MX2013009356A - 3-amino-piridinas como agonistas de receptor de acido biliar acoplado a proteina g1 (gpbar1). - Google Patents

3-amino-piridinas como agonistas de receptor de acido biliar acoplado a proteina g1 (gpbar1).

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Henrietta Dehmlow
Caterina Bissantz
Rainer E Martin
Ulrike Obst Sander
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Prabha Saba Karnachi
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Abstract

La invención se refiere a las nuevas 3-aminopiridinas de la fórmula (I) en donde B1, B2 y R1 a R6 son como se definen en la descripción y en las reivindicaciones, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son agonistas de GPBAR1 y pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento de trastornos tales como la diabetes tipo II.

Description

3-AMINO-PIRIDINAS COMO AGONISTAS DE RECEPTOR DE ACIDO BILIAR ACOPLADO A PROTEINA Gl (GPBARl) Campo de la Invención La presente invención se refiere a las nuevas 3-amino piridinas que tienen actividad farmacéutica, a su fabricación, las composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso potencial como medicamentos.
En particular, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula en donde B1, B2 y R1 a R6 son como se describen más adelante, o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antecedentes de la Invención Los compuestos son moduladores o ligandos del ¡receptor GPBARl. Más particularmente, los compuestos son potentes agonistas de GPBARl y pueden por lo tanto ser útiles: para el tratamiento y la prevención de trastornos metabólicos e inflamatorios, en particular la diabetes de tipo II. '. ' La diabetes mellitus es una amenaza cada vez mayor, a la salud humana. Por ejemplo, en los Estados Unidos, las estimaciones actuales sostienen que aproximadamente 16 REF.242552 millones de personas sufren de diabetes mellitus. La diabetes de tipo II es también conocida como diabetes mellitvis no dependiente de insulina, que representa aproximadamente 90-95% de los casos de la diabetes, matando aproximadamente a 193,000 residentes de los Estados Unidos cada año. La diabetes tipo II es la séptima causa principal de todas las muertes. En las sociedades occidentales, la diabetes tipó II actualmente afecta a 6% de la población de los adultos con la frecuencia mundial que se espera que crezca un 6% por año. Aunque existen ciertos rasgos heredables que pueden predisponer a los individuos particulares a desarrollar la diabetes tipo II, la fuerza impulsora detrás del incremento actual en la incidencia de la enfermedad es el estilo de vida sedentario incrementado, la dieta y la obesidad ahora prevalentes en los países desarrollados. Aproximadamente 80% de los diabéticos con diabetes tipo II : están significativamente en sobrepeso. También, un número qada vez mayor de personas jóvenes están desarrollando la enfermedad. La diabetes tipo II es ahora internacionalmente reconocida como una de las amenazas mayores a la salud humana en el siglo 21. ; ; La diabetes tipo II se manifiesta como la incapacidad para regular adecuadamente los niveles de glucosa en sangre y puede ser caracterizada por un defecto en la secreción de insulina o por resistencia a la insulina. Específicaménte , aquellos quienes sufren de diabetes tipo II tienen demasiada poca insulina o no pueden utilizar la insulina de manera efectiva. La resistencia a la insulina se refiere a la incapacidad de los tejidos corporales a responder adecuadamente a la insulina endógena. La resistencia a la insulina se desarrolla debido a múltiples factores, incluyendo factores genéticos, la obesidad, la edad avanzada, y el hecho de tener periodos de tiempo muy prolongados de alta azúcar en sangre. La diabetes tipo II, algunas veces llamada de inicio maduro, puede desarrollarse a cualquier edad, pero lo más comúnmente se vuelve aparente durante la adultez. Sin embargo, la incidencia de la diabetes dé tipo II en niños está elevando. En los diabéticos los niveles de glucosa se incrementan en sangre y en orina provocando micción excesiva, sed, hambre, y problemas con el metabolismo de las grasas y' las proteínas. Si se deja sin tratar, a diabetes mellitus puede provocar complicaciones que :amenazan la vida, incluyendo ceguera, insuficiencia renal y enfermedad cardiaca . ; · La diabetes de tipo II es actualmente tratada a varios niveles. Un primer nivel de terapia es a través de 'la dieta y/o el ejercicio, ya sea sola o en combinación con agentes terapéuticos. Tales agentes pueden incluir insulina o productos farmacéuticos que disminuyen los niveles de glucosa en sangre. Aproximadamente 49% de los individuos con diabetes tipo II requieren medicamentos orales, aproximadamente 40% requieren inyecciones de insulina o una combinación de inyecciones de insulina y medicamentos orales, y 10% utilizan dieta y ejercicio únicamente. , Las terapias actuales incluyen: secretagogos de insulina, tales como las sulfonilureas, las cuales incrementan la producción de insulina desde las células ß pancreáticas; efectores que disminuyen la glucosa, tales como la metformina que reducen la producción de glucosa desde el hígado; los activadores del receptor ? activado por el proliferador de peroxisoma (PPARy, por sus siglas en inglés) , tales como las tiazolidindionas , las cuales aumentan la acción de la insulina; y los inhibidores de a-glucosidasa que interfieren con la producción de la glucosa en el intestino. No obstante, existen deficiencias asociadas con los tratamientos actualmente disponibles. Por ejemplo, las sulfonilureas y las inyecciones de insulina pueden estar asociadas con episodios hipoglucémicos y con ganancia de peso. Además, los pacientes a menudo pierden la capacidad de respuesta a las sulfonilureas con el tiempo. La metformina y los inhibidores de a-glucosidasa a menudo conducen a problemas gastrointestinales y los agonistas de PPARy. tienden a provocar ganancia de peso incrementada y edema. ¦ Los ácidos biliares (BA, por sus siglas en inglés) son moléculas antipáticas que son sintetizadas en el hígado a partir del colesterol y almacenadas en la vesícula biliar hasta la secreción hacia el duodeno y el intestino para jugar un papel importante en la solubilización y la absorción de la grasa de la dieta y las vitaminas solubles en lípidos. Aproximadamente 99% de los BA son absorbidos nuevamente por la difusión pasiva y el transporte activo en el íleon terminal y transportados nuevamente hacia el hígado vía la vena portal (circulación enterohepática) . En el hígado, los BA disminuyen su propia biosíntesis a partir del colesterol a través de la activación del receptor alfa farnesoide X (FXRa, por sus siglas en inglés) y el socio heterodimérico pequeño (SHP por sus siglas en ingles) , conduciendo a la represión transcripcional del colesterol 7oc-hidroxilasa, el paso limitador de la velocidad de la biosíntesis de BA a partir del colesterol .
GPBAR1 , en la literatura denominado TGR5 , M-BAR; o :BG37, fue recientemente identificado como un receptor acoplado a la proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés) que responde' a BA (Kawamata et al, J. Biol . Chem. 2003, 278, 9435-¾440; Maruyama et al, Biochem. Biophys . Res. Commun. 2002, 298, 714-719). GPBAR1 es un GPCR acoplado a G(alfa)¿3 y la estimulación por el enlace al ligando provoca la activación de la adenilil-ciclasa que conduce a la elevación del-cAMP intracelular y a la activación subsecuente de las -vías de señalización corriente abajo. El receptor humano comparte 86, 90, 82, y 83% de identidad de aminoácidos con el receptor bovino, de conejo, de rata y de ratón, respectivamente. GPBARl es abundantemente expresado en el tracto intestinal, los monocitos y los macrófagos, el pulmón, el bazo, la placenta, el riñon, y el estómago (Kawamata et al, J. Biol . Chem. 2003, 278, 9435-9440). La internalización del receptor inducido por BA, la producción de cAMP intracelular y la activación de la cinasa regulada por la señal extracelular en las células HEK293 y CHO que expresan GPBARl.
Se encontró que GPBARl es abundantemente expresado en monocitos/macrófagos de humanos y conejos (Kawamata et al, J. Biol. Chém. 2003, 278, 9435-9440), y el tratamiento con BA suprimió la producción de citocina inducida por LPS en macrófagos alveolares de conejo y las células THP-1 humanas que expresan GPBARl. Estos datos sugieren que los ácidos biliares pueden suprimir la función de los macrófagos vía la activación de GPBARl . En el hígado se encontró GPBARl funcional en las membranas plasmáticas de las células de Kupffer, mediando la inhibición de la expresión de : citocina inducida por LPS (Keitel, Biochem. Biophys . Res. Commun. 2008, 372, 78-84), y de las células endotetiales sinusoidales, donde las sales biliares condujeron a un incremento en el cAMP intracelular y la activación y la expresión mejorada de la sintasa del óxido nítrico! (NO) endotelial (Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704) .[ Además, GPBAR1 ha sido detectado en colangiocitos de hígado de rata (Keitel, Biochem. Biophys . Res. Commun. 2008, 372, 78-84). Los ácidos biliares hidrófobos, tales como el ácido taurolitocólico, incrementan el cAMP en colangiocitos sugiriendo que GPBAR1 puede modular la secreción en los conductos y el flujo de la bilis. Por supuesto, la tinción de GPBARl co- localizada con el monofosfato de adenosina cíclico, reguló al regulador de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística (CFTR) de los canales de cloruro y al transportador de la absorción de sal biliar dependiente de sodio, apical (ASBT) . El acoplamiento funcional de GPBARl a la secreción de cloruro y al flujo de bilis ha sido mostrado utilizando agonistas de GPBARl (Keitel et al, Hepatology 2009, 50, 861-870;. Pellicciari et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 7958-7961) . En resumen, los agonistas de GPBARl pueden disparar un mecanismo protector así como medicinal en los hígados colestáticos .
GPBARl es expresado en líneas de „ células enteroendócrinas intestinales de origen humano (NCI;rH?Í6) y murino (STC-1, GLUTag) (Maruyama et al., Biochem. Biophys . Res. Commun. 2002, 298, 714-719). La estimulación de" GPBARl por BA estimuló la producción de cAMP en células NCI-H716. Los incrementos intracelulares cAMP sugirieron que; las BA pueden inducir la secreción del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) . Por supuesto, la activación de GPBARl pór BA promovió la secreción de GLP-1 en células STC-1 (Katsuma et al, Biochem. Biophys . Res. Commun. 2005, 329, 386-390) . La especificidad del receptor ha sido demostrada por experimentos de interferencia del AR los cuales revelaron que la expresión reducida de GPBAR1 dio como resultado la secreción disminuida de GLP-1. Existe evidencia abrumadora de que la liberación de GLP-1 y PYY mediada por GPBAR1 desde las células L intestinales se extiende a in vivo. En el colon de rata vascularmente perfundido, aislado, se ha mostrado que las BA disparan la secreción de GLP-1 (Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526) . Utilizando una combinación de estudios de ganancia y pérdida de función farmacológica y genética in vivo, se mostró que la señalización de GPBAR1 indujo la liberación de GLP-1, conduciendo a función hepática y pancreática mejoradas y a tolerancia mejorada a la glucosa en ratones obesos (Thomas et al., Cell Metabolism, 2009/;' 10, 167-177) . En humanos, la administración intracolónica de desoxicolato mostró incrementos marcados en los niveles plasmáticos de GLP-1 y PYY co- secretado (Adrián et ál.;, Gut 1993, 34, 1219-1224) . \ " ' ' ' GLP-1 es un péptido secretado desde las células L enteroendócrinas que ha demostrado que estimula la liberación de insulina de una manera dependiente de la glucosa en humanos (Kreymann et al., Lancet, 1987, 2, 1300-1304) y los estudios en animales experimentales demostraron qüe esta hormona incretina es necesaria para la homeostasis normal de la glucosa. Además, GLP-1 puede ejercer diversos efectos benéficos en la diabetes y la obesidad, incluyendo 1) desecho incrementado de glucosa, 2) supresión en la producción de glucosa, 3) vaciado gástrico reducido, 4) reducción en la ingestión de alimentos y 5) pérdida de peso. Más recientemente, ha sido enfocada mucha investigación sobre el uso de GLP-1 en el tratamiento de las condiciones y trastornos tales como la diabetes mellitus, el estrés, la obesidad, el control del apetito y la saciedad, enfermedad de Alzheimer, inflamación, y trastornos del sistema nervioso central (ver, por ejemplo, Bojanowska et al, Med. Sel. Monit 2005, 8, RA271-8; Perry et al, Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; y Meier et al., Diabetes Metab Res Rev. 2005, 2, 91-117) . No obstante el uso de un péptido en el tratamiento clínico está limitado debido a la administración difícil, y a la estabilidad in vivo. Por lo tanto, una molécula pequeña que imite los efectos de GLP-1 directamente, o bien incremente la secreción de GLP-1, puede ser útil en el tratamiento de la variedad de condiciones o trastornos descritos anteriormente, específicamente la diabetes mellitus .
PYY es co-secretado con GLP-1 desde las células L intestinales después de la ingestión de una comida. Un producto de escisión por dipeptidil -peptidasa IV (DPP-4) de PYY es ???[3-36] (Eberlein et al., Peptides 1989, 10, 797-803; Grandt et al., Regul Pept 1994, 51, 151-159) . Este fragmento constituye aproximadamente 40% de la inmunorreactividad total similar a PYY en extractos intestinales humanos y caninos y aproximadamente el 36% de la inmunorreactividad total de PYY plasmática en un estado en ayunas ligeramente superior al 50% después de la ingestión de un alimento. PYY [3-36] es al parecer un ligando selectivo en los receptores Y2 e Y5. La administración periférica de PYY al parecer reduce la secreción de ácido gástrico, la motilidad gástrica, la secreción pancreática exócrina (Yoshinaga et al., Am. J. Physiol. 1992, 263, G695-701) , la contracción de la vesícula biliar y la motilidad intestinal (Savage et al., Gut 1987, 28, 166-170) . Se ha demostrado que la inyección intra-arqueada (IC, por sus. siglas en inglés) o intraperitoneal (IP) de PYY3-36 redujo la alimentación en ratas y, como, un tratamiento crónico, redujo la gan¾n ia de peso corporal. La administración intravenosa (IV) (0.8 pmol/kg/min) por 90 min de PYY3-36 redujo la ingestión de alimento en sujetos humanos obesos y normales en un 33% en 24 horas. Estos hallazgos sugieren que el sistema de PYY puede ser un objetivo terapéutico para el tratamiento Se la obesidad (Bloom et . Al., Nature 2002, 418, 650-654) . ' Además, la activación de GPBAR1 puede ser benéfica para el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólicQ. Los ratones alimentados con una dieta alta en grasas (HFD, por sus siglas en inglés) que contiene 0.5% de ácido cólico ganaron menos peso que los ratones control con HFD únicamente, independiente de la ingestión de alimentos (Watanabe et al., Nature 2006, 439, 484-489). Estos efectos fueron independientes de FXR-alfa, y es probable que resulten del enlace de BA a GPBAR1. El mecanismo propuesto mediado por GPBAR1 está conduciendo a la inducción subsecuente de la enzima tipo 2 de activación de la hormona tiroidea (D2) dependiente de cAMP, que convierte el T3 inactivo en la forma T4 activa, dando como resultado la estimulación del receptor de la hormona tiroidea y promoviendo el gasto de energía. Los ratones que carecen del gen D2 fueron resistentes a la pérdida de peso inducida por el ácido cólico. En roedores humanos, los tejidos más termogénicamente importantes (el músculo adiposo café y el músculo esquelético) son objetivos específicos de este mecanismo debido a que éstos co-exp'resan D2 y GPBAR1. La vía de señalización BA-GPBAR1-CAMP-D2 es por lo tanto un mecanismo crucial para la homeostasis ele la energía de sintonización fina que puede ser dirigida para mejorar el control metabólico.
Es por lo tanto un objetivo de la presente invención proporcionar agonistas de GPBAR1 que actúen directamente, selectivos. Tales agonistas son útiles como sustancias terapéuticamente activas, particularmente en el tratamiento y/o la prevención de trastornos que están asociados con la activación de GPBAR1.
Los nuevos compuestos de la presente invención exceden los compuestos conocidos en la técnica, en cuanto estas son moléculas pequeñas y se enlazan a y activan selectivamente GPBAR1 de manera muy eficiente. Se espera que éstos tengan un potencial terapéutico aumentado en comparación a los compuestos ya conocidos en la técnica y pueden ser utilizados para el tratamiento de la diabetes, la obesidad, el síndrome metabólico, la hipercolesterolemia, la dislipidemia y una amplia gama de trastornos inflamatorios agudos y crónicos.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a las 3 -aminopiridinas de la fórmula en donde B1 es CR7 o N; B2 es CR8 o N; R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, estando el fenilo no sustituido o sustituido' con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de cárÜJono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo-oxi , cicloalquil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, ciano-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carboxil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-oxi y heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido por alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, heteroarilo, estando el heteroarilo::: no sustituido o sustituido con uno, dos o tres- grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi 1 a 7 átomos de carbono, cicloalqu,ilp~oxi , cicloalquilo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-oxi y heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, y piperidinilo, estando el piperidinilo sustituido con uno o cuatro grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono) amino, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono) amino, y heteroarilo; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y halógeno; : se selecciona del grupo que consiste de alquilo de -1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de ^carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1,„ . a 7 átomos de carbono, alquilcarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilaminocarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di -alquilaminocarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo dé 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo no sustituido o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno» oxo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heteroaril -álquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o dos : grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y fenil-alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; y R6 son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos" de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de car'bono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil- alquilsulfonilo de 1 a 7 á ómjSs . de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de .carbono- alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminocarbonil -alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminocarbonil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilsulfañilo, en donde el heterociclilo está sustituido o no sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, en donde el heterociclilo no está sustituido o sustituido por alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o aminosulfonilo, heterociclil-alquilsulfañilo de] i a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di - (alquil de 1 a átomos de carbono) -aminosulfonilo, alquilsulfonilamino de .5. a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de ^carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de :carbono, aminosulfonilamino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilamino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) -amino, hidroxi-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, heterociclilo no sustituido o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o halógeno; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; , o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. ....
La invención está también relacionada con los procesos para la fabricación de compuestos de fórmula I. ; ...
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describió anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéu icamente aceptable . · j i;: Un aspecto adicional de la invención es el usó" dé los compuestos de fórmula I como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento de trastornos que están asociados con la modulación de la actividad de GPBAR1. La invención de este modo se refiere potencialmente a un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la modulación de la actividad de GPBAR1 tal como por ejemplo la diabetes, particularmente diabetes tipo II o diabetes gestacional.
Descripción Detallada de la Invención A no ser que se indique de otro modo, las siguientes definiciones son descritas para ilustrar y para definir el significado y el alcance de los diversos términos empleados para describir la invención.
El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo, con fluoro, cloro y bromo que son de interés particular. Más particularmente, el halógeno se refiere a fluoro y cloro.
El término "alquilo", solo o en combinación co otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada de tino a veinte átomos de carbono, particularmente uno a dieciséis átomos de carbono, más particularmente uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo de 1 a 10 átomos de carbonQ" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado, monovalente, de cadena ramificada o lineal, de uno; a diez átomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo,:, n- propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 1, 1, 3, 3 -tetrametil -butilo y similares. Los grupos alquilo inferiores como se describen más adelante son también grupos alquilo preferidos.
El término "alquilo inferior" o "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, en particular un grupo alquilo de céidena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono y más particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos y los heptilos isoméricos, en particular metilo y etilo.
El término " cicloalquilo" o "cicloalquilo de. 3,, a 7 átomos de carbono" denota un grupo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo , más particularmente ciclopropilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o "cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los á¾~ómos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo cicloalquilo . Entre los grupos cicloalquilalquilo inferiores de interés particular se encuentra el ciclopropilmetilo .
El término "cicloalquil-oxi " o "cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-oxi" se refiere al grupo Rc-0-, en donde R es cicloalquilo y el término "cicloalquilo" tiene el significado previamente dado. Los ejemplos de grupos cicloalquil inferior-oxi son ciclopropiloxi o ciclobutiloxi .
El término "alcoxi inferior" o "alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere al grupo R'-O-, en donde R1 es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado previamente dado. Los ejemplos de grupos alcoxi inferiores son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butóxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi, en particular metoxi.
El término "cicloalquilalcoxi inferior" o "cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de Car ano" se refiere a los grupos alcoxi inferiores como se i de inen anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo cicloalquilo. Entre los grupos cicloalquilalquilo inferior de interés particular se encuentra- el ciclopropilmetilo.
El término "alcoxialquilo inferior" o "alcoxi de l a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de c rroñe" se refiere a los grupos alquilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo alcoxi inferior. Entre los grupos alcoxialquilo inferior de interés particular está el metoximetilo y el 2-metoxietilo .
. El término "alcoxialcoxi inferior" o "alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alcoxi inferior como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior es reemplazado por un grupo alcoxi inferior adicional. Entre los grupos alcoxialcoxi inferiores de interés particulares son 2-metoxietoxi y el 3 -metoxipropoxi .
El término hidroxi significa el grupo-OH.
El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo :alquilo inferior es reemplazado por un grupo hidroxilo. Entre los grupos hidroxialquilo inferiores de interés particular se encuentran el hidroximetilo o hidroxietilo .
"Hidroxialcoxi inferior" o "hidroxi -alcoxi de 1 ,,a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alcoxi inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos, uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior es reemplazado por un grupo hidroxilo. Entre los grupos hidroxialquilo inferiores de interés particular está el hidroxietoxi o hidroxipropoxi .
El término "halogenoalquilo inferior" o "halogenoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un átomo de halógeno, particularmente fluoro o cloro, lo más particularmente fluoro. Entre los grupos halogenoalquilo inferior de interés particular están el trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, 2 , 2-difluoroetilo, fluorometilo y clorometilo, con trifluorometilo o difluorometilo que son de interés especial .
El término "halogenoalcoxi inferior" o "halógenó-a coxi de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alcoxi inferiores como se definen anteriormente, en donde al 'menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior es reemplazado por un átomo de halógeno, particularmente fluoro o cloro, lo más particularmente fluoro. Entre los grupos halogenoalcoxi inferiores de interés particular !est$a, el trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi y clorometoxi, más particularmente trifluorometoxi .
El término "ciano" se refiere al grupo-CN.
El término "cianoalquilo inferior" o "ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilo inferiores como se definen anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo ciano. Un grupo cianoalquilo de interés particular es el cianometilo. El término "cianoalcoxi inferior" o "ciano-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a un grupo alcoxi inferior como se define anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior es remplazado por un grupo ciano.
El término "carboxilo" significa el grupo-COOH. ; El término "carboxialquilo inferior" o "carboxil -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo carboxilo. Entre, los grupos carboxialquilo inferiores de interés particular están el carboximetilo (-CH2-C00H) y carboxiletilo ( -CH2-CH2-C OH) . "carboxilalcoxi inferior" o " carboxil -alcoxi de ; 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a un grupo alcoxi inferior ;como se definió anteriormente, en donde al merlos uno de los| átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior es reemplazado; por un grupo carboxilo. Entre los grupos carboxilalcoxi inferior de interés particular está carboxilmetoxi ( -0- CH2 -CÓOH)'" « y carboxiletoxi ( -0-CH2-CH2-COOH) .
El término "alcoxicarbonilo inferior" o "alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere al grupo-COOR, donde R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado previamente dado. Los grupos alcoxicarbonilo inferiores de interés particular son metoxicarbonilo o etoxicarbonilo .
El término "alcoxicarbonilalquilo inferior" o "alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" significa un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono. Un grupo alcoxicarbonilalquilo inferior de interés particular es -CH2-COOCH3.
El término "alcoxicarbonilalcoxi inferior" ;.: o "alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de: 7 átomos de carbono" significa un grupo alcoxi inferior como se definió anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior es reemplazado - por alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono. Un ejemplo para un grupo alcoxicarbonilalcoxi inferior es -0-CH2-COOCH3".
El término "alquilsulfañilo inferior" o "alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono" significa el grupo-SR, en dónde R es un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente.
Un grupo alquilsulfañilo inferior de interés particular es el metilsulfañilo .
El término "hidroxialquilsulfañilo inferior" o "hidroxi-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfañiló inferiores como se definen anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfañilo inferior es reemplazado por un grupo hidroxilo. Entre los grupos hidroxialquilsulfañilo inferiores de interés particular está el hidroxietilsulfañilo .
El término "alcoxialquilsulfañilo inferior" o "alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfañilo inferiores como se definen anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfañilo inferior es reemplazado por un grupo alcoxi . Entre los ' grupos alcoxialquilsulfañilo inferiores de interés particular: está el metoxietilsulfañilo .
El término "carboxilalquilsulfañilo" o "carboxil-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfañilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfañilo inferior es reemplazado por Un ¿grupo carboxilo. Entre los grupos carboxil inferior-alquilsulfañilo de interés particular son -S- (CH2) 3-COOH o -S- (CH2) 4-COOH . ::: El término "alcoxicarbonilalquilsulfañilo inferior" o "alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfañilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfañilo inferior es reemplazado por un grupo alcoxicarbonilo inferior. Entre los grupos alcoxicarbonil inferior-alquilsulfañilo de interés particular está el -S-(CH2)2-COOCH3.
El término "alcoxicarbonilaminoalquilsulfañilo inferior" o "alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a" los grupos alquilsulfañilo inferior como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfañilo inferiores es reemplazado por un grupo alcoxicarbonilamino inferior. Entre los"!grupos alcoxicarbonilamino inferior-alquilsulfañilo de "interés particular es el grupo -S- (CH2) 2-NH-C00C (CH3) 3. ¦¦ ''" ' El término "carboxialquilo inferior-aminocarbónil-alquilsulfañilo" o "carboxil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono -aminocarbonil-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los' grupos alquilsulfañilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno; de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfañilo inferior es reemplazado por un grupo carboxialquil i ferior- aminocarbonilo . Entre los grupos carboxialquil inferior-aminocarbonil -alquilsulfañilo de interés particular está el grupo -S- (CH2)4-CO-NH-CH2-COOH.
El término "aminosulfañilo" se refiere al grupo -S-NH2.
El término "aminoalquilsulfañilo inferior" o "amino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfañilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfañilo inferior es reemplazado por un grupo amino. Entre los grupos aminoalquilsulfañilo inferiores de interés particulares está el -S- (CH2) 2-NH2.
El término "alquilsulfonilamino iriferior-alquilsulfañilo" o "alquil de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilamino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfañilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfañilo inferior es reemplazado por un grupo alquilsulfonilamino inferior:.:: Entre los grupos alquilsulfonilamino inferior-alquilsulfariil-G* de interés particular está el grupo -S- (CH2) 2-NH-S02-CH3.
El término "aminosulfonilamino inferior-alquilsulfañilo" o "aminosulfonilamino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átómos: de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfañilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos ; uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfañilo inferior es reemplazado por un grupo aminosulfonilamino . Entre los grupos aminosulfonilamino inferior-alquilsulfañilo de interés particular está el grupo -S- (CH2) 2-NH-S02-NH2.
El término "heterociclilalquilsulfañilo inferior" o "heterociclil-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfañilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfañilo inferior es reemplazado por un grupo heterociclilo como se define más adelante. Entre los grupos heterociclilalquilsulfañilo inferiores de interés particular está el azetidinil-etilsulfañilo .
El término "alquilsulfonilo inferior" o "alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono" significa el grupo -S(0)2-R, en donde R es un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente. Un grupo alquilsulfonilo inferior de interés particular es el metilsulfonilo .
El término "alquilsulfonilalquilo inferior".! o "alquilsulfonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de L a 7 átomos de carbono" significa un grupo alquilo inferior ~corao se definió anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno deX grupo alquilo inferior es reemplazado-- -i.por alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono. U grupo alquilsulfonilalquilo inferior preferido es - (CH2) 2-S (O) 2t;CH3.
El término "hidroxialquilsulfonilo inferior" o "'h'idffiO i- alguilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a. los grupos alquilsulfonilo inferiores como se define anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo hidroxilo. Entre los grupos hidroxialquilsulfonilo inferiores de interés particular está el hidroxietilsulfonilo .
El término "alcoxialquilsulfonilo inferior" o "alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfonilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo alcoxi . Entre los grupos alcoxialquilsulfonilo inferiores de interés particular está el metoxietilsulfonilo .
El término "carboxilalquilsulfonilo" o "carb xil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfonilo inferiores como se def nieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo carboxilo. Entre los grupos carboxilalquilsulfonilo inferiores de interés particular están S(0)2- (CH2)3-COOH o -S(0)2- (CH2)4-COOH. " El término "alcoxicarbonilalquilsulfonilo infe'ritír" o "alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquil dé' l"'a 7 átomos de carbono-sulfonil " se refiere a los grupos alquilsulfonilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo alcoxicarbonilo inferior. Entre los grupos alcoxicarbonilo inferior-alquilsulfonilo de interés particular está el S(0)a- (CH2)2-COOCH3.
El término "aminocarbonil inferior-alquilsulfonilo" o "aminocarbonil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfonilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo aminocarbonilo . Entre los grupos aminocarbonil inferior-alquilsulfonilo de interés particular está el grupo -S (0) 2- (CH2) 4-CO-NH2.
El término "alquilsulfonilamino inferior-alquilsulfonilo" o "alquil de 1 a 7 átomos de cárbono-sulfonilamino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono!' se refiere a los grupos alquilsulfonilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo alquilsulfonilamino inferior .;. Entre los grupos alquilsulfonilamino inferior-alquilsulfonilo»:; de interés particular, está el grupo -S02- (CH2) 2-NH-S02-CH3.
El término "aminosulfonilamino inferior-alquilsulfonilo" o "aminosulfonilamino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfonilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo aminosulfoni lamino . Entre los grupos aminosulfonilamino inferior-alquilsulfonilo de interés particular está el grupo -S02- (CH2) 2-NH-S02-NH2.
El término "heterociclilalquilsulfonilo inferior" o "heterociclil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfonilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferiores es reemplazado por un grupo heterociclilo como se define más adelante. Entre los grupos heterociclilalquilsulfonilo inferiores de interés particular está el azetidinil-etilsulfonilo .
El término "carboxialquil inferior-aminoc rbónil -alquilsulfonilo" o "carboxil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono -aminocarbonilo-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos ' de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfonilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo carboxialquilo inferior-aminocarbonilo . Entre los grupos carboxialquilo inferior-aminocarbonilo-alquilsulfonilo de interés particular está el grupo -S (O) 2- (CH2) 4-CO-NH-CH2-COOH.
El término "aminosulfonilo" significa el grupo -S (0)2-NH2.
El término "alquilaminosulfonilo inferior" o "alquilaminosulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono" define el grupo -S(0)2-NH-R, en donde R es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado previamente dado. Un ejemplo de un grupo alquilaminosulfonilo inferior es metilaminosulfonilo .
El término "di-alquilaminosulfonilo inferior" o "di-alquilaminosulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono" define el grupo -S(0)2-NRR', en donde R y R' son los grupos alquilo inferiores como se definieron anteriormente. Un ejemplo de un grupo di-alquilaminosulfonilo inferior es el dimetilaminosulfonilo .
El término "aminoalquilsulfonilo" o "amino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilsulfonilo inferiores como se definieron anteriormente en donde al menos uno de los átomos- de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior es reemplazado por un grupo amino. Entre los grupos aminoalquilsulfonilo inferiores de interés particular está el -S (O) 2- (CH2) 2-??2.
"Amino" se refiere al grupo -NH2. El ; término "alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono" significa un grupo -NHR, en donde R es alquilo inferior y el término '!alquilo inferior" tiene el significado previamente dado. El ¡término "di -alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono" significa un grupo -NRR1, en donde R y R' son grupos alquilo inferiores como se definieron anteriormente.
El término "alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere al grupo -NRR", en donde R es un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente y R" es un grupo alcoxialquilo inferior como se definió en la presente.
El término "hidroxialquil de 1 a 7 átomos de carboho-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a un grupo -NRR" , en donde R es un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, y R" es un grupo hidroxialquilo inferior como se definió en la presente.
El término "alquilcarbonilo inferior" o "alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono" define el grupo -CO-R, en donde R es alquilo inferior y el término "alquilo . inferio " tiene el significado previamente dado. Un grupo alquilcarbonilo inferior de interés particular es el acetilo. '" El término "alquilcarbonilalquilo inferior" o "alquilcarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de: 1 ;a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno: de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo alquilcarbonilo inferior.
El término "aminocarbon lo" se refiere al grupo -CO-^N!H2.
El término "aminocarbonilalquilo inferior" o "aminocarbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" significa los grupos alquilo inferior como se definieron anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por aminocarbonilo . Un grupo aminocarbonilalquilo inferior de interés particular es -CH2-CONH2.
El término "alquilaminocarbonilo inferior" o "alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminocarbonilo" se refiere a un grupo -CONH-R14, en donde R14 es alquilo inferior como se definió anteriormente en la presente.
El término "alquilaminocarbonilalquilo inferior!' o "alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminocarbonil-alquild de 1 a 7 átomos de carbono" significa un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado"! por alquilaminocarbonilo inferior. Un "i grupo alquilaminocarbonilalquilo inferior típico tiene por- ejemplo la fórmula -CH2-CONHR, en donde R es alquilo inferior,. El término "di-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminocarbonilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por el grupo di-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminocarbonilo de la fórmula -CO-NRR', en ddndéí ¡R y R' son los grupos alquilo inferior.
El término "di-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminocarbonilo" se refiere a un grupo -CONR14R15, en donde R14 y R15 son alquilo inferior como se definió anteriormente en la presente .
El término "feniloxi" se refiere al grupo -O-Ph en donde Ph es fenilo.
El término " fenilalquilo inferior" o "fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" significa los grupos alquilo inferior como se definió anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Un ejemplo es bencilo.
El término "fenilalcoxi inferior" o " fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono" significa un grupo alcoxi inferior como se definió anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior es reemplazado por un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Un ejemplo para un grupo "fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono" es benciloxi.
El término "fenilalcoxi inferior-carbonilamino" o "fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilamino" significa un grupo -NH-C0-0Rv, en donde Rv es un grupo fenilalquilo inferior, como se definió anteriormente. El término "fenilalcoxi inferior-carbonilaminoalquilo" o "fenilalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilamino-alquilo;,..de 1 a 7 átomos de carbono" significa un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente en la presente en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por el grupo -NH-CO-ORv.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros saturado o parcialmente insaturado el cual puede comprender uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Los ejemplos de anillos heterociclilo incluyen aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo,. imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiraiilo, tiomorfolinilo, 2-oxo-l , 2 -dihidropiridinilo y 1 , 1-?????-??6-tiomorfolinilo . El término "heterociclilo" se refiere además a los grupos bicíclicos que comprenden dos anillos de 3 a 7 miembros, los cuales uno o ambos anillos pueden contener uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y uno de los átomos de carbono es un miembro d. ambos anillos (un grupo "espiro"). Un ejemplo para tal grupo heterociclilo bicíclico es el 2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptj,lo.
El término "heterociclilo-oxi " se refiere al grupo -O-Het en donde Het es un grupo heterociclilo como se definió anteriormente . :.; . u .· . El término "heterociclilalquilo inferior" o "heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilo inferior como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo heterociclilo como se definió anteriormente.
El término "heterociclilalcoxi inferior" o "heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono" significa un grupo alcoxi inferior como se definió anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior es reemplazado por un grupo heterociclilo como se definió anteriormente .
El término "heterociclilsulfañilo" significa el grupo -S-Het, en donde Het es un grupo heterociclilo como se definió anteriormente. Los grupos heterociclilsulfañilo inferiores de interés particular son oxetan-3 -il-sulfañilo o azetidinil-sulfanilo.
El término "heterociclilsulfonilo" significa el ¿grupo -S(0)2-Het, en donde Het es un grupo heterociclilo como se definió anteriormente. Los grupos heterociclilsulf.onilo inferiores de interés particular son oxetan-3-il-sulfonilo, azetidinil-sulfonilo o morfolinil-sulfonilo.
El término "heteroarilo" en general se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros el cual comprende uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o> azufre, tales como piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo. El término "heteroarilo" se refiere además a los grupos aromáticos bicíclicos que comprenden dos anillos de 5 o 6 miembros, en los cuales uno o ambos anillos pueden contener uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolo [1, 5-a] piridilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo e indazolilo. Además particularmente, el heteroarilo es piridilo o pirroliio.
El término "heteroarilalquilo inferior" o "heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilo inferior como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo heteroarilo como se definió anteriormente.
El término "nitro" se refiere al grupo -N02.
El término "oxo" significa que un átomo de carbono sobre el anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido : con =0, significando de este modo que el anillo heterociclilo o heteroarilo puede contener uno o más grupos carbonilo (¿-CO-) Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéu icamente aceptables" se refiere a aquellas sále&,que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o los ácidos libres, los cuales no son • biológicamente o de otro modo indeseables . Las sales son por ejemplo sales por adición de ácido de los compuestos de fórmula I con los ácidos minerales fisiológicamente compatibles, tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metansulfónico , ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico , ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido succínico o ácido salicílico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, sales de magnesio y similares i. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, ero no están limitadas a sales de las aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como las resinas de isopropilamina , trimetilamina , dietilamina, trietilaifiirta , tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar presente también en forma de anfoteros. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de interés particular son las sales de clorhidrato.
Los compuestos de fórmula I pueden ser también solvatados, por ejemplo, hidratado. La solvatacion puede ser efectuada en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar por ejemplo como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables .
"Isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en el arreglo dé sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el- arreglo de sus átomos en el espacio son denominados "estereoisómeros " . Los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo uno del otro son denominados "diastereoisómerós " , y los estereoisómeros que son imágenes en el espejo¦ no superponibles son denominados "enantiómeros " , o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono enlazado a, cuatro sust ituyentes no idénticos es denominado un "centro quiral".
Con detalle, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula en donde B1 es CR7 o N; B2 es CR8 o N; R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, estando el fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno- alquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi. dé. 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo-oxi , cicloalquil- alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, cianó^alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carboxil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de] 1; á 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de, 1 .a 7 átomos de carbono, carboxil -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-oxi y heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido por alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, heteroarilo, estando el heteroarilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo-oxi , cicloalquilo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-oxi y heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, y piperidinilo, estando el piperidinilo sustituido con uno o ". cuatro grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de cárbóno, di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono) amino, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono) amino, y heteroarilo; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y halógeno; se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilcarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbondl · de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilaminocarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos" de carbono, alquilsulfonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo| de] 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átómoB de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo no sustituido o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heteroaril -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y fenil-alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y aicoxi de 1 a 7 átomos de carbono; : : y R6 son independientemente uno del otro seleccióhádos del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-aicoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de [cap jono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil- alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de qarbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, ca'rbóxil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminoca'rbdnil-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminocarbonil -alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilsulfañilo, en donde el heterociclilo está sustituido o no sustituido con alcoxicarbonilo de l a 7 átomos de carbono, oxo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, en donde el heterociclilo no está sustituido o sustituido por alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o aminosulfonilo, heterociclil -alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) -aminosulfonilo, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilamino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilamino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilsulfonilamino de í a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 7 átpmo's de carbono, di- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) -amino, hidroxi-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono,; nitro, heterociclilo no sustituido o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, Loxo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono; · ; ;„"; R7 es hidrógeno o halógeno; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo de compuestos de fórmula I de acuerdo a la invención son aquellos, en donde R1 es fenilo, el fenilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halogeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-oxi , cicloalquil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, ciano-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carboxil-alquilo dé 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, "hidroxi -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi:l -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil -oxi y heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono.
En particular, R1 es fenilo, estando el fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno- alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-oxi , cicloalquil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, ciano-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carboxil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil- alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterocicli'l-óxi y heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido ,., con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, · m s en particularmente está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, ciano-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carboxil -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono y fenil-alcoxi-de 1 a 7 átomos de carbono.
Más particularmente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se mostraron anteriormente, en donde R1 es fenilo, estando el fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, y alcoxi de¦ 1 7 átomos de carbono. ; Más particularmente, la invención se refiere <a · los compuestos de fórmula I, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-metil-fenilo, 2-etil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 2 -trifluorometil -fenilo, : 2-metoxi-fenilo, 2 -isopropoxi- fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 2-aminofenilo, 2 -ciano-fenilo, 2-ciclopropiloxi-fenilo, 2-ciclobutiloxi - fenilo, 2 -benciloxi - fenilo, 2 -oxetari-3 - il- fenilo, 2-oxetan-3-ilmetoxi-fenilo, 2, 3-dimetil-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2-fluoro-3- metoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-6-metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 2,4-dimetil- fenilo, 4-metoxi-2-metil-fenilo, 4 -cloro-2 -metil-fenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo, 5-fluoro-2 -metil - fenilo, 3-fluoro-2-metoxi-fenilo, 3-fluoro-2-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-benciloxi-4-f luoro-fenilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-hidroxi-fenilo, 2-cianometoxi-4-fluoro-fenilo, 4-fluoro-2- (2 -hidroxietoxi) -fenilo, 2- (ciano-metil-metoxi) -4-fluoro-fenilo, 5-fluoro-2 -metoxi- fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2 , 6-difluoro-fenilo, 2-cloro-3-fluoro-fenilo, 2-metil-5-raetoxicarbonil-fenilo, 2-metil-5-carboxi-fenilo, 2- metoxicarbonilmetoxi-4-fluoro-fenilo, 5-cloro-4-fluoro-2 -metoxi-fenilo, 3 , 5-difluoro-2-metoxi-fenilo, 2,6-difluoro-3-metoxifenilo, 3 , 4-difluoro- 2 -metoxi-fenilo¦ y;:;;4 , 5-di luoro-2 -metoxi-fenilo .
Además, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se muestra anteriormente, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste' de heteroarilo, el heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidro ilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo-oxi , cicloalquil -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-oxi y heterociclilo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, y piperidinilo, el piperidinilo está sustituido con uno a cuatro grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
En particular, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se mostraron anteriormente, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, el heteroarilo está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y cicloalquil -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, · 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, y piperidinilo, estando el piperidinilo sustituido con. uno a cuatro grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. ¦ Más particularmente, los compuestos de la prejsente invención son aquellos, en donde es piridilo, el pirfldilo está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados! del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo-oxi , cicloalquil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-oxi y heterociclil -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido_ con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono. Más particularmente, R1 es piridilo está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y cicloalquil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono. Aun más particularmente, R1 es piridilo sustituido con alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.
La invención también se refiere a los compuestos de fórmula I como se mostraron anteriormente, en donde R1 es piridazinilo, el piridazinilo está sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquiló de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átümqs de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y cicloalquilo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono . ' Más particularmente, R1 es piridazinilo está sustituido con uno o dos grupos alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.
La invención se refiere además a los compuestos de fórmula I, en donde R1 es 3 , 6-dihidro-2H-piran- -ilo o piperidinilo, el piperidinilo está sustituido con uno a cuatro grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo a la presente invención son además aquellos, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di -alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquil de 1 a 7 átomos de carbono- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) amino, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- (alquil de l a 7 átomos de carbono) amino, y heteroarilo. Más particularmente, R2 es hidrógeno o halógeno, y aun más particularmente", "Rz es hidrógeno. Lo más particularmente, el heteroarilo"! es pirrolilo. ; .
Los compuestos de fórmula I son además aquellos, en donde R2a se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, metilo y halógeno. Más particularmente, R2a es hidrógeno o halógeno, y lo más particularmente, R2a es hidrógeno. : .
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención son además aquellos, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo-alquilo, alcoxicarbonilo- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilo de l a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiló, . dg 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo no sustituido o heterociclilo sustituido' con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ; . ... ; heterociclilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, · ·¦ ;» : heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde: el heteroarilo está no sustituido o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y fenil-alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono .
Más particularmente, 3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y. alquilsulfonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. En particular, R3 es metilo y aún más particularmente, R3 se selecciona de halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula I, en donde R4 se selecciona del grjupq que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono. En particular, R4 es hidrógeno o halógeno y más particularmente;' R:4 es hidrógeno .
Los compuestos de fórmula I de acuerdo a la invención son además aquellos, en donde R5 y " R6 son independientemente el uno del otro cada' uno seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi- de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, sulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos' de carbono, carboxilo-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de l a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo'-alquil -aminocarbonilo-a-lquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo-alquil-aminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo es no sustituido o sustituido por alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o aminosulfonilo, heterociclil -alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil -alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilo, aminosulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) -aminosulfonilo, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono -alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilamino- alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilamino-sulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino- sulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarboriil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo-sulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de " 1 ' a 7 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) -amino, hidroxi -alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, heterociclilo no sustituido y heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 7 átómo¾, de carbono .
En particular, R5 y R6 son independientemente u o del otro seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilo, aminosulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) -aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di - (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) -amino, nitro, heterociclilo no sustituido; o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionado de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
Más particularmente, R5 y R6 son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de l a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi dé 1' a 7 átomos de carbono, hidroxi, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) -aminosulfonilo, amino, nitro y heterociclilo seleccionado de morfolinilo o 2-oxo-pirrolidinilo. Aun más particularmente, R5 y R6 son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la invención son además aquellos, en donde B1 es CR7 y B2 es CR8, y donde R7 es hidrógeno o halógeno y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono .
Los compuestos de fórmula I de acuerdo a la invención son también aquellos, en donde B1 es N y B2 es CR8 y en dónde R7 es hidrógeno o halógeno y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de -carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de ca bono.
Además, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la invención son también aquellos, en donde B1 es CR7 y B2 es N y en donde R7 es hidrógeno o halógeno y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.
En particular, R7 y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno o de halógeno, más particularmente, R7 y R8 son hidrógeno.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde B1 es CR7 o N; B2 es CR8 o N; R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, estando el fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno- alquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo-oxi , cicloalquil- alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, ciano-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carboxil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de" 1' a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alcoxi de 1 a 7 átomos de Carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de : 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil -oxi y heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido por alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, heteroarilo, estando el heteroarilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo-oxi , cicloalquilo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil -oxi y heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, y piperidinilo, estando el piperidinilo sustituido con uno o : cuatro grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alco¾;i de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 7 átúmos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di -alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono) amino, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono) amino, y heteroarilo; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y halógeno; se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de l a 7 átomos de carbono, alquilcarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de icajrbono, aminocarbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de "carbono, alquilaminocarbonil de 1 a 7 átomos de carbonó-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di -alquilaminocarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 7 átomos de .' carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de ¡cárbono, heterociclilo no sustituido o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de' halógeno, oxo, hidroxilo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heteroaril -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y fenil-alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono ; y R6 son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo dé. 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos ' de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 á¾.óm©s de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de . carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo " de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil- alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil -alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminocarbonil-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminocarboni1 -alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilsulfañilo, en donde el heterociclilo :está sustituido o no sustituido con alcoxicarbonilo dé l: a 7 átomos de carbono, oxo, alquilsulfonilo de 1 a ?¦ ' átomos de carbono o aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo;" en donde el heterociclilo no está sustituido o sustituido por alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o aminosulfonilo, heterociclil -alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil -alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di - (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) -aminosulfonilo, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilamino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilamino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 7 átomoi de carbono, di- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) -amino, hidroxi -alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, heterociclilo no sustituido o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, ????, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono; es hidrógeno o halógeno; y R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a átomos de carbono; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos particulares de la fórmula I son lo siguientes : N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- (4 -o-tolil -piridin-3 - il ) -3 -trifluorometil -benzamida, 3 -cloro-N-metil -N- (4 -o- olil-piridin-3 -il ) -benzamida, 2-fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida, 4 -fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3-trifluorometil-benzamida, 3 -fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida, : * 2 -fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3-trifluorometil-benzamida, ; ; ::: 3 , 5-dicloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) - , benzamida, 3 , 5 -difluoro-N-metil-N- (4 -o-tolil -piridin-3 -il) -benzamida, : 3 , 4 -dicloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) - ; benzamida, 3-cloro-4-fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida, N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil -benzamida , 3 , 5 -dicloro-N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-benzamida, N- (6-metoxi-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-met il-N- (6 -metilamino-4 -o- tolil-piridin-3 -il) -3,5-bis- tri fluorometil -benzamida, N- (6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil -benzamida , ?- [6- (4 -metansulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 - il ) -N-metil-3 , 5 -bis -trifluorometil-benzamida, N- {6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -4 -o-tolil-piri.din-3-il } -N-metil - , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (6-ciano-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3, 5-b s-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- (2-metil-3 , 4 , 5, 6 , - etrahidro-2H [1 , 4- i 1 ] bipiridinil-3 ' -il) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, ; Clorhidrato de la sal de 3 , 5-dicloro-N-metil-N- (2 metil-3, 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-3 ' -11) benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3- ; metalsulfonil-N-oxazol-2-ilmetil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 3, 5-dicloro-N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida , N- [4- (2 , 4-dimetil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis trifluorometil -benzamida , N- [4- (4-metoxi-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-3 , 5 -bis-trifluorometil -N- [4 - (2 -trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -benzamida, N- [4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida , N- [4- (4-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil'£3 , 5 bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridiniI-31 -il) -N-metil-3 , 5-bis trifluorometil-benzamida, .
N-metil-N- (2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, '·¦' ·''"· N-metil-N- (3 ' -metil- [4,4'] bipiridinil -3 - il ) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4 - (2 - isopropoxi -fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-ciano-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-raetoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 , 3-difluoro-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-5-metil-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-benciloxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -÷N-. metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (5-fluoro-2 -metoxi- [3,4 ' ] bipiridinil-31 -il) -N-imetil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (5-cloro-2 -metoxi- [3,4·] bipiridinil-31 -il) -N-métil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (2- isopropoxi - [3,4'] bipiridinil-3 ' - il) -N-metil-3 ,-5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (2-metoxi-6-metil- [3,4'] bipiridinil-31 -il) -N-meti'l- 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, Ester metílico del ácido (2- { 3- [ (3 , 5-bis-trifluorometil-benzoil) -metil-amino] -piridin-4 - il ) -5-fluoro-fenoxi) -acético, N- (31 -cloro- 21 -metoxi- [4,4'] bipiridinil-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cianometoxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3 - il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- {4- [4-fluoro-2- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -piridin-3-il} -N-metil-3 , 5 -bis -tri fluorometil-benzamida, N- {4- [2- (ciano-metil-metoxi) -4-fluoro-fenil] -piridin-3-il}-N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3 , 6-dimetoxi-piridazin-4-il) -piridin-3 - il ] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, ; ,. ,,;„,: N- (2-cloro-5-fluoro- [3,4'] bipiridinil-31 -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, ; N- (2 ' - cloro- 31 -fluoro- [4,4·] bipiridinil-3 -il) -N-jmeteil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, ' N-metil-N- (3-metil- [2,4 ' ] bipiridinil - 3 ' -il) -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, · N- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, ; N- [4- (3 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il];" ??¦,' 1 metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3 , 4-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 , 5-difluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida , N- [4- (2-fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil 3 , 5 -bis-trifluorometil -benzamida , N- [4- (2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 , 6-difluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-métil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-métil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, ·. ..; N- (3-fluoro- [2,4'] bipiridinil-31 -il) -N-metil-3 , 5-bis trifluorometil -benzamida, N- (3 ' -metoxi- [4,4'] bipiridinil -3 - il ) -N-metil -3 , 5-bis trifluorometil-benzamida, ; N- (31 -fluoro- [4,4'] bipiridinil-3 -il) -N-metil-3 , 5-bis trifluorometil -benzamida, N- (6-cloro- [2,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil -3 , 5 bis-trifluorometil -benzamida , N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-raetil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (3, 6 ' -dicloro- [2,4' ] bipiridinil -3 ' -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, Ester metílico del ácido N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin 3-il] - N-metil-5-trifluorometil-isoftalámico, N- [4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3 -il] -3 -hidroximetil- -metil-5- trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3 -il] -3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -N-met il -5 -trifluoromet il-benzamida , N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3, 5-bis-trifluorometi 1 -benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] - 3 -hidroxi -N-metil - 5 trifluorometi1 -benzamida , 4-bromo-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-.3-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3-metoxi-N-métiÍ':-5-trifluorometil-benzamida, ; N- [4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3 , 5 bis- trifluoromet il-benzamida, Ester metílico del ácido 3- {3- [ (3 , 5-bis-trif luorometil benzoil ) -metil-amino] -piridin-4 -il } -4 -met il-benzoico, ¦ ; Ácido 3 - { 3 - [ ( 3 , 5 -bis -trifluorome il -benzoil ) -met il amino] iridin-4-il } -4 -metil-benzoico, N- [4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3 - il] -N-ciclopropilmetil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (6, 5 ' -dicloro-2 ' -fluoro- [4, ' ] bipiridinil -3 - il ) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, Ester metílico del ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil benzoil) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -N- (2-metoxi-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -4 -trifluorometil-benzamida, 4 , N-dimetil-N- (4 -o-tolil-piridin-3 - il ) -3-trifluorometil -benzamida , 4-metoxi -N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3-trifluorometil-benzamida , N- {4- [2- (2-hidroxi-etil) -fenil] -piridin-3-il} -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 3- fluoro-N-metil-N- (4 -o-tolil-piridin-3 - il ) -4-trifluorometil-benzamida, -cloro-N-metil -N- (4 -o-tolil -piridin-3 - il ) -3-trifluorometil-benzamida, 3 , 5 ,N-trimetil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida^; 3 -cloro-N-metil -N- (4 -o- olil -piridin-3 - il ) -4- trifluorometil-benzamida, N- (6-metoxi- [2, 4 ' ] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (6-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida , 3-cloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometoxi-benzamida, N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3,4-bis-trifluorometil -benzamida , N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metilcarbamoilmetil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida , 3-cloro-5-fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida, 3,4, 5 -trifluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida, N- [4- (2 , 3-dimetil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5l-trifluorometil -benzamida , N-metil-N- [2- (2,2, 2 -trifluoro-etoxi) - [3,4'] bipiiridinil-3 ' -il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (2-ciclopropilmetoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, ! '. 3 , -dimetil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5- : trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5- : trifluorometil -benzamida , ! » '·"¦ N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -N- (2-fluoro-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3-cloro-2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- ( 2 -cloro-fenil) -piridin-3 - il] -N- (2-metansulfonil-etil) -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- [6- ( lH-pirrol -2 - il ) -4-o-tolil-piridin-3-il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 3 -metansulfonil-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2-hidroxi-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -N- (2, 2-difluoro-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, i : N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-dimetilcarbamoilmetil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 2 -cloro-6 , -dimetil-N- (4 -o- tolil-piridin-3 - il ) - 1 isonicotinamida , 2 , 6-dicloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) - ¦ isonicotinamida, i ; metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amida del ácido .4-6 dimetil-piridin-2 -carboxílico, metil - (4 -o- tolil -piridin- 3 - il ) -amida del ácido 4-cloro 6-metil-piridin-2-carboxílico, raetil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amida del ácido 4,6 dicloro-piridin-2 -carboxílico, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-ciclopropil-3 , 5- ' bis-trifluorometil-benzamida, Ester bencílico del ácido (2-{ (3 , 5-bis-trifluorometil benzoil) - [4- (2 -cloro-fenil ) -piridin-3-il] -amino} -etil ) -carbámico, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-isopropil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- (6-metil-4-o-tolil-piridin-3-il) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-dimetilsulfamoil-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5 -trifluorometil -benzamida, 3-fluoro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - N-metil -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il]:-;3-r:;; : fluoro-N-metil -5 -trifluorometil-benzamida, ¦ N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -2 , 6-bis-trifluorometil -isonicotinamida, N- [4- (4, 5-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -3-fluoro-N- (2,2, 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida, 3 -dimetilsulfamoil-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil;) -piridin-3-il] -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -5-trifluorometil- :.. benzamida, ¦ :; : 3-fluoro-N- [4- (4-fluoro-2 -raetoxi - fenil) -piridin-3-il] -N- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida N- (2-metoxi- [3,4' ] bipiridinil-31 -il) -N- (2,2,2-trifluoro-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil-N- (2,2, 2 - trifluoro-etil ) -5- trifluorometil-benzamida , N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) iridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil-5- tri fluorometil-benzamida, N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3- il] -3-metansulfonil -N- (2,2, 2 - trifluoroetil ) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-dimetilsulfamoil-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -5-trifluorometi!l-benzamida , 3-fluoro-N- (2-metoxi- [3,4¦ ] bipiridinil-3 ' -il) -NÍ- (2:,2, 2 trifluoro-etil ) -5-trifluorometil-benzamida, \ 3 -metansulfonil -N- (2 -metoxi -[3,4'] bipiridinil - 3 ¡' - i- ) -N (2 , 2 , 2-trifluoro- etil) -5-trifluorometil-benzamida, 3 -dime ilsulfamoil -N- [4 - (4 - fluoro-2 -metoxi - fenil) . piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, < , N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il:] -N-metil-2, 6-bis-trifluorometil - isonicotinamida , i : N- (2-metoxi- [3 , 4 ' ] bipiridinil-3 ' - il ) -N- (2,2,2-trifluoro-etil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (4 , 5-difluoro- 2-metoxi -fenil) -piridin-3-il] -N-(2,2, 2 -trifluoro-etil) -2 , 6 -bis- trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (4 -fluoro- 2-metoxi- fenil) -piridin-3-il] -N- (2,2,2-trifluoro-etil ) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 3-ciano-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida, N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (2-fluoro- fenil) -piridin-3-il] -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-metil-3-morfolin-4-il-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) ~:5-trifluorometil -benzamida , N- (2, 2-difluoro-etil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-feniÍ) -piridin-3 -il] -2, 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, ¦ N- (2, 2-difluoro-etil) -N- [4- (4 , 5-difluoro- 2-metoxi -fenil) -piridin-3 -il] -2, 6-bis-trif luorometil-isonicotinamida, N- (2, 2-difluoro-etil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridiñ-3-il) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida N- (2, 2-difluoro-etil) -N- (2-metoxi- [3,4' ] bipiridinil-3 ' -il) -2, 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida N- (2, 2-difluoro-etil) -N- (4 -o-tolil-piridin-3 - il ) -2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N- (2-metansulfonil -etil ) -2,6 -bis-trifluorometil - isonicotinamida , N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il) -N- (2-metansulfonil-etil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- (2-metilsulfonil-etil) -N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' il) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-cianometil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3 - il ) -N- (2-metansulfonil -etil ) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- (2-metansulfonil-etil) -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 3 -amino-N-metil-N- (4 -o-tolil -piridin- 3 - il ) -5-trifluorometil-benzamida, . » ;:: N- (2-ciano-etil) -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, : :. x · N- [4- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -piridin-3-il] -Ñ-métil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -piridin- 3 -il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- ( 2 -etil -fenil) -piridin- 3 - il ] -N-metil-3 , 5 -bis- : trifluorometil -benzamid , ¡ · ;;; 2-cloro-N- [4- (4 - fluoro- 2 -metoxi - fenil ) -piridin- 3 - il] -N- metil-6- trifluorometil- isonicotinamida, 3-dimetilsulfamoil-N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N- (2,2, 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida, 2-cloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -6-trifluorometil- isonicotinamida, Éter metílico del ácido [ [4- (4 , 5-difluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3-il] - (3 -metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético, Éter metílico del ácido { (2 , 6-bis-trifluorometil-piridin-4-carbonil) - [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético, N- (2-amino-2-oxoetil) -N- (4- (4, 5-difluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il) -2, 6-bis (trifluorometil) isonicotinamida, N- [4- (2-cianometil-fenil) -piridin-3-il] -N-me il-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, i , 2- (N- (4- (4-fluoro-2 -metoxi fenil )piridin- 3- il) -2,6-bis (trifluorometil) isonicotinamido) acetato de metilo," N-carbomoilmetil -N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -2, 6 -bis -trifluorometil - isonicotinamida , 2- (3- (?,?-dimetilsulfamoil) -N- (2 -metoxi -3 , 4 ' -bipiridin- ' -il) -5- (trifluorometil) benzamido) acetato de metilo, [ .
N-carbamoilmetil-3 -dimetilsulfamoil-N- (2-metoxi . [3 , 4 '] bipiridin-3 ' -il) -5-trifluorometil-benzamida, Ester metílico del ácido [( 3 -metansulfonil - 5 - trifluorometil-benzoil) - (2-metoxi- [3 , 4 ' ] bipiridin-3 ' -il) -amino] -acético, N-carbamoilmetil-3 -dimetilsulfamoil-N- (2 -metoxi -[3,4'] bipiridin-3 ' -il) -5-trifluorometil-benzamida, 2- (N- (2-metoxi-3 , 4 ' -bipiridin-3 ' -il) -2,6-bis (trifluorometil) isonicotinamido) acetato de metilo, N- (2-amino-2-oxoetil) -N- (2-metoxi-3 , 41 -bipiridin-3 ' -il) -2 , 6-bis (trifluorometil) isonicotinamida, N-metil-3-nitro-N- (4-o-tolilpiridin-3-il) -5-(trifluorometil) benzamida, N-metil-3- (2-oxo-pirrolidin-l- il) -N- (4-o-tolil-piridin-3 -il) -5-trifluorometil-benzamida, Ester metílico del ácido [ [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil ) -piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético, N-carbomoilmetil-N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi -fenil)¦* piridin-3 - il] - 3-metansulfonil -5 -trifluorometil-benzamida.,; .
Ester metílico del ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil-benzoil) - [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] amino } -acético , · N-carbomoilmetil-N- [4 - (4 , 5-difluoro-2 -metoxi - fenil );-piridin- -il] -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amida del ácidó, ' 4,6-bis-trifluorometil-piridin-2-carboxílico, : ; N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin- 3 - il] -N- ( 2 -metansulfonil - etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il ) -N- (2-metansulfonil-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (2-amino-2-oxoetil) -N- (4-4 , 5-difluoro-2-metoxifenil) iridin-3-il) -3- (metilsulfonil ) -5-(trifluorometil) benzamida, 2 -metansulfonil-N-metil -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -6-trifluorometil-isonicotinamida, 2- (N- (4- (2-fluoro-6-metoxifenil) piridin-3 -i1) -2,6-bis (trifluorometil) isonicotinamida) acetato de metilo, 2- (N- (4- (2-fluorofenil) piridin-3 -il) -2,6-bis (trifluorometil ) isonicotinamido) acetato de metilo, N-carbamoilmetil -N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 2-cloro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -6-metoxi-N-metil-isonicotinamida, 1 ,' N-carbamoilmetil -N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) piridin-3-il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, ¦¦ N-oxetan-3 - il -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, · N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi- fenil) -piridin-3i-il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ¦ ' — N- [4- (4 -fluoro-2 -metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3Lil'Í -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ! ' !" N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3 -il] -N- (S jib- butil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (2-oxo-butil) -5-trifluorometil -benzamida, N- [4- (4-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil- 5 -trifluorometi1 -benzamida , N- [4- (2-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil- 5 -trifluorometi1 -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -2-metoxi-N-metil-6 -trifluorometil-isocotinamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N- (3-metil-oxetan-3 -ilmetil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isocotinamida, N-metil-3, 5-bis-trifluorometil -N- [4- (1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) -piridin-3-il] benzamida, N- [4- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -piridin-3 - il] -N>-me il-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, N-metil-N- [4- (4-metil-2H-pirazol-3-il) -piridin-3 - il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, y N- [2-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 ill -3 -metansulfonil -N-metil - 5 -trifluorometil -benzamida, o sales farmacéuticamente aceptables dé los mismos.
La invención se refiere además a .
Ester metílico del ácido [ [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] - (3 -metansulfonil -5-trifluorometil-benzoil ) -amino] r ; :; acético, N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil-N-(2,2, 2 -trifluoro-etil ) -5 -trifluorometil-benzamida, N- (2 , 2 -difluoro-etil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-hidroxi-etilsulfonil ) -N-metil -5 -trifluorometil -benzamida , N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-metoxi-etansulfonil) -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-hidroxi-etansulfonil ) -N-metil -5 -trifluorometil -benzamida, N-carbomoilmetil-N- [4- (2-fluoro-fenil ) -piridin-3-il] -3-metansulfonil -5 -trifluorometil-benzamida, N- (6-etil-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida , N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -2-metansulfonil -N-metil-6 -trifluorometil - isonicotinamida ,.
N- [4- (2 -amino-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3, 5-bi;s-::;;' trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 -amino-6 -metoxi-fenil ) -piridin-3-il] -3- '" metansulfonil -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -5-trifluorometil-benzamida, Ester metílico del ácido 3- (3- { [4- (4-fluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3-il] -metil-carbamoil } -5-trifluorometil-bencensulfonil ) -propiónico, : ; Ester metílico del ácido 3- (3- { [4- (4-fluoro-2 -metoxi fenil) -piridin-3-il] -metil -carbamoil } -5-trifluorometil-fenilsulfañil ) -propiónico, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-hidroxi-N-metil- 5-trifluorometil-benzamida , 3-cloro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil -5-trifluorometoxi -benzamida, N-cianometil-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi -fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil-5-trifluorometil -benzamida, N- [4- (2-fluoro-6 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil -N- (2-metoxi-etil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -2-metil-piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil -5 -trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -3-metansulfonil -N- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3-il] -3- . metansulfonil-N- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -5' trifluorometil -benzamida, N- [4- (4 -fluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3-il] -3- -metansulfonil-N- [ (S) -1- (tetrahidro-furan-2 - il) metil] -5-trifluorometil-benzamida, ¡ Ester ter-butílico del ácido [2- (3- { [4- (4-fluoro-2 metoxi - fenil ) -piridin-3 -il] -metil -carbomoil } -5- ; trifluorometil-fenilsulfañil) -etil] -carbámico, ; N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3-oxetan-3-il-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3- (2-metoxi-etoxi) -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3- (2-amino-etilsulfanil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-5-ciclopropil-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-benzamida, Ácido 4- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-carbamoil } -5-trufluorometil-fenilsulfañil) -butírico, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-hidroxi-etoxi) -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3- (2-amino-etansulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-5- trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-ciclopropoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil-5 - trifluorometil -benzamida, Ácido 5- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridinr3 -:il] -metil-carbanoil } -5 -trifluorometil - fenilsulfañil ) -pentarjoieo, N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2-hidroxi-;étil) -3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida, Ester ter-butílico del ácido 3- (3- { [4- (4- luoró^-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-carbamoil} -5-tri luorometil-fenil) -azetidin-l-carboxílico, 3-bromo-N- [4- (4-fluro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-i,l] -N-metil-5-trifluorometoxi -benzamida , ·..' Ácido 4- (3- { [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] metil-carbamoil } -5-trifluorometil-bencensulfonil) -butírico, Ácido 5- (3- { [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] metil-carbamoil } -5-trifluorometil-bencensulfonil) -pentanoico 3- (azetidin-l-sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil) piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil-N- (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3 (oxetan-3 -ilsulfañil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4 - fluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3 - il]—3 -metansulfonil-N-metil -5-trifluorometoxi-benzamida , N- [6-cloro-4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 - il]—3 -metansulfonil-N-metil -5-trifluorometil-benzamida , 3- (4-carbamoil-butan-l-sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-me]til:;-3 (oxetan-3-sulfonil) -5-trifluorometil -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-me;til-3 (morfolin-4 -sulfonil) -5-trifluorometil-benzamida, ; 3-cloro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -5 metansulfonil-N-metil-benzamida, : N- [4- (2-benciloxi-fenil) -piridin-3 - il] -3 -metansul-fonil N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3- (2-azetidin-l-il-etilsulfanil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi - fenil ) -piridin-3 - il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida , 3-ciclopropil-N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil) -piridin-3-il] - 5 -metansulfonil-N-meti1 -benzamida, N- [4- (4 - fluoro- 2 -metoxifenil ) iridin- 3 - il ] -N-metil-3-{ [2 - (sulfamoilamino) etil] sulfanil } -5 - (trifluorometil) benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-metansulfoni lamino- etilsulfanil) -N-metil- 5 -trifluorometil-benzamida , 3 -metansulfonil -N- [4- ( 2 -metoxi -fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-5- trifluorometil-benzamida, N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) - 6 -met il -piridin- 3 - il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ¦ 3- (2-azetidin-l-il-etansulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-5-trifluorometil- ¡ : benzamida, : ¦"' Ester etílico del ácido 3- (3- { [4- (4-fluoro-2-;met xi-fenil) -piridin-3 - il] -met il-carbamoil } -5 -trifluorometil-fenil) -propiónico, N- [4- (2-benciloxi-4-fluoro- fenil) -piridin- 3 -il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, : ' Ester ter-but lico del ácido 3- (3- { [4- (4-flüo ó-2- metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil -carbamoil } -5 -trifluorometil-fenilsulfanil) -azetidin-1-carboxílico, N- [4- (4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il] -N-metil-3-{ [2- (sulfamoilamino) etil] sulfonil} -5-(trifluorometil) benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-metansulfonilamino-etansulfoni1 ) -N-metil- 5 -trifluorometil -benzamida, 3- (2-hidroxi-etilamino) -N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida, 3 -metansulfonil-N-metil-N- {4- [2- (oxetan-3-iloxi) -fenil] -piridin-3 - il } -5 -trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil -N- (tetrahidro-furan-3-ilmetil) -5-tri luorometil-benzamida, 3-metansulfonil -N-metil -N- [4- (2-trifluorometoxi-feriil) -piridin-3 -il] -5-trifluorometil-benzamida, 3- (azetidin-3-ilsulfanil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi- ::» fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ...
N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil -N-metil-5 -trifluorometi1 -benzamida , ?- [4- (2-ciclobutoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3- : metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ; N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ,' ,;„ 3 -metansulfonil-N-metil-N- [2,2, 2-trifluoro-etoxi) -[3,4'] bipiridinil-3 ' -il] -5-trifluorometil-benzamida, 3- (azetidin-3-sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil- 5 -trifluorometil-benzamida, 3- (2-carbamoil-etil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4 - f'luoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (1-metansulfonil-azetidin-3 -sulfonil) -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil -N- (5-metil-oxazol-2-ilmetil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 , 4-difluoro-5-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 , 6-difluoro-3 -metoxi-fenil ) -piridin-3-il] -3-metansulfonil -N-metil - 5-trifluorometi1 -benzamida , N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-cianometil-3:- ·;;: · metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida, i N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -3 -metansulfonil-Ñ,¡v. (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil -N- (2-metansulfonil-etil) -5-trifluorometil-benzamida, ¦: Ester metílico del ácido [ [4- (2-cloro-fenil) -piridiíl-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] - ; acético, :..· N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- [ (R) -1- (tetrahidro-p'iran-2-il) metil] -5-trifluorometil -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -3-metansulfonil -N- [ (S) -1- (tetrahidro-piran-2 - il ) metil] -5-trifluorometil -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3-(1-sulfamoil-azetidin-3 -sulfonil) -5- trifluorometil -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (4-metil-oxazol-2-ilmetil) -5-trifluoromet l-benzamida, N- [4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3 -il] -3 -metansulfonil - -oxazol-2-ilmetil-5-trifluorometil -benzamida, N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil -N-metil - 5 -trifluorometil -benzamida, N-cabamoilmetil-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-5-trifluorometil -benzamida, i N-cabamoilmetil-N- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il ]- 3 -metansul fonil - 5 -tri fluorometil -benzamida , 3 -metansulfonil-N- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -N- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- : metansulfonil-N- [ (S) -1- ( tetrahidro-piran-3 - il) metil] -5:- ; trifluorometil -benzamida, · N- [4- (2-cloro-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (2,2, 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin 3 - il] -5-metansulfonil -N-meti1 -benzamida , ?- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -N metil-3- (morfolin-4 -sulfonil ) -5-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin 3 - il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3- (l-l-dioxo-triomorfolin-4-sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2 metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptan-6-sulfonil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil -N- (2-metansulfonil-etil) -5-trifluorometil- Z. benzamida , N- [4- (4 -fluoro-2 -metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-ir] -3 metansulfonil -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -5-trifluorometil- :;» benzamida, ; 3 -metansulfonil -N- (2-metansulfonil-etil) -N- [4- (2'- ¦ trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -5-trifluorometil-benzamida, Ester metílico del ácido [ [4 -(5- fluoro-2 -metoxitfen.il) piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -N-metil-3- (oxetan-3-ilsulfanil) -5-trifluorometil-benzamida, N-cianometil-3-metansulfonil-N- [4- (2 -trifluorometoxi -fenil) -piridin-3-il] -5-trifluorometil-benzamida, Ácido 5- (3- { [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3 -il] -metil-carbamoil } - 5 -trifluorometil-fenilsulfanil ) -pentanoico, N- (2-cloro- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -3 -metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6 -metil-piridin-3 -il] -N-metil-3- (oxetan-3-sulfonil) -5-trifluorometil-benzamida, Ácido [5- (3- { [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -metil-carbamoil} -5-trifluorometil-fenilsulfanil ) -pentanoilamino] -acético, ¡ Ácido 5- (3-{ [4- (5-cloro-4-fluoro-2-metoxi-feiiil) -6-metil-piridin-3-il] -metil-carbamoil} -5-trifluorometil- . · ... bencensulfonil) -pentanoico, ; Ácido [5- (3- { [4- (4-fluoro-2 -metoxi- fenil ) -6-metil-piridin-3 -il] -metil -carbamoil } -5 -trifluorometil- ; .. bencensulfonil ) -pentanoilamino] -acético, 3 -metansulfonil-N-metil-N- {6 -metil-4- [2 -oxetan-3- ; iloxi) -fenil] -piridin-3 - il } -5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-3-metansulfonil-N- [4- (2- ; : ::" ' trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -5-trifluorometil-benzamida , Ester ter-butílico del ácido 3- {3 ' - [ (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -metil-amino] - [3,4' ] bipiridinil-2 -iloxi } -azetidin-l-carboxílico, 3 -metansulfonil-N-metil-N- {6-metil-4- [2-oxetan-3-ilmetoxi) -fenil] -piridin-3 - il } -5- trifluorometil -benzamida, N-metil-N- (4 -fenil -piridin-3 -il) -3, 5 -bis- , trifluorometil -benzamida, y 3-metansulfonil-N-metil-N- (4-fenil-piridin-3-il) -5-trifluorometil -benzamida, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Más particularmente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes: N- ( 6 -cloro- 4 -o- tolil -piridin-3 -il ) -N-me il -3 , 5 -bis-trifluorometil -benzamida , «'¦; ¡i ; N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metdl-:: ¦ 3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida , "; N- [4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5--bis-"" : trifluoromet i 1 -benzamida , '¦ " N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-31 -il) -N-metil-3 , 5-bis;-trifluorometil -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-me.til,-. 3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il ] -N- metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida , 4-bromo-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3-trifluorometil-benzamida, N- [4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 ,5-bis-trifluorometil -benzamida, Ester metílico del ácido 3- { 3 -[ (3 , 5-bis-trifluorometil benzoil) -metil-amino] -piridin-4 - il } -4 -me il-benzoico, N- [4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2,2 , 2 -trifluoro-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil benzoil) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético,*"' N- (6-metoxi- [2, 41 ] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3 , 5Í-bi's-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2-fluoro-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -N- (2-metansul£oriil-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, · · ·;:· N-carbamoilmetil-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - 3.5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -2, 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [ - (4 , 5-difluoro-2 -metoxi - fenil ) -piridin- 3 - il] - 3 -metansulfonil-N- (2,2, 2 - trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- 2.6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin- 3 -il] -N- (2,2, 2 -trifluoro etil) -2 , 6 -bis- trifluorometil-isonicotinamida, N- (2, 2-difluoro-etil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N- ( 2 -metansulfonil etil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, , .
N- (2-amino-2-oxoetil) -N- (4- (4 , 5-difluoro-2- , metoxifenil) piridin-3-il) -2 , 6-bis- ·· ·» ( trifluorometil ) isonicotinamida , N-carbamoilmetil-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) - : piridin- 3 -il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- (2-amino-2-oxoetil) -N- (2 -metoxi -3 , 4 ' bipiridin-3 ' il) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, : N-carbamoilmetil-N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 il]™-: 2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -2, 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil -N-metil - 5 - trifluorometil-benzamida, y N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -2-metoxi-N-metil-6 -trifluorometil-isonicotinamida, N- [2-fluoro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil -N-metil -5- trifluorometil-benzamida, 3- (2-amino-etansulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, Ácido 4- (3-{ [4- (4-fluoro- 2 -metoxi - fenil) -piridin- 3 - il] metil-carbamoil } -5-trifluorometil-bencensulfonil) -butírico, Ácido 5- (3-{ [4- (4-fluoro- 2 -metoxi -fenil) -piridin-3-il] metil-carbamoil } -5-trifluorometil-bencensulfonil) -pentanoico, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil;:-13- (oxetan-3 -sulfonil) -5 -trifluorometil-benzamida , N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-métil-3- (morfolin-4-sulfonil) -5-trifluorometil-benzamida, ; :::: 3-cloro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il } -5-metansulfonil -N-metil -benzamida, 3 -metansulfonil-N-metil-N- {4- [2 -oxetan-3 - iloxi ) -fenil-3-il} -5-trifluorometil-benzamida, · ' N-cabamoilmetil-N- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] - 3 -metansulfonil - 5 - trifluorome il -benzamida , ; : ;,„.; N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida,y 3-metansulfonil-N- (2-metansulfonil-etil) -N- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -5 -trifluorometil -benzamida, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Más particularmente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes: N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil- 3.5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil -N-metil-5-trifluorometi1-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- 2.6-bis-trifluorometil -isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -; piridin-3 -il] -2, 6-bis-trifluorometil -isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -J piridin-3 -il] -2, 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil-N-metil -5 -trifluorometil -benzamida, Ácido 4- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridih-3 - il] -metil-carbamoil} -5-trifluorometil-bencensulfonil) -butírico o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I también individualmente constituyen compuestos ventajosos de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden ser obtenidas por ejemplo mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (Cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente quiral) . La invención abarca todas estas formas.
Se apreciará, que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden ser derivatizados a ; grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de conversión nuevamente al compuesto progenitor in ????.? Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos progenitores de la fórmula general I in vivo están también dentro del alcance de esta invención. ; Un aspecto adicional de la presente invención' : el ' el proceso para la fabricación de compuestos de la fórmula I como se definieron anteriormente, cuyo proceso comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde G es -OH o -Cl, B1, B2 y R4 a R6 son como definieron anteriormente, con una amina de la fórmula III en donde R1 a R3 son como se definieron anteriormente/ en resencia de un reactivo de acoplamiento bajo condiciones ásicas para obtener un compuesto de la fórmula I en donde B1, B2 y R1 a R6 son como se definieron anteriormente, y, si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente ace -e, oalternativamente , b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde B1, B2 y R2 a R6 son como se definieron anteriormente y X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, triflato y mesilato, con un ácido borónico o éster de la fórmula V R^BÍOR' V, en 'donde R1 es como se definió anteriormente y R1 es hidrógeno o un pinacol o éster de trimetilenglicol en presencia de un catalizador de paladio y una base para obtener un compuesto de la fórmula I en donde B1, B2 y R1 a R6 son como se definieron anteriormente, y, si se desea, la conversión del compuesto obtenido en : una sal farmacéuticamente aceptable, o alternativamente, c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI; ¦· en donde B1, B2, R1 y R3 a Rs son como se definieron anteriormente y X1 significa un átomo de halógeno, con un ácido borónico o éster de la fórmula V R2'-B(0R' )2 V, en donde R2' se selecciona de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y heteroarilo, y R' es hidrógeno o un éster de trimetilenglicol o pinacol, en presencia de un catalizador de paladio y una base para obtener un compuesto de la fórmula I* en donde B1, B2, R1 y R3 a R6 son como se definieron anteriormente, y R2' se selecciona de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y heteroarilo, y, si se desea, se convierte el compuesto obtenido en nana" sal farmacéuticamente aceptable.
Los agentes de acoplamiento apropiados son, por ejemplo, N, N ' -carbonildiimidazol (CDI) , , N ' -diciclohexilcarbódi¾,mida (DCC) , clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -Ñ1 -etil-carbodiimida (EDCI) , tetrafluoroborato de O- (benzotriázol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio (TBTU) , hexafluorofosfato de 1 - [bis (dimet ilamino) metilen] - 1H- 1 , 2 , 3 - triazol [4 , 5- ? b] piridinio-3 -óxido (HATU) , 1-hidroxi- 1 , 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) , yoduro 2 -cloro-l-metilpiridinio, óxido de 2-bromo-l-metilpiridinio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) . "Bajo condiciones básicas" significa la presencia de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina o 4-(dimet ilamino) -piridina . La reacción es lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo ,N-dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMÁc) , diclorometano o dioxano, a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente.
Un catalizador de paladio significa un catalizador adecuado para una reacción de acoplamiento de Suzuki, tal como el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosf ino) -ferroceno] aladio (II) diclorometano, tetrakis (trifenilfosf ina) paladio (0) o acetato de paladio (II) con trifenilfosf in . El acoplamiento es preferentemente llevado a cabo en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina en un disolvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N, N-dimetilformamida o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes.
La invención se refiere además a los compuestos! dé. la fórmula I como se definieron anteriormente obtenibles de acuerdo a un proceso como se definió anteriormente.
Con más detalle, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención pueden ser preparados mediante los métodos y procedimientos dados más adelante.
Si uno de los materiales iniciales o los compuestos de la fórmula I contienen uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos bajo las condiciones de reacción de uno o más pasos de reacción, los grupos protectores apropiados (como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. uts, 4 Ed. , 2006, iley NY) puede ser introducidos antes del paso crítico aplicando métodos bien conocidos en la técnica. Tales grupos protectores pueden ser removidos en una etapa posterior de la síntesis utilizando métodos estándares descritos en la literatura.
Un procedimiento típico para la preparación "dé '" los compuestos de la fórmula I es ilustrado en el Esquema" de reacción 1.
Los compuestos de la fórmula general IA (R2 = R2^ = H) , IB(R2 = Cl, R2a = H) e IC(R2 = H, R2a = Cl) pueden : ser preparados por ejemplo como se describe en el Esquema de reacción -1 al hacer reaccionar los ésteres ter-butílicosl del ácido piridin-3-il-carbámico comercialmente disponible 1 (R2 = R2a = H, R2 = H, -R2a - Cl , o R2 - Cl, Ra = H) con ujna lba.se adecuada tal como ter-butil-litio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, a temperaturas entre 0°C y -75°C y tratando la especie de litio generada con un agente de yodación tal como yodo para dar el intermediario 2 (paso a) . Alternativamente, los intermediarios 2 en los cuales R2 es cloro y R2a es hidrógeno pueden ser preparados mediante los procedimientos de la literatura (por ejemplo WO2008/127399 o J.-U. Peters et al, Bioorg. Med. Chem. Lett . 2010, 20, 3405-3408) . Los intermediarios 2 en los cuales R2 es hidrógeno y Ra es cloro son comercialmente disponibles. La alquilación de los intermediarios 2 con R3X, en el cual X es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, 0S02alquilo (por ejemplo, mesilato (metansulfonató) , 0S02fluoroalquilo (por ejemplo, triflato (trifluorometansulfonato) u OS02arilo (por ejemplo, tosilato (p-toluensulfonato) ) , utilizando una base adecuada en. un solvente apropiado (por ejemplo, hidruro de sodio en; DiyiF) a temperaturas entre 0°C y la temperatura de ebullició del disolvente, produce los intermediarios 3 (paso b) . j La eliminación del grupo protector Boc, aplicando métodos conocidos por aquellos expertos en la materia : (por ejemplo, utilizando ácido trifluoroacético en diclorometano a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente) y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Or'gánic Chemistry" by T.W. Greene and P.G. . Wuts, 4th Ed.. , .2006, Wiley Y) , proporciona los intermediarios 4 (paso c) Esquema de Reacción 1 La reacción de los intermediarios 4 con los ! ácidos borónicos (sustituidos) Rx-B(OH)a o los esteres borónicos R1- B(OR' )2 (por ejemplo éster de trimetilenglicol o de pinacol, ya sea comercialmente disponibles o preparados utilizando los procedimientos de la literatura como se describe por ejemplo en "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.)lsC Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York), utilizando un catalizador adecuado (por ejemplo, el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) diclorometano, tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) o acetato de paladio (II) con trifenilfosfina) en un solvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N, -dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o la mezcla de disolventes, producen .. los intermediarios 5 (paso d) . Las reacciones de Suzuki dé 'éste tipo son ampliamente descritas en la literatura (por ejemplo, A. Suzuki, Puré Appl Chem.'1991, 63, 419-422; A. Suzilki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995,95,2457-2483; A. Suzuki,.- J. Organomet Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, Í....los trifluoroboratos de arilo o de heteroarilo R1BF3K pueden: ser utilizados en la reacción de reticulación aplicando un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), acetato de paladio (II) o el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] -paladio (II) diclororaetano en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o fosfato de potasio en solventes tales como tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o de la mezcla de solventes.
El intermediario 5 puede ser también sintetizado mediante la reacción de los intermediarios 4 con los reactivos de aril-o heteroaril-estaño (sustituidos) R^SnRj (R = por ejemplo. Me o n-Bu; ya sea comercialmente disponibles o preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetrakis- (trifenilfosfina) aladio (O) , cloruro bencilbis (trifenilfosfina) -paladio (II) dicloruro o dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) o el aducto de diclorometano) en un solvente apropiado tal como THF, dioxano, DMF (N, N-dimetilformamida) o i , ,???? (hexametilfosforamida) o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la .temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de disol erifcés , opcionalmente en presencia de cloruro de litio. ...Los acoplamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, J.K. Stille^ Angew Chem. Int. Ed. Engl 1986, 25, 508-524; V. Fariña et al, J. Org React 1998, 50, 1-652; T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) y bien conocido por aquellos expertos en la técnica.
Alternativamente, los intermediarios 5 pueden ser sintetizados a partir de la reacción de los intermediarios 4 con los haluros de aril- o heteroaril-zinc (sustituidos) R1-ZnX (X = Cl, Br o I) (ya sea comercialmente disponibles o sintetizados mediante los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por ejemplo, Tetrakis (trifenilfosfina) níquel ( 0 ) ) o de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) ) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, THF o DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Los acoplamientos Negishi de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, " ame Reactions for Homologations-Part I: Negishi . cross-coupling reaction" , Li, J. J. Corey, EJ, Eds ; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009,70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupiing Reactions", Diederich, F. Stang, P.J, Eds, Wiley-veH. : einheim, Alemania, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48,9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) y bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
La acilación de los intermediarios 5, con los ácidos aril- o heteroaril-carboxílicos II (ya sea comercialmente disponible o accesible por métodos conocidos en la técnica) proporciona las estructuras objetivo IA - IC (paso e) . Los acoplamientos de amida de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2* Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) y pueden ser realizados mediante el uso de los reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, ?,?'-carbonildiimidazol (CDI) , N, ' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino) metilen] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b] -piridinio-3 -óxido (HATU) , 1-hidroxi- 1 , 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?'?' -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro-o 2 -bromo- 1-metilpiridinio (DMF) , dimetilacetamida (DMAc) , diclorometano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina (base de Huenig) o 4 - (dimetilamino) piridina) . Alternativamente:, ;», los ácidos aril- o heteroaril-carboxílico II pueden ser convertidos en sus cloruros de ácido mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un solvente tal como diclorometano y la reacción del cloruro de ácido con los intermediarios 5, en un solvente apropiado tal como diclorometano o DMF (N, -dimetilformamida)¦ y · una base, por ejemplo, trietilamina, N, N-diisopropiletjiláÍmina (base de Huenig) , piridina, 4- (dimetilamino) piridina o bis (trimetilsilil) amida de litio a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, para proporcionar los compuestos de la fórmula general IA - IC.
Los compuestos de la fórmula general IA - IC pueden también ser preparados al convertir los intermediarios 4 en los intermediarios 10 (paso f) mediante acilación con los ácidos aril- o heteroaril- carboxílico II (ya sea comercialmente disponibles o accesibles mediante métodos conocidos en la técnica) . Los acoplamientos de amida de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transíormations : A Guide to Functional Group Preparations , 2* Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) y pueden ser llevados a cabo mediante el uso de los reactivos de acoplamiento tale!s1 como, por ejemplo, ?,?' -carbonildiimidazol (CDI) , ]. ?,,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de :.; ?- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino) metilen] -1?-1·'2 , 3-triazolo [4, 5-b] -piridinio-3 -óxido (HATU) , 1-hidroxí-l , 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-?,?,?'?1 -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro-o 2-bromo-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) , en un solvente adecuado, por ejemplo, N, N-dimetilformamida (jDMF) , dimetilacetamida (DMAc) , diclorometano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina , N, N-diisopropiletilamina (base de Huenig) o 4-(dimetilamino) piridina) . Alternativamente, los ácidos aril- o heteroaril-carboxílico II pueden ser convertidos en sus cloruros de ácido mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un disolvente tal como diclorometano y la reacción del cloruro de ácido con los intermediarios 5, en un disolvente apropiado tal como diclorometano o DMF (N, -dimetilformamida) y una base, por ejemplo trietilamina, N, -diisopropiletilamina (base de Huenig), piridina, 4 - (dimetilamino) piridina < o bis (trimetilsilil) amida de litio a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente o la mezcla de solventes para, proporcionar los intermediarios 10. :, La reacción de los intermediarios 10 con los.' ácidos borónicos (sustituidos) R^BÍOH^ o los ásteres borónfcos R1-B(0R')2 (por ejemplo, éster de trimetilenglicol o de pinacól, ya sea comercialmente disponibles o preparados utilizando- los procedimientos de la literatura como se describe por ;ejémplo en " Boronic Acids - Preparation and Application in rganic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed. ) l" Edición., 2005, John iley & Sons, Nueva york) , utilizando.., un catalizador adecuado (por ejemplo, el aducto de dicloro [;lí,,l ' - bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) -diclorometano, tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio(II) con trifenilfosfina) en un disolvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua , tolueno, N,N- dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de un solvente o la mezcla de solvente produce los compuestos IA -IC (paso g) . Las reacciones de Suzuki de este tipo son ampliamente descritas en la literatura (por ejemplo, A. Suzuki, Puré Appl Chem. 1991,63,419-422; Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet Chem. 1999,576,147-168; V. Polshettiwar et al, Chem. Sus Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los aril- o heteroaril-trifluoroboratos ^??3? pueden ser utilizados en la reacción de retic-ulapión aplicando un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , acetato de paladio (II) o el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) -diclorometano, en presencia de uWa ¿base adecuada tal como carbonato de cesio o fosfato de potasio en solventes tales como tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente 'y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes', I .
Los compuestos IA - IC pueden ser también sintetizados al hacer reaccionar los intermediarios 10 con los reactivos de aril- o heteroaril -estaño (sustituidos) R^SnRa (R = por ejemplo Me o n-Bu; ya sea comercialmente disponibles o preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , cloruro de bencil-bis (trifenilfosfina) -paladio (II) , o aducto de dicloro [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) -diclorometano) en un solvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, D F o HMPA o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o de la mezcla de solventes, opcionalmente en presencia de cloruro de litio. Los acoplamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, JK Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1986, 25, 508-524; V. Fariña et¡ al, J. Org. React. 1998, 50,1-652; T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidos por aquellos expertos en la ; técnica (paso g) . , Alternativamente, los compuestos IA - IC pueden ser sintetizados a partir de la reacción de los intermediarios 10 con los haluros de aril- o heteroaril - zinc (sustituidos) R1-ZnX (X = Cl, Br o I) (ya sea comercialmente disponibles o) utilizando un catalizador de níquel (por ejemplo, Tetrakis (trifenilfosfina) níquel ( 0 ) ) o de paladio ( or' ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (O) ) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, THF o DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Los acoplamientos Negishi de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, " ame Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction" , Li, J.J, Corey, E.J, Eds; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009,70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reaction", Diederich, F . ; Stang, P.J, Eds, iley-VCH: Weinheim, Alemania, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48,9577-9648, G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) y bien conocido por aquellos expertos en la técnica (pasó g) .
Los intermediarios 4 en los cuales R2 es cloro, R2a es hidrógeno y R3 es metilo pueden ser preparados a partir de 6-cloro-4-yodo-piridin-3-amina comercialmente disponible (o preparada de acuerdo al documento W02006/018725) (8, Rp; =;:C1, R2a = H) , por ejemplo, mediante reacción con el ortoformiato de trimetilo en presencia de cantidades catalíticas de áo do, tal como el ácido trifluoroacético a temperaturas elevadas y reduciendo la especie de iminio formada in situ con un- agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a temperaturas preferentemente entre 0°C y temperatura ambiente (paso h) . · ;:: Los intermediarios 4 en los cuales R3 es un sustituyente R9CH2 o un sustituyente R9R10CH, pueden ser támíaién sintetizados a partir de 3 -amino- -yodopiridina comercialraente disponible (8, R2 = R2a = H) , por ejemplo vía la alquilación reductiva (paso h) . Las alquilaciones reductivas (o, algunas veces llamadas aminaciones reductivas) son ampliamente descritas en la literatura y son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el grupo funcional amina en el compuesto 8 se puede hacer reaccionar con los aldehidos R9CHO o las cetonas R9C(0)R10 (opcionalmente sustituidos) aplicando un sistema reductor tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxi-borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o dicloro di-n-butilestaño con trifenil-silano, en un solvente apropiado tal como 1,2-dicloroetano o tetrahidrofurano, para proporcionar los intermediarios 4 (R3 =. R9CH2 y R9R10CH, respectivamente). El ácido acético puede ser utilizado como catalizador para, las reacciones con las cetonas R9C(0)R10. El tricloruro de, indio con trietilsilano en metanol puede ser utilizado también (paso h) . Los intermediarios 4 con R2 - R2a = H y R3 = ÍMe»h;an sido también descritos en la literatura: E.K. Yum, : Bul1. Corea Chem. Soc . 2002, 23, 535-536. ;: : Los intermediarios 5 son accesibles a partir de lps intermediarios 7 por eliminación del grupo protector "Bbc aplicando métodos conocidos por aquellos expertos ien'I la técnica (por ejemplo utilizando ácido trifluoroacético-:» en diclorometano a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente) y como se describe por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. . Greene and P.G.M. Wuts, Edición. 4th., 2006, Wiley .Y (paso k) .
Los intermediarios 7 pueden ser sintetizados por ejemplo a partir de los intermediarios 3 (paso 1) , por ejemplo, mediante reacción con los ácidos borónicos (sustituidos) R1-B(0H)2 o los esteres borónicos R^BÍOR'^ (por ejemplo, el éster de pinacol o trimetilenglicol , ya sea comercialmente disponibles o preparados utilizando los procedimientos de la literatura como se describe por ejemplo en "Boronic Acids -Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) l" Edición., 2005, John Wiley & Sons, Nueva york) , utilizando un catalizador adecuado (por ejemplo, el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) -diclorometano, tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paládió"(II) con trifenilfosfina) en un solvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N, -dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solvente. La reacción de Suzuki de este tipo son ampliamente descritos en la literatura -(por ejemplo, A. Suzuki, Puré. Appl Chem. 1991, 63, 419-422¡f A.
Suzuki, N. Miyaura, Chem. ev. 1995, 95, 2457-2483, A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los aril- heteroaril-trifluoro-boratos R1BF3K pueden ser utilizados en la reacción de reticulación aplicando un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tetrakis ( trifenilfosf ina) paladio ( 0 ) , acetato de paladio(II) o el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosf ino) -ferroceno] paladio (II) -diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o fosfato de potasio en solventes tales como tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes.
Los intermediarios 7 pueden ser también sintetizados mediante la reacción de los intermediarios 3 cón irlos reactivos de aril-o heteroaril-estaño (sustituidos) R1-SnR3 (R = por ejemplo Me o n-Bu; ya sea comercialmente disponibles o preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , cloruro de bencil-bis ( trifenilfosfina) -paladio ( II ) , o aducto de . dicloró [I7I ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) -diclorometano) ., en un solvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, DMF ;o KMPA o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o de la mezcla de solventes, opcionalmente en presencia de cloruro de litio. Los acoplamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1986, 25, 508-524; V. Fariña et al, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (paso 1) .
Alternativamente, los intermediarios 7 pueden ser sintetizados a partir de la reacción de los intermediarios 3 con los haluros de aril- o heteroaril- zinc (sustituidos) R1-ZnX (X = Cl, Br o I) (ya sea comercialmente disponibles o sintetizados mediante los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por ejemplo, Tetrakis (trifenilfosfina) níquel ( 0 ) ) o catalizador de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) ) .en... un solvente apropiado tal como, por ejemplo, THF o DMA. en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambienté; y:; el punto de ebullición del solvente. Los acoplamientos Ñegishi de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, " ame Reactions for Homologations-Part I: Ñegishi cross-coupling reaction" Li, J.J, Corey, E.J, Eds ; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009,70-99; "Metal -Catalyzed ^Cross-Coupling Reaction", Diederich, F.; Stang, P.J, Eds, 'Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48,9577-9648, G. Organ, Eur . J. Org. Chem. 2010,4343) y bien conocido por aquellos expertos en la técnica (paso 1) .
Los intermediarios 7 pueden ser también sintetizados a partir de los intermediarios 6 a través de alquilación utilizando los compuestos del tipo R3X, en los cuales X es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, OS02alquilo (por ejemplo, mesilato (metansulfonato) , OS02fluoroalquilo (por ejemplo triflato (trifluorometansulfonato) o OS02arilo (por ejemplo, tosilato (p-toluensulfonato) ) , utilizando una base apropiada en un solvente apropiado (por ejemplo, hidruro de sodio en DMF) temperaturas entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente (paso j ) .
Los intermediarios 6, a su vez pueden ser sintetizados a partir de los intermediarios 2, por ejemplo mediante reacción con los ácidos borónicos (sustituidos) R1B(OH)2 o los jésfeeres borónico R1-B(OR')2 (por ejemplo éster de pinacol de trimetilenglicol , ya sea comercialmente disponibles o preparados utilizando los procedimientos de la literatura como se describe por ejemplo en "Boronic Acids - Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G . Hall (ed.) l" Edición., 2005, John iley & Sons", Nueva york) , utilizando un catalizador adecuado (por ejemplo, el aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfós irio) -ferroceno] aladio (II) -diclorometano, tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio(II) con trifenilfosfina) en un disolvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua , tolueno, N,N- dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de un solvente o la mezcla de solvente (paso i) . Las reacciones de Suzuki de este tipo son ampliamente descritas en la literatura (por ejemplo, A. Suzuki, Puré Appl Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1979 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet Chem. 1999,576,147-168; V. Polshettiwar et al, Chem. Sus Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los aril- o heteroaril - trifluoroboratos ^BFBK pueden ser utilizados en la reacción de reticulación aplicando un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) , acetato de paladio (II) o el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) -diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o fosfato de potasio en solventes tales como tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes.
Los intermediarios 6 pueden también ser sintetizados al hacer reaccionar los intermediarios 2 con los reactivos de aril-o heteroaril-estaño (sustituidos) R^SnR^ (R = por ejemplo Me o n-Bu; ya sea comercialmente disponibles o preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) , cloruro de bencil-bis (trifenilfosfina) -paladio (II) , o aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) -diclorometano) en un solvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, DMF o HMPA o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente. y el punto de ebullición del solvente o de la mezcla de solventes, opcionalmente en presencia de cloruro de litio. Los acoplamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1986, 25, 508-524; V. Fariña et al, J. Org. React. 1998, 50,1-652; T.N. Mitchell, Synthesis 1992 9, 803-815) y bien conocidos por aquellos expertos en la ¡técnica (paso i) .
Alternativamente, los intermediarios 6 puedan : ser sintetizados a partir de la reacción de los intermediarios 2 con los haluros de aril- o heteroaril- zinc (sustituidos) R1-ZnX (X = Cl, Br o I) (ya sea comercialmente disponibles o sintetizados mediante los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por eijemplo, tetrakis ( trifenilfosfina) níquel ( 0 ) ) o catalizador de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) ) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, THF o DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Los acoplamientos Negishi de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, " ame Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction" Li, J.J, Corey, E.J, Eds ; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009,70-99; "Metal -Catalyzed Cross-Coupling Reaction", Diederich, F.; Stang, P.J, Eds, Wiley-VCH: einheim, Alemania, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48,9577-9648, G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) y bien conocido por aquellos expertos en la técnica (paso i) .
Los intermediarios 5 son también accesibles a partir de los intermediarios 9 (paso n) utilizando alquilaciones reductivas (o, algunas veces llamadas aminaciones reductivas) que son ampliamente descritas en la literatura y soh , bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, los intermediarios" 5, en los cuales R3 es un grupo metilo pueden ser sintetizados mediante la reacción con ortoformiato de trimetilo en presencia de cantidades catalíticas de ácido, tal cómo;::: el ácido trifluoroacético a temperaturas elevadas y reduciendo las especies de iminio formadas in situ, con un iagénte reductor adecuado tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio en tetrahidrof rano a temperaturas preferentemente entre 0°C y la temperatura ambiente. Alternativamente, para los intermediarios 5 en donde R3 es un sustituyente -CH2R9 o CHR9R10, el grupo funcional amina en los compuestos 9 se puede hacer reaccionar con los aldehidos (opcionalmente sustituidos) R9CHO o las cetonas R9C(0)R10 utilizando un sistema reductor tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o de di -cloruro-n-butilestaño con trifenilsilano, en un solvente apropiado tal como 1 , 2 -dicloroetano o tetrahidrofurano para proporcionar los intermediarios 5 (paso n) . El ácido acético puede ser utilizado como catalizador para las reacciones con las cetonas. Puede ser utilizado el tricloruro de indio con trietilsilano en metanol .
Los intermediarios 5, pueden también ser sintetizados a partir de los intermediarios 9 mediante protección del grupo funcional amina en 9 con un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, un grupo protector Boc utilizando, , -los métodos descritos en la literatura y conocidos en la técnica, alquilando el carbamato de ter-butilo resultante con.R3X, en el cual X es un grupo saliente adecuado tal como: cloro, bromo, yodo, OS02alquilo (por ejemplo, mesílato (metansulfonato) , OS02£luoroalquilo (por ejemplo triflato (trifluorometansulfonato) u OS02arilo (por ejemplo, tps lato (p-toluensulfonato) ) utilizando una base adecuada en un solvente apropiado (por ejemplo, hidruro de sodio en D F) a temperaturas entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente y eliminando el grupo protector Boc mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, utilizando el ácido trifluoroacético en diclorometano a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente) y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4* Ed. , 2006, Wiley Nueva York) .
Un número de intermediarios 5, en los cuales R2 es cloro, R2a = hidrógeno y R3 es un grupo metilo han sido descritos en la literatura (por ejemplo, O2006/013050 o WO2005/002577) .
Los intermediarios 9 pueden ser sintetizados a partir de las 3 -amino-4 - iodopiridinas comercialmente disponibles 8 (R2 = R2a = H o R2 = Cl, R2a = H) mediante reacción con los ácidos borónicos (sustituidos) R1-B(0H)2 o los ésteres boróniicos» R1-B(0R' )2 (por ejemplo, el éster de pinacol o trimetilenglicol , ya sea comercialmente disponibles o preparados utilizando los procedimientos de la literatura como se describe por ejemplo en "Boronic Acids - Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) l" Edicipn. , 2005, John Wiley & Sons, Nueva york) , utilizando'' un catalizador adecuado (por ejemplo, el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) -diclorometano, tetrakis ( rifenilfosfina) paladio ( 0) o acetato de pala'diq"( 11 ) con trifenilfosfina) en un disolvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua , tolueno, N, -dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de un solvente o la mezcla de solventes (paso_m) . Las reacciones de Suzuki de este tipo son ampliamente descritas en la literatura (por ejemplo, A. Suzuki, Puré Appl Chem. 1991,63,419-422; A. Suzuki N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet Chem. 1999, 576,147-168; V. Polshettiwar et al, Chem. Sus Chem. 2010, 3, 502-"522::) y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los aril- o heteroaril-trifluoroboratos I^BFsK pueden ser utilizados en la reacción de reticulación aplicando un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) , acetato de paladio (II) o el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfiño) -ferroceno] paladio ( II) -diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o fosfato de potasio en solventes tales como tolueno, "THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes.:; Alternativamente, los intermediarios 9 se pueden* hacer reaccionar con los reactivos de aril- o he eroaril-'esé ño (sustituidos) R1-SnR3 (R = por ejemplo Me o n-Bu; ya sea comercialmente disponibles o preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) , cloruro de bencil-bis (trifenilfosfina) -paladio ( II ), o aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) -diclorometano) en un solvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, DMF o HMPA o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, opcionalmente en presencia de cloruro de litio para proporcionar los intermediarios 5 (paso n) . Los acoplamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, JK Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1986, 25, 508-524; V. Fariña et al, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidos por aquellos expertos en' la técnica. ; Los intermediarios 5 pueden ser también sintetizados a partir de la reacción de los intermediarios 9 con los haluros de aril- o heteroaril-zinc (sustituidos) R-ZnX (X = Cí, Br o I) (ya sea comercialmente disponibles o sintetizados mediante los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por é e.mplo, tetrakis (trifenilfosfina) níquel ( 0 ) ) o catalizador de¦ paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) ) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, THF o DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Los acoplamientos Negishi de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, " ame Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction" Li , J.J, Corey, E.J, Eds; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reaction", Diederich, F.; Stang, P.J, Eds, Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48,9577-9648, G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010,4343) y bien conocido por aquellos expertos en la técnica (paso n) .
Los compuestos de la fórmula general IA' en la cual R2 = R2a = H y R3 es un grupo metilo pueden ser también preparados como se describe en el Esquema de reacción 2. La 3 -amino-4 -bromopiridina 11 comercialmente disponible es convertida al intermediario 12 a través de alquilajción reductiva, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto 11 con ortoformiato de trimetilo en presencia de cantidades catalíticas de ácido, tal como el ácido trifluoroacético a temperaturas elevadas y reduciendo las especies de * imxnio formadas in situ, con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a temperaturas preferentemente entre 0°C y temperatura ambiente (paso a) .
Esquema de Reacción 2 ??' (R2 = R*> = H, RJ = Me) La acilación del intermediario 12 con los ácidos aril- o heteroaril carboxílico II (ya sea comercialmente disponibles o accesibles mediante métodos descritos en las referencias o mediante los métodos conocidos en la técnica) da los intermediarios 13 (paso b) . Los acoplamientos de amida; de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2" Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, Nueva York 1999) y puede: ser llevada a cabo mediante el uso de los reactivos,,, de acoplamiento tales como, por ejemplo, N, N 1 -carbonildiimidazol (CDI) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato¦ de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino) metilen] - 1H-1 , 2 , 3 -triazolo [4, 5-b] -piridinio-3 -óxido (HATU) , 1-hidroxi-l , 2 , 3-benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-?,?,?'?' -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro-o 2-bromo-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) , en un solvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetil-formamida (DMF) , dimetil acetamida (DMAc) , diclorometano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, N, -diisopropiletilamina (base de Huenig) o 4-(dimetilamino) piridina) . Alternativamente, los ácidos aril- o heteroaril-carboxílico II pueden ser convertidos a sus cloruros de ácido mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un solvente tal como diclorometano y la reacción del cloruro de ácido con las aminas 12 en un solvente apropiado tal como diclorometano o DMF (N, -dimetilformamida) y una base, por ejemplo, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina (base de Huenig) , piridina, 4 - (dimetilamino) piridina o bis (trimetilsilil) amida de litio a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente o la mezcla de solventes, produce los intermediarios 13.
La reacción de los intermediarios 13 con los> ácidos borónicos (sustituidos) R1-B(0H)2 o los ásteres borónicos R1-B(0R')2 (por ejemplo, éster de pinacol de trimetilenglicol o, ya sea comercialmente disponibles o preparados utilizando los procedimientos de la literatura como se describe por ejemplo en " Boronic Acids - Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed. ) l" Edición., 2005, John Wiley & Sons, Nueva york) , utilizando un catalizador adecuado (por ejemplo, el aducto de dieloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) - ferroceno] aladio ( II ) -diclorometano, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) o acetato de paladio (II) con trifenilfosfina) en un disolvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua , tolueno, N, -dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de un solvente o la mezcla, de solvente produce los compuestos IA' (R2 = R2a = H,R3 = Me; paso c) . Las reacciones de Suzuki y de este tipo;, son ampliamente descritas en la literatura (por ejemplo', ; A. Suzuki, Puré Appl Chem. 1991,63,419-422; Chem. Rev. Í99§,95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet Chem. 1999,576,147-168; V. Polshettiwar et al, Chem. Sus Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los aril- o heteroaril -trifluoróboratos R1BF3K pueden ser utilizados en la reacción de reticulación aplicando un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosf ina) aladio ( 0 ) , acetato de paladio(II) o el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosf ino) -ferroceno] paladio ( II ) -diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o fosfato de potasio en solventes tales como tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes.
Los compuestos IA' (R2 = Ra = H, R3 = Me) pueden ser también sintetizados mediante la reacción de los intermediarios 13 con los reactivos de aril- o heteroaril-estaño (sustituidos) R^SnRa (R = por ejemplo Me o n-Bu; ya sea comercialmente disponibles o preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosf ina) paladio ( 0 ) , cloruro de bencil-bis (trifenilfosf ina) -paladio ( II ), o aducto de diclor [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) -diclorometanp) : en un solvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, DMF" b ???? o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o de la: mezcla de solventes, opcionalmente en presencia de cloruro de. litio. Los acoplamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, J.K. Stille, Angew . Chem. Int. Ed. Engl . 1986, 25, 508-524; V. Fariña et al¡> J.
Org. React. 1998, 50, 1-652; T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (paso c) .
Alternativamente, los compuestos IA' (R2 = R2a = H, Rs = Me) pueden ser sintetizados a partir de la reacción de los intermediarios 13 con los haluros de aril- o heteroaril- zinc (sustituidos) ^ZnX (X = Cl , Br o I) (ya sea comercialmente disponibles o sintetizados mediante los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) níquel ( 0 ) ) o catalizador de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) ) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, THF o DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Los acoplamientos Negishi de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, "Ñame Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction" Li, J.J, Corey, E.J, Eds ; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009,70-99; "Metal-Catalyzed ; Cross-Coupling Reaction", Diederich, F.; Stang, P.J, Eds, : Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48,9577-9648, G . Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010/4343) y bien conocido por aquellos expertos en la técnica .
Los compuestos de la fórmula general ID (R2 R2a H) pueden ser preparados de acuerdo al Esquema de reacción 3. Por ejemplo, la 2 -cloro-5 -nitropirid'insjT 14 comercialmente disponible puede ser tratada con alcóxido de sodio (ya sea comercialmente disponible o preparada mediante métodos conocidos en la técnica) de una manera descrita en la literatura (R.H. Pager et al., Aust. J. Chem. 2003, 56, 913-916; Y. Nishikawa et al, J. Med . Chem. 1989, 32, 583-593) para dar las 2 -alcoxi - 5 -nitropiridinas 15 (paso a) . Los intermediarios 15 en los cuales R11 es un grupo fenilo han sido descritos en la literatura (por ejemplo, O 1999/24404, WO 2008/025539) .
El grupo nitro de los intermediarios 15 puede ser entonces reducido al grupo amino mediante uno de los numerosos métodos conocidos, tales como cloruro de estaño (II) en un solvente tal como etanol o hidrogenación catalizada por un metal de transición tal como paladio o platino en un solvente tal como acetato de etilo o etanol para dar los intermediarios 16 (paso b) . La carbamoilácién de la anilina de los intermediarios 16 puede ser llevar a cabo mediante métodos convencionales descritos en la literatura, por ejemplo, WO 2009/119700, para dar los intermediarios 17 (paso c) . La reacción de los intermediarios 17 con una base adecuada tal como, por ejemplo, ter-butil-litio ' en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano ,o .éter dietílico, a temperaturas entre 0°C y -75°C y tratando la especie de litio generada con un agente de yodación tal '-como el yodo, da intermediarios 18 (paso d) .
Esquema de Reacción 3 La alquilación de los intermediarios 18 con R3X, en el cual X es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, OS02alquilo (por ejemplo, mesilato (metansulfonato) , OS02fluoroalquilo (por ejemplo, triflato (trifluorometansulfonato) u OS02arilo (por ejemplo, tosilato (p-toluensulfonato) ) , utilizando una base adecuada en un solvente apropiado (por ejemplo, hidruro de sodio en DMF) a temperaturas entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente, produce los intermediarios 19 (paso e) .
La reacción de los intermediarios 19 con los dos ácidos borónicos (sustituidos) R1-B(0H)2 o los ésteres borónicos R1-B(0R')2 (por ejemplo éster de pinacol o de trimetilenglicol , ya sea comercialmente disponibles o preparados utilizando los procedimientos de la literatura como se describe por ejemplo en "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed. ) l" Edición, 2005, John Wiley & Sons, Nueva York) utilizando:.' un catalizador adecuado (por ejemplo, el aducto de dicloro [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) -diclorome ano, tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) o acetato de paladio (II) con trifenilfosfina) en un solvente apropiado (por epemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N, N-dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruró de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, produce los intermediarios 20 (paso f) de ebullición. Las reacciones de Suzuki de este tipo son ampliamente descritas en la literatura (por ejemplo, A. Suzuki, Puré Appl Chem.1991, 63,419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, chem. Rev.1979 Chem., 95,2457, A. Suzuki, J. Organomet Chem. 1999, 576 , 147-168 ; V. Polshettiwar, Chem. Sus Chem.2010, 3,502-522) y son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, aril-o heteroaril-trifluoroboratos F^BFsK pueden ser utilizados en la reacción de reticulación aplicando un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) aladio ( 0) , acetato de paladio(II) o el aducto de dicloro [1 , 1/ -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio ( II) -diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o fosfato de potasio en solventes tales como tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y, el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes.
Los intermediarios 20 pueden ser también sintetizados al hacer reaccionar los intermediarios 19 con los reactivos de aril- o heteroaril-estaño (sustituidos) R1-SnR3 (R; = por ejemplo Me o n-Bu; ya sea comercialmente disponibles o preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetrakis ( rifenilfosfina) paladio ( 0 ) , cloruro de bencil- bis (trifenilfosfina) -paladio (II) , o aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) -diclorometano) en un solvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, DMF o HMTP o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, opcionalmente en presencia de cloruro de litio. Los acoplamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1986, 25, 508-524; V. Fariña et al, J. Org. React. 1998, 50,1-652; T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9,803-815) y bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Alternativamente, los intermediarios 20 pueden ser sintetizados a partir de la reacción de los intermediarios 19 con los haluros de aril- o heteroaril- zinc (sustituidos) R1-ZnX (X = Cl, Br o I) (ya sea comercialmente disponibles o sintetizados entre los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) níquel ( 0 ) ) o un catalizador de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (?) ) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, THF o DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Los acoplamientos Négishi de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, " ame Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J, Corey, E.J, Eds; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009,70-99; "Metal -Catalyzed Cross-Coupling Reaction", Diederich, F . ; Stang, P.J, Eds, Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48,9577-9648, G. Organ, Eur . J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) y bien conocido por aquellos expertos en la técnica.
Los intermediarios 20 pueden también ser preparados al convertir los intermediarios 18 en los intermediarios 22 por reacciones de reticulación (paso i) y la alquilación de los intermediarios 22 con los compuestos del tipo R3X (paso j ) utilizando las condiciones como se describieron anteriormente .
Los intermediarios 20 son luego convertidos a los intermediarios 21 mediante la eliminación del grupo protector Boc , aplicando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, utilizando ácido trifluoroacético en diclorometano a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente) y como se describe por ejemplo en "Próteétive Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.MV üts, 4* Edición. , 2006, Wiley Nueva York (paso g) . · · Los intermediarios 21 con los ácidos aril- o heteroaril-carboxílicos II (ya sea comercialmente disponibles o accesibles mediante métodos conocidos en la técnica) proporciona las estructuras objetivo ID (paso hi).. Los acoplamientos de amida de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functiona Group Preparations , 2* Edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) y pueden ser realizados mediante el uso de los reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, ?,?'-carbonildiimidazol (CDI) , N, N 1 -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de 1- ( 3 -dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorofosfato de 1-[bis (dimetilamino) metilen] -1H-1 , 2 , 3-triazol [4 , 5-b] -piridinio-3-óxido (HATU) , 1-hidroxi - 1 , 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?'?1 -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro-o 2-bromo-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) , en un solvente adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMAc) , diclorometano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, N, rdiisopropiletilamina (base de Huenig) ,p 4-(dimetilamino) piridina) . Alternativamente, los ácidos aril- o heteroaril-carboxílico II pueden ser convertidos ;en ... sus cloruros de ácido mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un solvente tal como diclorometano y la reacción del cloruro de ácido "con los intermediarios 5, en un solvente apropiado tal como diclorometano o DMF (N, N-dimetilformamida) y una ba'se., . por ejemplo, trietilamina, N, -diisopropiletilamina (basé" de Huenig) , piridina, 4- (dimetilamino) piridina o bis (trimetilsilil) amida de litio a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente o la mezcla de solventes, para proporcionar los compuestos de la fórmula general ID.
Los intermediarios 21 pueden también ser preparados a partir de intermediarios 23 mediante alquilaciones reductivas (o, a veces llamadas aminaciones reductivas) que son ampliamente descritas en la literatura y son bien conocidas en la técnica.. Por ejemplo, los intermediarios 21 en los cuales R3 es un grupo metilo pueden ser preparados, por ejemplo mediante la reacción de los intermediarios 23 con ortoformiato de trimetilo en presencia de cantidades catalíticas de ácido, tal como ácido trifluoroacético a temperaturas elevadas y reduciendo las especies iminio formadas in situ con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio en tetrahidro urano a temperaturas preferentemente entre 0°C y la temperatura ambiente (paso k) . Los intermediarios 21 en los cuales, R3 es R9CH2 o un sustituyente R9R10CH pueden ser también sintetizados a partir de intermediarios 23 mediante reacción ???,, los aldehidos R9CHO y cetonas R9C(0)R10 (opcionalmente sustituidos) , respectivamente, aplicando un sistema reductor tal como, por ejemplo, borohidruro de ' sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o dicloruro de di-n-butil-litio con trifenilsilano, en un solvente apropiado tal como 1 , 2 -dicloroetano o tetrahidrofurano (R3 = R9CH2 y R9R10CH, respectivamente; paso k) . El ácido acético puede ser utilizado como catalizador para las reacciones con las cetonas R9C(0)R10. Puede ser también utilizado tricloruro de indio con trietilsilano en metanol .
El intermediario 23 puede ser sintetizado a partir de intermediarios 22 por eliminación del grupo protector Boc, aplicando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, utilizando ácido trifluoroacético en diclorometano a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente) y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 4* Edición., 2006, Wiley Nueva York (paso n) .
Además, los intermediarios 21 pueden ser preparados a partir de los intermediarios 24 (preparado como se describe para los intermediarios 5 bajo el Esquema de reacción; 1)™ por reacción de los intermediarios 24 con alcoholes R11OH. en presencia de una base apropiada tal como hidróxido de sodio o de potasio, en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, DMF o DMSO (paso 1) . Con el fin de aumentar la velocidad de conversión puede ser aplicado calentamiento, mediante ;lo,cual el calentamiento convencional o el calentamiento asistido' por microondas pueden ser empleados utilizando un aparato, de irradiación con microondas, adecuado. Además, la reacción puede ser conducida sin un solvente utilizando el alcohol RX10H como reactivo y reactivo.
Alternativamente, los compuestos ID pueden ser preparados al hacer reaccionar los compuestos IB con un alcohol Ri:LOH en presencia de un catalizador apropiado tal como, por ejemplo, tris (dibencilidenacetona) -dipaladio ( 0 ) (opcionalmente con un ligando tal como, por ejemplo, (R) - (+) -2 , 2 ' -bis (di-p-tolilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo) y una base tal como, por ejemplo, ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano o tolueno (paso m) .
Esquema de Reacción 4 Los compuestos de la fórmula general ID en la cual R2 es R1X0# R2a es H y R11 es un grupo alquilo, pueden ser alternativamente preparados de acuerdo al Esquema de reacción 4 a partir de los compuestos ID' en los cuales R2 es un grupo metoxi (preparado mediante los métodos descritos bajo el Esquema de reacción 3) . Los compuestos 6-metoxipiridina pueden ser convertidos a los intermediarios de 6-hidroxipiridina 25 por ejemplo mediante tratamiento con un ácido acuoso fuerte, tal como HC1 o HBr con o sin calentamiento en un solvente polar tal como metanol (paso a). Alternativamente, los compuestos ID'(R2 = OMe) pueden ser tratados con yodo-trimetil-silano en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente para dar los intermediarios 25. Los intermediarios de 6-hidroxipiridina 25 pueden ser;, luego alquilados selectivamente sobre oxígeno mediante . los métodos descritos en la literatura (T. Ross-Kelly, .J. -Am. Chem. Soc. 1988, 110,6471-6480; WO2005/115977 ) para dar los compuestos ID. Por ejemplo, la reacción de los intermediarios 25 con haluros de alquilo tal como bromuro de bencilo o bromuro de n-propilo en un solvente tal como benceno o cloroformo en presencia de sales de plata tal como carbonato de plata da los derivados 6-alcoxi;dé ID correspondientes (R2 = R^O, R2a = H, R11 = alquilo; paso B)' .
Esquema de Reacción 5 lií'ÍR's H^Rí-s-H) : Los compuestos de la fórmula general IE en los cuáles R2 un sustituyente amino NR12R13 (R12 = alquilo o cicloalquilo (sustituidos) , R es hidrógeno y R = H, alquile o cicloalquilo (sustituidos) , o R12 y R13 conjuntamente forman un anillo) pueden ser preparados como se describe en el Esquema de reacción 5.
El sustituyente 6-cloro en los intermediarios 24 (preparado como se describe para el intermediario 5 en el esquema de reacción 1) pueden ser directamente convertidos a un grupo amino NR12R13 mediante una reacción comúnmente referida como la aril-aminación de Hartwig-Buchwald. Esta reacción (paso a) acopla una porción arilo con aminas variablemente sustituidas y funcionalizadas . Estos puede ser llevados a cabo bajo una variedad de condiciones empleando un catalizador de metal de transición, por ejemplo, acetato de paladio o tris (dibenciliden-acetona) dipaladio ( 0) , un ligando tal como (9, 9-dimetil-9H-xanteno-4 , 5-diilo) bis (difenil-fosfina) o trifenilfosfina , o una base tal como ter-butóxido de sodio y un solvente tal como tolueno o dioxanb (Org. Synth, Coll 2004, 10,423; J.F. Hartwig et al, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,5969-5970; WO 2009/158431) para dar." los intermediarios 26. Con el fin de aumentar la velocidad de conversión puede ser aplicado calentamiento, mediante. lo cual el calentamiento convencional o el calentamiento asistido por microondas pueden ser empleados, utilizando un aparato de irradiación de microondas, adecuado. ; .
Los intermediarios 26 en los cuales R12 y R13 .? es diferente de hidrógeno pueden entonces ser acilados directamente con los ácidos aril y heteroaril -carboxílico II (paso b) para dar los compuestos de fórmula general IE (R12 ? H, R13 ? H) . Los acoplamientos de amida de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A. Guide to Functional Group Preparations , 2 Edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York. 1999) y pueden ser logrados mediante el uso de reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, N, 1 -carbonildiimidazol (CDI) , ?,?' -diciclohexil-carbodiimida (DCC) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis (dimetilamino) metilen] -lH-l,2,3-triazol[4,5-b] -piridinio-3-óxido (HATU) , 1-hidroxi-l, 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?'?' -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro-o 2 -bromo- 1-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) , en un solvente adecuado, por ejemplo N, -dimetilformamida (DMF) , dimetil acetamida (DMAc) , diclorometano o dioxano, opcionalme¾te" en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina ,: N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig) o; 4- (dimetilamino) piridina) . Alternativamente, los ácidos dril- o heteroaril-carboxílico II pueden ser convertidos en sus cloruros de ácido mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un solvente , tal como diclorometano y la reacción del cloruro de ácido con los intermediarios 26, en un solvente apropiado tal como diclorometano o D F (N, N-dimetilformamida) y una base, por ejemplo, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina (base de Huenig) , piridina, 4 - (dimetilamino) piridina o bis (trimetilsilil ) amida de litio a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente o la mezcla de solventes, para proporcionar los compuestos de la fórmula general IE.
Para los compuestos en los cuales R12 ? H y R13 = H, el grupo 6-amino secundario de los intermediarios 26 puede ser protegido con un grupo protector adecuado para dar los intermediarios 27 (paso c) utilizando métodos bien conocidos en la técnica como se describe en la literatura química, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. uts, 4* Edición., 2006, iley Nueva York.
El grupo 3-amino en los intermediarios 27 es i luego acilado con los ácidos aril- o heteroaril-carboxílicos II utilizando las condiciones descritas anteriormente para : dar los intermediarios 28 (paso d) . La desprotección del grupo 6-amino, utilizando métodos bien conocidos por los experitos" en la técnica y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M.: Wuts, 4* Edición, 2006, Wiley Nueva York proporciona los compuestos IE (R13 = H, paso e) . Los compuestos de fórmula general^ IE en la cual R2 representa un sustituyente amino NR12R3 (·?2= alquilo o cicloalquilo (sustituidos) y R13 = H, alquilo o cicloalquilo (sustituidos) o R12 y R13 conjuntamente forman un anillo) pueden también ser preparados a partir de los compuestos IB y aminas del tipo HNR12R13 (paso f) mediante el uso por ejemplo, de una reacción de aminación de Hartwig-Buchwald como se describe anteriormente bajo el paso a.
Con el fin de facilitar una aminación de arilo, los intermediarios 24 y los compuestos IB pueden ser primeramente convertidos a la 6-yodo o 6-bromo piridinas correspondientes. Estas reacciones de trans-halogenación son ampliamente descritas en la literatura y conocidas en la técnica. Por ejemplo, la conversión de los intermediarios 6-cloropiridilo a intermediarios 6 -yodopiridilo pueden ser llevadas a cabo al calentar los intermediarios 6-cloropiridilo con ácido yodhídrico y un exceso de yoduro a partir de una fuente tal como yoduro de sodio en un solvente polar taJL- como acetonitrilo (por ejemplo, U. Luening et al, Eur. J. Oirg. Chem. 2009, 14, 2328-2341) . Alternativamente" ! ! los intermediarios 6 -cloro se pueden hacer reaccionar con. yoduro de sodio y cloro-trimetil-silano en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, propanonitrilo (por ejemplo, J. Claydé et al, J. Am. Chem. Soc . 2009, 131, 5331-5343) o con cloruro de acetilo o anhídrido acético y yoduro de sodio en, ; por ejemplo, acetonitrilo (por ejemplo, M.G. Banwell:, ' .C. Bissember, J. Org. Chem. 2009, 74, 4893-4895)!; -para proporcionar los compuestos de 6 -yodo.
Los intermediarios de 6-bromo pueden ser producidos mediante métodos análogos, por ejemplo al hacer reaccionar los intermediarios 6-cloro con bromo-trimetil-silano en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, propanonitrilo (por ejemplo, M.V. Patel et al, J. Med. Chem. 2006, 49, 7450, 7465) . Alternativamente, el oxibromuro de fósforo (V) (por ejemplo J.W. Streef et al, J. Heterocycl . Chem. 1985, 22, 985-991) o el ácido bromhídrico en ácido acético (por ejemplo, Md. K. Nazeeruddin et al, Inorg. Chem. 2006, 45, 4642-4653) pueden ser utilizados. La transformación puede ser llevada a cabo a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente. Puede ser también aplicado calentamiento con microondas.
Los compuestos de la fórmula general IE ' en la cual R2 significa un sustituyente amino primario -NH2, pueden ser preparados al convertir el sustituyente 6-cloro en el compuestos IB a una benzhidriliden-amina ("imina" ) mediante tratamiento de los compuestos IB con la benzofenona- imina comercialmente disponible aplicando las condiciones de aminación de Hartwig- Buchwald como se describe anteriormente bajo el paso a, para dar los intermediarios 29 (paso ;g) La escisión del grupo amino, por ejemplo, utilizando un ácido tal como, por ejemplo, HC1 acuoso o mediante hidrogénación catalítica, el tratamiento con clorhidrato de hidroxilámina. o una cantidad catalítica de HC1 en THF húmedo proporciona los compuestos IE' en los cuales R2 es un grupo amino primario (NH2, paso h) .
Esquema de Reacción 6 1H (R2 = HeteroarilofHET). R2=ff) Los compuestos de las fórmulas generales IF a I-H: pueden ser preparados por ejemplo como se describe en el esquema de reacción 6 mediante los métodos y procedimientos dados . más adelante .
Los compuestos de la fórmula general IF en la cual R2 es un grupo ciano y R2a es hidrógeno pueden ser preparados por ejemplo mediante la reacción de los compuestos IB con una fuente adecuada de cianuro tal como cianuro de zinc en un solvente tal como, por ejemplo, DMF o dioxano a temperaturas elevadas hasta el punto de ebullición del solvente con o sin el uso de una cantidad inferior sub-estequiométrica de un catalizador de metal de transición tal como por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) . Alternativamente, el cianuro puede ser introducido utilizando cantidades superestequiométrica de cianuro de cobre (I) en un solvente polar tal como DMF o dioxano y un catalizador adecuado, tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) y 1,1'-bis (difenil-fosfino) ferroceno como ligando (paso a) . El uso de la irradiación de microondas puede facilitar la reacción.
Los compuestos de la fórmula general IG en la : cuá1 R2 significa un alquilo (por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo) o un grupo cicloalquilo (por ejemplo, un grupo ciclopropilo) y R2a es hidrógeno, pueden, ser preparados por ejemplo a partir de los compuestos -IB: Por ejemplo, la reacción de los compuestos IB con los' ácidos borónicos (Sustituidos) R2-B(OH)2 o los ésteres borónico's ' R2-B(0R')2 (por ejemplo éster de pinacol o de trimetilenglicol , ya sea comercialmente disponibles o preparados utilizando procedimientos de la literatura como se describe por ej;em lo en "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed.) l" Edición, 2005, John iley & Sons, Nueva York) utilizando un catalizador adecuado (por ejemplo, el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio ( II ) -diclorómetaño, tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) o acetato de paladio(II) con trifenilfosfina) en un solvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N, -dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, produce los intermediarios IG (paso b) . Las reacciones de Suzuki de este tipo son ampliamente descritas en la literatura (por ejemplo, A. Suzuki, Puré Appl Chem.1991, 63,419-422; A. Suzuki,!!!! N. Miyaura, chem. Rev.1979 Chem. Suzuki, J. Organomet,,,, Ghem. 1999, 576,147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus Chem.2010, 3,502-522) y son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos IG pueden ser también sintetizados al hacer reaccionar los compuestos IB con los reactivos de alquil -estaño (sustituidos) R2-SnR3 (R = por ejemplo Me o n-Bu; ya sea comercialmente disponibles o preparados de "acuerdo a los procedimientos de la literatura) en presencia! de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) , cloruro de bencil-bis (trifenilfosfina) -paladio ( II ) , o aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) -diclorometano) en un solvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, DMF o HMPA o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, opcionalmente en presencia de cloruro de litio. Los acoplamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1986, 25, 508-524; V. Fariña et al, J. Org. React. 1998, 50,1-652; T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (paso b) . Alternativamente, los compuestos IF pueden ser sintetizados a partir de la reacción del compuesto IB con los haluros de alquil-zinc (sustituidos) R2-ZnX (X = Cl, Br o I) (ya sea comercialmente disponibles o sintetizados mediante los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina)níquel (0) ) o un catalizador : de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) -paládio (0) ) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, THF o DMA' en" un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Los acoplamientos de Negishi de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, "Ñame Reactions for Homologa idns- Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J, Corey, E.J, Eds; iley & Sons, Hoboken, NJ, 2009,70-99; "Metal -Catalyzed Cross-Coupling Reaction", Diederich, F.; Stang, P.J, Eds, iley-VCH: einheim, Alemania, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48,9577-9648, G. Organ, Eur. J. Org . Chem. 2010, 4343-4354) y bien conocido por aquellos expertos en la técnica (paso b) .
Alternativamente, las reacciones de Grignard, tratando los compuestos IB con compuestos de organomagnesio del tipo R2-MgX (X = CI o Br) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o NMP, pueden ser utilizadas para preparar compuestos IG. Las reacciones de este tipo han sido descritas en la literatura (por ejemplo, F. Lamaty et al., Synthetic Commun. 2009, 39, 1583-1591) .
Además, los compuestos IB pueden hacerse reaccionar con compuestos de aluminio comercialmente disponibles del tipo (R2)3A1(R2 = Me, Et, iso-butilo) utilizando un catalizador apropiado tal, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosf ina) aladio ( 0) , dicloruro ... de bis (trifenilfosf ina)paladio (II) o tris (dibencilidenacetona) dipaladio(O) en presencia de trifenilfosf ina, en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetoxietano , dioxano, tolueno, hexano, DMF o mezclas de los mismos a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente hasta el púñto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, para proporcionar los compuesto IG. Las reacciones de este tipo han sido también descritas en la literatura (por ejemplo, A. Cappelli et al, ChemMedChem 2010, 5, 739-748; M.J. Bamford et al, Bioorg ed. Chem. Lett 2005, 15, 3407-3411) . Con el fin de aumentar la tasa de conversión puede ser aplicado calentamiento asistido por microondas.
Alternativamente, los compuestos IG en los cuales 2 significa un grupo trifluorometilo pueden ser sintetizados a partir de compuestos IB por reacción con trifluoroacetato de sodio en presencia de yoduro de cobre (I) en un solvente apropiado como l-metil-2-pirrolidona (por ejemplo, RD Chambers et al, J. Chem. Soc . , Perkin Trans . 1, 1988, 4, 921-926) o utilizando (trifluorometil) trimetilsilano, yoduro de cobre (I) con o sin fluoruro de potasio en NMP como se describe en la literatura (por ejemplo, RC Lemoine et al, Bioorg . Med. Chem. Lett. 2010, 20, 704-708, M. Schlosse'r et al, Eur. J. Org. Chem. 2003, 8, 1559-1568). : Además, un sustituyente ciclopropilo puede ser introducido por ejemplo a través de la reacción catalizada por paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) paladid( 0 ) ) de los compuestos IB con un complejo preformado de» 9-borabiciclo [3.3.1] nonano y bromuro de propargilo en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidróxido de sodio en un solvente apropiado como tetrahidrofurano ;: en analogía a los procedimientos publicados (J.A. Soderqüisl et al, Tetrahedron Lett . 2000, 41, 4251-4255) . Además, los compuestos IG en los cuales R2 es un grupo metilo o un grupo trifluorometilo, respectivamente, pueden también ser preparados a partir de la 4-cloro o 4-bromo-6-metil-piridina-3-ilamina o 4-cloro-o 4 -bromo-6 -trifluorometil -piridina- 3 -ilamina, respectivamente, como materiales iniciales, aplicando la misma metodología sintética que se describió para el compuesto 8 en el esquema de reacción 1.
Los compuestos de la fórmula general IH en la cual R2 significa un sustituyente heteroarilo (Het) y R2a es hidrógeno, pueden ser preparados por ejemplo a partir de los compuestos IB mediante reacción con los ácidos bóricos (Sustituidos) Het-B(0H)2 o los esteres borónicos Het-B(0R')2 (por ejemplo éster de pinacol o trimetilenglicol , ya sea comercialmente disponibles o preparados utilizando procedimientos de la literatura tal como se describe por ejemplo en "Boronic Acids -Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed. ) l" Edición, 2005, John iley Sons, Nueva York) utilizando un catalizador adecuado (por ejemplo, aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfósfino) -ferroceno] aladio (II) -diclorometano, tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) o acetato de paladio(II) con trifenilfosfina) en un solvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N, -dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes (paso c) . Las reacciones de Suzuki de este tipo son ampliamente descritas en la literatura (por ejemplo, A. Suzuki, Puré Appl Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. ev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet Chem. 1999, 576,147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Al ernativamente, aril-o heteroaril-trifluoroboratos R^FaK pueden ser utilizados en la reacción de reticulación aplicando un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfino)paladio (0) , acetato de paladio (II) o el aducto de dicloro [1,1' bis (difenilfosfino) ferroceno] -paladio ( II ) diclorome ano, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o fosfato de potasio en solventes tales,.corno :. .i* '¦¦ tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de. los mismos., a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes. ; Los compuestos IH pueden ser también sintetizados al hacer reaccionar los compuestos IB con los reactivos de hetéroáril-estaño (sustituidos) Het-SnR3 (R = por ejemplo, Me o n-Bu; ya sea comercialmente disponibles o preparados de acuerdo^ con procedimientos de la literatura) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) , cloruro de bencil-bis (trifenilfosfina) -paladio (II) , o dicloro de bis (trifenilfosfina)paladio(II)o el aducto dicloro [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) -diclorometano) en un solvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, DMF o HMPA o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, opcionalmente en presencia de cloruro de litio. Los acoplamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Fariña et al, J. Org. React . 1998, 50,1-652; T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos IH pueden ser sintetizado a partir de la reacción de los compuestos IB con los haluros de heteroaril-zinc (sustituidos) Het-ZNX (X = Cl, Br o I) (ya sea comercialmente disponibles o sintetizados mediante los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por ' ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) níquel (0) ) ] j" un catalizador de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (O)) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, THF o DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Los acoplamientos Negishi de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, "Ñame Reactions for Homologations- Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J, Corey, E.J, Eds; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009,70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reaction", Diederich, F. ; Stang, P.J, Eds, Wiley-VCH: einheim, Alemania, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48,9577-9648, G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) y bien conocido por aquellos expertos en la técnica .
En algunos casos, la conversión de los compuestos IB en las 6 -yodo o 6-bromo-piridinas correspondientes puede facilitar una alquilación de arilo. Estas reacciones de trans-halogenación son ampliamente descritas en la literatura y conocidas en la técnica. Por ejemplo, la conversión de los compuestos IB en sus análogos de 6 -yodopiridilo puede ser lleva a cabo al calentar los compuestos IB con ácido yodhídrico y un exceso de yoduro a partir de una fuente tal como yoduro de sodio en un solvente polar tal ; como acetonitrilo (por ejemplo, F. Eggers, U . Luening, Eur. J. Org. Chem. 2009, 14, 2328-2341) . Alternativamente, ;los compuestos IB se pueden hacer reaccionar con yoduro dé sodio y cloro-trimetil -silano en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, propanonitrilo (por ejemplo, J. Clayden et al, J. Am. Chem. Soc . 2009, 131, 5331-5343) o con cloruro de ácetilo o anhídrido acético y yoduro de sodio en, por ejemplo, acetonitrilo (por ejemplo, A.C. Bissember, M.G. Banwe l , J. Org. Chem. 2009, 74, 4893-4895) para proporcionar inlos compuestos de 6 -yodo. Los intermediarios de 6 -bromo pueden ser producidos mediante métodos análogos, por ejemplo al hacer reaccionar los compuestos IB con bromotrimetilsilano en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, propanonitrilo (por ejemplo, M.V. Patel et al, J. Med. Chem. 2006, 49, 7450-7465) . Alternativamente, el oxibromuro de fósforo (V) (por ejemplo, J.W. Streef et al, J. Heterocycl . Chem. 1985, 22, 985-991) o el ácido bromhídrico en ácido acético (por ejemplo, Md. K. Nazeeruddin, S. Fantacci, M. Graetzel et ah, Inorg. Chem. 2006, 45, 4642-4653) pueden ser utilizados. La transformación puede llevarse a cabo a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente. Puede ser también aplicado calentamiento con microondas.
Esquema de Reacción 7 Los compuestos de la fórmula general I-I (R2 = C (0) NR14R15 con R14 y R15 independientemente uno de otro son hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) pueden ser preparados como se describe en el esquema de reacción 7.
Los intermediarios 30 pueden ser preparados por ejemplo mediante la alcoxicarbonilación catalizada por metal de transición, haciendo reaccionar el compuesto IB con monóxido de carbono utilizando un catalizador adecuado de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) en un solvente tal como metanol o etanol, para dar los intermediarios de éster de alquilo 30 (paso a) . Las presiones Supra-atmosféricas , por ejemplo, 10 atm, de gas CO pueden facilitar la reacción. Bajo tales presiones, la reacción es corrida mejor en un recipiente de reacción y utilizando equipo diseñado para resistir las altas presiones La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base tal como, por ejemplo, aminas terciarias, por ejemplo, trietilamina . Los intermediarios 31 son accesibles : ; por escisión del grupo funcional éster en los intermediarios 30 bajo condiciones básicas (por ejemplo, ásteres de metilo o etilo con hidróxido de litio o sodio en solventes polares tales como, por ejemplo, metanol, agua o tetrahidrofUrano o mezclas de dichos solventes) o bajo condiciones ácidas, -;(por ejemplo, un éster de ter-butilo utilizando ; ácido trifluoroacético - con o sin un solvente (por ejemplo, diclorometano) ácido clorhídrico concentrado en tetrahidrofurano o ácido fórmico en un solvente apropiado tales como alcoholes como, por ejemplo, isopropanol) . La reacción de los intermediarios 31 con aminas del tipo HNR14R15 da los compuestos I-I. Los acoplamiento de amida de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transíormations : A Guide to Functional Group Preparations , 2* Edición, Richard C. Larock, John iley & Sons, New York, NY. 1999) y pueden ser realizados mediante el uso de los reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, N, 1 -carbonildiimidazol (CDI), ' ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de 1-^(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino) met ilen] -1H-1 , 2 , 3 -triazol [4 , 5-b] -piridinio-3 -óxido (HATU) , 1-hidroxir 1 , 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol - 1 -?-?,?,?'?' -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-clor¿- o 2-bromo- 1-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) , en un solvente adecuado, por ejemplo N, -dimet ilformamida (DMF) , dimetil acetamida (DMAc) , diclorometano o dioxano, opcionalmérité en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina; M,N-diisopropiletilamina (base de Huenig) o: 4- (dimetilamino) piridina) . Alternativamente, el grupo funcional ácido en los intermediarios 31 puede ser convertido::;; al cloruro de ácido mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un solvente tal como diclorometano y reacción del cloruro de ácido con aminas del tipo HNR14R15 en un solvente apropiado tal como diclorometano o DMF (N, N-dimetilformamida) y una base, por ejemplo trietilamina, N, -diisopropiletilamina (base de Huenig) , piridina, 4 - (dimetilamino) iridina o bis (trimetilsilil) amida de litio a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente o la mezcla de solventes, proporciona los compuestos de la fórmula general I-I.
Los compuestos de la fórmula general I-I (R2 = C(0)NR14R15 con R14 y R15 independientemente uno de otro, es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R2a = H) pueden ser también preparados como se describe en el esquema de reacción 8 a partir del intermediario 32. '· ' La alquilación del éster ter-butílico del ácido (6-c oro-4-yodo-piridin-3-il) -carbámico 32 (preparado de acuerdó a::; los procedimientos publicados, por ejemplo, J.-U. Peters <et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3405-3408; documento WO 2008/127399) con R3X, en el cual X es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, 0S02alquilo (por eijemplo, mesilato (metansulfonato) , OS02fluoroalquilo (por ejemplo, triflato (trifluorometan-sulfonato) u OS02arilo (por ejjemplo, tosilato (p-toluensulfonato) ) , utilizando una base apropiada en un solvente apropiado (por ejemplo, hidruro de sodio en DMF) a temperaturas entre 0°C y la temperatura dé ebullición del solvente, produce los intermediarios 33 (paso a) .
Esquema de Reacción 8 I-I (R- = C(0)NRL4R15,RJA = in La reacción de los intermediarios 33 con los¦ ácidos borónicos (sustituidos) R1-B(OH)2 o los ásteres borónicos R1-B(0R')2 (por ejemplo áster de pinacol o de trimetilenglicol , ya sea comercialmente disponibles o preparados utilizando los procedimientos de la literatura como se describe por ejemplo en "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed. ) l" Edición, 2005, John iley & Sons, Nueva York) utilizando un catalizador adecuado (por ejemplo, el aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) -diclorometano, tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) o acetato de paladio(II) con trifenilfosfina) en un solvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N, -dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, produce los intermediarios 34 (paso b) . Las reacciones de Suzuki de este tipo son ampliamente descritas en la literatura (por ejemplo,: A. Suzuki, Puré Appl Chem.1991, 63,419-422; A. Suzuki,; N. Miyaura, chem. Rev.1979 Chem. , 95,2457, A. Suzuki,' J. Organomet Chem. ,1999, 576,147-168; V. Polshettiwar,.:.' Chem. Sus Chem. 2010, 3,502-522) y son bien conocidas por aguedlos expertos en la técnica. Alternativamente, los airil'- o heteroaril -trifluoroboratos R1BF3 pueden ser utilizados e la reacción de reticulación aplicando un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , acetato de paladio (II) o el aducto de dicloro [1 , 1 ' - bis (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) -diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o fosfato de potasio en solventes tales como tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes.
Los intermediarios 34 pueden ser también sintetizados mediante la reacción de los intermediarios 33 con los reactivos de ar l- o heteroaril-estaño (sustituidos) R^SnRj (R = por ejemplo Me o p-Bu; ya sea comercialmente disponibles o preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , cloruro de bencil-bis (trifenilfosfina) -paladio (II) , o dicloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio ( II ) o el aducto dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio ( II ) -diclorometano) en un solvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, DMF o HMPA o mezclas de los mismos) a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, opcionalmente en presencia de cloruro de litio (paso b) . Los acopiamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, "J.K. Stille, Ange . Chem. Int. Ed. Engl . 1986, 25, 508-524; V. Fariña et al, J. Org. React . 1998, 50, 1-652; T.N. Mitc ell, Synthesis 1992,9,803-815) y bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Alternativamente, los intermediarios 34 pueden ser sintetizados a partir de la reacción de los intermediarios 33 con los haluros de,, aril- o heteroaril-zinc (sustituidos) R1-ZnX (X = Cl, Br o I) (ya sea comercialmente disponibles o sintetizados mediante los métodos descritos en la literatura) utilizando un catalizador de níquel (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) níquel (0) ) o un catalizador de paladio (por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) ) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, THF o DMA en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente (paso b) . Los acoplamiéñtos Negishi de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, " ame Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction" , Li, J.J, Corey, E.J, Eds; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009,70-99; ¡"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reaction", Diederich, F.; . Stang, P.J, Eds, iley-VCH: einheim, Alemania, 1998, 1-·4'7 ·. , E . Erdik, Tetrahedron 1992, 48,9577-9648, G. Organ, Eur. 'J. írg. Chem. 2010, 4343-4354) y bien conocido por aquellos expertos en la técnica.
La alcoxicarbonilación catalizada por metal de transición de los intermediarios 34 (paso c) , utilizando monóxido de carbono y un catalizador de metal de transición adecuado, por ejemplo, [1 , 1 ' is (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) en un solvente tal como metanol o etanol, da los intermediarios 35 de éster alquílico. Las presiones supra-atmosféricas , por ejemplo, 10 atm, de gas CO puede facilitar la reacción. Bajo tales presiones, la reacción es corrida mejor en un recipiente de reacción y utilizando un equipo diseñado para resistir las altas presiones. La reacción puede ser llevar a cabo en presencia de una base tal como, por ejemplo, aminas terciarias, por ejemplo, trietilamina .
El grupo funcional éster de los intermediarios 35 es escindido bajo condiciones básicas (por ejemplo, ásteres de metilo o etilo con hidróxido de litio o de sodio en solventes polares tales como, por ejemplo, metanol, agua o tetrahidrofurano o mezclas de dichos solventes) o bajo condiciones ácidas (por ejemplo, un éster ter-butilico utilizando un ácido trifluoroacético con o sin un solvente (por ejemplo, diclorometano) ácido clorhídrico concentrado en tetrahidrofurano o ácido fórmico en un solvente apropiado tales como alcoholes como, por erjemplo, isopropanol) para proporcionar los intermediarios 36 (paso d) . ; : La reacción de los intermediarios 36 con aminas del tipo HNR14R1S da los intermediarios 38 (Paso ej . - Los acoplamientos de amida de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2 Edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , Nueva York, 1999) y pueden ser logrados mediante el uso de los reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, N, 1 -carbonildiimidazol (CDI), ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino) metilen] -1H-1, 2, 3-triazol [4 , 5-b] -piridinio-3 -óxido (HATU) , 1-hidroxi-1 , 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N'N' -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro-o 2 -bromo- 1 -metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) , en un solvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMAc), diclorometano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina , N, -diisopropiletilamina (base de Huenig) o 4 - (dimetilamino) piriidina) .
Alternativamente, el grupo funcional ácido éri : los intermediarios 36 puede ser convertido al cloruro de ácido mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tdoriilo, puro u opcionalmente en un solvente tal como diclorometano y la reacción del cloruro de ácido con aminas del tipo HNR16R17 en un solvente apropiado tal como diclorometano o DMF (N, N-dimetilformamida) y una base, por ejemplo, trietilamina, N, -diisopropiletilamina (base de Hueriag) , piridina, 4 - (dimetilamino) piridina o bis (trimetilsilil ) amida de litio a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente o la mezcla de solventes proporciona los intermediarios 37. La eliminación del grupo protector Boc en compuestos intermediarios 37 aplicando los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, utilizando ácido trifluoroacético en diclorometano a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente) y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T. . Greene y P.G.M. uts, 4 Edición., 2006, Wiley Nueva York) proporciona los intermediarios 38 (paso f ) .
La acilación de los intermediarios 38 con los ácidos aril o heteroari 1 - carboxí 1 icos II (ya sea comercialmente disponibles o accesibles por métodos conocidos en la literatura) proporciona las estructuras objetivo I-I» (paso g) . Los acoplamientos de amida de este tipo : son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformat ions : A Guide r to Functional Group Preparations , 2" Edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999) y pueden ser logrados mediante el uso de reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, N, ' - carbonildi imidazol (CDI), N, N 1 -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de l'-(3- dimetilaminopropil ) - 3 -etilcarbodi imida (EDCI) , hexafluorofosfato de 1 - [bis (dimetilamino) metilen] - 1H-1 , 2 , 3 - triazol [4 , 5 -b] -piridinio-3 -óxido (HATU) , 1-hidroxi-1 , 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-?,?,?'?' -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro-o 2-bromo-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) , en un solvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida (DMF) , dimetil acetamida (DMAc) , diclorometano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina , N, -diisopropiletilamina (base de Huenig) o 4 - (dimetilamino) piridina) .
Alternativamente, los ácidos aril- o heteroaril-carboxílicos II pueden ser convertidos en sus cloruros de ácido mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un solvente tal como diclorometano y la reacción del cloruro ácido cón los intermediarios 38, en un solvente apropiado tal como diclorometano o DMF (N, N-dimetilformamida) y una basie, por ejemploi, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina (base"" de Huenig), piridina, 4 - (dimetilamino) piridina ' o bis (trimetilsilil) amida de litio a temperaturas "en' el intervalo de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente o la mezcla de solventes, para proporcionar los compuestos de la fórmula general I-I.
Los compuestos de la fórmula general IJ en la cual' R1 es piperidinilo (sustituido con alquilo) y R2 y R2a significan hidrógeno pueden ser preparados de acuerdo al esquema de reacción 9.
La reacción del 3 -nitro-4 -cloropiridina 39 comercialmente disponible con un exceso de una piperidina opcionalmente sustituida con o sin solvente a temperaturas elevadas, por ejemplo 150°C, da origen al desplazamiento directo del sustituyente 4-cloro para dar los intermediarios 40 (paso a) . Las reacciones de este tipo general son bien descritas en la literatura (WO 2008/106692, WO 2007/072017; C. Temple, Jr . et al, J. ed. Chem. 1983, 26, 91-95). Si es utilizado un solvente entonces es preferible un solvente polar tal como DMF, NMP o etanol . La irradiación con microondas puede facilitar el desplazamiento del sustituyente 4-cloro por la piperidina.
Los intermediarios de 3 -nitro-4 -piperidinopiriidiria. 40 resultantes pueden ser luego reducidos á los intermediarios de 3 -amino-4 -piperidinopiridina ;;;; 41 utilizando una variedad de agentes reductores 'bien conocidos por aquellos expertos en la técnica · de la síntesis química, por ejemplo, cloruro de estaño (II ) o una cantidad catalítica de paladio sobre carbono bajó: una atmósfera de gas hidrógeno (paso b) .
Esquema de Reacción 9 IJ (R1 = (alquilo sustituido) piperidinilo) ; R2 = R2a = H Los intermediarios 41 son transformados en ¦¦¦¦ los intermediarios 42 utilizando alquilaciones reduct vas (o algunas veces llamadas aminaciones reductivas) que con ampliamente descritas en la literatura y son bien conocidas en la técnica (paso c) . Por ejemplo, los intermediarios .4.2 en los cuales R3 es un grupo metilo pueden ser sintetizados mediante la reacción con ortoformiato de trimetilo en presencia de cantidades catalíticas de ácido, tal como ácido trifluoroacético a temperaturas elevadas y reduciendo la especie iminio formada in situ con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano a temperaturas preferentemente entre 0°C y temperatura ambiente. Alternativamente, para los intermediarios 42 en donde R3 es un sustituyente -CH2-R9 o -CHR9R10, el grupo funcional amina en los compuestos 41 se puede hacer reaccionar con los aldehidos (opcionalmente sustituido) R9CH0 o las cetonas R9C(0)R10 utilizando un sistema reductor tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o de di-n-butilestaño con dicloruro de trifenilsilano , en un solvente apropiado tal como 1 , 2 -dicloroetano o tetrahidrofurano para proporcionar los intermediarios 42 (paso n) . El ácido acético puede ser utilizado, como catalizador para las reacciones con las cetonás . : El tricloruro de indio con trietilsilano en metanol puede ser también utilizado. ' Los intermediarios 42 pueden ser también sintetizados a partir de los intermediarios 41 por protección del; , grupo funcional amina en 41 con un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, un grupo protector Boc utilizando métodos descritos en la literatura y conocidos en la técnica (paso e) , alquilando el carbamato de ter-butilo resultante 43 con 3X, en el cual X es un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, OS02alquilo (por ejemplo, mesilato (metansulfonato) , OS02ifluoroalquilo (por ejemplo triflato (trifluorometansulfonato) u OS02arilo (por ejemplo, tosilato (p-toluensulfonato) ) utilizando una base adecuada en un solvente apropiado (por ejemplo, hidruro de sodio en DMF) a temperaturas entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente (paso f) y eliminando del grupo protector de Boc de los intermediarios 44 mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, utilizando ácido trifluoroacético en diclorometano a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente) y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T. . Greene y P.G.M. Wuts, 4" Edición., 2006, iley Nueva York (paso g) .
Los intermediarios 3-amino 42 pueden ser luego convertidos a los compuestos de la fórmula general.., . IJ mediante acilación con los ácidos aril o heteroaril-carboxílico II (ya sea comercialmente disponibles o accesibles por métodos conocidos en la técnica; paso d) . Los acoplamientos de amida de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2* Edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva; York, 1999) y pueden ser logrados mediante el uso de reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, ?,?' -carbonildiimidazol (CDI) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino) metilen] -1H-1, 2 , 3-triazol [4 , 5-b] -piridinio-3 -óxido (HATU) , 1-hidroxi- 1 , 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-?-?,?,?'?' -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro-o 2-bromo-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) , en un solvente adecuado, por ejemplo N, -dimet ilformamida (DMF) , dimetil acetamida (DMAc) , diclorometano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamin , N, N-diisopropiletilamina (base de Huenig) o 4-( dimetilamino) piridina) . Alternativamente, los ácidos aril- o heteroaril-carboxílicos II pueden ser convertidos en sus cloruros de ácido mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un solvente tal como diclorometano y la reacción del cloruro de cido con los intermediarios 42, en un solvente apropiado tal "como diclorometano o DMF (N, -dimetilformamida) y una base/' por ejemplo, trietilamina, N, -diisopropiletilamina (base de Huenig) , piridina, 4 - (dimetilamino) piridina o bis (trimetilsilil ) amida de litio a temperaturas ; en el intervalo de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente o la mezcla de solventes, para proporcionar los compuestos de la fórmula general "iJ La secuencia de pasos sintéticos puede ser cambiada como se requiera y como se describe en el esquema de reacción 1.
Esquema de Reacción 10 Los ácidos aril- o heteroaril-carboxílicos II que no son comercialmente disponibles pueden ser preparados mediante métodos descritos en la literatura y conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el ácido piridin carboxílico 47 puede ser preparado de acuerdo al esquema de reacción 10.
El ácido 2-cloro-6- (trifluorometil) isonicotínico 45 (preparado de acuerdo a M. Schlosser et al, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798) se puede hacer reaccionar con tiometóxido de sodio en un solvente apropiado tail icomo tetrahidrofurano a temperaturas elevadas tales como 70°C para dar el intermediario 46 (paso a) . La oxidación del azufre en los intermediarios 46 utilizando un agente oxidante tal como, Oxone"8 en un solvente apropiado o sistema solvente tal |como agua y metanol proporciona el compuesto 47 (paso b) .
Otro ejemplo para la síntesis de un · ' ácido arilcarboxílico II se muestra en el esquema de reacción 11;.
Esquema de Reacción 11 53 La reticulación del éster metílico del ácido 3-b¡rbnt07'5-trifluorometil -benzoico 48 comercialmente disponible con 2-(trimetilsilil ) etanotiol utilizando un sistema catalítico adecuado tal como tris(di-bencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) /Xanfos en presencia de una base tal como diisopropil-etilamina en un solvente adecuado tal como dioxano, preferentemente a temperaturas elevadas, produce el intermediario tioéter 49 (paso a) . La escisión^del grupo trimetilsililetilo en 49 con, por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano da el tiol 50 (pasokb) .
Las reacciones de este tipo han sido descritas en la literatura por ejemplo en WO2008055847. La alquilación del grupo tiol en 50 con el éster ter-butílico del ácido 4 -bromo-butírico comercialmente disponible utilizando una base y solvente apropiados tales como, por ejemplo trietil-o diisopropiletil-amina en acetonitrilo o N, N-dimetilformamida , proporciona en intermediario 51 (paso c) . La oxidación del ® átomo de azufre con los agentes oxidantes tales como oxone en solventes adecuados tales como metanol o agua o una mezcla de dichos solventes, proporciona el compuesto arilsulfonilo 52 (paso d) . La escisión de grupo éster metílico utilizando por ejemplo hidróxido de litio o de sodio como base en un solvente apropiado o mezcla de solventes, tal como dioxano y agua, proporciona el intermediario ácido 53 (paso e) .
Otro ejemplo más para la síntesis de un ácido aril carboxílico II se muestra en el esquema de reacción 12.
Esquema de Reacción 12 El yodo en el 3 -cloro-5-yodobenzoato de metilo 54 comercialmente disponible puede ser intercambiado por un grupo metilsulfona para dar el intermediario 55 (paso ^a) . Las reacciones de este tipo han sido descritas en la literatura (por ejemplo W. Zhu, D. Ma J. Org. Chem. 2005, 70(7), 2696-2700) . Por ejemplo, la reacción de 54 con metansulfinato de sodio en presencia de un catalizador metálico tal como yoduro de cobre (I), L-prolina y una base tal como hidróxido de sodio en un solvente apropiado tal como DIVISO, da el intermediario 55. El calentamiento puede ser aplicado para facilitar la reacción. El grupo cloro en el intermediario 55 puede ser convertido a un grupo ciclopropilo utilizando por ejemplo el bromuro de ciclopropilzinc (II) en presencia de un sistema catalizador adecuado tal como PEPSI--IPr ([dicloruro de 1 , 3-bis- (2 , 6-diisopropilfenil) imidazol-2-iliden] (3 -cloropiridil) aladio (II) con 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona en un solvente tál como tetrahidrofurano, preferentemente a temperaturas elevadas hasta el punto de ebullición del solvente, para dar el intermediario 56. Las reacciones catalizadas utilizando bromuro de ciclopropilzinc han sido descritas en la literatura (por ejemplo, O20081544271 ; WO2010011316 ) . Bajo las condiciones: de reacción aplicadas la escisión del éster metílico puede ocurrir para dar directamente los intermediarios 56. Si no odür¾e: la escisión del éster bajo las condiciones de reacción aplicadas, el grupo éster puede ser escindido mediante métodos conocidos en la técnica y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 4" Edición., 2006, Wiley Nueva York) para dar los compuestos, 56 (paso b) . :r :! :: ' Esquema de Reacción 13 Los compuestos de la fórmula general IK-UI (B1 =B2 = =CH) pueden ser preparados por ejemplo de acuerdo al sq|ierna de reacción 13 a partir de los compuestos IA-IJ e IA' en los cuales B1=B2=CH y R5 o R6 es bromo. La reticulación de IA-IJ e IA1 (B1 =B2 =CH) con el 2- (trimetilsilil) etanotiol utilizando un sistema catalítico adecuado tal como, por ejemplo, tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) /Xanfos en presencia de un base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano, preferentemente a temperaturas elevadas, produce el intermediario de tioéter 57 (paso a) . La escisión del grupo . trimetilsililetilo en 57 con, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano da el tiol 58 (paso b) . ; La alquilación del grupo tiol en 58 con los compuestos comercialmente disponibles R9-LG en los cuales R9 es un grupo metoxietilo o hidroxietilo o 3-oxetanilo y LG significa un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, bromo ¡(u i otro grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, ypdb u 0S02alquilo, 0S02fluoroalquilo, OS02arilo) utilizando :.E una base apropiada y un solvente tal como, por ejemplo, t'riétil-o diisopropiletilamina en acetonitrilo o : N,N-dimetilformamida, proporciona los compuestos IK (paso; c) ,. El átomo de azufre en compuestos IK puede ser oxidado mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo utilizando un agente oxidante tal como oxone® en solventes adecuados tales como, por e emplo, metanol o agua o una mezcla de' dichos solventes para proporcionar los compuestos IL (paso d) .
El grupo tiol en los intermediarios 58 puede ser también alquilado con aminas del tipo LG- (CH2) 2NRaR en las cuales LG significa un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, bromo (u otro grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, yodo o OS02alquilo, OS02fluoroalquilo, OS02arilo) y uno de Ra y Rb es hidrógeno mientras que el otro es alquilo o un grupo protector tal como, por ejemplo, ter-butoxicarbonilo, o Ra y Rb conjuntamente forman un anillo de cuatro (por ejemplo, azetidina) a seis miembros (por ejemplo, morfolina) , en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, , -dimetilformamida o acetonitrilo en una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropiletil -amina o carbonato de cesio para dar los compuestos IM (paso e) . El átomo de azufre en los compuestos IM puede ser oxidado mediante métodos conocidos en la técnica y como se describe anteriormente para proporcionar los compuestos IN (paso f) . los compuestos IM o IN en los cuales Ra=R=H (preparado por ejemplo a partir de los intermediarios 58 y los compuestos LG- (CH2) 2NRaRb en los cuales LG es un grupo saliente ¡como se definió anteriormente y Ra o Rb es un grupo protector tal como por ejemplo un grupo ter-butoxicarbonilo, mientras: que el otro sustituyente es hidrógeno y la escisión subsecuente del grupo protector utilizando métodos conocidos ; en la técnica) se puede hacer reaccionar con los cloruros de sulfonilo (por ejemplo cloruro dé metansulfonilo) o cloruros de sulfamoilo para dar compuestos 10 e IP, respectivamente (paso h) . Los compuestos 10 (preparado a partir de los compuestos IM) pueden ser oxidados utilizando los métodos descritos anteriormente para dar los compuestos de IP (paso h) .
Los compuestos IQ-IU pueden ser también sintetizados a partir del intermediario 58. La alquilación del grupo tiol en 58 con el 3-yodoazetidin-l-carboxilato de ter-butilo utilizando una base adecuada y un solvente adecuado tal como diisopropiletilamina en acetonitrilo da los compuestos IQ. El calentamiento puede ser aplicado para facilitar la conversión (paso i) . El grupo ter-butoxicarbonilo es eliminado utilizando los métodos descritos en la literatura (por ejemplo, con ácido trifluoroacético en diclorometano, paso j ) y el azufre en los compuestos resultantes! IR . es oxidado mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo utilizando un agente oxidante tal como oxóne® en solventes adecuados tales como metanol o agua o de la mezcla de dichos solventes para proporcionar los compuestos IS (paso k) . El nitrógeno de azetidina secundario puede™ ser acilado utilizando los procedimientos de la literatura con los cloruros de sulfonilo (por ejemplo cloruro::::: de metansulfonilo) o cloruros de sulfamoilo para dar los compuestos de IT e IU, respectivamente (paso 1) .
Esquema de Reacción 14 Los compuestos de la fórmula general IV-IAC (B1=B2=CH) pueden ser sintetizados por ejemplo de acuerdo al esquema de reacción 14.
El grupo tiol de los intermediarios 58 (preparados como se degcribe bajo si esquema de reacción 13) puede™ ser alquilado con compuestos del tipo LG- (CH2) 3-6COORa en los cuales LG es un grupo saliente como se definió anteriormente, y Ra es hidrógeno o un grupo alquilo utilizando los métodos descritos anteriormente para proporcionar los compuestos IV e IW, respectivamente (paso a) . Los compuestos IW pueden ser alternativamente sintetizados mediante escisión del grupo éster en los compuestos IV mediante métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, un grupo ter-butilo bajo condiciones ácidas tal como el ácido trifluoroacético en diclorometano o ácido fórmico en isopropanol) y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G. . Wuts, 4" Ed., 2006, Wiley New York) (paso b) .
El átomo de azufre en los compuestos IV y IW puede ser oxidado mediante los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, utilizando un agente oxidante tal como oxone® en solventes adecuados tales como , por ejemplo, metanol q iagúa o una mezcla de dichos solventes para dar los compuestos de sulfona IX e IY (paso c) . Los compuestos IY pueden- ser alternativamente sintetizados mediante la escisión del grupo éster en los compuestos IX mediante los métodos descritos anteriormente (paso d) . . : .. ;..„ Los compuestos IY pueden ser además convertidos a los compuestos IZ (paso e) mediante reacción de IY con los ásteres de a- ß-amino ácido (R=alquilo) que son ¡ya., sea comercialmente disponibles o accesibles mediante .métodos conocidos en la técnica (paso e) . Los acoplamientos de amida de este tipo son ampliamente descritos en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A. Guide to Functional Group Preparations , 2* Edición, Richard C. Larock, John íley & Sons, New York, 1999) y puede ser lograda mediante el uso de reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, N, N 1 -carbonildiimidazol (CDI) , ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3 -et ilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino) metilen] - 1H-1 , 2 , 3 -triazolo [ , 5-b] -piridinio-3 -óxido (HATU) , 1-hidroxi - 1 , 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-?-?,?,?'?' -tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro-o 2-bromo-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) , en un solvente adecuado, por ejemplo N, -dimetilformamida (DMF) , dirnetil acetamida (DMAc) , diclorometano o d'ioxano, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina (base de Huenig) o 4- (dimetilamino) piridina) . Alternativamente, el grupo: : ácido carboxílico en los compuestos IY puede ser convertido al cloruro de ácido mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, puro u opcionalmente en un solvente tal como diclorometano y el cloruro de ácido se hace reatcionar con los esteres de oc- ß-amino ácido (Rb=alquilo) ; en, un solvente apropiado tal como diclorometano o DMF (N, N-dimélil - formamida) y una base, por ejemplo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4- (dimetilamino) piridina o bis (trimetilsilil) amida de litio a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente hacia la temperatura de reflujo del solvente o la mezcla de solventes para proporcionar los compuestos de fórmula general IZ.
La escisión del grupo éster en los compuestos IZ mediante métodos conocidos en la técnica y como se describió anteriormente proporciona los compuestos IAA (paso f) .
Alternativamente, los compuestos IZ e IAA pueden ser preparados a partir de los compuestos IAB e IAC, respectivamente, aplicando los métodos descritos anteriormente (paso i) . Los compuestos IAB pueden ser sintetizado a partir de los compuestos IW mediante acoplamiento de amida con los esteres de a- o ß-amino ácido (Rb=alquilo) utilizando los métodos descritos anteriormente. La escisión del éster en los compuestos IAB utilizando los métodos descritos anteriormente proporciona los compuestos IAC (paso h) . :· ::¦: Los compuestos de la fórmula general IAD-IAI (B1=B2=CH) pueden ser preparados por ejemplo de acuerdo al esquema de reacción 15 a partir de los compuestos IA-IJ e IA en los cuales B1=B2=CH y R5 y R6 es bromo. '.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general IAD • · .. . N» . ; . . Í E y en los cuales 6 significa un sustituyente 3-o étánilo y 3 -azetidinilo sustituido con ter-butoxicarbonilo, respectivamente, pueden ser sintetizados primeramente mediante la conversión del bromo en un grupo ácido borónico (por ejemplo vía la reacción del compuesto de bromo con n-butil-litio en presencia de borato de triisopropilo preferentemente a bajas temperaturas (por ejemplo -75 °C) e hidrólisis del éster de boro resultante con, por ejemplo, ácido acético en agua) y haciendo reaccionar el intermediario de ácido borónico con 3 -yodo-oxetaño o el éster ter-butílico del ácido 3 -yodo-azetidin-l-carboxílico utilizando un sistema catalizador adecuado tal como, por ejemplo, yoduro de níquel (II) y (IR, 2R) -2-aminociclohexanol en presencia de una base tal como hexametildisilazano de sodio en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, 2 -propanol. El calentamiento o la irradiación con microondas puede facilitar la reacción (paso a) .
Los compuestos IAF en los cuales R6 significa un grupo hidroxietoxi o metoxietoxi pueden ser preparados medrante la conversión del bromo en un grupo hidroxilo (por ejemplo," vía la conversión del bromo en un grupo de ácido borónico como se describió anteriormente y la oxidación in situ del grupo, de ácido borónico utilizando, por ejemplo, peróxido de hidrógeno en ácido acético y agua) y alquilando el grupo hidroxilfenólico con bromo-etanol o bromo-2 -metóxietano utilizando una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina o carbonato de potasio en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, acetonitrilo . El calentamiento o la irradiación con microondas puede facilitar la reacción (paso b) .
Esquema de Reacción 15 Los compuestos IAG pueden ser preparados por .ejemplo mediante la reacción de los derivados de bromo de los compuestos IA-IJ e IA' con 3 , 3 -dietoxipro - Iíl-eno preferentemente a temperaturas elevadas aplicando un sistema catalizador adecuado tal como, por ejemplo, acetato de paladio(II) con n-tributilamina en presencia de cloruro de tetrabutilamonio y utilizando un solvente adecuado tal como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida (paso c) . El grupo éster en el compuesto IAG puede ser escindido mediante métodos conocidos en la técnica y como se describe por ejemplo en " Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 4" edición, 2006, Wiley Nueva York) para dar los compuestos IAH (paso d) . El grupo funcional ácido en los compuestos IAH puede ser luego convertido en un grupo funcional amida mediante los métodos descritos en la literatura, tales como, por ejemplo, la activación del grupo ácido con l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol en la presencia de una base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina en un solvente adecuado, tal como N , N-dimetilformamida y tratando el .éster activado con una fuente de amoniaco, tal como, por ejemplo, cloruro de amonio en presencia de una base tal cómo por ejemplo, diisopropiletilamina para proporcionar < los compuestos IAI (paso e) . ; Si se desea o se requiere, los grupos funcionales presentes en I (tales como CO-2alquilo, -C02H, halógenos tales como cloro, bromo o yodo, los grupos amino, los grupos aiano) pueden ser derivatizados a otros grupos funcionales utilizando procedimientos estándares típicos conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, la reducción del -C02alquilo a -CH2OH con LiAlH o NaBH4 y similares, la hidrólisis del -C02alquilo o del C02H y la conversión opcional subsecuente a una amida, la acilación o la aminación reductiva de los grupos amino, la conversión de los halógenos tales como cloro, bromo o yodo a C02alquilo o alquilo y similares) .
Si los compuestos IA a IAI contienen centros estereogénicos , los compuestos de la fórmula general I pueden ser obtenidos como mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros , los cuales pueden ser separados mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden, ejemplo ser, separados en sus antípodas por medio de las sales diastereoméricas mediante cristalización con ácidos ópticamente puros o mediante separación de los antípodas mediante métodos cromatográficos específicos utilizando: ya sea un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Si uno de los materiales iniciales o los compuestos de fórmula I contiene uno o más grupos funcionales que1 no son estables o son reactivos bajo las condiciones de reaqcÍQn: de uno o más pasos de reacción, los grupos protectores apropiados (como se describe, por ejemplo, en " Prótective Groups in Organic Chemistry "por T.W. Greene y P.G.M'. Wuts, 4 edición, 2006, Wiley Nueva York) pueden ser introducidos antes del paso crítico aplicando métodos bien conocidos en la técnica. Tales grupos protectores pueden ser eliminados en una etapa posterior de la síntesis, utilizando métodos estándar descritos en la literatura.
Como se ha descrito anteriormente en la presente, los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento de trastornos que están asociados con la modulación de la actividad de GPBAR1.
Ya que los compuestos de fórmula I de la invención son agonistas del receptor GPBAR1, los compuestos serán útiles para disminuir la resistencia a la glucosa, los lípidos, y la insulina en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos quienes tienen tolerancia deteriorada a la glucosa o quienes están en una condición pre-diabétic . Los compuestos de la fórmula I son además útiles para mejorar la hiperinsulinémia, que a menudo ocurren en pacientes diabéticos o prediabéticos , mediante la modulación de las oscilaciones al nivel de la glucosa en suero que a menudo ocurren en estos pacientes. Los compuestos de fórmula I son también útiles en reduci los riesgos asociados con el síndrome metabólico, en la reducción del riesgo de desarrollar aterosclerosis o en el retrasó" del inicio de la aterosclerosis,. y la reducción del riesgo de angina, claudicación, ataque cardiaco, apoplej.ía,. y enfermedad de las arterias coronarias. Mediante "« - el mantenimiento de la hiperglucemia bajo control, los compuestos son útiles para retardar o para prevenir la réstenosis vascular y la retinopatía diabética.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención son útiles en el mejoramiento o restauración de la función de las células ß, de modo que éstos pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 1 o en el retraso o prevención de un paciente con diabetes tipo 2 para no necesitar terapia con insulina. Los compuestos pueden ser útiles para reducir el apetito y el peso corporal en sujetos obesos y pueden ser por lo tanto útiles en la reducción del riesgo de comorbididades asociadas con la obesidad tales como la hipertensión, la aterosclerosis , la diabetes y dislipidemia . Al elevar los niveles de GLP-1 activo in vivo, los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, y esquizof enia.
De este modo, la expresión "trastornos que. ..están asociados con la modulación de la actividad GPBAR1" significa los trastornos tales como los trastornos metabólicos , cardiovasculares e inflamatorios, particularmente para el tratamiento de la diabetes, particularmente diabetes tipo 2 o diabetes gestacional, glucosa en ayunas deteriorada, tolerancia deteriorada hacia la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, obesidad, síndrome metabólico, isquemia, infarto al miocardio, retinopatía, restenosis vascular, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia o hiperlipidemia, los trastornos lipidíeos tales como el colesterol HDL bajo o colesterol LDL alto, presión sanguínea alta, angina de pecho, trastorno de las arterias coronarias, aterosclerosis , hipertrofia cardíaca, artritis reumatoide, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD por sus siglas en Ingles) , psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, trastornos asociados con nutrición parenteral, especialmente durante el síndrome del intestino delgado, síndrome del intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés), trastornos alérgicos, particularmente trastornos asociados con el hígado y los ríñones, por ejemplo, incluyendo trastornos renales, trastornos del riñon, por ejemplo, nefropatía diabética, daño agudo al riñon, enfermedad renal aguda, fibrosis renal, trastornos hepáticos, por ejemplo, hepatitis, insuficiencia hepática, hepatitis aguda/crónica, glomerulonefritis aguda/ crónica/intersticial , trastornos granulomatosos , hígado graso (por ejemplo, trastorno de hígado graso no alcohólico, NAFLD, por sus siglas en inglés) , fibrosis hepática (por ejemplo, esteatohepatitis no alcohólica, NASH, por sus siglas en inglés) , colangitis esclerosante primaria (PSC, por sus siglas en inglés) , cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria (PBC, por sus siglas en inglés), colestasis hepática, fibrosis renal, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esquizofrenia y cognición deteriorada.
En un aspecto particular, la expresión "trastornos que están asociados con la modulación de la actividad de GPBAR1" se refiere a la diabetes, particularmente diabetes tipo II, glucosa en ayunas deteriorada, tolerancia deteriorada hacia la glucosa, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia y dislipidemia .
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se definió anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Más específicamente, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos que están asociados con la modulación de la actividad de GPBAR1.
Además, la invención se refiere a los compuestos de la f.órmula I como se definió anteriormente para el uso : como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias terapéu icamente activas para el tratamiento de trastornos que están asociados con la modulación dé la actividad de GPBAR1. En particular, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I para el uso en el tratamiento de la diabetes, particularmente diabetes tipo 2 o diabetes gestacional, glucosa en ayunas deteriorada, tolerancia deteriorada hacia la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, obesidad, síndrome metabólico, isquemia, infarto al miocardio, retinopatía, restenosis vascular, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia o hiperlipidemia , trastornos lipidíeos tales como colesterol HDL bajo o colesterol LDL alto, presión sanguínea alta, angina de pecho, trastornos de las arterias coronarias, ateroesclerosis , hipertrofia cardiaca, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, trastornos asociados con nutrición parenteral, especialmente durante el síndrome del intestino delgado, síndrome del intestino irritable (IBS) , trastornos de alergia, particularmente trastornos asociados con el hígado y los ríñones, por ejemplo, incluyendo trastornos renales, trastornos del riñon, por ejemplo nefropatía diab tica, insuficiencia renal aguda, enfermedad renal aguda, fibrosis renal, trastornos hepáticos, por ejemplo, hepatitis, insuficiencia hepática, hepatitis aguda/crónica, glomerulonefritis aguda/crónica/intersticial , trastornos granulomatosos , hígado graso (por ejemplo, trastornos del intestino graso no alcohólico, NAFLD) , fibrosis hepática : (por ejemplo, esteatohepatitis no alcohólica, NASH) , colañgitis esclerosante primaria (PSC) , cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria (PBC) , colestasis hepática, fibrosis renal, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esquizofrenia y cognición deteriorada. Más particularmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I para el uso en el tratamiento de la diabetes, particularmente diabetes tipo II, glucosa deteriorada en ayunas, tolerancia deteriorada hacia la glucosa, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia y dislipidemia, lo más particularmente para el uso en la diabetes, preferentemente diabetes tipo II, o hiperglucemia.
En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para el tratamiento de trastornos que están asociados con la modulación de la actividad de GPBAR1, cuyo método compx-ende administrar una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I a un ser humano o animal . En particular, la invención se refiere a un método par!a el tratamiento de la diabetes, particularmente la diabetes tipo II, glucosa deteriorada en ayunas, tolerancia deteriorada hacia la glucosa, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia y dislipidemia-^ más particularmente para el tratamiento de la diabetes, preferentemente diabetes tipo II, o hiperglucemia. 1 '. Z La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente para el tratamiento de trastornos que están asociados ;,CQ$.. la modulación de la actividad de GPBAR1.
Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos que están asociados con la modulación de la actividad de GPBAR1. En particular, la invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la diabetes, particularmente diabetes tipo II, glucosa deteriorada en ayunas, tolerancia deteriorada hacia la glucosa, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia y dislipidemia, más particularmente para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la diabetes, preferentemente diabetes tipo II, o hiperglucemia.
También se contempla en la presente una terapia en combinación utilizando uno o más compuestos de la fórmula. I o las composiciones de la. presente invención, o las ° sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con uno1 o más de otros compuestos farmacéuticamente activos, independientemente seleccionados del grupo que consiste de los siguientes: (a) agonistas del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma humano (PPAR, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, tiazolidindionas y glitazona¾-, ; por ejemplo, rosiglitazona, troglitazona , piogli azona , englitazona, balaglitazona, y netoglitazona) , (b) biguanidas tales como metformina, clorhidrato de metformina, buformina y fenformina, (c) inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-4) , tales como sitagliptina, fosfato de sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptin , carmegliptina, gosogliptina, dutogliptina y linaglipt ina , (d) incretinas tales como agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) (por ejemplo, exenatide, liraglutide) , GLP-1 (7-36) amida y sus análogos, GLP-1 (7-37) y sus análogos, lixisenatide , taspoglutide, albiglutide, BRX-0585 (Pf izer/Biorexis) y CJC-1134-PC (Exendin-4 : P, *por sus siglas en inglés C-DACMR) o péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) , (e) insulina o análogos de insulina tales como LysPro-insulina o formulaciones inhaladas que comprenden insulina, (f) sulfonilureas tales como tolazamida, clorprüpatnida, glipizida, glimepirida, gliburida, glibenclamida, tolbutamida, acetohexamida o glipizida, (g) inhibidores de oc-glucosidasa tales como · mig itol, acarbosa, epalrestat, o voglibosa, (h) inhibidores de la biosíntesis del colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, itavastina, nisvastátiñá'. y rivastatina, o inhibidores de la escualeno-epoxidasa, por ejemplo, terbinafina, (i) agentes que elevan HDL plasmático, tales como inhibidores de CETP, por ejemplo, anacetrapib, torcetrapib y dalcetrapib, o agonistas de PPAR alfa, por ejemplo, gemfibronzilo, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato, (j) agonista alfa/gamma dobles de PPAR tales como muraglitazar, naveglitazar, aleglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, farglitazar y JT-501, (k) secuestradores de ácidos biliares, por ejemplo, resinas de intercambio aniónico, o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol) ) , o inhibidores de transportador de ácido biliar ideal (BATi) ; (1) nicotinil-alcohol , ácido nicotínico, niacinamida o sales de los mismos, (m) inhibidores de la absorción de colesterol tales„; como ezetimibe o inhibidores de acil -Coenzima A: colesterol.-O-acil-transferasa (ACAT) tales como avasimibe, · (n) moduladores selectivos del receptor de estrógeñó ;:tales como raloxifeno o tamoxifeno) o agonistas, antagonistas o agonistas parciales de LXR alfa o beta (por ejemplo1, I '. 2"2 (R) -hidroxicolesterol , 24 (S) -hidroxicolesterol , T0901317 o GW3965); (o) inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP) , alfa 2 antagonistas e imidazolinas (por ejemplo, midaglizol , isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano) , (p) secretagogos de insulina tales como linogliride, nateglinide, repaglinide, mitiglinide calcico hidratado o meglitinide) ; (q) inhibidores de SGLT-2 (por ejemplo, dapagliflozina, sergliflozina, canagliflozina y tofogliflozina, (s) activadores de glucocinasa tales como los compuestos descritos en por ejemplo, WO00/58293 Al; (t) inhibidores de la proteína tirosina- fosfatasa- IB (PTP-1B) , (u) antagonistas del receptor de glucagón, (v) agentes anti -obesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, sibutramina, orlistat, antagonistas de neuropéptido Yl o Y5 , agonistas de neuropéptido Y2 , agonistas de MC4R (receptor de melanocortina 4), antagonistas/agonistas inversos del receptor de canabinoide 1 (CB-1) , y agonistas del receptor adrenérgiqo ß3 (por ejemplo, GW-320659) , agonistas del factor de crecimiento nervioso (por ejemplo, axokine) , agonistas de la hormona del crecimiento (por ejemplo, AOD-9604) , inhibidores de la reabsorción/transportador de 5-HT (serotonina) (por ejemplo, Prozac) , inhibidores de la reabsorción DA (dopamina). ::(por ejemplo, Buproprion) , bloqueadores de la reabsorción de 5-HT, NA y DA, extractos vegetales esteroideos (por ejemplo) P57) , agonistas de CCK-A (colecistocinina-A) , antagonistas/agonistas inversos de GHSRla (receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento) anticuerpo ghrelin, antagonistas de MCH1R (hormona IR de concentración de melanina) (por ejemplo, SNAP 7941) , agonistas/antagonistas de MCH2R (hormona 2R desconcentracion de melanina) , agonistas inversos o antagonistas de H3 (receptor 3 de histamina) agonistas o antagonistas de Hl (receptor de histamina 1) inhibidores de FAS (sintasa de ácido graso) inhibidores de ACC-2 (acetil-CoA-carboxilasa-1) , inhibidores de DGAT-2 (diacilglicerol-aciltransferasa 2) inhibidores de DGAT-1 (diacilglicerol-aciltransferasa 1) , agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina) , antagonistas de Galanina, UCP-1 (proteína de desacoplamiento 1), activadores 2 ó 3, leptina o un derivado de leptina, antagonistas de opioides, antagonistas de orexin, agonistas de BRS3, agonistas de GLP-l (péptido 1 similar al glucagón) agonistas de IL-6, agonistas de a-MSH, antagonistas de AgRP, agonistas de BRS3 (subtipo 3 del receptor de bombesina) , agonistas de 5-HT1B, antagonistas de POMC, CNTF (factor neurotrófico ciliar o derivado de CNTF) , NN2211, topiramato, antagonista de glucocorticoide , agonistas de Exendina-4, agonistas de 5-HT2c (receptor' 2C de serotonina) (por ejemplo, Lorcaserina) , inhibidores de -PDE (fosfodiesterasa) , inhibidores del transportador de; ágido graso, inhibidores del transportador de dicarboxila'to , inhibidores del transportador de glucosa, (w) agentes anti- inflamatorios tales como inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) (por ejemplo, rofecoxib y celecoxib) ; glucocorticoides , azulfidine, inhibidores de trombina (por ejemplo, heparina, argatroban, melagatran, dabigatran) e inhibidores de la agregación plaquetaria (por ejemplo, antagonistas del receptor de fibrinógeno de glucoproteína Ilb/IIIa o aspirina) , y ácido ursodeoxicólico (UDCA) y ácido norursodeoxicólico (norUDCA) y (y) antihipertensores tales como ' beta bloqueadores (por ejemplo, antagonistas del receptor de angiotensina II tales como losartan, eprosartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan o valsartan; inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina tales como enalapril, captopril, cilazapril, ramapril, zofenopril, lisinopril y fosinopril; bloqueadores de los canales de calcio tales como nife'dip na y diltiazam y antagonistas de endotelina.
Otros de tales compuestos farmacéuticamente i "activos pueden ser administrados en una cantidad comúnmente utilizada hasta ahora, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable. En el tratamiento de pacientes quienes tienen diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome metabólico, trastornos neurológicos , " y co-morbididades que acompañan a estos trastornos, mis de un compuesto farmacéuticamente activo es comúnmente administrado. Los compuestos de la fórmula I de esta invención pueden ser en general administrados a un paciente quien está tomando ya uno o más de otros fármacos para estas condiciones. Cuando un compuesto de la fórmula I es utilizado contemporáneamente con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos, una composición farmacéutica en una forma de dosis unitaria que contiene otros de tales compuestos farmacéuticamente activos y el compuesto de la fórmula I, es preferido. De este modo, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o' más de otros compuestos farmacéuticamente activos, como se definieron anteriormente. Cuando se utilice en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, el compuesto de la fórmula I de la presente invención y los otros compuestos farmacéut camente activos pueden ser utilizados en dosis más bajas que cuando cada uno es utilizado solo. Estos tipos de composiciones farmacéuticas son también incluidos : eti la invención.
No obstante, la terapia en combinación también : ncluye las terapias en las cuales el compuesto de la fórmula I y uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos son administrados en diferentes formas de dosis, pe ol™ con horarios traslapados. La invención también se refiere de este modo a un método para el tratamiento de los trastornos que están asociados con la modulación de la actividad de GPBARl, cuyo método comprende administrar una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos a un ser humano o animal.
La siguiente prueba fue llevada a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I: El cADN del receptor de GPBARl humano (Genbank: NMJL70699 con la excepción de una mutación C:G silenciosa en la posición 339 desde el codón de inicio) fue amplificado mediante la reacción en cadena de polimerasa (PCR) del cADN humano e insertado dentro de pCineo (Promega) mediante métodos estándares (Current Protocols en Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.). El clon final fue verificado mediante análisis de la secuencia de ADN. El plásmido fue transíectado dentro de las células CHO deficientes en la actividad de dihidrofolato-reductasa (CHO-dhfr-) utilizando Lipofectamine plus (Invitrogen) . Los clones fueron aislados en condiciones de dilución limitada e identificados por las actividades en el ensayo de cAMP utilizando ácido litocólico como agonista. Una línea de células clónales que muestra la mayor actividad en los incrementos de cAMP, fue seleccionada e identificada por dar respuestas consistentemente buenas por hasta al menos 20 pases. ' Ensayo de cAMP Las células CHO-dhfr (menos) que expresan los receptores de GPBAR1 humano se siembran 17-24 horas antes del experimento a 50.000 células por pozo en una placa negra de 96 pozos con fondo claro plano (Corning Costar # 3904) en DMEM (Invitrogen No. 31331), suplemento lx HT , con 10% de suero fetal de ternera y se incubaron a 5% de C02 y 37°C en un incubador humidif icado . El medio de crecimiento fue intercambiado con amortiguador de bicarbonato Krebs Ringer con IBMX 1 mM e incubado a 30°C por 30 minutos. Los compuestos fueron agregados a un volumen final de ensayo de 100 µ? e incubados por 30 minutos a 30°C. El ensayo fue detenido por la adición de 50 µ? del reactivo de lisis (Tris, NaCl, 1.5% de Tritón X100, 2.5% de NP40, 10% de NaN3) y 50 µ? de las soluciones de detección (mAb 20 µ? Alexa700 -cAMP 1:1, y Rutenio- 2 -AHA- cAMP 48 µ?). y se agitaron por 2 horas a temperatura ambiente. La transferencia de energía resuelta en el tiempo es medida por un lector de TRF (Evotec Technologies GmbH, Hamburg Alemania) , equipado con un láser ND : YAG como fuente de excitación. La placa es medida dos veces con la excitación a 355 nm y en la emisión con un retraso de 100 ns y una entrada de 100 ns, tiempo de exposi'ción total 10 segundos a 730 nm (anchura de banda de ;30.1!nm) ó 645 nm (anchura de banda de 75 nm) , respectivamente. La señal medida a 730 nm tiene que ser corregida para el antecedente de rutenio, la excitación directa de Alexa y el control de amortiguador. La señal FRET es calculada como sigue: FRET = T730 -Alexa730 - P (T645 - B645 ) con P = Ru730-B730/Ru645-B645 , donde T730 es el pozo de prueba medido a 730 nM, T645 es el pozo de prueba medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles con amortiguador a 730 nm y 645 nm, respectivamente. El contenido de cAMP es determinado a partir de la función como una curva estándar que abarca de 10 µ? hasta 0.13 nM de cAMP .
Los valores de EC5o fueron determinados utilizando el análisis de Base de Actividad (ID Business Solution, Limited) . Los valores de EC50 para un amplio intervalo de ácidos biliares generados a partir de este : ensayo estuvieron en concordancia con los valores ¡en"- la literatura científica. La especificidad para GPBARl' fue probada en células CHO no transíectadas en el"*m'Ísmo ensayo que se describió anteriormente . .
Los compuestos de acuerdo a la formula I tienen una actividad en el ensayo anterior (EC50) preferen emente de 0.5 nM a 10 µ , más preferentemente de 0.5 nM ;a 1 µ? y lo más preferentemente de 0.5 nM a 100 n . : 1 . ;I Por ejemplo, los siguientes compuestos mostraron los siguientes valores de EC50 humanos, en el ensayo de cAMP funcional descrito anteriormente: Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, pareríteral o tópica. Éstos pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente , por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina: rdúra y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, parenteralmente , por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables o soluciones de venoclisis, o tópicamente, por ejemplo, en la forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede ser efectuada de una manera que será familiar para cualquier persona experta en la técnica al poner los compuestos descritos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales portadores adecuados no son solamente materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. De este modo por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz, o los derivados del mismo, talco, :acido esteárico o sus sales, pueden ser utilizados como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo ¦ ;d ::° la naturaleza del ingrediente no obstante, pueden no ser requeridos portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, y similares. Los materiales portadores adecuados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales portadores adecuados para las preparaciones tópicas son glicéridos, semi-sintéticos o sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Los estabilizadores usuales, conservantes, humectantes, agentes humectantes y emulsificantes , agentes mej oradores de la consistencia, agentes mej orado es del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizadores , colorantes y agentes de enmascaramiento y antioxidantes entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos. , · La dosis de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de límites amplios, dependiendo del trastorno que va a ser controlado, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y por supuesto, será ajustada al requerimiento individual en cada caso particular. Para pacientes adultos, una dosis diaria de aproximadamente 1 a 1000 mg, especialmente aproximadamente 1 a 300 mg, entra en consideración. Dependiendo de la severidad del trastorno y del perfil farmacocinético preciso, el compuesto podría ser administrado con una o varias unidades de dosis diarias, por ejemplo, 1 a 3 unidades de dosis.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen aproximadamente 1-500 mg, preferentemente 1-100 mg, de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle. No obstante, no se pretende que éstos limiten su alcance de ninguna manera.
Ej emplos Abreviaturas : AcOH = ácido acético, CAS RN = número de registro del chemical abstracts (extractos químicos) , CO = monóxido de carbono, CuCl = cloruro de cobre (I) , DMAP dimetilaminopiridina, DME = dimetoxietano , DMF = N,N-dimetilformamida, DIPEA = N, N-diisopropiletilamina, : dppf = 1 , 1-bis (difenilfosfina) ferroceno, El = impacto electrónico, ESI = ionización de electrorrocío, EtOAc = acetato de etilo, h = hora, H20 = agua, HATU - hexafluorofosfató' dé' 1 - [bis (dimetilamino) metilen] -lH-l,2,3-triazolo[4,5-b] iridinio-3-óxido, HCl = cloruro de hidrógeno, HPLC = cromatografía líquida de alta resolución, iPrMgCl = cloruro de isopropilmagnesio, ISP = rocío de iones positivo (modo) , ISN = rocío de iones negativo (modo), min = minutos, K2C03 = carbonato de potasio, LiAlH4 o LAH = hidruro de litio y aluminio, LiHMDS = bis (trimetilsilil) amida de litio, LiOH = hidróxido de litio, MgS04 = sulfato de magnesio, MELC = cromatografía líquida de resolución media, MS = espectro de masa, NaH = hidruro de sodio, nBuLi = n-butil-litio, NaHC03 carbonato ácido de sodio, NaOH = hidróxido de sodio, Na2C03 = carbonato de sodio, Na2S04 = sulfato de sodio, Na2S203 = tiosulfato de sodio, NEt3 = trietilamina, NH4C1 = cloruro de amonio, KOH = hidróxido de potasio, P = grupo protector, Pd-C = paladio sobre carbón activado, PdCl2 (dppf ) -CH2C12 = complejo de dicloruro de' : "1)1' -bis (difenilfosfina) ferroceno-paladio (II) -diclorcpmelfano , Pd(OAc)2 = acetato de paladio (II), Pd(PPh3)'4 tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0), R = cualquier^ r grupo , rt- = temperatura ambiente, S-PHOS = 2 -diciclohexilfos.fino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo , TFA = ácido trifluroacét ico', THF = tetrahidrofurano, TMEDA = N , Ñ , ?"' , N ' -tetramet iletilendiamina, ZnCl2 = cloruro de zinc, X halógeno.
Ejemplo 1 N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3, 5-bis-trifluorometil- benzamida El cloruro de 3 , 5-bis-trifluorometilbenzoilo (36 , mg, 0.13 mmol, CAS R 1271-19-8) fue agregado a una solución de metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina (20 mg, 0.10 mmol) y DIPEA (40 µ?,, 0.23 mmol) en CH2C12 (1 mi). La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 50% de EtOAc en n-hexano para producir el producto deseado como un sólido ceroso (23 mg, 41%). MS (ESI): m/z = 439.0 [M+H] + .
Intermediarios a) Metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina '" La N-Boc-4-o-tolil-piridin-3-ilamina (45 mg, 0.158 jiimol) en THF (0.5 mi) bajo atmósfera de argón se trató co LAH en THF (1.0M, 0.20 mi, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo por 6 horas. Después del enfriamiento, se agregaron cuidadosamente Na2S0 x 10 H20 y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora, después de lo cual se .formó un sólido incoloro. El sólido fue retirado por filtración y 'todos los materiales volátiles se evaporaron para produci el compuesto deseado como un sólido (29 mg, 93%) . b) N-Boc-4 -o-tolil-piridin-3- ilamina Se agregó di-ter-butildicarbonato (655 mg, 3.0 mmol, CAS RN 24424-99-5) a una solución de 4-o-tolil-piridin-3-ilamina (500 mg, 2.7 mmol), DMAP (66 mg, 0.54 mmol) y DIPEA (05.7 mi, 3.3 mmol) en CH2C12 (14 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Después de evaporar la mezcla de reacción hasta sequedad, el producto deseado se aisló mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (33-50% de EtOAc en n-hexano) como un sólido ceroso (360 mg, 42%) . c) 4-o-tolil-piridin-3-ilamina Se agregó polvo de zinc (3.0 g, 46 mmol) a 3 -nitro- -o-tolil-piridina (1.35 g, 6.3 mmol) en ácido acético (32 mi). La mezcla de reacción se calentó a 70°C por 90 minutos. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, los sólidos fueron removidos de la mezcla de reacción por filtración. La evaporación de materiales volátiles a vacío dio un sólido que se trituró con tolueno. La eliminación de los sólidos mediante filtración seguida por evaporación de los materiales volátiles a vacío dio un aceite pesado. El producto 4-o-tolil-piridin-3-ilamina se aisló mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc a 5% de CH30H en EtOAc (1.0 g, 86%). '¦ ' d) 3 -nitro-4 -o-tolil -piridina ; La trifenilfosfina (2.10 g, 1.89 mmol) y carbo'nati'ó de potasio (7.80 g, 56.7 mtnol) se agregaron a una suspensión de 4-cloro-3-nitropiridina (3.00 g, 18.9 mmol , CAS RN 13091-23-1) y ácido 2-tolilborónico (2.83 g, 20.8 mmol, CAS RN 16419-60-6) en dioxano agitando bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 16 horas y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Los sólidos fueron removidos mediante filtración a través de celite y todos los materiales volátiles fueron removidos a vacío dando como resultado un aceite pesado de color oscuro. El producto fue aislado como un aceite pesado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (25-33% EtOAc en n-hexano) (1.75 g, 43%).
Ejemplo 2 N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3 -trifluorometil -benzamida El cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo (30 mg, 0. Í4 mmol, CAS RN 2251-65-2) fue agregado a una solución de metil-:( -o-tolil-piridin-3-il) -amina (20 mg, 0.10 mmol, ejemplo 1, intermediario a) y DIPEA (30 ]ih, 0.17 mmol) en CH2C12 ' (1- mi) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 50% de EtOAc en n-hexano para producir el producto deseado? como un sólido ceroso (17 mg, 46%). MS (ESI): m/z = 371.0 [M+H] Ejemplo 3 N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3 -cloro-benzamida El cloruro de 3-clorobenzoilo (30 mg, 0.17 mmol, CAS R 618-46-2) fue agregado a una solución de metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina (20 mg, 0.10 mmol, ejemplo 1, intermediario a) y DIPEA (30 µ?,, 0.17 mmol) en CH2C12 (1 mi). La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 50% de EtOAc en n-hexano para producir el producto del título como un sólido ceroso (12 mg, 36%). MS (ESI): m/z = 337.0 [M+H] + .
Ejemplo 4 2-fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida El cloruro de 2-fluoro-5-trifluorometilbenzoilo ; (80 mg, 0.35 mmol, CAS RN 207981-46-2) fue agregado a una solución de metil- ( -o-tolil -piridin-3 - il ) -amina (35 mg, 0.18 mmol, ejemplo 1, intermediario a) y DIPEA (92 pL, 0.53 mmol) en CH2C12 (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó toda la: noche y luego se cargó directamente sobre una columna de, gel de sílice y se eluyó con 50% de EtOAc en n-hexano para producir el producto deseado como un sólido ceroso (36 mg, 53%) . MS (ESI): m/z = 389.0 [M+H]+.
Ejemplo 5 4-fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida El cloruro de 4-fluoro-5-trifluorometilbenzoilo (80 mg, 0.35 mmol, CAS RN 67515-56-4) fue agregado a una solución de metil - ( 4 -o-tol il -piridin- 3 - il ) -amina (35 mg, 0.18 mmol, ejemplo 1, .intermediario a) y DIPEA (92 pL, 0.53 mmol) en CH2C12 (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 50% de EtOAc en n-hexano para producir el producto deseado como un sólido ceroso (33 mg, 48%) MS (ESI): m/z = 388.9 [M+H] + . '' ' Ejemplo 6 3 -fluoro-N-metil-N- (4 -o- olil-piridin-3 -il ) -5-trifluorometil- benzamida El cloruro de 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoilo " (92 mg, 0.41 mmol, CAS RN 171243-30-4) fue agregado a una solución de metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina (40 mg, 0.20 mmol, ejemplo 1, intermediario a) y DIPEA (70 µ??, 0.40 mmol) en THF (1 mi) . Después de 2 horas, se agregó 25 µ?. adicional de cloruro de acilo se agregó. La mezcla de reacción se agitó toda la noche, se filtró y todos los materiales volátiles se eliminaron. El aceite resultante fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 33-50% de EtOAc en n-hexano para producir el producto como un sólido ceroso (45 mg, 57%). S (ESI): m/z = 470.0 [M+H]+.
Ejemplo 7 2 -fluoro-N-metil -N- (4 -o-tolil-piridin-3 -il ) -3 -trifluofóm 'til- benzamida El cloruro de 2 -fluoro-3 -trifluorometilbenzoilo ;(92 mg, 0.41 mmol, CAS RN 208173-19-7) fue agregado a una solución de metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina (40 mg, 0.20 mmol, ejemplo 1, intermediario a) y DIPEA (70 µ?^, 0.40 mmol); en THF (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche, se filtró y todos los materiales volátiles se eliminaron;: , El aceite resultante fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 33-50% de EtOAc en n-hexano para producir el producto como un sólido ceroso (65 mg, 83%) . MS (ESI) : m/z = 470.0 [M+H] + .
Ejemplo 8 3 , 5-dicloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida El cloruro de 3 , 5 -diclorobenzoilo (85 mg, 0.40 mmol, CAS RN 2905-62-6) fue agregado a una solución de metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina (40 mg, 0.20 mmol, ejemplo 1, intermediario a) y DIPEA (70 yL, 0.40 mmol) en THF (1 mi") . La mezcla de reacción se agitó toda la noche, fue filtrada y todos los materiales volátiles se eliminaron. El aceite resultante fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 33-50% de EtOAc en | n-hexano para producir el producto como un sólido ceroso (65 mg, 87%) . MS (ESI) : m/z = 470.0 [M+H] + . ' . " Ejemplo 9 ' 3 , 5 -difluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida El cloruro de 3 , 5-dif luorobenzoi lo (50 mg ;:: 0.28 mmol, CAS RN 129714-97-2) fue agregado a una solución de metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina (45 mg, 0.23 mmol, ejemplo 1, intermediario a) y DI PEA (79 µ?_, 0.45 mmol) en CH2C12 (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 50% de EtOAc en n-hexano para producir el compuesto deseado como un sólido ceroso (26 mg, 34%) . MS (ESI) : m/z = 339.1 [M+H] + .
Ejemplo 10 3 , 4 -dicloro-N-met il -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida El cloruro de 3 , 4 - dic lorobenzoi lo . (60 mg, 0.29 mmol, CAS RN 2905-60-4) fue agregado a una solución de' metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina (45 mg, 0.23 mmol, iejémplo 1, intermediario a) y DI PEA (79 pL, 0.45 mmol) eh C,H2C12 (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó toda la ¡noche y luego se cargó directamente sobre una columna de] gel de sílice y se eluyó con 50% de EtOAc en n-hexano para producir el producto como un sólido ceroso (18 mg, 21%) . MS (ESI) : m/z = 371.0 [M+H] + . ; Ejemplo 11 3-cloro-4-fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida El cloruro de 3-cloro-4-fluorobenzoilo (60 mg, 0.31 mmol , CAS RN 65055-17-6) fue agregado a una solución de me il - (4 -o-tolil -piridin- 3 - il ) -amina (45 mg, 0.23 mmol, ejemplo 1, intermediario a) y DIPEA (79 yL, 0.45 mmol) en CH2C12 (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 50% de EtOAc en n-hexano para producir el producto como un sólido ceroso (23 mg, 29%) . S (ESI): m/z = 355.0 [M+H] + .
Ejemplo 12 N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3,5-bis- trifluorometil-benzamida El cloruro de 3 , 5-bis-trifluorometilbenzoilo ;(:.7.6: mg, 0.28 mmol, CAS RN 1271-19-8) fue agregado a una solución de 6 - cloro-N-metil -4 -o- tol ilpiridin- 3 - amina (30 mg, 0.13 mmol, preparada como se describe en WO2005/002577) y DIPEA (50 yL, 0.29 mmol) en THF (1.5 mi). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, se filtró y todos los materiales volátiles se eliminaron a vacío. El producto deseado se aisló mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (25% de EtOAc en n-hexano) como un sólido ceroso (48 mg , 79%). MS (ESI): m/z = 472.9 [M+H] + .
Ejemplo 13 3, 5-dicloro-N- ( 6 - cloro- 4 -o-tol il - iridin- 3 - i 1 ) -N-met i 1 - benzamida El cloruro de 3 , 5 -diclorobenzoilo (635 mg, 3.03 mmol, CAS RN 2905-62-6) fue agregado a una solución de 6-cloro-N-me i 1 -4 -o- oli lpiridin- 3 -amina (470 mgv" 2.02 mmol, preparada como se describe en W02005/ 00257!:!7 ) y DIPEA (705 L, 4.04 mmol) en CH2C12 (15 mi). La mezcla de reacción se agitó por 1 hora después de lo cual lá mezcla de reacción se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice. El compuesto del título se aisló mediante cromatografía instantánea (25% de EtOAc en n-hexano) como un aceite espumoso (641 mg, 78%) . MS (ESI ) : m/z .= 404.9 [M+H] + . · · '¦¦·¦' Ejemplo 14 N- (6-metoxi-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El cloruro de 3 , 5-bis-trifluorometilbenzoilo (126 pL, 0.69 mmol, CAS R 1271-19-8) fue agregado a una solución de 6 -metoxi -N-metil -4 -o-tolilpiridin-3 -amina (105 mg, 0.46 mmol) y DIPEA (240 L, 1.38 mmol) en CH2C12 y se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción fue luego cargada directamente sobre una columna de gel de sílice. La elución con 20% de ÉtOAc en n-hexano dio el producto del título como una espuma incolora (161 mg, 76%). MS (ESI): m/z = 469.0 [M+H] +.
Intermediario .¦ 6 -metoxi-N-metil-4 -o-tolilpiridin-3-amina La 6-cloro-N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (150; mg, 0.645 mmol, preparada como se describe en WO2005/00257ÍZ) en una solución de NaOH al 10% en CH3OH (300 mg de NaOH ; en 3 mi de CH30H) se calentó a 160°C por 3 horas. Después» del enfriamiento, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl acuoso 6M y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se : secaron sobre MgS0 . La filtración seguida por la eliminación de materiales volátiles a vacío dio un aceite gomoso. El compuesto deseado fue aislado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20% de EtOAc en n-hexano) como un sólido ceroso blanco (115 mg, 78%) .
Ejemplo 15 N-metil-N- (6-metilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -3,5-bis- trifluorometil-benzamida La N-metil-N- (4-o-tolil-6- (2 , 2, 2-trifluOro-N-metilacetamido)piridin-3-il) -3, 5-bis (trifluorometil)benzamida (70 mg, 0.12 mmol) se agitó en CH30H (1.5 mi) con carbonato de potasio (75 mg, 0.54 mmol) por 1 hora. La mezcla de reacción se filtró luego y todos los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con agua y dos veces con salmuera. Las fases acuosas sé- retro-extrajeron dos veces con EtOAc y se lavaron con salmuera. Las* capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La filtración seguida por la eliminación de materiales volátiles bajo presión ; reducida dio un residuo ceroso. La N-metil-N- (6-metilamino-4Í-o-tolil-piridin-3-il) -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida fue aislada; dé este residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (50-67% de EtOAc en n-hexano) como una espuma blanca (40 mg, i 69%).. MS (ESI) : m z = 468.0 [M+H]+.
Intermediarios a) N-Metil-N- (4-o-tolil-6- (2 , 2 , 2 -trifluoro-N-metilacetamido) piridin-3-il) -3 , 5-bis (trifluorometil ) benzamida La 2, 2, 2-trifluoro-N-metil-N- (5- (metilamino) -4-o-tolilpiridin-2-il) acetamida (46 mg, 0.14 mmol) y DIPEA (61 \ih, , 0.35 mmol) en THF (1.5 mi) se trató con cloruro de 3,5-bis-trifluorometilbenzoil (51 ]ih, 0.28 mmol, CAS EN 1271-19-8): El cloruro de 3, 5-bis-trifluorobenzoil (25 \ih, 0.14 mmol, CAS RN 1271-19-8) fue agregado nuevamente a 90 minutos y 4 horas. La mezcla de reacción se agitó por 60 horas y luego se evaporó hasta sequedad. A partir del residuo resultante, el producto N-metil-N-(4-o-tolil-6- (2,2 , 2-trifluoro-N-metilacetamido) piridin-3-il) -3,5-bis (trifluorometil) benzamida se aisló mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (33-50% de EtOAc en n-héxano) como una espuma (70 mg, 87% en dos pasos). El compuesto ¡fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional!. b) 2,2, 2-trifluoro-N-metil-N- (5- (metilamino) -4-o-tolilpiridin-2-il) acetamida ,' Z Una solución de N2 , N5-dimetil -4 -o-tolilpiridim-;2 , 5 -diamina y DIPEA (94 pL, 0.54 mmol) en CH2C12 se trató con anhídrido trifluoroacético (55 µL, 0.39 mmol, CAS RN< 407-25-0) . Después de agitar por 90 minutos, la mezcla de -reacción se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice;. La cromatografía instantánea (33-50% de EtOAc en n-hexáno) dio el compuesto deseado como un sólido gomoso blanco (46 mg, 45% a partir del material inicial 6-cloropiridina) que fue lo suficientemente puro para ser utilizado en el siguiente paso. c) N2,N5-dimetil-4-o-tolilpiridin-2, 5-diamina A una solución de 6-cloro-N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (74 mg, 0.318 mmol, preparada como se describe en WO2005/002577) , acetato de paladio (II) (7 mg, 0.031 mmol, CAS R 3375-31-3) y (R) - (+) -2, 2 ' -bis (difenilfosfina) -1, l1 -binaftilo (60 mg, 0.96 mmol, CAS RN 76189-55-4) en tolueno (2.5 mi) se agregó ter-butóxido de sodio (92 mg, 0.96 mmol) . Después de agitar por 5 minutos, se agregó metilamina (solución 2.0 M en THF, 400 pL, 0.80 mmol, CAS RN 74-89-5) y la mezcla de reacción se calentó mediante irradiación con microondas a 150°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice. La cromatografía instantánea (33-50% de EtOAc en n-hexano) dio el producto, como un aceite café claro " que fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional'.
Ejemplo 16 N- (6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-b'is- trifluorometil-benzamida : La N- (6-yodo-4-o-tolilpiridin-3-il) -N-meti±-3 , 5- bz5 (trifluorometil)benzamida (60 mg, 0.11 mmol) , ter-butóxido de sodio (31 mg, 0.32 mmol), acetato de paladio (2.4 mg, 0.011 mmol, CAS RN 3375-31-3) y BINAP (19.9 mg; 0.032 mmol, CAS RN 76189-55-4) se disolvieron en tolueno (4 mi) y se agitaron bajo una atmósfera de argón por 10 minutos. Se agregó benzofenona-imina (38 mg, 0.21 mmol, CAS RN 1013-88-3) y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 150°C mediante irradiación con microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, no sellada y se agregaron 200 de HCl acuoso 1M. Después de agitar por 1 hora, la mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La filtración seguida por la eliminación de los materiales volátiles bajo presión reducida, proporcionó un sólido café. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (50% de EtOAc en n-hexano) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (17 mg, 35%). MS (ESI): m z = 453.9 [M+H]+.
Intermediario N- (6-yodo-4-o-tolilpiridin-3-il) -N-metil-3, 5- bis (trifluorometil) benzamida A la N- (6-cloro-4-o-tolilpiridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis (trifluorometil) benzamida (460 mg, 0.97 mmol, ejemplo 12) en acetona (3 mi) se agregó yoduro de sodio (1.17· g; 7.8 mmol) y ácido yodhídrico (170 pL, 1.07 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 horas. La acetona se evaporó y se agregó acetonitrilo (3 mi) y la mezcla de reacción se calentó nuevamente a reflujo. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con , salmuera y se secaron sobre MgS04. La filtración y la eliminación de los materiales volátiles bajo presión reducida proporcionó un sólido café. El compuesto deseado se aisló mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (50% de EtOAc en n-hexano) como un aceite ámbar (324 mg, 59%) .
Ejemplo 17 N- [6- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -4 -o-tolil -piridin-3 - il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida Una solución de N-metil-6- (4- (metilsulfonil) piperazin-l-il) - 4-o-tolilpiridin-3-amina (37 mg, 0.10 mmol) y DIPEA (50 )JL'f"" 0.29 mmol) en CH2C12 se trató con cloruro de "3,5-bis- trifluorometilbenzoilo (43 mg, 0.15 mmol, CAS R 1271-19-8). Después de agitar por 1 hora, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice. La elución con 50% de EtOAc en n-hexano proporcionó el compuesto del tituló" como un sólido amarillo (48 mg, 80%). MS (ESI): m/z = 601.0 [M+H]+.
Intermediario N-metil-6- (4- (metilsulfonil) iperazin-l-il) -4-o-tolilpiridin- 3 -amina La 6-cloro-N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (58 mg, 0.25 mmol, preparada como se describe en WO2005/002577) , ter-butóxido de sodio (72 mg, 0.75 mmol), acetato de paladio (5.6 mg, 0.025 mmol, CAS RN 3375-31-3) y BINAP (47 mg, 0.075 mmol, CAS RN 76189-55-4) se disolvieron en tolueno (3 mi) y se agitaron bajo una atmósfera de argón por 10 minutos. Se agregó 1-(metilsulfonil)piperazina (82 mg, 0.5 mmol, CAS RN 55276-43-2) y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 150°C bajo irradiación con microondas por 30 minutos. La mezcla de , reacción se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice (eluida con EtOAc) para producir el compuesto deseado (39 mg, 43%) como un aceite café que fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 18 : : : : N- {6 - [ (2 -metoxi-etil) -metil-amino] -4 -o-tolil -piridin-3-ifl } -N- metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida Una solución de N2 - ( 2 -metoxietil ) -N2 , N5 -dimetil --4 -o- tolilpiridin-2 , 5-diamina (32 mg, 0.11 mmol) y DIPEA (43 pL, 0.25 mmol) en CH2C12 (1 mi) se trató con cloruro de 3,5-bis-trifluorometilbenzoil (46 mg, 0.17 mmol, CAS RN 1271-19-8). Después de agitar por 1 hora, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice. La elución con 25% de EtOAc en n-hexano proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (19 mg, 33%) . MS (ESI): m/z = 526.2 [M+H] +.
Intermediario N2- (2-metoxietil) -N2 , 5 -dimetil -4 -o-tolilpiridin- 2 , 5- diamina La 6 -cloro-N-metil -4 -o-tol ilpiridin- 3 -amina (60 mg, 0.26 mmol, preparada como se describe en WO2005/002577) , ter-butóxido de sodio (74 mg, 0.77 mmol),- acetato de paladio (5.8 mg, 0.026 mmol, CAS RN 3375-31-3) y BINAP (48 mg, 0.077 mmol, · CAS RN 76189-55-4) se disolvieron en tolueno (3 mi) y se agitaron bajo una atmósfera de argón por 10 minutos. La N-2 -metoxietil ) metilamina (46 mg, 0.52 mmol, CAS RN 38256-93-8) se agregó y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 150°C bajo irradiación con microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción sé eluyó en columna directamente sobre gel de sílice (EtOAc) :.:para producir el producto como un aceite café claro (36 mg, 49%) . Este material fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 19 N- (6-ciano-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida Una solución agitada de N- (6-cloro-4-o-tolilpiridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis ( trifluorometil ) benzamida (100 mg, 0.21 mmol, ejemplo 12), tetrakis- trifenilfosf ina paladio (0) (24 mg, 0.020 mmol, CAS RN 14221-01-3) y cianuro de zinc (31 mg, 0.26 mmol, CAS RN 557-21-1) en DMF (1.5 mi) se calentó a 100°C por 30 minutos, 120°C por 30 minutos y 150°C por 30 minutos mediante irradiación con microondas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua y una vez con salmuera y se secaron sobre Na2S04. La filtración seguida por la eliminación de los materiales volátiles bajo presión reducida dio el producto crudo. El compuesto del título se aisló mediante cromatografía instantánea (25% de EtOAc en n-hexano) como un aceite visco¡s.o;: (7.5 mg, 8%). MS (ESI) : m/z = 463.9 [M+H] + .
Ejemplo 20 N-metil-N- (2-metil-3 , 4 , 5, 6 -tetrahidro-2H- [1,4' ] bipiridinil - 3 ' -il) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida La sal del ácido trifluoroacético de la metil- (2-metil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,4'] ipiridinil-31 -il) -amina se disolvió en CH2C12 (2 mi) y se trató con DIPEA (100 yL, 0.59 mmol) y cloruro de 3 , 5-bis-trifluorometilbenzoilo (76 mg, 0.28 mmol, CAS N 1271-19-8) . La mezcla de reacción se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y el producto del título (23 mg, 26% en dos pasos) se aisló mediante la elución con 66% de EtOAc en n-hexano. MS (ESI): m/z = 445.9 [M+H]+.
Intermediarios : : :::" a) sal del ácido tri luoroacético de la metil- (2^metil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-3 ' -il) -amina El éster ter-butílico del ácido de la metil- (2-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 4 ' ] bipiridinil-3 ' -il) -carbámico (60 mg, 0.20 mmol) se agitó en una solución de TFA (300 pL) y CH2C12 (2 mi) por 1 hora, después de lo cual todos los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El compuesto resultante fue lo suficiente puro para ser utilizado directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. b) éster t r-butílico del ácido metil- (2 -metil -3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-3 ' -il) -carbámico El éster ter-butílico del ácido (2-metil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,4'] ipiridinil-31 -il) -carbámico se disolvió en THF (5 mi) y agitado bajo atmósfera de argón. Se agregó NaH (24 mg, 0.98 mmol) y después de 10 minutos, se agregó yodometano (61 µ?_, 0.98 mmol) . Después de agitar por 3 horas, se agregaron nuevamente NaH (12 mg, 0.49 mmol) y yodometano (30 µ?, 0.49 mmol) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vació dentro de una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo tres veces con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre gS04. La filtración seguida por la eliminación de los materiales volátiles dio el producto crudo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (50% de EtOAc en n-hexano) dio el compuesto deseado (159 mg, 59% en dos pasos) que fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. c) éster ter-butílico del ácido ( 2 -metil - 3 , 4'¿ 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-3 ' -il) -carbámico El dicarbonato del di- ter-butilo (233 mg, 1.07 mmol, CAS RN 24424-99-5) fue agregado a una solución agitaba de 2-metil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-3' - ilamina (170 mg, 0.89 mmol) y DMAP (33 mg, 0.27 mmol) en CH2C12 (5 mi) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se vació dentro de una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo tres veces con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. La filtración seguida por la eliminación de los materiales volátiles dio el producto deseado como una espuma, que fue lo suficientemente puro para ser utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. d) 2-metil-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil - 3¦ -ilamina El 2-metil-3 ' -nitro- 3 , 4,5, 6 - tetrahidro- 2H- [1 , 41 ] bipiridinilo (650 mg, 2.94 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (156 mg, 0.15 mmol) en EtOH se agitaron bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno por 16 horas. La filtración seguida por la eliminación de los materiales volátiles bajo presión reducida dio el compuesto del título (200 mg, 36%) que fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. ', e) 2-metil-3'-nitro-3,4 5, 6 -tetrahidro- 2H- [1,4'] bipiridina : ¦· La 2 -metilpiperidina (938 mg, 9.5 mmol, CAS RN 109-05-7) y la 3-cloro-4-nitropiridina (750 mg, 4.73 mmol:,; OAS RN 13194-60-0) se calentaron a 90°C por 1 hora'. La cromatografía en columna directa de la mezcla de reacción enfriada dio el producto como un sólido amarillo :(65'5 mg, 63%) . Este material fue lo suficiente puro para ser utilizado en el siguiente paso sin purificación adi'cióhal.
Ejemplo 21 Sal de clorhidrato de la 3 , 5-dicloro-N-metil-N- (2-metil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil -3 ' -il) -benzamida El éster ter-butílico del ácido metil- (2-metil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 41 ] bipiridinil-31 -il) -carbámico (60 mg, 0.20 mmol, ejemplo 20, intermediario b) se agitó en una solución de TFA (300 \iL) y CH2C12 (2 mi) por 1 hora, después de lo cual todos los materiales volátiles fueron removidos bajo presión reducida para dar la sal cruda de TFA de metil- (2-metil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 4 '] bipiridinil-31 -il) -amina. La sal de TFA cruda se disolvió en CH2C12 (2 mi) y se trató con DIPEA (100 ]iL, 590 mmol) y cloruro de 3, 5-diclorobenzoilo (54 mg, 0.26 mmol, CAS RN 2905-62-6). La mezcla de reacción fue cargada directamente sobre una columna de gel de sílice y la elución con 66% de EtOAc en n-hexano dio el producto del título (12 mg, 16%) . MS (ESI) : m z = 378.0 [M+H]+. : Ejemplo 22 ; N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansúlfonil- N-oxazol-2 -ilmetil-5-trifluorometi 1 -benzamida compuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 90, a partir del ácido [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil ) -piridin-3-il] -oxazol-2-ilmetil-amina y el 3-metansulfonil-5-trifluorometil -benzoico (ejemplo 144, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y evaporadas. El sólido rojo remanente fue purificado mediante HPLC preparativa (Gemini NX) con un gradiente de metanol:agua que contiene 0.05% de ácido fórmico (80:20 a 98:2) . Espuma incolora (41%). MS (ESI): m/z = 550.105 [M4H]+.
Intermediarios a) [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -oxazol-2-ilmetil-amina El compuesto del título fue preparado en analpg¾a al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -:oxazol-2 - ilmetil -carbámico . El compuesto fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice sobre una columna a 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion; :;:Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (86%). MS (ESI): m/z =. ¡300;,;.115 [M+H] + . i'? "Sí ·· b) Ester ber-butílico del ácido [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -oxazol-2-ilmetil-carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -oxazol-2 - ilmetil-carbámico y el ácido 4-fluoro-2 -metoxifenil-borónico (CAS R 179899-07-1) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (70%). MS (ESI): m/z = 400.167 [M+H] + . c) Éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -oxazol-2 -ilmetil-carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y el 2-clorometil-oxazol (CAS RN 185246-17-7) . Aceite amarillo claro (93%). MS (ESI): m/z = 402.031 [?+?]?.' Ejemplo 23 N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3:, S^bis- trifluorometil -benzamida A una solución de la 4- (4-fluoro-2-metilf ni¾) -N- metilpiridin-3 -amina (47 mg, 0.22 mmol) y DIPEA (57 pL, 0.33 mmol) se agregó cloruro de 3 , 5-bis (trifluorometil) benzoilo (78 mg, 0.28 mmol, CAS R 1271-19-8) en CH2C12 (2 ml) . Después de agitar por 16 horas, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y la elución con EtOAc dio el compuesto del título como un aceite ceroso que se solidificó con el reposo (56 mg, 56%). MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H] + .
Intermediarios a) 4- (4-fluoro-2-metilfenil) -N-metilpiridin-3-amina A una solución agitada de 4 - (4 - fluoro-2 -metilfenil) piridin- 3 - ilcarbamato de ter-butilo (230 mg, 0.76 mmol) en THF (5 ml) bajo atmósfera de argón se agregó NaH (23.9 mg, 1 mmol) . Después de 15 minutos se agregó yodometano (62 µ??, 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se vació dentro de la solución acuosa saturada NHC1 y se extrajo tres veces con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaronl con salmuera y se secaron sobre MgS04. La filtración seguida por la eliminación de los materiales volátiles bajo presión reducida dio el éster ter-butílico del ácido [4- (4-fluoro-2 -me il- fenil ) -piridin-3 - il] -metil-carbámico como un producto N-metilado, como un aceite café claro. Este aceite fue tratado con HC1 4M en dioxano por 1 hora . La eliminación de los materiales volátiles dio un sólido aceitoso que se suspendió en CH2Cl2 y se lavó con solución acuosa de K2C03 1M. La fase acuosa se extrajo dos veces más con CH2C12 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. La filtración seguida por la eliminación de los materiales volátiles dio el producto deseado (113 mg, 69%) el cual fue lo suficientemente puro para el siguiente paso sin purificación adicional. b) 4 - ( 4 - fluoro- 2 -meti 1 fenil ) iridin- 3 - ilcarbamato de ter-butilo Se agregó DMAP (130 mg, 1.07 mmol) a una solución de 4 - (4 - fluoro-2 -metilfenil ) piridin- 3 -amina (720 mg, 3.56 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (1.01 g, 4.63 mmol, CAS RM 24424-99-5) en CH2C12 (20 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Todos los materiales volátiles fueron luego removidos bajo presión reducida y el compuesto del título se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice (50% de EtOAc" en n-hexano) como un sólido incoloro (268 mg, 25%) el que fue lo suficientemente puro para el siguiente paso ¦ sin purificación adicional. ;. c ) 4 - (4 -fluoro-2 -metilfenil ) iridin- 3 -amina Se agregó polvo de zinc (4.37 g, 66.7 mmol) en tres porciones sobre 15 minutos a la 4 - (4 - fluoro-2 -metilfenil ) - 3 -nitropiridina (3.1 g, 13.3 mmol) en ácido acétigo] . (30 • :::-:S:t. mi) . La mezcla de reacción se calentó luego a 70°C po ; dos horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y todos los materiales volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El aceite resultante fue suspendido en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. La evaporación de los materiales volátiles bajo presión reducida dio el producto crudo que fue purificado mediante cromatografía instantánea (EtOAc) para producir el compuesto deseado (890 mg, 33%) . El material fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. d) 4- (4 - fluoro-2 -metilfenil ) - 3 -nitropiridina Una solución de 4 -cloro-3 -nitropiridina (2.41 g, 15.1 mmol, CAS RN 13091-23-1), ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico (2.8 g, 18.2 mmol, CAS RN 139911-29-8), carbonato de potasio (6.28 g, 45.4 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina paladio (794 mg, 0.76 mmol, CAS RN 14221-01-3) en dioxano (75 mi) se calentó a reflujo por Í6 Horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y todos los materiales volátiles fueron eliminados bajo , presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-33% de EtOAc en n-hexano) proporcionó la 4 - (4 - fluoro- 2 -metilfenil) -3 -nitropiridina como un sólido cristalino amarillo (3.2 g, 90%) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 24 3 , 5-dicloro-N- [4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -piridin-3-il] -N- metil-benzamida A una solución de la 4- (4-fluoro-2 -metilfenil) -N-metilpiridin-3 -amina (60 mg, 0.28 mmol, ejemplo 23, intermediario a) y DIPEA (97 pL, 0.56 mmol) se agregó cloruro 3 , 5-diclorobenzoilo (87 mg, 0.42 mmol, CAS N 2905-62-6) en CH2C12 (2 mi) . Después de agitar por 16 horas, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y la elución con EtOAc dio el compuesto del título (43 mg, 40%). MS (ESI): m/z = 388.9 [M+H] + .
Ejemplo 25 < N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 - il3 -N-metil-3 , 5 -bis-; trifluorometil-benzamida Una solución de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-÷3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (120 mg, 0.281 mmol), ácido 2-fluorofenilborónico (472 mg, 0.337 mmol, CAS RN 1993÷03^.;9) y K2C03 (155 mg, 1.124 mmol) en una mezcla de agua :etanol ¡tolueno (10 mi; 0.5:1:3) fue perfectamente desgasificada por 30 minutos a 25°C bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. Se agregó luego Pd(PPh3)4 (32.5 mg, 0.0281 mmol, CAS RN 14221-01-3) a la mezcla, y se continuó degasificando por otros 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 90-100°C por 14 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el residuo se lavó con EtOAc. Los filtrados combinados se evaporaron a vacío y el residuo resultante se diluyó con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo crudo obtenido de este modo fue purificado mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanquecino (69%) . MS (ESI) : m/z = 443.2 [M+H]+.
Intermediarios a) N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida · ¦ - A una solución de (4-bromo-piridin-3-il) -metil-amina (1 g, 5.376 mmol) en THF (8 mi) se agregó LiHMDS (solución lM' eri"THF, 10.7 mi, 10.7 mmol, CAS RN 4039-32-1) gota a gota a -78°C, y agitado por 15 minutos antes de que se agregara cloruró dé» 3,5-bis-trifluorometil-benzoilo (1.5 mi, 8.06 mmol, CAS RN' 785-56-8) a la mezcla de reacción. Después de agitar a -78°C por 1 hora, la mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de H4C1 (10 mi) y se diluyó con EtOAc (40 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mi) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó a vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15% de EtOAc en n-hexano) para proporcionar el compuesto del título. Sólido amarillo pálido (985 mg, 43%). MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H] + . b) , (4-bromo-piridin-3-il) -metil-amina Una mezcla de la 4-bromo-piridin-3-ilamina (2 g, 11.56 mmol, CAS R 239137-39-4) en ortoformiato de trimetilo (19 mi, 173.4 mmol, CAS RN 149-73-5) y una cantidad catalítica de TFA (1 gota) se calentó a reflujo por 2 horas. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío, el material café oscuro resultante se disolvió- en THF (40 mi) , se trató en porciones con LiAlH4 (440 mg, 11.56 mmol) a 0°C y luego se dejó en agitación a 0°C por 30 minutos. La mezcla de reacción ;se "apagó con solución acuosa saturada de NH4C1 (15 mi) , se filtró a través de un lecho de celite, y el residuo 'se lavó adicionalmente con EtOAc (30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre ¾J 2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron a vacío. El residuo fue purificado mediante la cromatografía en columna sobre alumina (10% de EtOAc en n-hexano) para proporcionar el compuesto del título. Aceite amarillo claro (875 mg, 40%) . MS (ESI) : m/z = 187.2 [M+H] + . : " ¦"' Ejemplo 26 N- [4- (2 , 4-dimetil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2 , 4 -dimetilbencenborónico (CAS RN 55499-44-0). Sólido incoloro (52%). MS (ESI): m/z = 453.4 [M+H]+.
Ejemplo 27 N- [4- (4-metoxi-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3, 5-bis- trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4 -bromo-piridin- 3 -il ) -N-metil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico (CAS RN; 208399- 66-0) . Sólido pegajoso amarillo pálido (67%) . MS (ESI)" m/z = 469.2 [M+H] \ i,", . , Ejemplo 28 N-metil-3 , 5 -bis-trifluorometil-N- [4- (2 -trifluorometil-fenil) - piridin-3-il] -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4 -bromo-piridin- 3 - il ) -N- metil-3, 5-bis-trifl.uorometil -benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2-trifluorometilfenilborónico (CAS RN 1423-27-4). Sólido blanquecino (60%). MS (ESI): m/z = 493.4 [M+H]+.
Ejemplo 29 N- [4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il ] -N-metil - 3 , 5 -bis - trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4 -bromo-piridin- 3 - il ) -N- metil - 3 , 5 -bis -trifluorometil -benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2 -metoxifenilborónico (CAS RN 5720-06-9). Sólido blanquecino (45%). MS (ESI): m/z = 455.4 [M+H] + . i .· Ejemplo 30 N- [4- ( -cloro-2 -metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 4 -cloro-2 -metilfenilborónico (CAS R 209919-30-2). Sólido blanquecino (27%). MS (ESI): m/z = 472.8 [M+H] ".
Ejemplo 31 N-metil-N- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin- 3 - il ] -3,5- bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4 -bromo-piridin-3 - il ) -N-metil-3 , 5 -bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2- (trifluorometoxi) fenilborónico · (CAS RN 175676-65-0). Sólido blanquecino (34%). MS (ESI) m/z = 509.4 [M+H] + . ; :' Ejemplo 32 N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3 , 5-bis- trifluorome il-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir del N- (4 -bromo-piridin-3 - il ) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y ácido 2-metoxi-3-piridinil-borónico (CAS RN 163105-90-6) y utilizando DMF como solvente de reacción. El sólido incoloro (23%). MS (ESI): m/z = 455.8 [M+H]+.
Ejemplo 33 N-metil-N- (2-metil- [3 , ' ] bipiridinil-31 -il) -3 , 5-bis-, trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4 -bromo-piridin-3 - il ) -N-metil -3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2 -metilpiridin-3 -borónico (CAS RN 899436-71-6) y utilizando DMF como solvente para la reacción. Líquido pegajoso amarillo (11%). MS (ESI) : m/z = 439.8 [M+H] + .
Ejemplo 34 N-metil-N- (31 -metil- [4,41 ] bipiridinil-3-il) -3, 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 3 -metilpiridin-4 -borónico (CAS RN 894808-71-1) y utilizando DMF como un solvente para la reacción. El sólido incoloro (13%), MS (ESI): m/z = 440.2 [M+H] + .
Ejemplo 35 N- [4- (2 - isopropoxi - fenil ) iridin-3 -il] -N-metil-3 , 5 -bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -;N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida (ejemplo 25, intetímediario a) y el ácido 2 - isopropoxifenilborónico (CAS RN 138008-97-6) El sólido negro (25%) , MS (ESI) : m/z = 483.0 [M+H]+.
Ejemplo 36 ' N- [4- (2-ciano-fenil)piridin-3-il] -N-metil-3, 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-yodo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida y el ácido ... 2-cianofenilborónico (CAS RN 138642-62-3) y utilizando DMF como solvente para la reacción. Sólido blanquecino (21%) , MS (ESI) : m/z = 450.0 [M+H]+.
Intermediarios : : a) N- (4-yodo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida ¦ * El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la (4 -yodo-piridin-3 - il ) -metil-amina y el cloruro de 3 , 5-bis-trifluorometil-benzoilo (CAS RN 785-56-8) . Líquido amarillo pálido (15%) , MS (ESI) : m/z = 475.0 [??-?]*. b) (4-yodo-piridin-3-il) metil-amina : : El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, intermediario b, a partir de la -yodo-piridin- 3-ilamina. El aceite café (22%) el cual fue lo suficientemente puro para ser utilizado en el siguiente paso. c) 4-yodo-piridin-3-ilamina Una solución de la N- (4 -yodo-piridin- 3 - il) - 2 , 2 -dimetil-propionamida (6 g, 19.73 mmol) en HCl 3M acuoso (50 mmol) se calentó a 100°C por 18 horas. Después la terminación de la reacción, la masa de reacción fue lavada con EtOAc . Bajo enfriamiento, el pH de la capa acuosa fue ajustado a pH 9 utilizando carbonato de sodio sólido y la capa acuosa se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar la 4 -yodo-piridin- 3 - ilamina (3.2 g crudo, 73%) como un sólido pegajoso café que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. : : d) N- (4 -yodo-piridin- 3 - il ) -2,2, -dimet il -propionoamida A una solución de la 2 , 2 -dimet i 1 -N-piridin- 3 - i 1 -propionamida (7 g, 39.32 mmol) en THF (50 mi) sé agregó TMEDA (20 mi, CAS RN 110-18-9) a 25°C. La mezcla se enfrió a -70°C, se agregó n-butil-litio (66 mi, solución 1.6M en n-hexano, CAS RN 109-72-8) dentro de un: periodo de 30 minutos bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó en agitación a -15°C por 1 hora ,¦' seguido por otra hora a 0°C. La mezcla de reacción fue nuevamente enfriada a -70°C, luego se agregó lentamente una Solución de yodo (29.2 g, 115.1 mmol) en THF (120 mi) durante 1 hora, y la mezcla resultante se dejó en agitación a 25°C por 16 horas. Se agregó a la mezcla agua y una solución acuosa saturada de a2S203í y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el residuo crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (40% de EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto del título. Sólido amarillo pálido (800 mg, 37%), MS (ESI) : m/z = 305.4 [M+H] + . e ) 2,2, -dimeti1 -N-piridin- 3 - il -propionamida A una solución de la piridin- 3 - i lamina (20 g, 212.49 mmol, CAS RN 462-08-8) en una mezcla de THF:Et20 (175 mi; 2.5:1 v/v) 0 mi) se agregó lentamente una solució de cloruro de pivaloilo (26 mi, 212.5 mmol, CAS RN 3282-30-2) en THF (50 mi) y Et3N (44 mi, 318.7 mmol) a 0°C 'y se dejó en agitación a temperatura por 1 hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a vacío. La torta de filtro prensa cruda fue lavada en n-hexano para producir el compuesto del título. Sólido cristalino incoloro (32 g, 85%), MS (ESI): m/z = 179.4 [M+H] + .
Ejemplo 37 N- [4- (2, 4-difluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2,4-difluorofenilborónico (CAS RN 144025-03-6) y utilizando DME como solvente de reacción. Sólido blanquecino (60%) , MS (ESI) : m/z = 461.0 [M+H] + .
Ejemplo 38 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3, 5-bis- trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -^N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 4 - fluoro-2 -metoxifenilborónico (CAS RN : 1:79899- 07-01) y utilizando DMF como solvente de reacción. Sólido blanquecino (38%), MS (ESI): m/z = 473.4 [ +H] + .
Ejemplo 39 N- [4- (4, 5-difluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4 -bromo-piridin-3 - il ) -N-metil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenilborónico (CAS RN 870777-32-5) y utilizando DMF como solvente de reacción. Sólido blanquecino (27%), MS (ESI): m/z = 491.4 [M+H]+.
Ejemplo 40 N- [4- (2, 3-difluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3, 5:-b'ís- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4 -bromo-piridin-3 - il ) -N-inetil- 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2 , 3-difluorofenilborónico (CAS RN 121219-16-7) y utilizando DMF como solvente . de reacción. Sólido blanquecino (14%), MS (ESI): m/z = 461.2 [M+H]+.
Ejemplo 41 N- [4- (3-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 3-fluoro-2-metoxifenilborónico (CAS RN 762287-59-2) y utilizando DMF como solvente de reacción. Sólido blanquecino (27%), MS (ESI): m/z = 473.2 [M+H] + . ;.; Ejemplo 42 i N- [4- (2-fluoro-5-metil-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida compuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 25, a partir de la N- (4-brorao-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2-fluoro-5-metilfenilborónico (CAS N 166328-16-1) y utilizando D F como solvente de reacción. Sólido amarillo pálido (26%), MS (ESI): m/z = 457.2 [M+H] + .
Ejemplo 43 N- [4- (2-benciloxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3, 5- bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado n analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2-benciloxi-4-fluorofenilborónico (CAS RN 848779-87-3) y utilizando DMF como solvente de reacción. Sólido blanquecino (29%), MS (ESI): m/z = 549.0 [M+H]'*".
Ejemplo 44 N- (5-fluoro-2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3 ,5- bis-trifluorometil-benzamida : compuesto del título fue preparado en anailogía ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 5-fluoro-2-metoxipiridin-3-borónico (CAS RN 957120-32-0) y utilizando DMF como solvente de reacción. Sólido blanquecino (27%) , MS (ESI) : m/z = 474.1 [M+H]+.
Ejemplo 45 N- (5-cloro-2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil -3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 5-cloro-2-metoxipiridin-3-borónico (CAS RN 943153-22-8) y utilizando DMF como solvente de réaccíón. Sólido blanquecino (28%), MS (ESI) : m/z = 490.0 [M+H] +;.
Ejemplo 46 N- (2-isopropoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' - il) -N-metil- 3 , S^bi's- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analpg¾¾. al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el éster pinacólico del ácido 2 -isopropoxipiridin-3-borónico (CAS RN 957120-32-0) y utilizando DMF como solvente de reacción. Sólido blanquecino (13%), MS (ESI): m/z = 483.8 [M+H]+.
Ejemplo 47 N- (2 -metoxi-6-metil - [3,4'] bipiridinil-3 ' - il ) -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4 -bromo-piridin-3 - il ) -N-metil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2-metoxi-6-metilpiridin-3-borónico ,(CA§ RN 1000802-75-4) y utilizando DMF como solvente de reacción. Sólido blanquecino (42%), MS (ESI): m/z = 469.8 [M+H] +!. :..?'.\ Ejemplo 48 N- [4- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 5- bis-trifluorometil-benzamida · Una solución de N- [4- (2-benciloxi-4 -fluoro-fenil) -pirojdin 3-il] -N-tnetil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (65 mg, 0.118 mmol, ejemplo 43) en MeOH (10 mi) se purgó con argón por 20 minutos antes de que se agregara 10% de Pd-C (10 mg) . La mezcla de reacción resultante fue hidrogenada bajo una presión de globo de hidrógeno a 25°C por 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el residuo se lavó adicionaltnente con EtOAc. El filtrado combinado se concentró a vacío, y el material crudo obtenido de este modo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (25-35% de EtOAc en n-hexano) para dar 45 mg del compuesto deseado. Sólido blanquecino (60%), MS (ESI): m/z = 459.0 [M+H]+.
Ejemplo 49 Ester metílico del ácido (2- {3- [ (3 , 5-bis-trifluorometil- benzoil) -metil-amino] -piridin-4-il} -5-fluoro-fenoxi) -acético A una solución de la N- [4- (4-fluoro-2 -hidroxi'-féñil ) - piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamid^ (150 mg, 0.327 mmol, ejemplo 48) en DMF (5 mi) se agregó K2CQi3i (90 mg, 0.654 mmol) y cloroacetato de metilo (0.06 mi, 0.654 mmol, CAS RN 96-34-4) a 25°C y la mezcla resultante se calentó a 70°C por 16 horas. La mezcla se diluyó con ÉtOAc (25 mol) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobré a2S04 anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. El material crudo obtenido de este modo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (30% de EtOAc en n-hexano) para dar 100 mg del compuesto del título. Sólido amarillo pálido (58%). S (ESI): m/z = 531.0 [M+H] + .
Ejemplo 50 N- (3 ' -cloro-2 ' -metoxi- [4,4'] bipiridinil-3-il) -N-metil-3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 3-cloro-2-metoxipiridin-4-borónico (CAS RN 957060-88-7) y utilizando DMF como solvente. Sólido .pegajoso amarillo pálido (11%), MS (ESI): m/z = 489.9 [M+H]+.
Ejemplo 51 N- [4- (2-cianometoxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -M-metil- 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 49, a partir de la N- [4- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) - piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 48) y el bromoacetonitrilo (CAS R 590-17-0) . Sólido amarillo (32%) , MS (ESI) : m/z = 497.8 [M+H] + .
Ejemplo 52 N-{4- [4-fluoro- 2- (2 -hidroxi -etoxi) -fenil] -piridin-3-il } -N- metil-3 , 5 -bis- trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 49, a partir de la N- [4- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 48) y el 2 -cloroetanol (CAS RN 107-07-3) . Sólido blanquecino (62%), MS (ESI) : m/z = 502.9 [M+H] + .
Ejemplo 53 ', N-{4- [4-ciano-metil-metoxi) -4-fluoro-fenil] -piridin-3 - ií } -N- metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida -|| ; El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 49, a partir de la N- [4 - (4 - f luoro- 2 -hidroxi - fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 48) y el 2-bromopropionitrilo (CAS R 19481-82-4). Sólido blanquecino (74%), MS (ESI): m/z 512.0 [M+H]+.
E emplo 54 N- [4- (3 , 6 -dimetoxi-piridazin-4 - il ) -piridin-3-il] -N-me il- 3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida Una solución de la N- (4 -bromo-piridin- 3 - il ) -N-metil -3 , 5 -bis- trifluorometil -benzamida (Ejemplo, 25, intermediario a) (200 mg, 0.468 mmol), el ácido 3,6-dimetoxilpiridazin-4 -borónico (129 mg, 0.702 mmol, CAS RN 1015480-87-1) y K2C03 (194 mg, 1.404 mmol) en DMF (6 mi) en un tubo sellado se desgasificó con argón por 30 minutos. A esta mezcla se agregaron S-PHOS (96 mg, 0.234 mmol, CAS RN 657408-07-6) y Pd(PPh3)4 (44 mg, 0.046 mmól):, se desgasificó por otros 15 minutos, y se calentó a 90°C por 1 hora en microondas . El tratamiento y la purificación como se describen en el ejemplo 25 produjo 15 mg del compuesto del título. Sólido blanquecino (7%). MS (ESI): m/z = 487.0 [M+H]+.
Ejemplo 55 N- (2-cloro-5-fluoro- [3,4'] bipiridinil-3 ' il) -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil -benzamida A una solución de la (2-cloro-5-f luoro- [3 , 4 '] bipiridinil-3 ' -il) -metil-amina (80 mg, 0.34 mmol) en CH2C12 (10 mi) se agregaron Et3N (0.187 mi, 1.35 mmol) y cloruro de 3 , 5-bis (trifluorometil) -benzoilo (0.061 mi, 0.34 mmol, CAS RN 1271-19-8) a 25°C y la mezcla de reacción resultante se agitó por 4 horas a 25°C. La mezcla se diluyó con CH2C12 - (20 mi) , la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 20 mi) y salmuera (25 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío: para proporcionar el producto crudo el cual se purificó utilizando HPLC preparativa. Sólido blanquecino (22 mg, 14%) . MIS" (ESI) : m/z - 478.4 [M+H] +. : r :"' Intermediario ; (2 -cloro- 5-fluoro- [3,4'] bipiridin-3 ' -il) metil-amina A una solución de la 2-cloro-5-fluoro-3 -yodo-piridina (100 mg, 0.388 mmol, CAS RN 884494-33-1) en THF (3 mi), se agregó iPrMgCl (solución 2M en THF, 0.194 mi, 0.388 mmol:: CAS RN 1068-55-9) a -20°C, y la mezcla se agitó : 'a : ' esta temperatura por 1 hora. A esta mezcla se agregó una solución recién preparada de ZnCl2 (solución 1M en THF; 1.55 mi, 1.55 mmol) a -20°C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25°C por 1.5 horas para dar el reactivo de zinc correspondiente. Una solución de la (4-yodo-piridin-3~il) -metil-amina (91 mg, 0.388 mmol, ejemplo 36, intermediario b) en THF (2 mi) y Pd(PPh3)4 (22.44 mg, 0.019 mmol) se agregaron luego a esta solución, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla se vacío en solución al 10% de NaHC03 (15 mi) , y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron vacío para proporcionar el compuesto deseado (72 mg, 78%) co o un sólido pegajoso café el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) : m/z = 238.1 [M+H] + .
Ejemplo 56 N- (2 ' -cloro-3 ' -fluoro- [4,4'] bip*¦iridinil-3-il) -N-met:i-í1—s-3 ¡ 5- bis-trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analbgfa al ejemplo 55, a partir de la (2 ' -cloro-3 ' fluoro- [4 , 4 '] bipiridinil-3-il) -metil-amina y el cloruro e .3,5- bis (trifluororaetil) benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica . Sólido blanquecino (12%), S (ESI): m/z = 478.0 [M+H]+.
Intermediario (2' -cloro-3' -fluoro- [4,4' ] bipiridinil-3-il) -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 55, a partir de la 2-cloro-3-fluoro-4-yodo-piridina (CAS RN- 148639-07-0) y la (4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 36, intermediario b) . Sólido pegajoso café (86%) , MS (ESI) : m/z = 238.0 [M+H]+.
Ejemplo 57 N-metil-N- (3-metil- [2,4' 3 bipiridinil-3 ' -il) -3, 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía ai ejempl 55, a partir de la metil- (3-metil- [2,4' ]bipiridinil-3 ' -il);-amina el cloruro de 3 , 5-bis (trifluorometil)benzoilo (CAS RN 127?-191-8) utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica Sólido blanquecino (20%), MS (ESI): m/z = 440.4 [M+H] +. '¦'¦· Intermediario ; Metil- (3-metil- [2,4'] bipiridinil-3 ' -il) -amina ; El compuesto del título fue preparado en analogía... a ejemplo 55, intermediario, a partir del bromuro de 3-metil-2-piridilzinc (CAS RN 308795-91-7) y la (4 -yodo-piridin-3 - il ) -metil-amina (ejemplo 36, intermediario b) . Sólido pegajoso amarillo claro (93%), MS (ESI) : m/z = 200.3 [M+H]+.
Ejemplo 58 N- [4- (5-fluoro- 2 -metoxi -fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3,5-bis- trifluorometil-benzamida A una solución de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (100 mg, 0.23 mmol, ejemplo 25, intermediario a) y ácido 5-fluoro-2 -metoxibencenborónico (CAS RN 179897-94-0) (59.7 mg, 0.35 mmol) en DMF anhidra (3 mi) se agregó carbonato de potasio (129.4 mg, 0.94 mmol) a 25°C en un tubo sellado, y la mezcla de reacción se purgó con argón por 10 minutos. Luego se agregó Pd(PPh3) (2,7.05 mg, 0.023 mmol) y nuevamente se purgó con argón por 15 ¡minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 16 horas. La masa de reacción se enfrió a 25°C, se filtro a través ¾e un lecho de celite y se lavó con EtOAc . El solvente se e/vap ró y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua.' La' capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04/ . y se evaporó. El producto crudo resultante se purificó 'mediante HPLC preparativa. Sólido blanquecino (55 rag, 50%) . MS (ESI) : m/z = 473.2 [m+H]+.
Ejemplo 59 N- [4- (3 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -metil-3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 58, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2 -metoxi -3 , 5-difluorofenilborónico (CAS RN 737000-76-9) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica . Sólido blanquecino (49%), MS (ESI.): m/z = 491.1 [M+H] + . ; Ejemplo 60 N- [4- (3, 4-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -?-p\ß?? 3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 58, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2-metoxi-3,4-difluorofenilborónico (CAS RN 905583-06-4) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica. Sólido blanquecino (49%), MS (ESI): m/z = 491.1 [M+H]+.
Ejemplo 61 N- [4- (2 , 5-difluoro-fenil) -piridn-3-il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 58, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2 , 5-difluorofenil-borónico (CAS RN 193353-34-3) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica . Sólido blanquecino (36%), MS (ESI): m/z = 461.2 [M+H] + .
Ejemplo 62 N- [4- (2-fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3- il] -N-metil-3, 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ej.emplo 58, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2-fluoro-3-metoxi-fenilborónico (CAS R 352303-67-4) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica. Sólido blanquecino (42%), MS (ESI): m/z = 472.8 [M+H]+.
Ejemplo 63 N- [4- (2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 58, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2-fluoro-5-metoxi-fenilborónico (CAS RN 406482-19-7) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatpgrjafica . Sólido blanquecino (45%), MS (ESI): m/z = 473.2 [M+H] + . '. , Ejemplo 64 N- [4- (2 , 6-difluoro-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorome il-benzamida compuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 58, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2 , 6-difluorofenil-borónico (CAS R 162101-25-9) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica . Sólido blanquecino (16%), MS (ESI): m/z = 461.2 [M+H]+.
Ejemplo 65 N- [4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3, 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 58, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2-cloro-3-fluoro-bencenborónico (CAS RN 871329-52-1) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica . Sólido blanquecino (36%), MS (ESI): m/z = 477.2 [M+H]+.: Ejemplo 66 ; ;_;» N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-^ , 5-bis- trifluorometil-benzamida : : : El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 58, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2-fluoro-6-metoxi-fenilborónico (CAS RN 78495-63-3) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica . Sólido blanquecino (36%), MS (ESI): m/z = 473.2 [ +H] + .
Ejemplo 67 N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 58, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y el ácido 2-cloro-4-fluorofenil-borónico (CAS RN 313545-72-1) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica.
Sólido blanquecino (33%), MS (ESI): m/z = 476.8 [M+H] + .¦ Ejemplo 68 N- (3-fluoro- [2,4' ] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3 , 5 -bis- trifluorome il-benzamida El compuesto del título fue preparado en ana-logia al ejemplo 55, a partir de la (3-fluoro- [2 , 4 '] bipiridinil-3 ' -il) -metil-amina y el cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS R 1271-19-8) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica . Sólido café (13%), MS (ESI): m/z = 444.4 [M+H]+.
Intermediario (3-fluoro- [3,4'] bipiridinil-3 ' - il) -metil-amina A una solución del compuesto ( -bromo-piridin-3 - il ) -metil-amina (50 mg, 0.267 mmol, ejemplo 25, intermediario b) y el éster pinacólico del ácido 3 - fluoro-piridin- 2 -borónico (Milestone Pharmtech LLC) (89.4 mg, 0.4 mmol) disuelto en DMF anhidra (3 mi) en un tubo sellado, se agregó carbonato de cesio (348.4 mg, 1.07 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón por 10 minutos. Luego se agregaron Pd(OAc)2 (9.38 mg, 0.013 mmol), dppf (1.48 mg, 0.0026 mmol) y CuCl (26.46 mg, 0.27 mmol) a la mézcla de reacción y nuevamente se purgó con nitrógeno ' por 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (50 mg, 92%) , el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI): m/z = 204.2 [M+H] + .
Ejemplo 69 N- (3 ' -metoxi- [4,4'] bipiridinil-3-il) -N metil-3 , 5 -bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 55, a partir de la (3 ' -metoxi- [4 , 4 ' ] bipiridinil-3 -il) -metil-amina y el cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS R 1271-19-8) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica1. Sólido blanquecino (24%), MS (ESI): m/z = 456.2 [M+H] + .
Intermediario (3 ' -metoxi- [4,4] bipiridinil-3-il) -metil-amina A una solución del compuesto (4-bromo-piridin-3-il) -metil-amina (50 mg, 0.267 mmol, ejemplo 25, intermediario b) y "el acido 3-metoxipiridin-4-borónico (CAS RN 1008506-24-8) (61.35 mg, 0.4 mmol) en DMF anhidra (3 mi) en un tubo sellado, sé' agregó carbonato de potasio (2.14 mmol) y la mezcla de reacción · se purgó con argón por 10 minutos. Luego, se agregó Pd(PPh3)4 (30.89 mg, 0.03 mmol) y nuevamente se purgó con nitrógeno por 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 16 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y la torta de filtro prensa se lavó con acetato de etilo. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir el compuesto que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Sólido café (55 mg, 95%). MS (ESI) : m/z = 216.2 [M+H]+.
Ejemplo 70 N- (3 ' -fluoro- [4,4'] bipiridinil -3 - il ) -N-met il-3 , 5-bis- tri fluoromet i1 -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 55, a partir de la (3 ' -fluoro- [4 , ' ] bipiridinil-3-il) -metil-amina y el cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS EN 1271-19-8) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográfica ; Sólido blanquecino (5%) , MS (ESI) : m/z = 444.4 [M+H] + .
Intermediario (3 ' -fluoro- [4,4'] bipiridinil-3-il] -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analpgia al ejemplo 69, intermediario, a partir de la (4-bromo-piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 25, intermediario b) y el ácido 3-fluoropiridin-4-borónico (CAS R 458532-97-3) . Sólido café (92%), MS (ESI) : m/z = 204.2 [M+H] + . í ' Ejemplo 71 N- (6-fluoro- [2,4' ] bipiridiñil-3 ' -il) -N-metil-3 , 5-bis- trif luorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 55, a partir de la (6-cloro- [2,4']bipiridinil-3' -il) -metil-amina y el cloruro de 3, 5-bis (trifluorometil)benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando HPLC preparativa para la purificación cromatográf ica. Sólido pegajoso blanquecino (20%), MS (ESI): m/z = 460.2 [M+H]+.
Intermediario (6-cloro- [2,4'] bipiridinil-3 ' -il) -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 68, intermediario, a partir de la (4-bromo-piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 25, intermediario b) y el ácido 6-cloropiridin-2-borónico (CAS RN 652148-90-8) . Sólido ¿ pegajoso café (90%) , MS (ESI) : m/z = 220.0 [M+H] + . ; ' Ejemplo 72 N- [6-cloro-4- ( - f luoro- 2 -metil - f enil ) -piridin-3 - il] -N-metil- 3 , 5-bis-trif uorometil-benzamida una solución de la N- (6-cloro-4-yodo-piridin73-il) metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (200 mg, 393 pmol) en DME (4 mi) bajo atmósfera de argón, se agregó ácido 4-fluo.ro-2-metilfenilborónico (66.6 mg, 433 µp???, CAS RN 39911-29-8) y solución acuosa de Na2C03 2M (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos. Se agregaron acetato de Pd (II) (4.41 mg, 19.7 µp???) y trifenilfosfina (10.3 mg, 39.3 µ????) y la reacción se agitó a 90°C por 18 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de NaHC03 (30 mi) y 30 mi de EtOAc . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) , eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incoloro (157 mg, 81.3%). MS (Turbo Rocío): m/z = 491.075 [M+H] + .
Intermediario ; .
N- (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida " '.
A una solución de (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il) -métil-amina (300 mg, 1.12 mmol , preparada de acu do a O2006013050) en THF (3 mi) se agregó gota, a gota a ~78°C bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1M en THF, -1.17 mi, 1.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 30 minutos. Luego, se agregó cloruro de 3,5- bis (trifluorometil) benzoilo (340 mg, 1.23 mmol , CAS RN 1271- 19-8) a -78°C, y la reacción se agitó por 30 minutos a esta temperatura. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se agitó por otra hora más y luego se vació en 30 mi de agua y 30 mi de EtOAc . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 70:30). Sólido incoloro (328 mg, 57.7%). MS (TurboSpray) : m/z = 508.0 [ +H] + .
Ejemplo 73 N- (3,6' -dicloro- [2 , 4 ' ] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3 , 5-b.is- trifluorometil-benzamida ¦ : A una solución de la 3-cloro-yodopiridina (94.2 mg, 393 umol, CAS RN 77332-89-9) en THF (3 mi) se agregó cloruro de isopropilmagnesio (solución 2M en THF, 197 µ?, 393 umol) a -40°C y la mezcla de reacción se agitó por 20 minutos a esta temperatura. Se agregó solución recién preparada de ZnCl2 (1M en THF, 1.57 - mi, 1.57 mmol) a -40°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 90 minutos. Se agregó luego una solución de N- (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il) -N-metil-3, 5-trifluorometil-benzamida (200 mg, 393 umol, Ej . 72, intermediario) en THF (3 mi) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (22.7 mg, 19.7 umol). La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a reflujo. La mezcla de reacción se vació en 30 mi de solución acuosa al 10% de carbonato ácido de sodio y 30 mi de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc . ) , eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna fenomenex gemini) con un gradiente de acetonitrilo:agua (50:50 a 95:5). Espuma incolora (85 mg, 44%). MS (ESI): m/z = 494.025 [M+H]+. · Ejemplo 74 : 3-bromo-N- [4- (2-cloro-fenil ) piridin-3 -il] -N-metil-5- trifluorometil-benzamida * A una solución de la [4 - ( 2 -cloro- fenil ) -piridin-3 - il ] - metil-amina (300 mg, 1.37 mmol, preparada de acuerdo a DE10008042) en THF (3 mi) se agregó gota a gota bis (trimetilsilil ) amida de litio (solución 1M en THF, 1.44 mi, 1.44 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos a -78°C. Se agregó una solución de cloruro de 3 -bromo- 5-trifluoromet ilbenzoilo (preparada al agitar el ácido 3 -bromo-5 -( trifluorometil ) benzoico (406 mg, 1.51 mmol, CAS RN 328-67-6) en cloruro de tionilo (3 mi) a 100°C por 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en 5 mi de tolueno y se concentró a vacío. Este procedimiento se repitió tres veces para eliminar completamente el resto del cloruro de tionilo) en THF (3 mi) fue agregado a -78°C. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a esa temperatura y luego se vació sobre 30 mi de agua y 30 mi de EtOAc . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo: con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) .: Sólido amarillo (265 mg, 41%). MS (TurboSpray) : m/z = 470.991 [M+H]+.
Ejemplo 75 Ester metílico del ácido N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] - N-metil-5-trifluorometil-isoftalámico A una solución de la 3 -bromo-N- [4 - (2 -cloro- fenil ) -piridin-3-il] -N-metil - 5 - trifluorometil -benzamida (100 mg, 213 µp???, ejemplo 74) en MeOH (1.5 mi) y EtOAc (1.5 mi) se agregó el complejo de PdCl2 (dppf ) -CH2Cl2 (20.0 mg, 24.5 Umol, CAS RN 851232-71-8) y Net3 (32.3 mg, 44.5 µ?, 319 µt???) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C a 80 bar bajo una atmósfera de CO por 18 horas. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30; mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron' con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendó con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100).: Sólido incoloro (93 mg, 97%) . MS (TurboSpray) : m/z = -4-49.088 [M+H] + . ' Ejemplo 76 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -3-hidroximetil-N-metil-5- trifluorome il-benzamida A una solución del éster metílico del ácido N-[4-(2-cloro-fenil) -piridin- 3 - i 1 ] -N-metil-5-trif luoromet il - isoftalámico (300 mg , 668 ymol , ejemplo 75) en THP (5 mi) se agregó el LiAlH4 (26.6 mg , 702 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ésta temperatura por 1 hora. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de solución acuosa al 10% de tartrato de potasio- sodio y 30 mi de EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre, MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido incoloro ·¦( 102 mg, 36%) . MS (ESI) : m/z = 421.092 [M+H]+.
Ejemplo 77 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3- (1-hidroxi-l-metil- etil) -N-metil- 5 -trifluorometi1 -benzamida A una solución del éster metílico del ácido N- [4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trif luoromet il - isoftalámico (200 mg , 446 mol , ejemplo 75) en THF (3.3 mi) se agregaron bromuro de metil-magnesio (solución 1M en éter butílico, 1.6 mi, 1.56 mmol) dentro de 2 minutos. La reacción se vació en EtOAc (20 mi) y la solución acuosa de tartrato de sodio-potasio (20 mi) , y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mi) y la's fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice uti 1 i zahdó;;: un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Iric . ) , eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido incoloro (115 mg, 57%) . MS (ESI)': m/z = 449.123 [M+H]+.
Ejemplo 78 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5 -bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la 4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina (preparada de acuerdo a DE10008042) y el cloruro de 3 , 5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo claro (52%), MS (ESI): m/z = 459.068 [M+H] + .
Ejemplo 79 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3-hidroxi-N-metil-5- trifluorometil-benzamida A una solución del 3-bromo-N- [4- (2-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida (332 mg, 707 µp???, ejemplo 74) en THF anhidro (5 mi) se agregó borato de triisopropilo (257 mg, 317 µ?, 1.36 mmol, CAS RN 5419-55-6). Se agregó gota a! gota n-BuLi (552 µ?, 884 µ?t???, solución 1.6 M en n-hexano) a 78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1.5 horas. Se agregó una solución de AcOH (180 mg, 172 µ?, 3.0 mmol) en agua (0.2 mi) y peróxido de hidrógeno (103 mg, 92.8 µ?, 1.06 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y luego se vació sobre 30 mi de solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido amarillo claro (77 mg, 27%) . MS (ESI) : m/z = 407.077 [M+H]+.
Ejemplo 80 4-bromo-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metjl-$- trifluorometil-benzamida ··.· ¡i;: A una solución de la 4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina (1.0 g, 4.57 mmol, preparada de acuerdo a DE10008042) en THF (10 mi) se agregó gota ; a; gota bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1M en THF, 4.8 mi, 4.8 mmol) a -78°C. Después de 10 minutos, se agregó una solución de cloruro de 4-bromo-3-trifluometil-benzoilo (preparada al agitar una solución del ácido 4-bromo-3- (trifluorometil) benzoico (1.23 g, 4.57 mmol, CAS RN 1616122-14-6) en cloruro de tionilo (10 ral) a 100°C por 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en 5 mi de tolueno y se concentró a vacío. Esto se repitió por 3 veces para eliminar completamente los residuos de cloruro de tionilo) , se agregó THF (10 mi) 78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 hora y luego se vació sobre 30 mi de agua y 30 mi de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido, incoloro (741 mg, 34%). MS (ESI): m/z = 470.990 [M+H] + .
Ejemplo 81 · ', N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -3-metoxi-N-metil-5- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en análog.ía al ejemplo 74, a partir de la 4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina (preparada de acuerdo a DE10008042) y el cloruro de 3-metoxi-5-trifluorometil-benzoilo (preparado en analogía al ejemplo 74 a partir del ácido 3-metoxi-5-trifluorometil-benzoico (CAS 53985-48-1) y cloruro de tionilo) . Aceite amarillo (45%), MS (GC_MS (El)): m/z = 420.0 [M+H] \ Ejemplo 82 N- [4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la [4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y del cloruro, de, 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 70:30) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (35%), MS (ESI): m/z = 473.084 [M+H]+.
Intermediarios a) [4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina A una solución de la 4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-ilamina (500 mg, 2.29 mmol) en ortoformiato de fcr.imetilo (1.94 g, 2.00 mi, 18.3 mmol, CAS RN 149-73-5) se agregaron 2- 3 gotas de TFA. La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 5 mi de tolueno y se evaporó (se repitió 3 veces) . El residuo se disolvió en THF (10 mi) y se agregó LiAlH4 (260 mg, 6.86 mmol) en porciones a 0°C. El baño de enfriamiento fue retirado, la mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente por 1 hora y luego vaciada en 30 mi de solución acuosa al 10% de cloruro de amonio y 30 mi de EtQAc , Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido amarillo claro (331 mg, 62%). MS (ESI): m/z = 233.084" [M+H] + . b) 4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-ilamina : A una solución de la N- [4- (5-cloro-2-metil;-fénil) -piridin-3-il] -2 , 2-dimetil-propionamida (1 g, 3.3 mmol;). en HC1 acuoso 3M (50 mi) se agitó a 90°C por 18 horas. La mezcla de reacción se vació sobre 200 mi de solución acuosa de; Na0H 1M y 150 mi de EtOAc. Las capas se separaron y la capa a uosa se extrajo una segunda vez con 150 mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 150 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron ¡y se concentraron a vacío. Aceite viscoso café claro (720 mg, 99%) . MS (ESI) : m/z = 219.068 [M+H] + . c) N- [4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2,2-dinTetil-prOpionamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la N- (4 -yodo-pi idin- 3 - il ) -2,2-dimetil-propionamida (CAS RN 113975-32-9) y el ácido 5-cloro-2 -metilfenilborónico (CAS RN 148839-33-2) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido amarillo claro (99%) , MS (ESI) : m/z = 303.126 [M+H]+.
Ejemplo 83 Ester metílico del ácido 3- {3- [ (3 , 5-bis-trifluorometil- benzoil ) -metil -amino] -piridin-4 - il } -4 -met i1 -benzoico A una solución de la N- [4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (160 mg, 3;38 :;; mol, ejemplo 82) en MeOH (1.2 mi) y EtOAc (1.2 mi) se agregó el complejo de PdCl2 (dppf) -CH2Cl2 (31.8 mg, 38.9 µp???, CAS RN 811232-71-8) y Net3 (51.4 mg, 70.7 ]ÍL, 508 umol) . La mezcla de reacción se agitó a 150°C a 70 bar bajo atmósfera de CO por 24 horas. La mezcla de reacción se trató con gel de sílice y se; purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyerido con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido amarillo claro (39 mg, 23%) . MS (ESI) : m/z = 497.129 [ +H]+.
Ejemplo 84 Ácido 3- {3- [ (3 , 5-bis-trifluorometil-benzoil) -metil-amino] -piridin- 4-il) -4-metil-benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3-{3- [ (3, 5-bis-trifluorometil-benzoil) -metil-amino] -piridin-4-il} -4-metil-benzoico (33 mg, 66.5 umol, ejemplo 83) en dioxano (1 mi) se agregó agua (2 mi) y LiOH«H20 (3.49 mg, 83.1 ymol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se vació por 20 mi de HCl 1M acuoso y 20 mi de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 20 mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mi de salmuera, se secaron sobre! sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Sólido; incoloro (32 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 483.113 [M+H]+. : : Ejemplo 85 N- [4- (2 -cloro- fenil) -piridin- 3 - il] -N- (2,2 , 2 - trifluoró-e 11 ) - 3 , 5-bis-trifluoromet il -benzamida - - El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil] -amina y el cloruro de 3 , 5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 40:60) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo claro (138 mg, 63%), MS (ESI) : m/z = 527.057 [M+H]+.
Intermediarios a) [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -(2,2 , 2 -trifluoro-etil) amina A una solución del éster ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -(2,2, 2 -trifluoro-etil ) -carbámico (120 mg, 310 mol) en CH2Cl2 (2 mi) a 0°C se agregó TFA (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se extrajo con 30 mi de solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se' extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc. Las capas o:rgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron 'sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. Sólido amarillo claro (79 mg, 89%) . MS (ESI) : m/z = 287.055 ÍM+¡H] + . b) Éster ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -pi¾-j.din-3-il] - (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -carbámico : El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-pirid!in-:3-il) -(2,2,2-trifluoro-etil] -carbámico y el ácido 2-clorofenilboró ico (CAS RN 1679-18-1) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica. Aceite incoloro (69%), MS (ESI): m/z = 403.012 [ +H]+. c) Ester ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -(2,2, 2 -trifluoro-etil ) -carbámico A una solución del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (280 mg, 875 µp???) en DMF (4 mi) se agregó NaH (42.0 mg, 962 pmol, 60% de dispersión en aceite mineral) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó trifluorometansulfonato de 2 , 2 , 2-trifluoroetilo (203 mg, 126 ]i , 875 µp???, CAS RN 6226-25-1) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron. y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo : con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70). Sólido "incoloro (207 mg, 59%). MS (ESI): m/z = 403.012 [M+H]+. d) Éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico En un matraz de cuatro bocas purgado con argón, secado con calor, se colocó una solución del éster ter-butílico del ácido piridin-3-il-carbámico (10 g, 51.5 mmol, CAS RN 56700-70-0) en THF (100 ml) . Después de enfriar hasta -75°C, se agregó ter-butil-litio (solución 1.7M en n-pentano, 66.6 ml, 113 mmol) gota a gota en 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. La suspensión café claro resultante se agitó a -75°C por 3.75 horas. Se agregó gota a gota una solución de yodo (28.7 g, 113 mmol) en THF (50 ml) en 20 minutos, por debajo de -63°C. La mezcla de reacción se agitó a -75°C por 1.5 horas y luego se vació sobre una solución acuosa saturada de H4CI (1000 ml) y EtOAc (500 ml) . Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con solución acuosa al 10% de Na2S203 (300 ml) y una vez con salmuera (250 ml) , se secó sobre MgS04, se filtró, se trató con gel de sílice y se evaporó. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 120 g utilizando un sistema de MPLC, eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido amarillo (11.7 g, 71%). MS (ESI): m/z = 321.1 [M+H] + . : . ::;: Ejemplo 86 ; N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-ciclopropilmetiÍ:-3 5- bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la [4- (2-cloro-fenil) - piridin-3-il] -ciclopropilmetil-araina y del cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 40:60) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo claro (27%) , MS (ESI): m/z = 499.1005 [M+H]+.
Intermediarios a) [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -ciclopropilmetil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -ciclopropilmetil-carbámico.
Sólido incoloro (99%), MS (ESI): m/z = 259.100 [M+H]+. b) Ester ter-butílico del ácido [4 - (2 -cloro-fenil ) -piridin-3 - il] -ciclopropilmetil-carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido ciclopropilmetil- (4 -yodo-piridin-3 -il) -carbámico y dél ;;ácido 2 -clorofenilborónico (CAS RN 1679-18-1) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo claro ("85%')", MS (ESI): m/z = 359.152 [M+H] + . í c) Éster ter-butílico del ácido ciclopropilmetil - (4 -yodo-piridin-3 -il) -carbámico . j,¦ jj» ¡ , El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-"butilico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ej emplo 85 , intermediario d) y (bromometil) ciclopropano (CAS RN 7051-34-5) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica . Aceite incoloro (76%), MS (ESI): m/z = 375.056 [M+H] + .
Ejemplo 87 N- (6,5' -dicloro-2' -fluoro- [4 , 4 ' ] bipiridinil -3 -il ) -N-meti - 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 73, a partir de la N- (6 -cloro-4 -yodo-piridin-3 -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 72, intermediario) y el 5-cloro-2-fluoro-4 -yodopiridina (CAS RN 659731-48-3) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70) para la separación cromatográfica . Aceite incoloro (89%), MS (ESI) : m/z = 511.009 [M+H] + . .'?.'-.' Ejemplo 88 . Ester metílico del ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil-benzoil) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -aminojacétido ' El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster metílico del ácido [4-2-cloro-fenil) -piridin-3-ilamino] -acético y del cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo (26%), MS (ESI): m/z = 517.075 [M+H]+. a) Éster metílico del ácido [4 - (2 -cloro-fenil) -piridin-3 -ilamino] -acético El compuesto del. título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster metílico del ácido { ter-butoxicarbonil- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético . Sólido blanquecino (95%), MS (ESI): m/z = 277.074 [M+H]+. b) Éster metílico del ácido {ter-butoxicarbonil- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -amino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster metílico del ácido [ter-butoxicarboríil- (4-yodo-piridin-3-il) -amino] -acético y del ácido 2-clorofeni'lborónico (CAS RN 1679-18-1) y utilizando un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 60:40) para la purificación cromatográfica;. Aceite incoloro (49%), MS (ESI): m/z = 377.126 [M+H] + . ..... c) Éster metílico del ácido [ter-butoxicarbonil- (4 -yodo-piridin-3-il) -amino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 14, intermediario d) y bromoacetato de metilo (CAS RN 96-32-2) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 55:45) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo (77%) , MS (ESI): m/z = 393.031 [M+H] + .
Ejemplo 89 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2 -metoxi-etil ) -3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2-metoxi-etil) -amina y del cloruro de 3 , 5-bis (trifluorometil)benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc '(100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica. Sólido amarillo' (53%), MS (ESI): m/z - 503.095 [M+H]+. ·; Intermediarios a) [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2 -metoxi -etil ):-'amlna El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster teríbutílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2-metoxi-etil) -carbámico utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Aceite " incoloro (72%), MS (ESI): m/z = 263.094 [M+H] + . b) Ester ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2 -metoxi-etil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) - (2-metoxi-etil) -carbámico y del ácido 2-clorofenilborónico (CAS N 1679-18-1) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Aceite incoloro (70%), MS (ESI): m/z = 363.147 [M+H]+. c) Éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) - (2-metoxi-etil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y 1-bromo-2-metoxietano y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80) para la purificación cromatográfica. Aceite amarillo claro (65%), MS (ESI): m/z = 379.051 [M+H]+. [ Ejemplo 90 N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -4-trifluorometil-benzamida A una solución del ácido 4- (trifluorometil) benzoico (115 mg, 605 pmol, CAS RN 328-90-5) en C¾C12 (2 mi) se agregaron N-metil-4- o-tolilpiridin-3-amina (0.1 g, 504 umol, ejemplo 1, intermediario a) , tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridinio (166 mg( 605 mol, CAS RN 878-23-9) y DIPEA (130 Mg, 176 mol, 1.01 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura por 66 horas. La solución roja se vació sobre ácido cítrico acuoso al 10% y diclorometano y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con EtOAc (isocrático) . Las fracciones que contenían el compuesto fueron evaporadas y el residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó dos veces con solución acuosa de Na2C03 2M, dos veces con HC1 1M acuoso y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. Sólido café (16%). MS (ESI): m/z = 371.14 [M+H]+.
Ejemplo 91 4 , N-dimetil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3-trifluorometil- benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y el ácido 4-metil-3- trifluorometil -benzoico (CAS RN 261952-01-6) después de un tiempo de reacción de 90 horas. Sólido gris (32%), MS (ESI): m/z = 335.15 [M+H] + .
Ejemplo 92 4 -metoxi -N-metil -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3-trifluorometil- benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y el ácido 4-metoxi-3- (trifluorometil) benzoico (CAS RN 213598-09-5) después de un tiempo de reacción de 88 horas. Sólido café (4%), MS (ESI): m/z = 401.15 [M+H] +.
Ejemplo 93 N-{4- [2- (2-hidroxi-etil) -fenil] -piridin-3 - il } -N-metil-3;, 5- bis-trifluorometil -benzamida A la solución de la N- (4-yodo-piridin-3-il) -N-metilr3 , 5- bis-trifluorometi1-benzamida (150 mg, 316 umol, ejemplo 36, intermediario a) en DMF (3 mi) se agregó el ácido 2- (2-ter-butildimetilsiloxi) etil) fenilborónico (88.7 mg, 316 µp???, CAS RN 913835-62-8) y solución acuosa de Na2C03 2M (1 mi)). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de argón por 15 minutos. Se agregaron acetato de Pd(II) (3.55 mg, 15.8 pmol) y trifenilfosfina (8.3 mg, 31.6 µp???) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C por 18 horas y luego se vació en 30 mi de HC1 acuoso 1M en 30 mi de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 60:40). Sólido incoloro (95 mg, 52%). MS (ESI): m/z = 469.134 [M+H] + . :: :: Ejemplo 94 : ,. ,.;„ ; 3-fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -4-trifluorometil- benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del N-metil-4-o-tolilpiridin-3-a.mina (ejemplo 1, intermediario a) , y el ácido 3-fluoro-4-(trifluorometil) benzoico (CAS R 115754-21-7) y utilizando un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 0:100) para. la purificación cromatográfica . Sólido café claro (20%), MS (ESI): m/z = 389.13 [M+H]+.
Ejemplo 95 4 -cloro-N-metil -N- (4 -o-tolil-piridin-3 - il ) - 3 -trifluorometil - benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a), y el ácido 4-cloro-3- (trifluorometil) benzoico (CAS RN 1737-36-6) y utilizando un gradiente de n-heptano;EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Sólido1 café claro (30%), MS (ESI): m/z = 405.10 [M+H]+.
Ejemplo 96 3 , 5 -N-trimetil -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida compuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 90, a partir del N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a), y el ácido 3 , 5-dimetilbenzoico (CAS RN 499-06-9) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Aceite café (3%), MS (ESI): m/z = 331.18 [M+H] + .
Ejemplo 97 3-cloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -4 -trifluorometil - benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a), y el ácido 3-cloro-4- (trifluorometil) benzoico (CAS RN 115754-20-6) y utilizando un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Sólido:1; café claro (37%), MS (ESI): m/z = 405.10 [M+H]+. !¦ Ejemplo 98 N- (6-metoxi- [2 , ' ] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3, 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la N- (4-yodo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida y el ácido 6-metoxipiridin-2-ilborónico (CAS RN 372963-51-4) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 60:40) para la purificación cromatográf ica . El producto fue purificado una segunda vez mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini®) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo : agua (50:50 a 95:5) . Aceite incoloro (17%) , MS (ESI) : m/z = 456.114 [M+H] + .
Intermediario a) N- (4-yodo-piridin-3-il) -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la (4 -yodo-piridin-3 - il ) -metil-amina y el cloruro de 3, 5-bis (trifluorometil)benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 40:60) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo claro (18%), MS (ESI) : m/z = 474.9738 [M+H]+. . b) (4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina : .
El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido (4 -yodo-piridin-3 - il ) -metil -carbámico . Aceite café (99%), MS (ESI) : m/z = 234.973 [M+H] + . ? i;;;; :. c) Éster ter-butílico del ácido (4 -yodo-piridin-3 - il ) -metil-carbámico j¦ : ·>» ; ¡ El compuesto del título fue preparado en analog a al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 14, intermediario d, ) , hidruro de sodio y yodometano (CAS RN 74-88-4) . El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con n-heptano:EtOAc (2:1). Sólido incoloro (58%), MS (ESI): m/z = 355.025 [M+H]+.
Ejemplo 99 N- (6 -metoxi ) - [3,4'] bipiridin-3 ' - il ) -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del N- (4 -yodo-piridin-3 -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 98, intermediario a), y el ácido 6-metoxipriridin-3-ilborónico (CAS RN 163105-89-3) y utilizando un -gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 60:40) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro' (74%), MS (ESI): m/z = 456.113 [M+H] + . .
Ejemplo 100 3-cloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometoxi-benzamida compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a), y el ácido 3-cloro-5- (trifluorometoxi) benzoico (CAS RN 158580-93-9) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:50) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo (31%), MS (ESI): m/z = 421.09 [M+H]+.
Ejemplo 101 N-metil-N- (4 -o-tolil -piridin-3 -il) -3 , 4-bis-trifluorometil- benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a), y el ácido 3 , 4-bis (trifluorometil) benzoico (CAS RN 133804-66-7) y utilizando un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica".!. -Sólido amarillo (43%), MS (ESI): m/z = 439.12 [M+H]+.
Ejemplo 102 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metilcarbamoilmétil -3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida una solución de ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil benzoil) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético (100 mg, 199 µp???) en DMF (2 mi) se agregó DIPEA (129 mg, 169 ih, 994 umol) , HATU (91.5 mg, 239 µp???) y clorhidrato de metilamina (16.1 mg, 239 µp???) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se vació sobre 30 mi de solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyéndb con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (67 mg, 65%). MS (ESI): m/z = 516.091 [M+H] + .
Intermediario Ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil-benzoil) - [4- (2,-Qloro-fenil) piridin-3-il] -amino) acético A una solución del éster metílico del ácido {(-3, 5-bis-trifluorometil-benzoil) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il];-;amino} -acético (109 mg, 211 umol, ejemplo 88) en dioxano (2: :ml) se agregó agua (2 mi) e hidróxido de litio hidratado (ll.l:mg;; 264 umol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se vació sobre 30 mi de HCl acuoso 1M y 30 mi de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo, una segunda vez con 30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar un sólido amarillo el cual fue lo suficientemente puro para el siguiente paso (119 mg, 112%) . MS (ESI): m/z = 503.060 [M+H] + .
Ejemplo 103 4-cloro-5-fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4 -o-tolilpiridin-3 -amina (ejemplo 1, intermediario a) y el ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico (CAS RN 25026-64-6) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo (17%), MS (ESI): m/z = 355.10 [M+H]+.
Ejemplo 104 3,4, 5-tri luoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina intermediario el ácido 3,4,b- trifluorobenzoico (CAS R 121602-93-5) después de un tiempo de reacción de 64 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC que eluye con un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 50:50) . Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y evaporadas. El sólido café resultante fue sometido a cromatografía una segunda, vez mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtÓAc (100:0 a 50:50). Sólido café claro (22%), MS (ESI): m/z = 357.12 [M+H] + .
Ejemplo 105 N- (4- (2 , 3-dimetil-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la N- (4 -yodo-piridin-3 - il ) -N-metil -3 , 5 -bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 98, intermediario a) y el ácido 2 , 3 -dimetilfenilborónico (CAS RN 183158-34-1) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (81%), MS (ESI): m/z = 453.140 [M+H] + .
Ejemplo 106 N-metil-N- [2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) - [3,4' ] bipiridinil - 3 ' - il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la N- (4-yodo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 98, intermediario a) y el ácido 2- (2 , 2 , 2-trifluorometoxi) iridin-3-ilborónico (Combi-Blocks Inc.) y utilizando un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (58%), MS (ESI): m/z = 524.103 [M+H]+.
Ejemplo 107 N- (2-ciclopropilmetoxi- [3 , ' ] bipi idinil-3 ' - il ) -N-metil-3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la N- (4 -yodo-piridin-3 - il ) -N-metil -3 , 5 -bis-trifluorometil -benzamida (ejemplo 98, intermediario a) y la 2 - (ciclopropilmetoxi ) -3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -benzamida (ejemplo 98, intermediario a) y la 2 - (ciclopropilmétoíci) -3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2- il ) piridina (CAS RN 848243-26-5) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo claro (63%), MS (ESI): m/z = 498.146 [M+H] + .
Ejemplo 108 3 ,?-dimetil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-tnetil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y el ácido 3-metil-5- (trifluorometil) -benzoico (CAS RN 117186-02-4) después de una segunda reacción de 67 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice en una columna de 10 g utilizando un sistema MPLC , eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 30:70). Aceite café claro (9%), MS (ESI): m/z = 385.15 [M+H]+.
Ejemplo 109 ; 3-cloro-N-metil-N- (4 -o-tolil-piridin-3 - il ) -5-trifluorometil- benzamida i compuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y el ácido 3-cloro-5- (trifluorometil) benzoico (CAS RN 39226-97-6) después de un tiempo de reacción de 68 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y evaporadas. El producto se disolvió en EtOAc y se extrajo tres veces con HC1 acuoso 1M. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se' evaporaron. El compuesto se purificó una segunda vez mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70). Sólido café claro (47%), MS (ESI): m/z = 405.10 [M+H] + .
Ejemplo 110 · N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2-fluoro-etil) -3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida : : El compuesto del título fue preparado en ana] íía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la [4- (2-cloro-fenil) piridin-3-il] - (2-fluoro-etil) -amina y el cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica para dar un primer lote del compuesto (sólido amarillo claro) . Una segunda purificación cromatográfica de las fracciones impuras remanentes y el licor madre dieron un segundo lote del compuesto. Sólido amarillo (25% en total), MS (ESI): m/z = 491.08 [M+H]+.
Intermediarios a) [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] - (2-fluoro-etil) -amina El. compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del ester ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2-fluoro-etil) carbámico. Sólido café claro (99%), MS (ESI): m/z = 251.107 [M+H]+. b) Ester ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2- luoro-etil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido (2-fluoro-etil) - (4-yodo-piridin-3-il) -car ámilco y el ácido 2 -clorofenilborónico (CAS RN 1679-18-1) / Aceite amarillo (86%), MS (ESI): m/z = 351.13 [M+H]+. '¦ c) Éster ter-butílico del ácido (2-fluoro-etil) -;(4-yodo-piridin-3-il) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejempl 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del "ácido (4 yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y 1-bromo-2-fluoroetano (CAS RN 762-49-2) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica. Sólido café claro (71%), MS (ESI): m/z = 367.03 [M+H] \ Ejemplo 111 N- [4- (3-cloro-2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N- (metil-3 , 5- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la N- (4-yodo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 98, intermediario a) y el ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico (CAS RN 352535-82-1) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo claro (64%), MS (ESI): m/z = 477.061 [M+H] + .
Ejemplo 112 · ;.; N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- ( 2 -metansul onil'-et11 ) - 3 , 5-trifluorometil-benzamida " El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2-metansulfonil-etil) amina y cloruro de 3,5— bis (trifluorometil) benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Espuma amarillo claro (36%), MS (ESI): m/z = 551.06 [M+H] + .
Intermediarios a) [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2-metansulfonil-etil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2-metansulfonil-etil) -carbámico. Espuma incolora (84%), MS (ESI): m/z = 311.02 [M+H]+. b) Éster ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2-metansulfonil-etil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) - (2-metansulfonil-etil) -carbámico y el ácido 2-clorofenilborónico (CAS RN 1679-18-1) . El ¡producto fue purificado mediante HPLC preparativa (columna Phenómenex Gemini) con un gradiente de acetonitrilo : agua (que contenía 0.05% de ácido fórmico) (10:90 a 98:21). Espuma café claro (67%), MS (ESI): m/z = 411.11 [M+H] + . c) Ester ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) - (2-metansulfonil-etil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 14, intermediario d) y l-bromo-2-metansulfonil-etano (CAS N 16523-02-7) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro (11%) , MS (ESI) : m/z = 427.02 [M+H] + .
Ejemplo 113 N-metil-N- [6- (lH-pirrol-2-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -3,5- bis- trifluorometil -benzamida A una solución del éster ter-butílico del ácido 2-{5-t ( 3 , 5-bis-trifluorometil-benzoil ) -met il-amino] -4-o-tolil-piridin-2-il } -pirrol-l-carboxílico (39 mg, 64.6 µ?????") en CH2C12 (2 mi) , se agregó TFA (2 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora; y '"luego se concentró a vació. El residuo se vació sobre una ; solución acuosa de 30 mi de NaHC03 y 30 mi de EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con 30 :ml de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. Sólido amarillo claro (32 mg, ;98%) . MS (ESI) : m/z = 504.151 [M+H] + . ' "| Intermediario Ester ter-butílico del ácido 2- (5- [ (3 , 5-bis-trifluorometil-benzoil) -metil-amino] -4-o-tolil-piridin-2-il} -pirrol-l-carboxílico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluoromet il -benzamida (ejemplo 12) y el ácido 1- (ter-butoxicarbonil) irrol-2-borónico (CAS RN 135884-31-0) y utilizando un gradiente de n-heptano-^EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo claro (18%), S. (ESI) : m/z = 604.202 [ +H] + .
Ejemplo 114 3 -metansulfonil-M-metil-N- (4 -o-tolil-piridin-3-il) -5 - trifluorometi 1 -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y el ácido 3 -metansulfonil - 5 -trifluorometil-benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 64 horas.. El compuesto se purificó por dos cromatografías sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Espuma café claro (30%), S (ESI): m/z = 449.11 [M+H]+.
Intermediarios a) Ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoico (1.0 g, 3.54 mmol) en dioxano (15 mi) se agregó agua (15 mi) e hidróxido de litio monohidratado (186 mg, 4.43 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se vació sobre 100 mi de HC1 acuoso 1M y 100 mi de EtOAc . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 100 mi de EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con 100 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. Sólido incoloro (939 mg, 98%), MS (ESI): m/z = 266.995 [M+H] + . b) Ester metílico del ácido 3 -metansulfpnil -5-trifluorometi1 -benzoico La mezcla que consiste de l-bromo-3 - (metilsulfonil) -5-(trifluorometil) benceno (0.20 g, 0.66 mmol, Combi-Blocks, Inc.), el complejo de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfonil) ferroceno-paladio (II) -diclorometano (20.4 mg, 0.025 mmol, CAS RN 72287-26-4) y Net3 (0.13 g, 0.184 mi, 1.32 mmol) en EtOAc (2 mi) y metanol (2 mi) se agitó a 100°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono de 70 bar por 20 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente se agregó gel de sílice y la suspensión café se evaporó. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50). Aceite café claro (0.156 g; 83%), MS (GC_MS (El)): m/z = 282.20 [M+H] + .
Ejemplo 115 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2-hidroxi-etil) -3,5- bis-trifluorometil -benzamida La solución del 2- (N- (4- (2-clorofenil) iridin-3-il) -3 , 5-bis (trifluorometil) benzamido) acetato de metilo (0.15 g, 0.29 mmol, ejemplo 88) en metanol (2.00 mi) se enfrió hasta 0°C. A la suspensión amarillo claro se agregó NaBH4 (22.0 mg, 0.58 mmol) y la reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente;.; ,„ La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4CI y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyente con un gradiente ' dé * h- heptano : EtOAc (100:0 a 30:70). El producto que contenía las fracciones fue combinado y parcialmente evaporado, después de lo cual comenzó la cristalización. La solución café claro sobrenadante fue retirada con pipeta y el sólido remanente fue secado bajo un alto vacío. Cristales incoloros (0.024 g 16%), MS (ESI): m/z = 489.08 [M+H]+.
Ejemplo 116 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2 , 2-difluoro-etil-3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del cloruro de [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2 , 2-difluoro-etil) -amina y el cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS R 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 70:30) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro (0.053 g; 11%), MS (ESI): m/z = 509.07 [M+H]+.
Intermediarios a) [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2, 2-difluoro-etil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico de;l. ¾cido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2, 2-difluoro-etil) -carbámico. Sólido café claro (94%)., MS (ESI) : m/z = 269.07 [M+H]+. b) Ester ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2, 2-difluoro-etil) carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (2,2-difluoro-etil) - (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico y el ácido 2-clorofenilborónico (CAS RJST 1679-18-1) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Aceite café claro (0.726 g; 89%) , MS (ESI) : m/z = 369.12 [M+H]+. c) Ester ter-butílico del ácido (2 , 2 , 2-difluoro-etil) - (4-yodo-piridin-3 -il) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) , y del 2-bromo-l , 1-difluoroetano (CAS R 359-07-09) .; Sólido café claro (0.85 g; 77%), MS (ESI): m/z = 385.02 [M+H]+.
Ejemplo 117 ·: :¦; * N-carbamoilmetil -N- [4 - ( 2-cloro-fenil ) -piridin-3 - il] -3 , 5 -bis - trifluorometil -benzamida : Una suspensión del ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil- benzoil) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético (0.15 g, 298 pmmol, ejemplo 102, intermediario) y EDC (172 mg, 895 µp???) en DMF (2 mi) se trató con l-hidroxi-7-azabenzotriazol (122 mg, 895 µp??? , CAS RN 39968-33-7) y se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos para dar una solución amarilla. Se agregaron cloruro de amonio (160 mg, 2.98 mmol) y DIPEA (386 mg, 521 pL, 2.98 mmol ) y la reacción se agitó por otras 3.75 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100).; Splido amarillo claro (0.099 g; 66%), MS (ESI): m/z = 502.07 [M+H] + .
Ejemplo 118 .; .
N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-dimetilcarbamoií-3 ; 5- bis-trifluorometil-benzamida una solución de ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil -benzoil ) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -amino} -acético (0.15 g, 298 µ??????, ejemplo 102, intermediario), HATU (136 mg, 358 µt???) y clorhidrato de dietilamina (29.2 mg, 358 mol) en DMF (2 mi) se trató con DIPEA (116 mg, 156 µL, 895 µp\?1) y sea agitó a temperatura ambiente por 1.75 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con .EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma amarillo claro (0.127 g; 80%), MS (ESI): m/z = 530.12 [M+H] + .
Ejemplo 119 2 -cloro-6 , N-dimetil -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) - isonicotinamida' El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-ol-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y del ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (CAS R 25462-85-5) después de un! tiempo de reacción de 64 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC, eluyendo con un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma café claro (7%), MS (ESI): m/z = 352.12 [M+H] + .
Ejemplo 120 2 , 6-dicloro-N-metil-N- (4 -o-tolil -piridin-3 -il ) - isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y del ácido 2,6-dicloro-isonicotínico (CAS R 5398-44-7) después de un tiémpó de reacción de 18 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre . una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con EtOAc (isocrático) . Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y evaporadas para dar una espuma incolora. La espuma fue disuelta en EtOAc y disuelta tres veces con solución acuosa 2M de Na2C03 y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. Espuma incolora' (13%), MS (ESI): m/z = 372.07 [M+H] + .
Ejemplo 121 Metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amida del ácido 4,6-dimetil- piridin-2 -carboxílico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y del ácido 4 , 6-dimetilpiridin- 2-carboxílico (CAS RN 18088-10-3) después de un tiempo de reacción de 64 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Aceite café claro (37%), MS (ESI): m/z = 332.18 [M+H] + .
Ejemplo 122 Metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amida del ácido 4-cloro-6- meti1-piridin-2 -carboxílico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo.90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-ámina (ejemplo 1, intermediario a) y del ácido 4-cloró-6- metilpiridin-2-carboxílico (CAS RN 30235-19-9) . Sólido incoloro (35%), MS (ESI): m/z = 352.12 [M+H] + .
Ejemplo 123 Metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amida del ácido 4,6-dicloro- piridin-2 -carboxílico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y del ácido 4 , 6-dicloro-piridin-2-carboxílico (CAS RN 88912-25-8) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (7%), MS (ESI): m/z = 372.07 [M+H]+.
Ejemplo 124 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il) -N-ciclopropil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la [4- (2-clorptfeñi ) -piridin-3-il] -ciclopropil-amina y del cloruro de 3,5- bis (trifluorometil)benzoilo (CAS RN 1271-19-8). El compuesto fue purificado por dos cromatografías subsecuentes sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (columna de 10 g, gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) y n-heptano:EtOAc (100:0 a 60:40)) y por HPLC preparativa (columna de Phemomenex Gemini) con un gradiente de acetonitrilo : agua (que contenía 0.05% de ácido fórmico) (10:90 a 98:2). Sólido incoloro (24%), MS (ESI): m/z = 485.08 [M+H]+.
Intermediarios a) [4- (2-cloro-fenil)piridin-3-il] -ciclopropil-amina Una solución enfriada con hielo de [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (1-metoxi-ciclopropil) -amina (0.105 g, 0.382 mmol) en THF (2 mi) fue tratada con LiAlH4 (14.5 mg, 0.382 mmol) y agitada a 0°C por 1 hora. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó por 2.25 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de tartrato de potasio y sodio y EtOAc, y las capás se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secarón sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incoloro (0.074 g; 79%), MS (ESI): m/z = 245.08 [M+H]+. ; b) (4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (1-metoxi-ciclopropil) -amina Paso a: Una solución de la 4- (2-clorofenil) piridin-3-amina (0.3 g, 1.47 mmol) en MeOH (1.5 mi) y AcOH (352 mg, 0.336 mi, 5.86 mmol) se trató gota a gota con (1-etoxiciclopropoxi ) trimetilsilano (294 mg, 0.338 mi, 1.69 mmol, CAS RJNT 27374-25-0) a temperatura ambiente. Después de agitar por 1 hora, la mezcla de reacción se calentó a reflujo, se agitó por 22.5 horas y luego se evaporó. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Paso b: A una solución enfriada con hielo de NaBH4 (111 mg, 2.93 mmol) en THF (2 mi) se agregó gota a gota el complejo de trifluoruro de boro-éter dimetílico (416 mg, 0.372 mi, 2.93 mmol, CAS N 353-42-4) y la suspensión blanca se agitó a 0°C por 1 hora. A esta mezcla de reacción se agregó gota a gota una solución del producto crudo del paso a en THF (4 mi) en 45 minutos. Después de agitar a 0°C por 15 minutos, el baño de enfriamiento fue retirado y la agitación se continuó a temperatura ambiente por 21 horas. La reacción se calentó a reflujo toda la noche y después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, se agregaron solución acuosa de NaOH 2M y EtOAc . Después de agitar por 15 minutos, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, se trataron con Igel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100), seguido por tres cromatografías adicionales sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incoloro (0.044 g) , MS (ESI): m/z = 275.10 [M+H] + . c) (4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - ilamina Una solución enfriada con hielo del éster ter-butílico del ácido [4- (2-clorofenil) -piridin-3-il] -carbámico (1.08 g, 3.54 mmol) en CH2C12 (11 mi) se trató con TFA (4.04 g, 2.73 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 3.5 horas. Los materiales volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio y el residuo se recogió en CH2C12 y en solución acuosa saturada de NaHC03 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04/ se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (0.658 g, 90%), MS (ESI) : m/z = 205.05 [M+H]+. a) Éster ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -paridin-3-il] -carbámico '; El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido,;. (4- yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y ácido 2-clorofenilborónico (672 mg, 4.3 mmol , CAS R 1679-18- 1) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 0:50) para la purificación cromatográfica . Espuma amarilla clara (1.08 g, 90%), MS (ESI): m/z = 305.11 [M+H] + .
Ejemplo 125 Ester bencílico del ácido (2- { (3 , 5-bis-trifluorometil- benzoil) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -amino) -etil) - carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir del éster bencílico del ácido { 2 - [4 - (2-cloro- fenil) -piridin-3 - ilamino] -etil } - carbámico y del cloruro de 3 , 5 -bis (trifluorometil ) bénzpilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-h:eptano- EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro (36%), MS (ESI): m/z = 622.13 [M+H] + .] Intermediarios a) Éster bencílico del ácido {2- [4- (2 -cloro-fenil ) -piridin- 3-ilamino] -etil } -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido (2-benciloxicarbonilamino-etil) -4- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -carbámico. Espuma café claro (97%), MS (ESI): m/z = 382.13 [M+H] + . b) Éster ter-butílico del ácido 2-benciloxicarbonilamino-etil) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -carbámico (ejemplo 124, intermediario d) y del éster bencílico del ácido (2-bromo-etil) -carbámico (CAS N 53844-02-3) y utilizando un gradiente de n-heptano-éter metílico de ter-butilo (100:0 a 30:70) para la separación cromatográfica . Espuma incolora (53%), MS (ESI): m/z = 482.18 [M+H] + .
Ejemplo 126 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -N-isopropil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la [4- (2-cloro-fenil) -piridiri-3-il] -isopropil-amina y el cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica. Sólido amarillo (19%), MS (ESI): m/z = 487.10 [M+H]+.
Intermediarios a) [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -isopropil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -isopropil-carbámico. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incoloro (88%), MS (ESI): m/z = 247.1 [M+H]+. b) Éster ter-butílico del ácido [4-2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -isopropil-carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -isopropil-carbámico y el ácido 2-clorofenilborónico .(CAS RN 1679-18-1) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la separación cromatográfic . Aceite incoloró (85%), MS (ESI): m/z = 347.15 [M+H]+. c) Éster ter-butílico del ácido (4 -yodo-piridin-3 - il ) -isopropil-carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y el 2-bromo-propano (CAS RN 75-26-3) y utilizando un gradiente dé n- heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la separación cromatográfica Sólido incoloro (53%), MS (ESI) : m/z = 363.06 [M+H]+.
Ejemplo 127 N-metil-N- (6-metil-4-o-tolil-piridin-3-il) -3,5-bis- trifluorometil -benzamida A una solución de la N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (0.15 g, 0.317 mmol, ejemplo 12) en THF (2 mi) se agregaron cloruro de metilzinc (0.238 mi, 0.476 mmol, solución 2M en THF), 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (0.4 mi, CAS RN 80-73-9) y dicloruro de (1,3-bis (2 , 6-diisopropilfenil) imidazoliden) (3-cloropiridil)paladio (II) (4.31 mg, 0.00635 mmol, Sigma-Aldrich) y la reacción se agitó a 50°C (temperatura de baño de aceite) por 1 hora. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas se lavaron con salmuera; se secaron sobre MgS0 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) . Aceite incoloro (0.122 g; 85%), MS (ESI): m/z = 453.14 [M+H]+.
Ejemplo 128 3-dimetilsulfamoil-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y el ácido 3- [ (dimetilamino) sulfonil] -5-(trifluorome il)benzoico (Butt Park Ltd.)- El producto fue purificado una segunda vez utilizando HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini®) y un gradiente de acetonitrilo: agua (que contenía 0.05% de ácido fórmico) (10:90 a 98:2). Espuma café claro (20%), MS (ESI): m/z = 478.1 [M+H]+.
Ejemplo 129 3-fluoro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N- metil-5-trifluorometil-benzamida ·¦¦ ¦ El compuesto del título fue preparado en analogía al ejempl 72, intermediario, a partir de la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) piridin-3-il] -metil-amina y el cloruro del ácido 3-fluofo-5 (trifluorometil) benzoico (CAS R 171243-30-4) . El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) . Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y evaporadas. El sólido amarillo fue adicionalmente purificado mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini®) con un gradiente de acetonitrilo ragua (que contenía 0.05% de ácido fórmico) (50:50 a 95:5). Sólido amarillo claro (23%). MS (ESI): m/z = 423.113 [M+H]+.
Intermediario [4- (2-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 98, intermediario b) y del ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico (CAS RN 179899-07-1) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 20:80) para la purificación cromatográfica . · Aceite amarillo claro (85%), MS (ESI): m/z = 233.108 [M+H]+.
Ejemplo 130 N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-fluoro-N- metil-5-trifluorometil -benzamida compuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 72, a partir de la [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y el cloruro del ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil) benzoico (CAS RN 171243-30-4) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 20:80) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo (33%) , MS (ESI) : m/z = 441.103 [M+H]+.
Intermediario [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4 -yodo-piridin-3 - il ) -metil -amina (ejemplo 98, intermediario b) y el ácido 4 , 5 -difluoro-2 -metoxifenilborónico (CAS RN 870777-32-5) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro (91%), MS (ESI): m/z = 251.099 [M+H] + .
Ejemplo 131 N-metil-N- (4 -o-tolil-piridin-3 - il) -2 , 6 -trifluorome il-^ isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y el ácido. 2,6- bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.). El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:EtOAc (100:0 a 70:30). Espuma amarillo claro (61%). MS (ESI): m/z = 440.118 [M+H]+.
Ejemplo 132 N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3- luoro-N- (2,2, 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina y el cloruro del ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoico (CAS R 171;243-3'0-4) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Espuma amarillo claro (39%), MS (ESI): m/z = 509.091 [M+H] + .
Intermediarios a) [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] - (2,2,2-trifluoro-etil ) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido [4 - (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil ) -piridirí-'3 -'11] - (2, 2 , 2-trifluoro-etil) -carbámico. Sólido incoloro (99%) . MS (ESI) : m/z = 319.087 [M+H]+. b) Ester ter-butílico del ácido [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il) - (2,2, 2-trifluoro-etil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) - (2, 2, 2-trifluoro-etil) -carbámico (ejemplo 85, intermediario c) y el ácido 4 , 5-difluoro-2-metoxifenilborónico (CAS RN 870777-32-5) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (79%), MS (ESI) : m/z = 419.139 [M+H]+.
Ejemplo 133 3 -dimetilsulfamoil -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3- il] -N- (2,2, 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina y el ácido 3-dimetilsulfamoil - 5 - trifluorometil -benzoico (Buttpark Ltd.) y utilizando un gradiente de CH2Cl2:EtOAc (100:0 a 90:10) para la purificación cromatográfica . Espuma amarillo claro (42%) , MS (ESI).: m/z = 580.112 [M+H] + .
Intermediarios a) [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] - (2,2,2-trifluoro-etil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -carbámico . Sólido incoloro (94%). MS (ESI): m/z = 301.096 [M+H]+. b) Éster ter-butílico del ácido [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] - (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) - (2, 2, 2-trifluoro-etil) -carbámico (ejemplo 85, intermediario c) y el ácido 4-fluoro-2 -metoxifenilborónico (CAS R 179899-07-1) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . ; Sólido incoloro (74%), MS (ESI): m/z = 401.148 [M+H] + .
Ejemplo 134 3-fluoro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] - - (2,2, 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida compuesto del título fue preparado en analogía' ejemplo 72, a partir de la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina (ejemplo 133, intermediario a) y el cloruro del ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoico (CAS RN 171243-30-4) . El compuesto del título fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 50:50), seguido por HPLC preparativa utilizando un gradiente de metanol:agua (10:50 a 95:5). Sólido incoloro (22%). MS (ESI): m/z = 491.099 [M+H]+.
Ejemplo 135 N- (2-metoxi- [3,4' ] bipiridinil -3 ' -il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoro- etil) -3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (2-metoxi- [3,4' ]bipiridinil-3' -il) - (2,2, 2-trifluoro-etil) -amina y del cloruro de 3, 5-bis (trifluorometil) benzoilo! (C¾S. RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica. Espuma amarillo claro (21%), MS (ESI): m/z = 524.100 [M+H] \ Intermediarios ¦'¦ a) (2-metoxi- [3,4' ]bipiridinil-3 ' -il) - (2 , 2, 2-trifluoro-etil) -amina compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido (2 -metoxi- [3 , 4 ' ] bipiridinil-3 ' -il) - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) -carbámico. Sólido amarillo claro (92%). MS (ESI) : m/z = 283 [M+H] + . b) Éster ter-butílico del ácido (2 -metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) - (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) - (2,2, 2-trifluoro-etil) -carbámico (ejemplo 85, intermediario c) y el ácido 2-metoxipiridin-3-borónico (CAS RN 163105-90-6) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo claro (87%), MS (ESI): m/z = 384.154 [M+H]+.
Ejemplo 136 N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metansulfonil-N- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90,. a partir de la [4 - ( 4 - fluoro- 2 -metoxi - feni 1 ) -piridin- 3 - i 1 ] - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro- etil ) - amina (ejemplo 133, intermediario a) y del ácido 3 -metansulfonil - 5 -tri fluorome i 1 -benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:EtOAc (100:0 a 85:15). Espuma amarillo claro (43%). MS (ESI) : m/z = 551.087 [M+H] + .
Ejemplo 137 N- [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -i13 -3- metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina (ejemplo 114, intermediario) y del ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil -benzoico (ejemplo1 43, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 5 días. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50), seguido por HPLC preparativa utilizando un gradiente de metanol:agua (10:90 a 95:5). Espuma incolora (46%). MS (ESI): m/z = 501.091 [M+H] + .
Ejemplo 138 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil- N-metil-5 - trifluoromet il-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina (ejemplo 129, intermediario a) y del ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOÁc (100:0 a 50:50), seguido por HPLC preparativa utilizando un gradiente de metanol : agua (10:90 a ', 9 b' : 5 ) . Espuma incolora (44%) . MS (ESI) : m/z = 483.099 [M+H]+.
Ejemplo 139 N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil- N- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4, 5-difluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina (ejemplo 132, intermediario a) y del ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil -benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:EtOAc (100:0 a 85:15). Espuma café claro (21%). MS (ESI): m/z = 569.077 [M+H] + .
Ejemplo 140 N- [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -3- dimetilsulfamoil-N- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil- benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina (ejemplo 132, intermediario a) y ácido 3-dimetilsulfamoil-5-trifluorometil-benzoico (Buttpark, Ltd. ) . El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:EtOAc (100:0 a 90:10), seguido por HPLC preparativa utilizando un gradiente de metanol:agua (10:50 a 95:5). Espuma café claro (13%). MS (ESI): m/z = 598.104 [M+H]+.
Ejemplo 141 3-fluoro-N- (2-metoxi- [3 , ' ] bipiridinil-3 ' -il) -N- (2,2,2- trifluoro-etil) -5-trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' - il ) - (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil-amina (ej emplo 135, intermediario a) y ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoico (CAS RN 161622-05-5) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo claro (16%). MS (ESI): m/z = 474.104 [M+H] + .
Ejemplo 142 3 -metansulfonil-N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N- (2,2, 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la (2 -metoxi - [3 , 4 '] ipiridinil-3 ' - il) - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina (ejemplo 135, intermediario a) y del ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:EtOAc (100:0 a 85:15), seguido por HPLC preparativa utilizando un gradiente de metanol:agua (10:50 a 95:5). Espuma amarillo claro (28%). MS (ESI): m/z = 534.090 [M+H] + .
Ejemplo 143 3 -dimetilsulfamoil-N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi- fenil) -piridin-3- il] -N-metil-5-trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina (ejemplo 129, intermediario) y del ácido 3 -dimetilsulfamoil-5-trifluorometil-benzoico (Buttpark Ltd.) después de un tiempo de reacción de 65 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC, eluyendo con EtOAc . Espuma café claro (19%). MS' (ESI): m/z = 512.13 [M+H] + .
Ejemplo 144 N- [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-2 , 6- trifluorometil- isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina (ejemplo 130, intermediario) y del ácido 2, 6-bis (trifluorometil) isonicotlnico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 23 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido café claro (38%). MS (ESI): m/z = 492.10 [M+H] + . ;i \,, .
Ejemplo 145 N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil- ' -il) -N- (2,2, 2 -tri luoro-; etil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la (2-metoxi- [3 , 4 '] bipiridihil-3 ' -il) - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina (ejemplo 135, intermediario a) y del ácido 2, 6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 96 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC, eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido amarillo claro (41%) . MS (ESI) : m/z = 525.10 [M+H]+.
Ejemplo 146 N- [4- (4, 5-difluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N- (2,2,2- trifluoro-etil ) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en anal.ógía ; al ejemplo 90, a partir de la [4 - (4 , 5 -difluoro-2 -metoxi- fenil ) -piridin-3-il] - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina (ejemplo' 132, intermediario a) y del ácido 2,6-bis (tri luorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 96 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice ¿obre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC, eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido amarillo claro (31%). MS (ESI): m/z = 560.08 [M+H] + .
Ejemplo 147 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N- (2,2,2- trifluoro-etil ) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina (ejemplo 133, intermediario a) y del ácido 2 , 6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 96 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC, eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido café claro (44%). MS (ESI): m/z = 542.09 [M+H]+.
Ejemplo 148 ; N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-2,6-bis- trifluorometil- isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-mina (ejemplo 129, intermediario) y del ácido 2,6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 22 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC, eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido café claro (73%). MS (ESI): m/z = 474.11 [M+H]+.
Ejemplo 149 2-ciano-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y del ácido 3-ciano-5-trifluorometil-benzoico después de un tiempo de reacción de 94 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía spbre gel de sílice utilizando una columna de 10 g eluyendo con un EtOAc seguido por una segunda cromatografía sobre una columna de 5 g eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incoloro (2%). MS (ESI): m/z = 396.13 [M+H] + .
Intermediarios a) Ácido 3-ciano-5-trifluorometil-benzoico A una solución el éster metílico del ácido 3-ciano-5-trifluorometil-benzoico (0.084 g, 0.367 mmol) en dioxano (0.5 mi) se agregó agua (0.05 mi) e hidróxido de litio monohidratado (19.2 mg, 0.458 mmol) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se recogió en dioxano y en solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. Sólido café claro (0.09 g; 85%), MS (ESI) : m/z = 214.01 [M-H] " . b) Ester metílico del ácido 3-ciano-5-trifluorometil-benzoico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 114, intermediario b, a partir del 3-bromo-5-trifluorometil-benzonitrilo (CAS R 691877-03-9) . El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido café claro (51%), MS (GC-MS (El) ) : m/z = 229 [M] .
Ejemplo 150 N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -N- (2 , 2 , 2 -trifluoro-et?1 ) -2,6-bis- trifluorometil- isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo a partir de la (4-o-tolil-piridin-3-il) - (2 , 2 , 2-trifluoro- -amina y el ácido 2 , 6-bis (trifluorometil) isonicotínico ' (key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 23 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) . Sólido café claro (26%) . MS (ESI) : m/z = 508.11 [M+H]+.
Intermediarios a) (4-o-tolil-piridin-3-il) - (2, 2, 2-trifluoro-etil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-piridin-3-il) - (2,2, 2-trifluoro-etil) -amina y el ácido 2-metilfenilborónico (CAS RN 16419-60-6) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica. Sólido café claro (91%), MS (ESI): m/z = 267.11 [M+H]+. b) (4-yodo-piridin-3-il) - (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éter ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) - (2, 2, 2-trifluoro-etil) -carbámico (ejemplo 85, intermediario c) . Sólido incoloro (98%), MS (ESI): m/z = 302.96 [M+H]+.
Ejemplo 151 N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2,2, 2-trifluoro-etil) - 2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (2-fluoro- fenil ) -piridin-3 - il] -(2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina y el ácido 2,6-bis (trifluorometil ) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 25 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) . Sólido café claro (38%). MS (ESI): m/z = 512.08 [M+H] + .
Intermediario [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il3 - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina El compuesto del título fue preparado a partir de la (4-yodo-piridin-3-il) - ( , , 2-trifluoro-etil) -amina (ejemplo 150, intermediario b) y del ácido 2-fluorofenilborónico (CAS RN 1193-03-9) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro (85%), MS (ESI): m/z = 271.09 [M+H] + .
Ejemplo 152 :¡ ; N-metil-3-morfolin-4-il-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5- trifluorometi1-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4 -o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo, 1, intermediario a) y el ácido 3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzoico (CAS RN 250682-08-7) después de un tiempo de reacción de 5 días. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido incoloro (12%). MS (ESI): m/z = 456.188 [M+H] + .
Ejemplo 153 N- (2 , 2-difluoro-etil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3-il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la (2 , 2 -difluoro-etil) - [4 - ( -fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -amina y el ácido, 2,6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) .después de un tiempo de reacción de 68 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido café claro (57%). MS (ESI): m/z = 524.10 [M+H] + .
Intermediarios a) (2, 2-difluoro-etil) - [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) - piridin-3-il] -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (2 , 2-difluoro-etil) - (4-yodo- piridin-3-il) -amina y el ácido 4-fluoro-2 -metoxifenilborónico (CAS RN 179899-07-1) y utilizando un gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro (78%), MS (ESI): m/z = 283.18 [M+H] + . b) (2, 2-difluoro-etil) - (4-yodo-piridin-3-il) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido (2 , 2-difluoro-etil) - (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 116, intermediario c) . Sólido blanquecino (98%), MS (ESI): m/z = 284.97 [M+H] + .
Ejemplo 154 N- (2 , 2-difluoro-etil) -N- [4- (4 , 5-di luoro-2 -metoxi-fenil) - piridin-3-il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la (2 , 2-difluoro-etil) - [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -amina y el ácido 2,6-bis (trifluorometil) sonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 66 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) . Sólido café claro (66%). MS (ESI): m/z = 542.09 [M+H] + .
Intermediario (2, 2-difluoro-etil) - [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (2 , 2 -difluoro-etil )- (4 -yodo-piridin-3-il) -amina (ejemplo 153, intermediario b) y del ácido 4 , 5-difluoro-2-metoxifenilborónico (CAS R 870777-32-5) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 20:80) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro' (73%), MS (ESI): m/z = 301.10 [M+H] + .
Ejemplo 155 N- (2, 2-difluoro-etil) -N- [4- ( 2 -fluoro-fenil ) -piridin-3-il] - 2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 90, a partir de la (2 , 2-difluoro-etil )- [4 - (2 -fluoro-fenil) -piridin-3-il] -amina y el ácido 2,6-bis (trifluorometil ) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 68 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) . Sólido café claro (44%). MS (ESI): m/z = 494.09 [M+H] + .
Intermediario (2, 2-difluoro-etil) - [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (2 , 2-difluoro-etil) - (4-yodo-piridin-3-il) -amina (ejemplo 153, intermediario b) y del ácido 2-fluorofenilborónico (CAS RN 1193-03-9) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica. Sólido incoloro (87%), MS (ESI): m/z = 252.1 [M+H]+.
Ejemplo 156 N- (2 , 2-difluoro-etil) -N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 il) 2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la (2 , 2-difluoro-etil) - (2-metoxi-[3 , 4 ' ] bipiridinil-3 ' -il) -amina y el ácido 2,6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 67 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido café claro (64%). MS (ESI): m/z = 507.11 [M+H] + .
Intermediario (2, 2-difluoro-etil) - (2-metoxi- [3,4' ] bipiridinil-3 ' -il) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a parti de la (2 , 2-difluoro-etil) - (4-yodo-piridin-3-il) -amina (ejemplo 153, intermediario b) y del ácido 2-metoxipiridin-3-borónico (CAS R 163105-90-6) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro' (83%), MS (ESI): m/z = 266.11 [M+H] + .
Ejemplo 157 ; N- (2 , 2-difluoro-etil) -N- (4-o-tolil-piridin-3-il] -2 , 6-bis- trifluorometil- isonico inamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la (2 , 2-difluoro-etil) - (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina y el ácido 2,6-bis ( trifluorometil ) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 68 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) . Sólido café claro (34%) . MS (ESI) : m/z = 490.11 [M+H] + .
Intermediario (2, 2 -difluoro-etil ) - (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (2 , 2-difluoro-etil) - (4-yodo-piridin-3-il) -amina (ejemplo 153, intermediario b) y del ácido 2-metilfenilborónico (CAS R 16419-60-6) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica. Sólido incoloro (93%), MS (ESI): m/z = 248.1 [M+H]+. ; Ejemplo 158 ', ' íl N- [4- (4 , 5 -difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N- ( 2 - metansulfonil-etil) -2 , 6-bis-trifluorometil -isonicotiriamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4 , 5-dif luoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (2-metansulfonil-etil) -amina y el ácido 2 , 6 -bis (trifluorometil) isonicot ínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 15 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido café (42%) . MS (ESI) : m/z = 584.09 [M+H] +.
Intermediarios a) [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (2-metansulfonil-etil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4 -yodo-piridin-3 - il ) - (2-metansulfonil-etil) -amina y el ácido 4 , 5 -metoxifenilborónico (CAS RN 870777-32-5) y utilizando un gradiente de CH2C12 :metanol (100:0 a 85:15) para la purificación cromatográfica . Espuma café claro (76%) , MS (ESI) : - m/z = 343.09 [M+H]+. b) (4-yodo-piridin-3-il) - (2-metansul onil-etil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido ( -yodo-piridin- 3 - il ) - (2-metansulfonil-etil) -carbámico (ejemplo 112, intermediario c) . Sólido blanquecino (98%), MS (ESI) : m/z = 326.97 [M+H] + . · „ Ejemplo 159 N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2-metansulfonil-etil) - 2 , 6-bis-trifluorometil- isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -(2-metansulfonil-etil) -amina y el ácido 2,6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 15 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0 : 100 ). ; Sólido blanquecino (38%). S (ESI): m/z = 536.09 [M+H]+.
Intermediario [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] - (2-metansulfonil-etil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4 -yodo-piridin-3 -il ) - (2 -metansulfonil-etil) -amina (ejemplo 158, intermediario b) y el ácido 2-fluorofenilborónico (CAS RN 1193-03-09) y utilizando un gradiente de CH2C12 :metanol (100:0 a 70:30) pára^ 'la purificación cromatográfica . Espuma café claro (85%) , MS (ESI): m/z = 295.09 [M+H]+.
Ejemplo 160 N- (2 -metansulfonil-etil) -N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' - il) -2 , 6 -bis-trifluorometil - isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la (2-metansulfonil-etil) - (2-metoxi - [3 , 4 ' ] bipiridinil - 3 ' - il ) amina y el ácido 2,6-bis (trifluorometil ) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 15 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100 :'0 a 0:100). Sólido café claro (14%). MS (ESI): m/z = 549.10 [M+H] + .
Intermediario ( 2 -metansulfonil -etil ) - ( 2 -metoxi - [3,4' ]bipiridinil-3 "- il ) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la ( 4 -yodo-piridin- 3 -il ) - (2 -metansulfonil-etil) -amina (ejemplo 158, intermediari¡o $),!: y el ácido 2-metoxipiridin-3-borónico (CAS RN 163105-90-6) y utilizando un gradiente de CH2C12 :metanol (100:0 a 85:15) para la purificación cromatográfic . Sólido café (89%), S (ESI): m/z = 308.11 [M+H] + .
Ejemplo 161 N-cianometil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3,5-bis- trifluorornetil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del (4-o-tolil-piridin-3-ilamino) -acetonitrilo y el ácido 3 , 5-bis-trifluorometil -benzoico (CAS RN 725-89-3) después de un tiempo de reacción de 18 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de :· n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y evaporadas hasta que se formó una suspensión. El sólido incoloro fue filtrado y lavado con una pequeña cantidad de una mezcla de EtOAc:n-heptano (1:6). Sólido incoloro (37%). MS (ESI): m/z. = 464.12 [M+H]+.
Intermediarios a) (4-o-tolil-piridin-3-ilamino) -acetonitrilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-piridin-3-ilamino) -acetonitrilo y el ácido 2-metilfenilborónico (CAS RN 16419-60-6) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro (48%), MS (ESI): m/z = 224.12 [M+H]+. b) (4-yodo-piridin-3-ilamino) -acetonitrilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido cianometil- (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 20:80). Aceite café claro (62%), MS (ESI): m/z = 259.97 [M+H]+. c) Éster ter-butílico del ácido cianometil - (4 -yodo-piridin-3-il) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y bromoacetonitrilo (CAS RN 590-17-0) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a' 50': 50) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo claro (95%), MS (ESI): m/z = 360.02 [M+H] + . ^ ' Ejemplo 162 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N- (2- tansulfonil-etil) -2 , 6-bis-trifluorometil - isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil) -piridin-3-il] - (2-metansulfonil-etil) -amina y el ácido 2,6-bis (trifluorometil) isonicotínico ( ey Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 17 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un -gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100)..'¦ Una segunda cromatografía (HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini®) , gradiente de acetonitrilo : agua (que contenía 0.05% de ácido fórmico) (10:90 a 98:2) dio el producto deseado como una espuma blanquecina (10%) . MS (ESI ) : m/z = 566.10 [ +H] + .
Intermediario [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] - ( 2-metansulfon'il-etil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía : al ejemplo 72, a partir de la (4 -yodo-piridin-3 -il ). - ( 2 - metansulfonil-etil) -amina (ejemplo 158, intermediario b) y del ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico (CAS RN 179899-07-1) y utilizando un gradiente de CH2Cl2:EtOAc (100:0 a 85:15) para la purificación cromatográfica . Espuma incolora (55%), MS (ESI): m/z = 325.10 [M+H] + .
Ejemplo 163 N- (2-metansulfonil-etil) -N- (4 -o-tolil-piridin-3 -il ) -2,6-bis- trifluorometil - isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la (2 -metansulfonil -etil ) - (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina y el ácido \ V2>6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 17 horas. El compuesto y fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Una segunda cromatografía (HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini®) , gradiente de acetonitrilo : agua (que contenía 0.05% de ácido fórmico) (10:90 a 98:2) dio el producto deseado como un sólido blanquecino (10%). MS (ESI): m/z = 532.11 [M+H]? .
Intermediario (2-metansulfonil-etil) - (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-piridin-3-il) - (2-metansulfonil-etil) -amina (ejemplo 158, intermediario b) y del ácido 2-metil-fenilborónico (CAS RN 16419-60-6) y utilizando un gradiente de CH2Cl2 :metano1 (100:0 a 85:15) para la purificación cromatográfica. Aceite café (85%), MS (ESI) : m/z = 291.12 [M+H]+.
Ejemplo 164 3-amino-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil- benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico de.l ácido {3- [metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -carbamoil] -5-trifluorométil-fenil} -carbámico y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica. : Sólido incoloro (94%), MS (ESI): m/z = 386.147 [M+H] +.
Intermediario a) Éster ter-butílico del ácido { 3- [metil- (4-Ó-tólil-piridin-3-il) -carbamoil] -5-trifluorometil-fenil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y el ácido 3-ter-butoxicarbonilamino-5-trifluorometil -benzoico y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:60) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro (4%) , MS (ESI): m/z = 486.20 [M+H]+. b) Ácido 3 -ter-butoxicarbonilamino- 5 -trifluorometil-benzoico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del éster metílico del ácido 3-ter-butoxicarbonilamino-5 -trifluorometil-benzoico . MS (ESI) : m/z = 304.0809 [M-H]~. c) Ester metílico del ácido 3-ter-butoxicarbonilamino-5-trifluorometil-benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3-amino-5-trifluorometil-benzoico (2 g, 9.13 mol, CAS RN 22235-25-4) en CH2C12 (30 mi) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (1.99 g, 9.13 mmol, CAS RN 24424-99-5) y DMAP (1.11 g, 9.13 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambienté^ por' .2 horas. La mezcla de reacción se trató con gel de sílice y se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 70:30). Sólido incoloro (76%). MS (GC MS (El) ) : m/z = 319.1 (M+) .
Ejemplo 165 N- (2-ciano-etil) -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 3- (4-o-tolil-piridin-3-ilamino) -propionitrilo y el ácido 3 , 5 -bis ( tri fluoifomefcil ) benzoico (CAS RN 725-89-3) después de un tiempo de reacción de 19 horas. El compuesto fue purificado mediante dos cromatografías (columna de 10 g y 5 g, respectivamente) utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incoloro (2%). MS (ESI): m/z = 478.13 [M+H] + .
Intermediarios a) 3- (4 -o-tolil -piridin-3 - ilamino) ] -propionitrilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del 3 - (4 -yodo-piridin-3 - ilamino) -propionitrilo y el ácido 2 -metilfenilborónico (CAS RN: 16'419-60-6) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro (81%), MS (ESI): m/z = 238.13 [M+H] + . '' b) 3- (4-yodo-piridin-3-ilamino) -propionitrilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido (2-ciano-etil) - (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido café claro (75%), MS (ESI): m/z = 273.98 [M+H]+. c) Éster ter-butílico del ácido (2-ciano-etil) - (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y 3 -bromopropionitrilo (CAS RN 2417-90-5) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo claro (92%), MS (ESI): m/z = 374.1 [M+H]+.
Ejemplo 166 N- [4- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -piridin-3-il] -N-meti-l-3'; 5- bis-trifluorometil-benzamida compuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 73, a partir de la N- (4 -yodo-piridin-3 -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 98, intermediario a) y el éster 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (CAS RN 188975-30-6) . El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 40:60) . Sólido incoloro (56%) . MS (ESI) : m/z = 431.177 [M+H] + .
Ejemplo 167 N- [4- (2, 3-dimetoxi-fenil) -piridin-3-il) -N-metil-3, 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la [4- (2 , -dimetoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y del cloruro dé :3,5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 40:60) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo claro (72%) . MS (ESI) : m/z = 485.127 [M+H] + .
Intermediario [4 - (2 , 3 -dimetoxi - fenil ) -piridin-3 - il] -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 98, intermediario b) y del ácido 2,3-dimetoxifenilborónico (CAS R 28611-39-4) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo claro (79%) , MS (ESI): m/z = 245.128 [M+H] + .
Ejemplo 168 N- [4- (2-etil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la [4- (2-etil-fenil ) -piridin- 3 - i 1 ] -metil -amina y el cloruro de 3„ 5 -bis (trifluorometil ) benzoilo (CAS RN 1271-19-8) ' y' un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 40:60) para la purificación cromatográf ica . Sólido amarillo claro (54%), MS (ESI) : m/z = 453.139 [M+H] + .
Intermediario [4- (2-etil-fenil) -piridin- 3 - i1 ] -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la ( 4 -yodo-piridin- 3 - i1 ) -meti1 -amina (ejemplo 36, intermediario b) y del ácido 2- etilfenilborónico (CAS RN 90002-36-1) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 40:60) para la purificación cromatográf ica . Sólido amarillo claro (87%) , MS (ESI) : m/z = 213.138 [M+H] + .
Ejemplo 169 2-cloro-N- [4- ( 4 - f luoro- 2 -metoxi - feni 1 ) -piridin- 3 - il ] -N- met i 1 - 6 - tri f luoromet i 1 - i sónicot inamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4 -f luoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina (ejemplo 129, intermediario) y el ácido 2 -cloro-6 -trif luoromet il - isonicótínico (preparado en analogía a F. Cottet . M. Schlosser, Éur . J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798) después de un tie:mpo de reacción de 18 horas. El compuesto fue purificado mediante dos cromatografías de gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) . Sólido incoloro (26%) . MS (ESI) : m/z = 440.08 [M+H] + .
Ejemplo 170 3 -dimetilsulfamoil-N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir del (2-metoxi-[3,4'] bipiridinil-3 ' -il) - (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) -amina (ejemplo 135, intermediario a) y el cloruro de 3-dimetilsulf moil-5-trifluorometil -benzoilo (preparado en analogía al ejemplo 74 a partir del ácido 3 -dimetilsulfamoil -5-trifluorometil-benzoico, Buttpark Ltd.). El compuesto; fue purificado dos veces mediante cromatografía sobre 'gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Una cromatografía final utilizando un; HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini) y un gradiente de acetonitrilo : agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (10:90 a 98:2) dio el producto del título como un' sólido incoloro (24%). MS (ESI): m/z = 563.12 [M+H] + .
Ejemplo 171 2-cloro-N-metil-N- (4 -o-tolil -piridin-3 - il ) -6-trifluorometil- isónicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía, al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4 -o-tolilpiridin-3 -amina (ejemplo 1, intermediario a) y el ácido 2-cloro-6-trifluorometil- isonicotínico (preparado en analogía a F. Cottet. M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798) después de un tiempo de reacción de 66 horas. El compuesto fue purificado mediante dos cromatografías sobre gel de sílice (columna de 10 g cada una, gr diterite de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) para la primera y EtOAc para la segunda cromatografía) , seguido po HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini, gradiente de acetonitrilo : agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (10:90 a 98:2)) . Espuma incolora (49%) . MS (ESI):' m/z. = 406.09 [M+H]+.
Ejemplo 172 Ester metílico del. ácido [ [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (3 -metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del éter metílico del ácido [4- (4,5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -ilamino] -acético y el ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoico (ejemplo 114, intermediario a) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 0:80) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (30%), MS (ESI): m/z = 559.096 [M+H] + .
Intermediarios a) Ester metílico del ácido [4- (4 , 5-difluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3 - ilamino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster metílico del ácido (4-yodo-piridin-3-ilamino) -acético y el ácido 4 , 5-difluoro-2-metoxifenilborónico (CAS RN 870777-32-5) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica.¦ Aceite amarillo claro (82%), MS (ESI): m/z = 309.104 [M+H] + . ; : °, b) Ester metílico del ácido (4-yodo-piridin-3-ilamino) -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster metílico del ácido [ter-butoxicarbonil- (4-yodo-piridin-3-il) -amino-acético. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido amarillo claro (91%), MS (ESI): m/z = 292.980 [M+H]+. c) Éster metílico del ácido [ter-butoxicarbonil- (4-yodo-pirdin-3-il) -amino-acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y del éster metílico del ácido bromo-acético (CAS RN 96-32-2) y utilizando un gradiente de n-heptano-EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica. Aceite café claro (96%) , MS (ESI): m/z = 393.030 [M+H]+. . , Ejemplo 173 Éster metílico del ácido ( (2, 6-bis-trifluorometil-piridin-4-cárbohil) - [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino)-acético El compuesto del título fue preparado en analogía " al ejemplo 90, a partir del éster metílico del ácido [4- (4,5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-ilamino] -acético (ejemplo 172, intermediario a) y del ácido 2,6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:80). Sólido incoloro (48%). MS (ESI): m/z = 550.102 [M+H] + .
Ejemplo 174 N- (2-amino-2-oxoetil) -N- (4- (4 , 5-difluoro-2 - metoxifenil)piridin-3-il) -2,6- bis (trifluorometil) isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido { (2 , 6-bis-trifluorometil -piridin-4-carbonil) - [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil] -piridin-3 - il] -amino] -acético y utilizando un gradiente de n-hep ano-EtOAc (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50)) para la purificación cromatográfica . Espuma amarillo pálido (63%), MS (ESI): m/z = 535.100 [M+H]+.
Intermediario Ácido { (2 , 6 -bis-trifluorometil-piridin-4 -carbonil) - [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino) -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del éster metílico del ácido {(2,6-bis-trifluorometil-piridin-4-carbonil) - [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil ) -piridin-3 - il] -amino) -acético (ejemplo 173). Sólido amarillo pálido (99%). MS (ESI): m/z = 536.085 [M+H] + .
Ejemplo 175 N- [4- (2-cianometil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del [2 , 3 -metilamino-piridin-4-il) -fenil] -acetonitrilo y el ácido 3 , 5-bis (trifluorometil) benzoico ; (CAS · R 725-89-3) después de un tiempo de reacción de 5 días. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a. 50:50) seguido por una segunda cromatografía, utilizando HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini®, gradiente de metanol:agua (10:90 a 95:5)). Sólido incoloro (3%). MS. (ESI): m/z - 464.118 [M+H] + . ·, . .·. ·.
Intermediario [2- (3-metilamino-piridin-4-il) fenil-acetonitrilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 98, intermediario b) y el [2 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -[1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acetonitrilo (CAS RN 32514-71-7) después de un tiempo de reacción de 6 días y utilizando un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 20:80) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo claro (69%) . MS (ESI): m/z = 224.118 [M+H] + .
Ejemplo 176 Ester metílico del ácido { (2 , 6-bis-trifluorometil-piridin-4- carbonil) - [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino} - acético El compuesto del título fue preparado en analogía ; al ejemplo 90, a partir del éster metílico del ácido [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-ilamino] -acético y el ácido 2,6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizá' dó"' un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido incoloro (46%). MS (ESI): m/z = 532.109 [M+H]+.
Intermediarios a) Ester metílico del ácido [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-ilamino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster metílico del ácido (4-yodo-piridin-3 -ilamino) -acético y el ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico (CAS RN 179899-07-1) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo claro (73%). MS (ESI): m/z = 291.113 [M+H] + . b) Éster metílico del ácido (4-yodo-piridin-3-ilamino) -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster metílico; del ácido [ter-butoxicarbonil- (4 -yodo-piridin-3 -il ) -amino] -acético. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido amarillo claro! (91%). MS (ESI): m/z = 292.980 [M+H] + . c) Ester metílico del ácido [ter-butoxicarbonil) - (4 -yodo-piridin-3-il) -amino] -acético ; ;, El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílicó del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y el éster metílico del ácido bromo-acé ico (CAS RN 96-32-2) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Aceite café claro (96%). MS (ESI): m/z = 393.030 [M+H] + .
Ejemplo 177 N-carbamoilmetil-N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3- il] -2 , 6 -bis-trifluorometil - isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido { (2 , 6-bis-trifluor.ometil-piridin-4 -carbonil) - [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino] -acético utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc :metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) para , la separación cromatográfica . Sólido incoloro (79%) . MS (ESI) : m/z = 517.110 [M+H] + .
Intermediario Ácido { (2 , 6-bis-trifluorometil-piridin-4 -carbonil),- [4- (4- luoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del éster metílico del ácido {(2,6-bis-trifluorometil-piridin-4-carbonil) - [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético (ejemplo 176). Sólido amarillo claro (99%). S (ESI): m/z = 518.094 [M+H] + .
Ejemplo 178 2- (3-?,?-dimetilsulfamoil-N- (2-metoxi-3 , 4 ' -bipiridin-3 ' -il) - 5- (trifluorometil ) benzamida) acetato de metilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del éster metílico del ácido (2-metoxi-[3 , 4 ' ] ipiridinil-3 ' -ilamino) acético y del ácido 3-dimetilsulfamoil-5-trifluorometil-benzoico (Buttpárk , Ltd.) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de :¦ sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 20:80). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo vaciado sobre 30 mi de HC1 acuoso 1M y 30 mi de EtOAc . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con 3 ml de HC1 acuoso 1M, seguido por 30 mi de salmuera, secado sobre MgS04, filtrado y concentrado a vacío. Sólido amarillo claro (30%). MS (ESI): m/z = 553.135 [M+H] + .
Intermediarios Ester metílico del ácido (2-metoxi- [3 , 4 ' ] bipiridinil -3 ' -ilamino) -acético El compuesto del título fue preparado . en analogía al ejemplo 72, a partir del éster metílico del ácido (4-yodo-piridin-3 -ilamino) -acético (ejemplo 176, intermediario b) y del ácido 2-metoxipiridin-3-borónico (CAS RN 63105-90-6) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo claro (73%). MS (ESI): m/z = 274.119 [M+H] + .
Ejemplo 179 N-carbamoilmetil-3 -dimetilsulfamoil -N- (2 -metoxi- [3,4'] bipiridin-3 ' -il) -5-trifluorometilbenzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido [( 3 -dimetilsulfamoil - 5 -trifluorometil-benzoil) - (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -amino] -acético (0.35% mol de Net3) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc :metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (81%) . MS (ESI) : m/z = 537.107 [M+H] + .
Intermediario Ácido [ (3 -dimetilsulfamoil-5-trifluorometil-benzoil) -2- (metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -amino] -acético, sal de trietilamina (1:035) El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del 2- (3- (N, N-dimetilsulfamoil ) -N- (2-metoxi-3 , 4 ' -bipiridin-3 ' -il) -5- ( trifluorometil ) benzamido) acetato . El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de metanol:agua que contiene 0.1% de NEt3 (80:20 a 98:2) . Sólido incoloro (75%) . MS (ESI) : m/z = 537.107 [M-H] " .
Ejemplo 180 Ester metílico del ácido [ (3-metansulfonil-5-trifluorometil- benzoil) - (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -amino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del éster metílico del ácido ( 2-metoxi -[3 , 4 '] bipiridinil-3 ' -ilamino) acético (ejemplo ¡'[ ??78, intermediario) y del ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y evaporadas . El sólido remanente se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de metanol ragua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2). Espuma amarillo claro (32%). S (ESI): m/z = 524.108 [M+H] + .
Ejemplo 181 N-carbamoilmetil-3-metansulfonil-N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al, ejemplo 117, a partir del ácido [ (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) - (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -amino] -acético y utilizando un gradiente de n-heptano: EtOAc :metanol (100:0:0· a : 100:0 a 0:50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (72%). MS (ESI) : m/z = 509.109 [M+H]+. , ; Intermediario Ácido [ (3-metansulfamoil-5-trifluorometil -benzoil ) - (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -amino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del éster metílico del ácido [(3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) - (2-metoxi- [3 , 4 ' ] bipiridin-3 ' - il ) -amino] -acético . Sólido incoloro (76%). MS (ESI): m/z = 510.092 [M+H]+.
Ejemplo 182 2- (N- (2-metoxi-3 , 4' -bipiridinil-3 ' -il) -2 , 6- bis (trifluorometil) isonicotinamido) acetato de metilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del éster metílico del ácido (2-metoxi- [3 , 4 '] bipiridinil-3 ' -ilamino) -acético (ejemplo 178, intermediario) y del ácido 2, 6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd. ) después de un tiempo de reacción de 48 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiPlásh Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido amarillo claro (55%). MS (ESI): m/z = 515.114 [M+H] + .
Ejemplo 183 N- (2-amino-2 -oxoetil) -N- (2 -metoxi-3 , 4 ' -bipiridin-3 ; -il) -2,6- bis (trifluorometil) -isonicotindamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido [ (2 , 6-bis-trifluorometil-piridin-4 -carbonil ) - (2-metoxi - [3,4']bipiridinil-3' -il) -amino] -acético y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc : metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 50:50) para la purificación cromatográf ica . Espuma amarillo claro (80%) . MS (ESI) : m/z = 500.114 [M+H] + .
Intermediario Ácido [ ( 2 , 6 -bis - 1ri fluorometi 1 -piridin-4 - carbonil ) - ( 2 -me oxi - [B^'jbipiridinil-S'-il) -amino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del 2- (N- (2-metoxi-3 , 4 ' -bipiridin-3'-il)-2,6-bis (trifluorometil) isonicotinamido) acetato de metilo (ejemplo 182). Espuma amarillo claro (99i%).; 'MS (ESI): m/z = 501.099 [M+H] + .
Ejemplo 184 N-metil-3-nitro-N- (4 -o-tolilpiridin-3 - il ) -5- (trifluorometil) benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-meti 1 - 4 -o-tol i lpiridin- 3 -amina (ejemplo 1, intermediario a) y del ácido 3-nitro- 5 - tri f luorome i 1 -benzoico (CAS RN 328-80-3) después de un tiempo de reacción de 48 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n- heptano : EtOAc (100:0 a 0:80) . Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas a vacío. El residuo se disolvió en 30 mi de HCl acuoso 1M y 30 mi de Et Ac,.. y las capas se separaron. La capa acuosa- se extrajo ' una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron dos veces con 30 mi de HCl acuoso 1M y con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraro y¡ ;se concentraron a vacío. Sólido amarillo claro (66%) . MS (ESI): m/z = 416.121 [M+H] + . ¦ '* ' Ejemplo 185 N-metil-3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) 5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y del ácido 3- (2-oxo-pirrolidin- l-il) -5-trifluorometil-benzoico (Selena Chemicals Inc.) después de un tiempo de reacción de 120 horas. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini®) con un gradiente de acetonitrilo : agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (10:90 a 98:2). Sólido café claro (2%). MS (ESI): m/z = 454.17 [M+H] + .
Ejemplo 186 Ester metílico del ácido [ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) - piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometi1 -benzol!¦) - amino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al. 'éjémplo 90, a partir del éster metílico del ácido [4 (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-ilalmino] -acético (ejemplo 176, intermediario a) y del ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoico (ejemplo 114, intermediario a) . El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y evaporadas. El residuo se disolvió en 30 mi de HCl acuoso 1M y 30 mi de EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con 30 mi de HCl acuoso 1M y con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El sólido amarillo claro remanente fue purificado mediante HPLC preparativa (columna Gemini X) con un gradiente de metanol :agua con 0.05% de ácido fórmico (80:20 a 98:2). Sólido incoloro (20%). S (ESI): m/z = 504.104 [ +H]+.
Ejemplo 187 N-carbamoilmetil-N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin^-3- il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido [ [4 (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] - (3 -metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc :metanol (100:0:0 a 0:100 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (77%). MS (ESI) : m/z = 526.104 [M+H]+.
Intermediario Ácido [ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil-piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del éster metílico del ácido [ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil-amino] -acético (ejemplo 186). Sólido incoloro (100%). MS (ESI): m/z = 527.089 [ +H] + .
Ejemplo 188 Éster metílico del ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil-benzoil); - [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -amino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del éster metílico del ácido [4- (4,-5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -ilamino] -acético (ejemplo 172, intermediario a) y ácido 3 , 5-bis (trifluorometil) benzoico (CAS RN 725-89-3) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de metanol:agua con 0.05% de ácido fórmico (80:20 a 98:2). Sólido incoloro (10%), MS (ESI): m/z = 549.105 [M+H] + .
Ejemplo 189 N-carbamoilmetil -N- [4 - (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3-il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil-benzoil) - [4, (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc :metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (100%), MS (ESI): m/z = 534.105 [M+H] + .
Intermediario Ácido { (3, 5-bis-trifluorometil-benzoil) - [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il) -amino} -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del éster metílico del ácido { (3 , 5-bis-trif luorometil) -benzoil- [4- (4,5-difluoro-2~ metoxi - feni 1 ) -piridin- 3 - il ] -amino} -acético (ejemplo 188) . Sólido amarillo claro (98%) . S (ESI) : m/z = 535.089 [M+H]+.
Ejemplo 190 Met il - ( 4 -o- tol il -piridin- 3 - i 1 ) -amida del ácido 4,6-bis- i luorometil -piridin-2 -carbox lico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-met i 1 -4 - o- 1ol i lpi ridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y ácido 4,6-bis- (trif luorometil ) - 2 -piridincarboxíol i co (Bioriet Research) y utilizando un gradiente de n-he tano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográf ica . Aceite café claro (66%), MS (ESI) : m/z = 440.12 [M+H] + .
Ejemplo 191 N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -N- (2-metansulfonil-etil) - 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía, al ejemplo 90, a partir de la [4 - ( 2 - fluoro- fenil ) -piridin- 3 - 1] - ( 2 -metansulfonil -e il ) -amina (ejemplo 159, intermediario) y ácido 3 , 5 -bis (trifluorometil ) benzoico (CAS RN 725-89-3) después de un tiempo de reacción de 40 horas. El compuesto se purificó mediante dos cromatografías sobre gel de sílice utilizando una columna de 10 g y una columna de 5 g, respectivamente, sobre un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . El sólido café resultante fue suspendido én éter metílico de ter-butilo, filtrado y lavado coiii éter metílico de ter-butilo para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (85%). MS (ESI): m/z = 535.09 [M+H]+.
Ejemplo 192 N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N- (2- metansulfonil-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4 - (4-fluoro- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - ( 2 -metansulfonil -et il ) -amina (ejemplo 162, intermediario) y ácido 3,5-bis ( trif luorometil ) benzoico (CAS RN 725-89-3) después de un tiempo de reacción de 40 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (ISCO) y una colu'mná dé 10 g y 5 g, respectivamente, eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Una tercera cromatografía, utilizando HPLC preparativa (columna Gemini NX) eluyendo con un gradiente de raetanol :agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2) dio el producto del título como un sólido incoloro (4%) . MS (ESI) : m/z = 565.10 [M+H] + .
Ejemplo 193 N- (2-amino-2-oxoetil) -N- (4- (4, 5-difluoro-2 - metoxifenil)piridin-3-il) -3- (metilsulfonil ) -5- (trifluorometil) benzamida El compuesto del titulo fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido [ [4- (4 , 5-difluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (3 -metansulfonil-5 -trifluorometil-benzoil) -amino] -acético y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc :metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) para la purificación cromatográfic . Sólido incoloro (78%). S (ESI): m/z = 588.0868 [M+HCOO] " .
Intermediario Ácido [ [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -jil]- (3-metansulfonil -5-trifluorometil-benzoil ) -acético, sal de trietilamina (1:04) ; El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del éster metílico del ácido [ [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil-amino] -acético (ejemplo 172) . El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NH) utilizando un gradiente de metanol:agua con 0.1% de Net3 (80:20 a 98:2). Sólido incoloro (53%). MS (ESI): m/z = 545.079 [M+H]+.
Ejemplo 194 2-metansulfonil-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -6- trifluorometil- isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (ejemplo 1, intermediario a) y el ácido 2-metansulfonil-6-trifluorometil-isonicotínico después de un tiempo de reacción de 22 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con EtOAc como un eluyente. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas, evaporadas y la espuma café claro remanente fue purificada mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de metanol:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80; a 98:2). Sólido incoloro (40%). MS (ESI): m/z = 450.11 [M+H] + .
Intermediarios a) Ácido 2 -metansulfonil -6 -trifluorome il - isonicotínico A una suspensión enfriada con hielo de oxone® (525 mg,, 854 µ????, CAS N 10058-23-8) en metanol (0.6 mi) y agua (0.6 mi) se agregó gota a gota una solución de ácido 2-metilsulfanil-6-trifluorometil-isonicotínico (0.09 g, 341 µp???) en metanol (1.2 mi) y la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo por 2 horas . Después de agitar a la temperatura ambiente por otras 4.5 horas, la mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas se lavaron con agua, con solución acuosa al 10% de Na2S203 y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. Sólido incoloro (0.106 g; 98%). MS (ESI): m/z = 267.99 [M-H] " . Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. a) Ácido 2-metilsulfanil-6-trifluorometil-isonicotínico A una suspensión del ácido 2-cloro-6- (trifluorometil) isonicotínico (0.1 g, 443 µp???, preparado de acuerdo a F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004 18, 3793-3798) en THF (5 mi) se agregó tiometóxido de sodio (155 mg, 2.22 mmol, CAS R 50615-16-2) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C (temperatura del baño de aceite) por 15 horas. Después' de enfriar hasta la temperatura ambiente, Se agregaron EtOAc (5 mi) y HCl acuoso 1M (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se ;lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto deseado como un1 ¡ sólido blanquecino (0.105 g; 99%) el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) : m/z = 236.01 [M-H]".
Ejemplo 195 2- (N- (4- (2-fluoro-6-metoxifenil)pi idin-3-il) -2,6- bis (trifluorometil) isonicotinamido) acetato de metilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del éster metílico del ácido [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-ilamino] -acético y el ácido 2 , 6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Iscb Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 20:80) . Sólido amarillo claro (48%) . MS (ESI) : m/z = 532.109 [M+H] + .
Intermediario Éster metílico del ácido [4- (2-fluoro- 6 -metoxi - enil) piridin-3-ilamino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster metílico del ácido ¡4-yodo-piridin-3 -ilamino) -acético (ejemplo 176, intermediario b) y ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico (CAS R 78495 - 6j3 - 3 ) ; y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo claro (34%). MS (GC_MS (TIC): m/z = 290.1 [M+] .
Ejemplo 196 2- (N- (4- (2-fluorofenil)piridin-3-il) -2, 6- bis trifluorometil ) isonicotinamido) acetato de metilo El compuesto del título fue preparado en analogía, al ejemplo 90, a partir del éster metílico del ácido [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-ilamino] -acético y ácido 2,6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 72 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido amarillo claro (39%). MS (ESI): m/z = 502.099 [M+H] + .
Intermediario Ester metílico del ácido [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3- ilamino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía , al ejemplo 72, a partir del éster metílico del ácido (4-yodo-piridin-3 -ilamino) -acético (ejemplo 176, intermediarlo b) y ácido 2-fluorofenilborónico (CAS RN 1193-03-9) y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Sólido blanquecino (37%) . MS (ESI): m/z = 261.104 [M+H] + .
Ejemplo 197 N-carbamoilmetil-N- [4- (2 -fluoro-fenil) -piridin-3-il] -2, 6-bis- trifluorometil -isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía, al ejemplo 117, a partir del ácido { (2 , 6 -bis-trifluorometil-piridin- -carbonil ) - [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -amino}-acético. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de ¦ ¦ n-heptano:EtOAc :metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50).· Sólido amarillo claro (74%). MS (ESI): m/z = 487.099 [M+H] + .
Intermediario Ácido { (2 , 6-bis-trifluorometil-piridin-4-carbonil) - [-4- (2- fluoro- fenil ) -piridin-3-il] -amino) -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster metílico del ácido {(2,Srbis- trifluorometil-piridin-4-carbonil) - [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -amino} -acético (ejemplo 196). Sólido blanco (89%). MS (ESI): m/z = 488.083 [M+H] + .
Ejemplo 198 2-cloro-N- [4- (4 -fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -6- metoxi-N-metil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil ) -piridin-3-il] -metil-amina (ejemplo 129, intermediario) y del ácido 2-cloro-6-metoxi-isonicotínico (CAS RN 15855-06-8). Sólido incoloro (21%). MS (ESI): m/z = 402.10 [M+H] + .
Ejemplo 199 N-carbamoilmetil-N- [4- (2-fluoro-6 -metoxi -fenil) -piridinyBj- il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido { (2 , 6-bis-trifluorometil- piridin-4 -carbonil ) - [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético . El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un MPLC system (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc : metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50). Sólido amarillo claro (78%). MS (ESI): m/z = 517.109 [M+H] .
Intermediario Ácido { (2 , 6-bis-trifluorometil-piridin-4-carbonil) - [4- (2- fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino} acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del éster metílico del ácido {(2,6-jbis-trifluorometil-piridin-4-carbonil) - [4- (2-fluoro-6 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético (ejemplo 195). Sólido blanco (99%). MS (ESI): m/z = 518.094 [M+H]+.
Ejemplo 200 N-oxetan-3-il-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la axetan-3-il- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina y el cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo (CAS RN 1271-19-8) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70) para la purificación cromatográfica . Sólido amarillo claro (34%) . MS (ESI): m/z = 481.13 [M+H]+.
Intermediarios a) Oxetan-3-il- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amina Una solución de 4-o-tolilpiridin-3-amina (0.125 g, 678 µ????) y oxetan-3-ona (147 mg, 2.04 mmol, CAS R 6704-31-0) en metanol (2 mi) se trató con cloruro de zinc (370 mg, 2.71 mmdl) . La mezcla de reacción se calentó ligeramente y se formó una solución. Luego, se agregaron tamices moleculares de 4Á (100 mg, 678 µt???) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 19 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó otro lote más de oxetan-3-ona (147 mg, 2.04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó nuevamente a reflujo por otras 24 horas, antes de que se agregara cloruro de zinc (185 mg, 1.36 mmol) . Después de agitar por otras 2 horas, se agregó cianoborohidruro de sodio (128 mg, 2.04 mmol, CAS RN 25895-60-7) y la mezcla de reacción se agitó at reflujo por 2 horas. Después de agitar a la temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de reacción se vació sobre solución' adupsa saturada de NH4C1 y EtOAc, y la mezcla se filtró sobre dicalite. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó dos veces mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma blanquecina (0.072 g; 42%). MS (ESI): m/z = 241.13 [M+H] + . b) 4-o-tolilpiridin-3-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-o-tolil-piridin-3-il) -carbámico. Sólido café (100%). MS (ESI): m/z = 185.1 [M+H] + . a) Éster ter-butílico del ácido (4-o-tolil-piridin-3-il) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yódo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y del ácido 2 -metilfenilborónico (CAS RN 16419-60-6) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro (94%). MS (ESI): m/z = 285.16 [M+H]+.
Ejemplo 201 N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - ilj -3- metansulfañil -N-metil-5-trifluorometil -benzamidá compuesto del título fue preparado en analogía al Ejemplo 90, a partir de la [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il] -metil-amina y del ácido 3-metansulfonil-5-trif luorometil -benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 17 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n- heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) . Los materiales volátiles se evaporaron hasta que se formó un precipitado. La suspensión se filtró y la torta de filtro prensa se lavó tres veces con una pequeña cantidad de una mezcla de EtOAc :n-heptano (1:4) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (61%) . MS (ESI) : m/z = 517.06 [M+H]+.
Intermediarios aj [6-cloro-4- ( 4 - f luoro - 2 -metoxi - feni 1 ) -piridin- 3 - il ] -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la ( 6 - c loro- 4 -yodo -piridin-3 - i 1 ) -meti 1 - amina (preparada de acuerdo a 02006013050 ) y del ácido - f luoro- 2 -metoxifenilborónico (GAS N 179899-07-1) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográf ica . Sólido blanquecino (81%) . MS (ESI) : m/z = 267.07 [M+H]+. : Ejemplo 202 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -3- metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil -benzamida A una solución de la N- (6-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxifenil ) iridin-3 - il ) -N-metil-3- (metilsulfonil) -5-(trifluorometil) benzamida (0.1 g, 0.193 mmol , ejemplo 201) en THF (2 mi) se agregaron cloruro de metilzinc (0.145 ral, 0.29 mmol, solución 2M en THF, CAS RN 5158-46-3) , 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (0.4 mL, CAS RN 80.-73-9) y dicloruro de (1,3-bis (2 , 6-diisopropil-fenil) imidazoliden) (3-cloropiridil) paladio (II) (PEPPSI-IPr, 2.63 rag, 3.87 µp\?1, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 30 minutos, y luego se vació sobre una solución acuosa al- 10% de ácido cítrico y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílic¾ s/obre una columna de 10 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100), seguido por una segunda cromatografía, utilizando HPLC preparar,iva (columna Gemini NX) eluyendo con un gradiente de metanol ragua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido incoloro (0.073 g; 76%) . MS (ESI) : m/z = 497.11 [M+H]+.
Ejemplo 203 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N- (2-oxo-butil) - 2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía, al ejemplo 90, a partir de la 1- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-ilamina] -butan-2-ona y el ácido 2,6-bis ftrifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 24 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 5 g utilizando un sistema PLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-tieptano: EtOAc (100:0 a 0:100), seguido por una segunda cromatografía utilizando HPLC preparativa (columna Gemini NX) y un gradiente de metanol: agua (con 0.05% ácido fórmico) (80:20 a 98:2). Sólido incoloro (10%). MS (ESI) : m/z = 530.130 [M+H]+.
Intermediarios a) 1- [4- (4- luoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-ilamina] -butari-2-ona El compuesto del título fue preparado en analogía al Ejemplo 72, a partir de la 1 - (4 -yodo-piridin- 3 - ilamino) -butan-2-ona y del ácido 4 - fluoro- 2 -metoxifenilborónico (CAS RN 179899-07-1) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo (43%) . MS (ESI) : m/z = 289.134 [M+H]+. b) 1- ( 4 -yodo-piridin- 3 - ilamina) -butan-2-ona El compuesto del título fue preparado en analogía al Ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido (4 -yodo-piridin- 3 - i 1 ) - ( 2 - oxo-butil ) -carbámico. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido amarillo claro (95%) . MS (ESI) : m/z = 290.999 [M+H] * . . .... c) Éster ter-butílico del ácido (4 -yodo-piridin- 3 - i1 ) -(2-oxo-butil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al Ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido ( 4 -yodo-piridin- 3 - il ) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y 1 -bromo-butan- 2 -oña (GAS RN 816-40-0) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 40:60) para la purificación cromatográfica . Sólido café claro (85%) . MS (ESI): m/z = 391.051 [?+?]+:.
Ejemplo 204 N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil- N- (2-oxo-butil) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al Ejemplo 90, a partir de la 1 - [ 4 - ( 4 - f luoro - 2 -metoxi -feni 1 ) -pi idin- 3 - ilamino] -butan- 2 - ona (ejemplo 203, intermediario a) y del ácido 3 -metansulfoni 1 - 5 -trif luorometil -benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 24 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema PLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a ti: 100), seguido por una segunda cromatografía utilizando HPLC preparativa (columna Gemini NX) y un gradiente de metanol:agua (con 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2) . Espuma rojo claro (13%) . MS (ESI) : m/z = 539.126 [M+H] + .
Ejemplo 205 N- [4- (2-fluoro-6-tnetoxi-fenil) -piridin-3-il3 -3-metansulfonil- N-metil-5-trifluorome il -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al Ejemplo 90, a partir de la [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil -benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido blanco (58%). MS, (ESI) : m/z = 483.100 [M+H] +.
Intermediario ' ' " ;"' ; [4- (2- luoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina; El compuesto del título fue preparado en analogía al Ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 36, intermediario b) y el ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico (CAS R 78495-63-3) y utilizando un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para'- la purificación cromatográfica . Aceite amarillo claro (65%) . MS (ESI): m/z = 233.109 [M+H]+.
Ejemplo 206 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -2-metoxi-N- metil-6-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina (ejemplo 129, intermediario) y el ácido 2-metoxi-6-trifluorometil-isonicotínico después de un tiempo de reacción de 64 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100), seguido por una Asegunda cromatografía utilizando HPLC preparativa (columna Gemini NX) y un gradiente de metanol : agua (que contiene 0.1% dé ácido fórmico) (20:80 a 98:2) como eluyente. Sólido incoloro (33%) . MS (ESI): m/z = 436.13 [M+H] * .
Intermediario ' Acido 2 -metoxi -6 -trifluorometil- isonicotínico A una solución del ácido 2-cloro-6- (trifluorometil) isonicotínico (0.15 g, 665 µt???, preparado de acuerdo a F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chertv. 2004, 18, 3793-3798) en metanol (2 mi) metóxido de sodio (79.0 mg, 1.46 mmol) se agregó y la reacción se calentó a reflujo por 5 horas. Se agregaron otros 287 mg (5.32 mmol) de metóxido de sodio y la suspensión blanca se agitó a temperatura de reflujo toda la noche. Después de 23 horas, la suspensión se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se vació sobre una solución saturada de HC1 1M y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto deseado como un sólido incoloro (0.133 g; 90%) . MS (ESI): m/z = 220.02 [M-H] ~ .
Ejemplo 207 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N- (3-metil- oxetan-3 - ilmetil ) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -amina y ácido 2,6-bis (trifluorometil ) isonicotínico (Key Organics Ltd.) después de un tiempo de reacción de 16 horas. El compuéstó ° se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) seguido por una segunda cromatografía utilizando HPLC preparativa (columna Gemini NX) y un gradiente de metanol:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2) como eluyente. Sólido incoloro (12%). MS (ESI): m/z = 544.15 [M+H] + .
Intermediarios a) [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -amina Una solución del 4- (4-fluoro-2 -metoxifenil ) piridin-3-il ( (3 -metiloxetan- 3 -il ) me il ) carbamato de ter-butilo (0.3 g, 745 µp???) en 2 , 2 , 2 -trifluoretanol (3.0 mi) se agitó en un horno de microondas a 150 °C por 2 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para dar el compuesto deseado como un aceite café claro (oJlll g; 49%). MS (ESI): m/z = 303.1 [M+H] + . : b) 4- (4 -fluoro-2 -metoxifenil) piridin-3 - il ( (3-metiloxetan-3-il ) metil ) carbamato de ter-butilo A una solución del ácido ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) - (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -carbámico (0.878 g, 2.17 mmol) en DME (10 mi) bajo atmósfera de argón, se agregaron el ácido 4 - fluoro-2 -metoxifenilborónico (424 mg, 2.5 mmol, CAS RN 179899-07-1) y solución acuosa 2M de Na2C03 (2.77 mi, 5.54 mmol). Después de agitar por 30 minutos, a temperatura ambiente, se agregaron acetato de paladio(II) (24.4 mg, 0.109 mmol, CAS RN 3375-31-3) y polímero de trifenilfosfina enlazado (73.0 mg, 0.217 mmol, CAS RN 39319-11-4) y la reacción se agitó a reflujo (temperatura del baño de aceite de 90°C) por 22 horas. Se agregó otra porción más de ácido 4-fluoro-2 -metoxifenilborónico (111 mg, 0.652 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por otras 4 horas, antes de que se agregara otra porción más de ácido 4-fluoro-2 -metoxifenilborónico (111 mg, 0.652 mmol). Después de agitar a temperatura de reflujo por 18 horas, la mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trabaron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una Columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) para dar los compuestos del título como un aceite café claro (0.784 g; 89%). MS (ESI): m/z = 403.20 [M+H] + .
Ester ter-butílico del ácido (4 -yodo-piridin-3 - il ) - (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y del 3-clorometil-3-metil-oxetano (CAS RN8 22-48-0) . Después de agitar a la temperatura ambiente por 18 horas, se agregaron otra porción más de NaH (75.0 mg, 1.72 mmol) y 3 - (clorometil ) -3 -metiloxetano (207 mg, 1.72 mmol) y la agitación se continuó a 60°C por 64 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4CI y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de PLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanquecino (0.888 g; 70%). MS (ESI): m/z = 405.07 [M+H] + .
Ejemplo 208 N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-N- [4- (1,3, 5-trimetil-lH- pirazol-4-il) -piridin-3-il] -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía :: al ejemplo 25, a partir de la N- (4-bromo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y al 1 , 3 , 5 -trimetil-4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il) -lH-pyrazol (CAS RN 844891-04-9) y utilizando DMF como un solvente de reacción. Líquido pegajoso amarillo pálido (11%). MS (ESI): m/z = 457.6 [M+H] * .
Ejemplo 209 N- [4- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5 -bis- trifluorometil-benzamida Una mezcla de N- ( 4 -bromo-piridin-3 - il ) -N-metil - 3 , 5 -bis-trifluorometil-benzamida (200 mg, 0.468 mmol, ejemplo 25, intermediario a), 2 , 4-dimetil-5- (4, 4 , 5 , 5 -tetrametil -1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3-tiazol (107.4 mg, 0.7 mmol, CAS RN 859833-13-9) y 2C03 (193.75 mg, 1.4 mmol) en; DMF. (6 mi) , tomada en un tubo sellado, se desgasificó perfectamente por 30 minutos con argón. A esta mezcla se agregó a S-PHOS (50.1 mg, 0.25 mmol, CAS RN 657408 -07 -6 ) y Pd(PPh3)4 (54 mg, 0.05 mmol), y se desgasificó nuevamente por 15 min. La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 30 minutos y se irradió con microondas. Después de la terminación de la reacción, ésta se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite y el residuo se lavó con EtOAc (50 mi) . Los materiales volátiles se eliminaron a vacío y el residuo resultante se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (30-40% de EtOAc en n-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (15 mg, 7%) . MS (ESI): m/z = 460.1 [M+H] + .
Ejemplo 210 N- [4- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 25, a partir de la N- (4-broma-piridin-3 - il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida (ejemplo 25, intermediario a) y ácido 3 , 5-dimetilisoxazol-4 -borónico (CAS RN 16114-47-9) y utilizando D F como solvente de reacción. Sólido café claro (20%). MS (ESI): m/z = 444.0 [M+H] + . ; Ejemplo 211 N-metil-N- [4- (4-metil-2H-pirazol-3-il) -piridin-3 -il] -3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida A una solución de la N- [4- (2-benciloximetil-4-metil-2H-pirazol-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorome il-benzamida (70 mg, 128 µp???) en TFA (3 mi) se agregó CH2C12 (300 µ???) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 2 horas y luego se concentró a vacío. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC (CambiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (20 mg, 37%). S (ESI) : m/z = 429.114 [M+H] + .
Intermediarios a) N- [4- (2-benciloximetil-4-metil-2H-pirazol-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-3, 5 -bis-tri luorometil -benzamida A una solución de la N- (4-yodo-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5- bis-trifluorometil-benzamida (138 mg, 422 umol, ejemplo 98, intermediario a) en THF (4 mi) se agregó cloruro de isopropilmagnesio (solución 2 en THF, 211 pL, 422 umol) gota a gota a -40°C. La mezcla de reacción se agitó a -40°C por 20 minutos. El ZnCl2 recién preparado (solución 1M en THF, 1.69 mi, 1.69 mmol) se agregó gota a gota a -40°C. El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 90 minutos. Se agregó una solución del 1-benciloximetil-5-yodo-4-metil-lH-pirazol (200 mg, 422 pmol) en THF (4 mi) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (24.4 mg, 21.1 mol) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 18 horas, y luego se vació sobre 30 mi de una solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con; un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) . Espuma amarillo claro (79 mg, 34%) . MS (ESI) : m/z = 549.170 [M+H]+.
Una solución de ZnCl2 1M en THF fue preparada al fundir ZnCl2 sólido bajo un alto vacío por calentamiento con una pistola de calor. El matraz se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y luego se ventiló con argón. El ZnCl2 seco fue luego disuelto bajo atmósfera de argón 'cori la cantidad requerida de THF. b) l-benciloximetil-5-yodo-4-metil-lH-pirazol A una solución de 5-yodo-4-metil-lH-pirazol (0.5 g, 2.4 mmol, CAS RN 24086-18-8) en CH2C12 (5 mi) se agregó a N,N-diisopropiletilamina (342 mg, 450 pL, 2.64 mmol) y éter clorometilo de bencilo (460 mg, 407 µL, 2.64 mmol, CAS RN 3587-60-8) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 30 minutos y luego se vació sobre 30 mi de una solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de CH2C12. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 m de CH2C12. Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 70:30). Aceite incoloro (610 mg, 77%). S (ESI): m/z= 329.014 [M+H] + .
Ejemplo 212 N- [2-cloro-4- (4- luoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- metansulfonil-N-metil -5-trifluorometil-benzamida compuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 90, a partir de la [2-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil -benzoico (ejemplo 114, intermediario. a) después de un tiempo de reacción de 66 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 50:50), seguido por una segunda cromatografía utilizando HPLC preparativa (Columna Gemini NX) eluyendo con un gradiente de metanol:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido incoloro (30%). MS (ESI): m/z = 517.06 [M+H]+.
Intermediarios a) [2-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de (2-cloro-4-yodo-piridin-3-il),-metil-amina y ácido 4-fluoro-2 -metoxifenilborónico (CAS RN 179,899,-07-1) . El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema 'MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 60: 40). Sólido amarillo claro (78%). MS (ESI): m/z = 267.07 [M+H] + -b) (2-cloro-4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina A una solución enfriada con hielo del és er !ter-butílico del ácido (2-cloro-4-yodo-piridin-3-il) -metil-carbámico (0.97 g, 2.63 mmol) en CH2Cl2 (5 mi) se agregó TFA (6.00 g, 4.05 ral, 52.6 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente por 1.5 horas, antes de que se agregara más TFA (6.00 g, 4.05 mi, 52.6 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente por 3 horas, la solución clara fue evaporada. El residuo fue recolectado en una solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mi) y CH2C12 (30 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 (30 mi cada una) y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. Aceite incoloro (0.61 g; 86%). MS (ESI): m/z = 268.93 [M+H] + . c) Ester ter-butílico del ácido (2-cloro-4 -yodo-piridin-3 -il) -metil-carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (2-cloro-4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (CAS RN 855784-39-3) y yoduro de metilo y utilizando un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para la purificación cromatográfica . Sólido incoloro (88%). MS (ESI): m/z = 368.99 [M+H]+.
Ejemplo 213 Éster metílico del ácido [ [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 - il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético una solución de 2- (4 - (2-fluorofenil) iridin ilamino) acetato de metilo (272 mg, 1.05 mmol; ejemplo 196, intermediario) en CH2C12 (3 mi) se agregó ácido 3-(metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico (280 mg, 1.05 mmol, ejemplo 114, intermediario a) y tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridinio (343 mg, 1.25 mmol) y N, -diisopropiletilamina (270 mg, 365 pL, 2.09 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 22 horas, y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 30 mi de HC1 acuoso 1M y 30 mi de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de HC1 acuoso 1M y 30 ral de NaHC03 acuoso al 10% y 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma café claro (323 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 511.094 [M+H]+.
Ejemplo 214 N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -3-metansulfonil-N-:(2 ;'2 ¡ 2 - trifluoro-etil ) - 5 -trifluorometil -benzamida A una solución de la 4- (2-fluorofenil) -N- (2,2,2- trifluoroetil) piridin-3 -amina (79 mg, 292 µt???, ejemplo 151, intermediario) en CH2C12 (2 mi) se agregó ácido 3-(metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico (78.4 mg, 292 µt??? , ejemplo 114, intermediario) y tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridinio (96.1 mg, 351 µp???) y N,N-diisopropiletilamina (75.6 mg, 102 µ?., 585 µp???) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 23 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 30 mi de HCl acuoso 1N y 30 mi de EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de HCl acuoso 1M y 30 mi de NaHC03 acuoso al 10% y 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido amarillo claro (37 mg, 24%). MS (ESI): m/z = 521.076 [M+H]+.
Ejemplo 215 N- (2, 2-difluoro-etil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -3- metansulfonil -5 -trifluorometil-benzamida A una solución de la N- (2 , 2-difluoroetil) -4- (2- fluorofenil) piridin-3 -amina (112 mg, 444 µp???) en CH2C12 (3 mi) se agregó ácido 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico (119 mg, 444 µp???, ejemplo 114, intermediario) y tetirafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridinio (146 mg, 533 µ????) y N, N-diisopropiletilamina (115 mg, 155 pL, 888 µ????) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 24 horas, y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 30 mi de HCl acuoso 1M y 30 mi de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de HCl acuoso 1M y 30 mi de una solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtró y concentraron a vacío. Sólido amarillo (84 mg, 38%). MS (ESI): m/z= 503.085 [M+H] + .
Ejemplo 216 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-hidroxi- etilsulfañil ) -N-metil-5-trifluorometil -benzamida Una solución de la N- [4- (4-fluoro-2-metoxi- enil) -piridin-3-il] -3 -mercapto-5 , -dimetil -benzamida (0.15 g, 344 µt???) en acetonitrilo (4 mi) se trató con 2-bromoetanojl C.51..5 mg, 29.2 L, 412 µ????) y DIPEA (88.8 mg, 120 pL, 687. mol) y la solución clara se agitó a la temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (0.14 g; 84%). MS (ESI): m/z = 481.12 [M+H]+.
Intermediarios a) N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il] -3 -mercapto-5 , -dimetil-benzamida A una solución de la N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil ) iridin-3 - il ) -N-metil-3- (trifluorometil) -5- (2- (trimetilsilil) etiltio) benzamida (0.711 g, 1.32 mmol) ¡en THF (12.6 mi) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en THF, 6.96 mi, 6.96 mmol) y la solución amarillo claró , se agitó a la temperatura ambiente por 90 minutos. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron,' se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografí sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 90:10). Sólido incoloro (0.41 g; 63%). MS (ESI): m/z = 437.09 [M+H] + . b) N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il) -N-metil-3- (trifluorometil) -5- (2- (trimetilsilil) etiltio ) benzamida Una solución de la 3-bromo-N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil ) iridin-3 - il ) -N-metil-5- (trifluorometil ) benzamida (0.135 g, 279 µtt???) y 2 - (trimetilsilil ) etanotiol (37.5 mg, 44.1 µ?^ 279 µp???) en dioxano (2 mi) se agitó bajo atmósfera de argón por 5 minutos en un tubo sellado. A la solución amarillo claro se agregaron tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (6.4 mg, 6.98 µt???, CAS 52409-22-0) y 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (8.08 mg, 14.0 µ????, CAS RN 161265-03-8) y DIPEA (72.2 mg, 97.6 µ??, 559 µt???) y la mezcla de reacción se agitó a 120°C. Después de agitar por 4 horas, en un tubo sellado, el calentamiento se detuvo. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NHC1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc .·' Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo, con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido ncoloro (0.116 g; 77%) . MS (ESI) : m/z = 537.17 [M+H] + . :! ?: ;: c) 3 -bromo-N- (4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) iridin-3- il) -N-metil-5- (trifluorometil) -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -N-metilpiridin-3 -amina (ejemplo 129, intermediario) y del ácido 3-bromo-5- (trifluorometil) benzoico después de un tiempo de reacción de 22 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido blanquecino (68%). MS (ESI): m/z = 483.03 [M+H]+.
Ejemplo 217 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-metoxi- etansulfonil) -N-metil -5 -trifluorometil -benzamida A un solución enfriada con hielo de la N- (4 - (4 - fLüoro-2 -metoxifenil) piridin-3-il) -3- ( 2 -metoxietiltio) -N-metil-5-( rifluorometil) benzamida (0.032 g, 64.7 µ????) en MeOH (4 mi) y agua (0.5 mi) se agregaron oxone® (99.5 mg, 162 µp?>1) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 4.5 horas. La suspensión blanca se vació sobre solución! aóüosa saturada de H4C1 y EtOAc . Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con solución al 10% de tiosulfato de sodio acuoso y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 5 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (0.027 g; 79%). MS (ESI): m/z = 527.13 [ +H]+.
Intermediario a) . N- (4- (4 - fluoro-2 -metoxifenil ) iridin- 3 - il) -3- (2-metoxietiltio) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida Una solución de la N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridin-3-il) -3-mercapto-N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.065 g, 149 pmol , éjemplo 216, intermediario a) en acetonitrilo. (2 mi) se trató con l-bromo-2 -metoxietano (24.8 mg, 16.8 uL, 179 µp???) y DIPEA (38.5 mg, 52.0 uL, 298 µ????) y agitada a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reacción¦ se vació sobre solución acuosa saturada de NH4Cl y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron'. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema.; ;de..JWPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) Sólido incoloro (0.04 g; 54%). MS (ESI): m/z = 495.14 [M+H]+.
Ejemplo 218 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-hidroxi- etansulfonil) -N-metil -5-trifluorometil-benzamida A una solución enfriada con hielo de la N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-hidroxi-etilsulfañil ) -N-metil - 5 -trifluorometil -benzamida (0.1 g, 208 µp??? , ejemplo 216) en MeOH (4 mi) y agua (0.5 mi) se agregó oxone® (320 mg, 520 µp???) y la suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente por 3.25 horas. La suspensión blanca se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron una vez con solución al 10% de tiosulfato de sodio acuoso y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 5 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (0.069 g; 64%). MS (ESI): m/z = 513.11 [M+H] + .
Ejemplo 219 N-carbamoilmetil-N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 metansulfonil-5-trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido 2- (N- (4- (2-fluorofenil) piridin-3-il) -3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzamido) acético después de un tiempo de reacción de 4 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de PLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc :MeOH (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) . La purificación posterior mediante HPLC preparativa (Gemini NX) con un gradiente de MeOH:agüa ;(que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2) proporcionó el compuesto deseado a un sólido incoloro (67.5%) . MS (ESI) : m/z = 496.095 [M+H]+.
Intermediarios a) Ácido 2- (N- (4- (2-fluorofenil) piridin-3!-il;) -3- (metilsulfonil ) -5- (trifluorometil) benzamido) -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84 a partir del éster metílico del ácido ;[[4.-(2-fluoro-fenil) -piridin- 3 - il ] - (3-metansulfonil-5- i trifluorometil-benzoil) -amino] -acético . Espuma amarilla (103%). MS (ESI): m/z = 497.079 [M+H] + . b) Ester metílico del ácido [ [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] - (3 -metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del éster metílico del ácido [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 - ilamino] -acético (ejemplo 196, intermediario) y del ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoico (280 mg, 1.05 mmol, ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 22 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma café claro (323 mg, 61%). S (ESI): m/z = 511.094 [M+H] + .
Ejemplo 220 N- (6-etil-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida A una solución de la N- (6 -cloro-4 -o-tolilpiridin-3 - il ) -N-metil-3 , 5-bis (trifluorometil) -benzamida (0.1 g, 212 µp???, ejemplo 12) en THF (1 mi) se agregaron tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (0) (12.2 mg, 10.6 µ?????): y dietilzinc (solución 1M en n-hexano, 137 µ??, 137 µp???) y la solución café se agitó a reflujo por 16 horas. El solvente se evaporó y la goma café se diluyó con HCl acuoso 1M y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70). Sólido amarillo claro (0.051 g; 51%). MS (ESI): m/z = 467.16 [M+H]+.
Ejemplo 221 N- [4- (4-Fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -2 -metansulfonil- N-metil-6 -trifluoro-metil- isonicotinamida Una suspensión de L-prolina (15.7 mg, 136 µp???) en DMSO (2 mi) se trató con hidruro de sodio (5.46 mg, 136 µ????, dispersión al 60% en aceite mineral) y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La suspensión se agregó a un matraz que contenía 2-cloro-N- (4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) piridin-3-il) -N-metil-6- (trifluorometil) isonicotinamida (0.075 g, 171 µ????, ejemplo 169) '. Luego se agregaron metansulfiriató. ' de sodio (139 mg, 1.36 mmol) y yoduro de cobre (1) (26.0 mg, 136 µt???) y la mezcla se calentó a 120°C. Después de 1.5 horas, la solución azul clara y turbia fue enfriada hasta la temperatura ambiente y vaciada sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 25:75). Sólido incoloro (0.045 g 54%). MS (ESI) : m/z = 484.09 [M+H] + .
Ejemplo 222 N- [4- (2-amino-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la N- (4 -yodopiridin-3 - il ) -N-metil-3 , 5-bis (trifluorometil) benzamida (ejemplo 98, intermediario a) y del ácido 2 -amino- fenilborónico después de un tiempo de reacción de 4 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna dé '50 g utilizando un sistema de PLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). La purificación adicional fue preparativa mediante HPLC preparativa (Gemini NX) con un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2). Sólido incoloro (19%). MS (ESI): m/z = 440.119 [M+H] + .
Ejemplo 223 N- [4- (2-fluoro-6-metoxi -fenil) -piridin-3-il] -3- metansulfonill-N- (2,2, 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil- benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina y el cloruro de 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoilo después , de,, un tiempo de reacción de 12 horas. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa (acetato de amonio/acetonitrilo) . Sólido blanquecino (27%). MS (ESI): m/z = 551.1 [M+H] + .
Intermediarios a) [4- (2-fluoro-6-metoxi -fenil) -piridin-3 -il] - (2,2,2-trifluoro-etil ) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de (4-yodo-piridin-3-il) - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina y del ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico después de un tiempo de reacción de 18 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de n-hexano:EtOAc (20:80 a 0:100). Líquido amarillo (62%). LC-MS (ESI): m/z = 301.6 [M+H]+. b) (4-yodo-piridin-3-il) - (2,2, 2 -trifluoro-e il ) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido 4-yodo-piridin-3-il) - (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -carbámico.
Sólido amarillo (95%). LC-MS (ESI) : m/z = 303.0 [M+H] + . c) Éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) - (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) y 2 , 2 , 2-trifluoroetil trifluorometansulfonato después de un tiempo de reacción de 24 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo¦ con un gradiente de n-hexano:EtOAc (70:30 a 60:40). Aceite amarillo claro (67%). LC-MS (ESI): m/z = 403.0 [M+H]+. d) Cloruro de 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoilo A una solución del ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometi benzoico (70 mg, 0.26 mmol) en tolueno (5 mi) se agregaron, u cantidad catalítica de DMF y S0C13 (0.2 mi, 2.61 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 6 horas. El solvente se evaporó y el cloruro de 3-metansulfonil-5- trifluorometil-benzoilo resultante (70 mg, crudo) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 224 Ester metílico del ácido 3- (3- { [4- (4-fluoro-2 -metoxi- fenil) - piridin-3-il] -metil -carbamoil } -5 -trifluorometil - bencensulfonil) -propionico A una suspensión del 3- (3- ( (4- (4-fluoro-2-metoxifenil)piridin- 3-il) (metil) -carbamoil) -5- (trifluorometil) feniltio) propanoato de metilo (0.2 g, 383 umol, Ejemplo 225) en MeOH (6 mi) y agua (0.5 mi) a 0°C se agregó oxone® (588 mg, 957 µ?t???) y la mezcla incolora se agitó a la temperatura ambiente por 1.75 horas . La suspensión blanca se vació sobre solución acuosa saturada de N¾C1 y EtOAc. Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLG · (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (0.165 g; 77%) . MS (ESI): m/z = 555.12 [M+H]+.
Ejemplo 225 Ester metílico del ácido 3- (3- { [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) - piridin-3 - il] -metil -carbamoil } -5 - trifluorometil-fenilsulfanil) -propionico A una suspensión de la N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) iridin-3-il) -3-mercapto-N-metil-5- (trifluorometil)benzamida (0.2 g, 458 µ????, ejemplo 216, intermediario a) en acetonitrilo (4 mi) se agregaron DIPEA (118 mg, 160 pL, 917 µ?t???) y 3-bromopropanoato de metilo (91.8 mg, 60.0 pL, 550 pmol) y la solución clara e incolora se agitó a temperatura ambiente por 2.25 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de H4CI y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces- con EtOAc. Las capas orgánicas se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido incoloro (0.178 g; 74%) . MS (ESI) : m/z = 523.13 [M+H] + . :': Ejemplo 226 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-hidroxi-N- metil-5-trifluorometi1 -benzamida A una solución de la 3-bromo-N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) iridin-3-il) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.1 g, 207 µp??? , ejemplo 216, intermediario c) en THF (1 mi) se agregaron borato de triisopropilo (75.1 mg, 92.7 L, 399 µp???) y se instaló un baño de enfriamiento. A -75°C se agregó gota a gota n-butil-litio en (solución 1.6 M en n-hexano, 136 µ??, 217 µ????) y la mezcla café se agitó a -75°C por 2 horas. A esta mezcla a 0°C, se agregó una solución de acético ácido (52.7 mg, 50.2 µ???, 877 µp???) en agua (0.05 mi), seguido! por la adición de peróxido de hidrógeno (solución al 35% en agua, 30.2 mg, 27.2 µ??, 310 µ????) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1.25 horas, luego se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La ;capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04, se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contenía 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2).
Sólido incoloro (0.020 g; 23%). MS (ESI): m/z = 421.12 [M+H]+.
Ejemplo 227 3-cloro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- 5-trifluorometoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) -N-metilpiridin-3-amina (ejemplo 129, intermediario) y del ácido 3 -cloro-5- (trifluorometoxi) enzoico (228 mg, 947 µt???, CAS R 433926-46-6) después de un tiempo de reacción de 19.5 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100;: 0 a 0:100). Sólido incoloro (47%). MS (ESI): m/z = 455.08 [M+H]+.
Ejemplo 228 N-cianometil -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida ' El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del 2 - ( 4 - ( 4 - f luoro- 2 -metoxi feni 1 ) piridin- 3 - i lamino) acetoni tri lo y del ácido 3- (met ilsulf onil ) -5- ( trif luoromet il ) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC ( Flashmas t e ) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido café claro (51%) . MS (ESI) : m/z = 508.096 [M+H] + .
Intermediario a ) 2 - ( 4 - ( 4 - f luoro - 2 - m toxi fenil ) iridin- 3 -ilamino) acetonitrilo El. compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir de cianomet il ( 4 - ( 4 - f luoro- 2 -metoxifenil)piridin-3-il) carbamato de ter-butilo (ejemplo 161, intermediario c) después de un tiempo de reacción de 4 horas, a la temperatura ambiente. El compuesto se purificó médiante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC ( Flashmaster ) eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0' a 0:100) . Sólido amarillo claro (37%) . MS (ESI) : m/z = 258.105 [M+H]+. ·. v „ Ejemplo 229 N- [4- (2-fluoro-6 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil- N- (2 -metoxi-etil) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 223, a partir de la [4- (2-fluoro-6 -metoxi-fenil) -piridin-3 -il] - (2-metoxi-etil) -amina y del cloruro del 3-metansulfonil -5-trifluorometil-benzoilo (ejemplo 223, intermediario d) y utilizando HPLC preparativa (acetato de amonio/acetonitrilo) para la purificación. Sólido amarillo (17%). MS (ESI): m/z = 527.2 [M+H] + .
Intermediarios a) [4- (2-fluoro-6 -metoxi -fenil) -piridin-3-il] - (2-metoxi-etil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (2-metoxi-etil ) -carbámico después de un tiempo de reacción de 2 horas. Líquido pegajoso incoloro (82%). MS (ESI): m/z = 277.0 [?+?]+. b) Éster ter-butílico del ácido [4- (2-fluoro-6 -metoxi -fenil) -piridin-3-il] - (2-metoxi-etil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (4- yodo-piridin-3-il) - (2-metoxi-etil) -carbámico y del 2-fluoro- 6 -metoxifenilborónico después de un tiempo de reacción de 18 horas, a 100 °C. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de n- hexano:EtOAc (50:50 a 0:100). Líquido amarillo (52%). MS (ESI) :m/z = 377.0 [M+H] + . c) Ester ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) - (2- metoxi-etil) -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario d a partir del éster ter-butílico del ácido (4 -yodo-piridin-3 - il ) -carbámico (ejemplo 85, intermediario d) del y l-bromo-2 -metoxietano y utilizando un gradiente de n-hexano : EtOAc (70:30 a 60:40) para la purificación cromatográfica . Aceite amarillo claro (63%). MS (ESI): m/z = 379.2 [M+H] + .
Ejemplo 230 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -2-metil-piridin-3-il] -3- metansulfonil-N-metil -5-trifluorometil-benzamida una solución de la N- ( 2 - cloro- 4 - ( 4 - f luoro me oxifenil)piridin-3-il) -N-metil-3- (metilsulfonil) - 5 -(trif luorometil) benzamida (0.1 g, 193 µ????, Ejemplo 212) en THF (3 mi) se agregaron cloruro de metilzinc (II) (193 ih , .387 µp???), 1 , 3 - dimet i 1 - 2 -imidazolidinona (DMI) (0.6 ml ) y PEPPSI-IPr (CAS 905459-27-0) (2.7 mg , 3.87 µp???) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C por 3 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 ; se filtraron y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH : agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2) . El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH : agua (que contiene 0.05% trietilamina) (20:80 a 60:40) . Sólido incoloro (0.035 g ; 36%) . MS (ESI) : m/z = 497.12 [M+H]+.
Ejemplo 231 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil- N- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) - 5 -trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -amina y del ácido 3-(metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a la temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido café claro (53%). MS (ESI): m/z = 564.121 [M+H] + .
Intermediarios a) [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (5-metil-isoxazol-3 - ilmetil ) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridin-3-il ( (5-metilisoxazol-3-il)metil) carbamato de ter-butilo después de un tiempo de reacción de 2 horas, a la temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (82%). MS (ESI): m/z = 314.130 [M+H]+. b) 4- (4 -fluoro-2 -metoxifenil) piridin-3-il ( (5-metilisoxazol -3 -il) metil) -carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del 4-iodopiridin-3-il ( (5-metilisoxazol-3 -il) metil) carbamato de ter-butilo y del ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborócio después de un tiempo de reacción de 18 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistéma de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (88%). MS (ESI): m/z = 414.182 [M+H] + . c) 4-yodopiridin-3-il ( (5-metilisoxazol-3-il) metil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del 4-iodopiridih 3-ilcarbamato de ter-butilo (ejemplo 85, intermediario d) y del 3- (bromometil) -5-metilisoxazol (CAS R 130628-75-0) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a la temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 20:80). Só amarillo claro (66%). MS (El): m/z = 415 [M] + .
Ejemplo 232 y Ejemplo 233 (+) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -3- metansulfonil -N- [1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -5- trifluorometil-benzamida y (-) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- metansulfonil-N- [1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -5- trifluorometil-benzamida Los compuestos del título fueron preparados en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil) -piridin-3 - il] - [1- (tetrahidro- furan-2 -il) metil] -amina y del ácido 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla enantiomérica se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). La cromatografía quiral sobre una columna Chiralpak AD¡ con; un gradiente de 2 -propanol : n-heptano (30:70) proporcionó :los dos enantiómeros con el (+) -enantiómero que eluye primeraméht'é ."' (+) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- [1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -5-trifluorometil-benzamida : Aceite amarillo claro (28 mg, 43%). MS (ESI): m/z = 553.142 [M+H] + y (-) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- [ (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -5-trifluorometil-benzamida : Aceite amarillo claro (49%) . MS (ESI): m/z = 553.142 [M+H] + .
Intermediarios a) [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - [1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del 4- (4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) carbamato de ter-butilo después de un tiempo de reacción de 2 horas, a la temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo ; con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Aceite incoloro (208 mg, 84.2%). MS (ESI): m/z = 303.150 [M+H]+. b) 4- (4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del 4- (4-fJuoro-2-metoxifenil)piridin-3-ilcarbamato de ter-butilo y del cloruro de tetrahidrofurfurilo después de un tiempo de reacción de 72 horas, a 70 °C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido amarillo claro (38%) . MS (ESI) : m/z = 403.205 [M+H]+. c) 4- (4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-ilcarbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del 4-yodopiridin-3-ilcarbamato de ter-butilo (ejemplo 85, intermediario d) y del ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico después de un tiempo de reacción de 18 horas, a 90°C. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 120 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion XL, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80) . Sólido incoloro (67%) . MS (ESI) : m/z = 319.146 [M+H]+.
Ejemplo 234 Ester ter-butílico del ácido [2- (3- ( [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil) -piridin-3-il] -met il-carbamoil ) -5 - trifluorometil - fenilsulfañil ) -etil] -carbámico una . suspensión de la N- (4- (4-fluoro metoxifenil) iridin-3 -il) -3-mercapto-N-metilr5- (trifluorometil) benzamida (0.1 g, 229 pmol, ejemplo 216, intermediario a) en acetonitrilo (2 mi) se agregaron 2- bromoetilcarbamato de ter-butilo (56.5 mg, 252 µp???) y DIPEA (59.2 mg, 80.0 ]íh, 458 µ?????) . Después de la adición de DIPEA la suspensión blanca se volvió una solución amarilla, la cual se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (0.111 g; 83%). MS (ESI): m/z = 580.19 [M+H] + .
Ejemplo 235 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3- oxetan-3 -il -5 -trifluorometil -benzamida A una suspensión del ácido 3- ( (4- (4-fluoro-2- metoxifenil) iridin-3 -il ) (metil) carbamoil) -5- (trifluorometil) fenilborónico (0.1 g, 223 µp???) en 2-propanol (1 mi) se agregaron 3-yodooxetano (41.0 mg, 223 µt???) , clorhidrato de (IR, 2R) -2-aminociclohexanol (2.03 mg, 13.4 µp???) , yoduro de níquel(II) (4.18 mg, 13.4 µ?t???) y hexametildisilazano de sodio (40.9 mg, 223 µ????) y la suspensión se calentó en un horno de microondas a 80°C por 20 minutos. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NHC1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido incoloro (0.004 g; 3%). MS (ESI): m/z = 461.15 [M+H] + .
Intermediarios ' ; . a) Ácido 3- ( (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridin-3-il) (metil) carbamoil) -5- (trifluorometil) -fenilborónico ¦ A una solución de la 3-bromo-N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) iridin-3 - il ) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (1 g, 2.07 mmol, ejemplo 216, intermediario e) en THF (10.0 mi) se agregó borato de triisopropilo (751 mg, 927 ih, 3.99 mmol) y se instaló un baño de enf iamiento. A -75°C se. agregó gota a gota n-butil-litio (solución 1.6 M en hexano, 1.36 mi, 2.17 mmol) y la mezcla café se agitó a -75°C por 2 horas. A esta mezcla a 0°C, se agregó una solución de ácido acético (527 mg, 502 L, 8.77 mmol) en agua (0.50 mi), seguido por la adición de peróxido de hidrógeno (35% en agua, 302 mg, 272 \xh, 3.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2.25 horas, luego se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron dos veces con solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó mediante SFC preparativa (columna atérs Viridis SFC 2-Etilpiridine) utilizando una mezcla isocrática de MeOH:dióxido de carbono (40:60) . Sólido café claro (0.363 g; 31%) . MS (ESI) : m/z = 493.12 [M+HCOO] " .
Ejemplo 236 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-metoxi- etoxi) -N-metil-5-trifluorometil-benzamida A una suspensión de la N- [4 - (4 - fluoro-2 -metoxi -fenil ) -piridin- 3 - il] - 3 -hidroxi -N-metil - 5 - trifluorometil -benzamida (0.06 g, 143 µp??? ) en acetonitrilo (1 mi) se agregaron 1- bromo-2-metoxietano (19.8 mg, 143 µt???) y DIPEA (22.1 mg, 29.9 µ?., 171 µp\?1) y la suspensión amarillo claro se agitó a la temperatura ambiente por 45 minutos. A la mezcla de reacción se agregó carbonato de potasio (23.7 mg, 171 µp???) y la agitación se continuó por 2.75 horas, a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2) . Sólido café claro (0.048 g; 70%) . MS (ESI) : m/z = 479.16 [ +H] + .
Intermediarios ; ..; a) N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il] -3-hidroxi-N-metil-5 -trifluoromet il-benzamida A una solución de la 3-bromo-N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridin- 3 - il ) -N-metil-5- (trifluorometil ) beftzamida (1 g, 2.07 mmol, ejemplo 216, intermediario c) en THF (10.0 mi) se agregó borato de triisopropilo (751 mg, 927 iL, !3,99 mmol) y se instaló un baño de enfriamiento. A -75°C se: agregó gota a gota n-butil-litio (solución 1.6M en hexano, 2.17 mmol) y la mezcla café se agitó a -75°C por 2 hdrá's * A esta mezcla, a 0°C, se agregó una solución de ácido acético (527 mg, 502 pL, 8.77 mmol) en agua (0.50 mi), seguido por la adición de peróxido de hidrógeno (35% en agua, 302 mg, 272 µ??, 3.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2.25 horas, luego se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron dos veces con solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio y una vez con salmuera, se secaron sobre gS04 , se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó mediante SFC preparativa (columna aters Viridis SFC 2-Etilpiridine) utilizando una mezcla isocrática de eOH:dióxido de carbono (40:60). Sólido café claro (0.195 g; 22%). MS (ESI): m/z = 421.12 [M+H] + .
Ejemplo 237 3- (2-amino-etilsulfañil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi - enil) - piridin-3 - il3 -N-metil-5-trifluorometil -benzamida · · El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del 2 - (3 - ( (4 - (4 -fluoro-2-metoxifenil) piridin-3-il) (metil) carbamoil) -5-(trifluorometil) -feniltio) etilcarbamato de ter-butilo después de un tiempo de reacción de 2 horas. El compuesto se pjuriíficó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOHe (100:0 a 70:30). Espuma incolora (85%). MS (ESI): m/z = 480.14 [M+H]+.
Intermediarios a) 2- (3- ( (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridin-3-il) (metil) carbamoil) -5- (trifluorometil ) feniltio) etilcarbamato de ter-butilo A una suspensión de N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridin-3-il) -3-mercapto-N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.1 g, 229 mol, ejemplo 216, intermediario a) en acetonitrilo (2 mi) se agregaron 2-bromoetilcarbamato de ter-butilo (56.5 mg, 252 µp???) y DIPEA (59.2 mg, 80.0 ]ih, 458 µp???). Después de la adición de DIPEA la suspensión blanca se volvió una solución amarilla, la cual se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas . La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron .sobre MgS0 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (0.111 g; 83%). MS (ESI): m/z = 580.19 [M+H] + .
Ejemplo 238 3-cloro-5-ciclopropil-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3-il] -N-metil-benzamlda El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del ácido 3-cloro-5-ciclopropilbenzoico y la 4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) -N-metilpiridin-3 -amina (0.18 g, 775 µ????, ejemplo 129, intermediario) después de un tiempo de reacción de 41 horas, a la temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH : gua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH: agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido incoloro (0.012 g; ·3%) . MS (ESI) : m/z = 411.13 [M+H] + .
Intermediarios a) Ácido 3 -cloro-5-ciclopropilbenzoico El compuesto del título fue preparado en analógíá ¦ al ejemplo 84, a partir del 3 -cloro-5-ciclopropilbenzoato de metilo. La cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) dio el compuesto deseado como una mezcla 2:1 con el ácido 3 , 5 -diciclopropil -benzoico. Sólido incoloro (76%) . b) 3 -cloro-5 -ciclopropilbenzoato de metilo A una solución de 3-cloro-5-yodobenzoato de metilo (0.5 g, 1.69 mmol) en THF (5 mi) se agregaron bromuro de ciclopropilzinc (II) (3.71 mi, 1.86 mmol), PEPPSI-IPr (22.9 mg, 33.7 µ???, CAS RN 905459-27-0) y 1 , 3 -dimetil -2 -imidazolidinona (DMI) (1 mi) y la solución café claro turbia se agitó a 50°C por 2.25 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa al 10% de ácido cítrico y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (Flasmaster) eluyendo¦ con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 70:30). La fracción obtenida (aceite amarillo claro, 315 mg) se disolvió¦ en THF (5 mi) , a la solución clara se agregaron bromuro de ciclopropilzinc (II) (3.71 mi, 1.86 mmol), PEPPSI-IPr (22.9 mg, 33.7 µp???, CAS RN 905459-27-0) y 1 , 3 -dimetil r2 - imidazolidinona (DMI) (1 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C por 2.25 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y EtOAc , y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS0 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema, de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 40:60) para dar el compuesto del título como un aceite café claro (0.225 g; 63%) que contenía el éster metílico del ácido 3 , 5-diciclopropil-benzoico.
Ejemplo 239 Ácido 4- (3- { [4- (4 - fluoro-2 -metoxi - fenil ) -piridin-3 - il] -metil- carbamoil } -5-trifluorometil-fenilsulfañil) -butírico A una suspensión de la N- (4 - (4 - fluoro-2-metoxifenil) piridin-3 - il ) -3-mercapto-N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.05 g, 115 µp??? , Ejemplo 216, intermediario a) en acetonitrilo (1 mi) se agregaron ácido 4-bromobutanoico (36.4 mg, 218 prnol) y DIPEA (29.6 mg, 40.0 uL, 229 µ?t???) . Después de la adición de DIPEA la suspensión blanca se volvió una solución amarillo claro, la cual se agitó a la temperatura ambiente por 24 horas, antes de que agregara otro lote de DIPEA (29.6 mg, 40.0 uL, 229 µt???) (la suspensión blanca se volvió una solución amarillo claro) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por otras 20 horas, y luego se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido incoloro (0.01 g; 16%). MS (ESI): m/z = 523.13 [M+H] + .
Ejemplo 240 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-hidroxi- etoxi) -N-metil-5-trifluorometil-benzamida A una suspensión de la N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) iridin-3-il) -3-hidroxi-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0.06 g, 143 µp\?1, Ejemplo 236, intermediario) en acetonitrilo (2 mi) se agregaron 2-bromoetanol (21.4 mg, 12.1 µL, 171 µt???) y carbonato de potasio (23.7 mg, 171 µt???) y la suspensión café claro se calentó a reflujo por 24 horas, antes de que se agrega otro lote de 2-bromoetanol (21.4 mg, 12.1 L, 171 µt???) y carbonato de potasio (29.6 mg, 214 µp???) . Después de calentar a reflujo por otras 20 horas, la mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Espuma incolora (0.021 g; 31%). MS (ESI): m/z = 465.14 [M+H] + .
Ejemplo 241 3- ( 2 -amino-etansulfonil ) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) - piridin-3 - il] -N-metil-5 -trifluorometil-benzamida A una solución enfriada con hielo de la; 3- (2-aminoetiltio) -N- (4- (4 -fluoro-2 -metoxifenil ) piridin-3 - il) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.064 g, 133 pmol, ejemplo 237) en MeOH (2 mi) y agua (0.5 mi) sé agregó oxone (205 mg, 334 µ????) y la suspensión blanca se agitó a la temperatura ambiente por 4.5 horas. La mezcla de reacción se vacio sobre solución acuosa al 10% de Na2S203 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (Flasmaster) eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 85:15) . Sólido incoloro (0.016 g; 23%) . MS (ESI) : m/z = 512.13 [M+H] + .
Ejemplo 242 N- [4- (2-ciclopropoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil-N- metil-5 - trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía, al ejemplo 90, a partir de la [4- (2-ciclopropoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y del ácido 3- (metilsul opil) ÷5-(trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a la temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Espuma amarillo claro (65%). MS (ESI): m/z = 491.125 [M+H] + .
Intermediario [4- (2-ciclopropoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía, al ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 36, intermediario b) y del ácido 2-ciclopropoxifenilborónico después de agitar a 90 °C por 18 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Aceite amarillo claro (94%). MS (ESI): m/z = 241.134 [M+H] + .
Ejemplo 243 Ácido 5- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil- carbamoil } -5-trifluorometil-fenilsulfañil) -pentanoico A una suspensión de la N- (4 - (4 -fluoro-2 -metoxifenil) piridin-3-il) -3-mercapto-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0.115 g, 264 µt???, Ejemplo ;2i6, intermediario a) en acetonitrilo (2 mi) se agregaron á,cido 5-bromopentanoico (59.6 mg, 329 µ????) y DIPEA (85.1 mg, 115 µ??, 659 µp???) . Después de la adición de DIPEA la suspensión blanca se volvió una solución amarillo claro, la cual se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 0:0). El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH ragua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido incoloro (0.10 g; 70%). MS (ESI): m/z = 537.15 [M+H] .
Ejemplo 244 N- [4- (2-Fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -N- (2-hidroxi-etil) -3- metansulfonil - 5 -trifluorometil-benzamida A una solución del éster metílico del ácido [[4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético (80 mg, 157 µ?p?? , ejemplo 186) en MeOH (2 mi) se agregó NaBH4 (11.9 :ihg 313 µp???) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de una solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mL EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, sé filtró y concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (9 mg, 12%). MS (ESI) : m/z = 483.100 [M+H] + .
Ejemplo 245 Ester ter-butílico del ácido 3- (3- ( [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil) -piridin-3-il] -metil-carbamoil } -5-trifluorometil- fenil) -azetidin-l-carboxílico A una suspensión del ácido 3- ( (4- (4-fÍuoro-2 metoxifenil) piridin-3-il) (metil) carbamoil) -5- (trifluorometil) fenilborónico (0.1 g, 223 mol, ejemplo 235 intermediario) en 2 -propanol (1.0 mi) se agregaron 3 yodoaze idin-1-carboxilato de ter-butilo (63.2 mg, 223, µ????) clorhidrato de (1R,2R) -2-aminociclohexanol (2.03 mg, 13.4 µp???, CAS RN 13374-31-7), yoduro de níquel (II) (4.18 mg, 13.4 µp???) y hexametildisilazano de sodio (40.9 mg, 223 µ????) y la suspensión se calentó en un horno de microondas a 80°C por 50 minutos. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 0:100). El producto (sólido café claro, 0.048g) se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido incoloro (0.008 g; 6%). MS (ESI): m/z = 560.22 [M+H]+. , Ejemplo 246 Bromo-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-m'etil-5- trifluorometoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4 - (4 -fluoro-2 -metoxifenil) ,-N- metilpiridin-3-amina (ejemplo 129, intermediario) y el ácido 3-bromo-5- (trifluorometoxi ) benzoico (CAS RN 453565-90-7) después de un tiempo de reacción de 16 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (60%). MS (ESI): m/z = 501.03 [M+H]+.
Ejemplo 247 Ácido 4- (3- ( [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- - il] -metil- carbamoil } -5 -trifluorometil-bencensulfonil ) -butírico A una suspensión enfriada con hielo del ácido 4- (3- ( (4- (4 -fluoro-2 -me oxifenil ) piridin-3 - il ) (metil ) carbamoil )[r' 5-:¡: · : (trifluorometil ) feniltio) butanoico (0.027 g, 51.7; µ???, ejemplo 239) en MeOH (2 mi) y agua (0.5 mi) se agregó oxone® (79.4 mg, 129 µ????) y la mezcla de reacción se agitó' a temperatura ambiente por 4.5 horas. La mezcla de reacción se vació sobre con solución acuosa al 10% de Na2S203 y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Espuma incolora (0.012 g; 41%). MS (ESI): m/z = 555.12 [M+H] + .
Ejemplo 248 Ácido 5- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil- carbamoil } -5-trifluorometil -bencensulfonil ) -pentanoico A una suspensión enfriada con hielo del ácido 5- (3- ((4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridin-3-il) (metil) -carbamoil) -5- (trifluorometil) feniltio) pentanoico (0.086 g, 160 µp???, ejemplo 243) en MeOH (4 mi) y agua (0.5 mi) se agregó oxone® (246 mg, 401 µ?t???) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 4.5 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de Na2S203 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc .: : Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. El producto crudo (0.11 g) se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene '0.1;%° de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Espuma incolora (0.05 g; 54%). MS (ESI): m/z = 569.13 [M+H] + .
Ejemplo 249 3- (azetidin-l-sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) piridin-3-il3 -N-metil-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -N-metilpiridin-3 -amina (ejemplo 129, intermediario) y del ácido 3- (azetidin-l-sulfonil) -5-trifluorometil-benzoico después de un tiempo de reacción de 16.5 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con EtOAc (isocrático) . Espuma incolora (43%) . S (ESI) : m/z = 524.13 [M+H]+.
Intermediarios > ¦·· ¦ a) ácido 3- (azetidin-l-sulfonil) -5-trifluorometil-benzoico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir' del 3- (azetidin-1-ilsulfonil) -5-(trifluorometil) benzoato de metilo después de un tiempo de reacción de 2.25 horas. La solución amarillo claro fue evaporada hasta que el dioxano fue eliminado. El residuo fue ajustado a un pH 1 utilizando HC1 acuoso 1M. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro prensa se lavó con agua. Sólido incoloro (76%). MS (ESI): m/z = 308.02 [M-H]~. b) 3- (azetidin-1-ilsulfonil) -5- (trifluorometil ) benzoato de metilo A una solución del 3- (clorosulfonil) -5- (trifluorometil) benzoato de metilo (0.3 g, 991 µp??? ; Buttpark Ltd.) en CH2C12 (1 mi) se agregaron DIPEA (192 mg, 260 ]ih, 1.49 mmol) y azetidina (62.3 mg, 73.5 L, 1.09 mmol) . La solución amarillo claro se agitó a la temperatura ambiente por 4 horas, y luego se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. Sólido café claro (0.316 g; 98%) . MS (El) : m/z = 323 [M] .
Ejemplo 250 N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil- N- (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -5-trifluorometil-berizamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amina y el ácido 3- (metilsulfonil ) -5- (trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 80:15). La purificación posterior mediante HPLC preparativa (Gemini NX) con un gradiente de MeOH : agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2). Espuma amarillo claro (54%). MS (ESI): m/z = 563.135 [M+H] + .
Intermediario a) [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] - (1-metil-lH-imidazol^2-ilmetil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la 4-yodo-N- ( (l-metil-lH-imidazol-2-il ) metil ) iridin-3 -amina y el ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico después de un tiempo de reacción de 18 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de |20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 85: 15). Sólido amarillo claro (95%). MS (ESI): m/z = 313.145 [M+H]+. b) 4-yodo-N- ( ( 1-metil - 1H- imidazol-2 - il) metil ) iridin-3 -amina El compuesto del título fue preparado en analogía , al ejemplo 85, intermediario a, a partir del -iodopiridin-3 - il ( (l-metil-lH-imidazol-2-il)metil) carbamato de ter-butilo después de un tiempo de reacción de 2 horas, a temperatura ambiente. Sólido amarillo claro (83%) . MS (ESI) : m/z = 315.010 [ +H]+. c) 4-yodopiridin-3-il ( (l-metil-lH-imidazol-2- il ) metil ) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del yodopiridin-3- ilcarbamato de ter-butilo (ejemplo 85, intermediario d) y del clorhidrato de 2- (clorometil) -1-metil-lH-imidazol después de un tiempo de reacción de 18 horas, a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc:MeOH (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50). Sólido incoloro (90%).. MS (ESI): m/z = 437.046 [M+H] + .
Ejemplo 251 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-meti -3- , (oxetan-3 -ilsulfañil ) -5-trifluorometil-benzamidá A una solución de la N- (4- (4-fluoro- metoxifenil) iridin-3 -il ) -3 -mercapto-N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.1 g, 229 ymol, ejemplo 129, intermediario) en acetonitrilo (2 mi) se agregaron 3-yodooxetano (52.7 mg, 286 µp???, CAS RN 26272-85-5) y DIPEA (74.0 mg, 100 ]ih, 573 µp???) y la solución amarilla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. Luego se instaló calentamiento y la solución amarilla se agitó a reflujo por 2.5 horas. La solución incolora se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre gS04, se filtraron, y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma café claro (0.052 g; 46%). MS (ESI): m/z = 493.12 [M+H] + .
Ejemplo 252 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil- N-metil-5-trifluorometoxi-benzamida una solución de L-prolina (18.4 mg, 160 mol) en DMSO (2 mi) se agregó hidróxido de sodio (6.41 mg, 160 µp???) y la mezcla túrbida se agitó a la temperatura ambiente por 30 minutos. Esta mezcla se agregó a la 3-bromo-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometoxi-benzamida (0.1 g, 200 µp???) y la suspensión resultante se trató con yoduro de cobre (I) (30.5 mg, 160 µp???) y metansulfinato de sodio (164 mg, 1.6 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 19 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (0.065 g; 65%). MS (ESI): m/z = 499.09 [M+H]+.
Intermediario a) 3-bromo-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-5-trifluorometoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (4-fluoro-2-metoxife.nil) -N-metilpiridin- 3 -amina (ejemplo 129, intermediario) y del ácido 3-bromo-5- (trifluorometoxi) benzoico (CAS RN 453565-90-7) después de un tiempo de reacción de 16 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre" una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (60%). MS (ESI): m/z = 501.03 [M+H]+.
Ejemplo 253 N- [6-cloro-4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 - il] -3- metansulfonil-N-metil-5 -trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [6-cloro-4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y del ácido 3- (metilsulfonil) -5-(trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 64 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 20:80). El producto, fue purificado adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Espuma incolora (5%). MS (ESI): m/z = 501.07 [M+H]+. 1 Intermediarios a) [6-cloro-4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -meti-l-amina compuesto del título fue preparado en analógíá ejemplo 72, a partir de 6-cloro-4 -yodo-N-metilpiridin-3 -amina (preparado de acuerdo a W02006013050) y del ácido 5-fluoro-2-metilfenilborónico después de calentar a reflujo por 21 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50: 50). Sólido café claro (85%). MS (ESI): m/z = 251.08 [M+H] + .
Ejemplo 254 3- (4-carbamoil-butan-l-sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido 5- (3- ( (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) iridin-3-il) (metil) carbamoil) -5- (trifluorometil) fenilsulfonil) pentanoico (ejemplo 243) después de un tiempo de reacción de 68 horas. El compuesto» se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (Flasmaster) eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 40:60). Espuma incolora (84%). MS (ESI): m/s = 568.15 [M+H] + . .
Ejemplo 255 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3' (oxetan-3-sulfonil) -5-trifluorometil -benzamida A una solución enfriada con hielo de la N-(4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il) -N-metil-3- (oxetan-3-ilthio) -5- (trifluorometil ) benzamida (0.042 g, 85.3 µ?t??? , ejemplo 251) en MeOH (2 mi) y agua (0.5 mi) se agregó oxone® (131 mg, 213 µ????) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.75 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de Na2S203 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre filtró, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel [ de sílice sobre una columna de 5 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Goma incolora (0.021 g; 46%) . MS (ESI): m/z = 525.11 [M+H]+.
Ejemplo 256 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 - (morfolin- -sulfonil) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -N-metilpiridin-3-amina (ejemplo 129, intermediario) y ácido 3-(morfolin-4-sulfonil) -5-trifluorometil-benzoico después de un tiempo de reacción de 64 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con EtOAc (isocrático) . Sólido amarillo claro (34%) . MS (ESI) : m/z = 554.14 [ +H] + . ': Intermediarios a) Ácido 3- (morfolin-4-sulfonil) -5-trifluorometil -benzoico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del 3- (morfolinsulfqnil) -5- (trifluorometil) benzoato de, metilo después de un tiempo de reacción de 2.5 horas. El dioxano fue evaporado y el residuo fue diluido con agua y el pH se ajustó 1 utilizando HC1 concentrado. La suspensión blanquecina resultante se filtró y se lavó con agua. Sólido incoloro (75%). MS (ESI): m/z = 338.03 [M-H];\ b) 3- (morfolinsulfonil) -5- (trifluorometil)benzoato de metilo A una solución del 3- (clorosulfonil) -5- (trifluorometil) benzoato de metilo (0.3 g, 991 µp >1, Buttpark Ltd.) en CH2C12 (1.0 mi) se agregaron DIPEA (192 mg, 260 uL, 1.49 mmol) y morfolina (86.4 mg, 86.4 L, 991 mol) . La solución amarillo claro se agitó a temperatura ambiente por 1.3 horas, y luego se vació sobre solución acuosa saturada de HC1 y CH2Cl2. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. Sólido café claro (0.357 g; 91%). MS (El): m/z = 353 [M] .
Ejemplo 257 ; 3-cloro-N- [4- (4 - fluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3 - il] -5- metansulfonil-N-metil -benzamida A una solución de L-prolina (27.8 mg, 242 µtt???) en DMSO (3 mi) se agregó hidruro de sodio (9.66 mg, 242 µ????, dispersión al 60% en aceite mineral) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, luego se agregaron yoduro de cobre (I) (46.0 mg, 242 µp???) y N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3 -yodo-5 -metansulfonil-N-metil-benzamida (150 mg, 302 µ?a??) y metansulfonato de sodio (247 mg, 2.42 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 4 horas, a 120°C. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de una solución acuosa al 10% de NH4C1 y 30 mi de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido amarillo claro (121 mg, 89.3%). MS (ESI): m/z = 449.071 [M+H]+.
Intermediarios a) N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-yodo-5-metansulfonil -N-metil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina (ejemplo 239, intermediario a) y del ácido 3-cloro-5-yodobenzoico después de un tiempo de reacción de 18 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobré una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de CH2C12 MeOH (100:0 a 80:15). Sólido amarillo claro (77%). MS (ESI): m/z = 496.991 [M+H] + . b) Ácido 3-cloro-5-yodobenzoico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del 3 -cloro-5-yodobenzoato de metilo después de un tiempo de reacción de 3 horas. Sólido incoloro (100%). MS (ESI): m/z = 280.888 [M-H]~.
Ejemplo 258 N- [4- (2-benciloxi-fenil) -piridin-3 -il] -3 -metansulfonil-N- metil-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (2- (benciloxi) fenil) -N-metilpiridin-3 -amina y del ácido 3- (metilsul onil ) -5- (trifluorometil ) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, isco Inc.), élüyerído con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100)., Espuma amarillo claro (83%). MS (ESI): m/z = 541.140 [M+H] . + Intermediario 4- (2- (benciloxi) fenil) -N-metilpiridin-3 -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-piridin-3-il) -metí1-amina (ejemplo 36, intermediario b) y del cido :'' 2- (benciloxi) fenilborónico después de un tiempo de reacción de 18 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Aceite amarillo claro (81%). MS (ESI): m/z = 291.149 [M+H]+.
Ejemplo 259 3- (2-azetidin-l-il-etilsulfañil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi- fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida A una suspensión enfriada con hielo de la N-(4-(4-fluoro-2-metoxifenil) iridin-3 - il ) -3- (2 -hidroxietiltio) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.16 g, 333 µ?t??? , ejemplo 216) en CH2C12 (2 mi) se agregaron trietilamina (50.5 mg, 69.6 µL, 500 µp???) y cloruro de metansulfonilo (38.1 mg, 25.8 µ?,?, 333 µ????) y la solución incolora clara fue agitada a 0°C por 3.75 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y CH2C12 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. El mesilato intermediario fue disuelto en acetato de isopropilo (2.0 val), tratado con azetidina (41.8 mg, 49.4 ]ih, 733 µtt???) y calentado a reflujo (baño de aceite 95°C) por 16 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04/ se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido incoloro (0.055 g; 31%). MS (ESI): m/z = 520.17 [M+H] + .
Ejemplo 260 3-ciclopropil-N- [4- (4 - fluoro- 2 -metoxi - fenil ) -piridin-3 -il] -5- metansulfonil-N-metil-benzamida El compuesto del título fue preparado en' analogía al ejemplo 90, a partir del ácido 3-ciclopropil-5-metansulfónil-benzoico (119 mg, 495 ymol) y de la 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -N-metilpiridin-3-amina (ejemplo 129, intermediario) después de un tiempo de reacción de 19.5 horas. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido blanquecino (0.082 g; 36%). MS (ESI): m/z = 455.14 [M+H]+.
Intermediarios a) Ácido 3-ciclopropil-5-metansulfonil-benzoico A una solución del 3-cloro-5- (metilsulfonil ) benzoato de metilo (1.32 g, 5.31 mmol) en THF (15 mi) se agregaron PEPPSI-IPr (72.1 mg, 106 µp???, CAS RN 905459-27-0), bromuro de ciclopropilzinc (II) (solución 0.5M en THF, 25.5 mi, 12.7 mmol) y 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (3 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo pór 22 horas, antes de que se agregara otro lote de bromuro de ciclopropilzinc (II) (0.5 M solución en THF, 12.7 mi, 6.37 mmol). La agitación a reflujo fue continuada por 22 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con solución acuosa saturada de NaHC03. El pH de la fase acuosa fue ajustado a 1, saturado con cloruro de sodio sólido y extraído tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó mediante SFC preparativa (columna Waters Viridis SFC 2-Etilpiridine) utilizando una ' mezcla isocrática de- MeOH:dióxido de carbono (40:60). Sólido café claro (0.119 g; 9%). MS (ESI): m/z = 239.0 [M+H]+. b) 3-cloro-5- (metilsulfonil) benzoato de metilo A una solución de L-prolina (77.7 mg, 675 prnol) 'en "DMSO (4 mi) se agregó hidruro de sodio (27.0 mg, 675 µp??? , dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 30 minutos antes de que se agregaran yoduro de cobre (I) (128 mg, 675 µ????) , 3-cloro-5-yodobenzoato de metilo (0.25 g, 843 µ????) y metansulfinato de sodio (689 mg, 6.75 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C en un tubo sellado para dar una solución azul turbia. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se vació sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y EtOAc, y se filtró. Las capas filtradas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. Sólido café claro (0.135 g; 64%) . MS (El) : m/z = 248 [M] .
Ejemplo 261 N- [4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) iridin-3- il] -N-metil-3- { [2- (sulfamoilamino) etil] -sulfanil} -5- (tri luorometil) benzamida A una solución de la 3- (2 -aminoetiltio) -N- (4- (4-fluoro-2 -metoxifenil ) iridin-3 - il ) -N-metil-5- ; (trifluorometil) benzamida (0.1 g, 209 umol, ejemplo en acetato de isopropilo (2 mi) se agregó sulfamida (80.2 mg, 834 µp???) y la mezcla se calentó a reflujo por 23 horas, mientras que el solvente fue vaporizado. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Espuma incolora (0.067 g; 57%). MS (ESI): m/z = 559.11 [M+H]+.
Ejemplo 262 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2- metansulfonilamino-etilsulfani1) -N-metil-5-trifluorometil- benzamida A una solución enfriada con hielo de la 3 - (2-aminoetiltio) -N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridin-3 - il) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.12 g, 250 µp???, ejemplo 237) y DIPEA (64.7 mg, 87.4 ]ih, 501 µp???) en CH2C12 (2 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo (35.8 mg, 24.4 µ?., 313 µ????) y la solución incolora clara se agitó a 0°C por 2.5 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y CH2C12 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron sobre gS04, se filtró, se trataron con gel de sílice ?-'.se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 5 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (0.121 g; 86%). MS (ESI): m/z= 558.11 [M+H] + .
Ejemplo 263 3 -metansulfonil-N- [4 -,(2 -metoxi - fenil ) -piridin-3-il] -N-metil- 5-trifluorometil-benzamida A una solución de la N- [4- (2-hidroxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida (40 mg, 88.8 µp???) en DMF (1 mi) se agregó a K2C03 (24.5 mg, 178 umol) y yoduro de metilo (13.9 mg, 6.09 µ?t???, 97.7 µ?t???) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi !de,.una solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 5 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente ; de. . n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (28 mg:, 68%). MS (ESI): m/z = 465.108 [M+H] + .
Intermediario a) N- [4- (2-Hidroxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida A una solución de la N- [4- (2-benciloxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil-5 -trifluorometil-benzamida (200 mg, 370 µ????, ejemplo 258) en MeOH (2 mi) y EtOAc (2.00 mi) se agregó paladio al 10% sobre carbón mineral (30 mg, 370 µ????) bajo atmósfera de argón. La reacción se evacuó y se purgó con gas hidrógeno. La reacción se agitó por 5 horas, a 1.7 bar bajo una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró sobre dicalite y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (150 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 451.094 [M+H]+.
Ejemplo 264 N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -3- metansulfonil-N-metil-5 -trifluorometil-benzamida A una solución de la N- (6-cloro-4- (5-fluoro-2-metilfenil) iridin-3 - il ) -N-metil-3- (metilsulfonil ) (trifluorometil) benzamida (0.055 g, 110 µp???, ejemplo 253) en THF (1.5 mi) se agregaron cloruro de metilzinc ( II) (82.4 il¡, 165 µp???) , 1 , 3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) (0.3 mi) y PEPPSI-IPr (1.49 mg, 2.2 µt???, CAS RN 905459-27-0) y la solución clara se agitó a 50°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa al 10% de ácido cítrico y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 5 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 100:100). El producto se purificó mediante HPLC. preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% trietilamina) (20:80 a 98:2). Espuma incolora (?'.022 g; 41%). MS (ESI): m/z = 481.12 [M+H] + .
Ejemplo 265 3- (2-azetidin-l-il-etansulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil -benzamida A una solución enfriada con hielo de la 3- (2- (azetidin-1- il) etiltio) -N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -piridin-3-il) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.05 g, 96.2 µt???, ejemplo 259) en MeOH (2 mi) y agua (0.5 mi) se agregó oxone® (148 mg, 241 µ????) y la suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se vació sobre con solución acuosa al 10% de Na2S203 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% de rietilamina) (20:80 a 98-2). Sólido incoloro (0.017 g; 32%). MS (ESI): m/z = 552.16 [M+H] \ Ejemplo 266 Ester etílico del ácido 3 - (3 - { [4 - (4 -Fluoro-2-metoxi- fenil) - piridin-3-il] -metil-carbamoil } -5-trifluorometil-fenil ) ~ propiónico A una solución de la 3 -bromo-N- (4 - (4 - fluoro-2 -metoxifenil ) piridin-3 -il ) -N-metil-5- (trifluorometil ) benzamida (0.1 g, 207 µ??? , ejemplo 216, intermediario c) en DMF (1 mi) se agregaron 3 , 3-dietoxiprop-l-eno (80.8 mg, 95.1 µL, 621 µ????) , n-tributilamina (76.7 mg, 98.7 µL, 414 µ????) , cloruro de tetrabutilamonio (57.5 mg, 207 µ????) y acetato de paladio (II) (1.39 mg, 6.21 µp???) y la solución café claro fue agitada a 90°C por 25 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa de HC1 1M y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% trietilamina) (20:80 a 98:2). Goma incolora (0.015 g; 12%). MS (ESI): m/z = [M+H] + . ; Ejemplo 267 N- [4- (2-benciloxi-4-fluoro-fenil) -piridin- 3 - i 1 ] :- 3 - metansulfonil -N-metil-5 - trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4 - ( 2 - (benciloxi ) -4 -fluorofenil ) -N-metilpiridin- 3 -amina y del ácido 3-(metilsulfonil ) -5- (trif luorometil ) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a la temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Compánion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 0:100) . Espuma café claro (637 mg, 69%). MS (ESI): m/z = 559.131 [M+H]+.
Inte mediario a) 4- (2- (benciloxi) - 4 - f luorofeni 1 ) -N-met i lpi idin- 3 -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la ( 4 -yodo-piridin-;3 - i 1 ) -metil-amina (ejemplo 36, intermediario b) y del ácido 2 - (benciloxi ) -4 -f luorofenilborónico después de · un tiempo de reacción de 72 horas, a 90°C. El compuesto "se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Compánion, Isco Inc.) eluyendo con' un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido amarillo claro (79%) . MS (ESI): m/z = 309.140 [M+H]+ Ejemplo 268 Ester ter-butílico del ácido 3- (3- { [4- (4-fluoro-2 -metoxi¦ fenil) -piridin-3-il] -metil -carbamoil ) -5 -trifluorometil- fenilsulfañil ) -azetidin- 1-carboxílico A una suspensión de la N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil ) piridin-3 - il ) -3-mercapto-N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.35 g, 802 µp???, ejemplo 216, intermediario a) en acetonitrilo (4 mi) se agregó DIPEA (259 mg, 350 pL, 2.00 mmol) . La solución amarilla instantáneamente formada se trató con 3 -yodoazetidin- 1-carboxilato de ter-butilo (284 mg, 1.0 mmol) y calentada a reflujo por 75 minutos. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (0.405 g; 85%). MS (ESI): m/z = 592.19 [M+H] + .
Ejemplo 269 N- [4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridin-3-il] -N-metil-3-{ [2- (sulfamoilamino) etil] -sulfonil) -5- (trifluorometil) benzamida A una solución enfriada con hielo de la N-(4-(4-fluoro- 2 -metoxi feni 1 ) piridin- 3 - i 1 ) -N-metil-3- (2- ( sul famoilamino) etiltio) - 5 - ( tri fluorometi1 ) benzamida (0.058 g, 104 µp???, ejemplo 261) en MeOH (2 mi) y agua (0.5 mi) se agregó oxone (160 mg, 260 mol) y la suspensión blanca se agitó a la temperatura ambiente por 3.5 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa al 10% de Na2S203 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con'EtÓAe'.
Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El producto crudo se purificó ' mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH ragua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20: 80 a 98:2) . Sólido incoloro (0.047 g¿ 7'6%) . MS (ESI) : m/z = 591.10 [M+H] + .
Ejemplo 270 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -3- (2-metansulfonilamino-etansulfoni1 ) -N-metil -5 -trifluorometil- benzamida A una solución enfriada con hielo de la N-(4-(4-fluoro-2 -metoxifenil ) iridin- 3 -il ) -N-metil-3- (2-(metilsulfonamido) etiltio) -5- (trifluorometil ) benzamida (0.105 g, 188 µp???, ejemplo 262) en MeOH (3 mi) y agua (0.6 mi) se agregó oxone® (289 mg, 471 µp???) y la suspensión blanca se agitó a la temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa al 10% de Na2S203 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% ácido fórmico) (20: 80; -a/98: 2). Espuma incolora (0.094 g ; 84%). MS (ESI): m/z = 590.10 [M+H]+.
Ejemplo 271 3- (2 -hidroxi-etilamino) -N-metil-N- (4 -o-tol il -piridin- 3 il) -5-trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir de la 3-amino-N-metil-N-(4-o-tolilpiridin-3-il) -5- (trifluorometil) benzamida (ejemplo 164) y 2-bromoetanol después de un tiempo de reacción de 48 horas, a 80°C. Aceite amarillo claro (11%) . MS (ESI) : m/z = 430.175 [M+H]+.
Ejemplo 272 3-metansulfonil-N-metil-N- {4- [2- (oxetan-3-iloxi) -fenil] - piridin-3 -il } -5-tri luorometil-benzamida A una solución de la N- (4 - (2 -hidroxifenil ) piridin-3 -il ) -N-metil-3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzamida (100 mg, 222 µ????, ejemplo 263, intermediario a) en DMF (2; mí) se agregó 2C03 (61.4 mg, 444 pmol) y 3 -yodooxetano (44.9 mg, 244 µ????) . La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, :a 80°C. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (52 mg, 46%). MS (ESI): m/z = 507.120 [M+H] + .
Ejemplo 273 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3 -metansulfonil- N- (tetrahidro-furan-3-ilmetil) -5-trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2 -metoxi -'fenií) -piridin-3 -il] - (tetrahidro-furan-3-ilmetil) -amina y ácido 3-(metilsulfonil ) -5- (trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción dé 72 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) fluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). El aceite café resultante se purificó mediante HPLC preparativa (Gemini NX) con un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2). Espuma incolora (11%). MS (ESI): m/z = 553.141 [ +H] + .
Intermediario a) [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] - (tetrahidro-furan-3-ilmetil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) iridin-3-il ( (tetrahidrofuran-3 -il ) metil ) carbamato de ter-butilo después de un tiempo de reacción de 2 horas, a temperatura ambiente. Espuma amarillo claro (99%). MS (ESI): m/z = 303.150 [M+H]+. b) 4- (4 -fluoro-2 -metoxifenil) piridin-3 - il ( (tetrahidrofuran-3-il)metil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del 4-yodopiridin-3-il ( (tetrahidrofuran-3-il) metil) carbamato de ter-butilo y ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico después de un tiempo de reacción de 18 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0 : 100) . I Aceite amarillo claro (79%). MS (ESI): m/z = 403.203 [M+H] + . ' '' ; c) 4-yodopiridin-3-il ( (tetrahidrofuran-3-il) metil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir de 4-yodopiridin-3-ilcarbamato de ter-butilo (ejemplo 85, intermediario d) y 3-(bromometil) tetrahidrofurano (567 mg, 3.44 mmol) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a 60°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido amarillo claro (883 mg, 69.9%) . MS (ESI) : m/z = 405.064 [M+H]+.
Ejemplo 274 3 -metansulfonil-N-metil-N- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) - piridin- 3 - il] - 5 - trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía - .al ejemplo 90, a partir de la metil- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -amina y ácido 3- (metilsulfonil) -5-(trifluorometil) -benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a temperatura ambiente . El compuesto se purificó mediante cromatbgtóaf ía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma rojo claro (39%). MS (ESI): m/z = 519.081 [M+H]+.
Intermediario Metil- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 36, intermediario b) y ácido 2- (trifluorometoxi) fenilborónico después de un tiempo de reacción de 7 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido café claro (91%). MS (ESI): m/z = 269.090 [M+H] + .
Ejemplo 275 3- (azetidin-3-ilsulfañil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-5 -trifluorometil-benzamida ' El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del 3- (3- ( (4- (4-fluoro-2 -metoxifenil ) piridin-3 -il ) (metil) carbamoil) -5- (trifluorometil) -feniltio) azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (ejemplo 268) después de un tiempo de reacción de 1.25 horas. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene .0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Espuma incolora (81%). MS (ESI): m/z = 492.14 [M+H] + .
Ejemplo 276 N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil- N-metil-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4 -( 5 - fluoro-2 -metil-fenil ) -piridin-3-il] -metil-amina y ácido 3- (metilsulfonil ) -5-(trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 20.5 horas. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini, ÑX) utilizando un gradiente de MeOH : agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Espuma incolora (20%). MS (ESI): m/z = 467.10 [M+H] + . ' Intermediario : [4- (5-fluoro-2 -metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina ; Una solución de la 6-cloro-4- (5-fluoro-2-metilfenil) -N- metilpiridin-3-amina (0.2 g, 798 µp???, ejemplo 253, intermediario a) en EtOAc (1 mi) y MeOH (1.0 mi) bajo atmósfera de argón se trató con paladio sobre carbono (21.2 mg, 19.9 ácido mol) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (sobrepresión de 0.5 bar) por 4 horas. La agitación se continuó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre Dicalite y se evaporó. El residuo fue recogido en CH2C12 y solución acuosa saturada de NaHC03 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. Sólido café claro (0.16 g; 92%). MS (ESI) : m/z = 217.11 [M+H] + .
Ejemplo 277 N- [4- (2-ciclobutoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil -N- metil- 5 -trifluorometil-benzamida A una solución de la N- (4- (2-hidroxifenil)piridin-3-il) -N-metil-3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzamida (100 mg, 222 pmol , ejemplo 263, intermediario a) en DMF (2 mi) se agregó K2C03 (61.4 mg, 444 pmol) y bromuro de ciclobutilo (33.0 mg, 244 pmol) . La mezcla de reacción se agitó por 2 horas, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, a 80°C. La mezcla de reacción se vació sobre 30 i : de una solución acuosa de NaHC03 al 10% y 30 mi de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Un segundo paso de purificación utilizando HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2) proporcionó el compuesto deseado como una espuma incolora (39 mg, 35%). MS (ESI): m/z = 505.141 [M+H] + .
Ejemplo 278 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil-5- trífluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4 - (2 -cloro-fenil ) -piridin-3 -il] -metil-amina (preparado de acuerdo a DE10008042) y ácido «3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Otro paso de purificación utilizando HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2) dio el compuesto deseado como una espuma incolora (26%) . MS (ESI) : m/z = 469.060 [M+H]+.
Ejemplo 279 3-metansulfonil-N-metil-N- [2- (2,2, 2 -trifluoro-etoxi) - El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la metil- [2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) - [3 , 41 ] ipiridinil-3 '- il] -amina y ácido 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) -benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y CH2C12 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatogr.afía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con EtOAc (isocrático) . La purificación posterior mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Espuma incolora (41%). MS (ESI): m/z = 534.09 [M+H] + .
Intermediario Metil- [2- (2 , 2 , 2-tri luoro-etoxi) -[3,4'] bipiridinil-3 ' -il] -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de 4 -yodo-N-metilpiridin-3 -amina (ejemplo 98, intermediario b) y ácido 2- (2,2,2-trifluoroetoxi) piridin-3 -ilborónico después de un tiempo de reacción de 5 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 0:100). Aceite incoloro; (76%). MS (ESI): m/z = 284.10 [M+H] + . '.
Ejemplo 280 Y Y ] 3- (azetidin-3-sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenll);- piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida A una solución enfriada con hielo de 3- (azetidin-3-iltio) - M- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il) -N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0.257 g, 523 µp???, ejemplo 275) en MeOH (6 mi) y agua se agregó oxone® (804 mg, 1.31 mmol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente por 3.5 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de Na2S203 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se saturó con cloruro de sodio, se extrajo ocho veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto (43 mg) se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% trietilamina) (20:80 a 98:2). Sólido incoloro (0.135 g; 49%). MS (ESI): m/z = 524.13 [M+H]+.
Ejemplo 281 3- ( 2 -carbamoil-etil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida ' El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del 3- (3- ( (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridin-3 - il ) (metil) carbamoil) -5- (trifluorometil) fenil) propanoico después de un tiempo de reacción de 18 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 90:10). Espuma incolora (38%). MS (ESI): m/z = 476.16 [M+H] + .
Intermediario Ácido 3- (3- { [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil- carbamoil} -5-trifluorometil-fenil) -propionico A una solución de la 3-bromo-N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridin-3-il) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.4 g, 828 µp??? , ejemplo 216, intermediario c) en DMF (4.0 mi) se agregaron 3, 3-dietoxiprop-l-eno (323 mg, 380 L 2.48 mmol) , n-tributilamina (921 mg, 1.18 mi, 4.97 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (230 mg, 828 µp???) y acetato de paladio(II) (13.9 mg, 62.1 µp\?1) y la solución café claro se agitó a 90°C por 72 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa de HCl 1M y EtOAc, y las capas ' se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . El producto crudo se disolvió en dioxano (4.0 mi) y agua (4.0 mi) e hidróxido de litio monohidratado (34.7 mg, 828 µ????). El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOHragua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2), seguido por una segunda cromatografía sobre una columna de 10 g de gel de sílice utilizando un sistema de MPLC (Flasmaster) eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 90:10) . Espuma incolora (0.139 g; 35%). MS (ESI): m/z = 477.14 [M+H] + .
Ejemplo 282 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3- timetansulfonil-azetidin-3-sulfonil) -N-metil- 5-trifluorometil - benzamida A una solución enfriada con hielo de la 3 - (azetidin-3 -ilsulfonil) -N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -piridin-3-il) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.05 g, 95.5 µp??? , ejemplo 280) y DIPEA (24.7 mg, 33.4 ih, 191 µp???) en CH2Cl2 (1 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo (16.4 mg, 11.2 L, 143 µ????) y la agitación se continuó en un baño de hielo por 1.75 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y CH2C12 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. Las: capas orgánicas se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 5 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (0.044 g; 76%). MS (ESI): m/z = 602.10 [M+H]+.
Ejemplo 283 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil- N- (5-metil-oxazol-2-ilmetil) -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4 - (4-fluoro-2 -metoxifenil ) -N- ( ( 5 -metiloxazol-2 - il ) tnetil ) piridin-3 -amina (ejemplo 231, intermediario) y ácido 3- (metilsulfp.nil:) -5- (trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 23 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc : MeOH (100:0:0 a 0: 100:0 a 0:90:10). La purificación adicional mediante HPLC preparativa (Gemini NX) con un gradiente de MeOH: agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2) . Sólido incoloro (8%) . MS (ESI) : m/z = 564.120 [M+H]+.
Ejemplo 284 N- [4- (2 , 4 -difluoro-5 -metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -3- metansulfonil-N-me il- 5 - trifluorometil -benzamida A una solución de la [4- (2 , 4-difluoro-5-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina (70 mg, 0.28 mmol) en 2.5 mi de piridina se agregaron el ácido 3- (metilsulfonil ) -5- ( trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) (90 mg, 0.34 mmol) y P0C13 (2.3 mi) gota a gota a 25 °C y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas, a 25 °C. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en EtOAc (15 mi) y se lavó con solución acuosa de HC1 2M (5 mi) seguido por solución saturada de NaHC03 (10 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (acetato de amonio/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (40 mg, 29%) . MS (ESI) : m/z= 501.2 [M+HÍ + . '' ' Intermediario . [4- (2 , 4 -difluoro-5 -metoxi-fenil ) -piridin-3-il] -metil-amina A una solución de la (4 -yodo-piridin-3-il) -metil-ámina (100 mg, 0.43 mmol, ejemplo 98, intermediario b) en THF (3 mi) y agua (1.5 mi) se agregaron ácido 2 , 4-difluoro-5-metoxifenil-borónico (231 mg, 0.85 mmol) y fluoruro de potasio (50 mg, 0.85 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón por 15 minutos. Luego se agregaron Pd2(dba)3 (78 mg, 0.09 mmol) y trifenilfosfina (22 mg, 0.09 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C por 45 minutos en un horno de microondas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de n-hexano : EtOAc (80:20 a 50:50) para dar el compuesto deseado como un líquido amarillo (75 mg, 70%) . MS (ESI) : m/z =251.4 [M+H] + .
Ejemplo 285 N- [4 - (2 , 6 -difluoro-3 -metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -3- metansulfanil-N-metil-5 -trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 284, a partir de la [4- (2 , 6-difluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y el cloruro de 3-metansulfanil-5-trifluoromet.il-benzoilo (ejemplo 223, intermediario d) y utilizando HPLC preparativa (acetato de amonio/acetonitrilo) para la purificación. Sólido blanquecino (25%). MS (ESI): m/z = 501.2 [M+H]+.
Intermediario [4- (2, 6-difluoro-3 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al compuesto 284, intermediario, a partir de la (4-yodo piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 98, intermediario) y ácido 2,6-difluoro-3-metoxifenilborónico y utilizando un gradiente de n-hexano:EtOAc (70:30 a 60:40) para la purificación cromatográfica. Sólido café (75%) . MS (ESI) : m/z = 251.2 [M+H]+.
Ejemplo 286 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-cianometil-3- metansulfonil-5-trifluorometil -benzamida El compuest'o del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-ilamino] -acetonitrilo y ácido 3- (metilsulfonil ) -5- (trifluorometil) enzoico (ejemplo 114, intermedia io a) después de un tiempo de reacción de 6 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando , un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 0:100). Otro paso de purificación más ¦utilizó HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2) produjo el compuesto del título como un sólido incoloro (25%) . MS (ESI) : m/z= 494.055 [M+H] + .
Intermediarios a) [4- (2-cloro-fenil) -píridin-3-ilamino] -acetonitrilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del 4- (2-clorofenil) piridin-3-il (cianometil) carbamato de ter-butilo después de un tiempo de reacción de 4 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido incoloro (51%) . MS (ESI) : m/z = 244.064 [M+H]+. b) 4- (2-clorofenil) iridin-3-il (cianometil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del cianometil (4 -yodopir din-3 -il) carbamato de ter-butilo (ejemplo 161, intermediario c) y ácido 2-clorofenilborónico después de un tiempo de reacción de 18 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de . '20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Aceite amarillo claro (83%) . MS (ESI) : m/z = 344.116 [M+:H] +.;.
Ejemplo 287 N- [4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil -N- (2,2,2- trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida EL compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (2-clorofenil) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) piridin-3-amina y ácido 3- (metilsulfonil) -5-(trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). La purificación posterior mediante HPLC preparativa (Gemini NX) con un gradiente de MeOH Tagua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2). Sólido incoloro (31%). MS (ESI): m/z = 537.045 .[ +H] + .
Intermediario [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - ('2,2, 2 -trifluoro-etil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del ' 4- (2-clorofenil) piridin-3- il ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) carbamato de ter- butilo después de un tiempo de reacción de 4 horas, a temperatura ambiente. Sólido amarillo claro (33%). MS (ESI): m/z = 287.057 [ +H]+. 4- (2-clorofenil) piridin-3-il (2,2, 2-trifluoroetil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del 4-yodopiridin-3 -il (2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) carbamato de ter-butilo (ejemplo 85, intermediario c) y ácido 2-clorofenilborónico después de un tiempo de reacción de 18 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Aceite amarillo (90%). MS (ESI): m/z= 387.109 [M+H] + .
Ejemplo 288 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -3 -metansulfonil-N- (2- metansulfonil-etil) -5 -trifluorometil -benzamida ' El compuesto del título fue preparado en analógica¦ al ejemplo 90, a partir de la [4 - (2 -cloro-fenil) -piridin-3 -il] - (2-metansulfonil-etil) -amina y ácido 3- (metilsulfonil) -5-(trifluorometil) -benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de PLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Un paso de purificación adicional utilizando HPLC preparativa (Gemini NX) con un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2) dio el compuesto deseado como un aceite incoloro (13%). MS (ESI): m/z = 561.052 [M+H]+.
Intermediarios a) [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (2-metansulfonil-etil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del 4- (2-clorofenil) iridin-3-il (2- (metilsulfonil) etil) carbámato de , ter-butilo después de un tiempo de reacción de 4 horas, a temperatura ambiente . El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo ' con ° un gradiente de n-heptano : EtOAc :MeOH (100:0:0 a 0:100:0 a 0:75:25). Espuma incolora (91%). MS (ESI): m/z = 331.062 [M+H]+. b) - (2-clorofenil)piridin-3-il (2- (metilsulfonil ) etil ) carbámato de ter-butilo4 ; El compuesto del título fue preparado en analogía . al ejemplo 72, a partir del 4-yodopiridin-3-il (2-(metilsulfonil ) etil ) carbamato de ter-butilo (ejemplo 112, intermediario c) y ácido 2 -clorofenil -borónico después de un tiempo de reacción de 18 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (87%). MS (ESI): m/z = 411.115 [M+H] + .
Ejemplo 289 Ester metílico del ácido [ [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir del éster metílico del ácido ' [41 (2-cloro- fenil ) -pi idin- 3 - ilamino] -acético y ácido 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 6 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema dé MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma rojo claro (25%). MS (ESI): m/z = 527.066 [ +H]+.
Intermediarios a) Ester metílico del ácido [4 - (2 -cloro- fenil ) -pi ridin-3-ilamino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir de 2- (ter-butoxicarbonil (4- (2-clorofenil)piridin-3-il) amino) acetato de metilo después de un tiempo de reacción de 4 horas a temperatura ambiente. Sólido incoloro (99%) . MS (ESI) : m/z = 277.074 [M+H]+. b) 2- ( ter-butoxicarbonil (4- (2 -clorofenil) iridin-3 -il ) amino) acetato de metilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de 2 -( ter-butoxicarbonil ( 4 -yodopiridin- 3 - il ) amino) acetato de metilo (ejemplo ,165, intermediario c) y ácido 2 -clorofenilborónico después de un tiempo de reacción de 18 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Aceite amarillo claro (33%) . MS (ESI) : m/z = 377.127 [M+H] + .
Ejemplos 290 y 291 (-) -N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- metansulfonil -N- [1- (tetrahidro-piran-2-il) metil] -5- trifluorometil-benzamida (+) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -i1] -3- metansulfonil-N- [1- (tetrahidro-piran-2 - il ) metil] -5- trifluorometil-benzamida Los compuestos del título fueron preparados en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil ) -piridin-3 -il] - [1- (tetrahidro-piran-2 -il) metil] -amina y ácido 3 - (metilsulfonil ) -5- (trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción; dé ! 68 horas, a temperatura ambiente. El residuo obtenido después del tratamiento se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de PLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas, evaporadas y la mezcla se disolvió en 50 mi de HC1 acuoso 1M y 50 mi de EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se separó, se secó sobre Mg2S04, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2). La cromatografía quiral sobre una columna Chiralpak AD con un gradiente de etanol (que contiene 0.05% de ácido fórmico) :n-heptano (30:70) proporcionó los dos enantiómeros con el ( - ) -enantiómero que eluye primeramente.
(-) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- [1- (tetrahidro-piran-2-il)metil] -5-trifluorometil-benzamida. Sólido blanquecino (43%) . MS (ESI) : m/z = 567.156 [M+H] + y (+) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- [1- (tetrahidro-piran-2-il) metil] -5-trifluorometil-benzamida . Sólido rojo claro (43%). MS (ESI): m/z = 567.157 [M+H]+.
Intermediarios ; <- ; a) [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - [1- (tetrahidro-piran-2 -il) metil] -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de 4 -yodo-N- ( ( tetrahidro- 2H-pi ran-2 - i 1 ) meti 1 ) iridin- 3 -amina y ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico después de un tiempo de reacción de 3.5 horas, a reflujo. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una colüjnna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0: 100) seguido por EtOAc : MeOH (100:0 a 90:10). Aceite café (103%) . MS (ESI): m/z = 317.167 [M+H]+. b) 4-yodo-N- ( ( tetrahidro- 2H-piran- 2 - i 1 ) met i 1 ) piridin- 3 -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del yodopiridin- 3 -i 1 (( tetrahidro- 2H-piran- 2 - il ) met il ) carbamato de ter-butilo después de un tiempo de reacción de 2 horas, a temperatura ambiente. Sólido café claro (97%) . MS (ESI) : m/z = 319.032 [M+H] + . c) 4-yodopiridin-3-il ( ( tetrahidro- 2H-piran- 2 -il ) metil ) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir de 4 -yodopiridin^ 3 -ilcarbamato de ter-butilo (ejemplo 85, intermedia io d) y 2 - (bromometil ) tetrahidro- 2H-pirano después de un tiempo de reacción de 22 horas, a 60°C. El compuesto se püri'ficó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 50:50) . Aceite viscoso amarillo claro (56%). MS (ESI): m/z = 419.084 [M+H] + .
Ejemplo 292 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3- (1- sulfamoil-azetidin-3-sulfonil) - 5 -trifluorometil -benzamida Una suspensión de la 3- (azetidin-3-ilsulfonil) -N- (4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) piridin-3-il) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.05 g, 95.5 µp???, ejemplo 280) y diamina sulfúrica (36.7 mg, 382 µ????) en acetato de isopropilo (1 mi) se calentó a reflujo por 19 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de eOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido café claro (0.035 g; 60%). MS (ESI): m/z = 603.10 [M+H]+.
Ejemplo 293 ; N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil- N- (4-metil-oxazol-2 - ilmetil) -5 -trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía ' al ejemplo 90, a partir de - -la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (4-metil-oxazol-2-ilmetil) -amina y ácido 3-(metilsulfonil )- 5 -trifluorometil ) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 90 horas, a temperatura ambiente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Gemini NX) con un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2). Sólido incoloro (34%). MS (ESI): m/z = 564.121 [M+H] + .
Intermediario a) [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] - (4-metil-oxazol-2-ilmetil) -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la 4-yodo-N- ( (4 -metiloxazol-2 -il)metil)piridin-3-amina y ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico después de un tiempo de reacción de 23 horas, a reflujo. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de PLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100), luego EtOAc : MeOH (100:0 a 90:10). Sólido blanquecino (88%). MS (ESI): m/z = 314.130 [M+H] + . b) 4-yodo-N- ( (4-metiloxazol-2-il) metil) piridin-3-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del 4 -yodopiridin-3 -il ( (4 -metiloxazol-2 -il ) metil ) carbamato de ter-butilo después de un tiempo de reacción de 2 horas, a temperatura ambiente. Sólido blanquecino (97%) . MS (ESI) : m/z = 315.995 [M+H]+. c) 4 -yodopiridin-3- il ( (4 -metiloxazol -2 - il ) metil ) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del 4 -yodopiridin-3 -ilcarbamato de ter-butilo (ejemplo 85, intermediario d) y 2-(clorometil) -4 -metiloxazol después de un tiempo de reacción de 23 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) , eluyendo con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido amarillo (48%) . MS (ESI) : m/z= 416.046 [M+H]+.
Ejemplo 294 N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - 3 -metansulfonil -N-oxazol - 2 -ilmetil-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analógíá al ejemplo 90, a partir de la [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -oxazol-2-ilmetil-amina y ácido 3- (metilsulfonil ) -5-(trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 21 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de eOH:agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2) . Sólido incoloro (157 mg, 42%). MS (ESI): m/z = 536.065 [M+H] + .
Intermediarios a) [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -oxazol-2-ilmetil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la 4-yodo-N- (oxazol-2-ilmetil) iridin-3-amina y ácido 2-clorofenilborónico después de un tiempo de reacción de 5 horas, a reflujo. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc (,100.: 0 a 0:100), luego EtOAc :MeOH (100:0 a 90:10). Sólido . amarillo claro (93%). MS (ESI): m/z = 286.074 [M+H]+. ' b) 4-yodo-N- (oxazol-2 - ilmetil ) piridin-3 -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del 4 -yodopiridin-3 -il (oxazol -2 - ilmetil ) carbamato de ter-butilo después de un tiempo de reacción de 2 horas, a temperatura ambiente.! Sólido blanquecino (98%) . MS (ESI) : m/z = 301.979 [M+H] + . .: ' „' c) 4-yodopiridin-3-il (oxazol-2-ilmetil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del 4 -yodopiridin-3 -ilcarbamato de ter-butilo (ejemplo 85, intermediario d) y del 2- (clorometil) oxazol después de un tiempo de reacción de 3 horas, a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Aceite amarillo claro (92%). MS (ESI): m/z = 402.031 [M+H]+.
Ejemplo 295 N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -3-metansulfonil- N-metil-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y ácido 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 23 horas, a temperatura ambiente.
El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre g l de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema' de 'MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) con un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.05% de ácido fórmico) (80:20 a 98:2). Sólido incoloro (42%). MS (ESI): m/z = 467.104 [M+H]+.
Intermediario [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 36, intermediario b) y del 3-fluoro-2- metilfenilborónico después de un tiempo de reacción de 24 horas a reflujo. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CambiFlash Campanion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido amarillo claro (96%). MS (ESI): m/z = 217.114 [M+H]+.
Ejemplo 296 N-carbamoilmetil-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il]l -3^- metansulfanil-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido 2 - [ [4 - (¿'-cloro- fenil) -piridin-3-il] - (3-metansulfanil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético después de un tiempo de reacción de 4 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc : MeOH (100:0:0 a 0:100:0 a 0:80:20) . Sólido incoloro (66%) . MS (ESI) : m/z = 512.065 [M+H] + .
Intermediarios a) Ácido [ [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del 2- (N- (4- (2-clorofenil) piridin-3 -il) -3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzamido) acetato de metilo (ejemplo 289) después de un tiempo de reacción de 2 horas, a temperatura ambiente. Sólido blanquecino (101%) . MS (ESI) : m/z= 513.049 [M+H] + .
Ejemplo 297 Ester metílico del ácido [ [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) - piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) - amino] -acético A una solución de la N- [4- ( 5 - fluoro- 2 -metoxi -fenil) - piridin-3-il] -3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0.11 mmol) en THF (5 mi) se agregaron ter-butóxido de potasio (24 mg, 0.21 mmol) y bromoacetato de metilo (22 mg, 0.14 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas, a 25°C. La mezcla de reacción se apagó con agua (5 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) . Las capas combinadas de EtOAc se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (acetato de amonio/acetonitrilo) para obtener el compuesto deseado como un sólido blanquecino (8 mg, 14%). MS (ESI): m/z= 541.0 [M+H] .
Intermediarios a) N- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -ilamina y ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un. tiempo de reacción de 18 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente: d n-hexano:EtOAc (40:60 a 20:80. Líquido café (68%). MS (ESI): m/z= 469.2 [M+H] . b) 4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - ilamina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la 4 -yodo-piridin-3 - ilamina ;(CAS RN 105752-11-2) y ácido 3 -fluoro-6 -metoxi - fenilborónico '(CAS RN 179897-94-0) después de un tiempo de reacción de 18 horas at reflujo. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de n-hexano : EtOAc (40:60 a 20:80). Sólido amarillo (84%). MS (ESI): m/z = 219.6 [M+H] + .
Ejemplo 298 Metansulfonil-N- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -N- [4- (2- trifluorometoxi-fenil) -piridin-3 - il] -5-trifluorometil- benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) - [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -amina (37) y del cloruro de 3-metansulfanil-5-trifluorometil -benzoilo (ejemplo 223, intermediario d) después de un tiempo de reacción de 12 horas a 25 °C. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (acetato de amonio/acetoriit ilo) para dar el compuesto deseado como un sólido blanquecino (12 mg, 20%). MS (ESI): m/z = 587.2 [M+H]+.
Intermediarios a) (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) - [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -. , piridin-3 -il] -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) - [4 - (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3 - il] -carbámico después de un tiempo de reacción de 2 horas. Sólido amarillo (95%) . MS (ESI) : m/z = 337.6 [M+H]+.. b) Éster ter-butílico del ácido (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil )- [4 -(2-trifluorometoxi - fenil ) -piridin-3-il] -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -carbámico y del trifluorometansulfonato de 2 , 2 , 2-trifluoroetilo después de un tiempo de reacción de 12 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de n-hexano : EtOAc (90:10 a 85:15) . Líquido pegajoso café claro (66%) . MS (ESI) : m/z = 437.4 [M+H]+. c) Éster ter-butílico del ácido [4- (2-trifluor metoxi-fenil) -piridin- - il ] -carbámico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico y ácido 2-trifluorometoxifenilborónico después de un tiempo de reacción de 16 horas, a reflujo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de n-hexano :EtOAc (80:20 a 70:30) . Líquido pegajoso amarillo claro (80%) . MS (ESI) : m/z = 355.2 [M+H] + . ' Ejemplo 299 (+) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- metansulfonil-N- [1- (tetrahidro-piran-3-il) metil] -5- trifluorometil-benzamida El compuesto del título fué preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4 - (4 - fluoro- 2 - metoxifenil ) -N-( (tetrahidro-2H-piran-3-il) metil) piridin-3 -amina y ácido 3 - (met ilsulfonil )- 5- (trifluorometil ) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 90 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) , eluyendo con un gradiente'; dé' :n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Cromatografía quiral sobre una columna de Ciralpak AD con un gradiente de etanol (que contiene 0.05% de ácido fórmico) : n-heptano (40:60) proporcionó ambos enantiómeros, con el enantiómero desdado eluyendo el segundo. Sólido incoloro (19%) . MS (ESÍ) :'m/z = 567.158 [ +H] + .
Intermediarios a) 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-3 -il) metil) piridin-3 -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la 4-yodo-N- ( (tetrahidro-2H-piran-3 -il) metil) iridin-3 -amina y ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico después de un tiempo de reacción de 5 horas, a reflujo. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) seguido por EtOAc :MeOH (100:0 a 90:10). Aceite amarillo (106%). S (ESI): m/z = 317.166 [M+H] + . b) 4-yodo-N- ( (tetrahidro-2H-piran-3 -il) metil) iridin-3 -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del 4 -yodopiridin-3 -il ( (tetrahidro-2H-piran-3-il) metil) carbamato de ter-butilo después de un tiempo de reacción de 2 horas, a temperatura ambiente (96%). MS (ESI): m/z = 319.030 [M+H] + . ; i¿ ;; c) 4-yodopiridin-3-il ( (tetrahidro-2H-piran-3-il ) metil ) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (ejemplo ' 85, intermediario d) y del 3 - (bromometil ) tetrahidro-2H'-pirano después de un tiempo de reacción de 24 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de PLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70). Aceite incoloro (74%). MS (ESI): m/z = 419.083 [M+H]+.
Ejemplo 300 N- [4- (2-cloro-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (2,2, 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida A una solución de la 4- (2-clorofenil) -6-metil-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) piridin-3-amina (0.066 g, 219 pmol) y del cloruro de 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) enzoilo (66.1 mg, 230 µp???, ejemplo 223, intermediario d) en CH2C12 (1 mi) sé agregó DIPEA.(56.7 mg, 76.7 \ih, 439 µp???) y la solución amarillo claro se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se agregó ' otro lote de cloruro de 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoilo (66.1 mg, 230 µp???, ejemplo 223, intermediario d) y DIPEA (56.7 mg, 76.7 µ?^, 439 µp???) y la agitación se continuó por otras 48 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con EtOAc (isocrático) . El producto fue posteriormente purificado mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido café claro (5%). MS (ESI): m/z = 551.06 [M+H]+.
Intermediarios a) . 4- (2-clorofenil) -6-metil-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) iridin-3-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la 4-yodo-6-metil-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) piridin-3-amina y ácido 2-clorofenilborónico después de un tiempo de reacción de 15.5 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido café claro (71%). MS (ESI): m/z = 301.07 [M+H] + . b) 4 -yodo- 6-metil-N- (2,2, 2-trifluoroetil) piridin-3 -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del 4-yodo-6-metilpiridin-3 -il- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) carbamato de] tér-butilo después de un tiempo de reacción de 2.5 horas. Sólido incoloro (58%) . MS (ESI) : m/z = 316.98 [M+H] + . ¦: :·: ° c) 4-yodo-6-metilpiridin-3-il- (2,2,2-trifluoroetil) carbamato de ter-butilo ¦ El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del 4-yodo-6- metilpiridin-3-ilcarbamato de ter-butilo y del trifluorometansulfonato de 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo después de un tiempo de reacción de 4 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incoloro (76%). MS (ESI): m/z = 417.03 [M+H] + . d) 4-yodo-6-metilpiridin-3-ilcarbamato de ter-butilo A una solución de 6-metilpiridin-3-il-carbamato de ter-butilo (9 g, 43.2 mmol) en éter dietllico (150 mi) se agregó TMEDA (5.27 g, 6.85 mi, 45.4 mmol) y la solución se enfrió hasta -75°C. Se agregó gota a gota n-butil-litio (solución 1.6 M en hexano, 72.1 mi, 115 mmol) en 20 minutos. La suspensión anaranjada se agitó por 1.25 horas a temperaturas entre -14 a -25°C. Después del enfriamiento hasta -75°C se agregó gota a gota una solución de yodo (16.8 g, 66.1 mmol) en éter dietílico (150 mi) en 45 minutos por debajo de -68°C. La mezcla resultante se agitó a -75°C por 30 minutos antes de agitar en un baño de hielo por 1.75 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de Na2S203 (300 mi) y EtOAc (200 mi) y las capas se separaron. La ) capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (100 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con solución acuosa al 10% de Na2S203 (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre MgS04, se filtró, se trató con gel de sílice (30 g) y se evaporó. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 330 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50). Las fracciones impuras fueron combinadas, purificadas mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 120 g utilizando un sistema de MPLC (Flasmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) . Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y evaporadas hasta que se formó una suspensión, la cual se filtró y se lavó con n-heptano. Sólido incoloro (2.84 g; 19%). MS (ESI): m/z = 335.1 [M+H] + . e) 6-metilpiridin-3-ilcarbamato de ter-butilo A una suspensión del ácido 6-metilnicot£nico (4.5 g, 32.8 mmol) en tolueno (45.0 mi) se agregaron DIPEA (4.67 g, 6.3 mi, 36.1 mmol) y fosforazidato de difenilo (9.93 g, 7.78 mi, 36.1 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos antes de que se agregara ter^b.utanol (24.3 g, 30.8 mi, 328 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C toda la noche. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo seis veces, con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 120 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) .
Sólido incoloro (5.05 g; 73%)! MS (ESI) : m/z = 209.1 [M+H] + .
Ejemplo 301 3-cloro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] - 5-metansulfonil-N-metil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -N, 6-dimetilpiridin-3-amina y ácido 3-cloro-5- (metilsulfonil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 15.5 horas. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Aceite incoloro (41%). MS (ESI): m/z = 463.09 [M+H] + . i '.·".¦¦ Intermediarios a) 4- (4 -fluoro-2 -metoxifenil) -N, 6-dimetilpiridin-3 -amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4-yodo-6-metil-piridin^-3-il) -metil-amina y ácido 4 -fluoro-2-metoxifenilborónico después de un tiempo de reacción de 14.5 horas a reflujo. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema MPLC eluyendo. con un gradiente de n-heptano: EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido café claro (84%). S (ESI): m/z = 247.12 [M+H] + . b) (4-yodo-6-metil-piridin-3-il) -metil-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario a, a partir del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-6-metil-piridin-3-il) -metil-carbámico después de un tiempo de reacción de 1.25 horas. Sólido incoloro (99%). MS (ESI): m/z = 248.99 [M+H] + . c) Éster ter-butílico del ácido (4-yodo-6-metil-piridin-3-il) -metil-carbámico El . compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 85, intermediario c, a partir del 4-yodo-6-metilpiridin-3-ilcarbamato de ter-butilo (ejemplo 300, intermediario d) y yodometano después de un tiempo de reacción de 4 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50) . Sólido café claro (0.846 g; 81%). MS (ESI): m/z = 369.04 [M+H] + .
Ejemplo 302 ;¦ ·¦; :: ; N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -Ñ-metil- 3- (morfolin-4 -sulfonil ) -5-trifluorometil -benzamida compuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 90, a partir de la 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -N, 6-dimetilpiridin-3-amina (ejemplo 301, intermediario a) y ácido 3-(morfolinsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico (ejemplo 256, intermediario) después de un tiempo de reacción de 15.5 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con EtOAc (isocrático) . El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini X) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% ácido fórmico) (20: 80 a 98: 2). Aceite incoloro (67%). MS (ESI): m/z = 568.15 [M+H] + .
Ejemplo 303 3-bromo-N- [4- (4 - fluoro-2 -metoxi-fenil ) -6-metil -piridin-3 - il] - N-metil- 5 -trifluorometil-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4 - (4 - fluoro-2 -metoxifenil ) -N, 6 -dimetilpiridin-3 -amina (ejemplo 301, intermediario a) y ácido 3-bromo-5- (trifluorometil) benzoico después de un tiempo de reacción de 20 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano :EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (88%)·. MS (ESI) : m/z = 497.05 [M+H]+.
Ejemplo 304 3- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4 -sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi- fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-5-trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -N-metilpiridin-3-amina (ejemplo 129, intermediario) y del 3- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-sulfonil) -5-trifluorometil-benzoico después de un tiempo de reacción de 46 horas. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini X) utilizando un gradiente de MeOH: agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2) . Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas, se evaporaron y se disolvieron en EtOAc. La capa orgánica se extrajo tres veces con solución acuosa 1M de NaOH y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. Sólido café claro (3%). MS (ESI) : m/z = 602.10 [M+H]+.
Intermediarios a) Ácido 3- (1, l-dioxo-tiaTorfolin-4-sulfonil) -5-trifluorometil-benzoico El compuesto del título fue preparado en analogía al. ejemplo 84, a partir del áster metílico del ácido 3- (1, l-dioxo-tiomorfol;iii-4- sulfonil) -5-trifluorometil-benzoico después de un tiempo de reacción de 3 horas. Sólido incoloro (95%). MS (ESI): m/z = 386.00 [M-H]~. b) Ester metílico del ácido 3 - ( 1 , 1-dioxo-tiomorfolin-4 -sulfonil) -5-trifluorometil-benzoico A una solución del 3- (clorosulfonil) -5- (trifluorometil) benzoato de metilo (1 g, 3.3 mmol, Buttpark Ltd.) y DIPEA (641 mg, 866 iL, 4.96 mmol) en CH2Cl2 (4 mi) se agregó gota a gota una solución de 1,1-dióxido de tiomorfolina (447 mg, 3.3 mmol, CAS R 39093-93-1) en CH2C12 (4.00 mi) . Después de 90 minutos la suspensión se vació sobre una solución acuosa saturada de H4CI y CH2C12 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (Flasmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 80:20). Sólido café claro (0.99 g; 74%) . MS (ESI) : m/z= 419.05 [M+NH4]+.
Ejemplo 305 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3- (2-oxa-6- aza-espiro [3.3] heptan-6-sulfonil) -5-trifluorometil -benzamida compuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 90, a partir de la [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina (ejemplo 129, intermediario) y ácido 3- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-ilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico después de un tiempo de reacción de 90 horas, a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . Sólido incoloro (61%) . MS (ESI) : m/z = 566.136 [M+H] + .
Intermediarios a) Ácido 3- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-ilsulfonil) -5- ( trifluorometil) benzoico El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir de 3 - (2 -oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6 -ilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoato de metilo después de un tiempo de reacción de 3 horas. Sólido incoloro (9|9%):':. : MS (ESI) : m/z = 350.033 [M-H] " . b) 3- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6 -ilsulfonil) -5- ' ; trifluorometil) benzoato de metilo A una solución enfriada con hielo del 3- ( clorosuifonil ) -5- (trifluorometil) benzoato de metilo (1 g, 1.33 mmol, Buttpark Ltd.) en CH2C12 (10 mi) se agregó ,?,,?-etildiisopropilamina (1.28 g, 15 1.73 mi, 9.91 mmol, Ec 3) y oxalato de 2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptano (524 mg, mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 2 hora temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de una solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mL CH2C12 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de CH2C12. Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron, a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Flashmaster) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 30:70). Sólido incoloro (460 mg, 38.1%). MS (ESI): m/z = 365 [M+H] + .
Ejemplo 306 N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi - fenil ) -piridin-3 - il] -3 -metansulfonil- N- (2-metansulfonil-etil) -5 -trifluorometil -benzamida A una solución de la 4- (4-fluoro-2-metoxifenil:) -N- (2-(metilsulfonil) etil)piridin-3-amina (0.08 g, 247 pmol, ejemplo 192, intermediario a) y cloruro de 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoilo (177 mg, 617 µp??? , ejemplo 223, intermediario d) en CH2C12 (2 mi) se agregó DIPEA (128 mg, Í72 µL, 987 µ????) y la solución clara se agitó a temperatura ambiente por 19 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4Cl y CH2Cl2 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron sobre .MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma café claro (0.075 g; 52%). MS (ESI): m/z = 575.09 [M+H] + .
Ejemplo 307 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -3- metansulfonil-N- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -5-trifluorometil- benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario, a partir de la 4- (4-f3Íuoror2-metoxifenil) -6-metil -N- (2,2, 2 -trifluoroetil ) piridin-3 -amina y cloruro de 3 - (metilsulfonil ) -5- (trifluorometil) benzoilo (ejemplo 223, intermediario d) después de un tiempo de reacción de 42 horas. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (?0:80 a 98:2). Sólido incoloro (32%). MS (ESI): m/z = 565.10 [M4-H]+.
Intermediarios a) 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -6-metil-N- (2,2,2-trifluoroetil ) iridin-3-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de 4 -yodo-6-metil -N- (2,2,2-trifluoroetil) piridin-3-amina (ejemplo 300, intermediario b) y ácido 4-fluoro-2 -metoxifenilborónico después de un tiempo de reacción de 16.5 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice una columna de 10 g utilizando un sistema PLC eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (83%). MS (ESI): m/z = 315.11 [M+H] + .
Ejemplo 308 3-metansulfonil-N- (2-metansulfonil-etil) -N- [4- (2- trifluorometoxi - fenil ) -piridin-3-il] -5-trifluorometil- benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía . al ejemplo 72, intermediario, a partir de la (2-metansul foni1 -eti 1 ) - [4- ( 2 - trifluorometoxi - feni 1 ) -piridin-3-il] -amina, DIPEA y cloruro de 3 -metansulfonil -5 -t i fluorometi 1 -benzoilo (ejemplo 223, intermediario d) en CH2C12 después de un tiempo de reacción de 12 horas a 25°C. El producto crudo obtenido de este modo se purificó mediante HPLC preparativa (acetato de amonio/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (15 mg, 13%) . MS (ESI) : m/z = 611.2 [M+H]+.
Intermediarios a) ( 2 -metansul foni 1 -eti 1 ) - [4- ( 2 - 1rifluorometoxi - fenil ) -piridin- 3 - il] -amina (41) El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 298, intermediario a, a partir del áster ter-butílico del ácido ( 2 -metansul oni1 - et i1 ) - [4 -(2-trifluorometoxi - fenil) -piridin-3-il] -carbámico. Sólido café (97%) . MS (ESI) : m/z = 361.0 [M+H]+. b) Ester ter-butílico del ácido ( 2 -metansulfonil - etil ) - [4- ( 2 - tri fluorometoxi - feni 1 ) -piridin- 3 - il ] -carbámico .;¦ El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 298, intermediario b, a partir '' del éster ter-butílico del ácido [4- (2 -trifluorometoxi-feni 1 ) -piridin- 3 - il ] -carbámico y l-cloro-2- (metilsulfonil) etano y utilizando un gradiente de n-hexano:EtOAc (50:50 a 40:60) para la purificación cromatográfica . Sólido pegajoso incoloro (96%). MS (ESI): m/z = 461.4 [M+H]+.
Ejemplo 309 N-carbamoilmetil-N- [4- (5-fluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3- il] -3 -metansulfonil -5 -trifluorometi1-benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 117, a partir del ácido [ [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético después de un tiempo de reacción de 4 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (acetato de amonio/acetonitrilo) para proporcionar el producto deseado como un sólido pegajoso incoloro (35%). MS (ESI): m/z = 526.4 [M+H] + .
Intermediario Ácido [ [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -'il] - (3 -metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético' El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del éster metílico del ácido ' [ [4-'(5-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético (ejemplo 297) después de un tiempo de reacción de 3 horas a 25°C. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (acetato de amonio/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (40%). MS (ESI): m/z = 527.2 [M+H]+.
E emplo 310 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -N-metil- 3- (oxetan-3-ilsulfañil) -5-trifluorometil -benzamida A una solución de la N- ( 4 - (4 - fluoro- 2 -metoxifenil ) - 6 - metil iridin- 3 - il ) -3 -mercapto-N-metil - 5 - ( rifluorometi1 ) benzamida (0.093 g, 206 pmol) en acetonitrilo (2 mi) se agregaron 3 -yodooxetano (57.0 mg, 310 umol) y DIPEA (66.7 mg, 90.1 µ??, 516 umol) y la solución amarillo claro se calentó bajo reflujo por 2.5 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4CI y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto' se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyéndo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolora (0.05 g; 47%). MS (ESI): m/z = 507.14 [M+H] + .
Intermediarios a) N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-il) -3-mercapto-N-metil-5- (trifluorometil) benzamida A una solución de la N- (4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) -6-metilpiridin-3-il) -N-metil-3- (trifluorometil ) -5- (2- (trimetilsilil) etiltio) benzamida (0.477 g, 866 pmol) en THF (10 mi) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en THF, 4.55 mi, 4.55 mmol) y la solución amarillo claro se agitó a temperatura ambiente por 75 minutos. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 90:10). Sólido café qlaro (93%). MS (ESI) : m/z = 449.10 [M+H]+. ; · b) N- (4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) -6-metilpiridin-3-il) -N-metil-3- (trifluorometil) -5- (2- (trimetilsilil) etiltio) benzamida Una solución de la 3-bromo-N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-il) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.59 g, 1.19 mmol) y del 2- (trimetilsilil) etanotiol (159 mg, ;18 L, 1.19 mmol) en dioxane (5.9 mi) se agitó bajo atmósfera de argón por 5 minutos en un tubo sellado. A la solución amarillo claro se agregaron tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (27.2 mg, 29.7 µp???, CAS RN 52409-22-0), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (34.3 mg, 59.3 umol, CAS RN 161265-03-8) y DIPEA (307 mg, 414 L, 2.37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120°C por 5.5 horas, seguido por agitación a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó dos veces mediante cromatografía sobre gel de; sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 á 50:50) . Sólido blanquecino (0.483 g; 73%). MS (ESI): m/z = 551.18 [M+H] + . c) 3-bromo-N- (4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) -6-metilpiridin-3-il) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida ; El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) t??·, 6-dimetilpiridin-3 -amina y ácido 3-bromo-5- (trifluorometil) benzoico después de un tiempo de reacción de 20 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (88%). MS (ESI): m/z = 497.05 [M+H] + .
Ejemplo 311 N-cianometil-3-metansulfonil-N- [4- (2 -trifluorometoxi-fenil ) - piridin-3-il] -5-trifluorometil-benzamida A una solución de 2- (4- (2- (trifluorometoxi) fenil) piridin-3-ilamino) acetonitrilo (0.07 9 239 µt???) en CH2C12 (2 mi) se agregaron cloruro de 3-(metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoilo (137 mg, 477 µ????, ejemplo 223, intermediario d) y DIPEA (123 mg, 167 µL, 955 µt???) y la solución amarillo claro se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y CH2C12 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS0 , se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100) . El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH : agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2) . Sólido incoloro (0.085 g; 65%) . MS (ESI) : m/z = 544.08 [M+H]+.
Intermediarios a) 2- (4- (2- (trifluoromeboxi ) fenil) piridin-3-ilamino) acetonitrilo A una solución del éster ter-butílico del ácido cianometil- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -carbámico (185 mg, 0.47 mmol) en CH2C12 (5 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 2 horas, y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 10 m de solución de bicarbonato de sodio acuoso y 20 mi de CH2C12 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 10 mi de CH2C12. La capa orgánica combinada se lavó con 20 mi de salmuera, se secó sobre ,Na2S04, se filtró y concentró a vacío. El sólido amarillo claro resultante fue lo suficientemente puro para ser utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional (115 mg, 83%). LC-MS (ESI) m/z = 294.0 (M+H)+. b) Éster ter-butílico del ácido cianometil^- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -carbámico A una solución del éster ter-butílico del ácido' [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -carbámico (190 mg, ,0.54 mmol) en DMF (5 mi) se agregó hidruro de sodio (24 mg, 0.59 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 30 minutos. Luego se agregó bromoacetonitrilo (71 mg, 0.59 mmol) a la mezcla de reacción y ésta se agitó a 25 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se apagó con 10 mi de solución saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mi) . La parte de EtOAc combinada fue secada sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de n-hexano : EtOAc (85:15 a 70:30) para obtener el compuesto deseado como un líquido pegajoso amarillo claro (185 mg, 88%). LC-MS (ESI): m/z = 394.4 [M+H] + . c) Ester ter-butílico del ácido [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -carbámico A una solución del éster ter-butílico del ácido (4-yodo-piridin-3-il) -carbámico (500 mg, 1.56 mmol, ejemplo 85, intermediario d) en 6 mi de D E se agregaron el ácido 2-trifluorometoxifenilborónico (643 mg, 3.12 mmol) y solución acuosa de Na2C03 2M (2.0 mi) y la mezcla de reacción es purgó con nitrógeno por 15 minutos. Luego se agregaron Pd(OAc)2 (36 mg, 0.16 mmol) y trifenilfosfina (82 mg, 0.31 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C por 16 horas. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de una solución acuosa saturada al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 30 mi de EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 30 mi de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de n-hexano : EtOAc (80:20 a 7 :30) para producir el compues o deseado como un líquido pegajoso amarillo claro (440 mg, 80%). LC-MS: m/z =355.0 [M+H]+.
Ejemplo 312 Ácido 5- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3- il] -metil-carbamoil } -5-trifluorometil-fenilsulfanil) - pentanoico A una solución de la N- (4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) -6-metilpiridin-3 -il) -3-mercapto-N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0.263 g, 584 µ???? , ejemplo 310, intermediario a) en acetonitrilo (4 mi) se agregaron ácido 5-bromopentanoico (132 mg, 730 µp???) y DIPEA (189 mg, 255 ih, 1.46 mmol) y la solución amarillo claro se agitó a temperatura ambiente por 2.25 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4Cl y EtOAc, y, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 50:50). El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2) . Sólido incoloro (0.119 g, 74%) . MS (ESI) : m/z = 551.16 [M+H] + .
Ejemplo 313 N- (2 -cloro- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -3-metansulfonil-N-metil- 5- trifluorometil -benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 2-cloro-N-metil-3 , 4 ' -bipiridin-3 ' -amina y ácido 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico (ejemplo 114, intermediario a) después de un tiempo de reacción de 18 horas. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) . Espuma café claro (12%) . MS (ESI) : m/z = 470.055 [M+H]+.
Intermediario ' 2-cloro-N-metil-3 , 4 ' -bipiridin- 1 -amina ' ' El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, a partir de la (4 -yodo-piridin-3 - il ) -metil -amina y ácido 2-cloropiridin-3-ilborónico después de un tiempo de reacción de 5 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna !dé Í5Ó g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido amarillo claro (82%). MS (El): m/z = 219 [M] \ Ejemplo 314 N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -N-metil- 3- (oxetan-3-sulfonil) -5-trifluorometil-benzamida A una solución enfriada con hielo de la N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-il) -N-metil-3- (oxetan-3-iltio) -5-(trifluorometil) benzamida (0.045 g, 88.8 µ????, ejemplo 310) en MeOH (2 mi) y agua (0.5 mi) se agregó oxone® (137 mg, 222 µp???) y la agitación se continuó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa al 10% de Na2S203 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se saturó con cloruro de sodio, se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgSdi, se filtraron y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice ¿obre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (ISCO) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH: agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Espuma café claro (0.038 g; 79%). MS (ESI): m/z = 539.13 [M+H] + .
Ejemplo 315 Ácido [5- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenitr) -6-metil-piridin-3- il] -mebil-carbamoil} -5-trifluorometil-fenilsulfanil) - pentanoilamino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir de 2- (5- (3- ( (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-il) (metil) carbamoil) -5- (trifluorometil) fenil-tio) pentanamido) acetato de metilo después de un tiempo de reacción de 1.5 horas. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH:agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Espuma incolora (65%). MS (ESI): m/z = 608.18 [M+H]+.
Intermediarios ; a) 2- (5- (3- ( (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -6-metilpiridjn-3-il) (metil) carbamoil) -5- (trifluorometil) feniltio) pentanamido) acetato de metilo A una solución del ácido 5- (3- ( (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-il) (metil) carbamoil) -5- (trifluorometil) feniltio) pentanoico (0.15 g, 272 µ?t???, ejemplo 312) en DMF (1 mi) se agregó 1, 11 -carbonildiimidazol (6j6.3"mg, 409 µp???) y la solución clara se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos antes de que se agregara el clorhidrato del éster metílico de glicina (37.6 mg, 300 ymol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20.5 horas, antes de que se agregaran DIPEA (35.2 mg, 47.6 \ih, 272 µp???) y clorhidrato del éster metílico de glicina (37.6 mg, 300 µp???) . Después de 23 horas, la mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOHe (100:0 a 90:10). Espuma incolora (0.142 g; 79%). MS (ESI): m/z = 622.20 [M+H]+. ; Ejemplo 316 : Ácido 5- (3- { [4- (5-cloro-4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil- piridin-3-il] -metil-carbamoil } -5-trifluorometil- bencensulfonil ) -pentanoico A una (4-fluoro-2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-il) (metil) carbamoil) -5-(trifluorometil) feniltio)pentanoico (0.115 g, 209 umol, ejemplo 312) en MeOH (7 mi) y agua (0.5 mi) se agregó oxone® (321 mg, 522 Umol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se saturó con cloruro de sodio, se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron una vez con solución acuosa al 10% de Na2S203 y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema de MPLC (Plashmaster) eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 90:10) . El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini X) utilizando un gradiente de MeOH ragua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido incoloro (0.065 g; 50%). MS (ESI) : m/z = 617.11 [M+H] + .
Ejemplo 317 Ácido [5- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-i_:] -métil-carbamoil} -5-trifluOrometil-bencensulfonil) -pentanoilamino] -acético A una solución enfriada con hielo del ácido 2- (5-; (3 :{ (4- (4 -fluoro-2-metoxifenil) -6 -metilpi idin-3 -il) (metil) carbamoil) -5- (trifluorometil) feniltio) entanamido) acético (0.08 g, 132 µ????, ejemplo 315) en MeOH (2 mi) y agua (0.5 mi) se agregó oxone® (202 mg, 329 µp???) y la suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente por 3.5 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa al 10% de Na2S203 y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04f se filtraron, y se evaporaron. El producto crudo (0.11 g) se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de MeOH: agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). Sólido incoloro (0.068 g; 80%). MS (ESI): m/z = 640.17 [M+H]+.
Ejemplo 318 3 -metansulfonil-N-metil -N- {6-metil-4- [2- (oxetan-3-iloxi) - fenil] - iridin- -il } -5-trifluorometil-benzamida A una solución de la N- (4 - ( 2 -hidroxifenil ) -6 -metilpiridin-3-il) -N-metil-3 - (metilsulfonil ) -5- (trifluorometil) benzamida (100 mg, 215 µ???) en DMF (2 mi) se agregaron K2C03 (59.5 mg, 431 µp???) y 3 -yodooxetano (43.6 mg, 237 µp\?1) . La mezcla de reacción se agitó por 2 horas, a temperatura ambiente seguida, por agitación por 18 horas, a 80°C. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de una solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (30 mg, 27%). MS (ESI): m/z = 521.134 [M+H] + . ' Intermediarios a) N- (4- (2-hidroxifenil) -6-metilpiridin-3-il) -N-metil-3-(metilsulfonil) -5- (trifluorometil ) enzamida A una solución de la N- (4- (2- (benciloxi) féinil.) -6-metilpiridin-3-il) -N-metil-3- (metilsulfonil) -5- í (trifluorometil) benzamida (1.63 g, 2.94 mmol) en MeOH (16 mi) y EtOAc (16 mi) se agregó paladio sobre carbono (10%, 200 mg, 2.94 mmol) bajo una atmósfera de argón. La reacción se evacuó y se purgó con hidrógeno. La reacción se agitó por 5 horas, a 1.7 bar bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre dicalite. El filtrado se concentró a vacío y el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (1.367 g, 100%). MS (ESI): m/z= 465.109 [M+H]+. b) N- (4- (2- (benciloxi) fenil) -6-metilpiridin-3-il) -N-metil-3- (metilsulfonil ) -5- (trifluorometil) benzamida El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 90, a partir de la 4- (2- (benciloxi) fenil) -N, 6-dimetilpiridin-3-amina y ácido 3- (metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoico (1.49 g, 5.55 mmol, ejemplo 114, intermediario a) después del tiempo de reacción de 3.5 días a temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 10:90). Sólido blanquecino (53%). MS (ESI) : m/z = 555.156 [M+H] + . c) 4- (2- (benciloxi) fenil) -N, 6-dimetilpiridin-3-amina El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 72, intermediario a, a partir de la (4-yodo-6-metil-piridin-3-il) -metil-amina (ejemplo 301, intermediario ¾); y ácido 2- (benciloxi) fenilborónico después de un tiempo de reacción de 5 horas, a 90°C. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 50 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido amarillo (93%). MS (ESI): m/z = 305.165 [M+H] + .
Ejemplo 319 N-carbamoilmetil-3 -metansulfonil-N- [4- (2-trifluorometoxi- fenil) -piridin-3 -il] -5-trifluorometil -benzamida A una solución del ácido {( 3 -metansulfoni 1 - 5 -tri fluoromet i 1 -benzoil ) - [4- ( 2 - tri fluorometoxi - feni 1 ) -piridin-3-il] -amino} -acético (190 mg, crudo, 0.34 mmol) en DMF (2 mi) se agregaron EDC (130 mg, 0.68 mmol), complejo de HOBt -NH3 (103 mg, 0.68 mmol) y N,N diisopropilet ilamina (0.57 mi, 3.37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (15 mi) y se lavó con agua (2 x 10 ' mi) y salmuera (10 mi ) . La capa orgánica se secó sobre (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetato de amonio/acetonitrilo) para producir el compuesto deseado como un sólido café (23 mg, 4% a partir de intermediario c) . MS (ESI): m/z = 562.0 [M+H]+.
Intermediarios a) Ácido { (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) - [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino) -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 84, a partir del éster metílico del ácido [{ (3-metansulfonil-S-trifluorometil-benzoil) - [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Sólido café. MS (ESI): m/z= 563.2 [M+H]+. b) Éster metílico del ácido { (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) - [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino) -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al ejemplo 284, a partir del éster metílico del ácido [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-ilamino] -acético y del cloruro de 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoilo (ejemplo 223, intermediario d) . El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Liquido pegajoso café. MS (ESI): m/z= 577.2 [M+H]+.
Ester metílico del ácido [4- (2-trifluorometoxi fértil) piridin-3-ilamino] -acético El compuesto del título fue preparado en analogía al lejémplo 298, intermediario c, a partir del éster metílico del ácido (4-yodo-piridin-3-ilamino) -acético (ejemplo 176, intermediario b) y ácido 2-trifluorometoxifenilborónico (CAS RN 175676-65-0) . Líquido amarillo (87%). MS (ESI): m/z= 328.4 [M+H]+.
Ejemplo 320 Ácido ter-butílico del ácido 3- {3 ' - [ (3-metansulfonil-5- trifluorometil-benzoi1) -metil-amino] - [3,4'] bipiridinil-2- iloxi } -azetidin-l-carboxílico A una solución del 3- (31 - (metilamino) -3,4' -bipiridin-2-iloxi) azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.149 g, 418 Umol) en CH2C12 (4 mi) se agregaron cloruro de 3-(metilsulfonil ) - 5 - (trifluorometil ) benzoilo (240 mg, 836 µt??? , ejemplo 223, intermediario d) y DIPEA (216 mg, 292 uL, 1.67 mmol) y la solución amarillo claro se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Otro lote más de cloruro de 3-(metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzoilo (164 mg, 573 umol) y DIPEA (162 mg, 219 L, 1.25 mmol) se agregó y la agitación se continuó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla.de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de :NH4CÍ y CH2CI2 y las capas se separaron. La capa acuosa se -extrajo tres veces con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtró, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó dos veces mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de ·20 g utilizando un sistema de PLC eluyendo con EtOAc . Goma amarillo claro (0.105 g; 41%). MS (ESI): m/z = 607.18 [M+H] + .
Intermediarios a) 3- (3 ' - (metilamino) -3,4' -bipiridin-2-iloxi) azetidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución del 3 -hidroxiazetidin- l-carboxilato de ter-butilo (81.1 mg, 468 µp???, Fluorochem) en DMF (1 mi) se agregó hidruro de sodio (aproximadamente 55% en aceite mineral) (18.6 mg, 426 µp???) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos hasta que cesó el desprendimiento de gas. A la solución turbia se agregó N- (2-cloro-3 , 4 ' -bipiridin-3 ' -il) -N-metil-3- (metilsulfonil ) -5-(trifluorometil) benzamida (0.1 g, 213 µ????) en una porción. La mezcla de reacción café claro se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se vació sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl y EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc : Las capas orgánicas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini NX) utilizando un gradiente de eOH : agua (que contiene 0.1% de ácido fórmico) (20:80 a 98:2). ; Aceite incoloro (0.027 g; 35%). MS (ESI): m/z = 357.19 [M+H] + . b) N- ( 2 -cloro-3 , 41 -bipiridin-3 ' -il) -N-metil-3-(metilsulfonil) -5- (trifluorometil) benzamida ; A una solución de la 2 -cloro-N-metil -3 , 41 -bipiridiri- 3 ' - amina (0.2 g, 910 µ????, ejemplo 313, intermediario a) en CH2C12 (5 mi) se agregaron cloruro de 3- (metilsulfonil ) -5- (trifluorometil) enzoilo (522 mg, 1.82 mmol, ejemplo 223, intermediario d) y DIPEA (471 mg, 636 L, 3.64 mmol) y la solución amarillo claro se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se vació sobre solución acuosa saturada de NH4C1 y CH2C12 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo cuatro veces con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma café claro (0.393 g; 91%). MS (ESI): m/z = 470.06 [M4H]+.
Ejemplo 321 3 -metansulfonil-N-metil-N- {6-metil-4- [2- (oxetan-3 - ilmetoxi ) - enil] -piridin-3 -il } - 5 -trifluorometil-benzamidá; A una solución de la N- (4- ( 2 -hidroxifenil ) -6-metilpiridin-3-il) -N-metil-3- (metilsulfonil ) -5- ,; .; , (trifluorometil) benzamidá (100 mg, 215 µp??? , ejemplo 318, intermediario a) en DMF (2 mi) se agregó K2C03 (59.5 :mg,v; 431 µp???) y 4-metilbencensulfonato de oxetan-3-ilmetilo (57.4 mg, 237 µt???) . La mezcla de reacción se agitó por 2 horas, a temperatura ambiente y por 18 horas, a 80°C. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de una solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 10 g utilizando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incoloro (87 mg, 76%). S (ESI): m/z = 535.150 [M+H]+.
Intermediario 4 -metilbencensulfonato de oxetan-3 -ilmetilo A una solución de oxetan-3 -il-metanol (300 mg, 3.41 mmol , CAS RN 6246-06-6) en CH2C12 (3 mi) se agregó trietilamina ' (517 mg, 712 pL, 5.11 mmol), DMAP (41.6 mg, 341 pmol) y el cloruro de p-toluensulfonil (779 mg, 4.09 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 3 horas, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de HCl acuoso 1M y 30 mi de CH2C12 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una segunda vez con 30 mi de CH2C12. Las capas orgánicas se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a vacío. El compuesto' se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de 20 g utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de n-heptano : EtOAc (100:0 a 50:50). Líquido incoloro (595 mg, 72%).
Ejemplo 322 N-metil-N- (4-fenil-piridin-3-il) -3 , 5-bis-trifluorometil- benzamida A una solución de la metil- (4-fenil-piridin-3-il) -amina (160 mg, 0.87 mmol) en THF (4 mi) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó LiHMDS (1.3 mi, 1.3 mmol, solución 1M en THF) a -78°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó por 30 minutos a -78°C. Luego, se agregaron cloruro de . 3,5-bis (trifluorometil) -benzoilo (480 mg, 1.74 mmol, CAS N 1271-19-8) en THF (1 mi) a la mezcla de reacción, a -78°C y la mézclá|de reacción se agitó por otras 12 horas, a 25°C. La mezcla de reacción se apagó con 10 mi de solución saturada de H4Cl y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (acetato de amonio/acetonitrilo); para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanquecino (125 mg, 34%) . MS (ESI) : m/z = 425.2 [M+H] * . :.. , '¦ Intermediario Metil- (4-fenil-piridin-3-il) -amina A una solución de la (4 -yodo-piridin-3 -il) -metil-amina (225 mg, 0.96 mmol, ejemplo 36, intermediario b) en DME (5 mi) se agregaron ácido fenilborónico (234 mg, 1.92 mmol) y solución acuosa de Na2C03 2M (2 mi) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno por 15 minutos. Luego, se agregaron Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol) y trifenilfosfina (50 mg, 0.19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C por 5 horas. La mezcla de reacción se vació sobre 30 mi de solución acuosa al 10% de NaHC03 y 30 mi de EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 30 mi de EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mi) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de n-hexano : EtOAc (80:20 a 70:30) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (160 mg, 90%) MS (ESI) : m/z = 185.0 [M+H] + .
Ejemplo 323 3-metansulfonil-N-metil-N- (4 - fenil -piridin- 3 - il ) -5- trifluorometil -benzamida ompuesto del título fue preparado en analogía ejemplo 284, a partir de la metil- (4-fenil-piridin-3-il) -amina (ejemplo 322, intermediario) y ácido 3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoico (ejemplo 114, intermediario a). Sólido blanquecino (34%). MS (ESI): m/z = 435.2 [M+H]+.
Ejemplo ? Tabletas con recubrimiento pelicular que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional : Ingredientes Por tableta Núcleo: Compuesto de la formula I 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa anhidra 60.0 mg 70.0 mg Polivinilpirrolidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón de sodio 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Recubrimiento Pelicular: Hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg , Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg 'i Talco 1.3 mg 2.6 mg ! Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg : Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo es tamizado y mezclado : con la celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio, y comprimido para producir núcleos de 120 ó 350 mg, respectivamente. Los núcleos son enlacados con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento pelicular anteriormente mencionado.
Ejemplo B Cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional : Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula 1 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes son tamizados y mezclados y llenados dentro de cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula I 3.0 mg Polietilenglicol 150.0 mg Ácido acético c.b.p. pH 5.0 Agua para soluciones de inyección Agregar 1.0 mi El ingrediente activo es disuelto en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte) . El pH es ajustado a 5.0 con ácido acético. El volumen es ajustado a 1.0 mi por la adición de la cantidad residual de agua. La solución filtrada, llenada dentro de viales utilizando cobertura apropiada y esterilizados.
Ejemplo D Cápsulas de gelatina blanda que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional : Contenidos de cápsula Compuesto de fórmula I 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite hidrogenado de frijol de soya 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente 34.0 mg hidrogenados Aceite de frijol de soya 110.0 mg Peso de los contenidos de la cápsula 165.0 mg ; Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol 85% 32.0 mg arion 83 8.0 mg (materia anhidra) Dióxido de titanio 0.4 mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo es disuelto en un fundido caliente de los otros ingredientes y la mezcla es llenada dentro de cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas son tratadas de acuerdo a los procedimientos usuales .
Ejemplo E Sacos que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricados de una manera convencional : Compuesto de fórmula I 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetilcelulosa de sodio 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos saborizantes 1.0 mg El ingrediente activo es mezclado con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y granulado con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con estearato de magnesio y los siguientes saborizantes, y llenado dentro de sacos.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula caracterizados porque B1 es CR7 O N; B2 es CR8 o N; R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, estando el fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo;; que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno- alquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de l a 7 átomos de carbono, cicloalquilo-oxi , cicloalquil- alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, ciano-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carboxil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1'.·.' a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de i a 7 átomos' de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-oxi y heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido por alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, heteroarilo, estando el heteroarilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo-oxi , cicloalquilo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-oxi y heterociclil-alcoxi de 1 a 7 ' átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, y piperidinilo, estando el piperidinilo sustituido con uno o cuatro grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; ; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di -alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono) amino, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-(alquil de l a 7 átomos de carbono) amino, y heteroarilo; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y halógeno; se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de cjarbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilcarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilaminocarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo no sustituido o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heteroaril -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y fenil-alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; ! se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono ; y R6 son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de l a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos , de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil- alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfa ilo de l a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminocárbúnil-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-aminoca'rbóhi1- alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilsulfañilo, en donde el heterociclilo está sustituido o no sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, en donde el heterociclilo no está sustituido o sustituido por alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o aminosulfonilo, heterociclil-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) -aminosulfonilo, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilamino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminosulfonilamino-alquilsulfonilo de !l a 7 átomos de carbono, amino-alquilsulfañilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono). -amino, hidroxi -alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, heterociclilo no sustituido o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o halógeno; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono ; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es fenilo, el fenilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-aícoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-oxi , cicloalquil-alcoxi de l a 7 átomos de carbono, ciano, ciano-alcoxi; del 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carboxil -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos , de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átornóos ; de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, araino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil -oxi y heterociclil -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono.
3. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es fenilo, el fenilo está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono .
4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, el heteroarilo está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) , halógeno- (alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono) , cicloalquil-oxi, ciloalquil- (alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono), heterociclil-oxi , y heterociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido . o sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, y piperidinilo, estando el piperidinilo sustituido con uno a cuatro grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizados porque R1 es piridilo, el piridilo está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-oxi , cicloalquil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil -oxi y hetorociclil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo está no sustituido o sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono.
6. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R2 es hidrógeno o halógeno.
7. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R2a es hidrógeno.
8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad., con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) , y alquilsulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
9. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es hidrógeno o halógeno.
10. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R5 y R6 son independientemente uno del otro cada uno seleccionados grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de "carbono, ciano, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, di- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) -aminosulfonilo, amino, nitro, heteroicicli o seleccionado de morfolinilo o 2 -oxo-pirrolidinilo, y heterociclilsulfonilo, en donde el heterociclilo es oxietahilo o morfolinilo.
11. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R5 y R6 son independientemente uno de|l t o seleccionados del grupo que consiste de halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7; átpmos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono.
12. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque B1 es CR7 y B2 es CR8 y en donde R7 es hidrógeno o halógeno y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.
13. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R7 y R8 son hidrógeno.
14. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque B1 es N y B2 es CR8 y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono. ¾:
15. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque B1 es CR7 y B2 es N y en donde R7 es hidrógeno o halógeno.
16. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3 , 5-bis- ; trifluorometil-benzamida, · y N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3 -trifluorometil-benzamida, 3 - cloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida, 2- fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida, 4- fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3-trifluorometil -benzamida , 3- fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida, 2-fluoro-N-metil-N- (4 -o- tolil -piridin- 3 - il ) -3-trifluorometil-benzamida, 3 , 5-dicloro-N-met l-N- (4 -o- tolil -piridin- 3 - il ) -benzamida , 3 , 5 -di fluoro-N-metil-N- ( 4 -o- tolil -piridin- 3 -il) -benzamida, 3.4-dicloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) - ; i benzamida , 3-cloro-4-fluoro-N-metil-N- (4 -o-tolil-piridin-3 -ií ) -benzamida, N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometi 1 -benzamida , 3.5-dicloro-N- ( 6 -cloro-4 -o- tolil -piridin- 3 - il ) -N-metil-benzamida, N- (6-metoxi-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- (6-metilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [6- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -4 -o-tolil-piridin- 3-il) -N-metil-3, 5 -bis-trifluorometil -benzamida , N-{6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -4 -o-tolil-piridin-3 -il} -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (6-ciano-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- (2-metil-3 , 4,5,6, -tetrahidro-2H-[1,4'] bipiridinil-3 ' -il) -3 , 5 -bis-trifluorometil-benzamida, clorhidrato de la sal de 3 , 5-dicloro-N-metil-N- (2-metil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-3 ' -il) -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3- il] -3-metalsulfonil-N-oxazol-2-ilmetil-5-trifluorometil-benzamida;, N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 3 , 5-dicloro-N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-benzamida, N- [4- (2 -fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 , 4-dimetil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3 , 5:-bis-trifluorometil -benzamida , : N- [4 - (4 -metoxi -2 -metil -fenil ) -piridin-3 - il] -N-metil - 3-, 5 - bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-3 , 5 -bis-trifluorometil-N- [4- (2-trifluorometil-fenil) -piridin-3 - il] -benzamida, N- [4- (2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4 -cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (2-metoxi- [3,4*] ipiridinil-31 -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida , N-metil-N- (2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -3 , 5-bis-trifluorometi1-benzamida, N-metil-N- (31 -metil- [4,4 ' ] bipiridinil -3 -il ) -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-isopropoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 5-bis trifluorometi1 -benzamida, N- [4- (2 -ciano-fenil) -piridin-3- il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, N- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3> 5-bis trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, '. N- [4 - (4 , 5 -difluoro-2-metoxi -fenil ) -piridin-3 - il] -N- ''" \ metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, N- [4- (2 , 3-difluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5 -bis trifluorometil -benzamida, N- [4- (3-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, N- [4- (2-fluoro-5-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5 bis -trif luorometil-benzamida, N- [4- (2-benciloxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (5-fluoro-2-metoxi- [3,4·] bipiridinil-31 -il) -N-metil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (5-cloro-2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-31 -il) -N-metil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (2-isopropoxi- [3,4'] bipiridinil-31 -il) -N-metil-3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida, N- (2-metoxi-6-metil- [3,4·] bipiridinil-31 -il) -N-metil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido (2- { 3 -[ (3 , 5-bis-trifluorometil benzoil) -metil-amino] -piridin-4 - il ) -5-fluoro-fenoxi) -acético N- (31 -cloro-2 ' -metoxi- [4,4'] bipiridinil-3-il) -N-metil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, .. N- [4- (2-cianometoxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- { - [4 - fluoro-2 - ( 2 -hidroxi -etoxi ) - fenil] -piridin-3 - il } N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- {4- [2- (ciano-metil-metoxi) -4-fluoro-fenil] -piridin-3-il } -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3 , 6-dimetoxi-piridazin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluoromet l-benzamida, N- (2-cloro-5-fluoro- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (21 -cloro-31 -fluoro- [4,41 ] bipiridinil-3 - il ) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- (3-metil- [2,4·] bipiridinil-3 ' -il) -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida , N- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3 , 4-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -Ñ- :: metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 , 5-difluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3;: 5-bis trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil:-: 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2, 6-difluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3> 5-bis trifluorometil-benzamida, ': :'. ' N- [4- (2-cloro-3-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (3-fluoro- [2,4'] bipiridinil-3 · -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, N- (3 ' -metoxi- [4,4'] bipiridinil-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (31 -fluoro- [4,4 ' ] bipiridinil-3 -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorome il -benzamida , ?- (6 -cloro- [2 , 41 ] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin- 3 - il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (3 , 6¦ -dicloro- [2,4·] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, ' ' 3-bromo-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-isoftalámico, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3-hidroximetil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, · N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3- (1-hidroxi-l-metil- etil) -N-metil -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3-hidroxi-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 4-bromo-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 -trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3-metoxi-N-metil-5-trifluorometil -benzamida , N- [4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, éster metílico del ácido 3- {3- [ (3 , 5-bis-trifluorometil benzoil) -metil-amino] -piridin-4-il } -4-metil-benzoico, ácido 3- {3 - [ (3 , 5 -bis-trifluorometil -benzoil ) -metil amino] iridin-4-il} -4-metil-benzoico, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-ciclopropilmetil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, ; N- (6,5' -dicloro-2 ' -fluoro- [4,4'] bipiridinil-3-il) -N- · metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, ! '¦ éster metílico del ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil benzoil) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin- 3 - il] -N- (2-metoxi-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -4 -trifluorometil -benzamida, 4 , -dimetil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3-trifluorometil-benzamida, 4 -metoxi-N-metil-N- (4 -o-tolil -piridin-3 - il ) -3-trifluorometil -benzamida , N- {4- [2- (2-hidroxi-etil) -fenil] -piridin-3 - il } -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, 3-fluoro-N-metil-N- (4 -o-tolil -piridin-3 - il ) -4-trifluorometil-benzamida, 4-cloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3-trifluorometil-benzamida, 3, 5 , -trimetil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida, 3 -cloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -4-trifluorometil-benzamida , N- (6-metoxi- [2 , 4 ' ] bipiridinil-31 -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida , ?- (6-metoxi- [3 , ' ] bipiridinil-31 - il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, 3 -cloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometoxi-benzamida, N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3 , 4-bis-trifluorometil-benzamida, ' N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- ; metilcarbamoilme il -3 , 5 -bis- rifluorome il-benzamida , 3-cloro-5-fluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida, 3,4, 5-trifluoro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -benzamida, N- [4- (2, 3-dimetil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3, 5-trifluorometi1-benzamida , N-metil-N- [2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) - [3,4'] bipiridinil-3 ' -il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (2 -ciclopropilmetoxi- [3,4'] bipiridinil-31 -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 3 , N-dimetil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida, 3 -cloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -N- (2 - fluoro-etil ) - 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, ; ·.; N- [4- (3-cloro-2-fluoro-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida , N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2 -metansulfónil-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N- [6- (lH-pirrol-2-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-metansulfonil-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida, ' N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -N- (2 -hidroxi -etil ) - 3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2, 2-difluoro-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3,5-bis-tri luorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-dimetilcarbamoilmetil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 2-cloro-6,N-dimetil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -isonicotinamida, 2 , 6-dicloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -isonicotinamida , metil- (4 -o-tolil-piridin-3 - il ) -amida del ácido 4-6-dimetil-piridin-2 -carboxílico, metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amida del ácido 4-cloro-6 -metil-pi idin-2 -carboxílico, metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amida del ácido 4,6-dicloro-piridin-2 -carboxílico, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-ciclopropil-3 , 5-bis-tri luorometil -benzamida , éster bencílico del ácido (2- { (3 , 5-bis-trifluorometil-benzoil) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -amino} -etil) '-carbámico, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-isopropil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil -N- (6 -metil-4 -o- olil -piridin-3 - il ) -3 , 5-bis- trifluorometil-benzamida , 3-dimetilsulfamoil-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida , 3-fluoro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil - 5 -trifluorometil-benzamida , N- [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-fluoro-N-metil -5 -trifluorometil -benzamida, N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -2 , 6-bis-trifluorometil -isonicotinamida, N- [4 - (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -3-fluoro-N- (2 , 2·, 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida, 3 -dime ilsulfamoil-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -5-trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N- [4- (4 -fluoro-2-metoxi- fenil ) -piridin-3 - il] -N- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida ' ' N- (2 -metoxi- [3,4' ] bipiridinil-3 ' -il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4 - fluoro-2 -metoxi - fenil ) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil-N- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4 - (4 , 5 -difluoro-2 -metoxi -fenil ) -piridin-3 -il] -3 -metansulfonil-N-metil-5-t ifluorometil-benzamida, N- [4- (4 -fluoro-2 -metoxi - fenil ) piridin-3 - il] -3- ¦!' :·.: ¦ metansulfonil-N-metil -5-trifluorome il-benzamida , N- [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -3-metansulfonil-N- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4, 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-dimetilsulfamoil-N- (2,2, 2 -trifluoroetil ) -5-trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N- (2,2,2-trifluoro-etil ) -5 -trifluorometil-benzamida, 3 -metansulfonil-N- (2-metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -5-trifluorometil-benzamida, 3 -dimetilsulfamoil -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il] -N-metil- 5- rifluorome il -benzamida , N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinartiida, N- (2-metoxi- [3,4' ] bipiridinil - 3 ' -il) -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -2, 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -Ñ- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -2 , 6 -bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi -fenil) -piridin-3 -il] -N- (2,2,2-trifluoro-etil ) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il] -N-metil-2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 3-ciano-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5- ; ' ' trifluorometil-benzamida, N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2,2 , 2 -trifluoro-etil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-metil-3-morfolin-4-il-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil -benzamida, N- (2 , 2 -difluoro-etil) -N- [4- (4 -fluoro- 2 -metoxi- fenil ) -piridin-3 -i'l] - 2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- (2 , 2 -difluoro-etil) -N- [4- (4 , 5 -difluoro- 2 -metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- (2 , 2-difluoro-etil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il ) -2 , 6 -bis-trifluorome il - isonicotinamida N- (2 , 2-difluoro-etil) -N- (2 -metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida N- (2 , 2-difluoro-etil) -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -2,6-bis-trifluorometil - isonicotinamida N- [4- (4 , 5 -difluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3-il] -N- (2- ' metansulfonil-etil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il) -N- (2 -metansulfonil -etil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- ( 2 -metilsulfonil -etil ) -N- (2 -metoxi- [3,4'] bipiridinil-3 ' il) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-cianometil -N- (4 -o- oli1-piridin-3 - il ) -3,5-bis-tri luorometil-benzamida, N- [4- (4 - fluoro-2 -metoxi - fenil ) -piridin-3 - il ) -N- (2- metansulfonil-etil) -2 , 6-bis-trifluorometil -isonicotinamida, N- (2-metansulfonil-etil) -N- (4 -o-tolil-piridin-3 -il) -2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, 3 -amino-N-metil-N- (4 O-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida , N- (2-ciano-etil) -N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4 - (2 , 3 -dimetoxi-fenil ) -piridin-3 - il] -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida , N- [4- (2-etil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida , 2-cloro-N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil ) -piridin-3-il] -N-metil -6 -trifluorometil- isonicotinamida, 3-dimetilsulfamoil-N- (2 -metoxi- [3,4' ] bipiridinil-3 ' -il) -N- (2,2, 2-trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida, 2 -cloro-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -6-trifluorometil-isonicotinamida, éster metílico del ácido [ [4- (4 , 5-difluoro-2 -metoxi fenil) -piridin-3 - il] - ( 3 -metansulfonil - 5 -trifluorometil -benzoil) -amino] -acético, éster metílico del ácido { (2 , 6-bis-trifluorometil piridin-4 -carbonil ) - [4 - (4 , 5-difluoro-2 -metoxi-fenil ) -piridin-3 - il] -amino} -acético, N- (2-amino-2-oxoetil) -N- (4- (4, 5-difluoro-2-metoxifenil) iridin-3 - il ) -2,6-bis (trifluorometil ) isonicotinamida , N- [4- (2 -cianometil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 2- (N- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) iridin-3-il) -2,6-bis (trifluorometil ) isonicotinamido) acetato de metilo, N-carbomoilmetil-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -2 , 6 -bis-trifluorometil- isonicotinamida, 2- (3- (?,?-dimetilsulfamoil) -N- (2 -metoxi-3 , 4 ' -bipiridin- 3 ' -il) -5- (trifluorometil) benzamido) acetato de metilo, N-carbamoilmetil-3 -dimetilsulfamo l-N- (2-metoxi - [3,4'] bipiridin-3 ' -il) -5-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido [ (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) - (2-metoxi- [3,4'] bipiridin-3 ' -il) -amino] -acético, N-carbamoilmetil-3 -metansulfonil-N- (2 -metoxi- [3,4'] ipiridin-3 ' -il) -5-trifluorometil-benzamida, 2- (N- (2 -metoxi-3 , 4 ' -bipiridin-3 ' -il) -2 , 6-bis (trifluorometil) isonicotinamido) acetato de metilo, N-. (2 -amino-2 -oxoetil) -N- (2 -metoxi-3 , 41 -bipiridin-3 ' - il ) 2 , ß-bis (trifluorometil ) isonicotinamida, N-metil-3-nitro-N- (4 -o-tolilpiridin-3 -il) -5- (trifluorometil) benzamida, N-metil-3- ( 2 -oxo-pirrolidin- 1-i1 ) -N- (4-o-tolil-piridin- 3-il) -5-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido [ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) piridin-3 -il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético, N-carbomoilmetil-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 -il] -3 -metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil benzoil) - [4- (4 , 5-difluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético, N-carbomoilmetil-N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida , metil- (4-o-tolil-piridin-3-il) -amida del ácido, 4,6-bis trifluorometil-piridin-2 -carboxílico, N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 - il] -N- (2-metansulfonil-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il) -N- (2-metansulfonil -etil ) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- (2-amino-2-oxoetil) -N- (4-4 , 5-difluoro-2- ·.;¦:· ¾;;: metoxifenil) iridin-3-il) -3- (metilsulfonil) -5-(trifluorometil) benzamida, ·; 2 -metansulfonil-N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il j -6-trifluorometil-isonicotinamida, ; 2- (N- (4- (2-fluoro-6 -metoxifenil) piridin-3 - il ) -2,6-bis (trifluorometil ) isonicotinamida) acetato de metilo, : 2- (N- (4- (2-fluorofenil)piridin-3-il) -2, 6- bis (trifluorometil) isonicotinamido) acetato de metilo, N-carbamoilmetil-N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 2-cloro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -6-metoxi-N-metil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin 3-il] -2 , 6-bis-trifluorometil - isonicotinamida , N-oxetan-3-il-N- (4 -o-tolil-piridin-3-il) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida , N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -6 -metil -piridin-3 - il] -3-metansulfonil-N-metil -5 -trifluorometil -benzamida , N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N- (2-oxo-butil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (2-oxo-butil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- ': :": metansulfonil -N-metil -5 -trifluorometil -benzamida , N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -2-metoxi-N metil-6-trifluorometi1- isonicotinamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N- (3-metil oxetan-3-ilmetil) -2 , 6 -bis-trifluorometil- isocotinamida , N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-N- [4- (G, 3, 5-trimetil-lH- irazol -4 -il ) -piridin-3 - il] benzamida, N- [4- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -piridin-3-il] -N-metil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -piridin-3-il] -N-metil 3 , 5-bis-trifluorometi1-benzamida, N-metil-N- [4- (4-metil -2H-pirazol-3 -il ) -piridin-3-il] - 3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, N- [2-cloro-4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 metansulfonil -N-metil -5 -trifluorometi1 -benzamida, Ester metílico del ácido [ [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-il] - (3 -metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético, N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil-N-(2,2, 2 -trifluoro-etil ) -5-trifluorometil -benzamida, N- (2 , 2-difluoro-etil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida , N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-hidroxi -etilsulfañil) -N-metil -5 -trifluorometil -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi -fenil) -piridin-3 -il] -3- (2-1 metoxi -etansulfonil ) -N-metil-5-trifluorometi1-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2j hidroxi -etansulfonil) -N-metil -5 -trifluorometil -benzamid , N-carbomoilmetil-N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -3 metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N- (6-etil-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -2-metansulfonil-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (2-amino-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida , éster metílico del ácido 3- (3- { [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil -carbamoil } -5-trifluorometil-bencensulfonil) -propiónico, éster metílico del ácido 3- (3- { [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil -carbamoil } -5-trifluorometil-fenilsulfañil ) -propiónico, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-hidroxi-N-metil -5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometoxi-benzamida, N-cianometil-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil -5 -trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (2 -metoxi-etil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -2-metil-piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil -N- ( 5 -metil -isoxazol -3 - ilmetil ) -5- trifluorometi1 -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil-N- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metil] -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- [ (S) -1- (tetrahidro-furan-2 -il) metil] -5-trifluorometil-benzamida, éster ter-butílico del ácido [2- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-carbomoil } -5-trifluorometil-fenilsulfañil) -etil] -carbámico, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3-oxetan-3 - il- 5 -trifluorometi1 -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-metoxi-etoxi) -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3- (2-amino-etilsulfañil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3 -cloro-5-ciclopropil-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-benzamida, ácido 4- (3- { [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridj.n-3-il] -metil -carbamoil } -5-trifluorometil-fenilsulfanil) -butírico, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2-hidroxi-etoxi) -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, : 3- (2-amino-etansulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 -ciclopropoxi- fenil ) -piridin-3 - il] -3- , , metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ácido 5- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -metil-carbanoil } -5-trifluorometil-fenilsulfanil) -pentanoico, N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -N- (2-hidroxi-etil) -3 -metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida, éster ter-butílico del ácido 3- (3- { [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-carbamoil } -5-trifluorometil -fenil ) -azetidin- 1-carboxílico, 3-bromo-N- [4- (4-fluro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-meti1 -5-1rifluorometoxi-benzamida, ácido 4- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-carbamoil} -5-trifluorometil-bencensulfonil) -butírico, ácido 5- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi - fenil) -piridin- 3 - il] -metil-carbamoil } -5-trifluorometil-bencensulfonil) -pentanoico, 3- (azetidin-l-sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-f nil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil-N- (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -5-trifluorometil -benzamida , N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3- (oxetan-3-ilsulfañil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il]—3- · metansulfonil-N-metil-5-trifluorometoxi-benzamida, N- [6-cloro-4- (5-fluoro-2 -metil-fenil) -piridin-3 -il]—3 -metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3- (4-carbamoil-butan-l-sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida , N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3-(oxetan-3-sulfonil) -5-trifluorometil -benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3- (morfolin-4 - sulfonil ) - 5 - trifluorometil -benzamida , 3-cloro-N- [4- (4-fluoro- 2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -5-metansulfonil -N-metil -benzamida , N- [4- (2-benciloxi-fenil) -piridin-3 -il] -3-metansulfonil- N-metil - 5-trifluorometil -benzamida , 3- (2-azetidin-l-il-etilsulfanil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi - fenil ) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida , 3 -ciclopropil-N- [4- (4-fluoro- 2 -metoxi - fenil) -piridin-3-il] -5-metansulfonil-N-metil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) iridin-3-il] -N-metil-3- { [2- (sulfamoilamino) etil] sulfanil} -5- (trifluorometil) benzamida, N- [4 - (4 - fluoro-2 -metoxi - fenil ) - iridin- 3-il] -3 - (2-¦¦¦ · metansulfonilamino-etilsulfanil ) -N-metil- 5- trifluorometil-benzamida, 3-metansulfonil-N- [4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil- 5 -trifluorometil -benzamida, N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) - 6 -metil -piridin- 31 il ] -3- metansulfonil-N-metil -5 -trifluorometil-benzamida, 3- (2-azetidin-l-il-etansulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, éster etílico del ácido 3- (3- { [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -metil-carbamoil} -5-trifluorometil-fenil) -propiónico, N- [4- (2-benciloxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil -N-metil-5-trifluorometil -benzamida, éster ter-butílico del ácido 3 - (3 - { [4 - (4 - fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -metil-carbamoil} -5-trifluorometil -fenilsulfañil ) -azet din-l-carboxílico , N- [4- (4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il] -N-metil-3-{ [2- (sulfamoilamino) etil] sulfonil } -5- (trifluorometil) benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (2- ,;.¦¦ metansulfonilamino-etansulfonil ) -N-metil- 5 -trifluorometil -benzamida, ' 3- (2-hidroxi-etilamino) -N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -5-trifluorometil-benzamida, 3-metansulfonil-N-metil-N- {4- [2- (oxetan-3-iloxi) -fenil] -piridin-3 -il } - 5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (tetrahidro-furan-3-ilmetil) -5-trifluorometil-benzamida, '; ,. ' 3 -metansulfonil-N-metil -N- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) iridin- 3 - il] -5-trifluorometil-benzamida, 3- (azetidin-3-ilsulfanil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2 -ciclobutoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -3 -metansulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-metansulfonil-N-metil-N- [2,2, 2-trifluoro-etoxi) -[3 , 4 '] bipiridinil-3 '- il] -5-trifluorometil-benzamida , 3- (azetidin-3-sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3- (2-carbamoil-etil) -N- [4- (4 - fluoro-2 -metoxi -fenil ) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ; ·· N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- (1-metansulfonil-azetidin-3-sulfonil) -N-metil-5-trifluorbmetil benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3- , metansulfonil-N- (5-metil-oxazol-2-ilmetil) -5-trifluorometil benzamida, N- [4- (2 , 4-difluoro-5-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N-metil -5 -trifluorome il-benzamida , N- [4- (2 , 6-difluoro-3 -metoxi - fenil ) -piridin-3 -il] -3- metansulfonil -N-metil-5 -trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-cianometil -3 -metansulfonil -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansulfonil-N-(2,2, 2 -trifluoro-etil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3 -metansul onil-N- (2-metansulfonil-etil ) -5 -trifluorometil-benzamida , Ester metílico del ácido [ [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- [ (R) -1- (tetrahidro-piran-2-il) metil] -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- [ (S) -1- (tetrahidro-piran-2-il) metil] -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-in:etrl-3- ( 1-sulfamoil-azetidin-3 -sulfonil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4 -fluoro-2 -metoxi- fenil ) -piridin-3-il] -3- 1 metansulfonil -N- (4 -metil-oxazol-2 - ilmetil ) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] - 3 -metansulfonil -N-oxazol-2-ilmetil-5-trifluorometil-benzamida, ; N- [4- ( - fluoro-2 -metil -fenil ) -piridin-3-il] -3- j° metansulfonil -N-metil -5 -trifluorometil -benzamida, N-cabamoilmetil-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3-itietansulfoni1-5-1rifluorometi1-benzamida, N-cabamoilmetil-N- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin 3 -il] -3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzamida, 3-metansulfonil-N- (2, 2 , 2 -trifluoro-etil ) -N- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -5-trifluorometil-benzamida , N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- [ (S) -1- (tetrahidro-piran-3-il) metil] -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (2,2, 2 - rifluoro-eti1 ) -5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin 3-il] -5-metansulfonil-N-metil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -e-me il-piridin-S1-!!] -N metil-3- (morfolin-4 -sulfonil ) -5-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin J V" ., 3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3- (l-l-dioxo-triomorfolin-4-sulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2 metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptan-6-sulfonil) -5 -trifluorometil benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (2-raetansulfonil-etil) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-p ridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -5-trifluorometil-benzamida, 3 -metansulfonil-N- (2-metansulfonil-etil) -N- [4- (2-trifluororaetoxi - fenil ) -piridin-3 - il] - 5 -trifluorometil -benzamida, éster metílico del ácido [ [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) piridin-3-il] - (3-metansulfonil-5-trifluorometil-benzoil) -amino] -acético, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -N-metil-3- (oxetan-3-ilsulfañil) -5-trifluorometil-benzamida, N-cianometil-3-metansulfonil-N- [4- ( 2 -trifluorometoxi-fenil) -piridin-3 - il] -5-trifluorometil-benzamida, ácido 5- (3- { [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-me il piridin-3 -il] -metil-carbamoil } -5-trifluorometil-fenilsulfañil ) -pentanoico, N- (2 -cloro- [3,4'] bipiridinil-3 ' - il ) -3 -metansulfohi1-N-metil- 5 -trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3'-il] -N-metil-3- (oxetan-3 -sulfonil ) -5-trifluorometil-benzamida, ácido [5- (3- { [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil ) -6-metil piridin-3-il] -metil -carbamoil }- 5 -trifluorometil - fenilsulfañil ) -pentanoilamino] -acético, ácido 5- (3- { [4- (5-cloro-4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-me il-piridin-3 -il] -me il-carbamoil} -5-trifluorometil -bencensulfonil) -pentanóico, ácido [5- (3- { [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3-il] -metil-carbamoil} -5-trifluorometil -benzensulfonil ) -pentanoilamino] -acético, 3 -metansulfonil-N-metil-N- {6-metil-4- [2 -oxetan- 3 - iloxi ) -fenil] -piridin-3 - il } -5 -trifluorometil -benzamida, N-carbamoilmetil-3-metansulfonil-N- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -5-trifluorometil-benzamida, éster ter-butílico del ácido 3 - { 3 ' - [ ( 3 -metansulfonil-5 -trifluorometil-benzoil) -metil-amino] -[3,4'] bipiridinil-2-iloxi} -azetidin-l-carboxílico, 3 -metansulfonil-N-metil-N- {6-metil-4- [2-oxetan-3-ilmetoxi) -fenil] -piridin-3 - il }- 5 -trifluorometil -benzamida , N-metil-N- (4-fenil-piridin-3-il) -3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, y 3 -metansulfonil-N-metil-N- (4-fenil-piridin-3-il) -5-trifluorometil -benzamida, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de ¦; v · N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-3, 5-bis-trifluorometi1 -benzamida, N- (2 -metoxi- [3,4'] bipiridinil-31 -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida , N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4 , 5-difluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (3-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil.-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin- - il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ! N- [4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, 4-bromo-N- [4- (2 -cloro- fenil ) -piridin-3 - il] -N-metil-3' trifluorometil -benzamida, N- [4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-3", 5-bis-trifluorometi1 -benzamida, éster metílico del ácido 3- {3- [ (3 , 5-bis-trifluorometil- benzoil) -met il -amino] -piridin-4 - il } -4 -metil-benzoico, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -3 , 5 -bis -trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido { (3 , 5-bis-trifluorometil-benzoil) - [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -amino} -acético, N- (6-metoxi- [2,4·] bipiridinil -3 ' -il) -N-metil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida , N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 - il] -N- (2-fluoro-etil) - 3.5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2 -metansulfonil-etil) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N- [4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida , N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -2 , 6-bis-trifluorometil -isonicotinamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfon l-N-metil-5- trifluorometil-benzamida, N- [4- (4 , 5-difluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -3-metansulfonil-N- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -5-trifluorometil-benzamida, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- 2.6 -bis- trifluorometil - isonicot inamida , N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N- ( 2 , 2 , 2 - trifluoro-etil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- (2, 2-difluoro-etil) -N- [4- ( 2 - fluoro- fenil ) -piridin-3- il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (2-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N- (2-metansulfonil-etil) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- (2-amino-2-oxoetil) -N- (4- (4 , 5-difluoro-2 -metoxifenil) piridin-3 -il) -2 , 6-bis-(trifluorometil) isonicotinamida, N-carbamoilmetil -N- [4- (4-fluoro^2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- (2 -amino-2-oxoetil) -N- (2 -metoxi-3 , 4 'bipiridin-3 ' il) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N- [4- (2 -fluoro- fenil ) -piridin-3 - il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N- [4- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N- [4- (2-fluoro-6 -metoxi-fenil) -piridin-3 - il] -3-metansulfonil-N-metil-5 -trifluorometil -benzamida , y N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -2-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, ; N- [2-cloro-4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 - il] ^3-metansulfonil-N-metil- 5-trifluorome il -benzamida , 3- (2-amino-etansulfonil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metoxi.-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ácido 4- (3-{ [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridiiñ-3- il] metil-carbamoil } -5-trifluorometil-bencensulfonil) -butírico, ácido 5- (3-{ [4- (4-fluoro-2 -metoxi-fenil) -piridin-3-il] metil-carbamoil } -5-trifluorometil-bencensulfonil) -pentanoico, N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3- ( oxetan- 3 - sulfoni 1 ) - 5 - 1rifluoromet il -benzamida , N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-3-(morfolin-4-sulfonil) -5-trifluorometil -benzamida , 3-cloro-N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -5-metansulfonil -N-metil -benzamida, 3 -metansulfonil-N-metil -N- { 4 - [2-oxetan-3-iloxi) -fenil-3-il } -5-trifluorometil-benzamida, N-cabamoilmetil-N- [4- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -piridin- 3 - il] -3 -metansulfonil -5 - trifluorometil-benzamida , N- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -6-metil-piridin-3 -il] -3-metansulfonil-N- (2,2, 2 - trifluoro-etil ) -5-trifluorometil-benzamida, y 3 -metansulfonil-N- (2-metansulfonil-etil) -N- [4- (2-trifluorometoxi-fenil) -piridin-3-il] -5-trifluorometil-benzamida, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. Un proceso para la fabricación de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde G es -OH o -Cl, B1, B2 y R4 a R6 son de conformidad con la reivindicación 1, con una amina de la fórmula III en donde R1 a R3 de conformidad con la reivindicación 1, en presencia de un reactivo de acoplamiento bajo condiciones básicas para tener un compuesto de la fórmula I en donde B1, B2 y R1 a R6 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, y si se desea, se convierte el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable, o alternativamente, . , b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde B1, B2 y R2 a R6 son de conformidad con la reivindicación 1 y X significa un átomo de halógeno, con un ácido borónico o éster de la fórmula V l^-BÍOR' V en donde R1 es de conformidad con la reivindicación 1 y R1 es hidrógeno o un éster de pinacol o trimetilenglicol , en presencia de un catalizador de paladio y una base, para obtener un compuesto de la fórmula 1 en donde B1, B2 y R1 a R6 son de conformidad con la reivindicación 1, y, si se desea, se convierte el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable, c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI en donde B1, B2, R1 y R3 a R6 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, y X' significa un átomo de halógeno, con un ácido borónico o éster de la fórmula V R2'-B(OR')2 V en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y heteroarilo y R' es hidrógeno o un éster de pinacol o de trimetilenglicol , en presencia de un catalizador de paladio y una base para obtener un compuesto de la fórmula I* I* en donde B1, B2, R1 y R3 a R6 son de conformidad con la reivindicación 1, y R2' se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y heteroarilo, y, si se desea, se convierte el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
19. Las composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de la fórmula I , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones í a 17, y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
20. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para usarse como sustancias activas terapéuticas.
21. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para usarse como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento de trastornos que están asociados con la modulación de la actividad de GPBAR1.
22. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para usarse como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento de la diabetes, particularmente diabetes tipo II o diabetes gestacional .
23. Un método para el tratamiento de trastornos que están asociados con la modulación de la actividad de GPBAR1, particularmente para el tratamiento de la diabetes, particularmente diabetes tipo 2 o diabetes gestacional, glucosa en ayunas deteriorada, tolerancia deteriorada hacia la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, obesidad, síndrome metabólico, isquemia, infarto al miocardio, retinopatía, restenosis vascular, hxpercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia o hiperlipidemia , los trastornos lipidíeos tales .corno el colesterol HDL bajo o colesterol LDL alto, presión sanguínea alta, angina de pecho, trastorno de las arterias coronarias, aterosclerosis , hipertrofia cardíaca, artritis reumatoide, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico ¦ (COPD) , psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Círohn, trastornos asociados con nutrición parenteral, especialmente durante el síndrome del intestino delgado, síndrome del intestino irritable (IBS) , trastornos alérgicos, particularmente trastornos asociados con el hígado y los ríñones, por ejemplo, incluyendo trastornos renales, trastornos del riñón, por ejemplo, nefropatía diabética, daño agudo al riñón, enfermedad renal aguda, fibrosis renal, trastornos hepáticos, por ejemplo, hepatitis, insuficiencia hepática, hepatitis aguda/crónica, glomerulonefritis aguda/ crónica/intersticial, trastornos granulomatosos , hígado graso (por ejemplo, trastorno de hígado graso no alcohólico, NAFLD) , fibrosis hepática (por ejemplo, esteatohepatitis no alcohólica, NASH) , colangitis esclerosante primaria (PSC) , cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria (CBP) , colestasis hepática, fibrosis renal, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esquizofrenia y cognición deteriorada, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente activa de un compuest.o de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, a un ser humano o animal. ¦ ·· ¦ ,¦
24. El uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 17, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos que están asociados con la modulación de la actividad de GPBAR1. .'
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