經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280234 A7 _____B7 _____ 五、發明說明（2 ) 水，所以藉鹼金屬鹽製備二硫代氨基甲酸酯時所選之溶劑 為水（H· Xian 等人，Hangzhou Daxue Xuebao，Ziran Kexueban，9 : 81-84，1982(化學萃取物垃：23417，1982)。然 而，副產品會在較高溫度下合成反應時產生，合成反應之 溫度需要控制在溫度不超過約2 0 °C至約3 0 °C以防止不宜 副產品。因此，反應溫度通常被控制在_5。(：與10°C之間（B. H. Lee等人，I· Med· Chem. 12: 3154-3162，1994)。 為了獲得安定固體形式之二硫代氨基甲酸醋產品，有機 溶劑經常被用以引起自反應混合物之端產品之沈澱。通 常，甲醇、丙酮或甲醇與乙醇之混合物用作此目的之溶劑 (L.A. Shinobu 等人 ’ Acta Pharm· Toxicol· 54 : 189-194 1984 ’ P.K. Singh爭人 ’ Chem. Res. Toxicol· 614-620, 1994)。然而，甲醇與丙酮若攝取時具毒性，使由此法所 製成之產品不適用作醫藥品。 不論習知技藝有關製造二硫代氨基甲酸酯方法之知識， 對製ie醫藥級及/或殺囷二硫代氨基甲酸酿作為細分微粒 之新穎又較佳方法，有需求性。 發明之概诚 根據本發明’提供製造醫藥級二硫代氨基甲酸酯之方 法。本發明方法較佳在消毒條件下進行，藉以產生消毒醫 藥級二硯代氨基甲酸酯。在一具體例中，本發明方法包括 在惰性氣體氛圍下於混合區内強力接觸二硫化碳、至少一 個第二胺與醫藥上可接受之稀釋劑之混合物，其中稀釋劑 Ψ -------^ %-----------------L______ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5-
1280234 A7 B7 五、發明說明（3) 為供二硯化碳但非供二硫代氨基甲酸酯之溶劑。本發明方 法更包括冷卻混合物，俾可自其沈澱二硫代氨基甲酸酯， 及自冷卻之混合物分離沈澱之二硫代氨基甲酸酯，稀釋劑 較佳包括乙醇。 在另一具體例中，本發明之合成方法包括在惰性氣體氛 圍及在適於沈澱二硫代氨基甲酸酯之條件下於混合區内強 力接觸二硫化碳、至少一個第二胺與醫藥上可接受之稀釋 劑之混合物，該稀釋劑為供二硫化碳但非供二硫代氨基甲 酸酯之溶劑。本發明合成方法更包括自混合物分離沈澱之 二硫代氨基甲酸酯。稀釋劑通常包括乙醇。二硫化碳亦可 被導入混合區内作為液體，例如，作為乙醇中之溶液。第 一胺可視需要導入混合區内作為驗性水溶液。 本發明方法視需要更包括在第二混合區内強力攪拌沈澱 之二硫代氨基甲酸酯於醫藥級水中之溶液，同時在適於形 成細分二硫代氨基曱酸酯沈澱物之懸浮液之條件下，將醫 藥級乙醇加入其中，及例如藉過濾或其他適當手段自懸浮 液分離細分之二硫代氨基甲酸酯沈澱物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 在本發明中’亦提供自二硫代氨基甲酸酯獲得醫藥級一 硫代氨基甲酸酯之方法。在此具體例中，本發明方法包拾 強力攪拌二硫代氨基甲酸酯於醫藥級水中之溶液，同時在 適於形成含細分二硫代氨基甲酸酯沈澱物於其内之懸浮液 的條件下將醫藥級乙醇加入其中，及自懸浮液分離二硫= 氨基甲酸酯沈澱物。細分之二硫代氨基甲酸酯沈澱物較佳 用具有乙醇含量為約70%乙醇至絕對乙醇之乙醇洗務以得醫 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280234 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 藥級二硫代氨基甲酸酯。 本發明更製造消毒醫藥級二硫代氨基甲酸酯之方法。在 =具體例中，本發明方法包括消毒二硫代氨基甲酸酯於醫 藥級水中之溶液，強力攪拌在消毒混合區内之溶液，同時 在適於形成含細分之二硫代氨基甲酸酯沈澱物之懸浮液的 條件下將消毒醫藥級乙醇加入其中，及在消毒條件下自懸 浮液分離二硫代氨基甲酸酯沈殿物。二硫代氨基甲酸酯與 乙醇之水溶液可經消毒濾器進入混合區内而消毒。 所圖之簡述 圖1爲概示圖’例示自溶解於乙醇與第二胺内之二硫化 蚊製造醫藥級二硫代氨基甲酸g旨之本發明方法。第二胺與 二硫化碳於絕對乙醇中之溶液的水溶液被饋入浸入冰浴内 之反應容器中並持續攪拌之。沈澱之二硫代氨基甲酸酯產 品係藉通過玻璃濾器而自分離容器内之反應混合物分離， 同時收集廢滤液。 圖2爲概示圖，例示自例如圖1所示方法製成之二硫代氨 基甲酸酯之水溶液製造消毒醫藥級二硫代氨基甲酸酯之本 發明方法。醫藥級乙醇之進料流與二硫代氨基甲酸酯於醫 藥級水中之溶液係在恆定攪拌下泵入反應容器内。沈澱於 反應容器内之二硫代氨基甲酸酯係藉進入由氮氣沖洗之分 離容器内自反應混合物分離。乙醇與二硫代氨基甲酸酯溶 液之進料流以及氮氣流各藉通過消毒濾器消毒以得消毒醫 藥級二硫代氨基甲酸酯產品。 圖3爲概示流程圖，例示自第二胺製備醫藥級二硫代氨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） #裝------hi 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1280234
、發明說明（5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基甲酸酯之本發明方法的具體例。圖4馬概示流程圖，例示幼一 M 〗丁、、、屯化一硫代氨基甲酸酯以得醫头級二硫代氨基甲酸酯之本發明古、土从3 ι^丨 貫, 个貧明万法的具體例。 111 5爲概示流程圖，例示制供、必士 齡狀、 口 1』不I備消毒醫藥級二硫代氨基甲 •知 < 本發明方法的具體例。 體例之説明根據本發明’提供製造醫藥級二硫代氨基甲酸醋之 激—本發明<万法較佳在消毒條件下進行，藉以產生消 醫樂級二硫代氨基甲酸酯。 在一具體例中，本發明方法包括在惰性氣體氛圍及在適 7沈澱二硫代氨基甲酸酿之條件下於混合區内強力接觸一 :化碳、至少一個第二胺與醫藥上可接受之之稀釋劑之 口物，該稀釋劑爲供二硫化碳但非供二硫代氨基甲酸酯心 Ί劑本發明方法更包括自混合物分離沈澱之二硫代氨基 甲酸自日。製造醫藥上可接受之二硫代氨基甲酸酯之本發明 方法可以連續法或分批法進行。 適用於製備醫藥上可接受之二硫代氨基甲酸酯之第二胺 爲具有式HNH者， 其中Ri及I各獨立選自c〗至c!8嫁基、經取代燒基、 燒基、雜環基、經取代雜環基、晞基、經取代烯基、π 基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代 雜芳基、烷芳基、經取代烷芳基、芳烷基、經取代芳烷 基、万婦基、經取代芳缔基、芳块基、經取代芳炔基、 芳醯基、經取代芳醯基、醯基、經取代醯基，或 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 方 毒 混 之 環 •裝------- I -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1280234 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----- --- Β7_— ------ 五、發明說明（6 ) 1^及尺2可相配合以形成包含Ni，！^及112之5-，或7_ 員之環，或 R々R2爲二價部份，選自伸烷基、經取代伸坑基、含 氧伸烷基、經取代含氧伸烷基、伸烯基、經取代伸烯 基、伸芳基、經取代伸芳基、伸烷芳基、經取代伸燒芳 基、伸芳烷基及經取代伸芳烷基所組成之群，其中該二 價部份用作相同取代基供二個二硫代氨基甲酸酯分子， 藉以連結該分子一起俾可形成雙（二硫代氨基甲酸酯）類 等，及其適當組合。 例如，第二胺可具有式RiR^NH，其中心及!^各爲心至 C12燒基、經取代燒基、晞基、經取代晞基、決基或經取 代炔基，其中取代基係選自羧基、-C(0)H、含氧醯基、酚 基、苯氧基、吡啶基、吡咯啶基、胺基、醯胺基、經基、 硝基或磺醯基。例如，h可爲(：2至(：8烷基或經取代烷基， 其中取代基爲羧基、乙醯基、吡啶基、吡咯啶基、胺基、 醯胺基、羥基或硝基，尺2爲(^至^烷基或經取代烷基，或 I可與R〗相配合以形成包含N，心及心之％，6 -或7 -員之 環。在目前較佳用於實施本發明方法供製備二硫代氨基甲 酸酯之第二胺中，心爲（：2至(：8烷基或經取代烷基，且其中 取代基係選自羧基、乙醯基、胺基或羥基，且汉2爲CiSC4 烷基或經取代烷基。第二胺較佳導入混合區内作爲鹼性水 溶液。 爲了防止二硫代氨基曱酸醋產品被非醫藥上可接受之溶 劑污染且有助於二硫代氨基甲酸酯自反應混合物作爲安定 -9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)" ------------•裝------ί 訂、---------^9— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1280234 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7) 固體之沈澱，稀釋劑通常包含乙醇且排除該醫藥上不當之 溶劑如甲醇或丙酮。例如，乙醇及二硫化碳可被導入混合 區内作為二硫化碳於乙醇，例如在絕對乙醇内之溶液。稀 釋劑可進一步包含水及適當陽進子如鈉供二硫代氨基甲酸 酯鹽之形成。因為二硫代氨基甲酸酯之鹼金屬鹽可溶於 水，所以陽離子較佳為鹼金屬陽離子。 在製造醫藥上可接受之二硫代氨基甲酸酯之本發明方法 之較佳具體例中，一硫化碳加入溶解於氫氧化鈉水溶液中 之反應混合物内。另外，第二胺可被導入混合區内作為鹼 性水溶液。 二硫化碳與第二胺在本發明方法中於混合區内強力接 觸。強力接觸可包括任何習知技藝已知手段，例如離心、 混合、攪拌、噴灑、惰性氣體通過反應混合物之強力起泡 等或其任何一種或以上之組合。例如，混合可藉任何可強 力攪拌在反應區内由二硫代氨基甲酸酯之沈澱所形成之淤 漿之磁性或機械攪拌裝置。在一具體例中，擺拌裝置為磁 性而攪拌裝置之速為約10 rpm至約200 rpm。 通常，適於沈澱二硫代氨基甲酸酯之條件包括在大氣壓 力下將反應混合物較好冷卻至約-10°c至約2〇t。反應混合 物之冷卻可藉任何習知之方法，包括但不限於將含混合物 之反應容器浸入冰水或冰/鹽水浴中而完成。反應容器亦 可使用習知技術冷滚。 適於一硫代氨基甲酸酯自反應混合物之沈澱视需要更包 括反應奶合物實施減壓（即，對混合區内之壓力減少），例 -10- 本紙張尺度適用中國國豕ί示準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------、丨訂--------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
1280234 五、發明說明（9 ) 步驟I及圖1中，其爲概示圖，例示根據本發明合成法之製 造醫藥級二硫代氨基甲酸酯之小規模方法及設備。如圖1 所示，溶解於水中之第二胺保持在罩17下，直到裝入反應 容器1 5内舄止。二硫化碳於絕對乙醇中之溶液係藉虹吸自 進料保持器16轉送至反應容器15。反應容器内之反應混 合物係藉攪拌器6強力攪拌並藉反應容器丨5浸入冷卻浴9 内而冷卻’冷卻浴包含水與冰之淤漿。反應容器以自清除 氣體源8經氣體起泡機1 〇饋入之氮氣持續覆蓋。含清除氣 體與沈澱之二硫代氨基甲酸酯產品之反應混合物係藉螺動 录5自反應谷器栗抽入分離容器18内。在由眞空果1保持 在減壓下之分離容器1 8内，沈澱之二硫代氨基甲酸酯係藉 通過玻璃濾器4之通過自反應混合物分離，而廢濾液通過 進入過濾燒瓶2中及溢流進入廢物容器7内。清除氣體後自 廢物容器7拉出通過眞空泵1至罩17。 在另一具體例中，本發明方法更包括一純化步驟以進一 步純化如上述由本發明合成法所合成之二硫代氨基甲酸 酯。在此具體例中，本發明合成法更包括在第二混合區内 用力攪拌沈澱之二硫代氨基甲酸酯於醫藥級水中之溶液， 同時在適於形成含細分之二硫代氨基甲酸酯沈澱之懸浮液 之條件下將醫藥級乙醇加入其中，及自懸浮液分離細分之 二硫代氨基甲酸酯沈澱物。溶解醫藥級水中之沈澱物及接 觸具有醫藥級乙醇’較佳爲絕對乙醇之溶液，有助於獲得 消毒產品且自沈澱之二硫代氨基甲酸酯消除不宜副產品。 此外，此純化步驟可與上述製造醫藥級二硫代氨基甲酸 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公爱） • I----------裝------.—訂·---------^9— C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280234 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（10) 酉旨之方法無關，藉使用任何微粒二硫代氨基甲酸酯作為進 料而實施。當獨立實施時，本發明純化方法包括在混合區 内用力攪拌二硫代氨基甲酸酯於醫藥級水中之溶液，同時 在適於形成含有細分之二硫代氨基甲酸酯之懸浮液之條件 下將醫藥級乙醇加入其中，及自懸浮液分離細分之二硫代 氨基甲酸酯沈澱物。 適用於本發明純化方法之二硫代氨基甲酸酯進料為具有 下面結構式（I)者： [R^N-CiSyS^M ⑴ 其中： 1^及112各獨立選自（^至。^烷基、經取代烷基、環烷 基、雜環基、經取代雜環基、烯基、經取代烯基、炔 基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取 代雜芳基、烷芳基、經取代烷芳基、芳烷基、經取代 芳烷基、芳烯基、經取代芳烯基、芳炔基、經取代芳炔 基、芳醯基、經取代芳醯基、醯基、經取代醯基，或 \及112可相配合以形成包含&，1^及尺2之5-，6·或7_ 員之環，或 \或112為二價部份，選自伸烷基、經取代伸烷基、含 氧仲燒基、經取代含氧伸燒基、伸烯基、經取代仲錦Γ 基、伸芳基、經取代伸芳基、伸烷芳基、經取代伸燒芳 基、伸芳烷基及經取代伸芳烷基所組成之群’其中該 二價部份用作相同取代基供二個二硫代氨基甲酸醋結構 物，藉以連結該結構物一起俾可形成雙（二硫代氣基甲 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂、--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1280234 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11) 酸酯）類等， x馬1或2 ’ Μ爲適當抗衡離子等，及其適當組合。 具有一般結構式I之目前較佳二硫代氨基甲酸酯化合物 馬該等化合物，其中： 汉1及/或R2爲二價邵份，選自伸烷基、經取代伸烷基、 含氧伸烷基、經取代含氧伸烷基、伸烯基、經取代伸烯 基、伸芳基、經取代伸芳基、伸烷芳基、經取代伸烷芳 基、伸芳烷基及經取代伸芳烷基所組成之群，其中該二 價邵份用作相同取代基供二個二硫代氨基甲酸醋結構 物，藉以連結該結構物一起俾可形成雙（二硫代氨基甲 故酿）類等。 具有一般結構式I之另外較佳二硫代氨基甲酸酯化合物 爲該等化合物，其中： 心及/或R2爲多價部份，其中該多價部份用作相同取代 基供多個二硫代氨基甲酸酯結構物，藉以連結該結構物 一起俾可形成多（二硫代氨基甲酸酯）類。 具有一般結構式I之另外較佳二硫代氨基甲酸酯化合物 爲該等化合物，其中： 化1及112各=(：1至(：12烷基、經取代烷基、晞基、經取代 晞基、炔基或經取代块基，其中取代基係選自羧基、 -C(0)H、含氧醯基、驗基、苯氧基、1(7比淀基、p比洛淀 基、胺基、醯胺基、輕基、硝基或續醯基，及 M=Fe+2 或 Fe+3 具有一般結構式I之另外較佳二硫代氨基甲酸酯化合物 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------^--訂‘·-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1280234 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__—一------ 五、發明說明（12 ) 爲該等化合物，其中：
Rl係選自（：2至<：8烷基或經取代烷基，其中取代基係選 自叛基、乙醯基、P比淀基、P比洛淀基、胺基、酸胺基、 幾基或硝基，及 R2係選自（^至心烷基或經取代烷基，及 M=Fe+2 〇 具有一般結構式I之另外較佳二硫代氨基甲酸酯化合物 爲该寺化合物，其中： 心係選自（：2至<：6烷基或經取代烷基，其中取代基係選 自複基、乙醯基、p比淀基、p比洛淀基、胺基、醯胺基、 羥基或硝基，及 R2係選自（^至(：6烷基或經取代烷基，及 M=Fe+2 〇 由結構式I所預期之單價陽離子包括H+，Na+，NH4+，四 烷銨等，但熟悉此技藝者認爲H+通常不佳，因爲所得二硫 代氨基甲酸酯於水性介質中之相對不安定性。由結構式所 預期之生理上可相容的二價或三價過渡金屬離子包括鐵、 姑、銅、鈒、釕等之充電形式（例如，Fe+2，Fe+3，c〇+2， CO + 3，Cu+2，Mn + 2，Mn + 3 4Ru + 3)。根據本發明，二硫代氨 基甲酸酯一類屬對抗衡離子M之比率可廣泛改變。因此， 預期不具金屬抗衡離子（即，M=H+，或過渡金屬陽離子對 二硯代氨基甲酸酯-類屬比率爲〇)，過渡金屬陽離子對二 硫代氨基甲酸酯-類屬之比率達到約丨：2(即，2 : i二硫代 氨基甲酸酯··過渡金屬陽離子錯合物）之二硫代氨基^酸 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）一------ ___________·裝------.--訂··-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280234 A7 --------B7___ —___ — 五、發明說明（13 ) 酉| 〇 本文所用之“經取代烷基，，包括烷基，其進一步負荷一種 或以上取代基，選自羥基、烷氧基（低碳烷基）、硫醇基 (低碳烷基）、環烷基、經取代環烷基、雜環基、經取代雜 環基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、芳氧 基、經取代芳氧基、_素、三氟甲基、氰基、硝基、硝酮 基、胺基、醯安基、_C(0)H、醯基、含氧醯基、羧基、氨 基甲酸醋、一硫代氣基甲醯基、續酸基、橫醯胺、硫酿基 等。 ’ 本文所用之“環烷基，，意指含約3至8個碳原子之含環狀環 之基，“經取代環烷基，，意指更負荷一個或以上上述之取代 基的環烷基。 本文所用之“環伸烷基，，意指含約3至8個碳原子之含二價 環之基，“經取代環伸烷基，，意指更負荷一個或以上上述之 取代基的環伸就基。 本文所用之“伸烷基，，意指通常具有約2至1 2個碳原子之 飽和、二價直鏈或鏈烴基，“經取代伸烷基”，意指更負荷 一個或以上上述之取代基之伸;It充基。 本文所用之“烯基”意指具有至少一個碳-碳雙鍵並具有2 至1 2個碳原子之直鏈或支鏈烴基，“經取代烯基，，意指更 負荷一個或以上上述之取代基的烯基。 本文所用之“伸烯基，’意指具有至少一個碳-碳雙键且通 常具有2至1 2個碳原子之二價直鏈或支鏈烴基，“經取代 伸晞基”意指更負荷一個或以上上述之取代基的伸晞基。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-----I --訂 P-------- (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁} 1280234 A7 B7 五、發明說明（14) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本文所用之“块:基”意指具有至少一個碳-碳三鍵並具有 約2至1 2個碳原子之直鏈或支鏈烴基，“經取代炔基，，意指 更負荷一個或以上上述之取代基的块基。 本文所用之“芳基”意指具有6至14個碳原子之芳香基， “經取代芳基”意指更負荷一個或以上上述之取代基的芳 基。 本文所用之“烷芳基”意指經烷基取代之芳基，“經取代 貌芳基”意指更負荷一個或以上上述之取代基的燒芳基。 本文所用之“芳烷基”意指經芳基取代之烷基，“經取代 芳烷基”意指更負荷一個或以上上述之取代基的芳烷基。 本文所用之“芳晞基”意指經芳基取代之晞基，“經取代 烷芳烯基”意指更負荷一個或以上上述之取代基的芳缔 基。 本文所用之“芳決基”意指經芳基取代之炔基，“經取代 烷芳炔基”意指更負荷一個或以上上述之取代基的芳玦 基。 本文所用之“伸芳基”意指通常具有6至1 4個碳原子之二 價芳香基，“經取代伸芳基”意指更負荷一個或以上上述之 取代基的伸芳基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文所用之“伸烷芳基”意指通常具有約7至1 6個碳原子 之經烷基取代之二價芳基，“經取代伸烷芳基”意指更負荷 一個或以上上述之取代基的伸烷芳基。 本文所用之“伸芳烷基”意指通常具有約7至1 6個碳原子 之經芳基取代之二價烷基，“經取代伸芳烷基”意指更負荷 •17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !28〇234 A7 __B7__ 五、發明說明（15 ) 一個或以上上述之取代基的伸芳烷基。 本文所用之“伸芳晞基，，意指通常具有約8至1 6個碳原子 之經芳基取代之二價烯基，“經取代伸芳晞基，，意指更負荷 一個或以上上述之取代基的伸芳烯基。 本文所用之“伸芳炔基，，意指通常具有約8至1 6個碳原子 之經芳基取代之二價炔基，“經取代伸芳晞基，，意指更負荷 一個或以上上述之取代基的伸芳晞基。 本文所用之“雜環基”意指含有一個或以上雜原子（例 如，N，0，S等）作爲環結構之部份且具有3至1 4個碳原子 之環狀（即，含環）基，“經取代雜環基，，意指更負荷一個或 以上上述之取代基的雜環基。 本文所用之“雜環伸烷基，，意指含有一個或以上雜原子 (例如，N，0，S等）作爲環結構之部份且具有3至1 4個碳 原子之二價環狀（即，含環）基，“經取代雜環伸烷基”意指 更負荷一個或以上上述之取代基的雜環伸烷基。 本文所用之“芳醯基”意指芳基-羰基類如苯甲醯基，“經 取代芳醯基”意指更負荷一個或以上上述之取代基的芳醯 基。 本文所用之“醯基”意指烷基-羰基類。 本文所用之“自素”意指氟、氣、溴或碘原子。 在減壓下之攪摔（在適於形成含細分之二硫代氨基甲酸 酯沈澱物之懸浮液的條件下）及分離通常使用如上述對製 造醫藥級二硫代氨基甲酸酯之本發明合成法相同技術。本 發明純化方法及/或合成方法中之純化步驟示於以下實例 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^裝------^--訂 --------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1280234 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16 之步驟11中。 、在另一具體例中，提供製造消毒二硫代氨基甲酸酯之方 法。此具體例包括消毒二硫代氨基甲酸酯於醫藥級水中之 ^液用力攪拌在消毒混合區内之溶液，同時在適於形成 含細分之二硫代氨基甲酸酯沈殿物之懸浮液的條件下將消 毒醫藥級乙醇加入其中，及在減壓及消毒條件下自懸浮液 分離二硫代氨基甲酸酯沈澱物。 在實施獲得消毒醫藥級二硫代氨基甲酸酯之本發明方法 中’分離作用可涉及將沈澱物通過保持在減壓下之分離 區。分離作用進一步涉及將含沈澱物（例如在分離區内）之 g浮液通過濾器、篩或其組合，如以上對本發明合成法所 述般。 製造消毒二硫代氨基甲酸酯之方法可更包括例如，在分 離區内用具有乙醇含量爲約70〇/〇乙醇至絕對乙醇之消毒洗 滌'乙醇洗滌分離之沈澱物。在一具體例中，在洗務時，洗 務乙醇中之乙醇含量，例如，以逐漸或一個以上遞增步驟 從70%乙醇增至絕對乙醇。洗滌乙醇有助於消毒及乾燥二 硫代氣基甲酸@旨產品。 爲了更有助於獲得消毒產品，二硫代氨基甲酸酯與乙醇 之溶液各可經由消毒濾器，如習知技藝已知，例如，混合 之纖維素酯與聚砜之膜濾、器（Millipore, Bedford，MA)進入 混合區内而消毒。該消毒濾器通常具有孔隙尺寸小至足以 防止微生物通過濾器，而容許溶解之小分子通過，如本文 所示之乙醇及二硫代氨基甲酸酯，例如通常孔隙尺寸爲約 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝------^—訂 P-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1280234
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17) 〇·2 μηι至75 μηι。洗滌乙醇亦可經由該消毒濾器進入分離區 内而消毒。 製造消毒二硫代氨基甲酸酯之本發明方法可更包括例如 藉通過消母惰性氣體在分離區内之分離的沈澱物上乾燥分 離的沈澱物至恆定重量。惰性氣體可藉消毒濾器進入分離 區内而被消毒。 製造消毒二硫代氨基甲酸酯之本發明方法亦可進一步包 括，例如在等級100消毒室内，將單元劑量之乾燥消毒二 硫代氨基甲酸酯轉移入各個消毒瓶中。通常，一單元劑量 之醫藥級二硫代氨基甲酸酯範圍爲約1〇〇 mg至約1〇 g，典 型單元劑量範圍爲約200 mg至約3 g。 製造醫藥級二硫代氨基甲酸酯之本發明方法進一步例示 於以下實例1之步驟III及圖2及5，其分別例示一小規模户 法及設備，及概示流程圖，供製造根據本發明具體例之消 毒二硫代氨基甲酸酯，其中消毒濾器被用以消毒二硫代氨 基甲酸酯溶液進料、乙醇進料及情性氣體。在圖2所示之 具體例中，二硫代氨基甲酸酯進料溶解於醫藥級水中並在 通風罩2 0下靜置。二硫代氨基甲酸酯之水溶液係藉蠕動泵 22自罩20泵抽過消毒濾器24進入反應容器26内。同時乙 醇藉蠕動泵3 0、消毒濾器3 2及矽管道2自乙醇源2 8泵抽入 反應容器26内。容器26内之反應混合物藉攪拌器34強力 混合，然後經閥1 3進入分離容器3 6内。在分離容器3 6 中，其係保持在眞空泵14所提供之減壓下並由氮氣自氣體 源9沖洗，懸浮之微粒二硫代氨基甲酸酯係藉反應混合物 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝------！訂··-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1280234 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18) 通過玻璃濾器4 2而自反應混合物收集。 本發明現參照以下非限制性實例詳述之。 實例 醫藥級二硫代氨基甲酸酯自N -甲基-D_還原葡糖胺（NMG) 之製備 部份I : N _甲基_ D -還原葡糖胺二硫代氨基甲酸酯（MGD) 之合成 醫藥級MGD係根據圖3所示之概示方法流程圖，使用圖1 所示之方法製備。製備含0.6 kg溶解於7.5升水中之氫氧化 鈉之溶液供注射用（WFI)並注入27升反應容器（圖1)内。反 應容器内之氫氧化鈉溶液用冰/鹽浴冷卻至室溫，然後將 3 kg N -甲基還原葡糖胺（NMG)加入鹼性溶液内並用攪 拌溶解，製成具有NMG對NaOH之1 : 1比之溶液。溶液之 冷卻持續至溫度爲-l〇°C至10°C。反應容器用氮氣清除並在 其餘合成法時保持在恆定氮氛圍下。 製備1_5升二硫化碳於4.5升絕對乙醇内之分離溶液並冷 卻至-10°C至1 〇°C。二硫化碳之冷溶液被緩慢加入反應容器 内之NMG於NaOH内之冷溶液中，同時攪拌歷約20至25分 叙。在所有C S 2溶液被導入反應容器後，反應混合物之冷 卻及攪拌被持續另外2 0分鐘。然後1 5升乙醇導入反應容 器内，持續攪捽另外二小時。爲了獲得二硫代氨基甲酸酯 產品作爲固體，含MGD沈澱物之反應混合物通過滤器供收 集，同時施加眞空吸力橫過濾器而濾餅用洗滌乙醇洗滌， 洗滌乙醇具有累進較高乙醇含量：首先用5升7〇〇/0乙醇、 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝------^--訂··-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1280234 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19) 其次用10升95〇/〇乙醇，再其次用4升絕對乙醇。冑了乾燥 收集之固體，眞空被保持3小時，然後_〇經空氣乾燥以 確保脱水。 邵份II : MGD之純化。以上部份〗製備之MGD係根據圖4所 示之概示方法流程圖，使用圖丨所示之方法純化。mgd移 )清潔反應容器内並溶解於8升侧内。爲了沈殿MGD作 爲固體，加入1 9升95%乙醇並持續攪拌另外25分鐘。然後 沈澱之MGD通過濾器供收集，同時施加眞空吸力橫過濾器 並用累進乙醇洗滌濾餅：首先用5升7〇%乙醇，其次用1〇 升95%乙醇，再其次用4升絕對乙醇。爲了乾燥收集之固 體，保持眞空3小時，然後MGD經空氣乾燥以確保脱水。 邵伤III · MGD之消毒。以上部份π製備之MGD係根據圖5 所示之概示法流程圖使用圖2所示之方法消毒。純化之 MGD溶解於7升水中並經具有孔隙尺寸爲〇·2 μηι之消毒濾 器送入消毒沈澱容器中（圖2)。爲了沈澱1^1(}1)，高達2〇升 95〇/。乙醇經具有孔隙尺寸爲〇·2 μηι之消毒濾器送入消毒沈 谷器内。然後沈澱之μ G D經由具有孔隙尺寸爲5 0至 7 5 μηι之玻璃滤器過滤而滤餅如在以上部份I及11般在眞空 下洗滌，但乙醇卻經由具有孔隙尺寸爲〇·2 μηι之消毒濾器 送入沈殿/過濾系統内。沈澱之消毒MGD的濾餅係藉施加 氮氣流過消毒濾器而乾燥至伍定重量（以確保完全脱水）。 產量爲2·4 kg消毒醫藥級MGD。 乾燥之MGD在消毒條件下轉移入等級1〇〇消毒室供單元 劑量（100 mg至10 g)之無菌轉移入各個消毒玻璃瓶内並在 室溫下存放。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝------_—訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 1280234
五、發明說明（20 熟悉此技藝者當可明白在不脱離本發明之精神及範 外，可對本發明作各種改變，因，匕，本發明除查： 足所示之具體例以外，但僅如所附中請專利 二 含具體例。 叮不者包 --------------•裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）