CN100457107C - 含有海洛因作为活性物质的药物制剂及其于治疗鸦片成瘾上的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供在鸦片成瘾或鸦片依赖性，特别是海洛因依赖性的治疗方法中使用的药物制剂。所用活性物质优选为海洛因和/或其药学可接受性酸加成盐。本发明也涉及治疗鸦片依赖性的方法。

Description

含有海洛因作为活性物质的药物制剂及其于治疗鸦片成瘾上的用途

本发明系有关在鸦片成瘾或鸦片依赖性，特别是海洛因依赖性的治疗方法中使用的药物制剂。所用活性物质优选海洛因(海洛因、二乙酰吗啡)和/或其药学可接受性酸加成盐的一种。

鸦片制剂为罂粟(Papaver somniferum)的活性物质。主要的鸦片制剂包含鸦片、吗啡、可待因及海洛因。那可汀、罂粟碱、那碎因、蒂巴因、劳丹素、鸦片黄及那可平(noscapine)为天然鸦片的进一步成分。然而，惟有吗啡生物碱类具有麻醉及止痛效果。

经常使用鸦片制剂，尤其是例如海洛因的吗啡生物碱类，将造成带有身体上成瘾的心理上成瘾(例如，逃避现实)。若鸦片制剂的消费行为受制止，则发生典型的脱瘾现象，特别包括严重的脱瘾痛。鸦片依赖性或鸦片成瘾因此不再带来上瘾初期消费者所希望的欣快感或知觉改变，取而代之地，特别是，在缺乏适当鸦片制剂供给的情形下，避免戒除的剧痛。重新供给鸦片制剂，短时间内虽然确实可消除脱瘾痛，但长期使用鸦片制剂不仅带来身体衰退(脸色苍白、无故发汗、胃肠失调、皮肤疹、心绞痛发作、包含痛经及停经、性能力降低、性腺伤害等的性领域失调)，同时也带来生理失调(易怒、情绪恶劣、沮丧等)及智能表现衰竭(记意失调、注意力不集中、精神困扰等)。如此导使瘾君子与昔日熟识的圈子隔离，长期下来，被社会排斥，尤其是，产生犯罪行为。

使用美散痛(methadone)—合成的类鸦片制剂麻醉剂，治疗海洛因瘾君子已有一些时候。然而，如自1994年在瑞士进行的以政府控制的海洛因配药的科学性评估试验所证实，即使经由静脉内给药，美散痛在治疗上仍劣于海洛因。在这项试验中，配制海洛因供969名经选定的海洛因瘾君子经静脉内给药，或使用香烟自肺部摄入，这些选定的瘾君子多已历经多次不成功的治疗经验，且具有直接或间接源自海洛因毒瘾的严重健康问题。于初始的提升剂量(由于初始浓度审慎地极低)后，从第6个月开始，所给予剂量可保持不变，有些病例甚至稍微降低。通过政府调控海洛因给药，海洛因瘾君子的健康状况获得明显的改善。此外，由海洛因瘾君子带来的与药物有关的犯罪行为显著的减少。因此，在瑞士通过药物相关犯罪行为减少，为国家经济带来的好处达每人每天96法郎。

然而，海洛因的静脉内给药，其含量于血浆内产生严重不规则的变动。因此，注射后不久，血浆中海洛因浓度大大超过抑制脱瘾现象需要的最小量而进入毒性范围，因而产生严重的副作用与精神混乱。因生物转化的结果，数小时后，血浆含量跌回到低于作用阈值的浓度，不希望的脱瘾现象随即发生。

迄今，使用丁丙诺啡(buprenorphine)治疗海洛因依赖性也未见成功。可能的原因为丁丙诺啡相当昂贵，且因其为部分鸦片兴奋剂，在剂量过多情形下，会引起大问题，例如，所诱发的呼吸性抑郁无法给予一般使用的拮抗剂来治疗。此外，长期使用丁丙诺啡，与美散痛长期治疗的情形相同，显示加强的依赖性。

治疗依赖性和/或与控制瘾性的经皮治疗系统是已知的，但目前只针对烟碱依赖性的情形下有市售产品和一些治疗成功的例子。尤其是在鸦片依赖性及滥用鸦片制剂，特别是滥用海洛因的情形下，对洛贝林(lobeline)或美散痛的寄望尚未获得回报。

德国公开说明书DE 196 42 043 A1建议使用乙酰美沙醇(acetylmethadol)、那催松(naltrexone)、可待因、二氢可待因及吗啡以治疗药物依赖性或药物成瘾。由于除了丁丙诺啡以外，前述活性物质的止痛活性均未能超越海洛因，因此这些物质在对最强烈依赖海洛因者的治疗上可能受限。

虽然选择海洛因作为活性物质可能得以实现对海洛因依赖性的减少剂量治疗已至为明显，但令人惊奇地，持续及控制释放海洛因以治疗与由于海洛因成瘾造成极严重依赖性相并的脱瘾症状的经皮治疗系统迄今仍为未知。其原因可能由于活性物质海洛因相当容易水解，因此尚未证实其可成功用于制备长时间释放该活性物质且于贮存期间不会进行任可分解的药物制剂。

然而，由于利用经皮途径及渗透面积大小的适当选择等经控制的方式可达成对治疗有意义的浓度范围，因此这种给药型式确实对保持不变的血浆含量有利。而从再适于社会生活的观点而言，正如自1994年在瑞士进行的政府控制海洛因配药的大规模、经科学评估的实地试验[I.Weber，“Verschreibung von Heroin fuer Drogenabhaengige(药物瘾君子的海洛因药方)”，Deutsche Apotheker Zeitung，138，57，1998]强力证实，不变的血浆含量-含量太高会产生副作用而含量不足则与严重脱瘾现象有关—为成功治疗法的必要条件。

本发明的目的在于提供用于治疗瘾君子由于突然戒除鸦片制剂而发生上述症状的装置及方法，尤其是用于海洛因成瘾的特定病例。使药物依存者(＝瘾君子＝患者)远离未经控制的鸦片制剂供应而避免或减少脱瘾症状，最后得以免除经常性的吸食鸦片制剂。

本发明的又一目的在于构筑一种装置，使所含活性物质可长时期给药，且确保于该装置贮存期间，活性物质不致于分解或者丧失活性。

本发明的目的利用可以持续及控制释放活性物质的装置可达成，该活性物质优选海洛因碱或海洛因的酸加成盐。该装置适合施敷于皮肤或粘膜，也适于包含吸收过程的非经肠给药。优选的装置为经皮治疗系统(TTS)，此类经皮治疗系统的结构对技术人员是已知的。TTS的技术特征为至少一活性物质层及使TTS固定于皮肤的方式，通常为压敏粘合层。或者，该装置也可为经口给药型，例如片剂、胶囊或扁片。

于该装置的一特别具体实施方案中，活性物质，例如海洛因和/或其药学上相容的酸加成盐，系存在于药学上相容的非质子传递溶剂和/或具有低质子活性的药学上相容的溶剂中。这些药学上相容的非质子传递溶剂和/或具低质子活性的溶剂包含特别是N-甲基吡咯烷酮、R-(+)-柠檬烯、烟酸苯甲酯、油酸、二甲基异山梨醇、柠檬油、Tween 80及维生素E。

于一特别有利的具体实施方案中，系使用维生素E和/或维生素E衍生物作为此类非质子传递溶剂，或以至少5重量％的比例添加至非质子传递溶剂或具低质子活性的溶剂中。已发现维生素E与另一药学上相容的非质子传递溶剂和/或具低质子活性的溶剂的组合，对于二乙酰吗啡的水解性分解率具有令人惊奇的稳定效果。这些研究结果可由表1看出。此效果对装置的长期稳定性特别重要。

表1：维生素E对海洛因碱水解性分解^*率的影响

溶剂

饱和溶解度(mg/ml)

海洛因含量(％；t＝0.5h)

海洛因含量(％；t＝24h)

N-甲基吡咯烷酮	32.2	97.8	87.8
				R-(+)-柠檬烯	25.1	96.7	87.7
烟酸苯甲酯	23.2	97.8	86.5
				油酸	22.6	97.4	90.3
二甲基异山梨醇	12.8	98.5	93.5
				柠檬油	10.3	93.5	80.5
Tween 80	5.81	99	93.4
				维生素E	1.62	100	100

N-甲基吡咯烷酮/维生素E1∶1

24.8

99.8

99.7

R-(+)-柠檬烯/维生素E1∶1

19.0

99.7

99.6

烟酸苯甲酯/维生素E1∶1

17.7

99.2

99.0

油酸/维生素E1∶1

17.2

99.6

99.6

二甲基异山梨醇/维生素E1∶1

9.82

100

99.8

柠檬油/维生素E1∶1

8.00

99.1

98.9

Tween 80/维生素E1∶1

4.45

100

100

^*定量出分解产物吗啡及单乙酰吗啡(面积比)。

如果需要，则于该装置的制备过程中使用此等药学上相容的非质子传递溶剂和/或具有低质子活性的药学上相容的溶剂作为活性物质的溶剂或赋形剂更为有利。于经口给药剂型中，所用非质子传递溶剂和/或具有低质子活性的溶剂优选熔点低于35℃者。

于装置的另一优选具体实施方案中，活性物质，特别是二乙酰吗啡，具有药学纯度，也即达到相对于活性物质总量99％的纯度；以活性物质计，不明外来物质总量低于1％，特佳为低于0.1％。

本发明装置的又一优点为容易使用且允许自行给药。此优点不仅对于病患的治疗有利，就医师和/或照顾人员免于负荷的时间而言，也极为有利。

于鸦片成瘾的治疗方法中，第一阶段系以持续及经控制的方式供应吸毒者(也即病患)活性物质，给药的剂量先顺应该名病患的日需量。以此方式，先以经控制的鸦片制剂供应取代不适当且未经控制的鸦片制剂供应。

于第二阶段中，再将以持续及控制方式供应的活性物质量谨慎地减少。以此方式，使病患血中的吗啡含量达成缓慢、经控制的降低(所谓剂量减少治疗法)。于第二阶段(如果需要，可将其分成数期，也即，至少两期)末期，最好的情况可能为完全省去进一步供应活性物质。

以此方式，可预防或降低于减少或突然终止鸦片制剂供应造成未经控制的脱瘾情形所诱发的脱瘾现象，特别是身体及心理脱瘾现象(例如，脱瘾痛)。同样地，由于长期滥用鸦片制剂发生的现象(也即浪费体力、心理干扰及智能表现衰竭)，强度也告减弱。

因此此解决方案的重要之处在于活性物质，特别是海洛因的觉知给药，使得于界定的期间内，活性物质或主要代谢物(吗啡)在对治疗有意义的浓度范围中维持不变的血浆浓度。

吗啡与多数生物碱的不同在于其具有较复杂的分子构造。吗啡本身可视为异喹啉的衍生物；或者，菲骨架可视为吗啡生物碱类的真正母环系。利用变换吗啡[(-)-吗啡＝C₁₈H₂₁NO₃]的基本架构，也即利用于分子某些部位进行针对性的衍生作用，可强调不同的作用特征。于长期使用鸦片制剂的情形下，在很短的时间内即产生成瘾效力，因此必须增加剂量以持续获得效力。

海洛因也系衍生自吗啡而为半合成的类鸦片制剂；因此同样地属于鸦片制剂类，其系利用吗啡苯酚及醇羟基的二乙酰化作用而制备。含乙酰基的物质非常容易水解，因此，经由生物转化途径，海洛因再经由单乙酰吗啡分解成吗啡；为主要代谢产物的吗啡因此实际上为具活性的海洛因形式。甚至在非质子传递溶剂中，海洛因也水解分解为吗啡，只是其作用方式不像于质子溶剂中一样剧烈。

因此，海洛因(海洛因、二乙酰吗啡)也象氢吗啡酮(hydromorphone)与丁丙诺啡一样，属于经部分合成制备的吗啡衍生物类。它具有鸦片制剂的基本作用模式，包括主要为降低身体对于妨害性影响的反射反应。因此，此类物质具有高度止痛、止咳、镇定及止吐等作用。然而，吗啡类同时也诱发便秘及抑制饥饿。

下列界定有助于了解本发明：

病患是指患鸦片制剂成瘾，因此需要依赖经常性且主要为未经控制的鸦片制剂供应的人。在本说明书中，“成瘾”、“依赖性”及“滥用”等词均视为同义，纵使这些名词在技术圈中有时有不同的界定。然而，本发明所欲治疗的药物滥用的性质为属于鸦片制剂型的药物依赖性。鸦片依存者(例如，海洛因依存者)只要决定接受药物成瘾治疗，即成为病患。

本文所论及的引发成瘾的鸦片制剂为其长期不当的消费会产生依赖性者，也即，吗啡生物碱类例如海洛因、吗啡、鸦片或古柯碱，以及这些物质互相组合或与其他酒精饮料或麻醉剂(例如醇、烟碱、安非他命、大麻、巴比妥酸盐等)的组合。

希望接受药物成瘾治疗的病患，由于鸦片制剂供应突然中断，将带来身体上与心理上的脱瘾现象。这些现象包括对鸦片制剂特别思念，称之为“渴望”、抑郁及抑郁的心情、易怒、丧失魄力、缺乏动机、丧失食欲及改变饮食习惯、呕吐、颤动、不安、精神运动性改变、及不规则的睡眠行为。

用于控制及持续释放的装置含有活性物质，活性物质包括异喹啉的衍生物和/或菲的衍生物。此意指，例如，吗啡生物碱，也即，(-)-吗啡的衍生物和/或其药学上相容的酸加成盐。优选的活性物质为海洛因，系呈海洛因碱和/或其药学上相容的酸加成盐的形式存在。或者，活性物质可为至少一种(-)-吗啡的衍生物与非衍生的、即化学上未改变的(-)-吗啡的组合。最后，活性物质也可呈于，例如，环糊精中和/或吸附于离子交换树脂上的包含化合物的形式存在。

活性物质的药学上相容的酸加成盐包含吗啡生物碱的碱性中心与适当酸反应形成的盐。适当酸包含盐酸、硫酸、氢溴酸、乳酸、甲酸、丙酸、醋酸、油酸、磷酸、柠檬酸、抗坏血酸及酒石酸。于此情形下形成的药学上相容的酸加成盐为盐酸盐、硫酸盐及硫酸氢盐、氢溴酸盐、碘化物、乳酸盐、醋酸盐、甲酸盐、丙酸盐、油酸盐、磷酸盐及磷酸氢盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐及酒石酸盐。优选的海洛因药学上相容的酸加成盐为海洛因盐酸盐、海洛因硫酸氢盐、海洛因酒石酸盐、海洛因柠檬酸盐、海洛因醋酸盐、海洛因乳酸盐及海洛因氢溴酸盐。

装置可具有溶液、悬浮液、乳液、泡沫、植入物、软膏、糊剂、栓剂、未包衣片剂、粉剂、包衣片剂、喷雾剂、或气溶胶等形式。优选的装置形式为经皮治疗系统。

装置系施敷于病患的皮肤或粘膜，换言之，给药模式为经皮、经粘膜、经颊、经舌、经舌下、经胃(＝经口)、经肠、经鼻、经直肠、及吸入法。当装置为溶液或植入物时，也可利用非经肠给药方式而进入病患身体内部。然而，此给药模式仅限于包含吸收过程，也即，经皮内、经皮下、经肌内、或经腹膜内等方式。

装置此外具有控制及持续释放活性物质的能力，此意指活性物质可于给药部位经一段延长的时期被释放。给药的适当部位包括未受损的皮肤、口腔、舌、鼻、胃、肠、及直肠粘膜，以及支气管及肺胞上皮。于包含吸收过程的非经肠给药情形下，皮肤、皮下组织、肌肉、及腹腔为适当的给药部位。各情形下，活性物质均以经控制，也即时间上延缓的方式被释放。

前述延长的时期系指延续至少数小时的期间，所述期间为至少约6、12或16小时，但较好为约24、48或72小时的期间。于植入物的情形下，延长的时期甚至可延至至少约3至7天，但优选至少约14天至约3个月。当装置为经皮治疗系统时，优选的期间为约16、24、48或72小时。

于制备装置期间，作为活性物质溶剂或赋形剂用的药学上相容的非质子传递溶剂和/或药学上相容的具有低质子活性的溶剂优选包含N-甲基吡咯烷酮、烟酸苯甲酯、R-(+)-柠檬烯、柠檬油、油酸、十一碳烯酸、二甲基异山梨醇、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇三硬脂酸酯(也存在已知商品名为Tween 20、40、60、80或85的产品中)，及其组合。

活性物质特佳的溶剂或赋形剂为维生素E，也即，(+)-α-生育酚、DL-α-生育酚及维生素E的衍生物例如醋酸维生素E与琥珀酸维生素E。

包含使用该装置的治疗鸦片成瘾的方法可分成两个阶段。疗程持续时间视鸦片成瘾的严重性而定。由于前述脱瘾反应有时在导致上瘾的鸦片制剂的最后一次给药数小时后即发生，因此显然以“整天二十四小时”供应活性质特别有利。

于治疗鸦片成瘾的方法的第一阶段，系以持续及经控制的方式供应病患活性物质，给药的日剂量首先顺应该病患既有的日需量。同时，完全避免不适当(也即，未经控制)的鸦片制剂供应。第一阶段持续时间可为数日或数周。

于疗法的第二阶段(适当时，可分成几个期间)，将持续且控制供应的活性物质量谨慎地减少。也即，给药的日剂量稍低于病患迄今的日需量。于第一个期间，以此剂量给药数日或数周。接下来的数个期间，将给药的日剂量各自减少至低于前一期间的日剂量。以此方式，使活性物质的给药日剂量逐期减少，各个期间可能延续数日或数周。然而，医师可根据病患鸦片成瘾的严重程度，为各病患个别确定精确的治疗计划表，其中明确地指示这些期间内每天欲给药的剂量。

以此方式，可使病患血中的吗啡含量达成缓慢、经控制的降低(所谓剂量减少治疗法)。于第二阶段末期，可能完全不需要进一步供应活性物质。整个治疗可延续数周或数个月。

于此等治疗的情况下，一天用一次(也即，可以持续、控制地释放活性物质24小时)的装置需每天以新的此种装置更换一次。若系使用供两天或三天给药的装置，则于此治疗情况下，只需以新装置每隔两天或三天分别予以更换。

于此等治疗的情况下，系使用以经控制及持续的方式释放活性物质的本发明装置。当所用装置为含有活性物质且以经控制的方式释放该活性物质16小时的经皮治疗系统时，举例而言，可于早晨施加该装置于未受伤害的皮肤，经过约16小时，于病患就寝前卸除。第二天早晨，再施加下一个16小时的TTS。当所用装置为含有活性物质且以经控制的方式释放该活性物质24小时的经皮治疗系统时，举例而言，可于早晨施加该装置于未受伤害的皮肤，经过一整天及当夜，第二天早晨再予以更换并进行下一个24小时的TTS。根据第二阶段疗程按部就班减少每天供应活性物质剂量的目标，而于各新期开始时，使用释放较少量活性物质的本发明装置。

当使用以持续及经控制方式释放活性物质更长时间的装置时，需于相应时间间隔更换新装置。于一特别具体实施方案中，在第二阶段新期间的开始给药具有减少释放活性物质的新装置，其中给药的日剂量系相对于前一期间的给药日剂量而减少。此可使用，例如，植入物而达成。

于各情形下，本发明的装置于第一阶段及第二阶段各个期间均得到恒定的血浆含量。以此方式，可确保在整个疗程期间，病患血液中存在经控制的吗啡浓度。

如果需要，有时候可对治疗，也即，本发明的方法，添加促进循环的药物、维生素、镇静剂等而进行。追加心理照顾，对于支援治疗也同样有利。

下文将叙述本发明装置的详细具体实施方案：

于一口服调配物中，活性物质系装入含有，例如，纤维素醋酸酯，的半渗透膜胶囊中。以钻孔机或激光在胶囊材质中钻一小孔，此装置于摄食入待治疗的病患体内后，水将透过胶囊材质被吸收；活性物质则由于渗透压而以所需的持续及控制方式经由小孔向外释放。此类系统述于，例如，US3,760,805及US3,987,790等专利中。在这些系统中，药学活性物质可呈固体形式或吸附于离子交换树脂上而存在。

于装置的(可经口给药)粘膜粘合性具体实施方案中，活性物质被加工入具生物粘着性、生物相容性、水溶性和/或至少水溶胀性的聚合物基质中。此类聚合物基质可，例如，包括聚丙烯酸羧甲基纤维素、以及于EP421 454 A中已知的“水溶胀性聚合物”。粘膜粘合性装置的结构可与经皮系统类似，但活性物质的释放可于两个方向进行，也即，粘膜方向及相反方向(也即，进入体腔，例如胃、肠等)。各种粘膜粘合性系统的结构述于Ahuja，Khar，Ali in Drug Development andIndustrial Pharmacy，23(5)，489-515(1997)。

经皮治疗系统为多层结构的药学给药形式，是由活性物质无法渗透的底层及含有活性物质的压敏粘合层所组成。也有以半渗透膜或微孔膜控制活性物质自储备层的释放的TTS型。基本的TTS型详述于Y.W.Chien的“Developmental Concepts and Practice inTransdermal Therapeutic Systems”，于Y.W.Chien的TransdermalControlled Systemic Medications，Marcel Dekker Inc.，NewYork(1982)，Chapter 2，第25-81页中。为了避免重复，该章节的相关内容被引入作为本发明公开的部分以供参考。

本发明还涉及用于制备根据本发明的药学装置的方法，该药学装置具有多层结构的经皮治疗系统的形式，该系统具有包含压敏粘合剂的层，该方法包括下列步骤：

a)将活性物质引入聚合物赋形剂溶液或熔体中，

b)将含有活性物质的此聚合物溶液或聚合物熔体涂覆于载带上。

c)利用冷却或静置法去除溶剂，使含活性物质的经涂覆的聚合物溶液或聚合物熔体于聚合物交联或未交联下，进行固化，及

d)将固化作用后所得含有活性物质的聚合物组合物冲孔起出各个贴片。

本发明的TTS基质优选含有以例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚异丁烯、硅氧烷、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯乙烯/异戊二烯共聚物为基的非水溶性压敏粘合剂，特佳为含有以丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯为基的聚合物，尤其是含或不含钛螯合酯的丙烯酸2-乙基乙酯、醋酸乙烯酯、丙烯酸及甲基丙烯酸缩水甘油酯的丙烯酸酯共聚物的粘合基质。

适当经皮治疗系统的进一步具体实施方案见述于德国专利DE 33 15272(相当于US4,769,028)。此系统由非穿透性的覆盖层、与该覆盖层相连的包含聚合物基质且具特定结构的过饱和活性物质储备层、与该储备层相连的活性物质可渗透的压敏粘合层、及覆盖压敏粘合层而于使用时可移除的保护层所组成。也可能存在其储备层本身的粘性很高而同时构成压敏粘合层的系统，此系统见述于德国专利DE 38 43 239(相当于US5,089,267)。

其他适当的经皮装置叙述于US3,742,951、US3,797,494、US3,996,934及US4,031,894等专利中。这些TTS型基本上由构成两个表面之一的底层、构成另一表面的活性物质可渗透的粘合层，以及，于形成表面的两层之间含有活性物质的储备层所组成。或者，活性物质也可含于分布在可渗透粘合层的大量微胶囊中。于各情形下，活性物质系从储备层或微胶囊，透过膜，持续释放至与病患的皮肤或粘膜接触的活性物质可渗透的粘合层中。于微胶囊的情形下，胶囊材质也可具有膜的功用。

活性物质的浓度视储备层活性物质释放面积的大小而定。举例而言，活性物质含量可为聚合物基质的0.1至50重量％。特佳的活性物质含量为10至15重量％。

优选的经皮治疗系统具有活性物质含量为3至25重量％的层，特佳的经皮治疗系统含有10至20重量％的，例如，海洛因和/或海洛因的药学上相容的酸加成盐。

本发明的经皮治疗系统于含活性物质的层中，可进一步含有活性物质的至少一种溶剂或赋形剂。

本发明TTS的基质可进一步含有维生素E或维生素E衍生物。于一优选具体实施方案中，其含量以聚合物基质总量计，为5至15重量％，于本发明的另一优选具体实施方案中，聚合物基质的维生素E含量为6.25重量％，系呈D-α-生育酚油性溶液的形式。再者，添加维生素E或其衍生物降低活性物质于基质材料中的溶解度，由于提升活性物质在聚合物基质中的热力学活性，因而促进较大的皮肤流量。

活性物质基质的释放面积依与底膜(“底层”)固定组合的结果而异。此膜，于一优选具体实施方案中为不透水蒸气的，可由例如聚酯、聚丙烯或被涂覆的纸所组成，其厚度大约10-100μm。于一优选具体实施方案中，底层由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)组成，其厚度为15至约50μm，其中PET可为透明、不透明或经印制。

视需要地，TTS也可备有以织物制成的所谓外贴片或“覆盖贴片”，在过度流汗的情形下，用于达成对皮肤的追加固定。

此外，TTS具有层厚为约40至约100μm的可移除保护层(“剥离衬里”)的技特术特征。与储备层接触而于使用前必须移除的可移除保护层系由，例如，用于制备底层的相同材质，所组成。其可再分离性系例如利用以硅氧烷处理膜表面而产生。或者，除了硅化作用外，保护层可利用，例如，铝的蒸气沉积法予以金属化。保护层也可进一步备有使其更容易自TTS移除的操作辅助物。操作辅助物的最简形式为相对于活性物质基质格式突出的保护层。另一种可想得出的操作辅助物系以保护膜的不同表面部分冲孔而成。于一优选具体实施方案中，保护层由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)组成，其层厚为100μm，其中PET也可为透明、不透明或经印制。

本发明装置的一优点为治疗成本特别低，其一原因为装置的施用不需要由技术人员(医师、护士)执行。此外，所述装置的制备与未经吸收的非经肠给药装置(也即，例如，注射瓶及注射器)相比，价格较廉。

所述装置的另一优点为其与滥用海洛因者惯用的吸食或注射不同。一方面，长期注射的后果，例如脓胀或其他静脉疾病、或栓塞的风险，被排除；另一方面，于不当注射情形下可能发生的感染(例如HIV或肝炎)也被排除。

就活性物质的此施用形式而言，尤其是TTS中的海洛因的情形下，又一优点为关于可能滥用时的安全观点。与迄今使用的海洛因给药形式对照，由于缺乏专业知识及复杂的实验室设备时，无法从TTS基质中萃取及分离活性物质，因此几乎不可能发生该装置的不当使用。

第1图系比较具有相同配方的得自TTS的各种鸦片碱(于柠檬酸盐缓冲剂pH＝3.0+0.1％NaN₃中释出，T＝37℃)的渗皮作用(裸天竺鼠)。所测定的海洛因为海洛因+吗啡代谢物的总量。

该图显示以具有相同基础配方及填量的基质系统、在裸天竺鼠体外皮肤模式经控制的释放下，海洛因对照于吗啡及丁丙诺啡，具有改善的渗皮量，达平衡的渗皮流动(渗透率单位为μg/cm²×h)至少延续至时间t＝48小时，于一些情形下，也明显高于吗啡及丁丙诺啡。由此证明活性物质用于治疗于本发明的情形下，海洛因成瘾时，展现显著的持续及经控制的经皮给药。

第2图系比较以聚丙烯酸酯为基(活性物质含量＝10.0重量％)的海洛因碱的各种TTS的渗皮作用(人类完整皮肤，ID446)。

该图显示在人类皮肤扩散模式中，于37℃体外条件下，本发明各TTS调配物的渗透现象。于此试验中，将渗透面积为1.54cm²的所制TTS粘合于制备的完整人类皮肤(得自缩减女性乳房的美容手术物料，去除皮下脂肪组织)切片表面，于改进的FRANZ扩散细胞中，利用HPLC研究其渗透率(于受体介质中，渗透的活性物质浓度以时间为函数的相关性)。所用受体为添加0.1％叠氮化钠的浓度0.9％的氯化钠水溶液；TTS具有相同基础配方及活性物质填量；唯一的不同在于溶剂和/或增塑剂的选择。由于在稳定状态(流量平衡)的渗皮流动(渗透率单位为)μg/cm²×h)至少延续至时间t＝48小时，已符合欲达治疗海洛因成瘾目的时，透过皮肤的控制经皮施用的必要条件。

下文实施例用于说明本发明装置的制备：

实施例1：本发明经皮治疗系统的制备及调配物组成

将0.3125g D-α-生育酚(相当于6.25重量％)置于搅拌容器中，添加0.3125g N-甲基吡咯烷酮(相当于6.25重量％)使其溶解。接着在搅拌下，分数次于此溶液中加入0.5g海洛因碱(相当于10重量％)。添加1ml醋酸乙酯，继续搅拌至固形物完全溶解(大约15分钟，目视控制)。然后分数次将此溶液搅拌至丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯、丙烯酸与甲基丙烯酸缩水甘油酯的10.39g自交联丙烯酸酯共聚物(37.3重量％，于醋酸乙酯∶2-丙醇∶己烷54∶35∶11的混合溶剂中；DuroTak 1753，得自德国Neustadt/Weinstrasse的National Starch)中。

接着，于室温搅拌约30分钟，在T＝40℃的超音波浴中进行后处理15分钟以去除组成物中过量的空气。然后使用适当涂覆刮刀将此粘合剂溶液以300μm的湿膜厚度涂覆于经硅氧烷处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(Hostaphan RN 100 54B/54B，得自德国Frankfurt的Hoechst)上。于50℃干燥30分钟去除溶剂后，将粘合膜以15μm聚酯膜层压衬裹。使用适当切割工具将欲使用的部分冲孔起出并以晶格剥片法(Abgittern)修边。

实施例2：本发明另一经皮治疗系统的制备及调配物组成

重复实施例1，但以相等重量份的油酸取代N-甲基吡咯烷酮。

实施例3：本发明另一经皮治疗系统的制备及调配物组成

重复实施例1，但以相等重量份的R-(+)-柠檬烯取代N-甲基吡咯烷酮。

Claims (9)

1.一种经皮治疗系统，其用于持续及控制释放至少一种活性物质以施敷于未受损的皮肤、口腔、舌、鼻或直肠粘膜、支气管或肺胞上皮，或包含吸收过程的非经肠给药，所述活性物质为海洛因，它是呈海洛因碱、其药学上相容的酸加成盐或包含化合物的形式，所述酸加成盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、碘化物、乳酸盐、醋酸盐、甲酸盐、丙酸盐、油酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐及酒石酸盐，其中以海洛因碱或其药学上相容的酸加成盐或包含化合物的形式存在的海洛因溶解于药学上相容的非质子传递溶剂和/或药学上相容的具有低质子活性的溶剂以及基于所述溶剂的重量至少5重量％的维生素E和/或维生素E衍生物中，所述药学上相容的非质子传递溶剂和/或药学上相容的具有低质子活性的溶剂选自包括N-甲基吡咯烷酮、烟酸苯甲酯、R-(+)-柠檬烯、柠檬油、油酸、十一碳烯酸、二甲基异山梨醇、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯及聚氧乙烯脱水山梨醇三硬脂酸酯所成组群的物质，所述维生素E衍生物选自醋酸维生素E和琥珀酸维生素E。

2.如权利要求1的经皮治疗系统，其具有多层结构的经皮治疗系统的形式，该系统具有包含压敏粘合剂的层。

3.如权利要求2的经皮治疗系统，其中所述压敏粘合剂包含选自包括以丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯为基的聚合物、硅氧烷类、聚异丁烯类、苯乙烯/丁二烯共聚物、苯乙烯/异戊二烯共聚物、及氢化松脂的酯类所成组群的聚合物。

4.如权利要求3的经皮治疗系统，其中存在于压敏粘合剂中的聚合物为以丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯为基的自交联丙烯酸酯聚合物。

5.如权利要求4的经皮治疗系统，于所述自交联丙烯酸酯聚合物的单体组合物中含有丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯及丙烯酸。

6.如权利要求2的经皮治疗系统，其中一层含有0.1至50重量％活性物质和/或其药学上相容的酸加成盐。

7.如权利要求2的经皮治疗系统，其中包含活性物质的层含有5至15重量％维生素E和/或维生素E衍生物，所述维生素E衍生物选自醋酸维生素E和琥珀酸维生素E。

8.一种用于制备如权利要求1至7任一项的经皮治疗系统的方法，其包括使用药学上相容的非质子传递溶剂和/或具有低质子活性的药学上相容的溶剂以及基于所述溶剂的重量至少5重量％的维生素E和/或维生素E衍生物作为活性物质海洛因的溶剂或赋形剂，所述维生素E衍生物选自醋酸维生素E和琥珀酸维生素E。

9.如权利要求8的经皮治疗系统的方法，其包括下列步骤：

a)将活性物质引入聚合物赋形剂溶液或熔体中，

b)将含有活性物质的此聚合物溶液或聚合物熔体涂覆于载带上，

c)利用冷却或静置法去除溶剂，使含活性物质的经涂覆的聚合物溶液或聚合物熔体于聚合物交联或未交联下，进行固化，及

d)将固化作用后所得含有活性物质的聚合物组合物冲孔起出各个贴片。

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