KR100745239B1 - 제약 등급의 디티오카르바메이트의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 불활성 기체 분위기하에서 하나 이상의 2급 아민, 및 이황화탄소에 대한 용매이나, 2급 아민에 대한 용매는 아닌 제약상 허용되는 희석제를 격렬히 접촉시키고, 상기 혼합물로부터 디티오카르바메이트가 침전되도록 혼합물을 냉각하고, 상기 냉각된 혼합물로부터 침전된 디티오카르바메이트를 분리함으로써 2급 아민으로부터 제약-등급의 입상의 디티오카르바메이트를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직한 용매는 무수 에탄올을 함유한다. 이외의 구현예에서, 본 발명은 또한 디티오카르바메이트를 정제하여 디티오카르바메이트 공급물로부터 제약-등급의 디티오카르바메이트 입상물을 수득하기 위한 디티오카르바메이트의 정제 방법 및 디티오카르바메이트 공급물로부터 멸균의 제약-등급의 디티오카르바메이트를 제조하는 방법을 제공한다.
제약-등급의 디티오카르바메이트, 제약상 허용되는 희석제, 2급 아민, 이황화탄소

Description

제약 등급의 디티오카르바메이트의 제조 방법 {Method for Preparation of Pharmaceutical-Grade Dithiocarbamate}
본 발명은 디티오카르바메이트의 합성 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 제약-등급의 디티오카르바메이트의 제조 방법에 관한 것이다.
디티오카르바메이트는 염증 및 감염성 질환의 치료를 위한, 예를 들면 산화질소의 포획제로서 많은 제약적 용도를 갖는 것으로 밝혀져 있다 (참조. 예를 들면, 미국 특허 제5,714,815호, 제5,756,540호, 제5,757,532호, 및 제5,847,004호에서 설명된 라이 (Lai)의 최근 작업으로, 이들 각각의 전체 내용이 본원에 참고로 도입된다). 디티오카르바메이트의 제약적 용도의 발견에 앞서, 이의 더욱 전통적인 용도는, 예를 들면 화학적 분석에서의 금속의 침전 또는 헤테로시클릭 화합물의 합성을 위한 화학적 또는 상업적 노력에서의 사용을 포함한다 (Thorn & Ludwig, The Dithiocarbamate and Related Compounds, Elsevier, Amsterdam, 1962, pages 61-126). 이들 더욱 전통적인 용도는 통상적으로 멸균성, 순도 및 안정한 미립 형태와 같은 제약-등급의 디티오카르바메이트에 가장 바람직한 속성을 필요로 하지 않는다. 따라서, 디티오카르바메이트의 전통적인 합성 방법은 제약-등급의 디티오카르바메이트의 제조에 적합하지 않다.
산성 조건하에서 불안정한 디티오카르바메이트의 화학적 성상은 유기 또는 무기염으로서 그들이 제조되는 것을 필요로 한다 (Thorn & Ludwig, pages 7-42). 디티오카르바메이트를 제조하기 위한 한 방법은 과량으로 사용되는 유기 아민을 이용하는 것이다. 그러나, 유기 아민은 비교적 값이 비싸 제조 비용을 높힌다. 또한, 유기 아민의 존재는 생성된 산물인 디티오카르바메이트를 제약적 용도에 적합하지 않게 한다.
유기 아민의 사용을 피하도록 고안된 다른 합성 방법은 디티오카르바메이트를 나트륨염과 같은 알칼리 금속염의 형태로 제조하는 것이다. 나트륨염은 일반적으로 물에 가용성이기 때문에 알칼리 금속염 방법에 의한 디티오카르바메이트의 제조에서 선택되는 용매는 물이다 (H. Xian et al., Hangzhou Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, 9:81-84, 1982 (Chemical Abstracts 97:23417, 1982). 그러나, 고온의 합성 반응 동안 부산물이 생성되기 때문에, 바람직하지 못한 부산물을 피하기 위하여 합성 반응 온도를 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃ 이하의 온도로 조절하는 것이 필요하다. 따라서, 반응 온도는 일반적으로 -5 ℃ 내지 10 ℃로 조절된다 (B. H. Lee et al., J. Med. Chem. 37:3154-3162, 1994).
디티오카르바메이트 산물을 안정한 고형물 형태로 수득하기 위하여, 종종 유기 용매가 사용되어 반응 혼합물로부터 최종 산물의 침전을 개시한다. 일반적으로, 이러한 목적을 위하여 메탄올, 아세톤, 또는 메탄올과 에탄올의 혼합물이 용매로서 사용된다 (L. A. Shinobu et al., Acta Pharm. Toxicol. 54:189-194, 1984; P. K. Singh et al., Chem. Res. Toxicol. 7:614-620, 1994). 그러나, 메탄올 및 아세톤은 섭취시 독성이어서, 이러한 방법에 의하여 생성된 산물은 약품으로서 사용하기에 부적합하게 된다.
디티오카르바메이트를 제조하는 방법과 관련된 당 분야의 지식에도 불구하고, 제약-등급 및(또는) 멸균의 디티오카르바메이트를 미분된 입상으로서 제조하는 새롭고 더 우수한 방법에 대한 필요가 있다.
<발명의 요약>
본 발명에 따라, 제약-등급의 디티오카르바메이트의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 멸균 조건하에서 수행되어, 멸균의 제약-등급의 디티오카르바메이트를 생성한다. 한 구현예에서, 본 발명의 방법은 불활성 기체 분위기하의 혼합 대역에서 이황화탄소, 하나 이상의 2급 아민, 및 제약상 허용되는 희석제의 혼합물을 격렬히 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 희석제는 이황화탄소에 대한 용매이나, 디티오카르바메이트에 대한 용매는 아니다. 본 발명의 방법은 혼합물로부터 디티오카르바메이트가 침전되도록 혼합물을 냉각하고, 침전된 디티오카르바메이트를 냉각된 혼합물로부터 분리하는 것을 더 포함한다. 바람직하게는, 희석제는 에탄올을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 합성 방법은 불활성 기체 분위기하 및 디티오카르바메이트를 침전시키기에 적합한 조건하의 혼합 대역에서 이황화탄소, 하나 이상의 2급 아민, 및 이황화탄소에 대한 용매이나, 디티오카르바메이트에 대한 용매가 아닌 제약상 허용되는 희석제를 격렬히 접촉시키는 것을 포함한다. 본 발명의 합성 방법은 혼합물로부터 침전된 디티오카르바메이트를 분리하는 것을 더 포함 한다. 희석제는 일반적으로 에탄올을 포함한다. 이황화탄소는 또한 액체, 예를 들면 에탄올 중의 용액으로서 혼합 대역에 도입될 수 있다. 2급 아민은 선택적으로 알칼리 수용액으로서 혼합 대역에 도입될 수 있다.
본 발명의 방법은 선택적으로 제2 혼합 대역에서 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 함유하는 현탁액을 형성하기에 적합한 조건하에서 제약-등급의 에탄올을 첨가하면서 제약-등급의 물 중의 침전된 디티오카르바메이트 용액을 격렬히 교반하고, 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 예를 들면 여과법 또는 다른 적합한 수단에 의해 현탁액으로부터 분리하는 것을 더 포함한다.
본 발명에서, 또한 디티오카르바메이트로부터 제약-등급의 디티오카르바메이트를 수득하는 방법이 제공된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 방법은 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 함유하는 현탁액을 형성하기에 적합한 조건하에서 제약-등급의 에탄올을 첨가하면서 제약-등급의 물 중의 디티오카르바메이트 용액을 격렬히 교반하고, 현탁액으로부터 디티오카르바메이트 침전물을 분리하는 것을 더 포함한다. 미분된 디티오카르바메이트 침전물은 바람직하게는 약 70% 에탄올 내지 무수 에탄올 범위의 에탄올 함량을 갖는 에탄올로 세척하여 제약-등급의 디티오카르바메이트를 수득한다.
또한, 본 발명에 따라 멸균의 제약-등급의 디티오카르바메이트를 제조하는 방법이 제공된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 방법은 제약-등급의 물 중의 디티오카르바메이트 용액을 멸균하고, 멸균의 혼합 대역에서 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 함유하는 현탁액을 형성하기에 적합한 조건하에서 멸균의 제약-등급 의 에탄올을 첨가하면서 상기 용액을 격렬히 교반하고, 멸균 조건하에서 디티오카르바메이트 침전물을 현탁액으로부터 분리하는 것을 포함한다. 디티오카르바메이트 및 에탄올의 수용액은 멸균 필터를 통하여 혼합대역으로 전달시킴으로써 멸균될 수 있다.
도 1은 에탄올에 용해된 이황화탄소 및 2급 아민으로부터 제약-등급의 디티오카르바메이트를 제조하는 본 발명의 방법을 설명하는 개략도이다. 2급 아민 수용액 및 무수 에탄올 중의 이황화탄소 용액을 얼음조에 담긴 반응 용기에 공급하고, 계속하여 교반하였다. 침전된 디티오카르바메이트 산물을 분리 용기 중에서 유리 필터를 통과시켜 폐 여과물을 모으면서 반응 산물로부터 분리하였다.
도 2는 도 1에서 설명된 방법으로 제조된 것과 같은 디티오카르바메이트의 수용액으로부터 멸균의 제약-등급의 디티오카르바메이트를 제조하는 본 발명의 방법을 설명하는 개략도이다. 제약-등급의 에탄올 및 제약-등급의 물 중의 디티오카르바메이트 용액의 공급 스트림을 일정한 교반 조건하에서 반응 용기로 펌핑한다. 반응 용기에서 침전된 디티오카르바메이트를 질소 기체에 의해 세척된 분리 용기로 전달하여 반응 혼합물로부터 분리한다. 에탄올 및 디티오카르바메이트 용액의 공급 스트림도 질소 기체 스트림과 함께 각각 멸균 필터를 통과시켜 멸균하여 멸균의 제약-등급의 디티오카르바메이트 산물을 수득한다.
도 3은 2급 아민으로부터 제약-등급의 디티오카르바메이트를 생산하는 본 발명의 방법의 구현예를 설명하는 흐름도이다.
도 4는 디티오카르바메이트를 정제하여 제약-등급의 디티오카르바메이트를 수득하는 본 발명의 방법의 구현예를 설명하는 개략적인 흐름도이다.
도 5는 멸균의 제약-등급의 디티오카르바메이트을 제조하는 본 발명의 방법의 구현예를 설명하는 개략적인 흐름도이다.
본 발명에 따라, 제약-등급의 디티오카르바메이트를 제조하는 방법이 제공된다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 멸균 조건하에서 수행되어 멸균의 제약-등급의 디티오카르바메이트를 생성한다.
한 구현예에서, 본 발명의 방법은 불활성 기체 분위기하 및 디티오카르바메이트를 침전시키기에 적합한 조건하의 혼합 대역에서 이황화탄소, 하나 이상의 2급 아민, 및 이황화탄소에 대한 용매이나 디티오카르바메이트에 대한 용매는 아닌 제약상 허용되는 희석제의 혼합물을 격렬히 접촉시키는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 침전된 디티오카르바메이트를 상기 혼합물로부터 분리하는 것을 더 포함한다. 제약상 허용되는 디티오카르바메이트를 제조하는 본 발명의 방법은 연속상 공정 또는 배치식 공정으로 수행될 수 있다.
제약상 허용되는 디티오카르바메이트의 제조에 적합한 2급 아민은 하기 화학식을 갖는 것이다.
R1R2NH
식중, 각 R1 및 R2는 독립적으로 C1 내지 C18 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 치환된 아릴알케닐, 아릴알키닐, 치환된 아릴알키닐, 아로일, 치환된 아로일, 아실, 치환된 아실에서 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 협력하여 N, R1 및 R2를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하거나, 또는
R1 또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알크아릴렌, 치환된 알크아릴렌, 아르알킬렌 및 치환된 아르알킬렌으로 이루어지는 군에서 선택된 2가의 잔기 (여기서, 상기 2가 잔기는 두 디티오카르바메이트 분자에 대한 동일한 치환체로서 제공되어 상기 분자를 함께 연결하여 비스(디티오카르바메이트) 화학종 등을 형성함), 및 이들의 적합한 배합물이다.
예를 들면, 2급 아민은 화학식 R1R2NH [식중, R1 및 R2는 각각 C1 내지 C12 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐 (여기서, 치환체는 카르복실, -C(O)H, 옥시아실, 페놀, 페녹시, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시, 니트로 또는 술푸릴에서 선택됨)이다]를 가질 수 있다. 예를 들면, R1은 C2 내지 C8 알킬 또는 치환된 알킬 (여기서, 치환체는 카르복실, 아세 틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 니트로임)이고, R2는 C1 내지 C6 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R2는 R1과 협력하여 N, R2 및 R1을 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 디티오카르바메이트의 제조를 위한 본 발명의 방법의 수행에 사용하기에 바람직하게 제시된 2급 아민에서, R1은 C2 내지 C8 알킬 또는 치환된 알킬 (여기서, 치환체는 카르복실, 아세틸, 아미도 또는 히드록시에서 선택됨)이고, R2는 C1 내지 C4 알킬 또는 치환된 알킬이다. 2급 아민은 바람직하게는 혼합 대역에 알칼리 수용액으로 도입된다.
디티오카르바메이트 산물이 제약상 허용되지 않는 용매로 오염되는 것을 피하고, 안정한 고형물로 반응 혼합물로부터의 디티오카르바메이트 침전을 유지하기 위하여, 희석제는 일반적으로 에탄올을 포함하며, 메탄올 또는 아세톤과 같은 제약상 부적합한 용매는 배제된다. 예를 들면, 에탄올 및 이황화탄소는 에탄올, 예를 들면 무수 에탄올 중의 이황화탄소 용액으로서 함께 혼합 대역에 도입될 수 있다. 희석제는 또한 물 및 디티오카르바메이트 염을 형성하기 위한 나트륨과 같은 적합한 양이온을 더 함유할 수 있다. 디티오카르바메이트의 알칼리 금속염은 물에 가용성이므로, 양이온이 알칼리 금속 양이온인 것이 바람직하다.
제약상 허용되는 디티오카르바메이트의 제조를 위한 본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 이황화탄소는 수산화나트륨 수용액에 용해된 반응 혼합물에 첨가된다. 이외에, 2급 아민은 혼합 대역에 알칼리 수용액으로 도입될 수 있다.
본 발명의 방법에서 이황화탄소 및 2급 아민은 혼합대역에서 격렬히 접촉한다. 격렬한 접촉에는 원심분리, 혼합, 교반, 살포, 반응 혼합물을 통한 불활성 기체의 격렬한 발포 등, 또는 이들의 임의의 둘 이상의 조합과 같은 당 분야에 공지된 임의의 수단이 포함된다. 예를 들면, 혼합은 반응 대역에서 디티오카르바메이트의 침전에 의하여 형성된 슬러리를 격렬히 교반할 수 있는 임의의 자성 또는 기계적 교반 기구에 의해 달성될 수 있다. 한 구현예에서, 교반 기구는 자성으로, 교반 기구의 속도는 약 10 내지 약 200 rpm이다.
일반적으로, 디티오카르바메이트의 침전에 적합한 조건에는 반응 혼합물을 대기압에서 바람직하게는 -10 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도로 냉각하는 것이 포함된다. 반응 혼합물의 냉각은 혼합물을 함유하는 반응 용기를 빙수 또는 얼음/염 수조에 담구는 것을 포함하나 이들에 제한되지 않는 당 분야에 공지된 임의의 방법에 의하여 달성될 수 있다. 이외에, 반응 용기를 공지된 기술을 사용하여 냉각시킬 수 있다.
반응 혼합물로부터 디티오카르바메이트를 침전시키기에 적합한 조건에는 선택적으로 반응 혼합물을, 예를 들면 감압하에서 유지될 수 있는 분리 용기와 같은 분리 대역에 전달함으로써 감압 (즉, 혼합 대역에서의 압력에 비하여 감압된)을 수행하는 것이 더 포함된다.
디티오카르바메이트는 본 발명의 방법에 따라 제조될 때 입상 고형물, 바람직하게는 약 100 ㎛ 내지 약 1 cm, 또는 그 이하의 크기 범위의 주 크기를 갖는 미분된 입상 고형물이다. 반응 혼합물로부터 입상의 디티오카르바메이트의 분리는 디티오카르바메이트가 필터 케이크로 모이도록 반응 혼합물을 필터, 스크린 또는 이들의 조합물을 통과시켜 향상시킬 수 있다. 제약적 용도를 갖는 미분된 디티오카르바메이트 산물을 얻기 위하여, 일반적으로 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 예를 들면, 통상적으로 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 범위, 및 바람직하게는 약 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛ 범위의 포아 크기를 갖는 스크린 또는 필터가 특히 유용하다.
제약-등급의 디티오카르바메이트를 제조하기 위한 본 발명의 방법은 선택적으로 침전된 디티오카르바메이트를 약 70% 에탄올 내지 무수 에탄올 범위의 에탄올 함량을 갖는 에탄올로 세척하는 것을 더 포함한다. 예를 들면, 세척동안, 에탄올 함량은 약 70% 에탄올에서 무수 에탄올로 증가할 수 있으며, 상기 증가는 점차로 또는 단계별로 이루어진다.
제약상 허용되는 디티오카르바메이트를 제조하기 위한 본 발명의 방법의 또 다른 구현예에서, 본 방법은 또한 반응 대역에 질소, 아르곤, 등 또는 이들의 조합물과 같은 불활성 기체를 도입하는 것을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 불활성 기체는 분당 약 0.1 입방 리터 내지 약 300 입방 리터의 유속으로 혼합 대역에 도입될 수 있으며, 통상적으로 유속은 분당 약 30 입방 리터 내지 약 100 입방 리터, 또는 분당 약 0.1 리터 내지 약 50 리터의 범위에 들며, 유속이 분당 약 1.0 리터 내지 약 20 리터인 것이 바람직하게 제시된다. 혼합 대역은 선택적으로 실질적으로 폐쇄되어 불활성 주입 기체의 사용을 촉진한다.
본 발명의 디티오카르바메이트 합성 방법은 하기 실시예의 단계 I, 및 본 발명의 합성법에 따라 제약-등급의 디티오카르바메이트를 제조하기 위한 벤치 규모의 공정 및 장비를 설명하는 개략도인 도 1에서 더 설명된다. 도 1에서 나타낸 것처럼, 물 중에 용해된 2급 아민은 반응 용기 (15)에 부가되기 전까지 후드 (17)하에 유지된다. 무수 에탄올 중의 이황화탄소 용액은 공급 홀더 (16)으로부터 반응 용기 (15)로 빨아올려져 옮겨진다. 반응 용기 중의 반응 혼합물은 교반기 (6)에 의하여 격렬히 교반되고, 반응 용기 (15)를 물 및 얼음 슬러리를 함유하는 냉각조 (9)에 담금으로써 냉각된다. 반응 용기는 기체 버블러 (10)을 통하여 공급된 주입 기체원 (8)로부터 계속해서 질소 기체로 가려진다. 주입 기체 및 침전된 디티오카르바메이트 산물을 함유하는 반응 혼합물은 연동 펌프 (5)를 통하여 반응 용기로부터 분리 용기 (18)로 펌핑된다. 진공 펌프 (1)에 의해 감압하에 유지되는 분리 용기 (18)에서, 침전된 디티오카르바메이트는 유리 필터 (4)를 통과함으로써 반응 혼합물로부터 분리되고, 폐 여과물은 여과 플라스크 (2)로 전달되어 폐 용기 (7)로 유출된다. 주입 기체는 진공 펌프 (1)을 통하여 폐 용기 (7)로부터 후드 (17)로 폐기된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 설명된 것처럼 본 발명의 합성 방법에 의해 합성된 디티오카르바메이트를 더 정제하기 위한 정제 단계를 더 포함한다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 합성 방법은 제2 혼합 대역에서 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 함유하는 현탁액을 형성하기에 적합한 조건하에서 제약-등급의 에탄올을 첨가하면서 제약-등급의 물 중에 침전된 디티오카르바메이트 용액을 격렬히 교반하고, 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 현탁액으로부터 분리하는 것을 더 포함한다. 제약-등급의 물에 침전물을 용해하고, 용액을 제약-등급의 에탄올, 바람직하게는 무수 에탄올과 접촉시키는 것은 멸균의 산물을 수득하는 데 도움을 주고, 침전된 디티오카르바메이트로부터 바람직하지 못한 부산물을 제거한다.
이외에, 정제 단계는 제약-등급의 디티오카르바메이트를 제조하기 위한 상기 설명된 방법과 독립적으로 공급물로서 임의의 입상 디티오카르바메이트를 사용하여 수행될 수 있다. 독립적으로 수행될 때, 본 발명의 정제 방법은 혼합 대역에서 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 함유하는 현탁액을 형성하기에 적합한 조건하에서 제약-등급의 에탄올을 첨가하면서 제약-등급의 물 중의 디티오카르바메이트 용액을 격렬히 교반하고, 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 현탁액으로부터 분리하는 것을 포함한다.
본 발명의 정제 방법에 사용하기에 적합한 디티오카르바메이트 공급물은 하기 화학식 I을 갖는다.
[R1R2N-C(S)-S-]xM
식중,
각 R1 및 R2는 독립적으로 C1 내지 C18 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 치환된 아릴알케 닐, 아릴알키닐, 치환된 아릴알키닐, 아로일, 치환된 아로일, 아실, 치환된 아실에서 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 협력하여 N, R1 및 R2를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하거나, 또는
R1 또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알크아릴렌, 치환된 알크아릴렌, 아르알킬렌 및 치환된 아르알킬렌으로 이루어지는 군에서 선택된 2가 잔기 (여기서, 상기 2가 잔기는 두 디티오카르바메이트 구조물에 동일한 치환체로서 제공되어 상기 구조를 연결함으로써 비스(디티오카르바메이트) 화학종을 형성함)이거나,
x는 1 또는 2이고, M은 적합한 반대이온 등이다.
화학식 I을 갖는 바람직하게 제시되는 디티오카르바메이트 화합물은 R1 및(또는) R2가 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알크아릴렌, 치환된 알크아릴렌, 아르알킬렌 및 치환된 아르알킬렌으로 이루어지는 군에서 선택된 2가 잔기이며, 상기 2가 잔기는 디티오카르바메이트 구조물에 동일한 치환체로서 제공되어 상기 구조를 연결함으로써 비스(디티오카르바메이트) 화학종을 형성하는 것이다.
화학식 I을 갖는 추가의 바람직한 디티오카르바메이트 화합물은 R1 및(또는) R2가 다가의 잔기이며, 여기서 상기 다가의 잔기는 여러개의 디티오카르바메이트 구조물에 동일한 치환체로서 제공되어 상기 구조를 연결함으로써 폴리(디티오카르바메이트) 화학종을 형성하는 것이다.
화학식 I을 갖는 더 더욱 바람직한 디티오카르바메이트 화합물은 각 R1 및 R2가 C1 내지 C12 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐 (여기서, 치환체는 카르복실, -C(O)H, 옥시아실, 페놀, 페녹시, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시, 니트로 또는 술푸릴에서 선택됨)이고, M=Fe+2 또는 Fe+3인 것이다.
화학식 I을 갖는 추가의 바람직한 디티오카르바메이트 화합물은 R1이 C2 내지 C8 알킬 또는 치환된 알킬 (여기서, 치환체는 카르복실, 아세틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 니트로에서 선택됨)에서 선택되며, R2는 C1 내지 C8 알킬 또는 치환된 알킬에서 선택되며, M=Fe+2인 것이다.
화학식 I을 갖는 더 더욱 바람직한 디티오카르바메이트 화합물은 R1은 C2 내지 C6 알킬 또는 치환된 알킬 (여기서, 치환체는 카르복실, 아세틸, 아미도 또는 히드록시에서 선택됨)에서 선택되며, R2는 C1 내지 C6 알킬 또는 치환된 알킬에서 선택되고, M=Fe+2인 것이다.
당 분야의 숙련자들은 수성 매질에서 생성되는 디티오카르바메이트의 상대적 불안정성 때문에 H+가 일반적으로 바람직하지 않다는 것을 인식하겠지만, 화학식 I에서 고려되는 1가의 양이온에는 H+, Na+, NH4 +, 테트라알킬 암모늄 등이 포함된다. 본 구조물에서 고려되는 생리적 상용성의 2가 또는 3가 전이 금속 양이온에는 철, 코발트, 구리, 망간, 루테늄 등의 하전된 형태 (예를 들면, Fe+2, Fe+3, Co+2 , Co+3, Cu+2, Mn+2, Mn+3 또는 Ru+3)가 포함된다. 본 발명에 따라, 디티오카르바메이트 화학종 대 반대이온 M의 비율은 폭넓게 달라질 수 있다. 따라서, 금속의 반대이온을 갖지 않는 디티오카르바메이트 (즉, M=H+, 또는 전이 금속 양이온 대 디티오카르바메이트-화학종의 비가 0)와 전이금속 양이온 대 디티오카르바메이트-화학종의 비가 약 1:2 (즉, 2:1 디티오카르바메이트:전이금속 양이온 착물) 이하가 고려된다.
본원에서 사용된 "치환된 알킬"은 히드록시, 알콕시 (저급 알킬기의), 머캅토 (저급 알킬기의), 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 니트론, 아미노, 아미도, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르복실, 카르바메이트, 디티오카르바모일, 술포닐, 술폰아미드, 술푸릴, 등에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유하는 알킬기를 포함한다.
본원에서 사용된, "시클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 8의 시클릭 고리-함유 기를 의미하고, "치환된 시클로알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 시클로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된, "시클로알킬렌"은 탄소수 약 3 내지 8의 2가의 고리-함유 기를 의미하고, "치환된 시클로알킬렌"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 시클로알킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용된, "알킬렌"은 통상적으로 탄소수 약 2 내지 12의 포화된 2가 직쇄 또는 분지쇄의 히드로카르빌기를 의미하며, "치환된 알킬렌"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 알킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용된, "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 약 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄의 히드로카르빌기를 의미하고, "치환된 알케닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 알케닐기를 의미한다.
본원에서 사용된, "알케닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 통상적으로 탄소수 약 2 내지 12의 2가의 직쇄 또는 분지쇄의 히드로카르빌기를 의미하고, "치환된 알케닐렌"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 알케닐렌기를 의미한다.
본원에서 사용된, "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 약 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄의 히드로카르빌기를 의미하고, "치환된 알키닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 알키닐기를 의미한다.
본원에서 사용된, "아릴"은 탄소수 6 내지 14의 방향족기를 의미하며, "치환된 아릴"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용된, "알킬아릴"은 알킬-치환된 아릴기를 의미하고, "치환된 알킬아릴"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 알킬아릴기를 의미한다.
본원에서 사용된, "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬기를 의미하고, "치환된 아릴알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 아릴알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된, "아릴알케닐"은 아릴-치환된 알케닐기를 의미하고, "치환된 아릴알케닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 아릴알케닐기를 의미한다.
본원에서 사용된, "아릴알키닐"은 아릴-치환된 알키닐기를 의미하고, "치환된 아릴알키닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 아릴알키닐기를 의미한다.
본원에서 사용된, "아릴렌"은 통상적으로 탄소수 6 내지 14의 2가의 방향족기를 의미하고, "치환된 아릴렌"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 아릴렌기를 의미한다.
본원에서 사용된, "알크아릴렌"은 통상적으로 탄소수 약 7 내지 16의 알킬-치환된 2가 아릴기를 의미하고, "치환된 알크아릴렌"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 알크아릴렌기를 의미한다.
본원에서 사용된, "아르알킬렌"은 탄소수 약 7 내지 16의 아릴-치환된 2가 알킬기를 의미하고, "치환된 아르알킬렌"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 아르알킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용된, "아르알케닐렌"은 통상적으로 탄소수 약 8 내지 16의 아릴-치환된 2가 알케닐기를 의미하고, "치환된 아르알케닐렌"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 아르알케닐렌기를 의미한다.
본원에서 사용된, "아르알키닐렌"은 통상적으로 탄소수 약 8 내지 16의 아릴-치환된 2가 알키닐기를 의미하며, "치환된 아르알키닐렌"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 아르알키닐렌기를 의미한다.
본원에서 사용된, "헤테로시클릭"은 고리 구조의 부분으로서 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S, 등)을 함유하는 탄소수 3 내지 14의 시클릭기 (즉, 고리 함유)를 의미하며, "치환된 헤테로시클릭"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 헤테로시클릭기를 의미한다.
본원에서 사용된, "헤테로시클로알킬렌"은 고리 구조의 부분으로서 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S, 등)을 함유하는 탄소수 3 내지 14의 2가 시클릭 (즉, 고리-함유) 기를 의미하며, "치환된 헤테로시클로알킬렌"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 헤테로시클로알킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용된, "아로일"은 벤조일과 같은 아릴-카르보닐 화학종을 의미하며, "치환된 아로일"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 더 함유하는 아로일기를 의미한다.
본원에서 사용된, "아실"은 알킬-카르보닐 화학종을 의미한다.
본원에서 사용된, "할로겐"은 불화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 의미한다.
교반 (미분된 디티오카르바메이트 침전물을 함유하는 현탁액을 형성하기에 적합한 조건하에서의) 및 감압하에서의 분리는 일반적으로 제약-등급의 디티오카르바메이트를 제조하기 위한 본 발명의 합성 방법과 관련하여 상기 논의된 것과 동일한 기술을 이용한다. 본 발명의 정제 방법 및(또는) 합성 방법에서의 정제 단계는 하기 실시예의 단계 II에서 설명된다.
또 다른 구현예에서, 멸균의 디티오카르바메이트를 제조하는 방법이 제공된다. 이러한 구현예는 제약-등급의 물 중의 디티오카르바메이트 용액을 멸균하고, 멸균의 혼합 대역에서 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 함유하는 현탁액을 형성하기에 적합한 조건하에서 멸균 제약-등급의 에탄올을 첨가하면서 용액을 격렬히 교반하고, 감압하 및 멸균 조건하에서 디티오카르바메이트 침전물을 현탁액으로부터 분리하는 것을 포함한다.
멸균의 제약-등급의 디티오카르바메이트를 수득하기 위한 본 발명의 방법의 수행에서, 분리 단계는 침전물을 감압하에서 유지된 분리 대역에 전달하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 분리는 본 발명의 합성 방법과 관련하여 상기 설명된 것처럼 (예를 들면, 분리 대역에서), 필터, 스크린 또는 이들의 조합을 통하여 침전물을 함유하는 현탁액을 통과시키는 것을 포함한다.
멸균의 디티오카르바메이트를 제조하는 방법은 또한 예를 들면 분리 대역에서 분리된 침전물을 약 70% 에탄올 내지 무수 에탄올의 에탄올 함량을 갖는 멸균의 세척 에탄올로 세척하는 것을 더 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 세척 동안 세척 에탄올 중의 에탄올 함량은 약 70% 에탄올로 부터 무수 에탄올로, 예를 들면, 점차로 또는 하나 이상의 증분으로 증가된다. 세척 에탄올은 디티오카르바메이트 산물 의 멸균 및 건조에 도움이 된다.
멸균의 산물을 수득하는 것을 더 돕기 위하여, 디티오카르바메이트 및 에탄올의 각 용액을 당 분야에 공지된, 예를 들면 혼합 셀룰로오스 에스테르 및 폴리술폰 (밀리포아, 마사추세츠주 베드포드)의 막 필터와 같은 멸균 필터를 통하여 혼합 대역으로 전달함으로써 멸균될 수 있다. 이러한 멸균 필터는 일반적으로 필터를 통한 미생물의 통과를 금지시키고, 에탄올 및 개시된 디티오카르바메이트와 같은 용해된 작은 분자의 통과를 허용하기에 충분히 작은 포아 크기를 가지며, 예를 들면 통상적으로 약 0.2 ㎛ 내지 약 75 ㎛의 포아 크기를 갖는다. 세척 에탄올은 또한 이러한 멸균 필터를 통하여 분리 대역으로 전달됨으로써 멸균될 수 있다.
멸균의 디티오카르바메이트를 제조하기 위한 본 발명의 방법은 예를 들면 분리 대역에서 분리된 침전물 상에 멸균의 불활성 기체를 전달하여 분리된 침전물을 일정한 중량으로 건조시키는 단계를 포함한다. 불활성 기체는 멸균 필터를 통하여 분리 대역으로 전달함으로써 멸균으로 만들 수 있다.
멸균의 디티오카르바메이트를 제조하기 위한 본 발명의 방법은 또한 예를 들면 클래스 100 멸균실에서 건조된 멸균의 디티오카르바메이트의 단위 투여량을 개별적인 멸균 바이알로 무균 전달하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일반적으로, 제약-등급의 디티오카르바메이트의 단위 투여량은 약 100 mg 내지 약 10 g, 통상적인 단위 투여량은 약 200 mg 내지 약 3 g이다.
멸균의 제약-등급의 디티오카르바메이트를 제조하기 위한 본 발명의 방법은 하기 실시예 1의 단계 3, 및 멸균 필터를 사용하여 디티오카르바메이트 용액 공급 물, 에탄올 공급물 및 불활성 기체를 멸균하는 본 발명의 구현예에 따라 멸균의 디티오카르바메이트를 제조하기 위한 벤치 규모 공정 및 장비와 개략적인 흐름도를 설명하는 도 2 및 5에 의해 더 설명된다. 도 2에서 설명된 구현예에서, 디티오카르바메이트 공급물은 제약-등급의 물에 용해되어, 환기 후드 (20)하에 유지된다. 후드 (20)으로부터 디티오카르바메이트 수용액이 연동 펌프 (22)를 통하여 멸균 필터 (24)를 통과하여 반응 용기 (26)으로 펌핑된다. 한편, 에탄올이 연동 펌프 (30), 멸균 필터 (32) 및 실리콘 튜브 (2)를 통하여 에탄올 공급원 (28)로부터 반응 용기 (26)으로 펌핑된다. 용기 (26) 중의 반응 혼합물은 교반기 (34)에 의하여 격렬히 혼합되고, 그 후 밸브 (13)을 통하여 분리 용기 (36)으로 전달된다. 진공 펌프 (14)에 의하여 제공된 감압하에서 유지되고 기체 공급원 (9)로부터 질소 기체로 세척된 반응 용기 (36)에서, 반응 혼합물을 유리 필터 (42)를 통과시켜 현탁된 입상 디티오카르바메이트를 반응 혼합물로부터 모은다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 참고로 하여 더욱 자세하게 설명된다.
N-메틸-D-글루카민 (NMG)로부터 제약-등급의 디티오카르바메이트의 제조
부분 I: N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 (MGD)의 합성. 제약-등급의 MGD를 도 3에 나타낸 대략적인 작업 흐름도에 따라 도 1에서 설명된 공정을 사용하여 제조하였다. 7.5 리터의 주사제용 물 (WFI)에 용해된 0.6 kg의 수산화나트륨을 함유하는 용액을 제조하고, 27 리터 반응 용기에 주입하였다 (도 1). 반응 용기 중의 수산화나트륨 용액을 빙/염 조를 사용하여 실온으로 냉각하고, 이어서 3 kg의 N-메틸-D-글루카민 (NMG)을 알칼리 용액에 첨가하고, 교반하여 용해하여, 1:1 비의 NMG 대 NaOH를 갖는 용액을 제조하였다. 용액의 냉각은 -10 ℃ 내지 10 ℃의 온도로 계속하였다. 반응 용기에 질소 기체를 주입하고, 나머지 합성 과정 동안 일정한 질소 환경하에서 유지하였다.
4.5 리터의 무수 에탄올 중의 1.5 리터의 이황화탄소의 분리 용액을 제조하고, -10 ℃ 내지 10 ℃로 냉각하였다. 이황화탄소의 냉각 용액을 반응 용기에서 NaOH 중의 NMG 냉각 용액에 약 20 내지 25 분 동안 교반하면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물의 냉각 및 교반은 CS2의 모든 용액을 반응 용기로 도입한 후 20분 더 계속하였다. 이어서, 15 리터의 에탄올을 반응 용기에 도입하고, 교반을 두 시간 더 계속하였다. 산물 디티오카르바메이트를 고형물로서 수득하기 위하여, MGD 침전물을 함유하는 반응 혼합물을 수집용 필터로 통과시키면서, 필터를 가로질러 진공 흡인을 적용하고, 필터 케이크를 점차적으로 더 높아지는 에탄올 함량을 갖는 (먼저 70% 에탄올 5 리터, 이후 95% 에탄올 10 리터, 및 이어서 무수 에탄올 4 리터) 에탄올로 세척하였다. 수집된 고형물을 건조하기 위하여, 3 시간 동안 진공을 유지하고, 이어서 MGD를 송풍 건조하여 건조를 보장하였다.
부분 II: MGD의 정제. 상기 부분 I에서 제조된 MGD를 도 4에 나타낸 개략적인 작업 흐름도에 따라 도 1에서 설명된 방법을 사용하여 정제하였다. MGD를 깨끗한 반응 용기에 옮기고, 8 리터의 WFI에 용해하였다. MGD를 고형물로서 침전시키기 위하여, 19 리터의 95% 에탄올을 추가 25분 동안 연속 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 침전된 MGD를 수집용 필터를 통과시키면서, 필터를 가로질러 진공 흡인을 적용하고, 필터 케이크를 점차적으로 더 순수해지는 (먼저 70% 에탄올 5 리터, 이후 95% 에탄올 10 리터, 및 이어서 무수 에탄올 4 리터) 에탄올로 세척하였다. 수집된 고형물을 건조하기 위하여 3 시간 동안 진공을 유지하고, 이어서 MGD를 송풍 건조하여 건조를 보장하였다.
부분 III: MGD의 멸균. 상기 부분 II에서 제조된 MGD를 도 5에 나타낸 개략적인 작업 흐름도에 따라 도 2에서 설명된 방법을 사용하여 멸균하였다. 정제된 MGD를 7 리터의 물에 용해하고, 0.2 ㎛의 포아 크기를 갖는 멸균 필터를 통하여 멸균의 침전 용기로 옮겼다 (도 2). MGD를 침전시키기 위하여, 20 리터의 95% 에탄올을 0.2 ㎛의 포아 크기를 갖는 멸균 필터를 통하여 침전 용기로 옮겼다. 이어서, 침전된 MGD를 50 내지 75 ㎛의 포아 크기를 갖는 유리 필터를 통하여 여과하면서, 0.2 ㎛의 포아 크기를 갖는 멸균 필터를 통하여 침전/여과 시스템으로 에탄올을 옮기는 것을 제외하고는 상기 부분 I 및 II에서처럼 진공하에서 필터 케이크를 세척하였다. 멸균 필터를 통한 질소 기체의 흐름을 적용하여 침전된 멸균의 MGD의 필터 케이크를 일정한 중량 (완전한 건조를 보장하기 위하여)으로 건조하였다. 2.4 kg의 멸균의 제약-등급의 MGD가 수득되었다.
건조된 MGD를 멸균 조건하에서 단위 투여량 (100 mg 내지 10 g)의 무균 전달을 위한 클래스 100 멸균실로 옮겨 개별적인 멸균 바이알로 옮기고, 실온에서 보관하였다.
본 발명의 취지 및 범위를 벗어남 없이 다양한 변화가 본 발명에서 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게는 자명하며, 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 개시된 것 이외에 첨부된 청구의 범위에서 지적된 구현예를 포함한다.

Claims (72)

  1. 불활성 기체 분위기하의 혼합 대역에서, 이황화탄소, 하나 이상의 2급 아민, 및 이황화탄소에 대한 용매이나 디티오카르바메이트에 대한 용매는 아닌 제약상 허용되는 무메탄올 희석제의 혼합물을 격렬히 접촉시키는 단계,
    상기 혼합물로부터 디티오카르바메이트가 침전되도록 혼합물을 냉각하는 단계, 및
    상기 냉각된 혼합물로부터 침전된 디티오카르바메이트를 분리하는 단계를 포함하며, 디티오카르바메이트 침전물은 메탄올을 함유하지 않는 멸균된 것인 멸균의 제약-등급의 무메탄올 디티오카르바메이트의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 희석제가 에탄올을 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 에탄올 및 이황화탄소가 에탄올 중의 이황화탄소의 용액으로서 혼합 대역에 함께 도입되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 2급 아민이 알칼리 수용액으로서 혼합 대역에 도입되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 멸균 조건하에서 수행되는 방법.
  6. 불활성 기체 분위기하 및 디티오카르바메이트를 침전시키기에 적합한 조건하의 혼합 대역에서, 이황화탄소, 하나 이상의 2급 아민, 및 이황화탄소에 대한 용매이나, 디티오카르바메이트에 대한 용매가 아닌 제약상 허용되는 무메탄올 희석제의 혼합물을 격렬히 접촉시키는 단계, 및
    침전된 디티오카르바메이트를 혼합물로부터 분리하는 단계를 포함하며, 디티오카르바메이트 침전물은 메탄올을 함유하지 않는 멸균된 것인 멸균의 제약-등급의 무메탄올 디티오카르바메이트의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 이황화탄소가 액체로서 혼합 대역에 도입되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 희석제가 에탄올을 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 에탄올이 무수 에탄올인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 희석제가 물을 더 포함하는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 에탄올 및 이황화탄소가 에탄올 중의 이황화탄소의 용액으로서 혼합 대역에 함께 도입되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 에탄올이 무수 에탄올인 방법.
  13. 제6항에 있어서, 2급 아민이 알칼리 수용액으로서 혼합 대역에 도입되는 방법.
  14. 제6항에 있어서, 불활성 기체가 질소 또는 아르곤 기체인 방법.
  15. 제6항에 있어서, 멸균 조건하에서 수행되는 방법.
  16. 제6항에 있어서, 2급 아민이 하기 화학식을 갖는 방법.
    R1R2NH
    식중, 각 R1 및 R2는 독립적으로 C1 내지 C18 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 치환된 아릴알케닐, 아릴알키닐, 치환된 아릴알키닐, 아로일, 치환된 아로일, 아실, 치환된 아실에서 선택되거나, 또는
    R1 및 R2는 협력하여 N, R1 및 R2를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하거나, 또는
    R1 또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알크아릴렌, 치환된 알크아릴렌, 아르알킬렌 및 치환된 아르알킬렌으로 이루어지는 군에서 선택된 2가의 잔기이고, 여기서 상기 2가 잔기는 두 디티오카르바메이트 분자에 대한 동일한 치환체로서 제공되어 상기 분자를 함께 연결하여 비스(디티오카르바메이트) 화학종을 형성한다.
  17. 제16항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 C1 내지 C12 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고, 여기서 치환체는 카르복실, 디티오카르바모일, -C(O)H, 옥시아실, 페놀, 페녹시, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시, 니트로 또는 술푸릴에서 선택되는 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    R1이 C2 내지 C8 알킬 또는 치환된 알킬이고, 여기서 치환체는 카르복실, 디티오카르바모일, 아세틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 니트로이고,
    R2는 C1 내지 C6 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R2는 R 1과 협력하여 N, R2 및 R1을 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하는 방법.
  19. 제16항에 있어서, R1이 C2 내지 C8 알킬 또는 치환된 알킬이고, 여기서 치환체는 카르복실, 디티오카르바모일, 아세틸, 아미도 또는 히드록시에서 선택되며, R2는 C1 내지 C4 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  20. 제6항에 있어서, 침전된 디티오카르바메이트를 70% 에탄올 내지 무수 에탄올 범위의 에탄올 함량을 갖는 에탄올로 세척하는 것을 더 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 세척동안 에탄올 함량이 70% 에탄올에서 무수 에탄올로 증가되는 방법.
  22. 제6항에 있어서, 침전된 디티오카르바메이트가 100 ㎛ 내지 1 cm 크기 범위의 평균 주 크기를 갖는 방법.
  23. 제6항에 있어서, 불활성 기체가 분당 0.1 리터 내지 300 리터의 유속으로 혼합 대역에 도입되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 불활성 기체가 분당 30 리터 내지 100 리터의 유속으로 혼합 대역에 도입되는 방법.
  25. 제11항에 있어서, 용액이 분당 0.1 리터 내지 50 리터의 유속으로 도입되는 방법.
  26. 제11항에 있어서, 용액이 분당 1.0 리터 내지 20 리터의 유속으로 도입되는 방법.
  27. 제6항에 있어서, 혼합 대역이 폐쇄된 방법.
  28. 제6항에 있어서, 접촉이 혼합, 교반, 원심분리 및 살포로 이루어지는 군에서 선택되는 방법에 의한 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 접촉이 원심분리에 의한 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 접촉이 교반 기구를 사용한 교반에 의한 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 교반 기구의 속도가 10 rpm 내지 200 rpm인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 교반 기구가 자성으로 구동되는 방법.
  33. 제30항에 있어서, 교반 기구가 기계적으로 구동되는 방법.
  34. 제6항에 있어서, 혼합물이 대기압에서 -10 ℃ 내지 20 ℃의 온도로 냉각되는 방법.
  35. 제6항에 있어서, 디티오카르바메이트를 침전시키기에 적합한 조건이 감압을 포함하는 방법.
  36. 제6항에 있어서, 분리가 필터, 스크린 또는 이들의 조합을 통한 전달을 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 필터가 0.1 ㎛ 내지 50 ㎛ 범위의 포아 크기를 갖는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 필터가 10 ㎛ 내지 50 ㎛ 범위의 포아 크기를 갖는 방법.
  39. 제36항에 있어서, 필터가 10 ㎛ 내지 20 ㎛ 범위의 포아 크기를 갖는 방법.
  40. 제6항에 있어서, 배치식 공정인 방법.
  41. 제6항에 있어서, 연속상 공정인 방법.
  42. 제6항에 있어서,
    미분된 디티오카르바메이트 침전물을 함유하는 현탁액을 형성하기에 적합한 조건하의 혼합 대역에서 제약-등급의 에탄올을 첨가하면서 제약-등급의 물 중의 침전된 디티오카르바메이트의 용액을 격렬히 교반하는 단계,
    미분된 디티오카르바메이트 침전물을 현탁액으로부터 분리하는 단계를 더 포함하며, 상기 미분된 디티오카르바메이트 침전물이 메탄올을 함유하지 않는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 70% 에탄올 내지 무수 에탄올 범위의 에탄올 함량을 갖는 메탄올을 함유하지 않는 에탄올로 세척하는 것을 더 포함하는 방법.
  44. 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 함유하는 현탁액을 형성하기에 적합한 조건하에서, 제약-등급의 에탄올을 첨가하면서 제약-등급의 물 중의 디티오카르바메이트 용액을 격렬히 교반하는 단계, 및
    디티오카르바메이트 침전물을 감압하에서 현탁액으로부터 분리하는 단계를 포함하며, 상기 디티오카르바메이트 침전물이 메탄올을 함유하지 않는 멸균된 것인 멸균의 제약-등급의 무메탄올 디티오카르바메이트 입상물의 제조 방법.
  45. 제44항에 있어서, 디티오카르바메이트 공급물이 하기 화학식 I을 갖는 방법.
    <화학식 I>
    [R1R2N-C(S)-S-]xM
    식중,
    각 R1 및 R2는 독립적으로 C1 내지 C18 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 치환된 아릴알케닐, 아릴알키닐, 치환된 아릴알키닐, 아로일, 치환된 아로일, 아실, 치환된 아실에서 선택되거나, 또는
    R1 및 R2는 협력하여 N, R1 및 R2를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하거나, 또는
    R1 또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알크아릴렌, 치환된 알크아릴렌, 아르알킬렌 및 치환된 아르알킬렌으로 이루어지는 군에서 선택된 2가 잔기이고, 여기서 상기 2가 잔기는 두 디티오카르바메이트 분자의 동일한 치환체로서 제공되어 상기 분자를 연결함으로써 비스(디티오카르바메이트) 화학종을 형성하며,
    x는 1 또는 2이고, M은 적합한 반대이온이다.
  46. 제45항에 있어서, 각 R1 및 R2가 C1 내지 C12 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고, 여기서 치환체는 카르복실, 디티오카르바모일, -C(O)H, 옥시아실, 페놀, 페녹시, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시, 니트로 또는 술푸릴에서 선택되는 것인 방법.
  47. 제45항에 있어서, R1이 C2 내지 C8 알킬 또는 치환된 알킬이며, 여기서 치환체는 카르복실, 디티오카르바모일, 아세틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 니트로에서 선택되며, R2는 C1 내지 C6 알킬 또는 치환된 알킬에서 선택되거나, 또는 R2는 R1과 협력하여 N, R1 및 R2를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하는 방법.
  48. 제45항에 있어서, R1이 C2 내지 C8 알킬 또는 치환된 알킬이고, 여기서 치환체는 카르복실, 디티오카르바모일, 아세틸, 아미도 또는 히드록시에서 선택되며, R2는 C1 내지 C4 알킬 또는 치환된 알킬인 방법.
  49. 제45항에 있어서, 에탄올이 무수 에탄올인 방법.
  50. 제44항에 있어서, 미분된 디티오카르바메이트 침전물을 70% 에탄올 내지 무수 에탄올 범위의 에탄올 함량을 갖는 메탄올을 함유하지 않는 에탄올로 세척하는 것을 더 포함하는 방법.
  51. 제44항에 있어서, 분리가 분리 대역에서 수행되며, 불활성 기체를 분리 대역으로 도입하는 것을 더 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 불활성 기체가 멸균 필터를 통하여 도입되는 방법.
  53. 제51항에 있어서, 불활성 기체가 질소 또는 아르곤인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 용액을 멸균 필터를 통하여 혼합 대역으로 전달하는 것을 더 포함하는 방법.
  55. 제44항에 있어서, 멸균 조건하에서 수행되어 멸균의 디티오카르바메이트 입상물을 제조하는 방법.
  56. 제44항에 있어서, 배치식 공정인 방법.
  57. 제44항에 있어서, 연속상 공정인 방법.
  58. 제약-등급의 물 중의 디티오카르바메이트 용액을 멸균하는 단계,
    미분된 디티오카르바메이트 침전물을 함유하는 현탁액을 형성하기에 적합한 조건하에서 멸균의 제약-등급의 메탄올을 함유하지 않는 에탄올을 첨가하면서 상기 용액을 멸균의 혼합 대역에서 격렬히 교반하는 단계, 및
    감압하 및 멸균 조건하에서 디티오카르바메이트 침전물을 현탁액으로부터 분리하는 단계를 포함하며, 상기 디티오카르바메이트 침전물이 메탄올을 함유하지 않는 멸균된 것인 멸균의 제약-등급의 무메탄올 디티오카르바메이트의 제조 방법.
  59. 제58항에 있어서, 분리가 침전물을 분리 대역을 통하여 전달시키는 것을 포함하는 방법.
  60. 제58항에 있어서, 분리된 침전물을 70% 에탄올 내지 무수 에탄올 범위의 에탄올 함량을 갖는 메탄올을 함유하지 않는 멸균 세척 에탄올로 세척하는 것을 더 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 세척동안 세척 에탄올 중의 에탄올 함량이 70% 에탄올로부터 무수 에탄올로 증가되는 방법.
  62. 제60항에 있어서, 디티오카르바메이트 및 에탄올의 용액 각각이 멸균 필터를 통하여 혼합 대역으로 전달됨으로써 멸균되는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 세척 에탄올이 멸균 필터를 통하여 전달됨으로써 멸균되는 방법.
  64. 제58항에 있어서, 분리가 필터, 스크린 또는 이들의 조합을 통한 전달을 포함하는 방법.
  65. 제58항에 있어서, 분리된 침전물을 일정한 중량으로 건조하는 것을 더 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 건조가 분리된 침전물 상에 멸균의 불활성 기체를 전달하는 것을 포함하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 불활성 기체가 멸균 필터를 통한 전달에 의하여 멸균되는 방법.
  68. 제58항에 있어서, 멸균 조건하에서 침전된 디티오카르바메이트의 단위 투여 량을 여러개의 바이알 각각에 두는 것을 더 포함하는 방법.
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