PL196741B1 - Preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie pochodnej (-) morfiny - Google Patents
Preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie pochodnej (-) morfinyInfo
- Publication number
- PL196741B1 PL196741B1 PL351681A PL35168100A PL196741B1 PL 196741 B1 PL196741 B1 PL 196741B1 PL 351681 A PL351681 A PL 351681A PL 35168100 A PL35168100 A PL 35168100A PL 196741 B1 PL196741 B1 PL 196741B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- active substance
- pharmaceutically acceptable
- diamorphine
- vitamin
- solvent
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 84
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 title abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 65
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 27
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 25
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 25
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 25
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 24
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 8
- KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N benzyl nicotinate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 6
- BQJCRHHNABKAKU-XKUOQXLYSA-N (-)-Morphine Natural products O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-XKUOQXLYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 6
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 6
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229950004580 benzyl nicotinate Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Natural products CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 claims description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 claims 1
- 208000003698 Heroin Dependence Diseases 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 21
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 13
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 11
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 8
- -1 heroin Chemical class 0.000 description 8
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 6
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 5
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 4
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 3
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 3
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJGYGPZNTOPXGV-SSTWWWIQSA-N 6-Acetylmorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O JJGYGPZNTOPXGV-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N (+/-)-allo-lobeline Natural products C1CCC(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)N(C)C1CC(O)C1=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N (-)-lobeline Chemical compound C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- KGPAYJZAMGEDIQ-KRWDZBQOSA-N Laudanosine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C KGPAYJZAMGEDIQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940090568 combinations of vitamin Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000567 intoxicating Toxicity 0.000 description 1
- 230000002673 intoxicating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- KGPAYJZAMGEDIQ-UHFFFAOYSA-N laudanosine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C KGPAYJZAMGEDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 229930013610 lobeline Natural products 0.000 description 1
- 229960002339 lobeline Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 235000006502 papoula Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005475 siliconizing Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Preparat farmaceutyczny przeznaczony do wydzielania w sposób ci ag ly i kontrolowany co najmniej jed- nej substancji aktywnej w celu naniesienia jej na nienaruszon a skór e, na b lon e sluzow a ust, j ezyka, nosa lub odbytnicy, na nab lonek oskrzelowy lub oddechowy, albo w celu podania drog a pozajelitow a, z w laczeniem proce- su wch laniania, znamienny tym, ze jako substancj e aktywn a a) zawiera pochodn a diamorfiny wyst epuj ac a w postaci diamorfiny w formie zasady, w postaci farmaceu- tycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami z grupy obejmuj acej chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, bromowodorek, jodek, mleczan, octan, mrówczan, propionian, oleinian, fosforan, wodorofosforan, cytrynian, askorbinian i winian diamorfiny, albo w postaci zwi azku w laczeniowego, b) w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku aprotonowym i/lub farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku o nieznacznej aktywno sci protolitycznej, przy czym rozpuszczalnik zawiera, co najmniej do 5% wagowych witaminy E i/lub pochodnych witaminy E. 12. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego okre slonego zastrz. 4, znamienny tym, ze: a) wprowadza si e substancj e aktywn a do roztworu lub stopu polimerycznego no snika, b) rozsmarowuje si e otrzymany, zawieraj acy substancj e aktywn a roztwór polimeryczny lub stop polime- ryczny na pa smie no snikowym, c) doprowadza si e rozsmarowany, zawieraj acy substancj e aktywn a roztwór polimeryczny lub stop polime- ryczny do stwardnienia przez usuni ecie rozpuszczalnika lub rozpuszczalników, przez sch lodzenie lub odstawie- nie, ewentualnie z usieciowaniem polimeru i d) wycina si e pojedyncze plastry z otrzymanej po stwardnieniu masy polimerycznej zawieraj acej substan- cj e aktywn a. PL PL PL
Description
RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 351681 | (11) 196741 (13) B1 |
(22) Data zgłoszenia: 17.05.2000 | (51) Int.Cl. A61K 31/485 (2006.01) | |
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: | A61K 9/70 (2006.01) | |
17.05.2000, PCT/EP00/04458 | A61P 25/36 (2006.01) | |
Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | A61P 25/04 (2006.01) |
Rzeczypospolitej Polskiej | 30.11.2000, WO00/71125 | |
PCT Gazette nr 48/00 |
Preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie pochodnej (-) morfiny
(73) Uprawniony z patentu: | |
LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME | |
(30) Pierwszeństwo: | AG,Andernach,DE |
21.05.1999,DE,19923551.1 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 02.06.2003 BUP 11/03 | Rudolf Matusch,Marburg,DE Bernd Adam,Treysa,DE Andreas Koch,Melsbach,DE Hans-Rainer Hoffmann,Neuwied,DE |
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | Bodo Asmussen,Bendorf,DE |
31.01.2008 WUP 01/08 | (74) Pełnomocnik: |
Gugała Barbara, PATPOL Sp. z o.o. |
(57) 1. Preparat farmaceutyczny przeznaczony do wydzielania w sposób ciągły i kontrolowany co najmniej jednej substancji aktywnej w celu naniesienia jej na nienaruszoną skórę, na błonę śluzową ust, języka, nosa lub odbytnicy, na nabłonek oskrzelowy lub oddechowy, albo w celu podania drogą pozajelitową, z włączeniem procesu wchłaniania, znamienny tym, że jako substancję aktywną
a) zawiera pochodną diamorfiny występującą w postaci diamorfiny w formie zasady, w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami z grupy obejmującej chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, bromowodorek, jodek, mleczan, octan, mrówczan, propionian, oleinian, fosforan, wodorofosforan, cytrynian, askorbinian i winian diamorfiny, albo w postaci związku włączeniowego,
b) w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku aprotonowym i/lub farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku o nieznacznej aktywności protolitycznej, przy czym rozpuszczalnik zawiera, co najmniej do 5% wagowych witaminy E i/lub pochodnych witaminy E.
12. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego zastrz. 4, znamienny tym, że: a) wprowadza się substancję aktywną do roztworu lub stopu polimerycznego nośnika, b) rozsmarowuje się otrzymany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny na paśmie nośnikowym,
c) doprowadza się rozsmarowany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny do stwardnienia przez usunięcie rozpuszczalnika lub rozpuszczalników, przez schłodzenie lub odstawienie, ewentualnie z usieciowaniem polimeru i
d) wycina się pojedyncze plastry z otrzymanej po stwardnieniu masy polimerycznej zawierającej substancję aktywną.
PL 196 741 B1
Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy preparatu farmaceutycznego, sposobu jego wytwarzania i zastosowania pochodnej (-) morfiny. Preparat ten przeznaczony jest do stosowania w sposobie leczenia narkomanii opiatowej, względnie uzależnienia od opiatów, a zwłaszcza do leczenia uzależnienia od heroiny. Stosowaną w tych preparatach substancją aktywną jest diamorfina (heroina, diacetylomorfina) i/lub jedna z jej farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych z kwasami.
Opiaty są substancjami aktywnymi maku lekarskiego (Papaver somniferum). Do najważniejszych przedstawicieli tej grupy substancji należą: opium, morfina, kodeina i heroina. Składnikami surowego opium są także: narkotyna, papaweryna, narceina, tebaina, laudanozyna, ksantalina i noskapina. Ale jedynie alkaloidy typu morfiny związane są z działaniem narkotyzującym i uśmierzającym ból.
Przy częstym przyjmowaniu opiatów (leków opiatowcyh), zwłaszcza alkaloidów morfinowych, takich jak heroina, dochodzi do przyzwyczajenia psychicznego (na przykład ucieczka od rzeczywistości dnia codziennego), do którego dochodzi przyzwyczajenie somatyczne. Przy odstawieniu przyjmowanych opiatów występują typowe objawy związane z odstawieniem leku, a zwłaszcza silne bóle wywołane odstawieniem leku. Uzależnienia od opiatów nie można już więcej odnosić tylko do pożądanego przez przyjmującego osiągnięcia stanu euforii względnie zmiany obserwacji zmysłowej, ale należy je wiązać zwłaszcza z unikaniem w ten sposób ciężkich, wynikających z abstynencji, bólów występujących przy niedostatecznym dostarczaniu opiatów. Późniejsze podanie opiatów doprowadza wprawdzie na krótki okres do wygaszenia bólów wynikających z odstawienia leku, ale przy dłuższym stosowaniu opiatów występują obok wyniszczenia organizmu (blady wygląd, silne pocenia się z najmniejszego powodu, zakłócenia żołądkowo-jelitowe, wysypki na skórze, przypadki dusznicy bolesnej, zaburzenia w sferze seksualnej wraz z zaburzeniami miesiączkowania i brakiem miesiączki, zmniejszeniem potencji, uszkodzeniami gruczołów płciowych itd.), także zaburzenia psychiczne (drażliwość, rozstrój, depresja itd.) oraz nieprawidłowe czynności umysłowe (zaburzenia pamięci, zanik zdolności koncentracji, psychotyczne natrętne myśli itd.). Prowadzi to narkomanów do izolacji z wcześniejszego grona znajomych i długotrwałego upadku społecznego, a nawet do przestępczości.
Do leczenia osób uzależnionych od heroiny stosowany jest od niejakiego czasu metadon, całkowicie syntetyczny opioidowy lek przeciwbólowy. Jednakże, ustępuje on heroinie stosowanej w leczeniu, przy podawaniu dożylnym, jak wykazał prowadzony w Szwajcarii od 1994 r., naukowo opracowany eksperyment dotyczący znajdującego się pod kontrolą państwową wydawania heroiny. Dla 969 wybranych heroinomaniaków, dla których historia choroby wykazywała już liczne, nieudane próby leczenia i występowanie coraz cięższych, pierwsze- i drugorzędowych problemów zdrowotnych wynikających z heroinomanii, wydawano heroinę w celu stosowania dożylnego lub do przyjmowania przez płuca (w papierosach) w sposób kontrolowany. Podawaną dawkę można było, po początkowym wzroście ilościowym (spowodowanym zamierzonymi bardzo niewielkimi tylko stężeniami wyjściowymi) od 6 miesiąca utrzymywać na stałym poziomie, a nawet po części nieco obniżyć. Wyraźne polepszenie stanu zdrowia heroinomaniaków uzyskuje się za pomocą znajdującego się pod kontrolą państwową, dostarczania heroiny. Przy tym, obserwuje się znaczące cofnięcie się przestępczości związanej z dostawami narkotyków, powodowanej przez heroinomaniaków. I tak, korzyść dla całej gospodarki narodowej, wynikająca z regresji tej dziedziny przestępczości, wyniosła w Szwajcarii 96 franków/osobę/dzień.
Jednakże, podawanie heroiny drogą dożylną wiąże się z silnymi wahnięciami poziomu leku w osoczu. I tak, stężenie heroiny w osoczu, tu ż po wstrzyknię ciu, znacznie przewyż sza minimalną wartość potrzebną do stłumienia objawów wynikających z odstawienia leku, z osiągnięciem zakresu toksycznego, z ciężkimi działaniami ubocznymi i zakłóceniami. W efekcie biotransformacji, poziom w osoczu spada w cią gu kilku godzin z powrotem do wartości stężenia poniż ej progu skuteczno ści działania, i dochodzi do wystąpienia niepożądanych objawów wynikających z odstawienia leku.
Także wykorzystanie buprenorfiny do leczenia uzależnienia od heroiny nie mogło jak dotychczas znaleźć skutecznego zastosowania. Można to odnieść do tego, że buprenorfina jest bardzo droga i będąc częściowym agonem opiatów, może nastręczyć, w przypadku możliwego przedawkowania, poważne problemy, ponieważ, na przykład, wspomniane powyżej depresje oddechowe nie dają się uleczyć podaniem normalnie stosowanych antagonów. Poza tym, przy dłuższym stosowaniu buprenofiny, przejawia się tendencja do uzależnienia (zresztą analogicznie do długotrwałej terapii prowadzonej z udziałem metadonu).
PL 196 741 B1
Transdermalne systemy terapeutyczne przeznaczone do leczenia uzależnień i/lub zwalczania nałogów, są znane, jednakże stosowanie ich wprowadzone jest, jak dotychczas, jedynie, w przypadkach zespołu uzależnienia od nikotyny, przy dostępności handlowo dostępnych wyrobów i z pewnymi wynikami terapii. Przede wszystkim, w przypadku uzależnienia od opiatów, i nadużywania leków opiatowych, a zwłaszcza nadużywania heroiny, nadzieje związane z lobeliną i metadonem zawiodły.
Z opisu patentowego DE 19642043 znany jest sposób transdermalnego podawania racematu metadonu lub jego enancjomerów. Istotnym w tym sposobie jest to, że ilość substancji czynnej przenikającej przez skórę myszy w przeprowadzonym teście in vitro, wzrasta ponad proporcjonalnie wraz ze wzrostem stężenia substancji czynnej w matrycy. Zasadniczo w opisie tym wskazano na stosowanie racematu metadonu, jako substancji czynnej, choć wymieniono różne inne substancje czynne. W sposobie tym nie wskazano jednak na stosowanie diamorfiny. W preparacie według tej publikacji nie stosuje się również, aprotycznego rozpuszczalnika względnie rozpuszczalnika o nieznacznej proteolitycznej aktywności w połączeniu z witaminą E. W opisie tym zaproponowano jeszcze zastosowanie acetylometadolu, naltreksonu, kodeiny, dihydrokodeiny jak również morfiny do leczenia lekozależności lub lekomanii. Ponieważ, wyjąwszy buprenorfinę, żadna z tych ostatnio wymienionych substancji aktywnych nie przewyższa heroiny pod względem działania przeciwbólowego, należałoby także ograniczyć stosowanie tych środków przy leczeniu chorych najbardziej uzależnionych od heroiny.
Aczkolwiek mogłoby się wydawać, że samo przez się nasuwa się wybranie, jako substancji aktywnej, substancji aktywnej w postaci diamorfiny, z udziałem, której można by z powodzeniem przeprowadzić kurację przeciw uzależnieniu od heroiny, to jednak w dotychczasowym stanie techniki nie są znane (i jest to zaskakujące) transdermalne systemy terapeutyczne, przeznaczone do ciągłego i kontrolowanego uwalniania diamorfiny w celu leczenia objawów wynikających z odstawienia leku w przypadkach ciężkiego uzależ nienia w heroinomanii. Sytuacja taka, być moż e, wynika z tego, ż e substancja aktywna diamorfina stosunkowo łatwo ulega hydrolizie, wobec czego nie udawało się dotychczas sformułowanie takiego preparatu, farmacetycznego, który by uwalniał tę substancję aktywną w dł u ż szym czasie, a do tego podczas dł ugotrwał ego przechowywania nie ulega ł rozkł adowi.
Jednakże taka postać dostarczania leku jest korzystna i pod względem zapewnienia stałego jego poziomu w osoczu, ponieważ przy podawaniu drogą przezskórną i przy odpowiednim dobraniu wielkości powierzchni przenikania uzyskuje się w sposób kontrolowany terapeutycznie właściwy korytarz stężeniowy.
Stały poziom leku w osoczu, bez pików odpowiedzialnych za działania uboczne i niedostatecznej jego podaży połączonej z ciężkimi objawami wynikającymi z odstawienia leku, jest jednak warunkiem powodzenia terapii w aspekcie resocjalizacji, jak to już począwszy od 1994 r. w sposób jednoznaczny wykazały przeprowadzone w Szwajcarii próby terenowe o szerokim zakresie i naukowo opracowane, dotyczące wydawania heroiny pod kontrolą państwową [I. Weber, „Yerschreibung von Heroin far Drogenabhangige”, Deutsche Apotheker Zeitung, 138, 57 (1998)].
Z publikacji nr.EP-A-0672416 znany jest preparat farmaceutyczny w postaci tabletki lub wieloskładnikowego preparatu, w których substancja czynna diamorfina znajduje się w matrycy, z której następuje kontrolowane jej uwalnianie. Preparaty te są stosowane do podawania doustnego i są resorbowalne dopiero w przewodzie pokarmowym, więc dostarczanie (resorpcja) przez błonę śluzową ust lub płuc przez dłuższy okres czasu 12-14 godzin nie ma tu miejsca. Istotnym składnikiem tego farmaceutycznego preparatu jest hydrofobowy, dający się stapiać nośnik, w który diamorfina lub jej sól jest wrobiona. Nośnikiem tym jest naturalny lub syntetyczny wosk lub olej posiadający temperaturę topnienia w zakresie 35 do 150°C (strona 3 wiersz 44-46 i przykłady). W preparacie według tej publikacji nie stosuje się aprotycznego rozpuszczalnika względnie rozpuszczalnika o nieznacznej proteolitycznej aktywności w połączeniu z witaminą E.
Zadanie niniejszego wynalazku polega na opracowaniu i oddaniu do dyspozycji preparatu do leczenia wyżej wspomnianych objawów, które w ramach nagłego odstawienia opiatów występują u narkomanów, zwłaszcza w konkretnym przypadku heroinomanii. Człowiek lekozależny (= narkoman = pacjent) powinien zostać, w warunkach uniknięcia lub zmniejszenia objawów wynikających z odstawienia leku, pozbawiony niekontrolowanego dostarczania opiatów i w końcu uwolniony od regularnego przyjmowania opiatów.
Dalsze zadanie polega na skonstruowaniu postaci leku, jako preparatu mogącego uwalniać substancję aktywną przez czas dłuższy, z zapewnieniem nierozkładania się substancji aktywnej w czasie przechowywania tego preparatu, względnie utraty jej aktywności w inny sposób.
PL 196 741 B1
Zadanie to zostało rozwiązane przez opracowanie postaci leku, jako preparatu zdolnego do uwalniania substancji aktywnej w sposób ciągły i kontrolowany, przy czym tą substancją aktywną jest diamorfina w formie zasady lub kwaśna sól addycyjna diamorfiny.
Tak, więc przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny przeznaczony do wydzielania w sposób cią g ł y i kontrolowany, co najmniej jednej substancji aktywnej w celu naniesienia jej na nienaruszoną skórę, na błonę śluzową ust, języka, nosa lub odbytnicy, na nabłonek oskrzelowy lub oddechowy, albo w celu podania drogą pozajelitową, z włączeniem procesu wchłaniania, charakteryzujący się tym, że jako substancję aktywną
a)zawiera pochodną diamorfiny występującą w postaci diamorfiny w formie zasady, w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami z grupy obejmującej chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, bromowodorek, jodek, mleczan, octan, mrówczan, propionian, oleinian, fosforan, wodorofosforan, cytrynian, askorbinian i winian diamorfiny, albo w postaci związku włączeniowego,
b) w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku aprotonowym i/lub farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku o nieznacznej aktywności protolitycznej, przy czym rozpuszczalnik zawiera, co najmniej do 5% wagowych witaminy E i/lub pochodnych witaminy E.
Preparat ten nadaje się do nałożenia na skórę lub na błonę śluzową, jak również do wprowadzenia drogą pozajelitową z włączeniem procesu wchłaniania. Preparat ten ma korzystnie postać roztworu, zawiesiny, emulsji, wszczepu, czopka, tabletki, proszku, drażetki, transdermalnego systemu terapeutycznego, opłatka, spray'u lub aerozolu. Korzystną formą preparatu farmaceutycznego tego rodzaju jest postać leku stanowiąca transdermalny system terapeutyczny (TTS). Budowa takich transdermalnych systemów terapeutycznych znana jest specjalistom w tej dziedzinie techniki. Charakterystycznymi cechami TTS są: obecność, co najmniej jednej warstwy zawierającej substancję aktywną oraz środka do zamocowania TTS na skórze, zazwyczaj warstwy kleju przylepcowego. Korzystnie klej przylepcowy zawiera polimery wybrane z grupy obejmującej polimery oparte na podstawie akrylanu i/lub metakrylanu, silikonu, poliizobutylenu, kopolimeru styren/butadien, kopolimeru styren/izopren, i estrów uwodornionej kalafonii, przy czym korzystnie polimery zawarte w kleju przylepcowym oparte na podstawie akrylanowej i/lub metakrylanowej są samosieciującymi się polimerami akrylanowymi.
Korzystnie w składzie monomerów samosieciujących się polimerów akrylanowych zawarte są akrylan 2-etyloheksylu, octan winylu i kwas akrylowy.
Preparat może mieć także postać nadającą się do dostarczania leku drogą doustną, taką jak tabletka, kapsułka lub opłatek. Korzystnie substancja aktywna zawiera dodatkowo (-)-morfinę i/lub farmaceutycznie dozwoloną sól addycyjną z kwasami (-)-morfiny.
Korzystnie preparat według wynalazku zawiera warstwę z 0,1 do 50% wag. substancji aktywnej i/lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami.
Szczególna cechą charakterystyczną omawianego preparatu jest to, że substancja aktywna i/lub farmaceutycznie dozwolona sól addycyjną z kwasami diamorfiny zawarta jest w farmaceutycznie dozwolonym rozpuszczalniku aprotonowym i/lub farmaceutycznie dozwolonym rozpuszczalniku o nieznacznej aktywnoś ci proteolitycznej wybranym z grupy obejmują cej N-metylopirolidon, ester benzylowy kwasu nikotynowego, R-(+)-limonen, olejek cytrynowy, kwas oleinowy, kwas undecenowy, dimetyloizosorbid, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, monooleinian polioksyetylenosorbitanu, monopalmitynian polioksyetylenosorbitanu, monostearynian polioksyetyleno sorbitanu, trioleinian polioksyetyleno-sorbitanu i tristearynian polioksyetylenosorbitanu, witaminę E, pochodne witaminy E, ich kombinacje i Tween 80.
Korzystnie w warstwie preparatu według wynalazku zawierającej substancję aktywną jest od 1 do 15% wag witaminy E i/lub pochodnej witaminy E.
W szczególnie korzystnym sposobie wykonania niniejszego wynalazku, jako tego rodzaju rozpuszczalnik aprotonowy stosuje się witaminę E i/lub pochodne witaminy E, albo (w pewnym udziale), co najmniej 5% wag, rozpuszczalnika aprotonowego lub rozpuszczalnika o nieznacznej aktywności protolitycznej.
Okazało się, że takie kombinacje witaminy E z dodatkowym farmaceutycznie dozwolonym rozpuszczalnikiem aprotonowym lub rozpuszczalnikiem o nieznacznej aktywności protolitycznej wywierają, nieoczekiwanie, pozytywne działanie stabilizujące, jeśli chodzi o szybkość rozkładu hydrolitycznego diacetylomorfiny. Wyniki otrzymane w tak przeprowadzonych doświadczeniach przedstawiono w poniższej tabeli 1. Szczególne znaczenie ma takie działanie w odniesieniu do długotrwałości preparatu.
PL 196 741 B1
T a b e l a 1
Wpływ witaminy E na szybkość rozkładu hydrolitycznego* diamorfiny w formie zasady
Rozpuszczalnik | Rozpuszczalność w stanie nasycenia (w mg /ml) | Zawartość diamorfiny (w %; t = 0,5 h) | Zawartość diamorfiny (w %; t = 24 h) |
N-Metylopirolidon | 32,2 | 97,8 | 87,8 |
R- (+) -Limonen | 25,1 | 96,7 | 87,7 |
Nikotynian benzylu | 23,2 | 97,8 | 86,5 |
Kwas oleinowy | 22,6 | 97,4 | 90,3 |
Dimetylo-izosorbid | 12,8 | 98,5 | 93,5 |
Olejek cytrynowy | 10,3 | 93,5 | 80,5 |
Tween 80 | 5,81 | 99 | 93,4 |
Witamina E | 1, 62 | 100 | 100 |
N-Metylopirolidon/ witamina E 1: 1 | 24,8 | 99,8 | 99,7 |
R- (+) -Limonen/ witamina E 1: 1 | 19,0 | 99,7 | 99,6 |
Nikotynian benzylu/ witamina E 1: 1 | 17,7 | 99,2 | 99,0 |
Kwas oleinowy/witamina E 1: 1 | 17,2 | 99,6 | 99,6 |
Dimetylo-izosorbid/ witamina E 1: 1 |9,82_I_100_I_99,8
Olejek cytrynowy/witamina E 1: 1 |8,00_I_99,1_I_98,9 | Tweed 80/witamina E 1: 1_|_4,45_|_100_|_100 * jako produkty rozkładu kwalifikowano morfinę i monoacetylomorfinę (procenty powierzchni).
Następnie, korzystne jest w tym przypadku zastosowanie, ewentualne podczas wytwarzania preparatu, takiego właśnie farmaceutycznie dozwolonego rozpuszczalnika aprotonowego i/lub farmaceutycznie dozwolonego rozpuszczalnika o nieznacznej aktywności proteolitycznej, jako rozpuszczalnika lub nośnika substancji aktywnej.
W przypadku doustnej postaci stosowania leku, jako rozpuszczalników aprotonowych lub jako rozpuszczalników o nieznacznej aktywności proteolitycznej korzystnie używa się takich rozpuszczalników, których temperatura topnienia jest niższa od 35°C.
W dalszej korzystnej postaci wykonania preparatu według niniejszego wynalazku, stosuje się substancję aktywną, korzystnie diacetylomorfinę, o czystości farmaceutycznej. Należy to rozumieć w ten sposób, że osiąga się stopień czystości wynoszący 99 % w przeliczeniu na całkowitą ilość substancji aktywnej. Całkowita ilość niedających się zidentyfikować substancji obcych wynosi poniżej 1%, szczególnie korzystnie poniżej 0,1% w przeliczeniu na ilość substancji aktywnej.
Dalsza korzyść zapewniana przez preparat według wynalazku polega na łatwości jego użycia, umożliwiającej tak zwany „self-administering”. Stanowi to dużą korzyść w leczeniu i to nie tylko dla chorego, ale także dla lekarzy i personelu pielęgniarskiego, podlegających występującym w przeciwnym razie znacznym obciążeniom czasowym.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnej (-)-morfiny i/lub farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami pochodnej (-)-morfiny do wytwarzania leku przeznaczonego do użycia w stałym i kontrolowanym dostarczaniu substancji aktywnej w sposobie leczenia fizycznych i/lub psychicznych objawów wynikających z odstawienia leku, związanych z nagłym przerwaniem nadużywania opiatów, przy czym jako pochodną (-) morfiny stosuje się diamorfinę.
PL 196 741 B1
Preparat według wynalazku stosowany jest w leczeniu narkomanii opiatowej (narkomanii opiatowej). W pierwszej fazie podaje się narkomanowi (to znaczy pacjentowi) substancję aktywną w sposób ciągły i kontrolowany, przy czym wpierw dostarcza się choremu dawkę dopasowaną do dziennego zapotrzebowania tego chorego. W ten sposób uzyskuje się wpierw kontrolowane doprowadzenie opiatu, zastępujące doprowadzanie nadmierne i niekontrolowane.
W fazie drugiej następuje ostrożne zmniejszenie ilości substancji aktywnej dostarczanej pacjentowi w sposób ciągły i kontrolowany. W ten sposób uzyskuje się powolny i kontrolowany spadek poziomu morfiny we krwi chorego (jest to tak zwana „terapia wypełzania”, niem. „ausschleichende Therapie”). Po zakończeniu tej drugiej fazy, którą można, ewentualnie, podzielić, na kilka, na przykład na co najmniej dwa etapy, można (w przypadku optymalnym) całkowicie zrezygnować z dalszego dostarczania substancji aktywnej.
W ten sposób unika się , lub pomniejsza wywoł ane zmniejszonym lub nagle zakoń czonym dostarczaniem opiatów objawy wynikające z odstawienia leku, występujące przy niekontrolowanym jego odstawieniu. Dotyczy to także w sposób szczególny somatycznych i psychicznych objawów wynikających z odstawienia leku (na przykład bólów spowodowanych odstawieniem leku). Tak samo, unika się tu niepożądanej intensywności objawów występujących przy nadmiernym długotrwającym stosowaniu opiatów, a mianowicie wyniszczenia organizmu, zaburzeń psychicznych i nieprawidłowych czynności umysłowych.
Ważną cechą znamienną takiego rozwiązania jest zatem także właściwe dostarczanie substancji aktywnej, zwłaszcza diamorfiny, umożliwiające utrzymanie przez określony czas stałego stężenia substancji aktywnej w osoczu, względnie zasadniczego metabolitu, to znaczy morfiny, w obrębie terapeutycznie właściwego korytarza stężeniowego.
Związki typu morfiny odróżniają się od najczęściej występujących alkaloidów tym, że mają skomplikowaną budowę cząsteczkową. I tak, morfiny można traktować za pochodne izochinoliny, a z drugiej strony jako właściwy podstawowy układ pierścieniowy alkaloidów morfinowych można uważać szkielet fenanatrenu. Przez zmiany struktury podstawowej morfiny [(-)-morfina = C18H21NO3], to znaczy za pomocą celowo ukierunkowanego derywatyzowania cząsteczki w określonych pozycjach, można uwydatnić cechy działania w sposób odróżnialny za każdym razem. W przypadku długotrwałego stosowania opiatów występuje już po bardzo krótkim czasie efekt przyzwyczajenia, tak, że dla dalszego uzyskiwania oczekiwanego działania, dawkę należy zwiększyć.
Także diamorfina wywodzi się, jako półsyntetyczny opioid, z morfiny; zaliczana jest więc do grupy związków zwanych opiatami. Wytwarza się ją na drodze dwukrotnej acetylacji, a to fenolowej i alkoholowej grupy hydroksylowej morfiny. Substancje z grupami acetylowymi są bardzo podatne na hydrolizę. Dlatego też, diamorfina na drodze biotransformacji zostaje zdegradowana, poprzez monoacetylmorfinę, z powrotem do morfiny. Tak więc morfina, jako główny metabolit, jest właściwie aktywną postacią diamorfiny. Hydrolityczna degradacja diamorfiny do morfiny dokonuje się nawet w środowisku rozpuszczalników aprotonowych, jednakże nie w taki drastyczny sposób jak w przypadku rozpuszczalników protonowych.
Diamorfina (heroina, diacetylomorfina) należy, podobnie do, na przykład, hydromorfonu i buprenonorfiny, do grupy pochodnych morfiny otrzymywanych metodą częściowo syntetyczną. Wykazuje ona zasadniczy charakter działania opiatów, a na pierwszym miejscu tłumienie reakcji odruchowych organizmu na szkodliwe wpływy. Tak więc, cała ta grupa związków działa silnie uśmierzająco ból, przeciwkaszlowo, przeciwlękowo i przeciwwymiotnie. Także, związki typu morfiny jednocześnie działają zapierające i uśmierzająco głód.
Lepszemu zrozumieniu wynalazku służą następujące definicje.
Do pacjentów (chorych) zalicza się te osoby, które cierpią na manię opiatową (opiatomanię i tym samym uzależnione są od regularnego, w zasadzie niekontrolowanego dostarczania związków opiatowych. Pojęcia „mania”, „uzależnienie” i „nadużywanie” itd, powinno się traktować w znaczeniu niniejszego opisu jako synonimy, chociaż w kręgach fachowych pojęcia te niekiedy są definiowane w sposób różny.
Jednakże, sposób nadużywania leków, omawiany w niniejszym wynalazku, należy rozumieć jako stanowiący zależność od leków typu opiatów. Uzależniony od opiatów (na przykład uzależniony od heroiny) zostaje w tym momencie zaliczony do pacjentów, w którym decyduje się on poddać terapii odwykowej.
Jeśli chodzi o omawiane opiaty powodujące opiatomanię, mowa jest tu nie tylko o takich związkach, które powodują uzależnienie przy nadmiernym długotrwałym ich pobieraniu, a więc o alkokaloidy
PL 196 741 B1 morfinowe, takie jak heroina, morfina, opium ług kokaina, ale także o kombinacje tych substancji czy to utworzone przez nie same, czy też z innymi środkami odurzającymi lub jadami oszałamiającymi (takimi jak alkohol, nikotyna, amfetamina, konopie indyjskie, barbiturany itd).
U pacjentów, którzy mogliby podać się odstawieniu leku, występują w przypadku nagłej przerwy w dostarczaniu opiatów objawy wynikające z odstawienia leku i to tak somatyczne, jak i psychiczne. Zaliczają się tu: objaw określany jako „craving” (szczególne pragnienie opiatu), depresja i nastroje depresyjne, drażliwość, utrata popędu, osłabienie motywacji, utrata łaknienia i zmienione przyzwyczajenia kulinarne, mdłości, drżenie, niepokój, zmiany psychomotoryczne i nieregularny przebieg snu.
Preparat do kontrolowanego i ciągłego podawania leku charakteryzuje się tym, że zawiera substancję aktywną. Co się tyczy substancji aktywnej, to chodzi w tym przypadku o pochodne izochinoliny i/lub pochodne fenentranu. Wymienić tu można, między innymi, alkaloidy morfinowe, także pochodne (-)-morfiny i/lub farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne pochodnych morfiny. Korzystną substancją aktywną jest diamorfina, występującą w postaci diamorfiny w formie zasady i/lub w postaci farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej diamorfiny. Substancję aktywną może stanowić także kombinacja co najmniej jednej pochodnej (-)-morfiny z niederywatyzowaną (to znaczy chemicznie niezmienioną) (-)-morfiną. W końcu, substancja aktywna może występować także w postaci związku włączeniowego, na przykład w cyklodekstrynach i/lub może być zaadsorbowana na żywicy jonowymiennej.
Do farmaceutycznie dozwolonych kwaśnych soli addycyjnych należą te sole, które tworzą się w wyniku reakcji zachodzą cej mię dzy zasadowymi centrami alkaloidu morfinowego z odpowiednimi kwasami. Do stosownych kwasów należą: kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas bromowodorowy, kwas mlekowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy, kwas octowy, kwas oleinowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy i kwas winowy. Jako farmaceutycznie dozwolone sole addycyjne z kwasami tworzą się w ten sposób: chlorowodorki, siarczany i wodorosiarczany, bromowodorki, jodki, mleczany, octany, mrówczany, propioniany, oleiniany, fosforany i wodorofosforany, cytryniany, askorbiniany i winiany. Korzystnymi farmaceutycznie dozwolonymi solami addycyjnymi diamorfiny z kwasami są : chlorowodorek diamorfiny, wodorosiarczan diamorfiny, winian diamorfiny, cytrynian diamorfiny, octan diamorfiny, mleczan diamorfiny i bromowodorek diamorfiny.
Preparat może występować w postaci roztworu, zawiesiny, emulsji, piany, wszczepu, maści, pasty, czopka, tabletki, proszku, drażetki, spray'u lub aerozolu. Korzystną postacią preparatu jest transdermalny system terapeutyczny.
Zastosowanie preparatu polega na zaaplikowaniu go na skórę lub błonę śluzową chorego. Oznacza to, że jako drogi podawania bierze się tu pod uwagę podawanie: przezskórne, przez błonę śluzową, podpoliczkowe, dojęzykowe, podjęzykowe, jelitowe (= doustne), dojelitowe, donosowe, doodbytnicze i inhalacyjne. Jeżeli preparat stanowi roztwór lub wszczep, stosowanie jego może odbywać się także drogą pozajelitową, do wnętrza ciała chorego. Jednakże, podawanie takim sposobem może odbywać się jedynie z włączeniem procesu wchłaniania, a więc doskórnie, podskórnie, domięśniowo lub dootrzewnowe.
Następnie, preparat nadaje się do uwalniania substancji aktywnej w sposób kontrolowany i ciągły. Należy to rozumieć w ten sposób, że substancja aktywna dostarczana jest w ciągu dłuższego czasu w miejscu jej zaaplikowania. Jako miejsce zaaplikowania wchodzą tu w grę: nienaruszona skóra, błona śluzowa ust, języka, warg, nosa, żołądka, jelit i odbytnicy, jak również nabłonek oskrzelowy i oddechowy. W przypadku stosowania pozajelitowego z włączeniem procesu wchłaniania, stosownymi miejscami aplikowania leku są: skóra, tkanka podskórna, mięśnie i jama brzuszna. W każdym przypadku uwalnianie substancji aktywnej następuje w sposób kontrolowany, w więc w czasie przedłużonym.
Przez „czas przedłużony” należy tu rozumieć czas liczący co najmniej kilka godzin. Bierze się tu pod uwagę okresy liczące, co najmniej 6, 12 lub 16 godzin. Jednakże, korzystny jest czas wynoszący około 24, 48 lub 72 godzin. W przypadku wszczepów może wchodzić w grę czas wynoszący nawet co najmniej od 3 do 7 dni, korzystnie czas mieszczący się w zakresie od conajmniej 14 dni do około 3 miesi ę cy. Natomiast w przypadku transdermalnego systemu terapeutycznego, korzystny czas uwalniania leku wynosi około 16, 24, 48 lub 72 godzin.
Do korzystnie stosowanych podczas wytwarzania preparatu według wynalazku (jako rozpuszczalniki lub nośniki substancji aktywnej) farmaceutycznie dozwolonych rozpuszczalników aprotonowych i/lub farmaceutycznie dozwolonych rozpuszczalników o nieznacznej aktywności protolitycznej, zaliczają się: N-metylopirolidon, ester benzylowy kwasu nikotynowego, R-(+)-limonen, olejek cytrynowy, kwas oleinowy, kwas undecenowy, dimetyloizosorbid, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu,
PL 196 741 B1 monooleinanian polioksyetylenosorbitanu, monopalmitynian polioksyetylenosorbitanu, monostearynian polioksyetylenosorbitanu, trioleinian polioksyetylenosorbitanu i tristearynian polioksyetylenosorbitanu, (które są znanymi produktami występującymi pod nazwami handlowymi Tween 20, 40, 60, 80 lub 85) i ich kombinacje.
Jako szczególnie korzystne rozpuszczalniki lub nośniki dla substancji aktywnej wymienić tu można witaminę E, a więc (+)-a-tokoferol, DL-a-tokoferol i pochodne witaminy E, takie jak octan witaminy E i bursztynian witaminy E.
W sposobie leczenia narkomanii opiatowej, stosuje się preparat według niniejszego wynalazku i to leczenie można podzielić na dwa etapy jak to wyżej omówiono. Czas trwania takiej kuracji zależy od ciężkości leczonej narkomanii opiatowej. Jest rzeczą oczywistą, że szczególnie korzystne jest dostarczanie leku metodą ciągłą, przez cały czas („na okrągło”), ponieważ niekiedy już po kilku godzinach od ostatniego podania opiatu wywołującego zależność mogą wystąpić objawy wynikające z odstawienia leku.
W fazie pierwszej leczenia opiatomanii (narkomanii opiatowej) z zastosowaniem preparatu według niniejszego wynalazku, dostarcza się choremu substancję aktywną w sposób ciągły i kontrolowany, przy czym wpierw podaje się choremu codziennie dawkę dopasowaną do dziennego zapotrzebowania tego chorego. Jednocześnie rezygnuje się z nadmiernego i niekontrolowanego dostarczania opiatu. Czas trwania tej pierwszej fazy leczenia sposobem według wynalazku może wynosić kilka dni lub tygodni.
W fazie drugiej leczenia według zastosowaniem preparatu według wynalazku, którą, ewentualnie, można podzielić na kilka etapów, następuje ostrożne zmniejszenie ilości substancji aktywnej dostarczanej pacjentowi w sposób ciągły i kontrolowany, należy przy tym rozumieć, że codziennie dostarczana dawka jest nieco mniejsza od dotychczasowego dziennego zapotrzebowania chorego. Dawkę taką podaje się w pierwszym etapie tej fazy w ciągu kilku dni lub tygodni. W dalszych etapach następuje znów zmniejszenie codziennie dostarczanej dawki poniżej poziomu dziennej dawki przyjętego w etapie poprzedzającym bieżący etap. W ten sposób odbywa się stopniowa redukcja wielkości dawek substancji aktywnej dostarczanych codziennie pacjentowi, z tym, że każdy taki etap może rozciągać się na kilka dni lub tygodni. Dokładny plan leczenia, z dokładnymi instrukcjami odnoszącymi się do wielkości dawek podawanych codziennie w tych etapach może ustalić, indywidualnie dla każdego pacjenta, tylko lekarz, biorąc pod uwagę ciężkość uzależnienia chorego od opiatów.
W ten sposób uzyskuje się powolny i kontrolowany spadek poziomu morfiny we krwi chorego (jest to tak zwana „terapia wypełzania”, niem. „ausschleichende Terapie”). Po zakończeniu tej drugiej fazy, można całkowicie zrezygnować z dalszego dostarczania substancji aktywnej. Cała kuracja może rozciągnąć się na kilka tygodni lub miesięcy.
W ramach tak prowadzonego leczenia, omawiany preparat przewidziany do stosowania przez jeden dzień, to znaczy do 24-godzinnego stałego i kontrolowanego uwalniania substancji aktywnej, zastępuje się po upływie tego czasu nowym, odpowiednim preparatem. W przypadku posłużenia się preparatem, który przewidziany jest do dwu- lub trzydniowego dostarczania substancji aktywnej, należy go, w ramach prowadzonego leczenia, wymienić na nowy po upływie tych dwóch lub trzech dni.
W ramach takiego leczenia stosuje się preparat według wynalazku w postaci leku uwalniającego substancję aktywną w sposób kontrolowany i ciągły. Jeśli chodzi o stosowany tu preparat w postaci transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego substancję aktywną, który tę substancję aktywną uwalnia w sposób kontrolowany w ciągu 16 godzin, nakłada się go, na przykład rano, na nienaruszoną skórę, nosi się go w ciągu około 16 godzin i zdejmuje przed położeniem się do łóżka. Następnego rana aplikuje się następny 16-godzinny TTS. Przy stosowaniu transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego substancję aktywną, uwalniającego tę substancję aktywną w sposób kontrolowany w ciągu 24 godzin, nakłada się preparat taki na nienaruszoną skórę na przykład rano, nosi się go przez cały dzień i całą noc, i następnego dnia, rano, wymienia go na nowy 24-godzinny TTS. Odpowiednio do celu stopniowego redukowania wielkości codziennie doprowadzanej dawki substancji aktywnej w drugiej fazie sposobu według wynalazku, za każdym razem na początku nowego etapu stosuje się preparat według niniejszego wynalazku, uwalniający mniejszą niż w poprzednim etapie ilość substancji aktywnej.
Przy stosowaniu preparatu według wynalazku, uwalniającego substancję aktywną w sposób kontrolowany i ciągły w jeszcze dłuższym czasie, wymienia się go w odpowiednim okresie na nowy preparat. W szczególnym sposobie wykonania, można początek nowego etapu fazy drugiej, (w którym to etapie dokonuje się dostarczenia dziennej dawki substancji czynnej mniejszej od dawki dostarczanej
PL 196 741 B1 codziennie w etapie poprzedzającym) uzgodnić z aplikowaniem nowego preparatu o mniejszej zdolności uwalniania substancji aktywnej. Może to odbywać się, na przykład, przy stosowaniu wszczepów.
Na wszelki wypadek, podczas fazy pierwszej i w każdym etapie fazy drugiej zapewnia się uzyskanie, z wykorzystaniem preparatu według wynalazku, stały poziom leku w osoczu. Dzięki temu zapewnia się kontrolowane stężenie morfiny we krwi chorego podczas całego trwania leczenia.
Leczenie (to znaczy prowadzenie leczenia z użyciem preparatu według wynalazku) można niekiedy przeprowadzić stosując dodatek leków wspomagających krążenie, witamin, trankwilizatorów itd. Korzystne jest także wspomaganie leczenia za pomocą dodatkowej psychicznej opieki pielęgnacyjnej nad chorym.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania wyżej omówionego preparatu farmaceutycznego zawierającego jako substancje aktywną diamorfinę charakteryzującego się tym, że podczas procesu wytwarzania preparatu stosuje się farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik aprotonowy i/lub farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik o nieznacznej aktywności protolitycznej, jako rozpuszczalnik lub nośnik substancji aktywnej, przy czym rozpuszczalnik zawiera co najmniej 5% wag witaminy E i/lub pochodnej witaminy E.
Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według wynalazku charakteryzuje się korzystnie tym, że
a) wprowadza się substancję aktywną do roztworu lub stopu polimerycznego nośnika,
b) rozsmarowuje się otrzymany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny na paśmie nośnikowym,
c) doprowadza się rozsmarowany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny do stwardnienia przez usunięcie rozpuszczalnika lub rozpuszczalników, przez schłodzenie lub odstawienie, ewentualnie z usieciowaniem polimeru i
d) wycina się pojedyncze plastry z otrzymanej po stwardnieniu masy polimerycznej zawierającej substancję aktywną.
Poniżej opisano konkretne postacie sposobu wykonania preparatu według wynalazku.
W przypadku preparatu doustnego, substancję aktywną zakapsułkowuje się w błonie półprzepuszczalnej, z zawartością, na przykład, octanu celulozy. Przy pomocy wiertła lub lasera, w materiale kapsułkującym przewierca się mały otworek. W ciele chorego poddawanego leczeniu, po przyjęciu preparatu, poprzez materiał zamykający substancję aktywną, zostaje absorbowana woda. W wyniku oddziaływania ciśnienia osmotycznego substancja aktywna zostaje wypychana na zewnątrz poprzez wspomniany otworek, w pożądany ciągły i kontrolowany sposób. Systemy takie opisane są, na przykład, w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3760805 i 3987790. W systemach tych farmaceutyczne substancje aktywne mogą występować, jako substancje stałe lub zaabsorbowane na żywicy jonowymiennej.
W jednej z mukoadhezyjnych postaci wykonania wynalazku (nadającej się też do podawania drogą doustną) substancję aktywną wprowadza się do bioadhezyjnej, biokampatybilnej, rozpuszczalnej w wodzie i/lub przynajmniej zdolnej do pęcznienia w wodzie, matrycy polimerycznej. Tego rodzaju matryca polimeryczna może zawierać, na przykład, poli(kwas akrylowy)-karboksymetylocelulozę i dalsze substancje, znane z dokumentu patentowego EP 421 454 A jako „polimery zdolne do pęcznienia w wodzie”. Preparaty mukoadhezyjne mogą być pod względem swej struktury podobne do preparatów stanowiących transdermalne systemy terapeutyczne, z tym wyjątkiem, że uwalnianie substancji aktywnej może w ich przypadku odbywać się na dwie strony, to znaczy tak w kierunku błony śluzowej, jak i w kierunku przeciwnym (a więc do jamy ciała, na przykład do żołądka, jelit itd.). Strukturę rozmaitych systemów opisano w: Ahuja, Khar, Ali, Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(5), 489 - 515 (1997).
Transdermalny system terapeutyczny jest wielowarstwowo skonstruowaną farmaceutyczną postacią dostarczania choremu leku. Obejmuje on tylną warstwę zabezpieczającą nie przepuszczalną dla substancji aktywnej (substancji aktywnych) oraz warstwę przylepiającą, zawierającą substancję aktywną (substancje aktywne). Istnieją także TTS takich typów, w przypadku, których uwalnianie substancji aktywnej ze zbiornika regulowane jest błoną półprzepuszczalną lub mikroporowatą. Podstawowe typy TTS opisał szczegółowo Y.W. Chien w: „Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems” w: Y.W. Chien: „Transdermal Controlled Systemie Medications”, Marcel Dekker Inc., rozdział 2, str, 25 - 81 (Nowy Jork, 1982). Aby uniknąć powtarzania się, ważniejsze części tego rozdziału są w włączone do niniejszego ujawnienia jako jego część.
PL 196 741 B1
Jako matrycę w TTS według niniejszego wynalazku korzystnie stosuje się: nierozpuszczalne w wodzie kleje przylepcowe (ang. pressure sensitive adhesives), na przykł ad na podstawie poliakrylanów, polimetaakrylanu, poliizobutylenu, silikonu, kopolimeru styren/butadien i kopolimeru styren/izopren, przy czym jako matryca przylepcowa szczególnie korzystne okazują się: polimery na podstawie akrylanu i/lub metakrylanu, a zwłaszcza polimery akrylanowe z akrylanu 2-etyloheksylu, octan winylu, kwas akrylowy i glicydylometakrylan, ewentualnie z udziałem chelatu tytanu w formie estru.
Dalsze postacie wykonania odpowiednich transdermalnych systemów terapeutycznych opisano w patencie niemieckim DE 33 15 272 (odpowiadają cym patentowi Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4769028). System taki składa się z nieprzepuszczalnej warstwy zabezpieczającej, złączonego z nią, w szczególny sposób skonstruowanego przesyconego zbiornika substancji aktywnej zbudowanego z matrycy polimerycznej, połączonej ze zbiornikiem i przepuszczalnej dla substancji aktywnej warstwy przylepiającej z klejem przylepcowym i osłaniającej warstwę przylepiającą, dającej się oderwać przed użyciem warstwy ochronnej. Możliwe są także systemy, w przypadku, których warstwa zbiornikowa wykazuje tak dużą własną kleistość, że służy ona zarazem jako warstwa przylepiająca. W patencie niemieckim DE 38 43 239 (odpowiadają cym patentowi Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5089267) opisano taki właśnie system.
Inne stosowne transdermalne postacie leku opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3742951, 3797494, 3996934 i 4031894. TTS tych typów składają się zasadniczo z jednej warstwy zabezpieczającej stanowiącej jedną z warstw powierzchniowych, warstwy przylepiającej przepuszczalnej dla substancji aktywnej, stanowiącej drugą warstwę powierzchniową i w końcu zbiornika utrzymującego substancję aktywną między obiema warstwami tworzącymi warstwy powierzchniowe. Alternatywnie, substancja aktywna może być zawarta w wielu mikrokapsułkach, rozmieszczonych w przepuszczalnej warstwie przylepiającej. W każdym przypadku, substancja aktywna wydzielana jest w sposób ciągły, czy to ze zbiornika, czy też z mikrokapsułek, poprzez błonę, do przepuszczalnej dla substancji aktywnej warstwy przylepiającej, kontaktującej się ze skórą chorego. W przypadku mikrokapsułek, materiał kapsułkujący może działać także jako błona.
Stężenie substancji aktywnej zależy od wielkości powierzchni zbiornika uwalniającej substancję aktywną. I tak, zawartość substancji aktywnej może mieścić się w zakresie od 0,1 do 50% wag. matrycy polimerycznej. Szczególnie korzystna jest zawartość substancji aktywnej mieszcząca się w zakresie od 10 do 15% wag.
Korzystne transdermalne systemy terapeutyczne posiadają warstwę z zawartością substancji aktywnej w ilości mieszczącej się w zakresie od 3 do 25% wag. Szczególnie korzystna jest zawartość mieszcząca się w zakresie od 10 do 20% wag., na przykład diamorfiny i/lub farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej diamorfiny.
Transdermalne systemy terapeutyczne według wynalazku mogą dodatkowo zawierać w warstwie z substancją aktywną co najmniej jeden rozpuszczalnik lub nośnik substancji aktywnej.
Matryca TTS według niniejszego wynalazku może także zawierać witaminę E lub pochodną witaminy E. W korzystnym sposobie wykonania wynalazku ilość jej mieści się w zakresie od 5 do 15% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę matrycy polimerycznej. Zgodnie z innym korzystnym sposobem wykonania niniejszego wynalazku, w matrycy polimerycznej zawarta jest witamina E w postaci olejowego roztworu D-a-tokoferolu w ilości 6,25 % wag. Ponadto, obecność witaminy E lub wspomnianych jej pochodnych wpływa ujemnie na rozpuszczalność substancji aktywnej w materiale matrycy. Sprzyja to lepszemu przepływowi do skóry, ponieważ aktywność termodynamiczna substancji aktywnej w matrycy polimerycznej ulega podwyższeniu.
Powierzchnia wydzielania substancji aktywnej z matrycy polimerycznej jest zmienna w rezultacie ścisłego jej związku z folią podłożową (ang. „backing layer”). Folia ta, która w korzystnym sposobie wykonania wynalazku jest przepuszczalna dla pary wodnej, może składać się, na przykład, z poliestru, polipropylenu lub powlekanego papieru o grubości warstwy mieszczącej się w zakresie od około 10 do 100 μm. W korzystnym sposobie wykonania wynalazku, warstwa podłożowa składa się z poli(tereftalanu etylenu) (PET) o grubości warstwy mieszczącej się w zakresie od 15 do 50 μm, przy czym PET może występować w formie przezroczystej, mętnej lub zadrukowanej.
Ewentualnie, TTS może jeszcze być wyposażony w tak zwany plaster pokrywający, (czyli ang.
„coverpatch”) z tkaniny tekstylnej, wprowadzony w celu dodatkowego zamocowania preparatu na skórze, na przykład w warunkach silnego pocenia się chorego.
Następnie, TTS charakteryzuje się obecnością dającej się oderwać warstwy ochronnej (ang.
„release liner”) o grubości mieszczącej się w zakresie od 40 do około 100 μm. Dająca się oderwać
PL 196 741 B1 warstwa ochronna, która przylega do warstwy ze zbiornikiem i którą przed użyciem preparatu należy oderwać, składa się, na przykład, z tych samych tworzyw, których użyto do wytworzenia warstwy zabezpieczającej. Zdolność do oderwania uzyskuje się, na przykład, za pomocą silikonowej obróbki powierzchni folii. Ewentualnie, oprócz silikonowania można warstwę ochronną poddać metalizacji, na przykład za pomocą naparowania aluminium. Warstwę ochronną można jeszcze dodatkowo zaopatrzyć w tak zwane pomoce aplikacyjne, dzięki którym można ją w łatwy sposób ściągnąć z TTS. Najprostszą formą takich pomocy aplikacyjnych jest wystawanie warstwy ochronnej poza krawędzie warstwy zawierającej substancję aktywną. Inną dającą się pomyśleć pomocą aplikacyjną jest perforowanie rozmaitych odcinków powierzchni folii ochronnej. W korzystnym sposobie wykonania niniejszego wynalazku, warstwa ochronna składa się z poli(ftalanu etylenu) (PET) i ma grubość wynoszącą około
100 μm, przy czym folia PET może być przezroczysta, mętna lub zadrukowana.
Korzyścią odnoszoną ze stosowania preparatu według wynalazku są szczególnie niskie koszty leczenia. Wynika to z tego, że nie występuje w tym przypadku potrzeba zaangażowania fachowego personelu (lekarzy, pielęgniarek) do podawania leku. Poza tym, preparaty według wynalazku można wytwarzać taniej niż porównywalne postacie leku przeznaczone do pozajelitowego dostarczania chorym leku z pominięciem wchłaniania, a więc także butelek do wlewów i strzykawek.
Dalsza korzyść odnoszona z opisywanego tu preparatu polega na różnicy stosowania w porównaniu ze zwykłymi, w przypadku nadużywania, wstrzykiwaniami czy paleniem heroiny.
Po pierwsze, nie występują tu następstwa długotrwałych wstrzyknięć, takie jak, na przykład, ropnie i inne choroby żylne, względnie niebezpieczeństwo zaistnienia zatoru, po drugie wykluczone są zakażenia HIV lub przypadki zapalenia wątroby, możliwe zawsze przy nieracjonalnie przeprowadzonym wstrzykiwaniu.
Za tego rodzaju postacią stosowania substancji aktywnej w TTS, zwłaszcza w przypadku diamorfiny, przemawia dodatkowo aspekt bezpieczeństwa w odniesieniu do ewentualnego nadużycia leku. Prawie całkowicie wykluczone jest nadużycie leku w przeciwieństwie do dotychczas stosowanych postaci dostarczania diamorfiny, ponieważ nie jest możliwa ekstrakcja i wyodrębnienie substancji aktywnej z matrycy TTS bez fachowej znajomości i odpowiedniego wyposażenia laboratoryjnego.
Na fig. 1 porównano przenikanie przez skórę (nagie świnki morskie) rozmaitych opiatów (jako zasad) z TTS o takiej samej recepturze (uwalnianie w buforze cytrynianowym pH 3,0 + 0,1% NaN3, w temperaturze 37°C). Oznaczanie diamorfiny polegało na określeniu sumy heroina+metabolit (morfina).
Figura 1 unaocznia lepsze od morfiny i buprenorfiny przechodzenie przez skórę diamorfiny, kontrolowane uwalnianie w in vitro modelu skórnym „nudę guinea pig”, przy takim samym systemie matrycowym i jednakowej recepturze i ładunku. Przepływ przez skórę w przeliczeniu na przepływ w stanie stacjonarnym (szybkość przenikania w μg/cm2 x h) rozciąga się co najmniej aż do punktu czasowego = 48 godzin i znajduje się, także częściowo, wyraźnie powyżej wartości dla morfiny i buprenorfiny. Na tym polega udowodnienie doskonałego ciągłego i kontrolowanego transdermalnego aplikowania aktywnej substancji, jeśli chodzi o sposób według niniejszego wynalazku leczenia heroinomanii.
Na fig. 2 przedstawiono porównanie przenikania przez skórę (pełna skóra ludzka, ID 446) diamorfiny w formie zasady na podstawie poliakrylanów (zawartość substancji aktywnej = 10,0% wag) z rozmaitych TTS.
Figura 2 pokazuje przebieg przenikania z preparatów TTS według wynalazku w warunkach in vitro, w temperaturze 37° C w modelu dyfuzji przez skórę „Humanhaut”. W tym celu wytworzono TTS o powierzchni przenikania wynoszącej 1,54 cm2, które naklejono na powierzchnię wypreparowanych próbek pełnej skóry ludzkiej (kosmetyczny materiał operacyjny ze zmniejszania piersi kobiecych, bez podskórnej tkanki tłuszczowej) i poddano badaniu w zmodyfikowanych komorach typu „FRANZdiffusionszellen” pod względem szybkości przenikania (zależność od stężenia przenikniętej substancji aktywnej w funkcji czasu w podłożu akceptorowym), z zastosowaniem HPLC. Jako akceptor służył 0,9% roztwór soli kuchennej z 0,1% dodatkiem azydku sodu. Wytworzone TTS miały taką samą recepturę podstawową i taki sam ładunek substancji aktywnej. Odróżniały się one od siebie jedynie wyborem rozpuszczalnika względnie plastyfikatora. Ponieważ przepływ przez skórę (szybkość przenikania w μg/cm2 x h) w stanie stacjonarnym (stan stacjonarny przepływu) rozciąga się co najmniej aż do punktu czasowego = 48 h, istnieje przesłanka dla regulowanego transdermalnego aplikowania leku poprzez skórę, jeśli chodzi o leczenie heroinomanii.
Następujące przykłady służą objaśnieniu sposobu wytwarzania preparatów według niniejszego wynalazku.
PL 196 741 B1
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie i części składowe według receptury transdermalnego systemu terapeutycznego według wynalazku.
W mieszalniku umieszczono 0,3125 g (odpowiada 6,25 % wag) D-a-tokoferolu i dodano 0,3125 g (odpowiada 6,25 % wag) N-metylopirolidonu, w wyniku czego utworzył się roztwór. Do roztworu tego wprowadzono, przy mieszaniu, porcjami, 0,5 g (odpowiada 10% wag) diamorfiny w formie zasady. Całość, z dodatkiem 1 ml octanu etylu, mieszano w ciągu około 15 minut (kontrola wizualna), aż do całkowitego rozpuszczenia się substancji stałej. Roztwór tak otrzymany wprowadzono przy mieszaniu, porcjami, do 10,39 g samosieciującego się kopolimeru akrylanowego złożonego z akrylanu 2-etyloheksylu, octanu winylu, kwasu akrylowego i metaakrylanu glicydylu (37,3% wag w mieszaninie rozpuszczalników złożonej z octanu etylu, 2-propanolu i heksanu w stosunku 54: 35: 11; Typ DuroTak 1753 z firmy National Starch, Neustadt/Weinstrasse).
Wreszcie, cały wsad miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu około 30 minut i w temperaturze 40°C w ciągu 15 minut, w łaźni ultradźwiękowej, w celu usunięcia z masy nadmiernej ilości powietrza. Następnie, na silikonowanej folii z poli(tereftalanu etylenu) (Hostaphan RN 100 54B/54B z firmy Hoechst, Frankfurt) rozsmarowuje się roztwór klejący przy pomocy odpowiedniego rakla z uzyskaniem grubości warstwy mokrej wynoszącej 300 μm. Następnie, po usunięciu rozpuszczalników za pomocą suszenia w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C, nakrywa się warstwę przylepiającą folią poliestrową o grubości 15 μm za pomocą laminowania. Przy użyciu odpowiednich narzędzi skrawających wycina się wyżej wspomniane pomoce aplikacyjne i usuwa krawędzie przez zakratkowanie.
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie i części składowe według receptury innego transdermalnego systemu terapeutycznego według wynalazku.
Powtórzono sposób postępowania opisany w powyższym przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-metylopirolidonu użyto takiej samej ilości części wagowych kwasu oleinowego.
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie i części składowe według receptury jeszcze innego transdermalnego systemu terapeutycznego według wynalazku.
Powtórzono sposób postępowania opisany w powyższym przykładzie l, z tą różnicą, że zamiast N-mertylopirolidonu użyto takiej samej ilości R-(+)-limonenu.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny przeznaczony do wydzielania w sposób ciągły i kontrolowany co najmniej jednej substancji aktywnej w celu naniesienia jej na nienaruszoną skórę, na błonę śluzową ust, języka, nosa lub odbytnicy, na nabłonek oskrzelowy lub oddechowy, albo w celu podania drogą pozajelitową, z włączeniem procesu wchłaniania, znamienny tym, że jako substancję aktywnąa) zawiera pochodną diamorfiny występującą w postaci diamorfiny w formie zasady, w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami z grupy obejmującej chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, bromowodorek, jodek, mleczan, octan, mrówczan, propionian, oleinian, fosforan, wodorofosforan, cytrynian, askorbinian i winian diamorfiny, albo w postaci związku włączeniowego,b) w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku aprotonowym i/lub farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku o nieznacznej aktywności protolitycznej, przy czym rozpuszczalnik zawiera, co najmniej do 5% wagowych witaminy E i/lub pochodnych witaminy E.
- 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać roztworu, zawiesiny, emulsji, wszczepu, czopka, tabletki, proszku, drażetki, transdermalnego systemu terapeutycznego, opłatka, spray'u lub aerozolu.
- 3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że substancja aktywna zawiera dodatkowo (-)-morfinę i/lub farmaceutycznie dozwoloną sól addycyjną z kwasami (-)-morfiny.
- 4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że ma postać warstwowo zbudowanego transdermalnego systemu terapeutycznego, posiadającego warstwę zawierającą klej przylepcowy.
- 5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że klej przylepcowy zawiera polimery wybrane z grupy obejmującej polimery oparte na podstawie akrylanu i/lub metakrylanu, silikonu, poliizobutylenu, kopolimeru styren/butadien, kopolimeru styren/izopren, i estrów uwodornionej kalafonii.
- 6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że polimery zawarte w kleju przylepcowym oparte na podstawie akrylanowej i/lub metakrylanowej są samosieciującymi się polimerami akrylanowymi.PL 196 741 B1
- 7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że w składzie monomerów samosieciujących się polimerów akrylanowych zawarte są akrylan 2-etyloheksylu, octan winylu i kwas akrylowy.
- 8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera warstwę z 0,1 do 50% wagowych substancji aktywnej i/lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami.
- 9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik aprotonowy i/lub farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik o nieznacznej aktywności protolitycznej wybrany jest z grupy obejmującej N-metylopirolidon, ester benzylowy kwasu nikotynowego, R-(+)-limonen, olejek cytrynowy, kwas oleinowy, kwas undecenowy, dimetyloizosorbid, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, monooleinian polioksyetylenosorbitanu, monopalmitynian polioksyetylenosorbitanu, monostearynian polioksyetylenosorbitanu, trioleinian polioksyetylenosorbitanu i tristearynian polioksyetylenosorbitanu, witaminę E, pochodne witaminy E i ich kombinacje.
- 10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że warstwa zawierająca substancję aktywną zawiera od 1 do 15% wagowych witaminy E i/lub pochodnej witaminy E.
- 11. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego, jako substancję aktywną diamorfinę, określonego w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że podczas procesu wytwarzania preparatu stosuje się farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik aprotonowy i/lub farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik o nieznacznej aktywności protolitycznej, jako rozpuszczalnik lub nośnik substancji aktywnej, przy czym rozpuszczalnik zawiera co najmniej 5% wagowych witaminy E i/lub pochodnej witaminy E.
- 12. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego zastrz. 4, znamienny tym, że:a) wprowadza się substancję aktywną do roztworu lub stopu polimerycznego nośnika,b) rozsmarowuje się otrzymany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny na paśmie nośnikowym,c) doprowadza się rozsmarowany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny do stwardnienia przez usunięcie rozpuszczalnika lub rozpuszczalników, przez schłodzenie lub odstawienie, ewentualnie z usieciowaniem polimeru id) wycina się pojedyncze plastry z otrzymanej po stwardnieniu masy polimerycznej zawierającej substancję aktywną.
- 13. Zastosowanie pochodnej (-)-morfiny i/lub farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami pochodnej (-)-morfiny do wytwarzania leku przeznaczonego do użycia w stałym i kontrolowanym dostarczaniu substancji aktywnej w sposobie leczenia fizycznych i/lub psychicznych objawów wynikających z odstawienia leku, związanych z nagłym przerwaniem nadużywania opiatów.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że jako pochodną (-) morfiny stosuje się diamorfinę.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19923551A DE19923551A1 (de) | 1999-05-21 | 1999-05-21 | Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht |
PCT/EP2000/004458 WO2000071125A2 (de) | 1999-05-21 | 2000-05-17 | Pharmazeutisches präparat mit dem wirkstoff diamorphin und seine verwendung in einem verfahren zur behandlung der opiatsucht |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL351681A1 PL351681A1 (en) | 2003-06-02 |
PL196741B1 true PL196741B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=7908879
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL351681A PL196741B1 (pl) | 1999-05-21 | 2000-05-17 | Preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie pochodnej (-) morfiny |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050053647A1 (pl) |
EP (1) | EP1183029B1 (pl) |
JP (1) | JP4892148B2 (pl) |
KR (1) | KR100742471B1 (pl) |
CN (1) | CN100457107C (pl) |
AR (1) | AR024013A1 (pl) |
AT (1) | ATE300301T1 (pl) |
AU (1) | AU772139B2 (pl) |
BR (1) | BR0011286A (pl) |
CA (1) | CA2372339C (pl) |
CZ (1) | CZ301230B6 (pl) |
DE (2) | DE19923551A1 (pl) |
DK (1) | DK1183029T3 (pl) |
ES (1) | ES2245311T3 (pl) |
HU (1) | HUP0201349A3 (pl) |
IL (2) | IL146277A0 (pl) |
MX (1) | MXPA01011921A (pl) |
NZ (1) | NZ515301A (pl) |
PL (1) | PL196741B1 (pl) |
PT (1) | PT1183029E (pl) |
RU (1) | RU2254130C2 (pl) |
TR (1) | TR200103302T2 (pl) |
TW (1) | TWI241910B (pl) |
WO (1) | WO2000071125A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200109517B (pl) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19960154A1 (de) * | 1999-12-14 | 2001-07-12 | Lohmann Therapie Syst Lts | Flache Arzneizubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Oxycodon oder einem vergleichbaren Wirkstoff in der Mundhöhle, für die Anwendung in der Schmerztherapie und Suchttherapie |
JP4944348B2 (ja) * | 2000-09-08 | 2012-05-30 | 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 | テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体およびそれを含む組成物 |
US20030003113A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-02 | Lewandowski Leon J. | Individualized addiction cessation therapy |
DE10159745A1 (de) * | 2001-12-05 | 2003-07-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit verbessertem Langzeittragekomfort |
CA2466536C (en) * | 2001-12-13 | 2012-02-07 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Transdermal transport of compounds |
DE10237057A1 (de) * | 2002-08-09 | 2004-03-25 | Grünenthal GmbH | Opioid-Rezeptor-Antagonisten in Pflasterformulierungen |
AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
KR101506925B1 (ko) * | 2004-10-01 | 2015-03-30 | 램스코르 인코포레이티드 | 편리하게 이식가능한 서방형 약물 조성물 |
CA2611831C (en) | 2005-06-17 | 2014-09-16 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
US20070202185A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-08-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Microencapsulated Delivery Vehicles Having Fugitive Layers |
US20070148448A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Microencapsulated delivery vehicles including cooling agents |
US7442439B2 (en) * | 2005-12-28 | 2008-10-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Microencapsulated heat delivery vehicles |
US20070148446A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wipes including microencapsulated delivery vehicles and processes of producing the same |
US7914891B2 (en) * | 2005-12-28 | 2011-03-29 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wipes including microencapsulated delivery vehicles and phase change materials |
US20070145618A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of making microencapsulated delivery vehicles |
US20070145619A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Processes for producing microencapsulated delivery vehicles |
US20070148459A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Microencapsulated delivery vehicles |
US20070149435A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Cleansing composition including microencapsulated delivery vehicles |
US7648046B2 (en) * | 2006-05-30 | 2010-01-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Dispensing system for dispensing warm wet wipes |
US7497351B2 (en) | 2006-05-30 | 2009-03-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wet wipe dispensing system |
US7654412B2 (en) * | 2006-05-30 | 2010-02-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wet wipe dispensing system for dispensing warm wet wipes |
EP1889608B1 (en) * | 2006-08-09 | 2012-11-28 | Korea Atomic Energy Research Institute | Therapeutic hydrogel for atopic dermatitis and preparation method thereof |
US8192841B2 (en) * | 2006-12-14 | 2012-06-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Microencapsulated delivery vehicle having an aqueous core |
WO2008136699A1 (fr) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Igor Alexandrovich Bazikov | Patch transdermique à microcapsules et procédé de fabrication correspondant |
ES2562878T3 (es) | 2007-05-25 | 2016-03-08 | Indivior Uk Limited | Formulaciones de liberación sostenida de compuestos de risperidona |
US7924142B2 (en) * | 2008-06-30 | 2011-04-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Patterned self-warming wipe substrates |
EP2531047A4 (en) | 2010-02-05 | 2014-03-19 | Phosphagenics Ltd | CARRIER WITH AN UNINUTRALIZED TOCOPHERYL PHOSPHATE |
MX2012011355A (es) | 2010-03-30 | 2012-11-30 | Phosphagenics Ltd | Parche de suministro transdermico. |
GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
US9561243B2 (en) | 2011-03-15 | 2017-02-07 | Phosphagenics Limited | Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound |
CA2881158A1 (en) | 2012-07-26 | 2014-01-30 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition comprising diamorphine for intranasal administration |
GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
CA3007587C (en) | 2015-12-09 | 2023-12-05 | Phosphagenics Limited | Pharmaceutical formulation |
JP7198754B2 (ja) | 2016-12-21 | 2023-01-04 | アベーチョ バイオテクノロジー リミテッド | 方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
US3760805A (en) * | 1971-01-13 | 1973-09-25 | Alza Corp | Osmotic dispenser with collapsible supply container |
US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US3987790A (en) * | 1975-10-01 | 1976-10-26 | Alza Corporation | Osmotically driven fluid dispenser |
US4031894A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
DE3902013A1 (de) * | 1989-01-25 | 1990-09-20 | Knoll Ag | Pflaster zur transdermalen anwendung |
DE3939376C1 (pl) * | 1989-11-29 | 1991-05-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De | |
SE9003665D0 (sv) * | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Kabivitrum Ab | Morphine prodrugs |
WO1992013540A1 (fr) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Guy Parent | Onguent antalgique |
DE4238223C1 (de) * | 1992-11-12 | 1994-05-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung |
JPH0733681A (ja) * | 1993-05-18 | 1995-02-03 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収貼付剤 |
DE69429710T2 (de) * | 1993-11-23 | 2002-08-08 | Euro-Celtique S.A., Luxemburg/Luxembourg | Verfahren zur Herstellung einer Arzneizusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe |
US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
EP0672416A1 (en) * | 1994-03-14 | 1995-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical composition comprising diamorphine |
JPH08143458A (ja) * | 1994-11-17 | 1996-06-04 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収貼付剤 |
DE19642043A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System (TTS) für die Verabreichung von Wirkstoffen zur Behandlung von Drogenabhängigkeit oder Drogensucht |
GB9605867D0 (en) * | 1996-03-20 | 1996-05-22 | Svedman Paul | Transdermal device |
DE19654468C1 (de) * | 1996-12-27 | 1998-01-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
US6143278A (en) * | 1998-02-23 | 2000-11-07 | Elkhoury; George F. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
DE19901085C2 (de) * | 1999-01-14 | 2003-12-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps |
-
1999
- 1999-05-21 DE DE19923551A patent/DE19923551A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-05-17 IL IL14627700A patent/IL146277A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-17 WO PCT/EP2000/004458 patent/WO2000071125A2/de active IP Right Grant
- 2000-05-17 BR BR0011286-0A patent/BR0011286A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-17 CZ CZ20014187A patent/CZ301230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 AU AU47577/00A patent/AU772139B2/en not_active Ceased
- 2000-05-17 HU HU0201349A patent/HUP0201349A3/hu unknown
- 2000-05-17 EP EP00929536A patent/EP1183029B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 DE DE50010833T patent/DE50010833D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 DK DK00929536T patent/DK1183029T3/da active
- 2000-05-17 PT PT00929536T patent/PT1183029E/pt unknown
- 2000-05-17 CA CA002372339A patent/CA2372339C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-17 TR TR2001/03302T patent/TR200103302T2/xx unknown
- 2000-05-17 RU RU2001134016/15A patent/RU2254130C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 CN CNB008078823A patent/CN100457107C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-17 NZ NZ515301A patent/NZ515301A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 PL PL351681A patent/PL196741B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 JP JP2001505144A patent/JP4892148B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-17 MX MXPA01011921A patent/MXPA01011921A/es active IP Right Grant
- 2000-05-17 AT AT00929536T patent/ATE300301T1/de active
- 2000-05-17 ES ES00929536T patent/ES2245311T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 KR KR1020017014818A patent/KR100742471B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 TW TW089109605A patent/TWI241910B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 AR ARP000102385A patent/AR024013A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-11-01 IL IL146277A patent/IL146277A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 ZA ZA200109517A patent/ZA200109517B/en unknown
-
2004
- 2004-09-16 US US10/942,297 patent/US20050053647A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL196741B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie pochodnej (-) morfiny | |
JP6212104B2 (ja) | オピエートアゴニスト及びアゴニスト−アンタゴニストの乱用抑止性経皮製剤 | |
US9642850B2 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
KR100301547B1 (ko) | 니코틴의존증치료용약학조성물 | |
WO1998036728A9 (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine | |
CZ282557B6 (cs) | Způsob výroby transdermálního terapeutického systému s buprenorfinem jako aktivní součástí | |
AU2004261182B2 (en) | Treatment of dependence withdrawal | |
CN1423556A (zh) | 用于戒除烟瘾的具有含尼古丁活性物质组合物的经皮肤或经粘膜给药剂型 | |
JP4287596B2 (ja) | ニコチン依存症の治療のためのデオキシペガニン含有医薬組成物 | |
CZ277995A3 (en) | Pilocarpine controlled release system | |
JP2007509031A (ja) | ガランタミンの口腔用製剤およびその使用 | |
CA2438339A1 (en) | Use of buprenorphine for treatment of urinary incontinence | |
US20040228906A1 (en) | Use of buprenorphine for the manufacture of a transdermal delivery device for the treatment of urinary incontinence, especially urge incontinence | |
EA007628B1 (ru) | Сочетание действующих веществ для фармакологического лечения никотиновой зависимости | |
CA2153570C (en) | Pharmaceutical composition for treating nicotine dependence | |
AU2013204227B2 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
EP1323421A1 (en) | Use of buprenorphine for the manufacture of a transdermal delivery device for the treatment of urinary incontinence, especially urge incontinence | |
DE10301930A1 (de) | Verfahren zur medikamentösen therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120517 |