MXPA01008239A - Metodo para la preparacion de ditiocarbamato con grado farmaceutico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona metodos para producir ditiocarbamatos particulados con grado farmaceutico a partir de aminas secundarias mediante contactar vigorosamente una amina secundaria y un diluyente farmaceuticamente aceptable que es un solvente para el bisulfuro de carbono, pero no para la amina secundaria en una atmosfera de gas inerte, enfriar la mezcla de manera que se precipite el ditiocarbamato de la misma y separar el ditiocarbamato precipitado de la mezcla enfriada. El solvente preferido contiene etanol absoluto. En las modalidades alternas, la invencion ademas proporciona metodos para purificar un ditiocarbamato para obtener una particula de ditiocarbamato con grado farmaceutico a partir de un alimento de ditiocarbamato y metodos para producir un ditiocarbamato con grado farmaceutico esteril a partir de un alimento de ditiocarbamato.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE DITIOCARBAMATO CON GRADO FARMACÉUTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para la síntesis de ditiocarbamatos.

Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos para la producción de ditiocarbamatos con grado farmacéutico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que los ditiocarbamatos tienen numerosas utilidades farmacéuticas, por ejemplo como depuradores del óxido nítrico para el tratamiento de enfermedades infecciosas e inflamatorias (Ver, por ejemplo, el trabajo recientes de Lai, como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,741 ,815; 5,756,540; 5,757,532 y 5,847,004, los contenidos de cada una de las cuales se incorpora en este documento en su totalidad como referencia). Antes del descubrimiento de las utilidades farmacéuticas de los ditiocarbamatos, los usos más tradicionales de los mismos incluían usarlos en esfuerzos comerciales o químicos, por ejemplo, para la precipitación de metales en los análisis químicos o para la síntesis de compuestos heterocíclicos (Thorn & Ludwig, The Dithiocarbamates and Related Compounds, Elsevier, Ámsterdam, 1962, páginas 61-126). Estos usos más tradicionales típicamente no requieren los atributos más deseados para los ditiocarbamatos con grado farmacéutico, tal como la forma particular fina, estable, pureza y estabilidad. Los métodos tradicionales de la síntesis de ditiocarbamatos son por lo tanto, inapropiados para al preparación de los ditiocarbamatos con grado farmacéutico.

La naturaleza química de los ditiocarbamatos, que son inestables bajo condiciones acidas, requiere su preparación para llevarse a cabo con las sales orgánicas o inorgánicas (Thorn & Ludwing, páginas 7-42). Un método sintético para la producción de los ditiocarbamatos usa una amina orgánica, que se usa en exceso. Sin embargo, las aminas orgánicas son relativamente caras, haciendo la producción de alto costo. Además, la presencia de la amina orgánica puede producir el ditiocarbamato como producto resultante inapropiado para los usos farmacéuticos.

Como un método sintético alterno designado para evitar el uso de aminas orgánicas que producen el ditiocarbamato en la forma de una sal álcali metálica, tal como una sal de sodio.

Dado que las sales de sodio son generalmente solubles en agua, el solvente de selección en la preparación de ditiocarbamatos mediante el método de sal álcali metálica es agua (H. Xian et al., Hangzhou Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, 9:81-84, 1982 (Chemical Abstracts 97:23417, 1982). Sin embargo, los productos colaterales se producen durante la reacción de síntesis a alta temperatura, requiriendo la temperatura de la reacción de síntesis a controlarse a una temperatura no mayor a aproximadamente 20° C o más de aproximadamente 30° C para evitar los productos colaterales indeseables. Por lo tanto, la temperatura de reacción usualmente se controla entre -5o C y 10° C. (B.H. Lee et al., J. Med. Chem. 37:3154-3162, 1994).

Para obtener el producto ditiocarbamato en una forma de sólido estable, el solvente orgánico frecuentemente se usa para iniciar la precipitación del producto terminal a partir de la mezcla de reacción. Generalmente, el metanol, la cetona o una mezcla de metanol y etanol se usan como el solvente para este propósito (L.A. Shinobu et al., Acta Pharm. Toxicol. 54: 489-194, 1984; P.K. Singh et al., Chem. Res. Toxicol. 7:614-620, 1994). Sin embargo, el metanol y la acetona son tóxicos, si se ingieren, administrando los productos producidos por este método inapropiado para usarse como un farmacéutico.

No obstante el conocimiento en la técnica para producir los ditiocarbamatos, existe una necesidad para nuevos y mejores métodos para producir ditiocarbamatos estériles y/o con grado farmacéutico como una partícula dividida finamente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporcionan métodos para la producción de ditiocarbamatos con grado farmacéutico. Los métodos de la invención se conducen preferiblemente bajo condiciones estériles, por lo tanto produciendo un ditiocarbamato con grado farmacéutico estéril. En una modalidad, el método de la invención comprende contactar vigorosamente una mezcla de bisulfuro de carbono, al menos una amina secundaria y un diluyente farmacéuticamente aceptable en una zona de mezclado bajo una atmósfera de gas inerte, en donde el diluyente es un solvente para el bisulfuro de carbono, pero no para el ditiocarbamato. El método de la invención además comprende el enfriamiento de la mezcla de manera que se precipite el ditiocarbamato de la misma y separar el ditiocarbamato precipitado a partir de la mezcla enfriada. Preferiblemente, el diluyente comprende etanol.

En otra modalidad, el método de síntesis de la invención comprende contactar vigorosamente una mezcla de bisulfuro de carbono, al menos una amina secundaria y un diluyente farmacéuticamente aceptable que es un solvente para el bisulfuro de carbono, pero no para el ditiocarbamato, en una zona de mezclado bajo una atmósfera de gas inerte y bajo condiciones apropiadas para precipitar el ditiocarbamato. El método de la síntesis de la invención además comprende separar el ditiocarbamato precipitado de la mezcla. El diluyente generalmente comprende etanol. El bisulfuro de carbono también puede introducirse dentro de la zona de mezclado como un líquido, por ejemplo como una solución en etanol. La amina secundaria puede introducirse opcionalmente en la zona de mezclado como una solución alcalina acuosa.

El método de la invención además comprende opcionalmente agitar vigorosamente una solución del precipitado ditiocarbamato en agua con grado farmacéutico en una segunda zona de mezclado, mientras que se agrega etanol con grado farmacéutico a la misma, bajo condiciones apropiadas para la formación de una suspensión que contiene un precipitado de ditiocarbamato dividido finamente en el mismo y separar el precipitado de ditiocarbamato dividido finamente a partir de la suspensión, por ejemplo, mediante la filtración u otros medios apropiados.

En la presente invención, también se proporciona (n) métodos para obtener ditiocarbamato con grado farmacéutico a partir de un ditiocarbamato. En esta modalidad, el método de la invención comprende agitar vigorosamente una solución de ditiocarbamato en agua con grado farmacéutico, mientras se agrega etanol con grado farmacéutico a la misma bajo condiciones apropiadas para formar una suspensión que contiene precipitado de ditiocarbamato dividido finamente en el mismo y separar el precipitado de ditiocarbamato finamente dividido preferiblemente se lavó con etanol que tiene un contenido de etanol en la proporción de aproximadamente 70% de etanol del etanol absoluto para obtener el ditiocarbamato con grado farmacéutico.

De conformidad con la presente invención, además se proporciona un método (s) para producir ditiocarbamatos con grado farmacéutico estériles. En esta modalidad, el método de la invención comprende esterilizar una solución de ditiocarbamato en agua con grado farmacéutico, agitando vigorosamente la solución en una zona de mezclado estéril agregando a la misma etanol con grado farmacéutico estéril bajo condiciones apropiadas para formar una suspensión que contiene un precipitado de ditiocarbamato dividido finamente en el mismo y separar el precipitado de ditiocarbamato a partir de la suspensión bajo condiciones estériles. La solución acuosa del ditiocarbamato y el etanol pueden esterilizarse mediante pasarse dentro de la zona de mezclado a través de filtros estériles.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un diagrama esquemático que ilustra el método de la invención para producir un ditiocarbamato con grado farmacéutico a partir del bisulfuro de carbono disuelto en etanol y una amina secundaria. Una solución acuosa de la amina secundaria y la solución de bisulfuro de carbono en etanol absoluto se alimento en un vaso de reacción sumergido en un baño de hielo y agitado continuamente. El producto de ditiocarbamato precipitado se separó de la mezcla de reacción en un vaso de separación mediante pasarlo a través de un filtro de vidrio mientras que los residuos del filtrado se colectaron.

La Figura 2 es un diagrama esquemático que ilustra el método de la invención para producir un ditiocarbamato con grado farmacéutico a partir de una solución acuosa de un ditiocarbamato, tal como se produce en el proceso ilustrado en la Figura 1 de este documento. Los flujos de alimentación del etanol con grado farmacéutico y una solución de ditiocarbamato en agua con grado farmacéutico se bombean dentro de un vaso de reacción que se separa de la mezcla de reacción mediante pasarlo a través de un vaso de separación limpiado mediante nitrógeno en gas. Los flujos de alimentación de etanol y de la solución de ditiocarbamato así como el flujo de nitrógeno en gas, cada uno se esterilizan mediante pasarlos a través de un filtro de esterilización para producir un producto de ditiocarbamato con grado farmacéutico estéril.

La Figura 3 es un diagrama de flujo esquemático que ¡lustra una modalidad del método de la invención para preparar ditiocarbamato con grado farmacéutico de una amina secundaria, en donde: A = H2O B = NaOH C = NMG D = Solución NaOH E = EtOH F = CS2 G = Solución de NaOH + NMG en agua H = Solución de CS2 en etanol I = EtOH J = MGD K = 70% de EtOH L = Abs EtOH.

La Figura 4 es un diagrama de flujo esquemático que ilustra una modalidad del método de la invención para purificar un ditiocarbamato para obtener un ditiocarbamato con grado farmacéutico, en donde: M = Solución de MGD en agua.

La Figura 5 es un diagrama de flujo esquemático que ilustra una modalidad del método de la invención para preparar un ditiocarbamato con grado farmacéutico estéril, en donde: N = nitrógeno seco O = Llenar MGD dentro de las inyecciones de vidrio estériles P = Almacenaje de MGD I = Filtro estéril para gas o líquido.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES ESPECÍFICAS De conformidad con la presente invención, se proporcionan métodos para producir ditiocarbamatos con grado farmacéutico. Los métodos de la invención preferiblemente se llevan a cabo bajo condiciones estériles, de esta manera produciendo un ditiocarbamato con grado farmacéutico estéril.

En una modalidad, el método de la invención comprende contactar vigorosamente una mezcla de bisulfuro de carbono, al menos una amina secundaria y un diluyente farmacéuticamente aceptable que es un solvente para el bisulfuro de carbono, pero no para el ditiocarbamato, en una zona de mezclado bajo una atmósfera de gas inerte y bajo condiciones apropiadas para la precipitación del ditiocarbamato. El método de la invención además comprende separar el ditiocarbamato precipitado de la mezcla. Los métodos de la invención para producir un ditiocarbamato farmacéuticamente aceptable pueden realizarse como un proceso continuo o como un proceso por lotes.

Entre las aminas apropiadas para usarse en la preparación de los ditiocarbamatos farmacéuticamente aceptables son aquellas que tienen la fórmula R?R2NH, en donde cada R-i y R2 se seleccionan independientemente de un alquilo de uno Ci a más de C?8, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroil, aroil sustituido, acilo, acilo sustituido o Ri y R2 pueden cooperar para formar un anillo de 5-, 6 ó 7 miembros que incluye N, Í y R2 o Ri o R2 es una proporción divalente del grupo que consiste de alquileno, alquileno sustituido, oxialquileno, oxialquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, arileno, arileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido, en donde dicha porción divalente sirve como el mismo sustituyente de dos moléculas de ditiocarbamato, de esta manera enlazando dicha molécula de manera conjunta para formar un bis(ditiocarbamato)especies y los similares y combinaciones apropiadas de los mismos.

Por ejemplo, la amina secundaria puede tener la fórmula R^NH, en donde cada uno de R^ y R2 es de un alquilo Ci a más de C12, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de carboxil, -C(0)H, oxiacilo, fenol, fenoxi, piridinil, pirrolidinil, amino, amido, hidroxi, nitro o sulfuril. Por ejemplo, R1 puede ser un alquilo de C2 a más de C8 o alquilo sustituido, en donde los sustituyentes son carboxilo, acetilo, piridinil, pirrolidinil, amino, amido, hidroxi o nitro y R2 es alquilo de Ci a más de C6 o alquilo sustituido o R2 puede cooperar con R1 para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, incluyendo N, R2 y Ri. En las aminas secundarias actualmente preferidas para usarse en la práctica del método (s) de la invención para la preparación de ditiocarbamatos, Ri es un alquilo C2 a mas de C8 o alquilo sustituido y en donde los sustituyentes se seleccionan de carboxil, acetilo, amido o hidroxi y R2 es un alquilo Ci a más de C4 o alquilo sustituido. Las aminas secundarias preferiblemente se introducen dentro de la zona de mezclado como una solución alcalina acuosa.

Para evitar la contaminación del producto de ditiocarbamato con un solvente que no es farmacéuticamente aceptable y para asistir en la precipitación del ditiocarbamato a partir de la mezcla de reacción como un sólido estable, el diluyente generalmente comprende etanol y excluye dichos solventes farmacéuticamente inapropiados tales como metanol o acetona. Por ejemplo, el etanol y el bisulfuro de carbono pueden introducirse dentro de la zona de mezclado de manera conjunta cono una solución de bisulfuro de carbono en etanol, por ejemplo, en etanol absoluto. El diluyente además puede contener agua y un catión apropiado, tal como sodio para la formación de una sal de ditiocarbamato. Dado que las sales alcalino metálicas de los ditiocarbamatos son solubles en agua, se prefiere que el catión sea un catión alcalino metálico.

En una modalidad preferida del método de la invención para producir un ditiocarbamato farmacéuticamente aceptable, el bisulfuro de carbono se agrega a la mezcla de reacción disuelta en una solución acuosa del hidróxido de sodio.

Alternativamente, la amina secundaria puede introducirse dentro de la zona de mezclado como una solución alcalina acuosa.

El bisulfuro de carbono y la amina secundaria se contactan en la zona de mezclado en los métodos de la invención. El contacto vigoroso puede incluir cualquier medio conocido en la técnica, tal como la centrifugación, el mezclado, la agitación, el rociado, el burbujeo vigoroso de un gas inerte a través de la mezcla de reacción y los similares o una combinación de cualquiera de las dos o más de las mismas. Por ejemplo, el mezclado puede lograrse mediante cualquier dispositivo de agitación mecánica o magnético capaz de agitar vigorosamente la suspensión formada mediante precipitación del ditiocarbamato en la zona de reacción. En una modalidad, el dispositivo de agitación es magnético y la velocidad del dispositivo de agitación es desde aproximadamente 10 rpm a aproximadamente 200 rpm.

Generalmente, las condiciones apropiadas para la precipitación del ditiocarbamato incluyen el enfriamiento de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente menos 10° C a aproximadamente 20° C en presión atmosférica. El enfriamiento de la mezcla de reacción puede lograrse mediante cualquier método en la técnica, incluyendo, pero no limitados a sumergir un vaso de reacción que contiene la mezcla en un baño de agua con sal / o agua helada. Alternativamente, el vaso de reacción pudo refrigerarse usando tecnologías conocidas.

Las condiciones apropiadas para la precipitación del ditiocarbamato a partir de la mezcla de reacción que además incluye opcionalmente someter la mezcla de reacción a una presión reducida (es decir, reducida con respecto a la presión en la zona de mezclado), por ejemplo, mediante pasar la mezcla de reacción a través de una zona de separación, tal como un vaso de preparación, que puede mantenerse a una presión reducidla.

Cuando se prepara de conformidad con los métodos de la invención, el ditiocarbamato está en una forma de un sólido en partícula, preferiblemente un sólido en partícula finamente dividido que tiene una dimensión particular en el rango de tamaño de aproximadamente 100 µm a para aproximadamente 1 cm, o más pequeño. La separación del ditiocarbamato en partícula a partir de la mezcla de reacción también puede mejorarse mediante pasar la mezcla de reacción a través de un filtro, una pantalla o una combinación de los mismos para así colectar el ditiocarbamato como una torta filtradora. Una pantalla o filtro que tiene un tamaño de un poso generalmente en el rango de aproximadamente 0.1 µm a aproximadamente 50 µm, por ejemplo, típicamente en el rango de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 50 µm y preferiblemente el rango de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 20 µm, es particularmente útil para obtener un producto ditiocarbamato finamente dividido con utilidad farmacéutica.

El método de la invención para la preparación de un ditiocarbamato con grado farmacéutico que además comprende opcionalmente lavar el ditiocarbamato precipitado con etanol que tiene un contenido de etanol en la proporción de aproximadamente 70% de etanol para el etanol absoluto. Por ejemplo, durante el lavado, el contenido de etanol puede incrementarse de aproximadamente 70 % a etanol absoluto, con el incremento realizándose gradualmente o en etapas de incremento.

En otra modalidad de los métodos de la invención para producir un ditiocarbamato farmacéuticamente aceptable, el método además también puede comprender introducir dentro de la zona de reacción un gas inerte tal como nitrógeno, argón y los similares, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, el gas inerte puede introducirse dentro de la zona de mezclado a una escala de flujo generalmente desde 0.1 litros cúbicos a aproximadamente 300 litros cúbicos por minuto, típicamente las escalas de flujo caen en el rango de aproximadamente 30 litros cúbicos a aproximadamente 100 litros cúbicos por minuto o desde aproximadamente 0.1 litros a aproximadamente 50 litros por minuto, con escalas de flujo de aproximadamente 1.0 litros a aproximadamente 20 litros por minuto siendo las escalas de flujo actualmente preferidas. La zona de mezclado opcional y sustancialmente se cierra para facilitar el uso del gas de purga inerte.

El método de síntesis de ditiocarbamato de la invención además se ilustra en la Etapa I del Ejemplo anterior y mediante la Figura 1 , que es un diagrama esquemático que ilustra una proceso de escala de banco y el equipo para producir ditiocarbamato con grado farmacéutico de conformidad al método de síntesis de la invención. Como se muestra en la Figura 1 , la amina secundaria disuelta en el agua se mantiene bajo la cúpula 17 hasta que se carga dentro del vaso de reacción 15. Una solución de bisulfuro de carbono en etanol absoluto se transfiere mediante trasegar a partir del soporte alimentador 16 al vaso de reacción 15. La mezcla de reacción en el vaso de reacción se agita vigorosamente mediante el agitador 6 y se enfría mediante sumersión del vaso de reacción 15 dentro de un baño helado 9, que contiene una suspensión de agua y hielo. El vaso de reacción continuamente se mantea con gas de nitrógeno de la fuente de gas de purga 8 alimentado a través del lavador 10. La mezcla de reacción, que contiene el gas de purga y el producto de ditiocarbamato precipitado, se bombea a partir del vaso de reacción vía la bomba peristáltica 5 dentro del vaso de separación 18. En el vaso de separación 18, que se mantiene bajo presión reducida mediante la bomba al vacío 1 , el ditiocarbamato precipitado se separa a partir de la mezcla de reacción mediante pasar a través de un filtro de vidrio 4 mientras que el residuo del filtrado pasa a través del frasco de filtración 2 con un exceso dentro del contenedor de residuos 7. El gas de purga se quita del contenedor de residuos 7 a través de la bomba de vacío 1 para la cúpula. En una modalidad alternativa, el método de la invención además comprende una etapa de purificación para purificar de manera adicional el ditiocarbamato sintetizado como se describió anteriormente mediante el método de síntesis de la invención. En esta modalidad, el método de síntesis de la invención además comprende agitar vigorosamente en una segunda zona de mezclado una solución del ditiocarbamato precipitado en agua con grado farmacéutico mientras se agrega el etanol con grado farmacéutico bajo condiciones apropiadas para formar una suspensión que contiene un precipitado de ditiocarbamato finamente divididos en el mismo y separar el precipitado de ditiocarbamato finamente dividido de la suspensión. Disolver el precipitado en el agua con grado farmacéutico y contactar la solución con un etanol con grado farmacéutico, preferiblemente etanol absoluto, ayuda en obtener un producto estéril y se elimina en forma indeseable mediante los productos del ditiocarbamato del precipitado.

Alternativamente, esta etapa de purificación puede realizarse independientemente del método descrito anteriormente para producir un ditiocarbamato con grado farmacéutico mediante usar cualquier ditiocarbamato en partícula como el alimento. Cuando se realiza independientemente, el método de purificación de la invención comprende agitar vigorosamente en una zona de mezclado una solución de un ditiocarbamato en agua con grado farmacéutico mientras se agrega etanol con grado farmacéutico al mismo bajo condiciones apropiadas para formar una suspensión que contiene un precipitado de ditiocarbamato finamente dividido en el mismo y separar el precipitado de ditiocarbamato finamente dividido de la suspensión.

Entre los alimentos de ditiocarbamato para usarse en los métodos de purificación de la invención son aquellos que tiene la estructura (I) como sigue: en donde: cada Ri y R2 se seleccionan independientemente de alquilo Ci a más de C18, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, aroil, aroil sustituido, acilo, acilo sustituido o Ri y R2 pueden cooperar para formar un anillo de 5-, 6 ó 7-miembros que incluye N, Ri y R2 o Ri o R2 es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de alquileno, alquileno sustituido, oxialquileno, oxialquileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, arileno, arileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido, en donde dicha porción divalente sirve como el mismo sustituyente para dos estructuras ditiocarbamato, enlazadas a dichas estructuras de manera conjunta para formar una especie bis(ditiocarbamato), x es 1 o 2 y M es un contra ion apropiado y los similares y combinaciones apropiadas de los mismos.

Los compuestos ditiocarbamato actualmente preferidos que tienen estructura genérica I son aquellos en donde: Ri y/o R2 es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de alquileno, alquileno sustituido, oxialquileno, oxialquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, arileno, arileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido, en donde la porción divalente sirve como el mismo sustituyente para dos estructuras ditiocarbamato, por lo tanto enlazando dicha estructura de manera conjunta para formar una especie bis(ditiocarbamato). Los compuestos adicionales ditiocarbamato preferidos que tienen la estructura genérica I son aquello en donde: Ri y/o R2 es una porción polivalente, en donde dicha porción polivalente sirve como el mismo sustituyente para una pluralidad de estructuras de ditiocarbamato, por lo tanto enlazando dichas estructuras de manera conjunta para formar una especie poli(ditiocarbamato).

Todavía los compuestos ditiocarbamato adicionales preferidos que tienen la estructura genérica I son aquellos en donde: Cada uno de Ri y R2 = a un alquilo C-_ a más de C?2, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de carboxil, -C(O)H, oxacilo, fenol, fenoxi, piridinil, pirrolidinil, amino, amido, hidroxi, nitro o sulfuril y M = Fe+¿ o FE +3 Los compuestos ditiocarbamato adicionales preferidos que tienen la estructura genérica I son aquellos en donde: Ri se selecciona de un alquilo C2 a más de C8 o alquilo sustituido, en donde ios sustituyentes se seleccionan de carboxil, acetil, piridinil, pirrolidinil, amino, amido, hidroxi o nitro y R2se selecciona de un alquilo Ci a alquilo C8 o alquilo sustituido y M - = Fe Los compuestos ditiocarbamato preferidos que tienen la estructura genética I son aquellos en donde: RÍ se selecciona de un alquilo C2 a más de C6 o alquilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de carboxil, acetil, amido o hidroxi y R2 se selecciona de un alquilo Ci a más de C6 o alquilo sustituido y M = Fe+2. Los cationes monovalentes contemplados mediante la estructura H+, Na+, NH4+, tetraalquilamonio y los similares, aunque aquellos expertos en la técnica reconozcan que H+ generalmente no se prefiere debido a su inestabilidad relativa del ditiocarbamato resultante en un medio acuoso. Los cationes metálicos de transición divalentes o trivalentes fisiológicamente compatibles contemplados mediante la estructura incluyen las formas cargadas de hierro, cobalto, cobre, manganeso, rutenio o los similares (es decir, Fe+2, Fe+3, Co+2, Co+3, Cu+2, Mn+2, MN+3 o RU+3). De conformidad con la presente invención, la proporción de las especies de ditiocarbamato para el contra ion M puede variar ampliamente. De esta manera, los ditiocarbamatos que tienen contra iones no metálicos (es decir, M = H+, o un catión metálico de transición para la proporción de las especies de ditiocarbamato de cero), con proporciones de cationes metálicos de transición para las especies de ditiocarbamato arriba de aproximadamente 1 :2 (es decir, un complejo de cationes metálicos de transición: ditiocarbamato 2:1 ) se contemplan.

Como se usa en este documento, "alquilo sustituido" comprende los grupos alquilo que además soportan uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, (de un grupo alquilo inferior), mercapto (de un grupo alquilo inferior), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, halógeno, trifluorometil, ciano, nitro, nitrona, amino, amido, -C(0)H, acilo, oxiacilo, carboxilo, carbamato, ditiocarbamoil, sulfonil, sulfonamida, sulfuril y los similares.

Como se emplea en este documento, "cicloalquilo" se refiere a grupos que contienen un anillo cíclico que contienen de aproximadamente 3 a más de 8 átomos de carbono y "cicloalquilo sustituido" que se refiere a grupos cicloalquilo que además soportan uno o más sustituyentes como se establecieron anteriormente.

Como se emplea en este documento, "cicloalquileno" se refiere a grupos que contienen un anillo divalente en el rango de aproximadamente de 3 a más de 8 átomos de carbono y "cicloalquileno sustituido" se refiere a los grupos cilcoalquileno que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "alquileno" se refiere a grupos hidrocarbil de cadena larga o ramificada divalente típicamente que tienen desde aproximadamente 2 a más de 12 átomos de carbono y "alquileno sustituido" se refiere a los grupos alquileno que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "alquenilo" se refiere a grupos hidroxicarbil de cadena larga y ramificada que tienen al menos un doble enlace de carbono-carbono y que tienen aproximadamente de 2 a más de 12 átomos de carbono y "alquenilo sustituido" que se refiere a los grupos alquenilo que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "alquenileno" se refiere a los grupos hidroxicarbil de cadena larga o ramificada divalentes que tienen al menos un doble enlace de carbono-carbono y que tienen típicamente aproximadamente de 2 a más de 12 átomos de carbono y "alquenileno sustituido" que se refiere a los grupos alquenileno que soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "alquinilo" se refiere a grupos hidroxicarbil de cadena larga o ramificada que tienen al menos un triple enlace de carbono-carbono y que tienen aproximadamente 2 a más de 12 átomos de carbono y "alquinilo sustituido" se refiere a los grupos alquinilo que además soportan uno a más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "arilo" se refiere a los grupos aromáticos que tienen de 6 a más de 14 átomos de carbono y "arilo sustituido" se refiere a los grupos arilo que soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "alquilarilo" se refiere a los grupos aril alquilo sustituido y "alquilarilo sustituido" se refiere a los grupos alquilarilo que soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "arilalquilo" se refiere a los grupos alquil arilo sustituidos y "arilalquilo sustituido" se refiere a los grupos arilalquilo que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "arilalquenilo" se refiere a los grupos alquenil arilo sustituidos y "arilalquenilo sustituido" se refiere a los grupos arilalquenilo que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "arilalquinilo" se refiere a los grupos alquinil arilo sustituidos y ""arilalquinilo sustituido" se refiere a grupos arilalquinilo que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "arileno" se refiere a los grupos aromáticos divalentes que tienen típicamente de 6 a más de 14 átomos de carbono y "arileno sustituido" se refiere a los grupos arileno que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "alcarileno" se refiere a grupos aril alquilo divalentes sustituidos que tienen típicamente aproximadamente 7 a más de 16 átomos de carbono y "alcarileno sustituido" se refiere a grupos alcarileno que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "aralquileno" se refiere a grupos alquil arilo divalentes sustituidos que tienen aproximadamente 7 a más de 16 átomos de carbono y "aralquileno sustituido" se refiere a los grupos aralquileno que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "aralquenileno" se refiere a grupos alquenil arilo divalentes sustituidos que tienen típicamente aproximadamente 8 a más de 16 átomos de carbono y "aralquenileno sustituido" se refiere a grupos aralquenileno que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, aralquinileno" se refiere a grupos alquinil arilo divalentes sustituidos que tienen típicamente aproximadamente 8 a más de 16 átomos de carbono y "aralquinileno sustituido" se refiere a los grupos aralquinileno que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "heterocíclico" se refiere a grupos cíclicos (es decir, que contienen anillos9 que contienen uno o más heteroátomos (es decir, N, O, S o ios similares) como una parte de la estructura del anillo que tiene de 3 a más de 14 átomos de carbono y "heterocíclicd sustituido" que soporta uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "heterocicloalquileno" se refiere a grupos cíclicos divalentes (es decir, que contienen anillo) que contienen uno o más heteroátomos (es decir N, O, S o los similares) como parte de la estructura de anillo y que tienen de 3 a más de 14 átomos de carbono y "heterocicloalquileno sustituido" se refiere a grupos heterocicloalquilenos que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento "aroil" se refiere a las especies aril-carbonil tal como benzoil y "aroil sustituido" se refiere a los grupos aroil que soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.

Como se emplea en este documento, "acil" se refiere a las especies alquil-carbonil. Como se emplea en este documento "halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.

La agitación (bajo condiciones apropiadas para formar una suspensión que contiene un precipitado ditiocarbamato finamente dividido) y la separación a presión reducida generalmente usan las mismas técnicas como se describen anteriormente con respecto al método de síntesis de la invención para producir un ditiocarbamato con grado farmacéutico. El método de purificación de la invención y/o la etapa de purificación en el método de síntesis se ilustran en la Etapa II del Ejemplo posterior.

En otra modalidad, se proporcionan métodos para producir ditiocarbamatos estériles. Esta modalidad comprende la esterilización de una solución de ditiocarbamato en agua con grado farmacéutico, agitando vigorosamente la solución en una zona de mezclado estéril mientras se agrega etanol con grado farmacéutico estéril bajo condiciones apropiadas para formar una suspensión que contiene un precipitado de ditiocarbamato finamente dividido en el mismo y la separación del precipitado de ditiocarbamato a partir de la suspensión a presión reducida y bajo condiciones estériles.

En la práctica del método de la invención para obtener ditiocarbamato con grado farmacéutico estéril, la separación puede involucrar pasar el precipitado a través de una zona de separación mantenida a presión reducida. La separación además puede involucrar el paso de la suspensión que contiene el precipitado (es decir, en la zona de separación) a través de un filtro, un análisis o una combinación de los mimos, como se describe anteriormente con respecto con los métodos de síntesis de la invención.

El método para producir ditiocarbamato estéril además puede comprender lavar el precipitado separado, por ejemplo, en la zona de separación, con una lavado estéril de etanol que tiene un contenido de etanol en la proporción de aproximadamente 70% a etanol absoluto. En una modalidad, durante el lavado, el contenido de etanol en el lavado de etanol se incrementó de aproximadamente 70% de etanol a etanol absoluto, por ejemplo, ya sea gradualmente o en una o más etapas de incremento. El lavado de etanol ayuda en la esterilización y el secado del producto ditiocarbamato.

Para ayudar adicionalmente a la obtención de un producto estéril, cada solución de ditiocarbamato y etanol pueden esterilizarse mediante pasarla dentro de la zona de mezclado a través de un filtro de esterilización, tal como los conocidos en la técnica, por ejemplo, los filtros de membrana de esteres de celulosa mezclados y polisulfonas (Millipore, Bedford, MA). Dichos filtros de esterilización generalmente tienen poro de poco tamaño suficientes para prohibir el paso de los microbios a través del filtro mientras que se permite el paso de moléculas pequeñas disueltas, tales como el etanol y los ditiocarbamatos descritos en este documento, por ejemplo, el tamaño de los poros en la proporción de aproximadamente 0.2 µm a aproximadamente 75 µm, son típicos. El lavado de etanol también puede esterilizarse mediante pasarlo dentro de la zona de separación a través de un filtro de esterilización.

El método de la invención para producir ditiocarbamato estéril además puede comprender secar el precipitado separado de peso constante, por ejemplo mediante pasar un gas inerte estéril sobre el precipitado separado en una zona de separación. El gas inerte puede hacerse estéril mediante pasarla dentro de la zona de separación a través del filtro de esterilización.

El método de la invención para producir ditiocarbamato estéril también puede comprender transferencia aséptica, por ejemplo en un cuarto estéril Clase 100, de una dosis unitaria del ditiocarbamato estéril seco dentro de las inyecciones individuales. Usualmente, una dosis unitaria del ditiocarbamato con grado farmacéutico está en la proporción de 100 mg a aproximadamente 10 gramos, con dosis unitarias típicas siguiendo la proporción de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 3 gramos.

El método de la invención para producir un ditiocarbamato con grado farmacéutico estéril además se ilustra en la Etapa III del Ejemplo 1 posterior y mediante las Figuras 2 y 5, que ilustran, respectivamente, un proceso y equipo de escala de banco y un diagrama de flujo esquemático para producir ditiocarbamato estéril de conformidad con una modalidad de la invención en donde los filtros de esterilización se usan para esterilizar la alimentación de la solución de ditiocarbamato, la alimentación de etanol y ios gases inertes. En la modalidad ilustrada en la Figura 2, una alimentación de ditiocarbamato se disolvió en agua con grado farmacéutico y se mantuvo bajo una campana ventilada 20.

De la campana 20, la solución acuosa de ditiocarbamato se bombeó vía la bomba peristáltica 22 a través de un filtro de esterilización 24 dentro del vaso de reacción 26. Mientras que el etanol se bombea dentro del vaso de reacción 26 de la fuente de etanol 28 vía una bomba peristáltica 30, filtro de esterilización 32 y tubería de silicón 2. La mezcla de reacción en el vaso 26 se mezcló vigorosamente mediante el mezclador 34 y posteriormente se pasó al vaso de separación 36 a través de la válvula 13. En el vaso de separación 36, que se mantuvo bajo presión reducida proporcionada mediante la bomba al vacío 14 y se nivelaron mediante el gas de nitrógeno de la fuente de gas 9, el ditiocarbamato particular suspendido se colectó de la mezcla de reacción mediante pasar la mezcla de reacción a través del filtro de vidrio 42.

La descripción se describirá en mayor detalle con referencia al ejemplo no limitante siguiente.

EJEMPLO Preparación de ditiocarbamato con grado farmacéutico a partir de N-metil-D-glucamina (NMG) Parte I: Síntesis de N-metil-D-glucamina ditiocarbamato (MGD). La MGD con grado farmacéutico se preparó usando el proceso ilustrado en la Figura 1 de conformidad con el diagrama de flujo del proceso esquemático mostrad en la Figura 3 de este documento. Una solución que contiene 0.6 kg de hidróxido de sodio disuelto en 7.5 litros de agua para la inyección de (WFI) se preparó y se inyectó dentro de un vaso de reacción de 27 litros (Figura 1). La solución de hidróxido de sodio en el vaso de reacción a temperatura ambiente con un baño de sal/hielo y posteriormente se agregó N-metil-D-glucamina (NMG) a la solución alcalina y se disolvió con agitación, haciendo una solución de una proporción de 1 :1 de NMG a NaOH. Se continuó con el enfriamiento de la solución a una temperatura de -10 C a 10° C. El vaso de reacción se purgó con gas de nitrógeno y se conservó bajo una atmósfera de nitrógeno constante durante el resto del proceso de síntesis.

Una solución separada de 1.5 litros de bisulfuro de carbono en 4.5 litros de etanol absoluto ser preparó y se enfrió a -10° C a 10° C. La solución fría de bisulfuro de carbono se agregó lentamente dentro de una solución fría de NMG en NaOH en el vaso de reacción con agitación durante un periodo de aproximadamente 20 a 25 minutos. El enfriamiento y agitación de la mezcla de reacción se continuó por un tiempo adicional de 20 minutos después de los cuales, la solución de CS2 se había introducido dentro del vaso de reacción. Posteriormente 15 litros de etanol se introdujeron dentro del vaso de reacción y se continuó con la agitación por un adicional de dos horas. Para obtener el producto de ditiocarbamato como un sólido, la mezcla de reacción continuando con pasar el precipitado MGD a través del filtro para la colección mientras una succión al vacío se aplicó a través del filtro mientras que la torta filtradora se lavó con un lavado de etanol que tenía un contenido de etanol progresivamente más alto: primero, con 5 litros del 70% de etanol, posteriormente con 10 litros de 95% de etanol y posteriormente con 4 litros de etanol absoluto. Para secar el sólido colectado, el vacío se mantuvo por tres horas y posteriormente el MGD se secó al aire libre para asegura ia disecación.

Parte II: Purificación de MGD. El MGD preparado en la Parte I anterior se purificó usando el procedimiento ¡lustrado en la Figura 1 de conformidad con el diagrama e flujo del proceso esquemático mostrado en la Figura 4 de este documento. El MGD se transfirió dentro de un vaso de reacción limpio y se disolvió en más de 8 litros de WFI.

Para precipitar el MGD como un sólido, 19 litros de 95% de etanol se agregaron con agitación continua por otros 25 minutos. El precipitado MGD posteriormente se pasó a través de un filtro para la colección mientras se aplicó succión al vacío a través del filtro y mientras que la torta filtradora se lavó con etanol progresivamente más puro: primero con 5 litros de 70% de etanol, posteriormente con 10 litros de 95% de etanol y posteriormente con 4 litros de etanol absoluto. Para secar el sólido colectado, el vacío se mantuvo por tres horas y posteriormente el MGD se secó al aire libre para asegurar la disecación.

Parte III. Esterilización de MGD. El MGD preparado en la Parte II anterior se esterilizó usando ei proceso ilustrado en la Figura 2 de conformidad con el diagrama de flujo del proceso esquemático mostrado en la Figura 5 de este documento. El MGD purificado se disolvió en más de 7 litros de agua y se enviaron a través de un filtro de esterilización que tiene un poro del tamaño de 0.2 µm dentro de un vaso de precipitación estéril (Figura 2). Para precipitar el MGD, más de 20 litros de 95% de etanol se enviaron dentro del vaso de precipitación estéril a través de un filtro de esterilización que tiene un poro de un tamaño de 0.2 µm. Posteriormente el precipitado MGD se filtró a través de un filtro de vidrio que tiene un poro de un tamaño de 50 a 75 µm mientras que la torta filtradora se lavó bajo vacío como en las Partes I y II anteriores, excepto que el etanol se envió dentro del sistema de filtración/precipitación a través de un filtro de esterilización que tiene un poro de un tamaño de 0.2 µm. La torta filtradora del MGD estéril precipitado se secó a un peso constante (para asegurar la disecación completa) mediante aplicar un flujo de gas de nitrógeno a través de un filtro de esterilización. Lo producido fueron 2.4 kg de MGD con grado farmacéutico estéril.

El MGD seco se transfectó bajo condiciones estériles dentro del cuarto estéril Clase 100 para la transferencia aséptica de una dosis unitaria (100 mg a 10 gramos) dentro de las inyecciones de vidrio estériles individuales y se almacenaron a temperatura ambiente.

Será aparente para aquellos expertos en la técnica que varios cambios pueden hacerse en la invención sin apartarse del espíritu y alcance de la misma y por lo tanto la invención comprende las modalidades y aquellas descritas específicamente en la descripción, pero solo como se indica en las reivindicaciones anexas.

Claims (72)

REIVINDICACIONES

1. Un método para la producción de ditiocarbamato con grado farmacéutico libre de metanol, dicho método comprende: contactar vigorosamente una mezcla de bisulfuro de carbono, al menos una amina secundaria y un diluyente libre de metanol, farmacéuticamente aceptable en una zona de mezclado bajo una atmósfera de gas inerte, en donde el diluyente es un solvente para el bisulfuro de carbono, pero no para el ditiocarbamato, enfriar la mezcla de manera que se precipite el ditiocarbamato del mismo y separar el ditiocarbamato precipitado de la mezcla enfriada en donde el precipitado de ditiocarbamato es metanol libre.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el diluyente comprende etanol.

3. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el etanol y el bisulfuro de carbono se introducen dentro de la zona de mezclado junto con una solución de bisulfuro de carbono en etanol.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la amina secundaria se introduce dentro de la zona de mezclado cono una solución acuosa alcalina.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el método se realiza bajo condiciones estériles.

6. Un método para producir ditiocarbamato con grado farmacéutico libre de metanol, dicho método comprende: contactar vigorosamente una mezcla de bisulfuro de carbono, al menos una amina secundaria y un diluyente libre de metanol, farmacéuticamente aceptable que es un solvente para el bisulfuro de carbono, pero no para el ditiocarbamato, en una zona de mezclado bajo una atmósfera de gas inerte y bajo condiciones apropiadas para la precipitación del ditiocarbamato y separar el ditiocarbamato precipitado a partir de la mezcla, en donde el precipitado de ditiocarbamato es metanol libre.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el bisulfuro de carbono se introduce dentro de la zona de mezclado como un líquido.

8. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el diluyente comprende etanol.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el etanol es etanol absoluto.

10. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el diluyente además comprende agua.

11. El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde el etanol y el bisulfuro de carbono se introducen dentro de la zona de mezclado de manera conjunta como una solución de bisulfuro de carbono en etanol.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el etanol es etanol absoluto.

13. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde la amina secundaria se introduce dentro de la zona de mezclado como una solución acuosa alcalina.

14. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el gas inerte es nitrógeno o gas de argón.

15. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el método se prefiere bajo condiciones estériles.

16. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde la amina secundaria tiene la fórmula R^NH, en donde cada Ri y R2 se selecciona independientemente de un alquilo Ci a más de Cíe, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinil, arilalquinil sustituido, aroil, aroil sustituido, acilo, acilo sustituido o Ri y R2 pueden cooperar para formar un anillo de 5, 6- o 7-miembros que incluye N, Ri y R2 o R o R2 es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de alquileno, alquileno sustituido, oxialquileno, oxialquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, arileno, arileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido, en donde dicha porción divalente sirve como el mismo sustituyente para dos moléculas de ditiocarbamato, por lo tanto enlazando dichas moléculas de manera conjunta para formar una bis especie(ditiocarbamato).

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde cada uno de Ri y R2 es un alquilo Ci a más de C?2, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de carboxilo, ditiocarbamoil, -C(O)H, oxiacilo, fenol, fenoxi, piridinil, pirrolidinil, amino, amido, hidroxi, nitro o sulfuril.

18. El método de conformidad con la reivindicación 16 en donde: R-i es un alquilo C2 a más de C8 o alquilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de carboxil, ditiocarbamoil, acetil, piridinil, pirrolidinil, amino, amido, hidroxi o nitro y R2 se selecciona de un alquilo Ci a más de C6 o alquilo sustituyente o R2 puede cooperar con Rt para formar un anillo 5-, 6 o 7-miembros que incluye N, R2 y R-i.

19. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde i es un alquilo C2 a más de C8 o alquilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de carboxil, ditiocarbamoil, acetilo, amido o hidroxi y R2 es un alquilo Ci a más de C o alquilo sustituido.

20. El método de conformidad con la reivindicación 6, que además comprende lavar el ditiocarbamato precipitado con etanol que tiene un contenido de etanol en el rango de aproximadamente 70% de etanol para etanol absoluto.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, en donde durante el lavado del contenido de etanol se incrementa de aproximadamente 70% de etanol para etanol absoluto.

22. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el ditiocarbamato precipitado tiene un promedio de dimensión principal en la proporción de tamaño de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 1 com.

23. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el gas inerte se introduce dentro de la zona de mezclado a una velocidad del flujo de aproximadamente 0.1 litros a aproximadamente 300 litros por minuto.

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde el gas inerte se introduce dentro de la zona de mezclado a una velocidad de flujo de aproximadamente 30 litros a aproximadamente 100 litros por minuto.

25. El método de conformidad con la reivindicación 11 , en donde la solución se introduce a una velocidad de flujo de aproximadamente 0.1 litros a aproximadamente 50 litros por minuto.

26. El método de conformidad con la reivindicación 11 , en donde la solución se introduce a una velocidad de flujo de aproximadamente 1.0 litros a aproximadamente 20 litros por minuto.

27. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde la zona de mezclado se cierra.

28. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el contacto es mediante un método seleccionado del grupo que consiste de mezclar, agitar, centrifugación y rociado.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el contacto es mediante centrifugación.

30. El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el contacto es mediante la agitación con un dispositivo agitador.

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde la velocidad del dispositivo agitador es de aproximadamente 10 rpm a aproximadamente 200 rpm.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31 , en donde el dispositivo agitador se maneja magnéticamente.

33. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde el dispositivo agitador es manea mecánicamente.

34. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde la mezcla se enfría a una temperatura de aproximadamente menos 10° C a aproximadamente 20° C a presión atmosférica.

35. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde las condiciones apropiadas para la precipitación del ditiocarbamato comprenden presión reducida.

36. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde la separación incluye pasar a través de un filtro, un análisis o una combinación de los mismos.

37. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde el filtro tiene un poro de un tamaño en la proporción de aproximadamente 0.1 µm a aproximadamente 50 µm.

38. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde el filtro tiene un poro de un tamaño en la proporción de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 50 µm.

39. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde el filtro tiene un poro de un tamaño en la proporción de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 20 µm.

40. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el método es un proceso por lotes.

41. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el método es un proceso continuo.

42. El método de conformidad con la reivindicación 6, que además comprende: agitar vigorosamente una solución de ditiocarbamato precipitado en agua con grado farmacéutico en una zona de mezclado, mientras se agrega etanol con grado farmacéutico al mismo bajo condiciones apropiadas para formar una suspensión que contiene un precipitado de ditiocarbamato finamente dividido en el mismo y separar el precipitado de ditiocarbamato finamente dividido de la suspensión, en donde el precipitado de ditiocarbamato finamente dividido es metanol libre.

43. El método de conformidad con la reivindicación 42, que además comprende lavar el precipitado de ditiocarbamato finamente dividido con etanol libre de metanol que tiene un contenido de etanol en la proporción de aproximadamente 70% a etanol absoluto.

44. Un método para la producción de partículas de ditiocarbamato con grado farmacéutico libre de metanol, dicho método comprende: agitar vigorosamente una solución de ditiocarbamato en agua con grado farmacéutico, mientras se agrega etanol con grado farmacéutico en la misma bajo condiciones apropiadas para formar una suspensión que contiene un precipitado de ditiocarbamato finamente dividido en el mismo y separar el precipitado de ditiocarbamato de la suspensión a presión reducida, en donde el precipitado de ditiocarbamato es metanol libre.

45. El método de conformidad con la reivindicación 44, en donde el alimento de ditiocarbamato tiene la estructura (I) siguiente: (I) en donde: cada Ri y R2 se seleccionan independientemente de un alquilo Ci a más de C?8, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroil, aroil sustituido, acilo, acilo sustituido o Ri y R2 pueden cooperar para formar un anillo de 5-, 6 ó 7-miembros que incluyen Ri o R2 es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de alquileno, alquileno sustituido, oxialquileno, oxialquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, arileno, arileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido, en donde dicha porción divalente sirve como el mismo sustituyente para dos estructuras de ditiocarbamato, por lo tanto enlazando dichas estructuras de manera conjunta para formar una especie bis(ditiocarbamato), x es 1 ó 2 y m es un contra ion apropiado.

46. El método de conformidad con la reivindicación 45, en donde cada R-i y R2 es un alquilo Ci a más de C-?2, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de carboxil, ditiocarbamoil, -C(0)H, oxacilo, fenol, fenoxi, piridinil, pirrolidinil, amino, amido, hidroxi, nitro o sulfuril.

47. El método de conformidad con la reivindicación 45, en donde Ri es un alquilo de C2 a más de C8 o alquilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de carboxilo, ditiocarbamoil, acetil, piridinil, pirrolidinil, amino, amido, hidroxi o nitro y R2 se selecciona de un alquilo Ci a más de C6 o alquilo sustituido, o R2 puede cooperar con i para formar un anillo de 5-, 6 ó 7-miembros que incluye N, R2 y R?.

48. El método de conformidad con la reivindicación 45, en donde i es un alquilo C2 a más de C8 o alquilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de carboxilo, ditiocarbamoil, acetil, amido o hidroxi y R2 es alquilo Ci a más de C o alquilo sustituido.

49. El método de conformidad con la reivindicación 45, en donde el etanol es etanol absoluto.

50. El método de conformidad con la reivindicación 44, que además comprende lavar el precipitado de ditiocarbamato con etanol libre de metanol que tiene un contenido de etanol en la proporción de aproximadamente 70% para etanol absoluto.

51. El metanol de conformidad con la reivindicación 44, en donde la separación se lleva a cabo en una zona de separación y el método además comprende introducir un gas inerte dentro de la zona de separación.

52. El método de conformidad con la reivindicación 51 , en donde el gas inerte se introduce a través de un filtro estéril.

53. El método de conformidad con la reivindicación 51 , en donde el gas inerte es nitrógeno o argón.

54. El método de conformidad con la reivindicación 53, que además comprende pasar la solución dentro de la zona de mezclado a través de un filtro esterilizador.

55. El método de conformidad con la reivindicación 44, en donde el método se lleva a cabo bajo condiciones estériles, por lo tanto produciendo partículas de ditiocarbamato estéril.

56. El método de conformidad con la reivindicación 44, en donde el método es un proceso por lotes.

57. El método de conformidad con la reivindicación 44, en donde el método es un proceso continuo.

58. Un método para producir ditiocarbamato estéril libre de metanol, dicho método comprende: esterilizar una solución de ditiocarbamato en agua con grado farmacéutico, agitar vigorosamente la solución en una zona de mezclado estéril mientras se agrega etanol libre de metanol con grado farmacéutico estéril a la misma bajo condiciones apropiadas para formar una suspensión que contiene un precipitado ditiocarbamato finamente dividido en la misma y separar el precipitado ditiocarbamato de la suspensión a presión reducida y bajo condiciones estériles, en donde el precipitado de ditiocarbamato es metanol libre.

59. El método de conformidad con la reivindicación 58, en donde la separación involucra pasar el precipitado a través de una zona de separación.

60. El método de conformidad con la reivindicación 58, que además comprende lavar el precipitado separado con un lavado estéril de etanol libre de metanol que tiene un contenido de etanol en la proporción de aproximadamente 70% de etanol para etanol absoluto.

61. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde durante el lavado el contenido de etanol en el lavado de etanol se incrementa desde 70% de etanol a etanol absoluto.

62. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde cada uno de la solución de ditiocarbamato y el etanol se esterilizan mediante pasar dentro de la zona de mezclado a través del filtro de esterilización.

63. El método de conformidad con la reivindicación 62, en donde el lavado de etanol se esteriliza mediante pasar a través de un filtro de esterilización.

64. El método de conformidad con la reivindicación 58, en donde la separación incluye pasar a través del un filtro, análisis o una combinación de los mismos.

65. El método de conformidad con la reivindicación 58, que además comprende secar el precipitado separado a peso constante.

66. El método de conformidad con la reivindicación 65, en donde el secado comprende pasar un gas inerte estéril sobre el precipitado separado.

67. El método de conformidad con la reivindicación 66, en donde el gas inerte se hace estéril mediante pasarlo a través de un filtro de esterilización.

68. El método de conformidad con la reivindicación 58, que además comprende colocar una dosis unitaria del ditiocarbamato precipitado dentro de cada una de la pluralidad de las inyecciones bajo condiciones estériles.

69. Un ditiocarbamato con grado farmacéutico libre de metanol estéril producido mediante el método de conformidad con la reivindicación 5.

70. Un ditiocarbamato con grado farmacéutico libre de metanol estéril mediante el método de conformidad con la reivindicación 15.

71. Un ditiocarbamato con grado farmacéutico libre de metanol estéril producido mediante el método de conformidad con la reivindicación 55.

72. Un ditiocarbamato con grado farmacéutico libre de metanol estéril producido mediante el método de conformidad con la reivindicación 58.