CZ301230B6 - Farmaceutický prípravek pro kontinuální a rízené podávání, transdermální terapeutický systém, zpusob jejich výroby a jejich použití pro výrobu léciv pro ošetrení závislosti na opiátech - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prípravek ke kontinuálnímu a rízenému uvolnování alespon jedné aktivní úcinné látky pro aplikaci na neporušenou kuži, na sliznici úst, jazyku, nosu nebo konecníku, na bronchiální nebo alveolární epithel nebo parenterálne s využitím resorpcního procesu, jehož podstata spocívá v tom, že aktivní úcinná látka je diamorfin, který se vyskytuje jako diamorfinová báze, ve forme farmaceuticky prijatelné adicní soli s kyselinou, vybranou ze skupiny zahrnující hydrochlorid, síran, hydrogensíran, hydrobromid, jodid, laktát, acetát, formiát, propionát, oleát, fosforecnan, hydrogenfosforecnan, citrát, askorbát a tartát diamorfinu nebo ve forme klatrátu. Dále se týká transdermálního systému, zpusobu výroby prípravku a jeho použití pro výrobu léciv pro použití pri ošetrování závislosti na opiátech.

Description

Farmaceutický přípravek pro kontinuální a řízené podávání, transdermální terapeutický systém, způsob jejich výroby a jejich použití pro výrobu léčiv pro ošetření závislosti na opiátech

Předložený vynález se týká farmaceutického přípravku ke kontinuálnímu a řízenému uvolňování alespoň jedné aktivní účinné látky pro aplikaci na neporušenou kůži, na sliznici úst, jazyku, nosu io nebo konečníku, na bronchiální nebo alveolámí epithel nebo parenterálně s využitím resorpčního procesu, preparátu k použití při ošetřování závislosti na opiátech resp. jejich vyhledávání, obzvláště závislosti na heroinu. Účinná látka přitom použitá je s výhodou diamorfin (heroin, diacetylmorfín) a/nebo některá z jeho farmaceuticky akceptovatelných kyselých adičních solí.

Dále se týká transdermálního systému a jejich použití pro výrobu léčiv pro ošetření závislosti na is opiátech.

Dosavadní stav techniky

Opiáty jsou účinnými látkami z máku (Papaver somniferum). K. nejvýznamnějším zástupcům patří opium, morfium, kodein a heroin. Také narkotin, papaverin, narcein, thebain, laudanosin, xanthalin a noscapin jsou obsahovými látkami surového opia. Avšak ale pouze morfinové alkaloidy vykazují narkotizaČní a bolesti tišící účinky.

Při častém používání opiátů, obzvláště morfmových alkaloidů jako heroin, dochází k fyzickému návyku (příkladně útěk před realitou všedního dne), ke kterému se připojuje tělesný návyk. Při odepření konzumovaných opiátů dochází k typickým abstinenčním jevům, obzvláště k silným abstinenčním bolestem. Závislost na opiátech, případně touha po opiátech tak již nevyplývá z euforizace případně změny vnímání, která je požadována konzumenty v počátečním stadiu závislosti, nýbrž obzvláště na odstranění masivních abstinenčních bolestí vyskytujících se při poddávkování bolestí.

Nový přísun opiátu potom sice krátkodobě vede k vymizení abstinenčních bolestí, při dlouhodobém užívání opiátů však dochází vedle tělesné degradace (bledost, výrony potu pří sebemenší příčině, poruchy žaludku a střev, vyrážky, ataky angíny pectoris, poruchy v sexuální oblastí spolu s dys- a amenorrhoe, snížení potence, poruchy zárodečných žláz atd.) také k psychickým poruchám (podrážděnost, rozladěnost, deprese atd.) a intelektuální výpadky (poruchy pamětí, ztráta schopnosti koncentrace, psychotické vynucené představy atd.). To vede závislé do isolace od dřívějšího okruhu známých, dlouhodobě k sociálnímu úpadku a nikoli naposledy ke kriminalitě.

K ošetřování závislých na heroinu se již nějakou dobu používá methadon, plně syntetické opioidní analgetikum. Ten však při terapii nedosahuje účinku heroinu dokonce ani při intravenózním podávání, jak ukázal ve Švýcarsku od roku 1994 běžící a vědecky vyhodnocovaný pokus při státem kontrolovaném podávání heroinu. Tam bylo 969 vybraným závislým osobám na heroinu, jejichž historie nemoci vykazovala již několik neúspěšných terapeutických pokusů a vážné zdravotní problémy vyplývající primárně nebo sekundárně ze závislosti na heroinu, podáván kontrolované heroin intravenózní aplikací nebo příjmem plícemi pomocí cigaret. Podávané dávky se mohly po počátečním vzestupu (podmíněném zamýšlenou velmi nízkou počáteční koncentrací) od 6. měsíce udržovat konstantní, Částečně i mírně snižovat. Výrazné zlepšení zdravotního stavu so závislých osob na heroinu se dosáhlo státně kontrolovaným podáváním heroinu. Rovněž byl přitom pozorován výrazný pokles obstaravatelské kriminality závislých osob na heroinu. Celkový národně-hospodářský užitek spojený s poklesem obstaravatelské kriminality činí ve Švýcarsku franků na osobu a den.

-ICZ 301230 B6

Intravenózní podávání heroinu má však za následek silné kolísání hladiny plasmatu. Tak překračuje koncentrace heroinu v krevní plasmě krátce po injekci silně minimální nutnou hodnotu pro potlačení abstinenčních jevů a v oblasti toxicity se dosahuje závažných vedlejších účinků a ztráty zdravého úsudku. Biotransformací poklesá hladina v plasmatu již po několika hodinách opět na koncentraci pod prahem účinnosti a dochází k nežádoucím abstinenčním jevům.

Použití buprenorfínu k ošetřování závislosti na heroinu také nemohlo být úspěšně aplikováno. To může být způsobeno tím, že buprenorfin je velmi drahý a jako parciální agonista opiátů může při možném předávkování vyvodit velké problémy, protože případně vyvolané deprese dýchání nejsou terapeuticky zvládány podáním obvykle nasazovaných antagonistů. Kromě toho se pri delším podávání buprenorphinu objevuje náchylnost k závislosti, ostatně analogicky dlouhodobé terapii methadonem.

Transdermální terapeutické systémy k ošetřování závislostí a/nebo potlačování potřeby jsou is známy, tyto systémy však vedly dosud pouze v případě závislosti na nikotinu ke komerčně dodávaným produktům a určitým úspěchům terapie. Především při závislosti na opiátech a zneužívání opiátů, obzvláště zneužívání heroinu se nesplnily naděje s lobelinem nebo methadonem.

V německém vyloženém spise DE 196 42 043 Al se ještě navrhuje použití acetylmethadolu, naltrexonu, kóde inu, dihydrokodeinu a rovněž morfinu k ošetřování drogové závislosti nebo vyhledávání drog. Protože až na buprenorfin žádná ze jmenovaných účinných látek nepřekonává analgetickou účinnost heroinu, mají tyto látky pri ošetřování nejtěžších závislostí na heroinu omezení.

Ačkoliv se evidentně nabízí volit účinnou látku diamorphin jako účinnou látku, se kterou by bylo možné realizovat trvalou terapii závislosti na heroinu, nejsou překvapivě transdermální terapeutické systémy ke kontinuálnímu a řízenému uvolňování diamorphinu k ošetřování abstinenčních symptomů pri těžké závislosti na heroinu dosud známé. To může spočívat v tom, že účinná látka diamorphin se poměrně snadno hydrolyzuje a proto se výroba farmaceutického preparátu, který by účinnou látku dlouhodobě uvolňoval a také během doby předcházejícího skladování nepodléhal rozkladu, dosud nepodařila.

Avšak právě taková aplikační forma je výhodná pro konstantní hladinu plasmatu, protože cestou přes kůži a vhodnou volbou velikosti permeační plochy se dosahuje řízeným způsobem terapeu35 ticky účinný koncentrační koridor. Konstantní hladina plasmatu bez maxim, která způsobují vedlejší účinky a poddávkování spojené s těžkými projevy abstinence je však předpokladem pro úspěšnou terapii s aspektem resocializace, jak jednoznačně ukázal v roce 1994 ve Švýcarsku velkoryse založený a vědecky vyhodnocovaný pokus v terénu, týkající se státem kontrolovaného podávání heroinu (I.Weber, „Verschreibung von Heroin fúr DrogenabhSngige“, Deutsche

Apotheker Zeitung, 138, 57, 1998),

Úkolem předloženého vynálezu je dát k dispozici přípravek a způsob ošetřování uvedených symptomů, ke kterým dochází v rámci náhlého odnětí opiátů u závislých osob, obzvláště pro specielní případ závislosti na heroinu. Osoby závislé na drogách (závislý = pacient) se mají zabráněním případně omezením abstinenčních symptomů oprostit od nekontrolovaného braní opiátů a konečně se zbavit pravidelného přijímání opiátů.

Další úkol spočívá v tom, konstruovat přípravek tak, aby v něm obsažená aktivní účinná látka mohla být uvolňována po delší období a aby bylo zaručeno, že se aktivní účinná látka během skladování přípravku nerozloží nebo jiným způsobem neztratí svoji aktivitu.

-2CZ 301230 B6

Podstata vynálezu

Úkol je vyřešen přípravkem, který je schopný kontinuálně a řízené uvolňovat aktivní účinnou látku, kterou je s výhodou diamorfinová báze nebo kyselá adiční sůl diamorfinu. Přípravek je vhodný pro aplikaci na kůži nebo na sliznice a rovněž pro parenterální aplikaci s využitím resorpčního procesu. Výhodným přípravkem je transdermální terapeutický systém (TTS).

Předmětem vynálezu tedy je farmaceutický přípravek ke kontinuálnímu a řízenému uvolňování alespoň jedné aktivní účinné látky pro aplikaci na neporušenou kůži, na sliznicí úst, jazyku, nosu nebo konečníku, na bronchiální nebo alveolámí epithel nebo parenterálně s využitím resorpčního procesu, jehož podstata spočívá v tom, že aktivní účinná látka je diamorfin, který se vyskytuje jako diamorfinová báze, ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vybranou ze skupiny zahrnující hydrochlorid, síran, hydrogensíran, hydrobromid, jodid, laktát, acetát, formiát, propionát, oleát, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, citrát, askorbát a tartát diamorfinu nebo ve formě klatrátu, přičemž tento přípravek je výhodně ve formě roztoku, suspenze, emulze, implantátu, suppositoria, tablety, prášku, dražé, transdermálního terapeutického systému, spreje nebo aerosolu. Výhodně aktivní účinná látka obsahuje navíc (-)-morfín a/nebo farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl (-)-morfinu s kyselinou.

Výhodně farmaceutický přípravek podle vynálezu má formu vrstevnatě uspořádaného transdermálního terapeutického systému s vrstvou obsahující přilnavé lepidlo.

Předmětem vynálezu je dále transdermální terapeutický systém, ve kterém přilnavé lepidlo obsahuje polymery, které se vyberou ze skupiny polymerů na bázi akrylátů a/nebo methakrylátů, polyisobutylenu, silikonu, kopolymerů styren-butadien, kopolymerů styren-isopren a esterů hydrogenovaného kolofonia. Výhodně jsou polymery obsažené v přilnavém lepidle samozesíťu jící akrylátové polymery na bázi akrylátů a/nebo methakrylátů. Obzvláště jsou ve složení monomerů samozesíťujících akrylátových polymerů obsaženy 2-ethylhexylacetát, vinylacetát a kyselina akrylová.

V transdermálním terapeutickém systému podle vynálezu jedna vrstva výhodně obsahuje 0,1 až 50 % hmotnostních aktivní účinné látky a/nebo farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.

Dále je výhodně obsažena látka, která se vybere ze skupiny N-methylpyrrolidon, benzylester kyseliny nikotinové, R-(+)-limonen. Oleum citri, kyselina olejová, kyselina undecenová, dimethylisosorbid, polyoxyethylen-sorbitan-monolaurát, polyoxyethylen-sorbitan-monooleát, polyoxyethylensorbitan-monopalmitát, polyoxyethylen-sorbitan-monostearát, polyoxyethylensorbitan-trioleát, polyoxyethylen-sorbitan-tristearát.

Výhodně vrstva, obsahující aktivní účinnou látku, obsahuje navíc 1 až 15 % hmotnostních vitaminu E a/nebo derivátu vitaminu E.

Skladba takového transdermálního terapeutického systému je odborníkům známá. Charakteristic45 kými znaky takového TTS je nejméně jedna vrstva obsahující účinnou látku a rovněž prostředek k upevnění TTS na kůži, obecně lepicí přilnavá vrstva. Přípravek ale také může být orálně aplikovatelnou formou podávání, příkladně tableta, kapsle nebo oplatka.

Jedna zvláštní forma provedení přípravku se vyznačuje tím, že aktivní látka, příkladně diamorfin a/nebo farmaceuticky akceptovatelná kyselá adiční sůl diamorfinu je obsažena ve farmaceuticky akceptovatelném aprotickém rozpouštědle a/nebo ve farmaceuticky akceptovatelném rozpouštědle a minimální protolytickou aktivitou. K takovým farmaceuticky akceptovatelným aprotickým rozpouštědlům případně rozpouštědlům s minimální protolytickou aktivitou patří obzvláště N-methylpyrrolidon, R-(+)-líinonen, benzylnikotinát, kyselina olejová, dimethylisosorbid,

Oleum citri, Tween 80 a vitamin E.

-3CZ 301230 B6

V jedné obzvláště výhodné formě provedení se vitamin E a/nebo deriváty vitaminu E použijí jako takové aprotické rozpouštědlo nebo se přidají nejméně v podílu 5 % hmotnostních k aprotickému rozpouštědlu nebo rozpouštědlu s minimální protolytickou aktivitou. Ukazuje se, že taková kombinace vitaminu E s dalším farmaceuticky akceptovatelným aprotickým rozpouštědlem případně rozpouštědlem s minimální protolytickou aktivitou vykazuje překvapivě pozitivní stabilizační efekt na míru hydrolyzačního odbourání diacetylmorfinu.

Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v tabulce 1. Tento efekt má význam obzvláště pro dlouhodobou skladovací stabilitu přípravku.

o

Tabulka 1

Vliv vitaminu E na míru hydrolytického odbourání (*) diamorfinové báze

Rozpouštědlo	Rozpustnost do nasycení (v mg/ml)	Obsah diamorfinu (v %, t=0,5 h)	Obsah diaraorfinu (v %, t=0,5 h)
N-methylpyrrolidon	32,2	97,8	87,8
R~ (+) -limonen	25,1	96,7	87,7
Benzylnikotínát	23,2	97,8	86,5
Kyselina olejová	22,6	97,4	90,3
Dimethylisosorbi	12,8	98,5	93,5
Oleum citri	10,3	93,5	80,5
Tween 80	5,81	99,0	93,4
Vitamin E	1,62	100	100

N-methylopyrrolidon/Vitamin E 1 : 1	24,8	99,8	99,7
R- (+)-limonen/ Vitamin E 1 : 1	19,0	99,7	99,6
Benzylnikotínát/ Vitamin E 1 : 1	17,7	99,2	99,0
Kyselina olejová Vitamin E 1 : 1	17,2	99,6	99,6

-4CZ 301230 B6

Dimethylisosorbid/Vitamin E 1 : 1	9,82	100	99,8
Oleum citri/ Vitamin E 1 : 1	8,0	99,1	98,9
Tween 80/ Vitamin E 1 : 1	4,45	100	100

* jako produkty odbourání byly kvantifikovány morfin a monoacetylmorfin (objemová procenta)

Dále je výhodné případně použít během výrobního procesu takové farmaceuticky akceptovatelné aprotické rozpouštědlo a/nebo farmaceuticky akceptovatelné rozpouštědlo s minimální protolytickou aktivitou jako rozpouštědlo nebo nosnou substanci pro aktivní účinnou látku.

Při orální formě podávání se jako aprotické rozpouštědlo případné jako farmaceuticky akcepto10 vatelné rozpouštědlo s minimální protolytickou aktivitou použije s výhodou takové, které má teplotu tání pod 35 °C.

V jedné další výhodné formě provedení přípravku je aktivní účinná látka, obzvláště diacetylmorfin, ve farmaceutické čistotě. Tím se rozumí, že je dosaženo stupně čistoty 99 % ve vztahu k celkovému množství aktivní účinné látky. Celkové množství neidentifikovatelných cizích látek je pod 1 %, obzvláště výhodné méně než 0,1 % vztaženo na aktivní látku.

Další výhodou přípravku podle vynálezu je snadná aplikovatelnost, která umožňuje „šelf administering“. To je pro terapii nejenom v případě pacientu, ale i z hlediska případně se vysky20 tujícího časového zatížení lékaře případné ošetřujícího personálu velkou výhodou.

Při způsobu ošetřování závislosti na opiátech se v první fázi závislým osobám (to znamená pacientům) podává aktivní účinná látka kontinuálně řízeným způsobem, přičemž se nejprve podává dávka přizpůsobená denní potřebě těchto pacientů. Tímto způsobem se nejprve dosáhne řízeného podaní opiátu, které nahrazuje zneužitelné a neřízené podávání opiátů.

Ve druhé fázi procesu se množství aktivní účinné látky podávané pacientům kontinuálně a řízené šetrné snižuje. Tímto způsobem se dosahuje pomalého a řízeného poklesu hladiny morfinu v krvi pacientů (tak zvaná „terapie do ztracena“). Ke konci druhé fáze, která se případně může rozdělit do několika, to znamená nejméně do dvou stupňů, může být v optimálním případě zcela odstraněno další podávání aktivní účinné látky.

Abstinenční projevy vyvolané neřízeným odebráním v důsledku snížení nebo náhlém ukončení dávek opiátu, tedy obzvláště tělesné a psychické projevy abstinence (příkladné abstinenční boles35 ti) se tímto způsobem vyloučí případně omezí. Rovněž se omezí intenzita projevů, ke kterým dochází při zneužívání dlouhodobým užívání opiátů, totiž tělesné degradace, psychických poruch a intelektuálních výpadků.

Důležitým aspektem řešení je tak také účelné podávání aktivní účinné látky, obzvláště diamorfi40 nu, které umožňuje konstantní koncentraci aktivní účinné látky případně hlavních metabolitů morfinu v průběhu terapeuticky účelného koncentračního koridoru v definovaném časovém období.

-5CZ 301230 B6

Morfíny se od většiny alkaloidů odlišují svojí komplikovanou molekulovou stavbou. Tak lze považovat morfin samotný za derivát isochinolinu, na druhé straně lze považovat fenanthrenovou strukturu za vlastní kmenový cyklický systém morfinových alkaloidů. Změnami základních struktur morfinu /(-)-morfin = C|₈H2]NO₃/ řízenou tvorbou derivátů na určitých místech molekuly je možné rozdílné znaky účinku zdůraznit. Při trvalém užívání opiátů dochází již po krátké době k návykovému efektu, takže k dosažení dalšího účinku se musí dávka zvyšovat.

Také diamorfin se odvozuje od polosyntetického opioidu morfinu; patří proto rovněž ke skupině opiátů. Vzniká dvojnásobnou acetylací fenolických a alkoholických hydroxyskupin morfinu. Látky s acetylovými skupinami jsou velmi náchylné k hydrolýze, Diamorfin se proto také cestou biotransformace přes monoacetylmorfin odbourává opět na morfin; morfin je tak jako hlavní metabolit vlastní účinná forma diamorfinu. Hydrolytické odbourání diamorfinu na morfin se uskutečňuje dokonce v aprotických rozpouštědlech, i když nikoliv tak dramatickým způsobem jako v protických rozpouštědlech.

Diamorfin (heroin, diacetylmorfin) tedy patří jako také příkladně hydromorfin a buprenorfin do skupiny částečně synteticky vyrobených derivátů morfinu. Má zásadní charakter účinnosti opiátů, ke kterým patří na prvním místě utlumení reflektorických reakcí organismu na rušivé vlivy. Tak způsobuje tato třída substancí výrazné utlumení bolestí, mírní dráždění ke kašli, působí anxiolyticky a antiemeticky. Morfíny mají ale také zároveň účinek opstipirační a tlumicí hlad.

K lepšímu porozumění vynálezu slouží následující definice:

Mezi pacienty patří osoby, které trpí závislostí na opiátech a tím jsou závislé na pravidelném, v podstatě neřízeném přijímání opiátů. Pojmy „touha“, „závislost“ a „zneužívání“ a tak dále je třeba ve smyslu předloženého popisu považovat za synonyma, i když v odborných kruzích mohou být tyto pojmy příležitostně definovány rozdílně. Druh zneužívání drog, který má být ošetřen předloženým vynálezem, je však drogová závislost na opiátovém typu. Osoby závislé na opiátech (příkladně závislé na heroinu) se stávají pacienty, jakmile se rozhodnou podrobit se abstinenční terapii.

V případě dotčených opiátů vyvolávajících závislost se jedná o takové, které při dlouhodobém zneužívaném přijímání vyvozují závislost, tedy morfinové alkaloidy jako heroin, morfin, opium nebo kokain, ale také vzájemné kombinace těchto látek nebo s jinými omamnými prostředky případně omamnými jedy (jako je alkohol, nikotin, amfetamin, cannabis, barbituráty a tak dále).

V případě pacientů, kteří se chtějí podrobit odvykání, dochází při náhlém přerušení dávek opiátu k abstinenčním příznakům, a sice tělesným a rovněž psychickým. K tomu patří: zvláštní vyžado40 vání opiátu označované jako „craving“, deprese a depresivní nálady, podrážděnost, ztráta vitality, nedostatek motivace, ztráta chuti a změněné stravovací návyky, únava, chvění, neklid, psychomotorické změny a nepravidelný spánek.

Přípravek k řízenému a kontinuálnímu dávkování se vyznačuje obsahem aktivní účinné látky.

V případě aktivní účinné látky se jedná o deriváty isocholinu a/nebo deriváty fenanthrenu. Tím jsou mezi jiným míněny morfinové alkaloidy, tedy deriváty (-)-morfínu a/nebo farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli derivátů morfinu. Výhodnou aktivní účinnou látkou je diamorfin, který je k dispozici jako báze diamorfinu a/nebo ve formě farmaceuticky akceptovatelných kyselých adičních solí derivátů diamorfinu. Aktivní účinná látka ale také může být kombinací nejméně jednoho derivátu (-Mnorfínu se základním to znamená chemicky nezměněným (-)morfinem. Aktivní účinná látka může být konečně také ve formě adičních sloučenin, příkladně s cyklodextriny, a/nebo se může vázat na iontoměničové pryskyřice.

K farmaceuticky akceptovatelným kyselým adičním solím aktivní účinné látky patří soli, které se tvoří při reakci bazických center morfinových alkaloidů s odpovídajícími kyselinami. Ke vhod-6CZ 301230 B6 ným kyselinám patří kyselina solná, kyselina sírová, bromovodík, kyselina mléčná, kyselina mravenčí, kyselina propionová, kyselina octová, kyselina olejová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina askorbová a kyselina vinná. Jako farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli se při tom tvoří hydrochloridy, sulfáty, kyselé sulfáty, hydrobromidy, jodidy, laktáty, acetáty, mravenčany, propionáty, oleáty, fosforečnany a kyselé fosforečnany, citráty, askorbáty a tartráty. Výhodnými farmaceuticky akceptovatelnými kyselými adičními solemi diamorfinu jsou diamorfm-hydrochlorid, diamorfin-hydrogensulfát, diamorfm-tartrát, diamorfin-citrát, diamorfin™ acetát, diamorfin-laktát a diamorfm-hydrobromid.

Přípravek může mít formu roztoku, suspenze, emulze, pěny, implantátu, masti, pasty, suppositoria, tablet, prášku, dražé, spreje nebo aerosolu. Výhodnou formou přípravku je transdermální terapeutický systém.

Aplikace přípravku se provádí na kůži nebo na sliznici pacienta. To znamená, že druhy aplikace is jsou transdermální, mukosální, bukální, linguální, sublínguální, enteralní (= perorální), intestinální, nasální, rektální a inhalačně. Pokud je přípravek roztok nebo implantát, může se také provádět parenterální aplikace do tělesných dutin pacienta. Tento druh aplikace se provádí ale výhradně s využitím resorpčního procesu, tedy intrakutánně, subkutánně, intramuskulámě nebo intraperitoneálně.

Přípravek je dále schopný uvolňovat aktivní účinnou látku řízené a kontrolované. Tím se rozumí, že aktivní účinná látka se v místě aplikace uvolňuje po delší časový úsek. Jako místo aplikace přicházejí v úvahu neporušená kůže, ústní, jazykové, nosní, žaludeční, střevní a rektální sliznice a rovněž bronchiální a alveolámí epitel. V případě parenterální aplikace s využitím resorpčního procesu jsou vhodnými místy aplikace kůže, podkoží, svaly a dutina břišní. V každém případě se uvolňování aktivní účinné látky děje řízeným způsobem, tedy s časovým zpožděním.

Jako takový delší časový úsek se rozumí nejméně několikahodinový časový úsek. V úvahu přicházejí periody nejméně asi 6, 12, nebo 16 hodin. Výhodné jsou však časové úseky 24, 48 nebo

72 hodin. V případě implantátu může delší časový úsek zasahovat nejméně asi 3 až 7 dní, s výhodou však nejméně asi 14 dní až 3 měsíce. V případě, že přípravek je transdermální terapeutický systém jsou výhodnými časovými úseky asi 16, 24,48 nebo 72 hodin.

K farmaceuticky akceptovatelným aprotickým rozpouštědlům a/nebo farmaceuticky akceptova35 telným rozpouštědlům s minimální protolytickou aktivitou, používaným s výhodou při výrobě přípravku jako rozpouštědlo nebo nosič pro aktivní účinnou látku patří N-methylpyrrolidon, benzylester kyseliny nikotinové, R-(+)-limonen, Oleum citri, kyselina olejová, kyselina undecenová, dimethylisosorbid, polyoxyethylen-sorbitan-monolaurat, polyoxyethylen-sorbitan-monooleát, polyoxyethylen-sorbitan-monopalmitát, polyoxyethylen-sorbitan-monostearát, polyoxyethylen40 sorbitan-trioleát, polyoxyethylen-sorbitan-tristearát, (které jsou také obsaženy v produktech známých pod obchodními jmény Tween 20,40, 60, 80 nebo 85) ajejich kombinací.

Jako obzvláště výhodné rozpouštědlo nebo nosič pro aktivní účinnou látku přicházejí v úvahu vitamin E, tedy (+)-a-tokoferol, D,L~a-tokoferol a deriváty vitaminu E jako vitamin E-acetát a vitamin E-sukcinát.

Způsob ošetřování závislosti na opiátech, při němž se přípravek používá, se může rozdělit na dvě stadia. Doba trvání procesu závisí na intenzitě závislosti na opiátech. Je jasné, že obzvláště výhodné ošetřování aktivní účinnou látkou 24 hodin denně, protože již několik málo hodin po posledním podání opiátu způsobujícího závislost může dojít k abstinenčním symptomům.

V první fázi procesu ošetřování závislosti na opiátech se pacientovi podává aktivní účinná látka kontinuálně a řízeným způsobem, přičemž se nejprve denně podává dávka přizpůsobená dosavadní denní potřebě tohoto pacienta.

-7CZ 301230 B6

Zároveň se zcela vyloučí zneužívané, to znamená neřízené podávání opiátů. Doba trvání této první fáze procesu může činit několik dní nebo týdnů.

Ve druhé fázi procesu, která se případně může rozdělit na několik stupňů, se množství aktivní účinné látky podávané pacientovi kontinuálně a řízené opatrně snižuje. Tím se rozumí, že denní podávaná dávka leží mírně pod dosavadní denní potřebou pacienta. Taková dávka se v prvním stupni podává v časovém úseku několika dnů nebo týdnů. V dalších stupních se potom opakovaně snižuje denní podávaná dávka pod úroveň denní dávky podávané v předcházejícím stupni. Tímto způsobem dochází k postupnému snižování denně podávané dávky aktivní účinné látky, přičemž každý stupeň může zasahovat do časového období několika dnů nebo týdnů, Přesný plán terapie s přesnými údaji denních dávek podávaných v těchto stupních však může sestavit pouze lékař individuálně pro každého pacienta způsobem odpovídajícím intenzitě závislosti na opiátech.

Tímto způsobem se dosahuje pomalého a řízeného poklesu hladiny morfinu v krvi pacienta (tak is zvaná „terapie do ztracena“). Ke konci této druhé fáze může být další podávání aktivní účinné látky zcela vyloučeno. Celková terapie může trvat několik týdnů nebo měsíců.

V rámci takové terapie se přípravek, který se předpokládá užívat jednou denně, to znamená, že je schopný 24-hodinového kontinuálního a řízeného uvolňování aktivní účinné látky, nahradí jed20 nou denně odpovídajícím novým přípravkem. Pokud se používá přípravek, u kterého se předpokládá dvoudenní nebo třídenní podávání, potom se musí tento přípravek v rámci terapie odpovídajícím způsobem vyměnit za nový přípravek každý druhý případně každý třetí den.

V rámci takové terapie se používá přípravek podle vynálezu, který kontinuálně a řízené uvolňuje aktivní účinnou látku. Pokud se v případě použitého přípravku jedná o transdermální terapeutický systém s aktivní účinnou látkou, který řízené uvolňuje účinnou látku po dobu 16 hodin, tak se tento přípravek příkladně ráno nanese na kůži, nosí se přes den po dobu 16 hodin a před spaním se stáhne. Příští ráno se potom aplikuje další 16-ti hodinový transdermální terapeutický systém. Při použití transdermálního terapeutického systému s aktivní účinnou látkou, který tuto účinnou látku řízené uvolňuje po dobu 24 hodin se tento přípravek příkladně nanese ráno na neporušenou kůži, nosí se přes celý den a v nadcházející noci a příští ráno se vymění za další 24-hodinový transdermální terapeutický systém. V souladu s cílem postupného snižování denně podávaných dávek aktivní účinné látky ve druhé fázi procesu se vždy na počátku dalšího nového stupně použije přípravek podle vynálezu, který uvolňuje menší množství aktivní účinné látky.

Při použití přípravku podle vynálezu, který kontinuálně řízeným způsobem uvolňuje aktivní účinnou látku po delší časové období se tento přípravek v odpovídajících časových úsecích vymění za nový přípravek. Při zvláštní formě provedení může začátek nového stupně, kdy se ve druhé fázi podává v denní dávce redukované oproti dávce podané v předcházejícím stupni, souhlasit s podáním nového přípravku s nižším uvolňováním účinné látky. To se může provádět příkladně pri podávání implantátu.

V každém případě se pomocí přípravku podle vynálezu dosahuje v průběhu první fáze i v průběhu každého stupně druhé fáze konstantní hladiny plasmatu. Tímto způsobem je zaručeno, aby v průběhu celé doby procesu byla v krvi pacienta řízená koncentrace morfinu.

Terapie, to znamená způsob podle vynálezu se může případně provádět nejméně dočasně za přidávání léku podporujících krevní oběh, vitaminů, trankvilizérů a podobně. Rovněž je výhodné podporovat terapii dodatečným psychologickým ošetřováním.

Dále jsou popsány konkrétní formy provedení přípravku podle vynálezu:

Při formulací pro orální podávání je účinná látka v kapsli ze semipermeabilní membrány, která příkladně obsahuje acetát celulózy. Vrtákem nebo laserem se do materiálu kapsle vyvrtá malý otvor. V těle ošetřovaného pacienta se po přijetí přípravku materiálem kapsle absorbuje dovnitř

-8CZ 301230 B6 voda. Aktivní účinná látka se potom osmotickým tlakem požadovaným kontinuálním a řízeným způsobem uvolňuje malým otvorem ven. Takové systémy se popisují příkladně v patentech VS 3 760 805 a US 3 987 790. V těchto systémech mohou být farmaceuticky účinné látky v pevné formě nebo adsorbovány na iontoměničových pryskyřicích.

Při mukoadhezivní formě provedení přípravku (podávané orálně) se aktivní účinná látka zapracuje do polymemí matrice, která je bioadhezivní, biokompatibilní, ve vodě rozpustná a/nebo nejméně botnavá ve vodě. Taková polymemí matrice může obsahovat příkladně kyselinu polyakrylovou karboxymethylcelulózu a další polymeiy známé z EP 421 454 A jako „ve vodě botnaio vé polymery*⁴. Mukoadhezivní přípravky se mohou ve stavbě podobat transdermálním systémům, aniž by mohlo docházet k oboustrannému uvolňování účinné látky, to znamená jak ve směru mucosa, tak i do odvráceného směru (tedy do tělesných dutin, příkladně žaludek, střeva a podobně). Stavba rozdílných mukoadhezivních systémů se popisuje v Ahuja, Khar, Ali v Drug

Development and Industrial Pharmacy, 23, (5), 489-515 (1997).

Transdermální terapeutický systém je vícevrstvé koncipovaná farmaceutická forma podávání. Obsahuje krycí vrstvu, která je pro aktivní účinnou látku/účinné látky nepropustná a přilnavou lepicí vrstvu, která obsahuje aktivní účinnou látku/účinné látky. Existují také typy transdermálních terapeutických systémů, u kterých je uvolňování účinné látky řízeno semipermeabilní nebo mikroporézní membránou. Základní typy transdermálních terapeutických systémů jsou v detailu popsány v Y.W.Chien, „Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systeme“ v Y.W.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York, 1982, kapitola 2, strany 25-81. Aby se vyloučilo opakování, je třeba přijmout podstatný obsah této kapitoly jako Část zveřejnění tohoto vynálezu.

Jako matrice pro transdermální terapeutický systém přicházejí s výhodou v úvahu ve vodě nerozpustná lepidla (anglicky : pressure sensitive adhezives), příkladně na bázi polyakrylátů, polymethakrylátů, polyisobutylenu, silikonu, kopolymerů styren-butadien nebo kopolymerů styrenisopren, přičemž jako přilnavá matrice jsou obzvláště výhodné polymery na bázi akrylátů a/nebo methakrylátů, obzvláště kopolymerů akrylátů z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a glycidylmethakrylátu spolu s titanchelátovým esterem případně bez něj.

Další formy provedení vhodných transdermálních terapeutických systémů se popisují v německém patentu DE 33 15 272 (odpovídající US 4 769 028). Tento systém sestává z nepropustné krycí vrstvy, s ní spojeného zvláštně uzpůsobeného rezervoáru s účinnou látkou z polymemí matrice, přilnavé lepicí vrstvy spojené s rezervoárem, která je propustná pro účinnou látku a ochranné vrstvy kryjící přilnavou lepicí vrstvu, která se před použitím odstraní. Jsou možné také systémy, ve kterých má vrstva rezervoáru tak vysokou vlastní lepivost, že představuje zároveň přilnavou lepicí vrstvu. Takový systém popisuje německý patent DE 38 43 239 (odpovídající

US 5 089 267).

Další vhodné transdermální terapeutické systémy se popisují v patentech US 3 742 951, US 3 797 494, US 3 996 934 a US 4 031 894. Tyto typy transdermálních terapeutických systémů sestávají v zásadě z krycí vrstvy, která představuje jeden z povrchů, lepicí vrstvy propustné pro účinnou látku, která představuje druhou povrchovou vrstvu a konečně z rezervoáru, který obsahuje účinnou látku mezi oběma vrstvami tvořícími povrch. Alternativně může být také účinná látka obsažena ve větším množství mikrokapslí, které jsou umístěny na propustné lepicí vrstvě. V každém případě se účinná látka kontinuálně uvolňuje z rezervoáru nebo z mikrokapslí membránou do lepicí vrstvy, která je v kontaktu s kůží nebo se sliznici pacienta a je propustná pro účin50 nou látku. V případě mikrokapslí může materiál kapsle sloužit také jako membrána.

Koncentrace aktivní účinné látky závisí na velikosti plochy rezervoáru uvolňující účinnou látku. Obsah aktivní účinné látky tak může být od 0,1 do 50 % hmotnostních polymemí matrice. Obzvláště výhodný je obsah mezi 10 a 15 % hmotnostních.

-9CZ 301230 B6

Výhodné transdermální terapeutické systémy mají vrstvu obsahující aktivní účinnou látku od do 25 % hmotnostních. Obzvláště výhodný je obsah od 10 do 20 % hmotnostních, příkladně diamorfinu a/nebo nějaké farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli diamorfinu,

Transdermální terapeutické systémy podle vynálezu mohou ve vrstvě obsahující aktivní účinnou látku navíc obsahovat nejméně jedno rozpouštědlo nebo nosič pro aktivní účinnou látku.

Matrice transdermálních terapeutických systémů podle vynálezu může dále obsahovat vitamin E nebo derivát vitaminu Ε. V jedné výhodné formě provedení činí tento obsah něco mezi 5 až 15 % io hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost polymemí matrice.

V jedné další výhodné formě provedení podle vynálezu je vitamin E obsažen jako olejovitý roztok D-a-tokoferolu v polymemí matrici v množství do 6,25 % hmotnostních. Přísada vitaminu E nebo uvedených derivátů kromě toho snižuje rozpustnost aktivní účinné látky v materiálu matri15 ce. Tím se příznivě ovlivňuje větší průnik do krve, protože se zvýší termodynamická aktivita aktivní účinné látky v polymemí matrici.

Předávací plochu matrice účinné látky je možné měnit pevným spojením s nosnou fólií („backing layer“). Tato fólie, která je ve výhodné formě provedení nepropustná pro vodní páry, může být příkladně z polyesteru, polypropylenu nebo z potahovaného papíru o síle vrstvy 10 až 100 pm. Při jedné výhodné formě provedení sestává nosná vrstva z polyethylentereftalátu (PET) se sílou vrstvy 15 až 50 pm, přičemž polyethylentereftalát může být čirý, opakní nebo potištěný.

Transdermální terapeutický systém může být případně ještě vybaven tak zvaným přebalem nebo „coverpatch“ z textilní tkaniny, aby se dosáhlo dostatečné fixace na kůži příkladně i při silném pocení.

Dále je transdermální terapeutický systém charakterizován odstranitelnou ochrannou vrstvou („release liner“) o síle vrstvy asi 40 až 100 pm. Odstranitelná ochranná vrstva, která je v kontaktu s vrstvou rezervoáru a před použitím transdermálního terapeutického systému se musí stáhnout, sestává příkladně ze stejných materiálů, které se používají k výrobě krycí vrstvy. Možnosti stáhnutí se dosahuje příkladně ošetřením povrchu folií silikonem. Případně může být ochranná vrstva vedle silikonizace navíc ještě metalizována, příkladně napařením hliníku. Ochranná vrstva může být navíc ještě opatřena aplikačními pomůckami, s jejichž pomocí se snadněji odstraní ztrans35 dermálního terapeutického systému. Nejjednodušší aplikační pomůckou je přetažení formátu ochranné vrstvy oproti formátu matrice obsahující účinnou látku. Další možnou aplikační pomůckou je ražení různých plošných segmentů ochranné folie. Při výhodné formě provedení sestává ochranná vrstva z polyethylentereftalátu (PET) o síle vrstvy asi 100 pm, přičemž polyethylentereftalát může být čirý, opakní nebo potištěný.

Výhodou přípravku jsou obzvláště nízké náklady terapie. To je způsobena jednak tím, že není nutné zapojit odborný personál (lékaři, sestry) k aplikování přípravku.

Kromě toho se popsané přípravky vyrábějí cenově příznivěji než srovnatelné přípravky pro parenterální podávání se zohledněním resorpce, tedy infuzní lahve a injekční stříkačky.

Další výhodou popsaných přípravků je rozdíl od injikování nebo kouření heroinu, které je obvyklé při zneužívání. Jednak odpadají následky trvalého injikování, jako příkladně abcesy nebo jiná onemocnění cév případně nebezpečí embolie, jednak se vyloučí infekce jako HIV případně hepatitis, ke kterým může dojít při nevhodném injikování.

Pro tuto aplikaci aktivní účinné látky, obzvláště v případě diamorfinu ve formě transdermálního terapeutického systému navíc hovoří i bezpečnostní aspekt z hlediska možného zneužití. Zneužití přípravku je na rozdíl od dosud používaných podávačích forem diamorfinu téměř vyloučeno, pro-10CZ 301230 B6 tože extrakce a isolace účinné látky matrice transdermálního terapeutického systému není možná bez odborných znalostí a nejnákladnějšího laboratorního vybavení.

Přehled obrázků na výkresech

Na obrázku 1 je srovnání permeace kůží (holé morče) různých opiátových bází z receptur pro transdermální terapeutický systém (uvolněno v citrátovém pufru pH = 3,0 ± 0,1 % NaN₃ při T = 37 °C). Stanovení morfinu se provádí jako součet heroin + metabol it morfin.

Obrázek ukazuje lepší průchod diamorfinu kůží oproti morfinu a buprenorfinu, řízené uvolňování na modelu kůže in vitro holého morčete z matricového systému se stejnou základní recepturou a míru nasycení. Průtok kůží v rovnovážném stavu (míra permeace v μ g/cm³) sahá nejméně do časového úseku t = 48 hodin a částečně je také výrazně vyšší než v případě morfinu a buprenor15 finu. Tím je doložena vynikající kontinuální a řízená transdermální aplikace aktivní účinné látky ve smyslu předloženého vynálezu k ošetřování závislosti na heroinu.

Obrázek 2 srovnává permeaci kůží (lidská kůže, ID 446) diamorfinové báze různých transdermálních terapeutických systémů na bází polyakrylátů (obsah účinné látky = 10,0 % hmotnost20 nich).

Obrázek ukazuje průběh permeace transdermálních terapeutických systémů podle vynálezu za podmínek in vitro pri teplotě 37 °C na modelu difúze kůže „humanhaut“ K tomu se vyrobí transdermální terapeutický systém s permeační plochou 1,54 cm², nalepí se na povrch kůže preparo25 váných vzorků lidské kůže (operační materiál redukce prsů u žen bez podkožního tkaniva) a v modifikovaných difuzních buňkách FRANZ se pomocí HPLC vyšetřuje jejích míra permeace (závislost koncentrace permeované účinné látky jako časová funkce v mediu akceptora). Jako akceptor slouží 0,9% roztok kuchyňské soli s 0,1% přídavkem azidu sodného. Transdermální terapeutické systémy mají stejnou základní recepturu a obsah účinné látky. Rozlišují se pouze volbou rozpouštědla případně změkčovadla. Protože se průtok kůží (míra permeace v pg/cm² x h) v steady statě (rovnovážný stav) dosahuje nejméně časového úseku t - 48 hodin, je tak vytvořen předpoklad pro řízenou transdermální aplikaci kůží ve smyslu ošetřování závislosti na heroinu.

K objasnění výroby přípravků podle vynálezu slouží následující příklady provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba a komponenty receptury transdermálního terapeutického systému podle vynálezu

0,3125 g D-a-tokoferolu (odpovídá 6,25 % hmotnostních) se předloží do míchané nádoby 45 a přidáním 0,3125 g N-methyl-pyrrolidonu (odpovídá 6,25 % hmotnostních) se uvede do roztoku. Do tohoto roztoku se po částech přidá za míchání 0,5 g diamorfinové báze (odpovídá 10 % hmotnostních). Po přídavku 1 ml ethylacetátu se míchá až k úplnému rozpuštění pevné látky (asi minut, vizuální kontrola). Tento roztok se potom za míchání po částech vmíchá do 10,39 g samozesíťujícího akrylátového kopolymerů z 2-ethylakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a glycidylmethakrylátu (37,3 % hmotnostních ve směsi rozpouštědel ethylacetát : 2-propanol : hexan 54 : 35 : 11, typ DuroTak 1753 firmy National Starch, Neustadt/Weinstrasse).

Následně se potom násada míchá asi 30 minut pri teplotě místnosti a 15 minut pri T = 40 °C se ošetří v ultrazvukové lázni k odstranění přebytečného vzduchu ze hmoty, Roztok lepidla se potom natře vhodnou špachtlí v síle vlhké vrstvy 300 pm na silikonizovanou polyethylenterefta-11CZ 301230 B6 tátovou fólii (Hostaphan RN 100 54B/54B firmy Hoechst, Frankfurt). Po odstranění rozpouštědla 30-minutovým sušením při teplotě 50 °C se lepicí film pokryje kašírováním 15 gm silnou polyesterovou folií. Vhodnými stříhacími nástroji se vyrazí potřebné aplikační plochy a okraje se odstraní.

Příklad 2

Výroba a komponenty receptury dalšího transdermálního terapeutického systému podle vynálezu io

Opakuje se příklad 1 s tím rozdílem, že místo N-methylpyrrolidonu se použijí stejné hmotnostní díly kyseliny olejové.

Příklad 3

Výroba a komponenty receptury dalšího transdermálního terapeutického systému podle vynálezu

Opakuje se příklad 1 s tím rozdílem, že se místo N-methylpyrrolidonu použijí stejné hmotnostní 20 díly R-(+)-limonenu.

Claims (5)

25 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek ke kontinuálnímu a řízenému uvolňování alespoň jedné aktivní účinné látky pro aplikaci na kůži, na sliznicí nebo parenterálně s využitím resorpčního procesu,

30 vyznačující se tím, že aktivní účinná látka je derivát (-)-morfinu a/nebo farmaceuticky akceptovatelná adiční sůl derivátu (-)-morfmu s kyselinou.

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě roztoku, suspenze, emulze, pěny, implantátu, masti, pasty, suppositoria, tablet, prášku, dražé, jako

35 transdermální terapeutický systém, spreje nebo aerosolu,

3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aktivní účinná látka je diamorfin, kteiý je ve formě diamorfinové báze a/nebo ve formě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí diamorfínu s kyselinou.

4. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že aktivní účinná látka obsahuje navíc (-)-morfin a/nebo farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl (-)-morfinu s kyselinou.

45 5, Farmaceutický přípravek podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že má formu vrstevnatě uspořádaného transdermálního terapeutického systému s vrstvou obsahující přilnavé lepidlo.

6. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že pril50 navé lepidlo obsahuje polymery, které se vyberou ze skupiny polymerů na bázi akrylátů a/nebo methakrylátů, po lyi sobuty lénu, silikonu, kopolymerů styren-butadien, kopolymerů styren-isopren a esterů hydrogenovaného kolofonia.

-12CZ 301230 B6

7. Transdermální terapeutický systém podle nároku 6, vyznačující se tím, že polymery obsažené v přilnavém lepidle jsou samozesíťující akrylátové polymery na bázi akiylátů a/nebo methakrylátů.

5 8. Transdermální terapeutický systém podle nároku7, vyznačující se tím, že ve složení monomerů samozesíťujících akrylátových polymerů jsou obsaženy 2-ethylhexylacetát, vinylacetát a kyselina akrylová.

9. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že jedna io vrstva obsahuje 0,1 až 50 % hmotnostních aktivní účinné látky a/nebo farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli.

10. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že je dále obsažena látka, která se vybere ze skupiny N-methylpyrrolidon, benzylester kyseliny

15 nikotinové, R-(+)-limonen, Oleum citri, kyselina olejová, kyselina undecenová, dimethylisosorbid, polypyethylen-sorbitan-monolaurát, polyoxyethylen-sorbitan-monooleát, polyoxyethylen-sorbitan-monopalmitát, polyoxyethylen-sorbitan-monostearát, polyoxyethylen-sorbitan-trioleát, polyoxyethylen-sorbitan-tristearát.

20

11. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že vrstva obsahující aktivní účinnou látku obsahuje navíc 1 až 15 % hmotnostních vitaminu E a/nebo derivátu vitaminu E.

12. Způsob výroby farmaceutického přípravku obsahujícího jako aktivní účinnou látku derivát

25 (-)-morfinu a/nebo farmaceuticky akceptovatelnou kyselou adiční sůl derivátu (-)-morfinu, vyznačující se tím, žev průběhu výrobního procesu přípravku se jako rozpouštědlo nebo jako nosná substance pro aktivní účinnou látku použije farmaceuticky akceptovatelné aprotické rozpouštědlo a/nebo farmaceuticky akceptovatelné aprotické rozpouštědlo s minimální protolytickou aktivitou.

13. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 5, vyznačující se těmito kroky:

a) vnesení aktivní účinné látky do roztoku nebo taveniny polymerní nosné substance,

b) nanesení tohoto polymemího roztoku nebo taveniny polymeru obsahujícího účinnou látku na

35 nosný element,

c) zpevnění naneseného polymemího roztoku nebo taveniny polymeru obsahujícího účinnou látku odstraněním rozpouštědel nebo rozpouštědla ochlazením nebo odstavením, případně za zesílení polymeru, a

d) vyražení jednotlivých náplastí z polymerní hmoty obsahující účinnou látku, získané po zpev40 nění.

14. Použití derivátu (-)-morťinu a/nebo farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli (-)morfinu k výrobě léčiva pro použití ke kontinuálnímu a řízenému podávání aktivní účinné látky při způsobu ošetřování tělesných a/nebo psychických abstinenčních symptomů spojených

45 s náhlým ukončením zneužívání opiátů.

15. Použití přípravku podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro použití při odvykání pacientů závislých na nekontrolovaném příjmu opiátů, u kterého se

a) v první fázi podává aktivní účinná látka kontinuálně řízeným způsobem v dávce přizpůso50 bene denní potřebě opiátů pacientů a

b) v druhé fázi, která obsahuje nejméně jeden stupeň, přičemž se při tomto nejméně jednom stupni denně podává kontinuálně a řízené dávka aktivní účinné látky, která je menší než dávka, která byla podávána pacientovi v první fázi.

-13CZ 301230 B6

16. Použití podle nároku 14 pro výrobu léčiva pro použití pri odvykání pacientů závislých na nekontrolovaném příjmu opiátů, u kterého druhá fáze obsahuje nejméně jeden další stupeň, při kterém se denně podává kontinuálně a řízené dávka aktivní účinné látky, která je menší než

5 dávka, která byla podávána pacientovi v předchozím stupni.