TWI241910B - Pharmaceutical composition for transdermal absorption for treating opiate addiction comprising diamorphine - Google Patents

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1241910 A7 B7 五、發明説明（1) 本發明係有關在鴉片成癮或鴉片依存性，特別是海洛英 依存性之治療方法中使用之藥學產品。所用活性物質較佳爲 海洛英（diamorphine)(海洛英（her〇in)、二乙醯嗎啡）及/或其藥 學可接受性酸加成鹽之一種。 鴉片劑爲罌粟（P a p a v e 1· s 〇 m n i f e 1· u m)之活性物質。主要的 鴉片劑包含鴉片、嗎啡、可待因及海洛英。那可汀 (narcotine)、罌粟鹼、那碎因（narceine)、鵪片鹼、勞丹鹼、 罌粟黃素及那可平（nos capi n e)爲天然鴉片之進一步成分。然 而，惟有嗎啡生物鹼類具有麻醉及止痛效果。 經常使用鸦片劑，尤其是例如海洛英之嗎啡生物鹼類， 將造成帶有身體上成癮之心理上成癮（例如，逃避現實）。若 鴉片劑之消費行爲受制止，則發生典型的脫癮現像，特別包 括嚴重的脫癮痛。鴉片依存性或鸦片成癮因此不再有助於上 癮初期消費者所希望之欣快感或知覺改變，取而代之地，特 別是，在缺乏適當鴉片劑供給的情形下，避免戒除之劇痛。 重新供給鴉片劑，短時間內雖然確實可遮蓋脫癮痛，惟長期 使用鴉片劑不僅帶來身體衰退（臉色蒼白、無故發汗、胃腸 失調、皮膚疹、心絞痛發作 '包含痛經及停經、性能力降低 、性腺傷害等之性領域失調），同時也帶來生理失調（易怒、 情緖惡劣、沮喪等）及智能表現衰竭（記憶失調、注意力不集 中、精神困擾等）。如此導使癮君子與昔日熟識的圏子隔離 ，長期下來，被社會排斥，尤其是，產生犯罪行爲。 使用美散痛（methadone)—合成之類鴉片劑麻醉劑，治療 海洛央瘾君子已有一些時候。然而，如自1 9 9 4年在瑞士進 本紙張尺;適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^4 - —.1. 1 - Μ，-- - -vtsi - — - n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 1241910 A7 B7 五、發明说明（2) 行之以狀態調控海洛英配藥之科學性評估試驗所證實，即使 經由靜脈內給藥，美散痛在治療上仍劣於海洛英。在這項試 驗中，配製海洛英供9 6 9名經選定之海洛英癮君子經靜脈內 給藥，或使用香煙自肺部攝入，這些選定之癮君子多已歷經 多次不成功的治療經驗，且具有直接或間接源自海洛英毒癮 之嚴重健康問題。於初始之提昇劑量（由於初始濃度審慎地 極低）後，從第6個月開始，所投予劑量可保持不變，有些 病例甚至稍微降低。藉由以狀態調控海洛英給藥，海洛英癮 君子的健康狀況獲得明顯的改善。此外，由海洛英癮君子帶 來之與藥物有關之犯罪行爲顯著的減少。因此，在瑞士經由 藥物相關犯罪行爲減少，爲國家經濟帶來的好處達每人每天 96法郎。 然而，海洛英之靜脈內給藥，其含量於血漿內產生嚴重 不規則的變動。因此，注射後不久，血漿中海洛英濃度遠超 過抑制脫癮現像需要的最小量而進入毒性範圍’因而產生嚴 重的副作用與精神混亂。生物轉化的結果，數小時後，血漿 含量跌回到低於作用門檻的濃度，不希望的脫癮現像隨即發 生。 迄今，使用布瑞那啡（buprenorphine)治療海洛英依存性 亦未見成功。可能的原因爲布瑞那啡相當昂貴’且因其爲部 分鴉片興奮劑，在劑量過多情形下，會引起大問題’例如， 所誘發之呼吸性抑鬱無法投予一般使用之拮抗劑來治療。此 外，長期使用布瑞那啡，與美散痛長期治療之情形相同，顯 示加強之依存性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -! ·-Γ - ......y-is !1 ! - - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1241910 A7 B7 五、發明説明（3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 治療依存性及/或與癮性搏鬥之經皮治療系爲已知，惟 目前已導向市售可得產品，且只有在菸鹼依存性之情形下有 一些治療成功的例子。尤其是在鴉片依存性及濫用鵃片劑， 特別是濫用海洛英之情形下，對洛貝林（lobeline)或美散痛之 寄望尙未獲得報償。 德國專利公開公報DE 1 96 42 043 A1建議使用乙醯美沙 酉f (acety 1 merh&dο 1)、那催松（na 1 ti·eXοne)、可待因、二氫可待 因及嗎啡以治療藥物依存性或藥物成癮。由於除了布瑞那啡 以外，前述活性物質之止痛活性均未能超越海洛英，因此這 些物質在對最強烈依賴海洛英者之治療上可能受限。 雖然選擇海洛英作爲活性物質可能得以實現對海洛英依 存性之減少劑量治療已至爲明顯，惟令人驚奇地，持續及控 制釋放海洛英以治療與由於海洛英成癮造成極嚴重依存性相 關之脫癮症狀之經皮治療系迄今仍爲未知。其原因可能由於 活性物質海洛英相當容易水解，因此尙未證實其可能用於製 備長時間釋放該活性物質且於貯存期間不會進行任可分解之 藥學產品。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然而，由於利用經皮途徑及滲透面積大小之適當選擇等 經控制之方式可達成覺知治療之濃度通路，因此此等給藥型 式確實對保持不變之血漿含量有利。而從再適於社會生活之 觀點而言，正如自1994年在瑞士進行之以狀態調控海洛英 配藥之大規模、經科學評估之實地試驗[I. Webei·， “Verschreibung von Heroin fur Drogenabhangige(藥物癮君子之 海洛英藥方）”，Deutsche Apothekei. Zeitung，138，57，1998]強 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241910 Μ ， Β7 五、發明説明（4 ) 力證實，不變的血漿含量一含量太高會產生副作用而含量不 足則與嚴重脫癮現像有關一爲成功治療法之必要條件。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之目的在於提供用於治療癮君子由於突然部分戒 除鴉片劑而發生上述症狀之裝置及方法，尤其是用於海洛英 成癮之特定病例。使藥物依存者（=癮君子=病患）遠離未經控 制之鴉片劑供應而避免或減少脫癮症狀，最後得以免除經常 性的吸食鴉片劑。 本發明之又一目的在於構築一種裝置，使所含活性物質 可長時期給藥，且確保於該裝置貯存期間，活性物質不致於 分解或者喪失活性。 本發明之目的利用可以持續及控制釋放活性物質之裝置 可達成，該活性物質較佳爲海洛英鹼或海洛英之酸加成鹽。 該裝置適.合細敷於皮膚或黏膜，亦適於包含吸收過程之非經 腸給藥。較佳之裝置爲經皮治療系（TTS)，此類經皮治療系 的結構對熟習此項技藝者爲已知。TTS之技術特徵爲至少一 活性物質層及使TTS固定於皮膚之方式，通常爲感壓黏合膜 。或者，該裝置可爲經口給藥型，例如錠劑、膠囊或扁片。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於該裝置之一特別具體實例中，活性物質，例如海洛英 及/或其藥學上相容之酸加成鹽，係存在於藥學上相容之無 質子溶劑及/或具有低蛋白水解活性之藥學上相容之溶劑中 。該等藥學上相容之無質子溶劑及/或具低蛋白水解活性之 溶劑包含特別是N-甲基吡略烷酮、R-( + )-檸檬烯、菸鹼酸苯 甲酯、油酸、二甲基異山梨醇、檸檬油、Tween 80及維生素 E ° -7- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241910 A7 B7 五、發明説明（5) 於一特別有利之具體實例中，係使用維生素E及/或維 生素E衍生物作爲此類非質子溶劑，或以至少5重量％之比 例添加至非質子溶劑或具低蛋白水解活性之溶劑中。頃發現 維生素E與另一藥學上相容之非質子溶劑及/或具低蛋白水 解活性之溶劑之此等組合，對於二乙醯嗎啡的水解性分解率 具有令人驚奇的穩定效果。這些硏究結果可由表1看出。此 效果對裝置之長期穩定性特別重要。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公策） 1241910 A7 B7 五、發明説明（6) 表1 :維生素E對海洛英鹼水解性分解 >率之影響 溶劑 飽和溶解度 海洛英含量 海洛英含量 (mg/ m 1) (% ； t =0.5 h) (% ； t =24 h) N -甲基吡咯烷酮 32.2 97.8 87.8 R-( + )-檸檬烯 2 5.1 96.7 87.7 菸鹼酸苯甲酯 23.2 97.8 86.5 油酸 22.6 97.4 90.3 二甲基異山梨醇 12.8 98.5 93.5 檸檬油 10.3 9 3.5 8 0.5 Tween 8 0 5.81 99 93.4 維生素E 1.62 100 100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 N -甲基吡咯烷酮/ 24.8 99.8 99.7 維生素E 1 : 1 - 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R · (+)-檸檬烯/ 19.0 99.7 99.6 維生素E 1 :1 菸鹼酸苯甲酯/維 17.7 99.2 99.0 生素E 1:1 A7 B7 油酸/ 維生素E 1 : 1 17.2 99.6 99.6 二甲基異山梨醇/ 維生素E 1 : 1 9.82 100 99.8 檸檬油/ 維生素E 1 : 1 8.00 99.1 98.9 Tween 80/ 維生素E 1 : 1 4.4 5 100 100 *定量出分解產物爲嗎啡及單乙醯嗎啡（面積比）。 1241910 五、發明説明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 1: 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 如果:需要，則於該裝置之製程中使用此等藥學上相容之 Μ質子溶劑及/或具有低蛋白水解活性之藥學上相容之溶劑 作爲活性物質之溶劑或賦形劑更爲有利。 於經口給藥劑型中，所用無質子溶劑及/或具有低蛋白 水解活性之溶劑較佳爲熔點低於35°C者。 於裝置之另一較佳具體實例中，活性物質，特別是二乙 醯嗎啡，具有藥學純度，亦即達到相對於活性物質總量99¾ 之純度；以活性物質計，不明外來物質總量低於1 %，特佳 爲低於0.1 %。 本發明裝置之又一優點爲容易使用且容許自行給藥。此 優點不僅對於病患的治療有利，就醫師及/或照顧人員免於 負荷的時間而言，亦極爲有利。 1241910 A7 B7 五、發明説明（8) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於鴉片成癮之治療方法中，第一階段係以持續及經控制 之方式供應吸毒者（亦即病患）活性物質，給藥之劑量先順應 該名病患之日需量。以此方式，最重要的，先以經控制之鴉 片劑供應取代不適當且未經控制之鴉片劑供應。 於第二階段中，再將以持續及控制方式供應之活性物質 量謹價地減少。以此方式，使病患血中之嗎啡含量達成緩慢 、經控制之降低（所謂劑量減少治療法）。於第二階段（如果需 要，可將其分成數期，亦即，至少兩期）末期，最好的情況 可能爲完全拋棄進一步供應活性物質。 以此方式，可預防或降低於減少或突然終止鴉片劑供應 造成未經控制的脫癮情形所誘發之脫癮現像，特別是身體及 心理脫癮現像（例如，脫癮痛）。同樣地，由於長期濫用鴉片 劑發生的現像（亦即浪費體力、心理干擾及智能表現衰竭）， 強度亦告減弱。 因此此·解答之重要觀點亦爲活性物質，特別是海洛英， 之覺知給藥，使得於界定之期間內，活性物質或主要代謝物 (嗎啡）在覺知治療之濃度通路中維持不變的血漿濃度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嗎啡.與多數生物鹼之不同在於其具有較複雜的分子構造 。嗎啡本身可視爲異嘻啉之衍生物；或者，菲（ phenanthrene)骨架可視爲嗎啡生物鹼類之真正母環系。利用 變換嗎啡[(-)-嗎啡=CuH21N〇3]之基本架構，亦即利用於分子 某些部位經引導目標之衍生作用，可強調不同的作用特徵。 於長期使用鴉片劑之情形下，在很短的時間內即產生成癮效 力，因此必須增加劑量以持續獲得效力。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241910 A7 B7 五、發明説明（9) 海洛英亦係衍生自嗎啡而爲半合成之類鴉片劑；因此同 樣地屬於鸦片劑類’其係利用嗎啡苯酚及醇經基之二乙醯化 作用而製備。含乙醯基的物質非常容易水解，因此，經由生 物轉化途徑，海洛英再經由單乙醯嗎啡分解成嗎啡；爲主要 代謝產物的嗎啡因此實際上爲具活性之海洛英型。甚至在無 質子溶劑中，海洛英亦水解分解爲嗎啡，只是其作用方式不 像於質子溶劑中一樣劇烈。 因此，海洛英（海洛英（heroin)、二乙醯嗎啡）也像氫嗎啡 酮（hydromorphone)與布瑞那啡一樣，屬於經部分合成製備的 嗎啡衍生物類。它具有鵃片劑的基本作用模式，包括主要爲 降低身體對於迅烈影響之反射反應。因此，此類物質具有高 度止痛、止咳、抗焦慮及止吐等作用。然而，嗎_類同時也 誘發便秘及抑制飢餓。 下列界定有助於瞭解本發明： 病患係指罹患鴉片劑成癮，因此需要依賴經常性且主要 爲未經控制之鴉片劑供應的人。爲達成本發明敘述之目的， “成癮”、"依存性”及“濫用”等詞均視爲同義，縱使這些名 詞在技術圈中有時有不同的界定。然而，本發明所欲治療之 藥物濫用之性質爲屬於鴉片劑型之藥物依存性。鴉片依存者 (例如，海洛英依存者）只要決定接受藥物成瘾治療，即成爲 病患。 本文所論及之引發成癮之鴉片劑爲其長期不當的消費會 產生依存性者，亦即，嗎啡生物鹼類例如海洛英、嗎啡、鴉 片或古柯鹼，以及這些物質互相組合或與其他酒精飮料或麻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 : 12 - ~~~ HI I - Γ - :「！」1 - I - - i— I - --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241910 ίκΊ ____ Β7 五、發明説明（ 醉齊ij (例如醇、菸鹼、安非他命、大麻、巴比妥酸鹽等）之組 合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 希望接受藥物成癮治療的病患，由於31片劑供應突然中 斷’將帶來身體上與心理上的脫癮現像。這些現像包括對鴉 片劑特別思念，稱之爲“渴望”、抑鬱及抑鬱之心情、易怒 、喪失魄力、缺乏動機、喪失食慾及改變飮食習慣、嘔吐、 顫動、不舒適、精神運動性改質、及不規則的睡眠行爲。 用於控制及持續釋放之裝置含有活性物質，活性物質包 括異嗤啉之衍生物及/或菲之衍生物。此意指，例如，嗎啡 生物鹼，亦即，（-)-嗎啡之衍生物及/或其藥學上相容之酸加 成鹽。較佳之活性物質爲海洛英，係呈海洛英鹼及/或其藥 學上相容之酸加成鹽之形式存在。或者，活性物質可爲（_)_ 嗎啡之至少一種衍生物與未經衍生（亦即，化學上未改變）之 (0 -嗎啡之組合。最後，活性物質亦可呈於，例如，環糊精 中及/或吸附於離子交換樹脂上之包含化合物之形式存在。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性物質之藥學上相容之酸加成鹽包含嗎啡生物鹼之鹼 性中心與適當酸反應形成之鹽。適當酸包含鹽酸、硫酸、氫 溴酸、乳酸、甲酸、丙酸、醋酸 '油酸、磷酸、檸檬酸、抗 壞血酸、及酒石酸。於此情形下形成之藥學上相容之酸加成 鹽爲鹽酸鹽、硫酸鹽及硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、碘化物、乳酸 鹽、醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、油酸鹽、磷酸鹽及磷酸氫鹽 、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、及酒石酸鹽。較佳之海洛英藥學 上相容之酸加成鹽爲海洛英鹽酸鹽、海洛英硫酸氫鹽、海洛 英酒石酸鹽、海洛英檸檬酸鹽、海洛英醋酸鹽、海洛英乳酸 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X Μ?公釐） 1241910 A7 , B7 五、發明説明（Μ) 鹽、及海洛英氫溴酸鹽。 裝置可具有溶液、懸浮液、乳液、泡沫、植入物、軟膏 、糊劑、栓劑、未包衣錠劑、粉劑、包衣錠劑、噴霧劑、或 氣溶膠等形式。較佳之裝置型爲經皮治療系。 裝置係施敷於病患的皮膚或黏膜，換言之，給藥模式爲 經皮、經黏膜 '經頰、經舌、經舌下、經胃經口）、經腸 、經鼻、經直腸 '及吸八法。當裝置爲溶液或植入物時，也 可利用非經腸給藥方式而進入病患身體內部。然而，此給藥 模式僅限於包含吸收過程，亦即，經皮內、經皮下、經肌內 、或經腹膜內等方式。 裝置具有控制及持續釋放活性物質之進一步能力，此意 指活性物質可於給藥部位經一段延長之時期被釋放。給藥之 適當部位包括未受損之皮膚、口腔、舌、鼻、胃、腸、及直 腸黏膜，以及支氣管及肺胞上皮。於包含吸收過程之非經腸 給藥情形下，皮膚、皮下組織、肌肉、及腹腔爲適當之給藥 部位。各情形下，活性物質均以經控制，亦即暫時延緩，之 方式被釋放。 前述延長之時期係指延續至少數小時的期間，所述期間 爲至少約6、1 2或1 6小時，惟較好爲約24、48或72小時之 期間。於植入物之情形下，延長之時期甚至可延至至少約3 至7天，惟較佳爲至少約14天至約3個月。當裝置爲經皮 治療系時，較佳之期間爲約16、24、48或72小時。 於製造裝置期間，作爲溶劑或賦形劑用之藥學上相容之 無質子溶劑及/或藥學上相容之具有低蛋白水解活性之溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐Ί :14 - " , Γ ^^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\系 經濟部智懇財產局員工消費合作社印製 1241910 Α7 Β7 五、發明説明（θ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳包含Ν-甲基吡咯烷酮 '菸鹼酸苯甲酯、R_( + )_檸檬烯、 檸檬油、油酸、十一碳烯酸、二甲基異山梨醇、聚氧乙烯山 梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧 乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸 酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三 硬脂酸酯（亦存在已知商品名爲Tween 20、40、60、80或85 之產品中），及其組合。 活性物質特佳之溶劑或賦形劑爲維生素E，亦即，（+ )-α -生育酚、DL- α -生育酚及維生素E之衍生物例如維生素Ε 醋酸鹽與維生素Ε琥珀酸鹽。 包含使用該裝置之治療鴉片成癮之方法可分成兩個階段 。療程持續時間視鴉片成癮之嚴重性而定。由於前述脫癮反 應有時在導致上癮的鴉片劑之最後一次給藥數小時後即發生 ，因此顯然以”整天廿四小時”供應活性物質特別有利。 於治療鴉片成癮的方法之第一階段，係以持續及經控制 之方式供應病患活性物質，給藥之日劑量首先順應該病患既 有之日需量。同時，完全避免不適當（亦即，未經控制）之鴉 片劑供應。第一階段持續時間可達數日或數週。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 於療法之第二階段（適當時，可分成幾個期間），將持續 且控制供應之活性物質量謹慎地減少。亦即，給藥之日劑量 稍低於病患迄今之日需量。於第一個期間，以此劑量給藥數 日或數週。接下來之數個期間，將給藥之日劑量各自減少至 低於前一期間之日劑量。以此方式，使活性物質之給藥曰劑 量逐期減少，各個期間可能延續數日或數週。然而，醫師可 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1241910 A7 ---------B7 五、發明説明（13) 根據病患鴉片成癮的嚴重程度，爲各病患個別繪製精確的治 療計劃表，其中明確地指示這些期間內每天欲給藥之劑量。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以此方式，可使病患血中之嗎啡含量達成緩慢、經控制 之降低（所謂劑量減少治療法）。於第二階段末期，可能完全 抛棄進一步供應活性物質。整個治療可延續數週或數個月。 於此等治療之情況下，預定一天釋放一次活性物質（亦 即’可以持續、控制地釋放活性物質24小時）之裝置需每天 以新的此種裝置更換一次。若係使用供兩天或三天給藥之裝 置’則於此治療情況下，只需以新裝置每隔兩天或三天分別 予以更換。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於此等治療之情況下，係使用以經控制及持續之方式釋 放活性物質之本發明裝置。當所用裝置爲含有活性物質且以 經控制之方式釋放該活性物質1 6小時之經皮治療系時，舉 例而言，可於早晨施加該裝置於未受傷害之皮膚，經過約 1 6小時，於病患就寢前卸除。第二天早晨，再施加下一個 1 6小時之TTS。當所用裝置爲含有活性物質且以經控制之方 式釋放該活性物質24小時之經皮治療系時，舉例而言，可 於早晨施加該裝置於未受傷害之皮膚，經過一整天及當夜， 第二天早晨再予以更換並進行下一個24小時之TTS。根據 第二階段療程按步就班減少每天供應活性物質劑量之目標， 而於各新期開始時，使用釋放較少量活性物質之本發明裝置 〇 當使用以持續及經控制方式釋放活性物質更長時間之裝 置時，需於適當時間間隔更換新裝置。於一特別具體實例中 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 1241910 ΑΊ ___Β7 _ ’ 五、發明説明（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’第二階段新期間之開始可與具有減少釋放活性物質的新裝 置之給藥一致，其中給藥之日劑量係相對於前一期間之給藥 日劑量而減少。此可使用，例如，植入物而達成。 於各情形下，本發明之裝置於第一階段及第二階段各個 期間均得到一定的血漿含量。以此方式，可確保在整個療程 期間，病患血液中存在經控制之嗎啡濃度。 如果需要，有時候可使治療，亦即，本發明之療程，添 加促進循環之藥物、維生素、鎭靜劑等而進行。追加心理照 顧，對於支援治療亦同樣有利。 下文將敘述本發明裝置之詳細具體實例： 於一口服調配物中，活性物質係裝入含有，例如，纖維 素醋酸酯，之半滲透膜膠囊中。以鑽孔機或雷射在膠囊材質 中鑽一小孔，此裝置於攝食入待治療之病患體內後，水將透 過膠囊材質被吸收；活性物質則由於滲透壓而以所需之持續 及控制方式經由小孔向外釋放。此類系統見述於，例如，u s 3,760,805及US 3,9 87,790等專利案中。在這些系統中，藥學 活性物質可呈固體形式或吸附於離子交換樹脂上而存在。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於裝置之（可經口給藥）黏膜性黏合劑具體實例中，活性 物質係納入於具生物黏著性、生物相容性、水溶性及/或至 少水溶脹性之聚合物基質中。此類聚合物基質可，例如，包 括聚丙烯酸、羧甲基纖維素、以及於EP 421 454 A中已知之 ”水溶脹性聚合物”。黏膜性黏合劑裝置之結構可與經皮系 統類似，惟活性物質之釋放可於兩個方向進行，亦即，黏膜 方向及相反方向（亦即，進入體腔，例如胃、腸等）。各種黏 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241910 A7 B7 五、發明説明（θ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 膜性黏合劑系之結構見述於Ahuja，Khai·，Ali in Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(5), 489-5 1 5 (1 997) ° 經皮治療系爲多層結構之藥學給藥型，係由（諸）活性物 質無法滲透之底層及含有（諸）活性物質之感壓黏合層所組成 。也有以半滲透膜或微孔膜來控制活性物質自儲備層之釋放 之TTS型。基本之TTS型詳述於 Y.w. Chien之 "Developmental Concepts and Practice in Trans dermal

Therapeutic Systems”，於 Y.W. Chien 之 Transdermal

Controlled Systemic Medications，Marcel Dekker Inc., New York( 1982)，Chapter2，pp.25-81 中。爲了避免重複，該 章節之相關內容倂入本發明之部分揭示中以資參考。 本發明之TTS基質較佳爲含有以例如聚丙烯酸酯、聚甲 基丙烯酸酯、聚異丁烯、矽酮、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯 乙烯/異戊二烯共聚物爲基底之水溶性感壓黏合劑，特佳爲 含有以丙烯酸酯及/或甲基丙烯酸酯爲基底的聚合物，尤其 是含或不含鈦螯合酯之丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯、丙 烯酸及甲基丙烯酸縮水甘油酯之丙烯酸酯共聚物，之黏合基 質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適當經皮治療系之進一步具體實例見述於德國專利 DE 33 1 5 272 (相當於US 4,769,028)。此系統由不透水之覆 蓋層、與該覆蓋層相連之包含聚合物基質且具特定結構之過 飽和活性物質儲備層、與該儲備層相連之活性物質可滲透之 感壓黏合層、及覆蓋感壓黏合層而於使用時可移除之保護層 所組成。也可能存在其儲備層本身的黏性很高而同時構成感 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241910 A7 B7 五、發明説明（ 壓黏合層之系統，此系統見述於德國專利DE 38 43 239 (相 當於 US 5,089,267)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他適當之經皮裝置敘述於US 3,742,95 1、 US 3,797,494、US 3,996,9 34 及 US 4,031，894 等專利案中。這 些TTS型基本上由爲兩個表面之一的底層、爲另一表面的活 性物質可滲透之黏合層，以及，於形成表面的兩層之間含有 活性物質之儲備層所組成。或者，活性物質亦可含於分佈在 可滲透黏合層之大量微膠囊中。於各情形下，活性物質係從 儲備層或微膠囊，透過膜，持續釋放至與病患的皮膚或黏膜 接觸之活性物質可滲透之黏合層中。於微膠囊之情形下，膠 囊材質亦具有膜之功用。 活性物質的濃度視儲備層活性物質釋放面積之大小而定 。舉例而言·，活性物質含量可爲聚合物基質之〇.丨至50重 量％。特佳之活性物質含量爲1 0至1 5重量％。 較佳之經皮治療系具有活性物質含量爲3至25重量％之 層。特佳之經皮治療系含有10至20重量％之，例如，海洛 英及/或海洛英之藥學上相容之酸加成鹽。 經濟部智慧財產局貸工消費合作社印製 本發明之經皮治療系於含活性物質之層中，可進一步含 有活性物質之至少一種溶劑或賦形劑。 本發明TTS之基質可進一步含有維生素E或維生素E 衍生物。於一較佳具體實例中，其含量以聚合物基質總量計 ，爲5至1 5重量％。於本發明之另一較佳、不同具體實例中 ，聚合物基質之維生素E含量爲6.25重量％，係呈D-α -生 育酚油性溶液之形式。再者，添加維生素E或其衍生物降低 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241910 A7 B7 五、發明説明（1乃 活性物質於基質材料中之溶解度，由於提升活性物質在聚合 物基質中之熱力學活性，因而促進較大之皮膚流量。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性物質基質之釋放面積依與底膜（“底層”）固定組合之 結果而異。此膜，於一較佳具體實例中爲氣密性，可由例如 聚酯、聚丙烯或被覆紙所組成，其厚度大約丨i00 # m。於 一較佳具體實例中，底層由聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET)組 成，其厚度爲15至約50 // m，其中PET可爲透明、不透明 或經印製。‘ 視需要地，TTS也可備有以織物製成之所謂外貼片或 “覆蓋貼片”，在過度流汗的情形下，用於達成對皮膚之追 加固定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，TTS具有層厚爲約40至約100// m之可移除 保護層（"釋離片”）之技術特徵。與儲備層接觸而於使用前必 須移除之可移除保護層係由，例如，用於製造底層之相同材 質’所組成。其可再分離性係利用以矽酮處理膜表面而產生 。或者’除了矽化作用外，保護層可利用，例如，鋁之蒸氣 沉積法予以金屬化。保護層也可進一步備有使其更容易自 TTS移除之操作助物。操作助物之最簡形式爲較活性物質 基質格式突出之保護層格式。另一種可想得出之操作助物係 以保護膜之不同表面部分沖孔而成。於一較佳具體實例中， 保護層由聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET)組成，其層厚爲 100 // m，其中 PET亦可爲透明、不透明或經印製。 本發明裝置之一優點爲治療成本特別低，其一原因爲裝 置之施用不需要由技術人員（醫師、護士）執行。此外，所述 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X 297公釐） 1241910 A7 B7 五、發明説明（增 裝置之製造與未經吸收之非經腸給藥裝置（亦即，例如，注 射瓶及注射器）相較下，價格較廉。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所述裝置之另一優點爲其與濫用海洛英者慣用之吸食或 注射不同。一方面，長期注射的後果，例如膿脹或其他靜脈 疾病、或栓塞的風險，被排除；另一方面，於不當注射情形 下可能發生的感染（例如HIV或肝炎）亦被排除。 就活性物質之此施用形式而言，尤其是TTS的海洛英之 情形下，又一優點爲關於可能濫用時之安全觀點。與迄今使 用之海洛英給藥型對照下，由於缺乏專業知識及複雜的實驗 室設備時，無法從TTS基質中萃取及分離活性物質，因此幾 乎不可能發生該裝置之不當使用。 第1圖係比較具有相同鹼基配方之得自TTS之各種鴉片 鹼（於檸檬酸鹽緩衝劑pH = 3.0 + 0.1% NaN3中釋出，T = 37°C) 的滲皮作用（裸天竺鼠）。所測定之海洛英爲海洛英 +嗎啡 代謝物之總量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該圖顯示以具有相同鹼基配方及塡量之基質系、在裸天 竺鼠體外皮膚模式經控制之釋放下，海洛英對照於嗎啡及布 瑞那啡，具有較佳之滲皮量，達平衡之滲皮流動（滲透率單 位爲// g/cm2 X h)至少延續至時間t二48小時，於一些情形 下，亦明顯高於嗎啡及布瑞那啡。由此證明活性物質用於治 療，於本發明之情形下，海洛英成癮時，展現顯著之持續及 經控制之經皮給藥。 第2圖係比較以聚丙烯酸酯爲基底（活性物質含量 = 10.0重量％)的海洛英鹼的各種TTS之滲皮作用（人類完整皮 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X297公釐） 1241910 A7 B7 五、發明説明（19) 膚）。 該圖顯不在人類皮膚擴散模式中，於3 7 °C體外條件下 ’本發明各TTS調配物的滲透現像。於此試驗中，將滲透面 積爲1.54 cm2之所製TTS連合於完整人類皮膚（得自縮減女 丨生乳房的美谷手術物料’去除皮下脂肪組織）切片表面，於 改進的FRANZ擴散細胞中，利用HPLC硏究其滲透率（於受 體介質中，活性物質滲透濃度以時間爲函數之相關性）。所 用受體爲添加0.1 %疊氮化鈉之濃度0.9 %之氯化鈉水溶液； TTS具有相同鹼基配方及活性物質塡量；惟一的不同在於溶 劑及/或增塑劑之選擇。由於在穩定狀態（流量平衡）之滲皮流 動（滲透率單位爲// g/cm2 X h)至少延續至時間t = 48小時， 已符合欲達治療海洛英成癮目的時，透過皮膚之控制經皮施 用之必要條件。 下文實例用於說明本發明裝置之製造： 實例1 :本發明經皮治療系之製造及調配物組成 將〇.3125gD-a-生育酚（相當於6·25重量％)置於攪 拌容器中，添加 0.3125 g Ν-甲基吡咯烷酮（相當於 6.25 重量％)使其溶解。接著在攬拌下，分數次於此溶液中加入 〇·5 g海洛英鹼（相當於10重量％)。添加1 ml醋酸乙酯 ，繼續攪拌至固形物完全溶解（大約15分鐘，目視偵測）。 然後分數次將此溶液攪拌至丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯 、丙烯酸與甲基丙烯酸縮水甘油酯之1 〇. 39 g自交聯丙烯酸 酯共聚物（37·3重量％，於醋酸乙酯：2-丙醇：己烷54:35:11之 -- -- _ I 1- - —-n ml n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241910 A7 B7 五、發明説明（20) 混合溶劑中；DuroTak 1 753，得自德國 Neustadt/Weinstrasse 之 National Starch)中。 接著，於室溫攪拌約30分鐘，在T = 4(TC之超音波浴 中進行後處理1 5分鐘以去除組成物中過量的空氣。然後使 用適當塗覆棒將此黏合劑溶液以300 // m之濕膜厚度塗覆於 經矽化之聚對苯二甲酸乙二醇酯膜 （Hostaphan RN 100 54B/54B.，得自德國 Frankfurt 之 Hoechst )上。於 5(TC 乾燥 3 0分鐘去除溶劑後，將黏合膜以1 5 // m聚酯膜層壓襯裏。 使用適當切割工具將欲使用的部分沖孔起出並以晶格剝片法 修邊。 實例2 :本發明另一經皮治療系之製造及調配物組成 重複實例1，惟以相等重量份之油酸取代N-甲基吡略院 酮。 實例3 :本發明另一經皮治療系之製造及調配物組成 重複實例1，惟以相等重量份之+ 檸檬烯取代N-甲 基吡咯烷酮。 圖式簡單說明 第1圖說明具有相同基質配方之得自TTS之各種鴉 片鹼的滲皮作用。 第2圖說明以聚丙烯酸酯爲基底的海洛英鹼的各種 TTS之滲皮作用。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇Χ 297公釐） -23 -

Claims (1)

1. 二':一 六、申請專利範圍1 附件2人第89 1 09 605號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 π；κ. ..4-/¾¾ …. : 民國94年4月25日修正 1 · 一種用於治療鴉片成癮之經皮吸收的藥學組成物， 其包含至少一種活性物質，其中該活性物質是海洛英 (diamorphine)，而其係以海洛英鹼之藥學上相容之酸加成 鹽或內鹽的形成存在，及其中以海洛英鹼或其藥學上可接 受之酸加成鹽的形式存在之海洛英係溶於藥學上可接受之 非質子性溶劑及/或具低蛋白水解活性之藥學上可接受之 溶劑中，及至少5重量％ (以溶劑重量計）的維生素E或維 生素E衍生物。 2 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該活性物質 進一步包含（-)-嗎啡及/或（-)-嗎啡之藥學上相容的酸加成 〇 3 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其具有多層結構 之經皮治療系統之形式，該系統具有包含感壓黏合劑之層 〇 4 .如申請專利範圍第1項之組成物，其係爲經皮治療 系統的形式，其中該感壓黏合劑包含選自包括以丙烯酸酯 及/或甲基丙烯酸酯爲基底之聚合物、矽酮類、聚異丁烯 類、苯乙烯/ 丁二燒共聚物、苯乙烯/異戊二嫌共聚物、及 脫氫松脂之酯類所成組群之聚合物。 5 .如申請專利範圍第4項之組成物，其中存在於感壓 本纸張尺度適用中國國家禚準（CNS ) A4規格（210\297公釐） ^ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241910 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍2 黏合劑中之聚合物爲以丙烯酸酯及/或甲基丙烯酸酯爲基 底之自交聯丙烯酸酯聚合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 ·如申請專利範圍第5項之組成物，於該自交聯丙烯 酸酯聚合物之單體組成物中含有丙烯酸2-乙基己酯、醋酸 乙烯酯及丙烯酸。 7 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中一層含有〇 .丄 至5 0重量％活性物質及/或其藥學上相容之酸加成鹽。 8 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步含有選 自包括N -甲基吡咯烷酮、菸鹼酸苯甲酯、R-( + )_擰檬烯、 檸檬油 '油酸、十一碳烯酸、二甲基異山梨醇、聚氧乙烯 山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、 聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單 硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯及聚氧乙烯山梨 糖醇酐三硬脂酸酯所成組群之物質。 9 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該層包括進 一步含有佔活性物質之5至1 5重量％之維生素E及/或維生素 E衍生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10·—種用於製造如申請專利範圍第1項之藥學組成物 之方法，其包括下列步驟： a) 將活性物質導入聚合物賦形劑溶液或熔體中， b) 將含有活性物質之此聚合物溶液或聚合物熔體塗覆 於載體網上， c) 利用冷卻或靜置法去除溶劑，使含活性物質之經塗 覆之聚合物溶液或聚合物熔體於聚合物交聯或未交聯的情 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 1241910 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍3 沖 物 合 組 物 合 聚 之 質 物 性 活 有 含 得 所 後 及用 ，作 化化 固固 行將 進d) 下 況 片 貼 個 各 出 起 孔 鹽 成 加 酸 的 容 相 上 學 藥 之 英 洛 海 或 — 及 英 洛 海 一一彐一一 種 其 途 用 的 物。 藥物 的成 收組 吸之 皮項 經第 之圍 癮範 成利 片專 鴉請 療申 治如 供有 造含 製物 於藥 用該 之中 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I適 尺 張 紙 I本 一準 # 一家 國