PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ESTERES DE ACIDO HIDROXI METILTIOBUTIRICO. Antecedentes de la Invención. La presente invención se refiere a un proceso para 5 la preparación de esteres de ácido 2-hidroxi-4- etiltiobutirico, y en particular a un proceso de dos etapas que consiste de la hidratación de 2-hidroxi-4- metiltiobutironitrilo y después esterificar el producto intermediario obtenido. 10 El ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico se conoce para usarse como un análogo de la metionina, para alimentar animales en crianza y principalmente, entre estos animales, aves de corral. Este producto se vende en el mercado bajo las marcas comerciales Rhodimet AT 88® o
15 Ali et®. Se conoce la preparación del ácido 2-hidroxi-4- etiltiobutirico por varios procesos, hidratando 2- hidrox?-4-metiltiobutironitrilo. La hidrólisis se lleva a cabo con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o
20 sulfúrico, o también puede llevarse a cabo por hidrólisis enzimática. Los esteres se han preparado a partir de ácidos comercialmente disponibles por un proceso que consiste de preparar la sal de clorohidrato del ácido y después
25 hacerla reaccionar con el alcohol.
REF: 132929
»-. -S^^aw^^aa^^a^ =fe^u^^s^ También se conoce preparar esteres del ácido 2- hidroxi-4-metiltiobutirico por la hidratación de 2- hidroxi-4-metiltiobutironitrilo por ácido sulfúrico para 5 producir el 2-hidroxi-4-metiltiobutiramida. La amida se convierte después al ácido por hidrólisis adicional. La forma monomérica del ácido puede aislarse después de la mezcla de monómeros y oligómeros y esterificarse para producir el éster. 10 Ahora se ha encontrado que los esteres pueden prepararse a partir del nitrilo, lo que evita la preparación del ácido, utilizando el mismo medio de reacción para la etapa de hidrólisis y la etapa de esterificación. 15 En consecuencia, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de esteres del ácido 2- hidroxi-4-metiltiobutirico, que comprende (a) un primer paso de hacer reaccionar 2-hidroxi-4- metiltiobutironitrilo con ácido sulfúrico para producir
20 2-hidroxi-4-metiltiobutiramida, y (b) un segundo paso de hacer reaccionar la 2-hidroxi-4-metiltiobutiramida con un alcohol para producir esteres del ácido 2-hidroxi-4- metiltiobutirico, las dos etapas se llevan a cabo en el mismo medio de reacción.
______n______ La presente invención proporciona la ventaja sobre los procesos del arte previo conocidos en que el éster puede prepararse a partir del nitrilo y la amida, evitando de esta manera la preparación del ácido, la cloración y los posteriores pasos de esterificación como se requiere en los procesos del arte previo. En particular, el proceso de la presente invención proporciona la ventaja sobre el arte previo evitando la preparación del ácido, y asi se evita también la etapa necesario de separación de los monómeros de los oligómeros . En general, el medio de reacción de las dos etapas comprende ácido sulfúrico. La primera etapa del proceso es la hidratación de 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo por la adición de ácido sulfúrico. Se ha encontrado que es posible llevar a cabo la hidratación de 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo para éster del ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico con excelentes rendimientos, cuando el proceso se lleva a cabo en un medio de ácido sulfúrico altamente concentrado y en presencia de una cantidad suficiente de agua para llevar a cabo esta reacción. De manera apropiada, la relación molar del ácido sulfúrico para 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo es desde 0.6 hasta 1.2, preferiblemente entre 0.6 y 1, y más particularmente entre 0.6 y 0.88. La rapidez de la reacción es inversamente proporcional a la cantidad de agua. De esta manera, es necesaria una cantidad de agua igual a o al menos de un mol de agua por mol de 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo . Preferiblemente, la cantidad molar de agua está desde 1 hasta 3. Una relación molar de agua al 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo desde 1 hasta 2.5 es la más preferida. Preferiblemente, el 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo está presente en una solución acuosa que contiene al menos el 80% de 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo . Esta baja concentración de agua limita muy ampliamente, durante la primera etapa, la hidrólisis posterior de la 2-hidroxi-4-metiltiobutiroamida para el ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico. De esta manera es preferible, durante la primera etapa, no producir más del 5%, preferiblemente menos del 2% en peso de ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico. También es preferible, durante la primera etapa, obtener una concentración de 2-hidroxi-4-metiltiobutiroamida mayor al 95% en peso, preferiblemente mayor al 98% en peso. Las condiciones de operación usadas en la primera etapa se eligen dentro de limites que lleven a la producción de ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico; de esta manera es preferible trabajar a una temperatura menor a 60°C y en particular desde O hasta 50°C. La presión de reacción se elige preferiblemente entre O.Ol y 3 bar. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un sistema continuo de reactores en serie con un tiempo de residencia de entre 15 minutos y 2 horas. La segunda etapa de reacción es una esterificación y/o concomitantemente una hidrólisis y una esterificación de la 2-hidroxi-4-metiltiobutiroamida para un éster del ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico. La segunda etapa se lleva a cabo en presencia de la cantidad restante de ácido sulfúrico no consumido en la primera etapa y en presencia de una cantidad suficiente de alcohol para esterificar la presente amida. La relación molar entre el alcohol y la amida está preferiblemente entre 2 y 6, y más particularmente entre 2 y 4. El alcohol es apropiadamente un alcohol alifático que contiene de 1 hasta 10 átomos de carbono. El alcohol puede ser lineal o ramificado. Se prefiere el uso de un alcohol ramificado y más particularmente de alcohol de isopropilo. Esta segunda etapa puede llevarse a cabo, a una temperatura de entre 60 y el punto de ebullición del alcohol, y bajo una presión desde 0.5 hasta 5 bar. Una presión debajo de la presión atmosférica hace posible remover los indicios de gases ligeros hediondos, por ejemplo del tipo dimetil sulfato, dimetil disulfato y metil mercaptano. El pequeño exceso de ácido y la presencia de sulfato ácido de amonio limitan ampliamente el poder corrosivo del medio a esta temperatura. El proceso de la presente invención puede llevarse a cabo en una escala industrial y un medio para llevar a cabo la invención mdustrialmente, puede estar de acuerdo a la siguiente secuencia de etapas iniciando con una solución concentrada de 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo. Se usa una solución concentrada de 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo y una solución de ácido sulfúrico concentrada, conteniendo menos del 20% en peso de agua. El 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo concentrado a alrededor del 80% en peso y el ácido sulfúrico concentrado a alrededor del 90% en peso, se alimentan a un aparato en el cual se hidrata el 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo . Se obtiene de esta manera una solución que contienen 2-hidroxi-4-metiltiobutiramida y cualquier ácido sulfúrico no reactivo. Se agrega alcohol a esta solución. La solución obtenida después de calentar contiene el éster del ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico. El éster del ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico se recupera de esta solución. Este proceso industrial particular puede llevarse a cabo continuamente, semi-continuamente o discontinuo.
Cuando el proceso se lleva a cabo continuamente, el aparato usado para la hidratación del 2-hidroxi-4- metiltiobutironitrilo puede comprender un primer reactor de agitación con un circuito de recirculación externo que 5 sirve en particular para remover el calor liberado por la reacción, la hidratación del 2-hidroxi-4- metiltiobutironitrilo puede completarse en uno o más reactores de agitación o de pistón, preferiblemente en serie con el primer reactor. Se obtiene de esta manera
10 una solución que contiene 2-hidroxi-4-metiltiobutiramida. Se agrega el alcohol a la solución de amida. El aparato usado para la hidrólisis/esterificación o la esterificación de la 2-hidroxi-4-metiltiobutiramida, puede comprender un primer reactor de agitación. La
15 hidrólisis/esterificación o la esterificación de la 2- hidroxi-4-metiltiobutiramida puede completarse de acuerdo con un esquema para implementación industrial en uno o más reactores de agitación o de pistón en serie con el primer reactor de hidrólisis. 20 El proceso industrial puede operarse igualmente iniciando con 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo concentrado hasta alrededor del 80% en peso, el alcohol y el ácido sulfúrico. El 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo concentrado a alrededor del 80% en peso, el alcohol y el
25 ácido sulfúrico se alimentan bajo las condiciones
*-"~ -"- descritas en el primer proceso apropiado para implementación industrial, y se hidrata el 2-hidroxi-4- metiltiobutironitrilo. Se obtiene de esta manera una solución que contiene 2-hidroxi-4-metiltiobutiramida, 5 alcohol y una cierta cantidad de éster. Esta solución se calienta entonces con objeto de esterificar y/o hidrolizar/esterificar la restante 2-hidroxi-4- metiltiobutiramida. La solución obtenida después de la esterificación contiene el éster del ácido 2-hidroxi-4- 10 metiltiobutirico. El éster del ácido 2-hidroxi-4- metiltiobutirico se recupera de esta solución por cualesquiera de los medios apropiados. Es posible llevar a cabo este proceso continuamente, semi-continuamente o discontinuo. 15 De acuerdo con un tercer proceso para operar industrialmente la invención, el final de la segunda etapa se lleva a cabo bajo presión. La esterificación de la 2-hidroxi-4-metiltiobutiramida se acelera cuando la temperatura se incrementa. Con objeto de exceder el punto
20 de ebullición del medio, esta etapa puede llevarse a cabo bajo presión, por ejemplo desde presión atmosférica hasta 10 bar. La mezcla obtenida puede entonces tratarse siguiendo la etapa de hidrólisis, por una etapa neutralizante
25 seguido por una etapa de separación en dos fases y
-*-*-- - -secando cada una de las dos fases, seguida una fase por una etapa de filtración y para la otra por una etapa de cristalización. La titulación final se ajusta por la adición de agua. Puede usarse un proceso equivalente para la separación del éster. Un posible proceso de tratamiento incluye llevar a cabo una extracción directa del medio de hidrólisis, con un solvente que no es miscible con agua, seguido por la evaporación del solvente en presencia de una cantidad de agua para reducir la apariencia de un color café del producto obtenido. El solvente se elige de metil etil cetona, metil isobutil cetona, éter de metil butilo terciario, éter de di-isopropilo, carbonato de dietilo. Puede usarse un proceso equivalente para la separación del éster. También puede usarse un proceso que comprende la separación de fases. Se agrega un agente neutralizante del tipo amina o hidróxido de metal alcalino al medio resultante de la etapa de esterificación; el uso de hidróxido de amonio se prefiere. El medio se separa en una fase orgánica que contiene el éster deseado, y las sales restantes. La fase acuosa constituye la otra fase que contiene esencialmente sales inorgánicas, especialmente sulfato ácido de amonio e indicios de éster. Las dos fases pueden evaporarse para remover el alcohol con objeto de obtener una solución orgánica del éster de 2-hidroxi-4-metiltiobutirico que contiene cantidades pequeñas de sulfato de amonio que cristaliza; el último se separa por filtración y se recupera el éster del ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico y se mezcla con la fase orgánica previamente obtenida. Alternativamente, las sales inorgánicas presentes en la solución de éster del ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico se eliminan agregando un solvente orgánico que solo es ligeramente miscible con agua, tal como en particular metil etil cetona, metil isobutil cetona, carbonato de dietilo o solventes clorados. Después se observa el desprendimiento de una fase acuosa salina, se retira el disolvente y el alcohol residual de la fase orgánica por evaporación y se separa el éster del ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico . La fase acuosa se evapora para precipitar las sales inorgánicas, esencialmente el sulfato de amonio que puede comercializarse como tal, pero que contiene indicios de derivados orgánicos que confieren mal olor. Esta fase acuosa puede también tratarse para reducir el éster del ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico . Esta reducción se realiza por la adición de un solvente que solo es ligeramente miscible con el agua, elegido de metil etil cetona, metil isobutil cetona, carbonato de dietilo y solventes clorados. La fase acuosa liberada de sus derivados orgánicos se seca para aislar las sales orgánicas inodoras que pueden comercializarse directamente. La fase orgánica para la reducción se recicla, por ejemplo, con la fase del éster del ácido 2-hidro-4-metiltiobutirico con objeto de recuperar las cantidades de éster que se extraen de la fase acuosa salina. La presente invención se describirá con referencia a los siguientes ejemplos. En los siguientes ejemplos, HMTBN se entenderá que significa el 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo y HMTBE se entenderá que significa el éster del ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico . Ejemplo 1; Sintesis de isopropil HMTBE a partir de HMTBN. Preparación de HMTBM: Se cargaron 314.4 g de HMTBN al 78.47% (1.88 mol) en un reactor de agitación recubierto provisto con deflectores. Se agregó lentamente 201.3 g de ácido sulfúrico al 95% (1.951 mol), mientras se mantenía la temperatura debajo de los 50°C. Después de que la introducción del ácido se completó, la temperatura del reactor se mantuvo a 45°C durante 15 minutos. Sintesis del isopropil HMTBE: Al final del periodo para mantener la temperatura, se introdujeron 227.3 g de isopropanol en el reactor. El reactor se calentó en etapas de 5°C durante 5 minutos hasta temperatura de ebullición, 116°C en la base y 75°C en la parte superior. Las condiciones del reactor se mantienen durante 5 horas. Parte del destilado se vacia completamente y se reemplaza con la misma cantidad de isopropanol fresco. Neutralización de la fase orgánica: La masa de reacción se neutralizó con 161.2 g de hidróxido de amonio al 32% (2.72 moles) de amoniaco. Extracción: Se obtienen dos fases. Se agregó 780 g de agua y 449.7 g de diclorometano. La masa neutralizada se separa después de reposar y se obtienen 939.1 g de fase orgánica y 1247.4 g de fase acuosa. Purificación: Se remueven las fracciones ligeras por destilación bajo presión reducida. La destilación se continúa incrementando la temperatura del baño evaporador y reduciendo la presión hasta algunos mm de Hg. Se recuperan 263.5 g del destilado. El isopropil HMTBE titulado es mayor al 99%. El rendimiento del éster fue del 72% con relación al HMTBN usado.
Ejemplo 2: Sintesis del isopropil HMTBE a partir de
HMTBN. Preparación del HMTBM: Se cargan 300.6 g de HMTBN al 80% (1.836 mol) y 228.19 g de alcohol de isopropilo en un reactor de agitación recubierto provisto con deflectores. Se agregan lentamente 192.48 g de ácido sulfúrico al 95% (1.866 mol) , mientras se mantiene la temperatura debajo de los 50°C. Se agrega el ácido durante 37 minutos. Después de que la introducción del ácido se completó, la temperatura del reactor se mantiene a 50°C durante 2 horas 15 minutos . Sintesis de isopropil HMTBE: Al final del periodo para mantener la temperatura, el reactor se calienta a temperatura de ebullición (100°C en la base) durante 1 hora. Neutralización de la fase orgánica: Se agregan 200 ml de diclorometano (261.32 g) y 100 g de agua al reactor después de enfriar. La masa de reacción se neutraliza hasta un pH de 7.7 a 20°C con 131.24 g de hidróxido de amonio (30%, 2.32 moles de amoniaco) . Se obtienen una fase acuosa en la parte superior y una fase orgánica en el fondo. Se agregan 100 ml de agua (100.45 g) y entonces la masa de reacción se filtra; se recuperan 305.4 g de la torta.
Extracción: La masa de reacción (1030.4 g) obtenida se separa después de establecerse a 20°C. Se obtienen 701 g de la fase orgánica del fondo; esta fase se lava con 245 g de agua. Se obtienen 569 g de la fase orgánica. Purificación: Las fracciones ligeras se remueven de la fase orgánica por evaporación bajo vacio a 100°C. Se obtienen 201.8 g de isopropil HMTBE por destilación bajo presión reducida cuyo titulo es mayor al 99% en peso. El rendimiento es del 57% con relación al HMTBN introducido. Ejemplo 3: Sintesis de isobutil HMTBE a partir de HMTBN. Preparación de HMTBM: Se cargaron 298.34 g de HMTBN al 80% (1.824 mol) y 274.87 g de alcohol de isobutilo en un reactor de agitación recubierto provisto con deflectores. Se agregó lentamente 188.3 g de ácido sulfúrico al 95% (1.825 mol), mientras se mantenía la temperatura debajo de los 45°C. se agregó el ácido sobre un periodo de 22 minutos. Después de que la adición del ácido se completó, la temperatura del reactor se mantuvo a 50°C durante 10 horas . Sintesis de isopropil HMTBE: Al final del periodo mantenido de temperatura, al reactor se le elevó la temperatura hasta temperatura de ebullición (100°C en la base) . Esta temperatura se mantuvo durante 2 horas. Durante este tiempo, se formó un sólido . Neutralización de la fase orgánica: La masa de reacción se neutralizó hasta un pH de 7.7 a 20°C con 120.36 g de hidróxido de amonio (30%, 2.12 moles de amoniaco) . La mezcla se filtró y se recuperó 106.5 g de la torta. Extracción: Se agregó 263.8 g de diclorometano al filtrado de dos fases. Las dos fases se separaron por decantación. La fase acuosa se lavó con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua destilada. Los lavados se reciclaron nuevamente a sus respectivas fases. Se obtuvo 925 g de la fase orgánica y 250 g de la fase acuosa. Purificación: Se removieron las fracciones ligeras de la fase orgánica por evaporación bajo vacio a 100°C. Se obtiene 267.8g de isobutil HMTBE por destilación bajo presión reducida cuyo titulo es mayor al 99% en peso. El rendimiento fue del 70% con relación al HMTBN introducido .
Ejemplo: Sintesis de gliceril HMTBE a partir de HMTBN. Preparación de HMTBM: Se cargó 299.4g de HMTBN al 80% (1.826 mol) y 625.6g de glicerol en un reactor de agitación recubierto provisto con deflectores. Se agrega lentamente 188.4 g de ácido sulfúrico al 95% (1.826 mol), mientras se mantiene la temperatura debajo de los 50°C. Se agregó el ácido durante un periodo de 20 minutos. Después de que la adición del ácido se completa, la temperatura del reactor se mantiene a 50°C durante 12 horas. Síntesis del gliceril HMTBE: Al final del periodo mantenido de temperatura, al reactor se le elevó la temperatura en pasos hasta 120°C. La temperatura se mantuvo a 120°C durante 6 horas y entonces a 130°C durante 1 hora y a 140°C durante 3 horas . Neutralización de la fase orgánica: La masa de reacción se neutralizó hasta un pH de 7.7 a 20°C con 70g de hidróxido de amonio (30%) . Extracción: Se agregó 463.8g de agua y 311g de diclorometano para neutralizar la mezcla de reacción. Después de la decantación, se obtuvieron 407g de la fase orgánica y 1726.3g de la fase acuosa.
Purificación : Las fracciones ligeras se removieron de la fase orgánica por evaporación bajo vacio a 100°C. se obtuvieron 5.8g de monogliceril HMTBE en el residuo de destilación. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 10
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