JP4944348B2 - テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体およびそれを含む組成物 - Google Patents
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Description
技術分野
この発明は、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体に関し、詳細には、単糖類の残基で置換されたテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体およびその塩、その製造法、ならびにそれを含む光増感剤としての組成物、とりわけ光線力学的療法（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ；ＰＤＴ）に使用することができる組成物に関する。
背景技術
腫瘍細胞に対する特異的親和性を有する光増感剤をあらかじめ患者に投与し、その後、各種波長のレーザー光線等を照射することにより癌の治療を行う光線力学的療法（ＰＤＴ）は、癌の非侵襲的療法の一つとして注目を浴びている。このようなＰＤＴ療法に使用し得る光増感剤としては、ポルフィリン骨格を有する種々の誘導体が知られており、それらの中には臨床上実際に使用されている化合物もある。
ところで、ＰＤＴ療法に使用し得る望ましい光増感剤としては、親水性であること、腫瘍細胞に対する選択性が高いこと、組織透過性が良く安価なレーザー光装置を用いることのできる長波長領域の吸光係数が大きいこと等が要求される。しかしながら、これまで提案されているポルフィリン誘導体には、疎水性であるために生じる副作用や、組織透過性の高い長波長領域での励起光の吸光係数が小さい等の問題があるため、より優れた光増感剤の開発が望まれている。
このような問題を解決することを目的として、特開２０００−７６９３号には、ポルフィリン誘導体よりも長波長領域の吸光係数が大きく、かつ糖残基をフェニル基上に置換分として有する親水性のテトラフェニルクロリン誘導体およびバクテリオクロリン誘導体が一般的に開示されてはいるが、実際にバクテリオクロリン誘導体の製造およびその光増感剤としての効果は開示されていない。
発明の開示
本発明者らは、より優れた光増感剤を開発すべく鋭意研究した結果、高い組織透過性が期待できる、長波長領域の吸光係数が大きいテトラフェニルバクテリオクロリンを母核とし、腫瘍細胞に対する高い選択性および親水性を付与するための単糖類の残基を置換分として有する新規な誘導体を提供することを課題とする。
発明を実施するための最良の形態
本発明によれば式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、式：
［式中、Ｒは水素原子または保護基である］
で表される単糖類の残基を表す］
で表されるテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体またはその塩が提供される。
本発明が提供するバクテリオクロリン誘導体にあっては、特異的な細胞親和性を発揮するため、単糖類の残基の水酸基は、その全てあるいは一部が適当な保護基で保護されていてもよい。このような保護基としては、炭素数２〜１０の脂肪族アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等）、芳香族アシル基（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル等）およびアラルキル基（例えば、ベンジル等）が挙げられる。これらの保護基のうち、アシル基が好ましく、炭素数２〜５のアシル基がより好ましく、アセチル基が最も好ましい。なお、保護基としてのこれらの基は、分子全体の親油性のバランスを考慮して、一部および全部を脱保護せず、残してもよい。この際、一部および全部の保護基を残したテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）も、本発明に含まれる。
単糖類の糖残基としての好ましい具体例は、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロピオニル−α−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ブチリル−α−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−イソブチリル−α−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−イソブチリル−β−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロピオニル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ブチリル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−イソブチリル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−イソブチリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−プロピオニル−α−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−ブチリル−α−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−イソブチリル−α−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−イソブチリル−β−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−プロピオニル−α−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−ブチリル−α−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−イソブチリル−α−Ｄ−キシロピラノシルおよび
２，３，４−トリ−Ｏ−イソブチリル−β−Ｄ−キシロピラノシル
である。
これらの単糖類の残基は、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体に所望の細胞親和性を付与するためのものであり、エーテル結合を介してフェニル基上の置換分として導入される。置換位置は、フェニル基のｏ−、ｍ−およびｐ−位のいずれかである。特に限定されないが、中でもｍ−およびｐ−位が好ましい。
本発明によるテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）の好ましい具体例を示すと、次の通りである。
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物２）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物３）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物４）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物５）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物６）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物７）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物８）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物９）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１０）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１１）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１２）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１３）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１４）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１５）および
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１６）。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）は、ボネット（Ｒ．Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，１９９５，２４，１９）およびウイットロックら（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｈ．Ｗ．，Ｈａｎａｕｓｅｒ，Ｒ．，Ｏｅｓｔｅｒ，Ｍ．Ｙ．およびＢｏｗｅｒ，Ｂ．Ｋ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６９，９１，７４８５）の記載する方法に準じた方法、例えば、以下に示す方法により製造することができる。なお、出発原料のテトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＩ）またはその塩は、特開２０００−７６９３号に記載の方法に準じて製造することができる。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前述の通りである］
式（Ｉ）で表されるテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体およびその塩は、式（ＩＩ）で表されるテトラフェニルポルフィリン誘導体またはその塩を、１〜３当量、好ましくは約３当量の炭酸アルカリ金属の存在下に、それぞれの基質に最も適した量の還元剤を用いる。本化合物は約４０当量の還元剤を用いて還元することにより得ることができる。
還元剤としては、ヒドラゾン、セミカルバン、ｐ−トルエンスルホニウムヒドラジドを用いることができ、中でもｐ−トルエンスルホニルヒドラジドを用いるのが好ましい。炭酸アルカリ金属としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、中でも炭酸カリウムが好ましい。
この反応は、溶媒中、窒素等の不活性ガス雰囲気下で、遮光下に行うのが好ましい。反応溶媒としてはトルエン、１−ブタノール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド（室温撹拌）、ピリジン等を用いることができ、なかでもピリジンが好ましい。反応温度は特に限定されないが、反応溶媒を還流加熱できる程度の温度が好ましい。
還元剤は、２回以上に分けて反応混合物に添加してもよい。その際、還元剤は反応溶媒と同じ溶媒の溶液にして添加するのが好ましい。
この反応の終点は、通常、反応混合物の少量を採取し、その希釈液のＵＶスペクトルから判断して決定する。終点を判断するには、その希釈液のＵＶスペクトルから、６５０ｎｍ付近にあるポルフィリン骨格に特有な吸収が消失したことを基準にする。この際、その希釈液のＵＶスペクトルには、７４０ｎｍ付近にあるバクテリオクロリン骨格に特有な吸収が、通常観察される。
次いで、所望により、反応生成物を適当な有機溶媒中で、アルカリ処理等、保護基に応じた脱保護反応に付し、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）における単糖類残基中の保護基を脱離することにより、単糖類残基の一部または全部の水酸基が遊離の状態である本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）へ導くことができる。
保護基がアシル基である場合、脱保護反応は加水分解反応によって行われる。加水分解反応は、具体的には例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、あるいはこれらの混合溶媒中、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキシドのようなアルカリで、保護された化合物を処理することにより行われる。なお、この加水分解反応の条件を適宜選択することにより、単糖類残基中の一部のアシル基のみを加水分解し、単糖類残基中にアシル基を一部残すことも可能である。
なお、出発原料のテトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＩ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一でＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３およびＯＲ４がｍ位に置換されているもの（後記するテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ））に関しては、後記するベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）と、ピロールとを、プロピオン酸存在下に還流加熱するアドラー法（Ｄ．Ａ．Ｊａｍｅｓ，Ｄ．Ｐ．Ａｒｎｏｌｄ，Ｐ．Ｇ．Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｂｉｏｌ．，１９９４，５９，４４１）や、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）と、ピロールとを、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ存在下に高希釈溶媒中で緩和に反応させるリンゼイ法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，１３９１（１９９９）および６４，２８６４（１９９９））などに従い、製造することができる。
好ましくは、本発明に従えば、上記のような出発原料のテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）を以下の方法に従って高収率で製造することができる。
まず、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）と、ピロールとを、元素の周期表の第１遷移金属系列から選択される金属を含有する金属化合物の存在下に反応させ、テトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＶ）を得る。
式中、Ｒ’は水素原子、アルキル基または式：
［式中、Ｒは水素原子または保護基である］で表される単糖類の残基を表し、Ｍは元素の周期表の第１遷移金属系列から選択される金属を表す。
金属化合物は、元素の周期表の第１遷移金属系列から選択される金属を含有する化合物である。具体的には、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎから選択され、Ｚｎが好ましい。金属化合物としては、酢酸塩、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン化物などの形態で存在することができる。具体的には、酢酸亜鉛が好ましい。金属化合物は、水和物やエタノール和物などの溶媒和物であってもよい。
テトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＶ）の製造は、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）およびピロールの約１当量ずつに対して、約２〜５当量の金属化合物と、約０．１〜１当量のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、塩化アルミニウムのようなルイス酸とを、遮光下にアルゴンや窒素等の不活性気体雰囲気下に、室温で約１〜２４時間ほど攪拌させて行う。反応溶媒としては、非極性有機溶媒を用いることができ、例えばクロロホルム、塩化メチレン、トルエン等の溶媒が挙げられる。ついで、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）およびピロールの約１当量ずつに対して、約０．１〜１当量のｐ−クロラニルを加え、溶媒の還流温度で約１〜５時間程度、加熱すると、テトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
本発明に従い、得られたテトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＶ）は、塩酸のような酸で室温〜１００℃程度での処理により脱金属させて、すなわち金属Ｍを除去してテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）を得ることができる。
本発明によるテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）の製造は、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）およピロールから出発して連続工程で、テトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＶ）を単離せずに行うこともできる。
なお、本発明の方法を用いることにより、Ｒ’がメチル等のアルキル基であるテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）を脱アルキル化することにより、ホスキャンとしてＰＤＴに用いることができる化合物として知られている（特公平６−５３６６５号公報）Ｒ’が水素原子であるテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）を得ることができる。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）の塩としては、酸または塩基と形成した塩ならびに金属との分子内錯体塩が挙げられる。
酸または塩基と形成した塩は、上記のようにして得られるテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）を、適当な酸または塩基で処理することにより、形成することができる。塩を形成するのに用いられる酸または塩基としては、例えば、塩酸、臭化水素、硝酸、硫酸等の鉱酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、あるいはアンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
分子内錯体塩を形成する金属としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム、バリウム、ストロンチウム）ならびに元素の周期律表の第３族（例えば、スカンジウム、ランタン、イットリウム）、ランタノイド（例えば、ユーロピウム、プラセオジム、イッテルビウム）、第４族（例えば、チタン）、第５族（例えば、バナジウム）、第６族（例えば、クロム、モリブデン、タングステン）、第７族（例えば、マンガン、レニウム）、第８族（例えば、鉄、ルテニウム、オスミウム）、第９族（例えば、コバルト、ロジウム、イリジウム）、第１０族（例えば、ニッケル、パラジウム、白金）、第１１族（例えば、銅、銀、金）、第１２族（例えば、亜鉛、カドミウム、水銀）、第１３族（例えば、アルミニウム、ガリウム、インジウム）、第１４族（例えば、ケイ素、ゲルマニウム、スズ、鉛）および第１５族（ヒ素、アンチモン、ビスマス）の金属が挙げられる。中でも元素の周期律表の第１０族および第１２族の金属が好ましく、亜鉛および白金が最も好ましい。金属との分子内錯体塩は、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）と金属ハロゲン化物、金属の酢酸塩、金属の水酸化物または金属の過塩素酸塩等との反応により形成することができる。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩は、単糖類残基の導入により、親水性が高まり、かつ細胞認識による腫瘍細胞に対する選択性が期待される。さらに本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩は、母核のバクテリオクロリン骨格が長波長領域である７４０ｎｍ近辺に吸収特性を有するため、本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩からなる組成物は、長波長領域での患部への光照射が可能となる。長波長領域で光照射すると、表皮から深い領域、例えば真皮や皮下組織にある患部まで光が到達することから、ＰＤＴ療法における光増感剤として有用である。
また、腫瘍細胞に集積したバクテリオクロリン骨格はＱ帯（約７３０ｎｍ）の光で励起すると特徴的な赤い蛍光を発するため、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩は、がん病巣の有無あるいは局在を診断するための光線力学的診断（ＰＤＤ）への応用も期待される。
したがって、本発明によれば、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩を含む光増感剤としての組成物が提供される。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩を含む組成物は、癌および腫瘍の診断および治療に使用することができる。癌および腫瘍の例としては、胃癌、腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、肉腫、肝臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、舌癌、大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、腎臓癌、白血病および悪性リンパ細胞腫が挙げられる。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩は、医薬的に許容される通常の添加剤と組み合わせた組成物として、ヒトまたは動物に投与される。本発明の組成物は、さらに他の医薬品を任意に含んでいてもよい。
本発明の組成物は、経口的に、または静脈内もしくは筋肉内注射などにより非経口的に投与される。経口的には、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤、乳剤等の形態で、投与される。非経口的には注射剤、点滴剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、エアゾール剤等の形態で、投与される。
医薬的に許容される添加剤としては、剤型にもよるが、医薬の分野で通常使用されているものを用いることができる。
例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、賦形剤（乳糖、デンプン、結晶セルロース等）、結合剤（デンプン液、カルボキシメチルセルロース等）等を添加して、常法に従って製造することができる。
例えば、注射剤または点滴剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として注射用蒸留水に溶解させ、適宜ｐＨ調製剤および緩衝剤（クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等）等を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内用の注射剤または点滴剤を製造することができる。なお、注射剤または点滴剤は滅菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩の投与量は、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩の量として、腫瘍の診断のためには、７〜０．０７ｍｇ／ｋｇ（フォトフィリン）、好ましくは０．７ｍｇ／ｋｇ（フォトフィリン）であり、腫瘍の治療のためには、３０〜０．３ｍｇ／ｋｇＨｐＤ（フォトフィリン）、好ましくは３ｍｇ／ｋｇＨｐＤ（フォトフィリン）または２０〜０．２ｍｇ／ｋｇ ＰＨＥ（フォトフィリン）、好ましくは２ｍｇ／ｋｇ ＰＨＥ（フォトフィリン）である。
本発明の組成物を投与すると、一定時間後に本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩が腫瘍細胞に選択的に分布する。
その後、腫瘍の診断のためには、検査すべき部位に、３６０〜７６０ｎｍの間の波長を有する光線を照射する。照射源は限定されないが、診断目的には一度に広範囲の波長領域を照射可能なハロゲンランプが好ましい。腫瘍細胞に分布したテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩は、上記の波長の光線により蛍光を発し、腫瘍細胞の局在および有無が診断できる。
腫瘍の治療のためには、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩を含む組成物を投与したのち、治療すべき部位に、７４０ｎｍ近傍、例えば７２０〜７６０ｎｍの間の波長を有する光線を照射する。
照射源としては限定されないが、所望の波長範囲において強い光線を選択的に発するものを選択利用するのが望ましい。照射源としては、レーザービームを発する、ガリウム−アルミニウム−ヒ素、ガリウム−インジウム−ヒ素−リン、ガリウム−リンまたはガリウム−ヒ素−リンを用いた近赤外領域のレーザーのような半導体レーザーまたは発光ダイオード、クリプトンイオンレーザーのような気体レーザー、アレキサンドライトやチタン−サファイアのような固体可変波長レーザーならびにスチリル、オキサジンおよびキサンテンを用いた色素レーザーが挙げられる。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩は、吸光係数も大きいため、照射する光線の強度は、通常用いる光増感剤に比べて弱くてもよい。従って、本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩を用いる光線力学的療法は、療法を受ける生体にとって受ける負担がより少なくなる。具体的には、光線の照射強度は、１０〜５００ｍＷ／ｃｍ２、好ましくは１６０〜５００ｍＷ／ｃｍ２である。光線の照射回数は、１日１回以上であってもよく、例えば１〜１００回／日、好ましくは１〜１０回／日である。本発明の組成物の投与の回数と、光線の照射回数との組み合わせは、腫瘍を有意に減少させるのに十分な程度であればよい。
以下、本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）の具体的な製造方法を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例で原料として用いた以下の化合物は、特開２０００−７６９３中の製造例に従って製造した。
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン（特開２０００−７６９３中製造例３）および
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン（特開２０００−７６９３中製造例５）。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）の製造法の原料であるテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）の製造に関する検討実験：
５，１０，１５，２０−テトラキス（３−メトキシフェニル）ポルフィリンの合成
冷却管を装着し、アルゴン置換した５００ｍｌナス型フラスコ中でメトキシベンズアルデヒド（１．６ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（１Ｌ）に溶解した。反応容器をアルミホイルで遮光し、ピロール（０．７４ｍｌ，０．７４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を反応溶液にシリンジで加え、撹拌しながらアルゴンガスを導入した。約３０分後に通気を止め、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３ｍｌ，２．４ｍｏｌ）をシリンジで反応溶液に加え、１０分間アルゴン置換をし、一時間反応液を攪拌した。酢酸亜鉛二水和物（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、１０分間アルゴン置換をした後に、室温で２０〜２４時間反応溶液を撹拌した。ついで、ｐ−クロラニル（２．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を反応溶液に一度に加え、反応溶液６０〜６５℃で１時間撹拌した。その溶液を室温まで冷却した後、約１００ｍｌまで減圧下に濃縮した。得られた濃縮液を、４Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×３回）（ＵＶでＺｎ体が無くなっていることを確認）、水（１００ｍｌ×３回）次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで１０分間乾燥した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）で分離して、目的物を得た。得られた粗目的物をクロロホルムに溶解し、少量のエタノールを固体が析出する直前まで加え、冷蔵庫中に放置した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄し、赤紫色固体として５，１０，１５，２０−テトラキス（３−メトキシフェニル）ポルフィリンを得た。得られた化合物は、その１Ｈ−ＭＭＲやマススペクトルなどの分析を行い、Ｄ．Ａ．Ｊａｍｅｓ，Ｄ．Ｐ．Ａｒｎｏｌｄ，Ｐ．Ｇ．Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｂｉｏｌ．，１９９４，５９，４４１に記載の標記化合物と一致したことを確認した。収量１．８ｇ。収率８９％。
製造例１：２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド
５００ｍｌナス型フラスコ中でＤ−グルコース（３９ｇ，２３６ｍｍｏｌ）を真空ポンプで一晩乾燥した後、アセチルブロミド９８ｍｌ（７１．０ｇ，５７７ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。すぐに、塩化カルシウム管を装着した冷却管をとりつけ、しばらく室温で激しく撹拌した。反応が始まり、塩化カルシウム管から気体が排出されるようになった時から氷浴中で撹拌を続け、氷浴上で一晩撹拌した。黄色反応液にジエチルエーテル（３９０ｍｌ）を冷却管を通して加え、これを氷（３１０ｇ）と水（１２０ｍｌ）の混合物中に注ぎ、激しく撹拌した。エーテル相を分離し、水相から抽出したエーテル相と合わせた。エーテル相を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３９０ｍｌ）に加えて激しく撹拌した後、分液漏斗でよく振ってから分液した。さらに、エーテル相を氷（３１０ｇ）と水（１２０ｍｌ）の混合物中に注いで激しく撹拌し、分液漏斗で振った後分液し、エーテル相を無水硫酸ナトリウムで１０分間乾燥した。溶液を濃縮し、冷蔵庫中で冷却して結晶化させた。結晶を吸引濾過し、冷エーテルで洗浄し、吸引乾燥して標題の化合物を得た。白色針状結晶。収量５３ｇ。収率５５．６％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｈ−１），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ−３），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｈ−４），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．９Ｈｚ，Ｈ−２），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．９Ｈｚ，Ｈ−６），４．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ，Ｈ−６），２．１１（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１０（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０４（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例２：３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
ｍ−ヒドロキシベンズアルデヒド１．５ｇ（１２ｍｍｏｌ）に、キノリン（１５ｍｌ）を加えた。ここに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１０．１ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、その後すぐに酸化銀（Ｉ）５．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間撹拌した。反応の進行に伴い発熱した。また、反応途中で混合液の粘度が増してきたので、必要に応じてガラス棒で撹拌した。反応混合物に２５％酢酸（１００ｍｌ）を加え、氷浴上でよく撹拌した後にろ過した。濾取した残渣にメタノール（１５０ｍｌ）を加えて加温した。その後ろ過し、濾液を結晶が析出するまで濃縮した。残渣を熱メタノールから再結晶して標題の化合物を得た。薄黄色針状結晶。収量３．４ｇ。収率６３％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．５９（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−６），７．５０〜７．４２（２Ｈ，ｍ，ベンゼン−１，５），７．２６（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．３０（２Ｈ，ｍ，グルコース−Ｈ），５．２０〜５．１２（２Ｈ，ｍ，グルコース−Ｈ），４．３０〜４．１８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６’×２），３．９２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），２．０８，２．０７，２．０５（１２Ｈ，ｓ×３，アセチル）．
製造例３：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
冷却管を装着し、アルゴン置換した５００ｍｌナス型フラスコ中で３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド（１．９ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム６８０ｍｌに溶解した。反応容器をアルミホイルで遮光し、ピロール０．２７ｍｌ（０．２７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、撹拌しながらアルゴンガスを導入した。約３０分後に通気を止め、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．１０ｍｌ，０．８０ｍｍｏｌ）をシリンジで反応溶液に加え１０分間アルゴン置換をした。一時間後、反応液に酢酸亜鉛二水和物（３．９ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を加えて１０分間アルゴン置換をした。室温で２０〜２４時間撹拌した。ついで、ｐ−クロラニル（０．７０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を反応溶液に一度に加え、６０〜６５℃で１時間撹拌した。反応後、溶液の色は赤色になった。溶液を室温まで冷却した後、約１００ｍｌまで濃縮した。残渣を、４Ｎ塩酸１００ｍｌ×３回、水１００ｍｌ×３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ×２回で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで１０分間乾燥した。溶液にシリカゲルを約１０ｇ加え蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した（展開溶媒クロロホルム：アセトン＝１５：１〜８：１）。目的物を含む濃赤紫色のフラクションを集めて濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、少量のエタノールを固体が析出する直前まで加え、冷蔵庫中に放置した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、赤紫色固体として標題の化合物を得た。収量１．３ｇ。収率６８％。Ｒｆ＝０．５５（クロロホルム：エタノール＝１４：１）３６５ｎｍのＵＶで赤色蛍光を発した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（８Ｈ，ｍ，ピロール−β），７．９５〜７．７５（１２Ｈ，ｍ，ベンゼン−６，１，５），７．４７〜７．２１（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．８９〜５．８３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），５．４６〜５．３６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），５．２１〜５．０３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），４．４２〜３．９４（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．２２〜４．１２（４Ｈ，ｍ，Ｈ−６’），４．１２〜４．０２（４Ｈ，ｍ，Ｈ−６’），４．０２〜３．９２（４Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），２．０５（１２Ｈ，ｓ，アセチル），１．９５（１２Ｈ，ｓ，アセチル），１．９４（１２Ｈ，ｓ，アセチル），１．９３（１２Ｈ，ｓ，アセチル），１．２５〜１．１８（ｍ，アセチル），−３．００（２Ｈ，ｓ，ピロール−ＮＨ）．
製造例４：３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
１００ｍｌナス型フラスコにｍ−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１４ｍｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて激しく撹拌した。このとき、水相が黄色に着色した。ここにテトラブチルアンモニウムブロミド（０．６６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、アセトブロモガラクトース（３．６ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（約６ｍｌ）溶液を少しずつ滴下した。反応容器を遮光し、室温で２日間激しく撹拌した。分離した有機相を、５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で３回、つぎに、水（２０ｍｌ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからエバポレーターで乾固して標題の化合物を得た。淡褐色固体。収量２．２ｇ。収率３９％。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９８（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．６２〜７．５７（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−６），７．５７〜７．５１（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−１），７．５１〜７．４７（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−５），７．３２〜７．２５（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．５７〜５．４１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），５．１８〜５．１２（２Ｈ，ｍ，，Ｈ−１’，Ｈ−２’），４．２７〜４．０４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−５’＋Ｈ−６’×２），２．２０（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０８（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０３（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例５：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例３と同様にして標題化合物を得た。Ｒｆ＝０．７０（クロロホルム：アセトン＝１５：１）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（８Ｈ，ｓ，ピロール−β），７．９５〜７．８４（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−１，６），７．７３〜７．６２（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−５），７．５０〜７．４２（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．６８〜５．５４（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），５．５４〜５．３８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），５．３８〜５．２０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），５．２０〜４．９３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），４．２３〜３．９１（１２Ｈ，ｍ，Ｈ−６’×２，Ｈ−５’），２．１６（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．１０（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．０８（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．００（１２Ｈ，ｓ，アセチル），１．２９〜１．２３（ｍ，アセチル），−２．８９（２Ｈ，ｂｒｓ，ピロール−ＮＨ）．
製造例６：２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルブロミド
Ｄ−アラビノース（６．５２ｇ，４３ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍｌナス型フラスコに、アセチルブロミド３０ｍｌ（２１．７．０ｇ，１７７ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。すぐに、塩化カルシウム管を装着した冷却管をとりつけ、しばらく室温で激しく撹拌した。塩化カルシウム管から気体が排出されるようになった時から氷浴中で撹拌を続け、氷浴上で２〜３時間撹拌した。黄色反応液にクロロホルム（１００ｍｌ）を冷却管を通して加えた後、この混合物を氷（５０ｇ）と水（１００ｍｌ）の混合物中に注ぎ、激しく撹拌した。抽出したクロロホルム相と、水相から抽出したクロロホルム相を合わせた。クロロホルム相を１００ｍｌの冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えて激しく撹拌した後、分液漏斗でよく振ってから分液した。その後、有機相を塩化カルシウムで１０分間乾燥した後、２０ｍｌまで濃縮した。残渣にジエチルエーテル（８ｍｌ）を加えて撹拌した後、静かに石油エーテル（５ｍｌ）を添加し冷凍庫で冷却して結晶化させた。結晶を吸引濾過し、冷エーテルで洗浄し、吸引乾燥して標題の化合物を得た。白色針状結晶。収量１２ｇ。収率８２％。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｈ−１），５．４１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４），５．０９（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１．５，３．６，１２Ｈｚ，Ｈ−２），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−５），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１３．２Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１３（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０４（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例７：４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
１００ｍｌナス型フラスコにｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１８ｍｌ、５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて激しく撹拌した。このとき、水相が黄色に着色した。ここにテトラブチルアンモニウムブロミド（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルブロミド（４．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（約６ｍｌ）を少しずつ滴下した。反応容器を遮光し、室温で２日間激しく撹拌した。分離した有機相を、５０ｍｌの５％水酸化ナトリウム水溶液で３回、つぎに、５０ｍｌの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからエバポレーターで乾固して標題の化合物を得た。淡褐色固体。収量１．９ｇ。収率４３％。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９２（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｏ−アルデヒド），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７，ｍ−アルデヒド），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０，８．１Ｈｚ，Ｈ−２’），５．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−１’），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，Ｈ−３’），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１４（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１３（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１１（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例８：３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにｍ−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例７と同様にして標題化合物を得た。淡掲色固体。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．５９（１Ｈ，ｄ，ベンゼン−６），７．５３（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−１），７．５１（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−５），７．２９（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．７Ｈｚ，Ｈ−２’），５．３３（１Ｈ，ｍ，，Ｈ−４’），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２．１，１２．３Ｈｚ，Ｈ−１’），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，Ｈ−３’），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１０（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０３（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例９：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例３と同様にして標題化合物を得た。濃赤色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：８．８５（８Ｈ，ｓ，ピロール−β），８．１４（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｏ−ベンゼン），７．４１（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｍ−ベンゼン），５．５８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．７Ｈｚ，Ｈ−３’），５．４４（８Ｈ，ｍ，Ｈ−１’，Ｈ−４’），５．１５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２’），４．３２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．９６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｈ−５’），２．２８（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．２４（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．１７（１２Ｈ，ｓ，アセチル），−２．８２（２Ｈ，ｂｒｓ，ピロール−ＮＨ）．
製造例１０：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに、３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例３と同様にして標題化合物を得た。濃赤色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（８Ｈ，ｓ，ピロール−β），７．８９（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−１，−６），７．６８（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−５），７．４５（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３’），５．３７（８Ｈ，ｍ，Ｈ−１’，Ｈ−４’），５．１８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．０９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），３．７３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１２（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．１０（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．０４（１２Ｈ，ｓ，アセチル），−２．８７（２Ｈ，ｂｒｓ，ピロール−ＮＨ）．
製造例１１：１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチルβ−Ｄ−キシロース
酢酸ナトリウム（３．０ｇ）と無水酢酸（３６ｍｌ）をいれた２００ｍｌナス型フラスコを油浴上で１３０℃まで熱した。泡がではじめたら、Ｄ−キシロース（５．０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。泡が出なくなったら、油浴からはずし室温まで冷却した。氷（１５０ｇ）を入れた５００ｍｌビーカーに反応液を加え、しばらく撹拌した後、２時間放置した。生成した薄褐色の沈澱を吸引ろ過し、冷水で洗浄後、真空乾燥した。粗生成物を熱エタノールから再結晶した。結晶を吸引濾過し、冷エタノールで洗浄し、吸引乾燥して標題の化合物を得た。白色結晶。収量５．５５ｇ。収率５３％
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−１），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ，Ｈ−３），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．１Ｈｚ，Ｈ−２），４．９８（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝５．１，８．１，８．４Ｈｚ，Ｈ−４），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．０Ｈｚ，Ｈ−５），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．０Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１２（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０７（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（６Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例１２：２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシルブロミド
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチルβ−Ｄ−キシロース（５．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍｌナス型フラスコに酢酸（６ｍｌ）と３０％臭化水素−酢酸溶液（２５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（１００ｍｌ）を注いだ。混合物を水１００ｍｌ×２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ×１回洗浄し、その後塩化カルシウムで１０分間乾燥した。混合物を２０ｍｌまで濃縮した。そこにジエチルエーテル（８ｍｌ）を加えて撹拌した。その混合物に静かに石油エーテル（５ｍｌ）を添加し、冷凍庫で冷却して結晶化させた。結晶を吸引濾過し、冷エーテルで洗浄し、吸引乾燥して標題の化合物を得た。白色針状結晶。収量４．６ｇ。収率８７％。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｈ−１），５．５７（１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．８Ｈｚ，Ｈ−３），５．０４（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−４），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．１Ｈｚ，Ｈ−５），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１，１１．１Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１３（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．６９（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０９（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例１３：４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
１００ｍｌナス型フラスコにｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加えて激しく撹拌した。このとき、水相が黄色に着色した。ここにテトラブチルアンモニウムブロミド（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、２，３，４−トリ−ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシルブロミド（４．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（約６ｍｌ）溶液を少しずつ滴下した。反応容器を遮光し、室温で２日間激しく撹拌した。分離した有機相を、５０ｍｌの５％水酸化ナトリウム水溶液で３回、つぎに、５０ｍｌの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからエバポレーターで乾固して標題の化合物を得た。淡褐色固体。収量１．５ｇ。収率３４％。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９３（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｏ−アルデヒド），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７，ｍ−アルデヒド），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｈ−１’），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−３’），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．５Ｈｚ，Ｈ−２’），５．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１４（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１３（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１０（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例１４：３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにｍ−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例１３と同様にして標題化合物を得た。淡褐色固体。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，ベンゼン−６），７．５２（１Ｈ，ｓ，ベンゼン−１），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８，１０．５Ｈｚ，ベンゼン−５），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ベンゼン−５），５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．７Ｈｚ，Ｈ−２’），５．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−１’），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，Ｈ−３’），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１５（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１１（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０８（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例１５：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに、４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例３と同様にして標題化合物を得た。濃赤色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９６（８Ｈ，ｓ，ピロール−β），８．１４（８Ｈ，ｄ，ｏ−ベンゼン），７．３９（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｍ−ベンゼン），５．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−２’），５．３９〜５．３７（８Ｈ，ｍ，Ｈ−１’，Ｈ−３’），５．１５（４Ｈ，ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−４’），４．４３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．３Ｈｚ，Ｈ５’），２．２２（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．１７（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．１３（１２Ｈ，ｓ，アセチル），−２．９１（２Ｈ，ｂｒｓ，ピロール−ＮＨ）．
製造例１６：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに、３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドを用いて、製造例３と同様にして標題化合物を得た。濃赤色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（８Ｈ，ｓ，ピロール−β），７．９３（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−１），７．８７（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−６），７．６８（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−５），７．４３（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．３８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），５．２５（８Ｈ，ｍ，Ｈ−１’，Ｈ−３’），５．０５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．２６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），３．５７（４Ｈ，ｍ，Ｈ５’），２．１２（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．０４（１２Ｈ，ｓ，アセチル），−２．８８（２Ｈ，ｂｒｓ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン（０．８０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（７４ｍｌ）を、ジムロートを備えかつアルミホイルで遮光した１００ｍｌ三口フラスコ中に入れ、攪拌しながら約２０分間窒素ガスでフラスコ内の雰囲気を十分に置換した。この混合物を１１０℃で窒素雰囲気下に９時間還流加熱した。還流加熱しながら、１．５時間毎に、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液の２ｍｌを反応混合物に加えた。室温まで冷却した後、反応混合物にベンゼン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加え、有機相を分離した。この有機相を２Ｎの冷塩酸（４００ｍｌ）で２回、水（４００ｍｌ）で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）で１回、順次洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、そこへエタノールを加えて低温下に析出させた。沈殿を濾取し、エタノールで洗浄した後乾燥して、赤色固体の標題化合物を得た（０．３１ｇ、３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８７１８（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．７７３２−７．７４６０（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．３３５５−７．２５３４（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．７８７８−５．７７５９（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ１），５．５１０７−５．５８３７（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ３），５．１８８４−５．１５１１（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ２），５．１１８５−４．９４７２（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ４），４．１５３４−４．１２５６（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ５），４．０４３２−４．０１３０（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ６），３．９０１３（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．１０９１（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），２．０４２３（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），２．０３３４（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），２．００４７（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），−１．４６２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例２：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物２）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９４７８−７．９０８７（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．６９６９−７．６３８６（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．５２０２−７．４２１９（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−６’，１’），７．２８５５−７．２４９８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．５２８１−５．４７７４（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ１），５．２８８−５．０８６４（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ２，Ｈ３），４．９７１４−４．９２１０（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ４），４．１６２６（８Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），４．０９２７−３．８９８３（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ６’），２．０２７６（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），１．９８３０（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），１．９４３１（１２Ｈ，ｓ，アセチル×４），−１．５２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例３：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’．４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物３）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８８０９（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．７７６２−７．７５４９（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．３３９５−７．２８４８（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．８３７２−５．８０２４（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ１），５．５０５８−５．４７３１（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ３），５．１９５７−５．１６６１（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ３），５．１９５７−５．１６６１（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ３），５．０８７０−５．０５４５（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ４），４．３６４０−４．３４７５（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ５），４．２８４６−４．２５５３（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ６），４．１５１９−４．１３５１（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ５），３．９０８９（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．１４２４−２．０６４８（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），２．０４２３−２．０１３３（１２Ｈ，ｍ，アセチル×４），２．０１３３−１．９８９２（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），−１．４５６１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例４：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物４）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３８（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．２１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．０３（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−６’），６．８５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），６．１０−５．７８（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ１），５．７８−５．６４（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ３），５．６４−５．４９（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ２），５．４９−５．２６（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ４），４．３７９（１２Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ１，Ｈ６，Ｈ５），４．０６（４Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３，Ｇａｌ−Ｈ５），２．５０（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），２．１３（１２Ｈ，ｍ，アセチル×４），２．０４（３Ｈ，ｍ，アセチル×２），１．９４（３Ｈ，ｍ，アセチル×２），−１．５１１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例５：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物５）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８７（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．４２−７．３１（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．１２−７．３１（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．４９−５．４０（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ３），５．１２−５．０１（６Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ１，Ｈ４），４．０９−４．７３（６Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ５，Ｈ２），３．７２３−３．６８（８Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．４１−１．６０（１８Ｈ，ｓ，アセチル×２），−１．５４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例６：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物６）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９６４５（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．５８０２−７．５７７０４（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．５５７９−７．２６３（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’，６’，１’），５．４９５６−５．４２５７（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ３），５．３０３６−５．２６７６（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ４），５．０５７６−４．９７９５（３Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ５，Ｈ２），４．１９８２−３．９７７８（６Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ５，Ｈ２），３．７７９７−３．６８４２（８Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．１５７２−２．１１４５（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），２．２０６７２−２．１１４５（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），２．０５４４−２．０４４３（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），−１．４７９７（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例７：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物７）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．８２（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．５９−７．３３（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），７．３３−７．１８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．７６−５．６１（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ２），５．４８−４．９２（８Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ３，Ｈ１），４．１５−３．７８（４Ｈ，ｍ，Ｈ５），３．８０（８Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．５３−２．４１（１８Ｈ，ｓ，アセチル×６），−１．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例８：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物８）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．９０−７．５９（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．５９−７．３３（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−６’，１’），７．３３−７．１８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．８１−５．６１（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ２），５．４３−５．１９（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ３），５．１９−５．００（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ１），４．１５−３．７８（４Ｈ，ｍ，Ｈ５），３．５４−３．１９（８Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．５０−２．４２（１８Ｈ，ｓ，アセチル×６），−１．５３（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例９：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物９）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（９５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍｌ）溶液を２０ｍｌフラスコ中に入れ、メタノール（３ｍｌ）を加えた。この溶液にナトリウムメトキシドを溶液のアルカリ性になるまで加えた。この混合物を１時間還流加熱した。室温まで冷却した後、その溶液を２５％酢酸で中和した。この混合物を氷浴中で１時間冷却し、次いで減圧下に蒸発乾固した。得られた残渣を、冷クロロホルムとメタノールの混合物（クロロホルム：メタノール＝４：３）で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（９．８ｍｇ、１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８６（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．７７−７．７５（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．２１（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．６２−５．３６（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），５．３６−５．２６（４Ｈ，ｍ，Ｈ１’，Ｈ２’．Ｈ３’，Ｈ４’．Ｈ５’），５．２７−５．１０（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），５．１０−５．０１（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），４．８６−４．５８（４Ｈ，ｍ，６’−ＯＨ），４．１９−４．０２（４Ｈ，ｍ，Ｈ６’），３．６８−３．３４（１２Ｈ，ｍ，Ｈ６’，Ｈ１’，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’），３．６８−３．３４（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），−１．４６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１０：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１０）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．６１−７．５９（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ−６’，１’，５’），７．２７−７．２５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．１８−５．１７（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），５．１７−４．９８（４Ｈ，ｍ，Ｈ１’，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’），４．２７−３．８８（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），４．１３（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），３．８７５−３．５７１（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），３．５７−３．３６（８Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ，６’−ＯＨ），３．３６−３．２４（１２Ｈ，ｍ，Ｈ６’，Ｈ１’，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’．Ｈ５’），−１．４６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１１：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１１）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１１（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．４９−７．３７（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．０３−６．８９（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．５５−５．２９（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ），５．３０−５．０８（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−１，５），５．０８−４．８２（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ），４．８２−４．６７（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ），４．６７−４．５０（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ），４．２０（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），３．８０−３．６９（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ），３．６９−３．５３（８Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ），３．１６（１２Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ），−１．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１２：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１２）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８２−７．７９（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．４１−７．３１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．２０−７．２８（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−１’，６’），７．１４−７．０５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．６７−４．８６（１２Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ，Ｇａｌ−１，５），４．７９−４．２１（１６Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），４．１５−４．０６（２４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ），−１．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１３：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１３）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．８５（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．３８−７．３４（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．６７−５．１２（６Ｈ，ｍ，Ａｒａ−ＯＨ），４．９６−３．８１（６Ｈ，ｍ，Ａｒａ−ＯＨ），３．６８（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），３．７６−３．１３（２４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ），−１．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１４：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１４）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８９（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．５５−７．４５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．３７−７．１７（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’，６’，１’），５．６４−４．１１（１２Ｈ，ｍ，Ａｒａ−ＯＨ），３．７３−３．０１（２４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），−１．５１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１５：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１５）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．５５−７．３５（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．２８−７．１７（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．６２−４．４８（６Ｈ，ｍ，Ｘｙｌ−ＯＨ），４．０５−３．８１（６Ｈ，ｍ，Ｘｙｌ−ｏＨ），３．８１−２．９２（２４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），−１．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１６：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１６）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９６（４Ｈ，ｍ，β−ピロ−ル），７．８８−７．５９（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．５９−７．２３（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−６’，１’），７．２３−７．１８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．８１−４．９８（４Ｈ，ｍ，Ｘｙｌ−ＯＨ），４．０５−３．８１（６Ｈ，ｍ，Ｘｙｌ−ＯＨ），３．８１−２．８０（２４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），−１．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
化合物１，２，９および１０の２０℃ＤＭＳＯ中でのＵＶ吸収のデータを図１に示す。図１より明らかなように、本発明の化合物は７４０ｎｍ付近に強いＵＶ吸収ピークを有する。なお、化合物３〜８および１１〜１６は、テトラフェニルバクテリオクロリンと類似のＵＶ吸収パターンを示し、同様に７４０ｎｍ付近に強い吸収ピークを有した。
試験例１：光毒性試験
化合物１〜１６のそれぞれの細胞毒性を、ＭＴＴアッセイ法（Ｃａｒｍｉｃｈａｌ，Ｊ．，Ｗ．Ｇ．ＤｅＧｒａｆｆ，Ａ．Ｆ．Ｇａｚｄａｒ，Ｊ．Ｄ．ＭｉｎｎａおよびＪ．Ｂ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８７，４７，９３６−９４２）を用いたヒーラー細胞の生存力で評価した。ヒーラー細胞（１×１０４細胞／ウエル）を、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、９６ウエル−プレートで５％ＣＯ２下、３７℃で２４時間インキュベートした。リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗浄した後、細胞をそれぞれの試験化合物（５または１０μＭ）の存在下、血清のないＤＭＥＭで２時間インキュベートした。それぞれの試験化合物を加えた細胞をＰＢＳで洗浄した。その細胞を、５００ｎｍより短波長をカットするフィルターを備えた５００Ｗハロゲンランプで８分間照射した。２４時間インキュベートした後、生存力をＭＴＴアッセイにより測定した。なお、試験化合物を加えないものを、対照として用いた。図２は、照射後の光毒性試験の結果を示した。細胞生存比は、以下の式に従って計算した；細胞生存比（％）＝［照射したときの試験化合物存在時のＯＤ５４０／照射しないときの試験化合物存在時のＯＤ５４０］×１００。細胞生存比が１００％とは、細胞毒性が存在しないことを示す。図２から示されるように、化合物１０、１６および１４の存在下に光照射を行うと、細胞毒性を示すことが明らかとなった。
産業上の利用の可能性
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体およびその塩は、高い組織透過性が期待できる長波長領域の吸光係数が大きく、腫瘍細胞に対する高い選択性および親水性を有する。
なお、本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩は、感圧塗料としても利用可能である。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の化合物１，２，９および１０のＵＶ吸収を示したチャートである。
図２は、本発明の試験化合物のヒーラ細胞に対する光毒性試験の結果を示したグラフである。
この発明は、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体に関し、詳細には、単糖類の残基で置換されたテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体およびその塩、その製造法、ならびにそれを含む光増感剤としての組成物、とりわけ光線力学的療法（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ；ＰＤＴ）に使用することができる組成物に関する。
背景技術
腫瘍細胞に対する特異的親和性を有する光増感剤をあらかじめ患者に投与し、その後、各種波長のレーザー光線等を照射することにより癌の治療を行う光線力学的療法（ＰＤＴ）は、癌の非侵襲的療法の一つとして注目を浴びている。このようなＰＤＴ療法に使用し得る光増感剤としては、ポルフィリン骨格を有する種々の誘導体が知られており、それらの中には臨床上実際に使用されている化合物もある。
ところで、ＰＤＴ療法に使用し得る望ましい光増感剤としては、親水性であること、腫瘍細胞に対する選択性が高いこと、組織透過性が良く安価なレーザー光装置を用いることのできる長波長領域の吸光係数が大きいこと等が要求される。しかしながら、これまで提案されているポルフィリン誘導体には、疎水性であるために生じる副作用や、組織透過性の高い長波長領域での励起光の吸光係数が小さい等の問題があるため、より優れた光増感剤の開発が望まれている。
このような問題を解決することを目的として、特開２０００−７６９３号には、ポルフィリン誘導体よりも長波長領域の吸光係数が大きく、かつ糖残基をフェニル基上に置換分として有する親水性のテトラフェニルクロリン誘導体およびバクテリオクロリン誘導体が一般的に開示されてはいるが、実際にバクテリオクロリン誘導体の製造およびその光増感剤としての効果は開示されていない。
発明の開示
本発明者らは、より優れた光増感剤を開発すべく鋭意研究した結果、高い組織透過性が期待できる、長波長領域の吸光係数が大きいテトラフェニルバクテリオクロリンを母核とし、腫瘍細胞に対する高い選択性および親水性を付与するための単糖類の残基を置換分として有する新規な誘導体を提供することを課題とする。
発明を実施するための最良の形態
本発明によれば式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、式：
［式中、Ｒは水素原子または保護基である］
で表される単糖類の残基を表す］
で表されるテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体またはその塩が提供される。
本発明が提供するバクテリオクロリン誘導体にあっては、特異的な細胞親和性を発揮するため、単糖類の残基の水酸基は、その全てあるいは一部が適当な保護基で保護されていてもよい。このような保護基としては、炭素数２〜１０の脂肪族アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等）、芳香族アシル基（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル等）およびアラルキル基（例えば、ベンジル等）が挙げられる。これらの保護基のうち、アシル基が好ましく、炭素数２〜５のアシル基がより好ましく、アセチル基が最も好ましい。なお、保護基としてのこれらの基は、分子全体の親油性のバランスを考慮して、一部および全部を脱保護せず、残してもよい。この際、一部および全部の保護基を残したテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）も、本発明に含まれる。
単糖類の糖残基としての好ましい具体例は、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロピオニル−α−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ブチリル−α−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−イソブチリル−α−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−イソブチリル−β−Ｄ−グルコピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロピオニル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ブチリル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−イソブチリル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−イソブチリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−プロピオニル−α−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−ブチリル−α−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−イソブチリル−α−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−イソブチリル−β−Ｄ−アラビノピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−プロピオニル−α−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−ブチリル−α−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−キシロピラノシル、
２，３，４−トリ−Ｏ−イソブチリル−α−Ｄ−キシロピラノシルおよび
２，３，４−トリ−Ｏ−イソブチリル−β−Ｄ−キシロピラノシル
である。
これらの単糖類の残基は、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体に所望の細胞親和性を付与するためのものであり、エーテル結合を介してフェニル基上の置換分として導入される。置換位置は、フェニル基のｏ−、ｍ−およびｐ−位のいずれかである。特に限定されないが、中でもｍ−およびｐ−位が好ましい。
本発明によるテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）の好ましい具体例を示すと、次の通りである。
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物２）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物３）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物４）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物５）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物６）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物７）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物８）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物９）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１０）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１１）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１２）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１３）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１４）、
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１５）および
５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１６）。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）は、ボネット（Ｒ．Ｂｏｎｎｅｔｔ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，１９９５，２４，１９）およびウイットロックら（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｈ．Ｗ．，Ｈａｎａｕｓｅｒ，Ｒ．，Ｏｅｓｔｅｒ，Ｍ．Ｙ．およびＢｏｗｅｒ，Ｂ．Ｋ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６９，９１，７４８５）の記載する方法に準じた方法、例えば、以下に示す方法により製造することができる。なお、出発原料のテトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＩ）またはその塩は、特開２０００−７６９３号に記載の方法に準じて製造することができる。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前述の通りである］
式（Ｉ）で表されるテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体およびその塩は、式（ＩＩ）で表されるテトラフェニルポルフィリン誘導体またはその塩を、１〜３当量、好ましくは約３当量の炭酸アルカリ金属の存在下に、それぞれの基質に最も適した量の還元剤を用いる。本化合物は約４０当量の還元剤を用いて還元することにより得ることができる。
還元剤としては、ヒドラゾン、セミカルバン、ｐ−トルエンスルホニウムヒドラジドを用いることができ、中でもｐ−トルエンスルホニルヒドラジドを用いるのが好ましい。炭酸アルカリ金属としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、中でも炭酸カリウムが好ましい。
この反応は、溶媒中、窒素等の不活性ガス雰囲気下で、遮光下に行うのが好ましい。反応溶媒としてはトルエン、１−ブタノール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド（室温撹拌）、ピリジン等を用いることができ、なかでもピリジンが好ましい。反応温度は特に限定されないが、反応溶媒を還流加熱できる程度の温度が好ましい。
還元剤は、２回以上に分けて反応混合物に添加してもよい。その際、還元剤は反応溶媒と同じ溶媒の溶液にして添加するのが好ましい。
この反応の終点は、通常、反応混合物の少量を採取し、その希釈液のＵＶスペクトルから判断して決定する。終点を判断するには、その希釈液のＵＶスペクトルから、６５０ｎｍ付近にあるポルフィリン骨格に特有な吸収が消失したことを基準にする。この際、その希釈液のＵＶスペクトルには、７４０ｎｍ付近にあるバクテリオクロリン骨格に特有な吸収が、通常観察される。
次いで、所望により、反応生成物を適当な有機溶媒中で、アルカリ処理等、保護基に応じた脱保護反応に付し、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）における単糖類残基中の保護基を脱離することにより、単糖類残基の一部または全部の水酸基が遊離の状態である本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）へ導くことができる。
保護基がアシル基である場合、脱保護反応は加水分解反応によって行われる。加水分解反応は、具体的には例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、あるいはこれらの混合溶媒中、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキシドのようなアルカリで、保護された化合物を処理することにより行われる。なお、この加水分解反応の条件を適宜選択することにより、単糖類残基中の一部のアシル基のみを加水分解し、単糖類残基中にアシル基を一部残すことも可能である。
なお、出発原料のテトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＩ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一でＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３およびＯＲ４がｍ位に置換されているもの（後記するテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ））に関しては、後記するベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）と、ピロールとを、プロピオン酸存在下に還流加熱するアドラー法（Ｄ．Ａ．Ｊａｍｅｓ，Ｄ．Ｐ．Ａｒｎｏｌｄ，Ｐ．Ｇ．Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｂｉｏｌ．，１９９４，５９，４４１）や、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）と、ピロールとを、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ存在下に高希釈溶媒中で緩和に反応させるリンゼイ法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，１３９１（１９９９）および６４，２８６４（１９９９））などに従い、製造することができる。
好ましくは、本発明に従えば、上記のような出発原料のテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）を以下の方法に従って高収率で製造することができる。
まず、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）と、ピロールとを、元素の周期表の第１遷移金属系列から選択される金属を含有する金属化合物の存在下に反応させ、テトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＶ）を得る。
式中、Ｒ’は水素原子、アルキル基または式：
［式中、Ｒは水素原子または保護基である］で表される単糖類の残基を表し、Ｍは元素の周期表の第１遷移金属系列から選択される金属を表す。
金属化合物は、元素の周期表の第１遷移金属系列から選択される金属を含有する化合物である。具体的には、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎから選択され、Ｚｎが好ましい。金属化合物としては、酢酸塩、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン化物などの形態で存在することができる。具体的には、酢酸亜鉛が好ましい。金属化合物は、水和物やエタノール和物などの溶媒和物であってもよい。
テトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＶ）の製造は、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）およびピロールの約１当量ずつに対して、約２〜５当量の金属化合物と、約０．１〜１当量のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、塩化アルミニウムのようなルイス酸とを、遮光下にアルゴンや窒素等の不活性気体雰囲気下に、室温で約１〜２４時間ほど攪拌させて行う。反応溶媒としては、非極性有機溶媒を用いることができ、例えばクロロホルム、塩化メチレン、トルエン等の溶媒が挙げられる。ついで、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）およびピロールの約１当量ずつに対して、約０．１〜１当量のｐ−クロラニルを加え、溶媒の還流温度で約１〜５時間程度、加熱すると、テトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
本発明に従い、得られたテトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＶ）は、塩酸のような酸で室温〜１００℃程度での処理により脱金属させて、すなわち金属Ｍを除去してテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）を得ることができる。
本発明によるテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）の製造は、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）およピロールから出発して連続工程で、テトラフェニルポルフィリン誘導体（ＩＶ）を単離せずに行うこともできる。
なお、本発明の方法を用いることにより、Ｒ’がメチル等のアルキル基であるテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）を脱アルキル化することにより、ホスキャンとしてＰＤＴに用いることができる化合物として知られている（特公平６−５３６６５号公報）Ｒ’が水素原子であるテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）を得ることができる。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）の塩としては、酸または塩基と形成した塩ならびに金属との分子内錯体塩が挙げられる。
酸または塩基と形成した塩は、上記のようにして得られるテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）を、適当な酸または塩基で処理することにより、形成することができる。塩を形成するのに用いられる酸または塩基としては、例えば、塩酸、臭化水素、硝酸、硫酸等の鉱酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、あるいはアンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
分子内錯体塩を形成する金属としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム、バリウム、ストロンチウム）ならびに元素の周期律表の第３族（例えば、スカンジウム、ランタン、イットリウム）、ランタノイド（例えば、ユーロピウム、プラセオジム、イッテルビウム）、第４族（例えば、チタン）、第５族（例えば、バナジウム）、第６族（例えば、クロム、モリブデン、タングステン）、第７族（例えば、マンガン、レニウム）、第８族（例えば、鉄、ルテニウム、オスミウム）、第９族（例えば、コバルト、ロジウム、イリジウム）、第１０族（例えば、ニッケル、パラジウム、白金）、第１１族（例えば、銅、銀、金）、第１２族（例えば、亜鉛、カドミウム、水銀）、第１３族（例えば、アルミニウム、ガリウム、インジウム）、第１４族（例えば、ケイ素、ゲルマニウム、スズ、鉛）および第１５族（ヒ素、アンチモン、ビスマス）の金属が挙げられる。中でも元素の周期律表の第１０族および第１２族の金属が好ましく、亜鉛および白金が最も好ましい。金属との分子内錯体塩は、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）と金属ハロゲン化物、金属の酢酸塩、金属の水酸化物または金属の過塩素酸塩等との反応により形成することができる。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩は、単糖類残基の導入により、親水性が高まり、かつ細胞認識による腫瘍細胞に対する選択性が期待される。さらに本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩は、母核のバクテリオクロリン骨格が長波長領域である７４０ｎｍ近辺に吸収特性を有するため、本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩からなる組成物は、長波長領域での患部への光照射が可能となる。長波長領域で光照射すると、表皮から深い領域、例えば真皮や皮下組織にある患部まで光が到達することから、ＰＤＴ療法における光増感剤として有用である。
また、腫瘍細胞に集積したバクテリオクロリン骨格はＱ帯（約７３０ｎｍ）の光で励起すると特徴的な赤い蛍光を発するため、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩は、がん病巣の有無あるいは局在を診断するための光線力学的診断（ＰＤＤ）への応用も期待される。
したがって、本発明によれば、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩を含む光増感剤としての組成物が提供される。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩を含む組成物は、癌および腫瘍の診断および治療に使用することができる。癌および腫瘍の例としては、胃癌、腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、肉腫、肝臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、舌癌、大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、腎臓癌、白血病および悪性リンパ細胞腫が挙げられる。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩は、医薬的に許容される通常の添加剤と組み合わせた組成物として、ヒトまたは動物に投与される。本発明の組成物は、さらに他の医薬品を任意に含んでいてもよい。
本発明の組成物は、経口的に、または静脈内もしくは筋肉内注射などにより非経口的に投与される。経口的には、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤、乳剤等の形態で、投与される。非経口的には注射剤、点滴剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、エアゾール剤等の形態で、投与される。
医薬的に許容される添加剤としては、剤型にもよるが、医薬の分野で通常使用されているものを用いることができる。
例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、賦形剤（乳糖、デンプン、結晶セルロース等）、結合剤（デンプン液、カルボキシメチルセルロース等）等を添加して、常法に従って製造することができる。
例えば、注射剤または点滴剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として注射用蒸留水に溶解させ、適宜ｐＨ調製剤および緩衝剤（クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等）等を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内用の注射剤または点滴剤を製造することができる。なお、注射剤または点滴剤は滅菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩の投与量は、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩の量として、腫瘍の診断のためには、７〜０．０７ｍｇ／ｋｇ（フォトフィリン）、好ましくは０．７ｍｇ／ｋｇ（フォトフィリン）であり、腫瘍の治療のためには、３０〜０．３ｍｇ／ｋｇＨｐＤ（フォトフィリン）、好ましくは３ｍｇ／ｋｇＨｐＤ（フォトフィリン）または２０〜０．２ｍｇ／ｋｇ ＰＨＥ（フォトフィリン）、好ましくは２ｍｇ／ｋｇ ＰＨＥ（フォトフィリン）である。
本発明の組成物を投与すると、一定時間後に本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩が腫瘍細胞に選択的に分布する。
その後、腫瘍の診断のためには、検査すべき部位に、３６０〜７６０ｎｍの間の波長を有する光線を照射する。照射源は限定されないが、診断目的には一度に広範囲の波長領域を照射可能なハロゲンランプが好ましい。腫瘍細胞に分布したテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩は、上記の波長の光線により蛍光を発し、腫瘍細胞の局在および有無が診断できる。
腫瘍の治療のためには、テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）またはその塩を含む組成物を投与したのち、治療すべき部位に、７４０ｎｍ近傍、例えば７２０〜７６０ｎｍの間の波長を有する光線を照射する。
照射源としては限定されないが、所望の波長範囲において強い光線を選択的に発するものを選択利用するのが望ましい。照射源としては、レーザービームを発する、ガリウム−アルミニウム−ヒ素、ガリウム−インジウム−ヒ素−リン、ガリウム−リンまたはガリウム−ヒ素−リンを用いた近赤外領域のレーザーのような半導体レーザーまたは発光ダイオード、クリプトンイオンレーザーのような気体レーザー、アレキサンドライトやチタン−サファイアのような固体可変波長レーザーならびにスチリル、オキサジンおよびキサンテンを用いた色素レーザーが挙げられる。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩は、吸光係数も大きいため、照射する光線の強度は、通常用いる光増感剤に比べて弱くてもよい。従って、本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩を用いる光線力学的療法は、療法を受ける生体にとって受ける負担がより少なくなる。具体的には、光線の照射強度は、１０〜５００ｍＷ／ｃｍ２、好ましくは１６０〜５００ｍＷ／ｃｍ２である。光線の照射回数は、１日１回以上であってもよく、例えば１〜１００回／日、好ましくは１〜１０回／日である。本発明の組成物の投与の回数と、光線の照射回数との組み合わせは、腫瘍を有意に減少させるのに十分な程度であればよい。
以下、本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）の具体的な製造方法を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例で原料として用いた以下の化合物は、特開２０００−７６９３中の製造例に従って製造した。
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン（特開２０００−７６９３中製造例３）および
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン（特開２０００−７６９３中製造例５）。
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）の製造法の原料であるテトラフェニルポルフィリン誘導体（Ｖ）の製造に関する検討実験：
５，１０，１５，２０−テトラキス（３−メトキシフェニル）ポルフィリンの合成
冷却管を装着し、アルゴン置換した５００ｍｌナス型フラスコ中でメトキシベンズアルデヒド（１．６ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（１Ｌ）に溶解した。反応容器をアルミホイルで遮光し、ピロール（０．７４ｍｌ，０．７４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を反応溶液にシリンジで加え、撹拌しながらアルゴンガスを導入した。約３０分後に通気を止め、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３ｍｌ，２．４ｍｏｌ）をシリンジで反応溶液に加え、１０分間アルゴン置換をし、一時間反応液を攪拌した。酢酸亜鉛二水和物（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、１０分間アルゴン置換をした後に、室温で２０〜２４時間反応溶液を撹拌した。ついで、ｐ−クロラニル（２．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を反応溶液に一度に加え、反応溶液６０〜６５℃で１時間撹拌した。その溶液を室温まで冷却した後、約１００ｍｌまで減圧下に濃縮した。得られた濃縮液を、４Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×３回）（ＵＶでＺｎ体が無くなっていることを確認）、水（１００ｍｌ×３回）次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×２回）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで１０分間乾燥した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）で分離して、目的物を得た。得られた粗目的物をクロロホルムに溶解し、少量のエタノールを固体が析出する直前まで加え、冷蔵庫中に放置した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄し、赤紫色固体として５，１０，１５，２０−テトラキス（３−メトキシフェニル）ポルフィリンを得た。得られた化合物は、その１Ｈ−ＭＭＲやマススペクトルなどの分析を行い、Ｄ．Ａ．Ｊａｍｅｓ，Ｄ．Ｐ．Ａｒｎｏｌｄ，Ｐ．Ｇ．Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｂｉｏｌ．，１９９４，５９，４４１に記載の標記化合物と一致したことを確認した。収量１．８ｇ。収率８９％。
製造例１：２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド
５００ｍｌナス型フラスコ中でＤ−グルコース（３９ｇ，２３６ｍｍｏｌ）を真空ポンプで一晩乾燥した後、アセチルブロミド９８ｍｌ（７１．０ｇ，５７７ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。すぐに、塩化カルシウム管を装着した冷却管をとりつけ、しばらく室温で激しく撹拌した。反応が始まり、塩化カルシウム管から気体が排出されるようになった時から氷浴中で撹拌を続け、氷浴上で一晩撹拌した。黄色反応液にジエチルエーテル（３９０ｍｌ）を冷却管を通して加え、これを氷（３１０ｇ）と水（１２０ｍｌ）の混合物中に注ぎ、激しく撹拌した。エーテル相を分離し、水相から抽出したエーテル相と合わせた。エーテル相を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３９０ｍｌ）に加えて激しく撹拌した後、分液漏斗でよく振ってから分液した。さらに、エーテル相を氷（３１０ｇ）と水（１２０ｍｌ）の混合物中に注いで激しく撹拌し、分液漏斗で振った後分液し、エーテル相を無水硫酸ナトリウムで１０分間乾燥した。溶液を濃縮し、冷蔵庫中で冷却して結晶化させた。結晶を吸引濾過し、冷エーテルで洗浄し、吸引乾燥して標題の化合物を得た。白色針状結晶。収量５３ｇ。収率５５．６％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｈ−１），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ−３），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｈ−４），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．９Ｈｚ，Ｈ−２），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．９Ｈｚ，Ｈ−６），４．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ，Ｈ−６），２．１１（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１０（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０４（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例２：３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
ｍ−ヒドロキシベンズアルデヒド１．５ｇ（１２ｍｍｏｌ）に、キノリン（１５ｍｌ）を加えた。ここに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１０．１ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、その後すぐに酸化銀（Ｉ）５．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間撹拌した。反応の進行に伴い発熱した。また、反応途中で混合液の粘度が増してきたので、必要に応じてガラス棒で撹拌した。反応混合物に２５％酢酸（１００ｍｌ）を加え、氷浴上でよく撹拌した後にろ過した。濾取した残渣にメタノール（１５０ｍｌ）を加えて加温した。その後ろ過し、濾液を結晶が析出するまで濃縮した。残渣を熱メタノールから再結晶して標題の化合物を得た。薄黄色針状結晶。収量３．４ｇ。収率６３％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．５９（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−６），７．５０〜７．４２（２Ｈ，ｍ，ベンゼン−１，５），７．２６（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．３０（２Ｈ，ｍ，グルコース−Ｈ），５．２０〜５．１２（２Ｈ，ｍ，グルコース−Ｈ），４．３０〜４．１８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６’×２），３．９２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），２．０８，２．０７，２．０５（１２Ｈ，ｓ×３，アセチル）．
製造例３：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
冷却管を装着し、アルゴン置換した５００ｍｌナス型フラスコ中で３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド（１．９ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム６８０ｍｌに溶解した。反応容器をアルミホイルで遮光し、ピロール０．２７ｍｌ（０．２７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、撹拌しながらアルゴンガスを導入した。約３０分後に通気を止め、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．１０ｍｌ，０．８０ｍｍｏｌ）をシリンジで反応溶液に加え１０分間アルゴン置換をした。一時間後、反応液に酢酸亜鉛二水和物（３．９ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を加えて１０分間アルゴン置換をした。室温で２０〜２４時間撹拌した。ついで、ｐ−クロラニル（０．７０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を反応溶液に一度に加え、６０〜６５℃で１時間撹拌した。反応後、溶液の色は赤色になった。溶液を室温まで冷却した後、約１００ｍｌまで濃縮した。残渣を、４Ｎ塩酸１００ｍｌ×３回、水１００ｍｌ×３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ×２回で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで１０分間乾燥した。溶液にシリカゲルを約１０ｇ加え蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した（展開溶媒クロロホルム：アセトン＝１５：１〜８：１）。目的物を含む濃赤紫色のフラクションを集めて濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、少量のエタノールを固体が析出する直前まで加え、冷蔵庫中に放置した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、赤紫色固体として標題の化合物を得た。収量１．３ｇ。収率６８％。Ｒｆ＝０．５５（クロロホルム：エタノール＝１４：１）３６５ｎｍのＵＶで赤色蛍光を発した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９７（８Ｈ，ｍ，ピロール−β），７．９５〜７．７５（１２Ｈ，ｍ，ベンゼン−６，１，５），７．４７〜７．２１（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．８９〜５．８３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），５．４６〜５．３６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），５．２１〜５．０３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），４．４２〜３．９４（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．２２〜４．１２（４Ｈ，ｍ，Ｈ−６’），４．１２〜４．０２（４Ｈ，ｍ，Ｈ−６’），４．０２〜３．９２（４Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），２．０５（１２Ｈ，ｓ，アセチル），１．９５（１２Ｈ，ｓ，アセチル），１．９４（１２Ｈ，ｓ，アセチル），１．９３（１２Ｈ，ｓ，アセチル），１．２５〜１．１８（ｍ，アセチル），−３．００（２Ｈ，ｓ，ピロール−ＮＨ）．
製造例４：３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
１００ｍｌナス型フラスコにｍ−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１４ｍｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて激しく撹拌した。このとき、水相が黄色に着色した。ここにテトラブチルアンモニウムブロミド（０．６６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、アセトブロモガラクトース（３．６ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（約６ｍｌ）溶液を少しずつ滴下した。反応容器を遮光し、室温で２日間激しく撹拌した。分離した有機相を、５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で３回、つぎに、水（２０ｍｌ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからエバポレーターで乾固して標題の化合物を得た。淡褐色固体。収量２．２ｇ。収率３９％。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９８（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．６２〜７．５７（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−６），７．５７〜７．５１（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−１），７．５１〜７．４７（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−５），７．３２〜７．２５（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．５７〜５．４１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），５．１８〜５．１２（２Ｈ，ｍ，，Ｈ−１’，Ｈ−２’），４．２７〜４．０４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−５’＋Ｈ−６’×２），２．２０（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０８（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０３（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例５：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例３と同様にして標題化合物を得た。Ｒｆ＝０．７０（クロロホルム：アセトン＝１５：１）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（８Ｈ，ｓ，ピロール−β），７．９５〜７．８４（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−１，６），７．７３〜７．６２（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−５），７．５０〜７．４２（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．６８〜５．５４（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），５．５４〜５．３８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），５．３８〜５．２０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），５．２０〜４．９３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），４．２３〜３．９１（１２Ｈ，ｍ，Ｈ−６’×２，Ｈ−５’），２．１６（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．１０（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．０８（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．００（１２Ｈ，ｓ，アセチル），１．２９〜１．２３（ｍ，アセチル），−２．８９（２Ｈ，ｂｒｓ，ピロール−ＮＨ）．
製造例６：２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルブロミド
Ｄ−アラビノース（６．５２ｇ，４３ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍｌナス型フラスコに、アセチルブロミド３０ｍｌ（２１．７．０ｇ，１７７ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。すぐに、塩化カルシウム管を装着した冷却管をとりつけ、しばらく室温で激しく撹拌した。塩化カルシウム管から気体が排出されるようになった時から氷浴中で撹拌を続け、氷浴上で２〜３時間撹拌した。黄色反応液にクロロホルム（１００ｍｌ）を冷却管を通して加えた後、この混合物を氷（５０ｇ）と水（１００ｍｌ）の混合物中に注ぎ、激しく撹拌した。抽出したクロロホルム相と、水相から抽出したクロロホルム相を合わせた。クロロホルム相を１００ｍｌの冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えて激しく撹拌した後、分液漏斗でよく振ってから分液した。その後、有機相を塩化カルシウムで１０分間乾燥した後、２０ｍｌまで濃縮した。残渣にジエチルエーテル（８ｍｌ）を加えて撹拌した後、静かに石油エーテル（５ｍｌ）を添加し冷凍庫で冷却して結晶化させた。結晶を吸引濾過し、冷エーテルで洗浄し、吸引乾燥して標題の化合物を得た。白色針状結晶。収量１２ｇ。収率８２％。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｈ−１），５．４１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−４），５．０９（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１．５，３．６，１２Ｈｚ，Ｈ−２），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−５），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１３．２Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１３（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０４（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例７：４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
１００ｍｌナス型フラスコにｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１８ｍｌ、５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて激しく撹拌した。このとき、水相が黄色に着色した。ここにテトラブチルアンモニウムブロミド（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルブロミド（４．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（約６ｍｌ）を少しずつ滴下した。反応容器を遮光し、室温で２日間激しく撹拌した。分離した有機相を、５０ｍｌの５％水酸化ナトリウム水溶液で３回、つぎに、５０ｍｌの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからエバポレーターで乾固して標題の化合物を得た。淡褐色固体。収量１．９ｇ。収率４３％。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９２（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｏ−アルデヒド），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７，ｍ−アルデヒド），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０，８．１Ｈｚ，Ｈ−２’），５．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−１’），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，Ｈ−３’），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１４（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１３（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１１（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例８：３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにｍ−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例７と同様にして標題化合物を得た。淡掲色固体。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．５９（１Ｈ，ｄ，ベンゼン−６），７．５３（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−１），７．５１（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−５），７．２９（１Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．７Ｈｚ，Ｈ−２’），５．３３（１Ｈ，ｍ，，Ｈ−４’），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２．１，１２．３Ｈｚ，Ｈ−１’），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，Ｈ−３’），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１０（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０３（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例９：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例３と同様にして標題化合物を得た。濃赤色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：８．８５（８Ｈ，ｓ，ピロール−β），８．１４（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｏ−ベンゼン），７．４１（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｍ−ベンゼン），５．５８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．７Ｈｚ，Ｈ−３’），５．４４（８Ｈ，ｍ，Ｈ−１’，Ｈ−４’），５．１５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２’），４．３２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．９６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｈ−５’），２．２８（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．２４（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．１７（１２Ｈ，ｓ，アセチル），−２．８２（２Ｈ，ｂｒｓ，ピロール−ＮＨ）．
製造例１０：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに、３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例３と同様にして標題化合物を得た。濃赤色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（８Ｈ，ｓ，ピロール−β），７．８９（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−１，−６），７．６８（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−５），７．４５（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３’），５．３７（８Ｈ，ｍ，Ｈ−１’，Ｈ−４’），５．１８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．０９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），３．７３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１２（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．１０（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．０４（１２Ｈ，ｓ，アセチル），−２．８７（２Ｈ，ｂｒｓ，ピロール−ＮＨ）．
製造例１１：１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチルβ−Ｄ−キシロース
酢酸ナトリウム（３．０ｇ）と無水酢酸（３６ｍｌ）をいれた２００ｍｌナス型フラスコを油浴上で１３０℃まで熱した。泡がではじめたら、Ｄ−キシロース（５．０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。泡が出なくなったら、油浴からはずし室温まで冷却した。氷（１５０ｇ）を入れた５００ｍｌビーカーに反応液を加え、しばらく撹拌した後、２時間放置した。生成した薄褐色の沈澱を吸引ろ過し、冷水で洗浄後、真空乾燥した。粗生成物を熱エタノールから再結晶した。結晶を吸引濾過し、冷エタノールで洗浄し、吸引乾燥して標題の化合物を得た。白色結晶。収量５．５５ｇ。収率５３％
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−１），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１，８．４Ｈｚ，Ｈ−３），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．１Ｈｚ，Ｈ−２），４．９８（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝５．１，８．１，８．４Ｈｚ，Ｈ−４），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．０Ｈｚ，Ｈ−５），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．０Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１２（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０７（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（６Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例１２：２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシルブロミド
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチルβ−Ｄ−キシロース（５．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍｌナス型フラスコに酢酸（６ｍｌ）と３０％臭化水素−酢酸溶液（２５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（１００ｍｌ）を注いだ。混合物を水１００ｍｌ×２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ×１回洗浄し、その後塩化カルシウムで１０分間乾燥した。混合物を２０ｍｌまで濃縮した。そこにジエチルエーテル（８ｍｌ）を加えて撹拌した。その混合物に静かに石油エーテル（５ｍｌ）を添加し、冷凍庫で冷却して結晶化させた。結晶を吸引濾過し、冷エーテルで洗浄し、吸引乾燥して標題の化合物を得た。白色針状結晶。収量４．６ｇ。収率８７％。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｈ−１），５．５７（１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．８Ｈｚ，Ｈ−３），５．０４（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−４），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．１Ｈｚ，Ｈ−５），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１，１１．１Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１３（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．６９（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０９（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例１３：４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
１００ｍｌナス型フラスコにｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加えて激しく撹拌した。このとき、水相が黄色に着色した。ここにテトラブチルアンモニウムブロミド（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、２，３，４−トリ−ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシルブロミド（４．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（約６ｍｌ）溶液を少しずつ滴下した。反応容器を遮光し、室温で２日間激しく撹拌した。分離した有機相を、５０ｍｌの５％水酸化ナトリウム水溶液で３回、つぎに、５０ｍｌの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからエバポレーターで乾固して標題の化合物を得た。淡褐色固体。収量１．５ｇ。収率３４％。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９３（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｏ−アルデヒド），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７，ｍ−アルデヒド），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｈ−１’），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−３’），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．５Ｈｚ，Ｈ−２’），５．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１４（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１３（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１０（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例１４：３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにｍ−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例１３と同様にして標題化合物を得た。淡褐色固体。生成物は室温で不安定であったので、冷凍庫に保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ，アルデヒド），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，ベンゼン−６），７．５２（１Ｈ，ｓ，ベンゼン−１），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８，１０．５Ｈｚ，ベンゼン−５），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ベンゼン−５），５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．７Ｈｚ，Ｈ−２’），５．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−１’），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，Ｈ−３’），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），２．１５（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．１１（３Ｈ，ｓ，アセチル），２．０８（３Ｈ，ｓ，アセチル）．
製造例１５：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに、４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドを用いる以外は、製造例３と同様にして標題化合物を得た。濃赤色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９６（８Ｈ，ｓ，ピロール−β），８．１４（８Ｈ，ｄ，ｏ−ベンゼン），７．３９（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｍ−ベンゼン），５．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−２’），５．３９〜５．３７（８Ｈ，ｍ，Ｈ−１’，Ｈ−３’），５．１５（４Ｈ，ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−４’），４．４３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．３Ｈｚ，Ｈ５’），２．２２（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．１７（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．１３（１２Ｈ，ｓ，アセチル），−２．９１（２Ｈ，ｂｒｓ，ピロール−ＮＨ）．
製造例１６：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン
３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに、３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）ベンズアルデヒドを用いて、製造例３と同様にして標題化合物を得た。濃赤色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（３００．０７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（８Ｈ，ｓ，ピロール−β），７．９３（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−１），７．８７（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−６），７．６８（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−５），７．４３（４Ｈ，ｍ，ベンゼン−４），５．３８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），５．２５（８Ｈ，ｍ，Ｈ−１’，Ｈ−３’），５．０５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．２６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），３．５７（４Ｈ，ｍ，Ｈ５’），２．１２（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．０６（１２Ｈ，ｓ，アセチル），２．０４（１２Ｈ，ｓ，アセチル），−２．８８（２Ｈ，ｂｒｓ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリン（０．８０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（７４ｍｌ）を、ジムロートを備えかつアルミホイルで遮光した１００ｍｌ三口フラスコ中に入れ、攪拌しながら約２０分間窒素ガスでフラスコ内の雰囲気を十分に置換した。この混合物を１１０℃で窒素雰囲気下に９時間還流加熱した。還流加熱しながら、１．５時間毎に、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液の２ｍｌを反応混合物に加えた。室温まで冷却した後、反応混合物にベンゼン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加え、有機相を分離した。この有機相を２Ｎの冷塩酸（４００ｍｌ）で２回、水（４００ｍｌ）で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）で１回、順次洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、そこへエタノールを加えて低温下に析出させた。沈殿を濾取し、エタノールで洗浄した後乾燥して、赤色固体の標題化合物を得た（０．３１ｇ、３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８７１８（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．７７３２−７．７４６０（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．３３５５−７．２５３４（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．７８７８−５．７７５９（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ１），５．５１０７−５．５８３７（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ３），５．１８８４−５．１５１１（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ２），５．１１８５−４．９４７２（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ４），４．１５３４−４．１２５６（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ５），４．０４３２−４．０１３０（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ６），３．９０１３（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．１０９１（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），２．０４２３（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），２．０３３４（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），２．００４７（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），−１．４６２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例２：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物２）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９４７８−７．９０８７（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．６９６９−７．６３８６（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．５２０２−７．４２１９（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−６’，１’），７．２８５５−７．２４９８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．５２８１−５．４７７４（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ１），５．２８８−５．０８６４（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ２，Ｈ３），４．９７１４−４．９２１０（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ４），４．１６２６（８Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），４．０９２７−３．８９８３（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−Ｈ６’），２．０２７６（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），１．９８３０（６Ｈ，ｓ，アセチル×２），１．９４３１（１２Ｈ，ｓ，アセチル×４），−１．５２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例３：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’．４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物３）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８８０９（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．７７６２−７．７５４９（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．３３９５−７．２８４８（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．８３７２−５．８０２４（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ１），５．５０５８−５．４７３１（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ３），５．１９５７−５．１６６１（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ３），５．１９５７−５．１６６１（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ３），５．０８７０−５．０５４５（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ４），４．３６４０−４．３４７５（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ５），４．２８４６−４．２５５３（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ６），４．１５１９−４．１３５１（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ５），３．９０８９（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．１４２４−２．０６４８（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），２．０４２３−２．０１３３（１２Ｈ，ｍ，アセチル×４），２．０１３３−１．９８９２（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），−１．４５６１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例４：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物４）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３８（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．２１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．０３（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−６’），６．８５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），６．１０−５．７８（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ１），５．７８−５．６４（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ３），５．６４−５．４９（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ２），５．４９−５．２６（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ４），４．３７９（１２Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ１，Ｈ６，Ｈ５），４．０６（４Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３，Ｇａｌ−Ｈ５），２．５０（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），２．１３（１２Ｈ，ｍ，アセチル×４），２．０４（３Ｈ，ｍ，アセチル×２），１．９４（３Ｈ，ｍ，アセチル×２），−１．５１１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例５：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物５）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８７（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．４２−７．３１（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．１２−７．３１（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．４９−５．４０（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ３），５．１２−５．０１（６Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ１，Ｈ４），４．０９−４．７３（６Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ５，Ｈ２），３．７２３−３．６８（８Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．４１−１．６０（１８Ｈ，ｓ，アセチル×２），−１．５４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例６：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物６）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９６４５（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．５８０２−７．５７７０４（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．５５７９−７．２６３（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’，６’，１’），５．４９５６−５．４２５７（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ３），５．３０３６−５．２６７６（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ４），５．０５７６−４．９７９５（３Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ５，Ｈ２），４．１９８２−３．９７７８（６Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ５，Ｈ２），３．７７９７−３．６８４２（８Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．１５７２−２．１１４５（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），２．２０６７２−２．１１４５（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），２．０５４４−２．０４４３（６Ｈ，ｍ，アセチル×２），−１．４７９７（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例７：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物７）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．８２（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．５９−７．３３（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），７．３３−７．１８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．７６−５．６１（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ２），５．４８−４．９２（８Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ３，Ｈ１），４．１５−３．７８（４Ｈ，ｍ，Ｈ５），３．８０（８Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．５３−２．４１（１８Ｈ，ｓ，アセチル×６），−１．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例８：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物８）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］ポルフィリンを用いる以外は、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．９０−７．５９（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．５９−７．３３（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−６’，１’），７．３３−７．１８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．８１−５．６１（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ２），５．４３−５．１９（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ３），５．１９−５．００（４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ１），４．１５−３．７８（４Ｈ，ｍ，Ｈ５），３．５４−３．１９（８Ｈ，ｍ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），２．５０−２．４２（１８Ｈ，ｓ，アセチル×６），−１．５３（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例９：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物９）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（９５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍｌ）溶液を２０ｍｌフラスコ中に入れ、メタノール（３ｍｌ）を加えた。この溶液にナトリウムメトキシドを溶液のアルカリ性になるまで加えた。この混合物を１時間還流加熱した。室温まで冷却した後、その溶液を２５％酢酸で中和した。この混合物を氷浴中で１時間冷却し、次いで減圧下に蒸発乾固した。得られた残渣を、冷クロロホルムとメタノールの混合物（クロロホルム：メタノール＝４：３）で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（９．８ｍｇ、１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８６（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．７７−７．７５（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．２１（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．６２−５．３６（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），５．３６−５．２６（４Ｈ，ｍ，Ｈ１’，Ｈ２’．Ｈ３’，Ｈ４’．Ｈ５’），５．２７−５．１０（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），５．１０−５．０１（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），４．８６−４．５８（４Ｈ，ｍ，６’−ＯＨ），４．１９−４．０２（４Ｈ，ｍ，Ｈ６’），３．６８−３．３４（１２Ｈ，ｍ，Ｈ６’，Ｈ１’，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’），３．６８−３．３４（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），−１．４６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１０：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１０）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．６１−７．５９（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ−６’，１’，５’），７．２７−７．２５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．１８−５．１７（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），５．１７−４．９８（４Ｈ，ｍ，Ｈ１’，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’），４．２７−３．８８（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），４．１３（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），３．８７５−３．５７１（４Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ），３．５７−３．３６（８Ｈ，ｍ，Ｇｌｃ−ＯＨ，６’−ＯＨ），３．３６−３．２４（１２Ｈ，ｍ，Ｈ６’，Ｈ１’，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’．Ｈ５’），−１．４６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１１：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１１）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１１（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．４９−７．３７（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．０３−６．８９（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．５５−５．２９（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ），５．３０−５．０８（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−１，５），５．０８−４．８２（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ），４．８２−４．６７（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ），４．６７−４．５０（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ），４．２０（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），３．８０−３．６９（４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ），３．６９−３．５３（８Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ），３．１６（１２Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ），−１．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１２：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１２）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８２−７．７９（４Ｈ，ｓ，β−ピロール），７．４１−７．３１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．２０−７．２８（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−１’，６’），７．１４−７．０５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．６７−４．８６（１２Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ，Ｇａｌ−１，５），４．７９−４．２１（１６Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−ＯＨ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），４．１５−４．０６（２４Ｈ，ｍ，Ｇａｌ−Ｈ），−１．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１３：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１３）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．８５（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．３８−７．３４（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．６７−５．１２（６Ｈ，ｍ，Ａｒａ−ＯＨ），４．９６−３．８１（６Ｈ，ｍ，Ａｒａ−ＯＨ），３．６８（８Ｈ，ｓ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），３．７６−３．１３（２４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ），−１．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１４：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１４）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８９（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．５５−７．４５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．３７−７．１７（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’，６’，１’），５．６４−４．１１（１２Ｈ，ｍ，Ａｒａ−ＯＨ），３．７３−３．０１（２４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），−１．５１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１５：５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１５）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（４Ｈ，ｍ，β−ピロール），７．５５−７．３５（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−Ｏ），７．２８−７．１７（８Ｈ，ｍ，ベンゼン−ｍ），５．６２−４．４８（６Ｈ，ｍ，Ｘｙｌ−ＯＨ），４．０５−３．８１（６Ｈ，ｍ，Ｘｙｌ−ｏＨ），３．８１−２．９２（２４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），−１．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
実施例１６：５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリン（化合物１６）
５，１０，１５，２０−テトラキス［４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンの代わりに、５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（２’，３’，４’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ）フェニル］バクテリオクロリンを用いる以外は、実施例９と同様にして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９６（４Ｈ，ｍ，β−ピロ−ル），７．８８−７．５９（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−５’），７．５９−７．２３（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−６’，１’），７．２３−７．１８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−４’），５．８１−４．９８（４Ｈ，ｍ，Ｘｙｌ−ＯＨ），４．０５−３．８１（６Ｈ，ｍ，Ｘｙｌ−ＯＨ），３．８１−２．８０（２４Ｈ，ｍ，Ａｒａ−Ｈ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ１２，Ｈ１３），−１．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｗ１／２＝５Ｈｚ，ピロール−ＮＨ）．
化合物１，２，９および１０の２０℃ＤＭＳＯ中でのＵＶ吸収のデータを図１に示す。図１より明らかなように、本発明の化合物は７４０ｎｍ付近に強いＵＶ吸収ピークを有する。なお、化合物３〜８および１１〜１６は、テトラフェニルバクテリオクロリンと類似のＵＶ吸収パターンを示し、同様に７４０ｎｍ付近に強い吸収ピークを有した。
試験例１：光毒性試験
化合物１〜１６のそれぞれの細胞毒性を、ＭＴＴアッセイ法（Ｃａｒｍｉｃｈａｌ，Ｊ．，Ｗ．Ｇ．ＤｅＧｒａｆｆ，Ａ．Ｆ．Ｇａｚｄａｒ，Ｊ．Ｄ．ＭｉｎｎａおよびＪ．Ｂ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８７，４７，９３６−９４２）を用いたヒーラー細胞の生存力で評価した。ヒーラー細胞（１×１０４細胞／ウエル）を、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、９６ウエル−プレートで５％ＣＯ２下、３７℃で２４時間インキュベートした。リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗浄した後、細胞をそれぞれの試験化合物（５または１０μＭ）の存在下、血清のないＤＭＥＭで２時間インキュベートした。それぞれの試験化合物を加えた細胞をＰＢＳで洗浄した。その細胞を、５００ｎｍより短波長をカットするフィルターを備えた５００Ｗハロゲンランプで８分間照射した。２４時間インキュベートした後、生存力をＭＴＴアッセイにより測定した。なお、試験化合物を加えないものを、対照として用いた。図２は、照射後の光毒性試験の結果を示した。細胞生存比は、以下の式に従って計算した；細胞生存比（％）＝［照射したときの試験化合物存在時のＯＤ５４０／照射しないときの試験化合物存在時のＯＤ５４０］×１００。細胞生存比が１００％とは、細胞毒性が存在しないことを示す。図２から示されるように、化合物１０、１６および１４の存在下に光照射を行うと、細胞毒性を示すことが明らかとなった。
産業上の利用の可能性
本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体およびその塩は、高い組織透過性が期待できる長波長領域の吸光係数が大きく、腫瘍細胞に対する高い選択性および親水性を有する。
なお、本発明のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体（Ｉ）およびその塩は、感圧塗料としても利用可能である。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の化合物１，２，９および１０のＵＶ吸収を示したチャートである。
図２は、本発明の試験化合物のヒーラ細胞に対する光毒性試験の結果を示したグラフである。
Claims (7)
- 式（Ｉ）：
で表される単糖類の残基を表す］
で表されるテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体またはその塩。 - 塩が金属との分子内錯体塩である請求項１に記載のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体の塩。
- 請求項１または２に記載のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体またはその塩を含む光増感剤としての組成物。
- 光線力学的療法に使用される請求項３に記載の組成物。
- 式（Ｖ）：
で表されるテトラフェニルポルフィリン誘導体またはその塩を還元することからなる請求項１のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体またはその塩の製造方法。 - 式（ＩＶ）：
で表されるテトラフェニルポルフィリン誘導体を脱金属させて、式（Ｖ）で表されるテトラフェニルポルフィリン誘導体またはその塩を得て、
得られた式（Ｖ）で表されるテトラフェニルポルフィリン誘導体またはその塩を還元することからなる請求項１のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体またはその塩の製造方法。 - 式（ＩＩＩ）：
で表されるベンズアルデヒド誘導体と、ピロールとを、元素の周期表の第１遷移金属系列から選択される金属を含有する金属化合物の存在下に反応させて、式（ＩＶ）で表されるテトラフェニルポルフィリン誘導体を得て、
得られた式（ＩＶ）で表されるテトラフェニルポルフィリン誘導体を脱金属させて、式（Ｖ）で表されるテトラフェニルポルフィリン誘導体またはその塩を得て、
得られた式（Ｖ）で表されるテトラフェニルポルフィリン誘導体またはその塩を還元することからなる請求項１のテトラフェニルバクテリオクロリン誘導体またはその塩の製造方法。
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