CZ20014187A3 - Farmaceutický preparát s účinnou látkou diamorfin a jeho pouľití při způsobu oąetřování závislosti na opiátech - Google Patents

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:

Farmaceutický preparát s účinnou látkou diamorfín a jeho použití při způsobu ošetřování závislosti na opiátech (57) Anotace:

Řešení se týká farmaceutického preparátu k použití při způsobu ošetřování závislosti na opiátech resp. jejich vyhledávání, obzvláště závislosti na heroinu. Účinná látka přitom použitá je s výhodou diamorfín (heroin, diacetylmorfin) a/nebo některá z jeho farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinami. Řešení se rovněž týká způsobu ošetřování závislosti na opiátech.

• fc

Farmaceutický preparát s účinnou látkou diamorfin a jeho závislosti na opiátech použiti při způsobu ošetřován

Oblast techniky

Předložený vynález se týká k použití při způsobu ošetřování resp. jejich vyhledávání, obzvlá Účinná látka přitom použitá je s diacetylmorfin) a/nebo některá z vatelných kyselých adičních solí farmaceutického preparátu závislosti na opiátech ště závislosti na heroinu, výhodou diamorfin (heroin, jeho farmaceuticky akceptoDosavadní stav techniky

Opiáty j sou účinnými látka ferum). K nejvýznamnějším zástu kodein a heroin. Také narkotin, in, laudanosin, xanthalin a nose surového opia. Avšak ale pouze narkotizační a bolesti tišící úč mi z máku (Papaver somnipcům patří opium, morfium, papaverin, narcein, thebaapin j sou obsahovými látkami morfinové alkaloidy vykazují inky.

Při častém používání opiát alkaloidů jako heroin, dochází k útěk před realitou všedního dne) tělesný návyk. Při odepření kon k typickým abstinenčním jevům, o nenčním bolestem. Závislost na opiátech tak již nevyplývá z euf vnímání, která je požadována kon závislosti, nýbrž obzvláště na o nenčních bolestí vyskytujících s ů, obzvláště morfinových fyzickému návyku (příkladně , ke kterému se připojuje zumovaných opiátů dochází bzvláště k silným abstiopiátech, případně touha po orizace případně změny zumenty v počátečním stadiu dstranění masivních abstie při poddávkování bolestí.

1r

Nový přísun opiátu potom sice krátkodobě vede k vymizení abstinenčních bolestí, při dlouhodobém užívání opiátů však dochází vedle tělesné degradace (bledost, výrony potu při sebemenší příčině, poruchy žaludku a střev, vyrážky, ataky angíny pectoris, poruchy v sexuální oblasti spolu s dysa amenorrhoe, snížení potence, poruchy zárodečných žláz atd.) také k psychickým poruchám (podrážděnost, rozladěnost, deprese atd.) a inelektuální výpadky (poruchy paměti, ztráta schopnosti koncentrace, psychotické vynucené představy atd.). To vede závislé do isolace od dřívějšího okruhu známých, dlouhodobě k sociálnímu úpadku a nikoli naposledy ke kriminalitě.

K ošetřování závislých na heroinu se již nějakou dobu používá methadon, plně syntetické opioidní analgetikum. Ten však při terapii nedosahuje účinku heroinu dokonce ani při inntravenosním podávání, jak ukázal ve Švýcarsku od roku 1994 běžící a vědecky vyhodnocovaný pokus při státem kontrolovaném podávání heroinu. Tam bylo 969 vybraným závislým osobám na heroinu, jejichž historie nemoci vykazovala již několik neúspěšných terapeutických pokusů a vážné zdravotní problémy vyplývající primárně nebo sekundárně ze závislosti na heroinu, podáván kontrolované heroin intravenosní aplikací nebo příjmem plícemi pomocí cigaret. Podávané dávky se mohly po počátečním vzestupu (podmíněném zamýšlenou velmi nízkou počáteční koncentrací) od 6. měsíce udržovat konstantní, částečně i mírně snižovat. Výrazné zlepšení zdravotního stavu závislých osob na heroinu se dosáhlo státně kontrolovaným podáváním heroinu. Rovněž byl přitom pozorován výrazný pokles obstaravatelské kriminality závislých osob na heroinu. Celkový národně-hospodářský užitek spojený s poklesem obstaravatelské kriminality činí ve Švýcarsku 96 franků na osobu a den.

• · • ·· ·

Intravenosní podávání heroinu má však za následek silné kolísání hladiny plasmatu. Tak překračuje koncentrace heroinu v krevní plasmě krátce po injekci silně minimální nutnou hodnotu pro potlačení abstinenčních jevů a v oblasti toxicity se dosahuje závažných vedlejších účinků a ztráty zdravého úsudku. Biotransformací poklesá hladina v plasmatu již po několika hodinách opět na koncentraci pod prahem účinnosti a dochází k nežádoucím abstinenčním jevům.

Použití buprenorfinu k ošetřování závislosti na heroinu také nemohlo být úspěšně aplikováno. To může být způsobeno tím, že buprenorfin je velmi drahý a jako parciální agonista opiátů může při možném předávkování vyvodit velké problémy, protože případně vyvolané deprese dýchání nej sou terapeuticky zvládány podáním obvykle nasazovaných antagonistů. Kromě toho se při delším podávání buprenorphinu objevuje náchylnost k závislosti, ostatně analogicky dlouhodobé terapii methadonem.

Transdermální terapeutické systémy k ošetřování závislostí a/nebo potlačování potřeby jsou známy, tyto systémy však vedly dosud pouze v případě závislosti na nikotinu ke komerčně dodávaným produktům a určitým úspěchům terapie. Především při závislosti na opiátech a zneužívání opiátů, obzvláště zneužívání heroinu se nesplnily naděje s lobelinem nebo methadonem.

V německém vykládacím spise DE 196 42 043 Al se ještě navrhuje použití acetylmethadolu, naltrexonu, kodeinu, dihydrokodeinu a rovněž morfinu k ošetřování drogové závislosti nebo vyhledávání drog. Protože až na buprenorfin žádná ze jmenovaných účinných látek nepřekonává analgetřekou « 4 účinnost heroinu, mají tyto látky při ošetřováni nej těžších závislostí na heroinu omezení.

Ačkoliv se evidentně nabízí volit účinnou látku diamorphin jako účinnou látku, se kterou by bylo možné realizovat trvalou terapii závislosti na heroinu, nejsou překvapivě transdermální terapeutické systémy ke kontinuálnímu a řízenému uvolňování diamorphinu k ošetřování abstinenčních symptomů při těžké závislosti na heroinu dosud známé. To může spočívat v tom, že účinná látka diamorphin se poměrně snadno hydrolyzuje a proto se výroba farmaceutického preparátu, který by účinnou látku dlouhodobě uvolňoval a také během doby předcházejícího skladování nepodléhal rozkladu, dosud nepodařila.

Avšak právě taková aplikační forma je výhodná pro konstantní hladinu plasmatu, protože cestou přes kůži a vhodnou volbou velikosti permeační plochy se dosahuje řízeným způsobem terapeuticky účinný koncentrační koridor. Konstantní hladina plasmatu bez maxim, která způsobují vedlejší účinky a poddávkování spojené s těžkými projevy abstinence je však předpokladem pro úspěšnou terapii s aspektem resocializace, jak jednoznačně ukázal v roce 1994 ve Švýcarsku velkoryse založený a vědecky vyhodnocovaný pokus v terénu, týkající se státem kontrolovaného podávání heroinu (I.Veber, Verschreibung von Heroin fur Drogenabhángige, Deutsche Apotheker Zeitung, 138, 57, 1998).

Úkolem předloženého vynálezu je dát k dispozici přípravek a způsob ošetřování uvedených symptomů, ke kterým dochází v rámci náhlého odnětí opiátů u závislých osob, obzvláště pro specielní případ závislosti na heroinu. Osoby závislé na drogách (závislý = pacient) se mají zabráněním případně omezením abstinenčních symptomů oprostit od nekontrolvaného braní opiátů as konečně se zbavit pravidelného přijímání opipátů.

Další úkol spočívá v tom, konstruovat přípravek tak, aby v něm obsažená aktivní účinná látka mohla být uvolňována po delší období a aby bylo zaručeno, že se aktivní účinná látka během skladování přípravku nerozloží nebo jiným způsobem neztratí svoji aktivitu.

Podstata vynálezu

Úkol je vyřešen přípravkem, který je schopný kontinuálně a řízené uvolňovat aktivní účinnou látku, kterou je s výhodou diamorfinová báze nebo kyselá adiční sůl diamorfinu. Přípravek je vhodný pro aplikaci na kůži nebo na sliznice a rovněž pro parenterální aplikaci s využitím resorpčního procesu. Výhodným přípravkem je transdermální terapeutický systém (TTS).

Skladba takového transdermálního terapeutického systému je odborníkům známá. Charakteristickými znaky takového TTS je nejméně jedna vrstva obsahující účinnou látku a rovněž prostředek k upevnění TTS na kůži, obecně lepicí přilnavá vrstva. Přípravek ale také může být orálně aplikovatelnou formou podávání, příkladně tableta, kapsle nebo oplatka.

Jedna zvláštní forma provedení přípravku se vyznačuje tím, že aktivní látka, příkladně diamorfin a/nebo farmaceuticky akceptovatelná kyselá adiční sůl diamorfinu je obsažena ve farmaceuticky akceptovatelném aprotickém rozpouštědle a/nebo ve farmaceuticky akceptovatelném rozpouštědle a mini• · mální protolytickou aktivitou. K takovým farmaceuticky akceptovatelným aprotickým rozpouštědlům případně rozpouštědlům s minimální protolytickou aktivitou patří obzvláště N-methylpyrrolidon, R-(+)-limonen, benzylnikotinát, kyselina olejová, dimethylisosorbid, Oleum citri, Tween 80 a vitamin E.

V jedné obzvláště výhodné formě provedení se vitamin E a/nebo deriváty vitaminu E použijí jako takové aprotické rozpouštědlo nebo se přidají nejméně v podílu 5 % hmotnostních k aprotickému rozpouštědlu nebo rozpouštědlu s minimální protolytickou aktivitou. Ukazuje se, že taková kombinace vitaminu E s dalším farmaceuticky akceptovatelným aprotickým rozpouštědlem případně rozpouštědlem s minimální protolytickou aktivitou vykazuje překvapivě pozitivní stabilizační efekt na míru hydrolyzačního odbourání diacetylmorfinu. Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v tabulce 1. Tento efekt má význam obzvláště pro dlouhodobou skladovací stabilitu přípravku.

• φ ·« · 9 9 99

9999 99 99 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999 999 999 999 99 9

Tabulka 1

Vliv vitaminu E na míru hydrolytického odbourání (*) diamorfinové báze

Rozpouštědlo	Rozpustnost do nasycení (v mg/ml)	Obsah diamorfinu (v %, ΐ=0,5 h)	Obsah diamorfinu (v %, ΐ=0,5 h)
N-methylpyrrolidon	32,2	97,8	87,8
R-(+)-limonen	25,1	96,7	87,7
Benzylnikotinát	23,2	97,8	86,5
Kyselina olejová	22,6	97,4	90,3
Dimethylisosorbi	12,8	98,5	93,5
Oleum citri	10,3	93,5	80,5
Tween 80	5,81	99,0	93,4
Vitamin E	1,62	100	100

N-methylopyrrolidon/Vitamin E	24,8	99,8	99,7
1 : 1

R-(+)-limonen/ Vitamin E 1 : 1	19,0	99,7	99,6
Benzylnikotinát/ Vitamin E 1 : 1	17,7	99,2	99,0
Kyselina olejová Vitamin E 1 : 1	17,2	99,6	99,6

• · • · • «

Dimethylisosorbid/Vitamin E 1 : 1	9,82	100	99,8
Oleum citri/ Vitamin E 1 : 1	8,0	99,1	98,9
Tween 80/ Vitamin E 1 : 1	4,45	100	100

* jako produkty odbourání byly kvantifikovány morfin a monoacetylmorfin (objemová procenta)

Dále je výhodné případně použít během výrobního procesu takové farmaceuticky akceptovatelné aprotické rozpouštědlo a/nebo farmaceuticky akceptovatelné rozpouštědlo s minimální protolytickou aktivitou jako rozpouštědlo nebo nosnou substanci pro aktivní účinnou látku.

Při orální formě podávání se jako aprotické rozpouštědlo případně jako farmaceuticky akceptovatelné rozpouštědlo s minimální protolytickou aktivitou použije s výhodou takové, které má teplotu tání pod 35 °C.

V jedné další výhodné formě provedení přípravku je aktivní účinná látka, obzvláště diacetylmorfin, ve farmaceutické čistotě. Tím se rozumí, že je dosaženo stupně čistoty 99 % ve vztahu k celkovému množství aktivní účinné látky. Celkové množství neidentifikovatelných cizích látek je pod 1 %, obzvláště výhodně méně než 0,1 % vztaženo na aktivní látku.

• · · · · · • «· · ···· « · · · · · *··· ··· ··· ··· ··

Další výhodou přípravku podle vynálezu je snadná aplikovatelnost, která umožňuje šelf administering. To je pro terapii nejenom v případě pacientů, ale i z hlediska případně se vyskytujícího časového zatížení lékaře případně ošetřujícího personálu velkou výhodou.

Při způsobu ošetřování závislosti na opiátech se v první fázi závislým osobám (to znamená pacientům) podává aktivní účinná látka kontinuálně řízeným způsobem, přičemž se nejprve podává dávka přizpůsobená denní potřebě těchto pacientů. Tímto způsobem se nejprve dosáhne řízeného podání opiátu, které nahrazuje zneužitelné a neřízené podávání opiátů.

Ve druhé fázi procesu se množství aktivní účinné látky podávané pacientům kontinuálně a řízené šetrně snižuje.

Tímto způsobem se dosahuje pomalého a řízeného poklesu hladiny morfinu v krvi pacientů (tak zvaná terapie do ztracena). Ke konci druhé fáze, která se případně může rozdělit do několika, to znamená nejméně do dvou stupňů, může být v optimálním případě zcela odstraněno další podávání aktivní účinné látky.

Abstinenční projevy vyvolané neřízeným odebráním v důsledku snížení nebo náhléhom ukončení dávek opiátu, tedy obzvláště tělesné a psychické projevy abstinence (příkladně abstinenční bolesti) se tímto způsobem vyloučí případně omezí. Rovněž se omezí intenzita projevů, ke kterým dochází při zneužívání dlouhodobým užívání opiátů, totiž tělesné degradace, psychických poruch a intelektuálních výpadků.

Důležitým aspektem řešení je tak také účelné podávání aktivní účinné látky, obzvláště diamorfinu, které umožňuje konstantní koncentraci aktivní účinné látky případně hlavních metabolitů morfinu v průběhu terapeuticky účelného koncentračního koridoru v definovaném časovém období.

Morfiny se od většiny alkaloidů odlišují svoji komplikovanou molekulovou stavbou. Tak lze považovat morfin samotný za derivát ísochinolínu, na druhé straně lze považovat fenanthrenovou struktutru za vlastní kmenový cyklický systém morfinových alkaloidů. Změnami základních struktur morfinu /(-)-morfin = řízenou tvorbou derivátů na určitých místech molekuly je možné rozdílné znaky účinku zdůraznit. Při trvalém užívání opiátů dochází již po krátké době k návykovému efektu, takže k dosažení dalšího účinku se musí dávka zvyšovat.

Také diamorfin se odvozuje od polosyntetického opioidu morfinu; patří proto rovněž ke skupině opiátů. Vzniká dvojnásobnou acetylací fenolických a alkoholických hydroxyskupin morfinu. Látky s acetylovými skupinami jsou velmi náchylné k hydrolyze. Diamorfin se proto také cestou biotransformace přes monoacetylmorfin odbourává opět na morfin; morfin je tak jako hlavní metabolit vlastni účinná forma diamorfinu. Hydrolytické odbourání diamorfinu na morfin se uskutečňuje dokonce v aprotických rozpouštědlech, i když nikoliv tak dramatickým způsobem jako v protických rozpouštědlech.

Diamorfin (heroin, diacetylmorfin) tedy patří jako také příkladně hydromorfin a buprenorfin do skupiny částečně synteticky vyrobených derivátů morfinu. Má zásadní charakter účinnosti opiátů, ke kterým patří na prvním místě utlumení reflektorických reakcí organismu na rušivé vlivy. Tak způsobuje tato třída substancí výrazné utlumení bolestí, mírní dráždění ke kašli, působí anxiolyticky a antieme11 ticky. Morfiny mají ale také zároveň účinek opstipirační a tlumicí hlad.

K lepšímu porozumění vynálezu slouží následující definice :

Mezi pacienty patří osoby, které trpí závislostí na opiátech a tím jsou závislé na pravidelném, v podstatě neřízeném přijímání opiátů. Pojmy touha, závislost a zneužívání a tak dále je třeba ve smyslu předloženého popisu považovat za synonyma, i když v odborných kruzích mohou být tyto pojmy příležitostně definovány rozdílně. Druh zneužívání drog, který má být ošetřen předloženým vynálezem, je však drogová závislost na opiátovém typu. Osoby závislé na opiátech (příkladně závislé na heroinu) se stávají pacienty, jakmile se rozhodnou podrobit se abstinenční terapii.

V případě dotčených opiátů vyvolávajících závislost se jedná o takové, které při dlouhodobém zneužívaném přijímání vyvozují závislost, tedy morfinové alkaloidy jako heroin, morfin, opium nebo kokain, ale také vzájemné kombinace těchto látek nebo s jinými omamnými prostředky případně omamnými jedy (jako je alkohol, nikotin, amfetamin, cannabis, barbituráty a tak dále).

V případě pacientů, kteří se chtějí podrobit odvykání, dochází při náhlém přerušní dávek opiátu k abstinenčním příznakům, a sice tělesným a rovněž psychickým. K tomu patří : zvláštní vyžadování opiátu označované jako craving, deprese a depresivní nálady, podrážděnost, ztráta vitality, nedostatek motivace, ztráta chuti a změněné stravovací návyky, únava, chvění, neklid, psychomotorické změny a nepravidelný spánek.

• · « ·

Přípravek k řízenému a kontinuálnímu dávkování se vyznačuje obsahem aktivní účinné látky. V případě aktivní účinné látky se jedná o deriváty isocholinu a/nebo deriváty fenanthrenu. Tím jsou mezi jiným míněny morfinové alkaloidy, tedy deriváty (-)-morfinu a/nebo farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli derivátů morfinu. Výhodnou aktivní účinnou látkou je diamorfin, který je k dispozici jako báze diamorfinu a/nebo ve formě farmaceuticky akceptovatelných kyselých adičních solí derivátů diamorfinu. Aktivní účinná látka ale také může být kombinací nejméně jednoho derivátu (-)-morfinu se základním to znamená chemicky nezměněným (-)-morfinem. Aktivní účinná látka může být konečně také ve formě adičních sloučenin, příkladně s cyklodextriny, a/nebo se může vázat na iontoměničové pryskyřice.

K farmaceuticky akceptovatelným kyselým adičním solím aktivní účinné látky patří soli, které se tvoří při reakci bázických center morfinových alkaloidů s odpovídajícími kyselinami. Ke vhodným kyselinám patří kyselina solná, kyselina sírová, bromovodík, kyselina mléčná, kyselina mravenčí, kyselina propionová, kyselina octová, kyselina olejová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina askorbová a kyselina vinná. Jako farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli se při tom tvoří hydrochloridy, sulfáty, kyselé sulfáty, hydrobromidy, jodidy, laktáty, acetáty, mravenčany, propionáty, oleáty, fosforečnany a kyselé fosforečnany, citráty, askorbáty a tartráty. Výhodnými farmaceuticky akceptovatelnými kyselými adičními solemi diamorfinu jsou diamorfin-hydrochlorid, diamorfin-hydrogensulfát, diamorfintartrát, diamorfin-citrát, diamorfin-acetát, diamorfinlaktát a diamorfin-hydrobromid.

4 • 4

Přípravek může mít formu roztoku, suspenze, emulze, pěny, implantátu, masti, pasty, suppositoria, tablet, prášku, dražé, spreje nebo aerosolu. Výhodnou formou přípravku je transdermální terapeutický systém.

Aplikace přípravku se provádí na kůži nebo na sliznici pacienta. To znamená, že druhy aplikace jsou transdermální, mukosální, bukální, linguální, sublinguální, enterální (= perorální), intestinální, nasální, rektální a inhalačně. Pokud je přípravek roztok nebo implantát, může se také provádět parenterální aplikace do tělesných dutin pacienta. Tento druh aplikace se provádí ale výhradně s využitím resorpčního procesu, tedy intrakutánně, subkutánně, intramuskulámě nebo intraperitoneálně.

Přípravek je dále schopný uvolňovat aktivní účinnou látku řízené a kontrolované. Tím se rozumí, že aktivní účinná látka se v místě aplikace uvolňuje po delší časový úsek. Jako místo aplikace přicházejí v úvahu neporušená kůže, ústní, jazykové, nosní, žaludeční, střevní a rektální sliznice a rovněž bronchiální a alveolární epitel. V případě parenterální aplikace s využitím resorpčního procesu jsou vhodnými místy aplikace kůže, podkoži, svaly a dutina břišní. V každém případě se uvolňování aktivní účinné látky děje řízeným způsobem, tedy s časovým zpožděním.

Jako takový delší časový úsek se rozumí nejméně několikahodinový časový úsek. V úvahu přicházejí periody nejméně asi 6, 12, nebo 16 hodin. Výhodné jsou však časové úseky 24, 48 nebo 72 hodin. V případě implantátu může delší časový úsek zasahovat nejméně asi 3 až 7 dní, s výhodou však nejméně asi 14 dní až 3 měsíce. V případě, že přípravek je transdermální terapeutický systém jsou výhodnými časovými »»·« ··· úseky asi 16, 24, 48 nebo 72 hodin.

K farmaceuticky akceptovatelným aprotickým rozpouštědlům a/nebo farmaceuticky akceptovatelným rozpouštědlům s minimální protolytickou aktivitou, používaným s výhodou při výrobě přípravku jako rozpouštědlo nebo nosič pro aktivní účinnou látku patří N-methylpyrrolidon, benzylester kyseliny nikotinové, R-(+)-limonen, Oleum citri, kyselina olejová, kyselina undecenová, dimethylisosorbid, poly-oxyethylensorbitan-monolaurát, polyoxyethylen-sorbitanmonooleát, polyoxyethylen-sorbitan-monopalmitát, polyoxyethylensorbitan-monostearát, polyoxyethylen-sorbitan-tri-oleát, polyoxyethylen-sorbitan-tristearát, (které jsou také obsaženy v produktech známých pod obchodními jmény Tveen 20, 40, 60, 80 nebo 85) a jejich kombinací.

Jako obzvláště výhodné rozpouštědlo nebo nosič pro aktivní účinnou látku přicházejí v úvahu vitamin E, tedy (+)-α-tokoferol, D,L-a-tokoferol a deriváty vitaminu E jako vitamin E-acetát a vitamin E-sukcinát.

Způsob ošetřování závislosti na opiátech, při němž se přípravek používá, se může rozdělit na dvě stadia. Doba trvání procesu závisí na intenzitě závislosti na opiátech. Je jasné, že obzvláště výhodné ošetřování aktivní účinnou látkou 24 hodin denně, protože již několik málo hodin po posledním podání opiátu způsobujícího závislost může dojít k abstinenčním symptomům.

V první fázi procesu ošetřování závislosti na opiátech se pacientovi podává aktivní účinná látka kontinuálně a řízeným způsobem, přičemž se nejprve denně podává dávka přizpůsobená dosavadní denní potřebě tohoto pacienta.

« fc · · • fc • · • · fcfcfcfc fcfcfc fc « • · · * · fcfc · > fc • fcfc ·

Zároveň se zcela vyloučí zneužívané, to znamená neřízené podávání opiátů. Doba trvání této první fáze procesu může činit několik dní nebo týdnů.

Ve druhé fázi procesu, která se případně může rozdělit na několik stupňů, se množství aktivní účinné látky podávané pacientovi kontinuálně a řízené opatrně snižuje. Tím se rozumí , že denní podávaná dávka leží mírně pod dosavadní denní potřebou pacienta. Taková dávka se v prvním stupni podává v časovém úseku několika dnů nebo týdnů. V dalších stupních se potom opakovaně snižuje denní podávaná dávka pod úroveň denní dávky podávané v předcházejícím stupni. Tímto způsobem dochází k postupnému snižování denně podávané dávky aktivní účinné látky, přičemž každý stupeň může zasahovat do časového období několika dnů nebo týdnů. Přesný plán terapie s přesnými údaji denních dávek podávaných v těchto stupních však může sestavit pouze lékař individuálně pro každého pacienta způsobem odpovídajícím intenzitě závislosti na opiátech.

Tímto způsobem se dosahuje pomalého a řízeného poklesu hladiny morfinu v krvi pacienta (tak zvaná terapie do ztracena). Ke konci této druhé fáze může být další podávání aktivní účinné látky zcela vyloučeno. Celková terapie může trvat několik týdnů nebo měsíců.

V rámci takové terapie se přípravek, který se předpokládá užívat jednou denně, to znamená, že je schopný 24-hodinového kontinuálního a řízeného uvolňování aktivní účinné látky, nahradí jednou denně odpovídajícím novým přípravkem. Pokud se používá přípravek, u kterého se předpokládá dvoudenní nebo třídění podávání, potom se musí tento přípravek v rámci terapie odpovídajícím způsobem vyměnit za .t * · · • · 0 «

0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 nový přípravek každý druhý případně každý třetí den.

V rámci takové terapie se používá přípravek podle vynálezu, který kontinuálně a řízené uvolňuje aktivní účinnou látku. Pokud se v případě použitého přípravku jedná o transdermální terapeutický systém s aktivní účinnou látkou, který řízené uvolňuje účinnou látku po dobu 16 hodin, tak se tento přípravek příkladně ráno nanese na kůži, nosí se přes den po dobu 16 hodin a před spaním se stáhne. Příští ráno se potom aplikuje další 16-ti hodinový transdermální terapeutický systém. Při použití transdermálního terapeutického systému s aktivní účinnou látkou, který tuto účinnou látku řízené uvolňuje po dobu 24 hodin se tento přípravek příkladně nanese ráno na neporušenou kůži, nosí se přes celý den a v nadcházející noci a příští ráno se vymění za další 24-hodinový transdermální terapeutický systém. V souladu s cílem postupného snižování denně podávaných dávek aktivní účinné látky ve druhé fázi procesu se vždy na počátku dalšího nového stupně použije přípravek podle vynálezu, který uvolňuje menší množství aktivní účinné látky.

Při použití přípravku podle vynálezu, který kontinuálně řízeným způsobem uvolňuje aktivní účinnou látku po delší časové období se tento přípravek v odpovídajících časových úsecích vymění za nový přípravek. Při zvláštní formě provedení může začátek nového stupně, kdy se ve druhé fázi podává v denní dávce redukované oproti dávce podané v předcházejícím stupni, souhlasit s podáním nového přípravku s nižším uvolňováním účinné látky. To se může provádět příkladně při podávání implantátu.

V každém případě se pomocí přípravku podle vynálezu dosahuje v průběhu první fáze i v průběhu každého stupně • o • · druhé fáze konstantní hladiny plasmatu. Tímto způsobem je zaručeno, aby v průběhu celé doby procesu byla v krvi pacienta řízená koncentrace morfinu.

Terapie, to znamená způsob podle vynálezu se může případně provádět nejméně dočasně za přidáváni léku podporujících krevní oběh, vitaminů, trankvilizérů a podobně. Rovněž je výhodné podporovat terapii dodatečným psychologickým ošetřováním.

Dále jsou popsány konkrétní formy provedení přípravku podle vynálezu :

Při formulaci pro orální podávání je účinná látka v kapsli ze semipermeabilní membrány, která příkladně obsahuje acetát celulózy. Vrtákem nebo laserem se do materiálu kapsle vyvrtá malý otvor. V těle ošetřovaného pacienta se po přijetí přípravku materiálem kapsle absorbuje dovnitř voda. Aktivní účinná látka se potom osmotickým tlakem požadovaným kontinuálním a řízeným způsobem uvolňuje malým otvorem ven. Takové systémy se popisují příkladně v US-patentech 3 760 805 a US 3 987 790. V těchto systémech mohou být farmaceuticky účinné látky v pevné formě nebo adsorbovány na iontoměničových pryskyřicích.

Při mukoadhesivní formě provedení přípravku (podávané orálně) se aktivní účinná látka zapracuje do polymerní matrice, která je bioadhesivní, biokompatibilní, ve vodě rozpustná a/nebo nejméně botnavá ve vodě. Taková polymerní matrice může obsahovat příkladně kyselinu polyakrylovoukarboxymethylcelulozu a další polymery známé z EP 421 454 A jako ve vodě botnavé polymery. Mukoadhesivní přípravky se mohou ve stavbě podobat transdermálním systémům, aniž by

mohlo docházet k oboustrannému uvolňování účinné látky, to znamená jak ve směru mucosa tak i do odvráceného směru (tedy do tělesných dutin, příkladně žaludek, střeva a podobně). Stavba rozdílných mukoadhesivních systémů se popisuje v Ahuja, Khar, Ali v Drug Development and Industrial Pharmacy,

23, (5), 489-515 (1997).

Transdermální terapeutický systém je vícevrstvé koncipovaná farmaceutická forma podávání. Obsahuje krycí vrstvu, která je pro aktivní účinnou látku/účinné látky nepropustná a přilnavou lepicí vrstvu, která obsahuje aktivní účinnou látku/účinné látky. Existují také typy transdermálních terapeutických systémů, u kterých je uvolňování účinné látky řízeno semipermeabilní nebo mikroporezní membránou. Základní typy transdermálních terapeutických systémů jsou v detailu popsány v Y.V.Chien, Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems v Y.V.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker lne., New York, 1982, kapitola 2, strany 25-81. Aby se vyloučilo opakování, je třeba přijmout podstatný obsah této kapitoly jako část zveřejnění tohoto vynálezu .

Jako matrice pro transdermální terapeutický systém přicházejí s výhodou v úvahu ve vodě nerozpustná lepidla (anglicky : pressure sensitive adhesives), příkladně na bázi polyakrylátů, polymetakrylátů, polyisobutylenu, silikonu, kopolymerů styren-butadien nebo kopolymerů styren-isopren, přičemž jako přilnavá matrice jsou obzvláště výhodné polymery na bázi akrylátů a/nebo metakrylátů, obzvláště kopolymerů akrylátů z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a glycidylmetakrylátu spolu s titanchelátovým esterem případně bez něj.

• · • * ·· · • » ♦ · * • · ···· · · · ·

Další formy provedení vhodných transdermálních terapeutických systémů se popisují v německém patentu DE 33 15 272 (odpovídající US 4 769 028). Tento systém sestává z nepropustné krycí vrstvy, s ní spojeného zvláštně uzpůsobeného rezervoáru s účinnou látkou z polymerní matrice, přilnavé lepicí vrstvy spojené s rezervoárem, která je propustná pro účinnou látku a ochranné vrstvy kryjící přilnavou lepicí vrstvu, která se před použitím odstraní. Jsou možné také systémy, ve kterých má vrstva rezervoáru tak vysokou vlastní lepivost, že představuje zároveň přilnavou lepicí vrstvu. Takový systém popisuje německý patent DE 38 43 239 (odpovídající US 5 089 267).

Další vhodné transdermální terapeutické systémy se popisují v patentech US 3 742 951, US 3 797 494, US 3 996 934 a US 4 031 894. Tyto typy transdermálních terapeutických systémů sestávají v zásadě z krycí vrstvy, která představuje jeden z povrchů, lepicí vrstvy propustné pro účinnou látku, která představuje druhou povrchovou vrstvu a konečně z rezervoáru, který obsahuje účinnou látku mezi oběma vrstvami tvořícími povrch. Alternativně může být také účinná látka obsažena ve větším množství mikrokapslí, které jsou umístěny na propustné lepicí vrstvě. V každém případě se účinná látka kontinuálně uvolňuje z rezervoáru nebo z mikrokapslí membránou do lepicí vrstvy, která je v kontaktu s kůží nebo se sliznicí pacienta a je propustná pro účinnou látku. V případě mikrokapslí může materiál kapsle sloužit také jako membrána.

Koncentrace aktivní účinné látky závisí na velikosti plochy rezervoáru uvolňující účinnou látku. Obsah aktivní účinné látky tak může být od 0,1 do 50 % hmotnostních póly• · měrní matrice. Obzvláště výhodný je obsah mezi 10 a 15 % hmotnostních.

Výhodné transdermální terapeutické systémy mají vrstvu obsahující aktivní účinnou látku od 3 do 25 % hmotnostních. Obzvláště výhodný je obsah od 10 do 20 % hmotnostních, příkladně diamorfinu a/nebo nějaké farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli diamorfinu.

Transdermální terapeutické systémy podle vynálezu mohou ve vrstvě obsahující aktivní účinnou látku navíc obsahovat nejméně jedno rozpouštědlo nebo nosič pro aktivní účinnou látku.

Matrice transdermálních terapeutických systémů podle vynálezu může dále obsahovat vitamin E nebo derivát vitaminu E. V jedné výhodné formě provedení činí tento obsah něco mezi 5 až 15 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost polymerní matrice.

V jedné další výhodné formě provedení podle vynálezu je vitamin E obsažen jako olej ovitý roztok D-α-tokoferolu v polymerní matrici v množství do 6,25 % hmotnostních. Přísada vitaminu E nebo uvedených derivátů kromě toho snižuje rozpustnost aktivní účinné látky v materiálu matrice. Tím se příznivě ovlivňuje větší průnik do krve, protože se zvýší termodynamická aktivita aktivní účinné látky v polymerní matrici.

Předávací plochu matrice účinné látky je možné měnit pevným spojením s nosnou folií (backing layer). Tato folie, která je ve výhodné formě provedení nepropustná pro vodní páry, může být příkladně z polyesteru, polypropylenu nebo z potahovaného papíru o síle vrstvy 10 až 100 μιη. Při jedné výhodné formě provedení sestává nosná vrstva z polyet hylentereftalátu (PET) se sílou vrstvy 15 až 50 μιη, přičemž polyethylentereftalát může být čirý, opakní nebo potištěný.

Transdermální terapeutický systém může být případně ještě vybaven tak zvaným přebalem nebo coverpatch z textilní tkaniny, aby se dosáhlo dostatečné fixace na kůži příkladně i při silném pocení.

Dále je transdermální terapeutický systém charakterizován odstranitelnou ochrannou vrstvou (release liner) o síle vrstvy asi 40 až 100 μιη. Odstranitelná ochranná vrstva, která je v kontaktu s vrstvou rezervoáru a před použitím transdermálního terapeutického systému se musí stáhnout, sestává příkladně ze stejných materiálů, které se používají k výrobě krycí vrstvy. Možnosti stáhnut se dosahuje příkladně ošetřením povrchu folií silikonem. Případně může být ochranná vrstva vedle silikonizace navíc ještě metalizována, příkladně napařením hliníku. Ochranná vrstva může být navíc ještě opatřena aplikačními pomůckami, s jejichž pomocí se snadněji odstraní z transdermálního terapeutického systému. Nejjednodušší aplikační pomůckou je přetažení formátu ochranné vrstvy oproti formátu matrice obsahující účinnou látku. Další možnou aplikační pomůckou je ražení různých plošných segmentů ochranné folie. Při vý hodné formě provedení sestává ochranná vrstva z polyethylen tereftalátu (PET) o síle vrstvy asi 100 μιη, přičemž polyethylenteref talát může být čirý, opakní nebo potištěný.

Výhodou přípravku jsou obzvláště nízké náklady terapie. To je způsobena jednak tím, že není nutné zapojit odborný personál (lékaři, sestry) k aplikování přípravku.

Kromě toho se popsané přípravky vyrábějí cenově příznivěji než srovnatelné přípravky pro parenterální podávání se zohledněním resorpce, tedy infusni lahve a inj ekční stříkačky.

Další výhodou popsaných přípravků je rozdíl od injikování nebo kouření heroinu, které je obvyklé při zneužívání. Jednak odpadají následky trvalého injikování, jako příkladně abcesy nebo jiná onemocnění cév případně nebezpečí embolie, jednak se vyloučí infekce jako HIV případně hepatitis, ke kterým může dojít při nevhodném injikování.

Pro tuto aplikaci aktivní účinné látky, obzvláště v případě diamorfinu ve formě transdermálního terapeutického systému navíc hovoří i bezpečnostní aspekt z hlediska možného zneužití. Zneužití přípravku je na rozdíl od dosud používaných podávačích forem diamorfinu téměř vyloučeno, protože extrakce a isolace účinné látky matrice transdermálního terapeutického systému není možná bez odborných znalostí a nejnákladnějšího laboratorního vybavení.

Vysvětlení obrázků na výkresech

Na obrázku 1 je srovnání permeace kůží (nudě guinea pig) různých opiátových bází z receptur pro transdermální terapeutický systém (uvolněno v citrátovém pufru pH =

3,0 ± 0,1 % NaN-j při T = 37 °C) . Stanovení morfinu se provádí jako součet heroin + metabolit morfin.

Obrázek ukazuje lepší průchod diamorfinu kůží oproti morfinu a buprenorfinu, řízené uvolňování na modelu kůže in • · · ··* vitro nudě guinea pig z matricového systému se stejnou základní recepturou a míru nasycení. Průtok kůží v rovnoa vážném stavu (míra permeace v pg/cm ) sahá nejméně do časového úseku t = 48 hodin a částečně je také výrazně vyšší než v případě morfinu a buprenorfinu. Tím je doložena vynikající kontinuální a řízená transdermální aplikace aktivní účinné látky ve smyslu předloženého vynálezu k ošetřování závislosti na heroinu.

Obrázek 2 srovnává permeaci kůží (lidská kůže, ID 446) diamorfinové báze různých transdermálních terapeutických systémů na bázi polyakrylátů (obsah účinné látky =

10,0 % hmotnostních).

Obrázek ukazuje průběh permeace transdermálních terapeutických systémů podle vynálezu za podmínek in vitro při teplotě 37 °C na modelu difúze kůže humanhaut. K tomu se vyrobí transdermální terapeutický systém s permeační plochou 1,54 cm^, nalepí se na povrch kůže preparovaných vzorků lidské kůže (operační materiál redukce prsů u žen bez podkožního tkaniva) a v modifikovaných difuzních buňkách FRANZ se pomocí HPLC vyšetřuje jejich míra permeace (závislost koncentrace permeované účinné látky jako časová funkce v mediu akceptora). Jako akceptor slouží 0,9 % roztok ku- chyňské soli s 0,1 % přídavkem azidu sodného. Transdermální terapeutické systémy mají stejnou základní recepturu a obsah účinné látky. Rozlišují se pouze volbou rozpouštědla případně změkčovadla. Protože se průtok kůží (míra permeace v gg/cm^ x h) v steady statě (rovnovážný stav) dosahuje nejméně časového úseku t = 48 hodin, je tak vytvořen předpoklad pro řízenou transdermální aplikaci kůží ve smyslu ošetřování závislosti na heroinu.

• * · · · · • ·· · ··· ··· ··· ·♦

K objasnění výroby přípravků podle vynálezu slouží následující příklady provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba a komponenty receptury transdermálního terapeutického systému podle vynálezu

0,3125 g D-a-tokoferolu (odpovídá 6,25 % hmotnostních) se předloží do míchané nádoby a přidáním 0,3125 g N-methylpyrrolidonu (odpovídá 6,25 % hmotnostních) se uvede do roztoku. Do tohoto roztoku se po částech přidá za míchání 0,5 g diamorfinové báze (odpovídá 10 % hmotnostních). Po přídavku 1 ml ethylacetátu se míchá až k úplnému rozpuštění pevné látky (asi 15 minut, vizuální kontrola). Tento roztok se potom za míchání po částech vmíchá do 10,39 g samozesífujícího akrylátového kopolymerů z 2-ethylakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a glycidylmetakrylátu (37,3 % hmotnostních ve směsi rozpouštědel ethylacetát : 2-propanol : hexan 54 : 35 : 11, typ DuroTak 1753 firmy National Starch, Neustadt/Veinstrasse).

Následně se potom násada míchá asi 30 minut při teplotě místnosti a 15 minut při T = 40 °C se ošetří v ultrazvukové lázni k odstranění přebytečného vzduchu ze hmoty.

Roztok lepidla se potom natře vhodnou špachtli v síle vlhké vrsty 300 pm na silikonizovanou polyethylentereftalátovou folii (Hostaphan RN 100 54B/54B firmy Hoechst, Frankfurt).

Po odstranění rozpouštědla 30-minutovým sušením při teplotě 50 °C se lepicí film pokryje kašírováním 15 pm silnou • * · · · ♦ · ··*· ··* «·· ··* ·· ··· polyesterovou folií. Vhodnými střihacími nástroji se vyrazí potřebné aplikační plochy a okraje se odstraní.

Příklad 2

Výroba a komponenty receptury dalšího transdermálního terapeutického systému podle vynálezu

Opakuje se příklad 1 s tím rozdílem, že místo N-methylpyrrolidonu se použijí stejné hmotnostní díly kyseliny olejové.

Příklad 3

Výroba a komponenty receptury dalšího transdermálního terapeutického systému podle vynálezu

Opakuje se příklad 1 s tím rozdílem, že se místo N-methylpyrrolidonu použijí stejné hmotnostní díly R-(+)-limonenu.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický přípravek ke kontinuálnímu a řízenému uvolňování alespoň jedné aktivní účinné látky pro aplikaci na kůži, na sliznici nebo parenterálně s využitím resorpčního procesu, vyznačující se tím, že aktivní účinná látka je derivát (-)-morfinu a/nebo farmaceuticky akceptovatelná adiční sůl derivátu (-)-morfinu s kyselinou.
2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě roztoku, suspenze, emulze, pěny, implantátu, masti, pasty, suppositoria, tablet, prášku, dražé, jako transdermální terapeutický systém, spreje nebo aerosolu.
3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aktivní účinná látka je diamorfin, který je ve formě diamorfinové báze a/nebo ve formě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí diamorfinu s kyselinou.
4. 4. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až

   3, vyznačující se tím, že aktivní účinná látka obsahuje navíc (-)-morfin a/nebo farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl (-)-morfinu s kyselinou.
5. 5. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až

   4, vyznačující se tím, že má formu vrstevnatě uspořádáného transdermálního terapeutického systému s vrstvou obsahující přilnavé lepidlo.

   • · *
6. 6. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že přilnavé lepidlo ob sáhuje polymery, které se vyberou ze skupiny polymerů na bá zi akrylátů a/nebo metakrylátů, polyisobutylenu, silikonu, kopolymerů styren-butadien, kopolymerů styren-isopren a esterů hydrogenovaného kolofonia.
7. 7. Transdermální terapeutický systém podle nároku 6, vyznačující se tím, že polymery obsažené v přilnavém lepidle jsou samozesífující akrylátové polymery na bázi akrylátů a/nebo metakrylátů.
8. 8. Transdermální terapeutický systém podle nároku 7, vyznačující se tím, že ve složení monomerů samozesífujících akrylátových polymerů jsou obsaženy 2-ethylhexylacetát, vinylacetát a kyselina akrylová.
9. 9. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že jedna vrstva obsahuj 0,1 až 50 % hmotnostních aktivní účinné látky a/nebo farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli.
10. 10. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že je dále obsažena lát ka, která se vybere ze skupiny N-methylpyrrolidon, benzyles ter kyseliny nikotinové, R-(+)-limonen, Oleum citri, kyselí na olejová, kyselina undecenová, dimethylisosorbid, polyoxyethylen-sorbitan-monolaurát, polyoxyethylen-sorbitanmonooleát, polyoxyethylen-sorbitan-monopalmitát, polyoxyethylen- sorbitan-monostearát , polyoxyethylen-sorbitan-trioleát, polyoxyethylen-sorbitan-tristearát.
11. 11. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že vrstva obsahující ak

    0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0

    0 0 0

    0 0 0 0

    0 0 0 0 0 0

    0000 000 000 000 00 tivní účinnou látku obsahuje navíc 1 až 15 % hmotnostních vitaminu E a/nebo derivátu vitaminu E.
12. 12. Způsob výroby farmaceutického přípravku obsahujícího jako aktivní účinnou látku derivát (-)-morfinu a/nebo farma ceuticky akceptovatelnou kyselou adiční sůl derivátu (-)-morfinu, vyznačující se tím, že v průběhu výrobního procesu přípravku se jako rozpouštědlo nebo jako nosná subs tance pro aktivní účinnou látku použije farmaceuticky akcep tovatelné aprotické rozpouštědlo a/nebo farmaceuticky akcep tovatelné aprotické rozpouštědlo s minimální protolytickou aktivitou.
13. 13. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 5, vyznačující se těmito kroky :

    a) vnesení aktivní účinné látky do roztoku nebo taveniny polymerní nosné substance,

    b) nanesení tohoto polymerního roztoku nebo taveniny polymeru obsahujícího účinnou látku na nosný element ,

    c) zpevnění naneseného polymerního roztoku nebo taveniny polymeru obsahujícího účinnou látku odstraněním rozpouštědel nebo rozpouštědla ochlazením nebo odstavením, případně za zesítění polymeru, a

    d) vyražení jednotlivých náplastí z polymerní hmoty obsahující účinnou látku, získané po zpevnění.
14. 14. Použití derivátu (-)-morfinu a/nebo farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli (-)-morfinu k výrobě léčiva • 4 pro použití ke kontinuálnímu a řízenému podávání aktivní účinné látky při způsobu ošetřováni tělesných a/nebo psychických abstinenčních symptomů spojených s náhlým ukončením zneužívání opiátů.
15. 15. Způsob odvykání pacientů závislých na nekontrolovaném příjmu opiátů, vyznačující se:

    a) první fází, při které se podává aktivní účinná látka kontinuálně řízeným způsobem v dávce přizpůsobené denní potřebě opiátů pacientů a

    b) druhou fází, která obsahuje nejméně jeden stupeň, přičemž se při tomto nejméně jednom stupni denně podává kontinuálně a řízené dávka aktivní účinné látky, která je menší než dávka, která byla podávána pacientovi v první fázi.
16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že druhá fáze obsahuje nejméně jeden další stupeň, při kterém se denně podává kontinuálně a řízené dávka aktivní účinné látky, která je menší než dávka, která byla podávána pacientovi v předchozím stupni.