PL196741B1 - Preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie pochodnej (-) morfiny - Google Patents

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny przeznaczony do wydzielania w sposób ci ag ly i kontrolowany co najmniej jed- nej substancji aktywnej w celu naniesienia jej na nienaruszon a skór e, na b lon e sluzow a ust, j ezyka, nosa lub odbytnicy, na nab lonek oskrzelowy lub oddechowy, albo w celu podania drog a pozajelitow a, z w laczeniem proce- su wch laniania, znamienny tym, ze jako substancj e aktywn a a) zawiera pochodn a diamorfiny wyst epuj ac a w postaci diamorfiny w formie zasady, w postaci farmaceu- tycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami z grupy obejmuj acej chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, bromowodorek, jodek, mleczan, octan, mrówczan, propionian, oleinian, fosforan, wodorofosforan, cytrynian, askorbinian i winian diamorfiny, albo w postaci zwi azku w laczeniowego, b) w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku aprotonowym i/lub farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku o nieznacznej aktywno sci protolitycznej, przy czym rozpuszczalnik zawiera, co najmniej do 5% wagowych witaminy E i/lub pochodnych witaminy E. 12. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego okre slonego zastrz. 4, znamienny tym, ze: a) wprowadza si e substancj e aktywn a do roztworu lub stopu polimerycznego no snika, b) rozsmarowuje si e otrzymany, zawieraj acy substancj e aktywn a roztwór polimeryczny lub stop polime- ryczny na pa smie no snikowym, c) doprowadza si e rozsmarowany, zawieraj acy substancj e aktywn a roztwór polimeryczny lub stop polime- ryczny do stwardnienia przez usuni ecie rozpuszczalnika lub rozpuszczalników, przez sch lodzenie lub odstawie- nie, ewentualnie z usieciowaniem polimeru i d) wycina si e pojedyncze plastry z otrzymanej po stwardnieniu masy polimerycznej zawieraj acej substan- cj e aktywn a. PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 351681	(11) 196741 (13) B1
	(22) Data zgłoszenia: 17.05.2000	(51) Int.Cl. A61K 31/485 (2006.01)
	(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:	A61K 9/70 (2006.01)
	17.05.2000, PCT/EP00/04458	A61P 25/36 (2006.01)
Urząd Patentowy	(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:	A61P 25/04 (2006.01)
Rzeczypospolitej Polskiej	30.11.2000, WO00/71125
	PCT Gazette nr 48/00

Preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie pochodnej (-) morfiny

	(73) Uprawniony z patentu:
	LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME
(30) Pierwszeństwo:	AG,Andernach,DE
21.05.1999,DE,19923551.1	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 02.06.2003 BUP 11/03	Rudolf Matusch,Marburg,DE Bernd Adam,Treysa,DE Andreas Koch,Melsbach,DE Hans-Rainer Hoffmann,Neuwied,DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	Bodo Asmussen,Bendorf,DE
31.01.2008 WUP 01/08	(74) Pełnomocnik:
	Gugała Barbara, PATPOL Sp. z o.o.

(57) 1. Preparat farmaceutyczny przeznaczony do wydzielania w sposób ciągły i kontrolowany co najmniej jednej substancji aktywnej w celu naniesienia jej na nienaruszoną skórę, na błonę śluzową ust, języka, nosa lub odbytnicy, na nabłonek oskrzelowy lub oddechowy, albo w celu podania drogą pozajelitową, z włączeniem procesu wchłaniania, znamienny tym, że jako substancję aktywną

a) zawiera pochodną diamorfiny występującą w postaci diamorfiny w formie zasady, w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami z grupy obejmującej chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, bromowodorek, jodek, mleczan, octan, mrówczan, propionian, oleinian, fosforan, wodorofosforan, cytrynian, askorbinian i winian diamorfiny, albo w postaci związku włączeniowego,

b) w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku aprotonowym i/lub farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku o nieznacznej aktywności protolitycznej, przy czym rozpuszczalnik zawiera, co najmniej do 5% wagowych witaminy E i/lub pochodnych witaminy E.

12. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego zastrz. 4, znamienny tym, że: a) wprowadza się substancję aktywną do roztworu lub stopu polimerycznego nośnika, b) rozsmarowuje się otrzymany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny na paśmie nośnikowym,

c) doprowadza się rozsmarowany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny do stwardnienia przez usunięcie rozpuszczalnika lub rozpuszczalników, przez schłodzenie lub odstawienie, ewentualnie z usieciowaniem polimeru i

d) wycina się pojedyncze plastry z otrzymanej po stwardnieniu masy polimerycznej zawierającej substancję aktywną.

PL 196 741 B1

Opis wynalazku

Wynalazek niniejszy dotyczy preparatu farmaceutycznego, sposobu jego wytwarzania i zastosowania pochodnej (-) morfiny. Preparat ten przeznaczony jest do stosowania w sposobie leczenia narkomanii opiatowej, względnie uzależnienia od opiatów, a zwłaszcza do leczenia uzależnienia od heroiny. Stosowaną w tych preparatach substancją aktywną jest diamorfina (heroina, diacetylomorfina) i/lub jedna z jej farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych z kwasami.

Opiaty są substancjami aktywnymi maku lekarskiego (Papaver somniferum). Do najważniejszych przedstawicieli tej grupy substancji należą: opium, morfina, kodeina i heroina. Składnikami surowego opium są także: narkotyna, papaweryna, narceina, tebaina, laudanozyna, ksantalina i noskapina. Ale jedynie alkaloidy typu morfiny związane są z działaniem narkotyzującym i uśmierzającym ból.

Przy częstym przyjmowaniu opiatów (leków opiatowcyh), zwłaszcza alkaloidów morfinowych, takich jak heroina, dochodzi do przyzwyczajenia psychicznego (na przykład ucieczka od rzeczywistości dnia codziennego), do którego dochodzi przyzwyczajenie somatyczne. Przy odstawieniu przyjmowanych opiatów występują typowe objawy związane z odstawieniem leku, a zwłaszcza silne bóle wywołane odstawieniem leku. Uzależnienia od opiatów nie można już więcej odnosić tylko do pożądanego przez przyjmującego osiągnięcia stanu euforii względnie zmiany obserwacji zmysłowej, ale należy je wiązać zwłaszcza z unikaniem w ten sposób ciężkich, wynikających z abstynencji, bólów występujących przy niedostatecznym dostarczaniu opiatów. Późniejsze podanie opiatów doprowadza wprawdzie na krótki okres do wygaszenia bólów wynikających z odstawienia leku, ale przy dłuższym stosowaniu opiatów występują obok wyniszczenia organizmu (blady wygląd, silne pocenia się z najmniejszego powodu, zakłócenia żołądkowo-jelitowe, wysypki na skórze, przypadki dusznicy bolesnej, zaburzenia w sferze seksualnej wraz z zaburzeniami miesiączkowania i brakiem miesiączki, zmniejszeniem potencji, uszkodzeniami gruczołów płciowych itd.), także zaburzenia psychiczne (drażliwość, rozstrój, depresja itd.) oraz nieprawidłowe czynności umysłowe (zaburzenia pamięci, zanik zdolności koncentracji, psychotyczne natrętne myśli itd.). Prowadzi to narkomanów do izolacji z wcześniejszego grona znajomych i długotrwałego upadku społecznego, a nawet do przestępczości.

Do leczenia osób uzależnionych od heroiny stosowany jest od niejakiego czasu metadon, całkowicie syntetyczny opioidowy lek przeciwbólowy. Jednakże, ustępuje on heroinie stosowanej w leczeniu, przy podawaniu dożylnym, jak wykazał prowadzony w Szwajcarii od 1994 r., naukowo opracowany eksperyment dotyczący znajdującego się pod kontrolą państwową wydawania heroiny. Dla 969 wybranych heroinomaniaków, dla których historia choroby wykazywała już liczne, nieudane próby leczenia i występowanie coraz cięższych, pierwsze- i drugorzędowych problemów zdrowotnych wynikających z heroinomanii, wydawano heroinę w celu stosowania dożylnego lub do przyjmowania przez płuca (w papierosach) w sposób kontrolowany. Podawaną dawkę można było, po początkowym wzroście ilościowym (spowodowanym zamierzonymi bardzo niewielkimi tylko stężeniami wyjściowymi) od 6 miesiąca utrzymywać na stałym poziomie, a nawet po części nieco obniżyć. Wyraźne polepszenie stanu zdrowia heroinomaniaków uzyskuje się za pomocą znajdującego się pod kontrolą państwową, dostarczania heroiny. Przy tym, obserwuje się znaczące cofnięcie się przestępczości związanej z dostawami narkotyków, powodowanej przez heroinomaniaków. I tak, korzyść dla całej gospodarki narodowej, wynikająca z regresji tej dziedziny przestępczości, wyniosła w Szwajcarii 96 franków/osobę/dzień.

Jednakże, podawanie heroiny drogą dożylną wiąże się z silnymi wahnięciami poziomu leku w osoczu. I tak, stężenie heroiny w osoczu, tu ż po wstrzyknię ciu, znacznie przewyż sza minimalną wartość potrzebną do stłumienia objawów wynikających z odstawienia leku, z osiągnięciem zakresu toksycznego, z ciężkimi działaniami ubocznymi i zakłóceniami. W efekcie biotransformacji, poziom w osoczu spada w cią gu kilku godzin z powrotem do wartości stężenia poniż ej progu skuteczno ści działania, i dochodzi do wystąpienia niepożądanych objawów wynikających z odstawienia leku.

Także wykorzystanie buprenorfiny do leczenia uzależnienia od heroiny nie mogło jak dotychczas znaleźć skutecznego zastosowania. Można to odnieść do tego, że buprenorfina jest bardzo droga i będąc częściowym agonem opiatów, może nastręczyć, w przypadku możliwego przedawkowania, poważne problemy, ponieważ, na przykład, wspomniane powyżej depresje oddechowe nie dają się uleczyć podaniem normalnie stosowanych antagonów. Poza tym, przy dłuższym stosowaniu buprenofiny, przejawia się tendencja do uzależnienia (zresztą analogicznie do długotrwałej terapii prowadzonej z udziałem metadonu).

PL 196 741 B1

Transdermalne systemy terapeutyczne przeznaczone do leczenia uzależnień i/lub zwalczania nałogów, są znane, jednakże stosowanie ich wprowadzone jest, jak dotychczas, jedynie, w przypadkach zespołu uzależnienia od nikotyny, przy dostępności handlowo dostępnych wyrobów i z pewnymi wynikami terapii. Przede wszystkim, w przypadku uzależnienia od opiatów, i nadużywania leków opiatowych, a zwłaszcza nadużywania heroiny, nadzieje związane z lobeliną i metadonem zawiodły.

Z opisu patentowego DE 19642043 znany jest sposób transdermalnego podawania racematu metadonu lub jego enancjomerów. Istotnym w tym sposobie jest to, że ilość substancji czynnej przenikającej przez skórę myszy w przeprowadzonym teście in vitro, wzrasta ponad proporcjonalnie wraz ze wzrostem stężenia substancji czynnej w matrycy. Zasadniczo w opisie tym wskazano na stosowanie racematu metadonu, jako substancji czynnej, choć wymieniono różne inne substancje czynne. W sposobie tym nie wskazano jednak na stosowanie diamorfiny. W preparacie według tej publikacji nie stosuje się również, aprotycznego rozpuszczalnika względnie rozpuszczalnika o nieznacznej proteolitycznej aktywności w połączeniu z witaminą E. W opisie tym zaproponowano jeszcze zastosowanie acetylometadolu, naltreksonu, kodeiny, dihydrokodeiny jak również morfiny do leczenia lekozależności lub lekomanii. Ponieważ, wyjąwszy buprenorfinę, żadna z tych ostatnio wymienionych substancji aktywnych nie przewyższa heroiny pod względem działania przeciwbólowego, należałoby także ograniczyć stosowanie tych środków przy leczeniu chorych najbardziej uzależnionych od heroiny.

Aczkolwiek mogłoby się wydawać, że samo przez się nasuwa się wybranie, jako substancji aktywnej, substancji aktywnej w postaci diamorfiny, z udziałem, której można by z powodzeniem przeprowadzić kurację przeciw uzależnieniu od heroiny, to jednak w dotychczasowym stanie techniki nie są znane (i jest to zaskakujące) transdermalne systemy terapeutyczne, przeznaczone do ciągłego i kontrolowanego uwalniania diamorfiny w celu leczenia objawów wynikających z odstawienia leku w przypadkach ciężkiego uzależ nienia w heroinomanii. Sytuacja taka, być moż e, wynika z tego, ż e substancja aktywna diamorfina stosunkowo łatwo ulega hydrolizie, wobec czego nie udawało się dotychczas sformułowanie takiego preparatu, farmacetycznego, który by uwalniał tę substancję aktywną w dł u ż szym czasie, a do tego podczas dł ugotrwał ego przechowywania nie ulega ł rozkł adowi.

Jednakże taka postać dostarczania leku jest korzystna i pod względem zapewnienia stałego jego poziomu w osoczu, ponieważ przy podawaniu drogą przezskórną i przy odpowiednim dobraniu wielkości powierzchni przenikania uzyskuje się w sposób kontrolowany terapeutycznie właściwy korytarz stężeniowy.

Stały poziom leku w osoczu, bez pików odpowiedzialnych za działania uboczne i niedostatecznej jego podaży połączonej z ciężkimi objawami wynikającymi z odstawienia leku, jest jednak warunkiem powodzenia terapii w aspekcie resocjalizacji, jak to już począwszy od 1994 r. w sposób jednoznaczny wykazały przeprowadzone w Szwajcarii próby terenowe o szerokim zakresie i naukowo opracowane, dotyczące wydawania heroiny pod kontrolą państwową [I. Weber, „Yerschreibung von Heroin far Drogenabhangige”, Deutsche Apotheker Zeitung, 138, 57 (1998)].

Z publikacji nr.EP-A-0672416 znany jest preparat farmaceutyczny w postaci tabletki lub wieloskładnikowego preparatu, w których substancja czynna diamorfina znajduje się w matrycy, z której następuje kontrolowane jej uwalnianie. Preparaty te są stosowane do podawania doustnego i są resorbowalne dopiero w przewodzie pokarmowym, więc dostarczanie (resorpcja) przez błonę śluzową ust lub płuc przez dłuższy okres czasu 12-14 godzin nie ma tu miejsca. Istotnym składnikiem tego farmaceutycznego preparatu jest hydrofobowy, dający się stapiać nośnik, w który diamorfina lub jej sól jest wrobiona. Nośnikiem tym jest naturalny lub syntetyczny wosk lub olej posiadający temperaturę topnienia w zakresie 35 do 150°C (strona 3 wiersz 44-46 i przykłady). W preparacie według tej publikacji nie stosuje się aprotycznego rozpuszczalnika względnie rozpuszczalnika o nieznacznej proteolitycznej aktywności w połączeniu z witaminą E.

Zadanie niniejszego wynalazku polega na opracowaniu i oddaniu do dyspozycji preparatu do leczenia wyżej wspomnianych objawów, które w ramach nagłego odstawienia opiatów występują u narkomanów, zwłaszcza w konkretnym przypadku heroinomanii. Człowiek lekozależny (= narkoman = pacjent) powinien zostać, w warunkach uniknięcia lub zmniejszenia objawów wynikających z odstawienia leku, pozbawiony niekontrolowanego dostarczania opiatów i w końcu uwolniony od regularnego przyjmowania opiatów.

Dalsze zadanie polega na skonstruowaniu postaci leku, jako preparatu mogącego uwalniać substancję aktywną przez czas dłuższy, z zapewnieniem nierozkładania się substancji aktywnej w czasie przechowywania tego preparatu, względnie utraty jej aktywności w inny sposób.

PL 196 741 B1

Zadanie to zostało rozwiązane przez opracowanie postaci leku, jako preparatu zdolnego do uwalniania substancji aktywnej w sposób ciągły i kontrolowany, przy czym tą substancją aktywną jest diamorfina w formie zasady lub kwaśna sól addycyjna diamorfiny.

Tak, więc przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny przeznaczony do wydzielania w sposób cią g ł y i kontrolowany, co najmniej jednej substancji aktywnej w celu naniesienia jej na nienaruszoną skórę, na błonę śluzową ust, języka, nosa lub odbytnicy, na nabłonek oskrzelowy lub oddechowy, albo w celu podania drogą pozajelitową, z włączeniem procesu wchłaniania, charakteryzujący się tym, że jako substancję aktywną

a)zawiera pochodną diamorfiny występującą w postaci diamorfiny w formie zasady, w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami z grupy obejmującej chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, bromowodorek, jodek, mleczan, octan, mrówczan, propionian, oleinian, fosforan, wodorofosforan, cytrynian, askorbinian i winian diamorfiny, albo w postaci związku włączeniowego,

b) w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku aprotonowym i/lub farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku o nieznacznej aktywności protolitycznej, przy czym rozpuszczalnik zawiera, co najmniej do 5% wagowych witaminy E i/lub pochodnych witaminy E.

Preparat ten nadaje się do nałożenia na skórę lub na błonę śluzową, jak również do wprowadzenia drogą pozajelitową z włączeniem procesu wchłaniania. Preparat ten ma korzystnie postać roztworu, zawiesiny, emulsji, wszczepu, czopka, tabletki, proszku, drażetki, transdermalnego systemu terapeutycznego, opłatka, spray'u lub aerozolu. Korzystną formą preparatu farmaceutycznego tego rodzaju jest postać leku stanowiąca transdermalny system terapeutyczny (TTS). Budowa takich transdermalnych systemów terapeutycznych znana jest specjalistom w tej dziedzinie techniki. Charakterystycznymi cechami TTS są: obecność, co najmniej jednej warstwy zawierającej substancję aktywną oraz środka do zamocowania TTS na skórze, zazwyczaj warstwy kleju przylepcowego. Korzystnie klej przylepcowy zawiera polimery wybrane z grupy obejmującej polimery oparte na podstawie akrylanu i/lub metakrylanu, silikonu, poliizobutylenu, kopolimeru styren/butadien, kopolimeru styren/izopren, i estrów uwodornionej kalafonii, przy czym korzystnie polimery zawarte w kleju przylepcowym oparte na podstawie akrylanowej i/lub metakrylanowej są samosieciującymi się polimerami akrylanowymi.

Korzystnie w składzie monomerów samosieciujących się polimerów akrylanowych zawarte są akrylan 2-etyloheksylu, octan winylu i kwas akrylowy.

Preparat może mieć także postać nadającą się do dostarczania leku drogą doustną, taką jak tabletka, kapsułka lub opłatek. Korzystnie substancja aktywna zawiera dodatkowo (-)-morfinę i/lub farmaceutycznie dozwoloną sól addycyjną z kwasami (-)-morfiny.

Korzystnie preparat według wynalazku zawiera warstwę z 0,1 do 50% wag. substancji aktywnej i/lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami.

Szczególna cechą charakterystyczną omawianego preparatu jest to, że substancja aktywna i/lub farmaceutycznie dozwolona sól addycyjną z kwasami diamorfiny zawarta jest w farmaceutycznie dozwolonym rozpuszczalniku aprotonowym i/lub farmaceutycznie dozwolonym rozpuszczalniku o nieznacznej aktywnoś ci proteolitycznej wybranym z grupy obejmują cej N-metylopirolidon, ester benzylowy kwasu nikotynowego, R-(+)-limonen, olejek cytrynowy, kwas oleinowy, kwas undecenowy, dimetyloizosorbid, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, monooleinian polioksyetylenosorbitanu, monopalmitynian polioksyetylenosorbitanu, monostearynian polioksyetyleno sorbitanu, trioleinian polioksyetyleno-sorbitanu i tristearynian polioksyetylenosorbitanu, witaminę E, pochodne witaminy E, ich kombinacje i Tween 80.

Korzystnie w warstwie preparatu według wynalazku zawierającej substancję aktywną jest od 1 do 15% wag witaminy E i/lub pochodnej witaminy E.

W szczególnie korzystnym sposobie wykonania niniejszego wynalazku, jako tego rodzaju rozpuszczalnik aprotonowy stosuje się witaminę E i/lub pochodne witaminy E, albo (w pewnym udziale), co najmniej 5% wag, rozpuszczalnika aprotonowego lub rozpuszczalnika o nieznacznej aktywności protolitycznej.

Okazało się, że takie kombinacje witaminy E z dodatkowym farmaceutycznie dozwolonym rozpuszczalnikiem aprotonowym lub rozpuszczalnikiem o nieznacznej aktywności protolitycznej wywierają, nieoczekiwanie, pozytywne działanie stabilizujące, jeśli chodzi o szybkość rozkładu hydrolitycznego diacetylomorfiny. Wyniki otrzymane w tak przeprowadzonych doświadczeniach przedstawiono w poniższej tabeli 1. Szczególne znaczenie ma takie działanie w odniesieniu do długotrwałości preparatu.

PL 196 741 B1

T a b e l a 1

Wpływ witaminy E na szybkość rozkładu hydrolitycznego* diamorfiny w formie zasady

Rozpuszczalnik

Rozpuszczalność w stanie nasycenia (w mg /ml)

Zawartość diamorfiny (w %; t = 0,5 h)

Zawartość diamorfiny (w %; t = 24 h)

N-Metylopirolidon	32,2	97,8	87,8
R- (+) -Limonen	25,1	96,7	87,7
Nikotynian benzylu	23,2	97,8	86,5
Kwas oleinowy	22,6	97,4	90,3
Dimetylo-izosorbid	12,8	98,5	93,5
Olejek cytrynowy	10,3	93,5	80,5
Tween 80	5,81	99	93,4
Witamina E	1, 62	100	100

N-Metylopirolidon/ witamina E 1: 1

24,8

99,8

99,7

R- (+) -Limonen/ witamina E 1: 1

19,0

99,7

99,6

Nikotynian benzylu/ witamina E 1: 1

17,7

99,2

99,0

Kwas oleinowy/witamina E 1: 1

17,2

99,6

99,6

Dimetylo-izosorbid/ witamina E 1: 1 |9,82_I_100_I_99,8

Olejek cytrynowy/witamina E 1: 1 |8,00_I_99,1_I_98,9 | Tweed 80/witamina E 1: 1_|_4,45_|_100_|_100 * jako produkty rozkładu kwalifikowano morfinę i monoacetylomorfinę (procenty powierzchni).

Następnie, korzystne jest w tym przypadku zastosowanie, ewentualne podczas wytwarzania preparatu, takiego właśnie farmaceutycznie dozwolonego rozpuszczalnika aprotonowego i/lub farmaceutycznie dozwolonego rozpuszczalnika o nieznacznej aktywności proteolitycznej, jako rozpuszczalnika lub nośnika substancji aktywnej.

W przypadku doustnej postaci stosowania leku, jako rozpuszczalników aprotonowych lub jako rozpuszczalników o nieznacznej aktywności proteolitycznej korzystnie używa się takich rozpuszczalników, których temperatura topnienia jest niższa od 35°C.

W dalszej korzystnej postaci wykonania preparatu według niniejszego wynalazku, stosuje się substancję aktywną, korzystnie diacetylomorfinę, o czystości farmaceutycznej. Należy to rozumieć w ten sposób, że osiąga się stopień czystości wynoszący 99 % w przeliczeniu na całkowitą ilość substancji aktywnej. Całkowita ilość niedających się zidentyfikować substancji obcych wynosi poniżej 1%, szczególnie korzystnie poniżej 0,1% w przeliczeniu na ilość substancji aktywnej.

Dalsza korzyść zapewniana przez preparat według wynalazku polega na łatwości jego użycia, umożliwiającej tak zwany „self-administering”. Stanowi to dużą korzyść w leczeniu i to nie tylko dla chorego, ale także dla lekarzy i personelu pielęgniarskiego, podlegających występującym w przeciwnym razie znacznym obciążeniom czasowym.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnej (-)-morfiny i/lub farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami pochodnej (-)-morfiny do wytwarzania leku przeznaczonego do użycia w stałym i kontrolowanym dostarczaniu substancji aktywnej w sposobie leczenia fizycznych i/lub psychicznych objawów wynikających z odstawienia leku, związanych z nagłym przerwaniem nadużywania opiatów, przy czym jako pochodną (-) morfiny stosuje się diamorfinę.

PL 196 741 B1

Preparat według wynalazku stosowany jest w leczeniu narkomanii opiatowej (narkomanii opiatowej). W pierwszej fazie podaje się narkomanowi (to znaczy pacjentowi) substancję aktywną w sposób ciągły i kontrolowany, przy czym wpierw dostarcza się choremu dawkę dopasowaną do dziennego zapotrzebowania tego chorego. W ten sposób uzyskuje się wpierw kontrolowane doprowadzenie opiatu, zastępujące doprowadzanie nadmierne i niekontrolowane.

W fazie drugiej następuje ostrożne zmniejszenie ilości substancji aktywnej dostarczanej pacjentowi w sposób ciągły i kontrolowany. W ten sposób uzyskuje się powolny i kontrolowany spadek poziomu morfiny we krwi chorego (jest to tak zwana „terapia wypełzania”, niem. „ausschleichende Therapie”). Po zakończeniu tej drugiej fazy, którą można, ewentualnie, podzielić, na kilka, na przykład na co najmniej dwa etapy, można (w przypadku optymalnym) całkowicie zrezygnować z dalszego dostarczania substancji aktywnej.

W ten sposób unika się , lub pomniejsza wywoł ane zmniejszonym lub nagle zakoń czonym dostarczaniem opiatów objawy wynikające z odstawienia leku, występujące przy niekontrolowanym jego odstawieniu. Dotyczy to także w sposób szczególny somatycznych i psychicznych objawów wynikających z odstawienia leku (na przykład bólów spowodowanych odstawieniem leku). Tak samo, unika się tu niepożądanej intensywności objawów występujących przy nadmiernym długotrwającym stosowaniu opiatów, a mianowicie wyniszczenia organizmu, zaburzeń psychicznych i nieprawidłowych czynności umysłowych.

Ważną cechą znamienną takiego rozwiązania jest zatem także właściwe dostarczanie substancji aktywnej, zwłaszcza diamorfiny, umożliwiające utrzymanie przez określony czas stałego stężenia substancji aktywnej w osoczu, względnie zasadniczego metabolitu, to znaczy morfiny, w obrębie terapeutycznie właściwego korytarza stężeniowego.

Związki typu morfiny odróżniają się od najczęściej występujących alkaloidów tym, że mają skomplikowaną budowę cząsteczkową. I tak, morfiny można traktować za pochodne izochinoliny, a z drugiej strony jako właściwy podstawowy układ pierścieniowy alkaloidów morfinowych można uważać szkielet fenanatrenu. Przez zmiany struktury podstawowej morfiny [(-)-morfina = C18H21NO3], to znaczy za pomocą celowo ukierunkowanego derywatyzowania cząsteczki w określonych pozycjach, można uwydatnić cechy działania w sposób odróżnialny za każdym razem. W przypadku długotrwałego stosowania opiatów występuje już po bardzo krótkim czasie efekt przyzwyczajenia, tak, że dla dalszego uzyskiwania oczekiwanego działania, dawkę należy zwiększyć.

Także diamorfina wywodzi się, jako półsyntetyczny opioid, z morfiny; zaliczana jest więc do grupy związków zwanych opiatami. Wytwarza się ją na drodze dwukrotnej acetylacji, a to fenolowej i alkoholowej grupy hydroksylowej morfiny. Substancje z grupami acetylowymi są bardzo podatne na hydrolizę. Dlatego też, diamorfina na drodze biotransformacji zostaje zdegradowana, poprzez monoacetylmorfinę, z powrotem do morfiny. Tak więc morfina, jako główny metabolit, jest właściwie aktywną postacią diamorfiny. Hydrolityczna degradacja diamorfiny do morfiny dokonuje się nawet w środowisku rozpuszczalników aprotonowych, jednakże nie w taki drastyczny sposób jak w przypadku rozpuszczalników protonowych.

Diamorfina (heroina, diacetylomorfina) należy, podobnie do, na przykład, hydromorfonu i buprenonorfiny, do grupy pochodnych morfiny otrzymywanych metodą częściowo syntetyczną. Wykazuje ona zasadniczy charakter działania opiatów, a na pierwszym miejscu tłumienie reakcji odruchowych organizmu na szkodliwe wpływy. Tak więc, cała ta grupa związków działa silnie uśmierzająco ból, przeciwkaszlowo, przeciwlękowo i przeciwwymiotnie. Także, związki typu morfiny jednocześnie działają zapierające i uśmierzająco głód.

Lepszemu zrozumieniu wynalazku służą następujące definicje.

Do pacjentów (chorych) zalicza się te osoby, które cierpią na manię opiatową (opiatomanię i tym samym uzależnione są od regularnego, w zasadzie niekontrolowanego dostarczania związków opiatowych. Pojęcia „mania”, „uzależnienie” i „nadużywanie” itd, powinno się traktować w znaczeniu niniejszego opisu jako synonimy, chociaż w kręgach fachowych pojęcia te niekiedy są definiowane w sposób różny.

Jednakże, sposób nadużywania leków, omawiany w niniejszym wynalazku, należy rozumieć jako stanowiący zależność od leków typu opiatów. Uzależniony od opiatów (na przykład uzależniony od heroiny) zostaje w tym momencie zaliczony do pacjentów, w którym decyduje się on poddać terapii odwykowej.

Jeśli chodzi o omawiane opiaty powodujące opiatomanię, mowa jest tu nie tylko o takich związkach, które powodują uzależnienie przy nadmiernym długotrwałym ich pobieraniu, a więc o alkokaloidy

PL 196 741 B1 morfinowe, takie jak heroina, morfina, opium ług kokaina, ale także o kombinacje tych substancji czy to utworzone przez nie same, czy też z innymi środkami odurzającymi lub jadami oszałamiającymi (takimi jak alkohol, nikotyna, amfetamina, konopie indyjskie, barbiturany itd).

U pacjentów, którzy mogliby podać się odstawieniu leku, występują w przypadku nagłej przerwy w dostarczaniu opiatów objawy wynikające z odstawienia leku i to tak somatyczne, jak i psychiczne. Zaliczają się tu: objaw określany jako „craving” (szczególne pragnienie opiatu), depresja i nastroje depresyjne, drażliwość, utrata popędu, osłabienie motywacji, utrata łaknienia i zmienione przyzwyczajenia kulinarne, mdłości, drżenie, niepokój, zmiany psychomotoryczne i nieregularny przebieg snu.

Preparat do kontrolowanego i ciągłego podawania leku charakteryzuje się tym, że zawiera substancję aktywną. Co się tyczy substancji aktywnej, to chodzi w tym przypadku o pochodne izochinoliny i/lub pochodne fenentranu. Wymienić tu można, między innymi, alkaloidy morfinowe, także pochodne (-)-morfiny i/lub farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne pochodnych morfiny. Korzystną substancją aktywną jest diamorfina, występującą w postaci diamorfiny w formie zasady i/lub w postaci farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej diamorfiny. Substancję aktywną może stanowić także kombinacja co najmniej jednej pochodnej (-)-morfiny z niederywatyzowaną (to znaczy chemicznie niezmienioną) (-)-morfiną. W końcu, substancja aktywna może występować także w postaci związku włączeniowego, na przykład w cyklodekstrynach i/lub może być zaadsorbowana na żywicy jonowymiennej.

Do farmaceutycznie dozwolonych kwaśnych soli addycyjnych należą te sole, które tworzą się w wyniku reakcji zachodzą cej mię dzy zasadowymi centrami alkaloidu morfinowego z odpowiednimi kwasami. Do stosownych kwasów należą: kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas bromowodorowy, kwas mlekowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy, kwas octowy, kwas oleinowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy i kwas winowy. Jako farmaceutycznie dozwolone sole addycyjne z kwasami tworzą się w ten sposób: chlorowodorki, siarczany i wodorosiarczany, bromowodorki, jodki, mleczany, octany, mrówczany, propioniany, oleiniany, fosforany i wodorofosforany, cytryniany, askorbiniany i winiany. Korzystnymi farmaceutycznie dozwolonymi solami addycyjnymi diamorfiny z kwasami są : chlorowodorek diamorfiny, wodorosiarczan diamorfiny, winian diamorfiny, cytrynian diamorfiny, octan diamorfiny, mleczan diamorfiny i bromowodorek diamorfiny.

Preparat może występować w postaci roztworu, zawiesiny, emulsji, piany, wszczepu, maści, pasty, czopka, tabletki, proszku, drażetki, spray'u lub aerozolu. Korzystną postacią preparatu jest transdermalny system terapeutyczny.

Zastosowanie preparatu polega na zaaplikowaniu go na skórę lub błonę śluzową chorego. Oznacza to, że jako drogi podawania bierze się tu pod uwagę podawanie: przezskórne, przez błonę śluzową, podpoliczkowe, dojęzykowe, podjęzykowe, jelitowe (= doustne), dojelitowe, donosowe, doodbytnicze i inhalacyjne. Jeżeli preparat stanowi roztwór lub wszczep, stosowanie jego może odbywać się także drogą pozajelitową, do wnętrza ciała chorego. Jednakże, podawanie takim sposobem może odbywać się jedynie z włączeniem procesu wchłaniania, a więc doskórnie, podskórnie, domięśniowo lub dootrzewnowe.

Następnie, preparat nadaje się do uwalniania substancji aktywnej w sposób kontrolowany i ciągły. Należy to rozumieć w ten sposób, że substancja aktywna dostarczana jest w ciągu dłuższego czasu w miejscu jej zaaplikowania. Jako miejsce zaaplikowania wchodzą tu w grę: nienaruszona skóra, błona śluzowa ust, języka, warg, nosa, żołądka, jelit i odbytnicy, jak również nabłonek oskrzelowy i oddechowy. W przypadku stosowania pozajelitowego z włączeniem procesu wchłaniania, stosownymi miejscami aplikowania leku są: skóra, tkanka podskórna, mięśnie i jama brzuszna. W każdym przypadku uwalnianie substancji aktywnej następuje w sposób kontrolowany, w więc w czasie przedłużonym.

Przez „czas przedłużony” należy tu rozumieć czas liczący co najmniej kilka godzin. Bierze się tu pod uwagę okresy liczące, co najmniej 6, 12 lub 16 godzin. Jednakże, korzystny jest czas wynoszący około 24, 48 lub 72 godzin. W przypadku wszczepów może wchodzić w grę czas wynoszący nawet co najmniej od 3 do 7 dni, korzystnie czas mieszczący się w zakresie od conajmniej 14 dni do około 3 miesi ę cy. Natomiast w przypadku transdermalnego systemu terapeutycznego, korzystny czas uwalniania leku wynosi około 16, 24, 48 lub 72 godzin.

Do korzystnie stosowanych podczas wytwarzania preparatu według wynalazku (jako rozpuszczalniki lub nośniki substancji aktywnej) farmaceutycznie dozwolonych rozpuszczalników aprotonowych i/lub farmaceutycznie dozwolonych rozpuszczalników o nieznacznej aktywności protolitycznej, zaliczają się: N-metylopirolidon, ester benzylowy kwasu nikotynowego, R-(+)-limonen, olejek cytrynowy, kwas oleinowy, kwas undecenowy, dimetyloizosorbid, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu,

PL 196 741 B1 monooleinanian polioksyetylenosorbitanu, monopalmitynian polioksyetylenosorbitanu, monostearynian polioksyetylenosorbitanu, trioleinian polioksyetylenosorbitanu i tristearynian polioksyetylenosorbitanu, (które są znanymi produktami występującymi pod nazwami handlowymi Tween 20, 40, 60, 80 lub 85) i ich kombinacje.

Jako szczególnie korzystne rozpuszczalniki lub nośniki dla substancji aktywnej wymienić tu można witaminę E, a więc (+)-a-tokoferol, DL-a-tokoferol i pochodne witaminy E, takie jak octan witaminy E i bursztynian witaminy E.

W sposobie leczenia narkomanii opiatowej, stosuje się preparat według niniejszego wynalazku i to leczenie można podzielić na dwa etapy jak to wyżej omówiono. Czas trwania takiej kuracji zależy od ciężkości leczonej narkomanii opiatowej. Jest rzeczą oczywistą, że szczególnie korzystne jest dostarczanie leku metodą ciągłą, przez cały czas („na okrągło”), ponieważ niekiedy już po kilku godzinach od ostatniego podania opiatu wywołującego zależność mogą wystąpić objawy wynikające z odstawienia leku.

W fazie pierwszej leczenia opiatomanii (narkomanii opiatowej) z zastosowaniem preparatu według niniejszego wynalazku, dostarcza się choremu substancję aktywną w sposób ciągły i kontrolowany, przy czym wpierw podaje się choremu codziennie dawkę dopasowaną do dziennego zapotrzebowania tego chorego. Jednocześnie rezygnuje się z nadmiernego i niekontrolowanego dostarczania opiatu. Czas trwania tej pierwszej fazy leczenia sposobem według wynalazku może wynosić kilka dni lub tygodni.

W fazie drugiej leczenia według zastosowaniem preparatu według wynalazku, którą, ewentualnie, można podzielić na kilka etapów, następuje ostrożne zmniejszenie ilości substancji aktywnej dostarczanej pacjentowi w sposób ciągły i kontrolowany, należy przy tym rozumieć, że codziennie dostarczana dawka jest nieco mniejsza od dotychczasowego dziennego zapotrzebowania chorego. Dawkę taką podaje się w pierwszym etapie tej fazy w ciągu kilku dni lub tygodni. W dalszych etapach następuje znów zmniejszenie codziennie dostarczanej dawki poniżej poziomu dziennej dawki przyjętego w etapie poprzedzającym bieżący etap. W ten sposób odbywa się stopniowa redukcja wielkości dawek substancji aktywnej dostarczanych codziennie pacjentowi, z tym, że każdy taki etap może rozciągać się na kilka dni lub tygodni. Dokładny plan leczenia, z dokładnymi instrukcjami odnoszącymi się do wielkości dawek podawanych codziennie w tych etapach może ustalić, indywidualnie dla każdego pacjenta, tylko lekarz, biorąc pod uwagę ciężkość uzależnienia chorego od opiatów.

W ten sposób uzyskuje się powolny i kontrolowany spadek poziomu morfiny we krwi chorego (jest to tak zwana „terapia wypełzania”, niem. „ausschleichende Terapie”). Po zakończeniu tej drugiej fazy, można całkowicie zrezygnować z dalszego dostarczania substancji aktywnej. Cała kuracja może rozciągnąć się na kilka tygodni lub miesięcy.

W ramach tak prowadzonego leczenia, omawiany preparat przewidziany do stosowania przez jeden dzień, to znaczy do 24-godzinnego stałego i kontrolowanego uwalniania substancji aktywnej, zastępuje się po upływie tego czasu nowym, odpowiednim preparatem. W przypadku posłużenia się preparatem, który przewidziany jest do dwu- lub trzydniowego dostarczania substancji aktywnej, należy go, w ramach prowadzonego leczenia, wymienić na nowy po upływie tych dwóch lub trzech dni.

W ramach takiego leczenia stosuje się preparat według wynalazku w postaci leku uwalniającego substancję aktywną w sposób kontrolowany i ciągły. Jeśli chodzi o stosowany tu preparat w postaci transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego substancję aktywną, który tę substancję aktywną uwalnia w sposób kontrolowany w ciągu 16 godzin, nakłada się go, na przykład rano, na nienaruszoną skórę, nosi się go w ciągu około 16 godzin i zdejmuje przed położeniem się do łóżka. Następnego rana aplikuje się następny 16-godzinny TTS. Przy stosowaniu transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego substancję aktywną, uwalniającego tę substancję aktywną w sposób kontrolowany w ciągu 24 godzin, nakłada się preparat taki na nienaruszoną skórę na przykład rano, nosi się go przez cały dzień i całą noc, i następnego dnia, rano, wymienia go na nowy 24-godzinny TTS. Odpowiednio do celu stopniowego redukowania wielkości codziennie doprowadzanej dawki substancji aktywnej w drugiej fazie sposobu według wynalazku, za każdym razem na początku nowego etapu stosuje się preparat według niniejszego wynalazku, uwalniający mniejszą niż w poprzednim etapie ilość substancji aktywnej.

Przy stosowaniu preparatu według wynalazku, uwalniającego substancję aktywną w sposób kontrolowany i ciągły w jeszcze dłuższym czasie, wymienia się go w odpowiednim okresie na nowy preparat. W szczególnym sposobie wykonania, można początek nowego etapu fazy drugiej, (w którym to etapie dokonuje się dostarczenia dziennej dawki substancji czynnej mniejszej od dawki dostarczanej

PL 196 741 B1 codziennie w etapie poprzedzającym) uzgodnić z aplikowaniem nowego preparatu o mniejszej zdolności uwalniania substancji aktywnej. Może to odbywać się, na przykład, przy stosowaniu wszczepów.

Na wszelki wypadek, podczas fazy pierwszej i w każdym etapie fazy drugiej zapewnia się uzyskanie, z wykorzystaniem preparatu według wynalazku, stały poziom leku w osoczu. Dzięki temu zapewnia się kontrolowane stężenie morfiny we krwi chorego podczas całego trwania leczenia.

Leczenie (to znaczy prowadzenie leczenia z użyciem preparatu według wynalazku) można niekiedy przeprowadzić stosując dodatek leków wspomagających krążenie, witamin, trankwilizatorów itd. Korzystne jest także wspomaganie leczenia za pomocą dodatkowej psychicznej opieki pielęgnacyjnej nad chorym.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania wyżej omówionego preparatu farmaceutycznego zawierającego jako substancje aktywną diamorfinę charakteryzującego się tym, że podczas procesu wytwarzania preparatu stosuje się farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik aprotonowy i/lub farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik o nieznacznej aktywności protolitycznej, jako rozpuszczalnik lub nośnik substancji aktywnej, przy czym rozpuszczalnik zawiera co najmniej 5% wag witaminy E i/lub pochodnej witaminy E.

Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według wynalazku charakteryzuje się korzystnie tym, że

a) wprowadza się substancję aktywną do roztworu lub stopu polimerycznego nośnika,

b) rozsmarowuje się otrzymany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny na paśmie nośnikowym,

c) doprowadza się rozsmarowany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny do stwardnienia przez usunięcie rozpuszczalnika lub rozpuszczalników, przez schłodzenie lub odstawienie, ewentualnie z usieciowaniem polimeru i

d) wycina się pojedyncze plastry z otrzymanej po stwardnieniu masy polimerycznej zawierającej substancję aktywną.

Poniżej opisano konkretne postacie sposobu wykonania preparatu według wynalazku.

W przypadku preparatu doustnego, substancję aktywną zakapsułkowuje się w błonie półprzepuszczalnej, z zawartością, na przykład, octanu celulozy. Przy pomocy wiertła lub lasera, w materiale kapsułkującym przewierca się mały otworek. W ciele chorego poddawanego leczeniu, po przyjęciu preparatu, poprzez materiał zamykający substancję aktywną, zostaje absorbowana woda. W wyniku oddziaływania ciśnienia osmotycznego substancja aktywna zostaje wypychana na zewnątrz poprzez wspomniany otworek, w pożądany ciągły i kontrolowany sposób. Systemy takie opisane są, na przykład, w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3760805 i 3987790. W systemach tych farmaceutyczne substancje aktywne mogą występować, jako substancje stałe lub zaabsorbowane na żywicy jonowymiennej.

W jednej z mukoadhezyjnych postaci wykonania wynalazku (nadającej się też do podawania drogą doustną) substancję aktywną wprowadza się do bioadhezyjnej, biokampatybilnej, rozpuszczalnej w wodzie i/lub przynajmniej zdolnej do pęcznienia w wodzie, matrycy polimerycznej. Tego rodzaju matryca polimeryczna może zawierać, na przykład, poli(kwas akrylowy)-karboksymetylocelulozę i dalsze substancje, znane z dokumentu patentowego EP 421 454 A jako „polimery zdolne do pęcznienia w wodzie”. Preparaty mukoadhezyjne mogą być pod względem swej struktury podobne do preparatów stanowiących transdermalne systemy terapeutyczne, z tym wyjątkiem, że uwalnianie substancji aktywnej może w ich przypadku odbywać się na dwie strony, to znaczy tak w kierunku błony śluzowej, jak i w kierunku przeciwnym (a więc do jamy ciała, na przykład do żołądka, jelit itd.). Strukturę rozmaitych systemów opisano w: Ahuja, Khar, Ali, Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(5), 489 - 515 (1997).

Transdermalny system terapeutyczny jest wielowarstwowo skonstruowaną farmaceutyczną postacią dostarczania choremu leku. Obejmuje on tylną warstwę zabezpieczającą nie przepuszczalną dla substancji aktywnej (substancji aktywnych) oraz warstwę przylepiającą, zawierającą substancję aktywną (substancje aktywne). Istnieją także TTS takich typów, w przypadku, których uwalnianie substancji aktywnej ze zbiornika regulowane jest błoną półprzepuszczalną lub mikroporowatą. Podstawowe typy TTS opisał szczegółowo Y.W. Chien w: „Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems” w: Y.W. Chien: „Transdermal Controlled Systemie Medications”, Marcel Dekker Inc., rozdział 2, str, 25 - 81 (Nowy Jork, 1982). Aby uniknąć powtarzania się, ważniejsze części tego rozdziału są w włączone do niniejszego ujawnienia jako jego część.

PL 196 741 B1

Jako matrycę w TTS według niniejszego wynalazku korzystnie stosuje się: nierozpuszczalne w wodzie kleje przylepcowe (ang. pressure sensitive adhesives), na przykł ad na podstawie poliakrylanów, polimetaakrylanu, poliizobutylenu, silikonu, kopolimeru styren/butadien i kopolimeru styren/izopren, przy czym jako matryca przylepcowa szczególnie korzystne okazują się: polimery na podstawie akrylanu i/lub metakrylanu, a zwłaszcza polimery akrylanowe z akrylanu 2-etyloheksylu, octan winylu, kwas akrylowy i glicydylometakrylan, ewentualnie z udziałem chelatu tytanu w formie estru.

Dalsze postacie wykonania odpowiednich transdermalnych systemów terapeutycznych opisano w patencie niemieckim DE 33 15 272 (odpowiadają cym patentowi Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4769028). System taki składa się z nieprzepuszczalnej warstwy zabezpieczającej, złączonego z nią, w szczególny sposób skonstruowanego przesyconego zbiornika substancji aktywnej zbudowanego z matrycy polimerycznej, połączonej ze zbiornikiem i przepuszczalnej dla substancji aktywnej warstwy przylepiającej z klejem przylepcowym i osłaniającej warstwę przylepiającą, dającej się oderwać przed użyciem warstwy ochronnej. Możliwe są także systemy, w przypadku, których warstwa zbiornikowa wykazuje tak dużą własną kleistość, że służy ona zarazem jako warstwa przylepiająca. W patencie niemieckim DE 38 43 239 (odpowiadają cym patentowi Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5089267) opisano taki właśnie system.

Inne stosowne transdermalne postacie leku opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3742951, 3797494, 3996934 i 4031894. TTS tych typów składają się zasadniczo z jednej warstwy zabezpieczającej stanowiącej jedną z warstw powierzchniowych, warstwy przylepiającej przepuszczalnej dla substancji aktywnej, stanowiącej drugą warstwę powierzchniową i w końcu zbiornika utrzymującego substancję aktywną między obiema warstwami tworzącymi warstwy powierzchniowe. Alternatywnie, substancja aktywna może być zawarta w wielu mikrokapsułkach, rozmieszczonych w przepuszczalnej warstwie przylepiającej. W każdym przypadku, substancja aktywna wydzielana jest w sposób ciągły, czy to ze zbiornika, czy też z mikrokapsułek, poprzez błonę, do przepuszczalnej dla substancji aktywnej warstwy przylepiającej, kontaktującej się ze skórą chorego. W przypadku mikrokapsułek, materiał kapsułkujący może działać także jako błona.

Stężenie substancji aktywnej zależy od wielkości powierzchni zbiornika uwalniającej substancję aktywną. I tak, zawartość substancji aktywnej może mieścić się w zakresie od 0,1 do 50% wag. matrycy polimerycznej. Szczególnie korzystna jest zawartość substancji aktywnej mieszcząca się w zakresie od 10 do 15% wag.

Korzystne transdermalne systemy terapeutyczne posiadają warstwę z zawartością substancji aktywnej w ilości mieszczącej się w zakresie od 3 do 25% wag. Szczególnie korzystna jest zawartość mieszcząca się w zakresie od 10 do 20% wag., na przykład diamorfiny i/lub farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej diamorfiny.

Transdermalne systemy terapeutyczne według wynalazku mogą dodatkowo zawierać w warstwie z substancją aktywną co najmniej jeden rozpuszczalnik lub nośnik substancji aktywnej.

Matryca TTS według niniejszego wynalazku może także zawierać witaminę E lub pochodną witaminy E. W korzystnym sposobie wykonania wynalazku ilość jej mieści się w zakresie od 5 do 15% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę matrycy polimerycznej. Zgodnie z innym korzystnym sposobem wykonania niniejszego wynalazku, w matrycy polimerycznej zawarta jest witamina E w postaci olejowego roztworu D-a-tokoferolu w ilości 6,25 % wag. Ponadto, obecność witaminy E lub wspomnianych jej pochodnych wpływa ujemnie na rozpuszczalność substancji aktywnej w materiale matrycy. Sprzyja to lepszemu przepływowi do skóry, ponieważ aktywność termodynamiczna substancji aktywnej w matrycy polimerycznej ulega podwyższeniu.

Powierzchnia wydzielania substancji aktywnej z matrycy polimerycznej jest zmienna w rezultacie ścisłego jej związku z folią podłożową (ang. „backing layer”). Folia ta, która w korzystnym sposobie wykonania wynalazku jest przepuszczalna dla pary wodnej, może składać się, na przykład, z poliestru, polipropylenu lub powlekanego papieru o grubości warstwy mieszczącej się w zakresie od około 10 do 100 μm. W korzystnym sposobie wykonania wynalazku, warstwa podłożowa składa się z poli(tereftalanu etylenu) (PET) o grubości warstwy mieszczącej się w zakresie od 15 do 50 μm, przy czym PET może występować w formie przezroczystej, mętnej lub zadrukowanej.

Ewentualnie, TTS może jeszcze być wyposażony w tak zwany plaster pokrywający, (czyli ang.

„coverpatch”) z tkaniny tekstylnej, wprowadzony w celu dodatkowego zamocowania preparatu na skórze, na przykład w warunkach silnego pocenia się chorego.

Następnie, TTS charakteryzuje się obecnością dającej się oderwać warstwy ochronnej (ang.

„release liner”) o grubości mieszczącej się w zakresie od 40 do około 100 μm. Dająca się oderwać

PL 196 741 B1 warstwa ochronna, która przylega do warstwy ze zbiornikiem i którą przed użyciem preparatu należy oderwać, składa się, na przykład, z tych samych tworzyw, których użyto do wytworzenia warstwy zabezpieczającej. Zdolność do oderwania uzyskuje się, na przykład, za pomocą silikonowej obróbki powierzchni folii. Ewentualnie, oprócz silikonowania można warstwę ochronną poddać metalizacji, na przykład za pomocą naparowania aluminium. Warstwę ochronną można jeszcze dodatkowo zaopatrzyć w tak zwane pomoce aplikacyjne, dzięki którym można ją w łatwy sposób ściągnąć z TTS. Najprostszą formą takich pomocy aplikacyjnych jest wystawanie warstwy ochronnej poza krawędzie warstwy zawierającej substancję aktywną. Inną dającą się pomyśleć pomocą aplikacyjną jest perforowanie rozmaitych odcinków powierzchni folii ochronnej. W korzystnym sposobie wykonania niniejszego wynalazku, warstwa ochronna składa się z poli(ftalanu etylenu) (PET) i ma grubość wynoszącą około

100 μm, przy czym folia PET może być przezroczysta, mętna lub zadrukowana.

Korzyścią odnoszoną ze stosowania preparatu według wynalazku są szczególnie niskie koszty leczenia. Wynika to z tego, że nie występuje w tym przypadku potrzeba zaangażowania fachowego personelu (lekarzy, pielęgniarek) do podawania leku. Poza tym, preparaty według wynalazku można wytwarzać taniej niż porównywalne postacie leku przeznaczone do pozajelitowego dostarczania chorym leku z pominięciem wchłaniania, a więc także butelek do wlewów i strzykawek.

Dalsza korzyść odnoszona z opisywanego tu preparatu polega na różnicy stosowania w porównaniu ze zwykłymi, w przypadku nadużywania, wstrzykiwaniami czy paleniem heroiny.

Po pierwsze, nie występują tu następstwa długotrwałych wstrzyknięć, takie jak, na przykład, ropnie i inne choroby żylne, względnie niebezpieczeństwo zaistnienia zatoru, po drugie wykluczone są zakażenia HIV lub przypadki zapalenia wątroby, możliwe zawsze przy nieracjonalnie przeprowadzonym wstrzykiwaniu.

Za tego rodzaju postacią stosowania substancji aktywnej w TTS, zwłaszcza w przypadku diamorfiny, przemawia dodatkowo aspekt bezpieczeństwa w odniesieniu do ewentualnego nadużycia leku. Prawie całkowicie wykluczone jest nadużycie leku w przeciwieństwie do dotychczas stosowanych postaci dostarczania diamorfiny, ponieważ nie jest możliwa ekstrakcja i wyodrębnienie substancji aktywnej z matrycy TTS bez fachowej znajomości i odpowiedniego wyposażenia laboratoryjnego.

Na fig. 1 porównano przenikanie przez skórę (nagie świnki morskie) rozmaitych opiatów (jako zasad) z TTS o takiej samej recepturze (uwalnianie w buforze cytrynianowym pH 3,0 + 0,1% NaN3, w temperaturze 37°C). Oznaczanie diamorfiny polegało na określeniu sumy heroina+metabolit (morfina).

Figura 1 unaocznia lepsze od morfiny i buprenorfiny przechodzenie przez skórę diamorfiny, kontrolowane uwalnianie w in vitro modelu skórnym „nudę guinea pig”, przy takim samym systemie matrycowym i jednakowej recepturze i ładunku. Przepływ przez skórę w przeliczeniu na przepływ w stanie stacjonarnym (szybkość przenikania w μg/cm² x h) rozciąga się co najmniej aż do punktu czasowego = 48 godzin i znajduje się, także częściowo, wyraźnie powyżej wartości dla morfiny i buprenorfiny. Na tym polega udowodnienie doskonałego ciągłego i kontrolowanego transdermalnego aplikowania aktywnej substancji, jeśli chodzi o sposób według niniejszego wynalazku leczenia heroinomanii.

Na fig. 2 przedstawiono porównanie przenikania przez skórę (pełna skóra ludzka, ID 446) diamorfiny w formie zasady na podstawie poliakrylanów (zawartość substancji aktywnej = 10,0% wag) z rozmaitych TTS.

Figura 2 pokazuje przebieg przenikania z preparatów TTS według wynalazku w warunkach in vitro, w temperaturze 37° C w modelu dyfuzji przez skórę „Humanhaut”. W tym celu wytworzono TTS o powierzchni przenikania wynoszącej 1,54 cm², które naklejono na powierzchnię wypreparowanych próbek pełnej skóry ludzkiej (kosmetyczny materiał operacyjny ze zmniejszania piersi kobiecych, bez podskórnej tkanki tłuszczowej) i poddano badaniu w zmodyfikowanych komorach typu „FRANZdiffusionszellen” pod względem szybkości przenikania (zależność od stężenia przenikniętej substancji aktywnej w funkcji czasu w podłożu akceptorowym), z zastosowaniem HPLC. Jako akceptor służył 0,9% roztwór soli kuchennej z 0,1% dodatkiem azydku sodu. Wytworzone TTS miały taką samą recepturę podstawową i taki sam ładunek substancji aktywnej. Odróżniały się one od siebie jedynie wyborem rozpuszczalnika względnie plastyfikatora. Ponieważ przepływ przez skórę (szybkość przenikania w μg/cm² x h) w stanie stacjonarnym (stan stacjonarny przepływu) rozciąga się co najmniej aż do punktu czasowego = 48 h, istnieje przesłanka dla regulowanego transdermalnego aplikowania leku poprzez skórę, jeśli chodzi o leczenie heroinomanii.

Następujące przykłady służą objaśnieniu sposobu wytwarzania preparatów według niniejszego wynalazku.

PL 196 741 B1

P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie i części składowe według receptury transdermalnego systemu terapeutycznego według wynalazku.

W mieszalniku umieszczono 0,3125 g (odpowiada 6,25 % wag) D-a-tokoferolu i dodano 0,3125 g (odpowiada 6,25 % wag) N-metylopirolidonu, w wyniku czego utworzył się roztwór. Do roztworu tego wprowadzono, przy mieszaniu, porcjami, 0,5 g (odpowiada 10% wag) diamorfiny w formie zasady. Całość, z dodatkiem 1 ml octanu etylu, mieszano w ciągu około 15 minut (kontrola wizualna), aż do całkowitego rozpuszczenia się substancji stałej. Roztwór tak otrzymany wprowadzono przy mieszaniu, porcjami, do 10,39 g samosieciującego się kopolimeru akrylanowego złożonego z akrylanu 2-etyloheksylu, octanu winylu, kwasu akrylowego i metaakrylanu glicydylu (37,3% wag w mieszaninie rozpuszczalników złożonej z octanu etylu, 2-propanolu i heksanu w stosunku 54: 35: 11; Typ DuroTak 1753 z firmy National Starch, Neustadt/Weinstrasse).

Wreszcie, cały wsad miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu około 30 minut i w temperaturze 40°C w ciągu 15 minut, w łaźni ultradźwiękowej, w celu usunięcia z masy nadmiernej ilości powietrza. Następnie, na silikonowanej folii z poli(tereftalanu etylenu) (Hostaphan RN 100 54B/54B z firmy Hoechst, Frankfurt) rozsmarowuje się roztwór klejący przy pomocy odpowiedniego rakla z uzyskaniem grubości warstwy mokrej wynoszącej 300 μm. Następnie, po usunięciu rozpuszczalników za pomocą suszenia w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C, nakrywa się warstwę przylepiającą folią poliestrową o grubości 15 μm za pomocą laminowania. Przy użyciu odpowiednich narzędzi skrawających wycina się wyżej wspomniane pomoce aplikacyjne i usuwa krawędzie przez zakratkowanie.

P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie i części składowe według receptury innego transdermalnego systemu terapeutycznego według wynalazku.

Powtórzono sposób postępowania opisany w powyższym przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-metylopirolidonu użyto takiej samej ilości części wagowych kwasu oleinowego.

P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie i części składowe według receptury jeszcze innego transdermalnego systemu terapeutycznego według wynalazku.

Powtórzono sposób postępowania opisany w powyższym przykładzie l, z tą różnicą, że zamiast N-mertylopirolidonu użyto takiej samej ilości R-(+)-limonenu.

Claims (14)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Preparat farmaceutyczny przeznaczony do wydzielania w sposób ciągły i kontrolowany co najmniej jednej substancji aktywnej w celu naniesienia jej na nienaruszoną skórę, na błonę śluzową ust, języka, nosa lub odbytnicy, na nabłonek oskrzelowy lub oddechowy, albo w celu podania drogą pozajelitową, z włączeniem procesu wchłaniania, znamienny tym, że jako substancję aktywną

   a) zawiera pochodną diamorfiny występującą w postaci diamorfiny w formie zasady, w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami z grupy obejmującej chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, bromowodorek, jodek, mleczan, octan, mrówczan, propionian, oleinian, fosforan, wodorofosforan, cytrynian, askorbinian i winian diamorfiny, albo w postaci związku włączeniowego,

   b) w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku aprotonowym i/lub farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku o nieznacznej aktywności protolitycznej, przy czym rozpuszczalnik zawiera, co najmniej do 5% wagowych witaminy E i/lub pochodnych witaminy E.
2. 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać roztworu, zawiesiny, emulsji, wszczepu, czopka, tabletki, proszku, drażetki, transdermalnego systemu terapeutycznego, opłatka, spray'u lub aerozolu.
3. 3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że substancja aktywna zawiera dodatkowo (-)-morfinę i/lub farmaceutycznie dozwoloną sól addycyjną z kwasami (-)-morfiny.
4. 4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że ma postać warstwowo zbudowanego transdermalnego systemu terapeutycznego, posiadającego warstwę zawierającą klej przylepcowy.
5. 5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że klej przylepcowy zawiera polimery wybrane z grupy obejmującej polimery oparte na podstawie akrylanu i/lub metakrylanu, silikonu, poliizobutylenu, kopolimeru styren/butadien, kopolimeru styren/izopren, i estrów uwodornionej kalafonii.
6. 6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że polimery zawarte w kleju przylepcowym oparte na podstawie akrylanowej i/lub metakrylanowej są samosieciującymi się polimerami akrylanowymi.

   PL 196 741 B1
7. 7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że w składzie monomerów samosieciujących się polimerów akrylanowych zawarte są akrylan 2-etyloheksylu, octan winylu i kwas akrylowy.
8. 8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera warstwę z 0,1 do 50% wagowych substancji aktywnej i/lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami.
9. 9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik aprotonowy i/lub farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik o nieznacznej aktywności protolitycznej wybrany jest z grupy obejmującej N-metylopirolidon, ester benzylowy kwasu nikotynowego, R-(+)-limonen, olejek cytrynowy, kwas oleinowy, kwas undecenowy, dimetyloizosorbid, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, monooleinian polioksyetylenosorbitanu, monopalmitynian polioksyetylenosorbitanu, monostearynian polioksyetylenosorbitanu, trioleinian polioksyetylenosorbitanu i tristearynian polioksyetylenosorbitanu, witaminę E, pochodne witaminy E i ich kombinacje.
10. 10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że warstwa zawierająca substancję aktywną zawiera od 1 do 15% wagowych witaminy E i/lub pochodnej witaminy E.
11. 11. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego, jako substancję aktywną diamorfinę, określonego w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że podczas procesu wytwarzania preparatu stosuje się farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik aprotonowy i/lub farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik o nieznacznej aktywności protolitycznej, jako rozpuszczalnik lub nośnik substancji aktywnej, przy czym rozpuszczalnik zawiera co najmniej 5% wagowych witaminy E i/lub pochodnej witaminy E.
12. 12. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego zastrz. 4, znamienny tym, że:

    a) wprowadza się substancję aktywną do roztworu lub stopu polimerycznego nośnika,

    b) rozsmarowuje się otrzymany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny na paśmie nośnikowym,

    c) doprowadza się rozsmarowany, zawierający substancję aktywną roztwór polimeryczny lub stop polimeryczny do stwardnienia przez usunięcie rozpuszczalnika lub rozpuszczalników, przez schłodzenie lub odstawienie, ewentualnie z usieciowaniem polimeru i

    d) wycina się pojedyncze plastry z otrzymanej po stwardnieniu masy polimerycznej zawierającej substancję aktywną.
13. 13. Zastosowanie pochodnej (-)-morfiny i/lub farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasami pochodnej (-)-morfiny do wytwarzania leku przeznaczonego do użycia w stałym i kontrolowanym dostarczaniu substancji aktywnej w sposobie leczenia fizycznych i/lub psychicznych objawów wynikających z odstawienia leku, związanych z nagłym przerwaniem nadużywania opiatów.
14. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że jako pochodną (-) morfiny stosuje się diamorfinę.