KR20130133027A - Gpbar1 작용제로서의 3-아미노-피리딘 - Google Patents

Gpbar1 작용제로서의 3-아미노-피리딘 Download PDF

Info

Publication number
KR20130133027A
KR20130133027A KR1020137026117A KR20137026117A KR20130133027A KR 20130133027 A KR20130133027 A KR 20130133027A KR 1020137026117 A KR1020137026117 A KR 1020137026117A KR 20137026117 A KR20137026117 A KR 20137026117A KR 20130133027 A KR20130133027 A KR 20130133027A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
pyridin
benzamide
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020137026117A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101573997B1 (ko
Inventor
카테리나 비산츠
헨리에타 뎀로우
쇼운 데이비드 에릭슨
프라하 사바 카나치
김경진
라이너 이 마틴
파트리지오 마테이
산더 울리케 오브스트
쉐리 린 피에트라니코-콜
한스 리흐터
크리스토프 울머
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20130133027A publication Critical patent/KR20130133027A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101573997B1 publication Critical patent/KR101573997B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00363
Ⅰ
[상기 식에서, B1, B2 및 R1 내지 R6은 명세서와 청구항에 정의된 바와 같음].
상기 화합물은 GPBAR1 수용체의 조절 인자 또는 리간드이다. 더욱 특히, 상기 화합물은 강력한 GPBAR1 작용제이고, 예를 들어 제Ⅱ형 당뇨병의 치료용 약제로서 사용될 수 있다.

Description

GPBAR1 작용제로서의 3-아미노-피리딘{3-AMINO-PYRIDINES AS GPBAR1 AGONISTS}
본 발명은 약학적으로 활성을 갖는 신규한 3-아미노 피리딘, 이의 제조, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 의약품으로서의 이의 잠재적 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
Ⅰ
[상기 식에서, B1, B2 및 R1 내지 R6은 이후 정의되는 바와 같음].
상기 화합물은 GPBAR1 수용체의 조절인자 또는 리간드이다. 더욱 특히, 상기 화합물은 강력한 GPBAR1 작용제이고, 따라서 대사 및 염증 질환, 특히 제Ⅱ형 당뇨병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
당뇨병은 인간 건강에 대한 끊임없이 증가하는 위협요소이다. 예를 들어, 미국에서는 현재 어림잡아 약 1600만 명의 사람들이 당뇨병으로 고통받고 있는 것으로 추산된다. 또한, 비인슐린 의존성 당뇨병으로 알려진 제II형 당뇨병이 당뇨병 사례의 약 90 내지 95%를 차지하고, 매년 약 193,000의 미국 시민을 죽음에 이르게 하고 있다. 제II형 당뇨병은 모든 사망의 7번째 주된 원인이다. 서구 사회에서, 제 Ⅱ형 당뇨병은 현재 전 세계적인 빈도로 성인 인구의 6%에서 발병하고, 매년 6%씩 증가할 것으로 예상된다. 특정한 개인을 제II형 당뇨병의 발달에 취약하도록 할 수 있는 어떤 유전적 특성이 있음에도 불구하고, 질환 발생율의 증가를 일으키는 원동력은 현재 개발 도상국에서 만연된, 증가된 좌식 생활, 다이어트 및 비만이다. 제II형 당뇨병의 당뇨병 환자 중 약 80%는 상당한 과체중이다. 또한, 젊은이들 중에서도 상기 질환의 발병이 증가하고 있다. 제II형 당뇨병은 21세기에 인간의 건강에 대한 주요 위험 중의 하나로 현재 국제적으로 인식되고 있다.
제II형 당뇨병은 혈당 수준을 적절하게 조절하지 못하는 것으로 나타나고, 인슐린 분비의 결함이나 인슐린 내성으로 특징지어진다. 즉, 제II형 당뇨병을 앓는 사람들은 인슐린 양이 너무 적거나 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없다. 인슐린 내성은 체내 조직이 내인성 인슐린에 적절히 반응하지 못하는 것을 나타낸다. 인슐린 내성은 유전적 특징, 비만, 연령 증가 및 장기간에 걸친 고혈당을 포함하는 여러 요인에 의해 생긴다. 때로는 성인기 발병(mature onset) 당뇨병이라고 불리는 제II형 당뇨병은 어느 연령에서나 발병할 수 있지만, 통상 성인기 동안 발생한다. 그러나, 어린이의 제II형 당뇨병 발생 정도가 증가하고 있다. 당뇨병은 혈액 및 소변에서의 글루코오스 농도가 증가하여, 이것이 과잉 배뇨, 갈증, 배고픔, 및 지방 및 단백질 대사 관련 문제에 영향을 미친다. 만약 당뇨병을 치료하지 않은 채로 두면, 이는 실명, 신부전 및 심장 질환을 포함하는 생명을 위협하는 합병증을 유발할 수 있다.
제II형 당뇨병은 현재 여러 단계로 치료된다. 제1단계 치료는 단독으로 또는 치료제와 병행한 식이요법 및/또는 운동을 통해서이다. 이러한 약제는 인슐린 또는 혈당치를 낮추는 약물을 포함할 수 있다. 제II형 당뇨병을 앓는 개인 중 약 49%가 경구 투약을, 약 40%가 인슐린 주사 또는 인슐린 주사와 경구 투약의 병행을 요하고, 그리고 10%가 식이요법 및 운동만을 이용한다.
현재의 치료법은, 췌장 β세포로부터 인슐린 생성을 증가시키는 설폰일우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제; 간으로부터 글루코오스 생성을 감소시키는 메트포민(metformin)과 같은 글루코오스-감소 이펙터(effector); 인슐린 활동을 높이는 티아졸리딘디온과 같은 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체 γ(PPARγ)의 활성제; 및 내장 글루코오스 생성을 방해하는 α-글루코시데이즈 저해제를 포함한다. 그러나, 현재 사용할 수 있는 치료법에는 문제점이 있다. 예를 들면, 설폰일우레아 및 인슐린 투여는 저혈당 발작 및 체중 증가와 관련될 수 있다. 또한, 환자는 시간이 흐르면서 종종 설폰일우레아에 대한 반응성(responsiveness)을 잃는다. 메트포민 및 α-글루코시데이즈 저해제는 종종 위장의 문제를 일으키고, PPARγ 작용제는 체중 증가 및 부종의 증가를 유발하는 경향이 있다.
담즙산(BA)은 간에서 콜레스테롤로부터 합성되고, 십이지장 및 장으로 분비될 때까지 쓸개에 저장되어, 식사 지방 및 지질-용해성 비타민의 가용화 및 흡수에 중요한 역할을 담당한다. BA의 약 99%가 수동 확산 및 능동 수송에 의해 회장 말단(terminal ileum)에서 다시 흡수되어, 간문맥을 통해 간으로 재수송된다(장간 순환). 간에서, BA는 파네소이드 X 수용체 α(FXRα) 및 SHP(small heterodimer partner)의 활성화를 통해 콜레스테롤로부터 그 자신의 생합성을 감소시켜, BA 생합성의 속도 조절 단계인 콜레스테롤 7α-하이드록실레이즈의 전사 억제를 유도한다.
문헌에서 TGR5, M-BAR 또는 BG37이라고도 불리는 GPBAR1은 BA에 반응하는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)로서 최근에 동정되었다(문헌 [Kawamata 등, J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719] 참조). GPBAR1은 G(알파)s-결합 GPCR이고, 리간드 결합에 의한 자극은 아데닐 고리화효소의 활성화를 야기하고, 이는 세포내 cAMP의 상승 및 이어지는 후속 시그널 경로의 활성화를 가져온다. 인간 수용체는 소, 토끼, 쥐 및 마우스 수용체와 각각 86, 90, 82 및 83%의 아미노산 상동성을 공유한다. GPBAR1은 장관, 단핵 백혈구 및 대식 세포, 폐, 비장, 태반, 신장, 위에서 다량으로 발현된다(문헌[Kawamata 등, J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440] 참조). BA는 GPBAR1-발현 HEK293 및 CHO 세포 내에서 수용체 내재화, 세포내 cAMP 생성 및 세포외 시그널-조절 카이네이즈의 활성화를 유도했다.
GPBAR1은 인간과 토끼의 단핵 백혈구/대식 세포에서 다량으로 발현됨이 밝혀졌고(문헌[Kawamata 등, J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440] 참조), BA 처리가 GPBAR1을 발현하는 토끼 치경음(alveolar) 대식 세포 및 인간 THP-1 세포에서의 LPS-유도 사이토카인 생성을 억제했다. 이러한 데이터는 담즙산이 GPBAR1의 활성을 통해 대식 세포 기능을 억제할 수 있다는 것을 시사한다. 간에서 기능하는 GPBAR1은 쿠퍼 세포(Kupffer cell)의 원형질막에서 LPS-유도 사이토카인 발현의 억제를 조정하고(문헌[Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84] 참조), 유동 내피 세포(sinusoidal endothelial cell)의 원형질막에서 담즙산염이 세포내 cAMP의 증가 및 내피 일산화질소(NO) 합성의 활성 및 증가된 발현을 유발하는 것이 밝혀졌다(문헌 [Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704] 참조). 또한, GPBAR1은 쥐 간의 담관 세포(cholangiocyte)에서 발견되었다(문헌[Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84] 참조). 토로리토콜산(taurolithocholic acid)과 같은 소수성 담즙산은, 담관 세포에서 cAMP를 증가시키는데, 이는 GPBAR1이 관 분비(ductal secretion) 및 담즙 흐름을 조절하는 것을 시사한다. 요약하면, GPBAR1 작용제는 담즙 울체성(cholestatic) 간에서 보호 및 의약 메커니즘을 동작시킬 수 있다.
GPBAR1은 인간(NCI-H716) 및 쥐과(STC-1, GLUTag) 근원의 장의 엔테로엔도크린 셀 라인으로부터 발현된다(문헌[Maruyama 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719] 참조). BA에 의한 GPBAR1의 자극은 NCI-H716 셀에서의 cAMP 생성을 자극했다. cAMP의 세포내 증가는 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)의 분비를 유도할 수 있음을 시사했다. 실제로, BA에 의한 GPBAR1의 활성화는 STC-1 세포에서의 GLP-1 분비를 촉진했다(문헌[Katsuma 등, Biochem. Biophys. Res. Commun.2005, 329, 386-390] 참조). 수용체-특이성은 GPBAR1의 감소된 발현이 GLP-1의 분비를 줄이는 것으로 나타난 RNA 간섭 실험에 의해 입증되었다. 장내 L-셀로부터 GPBAR1-매개 GLP-1 및 PYY 방출이 생체 내까지 이른다는 강력한 증거가 존재한다. 분리된 도관으로 관류된 쥐 콜론에서, BA는 GLP-1 분비를 촉발시키는 것으로 나타났다(문헌[Plaisancie 등, J. Endocrin. 1995, 145, 521-526] 참조). 생체 내 약리학적 및 유전적 기능 이득과 손실 연구의 조합을 이용함으로써, GPBAR1 신호가 GLP-1 분비를 유도하여 비만 쥐에 향상된 간 및 췌장 기능 및 향상된 글루코오스 내성을 유발하는 것으로 나타났다(문헌[Thomas et al ., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177]참조). 인간에서, 디옥시콜레이트의 콜론 내 투여는 GLP-1 및 공-분비된 PYY의 플라즈마 레벨을 뚜렷하게 증가시키는 것으로 나타났다(문헌[Adrian 등, Gut 1993, 34, 1219-1224]참조).
엔테로엔도크린 L 세포로부터 분비된 펩타이드인 GLP-1은 인간에서 글루코오스 의존 방식으로 인슐린 분비를 자극하는 것으로 나타났고(문헌[Kreymann 등, Lancet 1987, 2, 1300-1304] 참조), 이 인크레틴 호르몬이 정상적인 글루코오스 항상성에 필요하다는 것이 실험 동물에 대한 연구에서 입증되었다. 또한, GLP-1은 1) 증가된 글루코오스 처리, 2) 글루코오스 생성 억제, 3) 감소된 위 배출(gastric emptying), 4) 음식 섭취 감소 및 5) 체중 감소를 포함하는 당뇨병 및 비만에서의 여러 유용한 효과를 발휘할 수 있다. 보다 최근에는, 당뇨병, 스트레스, 비만, 식욕 억제 및 포만감, 알츠하이머병, 염증 등의 상태 및 장애와 중추 신경계 질환의 치료에 있어서의 GLP-1의 사용에 대한 많은 연구가 집중되고 있다(실시예 참조, 문헌[Bojanowska 등, Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8]; [Perry 등, Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385]; 및 [Meier 등, Diabets Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117] 참조). 그러나, 임상 치료에서의 펩타이드 사용은 투여 곤란성 및 생체 내 안정성 때문에 제한적이다. 따라서, GLP-1의 효과를 직접적으로 모방하거나, 또는 GLP-1 분비를 증가시키는 소분자는 상기한 다양한 상태 또는 장애, 즉 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다.
식후에 장내 L 세포로부터 PYY가 GLP-1과 공-분비된다. PYY의 다이펩타이딜 펩티다아즈-IV(DPP4) 절단 생성물은 PYY[3-36]이다(문헌[Eberlein et al ., Peptides 1989, 10, 797-803]; [Grandt et al ., Regul . Pept . 1994, 51, 151-159]참조). 상기 분절은 인간과 개의 장 추출물의 총 PYY-유사 면역반응성의 약 40%를 구성하고, 공복 상태에서의 총 플라즈마 PYY 면역반응성의 약 36% 내지 식후 50% 약간 초과를 구성한다. PYY[3-36]는, 보고된 바에 의하면, Y2 및 Y5 수용체에서 선택적인 리간드이다. PYY의 말초부 투여는, 보고된 바에 의하면, 위산 분비, 위 운동, 외분비 췌장 분비를 감소시키고(문헌[Yoshinaga et al ., Am . J. Physiol . 1992, 263, G695-701]참조), 쓸개 수축 및 장 운동을 감소시킨다(문헌[Savage et al., Gut 1987, 28, 166-170]참조). 순환기 내(IC) 또는 복강 내(IP) PYY[3-36]의 주입이 쥐의 섭식 행동을 감소시키고, 만성적인 치료로서 체중 증가를 감소시키는 것이 입증되었다. PYY[3-36]의 90분 동안의 정맥 내(IV) 침투(0.8 pmol/kg/min)는 비만 및 정상 피험자들의 음식 섭취를 24시간에 걸쳐 33%까지 감소시켰다. 이 발견은 PYY 시스템이 비만 치료를 위한 치료 표적이 될 수 있다는 것을 시사한다(문헌[Bloom et . al ., Nature 2002, 418, 650-654]참조).
또한, GPBAR1의 활성화는 비만 및 대사 증후군의 치료에 유리할 수 있다. 0.5% 담즙산을 함유하는 고지방식(HFD)을 먹인 마우스는 식품 섭취와 상관없이 HFD 단독의 대조군 마우스에 비해 체중이 덜 증가했다(문헌 [Watanabe 등, Nature 2006, 439, 484-489] 참조). 이러한 효과는 FXR-알파와 상관없었고, BA의 GPBAR1에의 결합에 기인한 것으로 보인다. 제안된 GPBAR1-매개 메커니즘은, 후속적으로, 비활성 T3을 활성 T4로 전환시키는 cAMP-의존 티로이드 호르몬 활성 효소 유형 2(D2)의 유도로 이어지고, 이는 티로이드 호르몬 수용체의 자극 및 에너지 소비 촉진을 초래한다. D2 유전자 결여 쥐는 담즙산-유도 체중 감소에 대한 저항력이 있다. 설치류 및 인간 모두에서, 열 발생적으로 가장 중요한 조직(갈색 지방 및 골격근)은 D2 및 GPBAR1과 함께 발현되기 때문에, 이들은 이 메커니즘에 의해 특이적으로 타겟이 된다. 따라서, BA-GPBAR1-cAMP-D2 신호 경로는, 대사 조절을 향상시키는 것을 목적으로 하는 에너지 항상성을 정밀 조절하는데 중요한 메커니즘이다.
따라서, 본 발명의 목적은 선택적이고 직접적으로 작용하는 GPBAR1 작용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 이러한 작용제는 치료 활성 물질, 특히 GPBAR1의 활성과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 신규한 화합물은 소분자로서, 매우 효과적으로 GPBAR1에 결합하여 선택적으로 활성화시키기 때문에, 당업계에 공지된 화합물을 넘어서는 것이다. 이들은 당업계에 이미 공지된 화합물에 비해 치료 가능성을 증가시켜서, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 고콜레스테롤 혈증, 이상지질혈증 및 광범위한 급성 및 만성 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 3-아미노피리딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
Ⅰ
상기 식에서,
B1는 CR7 또는 N이고;
B2는 CR8 또는 N이고;
R1은
페닐(이때, 페닐은 비치환되거나, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1-7-알콕시카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 페닐-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1-7-알콕시(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환됨),
헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 비치환되거나, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1 -7-알콕시(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나, C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환됨),
3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 및
피페리디닐(이때, 피페리디닐은 1 내지 4개의 C1 -7-알킬 기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, C1 -7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 아미노카보닐, C1-7-알킬아미노카보닐, 다이-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)아미노, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 은 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬,
다이-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1 -7-알킬,
비치환된 헤테로사이클릴, 또는 할로겐, 옥소, 하이드록시 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴,
헤테로사이클릴-C1 -7-알킬(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환됨),
헤테로아릴-C1 -7-알킬(이때, 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환됨) 및
페닐-C1 -7-알콕시카보닐아미노-C1 -7-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 서로 독립적으로
수소, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알킬설파닐, 하이드록시-C1 -7-알킬설파닐, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설파닐,
C1-7-알킬설폰일, 하이드록시-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설폰일, 카복실-C1-7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬설파닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카보닐아미노-C1 -7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1 -7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1 -7-알킬설폰일,
헤테로사이클릴설파닐(이때, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 C1 -7-알콕시카보닐, 옥소, C1 -7-알킬설폰일 또는 아미노설폰일에 의해 치환됨),
헤테로사이클릴설폰일(이때, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 C1 -7-알콕시카보닐, 옥소, C1 -7-알킬설폰일 또는 아미노설폰일에 의해 치환됨),
헤테로사이클릴-C1 -7-알킬설파닐, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, C1 -7-알킬설폰일아미노-C1-7-알킬설파닐, C1 -7-알킬설폰일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일아미노-C1 -7-알킬설파닐, 아미노설폰일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 아미노-C1 -7-알킬설파닐, 아미노-C1-7-알킬설폰일, 아미노카보닐-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬설폰일, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, 하이드록시-C1 -7-알킬아미노, 나이트로,
비치환된 헤테로사이클릴 또는 할로겐, 옥소, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 할로겐이고;
R8은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 상기 기술된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 치료적으로 활성 물질로서의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다. 본 발명은 따라서, 잠재적으로는 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환, 예를 들어 당뇨병, 특히 제Ⅱ형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는다면, 다음의 정의는 본 발명을 설명하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 지칭하고, 플루오로, 클로로 및 브로모가 특히 중요하다. 더욱 특히 할로겐은 플루오로 및 클로로를 지칭한다.
"알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합시, 1 내지 20개의 탄소 원자, 특히 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"C1 -10-알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, 1,1,3,3-테트라메틸-뷰틸 등을 지칭한다. 후술하는 저급 알킬기도 바람직한 알킬기이다.
"저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 조합시, 1 내지 7개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄, 더욱 특히, 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 직쇄 및 분지쇄 C1 -7-알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실 및 이성질체성 헵틸이고, 특히 메틸, 에틸이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 카보사이클릭기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸, 더욱 특히 사이클로프로필을 지칭한다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 사이클로알킬기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 사이클로알킬알킬기 중에서 특히 중요한 것은 사이클로프로필메틸이다.
"사이클로알킬-옥시" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-옥시"라는 용어는, RC이 사이클로알킬인 RC-O-기를 지칭하고, "사이클로알킬"이라는 용어는 상술한 의미를 갖는다. 저급 사이클로알킬-옥시기의 예로 사이클로프로필옥시 또는 사이클로부틸옥시가 있다.
"저급 알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"라는 용어는, R'이 저급 알킬인 R'-O-기를 지칭하고, "저급 알킬"이라는 용어는 상술한 의미를 갖는다. 저급 알콕시기의 예로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2급-뷰톡시 및 3급-뷰톡시, 특히 메톡시가 있다.
"저급 사이클로알킬알콕시" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 사이클로알킬기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 사이클로알킬알킬기 중에서 특히 중요한 것은 사이클로프로필메틸이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 사이클로알킬기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 알콕시알킬 중에서 특히 중요한 것은 메톡시메틸 및 2-메톡시에틸이다.
"저급 알콕시알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 1개 이상이 추가의 저급 알콕시기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알콕시기를 지칭한다. 저급 알콕시알콕시기 중에서 특히 중요한 것은 2-메톡시에톡시 및 3-메톡시프로폭시이다.
"하이드록시"라는 용어는 -OH기이다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 하이드록시기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬기 중에서 특히 중요한 것은 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
"저급 하이드록시알콕시" 또는 "하이드록시-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 1개 이상이 하이드록시기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알콕시기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬기 중에서 특히 중요한 것은 하이드록시에톡시 또는 하이드록시프로폭시이다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 더욱 특히 플루오로에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 할로겐화된 저급 알킬기 중에서 특히 중요한 것은 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸이 더욱 중요하다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 가장 특히 플루오로에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알콕시기를 지칭한다. 할로겐알콕시기 중에서 특히 중요한 것은 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시, 더욱 특히 트라이플루오로메톡시이다.
"시아노"라는 용어는 -CN기를 지칭한다.
"저급 시아노알킬" 또는 "시아노-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 시아노기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알콕시기를 지칭한다. 특히 중요한 것은 시아노알킬기는 시아노메틸이다.
"저급 시아노알콕시" 또는 "시아노-C1 -7-알콕시"는 라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 1개 이상이 시아노기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알콕시기를 지칭한다.
"카복실"이라는 용어는 -COOH기를 지칭한다.
"저급 카복실알킬" 또는 "카복실-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 카복실기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 바람직한 저급 카복실알킬기는 카복실메틸(-CH2-COOH) 또는 카복실에틸(-CH2-CH2-COOH)이다.
"저급 카복실알콕시" 또는 "카복실-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 1개 이상이 카복실기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 카복실알콕시기 중에서 특히 중요한 것은 카복실메톡시(-O-CH2-COOH) 및 카복실에톡시(-O-CH2-CH2-COOH)이다.
"저급 알콕시카보닐" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐"이라는 용어는, R이 저급 알킬인 -COOR기를 지칭하고, "저급 알킬"이라는 용어는 상술한 의미를 갖는다. 특히 중요한 저급 알콕시카보닐기는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
"저급 알콕시카보닐알킬" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나가 C1 -7-알콕시카보닐기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 특히 중요한 저급 알콕시카보닐알킬기는 -CH2-COOCH3 이다.
"저급 알콕시카보닐알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나가 C1 -7-알콕시카보닐기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알콕시기를 지칭한다. 저급 알콕시카보닐알콕시기의 예로 -O-CH2-COOCH3이 있다.
"저급 알킬설파닐" 또는 "C1 -7-알킬설파닐"이라는 용어는, R이 상기 기술된 저급 알킬인 -S-R기를 지칭한다. 특히 중요한 저급 알킬설파닐기는 메틸설파닐이다.
"저급 하이드록시알킬설파닐" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬설파닐"이라는 용어는, 저급 알킬설파닐기의 수소 원자 중 1개 이상이 하이드록시기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬설파닐기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬설파닐기 중에서 특히 중요한 것은 하이드록시에틸설파닐이다.
"저급 알콕시알킬설파닐" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설파닐"이라는 용어는, 저급 알킬설파닐기의 수소 원자 중 1개 이상이 알콕시기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬설파닐을 지칭한다. 저급 알콕시알킬설파닐기 중에서 특히 중요한 것은 메톡시에틸설파닐이다.
"카복실알킬설파닐" 또는 "카복실-C1 -7-알킬설파닐"이라는 용어는, 저급 알킬설파닐기의 수소 원자 중 1개 이상이 카복실기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬설파닐기를 지칭한다. 저급 카복실-알킬설파닐기 중에서 특히 중요한 것은 -S-(CH2)3-COOH 또는 -S-(CH2)4-COOH이다.
"저급 알콕시카보닐알킬설파닐" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬설파닐"이라는 용어는, 저급 알킬설파닐기의 수소 원자 중 1개 이상이 저급 알콕시카보닐기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬설파닐기를 지칭한다. 저급 알콕시카보닐-알킬설파닐기 중에서 특히 중요한 것은 -S-(CH2)2-COOCH3이다.
"저급 알콕시카보닐아미노알킬설파닐" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐아미노-C1 -7-알킬설파닐"이라는 용어는, 저급 알킬설파닐기의 수소 원자 중 1개 이상이 저급 알콕시카보닐아미노기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬설파닐기를 지칭한다. 저급 알콕시카보닐아미노-알킬설파닐기 중에서 특히 중요한 것은 -S-(CH2)2-NH-COOC(CH3)3이다.
"저급 카복실알킬-아미노카보닐-알킬설파닐" 또는 "카복실-C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1 -7-알킬설파닐"이라는 용어는, 저급 알킬설파닐기의 수소 원자 중 1개 이상이 저급 카복실알킬-아미노카보닐기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬설파닐기를 지칭한다. 저급 카복실알킬-아미노카보닐-알킬설파닐기 중에서 특히 중요한 것은 -S-(CH2)4-CO-NH-CH2-COOH이다.
"아미노설파닐"이라는 용어는 -S-NH2기를 지칭한다.
"저급 아미노알킬설파닐" 또는 "아미노-C1 -7-알킬설파닐"이라는 용어는, 저급 알킬설파닐기의 수소 원자 중 1개 이상이 아미노기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬설파닐기를 지칭한다. 저급 아미노알킬설파닐기 중에서 특히 중요한 것은 -S-(CH2)2-NH2이다.
"저급 알킬설폰일아미노-알킬설파닐" 또는 "C1 -7-알킬-설폰일아미노-C1 -7-알킬설파닐"이라는 용어는, 저급 알킬설파닐기의 수소 원자 중 1개 이상이 저급 알킬설폰일아미노기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬설파닐기를 지칭한다. 저급 아미노알킬설파닐기 중에서 특히 중요한 것은 -S-(CH2)2-NH-SO2-CH3이다.
"저급 아미노설폰일아미노-알킬설파닐" 또는 "아미노설폰일아미노-C1 -7-알킬설파닐"이라는 용어는, 저급 알킬설파닐기의 수소 원자 중 1개 이상이 아미노설폰일아미노기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬설파닐기를 지칭한다. 저급 아미노설폰일아미노-알킬설파닐 중에서 특히 중요한 것은 -S-(CH2)2-NH-SO2-NH2이다.
"저급 헤테로사이클릴알킬설파닐" 또는 "헤테로사이클릴-C1 -7-알킬설파닐"이라는 용어는, 저급 알킬설파닐기의 수소 원자 중 1개 이상이 헤테로사이클릴기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬설파닐기를 지칭한다. 저급 헤테로사이클릴알킬설파닐기 중에서 특히 중요한 것은 아제티디닐-에틸설파닐이다.
"저급 알킬설폰일" 또는 "C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는, R이 하기에서 정의된 저급 알킬설파닐기인 -S(O)2-R기를 지칭한다. 특히 중요한 저급 알킬설폰일기는 메틸설폰일이다.
"저급 알킬설폰일알킬" 또는 "C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나가 C1 -7-알킬설폰일기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 바람직한 저급 알킬설폰일알킬기는 -(CH2)2-S(O2)-CH3이다.
"저급 하이드록시알킬설폰일" 또는 "하이드록시- C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는, 저급 알킬설폰일기의 수소 원자 중 1개 이상이 하이드록시기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬설폰일기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬설폰일기 중에서 특히 중요한 것은 하이드록시에틸설폰일이다.
"저급 알콕시알킬설폰일" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는, 저급 알킬설폰일기의 수소 원자 중 1개 이상이 알콕시기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 알콕시알킬설폰일기 중에서 특히 중요한 것은 메톡시에틸설폰일이다.
"카복실알킬설폰일" 또는 "카복실-C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는, 저급 알킬설폰일기의 수소 원자 중 1개 이상이 카복실기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬설폰일기를 지칭한다. 저급 카복실-알킬설폰일기 중에서 특히 중요한 것은 -S(O)2-(CH2)3-COOH 또는 -S(O)2-(CH2)4-COOH이다.
"저급 알콕시카보닐알킬설폰일" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-설폰일"이라는 용어는, 저급 알킬설폰일기의 수소 원자 중 1개 이상이 저급 알콕시카보닐기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬설폰일기를 지칭한다. 저급 알콕시카보닐-알킬설폰일기 중에서 특히 중요한 것은 -S(O)2-(CH2)2-COOCH3이다.
"저급 아미노카보닐-알킬설폰일" 또는 "아미노카보닐-C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는, 저급 알킬설폰일기의 수소 원자 중 1개 이상이 아미노카보닐기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬설폰일기를 지칭한다. 저급 알콕시카보닐-알킬설폰일기 중에서 특히 중요한 것은 -S(O)2-(CH2)4-CO-NH2이다.
"저급 알킬설폰일아미노-알킬설폰일" 또는 "C1 -7-알킬-설폰일아미노-C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는, 저급 알킬설폰일기의 수소 원자 중 1개 이상이 저급 알킬설폰일아미노기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬설폰일기를 지칭한다. 저급 알킬설폰일아미노-알킬설폰일기 중에서 특히 중요한 것은 -SO2-(CH2)2-NH-SO2-CH3이다.
"저급 아미노설폰일아미노-알킬설폰일" 또는 "아미노설폰일아미노-C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는, 저급 알킬설폰일기의 수소 원자 중 1개 이상이 저급 알킬설폰일아미노기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬설폰일기를 지칭한다. 저급 알킬설폰일아미노-알킬설폰일기 중에서 특히 중요한 것은 -SO2-(CH2)2-NH-SO2-NH2이다.
"저급 헤테로사이클릴알킬설폰일" 또는 "헤테로사이클릴-C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는, 저급 알킬설폰일기의 수소 원자 중 1개 이상이 헤테로사이클릴기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬설폰일기를 지칭한다. 저급 헤테로사이클릴알킬설폰일기 중에서 특히 중요한 것은 아제티디닐-에틸설폰일이다.
"저급 카복실알킬-아미노카보닐-알킬설폰일" 또는 "카복실-C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는, 저급 알킬설폰일기의 수소 원자 중 1개 이상이 저급 카복실알킬-아미노카보닐기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬설폰일기를 지칭한다. 저급 카복실알킬-아미노카보닐-알킬설폰일일기중에서 특히 중요한 것은 -S(O)2-(CH2)4-CO-NH-CH2-COOH이다.
"아미노설폰일"이라는 용어는 -S(O)2-NH2기를 지칭한다.
"저급 알킬아미노설폰일" 또는 "C1 -7-알킬아미노설폰일"이라는 용어는, R이 저급 알킬인 -S(O)2-NH-R를 지칭하고, "저급 알킬"이라는 용어는 상술한 의미를 갖는다. 저급 알킬아미노설폰일기의 예로 메틸아미노설폰일이 있다.
"다이-저급 알킬아미노설폰일" 또는 "다이-C1 -7-알킬아미노설폰일"이라는 용어는, R 및 R'이 상기 기술된 저급 알킬기인 -S(O)2-NRR'를 지칭한다. 다이-저급 알킬아미노설폰일기의 예로 다이메틸아미노설폰일이 있다.
"아미노알킬설폰일" 또는 "아미노-C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는, 저급 알킬설폰일기의 수소 원자 중 1개 이상이 아미노기에 의해 치환된 하기에서 정의된 저급 알킬설폰일기를 지칭한다. 저급 아미노알킬설폰일기 중에서 특히 중요한 것은 -S(O)2-(CH2)2-NH2이다.
"아미노"는 -NH2기를 지칭한다. "C1 -7-알킬아미노"라는 용어는, R이 저급 알킬인 -NHR기를 의미하고, "저급 알킬"이라는 용어는 상술한 의미를 갖는다. "다이-C1-7-알킬아미노"라는 용어는, R 및 R'이 상기 정의된 저급 알킬기인 -NRR'기를 지칭한다.
"C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬아미노"라는 용어는, R이 상기 정의된 저급 알킬기이고, R"이 본원에서 정의된 알콕시알킬기인 -NRR"기를 지칭한다.
"C1 -7-하이드록시알킬-C1 -7-알킬아미노"라는 용어는, R이 상기 정의된 저급 알킬기이고, R이 본원에서 정의된 하이드록시알킬기인 -NRR"기를 지칭한다.
"저급 알킬카보닐" 또는 "C1 -7-알킬카보닐"이라는 용어는, 상기 R이 저급 알킬인 -CO-R기를 의미하고, "저급 알킬"이라는 용어는 상술한 의미를 갖는다. 특히 중요한 것은 저급 알킬카보닐기는 아세틸이다.
"저급 알킬카보닐알킬" 또는 "C1 -7-알킬카보닐-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 저급 알킬카보닐기에 의해 치환된 상기에서 정의된 저급 알킬기를 지칭한다.
"아미노카보닐"은 -CO-NH2기를 지칭한다.
"저급 아미노카보닐알킬" 또는 "아미노카보닐-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나가 아미노카보닐기에 의해 치환된 상기에서 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 아미노카보닐알킬기 중에서 특히 중요한 것은 -CH2-CONH2이다.
"저급 알킬아미노카보닐" 또는 "C1 -7-알킬-아미노카보닐"이라는 용어는, R14이 상기 정의된 저급 알킬기인 -CONH-R14기를 지칭한다.
"저급 알킬아미노카보닐알킬" 또는 "C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나가 저급 알킬아미노카보닐기로 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 전형적인 저급 알킬아미노카보닐알킬기는 R이 저급 알킬인 예를 들어 화학식 -CH2-CONHR를 갖는다. "다이-C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1-7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나가, R 및 R'가 저급 알킬기인 화학식 -CO-NRR'에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다.
"다이-C1 -7-알킬-아미노카보닐"이라는 용어는, R14 및 R15이 상기 정의된 저급 알킬인 -CONR14R15를 지칭한다.
"페닐옥시"라는 용어는, Ph가 페닐인 -O-Ph기를 지칭한다.
"저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나가 임의적으로 치환된 페닐기로 치환된 상기 정의된 저급 알킬기이다. 한 예로 벤질이 있다.
"저급 페닐알콕시" 또는 "페닐-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나가 임의적으로 치환된 페닐기로 치환된 저급 알콕시기이다. "페닐-C1-7-알콕시"의 한 예로 벤질옥시가 있다.
"저급 페닐알콕시-카보닐아미노" 또는 "페닐-C1 -7-알콕시-카보닐아미노"라는 용어는, RV이 상기 정의된 저급 페닐알킬기인 -NH-CO-ORV를 지칭한다. "저급 페닐알콕시-카보닐아미노알킬" 또는 "페닐-C1 -7-알콕시-카보닐아미노-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나가 -NH-CO-ORV기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는, 질소, 산소, 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 티아디아졸릴리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 티아모폴리닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일 및 1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴리닐을 포함한다. "헤테로사이클릴"이라는 용어는, 추가로 하나 또는 두 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있고, 탄소 원자 중 하나가 두 고리(스피로기)의 구성원인, 3- 내지 7-원 고리를 포함하는 바이사이클릭기를 지칭한다. 이러한 바이사이클릭 헤테로사이클릴기는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸이다.
"헤테로사이클릴-옥시"라는 용어는, Het가 상기 정의된 헤테로사이클릴기인 -O-Het를 지칭한다.
"저급 헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 상기 정의된 헤테로사이클릴기에 의하여 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다.
"저급 헤테로사이클릴알콕시" 또는 "헤테로사이클릴-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나가 상기 기술된 헤테로사이클릴에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알콕시기를 지칭한다.
"헤테로사이클릴설파닐"이라는 용어는, Het가 상기 정의된 헤테로사이클릴기인 -S-Het를 지칭한다. 특히 중요한 저급 헤테로사이클릴설파닐기는 옥세탄-3-일-설파닐 또는 아제티디닐-설파닐기이다.
"헤테로사이클릴설폰일"이라는 용어는, Het가 상기 정의된 헤테로사이클릴기인 -S(O)2-Het를 지칭한다. 특히 중요한 저급 헤테로사이클릴설파닐기는 옥세탄-3-일-설폰일 또는 아제티디닐-설폰일, 모폴리닐-설폰일이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 일반적으로 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭하고, 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 아이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 티아졸릴 및 티에닐이다. 또한, "헤테로아릴"이라는 용어는, 1 또는 2개의 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 바이사이클릭 방향족기를 지칭하고, 예를 들면, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴 및 인다졸릴이다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딜 또는 피롤릴이다.
"저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 상기 정의된 헤테로아릴기에 의해 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다.
"나이트로"라는 용어는 -NO2기를 지칭한다.
"옥소"라는 용어는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리의 C-원자가 =O로 치환된 것을 지칭하며, 따라서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카보닐(-CO-)기를 포함할 수 있음을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 생물학적 유효성 및 유리 염기 또는 유리 산의 특성을 보유한 염으로서, 생물학적으로 또는 다른 점에서 바람직하지 않은 것을 지칭한다. 상기 염은 예를 들면, 염산, 황산, 아황산 또는 인산 등의 생리적으로 상용성인 무기 산; 또는 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 석신산 또는 살리실산 등의 유기 산과 화학식 I의 화합물의 산 부가염이다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유래한 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 알지닌, N-에틸피페리딘, 피레리딘, 폴리민 수지 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로도 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수도 있다. 용매화는 제조 공정의 단계에서 이루어질 수도 있고, 예를 들어 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과(수화)로서 일어날 수도 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 생리적으로 허용가능한 용매화물도 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 그의 속성 또는 그들 원자의 결합 서열 또는 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 화합물이다. 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 이성질체를 "입체 이성질체(stereoisomers)"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체(diastereoisomers)"라고 하고, 서로 겹치지 않는 거울상의 입체 이성질체를 "거울상 이성질체(enantiomers)", 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
Ⅰ
상기 식에서,
B1는 CR7 또는 N이고;
B2는 CR8 또는 N이고;
R1은
페닐(이때, 페닐은 비치환되거나, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1-7-알콕시카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 페닐-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1-7-알콕시(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환됨),
헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 비치환되거나, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1 -7-알콕시(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나, C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환됨),
3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 및
피페리디닐(이때, 피페리디닐은 1 내지 4개의 C1 -7-알킬기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, C1 -7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 아미노카보닐, C1 -7-알킬아미노카보닐, 다이-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)아미노, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 은 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬,
다이-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1 -7-알킬,
비치환된 헤테로사이클릴, 또는 할로겐, 옥소, 하이드록시 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴,
헤테로사이클릴-C1 -7-알킬(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환됨),
헤테로아릴-C1 -7-알킬(이때, 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환됨) 및
페닐-C1 -7-알콕시카보닐아미노-C1 -7-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 서로 독립적으로
수소, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알킬설파닐, 하이드록시-C1 -7-알킬설파닐, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설파닐,
C1-7-알킬설폰일, 하이드록시-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설폰일, 카복실-C1-7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬설파닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카보닐아미노-C1 -7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1 -7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1 -7-알킬설폰일,
헤테로사이클릴설파닐(이때, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 C1 -7-알콕시카보닐, 옥소, C1 -7-알킬설폰일 또는 아미노설폰일에 의해 치환됨),
헤테로사이클릴설폰일(이때, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 C1 -7-알콕시카보닐, 옥소, C1 -7-알킬설폰일 또는 아미노설폰일에 의해 치환됨),
헤테로사이클릴-C1 -7-알킬설파닐, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, C1 -7-알킬설폰일아미노-C1-7-알킬설파닐, C1 -7-알킬설폰일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일아미노-C1 -7-알킬설파닐, 아미노설폰일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 아미노-C1 -7-알킬설파닐, 아미노-C1-7-알킬설폰일, 아미노카보닐-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬설폰일, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, 하이드록시-C1 -7-알킬아미노, 나이트로,
비치환된 헤테로사이클릴 또는 할로겐, 옥소, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 할로겐이고;
R8은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 한 군은, R1이 페닐이고, 이때 페닐은 C1-7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 페닐-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1 -7-알콕시(이때 헤테로사이클릴은 비치환되거나 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 화합물이다.
특히, R1이 페닐이고, 이때 페닐은 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1-7-알콕시카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 페닐-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1-7-알콕시(이때 헤테로사이클릴은 비치환되거나 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고, 더욱 특히 C1-7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1-7-알콕시-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 페닐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다.
더욱 특히, 본 발명은 상기 도시된 화학식 Ⅰ에서, R1은 페닐이고, 이때 페닐은 C1 -7-알킬, 할로겐, 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 화합물이다.
가장 특히, 본 발명은 화학식 Ⅰ에서, R1이 2-메틸-페닐, 2-에틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 2-트라이플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-아이소프로폭시-페닐, 2-트라이플루오로메톡시-페닐, 2-아미노페닐, 2-시아노-페닐, 2-사이클로프로필옥시-페닐, 2-사이클로뷰틸옥시-페닐, 2-벤질옥시-페닐, 2-옥세탄-3-일-페닐, 2-옥세탄-3-일메톡시-페닐, 2,3-다이메틸-페닐, 2,3-다이메톡시-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-6-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 2,4-다이메틸-페닐, 4-메톡시-2-메틸-페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 5-플루오로-2-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 2-벤질옥시-4-플루오로-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-하이드록시-페닐, 2-시아노메톡시-4-플루오로-페닐, 4-플루오로-2-(2-하이드록시에톡시)-페닐, 2-(시아노-메틸-메톡시)-4-플루오로-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐, 2,6-다이플루오로-페닐, 2-클로로-3-플루오로-페닐, 2-메틸-5-메톡시카보닐-페닐, 2-메틸-5-카복실-페닐, 2-메톡시카보닐메톡시-4-플루오로-페닐, 5-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐, 3,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐, 2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐, 3,4-다이플루오로-2-메톡시-페닐 및 4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
또한, 본 발명은 상기 도시된 화학식 Ⅰ에서, R1이
헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1 -7-알콕시(이때 헤테로사이클릴은 비치환되거나 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환됨),
3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 및
피페리디닐(이때, 피페리디닐은 1개 내지 4개의 C1 -7-알킬기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물이다.
특히, 본 발명은 상기 도시된 화학식 Ⅰ에서, R1이
헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환됨),
3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 및
피페리디닐(이때, 피페리디닐은 1개 내지 4개의 C1 -7-알킬기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은, R1이 피리딜이고, 상기 피리딜이 C1 -7-알킬, C1-7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1 -7-알콕시(이때 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 화합물이다. 더욱 특히, R1은 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시 및 사이클로알킬-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되는 피리딜이다. 더욱 더 특히, R1은 C1 -7-알콕시로 치환된 피리딜이다.
본 발명은 또한 상기 도시된 화학식 Ⅰ에서, R1이 피리다지닐이고, 이때 피리다지닐은 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시 및 사이클로알킬-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 화합물이다. 더욱 특히, R1은 1개 또는 2개의 C1 -7-알콕시기로 치환되는 피리다지닐이다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ에서, R1이 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 또는 피페리디닐이고, 이때 피페리디닐은 1개 내지 4개의 C1 -7-알킬기로 치환된 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 추가로, R2이 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, C1 -7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 아미노카보닐, C1 -7-알킬아미노카보닐, 다이-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)아미노, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다. 더욱 특히, R2가 수소 또는 할로겐이고, 더욱 더 특히, R2가 수소이다. 가장 특히, 헤테로아릴은 피롤릴이다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 추가로, R2a이 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다. 더욱 특히, R2a이 수소 또는 할로겐이고, 가장 바람직하게는, R2a이 수소이다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 추가로, R3이
C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, 다이-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1-7-알킬,
비치환된 헤테로사이클릴, 또는 할로겐, 옥소, 하이드록시 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴,
헤테로사이클릴-C1 -7-알킬(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환됨),
헤테로아릴-C1 -7-알킬(이때, 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환됨) 및
페닐-C1 -7-알콕시카보닐아미노-C1 -7-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
더욱 특히, R3은 C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설포닐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, R3은 메틸이고, 더욱 더 특히, R3은 할로겐-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설포닐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 이때, R4은 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, R4은 수소 또는 할로겐이고 더욱 특히, R4은 수소이다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한,
R5 및 R6가 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알킬설파닐, 하이드록시-C1 -7-알킬설파닐, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설파닐, C1 -7-알킬설폰일, 하이드록시-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설폰일, 카복실-C1 -7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카보닐-C1-7-알킬설파닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카보닐아미노-C1 -7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1 -7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1 -7-알킬설폰일,
헤테로사이클릴설파닐(이때, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 C1 -7-알콕시카보닐, 옥소, C1 -7-알킬설폰일 또는 아미노설폰일에 의해 치환됨),
헤테로사이클릴설폰일(이때, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 C1 -7-알콕시카보닐, 옥소, C1 -7-알킬설폰일 또는 아미노설폰일에 의해 치환됨),
헤테로사이클릴-C1 -7-알킬설파닐, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, C1 -7-알킬설폰일아미노-C1-7-알킬설파닐, C1 -7-알킬설폰일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일아미노-C1 -7-알킬설파닐, 아미노설폰일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 아미노-C1 -7-알킬설파닐, 아미노-C1-7-알킬설폰일, 아미노카보닐-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬설폰일, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, 하이드록시-C1 -7-알킬아미노, 나이트로,
비치환된 헤테로사이클릴 또는 할로겐, 옥소, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 화합물이다.
특히, R5 및 R6가 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알킬설파닐, 하이드록시-C1 -7-알킬설파닐, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설파닐, C1 -7-알킬설폰일, 하이드록시-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 특히, R5 및 R6가 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, C1 -7-알콕시카보닐, C1 -7-알킬설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 아미노, 나이트로 및 모폴리닐 또는 2-옥소-피롤리디닐로 선택된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 더 특히, R5 및 R6는 서로 독립적으로 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, B1이 CR7이고, B2이 CR8이고, 이때, R7은 수소 또는 할로겐이고, R8은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한, B1이 N이고, B2이 CR8이고, 이때, R7은 수소 또는 할로겐이고, R8은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, B1이 CR7이고, B2이 N이고, 이때, R7은 수소 또는 할로겐이고, R8은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
특히, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고, 더욱 특히 R7 및 R8는 수소이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
이때,
B1는 CR7 또는 N이고;
B2는 CR8 또는 N이고;
R1은
페닐(이때, 페닐은 비치환되거나, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1-7-알콕시카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 페닐-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1-7-알콕시(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환됨),
헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 비치환되거나, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1 -7-알콕시(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나, C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환됨),
3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 및
피페리디닐(이때, 피페리디닐은 1 내지 4개의 C1 -7-알킬 기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, C1 -7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 아미노카보닐, C1-7-알킬아미노카보닐, 다이-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)아미노, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 은 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬,
다이-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1 -7-알킬,
비치환된 헤테로사이클릴, 또는 할로겐, 옥소, 하이드록시 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴,
헤테로사이클릴-C1 -7-알킬(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환됨),
헤테로아릴-C1 -7-알킬(이때, 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환됨) 및
페닐-C1 -7-알콕시카보닐아미노-C1 -7-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 서로 독립적으로
수소, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, C1 -7-알킬설폰일, 하이드록시-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 아미노, C1-7-알킬아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, 나이트로,
비치환된 헤테로사이클릴 또는 할로겐, 옥소, C1 -7-알킬로부터 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 할로겐이고;
R8은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 Ⅰ의 특정한 화합물은 하기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
2-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
4-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
2-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3,5-다이클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
3,5-다이플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
3,4-다이클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
3-클로로-4-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
N-(6-클로로-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3,5-다이클로로-N-(6-클로로-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드,
N-(6-메톡시-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-(6-메틸아미노-4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(6-아미노-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[6-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-4-o-톨일-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-o-톨일-피리딘-3-일}-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(6-시아노-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-3'-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3,5-다이클로로-N-메틸-N-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-3'-일)-벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-옥사졸-2-일메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3,5-다이클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2,4-다이메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-N-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-벤즈아미드,
N-[4-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-(2-메틸-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-(3'-메틸-[4,4']바이피리디닐-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2,3-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-벤질옥시-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(5-플루오로-2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(5-클로로-2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2-아이소프로폭시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2-메톡시-6-메틸-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
(2-{3-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피리딘-4-일}-5-플루오로-페녹시)-아세트산 메틸 에스터,
N-(3'-클로로-2'-메톡시-[4,4']바이피리디닐-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-시아노메톡시-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-{4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일}-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-{4-[2-(시아노-메틸-메톡시)-4-플루오로-페닐]-피리딘-3-일}-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(3,6-다이메톡시-피리다진-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2-클로로-5-플루오로-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2'-클로로-3'-플루오로-[4,4']바이피리디닐-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-(3-메틸-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(3,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(3,4-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2,5-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2,6-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(3-플루오로-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(3'-메톡시-[4,4']바이피리디닐-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(3'-플루오로-[4,4']바이피리디닐-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(6-클로로-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(3,6'-다이클로로-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-브로모-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-아이소프탈라믹산 메틸 에스터,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-하이드록시메틸-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
4-브로모-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메톡시-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-{3-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피리딘-4-일}-4-메틸-벤조산 메틸 에스터,
3-{3-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피리딘-4-일}-4-메틸-벤조산,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-사이클로프로필메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(6,5'-다이클로로-2'-플루오로-[4,4']바이피리디닐-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
{(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메톡시-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
4,N-다이메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
4-메톡시-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-{4-[2-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-3-일}-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
4-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3,5,N-트라이메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
3-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(6-메톡시-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(6-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드,
N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸카바모일메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-클로로-5-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
3,4,5-트라이플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
N-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-[3,4']바이피리디닐-3'-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2-사이클로프로필메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3,N-다이메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-[6-(1H-피롤-2-일)-4-o-톨일-피리딘-3-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-메탄설폰일-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2-다이플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-다이메틸카바모일메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
2-클로로-6,N-다이메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아이소니코틴아미드,
2,6-다이클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아이소니코틴아미드,
4,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드,
4-클로로-6-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드,
4,6-다이클로로-피리딘-2-카복실산 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
(2-{(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-에틸)-카르밤산 벤질 에스터,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-아이소프로필-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-(6-메틸-4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-다이메틸설파모일-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-플루오로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-플루오로-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-플루오로-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-다이메틸설파모일-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-플루오로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-다이메틸설파모일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-플루오로-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-메탄설폰일-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-다이메틸설파모일-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
3-시아노-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-메틸-3-모폴린-4-일-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-(2-메탄설폰일-에틸)-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-시아노메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-(2-메탄설폰일-에틸)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
3-아미노-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2-시아노-에틸)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2,3-다이메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-에틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
2-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
3-다이메틸설파모일-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
2-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
[[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
{(2,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-4-카보닐)-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드,
N-[4-(2-시아노메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
메틸 2-(N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미도)아세테이트,
N-카바모일메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
메틸 2-(3-(N,N-다이메틸설파모일)-N-(2-메톡시-3,4'-바이피리딘-3'-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미도)아세테이트,
N-카바모일메틸-3-다이메틸설파모일-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
[(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
N-카바모일메틸-3-메탄설폰일-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
메틸 2-(N-(2-메톡시-3,4'-바이피리딘-3'-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미도)아세테이트,
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시-3,4'-바이피리딘-3'-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드,
N-메틸-3-나이트로-N-(4-o-톨일피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
N-메틸-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
[[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
N-카바모일메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
{(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
N-카바모일메틸-N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
4,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드,
N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
2-메탄설폰일-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
메틸 2-(N-(4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미도)아세테이트,
메틸 2-(N-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미도)아세테이트,
N-카바모일메틸-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
2-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-6-메톡시-N-메틸-아이소니코틴아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-옥세탄-3-일-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-옥소-뷰틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2-옥소-뷰틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-N-[4-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-벤즈아미드,
N-[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-[4-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
본 발명은 추가로 하기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-하이드록시-에틸설파닐)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-메톡시-에탄설폰일)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-하이드록시-에탄설폰일)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(6-에틸-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-메탄설폰일-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(2-아미노-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터,
3-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-프로피온산 메틸 에스터,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드,
N-시아노메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2-메톡시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(5-메틸-아이소옥사졸-3-일메틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
[2-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-에틸]-카르밤산 3급-뷰틸 에스터,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-옥세탄-3-일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-메톡시-에톡시)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(2-아미노-에틸설파닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-클로로-5-사이클로프로필-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-벤즈아미드,
4-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-뷰티르산,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-하이드록시-에톡시)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(2-아미노-에탄설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-펜타노산,
N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
3-브로모-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드,
4-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-뷰티르산,
5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-펜타노산,
3-(아제티딘-1-설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(옥세탄-3-일설파닐)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드,
N-[6-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(4-카바모일-부탄-1-설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(옥세탄-3-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-메탄설폰일-N-메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-벤질옥시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(2-아제티딘-1-일-에틸설파닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-사이클로프로필-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-메탄설폰일-N-메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일]-N-메틸-3-{[2-(설파모일아미노)에틸]설파닐}-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-메탄설폰일아미노-에틸설파닐)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-메탄설폰일-N-[4-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(2-아제티딘-1-일-에탄설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스터,
N-[4-(2-벤질옥시-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일]-N-메틸-3-{[2-(설파모일아미노)에틸]설폰일}-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-메탄설폰일아미노-에탄설폰일)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(2-하이드록시-에틸아미노)-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-메탄설폰일-N-메틸-N-{4-[2-(옥세탄-3-일옥시)-페닐]-피리딘-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(테트라하이드로-퓨란-3-일메틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-메탄설폰일-N-메틸-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(아제티딘-3-일설파닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-사이클로뷰톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-메탄설폰일-N-메틸-N-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-[3,4']바이피리디닐-3'-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(아제티딘-3-설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(2-카바모일-에틸)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(1-메탄설폰일-아제티딘-3-설폰일)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(5-메틸-옥사졸-2-일메틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2,4-다이플루오로-5-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2,6-다이플루오로-3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-시아노메틸-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2-메탄설폰일-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
[[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[(R)-1-(테트라하이드로-피란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[(S)-1-(테트라하이드로-피란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(1-설파모일-아제티딘-3-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(4-메틸-옥사졸-2-일메틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-옥사졸-2-일메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[(S)-1-(테트라하이드로-피란-3-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-5-메탄설폰일-N-메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-브로모-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2-메탄설폰일-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-메탄설폰일-N-(2-메탄설폰일-에틸)-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
[[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(옥세탄-3-일설파닐)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-시아노메틸-3-메탄설폰일-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-펜타노산,
N-(2-클로로-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(옥세탄-3-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
[5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-펜타노일아미노]-아세트산,
5-(3-{[4-(5-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-펜타노산,
[5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-펜타노일아미노]-아세트산,
3-메탄설폰일-N-메틸-N-{6-메틸-4-[2-(옥세탄-3-일옥시)-페닐]-피리딘-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-카바모일메틸-3-메탄설폰일-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-{3'-[(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-[3,4']바이피리디닐-2-일옥시}-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
3-메탄설폰일-N-메틸-N-{6-메틸-4-[2-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-피리딘-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-(4-페닐-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드, 및
3-메탄설폰일-N-메틸-N-(4-페닐-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
더욱 특히, 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같다:
N-(6-클로로-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-브로모-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
4-브로모-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-{3-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피리딘-4-일}-4-메틸-벤조산 메틸 에스터,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
{(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
N-(6-메톡시-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시-3,4'-바이피리딘-3'-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-(2-아미노-에탄설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
4-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-뷰티르산,
5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-펜타노산,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(옥세탄-3-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
3-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-메탄설폰일-N-메틸-벤즈아미드,
3-메탄설폰일-N-메틸-N-{4-[2-(옥세탄-3-일옥시)-페닐]-피리딘-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드, 및
3-메탄설폰일-N-(2-메탄설폰일-에틸)-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
가장 특히, 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같다:
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-카바모일메틸-N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
4-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-뷰티르산.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또한 개별적으로 본 발명의 유리한 화합물을 구성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 입체 이성질체, 예를 들어, 라세미체와 같은 입체 이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 라세미체(diastereoisomeric racemates) 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들어 라세미체의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 이용한 크로마토그래피)에 의해 얻을 수 있다. 본 발명은 이들 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 있어서, 화학식 I의 화합물은 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공하는 작용기에서 유도체화될 수 있다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 추가의 양태는 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서, 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 염기성 조건 하 커플링제의 존재하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
Figure pct00004
II
[상기 식에서,
G는 -OH 또는 -Cl이고,
B1, B2 및 R4 내지 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같음]
Figure pct00005
III
[상기 식에서,
R1 내지 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같음]
Figure pct00006
I
[상기 식에서,
B1, B2 및 R1 내지 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같음]; 또는, 달리,
b) 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ의 보론산 또는 에스터와 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
Figure pct00007
IV
[상기 식에서,
B1, B2 및 R2 내지 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
X는 할로겐 원자를 의미함]
R1-B(OR')2 V
[상기 식에서,
R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
R'은 수소 또는 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터임]
Figure pct00008
Ⅰ
[상기 식에서,
B1, B2 및 R1 내지 R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같음], 또는, 달리,
c) 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 VI 화합물과 하기 화학식 Ⅴ의 보론산 또는 에스터를 반응시켜 하기 화학식 I*의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
Figure pct00009
VI
[상기 식에서,
B1, B2, R1 및 R3 내지 R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
X'는 할로겐 원자를 의미함]
R2-B(OR')2 V
[상기 식에서,
R2'은 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 할로겐-C1 -7-알킬 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
R'는 수소 또는 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터임]
Figure pct00010
I*
[상기 식에서,
B1, B2, R1 및 R3 내지 R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
R2'은 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 할로겐-C1 -7-알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨].
적절한 커플링제의 예는, N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)이다. "염기성 조건 하에서"는 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘과 같은 염기의 존재를 의미한다. 반응은 0℃ 내지 상온 범위의 온도에서 적절한 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메테인 또는 다이옥세인 중에서 수행된다.
팔라듐 촉매는 스즈키 커플링 반응에 적절한 촉매, 예를 들어 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 또는 트라이페닐포스핀과 팔라듐(II) 아세테이트를 의미한다. 커플링은 바람직하게는 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 적절한 용매(예를 들어 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물)중에서 염기, 예를 들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 불화 칼륨, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민의 존재 하에 수행된다.
본 발명은 추가로 상기에서 정의된 방법에 따라 수득가능한 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더 자세하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 기술되는 방법 및 절차에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에서 안정적이지 않거나 또는 반응성인 하나 이상의 작용기를 포함하는 경우, 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하여 적절한 보호기(protecting group)(예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에서 기술된 바와 같음)가 결정적 단계 이전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 상기 문헌에 기술된 표준 방법을 이용하여 합성의 최종 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 전형적인 절차는 하기 반응식 1에서 설명된다.
일반식 IA(R2 = R2a = H), IB(R2 = Cl, R2a = H) 및 IC(R2 = H, R2a = Cl)의 화합물은, 예를 들어 반응식 1에서 개략된 바와 같이, 0 ℃ 내지 -75 ℃ 범위의 온도에서 적절한 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸에터 중에서, 상업적으로 입수가능한 피리딘-3-일-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 1(R2 = R2a = H 또는 R2 = H, R2a = Cl, 또는 R2 = Cl, R2a = H)과 적절한 염기, 예를 들어 3급-뷰틸리튬을 반응시키고, 요오드와 같은 요오드화제로 상기 생성된 리튬 종을 처리하여 중간체 2를 제공함으로써 제조될 수 있다(단계 a). 달리, R2가 클로로이고 R2a가 수소인 중간체 2는 문헌에 기재된 절차(예를 들어 WO2008/127399 또는 문헌[J.-U. Peters et al., Bioorg . Med . Chem . Lett . 2010, 20, 3405-3408] 참조)에 의하여 제조될 수 있다. R2가 클로로이고 R2a가 수소인 중간체 2는 상업적으로 입수가능하다. X가, 적절한 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, OSO2알킬(예를 들어 메실레이트(메탄설포네이트)), OSO2플루오로알킬(예를 들어 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트)) 또는 OSO2아릴(예를 들어 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))인 R3X에 의한 중간체 2의 알킬화는, 적절한 용매 중에서 적절한 염기(예를 들어 DMF 중의 수소화 나트륨)를 사용하여, 0℃ 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서 수행되며, 중간체 3을 생성한다(단계 b).
당업계 숙련자에게 공지된 방법(예를 들어 0℃ 내지 상온 범위의 온도에서 다이클로로메탄 중에서 트라이플루오로아세트산을 사용함) 및 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법을 적용하는 Boc 보호기 제거는 중간체 4를 제공한다(단계 c).
반응식 1
Figure pct00011
중간체 4와 (치환된)보론산 R1-B(OH)2 또는 보론화 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에서 기술된 문헌 절차를 이용하여 제조된 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)의 반응은, 적절한 용매(예를 들어 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물) 중에서, 적절한 촉매(예를 들어 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀과 팔라듐(II) 아세테이트), 및 적절한 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 불화 칼륨, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)를 사용하여 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되며, 중간체 5를 생성한다(단계 d). 이 유형의 스즈키 반응은 예를 들어 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; [A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 달리, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K가, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하여, 적절한 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되는 교차-커플링 반응에 사용될 수 있다.
중간체 5는 또한, 적절한 촉매(예를 들어 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF, 다이옥산, DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 또는 HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재 하에서, 중간체 4와 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 주석 반응제 R1-SnR3(R = 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 둘다 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 반응에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 슈틸레 커플링(Stille coupling)은 예를 들어 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]; [V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652]; [T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815)]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다.
달리, 중간체 5는, 니켈(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0))를 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMA 중에서, 상온 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서, 중간체 4와 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 할로겐화아연 R1-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)를 반응시킴으로써 합성할 수도 있다. 이 유형의 네기시 커플링(Negishi coupling)은 예를 들어 문헌[Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction , Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions , Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; [G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다.
아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II(상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계 공지된 방법으로 얻을 수 있음)을 이용한 중간체 5의 아실화는 표적 구조체 IA 내지 IC를 제공한다(단계 e). 이 유형의 아미드 커플링(Amide coupling)은 예를 들어, 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]에 광범위하게 기술되어 있고, 적절한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 임의적으로 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기(huenig's base))피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드의 존재 하에서, 커플링 반응제, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약(Mukaiyama reagent))의 사용에 의해 달성될 수 있다. 달리, 상기 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II는, 용매 없이 또는 임의적으로, 예를 들어 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드로 전환시키고, 이 산 클로라이드를, 적절한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드)와 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 중간체 5와 반응시켜 일반식 IA 내지 IC의 화합물을 제공할 수 있다.
일반식 IA 내지 IC의 화합물은 또한, 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II(상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 입수가능함)을 이용한 아실화에 의해 중간체 4를 중간체 10으로 전환함으로써 제조될 수 있다(단계 f). 이 유형의 아미드 커플링은 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]에 광범위하게 기술되어 있고, 적절한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 임의적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 하에서, 커플링 반응제, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)의 사용에 의해 달성될 수 있다. 달리, 상기 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II는, 용매 없이 또는 임의적으로, 예를 들어 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드로 전환시키고, 이 산 클로라이드를, 적절한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드)와 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 중간체 5와 반응시켜 중간체 10을 제공할 수 있다.
중간체 10과 (치환된)보론산 R1-B(OH)2 또는 보론화 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에서 기술된 문헌 절차를 이용하여 제조된 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)의 반응은, 적절한 용매(예를 들어 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물) 중에서, 적절한 촉매(예를 들어 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀과 팔라듐(II) 아세테이트), 및 적절한 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 불화 칼륨, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)를 사용하여 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되며, 화합물 IA 내지 IC를 생성한다(단계 g). 이 유형의 스즈키 반응은 예를 들어 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; [A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 달리, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K가, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하여, 적절한 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되는 교차-커플링 반응에 사용될 수 있다.
화합물 IA 내지 IC는 또한, 적절한 촉매(예를 들어 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF, 다이옥산, DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 또는 HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재 하에서, 중간체 10과 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 주석 반응제 R1-SnR3(R = 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 둘다 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 반응에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 슈틸레 커플링은 예를 들어 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]; [V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652]; [T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다(단계 g).
달리, 화합물 IA 내지 IC는, 니켈(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0))를 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMA 중에서, 상온 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서 중간체 10과 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 할로겐화아연 R1-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)를 반응시킴으로써 합성할 수도 있다. 이 유형의 네기시 커플링은 예를 들어 문헌[Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction , Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions , Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; [G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다(단계 g).
R2가 염소이고, R2a가 수소이고, R3가 메틸인 중간체 4는, 상업적으로 입수가능한(또는 WO2006/018725에 따라 제조된) 6-클로로-4-요오도-피리딘-3-아민(8, R2 = Cl, R2a = H)으로부터, 예를 들어 고온에서 촉매량의 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서, 트라이메틸 올쏘포메이트와 반응시키고, 동일반응계에서 형성된 이미늄 종을 바람직하게 0 ℃ 내지 상온 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란 중에서 적절한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시킴으로써 제조될 수 있다(단계 h).
R3가 R9CH2 또는 R9R10CH 치환체인 중간체 4는 또한, 상업적으로 입수가능한 3-아미노-4-요오도피리딘(8, R2 = R2a = H)으로부터, 예를 들어 환원성 알킬화를 통하여 합성될 수 있다(단계 h). 환원성 알킬화(또는 때때로 환원성 아민화라 불림)는 문헌에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 화합물 8에서 상기 아민 기가 적절한 용매, 예를 들어 1,2-다이클로로에탄 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, 환원 시스템, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세트옥시-보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또는 다이-n-뷰틸주석 다이클로라이드를 트라이페닐-실란과 적용하여, (임의적으로 치환된) 알데하이드 R9CHO 또는 케톤 R9C(O)R10와 반응시켜 중간체 4(R3 는 각각 R9CH2 및 R9R10CH임)를 제공할 수 있다. 케톤 R9C(O)R10과의 반응을 위한 촉매로서 아세트산이 사용될 수 있다. 메탄올 중의 인듐 트라이클로라이드와 트라이에틸실란이 또한 사용될 수 있다(단계 h). R2 = R2a = H 및 R3 = Me인 중간체 4는 또한 문헌[E. K. Yum, Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 535-536]에 기술되어 있다.
중간체 5는, 당업계 숙련자들에게 공지된 방법(예를 들어 0℃ 내지 상온 범위의 온도에서 다이클로로메탄 중에서 트라이플루오로아세트산을 이용함) 및 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법을 적용하는 Boc 보호기 제거에 의해 중간체 7로부터 얻을 수 있다(단계 k).
중간체 7은, 예를 들어 (치환된)보론산 R1-B(OH)2 또는 보론화 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에서 기술된 문헌 절차를 이용하여 제조된 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)의 반응에 의해 예를 들어 중간체 3으로부터 합성될 수 있고, 적절한 용매(예를 들어 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물) 중에서, 적절한 촉매(예를 들어 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀과 팔라듐(II) 아세테이트), 및 적절한 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 불화 칼륨, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)를 사용하여 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행된다(단계 l). 이 유형의 스즈키 반응은 예를 들어 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; [A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 달리, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K가, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하여, 적절한 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되는 교차-커플링 반응에 사용될 수 있다.
중간체 7은 또한, 적절한 촉매(예를 들어 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재 하에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF, 다이옥산, DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 또는 HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 이의 혼합물 중에서, 중간체 3과 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 주석 반응제 R1-SnR3(R = 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 둘다 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 반응에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 슈틸레 커플링은 예를 들어 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]; [V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652]; [T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다(단계 l).
달리, 중간체 7은 상온 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서 적절한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMA 중에서, 니켈(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0))를 사용하여, 중간체 3과 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 할로겐화아연 R1-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)를 반응시킴으로써 합성할 수도 있다. 이 유형의 네기시 커플링(Negishi coupling)은 예를 들어 문헌[Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction , Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions , Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; [G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다(단계 l).
중간체 7은 또한, X가 적절한 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, OSO2알킬(예를 들어 메실레이트(메탄설포네이트)), OSO2플루오로알킬(예를 들어 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트)) 또는 OSO2아릴(예를 들어 토실레이트(p-톨루 엔설포네이트))인 유형 R3X의 화합물을 사용한 알킬화를 통하여 적절한 용매 중에서 적절한 염기(예를 들어 DMF 중의 수소화 나트륨)를 사용하여, 0℃ 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서, 중간체 6으로부터 합성될 수 있다(단계 j).
중간체 6은, 또한, 예를 들어 (치환된)보론산 R1-B(OH)2 또는 보론화 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에서 기술된 문헌 절차를 이용하여 제조된 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)의 반응에 의해 예를 들어 중간체 2로부터 합성될 수 있고, 적절한 용매(예를 들어 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물) 중에서, 적절한 촉매(예를 들어 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀과 팔라듐(II) 아세테이트), 및 적절한 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 불화 칼륨, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)를 사용하여 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행된다(단계 i). 이 유형의 스즈키 반응은 예를 들어 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; [A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 달리, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K가, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하여, 적절한 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되는 교차-커플링 반응에 사용될 수 있다.
중간체 6은 또한, 적절한 촉매(예를 들어 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF, 다이옥산, DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 또는 HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재 하에서, 중간체 2와 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 주석 반응제 R1-SnR3(R = 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 둘다 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 반응에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 슈틸레 커플링은 예를 들어 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]; [V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652]; [T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다(단계 i).
달리, 중간체 6은, 니켈(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0))를 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMA 중에서, 상온 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서, 중간체 2와 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 할로겐화아연 R1-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)를 반응시킴으로써 합성할 수도 있다. 이 유형의 네기시 커플링은 예를 들어 문헌[Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction , Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions , Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; [G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다(단계 i).
중간체 5는 또한 문헌에 광범위하게 기술되어 있고 중간체 9로부터 당업계에 널리 공지되어 있는 환원성 알킬화(또는 때때로 환원성 아민화라 불림)를 이용하여 얻을 수 있다(단계 n). 예를 들어, R3가 메틸기인 중간체 5는, 고온에서 촉매량의 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서, 트라이메틸 올쏘포메이트와 반응시키고, 동일반응계에서 형성된 이미늄 종을 바람직하게 0 ℃ 내지 상온 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란 중에서 적절한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 달리, R3가 -CH2-R9 또는 -CHR9R10 치환체인 중간체 5의 경우, 화합물 9내의 아민 작용기를, 적절한 용매 예를 들어, 1,2-다이클로로에탄 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, 환원 시스템, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세트옥시-보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또는 다이-n-부틸틴 다이클로라이드와 트라이페닐-실란을 사용하여, (임의적으로 치환된) 알데하이드 R9CHO 또는 케톤 R9C(O)R10와 반응시켜 중간체 5를 제공할 수 있다(단계 n). 케톤과의 반응을 위한 촉매로서 아세트산이 사용될 수 있다. 뿐만 아니라 메탄올 중의 인듐 트라이클로라이드와 트라이에틸실란도 사용될 수 있다.
중간체 5는 또한, 중간체 9로부터, 문헌에 기술되고 당업계에 공지된 방법을 이용하여 중간체 9의 아민 작용기를 적절한 보호기, 예를 들어, Boc 보호기로 보호하고, 수득된 3급-뷰틸 카바메이트를, X가 적절한 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, OSO2알킬(예를 들어 메실레이트(메탄설포네이트)), OSO2플루오로알킬(예를 들어 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트)) 또는 OSO2아릴(예를 들어 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))인 R3X에 의해 알킬화하고, 적절한 용매 중에서 적절한 염기(예를 들어 DMF 중의 수소화 나트륨)를 사용하여, 0 ℃ 및 용매의 끓는점 범위의 온도에서, 당업계 숙련자들에게 공지된(예를 들어 다이클로로메탄 중에서, 0 ℃ 및 상온 범위의 온도에서 트라이플루오로아세트산을 사용함) 및 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법에 의해, Boc 보호기를 제거함으로써 합성될 수 있다.
R2가 요오드이고, R2a가 수소이고 R3가 메틸기인 다수의 중간체 5는 또한 문헌(예를 들어 WO2006/013050 또는 WO2005/002577)에 기술되어 있다.
중간체 9는, (치환된)보론산 R1-B(OH)2 또는 보론화 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에서 기술된 문헌 절차를 이용하여 제조된 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)와의 반응에 의해 상업적으로 입수 가능한 3-아미노-4-요오도 피리딘 8(R2=R2a=H 또는 R2=Cl, R2a=H)로부터 합성할 수 있고, 적절한 용매(예를 들어 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물) 중에서, 적절한 촉매(예를 들어 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀과 팔라듐(II) 아세테이트), 및 적절한 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 불화 칼륨, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)를 사용하여 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행된다(단계 m). 이 유형의 스즈키 반응은 예를 들어 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; [A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 달리, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K가, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하여, 적절한 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되는 교차-커플링 반응에 사용될 수 있다.
달리, 중간체 9는, 적절한 촉매(예를 들어 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF, 다이옥산, DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 또는 HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재 하에서, 아릴- 또는 헤테로아릴 주석 반응제 R1-SnR3(R = 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 둘다 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조됨)와의 반응에 의해 중간체 5를 제공할 수 있다(단계 n). 이 유형의 네기시 커플링은 예를 들어 문헌[Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction , Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions , Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; [G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다.
중간체 5는 또한, 니켈(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0))를 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMA 중에서, 상온 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서, 중간체 9와 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 할로겐화아연 R1-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)의 반응으로부터 합성될 수 있다. 이 유형의 네기시 커플링은 예를 들어 문헌[Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction , Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions , Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; [G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다(단계 n).
R2 = R2a = H이고 R3가 메틸기인 일반식 IA'의 화합물은 또한, 하기 반응식 2에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 3-아미노-4-브로모피리딘 11은, 예를 들어 고온에서 촉매량의 산, 예를 들어 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서, 상기 11과 트라이메틸 올쏘포메이트를 반응시키고, 동일반응계에서 형성된 이미늄 종을 테트라하이드로퓨란 중에서 적절한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 바람직하게 0 ℃ 내지 상온 범위의 온도에서 환원시킴으로써, 환원성 알킬화를 통해 중간체 12로 전환된다(단계 a).
반응식 2
Figure pct00012
아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II(상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업계 공지된 방법으로 얻을 수 있음)을 이용한 중간체 12의 아실화는 중간체 13을 제공한다(단계 b). 이 유형의 아미드 커플링은 문헌[(예를 들어, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)]에 광범위하게 기술되어 있고, 적절한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 임의적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 하에서, 커플링 반응제, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)의 사용에 의해 달성될 수 있다. 달리, 상기 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II는, 용매 없이 또는 임의적으로, 예를 들어 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 예를 들어, 티오닐 클로라이드로 처리에 의해 이의 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 상기 산 클로라이드와 아민 12의 반응은, 적절한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드)내에서 및 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 내에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도에서, 중간체 13을 제공한다.
중간체 13과, (치환된)보론산 R1-B(OH)2 또는 보론화 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에서 기술된 문헌 절차를 이용하여 제조된 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)의 반응은, 적절한 용매(예를 들어 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물) 중에서, 적절한 촉매(예를 들어 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀과 팔라듐(II) 아세테이트), 및 적절한 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 불화 칼륨, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)를 사용하여 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되며, 화합물 IA'를 생성한다(R2 = R2a = H, R3 = Me; 단계 c). 이 유형의 스즈키 반응은 예를 들어 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; [A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 달리, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K가, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하여, 적절한 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되는 교차-커플링 반응에 사용될 수 있다.
화합물 IA'(R2 = R2a = H, R3 = Me)는 또한, 적절한 촉매(예를 들어 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF, 다이옥산, DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 또는 HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재 하에서, 중간체 11과 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 주석 반응제 R1-SnR3(R = 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 둘다 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 반응에 의해 합성될 수 있다. 이 유형의 슈틸레 커플링은 예를 들어 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]; [V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652]; [T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다(단계 c).
달리, 화합물 IA'(R2 = R2a = H, R3 = Me)는, 니켈(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0))를 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMA 중에서, 상온 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서, 중간체 13과 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 할로겐화아연 R1-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)를 반응시킴으로써 합성할 수도 있다. 이 유형의 네기시 커플링은 예를 들어 문헌[Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction , Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions , Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; [G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다(단계 c).
일반식 ID(R2 = R11O, R2a = H)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 2-클로로-5-나이트로피리딘 14를, 문헌[R. H. Pager et al., Aust. J. Chem. 2003, 56, 913-916]; [Y. Nishikawa et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 583-593]에 기술된 방식으로 나트륨 알킬옥사이드(상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)로 처리하여 2-알콕시-5-나이트로피리딘 15를 제공할 수 있다(단계 a). R11이 페닐기인 중간체 15는 문헌[예를 들어 WO 1999/24404; WO 2008/025539]에 기술되어 있다.
중간체 15의 나이트로 기는 이후, 다수의 공지된 방법 중 하나, 예를 들어 용매, 예를 들어 에탄올 중의 주석(II) 클로라이드에 의해, 또는 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 에탄올 중의 전이 금속, 예를 들어 팔라듐 또는 플래티늄 촉매하의 수소첨가에 의해 아미노 기로 환원되어 중간체 16을 제공할 수 있다(단계 b). 중간체 16의 아닐린의 카바모일화가 문헌, 예를 들어 WO 2009/119700에 기술된 통상적인 방법에 의해 수행되어 중간체 17을 제공할 수 있다(단계 c). 0 ℃ 내지 -75 ℃ 사이의 온도 범위에서, 적절한 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸에터 중에서, 중간체 17과 적절한 염기, 예를 들어 3급-뷰틸리튬의 반응, 및 생성된 리튬 종의 요오드화제, 예를 들어 요오드 처리는 중간체 18을 제공할 수 있다(단계 d).
반응식 3
Figure pct00013
X가, 적절한 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, OSO2알킬(예를 들어 메실레이트(메탄설포네이트)), OSO2플루오로알킬(예를 들어 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트)) 또는 OSO2아릴(예를 들어 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))인 R3X에 의한 중간체 2의 알킬화는, 적절한 용매 중에서 적절한 염기(예를 들어 DMF 중의 수소화 나트륨)를 사용하여, 0℃ 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서 수행되며, 중간체 19를 생성한다(단계 e).
중간체 19와 (치환된)보론산 R1-B(OH)2 또는 보론화 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에서 기술된 문헌 절차를 이용하여 제조된 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)의 반응은, 적절한 용매(예를 들어 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물) 중에서, 적절한 촉매(예를 들어 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀과 팔라듐(II) 아세테이트), 및 적절한 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 불화 칼륨, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)를 사용하여 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되며, 중간체 20를 생성한다(단계 f). 이 유형의 스즈키 반응은 예를 들어 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; [A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 달리, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K가, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하여, 적절한 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되는 교차-커플링 반응에 사용될 수 있다.
중간체 20은 또한, 적절한 촉매(예를 들어 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF, 다이옥산, DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 또는 HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재 하에서, 중간체 19와 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 주석 반응제 R1-SnR3(R = 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 둘다 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 반응에 의해 합성될 수 있다. 이 유형의 슈틸레 커플링은 예를 들어 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]; [V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652]; [T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다.
달리, 중간체 20은 니켈(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0))를 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMA 중에서, 상온 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서, 중간체 19와 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 할로겐화아연 R1-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)를 반응시킴으로써 합성할 수도 있다. 이 유형의 네기시 커플링은 예를 들어 문헌[Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction , Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions , Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; [G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다.
중간체 20은 또한, 및 상기 개략된 조건을 이용하여, 교차-커플링 반응(단계 i)에 의해 중간체 18을 중간체 22로 전환시킨 후, 유형 R3X의 화합물을 이용한 중간체 22의 알킬화(단계 j)에 의해 제조될 수 있다.
중간체 20은 이후, 당업계 숙련자들에게 공지된 방법(예를 들어 0℃ 내지 상온 범위의 온도에서 다이클로로메탄 중에서 트라이플루오로아세트산을 이용함) 및 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법을 적용하는 Boc 보호기 제거에 의해 중간체 21로 전환된다(단계 g).
아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II(상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계 공지된 방법으로 얻을 수 있음)을 이용한 중간체 21의 아실화는 표적 구조체 ID를 제공한다(단계 h). 이 유형의 아미드 커플링은 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]에 광범위하게 기술되어 있고, 적절한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 임의적으로 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드의 존재 하에서, 커플링 반응제, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)의 사용에 의해 달성될 수 있다. 달리, 상기 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II는, 용매 없이 또는 임의적으로, 예를 들어 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드로 전환시키고, 이 산 클로라이드를, 적절한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드)와 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 중간체 5와 반응시켜 중간체 ID를 제공할 수 있다.
중간체 21은 또한, 문헌에 광범위하게 기술되어 있고 당업계에 널리 공지되어 있는 환원성 알킬화(또는 때때로 환원성 아민화라 불림)에 의해 중간체 23으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, R3가 메틸기인 중간체 21은, 고온에서 촉매량의 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서, 중간체 23과 트라이메틸 올쏘포메이트와 반응시키고, 동일반응계에서 형성된 이미늄 종을 바람직하게 0 ℃ 내지 상온 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란 중에서 적절한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시킴으로써 제조될 수 있다(단계 k). R3가 R9CH2 또는 R9R10CH 치환체인 중간체 21는 또한, 적절한 용매 예를 들어, 1,2-다이클로로에탄 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, 환원 시스템, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세트옥시-보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또는 트라이페닐-실란을 사용하여, (임의적으로 치환된) 알데하이드 R9CHO 또는 케톤 R9C(O)R10와 반응에 의해 중간체 23으로부터 합성될 수 있다(R3 = R9CH2 및R9R10CH, 각각; 단계 k). 케톤 R9C(O)R10과의 반응을 위한 촉매로서 아세트산이 사용될 수 있다. 뿐만 아니라 메탄올 중의 인듐 트라이클로라이드와 트라이에틸실란이 또한 사용될 수 있다.
중간체 23은, 당업계 숙련자들에게 공지된 방법(예를 들어 0℃ 내지 상온 범위의 온도에서 다이클로로메탄 중에서 트라이플루오로아세트산을 이용함) 및 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법을 적용하는 Boc 보호기 제거에 의해 중간체 22로부터 합성될 수 있다(단계 n).
또한, 중간체 21은, 중간체 24(반응식 1에서 중간체 5에 대해 기술된 바와 같이 제조됨)로부터, 적절한 염기, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 DMF 또는 DMSO 중에서, 중간체 24과 알콜 R11OH의 반응에 의해, 제조될 수 있다(단계 l). 전환율을 향상시키기 위해, 가열이 적용될 수 있고, 통상적인 가열 또는 적절한 마이크로파 조사 기구를 이용하는 마이크로파-보조 가열이 사용될 수 있다. 또한, 상기 반응은 상기 알콜 R11OH을 반응제 및 시제로서 사용하여 용매 없이 수행될 수 있다.
달리, 화합물 ID는, 적절한 촉매, 예를 들어 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0)(임의적으로 리간드, 예를 들어(R)-(+)-2,2'-비스(다이-p-톨일포스피노)-1,1'-바이나프틸과 함께), 및 적절한 용매, 예를 들어 다이옥산 또는 톨루엔 중에서 염기, 예를 들어 칼륨 3급-뷰톡사이드 또는 수소화 나트륨의 존재하에서, 화합물 IB와 알콜 R11OH의 반응에 의해 제조될 수 있다(단계 m).
반응식 4
Figure pct00014
달리, R2가 R11O이고 R2a가 H이고, R11이 알킬 기인 일반식 ID의 화합물은, R2가 메톡시 기인 화합물 ID'(반응식 3 하에서 기술된 방법에 의해 제조됨)로부터, 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 6-메톡시피리딘 화합물은, 극성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 가열하거나 가열하지 않고, 강 수성산, 예를 들어 HCl 또는 HBr로 처리함으로써, 6-하이드록시피리딘 중간체 25로 전환될 수 있다(단계 a). 달리, 화합물 ID'(R2 = OMe)는 적절한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서, 상온 내지 용매의 끓는점의 온도에서 요오도-트라이메틸-실란으로 처리되어 중간체 25를 제공할 수 있다. 상기 6-하이드록시피리딘 중간체 25는 이후, 문헌(T. Ross-Kelly, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6471-6480; WO2005/115977)에 기술된 방법에 의해, 산소 상에서 선택적으로 알킬화되어 화합물 ID를 제공할 수 있다. 예를 들어 벤젠 또는 클로로포름 중에서, 은 염, 예를 들어 은 카보네이트의 존재하에서 수행되는, 예를 들어 중간체 25와 알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 브로마이드 또는 n-프로필 브로마이드의 반응은 상응하는 6-알콕시 유도체 ID를 제공한다(R2 = R11O, R2a = H, R11 = 알킬; 단계 b).
반응식 5
Figure pct00015
R2가 아미노 치환체 NR12R13(R12 =(치환된)알킬 또는 사이클로알킬, R2a = 수소, R13 = H, (치환된)알킬 또는 사이클로알킬이거나, 또는 R12 및 R13 가 함께 고리를 형성함)인 일반식 IE의 화합물은 반응식 5에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
중간체 24의 6-클로로 치환체(반응식 1에서 중간체 5에 기술된 바와 같이 제조됨)는, 통상적으로 하르트비히-부흐발트(Hartwig-Buchwald) 아릴 아민화로 일컬어지는 반응에 의해 아미노 기 NR12R13로 직접 전환될 수 있다. 이 반응(단계 a)은 아릴 잔기와 다양하게 치환되고 작용화된 아민을 결합시킨다. 이는 전이 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 또는 트리스(다이벤질리덴-아세톤)다이팔라듐(0), 리간드, 예를 들어 (9,9-다이메틸-9H-크산텐-4,5-다이일)비스(다이페닐-포스핀) 또는 트라이페닐포스핀, 및 염기, 예를 들어 나트륨 3급-뷰톡사이드, 및 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 다이옥산을 사용하는 다양한 조건 하에서 수행되어 중간체 26을 제공할 수 있다(문헌[Org. Synth., Coll. 2004, 10, 423]; [J. F. Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5969-5970]; WO 2009/158431 참조). 전환율을 향상시키기 위해, 가열이 적용될 수 있고, 통상적인 가열 또는 적절한 마이크로파 조사 기구를 이용하는 마이크로파-보조 가열이 사용될 수 있다.
R12 및 R13이 수소가 아닌 중간체 26은 이후, 아릴- 및 헤테로아릴 카복실산 II에 의해 직접적으로 아실화되어 일반식 IE(R12≠H, R13≠H)를 제공할 수 있다(단계 b). 이 유형의 아미드 커플링은 문헌[(예를 들어, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)]에 광범위하게 기술되어 있고, 적절한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 임의적으로 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드의 존재 하에서, 커플링 반응제, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)의 사용에 의해 달성될 수 있다. 달리, 상기 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II는, 용매 없이 또는 임의적으로, 예를 들어 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드로 전환시키고, 이 산 클로라이드를, 적절한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드)와 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 중간체 26와 반응시켜 중간체 IE을 제공할 수 있다.
R12≠H 이고 R13 = H인 화합물의 경우, 중간체 26의 2차 6-아미노 기는, 당업계 숙련자에게 공지된 방법 및 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여, 적절한 보호기에 의해 보호되어 중간체 27을 제공할 수 있다(단계 c).
중간체 27에서 3-아미노 기는 이후, 상술된 조건을 사용하여 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II에 의해 아실화되어 중간체 28을 제공한다(단계 d). 6-아미노 기의 탈보호는, 당업계 숙련자에게 공지된 방법 및 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 화합물 IE(R13 = H, 단계 e)를 제공한다. R2가 아미노 치환체 NR12R13(R12 =(치환된) 알킬 또는 사이클로알킬, 및 R13 = H,(치환된) 알킬 또는 사이클로알킬이거나, 또는 R12 및 R13가 함께 고리를 형성함)를 의미하는 일반식 IE의 화합물은 또한, 단계 a에서 상술된 바와 같이 예를 들어, 하르트비히-부흐발트(Hartwig-Buchwald) 아민화 반응을 이용하여 화합물 IB 및 HNR12R13 유형의 아민으로부터 제조될 수 있다(단계 f).
아릴 아민화를 용이하게 하기 위하여, 중간체 24 및 화합물 IB는 먼저, 상응하는 6-요오도 또는 6-브로모 피리딘으로 전환될 수 있다. 이러한 트랜스-할로겐화 반응은 광범위하게 문헌에 기술되어 있고, 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 6-클로로피리딜 중간체의 6-요오도피리딜 중간체로의 전환은, 6-클로로피리딜 중간체를 극성 용매, 예를 들어 아세토나이트릴(예를 들어 U. Luening et al., Eur. J. Org. Chem. 2009, 14, 2328-2341) 중에서, 요오드화 수소산, 및 원료, 예를 들어 나트륨 요오다이드로부터의 과량의 요오다이드와 함께 가열함으로써 수행될 수 있다. 달리, 상기 6-클로로 중간체는, 적절한 용매, 예를 들어 프로판나이트릴 중에서 나트륨 요오다이드 및 클로로-트라이메틸-실란과 반응하거나(예를 들어 J. Clayden et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5331-5343), 또는 예를 들어 아세토나이트릴(예를 들어 M.G. Banwell, A. C. bissember, J. Org. Chem. 2009, 74, 4893-4895) 중에서 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물 및 나트륨 요오다이드와 반응하여 6-요오도 화합물을 제공할 수 있다.
상기 6-브로모 중간체는, 유사한 방법에 의해 예를 들어 6-클로로 중간체를 적절한 용매, 예를 들어 프로판나이트릴(예를 들어 M. V. Patel et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 7450-7465) 중에서 브로모-트라이메틸-실란과 반응시킴으로써, 제조될 수 있다. 달리, 인(V) 옥시브로마이드(예를 들어 J. W. Streef et al., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 985-991) 또는 아세트산 중의 하이드로브롬산(예를 들어 Md. K. Nazeeruddin et al., Inorg. Chem. 2006, 45, 4642-4653)이 사용될 수 있다. 변환은 상온 내지 용매의 끓는점 까지의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 또한 마이크로파 가열이 적용될 수도 있다.
R2가 1차 아미노 치환체 -NH2를 의미하는 일반식 IE'의 화합물은, 화합물 IB 내의 6-클로로 치환체를, 단계 a에서 상술된 바와 같이, 하르트비히-부흐발트(Hartwig-Buchwald) 아민화 조건을 적용하여, 화합물 IB를 상업적으로 입수가능한 벤조페논 아민으로 처리하여, 벤즈하이드릴리덴 아민(이민)으로 전환시킴으로써 제조되어 중간체 29를 제공할 수 있다(단계 g). 이민기의 절단(cleavage)은, 예를 들어 산, 예를 들어 수성 HCl를 사용하여 또는 접촉수소화, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 습윤 THF 중의 HCl 촉매량 처리에 의해 R2가 1차 아미노 기(NH2)인 화합물 IE'를 제공한다(단계 h).
반응식 6
Figure pct00016
상기 일반식 IF 내지 IH의 화합물은, 예를 들어 반응식 6에서 개략된 바와 같이 하기 기술되는 방법 및 절차에 의해 제조될 수 있다.
R2가 시아노 기이고 R2a가 수소인 일반식 IF의 화합물은, 예를 들어, 전이 금속 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 화학량론적 양 미만의 양을 사용하거나 또는 사용하지 않으면서, 용매, 예를 들어 DMF 또는 다이옥산 중에서, 용매의 끓는점까지의 고온에서, 화합물 IB와 적절한 시아나이드 원료, 예를 들어 아연 시아나이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 달리, 시아나이드는 극성 용매, 예를 들어 DMF 또는 다이옥산 중에서, 구리(I) 시아나이드 화학량론적 양 초과의 양, 및 적절한 촉매, 예를 들어 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센을 리간드로서 사용하여 도입될 수도 있다(단계 a). 마이크로파 조사는 상기 반응을 용이하게 한다.
R2이 알킬(예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸) 또는 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)기를 의미하고 R2a가 수소인 일반식 IG의 화합물은 예를 들어 화합물 IB로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 IB와 (치환된)보론산 R1-B(OH)2 또는 보론화 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에서 기술된 문헌 절차를 이용하여 제조된 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)의 반응은, 적절한 용매(예를 들어 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물) 중에서, 적절한 촉매(예를 들어 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀과 팔라듐(II) 아세테이트), 및 적절한 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 불화 칼륨, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)를 사용하여 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되며, 화합물 IG를 생성한다(단계 b). 이 유형의 스즈키 반응은 예를 들어 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; [A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 화합물 IG는 또한, 적절한 촉매(예를 들어 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF, 다이옥산, DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 또는 HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재 하에서, 화합물 IB와 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 주석 반응제 R1-SnR3(R = 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 둘다 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 반응에 의해 합성될 수 있다. 이 유형의 슈틸레 커플링은 예를 들어 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]; [V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652]; [T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다(단계 b). 달리, 화합물 IF는, 니켈(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0))를 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMA 중에서, 상온 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서, 화합물 IB와 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 할로겐화아연 R1-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)를 반응시킴으로써 합성할 수도 있다. 이 유형의 네기시 커플링은 예를 들어 문헌[Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction , Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions , Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; [G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다(단계 b).
달리, 적절한 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 또는 NMP 중에서 화합물 IB를 R2-MgX(X = Cl 또는 Br) 유형의 유기 마그네슘 화합물로 처리하는 그리나드 반응이 화합물 IG를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이 유형의 반응은 또한 예를 들어 문헌[F. Lamaty et al., Synthetic Commun. 2009, 39, 1583-1591]에 기술되어 있다.
또한, 화합물 IB는, 적절한 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)을 사용하여, 트라이페닐포스핀의 존재하에서, 적절한 용매, 예를 들어 다이메톡시에탄, 다이옥산, 톨루엔, 헥산, DMF 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점의 온도 범위에서, 유형 (R2)3Al(R2 = Me, Et, 아이소-뷰틸)의 상업적으로 입수가능한 알루미늄 화합물과 반응하여 화합물 IG를 제공한다. 이 유형의 반응은 또한, 예를 들어 문헌[A. Cappelli et al., ChemMedChem 2010, 5, 739-748]; [M. J. Bamford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3407-3411]에 기술되어 있다. 전환율을 향상시키기 위해 마이크로파-보조 가열이 적용될 수 있다.
달리, R2가 트라이플루오로메틸 기를 의미하는 화합물 IG는, 구리(I)요오다이드의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 1-메틸-2-피롤리돈 중에서, 나트륨 트라이플루오로아세테이트와 반응시키거나(예를 들어 문헌 [R. D. Chambers et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 4, 921-926]) 또는 예를 들어 문헌[R. C. Lemoine et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 704-708, M. Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 8, 1559-1568]에 기술된 바와 같이 NMP 중의 불화 칼륨와 함께 또는 없이 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란, 구리(I)요오다이드를 사용하여, 화합물 IB로부터 합성될 수 있다.
또한, 사이클로프로필 치환체는, 적절한 염기, 예를 들어 나트륨 하이드록사이드의 존재 하에서, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 중에서, 공개된 절차(J. A. Soderquist et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4251-4255)와 유사하게, 예를 들어, 화합물 IB와 9-보라비사이클로[3.3.1]노난 및 프로파질브로마이드의 예비-형성된 착물의 팔라듐-촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)) 반응을 통해 도입될 수 있다. 또한, R2가 메틸 또는 트라이플루오로메틸 기인 화합물 IG는, 반응식 1에서 화합물 8에 기술된 바와 같은 동일한 합성 방법론을 적용하여, 출발 물질로서, 상업적으로 수득가능한 4-클로로- 또는 4-브로모-6-메틸-피리딘-3-일아민 및 4-클로로- 또는 4-브로모-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일아민로부터 각각 제조될 수 있다.
R2가 헤테로아릴(Het) 치환체를 의미하고 R2a가 수소인 일반식 IH의 화합물은, (치환된)보론산 R1-B(OH)2 또는 보론화 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에서 기술된 문헌 절차를 이용하여 제조된 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)와의 반응에 의해, 적절한 용매(예를 들어 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물) 중에서, 적절한 촉매(예를 들어 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀과 팔라듐(II) 아세테이트), 및 적절한 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 불화 칼륨, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)를 사용하여 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 제조될 수 있다(단계 c). 이 유형의 스즈키 반응은 예를 들어 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; [A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 달리, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K가, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하여, 적절한 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되는 교차-커플링 반응에 사용될 수 있다.
화합물 IH는 또한, 적절한 촉매(예를 들어 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF, 다이옥산, DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 또는 HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재 하에서, 화합물 IB와 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 주석 반응제 R1-SnR3(R = 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 둘다 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 반응에 의해 합성될 수 있다. 이 유형의 슈틸레 커플링은 예를 들어 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]; [V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652]; [T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다.
달리, 화합물 IH는, 니켈(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0))를 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMA 중에서, 상온 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서, 화합물 IB와 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 할로겐화아연 R1-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)를 반응시킴으로써 합성할 수도 있다. 이 유형의 네기시 커플링은 예를 들어 문헌[Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction , Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions , Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; [G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다.
몇몇의 경우, 화합물 IB의 상응하는 6-요오도 또는 6-브로모 피리딘으로의 전환은 아릴 알킬화를 용이하게 할 수 있다. 이러한 트랜스-할로겐화 반응은 광범위하게 문헌에 기술되어 있고, 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 화합물 IB의 6-요오도피리딜 중간체로의 전환은, 화합물 IB를 요오드화 수소산, 및 극성 용매, 예를 들어 아세토나이트릴 중의 원료, 예를 들어 나트륨 요오다이드로부터 과량의 요오다이드로 가열함으로써 수행될 수 있다(예를 들어 문헌[U. Luening et al., Eur. J. Org. Chem. 2009, 14, 2328-2341] 참조). 달리, 화합물 IB는, 적절한 용매, 예를 들어 프로판나이트릴 중의 나트륨 요오다이드 및 클로로-트라이메틸-실란과 반응하거나(예를 들어 문헌[J. Clayden et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5331-5343] 참조), 또는 예를 들어 아세토나이트릴 중의 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물 및 나트륨 요오다이드와 반응하여(예를 들어 문헌[M.G. Banwell, A. C. 비스sember, J. Org. Chem. 2009, 74, 4893-4895] 참조) 6-요오도 화합물을 제공할 수 있다. 6-브로모 중간체는, 예를 들어 화합물 IB, 및 적절한 용매, 예를 들어 프로판나이트릴 중의 브로모-트라이메틸-실란의 반응에 의해(예를 들어 문헌[M. V. Patel et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 7450-7465] 참조), 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리, 인(V) 옥시브로마이드(예를 들어 문헌[J. W. Streef et al., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 985-991] 참조) 또는 아세트산 중의 하이드로브롬산(예를 들어 문헌[Md. K. Nazeeruddin et al., Inorg. Chem. 2006, 45, 4642-4653] 참조)이 사용될 수 있다. 변환은 상온 내지 용매의 끓는점까지의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 또한 마이크로파 가열이 적용될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00017
일반식 I-I(R2 = C(O)NR14R15, R14 및 R15= 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬)의 화합물은 반응식 7에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다.
중간체 30은, 예를 들어 전이 금속-촉매 알콕시카보닐화에 의해, 적절한 전이 금속 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)를 사용하여, 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서, 화합물 IB와 일산화탄소를 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 알킬 에스터 중간체 30를 제공한다(단계 a). CO 기체의 대기압 초과의 압력, 예를 들어 10 atm은 이 반응을 용이하게 할 수 있다. 이러한 압력 하에서, 상기 반응은 반응 용기 내에서 고압을 견디도록 고안된 장비를 사용하여 가장 잘 수행된다. 상기 반응은 염기, 예를 들어 3급 아민, 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에서 수행될 수 있다. 중간체 31은 중간체 30의 에스터 기의 절단에 의해 얻을 수 있고, 염기성 조건(극성 용매, 예를 들어 메탄올, 물 또는 테트라하이드로퓨란 또는 상기 용매의 혼합물 중에서 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드를 사용하여, 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스터)하에서, 또는 산성 조건(용매(예를 들어 다이클로로메탄)와 함께 또는 용매 없이 트라이플루오로아세트산, 테트라하이드로퓨란 중의 농축된 염산, 또는 적절한 용매 예를 들어, 알콜, 예를 들어 아이소프로파놀 중의 포름산을 사용하는, 예를 들어 3급-뷰틸 에스터)하에서 수행된다. 중간체 31과 유형 HNR14R15의 아민과의 반응은 화합물 I-I를 제공한다. 이 유형의 아미드 커플링은, 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]에 광범위하게 기술되어 있고, 적절한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 임의적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 하에서, 커플링 반응제, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)의 사용에 의해 달성될 수 있다. 달리, 중간체 31의 산 작용기는, 용매 없이 또는 임의적으로, 예를 들어 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드의 처리에 의해, 및 적절한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드)와 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 내에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행된 산 클로라이드와 중간체 5의 반응에 의해 산 클로라이드로 전환되어 일반식 I-I의 화합물을 제공할 수 있다.
일반식 I-I(R2 = C(O)NR14R15, R14 및 R15= 독립적으로 각각 수소 또는 C1 -7-알킬, R2a = H)의 화합물은 또한, 반응식 8에서 개략된 바와 같이 중간체 32로부터 제조될 수 있다.
(6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 32(공개된 절차, 예를 들어 문헌[J.-U. Peters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3405-3408]; WO 2008/127399에 따라 제조됨)와, X가 적절한 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, OSO2알킬(예를 들어 메실레이트(메탄설포네이트)), OSO2플루오로알킬(예를 들어 트라이플레이트(트라이플루오로메탄-설포네이트)) 또는 OSO2아릴(예를 들어 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))인 R3X의 알킬화는, 적절한 용매 중에서 적절한 염기(예를 들어 DMF 중의 수소화 나트륨)를 사용하여, 0℃ 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서, 중간체 33을 생성한다(단계 a).
반응식 8
Figure pct00018
중간체 33과 (치환된)보론산 R1-B(OH)2 또는 보론화 에스터 R1-B(OR')2(예를 들어 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 문헌["Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall(ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York]에서 기술된 문헌 절차를 이용하여 제조된 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터)의 반응은, 적절한 용매(예를 들어 다이옥산, 다이메톡시에탄, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물) 중에서, 적절한 촉매(예를 들어 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트라이페닐포스핀과 팔라듐(II) 아세테이트), 및 적절한 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 불화 칼륨, 칼륨 카보네이트 또는 트라이에틸아민)를 사용하여 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되며, 중간체 34를 생성한다(단계 b). 이 유형의 스즈키 반응은 예를 들어 문헌[A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422]; [A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 달리, 아릴- 또는 헤테로아릴-트라이플루오로보레이트 R1BF3K가, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물을 적용하여, 적절한 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 수행되는 교차-커플링 반응에 사용될 수 있다.
중간체 34는 또한, 적절한 촉매(예를 들어 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 벤질비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물)의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF, 다이옥산, DMF(N,N-다이메틸포름아미드) 또는 HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 이의 혼합물 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서, 임의적으로 리튬 클로라이드의 존재 하에서, 중간체 33과 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 주석 반응제 R1-SnR3(R = 예를 들어 Me 또는 n-Bu; 둘다 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 반응에 의해 합성될 수 있다(단계 b). 이 유형의 슈틸레 커플링은 예를 들어 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]; [V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652]; [T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다.
달리, 중간체 34는 니켈(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)니켈(0)) 또는 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0))를 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMA 중에서, 상온 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서 중간체 33과 (치환된)아릴- 또는 헤테로아릴 할로겐화아연 R1-ZnX(X = Cl, Br 또는 I)(상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기술된 방법으로 합성됨)를 반응시킴으로써 합성할 수도 있다(단계 b). 이 유형의 네기시 커플링은 예를 들어 문헌[Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction , Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99]; [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions , Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47]; [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]; [G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354]에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있다. 전이 금속-촉매 알콕시카보닐화(단계 c)는, 일산화 탄소 및 적절한 전이 금속 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센] 다이클로로팔라듐(II)을 사용하여, 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서, 알킬 에스터 중간체 35를 제공한다. CO 기체의 대기압 초과의 압력, 예를 들어 10 atm은 본 반응을 용이하게 할 수 있다. 상기 압력 하에서 상기 반응은 반응 용기 내에서 고압을 견디도록 고안된 장비를 사용하여 가장 잘 수행된다. 상기 반응은 염기, 예를 들어 3급 아민, 예를 들어, 트라이에틸아민의 존재 하에서 수행될 수 있다.
중간체 35에서 에스터 기는, 염기(극성 용매, 예를 들어 메탄올, 물 또는 테트라하이드로퓨란 또는 상기 용매의 혼합물 중에서 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스터와 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드)하에서, 또는 용매(예를 들어 다이클로로메탄)와 함께 또는 용매 없이, 산성 조건(트라이플루오로아세트산, 테트라하이드로퓨란 중의 진한 염산, 또는 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 아이소프로파놀 중의 포름산을 사용하여, 예를 들어 3급-뷰틸 에스터)하에서 절단되어 중간체 36을 제공한다(단계 d).
중간체 36과 유형 HNR14R15의 아민의 반응은 중간체 38을 제공한다(단계 e). 이 유형의 아미드 커플링은 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]에 광범위하게 기술되어 있고, 적절한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 임의적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 하에서, 커플링 반응제, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)의 사용에 의해 달성될 수 있다. 달리, 중간체 36에서 산 작용기를, 용매 없이 또는 임의적으로, 예를 들어 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드로 처리하고, 적절한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드)와 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 내에서 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 산 클로라이드와 유형 HNR16R17의 아민의 반응에 의해 산 클로라이드로 전환시켜 중간체 37을 제공할 수 있다. 당업계 숙련자에게 공지된 방법(예를 들어 0℃ 내지 상온 범위의 온도에서 다이클로로메탄 중에서 트라이플루오로아세트산을 사용함) 및 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법을 적용하여 중간체 37에서의 Boc 보호기 제거가 중간체 38을 제공한다(단계 f).
아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II(상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계 공지된 방법으로 얻을 수 있음)을 이용한 중간체 38의 아실화는 표적 구조체 I-I를 제공한다(단계 g). 이 유형의 아미드 커플링은 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]에 광범위하게 기술되어 있고, 적절한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 임의적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 하에서, 커플링 반응제, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)의 사용에 의해 달성될 수 있다. 달리, 상기 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II는, 용매 없이 또는 임의적으로, 예를 들어 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드로 전환시키고, 상기 산 클로라이드를, 적절한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드)와 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 중에서 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 중간체 38과 반응시켜 일반식 I-I의 화합물을 제공할 수 있다.
R1이 (알킬-치환된)피페리디닐이고, R2 및 R2a가 수소를 의미하는 일반식 IJ의 화합물은 반응식 9에 따라 제조될 수 있다.
상업적으로 수득가능한 3-나이트로-4-클로로피리딘 39와 임의적으로 치환된 과량의 피페리딘의 반응은, 용매 존재하에 또는 용매 없이, 고온, 예를 들어 150 ℃에서, 4-클로로 치환체를 직접적으로 대체시켜 중간체 40를 제공한다(단계 a). 이 일반적인 유형의 반응은 WO 2008/106692; WO 2007/072017; 문헌[C. Temple, Jr. et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 91-95]에 광범위하게 기술되어있다. 용매가 사용되는 경우, 극성 용매, 예를 들어 DMF, NMP 또는 에탄올이 바람직하다. 마이크로파 조사는 피페리딘에 의한 4-클로로 치환체의 대체를 용이하게 할 수 있다.
상기 수득된 3-나이트로-4-피페리디노피리딘 중간체 40은 이후, 화학 합성계의 숙련된 기술자들에게 널리 공지된 다양한 환원제, 예를 들어 수소 기체의 대기하에서, 주석(II) 클로라이드 또는 탄소 상의 팔라듐 촉매량을 이용하여 3-아미노-4-피페리디노피리딘 중간체 41로 환원될 수 있다(단계 b).
반응식 9
Figure pct00019
중간체 41은, 문헌에 광범위하게 기술되어 있고, 당업계에 널리 공지되어 있는 환원성 알킬화(또는 때때로 환원성 아민화라 불림)를 이용하여 중간체 42로 변환된다(단계 c). 예를 들어, R3가 메틸기인 중간체 42는, 고온에서 촉매량의 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서, 트라이메틸 올쏘포메이트와 반응시키고, 동일반응계에서 형성된 이미늄 종을 바람직하게 0 ℃ 내지 상온 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란 중에서 적절한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 달리 R3가 -CH2-R9 또는 -CHR9R10 치환체인 중간체 42의 경우, 화합물 41 내 아민기는 적절한 용매, 예를 들어 1,2-다이클로로에탄 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, 환원 시스템, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세트옥시-보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또는 트라이페닐-실란을 사용하여, (임의적으로 치환된) 알데하이드 R9CHO 또는 케톤 R9C(O)R10와 반응시켜 중간체 42를 제공할 수 있다(단계 n). 케톤과의 반응을 위한 촉매로서 아세트산이 사용될 수 있다. 뿐만 아니라 메탄올 중의 인듐 트라이클로라이드와 트라이에틸실란이 또한 사용될 수도 있다.
중간체 42는 또한, 문헌에 기술되고 당업계에 공지된 방법을 이용하여(단계 e) 적절한 보호기, 예를 들어, Boc 보호기로 중간체 41의 아민 작용기를 보호함으로써, 상기 수득된 3급-뷰틸 카바메이트를 적절한 용매 중에서 적절한 염기(예를 들어 DMF 중의 수소화 나트륨)를 사용하여, 0 ℃ 및 용매의 끓는점 범위의 온도에서, X가 적절한 이탈기인, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, OSO2알킬(예를 들어 메실레이트(메탄설포네이트)), OSO2플루오로알킬(예를 들어 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트)) 또는 OSO2아릴(예를 들어 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))인 R3X에 의해 알킬화하고(단계 f), 중간체 44로부터 당업계 숙련자들에게 공지된 방법(예를 들어 다이클로로메탄 중에서, 0 ℃ 및 상온 범위의 온도에서 트라이플루오로아세트산을 사용함) 및 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법에 의해 Boc 보호기를 제거함으로써, 합성될 수 있다(단계 g).
3-아미노 중간체 42는 이후, 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II(상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 입수가능함; 단계 d)을 이용한 아실화에 의해 일반식 IJ의 화합물로 전환될 수 있다. 이 유형의 아미드 커플링은 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]에 광범위하게 기술되어 있고, 적절한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 임의적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 하에서, 커플링 반응제, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)의 사용에 의해 달성될 수 있다. 달리, 상기 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II는, 용매 없이 또는 임의적으로, 예를 들어 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드로 전환시키고, 이 산 클로라이드를, 적절한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드)와 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 중에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 범위의 온도에서 중간체 42와 반응시켜 일반식 IJ의 화합물을 제공할 수 있다. 합성 단계의 순서는, 필요에 따라 반응식 1에서 개략된 바와 같이 변경될 수 있다.
반응식 10
Figure pct00020
상업적으로 수득가능하지 않은 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산 II는, 문헌에 기재되거나 당업계 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.예를 들어, 상기 피리딘 카복실산 47은 반응식 10에 따라 제조될 수 있다.
2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산 45(문헌[M. Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798]에 따라 제조됨)는 나트륨 티오메톡사이드와 적절한 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 중에서 70 ℃같은 고온에서 반응되어 중간체 46을 제공한다(단계 a). 중간체 46 에서 황의 산화는 산화제, 예를 들어 옥손®을 이용하여, 적절한 용매 또는 용매 시스템, 예를 들어 물 및 메탄올 중에서 수행되며, 화합물 47을 제공한다(단계 b).
아릴카복실산 II의 합성에 대한 또 다른 예는 반응식 11에 개략되어 있다.
반응식 11
Figure pct00021
상업적으로 수득가능한 3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 48와 2-(트라이메틸실릴)에탄티올의 교차-커플링은 적절한 촉매 시스템, 예를 들어, 트리스(다이-벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)/크산포스 염을 이용하여, 예를 들어 다이아이소프로필-에틸아민의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 다이옥산 중에서, 바람직하게는 고온에서 수행되며, 티오에터 중간체 49를 생성한다(단계 a). 예를 들어 테트라하이드로퓨란 중의 테트라뷰틸암모늄 플로라이드에 의한 중간체 49에서 트라이메틸실릴에틸 기의 절단은 티올 50을 제공한다(단계 b). 이 유형의 반응은 문헌, 예를 들어 WO2008055847에 기술되어 있다. 중간체 50의 티올 기의 상업적으로 수득가능한 4-브로모-뷰티르산 3급-뷰틸 에스터에 의한 알킬화는, 적절한 염기 및 용매, 예를 들어 아세토나이트릴 중의 트라이에틸- 또는 다이아이소프로필에틸-아민 또는 N,N-다이메틸포름아미드를 사용하여 수행되며, 중간체 51를 제공한다(단계 c). 옥손®과 같은 산화제에 의한 황 원자의 산화는 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 물 또는 상기 용매의 혼합물 중에서 수행되며, 아릴설폰일 화합물 52를 제공한다(단계 d). 메틸 에스터 기의 절단은, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드를 염기로 사용하여, 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 다이옥산 및 물 중에서 수행되며, 산 중간체 53를 제공한다(단계 e).
아릴 카복실산 II의 합성에 대한 또 다른 실시예는 반응식 12에 도시되어 있다.
반응식 12
Figure pct00022
상업적으로 수득가능한 메틸 3-클로로-5-요오도벤조에이트 54 내의 요오드는 메틸 설폰기와 교환되어 중간체 55를 제공할 수 있다(단계 a). 이 유형의 반응은 예를 들어 문헌[W. Zhu, D. Ma J. Org. Chem. 2005, 70(7), 2696-2700]에 기술되어 있다. 예를 들어, 중간체 54과 나트륨 메탄 설포네이트의 반응은, 금속 촉매, 예를 들어 구리(I)요오다이드, L-프롤린 및 염기, 예를 들어 나트륨 하이드록사이드의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 DMSO 중에서 수행되며 중간체 55를 제공한다. 상기 반응을 용이하게 하기 위해 가열이 적용될 수 있다. 중간체 55 내의 클로로 기는 예를 들어 사이클로프로필 아연(II) 브로마이드를 이용하여, 적절한 촉매 시스템, 예를 들어 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논과 PEPPSI-IPr([1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드)의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 중에서, 바람직하게는 고온 내지 용매의 끓는점의 범위의 온도에서, 사이클로프로필 기로 전환되어, 중간체 56을 제공할 수 있다. 이 유형의 Pd-촉매 반응은, 사이클로프로필 아연 브로마이드를 이용하여 예를 들어 WO2008154271; WO2010011316에 기술되어 있다. 적용되는 반응 조건 하에서, 메틸 에스터의 절단이 발생되어 직접적으로 중간체 56을 제공할 수 있다. 적용된 반응 조건 하에서, 아무런 에스터 절단이 발생하지 않는 경우, 상기 에스터 기는, 당업계 숙련자에게 공지된 방법 및 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같은 방법에 의해 절단되어 화합물 56를 제공한다(단계 b).
반응식 13
Figure pct00023
일반식 IK 내지 IU(B1=B2=CH)의 화합물은, 예를 들어 반응식 13에 따라, B1=B2=CH이고 R5 또는 R6가 브롬인 IA 내지 IJ 및 IA'로부터 제조될 수 있다. 2-(트라이메틸실릴)에탄티오를 이용한 IA 내지 IJ 및 IA'(B1=B2=CH)의 교차-커플링은, 적절한 촉매 시스템, 예를 들어, 트리스(다이-벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)/크산포스 염을 이용하여, 예를 들어 다이아이소프로필-에틸아민의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 다이옥산 중에서, 바람직하게는 고온에서 수행되며, 티오에터 중간체 57를 생성한다(단계 a). 예를 들어 테트라하이드로퓨란 중의 테트라뷰틸암모늄 플로라이드를 이용한, 중간체 57에서 트라이메틸실릴에틸 기의 절단은, 티올 58을 제공한다(단계 b).
중간체 58의 티올 기의, 상업적으로 수득가능한, R9이 메톡시에틸 또는 하이드록시에틸 또는 3-옥세탄일 치환체이고 LG가 적절한 이탈기, 예를 들어 브로모(또는 또 다른 이탈기, 예를 들어 클로로, 요오드 또는 OSO2알킬, OSO2플루오로알킬, OSO2아릴)인 R9-LG에 의한 티올 기의 알킬화는, 적절한 염기 및 용매, 예를 들어 아세토나이트릴 중의 트라이에틸- 또는 다이아이소프로필에틸-아민 또는 N,N-다이메틸포름아미드를 사용하여 수행되며, 화합물 IK를 제공한다(단계 c). 화합물 IK 내의 황 원자는 당업계 숙련자들에 의해, 예를 들어 산화제, 예를 들어 옥손®을 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 물 또는 상기 용매의 혼합물 중에서 산화되어 화합물 IL를 제공한다(단계 d).
중간체 58 내의 티올 기는 또한 유형 LG-(CH2)2NRaRb(이때, LG는 적절한 이탈기, 예를 들어 브로모(또는 다른 이탈기, 예를 들어 클로로, 요오드 또는 OSO2알킬, OSO2플루오로알킬, OSO2아릴)를 의미하고, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬 또는 보호기, 예를 들어 3급-뷰톡시카보닐이거나, 또는 Ra 및 Rb가 모두 4-(예를 들어 아제티딘) 내지 6-원 고리(예를 들어 모폴린)를 형성함)의 아민에 의해 적절한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸포름아미드 또는 아세토나이트릴 중에서, 및 적절한 염기, 예를 들어 다이아이소프로필에틸-아민 또는 세슘 카보네이트 존재 하에 알킬화되어, 화합물 IM을 제공한다(단계 e). 화합물 IM 내의 황 원자는 당업계에 공지되거나 또는 상술된 바와 같은 방법에 의해 산화되어 화합물 IN를 제공한다(단계 f). Ra=Rb=H인 화합물 IM 또는 IN(예를 들어 중간체 58, 및 화합물 LG-(CH2)2NRaRb(이때, LG는 상술된 바와 같은 이탈기이고, Ra 또는 Rb는 보호기, 예를 들어 3급-뷰톡시카보닐이고, 다른 치환체는 수소임)로부터 당업계에 공지된 방법을 이용한 후속의 보호기의 절단에 의해 제조됨)은, 설폰일클로라이드(예를 들어 메탄설폰일 클로라이드) 또는 설파모일 클로라이드와 반응하여 각각, 화합물 IO 및 IP을 제공한다(단계 h). 화합물 IO(화합물 IM로부터 제조됨)는 상술된 방법에 의해 산화되어 화합물 IP을 제공한다(단계 h).
화합물 IQ 내지 IU는 또한, 중간체 58로부터 합성된다. 중간체 58의 티올기의, 3급-뷰틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트를 이용한 알킬화는, 적절한 염기 및 용매, 예를 들어 아세토나이트릴 중의 다이아이소프로필에틸아민을 사용하여 수행되며, 화합물 IQ를 제공한다. 전환을 용이하게 하기 위해 가열이 적용될 수 있다(단계 i). 상기 3급-뷰톡시카보닐 기는 문헌에 기술된 바와 같은 방법(예를 들어 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산에 의해, 단계 j)에 의해 제거되고, 수득된 화합물 IR 내의 황 원자는, 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 옥손®과 같은 산화제를 이용하여, 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 물 또는 상기 용매 중에서, 혼합물에 의해 산화되어 화합물 IS를 제공한다(단계 k). 2차 아제티딘 질소는, 설폰일클로라이드(예를 들어 메탄설폰일 클로라이드) 또는 설파모일 클로라이드에 의해, 문헌 절차를 사용하여 아실화되어 각각 화합물 IT 및 IU을 제공한다(단계 l).
반응식 14
Figure pct00024
일반식 IV 내지 IAC(B1=B2=CH)의 화합물은, 예를 들어 반응식 14에 따라 제조될 수 있다.
중간체 58(반응식 13 하에서 기술된 바와 같이 제조됨)의 티올기는, 상기 개략된 방법을 이용하여, LG가 상술된 이탈기이고 Ra이 수소 또는 알킬 기인 LG-(CH2)3-6COORa 유형의 화합물에 의해 각각 알킬화되어, 화합물 IV 및 IW를 제공할 수 있다(단계 a). 화합물 IW는 달리, 당업계에 공지되고(산성 조건, 예를 들어 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산 또는 이소프로판올 중의 포름산 하에서, 예를 들어 3급-뷰틸 기) 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y]에 기술된 바와 같은 방법에 의해 상기 화합물 IV의 에스터 기의 절단에 의해 합성될 수 있다(단계 b).
화합물 IV 및 IW 내의 황 원자는, 문헌에 기술된 방법, 예를 들어 산화제, 예를 들어 옥손®을 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 물 또는 상기 용매의 혼합물 중에서 산화되어, 설폰 화합물 IX 및 IY를 제공한다(단계 c). 화합물 IY는 달리, 상기 개략된 방법에 의해, 화합물 IX 내의 에스터 기의 절단에 의해 합성될 수 있다(단계 d).
화합물 IY는 추가로, IY와 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계 공지된 방법으로 수득가능한 α- 또는 β-아미노 산 에스터(Rb=알킬)의 반응에 의해, 화합물 IZ로 전환될 수 있다(단계 e). 이 유형의 아미드 커플링은 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]에 광범위하게 기술되어 있고, 적절한 용매, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 임의적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 하에서, 커플링 반응제, 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로- 또는 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드(무카이야마 시약)의 사용에 의해 달성될 수 있다. 달리, 상기 화합물 IY 내의 카복실산 기는, 용매 없이 또는 임의적으로, 예를 들어 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드로, 적절한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드)와 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니히 염기), 피리딘, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 내에서, 상온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 처리하여 산 클로라이드로 전환될 수 있고, 상기 산 클로라이드는 α- 또는 β- 아미노산 에스터(Rb=알킬)와 반응하여 일반식 IZ의 화합물을 제공할 수 있다.
화합물 IZ에서 에스터 기의 절단은 당업계 공지되고 상술된 바와 같은 방법에 의해 수행되며 화합물 IAA를 제공한다(단계 f).
달리, 화합물 IZ 및 IAA는 각각, 상술된 방법을 적용하여(단계 i), 화합물 IAB 및 IAC에 의해 제조될 수 있다. 화합물 IAB는 α- 또는 β-아미노 산 에스터를 이용한 아미드 커플링에 의해, 상술된 방법을 사용하여, 화합물 IW(Rb=알킬)에 의해 합성될 수 있다. 화합물 IAB에서의 에스터 절단은 상기 개략된 방법을 사용하여 수행되며 화합물 IAC를 제공한다(단계 h).
일반식 IAD 내지 IAI(B1=B2=CH)의 화합물은, 예를 들어, 반응식 15에 따라, B1=B2=CH이고 R5 또는 R6가 브롬인 화합물 IA 내지 IJ 및 IA'로부터 제조될 수 있다.
예를 들어, R6가 3-옥세탄일 및 3급-뷰톡시카보닐-치환된 3-아제티딘일 치환체를 의미하는 일반식 IAD 및 IAE의 화합물은, 각각, 먼저 브로모가 보론산 기로 전환되고(예를 들어, 트라이아이소프로필 보레이트의 존재 하에서, 바람직하게는 저온(예를 들어 -75℃)에서, 브로모 화합물과 n-뷰틸리튬의 반응, 및 수득된 보론 에스터와 예를 들어 물 중의 아세트산의 가수분해를 통하여), 적절한 촉매 시스템, 예를 들어 니켈(II) 요오다이드 및 (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올을 사용하여, 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸다이실라잔의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 2-프로판올 중에서, 보론산 중간체와 3-요오도-옥세탄 또는 3-요오도-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 반응에 의하여 합성될 수 있다. 가열 또는 마이크로파 조사가 반응을 용이하게 할 수 있다(단계 a).
R6가 하이드록시에톡시 또는 메톡시에톡시 기를 의미하는 화합물 IAF는, 먼저 브로모가 하이드록실 기로 전환되고(예를 들어, 상술된 바와 같이 브롬의 보론산 기로의 전환, 및 예를 들어 아세트산 및 물 중의 수소 퍼옥사이드를 이용한 동일반응계에서의 보론산 기의 산화를 통해), 및 적절한 염기, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민 또는 칼륨 카보네이트를 사용하여, 적절한 용매, 예를 들어 아세토나이트릴 중에서, 브로모-에탄올 또는 브로모-2-메톡시에탄을 이용한 페놀수지 하이드록시 기의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 가열 또는 마이크로파 조사가 반응을 용이하게 할 수 있다(단계 b).
반응식 15
Figure pct00025
화합물 IAG는, 바람직하게는 고온에서, 적절한 촉매 시스템, 예를 들어 n-트라이뷰틸아민과 팔라듐(II) 아세테이트를 적용하여, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸포름아미드를 사용하여,예를 들어 화합물 IA 내지 IJ 및 IA'와 3,3-다이에톡시프로프-1-엔의 브로모 유도체의 반응에 의해 제조될 수 있다(단계 c). 화합물 IAG에서의 에스터 기는, 당업계에 공지되고 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술된 방법에 의해 절단되어, 화합물 IAH를 제공한다(단계 d). 화합물 IAH 내의 산 작용기를 이후, 문헌에 기술된 방법에 의해, (예를 들어 염기, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 산 작용기를 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 및 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸을 이용하여 활성화시키고, 활성화된 에스터를, 염기, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민의 존재하에서 암모니아 원료, 예를 들어 암모늄 클로라이드로 처리함으로써, 아미드 기로 전환되어 화합물 IAI를 제공한다(단계 e).
바람직하거나 필요한 경우, 화합물 I에 존재하는 작용기(예를 들어, -CO2알킬, -CO2H, 할로겐, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드, 아미노 기, 시아노 기)는 당업계 숙련자에게 표준 절차(예를 들어, LiAlH4 또는 NaBH4 등을 이용하여 -CO2알킬에서 -CH2OH로 환원, -CO2알킬에서 CO2H로 가수분해, 후속적인 아미드로의 임의적인 전환, 아미노기의 아실화 또는 환원성 아민화, 할로겐, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드의 CO2알킬 또는 알킬 등으로의 전환)를 이용하여, 다른 작용기로 유도체화된다.
화합물 IA 내지 IAI가 입체 중심을 포함하는 경우, 일반식 I의 화합물은, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당업계에서 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세믹체 화합물은, 예를 들어, 광학적으로 순수한 산에 의한 결정화에 의해, 부분입체이성질체 염을 통하여, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용한 특정한 크로마토그래피 방법에 의한 광학이성질체의 분리에 의해, 그의 광학이성질체들로 분리될 수 있다.
출발 물질 또는 화학식 (I)의 화합물 중 하나가, 안정하지 않거나 또는 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에서 반응성인 하나 이상의 작용기를 포함하는 경우, 당업계 널리 공지된 방법을 적용하여 결정적인 단계 이전에 적절한 보호기(예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.]에 기술됨)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기술된 표준 방법을 이용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
본원에 상술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 GPBAR1 활성 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 GPBAR1 수용체의 작용제이기 때문에, 상기 화합물은 당뇨병 환자, 및 내당능 장애를 갖거나 당뇨병 전증의 비당뇨병 환자에 있어서, 글루코오스, 지질 및 인슐린 내성을 저하시키는데 유용할 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 당뇨병 환자 또는 당뇨병 전증 환자에게서 자주 일어나는 혈청 글루코오스 레벨의 변동을 조절하는 것에 의해 이들 환자에게서 자주 발생하는 고인슐린 혈증을 개선하는데 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 대사 증후군과 관련된 위험을 줄이고, 죽상동맥경화증을 발병시키는 위험을 줄이거나 죽상동맥경화증을 지연시키고, 협심증, 간헐성 파행증, 심장마비, 중풍 및 관상 동맥 질환의 위험을 줄이는데 유용하다. 고혈당증(hyperglycemia)을 잘 관리함으로써, 상기 화합물은 혈관 재협착 및 당뇨성 망막증을 지연시키거나 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 β-세포 기능을 향상시키거나 회복시키는데 유용하고, 따라서 제I형 당뇨병을 치료하거나, 제II형 당뇨병 환자로 하여금 필요한 인슐린 치료를 지연하거나 이를 피하도록 하는데 유용할 수 있다. 상기 화합물은 비만 환자의 식욕 및 체중을 줄이는데 유용할 수 있고, 따라서 고혈압, 죽상동맥경화증, 당뇨병 및 이상지질혈증 등의 비만과 관련된 공존증(co-morbidity)의 위험을 줄이는데 유용할 수 있다. 생체 내 활성 GLP-1의 수준을 높임으로써, 상기 화합물은 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 정신 분열증 등의 신경 질환을 치료하는데 유용하다.
따라서, "GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환"이라는 표현은 신진대사, 심혈관 및 염증 질환 등의 질환을 의미하고, 특히 당뇨병, 특히 제 II형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당, 비만, 대사 증후군, 허혈, 심근 경색, 망막증, 혈관 재협착, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글리세라이드 혈증, 이상지질혈증 또는 고지혈증, 지질 질환(예를 들면, 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤), 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 심장 비대증, 류머티스성 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 특히 소장 증후군 동안의 장관외영양과 연관된 질환, 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 질환, 특히 간과 신장과 연관된 질환, 예를 들어, 신장병, 신장 질환(예를 들어, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신부전, 급성 신장 질환, 신장 섬유증), 간 질환(예를 들어, 간염, 간부전, 급성/만성 간염, 급성/만성 간질성/사구체 신염, 육아종 질환, 지방간(예를 들어, 비-알코올성 지방간염 질환, NAFLD), 간 섬유증(예를 들어, 비-알코올성 지방간, NASH), 원발성 경화성 담관염(PSC), 간 경화증, 원발성 담즙성 간경화증(PBC), 간 담즙 정체), 신장 섬유증, 신경성 무식욕증, 신경성 과식증 및 신경 질환(예를 들면, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 정신 분열증 또는 인지 장애)을 들 수 있다.
특정 양태에서, 'GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환'이라는 표현은, 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및 이상지질혈증에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당, 비만, 대사 증후군, 허혈, 심근 경색, 망막증, 혈관 재협착, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글리세라이드 혈증, 이상지질혈증 또는 고지혈증, 지질 질환(예를 들면, 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤), 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 심장 비대증, 류머티스성 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 특히 소장 증후군 동안의 장관외영양과 연관된 질환, 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 질환, 특히 간과 신장과 연관된 질환, 예를 들어, 신장병, 신장 질환(예를 들어, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신부전, 급성 신장 질환, 신장 섬유증), 간특 질환(예를 들어, 간염, 간부전, 급성/만성 간염, 급성/만성 간질성/사구체 신염, 육아종 질환, 지방간(예를 들어, 비-알코올성 지방간염 질환, NAFLD), 간 섬유증(예를 들어, 비-알코올성 지방간, NASH), 원발성 경화성 담관염(PSC), 간 경화증, 원발성 담즙성 간경화증(PBC), 간 담즙 정체), 신장 섬유증, 신경성 무식욕증, 신경성 과식증 및 신경 질환(예를 들면, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 정신 분열증 또는 인지 장애)의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증, 이상지질혈증, 가장 특히, 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 고혈당의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료 활성량을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함한다. 특히, 본 발명은 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증, 이상지질혈증, 더욱 특히, 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 고혈당의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증, 이상지질혈증의 치료용 약제의 제조를 위한, 더욱 특히, 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 고혈당의 치료용 약제의 제조를 위한 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 명세서에서는, 하나 이상의 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이하의 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물과 조합하여 사용하는 병행 치료법도 고려된다:
(a) 인간 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제(예를 들면, 티아졸리딘디온 및 글리타존(glitazone), 예를 들면, 로시글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 엔글리타존(englitazone), 발라글리타존(balaglitazone) 및 네토글리타존(netoglitazone),
(b) 메트포민, 메트포민 하이드로클로라이드, 뷰포민 및 페노포민과 같은 바이구아나이드,
(c) 시타글립틴(sitagliptin), 시타글립틴 포스페이트, 삭사글립틴(saxagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 카메글립틴(carmegliptin), 데나글립틴(denagliptin), 시타글립틴(sitagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin) 및 SYR-322와 같은 다이펩티딜 펩티데이즈 IV(DPP-4) 저해제,
(d) 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제(예를 들면, 엑세나타이드(Exenatide)(ByettaTM, NN2211(리라글루타이드), GLP-1(7-36) 아마이드 및 이의 유사체, GLP-1(7-37) 및 이의 유사체, AVE-0010(ZP-10), R1583(테스포글루타이드), GSK-716155(알비글루타이드, GSK/Human Genome Sciences), BRX-0585 (Pfizer/Biorexis) 및 CJC-1134-PC(엑센딘-4: C-DACTM) 또는 글루코오스-의존 인슐리노트로픽 펩타이드(GIP) 등의 인크레틴,
(e) 인슐린, LysPro 인슐린과 같은 인슐린 유사체, 또는 인슐린을 포함하는 흡입 제형,
(f) 톨라자마이드(tolazamide), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 글리피자이드(glipizide), 글리메피라이드(glimepiride), 글리뷰라이드(glyburide), 글리벤클라마이드(glibenclamide), 톨뷰타마이드(tolbutamide), 아세토헥사마이드(acetohexamide) 또는 글리피자이드(glypizide)와 같은 설폰일유레아,
(g) 미글리톨(miglitol), 아카보스(acarbose), 에팔레스타트(epalrestat) 또는 보글리보스(voglibose)와 같은 α-글루코시데이즈 저해제,
(h) HMG CoA 환원 효소 저해제(예를 들면, 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 이타바스틴(itavastin), 니스바스타틴(nisvastatin) 및 리바스타틴(rivastatin) 또는 스쿠알렌 에폭시데이즈 저해제(예를 들면, 터비나파인(terbinafine))와 같은 콜레스테롤 생합성 저해제,
(i) CETP 저해제(예를 들면, 아나세트라비브(anacetrapib), 토르세트라피브(torcetrapib) 및 달세트라피브(dalcetrapib)) 또는 PPAR 알파 작용제(예를 들면, 젬피브론질(gemfibronzil), 클로피브레이트(clofibrate), 피노피브레이트(fenofibrate) 및 베자피브레이트(bezafibrate))와 같은 플라즈마 HDL 증가제(HDL-raising agents)
(j) 뮤라글리타자르(muraglitazar), 네이브글리타자르(naveglitazar), 알레글리타자르(aleglitazar), 테사글리타자르(tesaglitazar), 펠리글리타자르(peliglitazar), 파글리타자르(farglitazar) 및 JT-501과 같은 PPAR 듀얼 알파/감마 작용제,
(k) 음이온 교환 수지, 4차 아민(예를 들면, 콜레스티라아민(cholestyramine) 또는 콜레스티폴(colestipol)), 또는 회장 담즙산 수송 저해제(BATi)와 같은 담즙산 억제약(sequestrants),
(l) 니코티닐 알콜, 니코틴산, 니아신아마이드 또는 이의 염,
(m) 아제티마이브(ezetimibe) 또는 아실-코엔자임 A와 같은 콜레스테롤 흡수 저해제: 아바시마이브(avasimibe)와 같은 콜레스테롤 O-아실 트랜스퍼레이즈(ACAT) 저해제,
(n) 라록시펜(raloxifene) 또는 타목시펜과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 또는 LXR 알파 또는 베타 작용제, 길항제 또는 부분적 작용제(예를 들면, 22(R)-하이드록시콜레스테롤, 24(S)-하이드록시콜레스테롤, T0901317 또는 GW3965);
(o) 마이크로좀 트리글리세라이드 운반 단백질(MTP) 저해제, 알파 2-길항제 및 이미다졸린(예를 들면, 미다글리졸(midaglizole), 이사글리돌(isaglidole), 데리글리돌(deriglidole), 이다족산(idazoxan), 에파록산(efaroxan), 플루파록산(fluparoxan)),
(p) 리노글리라이드(linogliride), 네이트글리나이드(nateglinide), 레파글리나이드(repaglinide), 미티글리나이드(mitiglinide) 칼슘 하이드레이트 또는 메글리티나이드(meglitinide)와 같은 인슐린 분비 촉진제;
(q) SGLT-2 저해제(예를 들면, 다파글리플로진(dapagliflozin), 세르글리플로진(sergliflozin) 및 AVE 2268),
(s) 예를 들면 WO 00/58293 A1에 기재된 화합물과 같은 글루코카이네이즈 활성제;
(t) 단백질 티로신 포스파테이즈-1B (PTP-1B) 저해제,
(u) 글루카곤 수용체 길항제,
(v) 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 펜티마민(phentiramine), 시뷰트라민(sibutramine), 오르리스타트(orlistat), 뉴로펩타이드 Y1 또는 Y5 길항제, 뉴로펩타이드 Y2 작용제, MC4R(멜라노코르틴(melanocortin) 4 수용체) 작용제, 카나비노이드(cannabinoid) 수용체 1(CB-1) 길항제/역작용제, 및 β3 아드레날린 수용체 작용제(예를 들면, GW-320659), 신경 성장 인자 작용제(예를 들면, 엑소카인(axokine)), 성장 호르몬 작용제(예를 들면, AOD-9604), 5-HT (세로토닌) 재섭취(reuptake)/수송 저해제(예를 들면, 프로작(Prozac)), DA(도파민) 재섭취 저해제(예를 들면, 뷰프로프리온(Buproprion)), 5-HT, NA 및 DA 재섭취 차단제, 스테로이드성 식물 추출물(예를 들면, P57), CCK-A(콜레시스토키닌(cholecystokinin)-A) 작용제, GHSR1a(성장 호르몬 분비 촉진 수용체) 길항제/역작용제, 그렐린(ghrelin) 항체, MCH1R(멜라닌 농축 호르몬 1R) 길항제(예를 들면, SNAP 7941), MCH2R(멜라닌 농축 호르몬 2R) 작용제/길항제, H3 (히스타민 수용체 3) 역작용제 또는 길항제, H1(히스타민 1 수용체) 작용제, FAS(지방산 합성 효소) 저해제, ACC-2(아세틸-CoA 카복실레이즈-1) 저해제, DGAT-2(다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 2) 저해제, DGAT-1(다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 1) 저해제, CRF(코르티코트로핀 분비 인자) 작용제, 갈라닌(Galanin) 길항제, UCP-1(언커플링 단백질-1), 2 또는 3 활성제, 렙틴(leptin) 또는 렙틴 유도체, 오피오이드(opioid) 길항제, 오렉신(orexin) 길항제, BRS3 작용제, GLP-1(글루카곤-유사 펩타이드-1) 작용제, IL-6 작용제, a-MSH 작용제, AgRP 길항제, BRS3(봄베신(bombesin) 수용체 서브타입 3) 작용제, 5-HT1B 작용제, POMC 길항제, CNTF(섬모 영양 인자(ciliary neurotrophic factor) 또는 CNTF 유도체), NN2211, 토피라메이트(Topiramate), 글루코코르티코이드 길항제, 엑센딘(Exendin)-4 작용제, 5-HT2C(세로토닌 수용체 2C) 작용제 (예를 들면, 로카세린(Lorcaserin)), PDE(포스포다이에스터레이즈) 저해제, 지방산 수송 저해제, 다이카복실레이트 수송 저해제, 글루코오스 수송 저해제와 같은 항-비만제,,
(w) 사이클로옥시제네이즈-2(COX-2) 저해제(예를 들면, 로페콕시브(rofecoxib) 및 셀레콕시브(celecoxib)); 글루코코르티코이드, 아줄피딘(azulfidine), 트롬빈(thrombin) 저해제(예를 들면, 헤파린(heparin), 아가트로반(argatroban), 멜라가트란(melagatran), 다비가트란(dabigatran) 및 혈소판 응집 저해제(예를 들면, 글리코프로테인 Ilb/IIIa 피브리노젠 수용체 길항제 또는 아스피린)와 같은 항-염증제, 및
(y) 베타 차단제(예를 들면, 엔지오텐신(angiotensin) II 수용체 길항제(예를 들면, 로사탄(losartan), 에프로사탄(eprosartan), 어베사탄(irbesartan), 타소사탄(tasosartan), 텔미사탄(telmisartan) 또는 발사탄(valsartan)); 엔지오텐신 전환 효소 저해제(예를 들면, 에날라프릴(enalapril), 캡토프릴(captopril), 실라자프릴(cilazapril), 라마프릴(ramapril), 조페노프릴(zofenopril), 리시노프릴(lisinopril) 및 포시노프릴(fosinopril)); 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 니페디핀(nifedipine) 및 딜티아잠(diltiazam)), 및 엔도텔리안(endothelian) 길항제와 같은 혈압 강하제.
이러한 다른 약학적으로 활성인 화합물은 그들이 통상적으로 사용되는 양으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 동시 또는 순차적으로 투여된다. 제II형 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 대사 증후군, 신경 질환, 및 이들 질환을 동반하는 공존증(co-morbidities)을 가진 환자의 치료에는, 통상 하나 이상의 약학적으로 활성인 화합물이 투여된다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이들 질환에 대한 하나 이상의 약물을 투여한 환자에게 투여된다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 약학적으로 활성인 화합물과 동시에 사용될 때는, 다른 약학적으로 활성인 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 단위 제형의 약학 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 상기에서 정의된 하나 이상의 약학적으로 활성인 화합물과 조합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 하나 이상의 다른 활성 성분과의 조합으로 사용될 때는, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 다른 약학적으로 활성인 화합물은 각각이 단독으로 사용될 때보다 낮은 투여량으로 사용될 수 있다. 이러한 종류의 약학 조성물도 본 발명에 포함된다.
그러나, 병합용 치료법은 또한 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 약학적으로 활성인 화합물이 다른 제형으로 겹치는 스케줄로 투여되는 치료법도 포함된다. 또한, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 하나 이상의 약학적으로 활성인 화합물과 함께 인간 또는 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
다음 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 알아보기 위해 행해졌다.
인간 GPBAR1 수용체의 cDNA(진뱅크: 개시 코돈으로부터 339 위치의 잠재 C:G 돌연변이 외에는 NM_170699)를 인간 cDNA로부터 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭시키고, 표준 방법에 의해 pCineo(Promega)로 삽입시켰다(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel 등.] 참조). 최종 클론을 DNA 서열 분석으로 확인했다. 플라스미드를 리포펙타민 플러스(Invitrogen)를 사용하여 다이하이드로폴레이트 환원 효소 활성(CHO-dhfr-) 중에서 CHO 결여 세포에 도입시켰다. 클론을 한계 희석 조건에서 분리하고, 작용제로서 리토콜산을 사용하여 cAMP 분석로 활성을 동정했다. cAMP 증가에 있어서 최대 활성을 나타내는 클론 세포주를 선택하고, 적어도 20회까지 연속적으로 좋은 반응을 보이는 것을 동정했다.
cAMP 분석
인간 GPBAR1 수용체를 발현하는 CHO-dhfr(-) 세포를, 편평한 투명 바닥을 가진 블랙 96웰 플레이트(Corning Costar # 3904)에서의 웰 당 50,000 세포의 실험에 앞선 17-24시간에, DMEM(Invitrogen No. 31331)에서, 1 x HT 보충, 10% 소 태아 혈청과 함께 시딩(seeding)하여, 5% CO2 및 37℃의 가습 세포 배양기에서 배양했다. 성장 배지를 1mM IBMX의 크랩스 링거 바이카보네이트 버퍼(Krebs Ringer Bicarbonate buffer)로 바꾸고, 30℃에서 30분 동안 배양했다. 화합물을 가하여 최종 분석 부피를 100㎕로 하고, 30℃에서 30분 동안 배양했다. 50㎕ 라이시스(lysis) 시약(Tris, NaCl, 1.5% TritonX100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 50㎕ 검출 용액(20μM mAb Alexa700-cAMP 1:1, 및 48μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 가하여 분석을 중단시키고, 실온에서 2시간 동안 흔들었다. 시간-분해 에너지 전달(time-resolved energy transfer)을 여기원으로서 ND:YAG 레이저를 갖춘 TRF 리더(Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany)로 측정했다. 플레이트는 355nm에서 2번 여기되고, 100ns의 지연 및 100ns의 게이트로 배출되고, 730(bandwith 30nm) 또는 645nm(bandwith 75nm)에서의 총 노출 시간이 각각 10초이다. 730nm에서 측정된 신호는 알렉사(Alexa) 및 버퍼 대조군의 직접 여기인 루테늄 바탕값에 대해 교정되어야 한다. FRET 신호는 다음과 같이 계산된다: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645)(P = Ru730-B730/Ru645-B645), 상기 식에서 T730은 730nM에서 측정된 테스트 웰이고, T645는 645nm에서 측정된 테스트 웰이며, B730 및 B645는 각각 730nm 및 645nm에서의 버퍼 대조군이다. cAMP 내용물은 10μM 내지 0.13nM cAMP의 표준 곡선 스패닝의 기능으로부터 결정된다.
EC50 값은 활성 염기 분석(ID Business Solution, Limited)을 사용하여 결정된다. 이 분석로부터 생성된 담즙산의 광범위한 EC50 값은 과학 문헌에 공지된 값과 일치한다. GPBAR1의 특이성은 상기한 같은 분석에서 비-감염된 CHO 세포에서 시험되었다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기한 분석(EC50)에서, 바람직하게는 0.5nM 내지 10μM, 보다 바람직하게는 0.5nM 내지 10μM, 더 바람직하게는 0.5nM 내지 1μM 및 가장 바람직하게는 0.5nM 내지 100μM의 활성을 갖는다.
예를 들면, 이하의 화합물은 상기한 기능성 cAMP 분석에서 다음의 인간 EC50 값을 나타낸다:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서(예를 들어, 장내, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로) 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 경구적으로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로), 직장으로(예를 들어, 좌약의 형태로), 비경구적으로(예를 들어, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국소적으로(예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 생산은 개시된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 치료적 유효 물질과 조합하여, 적절하고, 비-독성이고, 비활성이고, 치료적으로 부합하는 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요하다면 통상적인 약학 보조제와 함께 갈레니컬(galenical) 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 익숙한 방법으로 실시될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라, 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예를 들어 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐에는 담체가 필요하지 않음). 용액 및 시럽 생산용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당 등이다. 주사 용액용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적절한 담체 물질은, 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액채 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 농도-증진제, 향미-증진제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 마스크제 및 산화방지제는 약학 보조물로서 간주된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제할 질병, 환자의 나이 및 개인 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 범위 내에서 다를 수 있고, 각각 구체적인 경우의 개인적인 요구량에 맞게 조정될 수 있다. 성인 환자에게는 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 300mg의 일일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라서 일일 투여량을 수회 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다. 질환의 심각도 및 약물동태 프로파일(pharmacokinetic profile)에 따라, 상기 화합물은 1 내지 수번의 일일 투여량 단위(예를 들면, 1 내지 3번의 투여량 단위)로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편리하게 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500mg, 바람직하게 1 내지 100mg을 함유한다.
하기의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 자세하게 설명한다. 그러나 이러한 실시예가 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
약어:
AcOH = 아세트산, CAS RN = 화학 정보 검색 등록 번호(chemical abstracts registration number), CO = 일산화 탄소, CuCl = 구리(I) 클로라이드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DME = 다이메톡시에탄 , DMF = N,N-다이메틸포름아미드, DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민, dppf = 1,1 비스(다이페닐포스피노)페로센, EI = 전자 충격, ESI = 전자 스프레이 이온화, EtOAc = 에틸 아세테이트, h = 시간, H2O = 물, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HCl = 염화 수소, HPLC = 고속 액체 크로마토그래피, iPrMgCl = 아이소프로필마그네슘 클로라이드, ISP = 이온 스프레이 양성(모드), ISN = 이온 스프레이 음성(모드), min = 분, K2CO3 = 칼륨 카보네이트, LiAlH4 또는 LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LiHMDS = 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드, LiOH = 리튬 하이드록사이드, MgSO4 = 마그네슘 설페이트, MPLC = 중압 액체 크로마토그래피, MS = 질량 분석기, NaH = 수소화 나트륨, nBuLi = n-뷰틸리튬, NaHCO3 = 나트륨 수소 카보네이트, NaOH = 나트륨 하이드록사이드, Na2CO3 = 나트륨 카보네이트, Na2SO4 = 황산나트륨, Na2S2O3 = 나트륨 티오설페이트, NEt3 = 트라이에틸아민, NH4Cl = 암모늄 클로라이드, KOH = 칼륨 하이드록사이드, P = 보호기, Pd-C = 활성탄 상의 팔라듐, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물, Pd(OAc)2 = 팔라듐(II) 아세테이트, Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), R = 임의의 기, rt = 상온, S-PHOS = 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로퓨란, TMEDA = N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민, ZnCl2 = 아연 클로라이드, X = 할로겐.
실시예 1
N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00029
3,5-비스-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(36 mg, 0.13 mmol, CAS RN 1271-19-8)를 CH2Cl2(1 mL)중의 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민(20 mg, 0.10 mmol) 및 DIPEA(40 μL, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 이후 실리카 겔 컬럼상으로 직접 부하하고, n-헥산 중의 50% EtOAc로 용리하여, 목적 생성물을 왁스 고체로서 수득하였다(23 mg, 41%). MS(ESI): m/z = 439.0 [M+H]+.
중간체
a) 메틸 -(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민
THF(0.5 mL) 중의 N-Boc-4-o-톨일-피리딘-3-일아민(45 mg, 0.158 mmol)을 아르곤 하에서, THF(1.0M, 0.20 mL, 0.2 mmol) 중의 LAH로 처리하였다. 반응 혼합물을 이후 가열하여 6시간 동안 교반시켰다. 냉각 이후, Na2SO4 x 10 H2O를 조심스럽게 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰으며, 이후 무색의 고체가 형성되었다. 생성 고체를 여과에 의해 제거하고, 모든 휘발성 물질을 증발시켜, 목적 화합물을 고체로서 수득하였다(29 mg, 93%).
b) N- Boc -4-o-톨일-피리딘-3- 일아민
다이-3급-뷰틸 다이카보네이트(655 mg, 3.0 mmol, CAS RN 24424-99-5)를 CH2Cl2(14 mL) 중의 4-o-톨일-피리딘-3-일아민(500 mg, 2.7 mmol), DMAP(66 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(05.7 mL, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 건조한 후, 목적 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(n-헥산 중의 33-50% EtOAc) 에 의해 용리시켜, 왁스 고체로서 수득하였다(360 mg, 42%).
c) 4-o-톨일-피리딘-3- 일아민
아연 분말(3.0 g, 46 mmol)을 아세트산(32 mL) 중의 3-나이트로-4-o-톨일-피리딘(1.35 g, 6.3 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃로 90분 동안 가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물로부터 여과에 의해 고체를 제거하였다. 휘발성 물질을 진공 증발시켜 고체를 제공하고, 이를 톨루엔으로 마쇄시켰다. 여과에 의한 고체의 제거 후, 휘발성 물질을 진공 증발시켜 중유를 제공하였다. 생성물 4-o-톨일-피리딘-3-일아민 EtOAc을 5% CH3OH로 용리하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 단리시켰다(1.0 g, 86%).
d) 3-나이트로-4-o-톨일-피리딘
트라이페닐포스핀(2.10 g, 1.89 mmol) 및 칼륨 카보네이트(7.80 g, 56.7 mmol)를, 다이옥산 중의 4-클로로-3-나이트로피리딘(3.00 g, 18.9 mmol, CAS RN 13091-23-1) 및 2-톨일보론산(2.83 g, 20.8 mmol, CAS RN 16419-60-6)의 슬러리에 첨가하고 아르곤 분위기 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 120 ℃로 16 시간동안 가열하고, 이후 상온으로 냉각시켰다. 생성 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 모든 휘발성 물질을 진공 제거하여 진한 색의 중유를 수득하였다. 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해(n-헥산 중의 25-33% EtOAc), 중유로서 단리시켰다(1.75 g, 43%).
실시예 2
N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00030
3-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(30 mg, 0.14 mmol, CAS RN 2251-65-2)를 CH2Cl2(1 mL) 중의 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민(20 mg, 0.10 mmol, 실시예 1, 중간체 a) 및 DIPEA(30 μL, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시켰으며, 이후 실리카 겔 컬럼상으로 직접 부하하고, n-헥산 중의 50% EtOAc로 용리하여, 목적 생성물을 왁스 고체로서 수득하였다(17 mg, 46%). MS(ESI): m/z = 371.0 [M+H]+.
실시예 3
N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3- 클로로 - 벤즈아미드
3-클로로벤조일 클로라이드(30 mg, 0.17 mmol, CAS RN 618-46-2)를 CH2Cl2(1 mL) 중의 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민(20 mg, 0.10 mmol, 실시예 1, 중간체 a) 및 DIPEA(30 μL, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 이후 실리카 겔 컬럼상으로 직접 부하하고, n-헥산 중의 50% EtOAc로 용리하여, 목적 생성물을 왁스 고체로서 수득하였다(12 mg, 36%). MS(ESI): m/z = 337.0 [M+H]+.
실시예 4
2- 플루오로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00032
2-플루오로-5-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(80 mg, 0.35 mmol, CAS RN 207981-46-2)를 CH2Cl2(1 mL) 중의 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민(35 mg, 0.18 mmol, 실시예 1, 중간체 a) 및 DIPEA(92 μL, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 이후 실리카 겔 컬럼상으로 직접 부하하고, n-헥산 중의 50% EtOAc로 용리하여, 목적 생성물을 왁스 고체로서 수득하였다(36 mg, 53%). MS(ESI): m/z = 389.0 [M+H]+.
실시예 5
4- 플루오로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00033
4-플루오로-5-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(80 mg, 0.35 mmol, CAS RN 67515-56-4)를 CH2Cl2(1 mL) 중의 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민(35 mg, 0.18 mmol, 실시예 1, 중간체 a) 및 DIPEA(92 μL, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 이후 실리카 겔 컬럼상으로 직접 부하하고, n-헥산 중의 50% EtOAc로 용리하여, 목적 생성물을 왁스 고체로서 수득하였다(33 mg, 48%). MS(ESI): m/z = 388.9 [M+H]+.
실시예 6
3- 플루오로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00034
3-플루오로-5-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(92 mg, 0.41 mmol, CAS RN 171243-30-4)를 THF(1 mL) 중의 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민(40 mg, 0.20 mmol, 실시예 1, 중간체 a) 및 DIPEA(70 μL, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 이후, 추가의 아실 클로라이드 25 μL를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 여과하고, 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 오일을 n-헥산 중의 33-50% EtOAc로 용리되는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 왁스 고체로서 수득하였다(45 mg, 57%). MS(ESI): m/z = 470.0 [M+H]+.
실시예 7
2- 플루오로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00035
2-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(92 mg, 0.41 mmol, CAS RN 208173-19-7)를 THF(1 mL) 중의 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민(40 mg, 0.20 mmol, 실시예 1, 중간체 a) 및 DIPEA(70 μL, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 여과하고, 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 오일을, n-헥산 중의 33-50% EtOAc로 용리되는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 왁스 고체로서 수득하였다(65 mg, 83%). MS(ESI): m/z = 470.0 [M+H]+.
실시예 8
3,5- 다이클로로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)- 벤즈아미드
Figure pct00036
3,5-다이클로로벤조일 클로라이드(85 mg, 0.40 mmol, CAS RN 2905-62-6)를 THF(1 mL) 중의 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민(40 mg, 0.20 mmol, 실시예 1, 중간체 a) 및 DIPEA(70 μL, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 여과하고, 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 오일을 n-헥산 중의 33-50% EtOAc로 용리되는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 왁스 고체로서 수득하였다(65 mg, 87%). MS(ESI): m/z = 470.0 [M+H]+.
실시예 9
3,5- 다이플루오로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)- 벤즈아미드
Figure pct00037
3,5-다이플루오로벤조일 클로라이드(50 mg, 0.28 mmol, CAS RN 129714-97-2)를 CH2Cl2(1 mL) 중의 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민(45 mg, 0.23 mmol, 실시예 1, 중간체 a) 및 DIPEA(79 μL, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 이후 실리카 겔 컬럼상으로 직접 부하하고, n-헥산 중의 50% EtOAc로 용리하여, 목적 생성물을 왁스 고체로서 수득하였다(26 mg, 34%). MS(ESI): m/z = 339.1 [M+H]+.
실시예 10
3,4- 다이클로로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)- 벤즈아미드
Figure pct00038
3,4-다이클로로벤조일 클로라이드(60 mg, 0.29 mmol, CAS RN 2905-60-4)를 CH2Cl2(1 mL) 중의 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민(45 mg, 0.23 mmol, 실시예 1, 중간체 a) 및 DIPEA(79 μL, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 이후 실리카 겔 컬럼상으로 직접 부하하고, n-헥산 중의 50% EtOAc로 용리하여, 목적 생성물을 왁스 고체로서 수득하였다(18 mg, 21%). MS(ESI): m/z = 371.0 [M+H]+.
실시예 11
3- 클로로 -4- 플루오로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)- 벤즈아미드
Figure pct00039
3-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드(60 mg, 0.31 mmol, CAS RN 65055-17-6)를 CH2Cl2(1 mL) 중의 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민(45 mg, 0.23 mmol, 실시예 1, 중간체 a) 및 DIPEA(79 μL, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 이후 실리카 겔 컬럼상으로 직접 부하하고, n-헥산 중의 50% EtOAc로 용리하여, 목적 생성물을 왁스 고체로서 수득하였다(23 mg, 29%). MS(ESI): m/z = 355.0 [M+H]+.
실시예 12
N-(6- 클로로 -4-o-톨일-피리딘-3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00040
3,5-비스-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(76 mg, 0.28 mmol, CAS RN 1271-19-8)를 THF(1.5 mL) 중의 6-클로로-N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(30 mg, 0.13 mmol, WO2005/002577에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 여과하고, 모든 휘발성 물질을 진공 제거하였다. 목적 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(n-헥산 중의 25% EtOAc)에 의해 단리시켜 왁스 고체로서 수득하였다(48 mg, 79%). MS(ESI): m/z = 472.9 [M+H]+.
실시예 13
3,5- 다이클로로 -N-(6- 클로로 -4-o-톨일-피리딘-3-일)-N- 메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00041
3,5-다이클로로벤조일 클로라이드(635 mg, 3.03 mmol, CAS RN 2905-62-6)를 CH2Cl2(15 mL) 중의 6-클로로-N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(470 mg, 2.02 mmol, WO2005/002577에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 DIPEA(705 μL, 4.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실리카 겔 컬럼 상으로 직접 부하시킨 이후에, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 표제 화합물을 플래시 크로마토그래피(n-헥산 중의 25% EtOAc)에 의해 거품성 오일로서 단리시켰다(641 mg, 78%). MS(ESI): m/z = 404.9 [M+H]+.
실시예 14
N-(6- 메톡시 -4-o-톨일-피리딘-3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00042
3,5-비스-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(126 μL, 0.69 mmol, CAS RN 1271-19-8)를 CH2Cl2 중의 6-메톡시-N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(105 mg, 0.46 mmol) 및 DIPEA(240 μL, 1.38 mmol)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상으로 직접 부하시켰다. n-헥산 중의 20% EtOAc로 용리하여 표제 생성물을 무색의 거품으로서 수득하였다(161 mg, 76%). MS(ESI): m/z = 469.0 [M+H]+.
중간체
6- 메톡시 -N- 메틸 -4-o- 톨일피리딘 -3-아민
6-클로로-N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(150 mg, 0.645 mmol, WO2005/002577에 기술된 바와 같이 제조됨)을 CH3OH(300 mg NaOH in 3 mL CH3OH) 중의 10% NaOH 용액 내에서 160 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 이후, 상기 반응 혼합물을 6M 수성 HCl로 중화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 휘발성 물질을 진공 제거하여 점성의 오일을 제공하였다. 목적 화합물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 단리시켜(n-헥산 중의20% EtOAc), 백색의 왁스 고체로서 수득하였다(115 mg, 78%).
실시예 15
N- 메틸 -N-(6- 메틸아미노 -4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00043
N-메틸-N-(4-o-톨일-6-(2,2,2-트라이플루오로-N-메틸아세트아미도)피리딘-3-일)-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(70 mg, 0.12 mmol)를 CH3OH(1.5 mL) 중에서 칼륨 카보네이트(75 mg, 0.54 mmol)로 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 이후 여과시키고, 모든 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 2회 및 염수로 2회 세정하였다. 유기층을 EtOAc로 2회 및 염수로 2회 역-추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 감압 하에서 휘발성 물질의 제거하여 왁스 잔여물을 제공하였다. 상기 잔여물로부터, N-메틸-N-(6-메틸아미노-4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해(n-헥산 중의 50-67% EtOAc) 백색의 거품으로 단리하였다(40 mg, 69%). MS(ESI): m/z = 468.0 [M+H]+.
중간체
a) N- 메틸 -N-(4-o-톨일-6-(2,2,2- 트라이플루오로 -N- 메틸아세트아미도 )피리딘-3-일)-3,5-비스( 트라이플루오로메틸 )벤즈아미드
THF(1.5 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-N-메틸-N-(5-(메틸아미노)-4-o-톨일피리딘-2-일)아세트아미드(46 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA(61 μL, 0.35 mmol)를 3,5-비스-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(51 μL, 0.28 mmol, CAS RN 1271-19-8)로 처리하였다. 90 분 후에 및, 4 시간 후에 3,5-비스-트라이플루오로벤조일 클로라이드(25 μL, 0.14 mmol, CAS RN 1271-19-8)를 다시 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 시간동안 교반시키고, 이후 증발 건고시켰다. 생성 잔여물로부터, 생성물 N-메틸-N-(4-o-톨일-6-(2,2,2-트라이플루오로-N-메틸아세트아미도)피리딘-3-일)-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈아미드를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(n-헥산 중의 33-50% EtOAc)에 의해 거품으로서 단리시켰다(70 mg, 87% 두번의 단계를 거쳐). 생성 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 2,2,2- 트라이플루오로 -N- 메틸 -N-(5-( 메틸아미노 )-4-o- 톨일피리딘 -2-일) 아세트아미드
CH2Cl2중의 N2,N5-다이메틸-4-o-톨일피리딘-2,5-다이아민 및 DIPEA(94 μL, 0.54 mmol)의 용액을 트라이플루오로 아세트산 무수물(55 μL, 0.39 mmol, CAS RN 407-25-0)로 처리하였다. 90 분 동안 교반시킨후, 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상으로 직접 부하시켰다. 플래시 크로마토그래피(n-헥산 중의 33-50% EtOAc)로 목적 화합물을, 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 백색의 검형 고체(46 mg, 45% 6-클로로피리딘 출발 물질로부터)로 제공하였다.
c) N2 , N5 - 다이메틸 -4-o- 톨일피리딘 -2,5- 다이아민
톨루엔(2.5 mL) 중의 6-클로로-N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(74 mg, 0.318 mmol, WO2005/002577에 기술된 바와 같이 제조됨), 팔라듐(II) 아세테이트(7 mg, 0.031 mmol, CAS RN 3375-31-3) 및 (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(60 mg, 0.96 mmol, CAS RN 76189-55-4)의 용액에 나트륨 3급-뷰톡사이드(92 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반시킨 후, 메틸아민(THF 중의 2.0 M 용액, 400 μL, 0.80 mmol, CAS RN 74-89-5)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 150 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼으로 직접 가하였다. 플래시 크로마토그래피(n-헥산 중의 33-50% EtOAc)에 의해 생성물을 연갈색 오일로서 제공하여, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 16
N-(6-아미노-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00044
N-(6-요오도-4-o-톨일피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(60 mg, 0.11 mmol), 나트륨 3급-뷰톡사이드(31 mg, 0.32 mmol), 팔라듐 아세테이트(2.4 mg, 0.011 mmol, CAS RN 3375-31-3) 및 BINAP(19.9 mg; 0.032 mmol, CAS RN 76189-55-4)을 톨루엔(4 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에서 10분 동안 교반시켰다. 벤조페논 이민(38 mg, 0.21 mmol, CAS RN 1013-88-3)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밀봉하여, 150 ℃로 마이크로파 조사에 의해 30 분 동안 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 개봉하여, 200 μL의 1M 수성 HCl을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, EtOAc로 세번 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 갈색의 고체를 제공하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중의 50% EtOAc)에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(17 mg, 35%). MS(ESI): m/z = 453.9 [M+H]+.
중간체
N-(6- 요오도 -4-o- 톨일피리딘 -3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
아세톤(3 mL) 중의 N-(6-클로로-4-o-톨일피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(460 mg, 0.97 mmol, 실시예 12)에 나트륨 요오다이드(1.17 g, 7.8 mmol) 및 요오드화 수소산(170 μL, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류 시켰다. 아세톤을 증발시키고, 아세토나이트릴(3 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 다시 가열 환류시켰다. 16시간 이후, 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 상기 반응 혼합물을 조심스럽게 중화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시키고, 및 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 갈색의 고체를 제공하였다. 목적 화합물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해(n-헥산 중의 50% EtOAc), 호박색 오일로서 단리시켰다(324 mg, 59%).
실시예 17
N-[6-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)-4-o-톨일-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 -트 라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00045
CH2Cl2 중의 N-메틸-6-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-4-o-톨일피리딘-3-아민(37 mg, 0.10 mmol) 및 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)의 용액을 3,5-비스-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(43 mg, 0.15 mmol, CAS RN 1271-19-8)로 처리하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상으로 직접 부하시켰다. n-헥산 중의 50% EtOAc로 용리하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(48 mg, 80%). MS(ESI): m/z = 601.0 [M+H]+.
중간체
N- 메틸 -6-(4-( 메틸설폰일 )피페라진-1-일)-4-o- 톨일피리딘 -3-아민
6-클로로-N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(58 mg, 0.25 mmol, WO2005/002577에 기술된 바와 같이 제조됨), 나트륨 3급-뷰톡사이드(72 mg, 0.75 mmol), 팔라듐 아세테이트(5.6 mg, 0.025 mmol, CAS RN 3375-31-3) 및 BINAP(47 mg, 0.075 mmol, CAS RN 76189-55-4)를 톨루엔(3 mL) 중에 용해하고, 아르곤 분위기 하에서 10 분 동안 교반시켰다. 1-(메틸설폰일)피페라진(82 mg, 0.5 mmol, CAS RN 55276-43-2)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밀봉하여, 마이크로파 조사 하에서 150 ℃로 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상으로 직접 부하하고(EtOAc로 용리), 목적 화합물을 갈색 오일로서 수득하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다(39 mg, 43%).
실시예 18
N-{6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-4-o-톨일-피리딘-3-일}-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00046
CH2Cl2(1 mL) 중의 N2-(2-메톡시에틸)-N2,N5-다이메틸-4-o-톨일피리딘-2,5-다이아민(32 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA(43 μL, 0.25 mmol)의 용액을 3,5-비스-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(46 mg, 0.17 mmol, CAS RN 1271-19-8)로 처리하였다. 1시간 이후, 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상으로 직접 부었다. n-헥산 중의 25% EtOAc로 용리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(19 mg, 33%). MS(ESI): m/z = 526.2 [M+H]+.
중간체
N2 -(2- 메톡시에틸 )- N2 , N5 - 다이메틸 -4-o- 톨일피리딘 -2,5- 다이아민
6-클로로-N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(60 mg, 0.26 mmol, WO2005/002577에 기술된 바와 같이 제조됨), 나트륨 3급-뷰톡사이드(74 mg, 0.77 mmol), 팔라듐 아세테이트(5.8 mg, 0.026 mmol, CAS RN 3375-31-3) 및 BINAP(48 mg, 0.077 mmol, CAS RN 76189-55-4)를 톨루엔(3 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에서 10분 동안 교반시켰다. N-(2-메톡시에틸)메틸아민(46 mg, 0.52 mmol, CAS RN 38256-93-8)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밀봉하여, 마이크로파 조사하에서 150 ℃로 30 분 동안 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔(EtOAc) 컬럼에 통과시켜서 생성물을 연갈색 오일로서 수득하였다(36 mg, 49%). 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 19
N-(6- 시아노 -4-o-톨일-피리딘-3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00047
DMF(1.5 mL) 중의 N-(6-클로로-4-o-톨일피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(100 mg, 0.21 mmol, 실시예 12), 테트라키스-트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(24 mg, 0.020 mmol, CAS RN 14221-01-3) 및 아연 시안화물(31 mg, 0.26 mmol, CAS RN 557-21-1)의 교반 용액을, 100 ℃에서 30 분 동안, 120 ℃ 에서 30 분 동안, 및 150 ℃에서 30 분 동안, 마이크로파 조사에 의해 가열시켰다. 냉각 이후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 3회, 염수로 한 번 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 조 생성물을 제공하였다. 표제 화합물을 플래시 크로마토그래피(n-헥산 중의 25% EtOAc)에 의해, 점성 오일로서 단리시켰다(7.5 mg, 8%). MS(ESI): m/z = 463.9 [M+H]+.
실시예 20
N- 메틸 -N-(2- 메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-3,5-비스- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00048
메틸-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-3'-일)-아민 트라이플루오로아세트산 염을 CH2Cl2(2 mL) 중에 용해시키고, DIPEA(100 μL, 0.59 mmol) 및 3,5-비스-트라이플루오로메틸벤조일 클로라이드(76 mg, 0.28 mmol, CAS RN 1271-19-8)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 상으로 직접 부하하고, 표제 화합물을 n-헥산 중의 66% EtOAc로 용리하여 단리시켰다(23 mg, 26%, 2회의 단계를 거침). MS(ESI): m/z = 445.9 [M+H]+.
중간체
a) 메틸 -(2- 메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-아민 트라이플루오로아세트산 염
메틸-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-3'-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(60 mg, 0.20 mmol)를 TFA(300 μL) 및 CH2Cl2(2 mL)의 용액에 1 시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 생성 화합물은 순수하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
b) 메틸 -(2- 메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,4'] 바이피리디닐 -3'-일)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-3'-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터를 THF(5 mL) 중에 용해하고, 아르곤 하에서 교반시켰다. NaH(24 mg, 0.98 mmol)를 첨가하고, 10 분 후, 요오드메탄(61 μL, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반시킨 후, NaH(12 mg, 0.49 mmol) 및 요오드메탄(30 μL, 0.49 mmol)을 다시 첨가하였다. 1 시간 이후, 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액에 부가하고, EtOAc로 세번 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 휘발성 물질을 제거하여 조 생성물을 제공하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중의 50% EtOAc)에 의해 목적 화합물(159 mg, 59%, 2회의 단계를 거침)을 제공하여, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c)(2- 메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,4'] 바이피리디닐 -3'-일)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
다이-3급-뷰틸 다이카보네이트(233 mg, 1.07 mmol, CAS RN 24424-99-5)를 CH2Cl2(5 mL) 중의 2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-3'-일아민(170 mg, 0.89 mmol) 및 DMAP(33 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16시간 이후, 상기 반응 혼합물을 포화된, 수성 NH4Cl 용액에 부가하고, CH2Cl2로 세번 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 휘발성 물질을 제거하여 목적 생성물을 순수한 거품으로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분하였다.
d) 2- 메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,4'] 바이피리디닐 -3'- 일아민
EtOH 중의 2-메틸-3'-나이트로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐(650 mg, 2.94 mmol), 및 탄소 상의 10% 팔라듐(156 mg, 0.15 mmol)을 수소 기체 1기압 하에서, 16 시간 동안 교반시켰다. 여과시킨 후, 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물을 제공하여, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(200 mg, 36%).
e) 2- 메틸 -3'-나이트로-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,4'] 바이피리딘
2-메틸피페리딘(938 mg, 9.5 mmol, CAS RN 109-05-7) 및 3-클로로-4-나이트로피리딘(750 mg, 4.73 mmol, CAS RN 13194-60-0)을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 직접적인 컬럼 크로마토그래피하여 생성물을 황색 고체로서 제공하였다(655 mg, 63%). 이 물질은 순수하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 21
3,5- 다이클로로 -N- 메틸 -N-(2- 메틸 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,4'] 바이피리디닐 -3'-일)- 벤즈아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00049
메틸-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-3'-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(60 mg, 0.20 mmol, 실시예 20, 중간체 b)를, TFA(300 μL) 및 CH2Cl2(2 mL)의 용액에 1시간 동안 교반시킨 후, 모든 휘발성 물질이 감압 하에서 제거하여, 조 메틸-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-3'-일)-아민 TFA 염을 제공하였다. 생성 조 TFA 염을 CH2Cl2(2 mL) 중에 용해하고, DIPEA(100 μL, 590 mmol) 및 3,5-다이클로로벤조일 클로라이드(54 mg, 0.26 mmol, CAS RN 2905-62-6)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼상에 직접 부하하고, n-헥산 중의 66% EtOAc로 용리하여 표제 생성물을 제공하였다(12 mg, 16%). MS(ESI): m/z = 378.0 [M+H]+.
실시예 22
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 옥사졸 -2- 일메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00050
실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-옥사졸-2-일메틸-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 144, 중간체 a)으로부터, 72시간의 반응시간 이후, 표제 화합물을 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드(CombiFlash Companion, Isco Inc.))을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 대 0 : 100)의 구배(gradient)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모아서 증발시켰다. 남은 적색 고체를, 메탄올 : 물(0.05% 포름산 함유)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하는, 제조용 HPLC(제미니(Gemini) NX)에 의해 정제하였다. 무색의 거품(41%). MS(ESI): m/z = 550.105 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 옥사졸 -2- 일메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-옥사졸-2-일메틸-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 대 0 : 100)의 구배로 용리하는, 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(86%). MS(ESI): m/z = 300.115 [M+H]+.
b) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 옥사졸 -2- 일메틸 - 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-옥사졸-2-일메틸-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 4-플루오로-2-메톡시페닐-보론산(CAS RN 179899-07-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위한 n-헵탄 : EtOAc의 구배(100 : 0 대 0 : 100)를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(70%). MS(ESI): m/z = 400.167 [M+H]+.
c)(4- 요오도 -피리딘-3-일)- 옥사졸 -2- 일메틸 - 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 2-클로로메틸-옥사졸(CAS RN 185246-17-7)로부터 제조하였다. 연황색 오일(93%). MS(ESI): m/z = 402.031 [M+H]+.
실시예 23
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00051
4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(47 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(57 μL, 0.33 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(78 mg, 0.28 mmol, CAS RN 1271-19-8)에 첨가하였다. 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상으로 직접 부하시키고, EtOAc로 용리하여 표제 화합물을, 정치시에 고체화되는 왁스 오일로서 제공하였다(56 mg, 56%). MS(ESI): m/z = 457.0 [M+H]+.
중간체
a) 4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-N- 메틸피리딘 -3-아민
THF(5 mL) 중의 3급-뷰틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일카바메이트(230 mg, 0.76 mmol)의 교반 용액에, 아르곤 하에서 NaH(23.9 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 요오드메탄(62 μL, 1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액에 부하하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과후 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여, N-메틸화된 생성물 [4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카르밤산 3급-뷰틸 에스터를 연갈색 오일로서 제공하였다. 이 오일을 다이옥산 중의 4M HCl로 1시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 제거하여, 기름기의 고체를 제공하고, 이를 CH2Cl2중에 현탁시켜, 1M 수성 K2CO3 용액으로 세정하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 더 추출하고, 합친 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 휘발성 물질을 제거하여 목적 생성물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분히 순수하였다(113 mg, 69%).
b) 3급- 뷰틸 4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피리딘-3- 일카바메이트
DMAP(130 mg, 1.07 mmol)를 CH2Cl2(20 mL) 중의 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-아민(720 mg, 3.56 mmol) 및 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트(1.01 g, 4.63 mmol, CAS RN 24424-99-5)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반시켰다. 모든 휘발성 물질을 이후 감압 하에서 제거시키고, 표제 화합물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(n-헥산 중의 50% EtOAc)에 의해 무색의 고체로서 단리하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분히 순수하였다(268 mg, 25%).
c) 4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피리딘-3-아민
아연 분말(4.37 g, 66.7 mmol)을, 15 분에 걸쳐, 아세트산(30 mL) 중의 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-나이트로피리딘(3.1 g, 13.3 mmol)으로, 세 부분으로 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 70 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 모든 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 수득된 오일을 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 감압 하에서 휘발성 물질을 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해(EtOAc) 정제하여 목적 화합물(890 mg, 33%)을 수득하였다. 상기 물질은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
d) 4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 나이트로피리딘
다이옥산(75 mL) 중의 4-클로로-3-나이트로피리딘(2.4 g, 15.1 mmol, CAS RN 13091-23-1), 4-플루오로-2-메틸페닐보론산(2.8 g, 18.2 mmol, CAS RN 139911-29-8), 칼륨 카보네이트(6.28 g, 45.4 mmol) 및 팔라듐 테트라키스-트라이페닐포스핀(794 mg, 0.76 mmol, CAS RN 14221-01-3)의 용액을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 모든 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중의 20-33% EtOAc)에 의해 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-나이트로피리딘을 황색 결정 고체로 제공하여, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(3.2 g, 90%).
실시예 24
3,5- 다이클로로 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00052
4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(60 mg, 0.28 mmol, 실시예 23, 중간체 a) 및 DIPEA(97 μL, 0.56 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (2 mL) 중의 3,5-다이클로로벤조일 클로라이드(87 mg, 0.42 mmol, CAS RN 2905-62-6)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상으로 직접 부하시키고, EtOAc로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다(43 mg, 40%). MS(ESI): m/z = 388.9 [M+H]+.
실시예 25
N-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤즈아미드
Figure pct00053
N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(120 mg, 0.281 mmol), 2-플루오로페닐보론산(472 mg, 0.337 mmol, CAS RN 1993-03-9) 및 K2CO3(155 mg, 1.124 mmol)의 용액을, 물 : 에탄올 : 톨루엔(10 mL; 0.5 : 1 : 3)의 혼합물 중에, 30 분 동안 25 oC에서, 밀폐된 튜브 내의 아르곤 분위기 하에서 완전히 탈기시켰다. 이후, Pd(PPh3)4(32.5 mg, 0.0281 mmol, CAS RN 14221-01-3)를 혼합물에 첨가하고, 추가의 15 분 동안 계속 탈기시켰다. 상기 반응 혼합물을 90-100 oC로 14 시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 생성 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 잔여물을 EtOAc로 세정하였다. 합친 여과액을 진공중에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 이렇게 하여 수득된 조 잔여물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물을 황백색의 고체로서 제공하였다(69%). MS(ESI): m/z = 443.2 [M+H]+.
중간체
a) N-(4- 브로모 -피리딘-3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
THF(8 mL) 중의 (4-브로모-피리딘-3-일)-메틸-아민(1g, 5.376 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중의 1M 용액, 10.7 mL, 10.7 mmol, CAS RN 4039-32-1)를 -78 oC에서 적하하고, 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(1.5 mL, 8.06 mmol, CAS RN 785-56-8)를 첨가하였다. -78 oC에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)으로 켄칭하고 EtOAc(40 mL)로 희석시켰다. 합친 유기층을 염수(15 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중의 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 연노랑 고체(985 mg, 43%). MS(ESI): m/z = 427.2 [M+H]+.
b)(4- 브로모 -피리딘-3-일)- 메틸 -아민
트라이메틸 올쏘포메이트(19 mL, 173.4 mmol, CAS RN 149-73-5)중의 4-브로모-피리딘-3-일아민(2 g, 11.56 mmol, CAS RN 239137-39-4) 및 TFA의 촉매량(1 드롭)의 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공 제거하고, 수득된 암갈색 물질을 THF(40 mL)중에 용해하고, LiAlH4(440 mg, 11.56 mmol)로 0 oC에서 단계적으로 처리하고, 이후 0 oC에서 30 분 동안 교반시켰다. 생성 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(15 mL)으로 켄칭하고, 셀라이트 층을 통하여 여과시키고, 잔여물을 추가로 EtOAc(30 mL)로 세정하였다. 합친 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 증발시켰다. 잔여물을 알루미나 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중의 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 연황색 오일(875 mg, 40%). MS(ESI): m/z = 187.2 [M+H]+.
실시예 26
N-[4-(2,4- 다이메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00054
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2,4-다이메틸벤젠보론산(CAS RN 55499-44-0)으로부터 제조하였다. 무색의 고체(52%). MS(ESI): m/z = 453.4 [M+H]+.
실시예 27
N-[4-(4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00055
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 4-메톡시-2-메틸페닐보론산(CAS RN 208399-66-0)으로부터 제조하였다. 연황색의 점성 고체(67%). MS(ESI): m/z = 469.2 [M+H]+.
실시예 28
N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -N-[4-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 벤즈아미드
Figure pct00056
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-트라이플루오로메틸페닐보론산(CAS RN 1423-27-4)으로부터 제조하였다. 황백색의 고체(60%). MS(ESI): m/z = 493.4 [M+H]+.
실시예 29
N-[4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00057
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-메톡시페닐보론산(CAS RN 5720-06-9)으로부터 제조하였다. 황백색의 고체(45%). MS(ESI): m/z = 455.4 [M+H]+.
실시예 30
N-[4-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00058
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 4-클로로-2-메틸페닐보론산(CAS RN 209919-30-2)으로부터 제조하였다. 황백색의 고체(27%). MS(ESI): m/z = 472.8 [M+H]+.
실시예 31
N- 메틸 -N-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00059
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산(CAS RN 175676-65-0)으로부터 제조하였다. 황백색의 고체(34%). MS(ESI): m/z = 509.4 [M+H]+.
실시예 32
N-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00060
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-메톡시-3-피리딘일 보론산(CAS RN 163105-90-6)으로부터, DMF를 반응 용매로서 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(23%). MS(ESI): m/z = 455.8 [M+H]+.
실시예 33
N- 메틸 -N-(2- 메틸 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤즈아미드
Figure pct00061
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-메틸피리딘-3-보론산(CAS RN 899436-71-6)으로부터, DMF를 반응 용매로서 사용하여 제조하였다. 황색의 점성 액체(11%). MS(ESI): m/z = 439.8 [M+H]+.
실시예 34
N- 메틸 -N-(3'- 메틸 -[4,4'] 바이피리디닐 -3-일)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00062
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 3-메틸피리딘-4-보론산(CAS RN 894808-72-1)으로부터, DMF를 반응 용매로서 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(13%). MS(ESI): m/z = 440.2 [M+H]+.
실시예 35
N-[4-(2- 아이소프로폭시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00063
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-아이소프로폭시페닐보론산(CAS RN 138008-97-6)으로부터 제조하였다. 흑색 고체(25%). MS(ESI): m/z = 483.0 [M+H]+.
실시예 36
N-[4-(2- 사이아노 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤즈아미드
Figure pct00064
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 및 2-사이아노페닐보론산(CAS RN 138642-62-3)으로부터, DMF를 반응 용매로서 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(21%). MS(ESI): m/z = 450.0 [M+H]+.
중간체
a) N-(4- 요오도 -피리딘-3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
표제 화합물을, 실시예 25, 중간체 a와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민 및 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(CAS RN 785-56-8)로부터 제조하였다. 연황색 액체(15%). MS(ESI): m/z = 475 [M+H]+.
b)(4- 요오도 -피리딘-3-일)- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 25, 중간체 b와 유사하게, 4-요오도-피리딘-3-일아민으로부터 제조하였다. 이는 갈색 오일(22%)로, 충분히 순수하여 다음 단계에서 사용하였다.
c) 4- 요오도 -피리딘-3- 일아민
N-(4-요오도-피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-프로피온아미드(6 g, 19.73 mmol)의 용액을 수성 3M HCl(50 mL)중에서 100 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응물을 EtOAc로 세정하였다. 냉각하에서 고체 Na2CO3를 이용하여 수성층의 pH를 pH 9로 조절하고, 상기 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 4-요오도-피리딘-3-일아민(3.2g, 73%)을 갈색의 점성 고체로서 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
d) N-(4- 요오도 -피리딘-3-일)-2,2- 다이메틸 - 프로피온아미드
THF(50 mL) 중의 2,2-다이메틸-N-피리딘-3-일-프로피온아미드(7 g, 39.32 mmol)의 용액에 TMEDA(20 mL, CAS RN 110-18-9)를 25 ℃에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 -70 ℃로 냉각시키고, n-뷰틸리튬(66 mL, n-헥산 중의 1.6M 용액, CAS RN 109-72-8)을 30 분 동안 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 또 다른 1 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 다시 냉각시키고, 이후 THF(120 mL) 중의 요오드(29.2 g, 115.1 mmoL)의 용액을 천천히 1 시간 동안 첨가하고, 수득된 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 물 및 포화 수성 Na2S2O3 용액을 혼합물에 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 조 잔여물을 제공하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 (n-헥산 중의 40% EtOAc) 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 연황색 고체(800 mg, 37%). MS(ESI): m/z = 305.4 [M+H]+.
e) 2,2- 다이메틸 -N-피리딘-3-일- 프로피온아미드
혼합물 THF : Et2O(175 mL; 2.5 : 1 v/v) 중의 피리딘-3-일아민(20 g, 212.49 mmol, CAS RN 462-08-8)의 용액을 천천히 THF(50 mL) 중의 피발로일 클로라이드(26 mL, 212.5 mmol, CAS RN 3282-30-2)의 용액에 첨가하고, Et3N(44 mL, 318.7 mmol)를 0 oC에서 교반시키고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켰다. 조 필터 케이크를 n-헥산으로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색의 결정 고체(32 g, 85%). MS(ESI): m/z = 179.4 [M+H]+.
실시예 37
N-[4-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00065
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2,4-다이플루오로페닐보론산(CAS RN 144025-03-6)으로부터, DMF를 반응 용매로서 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(60%). MS(ESI): m/z = 461.0 [M+H]+.
실시예 38
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00066
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 179899-07-1)으로부터, DMF를 반응 용매로서 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(38%). MS(ESI): m/z = 473.4 [M+H]+.
실시예 39
N-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00067
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 4,5-다이플루오로-2-메톡시 페닐보론산(CAS RN 870777-32-5)으로부터, DMF를 반응 용매로 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(27%). MS(ESI): m/z = 491.4 [M+H]+.
실시예 40
N-[4-(2,3- 다이플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00068
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2,3-다이플루오로페닐보론산(CAS RN 121219-16-7)으로부터, DMF를 반응 용매로 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(14%). MS(ESI): m/z = 461.2 [M+H]+.
실시예 41
N-[4-(3- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00069
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 3-플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 762287-59-2)으로부터, DMF를 반응 용매로 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(27%). MS(ESI): m/z = 473.2 [M+H]+.
실시예 42
N-[4-(2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00070
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-플루오로-5-메틸페닐보론산(CAS RN 166328-16-1)으로부터, DMF를 반응 용매로 사용하여 제조하였다. 연황색 고체 (26%). MS(ESI): m/z = 457.2 [M+H]+.
실시예 43
N-[4-(2- 벤질옥시 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00071
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-벤질옥시-4-플루오로페닐보론산(CAS RN 848779-87-3)으로부터, DMF를 반응 용매로 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(29%). MS(ESI): m/z = 549.0 [M+H]+.
실시예 44
N-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00072
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-보론산(CAS RN 957120-32-0)으로부터, DMF를 반응 용매로 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(27%). MS(ESI): m/z = 474.1 [M+H]+.
실시예 45
N-(5- 클로로 -2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00073
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-보론산(CAS RN 943153-22-8)으로부터, DMF를 반응 용매로 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(28%). MS(ESI): m/z = 490.0 [M+H]+.
실시예 46
N-(2- 아이소프로폭시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00074
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-아이소프로폭시피리딘-3-보론산 피나콜 에스터(CAS RN 848243-25-4)로부터, DMF를 반응 용매로 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(13%). MS(ESI): m/z = 483.8 [M+H]+.
실시예 47
N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00075
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-메톡시-6-메틸피리딘-3-보론산(CAS RN 1000802-75-4)으로부터, DMF를 반응 용매로 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(42%). MS(ESI): m/z = 469.8 [M+H]+.
실시예 48
N-[4-(4- 플루오로 -2- 하이드록시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00076
MeOH(10 mL) 중의 N-[4-(2-벤질옥시-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(65 mg, 0.118 mmol, 실시예 43)의 용액을 아르곤을 이용하여 20 분 동안 퍼지시키고, 10% Pd-C(10 mg)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 벌룬(balloon) 압력 수소하에서, 25 ℃에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 잔여물을 추가로 EtOAc로 세정하였다. 합친 여과액을 진공 농축시키고, 따라서 수득된 조물질을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해(n-헥산 중의 25-35% EtOAc) 정제하여 목적 화합물 45 mg을 제공하였다. 황백색의 고체(60%). MS(ESI): m/z = 459.0 [M+H]+.
실시예 49
(2-{3-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )- 메틸 -아미노]-피리딘-4-일}-5-플 루오 로- 페녹시 )-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00077
DMF(5 mL) 중의 N-[4-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(150 mg, 0.327 mmol, 실시예 48)의 용액에 K2CO3(90 mg, 0.654 mmol) 및 메틸 클로로아세테이트(0.06 mL, 0.654 mmol, CAS RN 96-34-4)를 25 ℃에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 70 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 염수(10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 따라서 수득된 조물질을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해(n-헥산 중의 30% EtOAc) 정제하여 100 mg의 표제 화합물을 제공하였다. 연황색 고체(58%). MS(ESI): m/z = 531.0 [M+H]+.
실시예 50
N-(3'- 클로로 -2'- 메톡시 -[4,4'] 바이피리디닐 -3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00078
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 3-클로로-2-메톡시피리딘-4-보론산(CAS RN 957060-88-7)으로부터, DMF를 용매로서 사용하여 제조하였다. 연황색 점성 고체(11%). MS(ESI): m/z = 489.9 [M+H]+.
실시예 51
N-[4-(2- 사이아노메톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00079
표제 화합물을, 실시예 49와 유사하게, N-[4-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 48) 및 브로모아세토나이트릴(CAS RN 590-17-0)로부터 제조하였다. 황색 고체(32%). MS(ESI): m/z = 497.8 [M+H]+.
실시예 52
N-{4-[4- 플루오로 -2-(2- 하이드록시 - 에톡시 )- 페닐 ]-피리딘-3-일}-N- 메틸 -3,5-비스- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00080
표제 화합물을, 실시예 49와 유사하게, N-[4-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 48) 및 2-클로로에탄올(CAS RN 107-07-3)로부터 제조하였다. 황백색의 고체(62%). MS(ESI): m/z = 502.9 [M+H]+.
실시예 53
N-{4-[2-( 사이아노 - 메틸 - 메톡시 )-4- 플루오로 - 페닐 ]-피리딘-3-일}-N- 메틸 -3,5-비스- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00081
표제 화합물을, 실시예 49와 유사하게, N-[4-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 48) 및 2-브로모 프로피온나이트릴(CAS RN 19481-82-4)의 용액으로부터 제조하였다. 황백색의 고체(74%). MS(ESI): m/z = 512.0 [M+H]+.
실시예 54
N-[4-(3,6- 다이메톡시 - 피리다진 -4-일)-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00082
DMF(6 mL) 중의 N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a)(200 mg, 0.468 mmol), 3,6-다이메톡실피리다진-4-보론산(129 mg, 0.702 mmol, CAS RN 1015480-87-1) 및 K2CO3(194 mg, 1.404 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서, 아르곤을 이용하여 30 분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 S-PHOS(96 mg, 0.234 mmol, CAS RN 657408-07-6) 및 Pd(PPh3)4(44 mg, 0.046 mmol)를 첨가하고, 또 다른 15분 동안 탈기시키고, 90 ℃로 1시간 동안 마이크로파에서 가열시켰다. 실시예 25에서 기술된 바와 같이 후처리하고, 정제하여 15 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 황백색의 고체(7%). MS(ESI): m/z = 487.0 [M+H]+.
실시예 55
N-(2- 클로로 -5- 플루오로 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00083
CH2Cl2(10 mL) 중의 (2-클로로-5-플루오로-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-메틸-아민(80 mg, 0.34 mmol)의 용액에 Et3N(0.187 mL, 1.35 mmol) 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)-벤조일 클로라이드(0.061 mL, 0.34 mmol, CAS RN 1271-19-8)를 25 ℃에서 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 4 시간 동안 25 ℃에서 가열시켰다. 생성 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석시키고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액(2x20 mL) 및 염수(25 mL)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜서 조 생성물을 제공하고, 이를 제조용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 황백색의 고체(22 mg, 14%). MS(ESI): m/z = 478.4 [M+H]+.
중간체
(2- 클로로 -5- 플루오로 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)- 메틸 -아민
THF(3 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-3-요오도-피리딘(100 mg, 0.388 mmol, CAS RN 884494-33-1)의 용액에 iPrMgCl(THF 중의 2M 용액, 0.194 mL, 0.388 mmol, CAS RN 1068-55-9)를 -20 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 갓 제조된 ZnCl2 용액(THF 중의 1M 용액; 1.55 mL, 1.55 mmol)을 -20 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시켜서 상응하는 아연 반응제를 제공하였다. THF(2 mL) 중의 (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(91 mg, 0.388 mmol, 실시예 36, 중간체 b)의 용액 및 Pd(PPh3)4(22.44 mg, 0.019 mmol)를 이후 이 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 10% NaHCO3 용액(15 mL)에 붓고(pour), EtOAc(2x15 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 목적 화합물(72 mg, 78%)을 갈색의 점성 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): m/z = 238.1 [M+H]+.
실시예 56
N-(2'- 클로로 -3'- 플루오로 -[4,4'] 바이피리디닐 -3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00084
표제 화합물을, 실시예 55와 유사하게, (2'-클로로-3'-플루오로-[4,4']바이피리디닐-3-일)-메틸-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피를 정제를 위한 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 황백색의 고체(12%). MS(ESI): m/z = 478.0 [M+H]+.
중간체
(2'- 클로로 -3'- 플루오로 -[4,4'] 바이피리디닐 -3-일)- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 55와 유사하게, 2-클로로-3-플루오로-4-요오도-피리딘(CAS RN 148639-07-0) 및 (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 36, 중간체 b)으로부터 제조하였다. 갈색의 점성 고체(86%). MS(ESI): m/z = 238.0 [M+H]+.
실시예 57
N- 메틸 -N-(3- 메틸 -[2,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤즈아미드
Figure pct00085
표제 화합물을, 실시예 55와 유사하게, 메틸-(3-메틸-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 황백색의 고체(20%). MS(ESI): m/z = 440.4 [M+H]+.
중간체
메틸 -(3- 메틸 -[2,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-아민
표제 화합물을, 실시예 55, 중간체와 유사하게, 3-메틸-2-피리딜 아연 브로마이드(CAS RN 308795-91-7) 및 (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 36, 중간체 b)으로부터 제조하였다. 연황색의 점성 고체(93%). MS(ESI): m/z = 200.3 [M+H]+.
실시예 58
N-[4-(5- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00086
건조한 DMF(3 mL) 중의 N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(100 mg, 0.23 mmol, 실시예 25, 중간체 a) 및 5-플루오로-2-메톡시벤젠보론산(CAS RN 179897-94-0)(59.7 mg, 0.35 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(129.4 mg, 0.94 mmol)를 25 ℃에서 밀봉된 튜브 내에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 가스를 이용해 10 분 동안 퍼지시켰다. 이후 Pd(PPh3)4(27.05 mg, 0.023 mmol)를 첨가하고, 아르곤을 이용하여 15 분 동안 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 EtOAc중에 용해 시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 황백색의 고체(55 mg, 50%). MS(ESI): m/z = 473.2 [M+H]+.
실시예 59
N-[4-(3,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00087
표제 화합물을, 실시예 58과 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-메톡시-3,5-다이플루오로페닐보론산(CAS RN 737000-76-9)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 황백색의 고체(49%). MS(ESI): m/z = 491.1 [M+H]+.
실시예 60
N-[4-(3,4- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00088
표제 화합물을, 실시예 58과 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-메톡시-3,4-다이플루오로페닐보론산(CAS RN 905583-06-4)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 황백색의 고체(49%). MS(ESI): m/z = 491.1 [M+H]+.
실시예 61
N-[4-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00089
표제 화합물을, 실시예 58과 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2,5-다이플루오로페닐-보론산(CAS RN 193353-34-3)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 황백색의 고체(36%). MS(ESI): m/z = 461.2 [M+H]+.
실시예 62
N-[4-(2- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00090
표제 화합물을, 실시예 58과 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-플루오로-3-메톡시-페닐보론산(CAS RN 193353-34-3)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 황백색의 고체(42%). MS(ESI): m/z = 472.8 [M+H]+.
실시예 63
N-[4-(2- 플루오로 -5- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00091
표제 화합물을, 실시예 58과 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-플루오로-5-메톡시-페닐보론산(CAS RN 193353-34-3)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 황백색의 고체(45%). MS(ESI): m/z = 473.2 [M+H]+.
실시예 64
N-[4-(2,6- 다이플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00092
표제 화합물을, 실시예 58과 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2,6-다이플루오로페닐-보론산(CAS RN 162101-25-9)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 황백색의 고체(16%). MS(ESI): m/z = 461.2 [M+H]+.
실시예 65
N-[4-(2- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00093
표제 화합물을, 실시예 58과 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-클로로-3-플루오로-벤젠보론산 (CAS RN 871329-52-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 황백색의 점성 고체(36%). MS(ESI): m/z = 477.2 [M+H]+.
실시예 66
N-[4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00094
표제 화합물을, 실시예 58과 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-플루오로-6-메톡시-페닐보론산(CAS RN 78495-63-3)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 황백색의 고체(36%). MS(ESI): m/z = 473.2 [M+H]+.
실시예 67
N-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00095
표제 화합물을, 실시예 58과 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 2-클로로-4-플루오로페닐-보론산(CAS RN 313545-72-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 갈색의 점성 고체(33%). MS(ESI): m/z = 476.8 [M+H]+.
실시예 68
N-(3- 플루오로 -[2,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00096
표제 화합물을, 실시예 55와 유사하게, (3-플루오로-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-메틸-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 사용하여 제조하였다. 갈색의 고체(13%). MS(ESI): m/z = 444.4 [M+H]+.
중간체
(3- 플루오로 -[2,4'] 바이피리디닐 -3'-일)- 메틸 -아민
밀폐된 튜브에서 건조한 DMF(3 mL) 중에 용해된 화합물 (4-브로모-피리딘-3-일)-메틸-아민(50 mg, 0.267 mmol, 실시예 25, 중간체 b) 및 3-플루오로 피리딘-2-보론산 피나콜 에스터(마일스톤 팜테크(Milestone Pharmtech) LLC)(89.4 mg. 0.4 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(348.4 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분동안 퍼지시켰다. 이후 Pd(OAc)2(9.38 mg, 0.013 mmol), dppf(1.48 mg, 0.0026 mmol) 및 CuCl(26.46 mg, 0.27 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 다시 질소로 15 분 동안 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과시키고, EtOAc로 세정하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 목적 화합물을 연황색 고체(50 mg, 92%)로서 수득하여, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS(ESI): m/z = 204.2 [M+H]+.
실시예 69
N-(3'- 메톡시 -[4,4'] 바이피리디닐 -3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00097
표제 화합물을, 실시예 55와 유사하게, (3'-메톡시-[4,4']바이피리디닐-3-일)-메틸-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(24%). MS(ESI): m/z = 456.2 [M+H]+.
중간체
(3'- 메톡시 -[4,4'] 바이피리디닐 -3-일)- 메틸 -아민
밀봉된 튜브내에 건조한 DMF(3 mL) 중의 (4-브로모-피리딘-3-일)-메틸-아민(50 mg, 0.267 mmol, 실시예 25, 중간체 b) 및 3-메톡시피리딘-4-보론산(CAS RN 1008506-24-8)(61.35 mg, 0.4 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(2.14 mmol)가 첨가되고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 퍼지시켰다. 이후, Pd(PPh3)4(30.89 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 다시 질소로 15 분 동안 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 상기 용매는 증발시키고, 잔여물을 EtOAc중에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 화합물을 얻고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 갈색 고체(55 mg, 95%). MS(ESI): m/z = 216.2 [M+H]+.
실시예 70
N-(3'- 플루오로 -[4,4'] 바이피리디닐 -3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00098
표제 화합물을, 실시예 55와 유사하게, (3'-플루오로-[4,4']바이피리디닐-3-일)-메틸-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 제조용 HPLC를 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(5%). MS(ESI): m/z = 444.4 [M+H]+.
중간체
(3'- 플루오로 -[4,4'] 바이피리디닐 -3-일)- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 69, 중간체와 유사하게, (4-브로모-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 25, 중간체 b) 및 3-플루오로피리딘-4-보론산(CAS RN 458532-97-3)으로부터 제조하였다. 갈색 고체(92%). MS(ESI): m/z = 204.2 [M+H]+.
실시예 71
N-(6- 클로로 -[2,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00099
표제 화합물을, 실시예 55와 유사하게, (6-클로로-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-메틸-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 정제를 위한 제조용 HPLC를 이용하여 제조하였다. 황백색의 점성 고체(20%). MS(ESI): m/z = 460.2 [M+H]+.
중간체
(6- 클로로 -[2,4'] 바이피리디닐 -3'-일)- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 68, 중간체와 유사하게, (4-브로모-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 25, 중간체 b) 및 6-클로로피리딘-2-보론산(CAS RN 652148-90-8)으로부터 제조하였다. 갈색의 점성 고체(90%). MS(ESI): m/z = 220.0 [M+H]+.
실시예 72
N-[6- 클로로 -4-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00100
DME(4 mL) 중의 N-(6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(200 mg, 393 μmol)용액에 아르곤 분위기 하에서 4-플루오로-2-메틸페닐보론산(66.6 mg, 433 μmol, CAS RN 39911-29-8) 및 2M 수성 Na2CO3 용액(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반시켰다. Pd(II)아세테이트(4.41 mg, 19.7 μmol) 및 트라이페닐포스핀(10.3 mg, 39.3 μmol)을 첨가하고, 반응물을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액(30 mL) 및 30 mL EtOAc에 부었다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 30 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 30 mL 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(157 mg, 81.3%). MS(터보 스프레이(TurboSpray)): m/z = 491.075 [M+H]+.
중간체
N-(6- 클로로 -4-요오도-피리딘-3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
THF(3 mL) 중의 (6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(300 mg, 1.12 mmol, WO2006013050에 따라 제조됨)의 용액에 -78 ℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중의 1M 용액, 1.17 mL, 1.17 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 이후, 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(340 mg, 1.23 mmol, CAS RN 1271-19-8)를 -78 ℃에서 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 상기 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 가열시키고, 또 다른 1 시간 동안 교반시키고, 이후 30 mL H2O 및 30 mL EtOAc에 부었다. 생성 층들을 분리시키고, 수성층을 30 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 30 mL 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(328 mg, 57.7%). MS(터보 스프레이): m/z = 508.0 [M+H]+.
실시예 73
N-(3,6'- 다이클로로 -[2,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00101
THF(3 mL) 중의 3-클로로-2-요오도피리딘(94.2 mg, 393 μmol, CAS RN 77332-89-9)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2M 용액, 197 μl, 393 μmol)를 -40 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 상기 온도에서 교반시켰다. 갓 제조된 ZnCl2 용액(THF 중의 1M, 1.57 mL, 1.57 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가열하고, 90 분 동안 교반시켰다. THF(3 mL) 중의 N-(6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(200 mg, 393 μmol, Ex. 72, 중간체)의 용액 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(22.7 mg, 19.7 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 부었다. 생성 층들을 분리하고, 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 30 mL 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(페노메넥스 제미니(Phenomenex gemini) 컬럼)에 의해 아세토나이트릴 : 물(50 : 50 내지 95 : 5)의 구배를 이용하여 추가로 정제하였다. 무색의 거품(85 mg, 44%). MS(ESI): m/z = 494.025 [M+H]+.
실시예 74
3- 브로모 -N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -벤즈아미드
Figure pct00102
THF(3 mL) 중의 [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(300 mg, 1.37 mmol, DE10008042에 따라 제조됨)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중의 1M 용액, 1.44 mL, 1.44 mmol)를 -78 ℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 -78 ℃에서 교반시켰다. THF(3 mL) 중의 3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드[티오닐클로라이드(3 mL) 중의 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(406 mg, 1.51 mmol, CAS RN 328-67-6)을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 5 mL 톨루엔 중에 용해시키고, 진공 농축시키고 상기 절차를 3회 반복하여 티오닐클로라이드의 잔여물을 완전히 제거함으로써 제조함]의 용액을 -78 ℃에서 첨가시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상기 온도에서 교반시킨 후, 30 mL H2O 및 30 mL EtOAc에 부었다. 생성 층들을 분리시키고, 수성층을 30 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 30 mL 염수로 세정시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을, MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체(265 mg, 41%). MS(터보 스프레이): m/z = 470.991 [M+H]+.
실시예 75
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 아이소프탈라믹산 메틸 에스터
Figure pct00103
MeOH(1.5 mL) 및 EtOAc(1.5 mL) 중의 3-브로모-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(100 mg, 213 μmol, 실시예 74)의 용액에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 착물(20.0 mg, 24.5 μmol, CAS RN 851232-71-8) 및 NEt3(32.3 mg, 44.5 μl, 319 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 80 bar 에서 CO 분위기 하에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 부하시키고, 생성 층을 분리시켰다. 30mL 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 30 mL 염수로 정제하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(93 mg, 97%). MS(터보 스프레이): m/z = 449.088 [M+H]+.
실시예 76
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 하이드록시메틸 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00104
THF(5 mL) 중의 N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-아이소프탈라믹산 메틸 에스터(300 mg, 668 μmol, 실시예 75)의 용액에 LiAlH4(26.6 mg, 702 μmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 수성 10% 칼륨-나트륨-타르타르산염 용액 및 30 mL EtOAc에 부하시키고, 생성 층을 분리시켰다. 30 mL 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(102 mg, 36%). MS(ESI): m/z = 421.092 [M+H]+.
실시예 77
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-N- 메틸 -5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00105
THF(3.3 mL) 중의 N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-아이소프탈라믹산 메틸 에스터 (200 mg, 446 μM, 실시예 75)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(뷰틸 에테르 중의 1M 용액, 1.6 mL, 1.56 mmol)를 2 분 동안 첨가하였다. 반응물을 EtOAc(20 mL) 및 수성 나트륨 칼륨 타르타르산염 용액(20 mL)에 붓고, 생성 층들을 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세정시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(115 mg, 57%). MS(ESI): m/z = 449.123 [M+H]+.
실시예 78
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00106
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, 4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(DE10008042에 따라 제조됨) 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 고체(52%). MS(ESI): m/z = 459.068 [M+H]+.
실시예 79
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 하이드록시 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00107
건조한 THF(5 ml) 중의 3-브로모-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(332 mg, 707 μmol, 실시예 74)의 용액에 트라이아이소프로필 보레이트(257 mg, 317 μl, 1.36 mmol, CAS RN 5419-55-6)를 첨가하였다. n-BuLi(552 μl, 884 μmol, n-헥산 중의 1.6 M 용액)를 -78 ℃에 적하하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 물(0.2 ml) 중의 AcOH(180 mg, 172 μl, 3.0 mmol)의 용액 및 수소 퍼옥사이드(103 mg, 92.8 μl, 1.06 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 30 ml 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 ml EtOAc에 적하하였다. 생성 층들을 분리시키고, 30mL 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(77 mg, 27%). MS(ESI): m/z = 407.077 [M+H]+.
실시예 80
4- 브로모 -N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -벤즈아미드
Figure pct00108
THF(10 mL) 중의 4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(1.0 g, 4.57 mmol, DE10008042에 따라 제조됨)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중의 1M 용액, 4.8 mL, 4.8 mmol)를 -78 ℃에서 적하하였다. 10 분 후, THF(10 mL) 중의 4-브로모-3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드[티오닐클로라이드(10 mL) 중의 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조산(1.23 g, 4.57 mmol, CAS RN 161622-14-6)의 용액을 100 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 5mL 톨루엔에 용해시키고, 진공 농축시킨 후, 상기 절차를 3회 반복하여 티오닐클로라이드의 잔여물을 완전히 제거함으로써 제조됨]의 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 °C에서 1시간 동안 교반시키고, 이후 30 mL H2O 및 30 mL EtOAc에 부었다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(741 mg, 34%). MS(ESI): m/z = 470.990 [M+H]+.
실시예 81
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메톡시 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -벤즈아미드
Figure pct00109
표제 화합물을, 실시예 74와 유사하게, 4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(DE10008042에 따라 제조됨) 및 3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 74와 유사하게, 3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS RN 53985-48-1) 및 티오닐 클로라이드로부터 제조됨)로부터 제조하였다. 황색 오일(45%). MS(GC_MS(EI)): m/z = 420.0 [M].
실시예 82
N-[4-(5- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00110
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(35%). MS(ESI): m/z = 473.084 [M+H]+.
중간체
a) [4-(5- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
트라이메틸 올쏘포르메이트(1.94 g, 2.00 mL, 18.3 mmol, CAS RN 149-73-5) 중의 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일아민(500 mg, 2.29 mmol)의 용액에 TFA의 2-3 드롭을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시키고, 이후 진공 농축시켰다. 잔여물을 5 ml 톨루엔 중에 용해하였고, 증발시켰다(3회 반복됨). 잔여물을 THF(10 mL) 중에 용해시키고, LiAlH4(260 mg, 6.86 mmol)를 0 ℃에서 부분 첨가하였다. 냉욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시키고, 이후 30 mL 10% 수성 NH4Cl 용액 및 30 mL EtOAc에 첨가하였다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 2회 30mL EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(331 mg, 62%). MS(ESI): m/z = 233.084 [M+H]+.
b) 4-(5- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3- 일아민
3M 수성 HCl(50 mL) 중의 N-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드(1 g, 3.3 mmol)의 용액을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 200 mL 1M 수성 NaOH 용액 및 150 mL EtOAc에 부었다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 150 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 150 mL 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 연갈색 점성 오일(720 mg, 99%). MS(ESI): m/z = 219.068 [M+H]+.
c) N-[4-(5- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-2,2- 다이메틸 - 프로피온아미드
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, N-(4-요오도-피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-프로피온아미드(CAS RN 113975-32-9) 및 5-클로로-2-메틸페닐보론산(CAS RN 148839-33-2)으로부터, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 대 0 : 100)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 고체(99%). MS(ESI): m/z = 303.126 [M+H]+.
실시예 83
3-{3-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )- 메틸 -아미노]-피리딘-4-일}-4-메틸-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00111
MeOH(1.2 mL) 및 EtOAc(1.2 mL) 중의 N-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(160 mg, 338 μmol, 실시예 82)의 용액에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 착물(31.8 mg, 38.9 μmol, CAS RN 851232-71-8) 및 NEt3(51.4 mg, 70.7 μl, 508 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 70 bar에서 CO 분위기 하에서, 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 오일(39 mg, 23%). MS(ESI): m/z = 497.129 [M+H]+.
실시예 84
3-{3-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )- 메틸 -아미노]-피리딘-4-일}-4-메틸-벤조산
Figure pct00112
다이옥산(1 mL) 중의 3-{3-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피리딘-4-일}-4-메틸-벤조산 메틸 에스터(33 mg, 66.5 μmol, 실시예 83)의 용액에 물(2 mL) 및 LiOH.H2O(3.49 mg, 83.1 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시키고, 이후 20 mL 1M 수성 HCl 및 20 mL EtOAc에 부었다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 20 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 20 ml 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 무색의 고체(32 mg, 99%). MS(ESI): m/z = 483.113 [M+H]+.
실시예 85
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00113
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 고체(138 mg, 63%). MS(ESI): m/z = 527.057 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아민
CH2Cl2(2 mL) 중의 [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(120 mg, 310 μmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시키고, 이후 진공 농축시켰다. 잔여물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc로 추출하였다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 연황색 고체(79 mg, 89%). MS(ESI): m/z = 287.055 [M+H]+.
b) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 2-클로로페닐보론산(CAS RN 1679-18-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 오일(69%). MS(ESI): m/z = 403.012 [M+H]+.
c)(4- 요오도 -피리딘-3-일)-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
DMF(4 mL) 중의 (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(280 mg, 875 μmol)의 용액에 NaH(42.0 mg, 962 μmol, 60% 미네랄 오일 중에 분산됨)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(203 mg, 126 μl, 875 μmol, CAS RN 6226-25-1)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc 에 붓고, 생성 층들이 분리되었다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였고, 합친 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(207 mg, 59%). MS(ESI): m/z = 403.012 [M+H]+.
d)(4- 요오도 -피리딘-3-일)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
THF(100 mL) 중의 피리딘-3-일-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(10 g, 51.5 mmol, CAS RN 56700-70-0)를, 가열-건조된 아르곤이 퍼지된 4-목 플라스크 내에 위치시켰다. -75 ℃로 냉각시킨 후, 3급-뷰틸리튬(n-펜탄 중의 1.7M 용액, 66.6 mL, 113 mmol)을 15 분 동안 적하하면서 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지시켰다. 수득된 연갈색 현탁액을 -75 ℃에서 3.75 시간 동안 교반시켰다. THF(50 mL) 중의 요오드(28.7 g, 113 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 -63 ℃ 미만에서 적하하였다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 이후 포화 수성 NH4Cl 용액(1000 mL) 및 EtOAc(500 mL)에 부었다. 생성 층들을 분리시켰다. 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 용액(300 mL)으로 1회, 염수(250 mL)로 1회 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 120g 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체(11.7 g; 71%). MS(ESI): m/z = 321.1 [M+H]+.
실시예 86
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 사이클로프로필메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00114
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-사이클로프로필메틸-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 오일(27%). MS(ESI): m/z = 499.1005 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 사이클로프로필메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-사이클로프로필메틸-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 무색의 고체(99%). MS(ESI): m/z = 259.100 [M+H]+.
b) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 사이클로프로필메틸 - 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 사이클로프로필메틸-(4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 2-클로로페닐보론산(CAS RN 1679-18-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 오일(85%). MS(ESI): m/z = 359.152 [M+H]+.
c) 사이클로프로필메틸 -(4-요오도-피리딘-3-일)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(CAS RN 7051-34-5)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(76%). MS(ESI): m/z = 375.056 [M+H]+.
실시예 87
N-(6,5'- 다이클로로 -2'- 플루오로 -[4,4'] 바이피리디닐 -3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 -트 라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00115
표제 화합물을, 실시예 73과 유사하게, N-(6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 72, 중간체) 및 5-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘(CAS RN 659731-48-3)으로부터, 크로마토그래피 분리를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 오일(89%). MS(ESI): m/z = 511.009 [M+H]+.
실시예 88
{(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00116
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스터 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 사용하여 제조하였다. 황색 고체(26%). MS(ESI): m/z = 517.075 [M+H]+.
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, {3급-뷰톡시카보닐-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터로부터 제조하였다. 황백색의 고체(95%). MS(ESI): m/z = 277.074 [M+H]+.
b) {3급- 뷰톡시카보닐 -[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, [3급-뷰톡시카보닐-(4-요오도-피리딘-3-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터 및 2-클로로페닐보론산(CAS RN 1679-18-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 60 : 40)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 오일(49%). MS(ESI): m/z = 377.126 [M+H]+.
c) [3급- 뷰톡시카보닐 -(4-요오도-피리딘-3-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 14, 중간체 d) 및 메틸 브로모아세테이트(CAS RN 96-32-2)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 55 : 45)의 구배를 사용하여 제조하였다. 황색 오일(77%). MS(ESI): m/z = 393.031 [M+H]+.
실시예 89
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2- 메톡시 -에틸)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00117
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메톡시-에틸)-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 황색 고체(53%). MS(ESI): m/z = 503.095 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 메톡시 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메톡시-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 대 0 : 100)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 오일(72%). MS(ESI): m/z = 263.094 [M+H]+.
b) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 메톡시 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2-메톡시-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 2-클로로페닐보론산(CAS RN 1679-18-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 오일(70%). MS(ESI): m/z = 363.147 [M+H]+.
c)(4- 요오도 -피리딘-3-일)-(2- 메톡시 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 오일(65%). MS(ESI): m/z = 379.051 [M+H]+.
실시예 90
N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00118
CH2Cl2(2 mL) 중의 4-(트라이플루오로메틸)벤조산(115 mg, 605 μmol, CAS RN 328-90-5)의 용액에 N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(0.1 g, 504 μmol, 실시예 1, 중간체 a), 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(166 mg, 605 μmol, CAS RN 878-23-9) 및 DIPEA(130 mg, 176 μl, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 66시간 동안 교반시켰다. 적색 용액을 10% 수성 시트르산 및 다이클로로메탄에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 합친 유기층을 10% 수성 시트르산 용액 및 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 분리시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 EtOAc(등용매(isocratic))로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물-포함 분획을 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 2M 수성 Na2CO3 용액으로 두 번, 1M 수성 HCl로 한 번, 염수로 한 번 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 갈색 고체(16%). MS(ESI): m/z = 371.14 [M+H]+.
실시예 91
4,N- 다이메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00119
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 4-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS RN 261952-01-6)으로부터, 90 시간의 반응 후에 제조하였다. 회색 고체(32%). MS(ESI): m/z = 385.15 [M+H]+.
실시예 92
4- 메톡시 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00120
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 213598-09-5)으로부터, 88 시간의 반응 후에 제조하였다. 갈색 고체(4%). MS(ESI): m/z = 401.15 [M+H]+.
실시예 93
N-{4-[2-(2- 하이드록시 -에틸)- 페닐 ]-피리딘-3-일}-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00121
DME(3 mL) 중의 N-(4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(150 mg, 316 μmol, 실시예 36, 중간체 a)의 용액에 2-(2-(3급-뷰틸다이메틸실릴옥시)에틸)페닐보론산(88.7 mg, 316 μmol, CAS RN 913835-62-8) 및 2M 수성 Na2CO3 용액(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 15 분 동안 교반시켰다. Pd(II)아세테이트(3.55 mg, 15.8 μmol) 및 트라이페닐포스핀(8.3 mg, 31.6 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반시키고, 이후 30 mL 1M 수성 HCl 및 30 mL EtOAc에 부었다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 합친 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(95 mg, 52%). MS(ESI): m/z = 469.134 [M+H]+.
실시예 94
3- 플루오로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00122
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 115754-21-7)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연갈색 고체(20%). MS(ESI): m/z = 389.13 [M+H]+.
실시예 95
4- 클로로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00123
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 1737-36-6 )으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연갈색 고체(30%). MS(ESI): m/z = 405.10 [M+H]+.
실시예 96
3,5,N- 트라이메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)- 벤즈아미드
Figure pct00124
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3,5-다이메틸벤조산(CAS RN 499-06-9)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 갈색 오일(3%). MS(ESI): m/z = 331.18 [M+H]+.
실시예 97
3- 클로로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00125
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 115754-20-6)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연갈색 고체(37%). MS(ESI): m/z = 405.10 [M+H]+.
실시예 98
N-(6- 메톡시 -[2,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00126
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, N-(4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 및 6-메톡시피리딘-2-일보론산(CAS RN 372963-51-4)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 60 : 40)의 구배를 사용하여 제조하였다. 생성물을, 제조용 HPLC(페노메넥스 제미니® 컬럼)에 의해 아세토나이트릴 : 물(50 : 50 내지 95 : 5)의 구배로 용리하여 2회 정제하였다. 무색의 오일(17%). MS(ESI): m/z = 456.114 [M+H]+.
중간체
a) N-(4- 요오도 -피리딘-3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게,(4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배를 이용하여 연황색 고체(18%). MS(ESI): m/z = 474.9738 [M+H]+.
b)(4- 요오도 -피리딘-3-일)- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 갈색 오일(99%). MS(ESI): m/z = 234.973 [M+H]+.
c)(4- 요오도 -피리딘-3-일)- 메틸 - 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 14, 중간체 d), 수소화 나트륨 및 요오드메탄(CAS RN 74-88-4)으로부터 제조하였다. 생성 화합물을 n-헵탄 : EtOAc(2:1)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(58%). MS(ESI): m/z = 355.025 [M+H]+.
실시예 99
N-(6- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00127
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, N-(4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 98, 중간체 a) 및 6-메톡시피리딘-3-일보론산(CAS RN 163105-89-3)으로부터, 크로마토그래피 분리를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 60 : 40)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(74%). MS(ESI): m/z = 456.113 [M+H]+.
실시예 100
3- 클로로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메톡시 - 벤즈아미드
Figure pct00128
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)벤조산(CAS RN 158580-93-9)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 황색 고체(31%). MS(ESI): m/z = 421.09 [M+H]+.
실시예 101
N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,4- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00129
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3,4-비스(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 133804-66-7)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 황색 고체(43%). MS(ESI): m/z = 439.12 [M+H]+.
실시예 102
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸카바모일메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00130
DMF(2 mL) 중의 {(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산(100 mg, 199 μmol)의 용액에 DIPEA(129 mg, 169 μl, 994 μmol), HATU(91.5 mg, 239 μmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(16.1 mg, 239 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반시키고, 이후 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 부었다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(67 mg, 65%). MS(ESI): m/z = 516.091 [M+H]+.
중간체
{(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산
다이옥산(2 mL) 중의 {(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터(109 mg, 211 μmol, 실시예 88)의 용액에 물(2 mL) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(11.1 mg, 264 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반시키고, 이후 30 mL 1M 수성 HCl 및 30 mL EtOAc에 부었다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서 황색 고체를 제공하였고, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다(119 mg, 112%). MS(ESI): m/z = 503.060 [M+H]+.
실시예 103
3- 클로로 -5- 플루오로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)- 벤즈아미드
Figure pct00131
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-클로로-5-플루오로벤조산(CAS RN 25026-64-6)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 이용하여 제조하였다. 황색 고체(17%). MS(ESI): m/z = 355.10 [M+H]+.
실시예 104
3,4,5- 트라이플루오로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)- 벤즈아미드
Figure pct00132
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3,4,5-트라이플루오로벤조산(CAS RN 121602-93-5)으로부터 64 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모아서 증발시켰다. 수득된 갈색 고체를 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 2회 크로마토그래피하였다. 연갈색 고체(22%). MS(ESI): m/z = 357.12 [M+H]+.
실시예 105
N-[4-(2,3- 다이메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00133
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, N-(4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 98, 중간체 a) 및 2,3-다이메틸페닐보론산(CAS RN 183158-34-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(81%). MS(ESI): m/z = 453.140 [M+H]+.
실시예 106
N- 메틸 -N-[2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일]-3,5-비스- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00134
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, N-(4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 98, 중간체 a) 및 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일보론산(콤비 블록스 인코포레이티드(Combi-Blocks Inc.))으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(58%). MS(ESI): m/z = 524.103 [M+H]+.
실시예 107
N-(2- 사이클로프로필메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00135
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, N-(4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 98, 중간체 a) 및 2-(사이클로프로필메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(CAS RN 848243-26-5)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 이용하여 연황색 오일(63%). MS(ESI): m/z = 498.146 [M+H]+.
실시예 108
3,N- 다이메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00136
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 117186-02-4)으로부터, 67 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 오일(9%). MS(ESI): m/z = 385.15[M+H]+.
실시예 109
3- 클로로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00137
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 39226-97-6)으로부터, 68 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배로 용리하는 10g 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모으고, 증발시켰다. 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1M 수성 HCl로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS(ESI): m/z = 405.10 [M+H]+.
실시예 110
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2- 플루오로 -에틸)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00138
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-플루오로-에틸)-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 화합물(연황색 고체)의 첫 번째 배취를 제공하였다. 남은 불순물 및 모액을 두 번째 크로마토그래피 정제하여 화합물의 두 번째 배취를 제공하였다. 황색 고체(총 25%). MS(ESI): m/z = 491.08 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 플루오로 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 연갈색 고체(98%). MS(ESI): m/z = 251.07 [M+H]+.
b) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 플루오로 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (2-플루오로-에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 2-클로로페닐보론산(CAS RN 1679-18-1)으로부터 제조하였다. 황색 오일(86%). MS(ESI): m/z = 351.13 [M+H]+.
c)(2- 플루오로 -에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(CAS RN 762-49-2)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연갈색 고체(71%). MS(ESI): m/z = 367.03 [M+H]+.
실시예 111
N-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00139
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, N-(4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 98, 중간체 a) 및 3-클로로-2-플루오로페닐보론산(CAS RN 352535-82-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 오일(64%). MS(ESI): m/z = 477.061 [M+H]+.
실시예 112
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2- 메탄설폰일 -에틸)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00140
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메탄설폰일-에틸)-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸) 벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 거품(36%). MS(ESI): m/z = 551.06 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 메탄설폰일 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메탄설폰일-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 무색의 거품(84%). MS(ESI): m/z = 311.02 [M+H]+.
b) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 메탄설폰일 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2-메탄설폰일-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 2-클로로페닐보론산(CAS RN 1679-18-1)으로부터 제조하였다. 생성물을 HPLC(페노메넥스 제미니 컬럼)를 이용하여 아세토나이트릴 : 물(0.05% 포름산 포함)(10: 90 내지 98 : 2)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 두 개의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 거품(67%). MS(ESI): m/z = 411.11 [M+H]+.
c)(4- 요오도 -피리딘-3-일)-(2- 메탄설폰일 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 14, 중간체 d) 및 1-브로모-2-메탄설폰일-에탄(CAS RN 16523-02-7)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연갈색 고체(11%). MS(ESI): m/z = 427.02 [M+H]+.
실시예 113
N- 메틸 -N-[6-(1H-피롤-2-일)-4-o-톨일-피리딘-3-일]-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00141
CH2Cl2(2 mL) 중의 2-{5-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-4-o-톨일-피리딘-2-일}-피롤-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(39 mg, 64.6 μmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시키고, 이후 진공 농축시켰다. 잔여물을 30 mL 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 연황색 고체(32 mg, 98%). MS(ESI): m/z = 504.151 [M+H]+.
중간체
2-{5-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )- 메틸 -아미노]-4-o-톨일-피리딘-2-일}-피롤-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, N-(6-클로로-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 12) 및 1-(3급-뷰톡시카보닐)피롤-2-보론산(CAS RN 135884-31-0)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 오일 (18%). MS(ESI): m/z = 604.202 [M+H]+.
실시예 114
3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00142
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 64 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 두 개의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS(ESI): m/z = 449.11 [M+H]+.
중간체
a) 3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 -벤조산
다이옥산(15 mL) 중의 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(1.0 g, 3.54 mmol)의 용액에 물(15 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(186 mg, 4.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반시키고, 이후 100 ml 1M 수성 HCl 및 100 mL EtOAc에 부었다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 100 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 100 mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 무색의 고체(930 mg, 98%). MS(ESI): m/z = 266.995 [M-H]-.
b) 3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
EtOAc(2 mL) 및 메탄올(2 mL) 중의 1-브로모-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤젠(0.20 g, 0.66 mmol, 콤비블록스(Combi-Blocks, Inc.)), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(20.4 mg, 0.025 mmol, CAS RN 72287-26-4) 및 NEt3(0.134 g, 0.184 mL, 1.32 mmol)로 구성되는 혼합물을 110 ℃에서 70 bar에서 탄소 모녹사이드 분위기 하에서, 20 시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 실리카겔을 첨가하였고, 갈색 현탁액을 증발시켰다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 오일(0.156 g; 83%). MS(GC_MS(EI)): m/z = 282.0 [M].
실시예 115
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2- 하이드록시 -에틸)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00143
메탄올(2.00 mL) 중의 메틸 2-(N-(4-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)-3,5-비스(트라이플루오로메틸) 벤즈아미도)아세테이트(0.15 g, 0.29 mmol, 실시예 88)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 연황색 현탁액에 NaBH4(22.0 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 2 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배로 용리하는 10g 컬럼상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 포함 분획을 합치고, 부분적으로 증발시켰으며, 이때 결정화가 시작되었다. 상층부의 연갈색 용액을 피펫으로 제거하고, 남은 고체를 고 진공 건조시켰다. 무색의 결정(0.024 g; 16%). MS(ESI): m/z = 489.08 [M+H]+.
실시예 116
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00144
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2-다이플루오로-에틸)-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 고체(0.053 g; 11%). MS(ESI): m/z = 509.07 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2-다이플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 연갈색 고체(94%). MS(ESI): m/z = 269.07 [M+H]+.
b) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2,2- 다이플루오로 -에틸)- 카르밤산 3급-뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 2-클로로페닐보론산(CAS RN 1679-18-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 오일(0.726 g; 89%). MS(ESI): m/z = 369.12 [M+H]+.
c)(2,2- 다이플루오로 -에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 2-브로모-1,1-다이플루오로에탄(CAS RN 359-07-9)으로부터 제조하였다. 연갈색 고체(0.85 g; 77%). MS(ESI): m/z = 385.02 [M+H]+.
실시예 117
N- 카바모일메틸 -N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00145
DMF(2 mL) 중의 {(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산(0.15 g, 298 μmol, 실시예 102, 중간체) 및 EDC(172 mg, 895 μmol)의 현탁액을 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(122 mg, 895 μmol, CAS RN 39968-33-7)로 처리하였고, 상온에서 20 분 동안 교반시켜서 황색 용액을 제공하였다. 암모늄 클로라이드(160 mg, 2.98 mmol) 및 DIPEA(386 mg, 521 μl, 2.98 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 또 다른 3.75 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 물로 2회, 염수로 1회 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하였고, 증발시켰다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(0.099 g; 66%). MS(ESI): m/z = 502.07 [M+H]+.
실시예 118
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 다이메틸카바모일메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00146
DMF(2 mL) 중의 {(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산(0.15 g, 298 μmol, 실시예 102, 중간체), HATU(136 mg, 358 μmol) 및 다이에틸아민 하이드로클로라이드(29.2 mg, 358 μmol)의 용액을 DIPEA(116 mg, 156 μl, 895 μmol)로 처리하였고, 상온에서 1.75 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc로 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 물로 2회, 염수로 1회 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 거품(0.127 g; 80%). MS(ESI): m/z = 530.12 [M+H]+.
실시예 119
2- 클로로 -6,N- 다이메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)- 아이소니코틴아미드
Figure pct00147
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 2-클로로-6-메틸아이소니코틴산(CAS RN 25462-85-5)으로부터, 64 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 거품(7%). MS(ESI): m/z = 352.12 [M+H]+.
실시예 120
2,6- 다이클로로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)- 아이소니코틴아미드
Figure pct00148
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 2,6-다이클로로-아이소니코틴산(CAS RN 5398-44-7)으로부터, 18 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(등용매)의 구배로 용리하는, 50g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모으고, 증발시켜서 무색의 거품을 제공하였다. 거품을 EtOAc 중에 용해시키고, 2M 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 무색의 거품(13%). MS(ESI): m/z = 372.07 [M+H]+.
실시예 121
4,6- 다이메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00149
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 4,6-다이메틸피리딘-2-카복실산(CAS RN 18088-10-3)으로부터, 64 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 오일(37%). MS(ESI): m/z = 332.18 [M+H]+.
실시예 122
4- 클로로 -6- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00150
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 4-클로로-6-메틸피리딘-2-카복실산(CAS RN 30235-19-9)으로부터 제조하였다. 무색의 고체(35%). MS(ESI): m/z = 352.12 [M+H]+.
실시예 123
4,6- 다이클로로 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00151
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 4,6-다이클로로-피리딘-2-카복실산(CAS RN 88912-25-8)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(7%). MS(ESI): m/z = 372.07 [M+H]+.
실시예 124
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 사이클로프로필 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00152
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-사이클로프로필-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템(10g 컬럼, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50) 및 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 60 : 40)의 구배)을 이용하는 두 개의 연속적인 실리카겔 크로마토그래피에 의해, 아세토나이트릴 : 물(0.05% 포름산 포함) (10 : 90 내지 98 : 2)의 구배를 이용하는 제조용 HPLC(페노메넥스 제미니 컬럼)에 의해 정제하였다. 무색의 고체(24%). MS(ESI): m/z = 485.08 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 사이클로프로필 -아민
THF(2 mL) 중의 4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(1-메톡시-사이클로프로필)-아민(0.105 g, 0.382 mmol)의 얼음-냉각 용액을 LiAlH4(14.5 mg, 0.382 mmol)로 처리하였고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 상온으로 가열시키고, 2.25 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 칼륨 나트륨 타르타르산염 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 물 및 염수로 세정하였다, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(0.074 g; 79%). MS(ESI): m/z = 245.08 [M+H]+.
b) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(1- 메톡시 - 사이클로프로필 )-아민
단계 a: MeOH(1.5 mL) 중의 4-(2-클로로페닐)피리딘-3-아민(0.3 g, 1.47 mmol)의 용액 및 AcOH(352 mg, 0.336 mL, 5.86 mmol)를 (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(294 mg, 0.338 ml, 1.69 mmol, CAS RN 27374-25-0)으로 상온에서 적하 처리하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 환류 가열시키고, 22.5 시간 동안 교반시키고, 이후 증발시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 b: THF(2 mL) 중의 NaBH4(111 mg, 2.93 mmol)의 얼음-냉각 현탁액에 보론트라이플루오로이드 다이메틸 에테르 착물(416 mg, 0.372 ml, 2.93 mmol, CAS RN 353-42-4)을 적하하였고, 백색 현탁액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물의 용액에 THF(4 mL) 중의 단계 a로부터의 조 생성물을 45 분 동안 적하하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반시킨 후, 냉각 욕조를 제거하고, 교반을 상온에서 21 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 상온으로 냉각시킨 후, 2M 수성 NaOH 용액 및 EtOAc을 첨가하였다. 15 분 동안 환류시킨 후, 생성층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이후 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 세 개의 추가적인 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(0.044 g). MS(ESI): m/z =275.10 [M+H]+.
c) 4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아민
CH2Cl2(11 mL) 중의 [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(1.08 g, 3.54 mmol)의 얼음-냉각 용액을 TFA(4.04 g, 2.73 mL)로 처리하였고, 상온에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 회전 증발기에서 제거하였고, 잔여물을 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 추출하였고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 두 번 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(0.658 g, 90%). MS(ESI): m/z = 205.05 [M+H]+.
d) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 2-클로로페닐보론산(672 mg, 4.3 mmol, CAS RN 1679-18-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 거품(1.08 g, 90%). MS(ESI): m/z = 305.11 [M+H]+.
실시예 125
(2-{(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아미노}-에틸)- 카르밤산 벤질 에스터
Figure pct00153
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, {2-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-에틸}-카르밤산 벤질 에스터 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸) 벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 고체(36%). MS(ESI): m/z = 622.13 [M+H]+.
중간체
a) {2-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-에틸}- 카르밤산 벤질 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, (2-벤질옥시카보닐아미노-에틸)-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 연갈색 거품(97%). MS(ESI): m/z = 382.13 [M+H]+.
b)(2- 벤질옥시카보닐아미노 -에틸)-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 124, 중간체 d) 및 (2-브로모-에틸)-카르밤산 벤질 에스터(CAS RN 53844-02-3)로부터, 크로마토그래피 분리를 위해 n-헵탄 : 3급-뷰틸 메틸 에테르(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 거품(53%). MS(ESI): m/z = 482.18 [M+H]+.
실시예 126
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 아이소프로필 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00154
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아이소프로필-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 황색 고체(19%). MS(ESI): m/z = 487.10 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 아이소프로필 -아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아이소프로필-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 오일(88%). MS(ESI): m/z = 247.1 [M+H]+.
b) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 아이소프로필 - 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-아이소프로필-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 2-클로로페닐보론산(CAS RN 1679-18-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 오일(85%). MS(ESI): m/z = 347.15 [M+H]+.
c)(4- 요오도 -피리딘-3-일)- 아이소프로필 - 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 2-브로모-프로판(CAS RN 75-26-3)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(53%). MS(ESI): m/z = 363.06 [M+H]+.
실시예 127
N- 메틸 -N-(6- 메틸 -4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00155
THF(2 mL) 중의 N-(6-클로로-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(0.15 g, 0.317 mmol, 실시예 12)의 용액에 메틸아연 클로라이드(0.238 mL, 0.476 mmol, THF 중의 2M 용액), 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(0.4 mL, CAS RN 80-73-9) 및 (1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 다이클로라이드(4.31 mg, 0.00635 mmol, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))를 첨가하였고, 반응물을 50 ℃(오일 배스 온도)에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 오일(0.122 g; 85%). MS(ESI): m/z = 453.14 [M+H]+.
실시예 128
3- 다이메틸설파모일 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 -벤 즈아미드
Figure pct00156
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-[(다이메틸아미노)설폰일]-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(부트 팍(Butt Park) Ltd.)으로부터 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC(페노메넥스 제미니® 컬럼) 및 아세토나이트릴 : 물(0.05% 포름산 포함) (10 : 90 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 연갈색 거품(20%). MS(ESI): m/z = 478.1 [M+H]+.
실시예 129
3- 플루오로 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00157
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 클로라이드(CAS RN 171243-30-4)로부터 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모아서 증발시켰다. 황색 고체를, HPLC(페노메넥스 제미니® 컬럼) 시스템을 이용하여 아세토나이트릴 : 물(0.05% 포름산 포함) (50 : 50 내지 95 : 5)의 구배로 용리하는, 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 연황색 고체(23%). MS(ESI): m/z = 423.113 [M+H]+.
중간체
[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 98, 중간체 b) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS 179899-07-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 오일(85%). MS(ESI): m/z = 233.108 [M+H]+.
실시예 130
N-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 플루오로 -N- 메틸 -5-트라이플루오로메틸- 벤즈아미드
Figure pct00158
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 클로라이드(CAS RN 171243-30-4)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배를 이용하여 제조하였다. 황색 고체(33%). MS(ESI): m/z = 441.103 [M+H]+.
중간체
[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 98, 중간체 b) 및 4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 870777-32-5)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연갈색 고체(91%). MS(ESI): m/z = 251.099 [M+H]+.
실시예 131
N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00159
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드(Key Organics Ltd.))으로부터 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 CH2Cl2 : EtOAc (100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 거품(61%). MS(ESI): m/z = 440.118 [M+H]+.
실시예 132
N-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 플루오로 -N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00160
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 클로라이드(CAS RN 171243-30-4)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 거품(39%). MS(ESI): m/z = 509.091 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 무색의 고체(99%). MS(ESI): m/z = 319.087 [M+H]+.
b) [4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 (실시예 85, 중간체 c) 및 4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 870777-32-5)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(79%). MS(ESI): m/z = 419.139 [M+H].
실시예 133
3- 다이메틸설파모일 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트 라이플 루오로-에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00161
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 및 3-다이메틸설파모일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(부트팍(Buttpark) Ltd.)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 CH2Cl2 : EtOAc(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 거품(42%). MS(ESI): m/z = 580.112 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 무색의 고체(94%). MS(ESI): m/z = 301.096 [M+H]+.
b) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 c) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 179899-07-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(74%). MS(ESI): m/z = 401.148 [M+H]+.
실시예 134
3- 플루오로 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00162
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(실시예 133, 중간체 a) 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 클로라이드(CAS RN 171243-30-4)로부터 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이후 제조용 HPLC을 이용하여 메탄올 : 물(10 : 90 내지 95 : 5)의 구배로 정제하였다. 무색의 고체(22%). MS(ESI): m/z = 491.099 [M+H]+.
실시예 135
N-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-3,5-비스- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00163
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게,(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 거품(21%). MS(ESI): m/z = 524.100 [M+H]+.
중간체
a)(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, (2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 연황색 고체(92%). MS(EI): m/z = 283 [M].
b)(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 c) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산(CAS RN 163105-90-6)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 오일(87%). MS(ESI): m/z = 384.154 [M+H]+.
실시예 136
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00164
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(실시예 133, 중간체 a) 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 72시간의 반응시간 이후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 CH2Cl2 : EtOAc(100 : 0 내지 85 : 15)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 거품(43%). MS(ESI): m/z = 551.087 [M+H]+.
실시예 137
N-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00165
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(실시예 114, 중간체) 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 43, 중간체 a)으로부터, 5일 동안 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이후 제조용 HPLC을 이용하여 메탄올 : 물(10 : 90 내지 95 : 5)의 구배로 정제하였다. 무색의 거품(46%). MS(ESI): m/z = 501.091 [M+H]+.
실시예 138
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00166
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(실시예 129, 중간체 a) 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 72시간의 반응시간 이후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이후 제조용 HPLC을 이용하여 메탄올 : 물(10 : 90 내지 95 : 5)의 구배로 정제하였다. 무색의 거품(44%). MS(ESI): m/z = 483.099 [M+H]+.
실시예 139
N-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(2,2,2-트 라이플 루오로-에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00167
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(실시예 132, 중간체 a) 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 72시간의 반응시간 이후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 CH2Cl2 : EtOAc(100 : 0 내지 85 : 15)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 거품(21%). MS(ESI): m/z = 569.077 [M+H]+.
실시예 140
N-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 다이메틸설파모일 -N-(2,2,2-트 라이 플루오로-에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00168
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(실시예 132, 중간체 a) 및 3-다이메틸설파모일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(버트파크 리미티드(Buttpark Ltd.))으로부터 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 CH2Cl2 : EtOAc(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이후 제조용 HPLC을 이용하여 메탄올 : 물(10 : 90 내지 95 : 5)의 구배로 정제하였다. 연갈색 거품(13%). MS(ESI): m/z = 598.104 [M+H]+.
실시예 141
3- 플루오로 -N-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00169
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게,(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(실시예 135, 중간체 a) 및 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 161622-05-5)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 고체(16%). MS(ESI): m/z = 474.104 [M+H]+.
실시예 142
3- 메탄설폰일 -N-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00170
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(실시예 135, 중간체 a) 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 72시간의 반응시간 이후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 CH2Cl2 : EtOAc(100 : 0 내지 85 : 15)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이후 제조용 HPLC을 이용하여 메탄올 : 물(10 : 90 내지 95 : 5)의 구배로 정제하였다. 연황색 거품(28%). MS(ESI): m/z = 534.090 [M+H]+.
실시예 143
3- 다이메틸설파모일 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00171
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(실시예 129, 중간체) 및 3-다이메틸설파모일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(버트파크 리미티드)으로부터, 65 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 EtOAc로 용리하는 50g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 거품(19%). MS(ESI): m/z = 512.13 [M+H]+.
실시예 144
N-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00172
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(실시예 130, 중간체) 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 23 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(38%). MS(ESI): m/z = 492.10 [M+H]+.
실시예 145
N-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-2,6-비스- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00173
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(실시예 135, 중간체 a) 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 96 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 대 50 : 50)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(41%). MS(ESI): m/z = 525.10 [M+H]+.
실시예 146
N-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00174
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(실시예 132, 중간체 a) 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 96 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 대 50 : 50)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(31%). MS(ESI): m/z = 560.08 [M+H]+.
실시예 147
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00175
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(실시예 133, 중간체 a) 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 96 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 대 50 : 50)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(44%). MS(ESI): m/z = 542.09 [M+H]+.
실시예 148
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00176
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(실시예 129, 중간체) 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸) 아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 22 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(73%). MS(ESI): m/z = 474.11 [M+H]+.
실시예 149
3- 사이아노 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00177
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-사이아노-5-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터, 94 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, EtOAc로 용리하는 10g 컬럼을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이후 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 5g 상의 두번째 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(2%). MS(ESI): m/z = 396.13 [M+H]+.
중간체
a) 3- 사이아노 -5- 트라이플루오로메틸 -벤조산
다이옥산(0.5 mL) 중의 3-사이아노-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(0.084 g, 0.367 mmol)의 용액에 물(0.5 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(19.2 mg, 0.458 mmol)를 첨가하였고, 수득된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰고, 잔여물을 다이옥산 및 10 % 수성 시트르산 용액 중에서 추출하였고, 생성 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 연갈색 고체(0.09 g; 98%). MS(ESI): m/z = 214.01 [M-H]-.
b) 3- 사이아노 -5- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 114, 중간체 b와 유사하게, 3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(CAS RN 691877-03-9)로부터 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 대 50 : 50)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(51%). MS(GC-MS(EI)): m/z = 229 [M].
실시예 150
N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00178
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (4-o-톨일-피리딘-3-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 23시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(26%). MS(ESI): m/z = 508.11 [M+H]+.
중간체
a)(4-o-톨일-피리딘-3-일)-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 및 2-메틸페닐보론산(CAS RN 16419-60-6)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 고체(91%). MS(ESI): m/z = 267.11 [M+H]+.
b)(4- 요오도 -피리딘-3-일)-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 c)로부터 제조하였다. 무색의 고체(98%). MS(ESI): m/z = 302.96 [M+H]+.
실시예 151
N-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-2,6-비스- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00179
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 25 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(38%). MS(ESI): m/z = 512.08 [M+H]+.
중간체
[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아민
표제 화합물을 (4-요오도-피리딘-3-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(실시예 150, 중간체 b) 및 2-플루오로페닐보론산(CAS RN 1193-03-9)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 고체(85%). MS(ESI): m/z = 271.09 [M+H]+.
실시예 152
N- 메틸 -3- 모폴린 -4-일-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00180
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-모폴린-4-일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS RN 250682-08-7)으로부터, 5일 동안의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(12%). MS(ESI): m/z = 456.188 [M+H]+.
실시예 153
N-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-2,6-비스- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00181
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 68 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(57%). MS(ESI): m/z = 524.10 [M+H]+.
중간체
a)(2,2- 다이플루오로 -에틸)-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)-아민 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 179899-07-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 고체(78%). MS(ESI): m/z = 283.18 [M+H]+.
b)(2,2- 다이플루오로 -에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 116, 중간체 c)로부터 제조하였다. 황백색의 고체(98%). MS(ESI): m/z = 284.97 [M+H]+.
실시예 154
N-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-N-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00182
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 66 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 대 50 : 50)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(66%). MS(ESI): m/z = 542.09 [M+H]+.
중간체
(2,2- 다이플루오로 -에틸)-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)-아민(실시예 153, 중간체 b) 및 4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 870777-32-5)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 고체(73%). MS(ESI): m/z = 301.10 [M+H]+.
실시예 155
N-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-N-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-2,6- 비스 -트라이플루오로메틸- 아이소니코틴아미드
Figure pct00183
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 68 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(44%). MS(ESI): m/z = 494.09 [M+H]+.
중간체
(2,2- 다이플루오로 -에틸)-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)-아민(실시예 153, 중간체 b) 및 2-플루오로페닐보론산(CAS RN 1193-03-9)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(87%). MS(ESI): m/z = 252.1 [M+H]+.
실시예 156
N-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-N-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00184
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 67 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(64%). MS(ESI): m/z = 507.11 [M+H]+.
중간체
(2,2- 다이플루오로 -에틸)-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)-아민(실시예 153, 중간체 b) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산(CAS RN 163105-90-6)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(83%). MS(ESI): m/z = 266.11 [M+H]+.
실시예 157
N-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00185
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 68 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(34%). MS(ESI): m/z = 490.11 [M+H]+.
중간체
(2,2- 다이플루오로 -에틸)-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (2,2-다이플루오로-에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)-아민(실시예 153, 중간체 b) 및 2-메틸페닐보론산(CAS RN 16419-60-6)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(93%). MS(ESI): m/z = 248.1 [M+H]+.
실시예 158
N-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2- 메탄설폰일 -에틸)-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00186
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메탄설폰일-에틸)-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸) 아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 15 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 갈색 고체(42%). MS(ESI): m/z = 584.09 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 메탄설폰일 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2-메탄설폰일-에틸)-아민 및 4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 870777-32-5)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 CH2Cl2 : 메탄올(100 : 0 내지 85 : 15)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 거품(76%). MS(ESI): m/z = 343.09 [M+H]+.
b)(4- 요오도 -피리딘-3-일)-(2- 메탄설폰일 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게,(4-요오도-피리딘-3-일)-(2-메탄설폰일-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 112, 중간체 c)로부터 제조하였다. 황백색의 고체(98%). MS(ESI): m/z = 326.97 [M+H]+.
실시예 159
N-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2- 메탄설폰일 -에틸)-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00187
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메탄설폰일-에틸)-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 15 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황백색의 고체(38%). MS(ESI): m/z = 536.09 [M+H]+.
중간체
[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 메탄설폰일 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2-메탄설폰일-에틸)-아민(실시예 158, 중간체 b) 및 2-플루오로페닐보론산(CAS RN 1193-03-9)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 CH2Cl2 : 메탄올(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 고체(85%). MS(ESI): m/z = 295.09 [M+H]+.
실시예 160
N-(2- 메탄설폰일 -에틸)-N-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00188
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2-메탄설폰일-에틸)-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 15 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(14%). MS(ESI): m/z = 549.10 [M+H]+.
중간체
(2- 메탄설폰일 -에틸)-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2-메탄설폰일-에틸)-아민(실시예 158, 중간체 b) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산(CAS RN 163105-90-6)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 CH2Cl2 : 메탄올(100 : 0 내지 85 : 15)의 구배를 사용하여 제조하였다. 갈색 고체(89%). MS(ESI): m/z = 308.11 [M+H]+.
실시예 161
N- 사이아노메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00189
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (4-o-톨일-피리딘-3-일아미노)-아세토나이트릴 및 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS RN 725-89-3)으로부터, 18 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모으고, 현탁액이 형성될 때까지 증발시켰다. 무색의 고체를 여과시켰고, 소량의 EtOAc : n-헵탄(1 : 6)의 혼합물로 세정하였다. 무색의 고체(37%). MS(ESI): m/z = 464.12 [M+H]+.
중간체
a)(4-o-톨일-피리딘-3- 일아미노 )- 아세토나이트릴
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일아미노)-아세토나이트릴 및 2-메틸페닐보론산(CAS RN 16419-60-6)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연갈색 고체(48%). MS(ESI): m/z = 224.12 [M+H]+.
b)(4- 요오도 -피리딘-3- 일아미노 )- 아세토나이트릴
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 사이아노메틸-(4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 두 개의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 오일(62%). MS(ESI): m/z = 259.97 [M+H]+.
c) 사이아노메틸 -(4-요오도-피리딘-3-일)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 브로모아세토나이트릴(CAS RN 590-17-0)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 오일(95%). MS(ESI): m/z = 360.02 [M+H]+.
실시예 162
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2- 메탄설폰일 -에틸)-2,6-비스- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00190
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메탄설폰일-에틸)-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 17 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 두 번째 크로마토그래피(제조용 HPLC(페노메넥스 제미니® 컬럼)에 의해, 아세토나이트릴 : 물(0.05% 포름산 포함)(10: 90 내지 98 : 2)의 구배)를 이용하여 목적 생성물을 황백색의 거품(10%)으로서 제공하였다. MS(ESI): m/z = 566.10 [M+H]+.
중간체
[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 메탄설폰일 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2-메탄설폰일-에틸)-아민(실시예 158, 중간체 b) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐-보론산(CAS RN 179899-07-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 CH2Cl2 : 메탄올(100 : 0 내지 85 : 15)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 거품(55%). MS(ESI): m/z = 325.10 [M+H]+.
실시예 163
N-(2- 메탄설폰일 -에틸)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00191
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2-메탄설폰일-에틸)-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 17 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 두 번째 크로마토그래피(제조용 HPLC(페노메넥스 제미니® 컬럼)에 의해, 아세토나이트릴 : 물(0.05% 포름산 포함)(10: 90 내지 98 : 2)의 구배)를 이용하여 목적 생성물을 황백색의 거품(10%)으로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 532.11 [M+H]+.
중간체
(2- 메탄설폰일 -에틸)-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2-메탄설폰일-에틸)-아민(실시예 158, 중간체 b) 및 2-메틸페닐보론산(CAS RN 16419-60-6) 으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 CH2Cl2 : 메탄올(100 : 0 내지 85 : 15)의 구배를 사용하여 제조하였다. 갈색 오일(85%). MS(ESI): m/z = 291.12 [M+H]+.
실시예 164
3-아미노-N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00192
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, {3-[메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-카바모일]-5-트라이플루오로메틸-페닐}-카르밤산 3급-뷰틸 에스터으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(94%). MS(ESI): m/z = 386.147 [M+H]+.
중간체
a) {3-[ 메틸 -(4-o-톨일-피리딘-3-일)- 카바모일 ]-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 }- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-3급-뷰톡시카보닐아미노-5-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 60)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 고체(4%). MS(ESI): m/z = 486.20 [M+H]+.
b) 3-3급- 뷰톡시카보닐아미노 -5- 트라이플루오로메틸 -벤조산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, 3-3급-뷰톡시카보닐아미노-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS(ESI): m/z = 304.0809 [M-H]-.
c) 3-3급- 뷰톡시카보닐아미노 -5- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
CH2Cl2 (30 mL) 중의 3-아미노-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(2 g, 9.13 mmol, CAS RN 22235-25-2)의 용액에 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트(1.99 g, 9.13 mmol, CAS RN 24424-99-5) 및 DMAP(1.11 g, 9.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 상온에서 2 시간 동안 교반시켰고, 반응 혼합물을 실리카겔로 처리하고, 진공 농축시키고, MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(76%). MS(GC_MS(EI)): 319.1(M+).
실시예 165
N-(2- 사이아노 -에틸)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00193
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 3-(4-o-톨일-피리딘-3-일아미노)-프로피온나이트릴 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 725-89-3)으로부터, 19 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 두 개의 실리카겔 크로마토그래피(각각 10 g 및 5 g 컬럼)에 의해 정제하였다. 무색의 고체(2%). MS(ESI): m/z = 478.13 [M+H]+.
중간체
a) 3-(4-o-톨일-피리딘-3- 일아미노 )- 프로피온나이트릴
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 3-(4-요오도-피리딘-3-일아미노)-프로피온나이트릴 및 2-메틸페닐보론산(CAS RN 16419-60-6)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 고체(81%). MS(ESI): m/z = 238.13 [M+H]+.
b) 3-(4- 요오도 -피리딘-3- 일아미노 )- 프로피온나이트릴
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, (2-사이아노-에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 두 개의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(75%). MS(ESI): m/z = 273.98 [M+H]+.
c)(2- 사이아노 -에틸)-(4-요오도-피리딘-3-일)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 3-브로모 프로피온나이트릴(CAS RN 2417-90-5)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 오일(92%). MS(ESI): m/z = 374.1 [M+H]+.
실시예 166
N-[4-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00194
표제 화합물을, 실시예 73과 유사하게, N-(4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 98, 중간체 a) 및 트라이플루오로-메탄설폰산 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 에스터(CAS RN 188975-30-6)로부터 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(56%). MS(ESI): m/z = 431.177 [M+H]+.
실시예 167
N-[4-(2,3- 다이메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00195
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2,3-다이메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 고체(72%). MS(ESI): m/z = 485.127 [M+H]+.
중간체
[4-(2,3- 다이메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 98, 중간체 b) 및 2,3-다이메톡시페닐보론산(CAS RN 28611-39-4)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 고체(79%). MS(ESI): m/z = 245.128 [M+H]+.
실시예 168
N-[4-(2-에틸- 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00196
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2-에틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 고체(54%). MS(ESI): m/z = 453.139 [M+H]+.
중간체
[4-(2-에틸- 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 36, 중간체 b) 및 2-에틸페닐보론산(CAS RN 90002-36-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배를 이용하여 연황색 고체(87%). MS(ESI): m/z = 213.138 [M+H]+.
실시예 169
2- 클로로 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -6- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00197
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(실시예 129, 중간체) 및 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴산(문헌[F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798]과 유사하게 제조됨)으로부터, 18 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 두 개의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(26%). MS(ESI): m/z = 440.08 [M+H]+.
실시예 170
3- 다이메틸설파모일 -N-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00198
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, (2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(실시예 135, 중간체 a) 및 3-다이메틸설파모일-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 74와 유사하게, 3-다이메틸설파모일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(버트파크 리미티드)으로부터 제조됨)로부터 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 최종 크로마토그래피는 제조용 HPLC(페노메넥스 제미니 컬럼)과 아세토나이트릴 : 물(0.05% 포름산 포함)(10: 90 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 표제 생성물을 무색의 고체(24%)로서 제공하였다. MS(ESI): m/z = 563.12 [M+H]+.
실시예 171
2- 클로로 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-6- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00199
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴산(문헌[F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798]과 유사하게 제조됨)으로부터, 66 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 두 개의 실리카겔 크로마토그래피(각각 10 g 컬럼 상, 크로마토그래피를 위해 첫 번째는 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배, 두 번째는 EtOAc를 이용함)에 의해 정제하였고, 이후 제조용 HPLC(페노메넥스 제미니 컬럼, 아세토나이트릴 : 물(0.05% 포름산 포함)(10: 90 내기 98 : 2)의 구배)을 이용하여 정제하였다. 무색의 거품(49%). MS(ESI): m/z = 406.09 [M+H]+.
실시예 172
[[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-아미노]-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00200
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스터 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 80)의 구배를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(30%). MS(ESI): m/z = 559.096 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스터 및 4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 870777-32-5)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 오일(82%). MS(ESI): m/z = 309.104 [M+H]+.
b)(4- 요오도 -피리딘-3- 일아미노 )-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [3급-뷰톡시카보닐-(4-요오도-피리딘-3-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터를 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(91%). MS(ESI): m/z = 292.980 [M+H]+.
c) [3급- 뷰톡시카보닐 -(4-요오도-피리딘-3-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게,(4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 브로모-아세트산 메틸 에스터(CAS RN 96-32-2)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 오일(96%). MS(ESI): m/z = 393.030 [M+H]+.
실시예 173
{(2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -피리딘-4- 카보닐 )-[4-(4,5- 다이플루오로 -2-메톡시- 페닐 )-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00201
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스터(실시예 172, 중간체 a) 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 오가닉스 리미티드)으로부터, 72시간의 반응후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 80)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(48%). MS(ESI): m/z = 550.102 [M+H]+.
실시예 174
N-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-N-(4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일)-2,6-비스( 트라이플루오로메틸)아이소니코 틴아미드
Figure pct00202
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, {(2,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-4-카보닐)-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc : 메탄올(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 거품(63%). MS(ESI): m/z = 535.100 [M+H]+.
중간체
{(2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -피리딘-4- 카보닐 )-[4-(4,5- 다이플루오로 -2-메톡시- 페닐 )-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, {(2,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-4-카보닐)-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터(실시예 173)로부터 제조하였다. 연황색 고체(99%). MS(ESI): m/z = 536.085 [M+H]+.
실시예 175
N-[4-(2- 사이아노메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00203
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [2-(3-메틸아미노-피리딘-4-일)-페닐]-아세토나이트릴 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 725-89-3)으로부터, 5일 동안의 반응 후 제조하였다. 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이후 두 번째 크로마토그래피를, 제조용 HPLC(페노메넥스 제미니)® 컬럼), 메탄올 : 물(10 : 90 내지 95 : 5)의 구배)을 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(3%). MS(ESI): m/z = 464.118 [M+H]+.
중간체
[2-(3- 메틸아미노 -피리딘-4-일)- 페닐 ]- 아세토나이트릴
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 98, 중간체 b) 및 [2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세토나이트릴(CAS RN 325141-71-7)로부터, 6일 동안의 반응 후에, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 고체(69%). MS(ESI): m/z = 224.118 [M+H]+.
실시예 176
{(2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -피리딘-4- 카보닐 )-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 -페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00204
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스터 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 72시간의 반응 이후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(46%). MS(ESI): m/z = 532.109 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스터 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 179899-07-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 오일(73%). MS(ESI): m/z = 291.113 [M+H]+.
b)(4- 요오도 -피리딘-3- 일아미노 )-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [3급-뷰톡시카보닐-(4-요오도-피리딘-3-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터로부터 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(91%). MS(ESI): m/z = 292.980 [M+H]+.
c) [3급- 뷰톡시카보닐 -(4-요오도-피리딘-3-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게,(4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 브로모-아세트산 메틸 에스터(CAS RN 96-32-2) 로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 오일(96%). MS(ESI): m/z = 393.030 [M+H]+.
실시예 177
N- 카바모일메틸 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00205
표제 화합물을, 실시예 117와 유사하게, {(2,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-4-카보닐)-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산으로부터, 크로마토그래피 분리를 위해 n-헵탄 : EtOAc : 메탄올(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(79%). MS(ESI): m/z = 517.110 [M+H]+.
중간체
{(2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -피리딘-4- 카보닐 )-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 -페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, {(2,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-4-카보닐)-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터(실시예 176)로부터 제조하였다. 연황색 고체(99%). MS(ESI): m/z = 518.094 [M+H]+.
실시예 178
메틸 2-(3-(N,N- 다이메틸설파모일 )-N-(2- 메톡시 -3,4'- 바이피리딘 -3'-일)-5-(트 라이플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )아세테이트
Figure pct00206
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일아미노)-아세트산 메틸 에스터 및 3-다이메틸설파모일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(버트파크 리미티드)으로부터, 72시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모으고, 증발시켰고, 잔여물을 30 mL 1M 수성 HCl 및 30 mL EtOAc에 부었다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 1M 수성 HCL 30mL로 2회 세정하였고, 이후 30mL 염수로 세정하였고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 연황색 고체(30%). MS(ESI): m/z = 553.135 [M+H]+.
중간체
(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'- 일아미노 )-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스터(실시예 176, 중간체 b) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산(CAS RN 163105-90-6)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 오일(73%). MS(ESI): m/z = 274.119 [M+H]+.
실시예 179
N- 카바모일메틸 -3- 다이메틸설파모일 -N-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00207
표제 화합물을, 실시예 117와 유사하게, [(3-다이메틸설파모일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-아미노]-아세트산(0.35 mol% NEt3)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc : 메탄올(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(81%). MS(ESI): m/z = 537.107 [M-H]-.
중간체
[(3- 다이메틸설파모일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-아미노]-아세트산, 트라이에틸아민 염(1 : 0.35)
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, 메틸 2-(3-(N,N-다이메틸설파모일)-N-(2-메톡시-3,4'-바이피리딘-3'-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미도)아세테이트로부터 제조하였다. 메탄올 : 0.1% NEt3을 포함하는 물 (80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하는 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 정제하였다. 무색의 고체(75%). MS(ESI): m/z = 537.107 [M-H]-.
실시예 180
[(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00208
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일아미노)-아세트산 메틸 에스터(실시예 178, 중간체) 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 72시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모아서 증발시켰다. 남은 고체를 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 메탄올 : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 연황색 거품(32%). MS(ESI): m/z = 524.108 [M+H]+.
실시예 181
N- 카바모일메틸 -3- 메탄설폰일 -N-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00209
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, [(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-아미노]-아세트산으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc : 메탄올(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(72%). MS(ESI): m/z = 509.109 [M+H]+.
중간체
[(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-아미노]-아세트산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, [(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터로부터 제조하였다. 무색의 고체(76%). MS(ESI): m/z = 510.092 [M+H]+.
실시예 182
메틸 2-(N-(2- 메톡시 -3,4'- 바이피리딘 -3'-일)-2,6-비스( 트라이플루오로메틸 )아이소니코틴아미도)아세테이트
Figure pct00210
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, (2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일아미노)-아세트산 메틸 에스터(실시예 178, 중간체) 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 48 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(55%). MS(ESI): m/z = 515.114 [M+H]+.
실시예 183
N-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-N-(2- 메톡시 -3,4'- 바이피리딘 -3'-일)-2,6-비스( 트라이플루오로메틸 )- 아이소니코틴아미드
Figure pct00211
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, [(2,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-4-카보닐)-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-아미노]-아세트산으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc : 메탄올(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 거품(80%). MS(ESI): m/z = 500.114 [M+H]+.
중간체
[(2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -피리딘-4- 카보닐 )-(2- 메톡시 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-아미노]-아세트산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, 메틸 2-(N-(2-메톡시-3,4'-바이피리딘-3'-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미도)아세테이트(실시예 182)로부터 제조하였다. 연황색 거품(99%). MS(ESI): m/z = 501.099 [M+H]+.
실시예 184
N- 메틸 -3-나이트로-N-(4-o- 톨일피리딘 -3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아미드
Figure pct00212
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-나이트로-5-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS RN 328-80-3)으로부터, 48 시간의 반응 후 제조하였다. 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모으고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 30mL 1M 수성 HCl 및 30mL EtOAc에 용해하고, 생성 층들을 분리시켰다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 1M 수성 HCl 30mL로 2회 세정하였고, 30mL 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 연황색 고체(66%). MS(ESI): m/z = 416.121 [M+H]+.
실시예 185
N- 메틸 -3-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00213
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산(셀레나 케미칼즈 인코포레이티드(Selena Chemicals Inc.))으로부터, 120 시간의 반응 후 제조하였다. 생성물을, HPLC(페노메넥스 제미니® 컬럼)에 의해 아세토나이트릴 : 물(0.05% 포름산 포함)(10 : 90 내지 98 : 2)의 구배로 용리하는, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(2%). MS(ESI): m/z = 454.17 [M+H]+.
실시예 186
[[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-아미노]-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00214
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스터(실시예 176, 중간체 a) 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모아서 증발시켰다. 잔여물을 30mL 1M 수성 HCl 및 30mL EtOAc에 용해하였고, 생성 층들을 분리시켰다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 1M 수성 HCl 30mL로 2회 세정하였고, 30mL 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 남은 연황색 고체를 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 메탄올 : 0.05% 포름산 포함 물(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 용리하였다. 무색의 고체(20%). MS(ESI): m/z = 504.104 [M+H]+.
실시예 187
N- 카바모일메틸 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00215
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, [[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc : 메탄올(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(77%). MS(ESI): m/z = 526.104 [M+H]+.
중간체
[[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-아미노]-아세트산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, [[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터(실시예 186)으로부터 제조하였다. 무색의 고체(100%). MS(ESI): m/z = 527.089 [M+H]+.
실시예 188
{(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00216
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스터(실시예 172, 중간체 a) 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 725-89-3)으로부터 72시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모으고, 증발시켰고, 잔여물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 메탄올 : 0.05% 포름산 포함 물(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(10%). MS(ESI): m/z = 549.105 [M+H]+.
실시예 189
N- 카바모일메틸 -N-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3,5-비스- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00217
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, {(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc : 메탄올(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(100%). MS(ESI): m/z = 534.105 [M+H]+.
중간체
{(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, {(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터(실시예 188)로부터 제조하였다. 연황색 고체(98%). MS(ESI): m/z = 535.089 [M+H]+.
실시예 190
4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 -(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00218
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 4,6-비스(트라이플루오로메틸)-2-피리딘카복실산(바이오넷 리서치(Bionet Research))으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연갈색 오일(66%). MS(ESI): m/z = 440.12 [M+H]+.
실시예 191
N-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2- 메탄설폰일 -에틸)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00219
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메탄설폰일-에틸)-아민(실시예 159, 중간체) 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 725-89-3)으로부터, 40 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 2개의 실리카겔 크로마토그래피(각각 10g 컬럼, 5g 컬럼을 이용함)를 이용하여, MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)상에서 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 제조하였다. 수득된 갈색 고체를 3급-뷰틸 메틸 에테르에 현탁시키고, 여과하였고, 3급-뷰틸 메틸 에테르로 세정하여 표제 화합물을 황백색의 고체(8%)로서 제공하였다. MS(ESI): m/z = 535.09 [M+H]+.
실시예 192
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2- 메탄설폰일 -에틸)-3,5-비스- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00220
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메탄설폰일-에틸)-아민(실시예 162, 중간체) 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS RN 725-89-3)으로부터, 40 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 두 개의 실리카겔 크로마토그래피에 의해, MPLC 시스템(ISCO)을 사용하여, 각각 10 g 및 5 g 컬럼을 사용하여, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 세 번째 크로마토그래피는, 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)을 이용하여 메탄올 : 물(0.05% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배로 용리하며, 생성물을 무색의 고체(4%)로서 제공하였다. MS(ESI): m/z = 565.10 [M+H]+.
실시예 193
N-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-N-(4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일)-3-( 메틸설폰일 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아미드
Figure pct00221
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, [[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc : 메탄올(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배를 이용하여 제조하였다. 무색의 고체(78%). MS(ESI): m/z = 588.0868 [M+HCOO]-.
중간체
[[4-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-아미노]-아세트산, 트라이에틸아민 염(1 : 0.4)
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, [[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터(실시예 172)로부터 제조하였다. 생성 화합물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 메탄올 : 0.1% NEt3을 포함하는 물(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(53%). MS(ESI): m/z = 545.079 [M+H]+.
실시예 194
2- 메탄설폰일 -N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-6- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00222
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, N-메틸-4-o-톨일피리딘-3-아민(실시예 1, 중간체 a) 및 2-메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴산으로부터, 22 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(ISCO)를 이용하여 EtOAc를 용리제로서 용리하는 50g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모으고, 증발시키고 남은 연갈색 거품을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 메탄올 : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 정제하였다. 무색의 고체(40%). MS(ESI): m/z = 450.11 [M+H]+.
중간체
a) 2- 메탄설폰일 -6- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴산
메탄올(0.6 mL) 및 물(0.6 mL) 중의 옥손®의 얼음-냉각 현탁액 (525 mg, 854 μmol, CAS RN 10058-23-8)에 메탄올(1.2 mL) 중의 2-메틸설파닐-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴산(0.09 g, 341 μmol)의 용액을 적하하였고, 반응 혼합물을 얼음-배스에 2 시간 동안 교반시켰다. 상온에서 또 다른 4.5 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 물, 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 무색의 고체(0.106 g; 98%). 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): m/z = 267.99 [M-H]-.
b) 2- 메틸설파닐 -6- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴산
THF(5 mL) 중의 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(0.1 g, 443 μmol, 문헌[F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798]에 따라 제조됨)의 현탁액에 나트륨 티오메톡사이드(155 mg, 2.22 mmol, CAS RN 50615-16-2)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃(오일 배스 온도)로 15 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc(5 mL) 및 1M 수성 HCl(2 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반시키고, 생성층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 목적 화합물을 황백색의 고체로서 제공하였고(0.105 g; 99%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): m/z = 236.01 [M-H]-.
실시예 195
메틸 2-(N-(4-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )피리딘-3-일)-2,6-비스( 트라이플루오로메틸 ) 아이소니코틴아미도 )아세테이트
Figure pct00223
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스터 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 72시간 동안의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(48%). MS(ESI): m/z = 532.109 [M+H]+.
중간체
[4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 4-요오도-피리딘-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스터(실시예 176, 중간체 b) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산(CAS RN 78495-63-3)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 오일(34%). MS(GC_MS(TIC): m/z = 290.1 [M+ . ].
실시예 196
메틸 2-(N-(4-(2- 플루오로페닐 )피리딘-3-일)-2,6-비스( 트라이플루오로메틸 )아이소니코틴아미도)아세테이트
Figure pct00224
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스터 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 72시간의 반응시간 이후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(39%). MS(ESI): m/z = 502.099 [M+H]+.
중간체
[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스터(실시예 176, 중간체 b) 및 2-플루오로페닐보론산(CAS RN 1193-03-9)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 황백색의 고체(37%). MS(ESI): m/z = 261.104 [M+H]+.
실시예 197
N- 카바모일메틸 -N-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00225
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, {(2,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-4-카보닐)-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산으로부터 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(Flashmaster(플래쉬매스터)를 이용하여 n-헵탄 : EtOAc : 메탄올(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(74%). MS(ESI): m/z = 487.099 [M+H]+.
중간체
{(2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -피리딘-4- 카보닐 )-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, {(2,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-4-카보닐)-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터(실시예 196)로부터 제조하였다. 백색 고체(89%). MS(ESI): m/z = 488.083 [M+H]+.
실시예 198
2- 클로로 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-6- 메톡시 -N- 메틸 -아이소니코틴아미드
Figure pct00226
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(실시예 129, 중간체) 및 2-클로로-6-메톡시-아이소니코틴산(CAS RN 15855-06-8)으로부터 제조하였다. 무색의 고체(21%). MS(ESI): m/z = 402.10 [M+H]+.
실시예 199
N- 카바모일메틸 -N-[4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00227
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, {(2,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-4-카보닐)-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산으로부터 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(플래쉬매스터)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc : 메탄올(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(78%). MS(ESI): m/z = 517.109 [M+H]+.
중간체
{(2,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -피리딘-4- 카보닐 )-[4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 -페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, {(2,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-4-카보닐)-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터(실시예 195)로부터 제조하였다. 백색 고체(99%). MS(ESI): m/z = 518.094 [M+H]+.
실시예 200
N- 옥세탄 -3-일-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00228
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, 옥세탄-3-일-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CAS RN 1271-19-8)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 농도 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 고체(34%). MS(ESI): m/z = 481.13 [M+H]+.
중간체
a) 옥세탄 -3-일-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아민
메탄올(2 mL) 중의 4-o-톨일피리딘-3-아민(0.125 g, 678 μmol) 및 옥세탄-3-온(147 mg, 2.04 mmol, CAS RN 6704-31-0)의 용액을 아연 클로라이드(370 mg, 2.71 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 살짝 가열하였고, 용액이 형성되었다. 이후, 분자체 4Å(100 mg, 678 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 19 시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 옥세탄-3-온(147 mg, 2.04 mmol)의 배취를 첨가하고, 반응 혼합물을 또 다른 24 시간 동안 다시 가열 환류 시키고, 아연 클로라이드(185 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 또 다른 2 시간 동안 교반시킨 후, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(128 mg, 2.04 mmol, CAS RN 25895-60-7)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 상온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 혼합물을 규조토 상에서 여과시켰다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 황백색 거품(0.072 g; 42%). MS(ESI): m/z = 241.13 [M+H]+.
b) 4-o- 톨일피리딘 -3-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게,(4-o-톨일-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 갈색 고체(100%). MS(ESI): m/z = 185.1 [M+H]+.
a)(4-o-톨일-피리딘-3-일)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 2-메틸페닐보론산(CAS RN 16419-60-6)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연갈색 고체(94%). MS(ESI): m/z = 285.16 [M+H]+.
실시예 201
N-[6- 클로로 -4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00229
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 17 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(ISCO) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 침전이 형성되었다. 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 소량의 EtOAc : n-헵탄(1 : 4)의 혼합물로 3회 세정하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다(61%). MS(ESI): m/z = 517.06 [M+H]+.
중간체
a) [6- 클로로 -4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(WO2006013050로부터 제조됨) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 179899-07-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(81%). MS(ESI): m/z = 267.07 [M+H]+.
실시예 202
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00230
THF(2 mL) 중의 N-(6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.1 g, 0.193 mmol, 실시예 201)의 용액에 메틸아연 클로라이드(0.145 mL, 0.29 mmol, THF 중의 2M 용액, CAS RN 5158-46-3), 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(0.4 mL, CAS RN 80-73-9) 및 (1,3-비스(2,6-다이아이소프로필-페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 다이클로라이드(PEPPSI-IPr, 2.63 mg, 3.87 μmol, 알드리치(Aldrich))를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이후 10% 수성 시트르산 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 MPLC시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이후 두 번째 크로마토그래피로, 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)을 사용하여 메탄올 : 물(0.1% 포름산 포함)(20 : 80 내지 98 : 2)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(0.073 g; 76%). MS(ESI): m/z = 497.11 [M+H]+.
실시예 203
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2-옥소- 뷰틸 )-2,6- 비스 -트라이플루오로메틸- 아이소니코틴아미드
Figure pct00231
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 1-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-부탄-2-온 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 24 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 5 g 컬럼 상에서 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였고, 이후 두 번째 크로마토그래피를 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)을 이용하고, 메탄올 : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였고. 무색의 고체(10%). MS(ESI): m/z = 530.130 [M+H]+.
중간체
a) 1-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-부탄-2-온
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 1-(4-요오도-피리딘-3-일아미노)-부탄-2-온 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 179899-07-1)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 황색 오일(43%). MS(ESI): m/z = 289.134 [M+H]+.
b) 1-(4- 요오도 -피리딘-3- 일아미노 )-부탄-2-온
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2-옥소-뷰틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해, MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(95%). MS(ESI): m/z = 290.999 [M+H]+.
c)(4- 요오도 -피리딘-3-일)-(2-옥소- 뷰틸 )- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 1-브로모-부탄-2-온(CAS RN 816-40-0)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연갈색 고체(85%). MS(ESI): m/z = 391.051 [M+H]+.
실시예 204
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(2-옥소- 뷰틸 )-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00232
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 1-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-부탄-2-온(실시예 203, 중간체 a) 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 24 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후 두 번째 크로마토그래피를 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)을 이용하여 메탄올 : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연적색 거품(13%). MS(ESI): m/z = 539.126 [M+H]+.
실시예 205
N-[4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00233
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 18 시간의 반응 후 제조하였다. 잔여물을 20 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해, MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드) 을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 세정하였다. 백색 고체(58%). MS(ESI): m/z = 483.100 [M+H]+.
중간체
[4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 36, 중간체 b) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산(CAS RN 78495-63-3)으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배를 이용하여 제조하였다. 연황색 오일(65%). MS(ESI): m/z = 233.109 [M+H]+.
실시예 206
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-2- 메톡시 -N- 메틸 -6- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00234
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(실시예 129, 중간체) 및 2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴산으로부터, 64 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였고, 이후 두 개의 크로마토그래피를 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)을 이용하여, 메탄올 : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배 용리제로서 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(33%). MS(ESI): m/z = 436.13 [M+H]+.
중간체
2- 메톡시 -6- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴산
메탄올(2 mL) 중의 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(0.15 g, 665 μmol, 문헌[F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798]에 의해 제조됨)의 용액에 나트륨 메톡사이드(79.0 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 5 시간 동안 환류시켰다. 또 다른 287 mg(5.32 mmol) 나트륨 메톡사이드를 첨가하였고, 백색의 현탁액을 환류 온도에서 밤새 교반시켰다. 23 시간 이후, 상기 현탁액을 상온으로 냉각시키고 포화 1M HCl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서 목적 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다(0.133 g; 90%). MS(ESI): m/z = 220.02 [M-H]-.
실시예 207
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메틸 )-2,6-비스- 트라이플루오로메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00235
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸) 아이소니코틴산(키 올가닉스 리미티드)으로부터, 16 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해, MPLC 시스템 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였고, 두 번째 크로마토그래피를 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)를 이용하고 메탄올 : 물(0.1% 포름산 포함)(20 : 80 내지 98 : 2)을 용리제로서 정제하였다. 무색의 고체(12%). MS(ESI): m/z = 544.15 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메틸 )-아민
2,2,2-트라이플루오로에탄올(3.0 mL) 중의 3급-뷰틸 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)카바메이트(0.3 g, 745 μmol)의 용액을 마이크로파 오븐내에 150 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해, MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였고, 목적 화합물을 연갈색 오일로서 제공하였다(0.111 g; 49%). MS(ESI): m/z = 303.1 [M+H]+.
b) 3급- 뷰틸 4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일((3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸) 카바메이트
DME(10 mL) 중의 (4-요오도-피리딘-3-일)-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(0.878 g, 2.17 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(424 mg, 2.5 mmol, CAS RN 179899-07-1) 및 2M 수성 Na2CO3 용액(2.77 mL, 5.54 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 상온에서 교반시킨 후, 팔라듐(II) 아세테이트(24.4 mg, 0.109 mmol, CAS RN 3375-31-3) 및 트라이페닐포스핀 중합체 바운드(73.0 mg, 0.217 mmol, CAS RN 39319-11-4)가 첨가되었고, 반응물을 환류 온도(90 ℃ 오일 배스 온도)에서 22 시간 동안 교반시켰다. 또 다른 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(111 mg, 0.652 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 또 다른 4 시간 동안 교반시켰고, 또 다른 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(111 mg, 0.652 mmol)을 첨가하였다. 환류 온도에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(0.784 g; 89%). MS(ESI): m/z = 403.20 [M+H]+.
(4- 요오도 -피리딘-3-일)-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메틸 )- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게,(4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 3-클로로메틸-3-메틸-옥세탄(CAS RN8 22-48-0)으로부터 제조하였다. 상온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 또 다른 NaH(75.0 mg, 1.72 mmol) 및 3-(클로로메틸)-3-메틸옥세탄(207 mg, 1.72 mmol)을 첨가하였고, 교반을 60 ℃ 에서 64 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물 염수로 1회 세정하고, 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하여 목적 화합물을 황백색의 고체로서 제공하였다(0.888 g; 70%). MS(ESI): m/z = 405.07 [M+H]+.
실시예 208
N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -N-[4-(1,3,5- 트라이메틸 -1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]- 벤즈아미드
Figure pct00236
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 1,3,5-트라이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(CAS RN 844891-04-9)로부터, DMF를 반응 용매로 사용하여 제조하였다. 연황색 점성 액체(11%). MS(ESI): m/z = 457.6 [M+H]+.
실시예 209
N-[4-(2,4- 다이메틸 -티아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00237
DMF(6 mL) 중의 N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(200 mg, 0.468 mmol, 실시예 25, 중간체 a), 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸(107.4 mg, 0.7 mmol, CAS RN 859833-13-9) 및 K2CO3(193.75 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을, 밀봉된 튜브 안에서, 30 분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 S-PHOS(50.1 mg, 0.25 mmol, CAS RN 657408-07-6) 및 Pd(PPh3)4(54 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 15 분 동안 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 80 ℃로 30 분 동안 가열시키고, 마이크로파로 조사시켰다. 반응의 완료 후, 상온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 잔여물을 EtOAc(50 mL)로 세정시켰다. 휘발성 물질들을 진공 제거시키고, 수득된 잔여물을 물(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세정시키고(30 mL), 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중의 30-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(15 mg, 7%). MS(ESI): m/z = 460.1 [M+H]+.
실시예 210
N-[4-(3,5- 다이메틸 - 이속사졸 -4-일)-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00238
표제 화합물을, 실시예 25와 유사하게, N-(4-브로모-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 25, 중간체 a) 및 3,5-다이메틸이속사졸-4-보론산(CAS RN 16114-47-9)으로부터, DMF를 반응 용매로서 사용하여 제조하였다. 연갈색 고체(20%). MS(ESI): m/z = 444.0 [M+H]+.
실시예 211
N- 메틸 -N-[4-(4- 메틸 -2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00239
TFA(3 mL) 중의 N-[4-(2-벤질옥시메틸-4-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(70 mg, 128 μmol)의 용액에 CH2Cl2(300 μl)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 이후 진공 농축시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(20 mg, 37%). MS(ESI): m/z = 429.114 [M+H]+.
중간체
a) N-[4-(2- 벤질옥시메틸 -4- 메틸 -2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5-비스- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
THF(4 mL) 중의 N-(4-요오도-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(138 mg, 422 μmol, 실시예 98, 중간체 a)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2M 용액, 211 μl, 422 μmol)를 -40 ℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃에서 20 분 동안 교반시켰다. 갓 제조된 ZnCl2(THF 중의 1M 용액, 1.69 mL, 1.69 mmol)을 -40 ℃에서 적하하였다. 냉각 욕조를 제거하였고, 반응 혼합물을 상온에서 90 분 동안 교반시켰다. THF(4 mL) 중의 1-벤질옥시메틸-5-요오도-4-메틸-1H-피라졸(200 mg, 422 μmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(24.4 mg, 21.1 μmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 교반시키고, 이후 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 거품(79 mg, 34%). MS(ESI): m/z = 549.170 [M+H]+.
THF 중의 1M ZnCl2 용액을, 고체 ZnCl2를 히트건(heatgun)으로 가열하여 고 진공하에서 융해시킴으로써 제조하였다. 플라스크를 상온으로 냉각시켰고, 이후 아르곤으로 환기시켰다. 건조한 ZnCl2를 아르곤 하에서 필요한 양의 THF중에 용해시켰다.
b) 1- 벤질옥시메틸 -5-요오도-4- 메틸 -1H-피라졸
CH2Cl2(5 mL) 중의 5-요오도-4-메틸-1H-피라졸(0.5 g, 2.4 mmol, CAS RN 24086-18-8)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(342 mg, 450 μl, 2.64 mmol) 및 벤질 클로로메틸 에테르(460 mg, 407 μl, 2.64 mmol, CAS RN 3587-60-8)를 0 ℃에서 제조하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반시키고, 이후 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL CH2Cl2에 부었다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 30 mL CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 오일(610 mg, 77%). MS(ESI): m/z = 329.014 [M+H]+.
실시예 212
N-[2- 클로로 -4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00240
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [2-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 66 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하여 정제하였고, 이후 두 번째 크로마토그래피를 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)을 이용하여 메탄올 : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(30%). MS(ESI): m/z = 517.06 [M+H]+.
중간체
a) [2- 클로로 -4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (2-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(CAS RN 179899-07-1)으로부터 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 60 : 40)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(78%). MS(ESI): m/z = 267.07 [M+H]+.
b)(2- 클로로 -4-요오도-피리딘-3-일)- 메틸 -아민
CH2Cl2(5 mL) 중의 (2-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(0.97 g, 2.63 mmol)의 얼음-냉각 용액에 TFA(6.00 g, 4.05 mL, 52.6 mmol)를 첨가하였고, 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 이후 또 다른 TFA(6.00 g, 4.05 mL, 52.6 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 투명한 용액을 증발시켰다. 잔여물을 포화 수성 NaHCO3 용액(50 mL) 및 CH2Cl2(30 mL)에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(각각 30 mL)로 두 번 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 무색의 오일(0.61 g; 86%). MS(ESI): m/z = 268.93 [M+H]+.
c)(2-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-카르밤산 3급-뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게,(2-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(CAS RN 855784-39-3) 및 메틸 요오다이드로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 고체(88%). MS(ESI): m/z = 368.99 [M+H]+.
실시예 213
[[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 -벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00241
CH2Cl2(3 mL) 중의 메틸 2-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일아미노)아세테이트(272 mg, 1.05 mmol; 실시예 196, 중간체)의 용액에 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(280 mg, 1.05 mmol, 실시예 114, 중간체 a) 및 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(343 mg, 1.25 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(270 mg, 365 μl, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 22 시간 동안 교반시키고, 이후 진공 농축시켰다. 잔여물을 30mL 1M 수성 HCl 및 30mL EtOAc에 용해시키고, 생성 층들을 분리시켰다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30 mL 1M 수성 HCl 및 30 mL 10% 수성 NaHCO3 및 30 mL 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 20 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연갈색 거품(323 mg, 61%). MS(ESI): m/z = 511.094 [M+H]+.
실시예 214
N-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00242
CH2Cl2(2 mL) 중의 4-(2-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-3-아민(79 mg, 292 μmol, 실시예 151, 중간체)의 용액에 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(78.4 mg, 292 μmol, 실시예 114, 중간체) 및 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(96.1 mg, 351 μmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(75.6 mg, 102 μl, 585 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 23 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 30 mL 1N 수성 HCl 및 30 mL EtOAc에 용해시켰고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30 mL 1M 수성 HCl 및 30mL 10% 수성 NaHCO3 및 30 mL 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 제조하였다. 연황색 고체(37 mg, 24%). MS(ESI): m/z = 521.076 [M+H]+.
실시예 215
N-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-N-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00243
CH2Cl2(3 mL) 중의 N-(2,2-다이플루오로에틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-아민(112 mg, 444 μmol)의 용액에 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(119 mg, 444 μmol, 실시예 114, 중간체) 및 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(146 mg, 533 μmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(115 mg, 155 μl, 888 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반시키고, 이후 진공 농축시켰다. 잔여물을 30 mL 1M 수성 HCl 및 30 mL EtOAc에 용해시켰고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30 mL 1M 수성 HCl 및 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 황색 고체(84 mg, 38%). MS(ESI): m/z = 503.085 [M+H]+.
실시예 216
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3-(2- 하이드록시 - 에틸설파닐 )-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00244
아세토나이트릴(4 mL) 중의 N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메르캅토-5,N-다이메틸-벤즈아미드(0.15 g, 344 μmol)의 용액을 2-브로모에탄올(51.5 mg, 29.2 μl, 412 μmol) 및 DIPEA(88.8 mg, 120 μl, 687 μmol)로 처리하였고, 투명한 용액을 상온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(0.14 g; 84%). MS(ESI): m/z = 481.12 [M+H]+.
중간체
a) N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메르캅토 -5,N- 다이메틸 -벤 즈아미드
THF(12.6 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-5-(2-(트라이메틸실릴)에틸티오)벤즈아미드(0.711 g, 1.32 mmol)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액, 6.96 mL, 6.96 mmol)를 첨가하였고, 투명한 연황색 용액을 상온에서 90 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 EtOAc 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. MPLC 시스템을 이용하여 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하여 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(0.41 g; 63%). MS(ESI): m/z = 437.09 [M+H]+.
b) N-(4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일)-N- 메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 )-5-(2-( 트라이메틸실릴 ) 에틸티오 ) 벤즈아미드
다이옥산(2 mL) 중의 3-브로모-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.135 g, 279 μmol) 및 2-(트라이메틸실릴)에탄티올(37.5 mg, 44.1 μl, 279 μmol)의 용액을 아르곤 하에서 5 분 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반시켰다. 투명한 연황색 용액에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(6.4 mg, 6.98 μmol, CAS RN 52409-22-0) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(8.08 mg, 14.0 μmol, CAS RN 161265-03-8) 및 DIPEA(72.2 mg, 97.6 μl, 559 μmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 교반시켰다. 4 시간 밀봉된 튜브 내에서 교반시킨 후, 가열을 중지하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(0.116 g; 77%). MS(ESI): m/z = 537.17 [M+H]+.
c) 3- 브로모 -N-(4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일)-N- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )- 벤즈아미드
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(실시예 129, 중간체) 및 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조산으로부터, 22 시간 동안의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하여 정제하였다. 황백색의 고체(68%). MS(ESI): m/z = 483.03 [M+H]+.
실시예 217
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3-(2- 메톡시 - 에탄설폰일 )-N-메틸-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00245
MeOH(4 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-(2-메톡시에틸티오)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.032 g, 64.7 μmol)의 얼음-냉각 용액에 옥손®(99.5 mg, 162 μmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 상온에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 백색의 현탁액을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 부었다. 두 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 수성 나트륨 티오설페이트 10% 용액으로 1회, 염수로 1회 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. MPLC(ISCO) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 생성 화합물을 5g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(0.027 g; 79%). MS(ESI): m/z = 527.13 [M+H]+.
중간체
a) N-(4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일)-3-(2- 메톡시에틸티오 )-N- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아미드
아세토나이트릴(2 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-메르캅토-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.065 g, 149 μmol, 실시예 216, 중간체 a)의 용액을 1-브로모-2-메톡시에탄(24.8 mg, 16.8 μl, 179 μmol) 및 DIPEA(38.5 mg, 52.0 μl, 298 μmol)으로 처리하였고, 상온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(0.04 g; 54%). MS(ESI): m/z = 495.14 [M+H]+.
실시예 218
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3-(2- 하이드록시 - 에탄설폰일 )-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00246
MeOH(4 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-하이드록시-에틸설파닐)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(0.1 g, 208 μmol, 실시예 216)의 얼음-냉각 용액에 옥손®(320 mg, 520 μmol)을 첨가하였고, 백색의 현탁액을 상온에서 3.25 시간 동안 교반시켰다. 백색의 현탁액을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 부었다. 두 생성 층들을 분리하였고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 수성 나트륨 티오설페이트 10% 용액으로 1회, 염수로 1회 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. MPLC(ISCO) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 생성 화합물을 5g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(0.069 g; 64%). MS(ESI): m/z = 513.11 [M+H]+.
실시예 219
N- 카바모일메틸 -N-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00247
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, 2-(N-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미도)아세트산으로부터, 4 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc: MeOH(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제조용 HPLC(제미니 NX)를 이용하여 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배로 용리하여 추가의 크로마토그래피에 의해 목적 화합물을 무색의 고체(67.5%)로서 제공하였다. MS(ESI): m/z = 496.095 [M+H]+.
중간체
a) 2-(N-(4-(2- 플루오로페닐 )피리딘-3-일)-3-( 메틸설폰일 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )-아세트산
표제 화합물을, 실시예와 84와 유사하게, [[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터로부터 제조하였다. 황색 거품(103%). MS(ESI): m/z = 497.079 [M+H]+.
b) [[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-아미노]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스터(실시예 196, 중간체) 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(280 mg, 1.05 mmol, 실시예 114, 중간체 a)으로부터, 22시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 거품(323 mg, 61%). MS(ESI): m/z = 511.094 [M+H]+.
실시예 220
N-(6-에틸-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00248
THF(1 mL) 중의 N-(6-클로로-4-o-톨일피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스(트라이플루오로메틸)-벤즈아미드(0.1 g, 212 μmol, 실시예 12)의 용액에 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0)(12.2 mg, 10.6 μmol) 및 다이에틸아연(n-헥산 중의 1M 용액, 137 μl, 137 μmol)을 첨가하였고, 갈색 용액을 16 시간 동안 환류 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 갈색 검(gum)을 1M 수성 HCl 및 EtOAc로 추출하였고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 고체(0.051 g; 51%). MS(ESI): m/z = 467.16 [M+H]+.
실시예 221
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-2- 메탄설폰일 -N- 메틸 -6- 트라이플루오로 - 메틸 - 아이소니코틴아미드
Figure pct00249
DMSO(2 mL) 중의 L-프롤릴(15.7 mg, 136 μmol)의 현탁액을 수소화 나트륨(5.46 mg, 136 μmol, 60%, 미네랄 오일 중 분산됨)로 처리하였고, 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 현탁액을 2-클로로-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드(0.075 g, 171 μmol, 실시예 169)를 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 이후 나트륨 메탄설피네이트(139 mg, 1.36 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(26.0 mg, 136 μmol)를 첨가하였고, 혼합물을 120 ℃로 가열하였다. 1.5 시간 이후, 연청색이고 탁한 용액을 상온으로 냉각시켰고, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 25 : 75)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(0.045 g; 54%). MS(ESI): m/z = 484.09 [M+H]+.
실시예 222
N-[4-(2-아미노- 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00250
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, N-(4-요오도피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(실시예 98, 중간체 a) 및 2-아미노-페닐보론산으로부터, 4시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 제조용 HPLC(제미니 NX)에 의해 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 추가의 정제하였다. 무색의 고체(19%). MS(ESI): m/z = 440.119 [M+H]+.
실시예 223
N-[4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00251
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, [4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드로부터 12시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 화합물을 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트/아세토나이트릴)에 의해 정제하였다. 황백색의 고체(27%). MS(ESI): m/z = 551.1 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산으로부터 18 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 n-헥산 : EtOAc(20 : 80 대 0 : 100)의 구배로 용리하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 액체(62%). LC-MS(ESI): m/z = 301.6 [M+H]+.
b)(4- 요오도 -피리딘-3-일)-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 4-요오도-피리딘-3-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 황색 고체(95%). LC-MS(ESI): m/z = 303.0 [M+H]+.
c)(4- 요오도 -피리딘-3-일)-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트로부터 24시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 n-헥산 : EtOAc(70 : 30 내지 60 : 40)의 구배로 용리하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 오일(67%). LC-MS(ESI): m/z = 403.0 [M+H]+.
d) 3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 클로라이드
톨루엔(5 mL) 중의 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(70 mg, 0.26 mmol)의 용액에 DMF의 촉매량 및 SOCl2(0.2 mL, 2.61 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 수득된 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(70 mg, 조)를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 224
3-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00252
0 ℃ 에서 MeOH(6 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 메틸 3-(3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(메틸)-카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐티오)프로파네이트(0.2 g, 383 μmol, 실시예 225)의 현탁액에 옥손®(588 mg, 957 μmol)을 첨가하였고, 무색의 혼합물을 1.75 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 백색의 현탁액을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 부었다. 두 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 10% 수성 나트륨 티오설페이트로 세정하였다. 용액을 염수로 1회 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 중의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 거품(0.165 g; 77%). MS(ESI): m/z = 555.12 [M+H]+.
실시예 225
3-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐설파닐 )-프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00253
아세토나이트릴(4 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-메르캅토-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.2 g, 458 μmol, 실시예 216, 중간체 a)의 현탁액에 DIPEA(118 mg, 160 μl, 917 μmol) 및 메틸 3-브로모프로파네이트(91.8 mg, 60.0 μl, 550 μmol)를 첨가하였고, 투명하고 무색의 용액을 상온에서 2.25 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(0.178 g; 74%). MS(ESI): m/z = 523.13 [M+H]+.
실시예 226
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 하이드록시 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00254
THF(1 mL) 중의 3-브로모-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.1 g, 207 μmol, 실시예 216, 중간체 c)의 용액에 트라이아이소프로필 보레이트(75.1 mg, 92.7 μl, 399 μmol)를 첨가하였고, 냉각 배스를 설치하였다. -75 ℃에서 n-뷰틸리튬(n-헥산 중의1.6 M 용액 내, 136 μl, 217 μmol)을 적하하였고, 갈색 혼합물을 -75 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 0 ℃의 이 혼합물에, 물(0.05 mL) 중의 아세트산(52.7 mg, 50.2 μl, 877 μmol)의 용액을 첨가하였고, 이후 수소 퍼옥사이드(물 중의 35% 용액, 30.2 mg, 27.2 μl, 310 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.25 시간 동안 교반시키고, 이후 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.020 g; 23%). MS(ESI): m/z = 421.12 [M+H]+.
실시예 227
3- 클로로 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메톡시 - 벤즈아미드
Figure pct00255
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(실시예 129, 중간체) 및 3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)벤조산(228 mg, 947 μmol, CAS RN 433926-46-6)으로부터, 19.5 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(47%). MS(ESI): m/z = 455.08 [M+H]+.
실시예 228
N- 사이아노메틸 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00256
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 2-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일아미노)아세토나이트릴 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 18 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(51%). MS(ESI): m/z = 508.096 [M+H]+.
중간체
a) 2-(4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3- 일아미노 ) 아세토나이트릴
표제 화합물을 실시예 85와, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 사이아노메틸(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)카바메이트(실시예 161, 중간체 c)로부터, 상온에서 4 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(37%). MS(ESI): m/z = 258.105 [M+H]+.
실시예 229
N-[4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(2- 메톡시 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00257
표제 화합물을, 실시예 223과 유사하게, [4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메톡시-에틸)-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 223, 중간체 d)로부터, 정제하기 위해 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트/아세토나이트릴)을 이용하여 제조하였다. 황색 고체(17%). MS(ESI): m/z = 527.2 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 메톡시 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, [4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메톡시-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터, 2시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 무색의 점성 액체(82%). MS(ESI): m/z = 277.0 [M+H]+.
b) [4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 메톡시 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-(2-메톡시-에틸)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산으로부터, 100 ℃에서 18 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 : EtOAc(50 : 50 대 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 황색 액체(52%). MS(ESI): m/z = 377.0 [M+H]+.
c)(4- 요오도 -피리딘-3-일)-(2- 메톡시 -에틸)- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 d와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헥산 : EtOAc(70 : 30 내지 60 : 40)의 구배를 사용하여 제조하였다. 연황색 오일(63%). MS(ESI): m/z = 379.2 [M+H]+.
실시예 230
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00258
THF(3 mL) 중의 N-(2-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.1 g, 193 μmol, 실시예 212)의 용액에 메틸아연(II)클로라이드(193 μl, 387 μmol), 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(DMI)(0.6 mL) 및 PEPPSI-IPr(CAS 905459-27-0)(2.7 mg, 3.87 μmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 50 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 EtOAc 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(포함 0.05% 트라이에틸아민)(20: 80 내지 60 : 40)의 구배를 사용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.035 g; 36%). MS(ESI): m/z = 497.12 [M+H]+ .
실시예 231
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(5- 메틸 - 이속사졸 -3- 일메틸 )-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00259
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 18 시간 동안 상온에서 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(53%). MS(ESI): m/z = 564.121 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(5- 메틸 - 이속사졸 -3- 일메틸 )-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카바메이트로부터, 2시간 동안 상온에서 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(82%). MS(ESI): m/z = 314.130 [M+H]+.
b) 3급- 뷰틸 4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 )- 카바메이트
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카바메이트 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터, 18 시간 동안 90 ℃에서 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(88%). MS(ESI): m/z = 414.182 [M+H]+.
c) 3급- 뷰틸 4- 요오도피리딘 -3- 일((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카바메이트
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일카바메이트(실시예 85, 중간체 d) 및 3-(브로모메틸)-5-메틸이속사졸(CAS RN 130628-75-0)로부터, 18 시간 동안 상온에서 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(66%). MS(EI): m/z = 415 [M]+.
실시예 232 및 실시예 233
(+)-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-[1-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2-일) 메틸 ]-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
및
(-)-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-[1-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2-일) 메틸 ]-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00260
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-[1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸]-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 18 시간동안 상온에서 반응 후 제조하였다. 거울상 이성질체 혼합물을 20 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼 상의 키랄 크로마토그래피에 의해 2-프로판올 : n-헵탄(30 : 70)의 구배를 이용하여 두 개의 거울상 이성질체를 제공하였고, (+)-거울상 이성질체가 먼저 용리되었다.
(+)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드: 연황색 오일(28 mg, 43%). MS(ESI): m/z = 553.142 [M+H]+ 및
(-)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드: 연황색 오일(49%). MS(ESI): m/z = 553.142 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-[1-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2-일) 메틸 ]-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)카바메이트로부터, 2시간 동안 상온에서 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 오일(208 mg, 84.2%). MS(ESI): m/z = 303.150 [M+H]+.
b) 3급- 뷰틸 4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일(( 테트라하이드로퓨란 -2-일) 메틸 ) 카바메이트
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, 3급-뷰틸 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일카바메이트 및 테트라하이드로퍼퓨릴클로라이드로부터, 72 시간 동안 70 ℃에서 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(38%). MS(ESI): m/z = 403.205 [M+H]+.
c) 3급- 뷰틸 4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3- 일카바메이트
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일카바메이트(실시예 85, 중간체 d) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터, 18 시간 동안 90 ℃에서 반응 후에 제조하였다. 잔여물을 120 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(CombiFlash Companion XL, Isco Inc.)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(67%). MS(ESI): m/z = 319.146 [M+H]+.
실시예 234
[2-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐설파닐 )-에틸]- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
Figure pct00261
아세토나이트릴(2 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-메르캅토-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.1 g, 229 μmol, 실시예 216, 중간체 a)의 현탁액에 3급-뷰틸 2-브로모에틸카바메이트(56.5 mg, 252 μmol) 및 DIPEA(59.2 mg, 80.0 μl, 458 μmol)를 첨가하였다. DIPEA을 첨가한 후에, 백색의 현탁액이 황색 용액으로 바뀌었으며, 이를 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc의 구배(100 : 0 내지 0 : 100)로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(0.111 g; 83%). MS(ESI): m/z = 580.19 [M+H]+.
실시예 235
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3- 옥세탄 -3-일-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00262
2-프로판올(1 mL) 중의 3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(0.1 g, 223 μmol)의 현탁액에 3-요오도옥세탄(41.0 mg, 223 μmol),(1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(2.03 mg, 13.4 μmol), 니켈(II) 요오다이드(4.18 mg, 13.4 μmol) 및 나트륨 헥사메틸다이실란(40.9 mg, 223 μmol)을 첨가하였고, 현탁액을 마이크로파 오븐에서 80 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 혼합물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.004 g; 3%). MS(ESI): m/z = 461.15 [M+H]+.
중간체
a) 3-((4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일)( 메틸 ) 카바모일 )-5-( 트라이플루오로메틸 )- 페닐보론산
THF(10.0 mL) 중의 3-브로모-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(1 g, 2.07 mmol, 실시예 216, 중간체 c)의 용액에 트라이아이소프로필 보레이트(751 mg, 927 μl, 3.99 mmol)를 첨가하였고, 냉각 배스를 설치하였다. -75 ℃에서 n-뷰틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 1.36 mL, 2.17 mmol)을 적하하였고, 갈색 혼합물을 -75 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 0 ℃의 이 혼합물에, 물(0.50 mL) 중의 아세트산(527 mg, 502 μl, 8.77 mmol)의 용액을 첨가하였고, 이후 수소 퍼옥사이드(물 중의 35%, 302 mg, 272 μl, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2.25 시간 동안 교반시키고, 이후 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 10% 수성 나트륨 티오설페이트 용액으로 2회, 염수로 1회 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 제조용 SFC(waters Viridis SFC 2-에틸피리딘 컬럼)에 의해 MeOH : 이산화탄소 (40 : 60)의 등용매 혼합물을 사용하여 정제하였다. 연갈색 고체(0.363 g; 31%). MS(ESI): m/z = 493.12 [M+HCOO]-.
실시예 236
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3-(2- 메톡시 - 에톡시 )-N- 메틸 -5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00263
아세토나이트릴(1 mL) 중의 N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(0.06 g, 143 μmol)의 현탁액에 1-브로모-2-메톡시에탄(19.8 mg, 143 μmol) 및 DIPEA(22.1 mg, 29.9 μl, 171 μmol)을 첨가하였고, 연황색 현탁액을 상온에서 45 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 칼륨 카보네이트(23.7 mg, 171 μmol)를 첨가하였고, 2.75 시간 상온에서 교반을 지속하였다. 이후 반응 혼합물을 환류온도에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 연갈색 고체(0.048 g; 70%). MS(ESI): m/z = 479.16 [M+H]+.
중간체
a) N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 하이드록시 -N- 메틸 -5-트라이플루오로메틸- 벤즈아미드
THF(10.0 mL) 중의 3-브로모-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(1 g, 2.07 mmol, 실시예 216, 중간체 c)의 용액에 트라이아이소프로필 보레이트(751 mg, 927 μl, 3.99 mmol)를 첨가하였고, 냉각 배스를 설치하였다. -75 ℃에서 n-뷰틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액, 1.36 mL, 2.17 mmol)을 적하하였고, 갈색 혼합물을 -75 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 물(0.50 mL) 중의 아세트산(527 mg, 502 μl, 8.77 mmol)의 용액을 첨가하였고, 이후 과산화수소(물 중의 35%, 302 mg, 272 μl, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2.25 시간 동안 교반시키고, 이후 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 10 % 수성 나트륨 티오설페이트 용액으로, 염수로 1회 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 제조용 SFC(워터스 비리디스(waters Viridis) SFC 2-에틸피리딘 컬럼)에 의해 MeOH : 이산화탄소(40 : 60)의등용매 혼합물을 사용하여 정제하였다. 연갈색 고체(0.195 g; 22%). MS(ESI): m/z = 421.12 [M+H]+.
실시예 237
3-(2-아미노- 에틸설파닐 )-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-메틸-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00264
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 2-(3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-페닐티오)에틸카바메이트로부터, 2 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 CH2Cl2 : MeOHe(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(85%). MS(ESI): m/z = 480.14 [M+H]+.
중간체
a) 3급- 뷰틸 2-(3-((4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일)( 메틸 ) 카바모일 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐티오 ) 에틸카바메이트
아세토나이트릴(2 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-메르캅토-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.1 g, 229 μmol, 실시예 216, 중간체 a)의 현탁액에 3급-뷰틸 2-브로모에틸카바메이트(56.5 mg, 252 μmol) 및 DIPEA(59.2 mg, 80.0 μl, 458 μmol)를 첨가하였다. DIPEA를 첨가한 후, 백색의 현탁액이 황색 용액으로 바뀌었고, 이를 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(0.111 g; 83%). MS(ESI): m/z = 580.19 [M+H]+.
실시예 238
3- 클로로 -5- 사이클로프로필 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-메틸- 벤즈아미드
Figure pct00265
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 3-클로로-5-사이클로프로필벤조산 및 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(0.18 g, 775 μmol, 실시예 129, 중간체)으로부터, 41시간 동안 상온에서 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였고. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.012 g; 3%). MS(ESI): m/z = 411.13 [M+H]+.
중간체
a) 3- 클로로 -5- 사이클로프로필벤조산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, 메틸 3-클로로-5-사이클로프로필벤조에이트로부터 제조하였다. 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 목적 화합물을 2 : 1 혼합물 및 3,5-다이사이클로프로필-벤조산으로서 수득하였다. 무색의 고체(76%).
b) 메틸 3- 클로로 -5- 사이클로프로필벤조에이트
THF(5 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-요오도벤조에이트(0.5 g, 1.69 mmol)의 용액에 사이클로프로필아연(II)브로마이드(3.71 mL, 1.86 mmol), PEPPSI-IPr(22.9 mg, 33.7 μmol, CAS RN 905459-27-0) 및 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(DMI)(1 mL)을 첨가하였고, 탁한 연갈색 용액을 50 ℃에서 2.25 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 EtOAc 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬마스터) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하여 정제하였다. 수득된 분획(연황색 오일, 315 mg)을 THF(5 mL) 중에 용해시켰고, 투명한 용액에 사이클로프로필아연(II) 브로마이드(3.71 mL, 1.86 mmol), PEPPSI-IPr(22.9 mg, 33.7 μmol, CAS RN 905459-27-0) 및 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(DMI)(1 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 50 ℃로 2.25 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배로 용리하여 정제하여 표제 화합물을 3,5-다이사이클로프로필-벤조산 메틸 에스터를 포함하는 연갈색 오일로서 제공하였다(0.225 g; 63%).
실시예 239
4-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐설파닐 )- 뷰티르산
Figure pct00266
아세토나이트릴(1 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-메르캅토-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.05 g, 115 μmol, 실시예 216, 중간체 a)의 현탁액에 4-브로모부탄산(36.4 mg, 218 μmol) 및 DIPEA(29.6 mg, 40.0 μl, 229 μmol)를 첨가하였다. DIPEA를 첨가한 후, 백색의 현탁액이 연황색 용액으로 바뀌었고, 이를 상온에서 24 시간 동안 교반시켰고, 또 다른 DIPEA(29.6 mg, 40.0 μl, 229 μmol)의 배취를 첨가하였다(백색의 현탁액이 연황색 용액으로 변함) 반응 혼합물을 상온에서 또 다른 20 시간 동안 교반시키고, 이후 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.01 g; 16%). MS(ESI): m/z = 523.13 [M+H]+.
실시예 240
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3-(2- 하이드록시 - 에톡시 )-N-메틸-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00267
아세토나이트릴(2 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-하이드록시-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.06 g, 143 μmol, 실시예 236, 중간체)의 현탁액에 2-브로모에탄올(21.4 mg, 12.1 μl, 171 μmol) 및 칼륨 카보네이트(23.7 mg, 171 μmol)를 첨가하였고, 연갈색 현탁액을 24 시간 동안 환류 가열시키고, 또 다른 배취의 2-브로모에탄올(21.4 mg, 12.1 μl, 171 μmol) 및 칼륨 카보네이트(29.6 mg, 214 μmol)를 첨가하였다. 환류 가열시킨 후, 또 다른 20 시간 동안 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 거품(0.021 g; 31%). MS(ESI): m/z = 465.14 [M+H]+.
실시예 241
3-(2-아미노- 에탄설폰일 )-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-메틸-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00268
MeOH(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 3-(2-아미노에틸티오)-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.064 g, 133 μmol, 실시예 237)의 얼음-냉각 용액에 옥손(205 mg, 334 μmol)을 첨가하였고, 백색의 현탁액을 상온에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 EtOAc 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬마스터) 시스템을 사용하여 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 85 : 15)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(0.016 g; 23%). MS(ESI): m/z = 512.13 [M+H]+.
실시예 242
N-[4-(2- 사이클로프로폭시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00269
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 18 시간 동안 상온에서 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 거품(65%). MS(ESI): m/z = 491.125 [M+H]+.
중간체
[4-(2- 사이클로프로폭시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 36, 중간체 b) 및 2-사이클로프로폭시페닐보론산으로부터, 90 ℃에서 18 시간 동안 반응시킨 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연황색 오일(94%). MS(ESI): m/z = 241.134 [M+H]+.
실시예 243
5-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐설파닐 )- 펜타노산
Figure pct00270
아세토나이트릴(2 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-메르캅토-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.115 g, 264 μmol, 실시예 216, 중간체 a)의 현탁액에 5-브로모펜타노산(59.6 mg, 329 μmol) 및 DIPEA(85.1 mg, 115 μl, 659 μmol)를 첨가하였다. DIPEA를 첨가한 후, 백색의 현탁액이 연황색 용액으로 바뀌었고, 이를 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 대 0 : 0)의 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 추가로 정제하였다. 무색의 고체(0.10 g; 70%). MS(ESI): m/z = 537.15 [M+H]+.
실시예 244
N-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-(2- 하이드록시 -에틸)-3- 메탄설폰일 -5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00271
MeOH(2 mL) 중의 [[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터(80 mg, 157 μmol, 실시예 186)의 용액에 NaBH4(11.9 mg, 313 μmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(9 mg, 12%). MS(ESI): m/z = 483.100 [M+H]+.
실시예 245
3-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 아제티딘 -1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure pct00272
2-프로판올(1.0 mL) 중의 3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(0.1 g, 223 μmol, 실시예 235, 중간체)의 현탁액에 3급-뷰틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(63.2 mg, 223 μmol),(1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(2.03 mg, 13.4 μmol, CAS RN 13374-31-7), 니켈(II) 요오다이드(4.18 mg, 13.4 μmol) 및 나트륨 헥사메틸다이실란(40.9 mg, 223 μmol)을 첨가하였고, 현탁액을 마이크로파 오븐에서 80 ℃에서 50 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물(연갈색 고체, 0.048g)을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.008 g; 6%). MS(ESI): m/z = 560.22 [M+H]+.
실시예 246
3- 브로모 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메톡시 - 벤즈아미드
Figure pct00273
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(실시예 129, 중간체) 및 3-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)벤조산(CAS RN 453565-90-7)으로부터, 16 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(60%). MS(ESI): m/z = 501.03 [M+H]+.
실시예 247
4-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )- 뷰티르산
Figure pct00274
MeOH(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 4-(3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐티오)부탄산(0.027 g, 51.7 μmol, 실시예 239)의 얼음-냉각 현탁액에 옥손®(79.4 mg, 129 μmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 상온에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 EtOAc 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 거품(0.012 g; 41%). MS(ESI): m/z = 555.12 [M+H]+.
실시예 248
5-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )- 펜타노산
Figure pct00275
MeOH(4 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 5-(3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(메틸)-카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐티오)펜타노산(0.086 g, 160 μmol, 실시예 243)의 얼음-냉각 현탁액에 옥손®(246 mg, 401 μmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 상온에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 EtOAc 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을(0.11 g) 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 거품(0.05 g; 54%). MS(ESI): m/z = 569.13 [M+H]+.
실시예 249
3-( 아제티딘 -1- 설폰일 )-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00276
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(실시예 129, 중간체) 및 3-(아제티딘-1-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터, 16.5 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 EtOAc(등용매)로 용리하여 정제하였다. 무색의 거품(43%). MS(ESI): m/z = 524.13 [M+H]+.
중간체
a) 3-( 아제티딘 -1- 설폰일 )-5- 트라이플루오로메틸 -벤조산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, 메틸 3-(아제티딘-1-일설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트로부터, 2.25시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 다이옥산이 제거될 때까지 투명 연황색 용액을 증발시켰다. 잔여물을 1M 수성 HCl을 이용하여 pH 1로 조절하였다. 수득된 현탁액을 정제하였고, 필터 케이크를 물로 세정하였다. 무색의 고체(76%). MS(ESI): m/z = 308.02 [M-H]-.
b) 메틸 3-( 아제티딘 -1- 일설폰일 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조에이트
CH2Cl2(1 mL) 중의 메틸 3-(클로로설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(0.3 g, 991 μmol; 버트파크 리미티드)의 용액에 DIPEA(192 mg, 260 μl, 1.49 mmol) 및 아제티딘(62.3 mg, 73.5 μl, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 투명 연황색 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반시키고, 이후 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 연갈색 고체(0.316 g; 98%). MS(EI): m/z = 323 [M].
실시예 250
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(1- 메틸 -1H-이미다졸-2- 일메틸 )-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00277
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 18 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 80 : 15)의 구배로 용리하여 정제하였다. 제조용 HPLC(제미니 NX)에 의해 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함) (80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 추가로 정제하였다. 연황색 거품(54%). MS(ESI): m/z = 563.135 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 4-요오도-N-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피리딘-3-아민 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터, 90 ℃ 에서 18 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 85 : 15)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(95%). MS(ESI): m/z = 313.145 [M+H]+.
b) 4- 요오도 -N-((1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 )피리딘-3-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)카바메이트로부터, 상온에서 2시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 연황색 고체(83%). MS(ESI): m/z = 315.010 [M+H]+.
c) 3급- 뷰틸 4- 요오도피리딘 -3-일((1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 )카바메이트
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일카바메이트(실시예 85, 중간체 d) 및 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드로부터, 상온에서 18 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 잔여물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc: MeOH(100 : 0 : 0 내지 0 : 100 : 0 내지 0 : 50 : 50)의 구배로 정제하였다. 무색의 고체(90%). MS(ESI): m/z = 437.046 [M+H]+.
실시예 251
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3-( 옥세탄 -3- 일설파닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00278
아세토나이트릴(2 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-메르캅토-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.1 g, 229 μmol, 실시예 129, 중간체)의 용액에 3-요오도옥세탄(52.7 mg, 286 μmol, CAS RN 26272-85-5) 및 DIPEA(74.0 mg, 100 μl, 573 μmol)를 첨가하였고, 황색 용액을 상온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 이후 가열 장치를 장착하고, 황색 용액을 2.5 시간 동안 환류 교반시켰다. 무색의 용액을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 거품(0.052 g; 46%). MS(ESI): m/z = 493.12 [M+H]+.
실시예 252
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메톡시 - 벤즈아미드
Figure pct00279
DMSO(2 mL) 중의 L-프롤릴(18.4 mg, 160 μmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(6.41 mg, 160 μmol)를 첨가하였고, 탁한 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 3-브로모-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드(0.1 g, 200 μmol)에 첨가하였고, 수득된 현탁액을 구리(I)요오다이드(30.5 mg, 160 μmol) 및 나트륨 메탄설피네이트(164 mg, 1.6 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 120 ℃로 19 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(0.065 g; 65%). MS(ESI): m/z = 499.09 [M+H]+.
중간체
a) 3- 브로모 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메톡시 - 벤즈아미드
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(실시예 129, 중간체) 및 3-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)벤조산(CAS RN 453565-90-7)으로부터, 16 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(60%). MS(ESI): m/z = 501.03 [M+H]+.
실시예 253
N-[6- 클로로 -4-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00280
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [6-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 64 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 추가로 정제하였다. 무색의 거품(5%). MS(ESI): m/z = 501.07 [M+H]+.
중간체
a) [6- 클로로 -4-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 6-클로로-4-요오도-N-메틸피리딘-3-아민(WO2006013050에 따라 제조됨) 및 5-플루오로-2-메틸페닐보론산으로부터, 21 시간 동안 환류 가열시킨 후 제조하였다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연갈색 고체(85%). MS(ESI): m/z = 251.08 [M+H]+.
실시예 254
3-(4- 카바모일 -부탄-1- 설폰일 )-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00281
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, 5-(3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)펜타노산(실시예 243)으로부터, 68 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬마스터) 시스템을 사용하여 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 거품(84%). MS(ESI): m/z = 568.15 [M+H]+.
실시예 255
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3-( 옥세탄 -3- 설폰일 )-5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00282
MeOH(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-3-(옥세탄-3-일티오)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.042 g, 85.3 μmol, 실시예 251)의 얼음-냉각 용액에 옥손®(131 mg, 213 μmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 상온에서 2.75 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 EtOAc 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. MPLC(ISCO) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 생성 화합물을 5g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 제조하였다. 무색의 검(0.021 g; 46%). MS(ESI): m/z = 525.11 [M+H]+.
실시예 256
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3-( 모폴린 -4- 설폰일 )-5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00283
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(실시예 129, 중간체) 및 3-(모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터, 64 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 EtOAc(등용매)로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(34%). MS(ESI): m/z = 554.14 [M+H]+.
중간체
a) 3-( 모폴린 -4- 설폰일 )-5- 트라이플루오로메틸 -벤조산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, 메틸 3-(모폴리노설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트로부터, 2.5 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 다이옥산을 증발시켰고, 잔여물을 물로 희석하였고, pH를 1로 진한 HCl를 사용하여 조절하였다. 수득된 황백색의 현탁액을 여과하였고, 물로 세정하였다. 무색의 고체(75%). MS(ESI): m/z = 338.03 [M-H]-.
b) 메틸 3-(모폴리노 설폰일 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조에이트
CH2Cl2(1.0 mL) 중의 메틸 3-(클로로설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(0.3 g, 991 μmol, 버트파크 리미티드)의 용액에 DIPEA(192 mg, 260 μl, 1.49 mmol) 및 모폴린(86.4 mg, 86.4 μl, 991 μmol)을 첨가하였다. 투명한 연황색 용액을 상온에서 1.3 시간 동안 교반시키고, 이후 포화 수성 NH4Cl 용액 및 CH2Cl2에 부었다. 생성층들을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 연갈색 고체(0.357 g; 91%). MS(EI): m/z = 353 [M].
실시예 257
3- 클로로 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-5- 메탄설폰일 -N- 메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00284
DMSO(3 ml) 중의 L-프롤릴(27.8 mg, 242 μmol)의 용액에 수소화 나트륨(9.66 mg, 242 μmol, 60%, 미네랄 오일 중에 분산됨)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반시키고, 이후 구리(I)요오다이드(46.0 mg, 242 μmol) 및 N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-요오도-5-메탄설폰일-N-메틸-벤즈아미드(150 mg, 302 μmol) 및 나트륨 메탄설포네이트(247 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NH4Cl 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 20 g 컬럼 상의 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(121 mg, 89.3%). MS(ESI): m/z = 449.071 [M+H]+.
중간체
a) N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3-요오도-5- 메탄설폰일 -N-메틸- 벤즈아미드
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(실시예 239, 중간체 a) 및 3-클로로-5-요오도벤조산으로부터, 상온에서 18 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 80 : 15)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(77%). MS(ESI): m/z = 496.991 [M+H]+.
b) 3- 클로로 -5- 요오도벤조산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, 메틸 3-클로로-5-요오도벤조에이트로부터, 3시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 무색의 고체(100%). MS(ESI): m/z = 280.888 [M-H]-.
실시예 258
N-[4-(2- 벤질옥시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00285
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(2-(벤질옥시)페닐)-N-메틸피리딘-3-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 18 시간 동안 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 50 g 컬럼 상의 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 거품(83%). MS(ESI): m/z = 541.140 [M+H]+.
중간체
4-(2-( 벤질옥시 ) 페닐 )-N- 메틸피리딘 -3-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 36, 중간체 b) 및 2-(벤질옥시)페닐보론산으로부터, 90 ℃에서 18시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 오일(81%). MS(ESI): m/z = 291.149 [M+H]+.
실시예 259
3-(2- 아제티딘 -1-일- 에틸설파닐 )-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00286
CH2Cl2(2 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-(2-하이드록시에틸티오)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.16 g, 333 μmol, 실시예 216)의 얼음-냉각 용액에 트라이에틸아민(50.5 mg, 69.6 μl, 500 μmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(38.1 mg, 25.8 μl, 333 μmol)를 첨가하였고, 투명한 무색의 용액을 0 ℃에서 3.75 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 CH2Cl2 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 중간체 메실레이트를 아이소프로필아세테이트(2.0 mL)에 용해시켰고, 아제티딘(41.8 mg, 49.4 μl, 733 μmol)으로 처리하였고, 16 시간 동안 가열 환류시켰다(오일 배스 95 ℃). 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.055 g; 31%). MS(ESI): m/z = 520.17 [M+H]+.
실시예 260
3- 사이클로프로필 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-5- 메탄설폰일 -N- 메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00287
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-메탄설폰일-벤조산(119 mg, 495 μmol) 및 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(실시예 129, 중간체)으로부터, 19.5 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 혼합물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 제조하였다. 황백색의 고체(0.082 g; 36%). MS(ESI): m/z = 455.14 [M+H]+.
중간체
a) 3- 사이클로프로필 -5- 메탄설폰일 -벤조산
THF(15 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-(메틸설폰일)벤조에이트(1.32 g, 5.31 mmol)의 용액에 PEPPSI-IPr(72.1 mg, 106 μmol, CAS RN 905459-27-0), 사이클로프로필아연(II) 브로마이드(THF 중의 0.5 M 용액, 25.5 mL, 12.7 mmol) 및 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(3 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 22 시간 동안 환류 가열시키고, 또 다른 배취의 사이클로프로필아연(II) 브로마이드(THF 중의 0.5 M 용액, 12.7 mL, 6.37 mmol)를 첨가하였다. 환류 교반을 22 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 1회 세정하였다. 수성 상의 pH 를 1로 조정하였고, 고체 염화 나트륨로 포화시켰고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 제조용 SFC(워터스 비리디스 SFC 2-에틸피리딘 컬럼)에 의해 MeOH : 이산화탄소 (40 : 60)의 등용매 혼합물을 이용하여 정제하였다. 연갈색 고체(0.119 g; 9%). MS(ESI): m/z = 239.0 [M+H]+.
b) 메틸 3- 클로로 -5-( 메틸설폰일 ) 벤조에이트
DMSO(4 mL) 중의 L-프롤릴(77.7 mg, 675 μmol)의 용액에 수소화 나트륨(27.0 mg, 675 μmol, 60%, 미네랄 오일에 분산됨)을 첨가하였고, 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반시켰고, 구리(I)요오다이드(128 mg, 675 μmol), 메틸 3-클로로-5-요오도벤조에이트(0.25 g, 843 μmol) 및 나트륨 메탄설피네이트(689 mg, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃로 밀봉된 튜브 내에서 가열하여, 탁한 청색 용액을 제공하였다. 2 시간 이후, 반응 혼합물을 냉각시켰고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 EtOAc에 붓고 여과하였다. 여과액 층을 분리하였고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 연갈색 고체(0.135 g; 64%). MS(EI): m/z = 248 [M].
실시예 261
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일]-N- 메틸 -3-{[2-( 설파모일아미노 )에틸]- 설파닐 }-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아미드
Figure pct00288
아이소프로필아세테이트(2 mL) 중의 3-(2-아미노에틸티오)-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.1 g, 209 μmol, 실시예 237)의 용액에 설파미드(80.2 mg, 834 μmol)를 첨가하였고, 생성 혼합물을 23 시간 동안 환류 교반시켰고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 거품(0.067 g; 57%). MS(ESI): m/z = 559.11 [M+H]+.
실시예 262
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3-(2- 메탄설폰일아미노 - 에틸설파닐 )-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00289
CH2Cl2(2 mL) 중의 3-(2-아미노에틸티오)-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.12 g, 250 μmol, 실시예 237) 및 DIPEA(64.7 mg, 87.4 μl, 501 μmol)의 얼음-냉각 용액을 메탄설폰일 클로라이드(35.8 mg, 24.4 μl, 313 μmol)에 첨가하였고, 투명한 무색의 용액을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 CH2Cl2 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 5 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 거품(0.121 g; 86%). MS(ESI): m/z = 558.11 [M+H]+.
실시예 263
3- 메탄설폰일 -N-[4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00290
DMF(1 ml) 중의 N-[4-(2-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(40 mg, 88.8 μmol)의 용액에 K2CO3(24.5 mg, 178 μmol) 및 메틸요오다이드(13.9 mg, 6.09 μl, 97.7 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반시켰고, 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 5 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 거품(28 mg, 68%). MS(ESI): m/z = 465.108 [M+H]+.
중간체
a) N-[4-(2- 하이드록시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
MeOH(2 mL) 및 EtOAc(2.00 mL) 중의 N-[4-(2-벤질옥시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(200 mg, 370 μmol, 실시예 258)의 용액에 챠콜(30 mg, 370 μmol) 상의 10% 팔라듐을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물을 퍼지시켰고, 수소 가스로 퍼지시켰다. 반응물을 5 시간 동안 1.7 bar에서 H2 분위기 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하였고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔여물을, MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 20 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 거품(150 mg, 90%). MS(ESI): m/z = 451.094 [M+H]+.
실시예 264
N-[4-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00291
THF(1.5 mL) 중의 N-(6-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.055 g, 110 μmol, 실시예 253)의 용액에 메틸아연(II) 클로라이드(82.4 μl, 165 μmol), 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(DMI)(0.3 mL) 및 PEPPSI-IPr(1.49 mg, 2.2 μmol, CAS RN 905459-27-0)를 첨가하였고, 투명한 용액을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 5 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 100 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(포함 0.05% 트라이에틸아민)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 정제하였다. 무색의 거품(0.022 g; 41%). MS(ESI): m/z = 481.12 [M+H]+.
실시예 265
3-(2- 아제티딘 -1-일- 에탄설폰일 )-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00292
MeOH(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 3-(2-(아제티딘-1-일)에틸티오)-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.05 g, 96.2 μmol, 실시예 259)의 얼음-냉각 용액에 옥손®(148 mg, 241 μmol)을 첨가하였고, 백색의 현탁액을 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 EtOAc 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.05% 트라이에틸아민 함유)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.017 g; 32%). MS(ESI): m/z = 552.16 [M+H]+.
실시예 266
3-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
Figure pct00293
DMF(1 mL) 중의 3-브로모-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.1 g, 207 μmol, 실시예 216, 중간체 c)의 용액에 3,3-다이에톡시프로프-1-엔(80.8 mg, 95.1 μl, 621 μmol), n-트라이뷰틸아민(76.7 mg, 98.7 μl, 414 μmol), 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(57.5 mg, 207 μmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(1.39 mg, 6.21 μmol)를 첨가하였고, 연갈색 용액을 90 ℃에서 25 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 1M HCl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.05% 트라이에틸아민 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 정제하였다. 무색의 검(0.015 g; 12%). MS(ESI): m/z = [M+H]+ .
실시예 267
N-[4-(2- 벤질옥시 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00294
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)-N-메틸피리딘-3-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 18시간 동안 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연갈색 거품(637 mg, 69%). MS(ESI): m/z = 559.131 [M+H]+.
중간체
a) 4-(2-( 벤질옥시 )-4- 플루오로페닐 )-N- 메틸피리딘 -3-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 36, 중간체 b) 및 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐보론산으로부터, 72 시간 동안의 반응 후에 90 ℃에서 제조하였다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(79%). MS(ESI): m/z = 309.140 [M+H]+.
실시예 268
　3-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐설파닐 )- 아제티딘 -1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure pct00295
아세토나이트릴(4 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-메르캅토-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.35 g, 802 μmol, 실시예 216, 중간체 a)의 현탁액에 DIPEA(259 mg, 350 μl, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 즉시 형성된 황색 용액을 3급-뷰틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(284 mg, 1.0 mmol)로 처리하였고, 75 분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(0.405 g; 85%). MS(ESI): m/z = 592.19 [M+H]+.
실시예 269
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일]-N- 메틸 -3-{[2-( 설파모일아미노 )에틸]- 설폰일 }-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아미드
Figure pct00296
MeOH(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-3-(2-(설파모일아미노)에틸티오)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.058 g, 104 μmol, 실시예 261)의 얼음-냉각 용액에 옥손(160 mg, 260 μmol)을 첨가하였고, 백색 현탁액을 상온에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 EtOAc 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.047 g; 76%). MS(ESI): m/z = 591.10 [M+H]+.
실시예 270
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3-(2- 메탄설폰일아미노 - 에탄설폰일 )-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00297
MeOH(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-3-(2-(메틸설포아미도)에틸티오)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.105 g, 188 μmol, 실시예 262)의 얼음-냉각 용액에 옥손®(289 mg, 471 μmol)을 첨가하였고, 백색의 현탁액을 상온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 EtOAc 에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 거품(0.094 g; 84%). MS(ESI): m/z = 590.10 [M+H]+.
실시예 271
3-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-N- 메틸 -N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00298
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, 3-아미노-N-메틸-N-(4-o-톨일피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(실시예 164) 및 2-브로모에탄올로부터, 80 ℃에서 48 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 연황색 오일(11%). MS(ESI): m/z = 430.175 [M+H]+.
실시예 272
3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -N-{4-[2-( 옥세탄 -3- 일옥시 )- 페닐 ]-피리딘-3-일}-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00299
DMF(2 mL) 중의 N-(4-(2-하이드록시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(100 mg, 222 μmol, 실시예 263, 중간체 a) 용액에 K2CO3(61.4 mg, 444 μmol) 및 3-요오도옥세탄(44.9 mg, 244 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(52 mg, 46%). MS(ESI): m/z = 507.120 [M+H]+.
실시예 273
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3- 일메틸 )-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00300
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(테트라하이드로-퓨란-3-일메틸)-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 72 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 갈색 오일을 제조용 HPLC(제미니 NX)에 의해 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 추가로 정제하였다. 무색의 거품(11%). MS(ESI): m/z = 553.141 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3- 일메틸 )-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)카바메이트로부터, 2 시간 동안의 반응 후에 상온에서 제조하였다. 연황색 거품(99%). MS(ESI): m/z = 303.150 [M+H]+.
b) 3급- 뷰틸 4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )피리딘-3-일(( 테트라하이드로퓨란 -3-일) 메틸 ) 카바메이트
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)카바메이트 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터, 90 ℃ 에서 18 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 오일(79%). MS(ESI): m/z = 403.203 [M+H]+.
c) 3급- 뷰틸 4- 요오도피리딘 -3-일(( 테트라하이드로퓨란 -3-일) 메틸 )카바메이트
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일카바메이트(실시예 85, 중간체 d) 및 3-(브로모메틸)테트라하이드로퓨란(567 mg, 3.44 mmol)으로부터, 60 ℃에서 18 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(883 mg, 69.9%). MS(ESI): m/z = 405.064 [M+H]+.
실시예 274
3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -N-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸- 벤즈아미드
Figure pct00301
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 메틸-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 18시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다 . 연적색 거품(39%). MS(ESI): m/z = 519.081 [M+H]+.
중간체
메틸 -[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 36, 중간체 b) 및 2-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산으로부터, 90 ℃에서 7 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 50 g 컬럼 상의 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연갈색 고체(91%). MS(ESI): m/z = 269.090 [M+H]+.
실시예 275
3-( 아제티딘 -3- 일설파닐 )-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N-메틸-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00302
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 3-(3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-페닐티오)아제티딘-1-카복실레이트(실시예 268)로부터, 1.25 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 거품(81%). MS(ESI): m/z = 492.14 [M+H]+.
실시예 276
N-[4-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00303
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 20.5 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 거품(20%). MS(ESI): m/z = 467.10 [M+H]+.
중간체
[4-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
EtOAc(1 mL) 및 MeOH(1.0 mL) 중의 6-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(0.2 g, 798 μmol, 실시예 253, 중간체 a)의 용액을, 아르곤 하에서 탄소(21.2 mg, 19.9 μmol) 상의 팔라듐으로 수소 분위기(0.5 bar 과압) 하에서 4 시간 동안 처리하였다. 상온에서 밤새도록 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과시켰고, 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3 용액중에 모으고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 연갈색 고체(0.16 g; 92%). MS(ESI): m/z = 217.11 [M+H]+.
실시예 277
N-[4-(2- 사이클로뷰톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00304
DMF(2 mL) 중의 N-(4-(2-하이드록시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(100 mg, 222 μmol, 실시예 263, 중간체 a)용액에 K2CO3(61.4 mg, 444 μmol) 및 사이클로뷰틸브로마이드(33.0 mg, 244 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 두 번째 정제에 의해 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)을 이용하여 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 목적 화합물을 무색의 거품으로서 제공하였다(39 mg, 35%). MS(ESI): m/z = 505.141 [M+H]+.
실시예 278
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00305
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(DE10008042에 따라 제조됨) 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 18 시간 동안 상온에서 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 또 다른 정제 단계는 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)을 사용하여 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 목적 화합물을 무색의 거품으로서 사용하였다(76%). MS(ESI): m/z = 469.060 [M+H]+.
실시예 279
3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -N-[2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일]-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00306
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 메틸-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-[3,4']바이피리디닐-3'-일]-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 18 시간의 반응 후 제조하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 CH2Cl2에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 EtOAc(등용매)로 용리하여 정제하였다. 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 추가로 정제하였다. 무색의 거품(41%). MS(ESI): m/z = 534.09 [M+H]+.
중간체
메틸 -[2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일]-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 4-요오도-N-메틸피리딘-3-아민(실시예 98, 중간체 b) 및 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일보론산으로부터, 5 시간 동안 90 ℃에서 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 오일(76%). MS(ESI): m/z = 284.10 [M+H]+.
실시예 280
3-( 아제티딘 -3- 설폰일 )-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00307
MeOH(6 mL) 및 물 중의 3-(아제티딘-3-일티오)-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.257 g, 523 μmol, 실시예 275)의 얼음-냉각 용액에 옥손®(804 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였고, 상온에서 3.5 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 염화 나트륨로 포화시켰고, EtOAc로 8회 추출하였다. 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물(43 mg)을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(포함 0.05% 트라이에틸아민)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.135 g; 49%). MS(ESI): m/z = 524.13 [M+H]+.
실시예 281
3-(2- 카바모일 -에틸)-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
Figure pct00308
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, 3-(3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산으로부터 18 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(38%). MS(ESI): m/z = 476.16 [M+H]+.
중간체
3-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산
DMF(4.0 mL) 중의 3-브로모-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.4 g, 828 μmol, 실시예 216, 중간체 c)의 용액에 3,3-다이에톡시프로프-1-엔(323 mg, 380 μl, 2.48 mmol), n-트라이뷰틸아민(921 mg, 1.18 mL, 4.97 mmol), 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(230 mg, 828 μmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(13.9 mg, 62.1 μmol)를 첨가하였고, 연갈색 용액을 90 ℃에서 72 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 1M HCl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조 생성물을 다이옥산(4.0 mL) 및 물(4.0 mL) 중에 용해하였고, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(34.7 mg, 828 μmol)를 첨가하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였고, 10 g 실리카겔 컬럼 상의 두 번째 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬마스터) 시스템을 사용하여 CH2Cl2 : MeOH (100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 거품(0.139 g; 35%). MS(ESI): m/z = 477.14 [M+H]+.
실시예 282
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3-(1- 메탄설폰일 - 아제티딘 -3-설 폰 일)-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00309
CH2Cl2(1 mL) 중의 3-(아제티딘-3-일설폰일)-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.05 g, 95.5 μmol, 실시예 280) 및 DIPEA(24.7 mg, 33.4 μl, 191 μmol)의 얼음-냉각 용액에 메탄설폰일 클로라이드(16.4 mg, 11.2 μl, 143 μmol)를 첨가하였고, 냉각-배스에서 1.75 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 CH2Cl2에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 5 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(0.044 g; 76%). MS(ESI): m/z = 602.10 [M+H]+.
실시예 283
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(5- 메틸 - 옥사졸 -2-일메틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00310
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)피리딘-3-아민(실시예 231, 중간체) 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 23 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc: MeOH(100 : 0 : 0 대 0 : 100 : 0 대 0 : 90 : 10)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제조용 HPLC(제미니 NX)에 의해 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 추가로 정제하였다. 무색의 고체(8%). MS(ESI): m/z = 564.120 [M+H]+.
실시예 284
N-[4-(2,4- 다이플루오로 -5- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00311
2.5 mL 피리딘 중의 [4-(2,4-다이플루오로-5-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(70 mg, 0.28 mmol)의 용액에 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)(90 mg, 0.34 mmol) 및 POCl3(2.3 mL)를 25 ℃에서 적하하였고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 EtOAc(15 ml)중에 용해하였고, 2M 수성 HCl 용액(5 mL)으로 처리한 후, 포화 HCO3 용액(10 mL)으로 처리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 제공하였다(40 mg, 29%). MS(ESI): m/z = 501.2 [M+H]+.
중간체
[4-(2,4- 다이플루오로 -5- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
THF(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(100 mg, 0.43 mmol, 실시예 98, 중간체 b)의 용액에 2,4-다이플루오로-5-메톡시페닐-보론산(231 mg, 0.85 mmol) 및 불화 칼륨(50 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 퍼지시켰다. Pd2(dba)3(78 mg, 0.09 mmol) 및 트라이페닐 포스핀(22 mg, 0.09 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 120 oC에서 45 분 동안 마이크로파 오븐에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 : EtOAc(80 : 20 내지 50 : 50)의 구배로 용리하여 목적 화합물을 황색 액체로서 제공하였다(75 mg, 70%). MS(ESI): m/z =251.4 [M+H]+.
실시예 285
N-[4-(2,6- 다이플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00312
표제 화합물을, 실시예 284와 유사하게, [4-(2,6-다이플루오로-3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 223, 중간체 d)로부터, 정제를 위해 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트/아세토나이트릴)를 사용하여 제조하였다. 황백색의 고체(25%). MS(ESI): m/z = 501.2 [M+H]+.
중간체
[4-(2,6- 다이플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
표제 화합물을 실시예 284, 중간체와 유사하게,(4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 98, 중간체) 및 2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐보론산으로부터, n-헥산 : EtOAc(70 : 30 내지 60 : 40)의 구배를 사용하여 크로마토그래피 정제를 위해 제조하였다. 갈색 고체(75%). MS(ESI): m/z = 251.2 [M+H]+.
실시예 286
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 사이아노메틸 -3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00313
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세토나이트릴 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 6 시간 동안 상온에서 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 또 다른 정제 단계에 의해 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)을 이용하여 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다(25%). MS(ESI): m/z = 494.055 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]- 아세토나이트릴
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 4-(2-클로로페닐)피리딘-3-일(사이아노메틸)카바메이트로부터, 상온에서 4 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(51%). MS(ESI): m/z = 244.064 [M+H]+.
b) 3급- 뷰틸 4-(2- 클로로페닐 )피리딘-3- 일(사이아노메틸)카바메이트
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 3급-뷰틸 사이아노메틸(4-요오도피리딘-3-일)카바메이트(실시예 161, 중간체 c) 및 2-클로로페닐보론산으로부터, 90 ℃에서 18 시간 동안 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 오일(83%). MS(ESI): m/z = 344.116 [M+H]+.
실시예 287
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00314
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(2-클로로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-3-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 18 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제조용 HPLC(제미니 NX)에 의해 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 추가로 정제하였다. 무색의 고체(31%). MS(ESI): m/z = 537.045 [M+H]+.
중간체
[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 4-(2-클로로페닐)피리딘-3-일(2,2,2-트라이플루오로에틸)카바메이트로부터, 상온에서 4 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 연황색 고체(33%). MS(ESI): m/z = 287.057 [M+H]+.
3급- 뷰틸 4-(2- 클로로페닐 )피리딘-3- 일(2,2,2-트라이플루오로에틸)카바메이트
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일(2,2,2-트라이플루오로에틸)카바메이트(실시예 85, 중간체 c) 및 2-클로로페닐보론산으로부터, 90 ℃에서 18 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 황색 오일(90%). MS(ESI): m/z = 387.109 [M+H]+.
실시예 288
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(2- 메탄설폰일 -에틸)-5-트라이플루오로메틸- 벤즈아미드
Figure pct00315
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(2-메탄설폰일-에틸)-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 18 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 추가의 정제 단계에 의해 제조용 HPLC(제미니 NX)을 사용하여 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 목적 화합물을 무색의 오일로서 제공하였다(13%). MS(ESI): m/z = 561.052 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(2- 메탄설폰일 -에틸)-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 4-(2-클로로페닐)피리딘-3-일(2-(메틸설폰일)에틸)카바메이트로부터, 상온에서 4 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc: MeOH(100 : 0 : 0 대 0 : 100 : 0 대 0 : 75 : 25)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(91%). MS(ESI): m/z = 331.062 [M+H]+.
b) 3급- 뷰틸 4-(2- 클로로페닐 )피리딘-3- 일(2-(메틸설폰일)에틸)카바메이트
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일(2-(메틸설폰일)에틸)카바메이트(실시예 112, 중간체 c) 및 2-클로로페닐-보론산으로부터, 90 ℃에서 18 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 거품(87%). MS(ESI): m/z = 411.115 [M+H]+.
실시예 289
[[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-아미노]-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00316
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스터 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 6 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연적색 거품(25%). MS(ESI): m/z = 527.066 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85와 유사하게, 중간체 a, 메틸 2-(3급-뷰톡시카보닐(4-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)아미노)아세테이트로부터, 상온에서 4 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 무색의 고체(99%). MS(ESI): m/z = 277.074 [M+H]+.
b) 메틸 2-(3급-뷰톡시카보닐(4-(2- 클로로페닐 )피리딘-3-일)아미노)아세테이트
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 메틸 2-(3급-뷰톡시카보닐(4-요오도피리딘-3-일)아미노)아세테이트(실시예 165, 중간체 c) 및 2-클로로페닐보론산으로부터, 90 ℃에서 18 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 정제하였다. 연황색 오일(33%). MS(ESI): m/z = 377.127 [M+H]+.
실시예 290 및 291
(-)-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-[1-( 테트라하이드로 -피란-2-일) 메틸 ]-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
및
(+)-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-[1-( 테트라하이드로 -피란-2-일) 메틸 ]-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00317
표제 화합물을 실시예와 유사하게 90, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)메틸]-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 68시간의 반응 후 제조하였다. 반응 후 수득된 잔여물을 20 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물-포함 분획을 모아서, 증발시켰고, 혼합물을 50 mL 1M 수성 HCl 및 50 mL EtOAc 중에 용해하였고 생성 층들을 분리하였다. 유기층을 분리시켰고, Mg2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 키랄팩 AD 컬럼 상의 키랄 크로마토그래피에 의해 에탄올(0.05% 포름산 포함) : n-헵탄(30 : 70)의 구배를 이용하여 두 개의 거울상 이성질체를 제공하였고, (-)-거울상 이성질체를 먼저 용리하였다.
(-)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드. 황백색의 고체(43%). MS(ESI): m/z = 567.156 [M+H]+ 및
+)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[1-(테트라하이드로-피란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드. 연적색 고체(43%). MS(ESI): m/z = 567.157 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-[1-( 테트라하이드로 -피란-2-일) 메틸 ]-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 4-요오도-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)피리딘-3-아민 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터, 3.5 시간 동안의 환류 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제한 후, EtOAc : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하여 정제하였다. 갈색 오일(103%). MS(ESI): m/z = 317.167 [M+H]+.
b) 4- 요오도 -N-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 메틸 )피리딘-3-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)카바메이트로부터, 상온에서 2 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 연갈색 고체(97%). MS(ESI): m/z = 319.032 [M+H]+.
c) 3급- 뷰틸 4- 요오도피리딘 -3-일(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 메틸 )카바메이트
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일카바메이트(실시예 85, 중간체 d) 및 2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란으로부터, 60 ℃에서 22 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 점성 오일(56%). MS(ESI): m/z = 419.084 [M+H]+.
실시예 292
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3-(1- 설파모일 - 아제티딘 -3-설폰일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00318
아이소프로필아세테이트(1 mL) 중의 3-(아제티딘-3-일설폰일)-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.05 g, 95.5 μmol, 실시예 280) 및 황 다이아미드(36.7 mg, 382 μmol)의 현탁액을 19 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 연갈색 고체(0.035 g; 60%). MS(ESI): m/z = 603.10 [M+H]+.
실시예 293
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(4- 메틸 - 옥사졸 -2-일메틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00319
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(4-메틸-옥사졸-2-일메틸)-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 90 시간의 반응 후에 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX)에 의해 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(34%). MS(ESI): m/z = 564.121 [M+H]+.
중간체
a) [4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(4- 메틸 - 옥사졸 -2- 일메틸 )-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 4-요오도-N-((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)피리딘-3-아민 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터, 23 시간 동안의 환류 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였고, 이후 EtOAc : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하여 정제하였다. 황백색의 고체(88%). MS(ESI): m/z = 314.130 [M+H]+.
b) 4- 요오도 -N-((4- 메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )피리딘-3-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)카바메이트로부터, 2시간 동안 상온에서 반응 후에제조하였다. 황백색의 고체(97%). MS(ESI): m/z = 315.995 [M+H]+.
c) 3급- 뷰틸 4- 요오도피리딘 -3- 일((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)카바메이트
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일카바메이트(실시예 85, 중간체 d) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸옥사졸로부터, 23시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 황색 오일(48%). MS(ESI): m/z = 416.046 [M+H]+.
실시예 294
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 옥사졸 -2- 일메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00320
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-옥사졸-2-일메틸-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 21 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(157 mg, 42%). MS(ESI): m/z = 536.065 [M+H]+.
중간체
a) [4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 옥사졸 -2- 일메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 4-요오도-N-(옥사졸-2-일메틸)피리딘-3-아민 및 2-클로로페닐보론산으로부터, 5 시간 동안의 환류 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였고, 이후 EtOAc : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(93%). MS(ESI): m/z = 286.074 [M+H]+.
b) 4- 요오도 -N-( 옥사졸 -2- 일메틸 )피리딘-3-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일(옥사졸-2-일메틸)카바메이트로부터, 2 시간 동안 상온에서 반응 후에 제조하였다. 황백색의 고체(98%). MS(ESI): m/z = 301.979 [M+H]+.
c) 3급- 뷰틸 4- 요오도피리딘 -3- 일(옥사졸-2-일메틸)카바메이트
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일카바메이트(실시예 85, 중간체 d) 및 2-(클로로메틸)옥사졸로부터, 상온에서 3 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 잔여물을 20 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하여, n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 오일(92%). MS(ESI): m/z = 402.031 [M+H]+.
실시예 295
N-[4-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00321
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 23 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.05% 포름산 포함)(80 : 20 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(42%). MS(ESI): m/z = 467.104 [M+H]+.
중간체
[4-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 36, 중간체 b) 및 3-플루오로-2-메틸페닐보론산으로부터, 24 시간 동안의 환류 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(96%). MS(ESI): m/z = 217.114 [M+H]+.
실시예 296
N- 카바모일메틸 -N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00322
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, 2-[[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산으로부터, 4 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc : MeOH(100 : 0 : 0 대 0 : 100 : 0 대 0 : 80 : 20)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(66%). MS(ESI): m/z = 512.065 [M+H]+.
중간체
a) [[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 -벤조일)-아미노]-아세트산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, 메틸 2-(N-(4-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미도)아세테이트(실시예 289)으로부터, 2 시간 동안 상온에서 반응 후 제조하였다. 황백색의 고체(101%). MS(ESI): m/z = 513.049 [M+H]+.
실시예 297
[[4-(5- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-아미노]-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00323
THF(5 mL) 중의 N-[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 칼륨 3급-뷰톡사이드(24 mg, 0.21 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트(22 mg, 0.14 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하였고, EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 목적 화합물을 n 황백색의 고체로서 수득하였다(8 mg, 14%). MS(ESI): m/z = 541.0 [M+H]+.
중간체
a) N-[4-(5- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 18 시간의 반응 후 제조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 : EtOAc(40 : 60 내지 20 : 80)의 구배로 용리하여 정제하였다. 갈색 액체(68%). MS(ESI): m/z = 469.2 [M+H]+.
b) 4-(5- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3- 일아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 4-요오도-피리딘-3-일아민(CAS RN 105752-11-2) 및 3-플루오로-6-메톡시-페닐보론산(CAS RN 179897-94-0)으로부터, 18 시간 동안의 환류 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 : EtOAc(40 : 60 내지 20 : 80)의 구배로 용리하여 정제하였다. 황색 고체(84%). MS(ESI): m/z = 219.6 [M+H]+.
실시예 298
3- 메탄설폰일 -N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-N-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00324
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게,(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아민 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 223, 중간체 d)로부터, 25 ℃에서 12 시간의 반응 후 제조하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 목적 화합물을 황백색의 고체로서 제공하였다(12 mg, 20%). MS(ESI): m/z = 587.2 [M+H]+.
중간체
a)(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게,(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터, 2 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 황색 고체(95%). MS(ESI): m/z = 337.6 [M+H]+.
b)(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, [4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-카르밤산 3급-뷰틸에스터 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트로부터, 12 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 수득된 조물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 : EtOAc(90 : 10 내지 85 : 15)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연갈색의 점성 액체(66%). MS(ESI): m/z = 437.4 [M+H]+.
c) [4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 카르밤산 3급- 뷰틸에스터
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 2-트라이플루오로메톡시페닐보론산으로부터, 16 시간 동안의 환류 반응 후에 제조하였다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 : EtOAc(80 : 20 내지 70 : 30)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색의 점성 액체(80%). MS(ESI): m/z = 355.2 [M+H]+.
실시예 299
(+)-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-[1-( 테트라하이드로 -피란-3-일) 메틸 ]-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00325
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피리딘-3-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 90 시간의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 키랄팩 AD 컬럼 상의 키랄 크로마토그래피로 에탄올(0.05% 포름산 포함) : n-헵탄(40 : 60)의 구배를 이용하여 둘 모두 거울상 이성질체를 제공하였고, 목적 거울상 이성질체를 두 번째로 용리하였다. 무색의 고체(19%). MS(ESI): m/z = 567.158 [M+H]+.
중간체
a) 4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-N-(( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일) 메틸 )피리딘-3-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 4-요오도-N-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)피리딘-3-아민 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터, 5 시간 동안의 환류 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였고, 이후 EtOAc : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하여 정제하였다. 황색 오일(106%). MS(ESI): m/z = 317.166 [M+H]+.
b) 4- 요오도 -N-(( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일) 메틸 )피리딘-3-아민
표제 화합물을, 실시예 85와 유사하게, 중간체 a, 3급-뷰틸 4-요오도피리딘-3-일((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)카바메이트로부터, 2시간 동안 상온에서 반응 후에 제조하였다(96%). MS(ESI): m/z = 319.030 [M+H]+.
c) 3급- 뷰틸 4- 요오도피리딘 -3-일(( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일) 메틸 )카바메이트
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 85, 중간체 d) 및 3-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란으로부터, 24 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 오일(74%). MS(ESI): m/z = 419.083 [M+H]+.
실시예 300
N-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00326
CH2Cl2(1 mL) 중의 4-(2-클로로페닐)-6-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-3-아민(0.066 g, 219 μmol) 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(66.1 mg, 230 μmol, 실시예 223, 중간체 d)의 용액에, DIPEA(56.7 mg, 76.7 μl, 439 μmol)을 첨가하였고, 투명한 황색 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 또 다른 배취의 (메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(66.1 mg, 230 μmol, 실시예 223, 중간체 d) 및 DIPEA(56.7 mg, 76.7 μl, 439 μmol)를 첨가하였고, 또 다른 48 시간 동안 교반시켰다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 EtOAc(등용매)로 용리하여 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 추가로 정제하였다. 연갈색 고체(5%). MS(ESI): m/z = 551.06 [M+H]+.
중간체
a) 4-(2- 클로로페닐 )-6- 메틸 -N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )피리딘-3-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 4-요오도-6-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-3-아민 및 2-클로로페닐보론산으로부터 15.5 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(71%). MS(ESI): m/z = 301.07 [M+H]+.
b) 4- 요오도 -6- 메틸 -N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )피리딘-3-아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도-6-메틸피리딘-3-일-(2,2,2-트라이플루오로에틸)카바메이트로부터, 2.5 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 무색의 고체(58%). MS(ESI): m/z = 316.98 [M+H]+.
c) 3급- 뷰틸 4-요오도-6- 메틸피리딘 -3-일-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 카바메이트
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도-6-메틸피리딘-3-일카바메이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트로부터, 4 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 대 50 : 50)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(76%). MS(ESI): m/z = 417.03 [M+H]+.
d) 3급- 뷰틸 4-요오도-6- 메틸피리딘 -3- 일카바메이트
다이에틸에터(150 mL) 중의 3급-뷰틸 6-메틸피리딘-3-일카바메이트(9 g, 43.2 mmol)에 TMEDA(5.27 g, 6.85 mL, 45.4 mmol)을 첨가하였고, 용액을 -75 ℃로 냉각시켰다. n-뷰틸 리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 72.1 mL, 115 mmol)을 20 분 동안 적하하였다. 오렌지색 현탁액을 1.25 시간에 걸쳐 -14 내지 -25 ℃ 범위의 온도에서 교반시켰다. -75 ℃로 냉각시킨 후, 다이에틸에터(150 mL) 중의 요오드(16.8 g, 66.1 mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐 -68 ℃ 미만으로 적하하였다. 수득된 혼합물을 -75 ℃에서 30 분 동안 교반시켰고, 얼음 배스에서 1.75 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액(300 mL) 및 EtOAc(200 mL)에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL)로 2회 추출하였고, 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔(30 g)로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 330 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하여 정제하였다. 불순물을 합치고, 120 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬마스터) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물 포함 분획을 합치고, 현탁액이 형성될 때까지 증발시켜, 이를 여과시키고, n-헵탄으로 세정하였다. 무색의 고체(2.84 g; 19%). MS(ESI): m/z = 335.1 [M+H]+.
e) 3급- 뷰틸 6- 메틸피리딘 -3- 일카바메이트
톨루엔(45.0 mL) 중의 6-메틸니코틴산(4.5 g, 32.8 mmol)의 현탁액에 DIPEA(4.67 g, 6.3 mL, 36.1 mmol) 및 다이페닐 포스포라지데이트(9.93 g, 7.78 mL, 36.1 mmol)를 첨가하였고, 상기 현탁액을 상온에서 15분 동안 교반시키고, 3급-부탄올(24.3 g, 30.8 mL, 328 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 6회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 120 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(5.05 g; 73%). MS(ESI): m/z = 209.1 [M+H]+.
실시예 301
3- 클로로 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]-5- 메탄설폰일 -N- 메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00327
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N,6-다이메틸피리딘-3-아민 및 3-클로로-5-(메틸설폰일)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 15.5 시간의 반응 후 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 오일(41%). MS(ESI): m/z = 463.09 [M+H]+.
중간체
a) 4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-N,6- 다이메틸피리딘 -3-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-6-메틸-피리딘-3-일)-메틸-아민 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터, 14.5 시간 동안의 환류 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(84%). MS(ESI): m/z = 247.12 [M+H]+.
b)(4- 요오도 -6- 메틸 -피리딘-3-일)- 메틸 -아민
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 a와 유사하게, (4-요오도-6-메틸-피리딘-3-일)-메틸-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터, 1.25 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 무색의 고체(99%). MS(ESI): m/z = 248.99 [M+H]+.
c)(4- 요오도 -6- 메틸 -피리딘-3-일)- 메틸 - 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 85, 중간체 c와 유사하게, 3급-뷰틸 4-요오도-6-메틸피리딘-3-일카바메이트(실시예 300, 중간체 d) 및 요오드메탄으로부터, 4 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(0.846 g; 81%). MS(ESI): m/z = 369.04 [M+H]+.
실시예 302
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]-N- 메틸 -3-( 모폴린 -4-설폰일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00328
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N,6-다이메틸피리딘-3-아민(실시예 301, 중간체 a) 및 3-(모폴리노설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 256, 중간체)으로부터, 15.5 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 이용하여 EtOAc(등용매)로 용리하여 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 오일(67%). MS(ESI): m/z = 568.15 [M+H]+.
실시예 303
3- 브로모 -N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]-N- 메틸 -5-트라이플루오로메틸- 벤즈아미드
Figure pct00329
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N,6-다이메틸피리딘-3-아민(실시예 301, 중간체 a) 및 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조산으로부터, 20 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc의 구배(100 : 0 내지 0 : 100)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(88%). MS(ESI): m/z = 497.05 [M+H]+.
실시예 304
3-(1,1- 다이옥소 - 티오모폴린 -4- 설폰일 )-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00330
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-메틸피리딘-3-아민(실시예 129, 중간체) 및 3-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터, 46 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물-포함 분획을 합치고, 증발시키고, EtOAc에 용해하였다. 유기층을 수성 1M NaOH 용액으로 3회 추출하였고, 염수로 1회 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 연갈색 고체(3%). MS(ESI): m/z = 602.10 [M+H]+.
중간체
a) 3-(1,1- 다이옥소 - 티오모폴린 -4- 설폰일 )-5- 트라이플루오로메틸 -벤조산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, 3-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸로부터, 3 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 무색의 고체(95%). MS(ESI): m/z = 386.00 [M-H]-.
b) 3-(1,1- 다이옥소 - 티오모폴린 -4- 설폰일 )-5- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
CH2Cl2(4 mL) 중의 메틸 3-(클로로설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(1 g, 3.3 mmol, 버트파크 리미티드) 및 DIPEA(641 mg, 866 μl, 4.96 mmol)의 용액에, CH2Cl2(4.00 mL) 중의 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(447 mg, 3.3 mmol, CAS RN 39093-93-1)의 용액을 적하하였다. 90 분 후, 현탁액을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 CH2Cl2에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 두 번 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬마스터) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 80 : 20)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연갈색 고체(0.99 g; 74%). MS(ESI): m/z = 419.05 [M+NH4]+.
실시예 305
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-N- 메틸 -3-(2-옥사-6- 아자 -스피로[ 3.3]헵탄 -6- 설폰일 )-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00331
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, [4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아민(실시예 129, 중간체) 및 3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산으로부터, 90 시간의 반응 후에 상온에서 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(61%). MS(ESI): m/z = 566.136 [M+H]+.
중간체
a) 3-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6- 일설폰일 )-5-( 트라이플루오로메틸 )벤조산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, 메틸 3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트로부터, 3 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 무색의 고체(99%). MS(ESI): m/z = 350.033 [M-H]-.
b) 메틸 3-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6- 일설폰일 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조에이트
CH2Cl2(10 mL) 중의 메틸 3-(클로로설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(1 g, 1.33 mmol, 버트파크 리미티드)의 얼음-냉각 용액에 N,N-에틸다이아이소프로필아민(1.28 g, 1.73 mL, 9.91 mmol, Eq: 3) 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(524 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL CH2Cl2에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30 mL CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배로 용리하여 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(460 mg, 38.1%). MS(ESI): m/z = 365 [M+H]+.
실시예 306
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(2- 메탄설폰일 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00332
CH2Cl2(2 mL) 중의 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)피리딘-3-아민(0.08 g, 247 μmol, 실시예192, 중간체 a) 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(177 mg, 617 μmol, 실시예 223, 중간체 d)의 용액에 DIPEA(128 mg, 172 μl, 987 μmol)를 첨가하였고, 투명한 용액을 상온에서 19 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 CH2Cl2에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 거품(0.075 g; 52%). MS(ESI): m/z = 575.09 [M+H]+.
실시예 307
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00333
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-3-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(실시예 223, 중간체 d)으로부터, 42 시간의 반응 후 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(32%). MS(ESI): m/z = 565.10 [M+H]+.
중간체
a) 4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )피리딘-3-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, 4-요오도-6-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-3-아민(실시예 300, 중간체 b) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터, 16.5 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(83%). MS(ESI): m/z = 315.11 [M+H]+.
실시예 308
3- 메탄설폰일 -N-(2- 메탄설폰일 -에틸)-N-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00334
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체와 유사하게, CH2Cl2 중의 (2-메탄설폰일-에틸)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아민, DIPEA 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 223, 중간체 d)로부터, 25 ℃에서 12 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 따라서 수득한 조 물질을 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색의 고체로서 제공하였다(15 mg, 13%). MS(ESI): m/z = 611.2 [M+H]+.
중간체
a)(2- 메탄설폰일 -에틸)-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아민(41)
표제 화합물을, 실시예 298, 중간체 a와 유사하게, (2-메탄설폰일-에틸)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-카르밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 갈색 고체(97%). MS(ESI): m/z = 361.0 [M+H]+.
b)(2- 메탄설폰일 -에틸)-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 298, 중간체 b와 유사하게, [4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-카르밤산 3급-뷰틸 에스터 및 1-클로로-2-(메틸설폰일)에탄에 의해, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헥산 : EtOAc(50 : 50 내지 40 : 60)의 구배를 사용하여 제조하였다. 무색의 점성 고체(96%). MS(ESI): m/z = 461.4 [M+H]+.
실시예 309
N- 카바모일메틸 -N-[4-(5- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00335
표제 화합물을, 실시예 117과 유사하게, [[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산으로부터, 4 시간 동안의 반응 후에 정제하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색의 점성 고체로서 제공하였다(5%). MS(ESI): m/z = 526.4 [M+H]+.
중간체
[[4-(5- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-아미노]-아세트산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, [[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터(실시예 297)로부터, 25 ℃에서 3 시간의 반응 후 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색의 고체로서 수득하였다(40%). MS(ESI): m/z = 527.2 [M+H]+.
실시예 310
　N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]-N- 메틸 -3-( 옥세탄 -3-일 설파 닐)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00336
아세토나이트릴(2 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-3-메르캅토-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.093 g, 206 μmol)의 용액에 3-요오도옥세탄(57.0 mg, 310 μmol) 및 DIPEA(66.7 mg, 90.1 μl, 516 μmol)를 첨가하였고, 투명 연황색 용액을 환류 하에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10g 컬럼 상의 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 거품(0.05 g; 47%). MS(ESI): m/z = 507.14 [M+H]+.
중간체
a) N-(4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일)-3- 메르캅토 -N- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아미드
THF(10 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-N-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-5-(2-(트라이메틸실릴)에틸티오)벤즈아미드(0.477 g, 866 μmol)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액, 4.55 mL, 4.55 mmol)를 첨가하였고, 투명 연황색 용액을 상온에서 75 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 실리카겔 20g 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 사용하여 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연갈색 고체(93%). MS(ESI): m/z = 449.10 [M+H]+.
b) N-(4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일)-N- 메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 )-5-(2-( 트라이메틸실릴 ) 에틸티오 ) 벤즈아미드
다이옥산(5.9 mL) 중의 3-브로모-N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.59 g, 1.19 mmol) 및 2-(트라이메틸실릴)에탄티올(159 mg, 187 μl, 1.19 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 5 분 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반시켰다. 투명 연황색 용액에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(27.2 mg, 29.7 μmol, CAS RN 52409-22-0), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐 (34.3 mg, 59.3 μmol, CAS RN 161265-03-8 ) 및 DIPEA(307 mg, 414 μl, 2.37 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 5.5 시간 동안 교반한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 20 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하여 2회 정제하였다. 황백색의 고체(0.483 g; 73%). MS(ESI): m/z = 551.18 [M+H]+.
c) 3- 브로모 -N-(4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일)-N- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아미드
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N,6-다이메틸피리딘-3-아민 및 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조산으로부터, 20 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 고체(88%). MS(ESI): m/z = 497.05 [M+H]+.
실시예 311
　N- 사이아노메틸 -3- 메탄설폰일 -N-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00337
CH2Cl2(2 mL) 중의 2-(4-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일아미노)아세토나이트릴(0.07 g, 239 μmol)의 용액에 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(137 mg, 477 μmol, 실시예 223, 중간체 d) 및 DIPEA(123 mg, 167 μl, 955 μmol)를 첨가하였고, 투명 황색 용액을 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 CH2Cl2에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)로 용리하는 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.085 g; 65%). MS(ESI): m/z = 544.08 [M+H]+.
중간체
a) 2-(4-(2-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )피리딘-3- 일아미노 ) 아세토나이트릴
CH2Cl2(5 mL) 중의 사이아노메틸-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(185 mg, 0.47 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 10 mL 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 및 20 mL CH2Cl2에 용해시키고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 10 mL CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 20mL 염수로 세정시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 연황색 고체는 충분히 순수하여 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다(115 mg, 83%). LC-MS(ESI): m/z = 294.0(M+H).
b) 사이아노메틸 -[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 카르밤산 3급- 뷰틸 에스터
DMF(5 mL) 중의 [4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(190 mg, 0.54 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(24 mg, 0.59 mmol, 60%, 미네랄 오일에 분산함)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 이후 브로모아세토나이트릴(71 mg, 0.59 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 이를 25 ℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10 mL 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였고, EtOAc(2x40 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여 조물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 : EtOAc(85 : 15 내지 70 : 30)의 구배로 용리하여 정제하여 목적 화합물을 연황색의 점성 액체로서 제공하였다(185 mg, 88 %). LC-MS(ESI): m/z = 394.4 [M+H]+.
c) [4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 카르밤산 3급- 뷰틸에스터
6 mL DME 중의 (4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 3급-뷰틸 에스터(500 mg, 1.56 mmol, 실시예 85, 중간체 d)의 용액에 2-트라이플루오로메톡시페닐보론산(643 mg, 3.12 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3 용액(2.0 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 질소로 15 분 동안 퍼지시켰다. 이후 Pd(OAc)2(36 mg, 0.16 mmol) 및 트라이페닐포스핀(82 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 100 oC에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30 mL EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 30 mL 염수로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 : EtOAc(80 : 20 내지 70 : 30)의 구배로 용리하여 정제하였고, 목적 화합물을 수득하였다(440 mg, 80%). LC-MS: m/z = 355.0 [M+H]+.
실시예 312
5-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐설파닐 )- 펜타노산
Figure pct00338
아세토나이트릴(4 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-3-메르캅토-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.263 g, 584 μmol, 실시예 310, 중간체 a)의 용액에 5-브로모펜타노산(132 mg, 730 μmol) 및 DIPEA(189 mg, 255 μl, 1.46 mmol)을 첨가하였고, 투명 연황색 용액을 상온에서 2.25 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. MPLC 시스템을 이용하여 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하여 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.119 g, 74%). MS(ESI): m/z = 551.16 [M+H]+.
실시예 313
　N-(2- 클로로 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'-일)-3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00339
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 2-클로로-N-메틸-3,4'-바이피리딘-3'-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터, 18 시간의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연갈색 거품(12%). MS(ESI): m/z = 470.055 [M+H]+.
중간체
2- 클로로 -N- 메틸 -3,4'- 바이피리딘 -3'-아민
표제 화합물을, 실시예 72와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민 및 2-클로로피리딘-3-일보론산으로부터, 90 ℃에서 5 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 연황색 고체(82%). MS(EI): m/z = 219 [M]+.
실시예 314
N-[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]-N- 메틸 -3-( 옥세탄 -3-설폰일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00340
MeOH(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-N-메틸-3-(옥세탄-3-일티오)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.045 g, 88.8 μmol, 실시예 310)의 얼음-냉각 용액에 옥손®(137 mg, 222 μmol)을 첨가하였고, 상온에서 2.5 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 염화 나트륨로 포화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(ISCO) 시스템을 사용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 연갈색 거품(0.038 g; 79%). MS(ESI): m/z = 539.13 [M+H]+.
실시예 315
[5-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐설파닐 )- 펜타노일아미노 ]-아세트산
Figure pct00341
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, 메틸 2-(5-(3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐-티오)펜탄아미도)아세테이트로부터, 1.5 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 거품(65%). MS(ESI): m/z = 608.18 [M+H]+.
중간체
a) 메틸 2-(5-(3-((4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일)( 메틸 ) 카바모일 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐티오 ) 펜탄아미도 )아세테이트
DMF(1 mL) 중의 5-(3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐티오)펜타노산(0.15 g, 272 μmol, 실시예 312)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(66.3 mg, 409 μmol)을 첨가하였고, 투명한 용액을 상온에서 45 분 동안 교반시켰고, 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드(37.6 mg, 300 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 20.5 시간 동안 교반시켰고, DIPEA(35.2 mg, 47.6 μl, 272 μmol) 및 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드(37.6 mg, 300 μmol)를 첨가하였다. 23 시간 이후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 물로 2회, 염수로 1회 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 사용하여 CH2Cl2 : MeOHe(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 거품(0.142 g; 79%). MS(ESI): m/z = 622.20 [M+H]+.
실시예 316
5-(3-{[4-(5- 클로로 -4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]- 메틸 -카바모일}-5- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )- 펜타노산
Figure pct00342
MeOH(7 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 5-(3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐티오)펜타노산(0.115 g, 209 μmol, 실시예 312)의 얼음-냉각, 탁한 용액에 옥손®(321 mg, 522 μmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 염화 나트륨로 포화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 용액으로 1회, 염수로 1회 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성 화합물을 20g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC(플래쉬매스터) 시스템을 사용하여 CH2Cl2 : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.065 g; 50%). MS(ESI): m/z = 617.11 [M+H]+.
실시예 317
[5-(3-{[4-(4- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]- 메틸 - 카바모일 }-5- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )- 펜타노일아미노 ]-아세트산
Figure pct00343
MeOH(2 mL) 및 물(0.5 ml) 중의 2-(5-(3-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐티오)펜탄아미도)아세트산(0.08 g, 132 μmol, 실시예 315)의 얼음-냉각 용액에 옥손®(202 mg, 329 μmol)를 첨가하였고, 백색 현탁액을 상온에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을(0.11 g) 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)에 의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 고체(0.068 g; 80%). MS(ESI): m/z = 640.17 [M+H]+.
실시예 318
3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -N-{6- 메틸 -4-[2-( 옥세탄 -3- 일옥시 )- 페닐 ]-피리딘-3-일}-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00344
DMF(2 mL) 중의 N-(4-(2-하이드록시페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-N-메틸-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(100 mg, 215 μmol)의 용액에 K2CO3(59.5 mg, 431 μmol) 및 3-요오도옥세탄(43.6 mg, 237 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반시킨 후, 80 ℃에서 18 시간 동안 교반을지속하였다. 생성 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(30 mg, 27%). MS(ESI): m/z = 521.134 [M+H]+.
중간체
a) N-(4-(2- 하이드록시페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일)-N- 메틸 -3-( 메틸설폰일 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아미드
MeOH(16 mL) 및 EtOAc(16 mL) 중의 N-(4-(2-(벤질옥시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-N-메틸-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(1.63 g, 2.94 mmol)의 용액에 탄소(10%, 200 mg, 2.94 mmol) 상의 Pd를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물을 진공처리시키고, 수소로 퍼지시켰다. 반응물을 5 시간 동안 1.7 bar에서 수소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과시켰다. 여과액을 진공 농축시켰고, 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(1.367 g, 100%). MS(ESI): m/z = 465.109 [M+H]+.
b) N-(4-(2-( 벤질옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일)-N- 메틸 -3-( 메틸설폰일 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아미드
표제 화합물을, 실시예 90과 유사하게, 4-(2-(벤질옥시)페닐)-N,6-다이메틸피리딘-3-아민 및 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(1.49 g, 5.55 mmol, 실시예 114, 중간체 a)으로부터, 상온에서 3.5 일 동안의 반응 후 제조하였다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 10 : 90)의 구배로 용리하여 정제하였다. 황백색의 고체(53%). MS(ESI): m/z = 555.156 [M+H]+.
c) 4-(2-( 벤질옥시 ) 페닐 )-N,6- 다이메틸피리딘 -3-아민
표제 화합물을, 실시예 72, 중간체 a와 유사하게,(4-요오도-6-메틸-피리딘-3-일)-메틸-아민(실시예 301, 중간체 b) 및 2-(벤질옥시)페닐보론산으로부터, 90 ℃에서 5 시간 동안의 반응 후에 제조하였다. 생성 화합물을 50 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하여 정제하였다 . 황색 고체(93%). MS(ESI): m/z = 305.165 [M+H]+.
실시예 319
N- 카바모일메틸 -3- 메탄설폰일 -N-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸- 벤즈아미드
Figure pct00345
DMF(2 mL) 중의 {(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산(190 mg, 조, 0.34 mmol)의 용액에 EDC(130 mg, 0.68 mmol), HOBt-NH3 착물(103 mg, 0.68 mmol) 및 N,N 다이아이소프로필 에틸아민(0.57 mL, 3.37 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔여물을 EtOAc(15 mL) 중에 용해시키고, 물(2x10 mL) 및 염수(10 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 목적 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(23 mg, 4% 중간체 c로부터). MS(ESI): m/z = 562.0 [M+H]+.
중간체
a) {(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산
표제 화합물을, 실시예 84와 유사하게, [{(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터로부터 제조하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 갈색 고체. MS(ESI): m/z = 563.2 [M+H]+.
b) {(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )-[4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 284와 유사하게, [4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스터 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 223, 중간체 d)로부터 제조하였다. 조 생성물을 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 갈색 점성 액체. MS(ESI): m/z = 577.2 [M+H]+.
c) [4-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 298, 중간체 c와 유사하게, (4-요오도-피리딘-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스터(실시예 176, 중간체 b) 및 2-트라이플루오로메톡시페닐 보론산(CAS RN 175676-65-0)으로부터 제조하였다. 황색 액체(87%). MS(ESI): m/z = 328.4 [M+H]+.
실시예 320
3-{3'-[(3- 메탄설폰일 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )- 메틸 -아미노]-[3,4'] 바이피리디닐 -2- 일옥시 }- 아제티딘 -1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure pct00346
CH2Cl2(4 mL) 중의 3급-뷰틸 3-(3'-(메틸아미노)-3,4'-바이피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-카복실레이트(0.149 g, 418 μmol)의 용액에 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(240 mg, 836 μmol, 실시예 223, 중간체 d) 및 DIPEA(216 mg, 292 μl, 1.67 mmol)를 첨가하였고, 연황색 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 또 다른 배취의 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(164 mg, 573 μmol) 및 DIPEA(162 mg, 219 μl, 1.25 mmol)를 첨가하였고, 상온에서 24 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 CH2Cl2에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을 20 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템을 사용하여 EtOAc로 용리함으로써 2회 정제하였다. 연황색 검(0.105 g; 41%). MS(ESI): m/z = 607.18 [M+H]+.
중간체
a) 3급- 뷰틸 3-(3'-( 메틸아미노 )-3,4'- 바이피리딘 -2- 일옥시 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
DMF(1 mL) 중의 3급-뷰틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(81.1 mg, 468 μmol, 플루오로켐)의 용액에 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 대략 55%)(18.6 mg, 426 μmol)를 첨가하였고, 수득된 현탁액을 상온에서 30 분 동안 교반시켰고, 가스 단계를 중단하였다. 탁한 용액에 N-(2-클로로-3,4'-바이피리딘-3'-일)-N-메틸-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(0.1 g, 213 μmol)를 한 부분에 첨가하였다. 연갈색 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였고, 유기층을 물로 2회, 염수로 1회 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 제조용 HPLC(제미니 NX 컬럼)의해 MeOH : 물(0.1% 포름산 포함)(20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 이용하여 정제하였다. 무색의 오일(0.027 g; 35%). MS(ESI): m/z = 357.19 [M+H]+.
b) N-(2- 클로로 -3,4'- 바이피리딘 -3'-일)-N- 메틸 -3-( 메틸설폰일 )-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아미드
CH2Cl2(5 mL) 중의 2-클로로-N-메틸-3,4'-바이피리딘-3'-아민(0.2 g, 910 μmol, 실시예 313, 중간체 a)의 용액에 3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(522 mg, 1.82 mmol, 실시예 223, 중간체 d) 및 DIPEA(471 mg, 636 μl, 3.64 mmol)를 첨가하였고, 연황색 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 CH2Cl2에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 4회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성 화합물을, MPLC 시스템을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 10g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연갈색 거품(0.393 g; 91%). MS(ESI): m/z = 470.06 [M+H]+.
실시예 321
3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -N-{6- 메틸 -4-[2-( 옥세탄 -3- 일메톡시 )- 페닐 ]-피리딘-3-일}-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00347
DMF(2 mL) 중의 용액 N-(4-(2-하이드록시페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-N-메틸-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드(100 mg, 215 μmol, 실시예 318, 중간체 a)를 K2CO3(59.5 mg, 431 μmol) 및 옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(57.4 mg, 237 μmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반시켰고, 18 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 10 g 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하여 정제하였다. 무색의 고체(87 mg, 76%). MS(ESI): m/z = 535.150 [M+H]+.
중간체
옥세탄 -3- 일메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
CH2Cl2(3 mL) 중의 옥세탄-3-일-메탄올(300 mg, 3.41 mmol, CAS RN 6246-06-6)의 용액에 트라이에틸아민(517 mg, 712 μl, 5.11 mmol), DMAP(41.6 mg, 341 μmol) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(779 mg, 4.09 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 1M 수성 HCl 및 30 mL CH2Cl2에 붓고, 생성 층들을 분리하였다. 수성층을 30 mL CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 30mL 염수로 세정시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성 화합물을 MPLC 시스템(콤비플래시 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 n-헵탄 : EtOAc(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 액체(595 mg, 72%).
실시예 322
N- 메틸 -N-(4- 페닐 -피리딘-3-일)-3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00348
질소 하에서 THF(4 mL) 중의 메틸-(4-페닐-피리딘-3-일)-아민(160 mg, 0.87 mmol)의 용액에 LiHMDS(1.3 mL, 1.3 mmol, THF 중의 1M 용액)를 -78 ℃에서 첨가하였고, 수득된 반응 혼합물을 30 분 동안, -78 ℃에서 교반시켰다. 이후 THF(1 mL) 중의 3,5-비스(트라이플루오로메틸)-벤조일 클로라이드(480 mg, 1.74 mmol, CAS RN 1271-19-8)를 반응 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 또 다른 12 시간 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 10 mL 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 목적 화합물을 황백색의 고체로서 제공하였다(125 mg, 34%). MS(ESI): m/z = 425.2 [M+H]+.
중간체
메틸 -(4- 페닐 -피리딘-3-일)-아민
DME(5 mL) 중의 (4-요오도-피리딘-3-일)-메틸-아민(225 mg, 0.96 mmol, 실시예 36, 중간체 b)의 용액에 페닐 보론산(234 mg, 1.92 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3 용액(2 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 질소로 15 분 동안 퍼지시켰다. 이후Pd(OAc)2(22 mg, 0.1 mmol) 및 트라이페닐포스핀(50 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 10% 수성 NaHCO3 용액 및 30 mL EtOAc에 붓고, 생성층을 분리하였다. 수성층을 30 mL EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(30 mL)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 : EtOAc(80 : 20 내지 70 : 30)의 구배로 용리하여 정제하였고, 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(160 mg, 90 %) MS(ESI): m/z = 185.0 [M+H]+.
실시예 323
　3- 메탄설폰일 -N- 메틸 -N-(4- 페닐 -피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure pct00349
표제 화합물을, 실시예 284와 유사하게, 메틸-(4-페닐-피리딘-3-일)-아민(실시예 322, 중간체) 및 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 114, 중간체 a)으로부터 제조하였다. 황백색의 고체(34%). MS(ESI): m/z = 435.2 [M+H]+.
실시예 A
종래의 방식으로, 다음의 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 제조할 수 있다:
Figure pct00350
활성 성분을 체로 쳐서 마이크로결정린 셀룰로오스와 혼합하고, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 그래뉼화 하였다. 입상을 전분 글리콜산 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여, 각각 120mg 또는 350mg의 중심부를 얻었다. 중심부를 상기한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 코팅하였다.
실시예 B
종래의 방식으로, 하기 성분을 함유하는 캡슐을 제조할 수 있다:
Figure pct00351
구성 요소를 체로 쳐서 혼합하여, 사이즈 2의 캡슐에 채운다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00352
활성 성분을 주입하기 위해 폴리에틸렌 글리콜 400과 물의 혼합물에 용해시킨다(일부). 아세트산으로 pH를 5로 조정한다. 잔량의 물을 가하여 부피를 1.0mL로 조정한다. 용액을 여과하고, 적정한 과잉량을 사용하여 바이알을 채우고, 멸균한다.
실시예 D
종래의 방식으로, 하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다:
Figure pct00353
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용해액에 녹이고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채운다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 작은 봉지(Sachets)를 종래의 방법으로 제조할 수 있다:
Figure pct00354
활성 성분을 락토오스, 마이크로결정성 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 혼합하고, 물 중의 폴리바이닐피롤리돈 혼합물과 그래뉼화한다. 입상을 마그네슘 스테아레이트 및 향 첨가물과 혼합하여, 작은 봉지를 채운다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00355
    Ⅰ
    상기 식에서,
    B1는 CR7 또는 N이고;
    B2는 CR8 또는 N이고;
    R1은
    페닐(이때, 페닐은 비치환되거나, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1-7-알킬, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 페닐-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1-7-알콕시(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나, 2개 또는 3개의 기로 치환됨),
    헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 비치환되거나, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1 -7-알콕시(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나, C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환됨),
    3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 및
    피페리디닐(이때, 피페리디닐은 1 내지 4개의 C1 -7-알킬 기로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 시아노, C1 -7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 아미노카보닐, C1 -7-알킬아미노카보닐, 다이-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)아미노, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2a 은 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은
    C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬,
    다이-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1 -7-알킬,
    비치환된 헤테로사이클릴, 또는 할로겐, 옥소, 하이드록시 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴,
    헤테로사이클릴-C1 -7-알킬(이때, 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환됨),
    헤테로아릴-C1 -7-알킬(이때, 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 옥소 및 C1 -7-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환됨) 및
    페닐-C1 -7-알콕시카보닐아미노-C1 -7-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4은 수소, 할로겐, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 서로 독립적으로
    수소, C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알킬설파닐, 하이드록시-C1 -7-알킬설파닐, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설파닐,
    C1-7-알킬설폰일, 하이드록시-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬설폰일, 카복실-C1 -7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬설파닐, C1-7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알콕시카보닐아미노-C1 -7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1 -7-알킬설파닐, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카보닐-C1 -7-알킬설폰일,
    헤테로사이클릴설파닐(이때, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 C1 -7-알콕시카보닐, 옥소, C1 -7-알킬설폰일 또는 아미노설폰일에 의해 치환됨),
    헤테로사이클릴설폰일(이때, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 C1 -7-알콕시카보닐, 옥소, C1 -7-알킬설폰일 또는 아미노설폰일에 의해 치환됨),
    헤테로사이클릴-C1 -7-알킬설파닐, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, C1 -7-알킬설폰일아미노-C1 -7-알킬설파닐, C1 -7-알킬설폰일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일아미노-C1 -7-알킬설파닐, 아미노설폰일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 아미노-C1 -7-알킬설파닐, 아미노-C1-7-알킬설폰일, 아미노카보닐-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬설폰일, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, 하이드록시-C1 -7-알킬아미노, 나이트로,
    비치환된 헤테로사이클릴 또는 할로겐, 옥소, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴
    로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7은 수소 또는 할로겐이고;
    R8은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 페닐이고, 이때 페닐은 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 시아노, 시아노-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 아미노, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, 페닐-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1 -7-알콕시(이때 헤테로사이클릴은 비치환되거나 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되는, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 페닐이고, 이때 페닐은 C1 -7-알킬, 할로겐 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군 중으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되는, 화학식 Ⅰ의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은
    헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1 -7-알콕시(이때 헤테로사이클릴은 비치환되거나 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환됨),
    3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 및
    피페리디닐(이때, 피페리디닐은 1개 내지 4개의 C1 -7-알킬기로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1이 피리딜이고, 상기 피리딜이 C1 -7-알킬, C1 -7-사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-C1 -7-알콕시, 헤테로사이클릴-옥시 및 헤테로사이클릴-C1 -7-알콕시(이때 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2이 수소 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 아미노카보닐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알킬설폰일-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4이 수소 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, C1 -7-알콕시카보닐, C1 -7-알킬설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 아미노, 나이트로, 헤테로사이클릴(이는 모폴리닐 또는 2-옥소-피롤리디닐로부터 선택됨) 및 헤테로사이클릴설폰일(이때, 헤테로사이클릴은 옥세탄일 또는 모폴리닐임)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이 CR7이고, B2이 CR8이고, 이때, R7은 수소 또는 할로겐이고, R8은 수소, C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R7 및 R8이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1가 N이고, B2가 CR8이고, 이때, R8이 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1가 CR7이고, B2가 N이고, 이때, R7이 수소 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
    2-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    4-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    2-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3,5-다이클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
    3,5-다이플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
    3,4-다이클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
    3-클로로-4-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
    N-(6-클로로-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3,5-다이클로로-N-(6-클로로-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드,
    N-(6-메톡시-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(6-메틸아미노-4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(6-아미노-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[6-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-4-o-톨일-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-o-톨일-피리딘-3-일}-N-메틸-3,5-비 스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(6-시아노-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-3'-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3,5-다이클로로-N-메틸-N-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-3'-일)-벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-옥사졸-2-일메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3,5-다이클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2,4-다이메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-N-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-벤즈아미드,
    N-[4-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(2-메틸-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(3'-메틸-[4,4']바이피리디닐-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-아이소프로폭시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2,3-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-벤질옥시-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(5-플루오로-2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(5-클로로-2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2-아이소프로폭시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2-메톡시-6-메틸-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    (2-{3-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피리딘-4-일}-5-플루오로-페녹시)-아세트산 메틸 에스터,
    N-(3'-클로로-2'-메톡시-[4,4']바이피리디닐-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-시아노메톡시-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-{4-[4-플루오로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일}-N-메틸-3,5-비 스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-{4-[2-(시아노-메틸-메톡시)-4-플루오로-페닐]-피리딘-3-일}-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(3,6-다이메톡시-피리다진-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2-클로로-5-플루오로-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2'-클로로-3'-플루오로-[4,4']바이피리디닐-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(3-메틸-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(3,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(3,4-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2,5-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2,6-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(3-플루오로-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(3'-메톡시-[4,4']바이피리디닐-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(3'-플루오로-[4,4']바이피리디닐-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(6-클로로-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(3,6'-다이클로로-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-브로모-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-아이소프탈라믹산 메틸 에스터,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-하이드록시메틸-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    4-브로모-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메톡시-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-{3-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피리딘-4-일}-4-메틸-벤조산 메틸 에스터,
    3-{3-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피리딘-4-일}-4-메틸-벤조산,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-사이클로프로필메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(6,5'-다이클로로-2'-플루오로-[4,4']바이피리디닐-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    {(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메톡시-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    4,N-다이메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    4-메톡시-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-{4-[2-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-3-일}-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    4-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3,5,N-트라이메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
    3-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(6-메톡시-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(6-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸카바모일메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-클로로-5-플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
    3,4,5-트라이플루오로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
    N-[4-(2,3-다이메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-[3,4']바이피리디닐-3'-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2-사이클로프로필메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3,N-다이메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-[6-(1H-피롤-2-일)-4-o-톨일-피리딘-3-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-메탄설폰일-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2-다이플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-카바모일메틸-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-다이메틸카바모일메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    2-클로로-6,N-다이메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아이소니코틴아미드,
    2,6-다이클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아이소니코틴아미드,
    4,6-다이메틸-피리딘-2-카복실산 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드,
    4-클로로-6-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드,
    4,6-다이클로로-피리딘-2-카복실산 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    (2-{(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-에틸)-카르밤산 벤질 에스터,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-아이소프로필-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(6-메틸-4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-다이메틸설파모일-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-플루오로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-플루오로-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-플루오로-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-다이메틸설파모일-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-플루오로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-다이메틸설파모일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-플루오로-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-메탄설폰일-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-다이메틸설파모일-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    3-시아노-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비 스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-메틸-3-모폴린-4-일-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-(2-메탄설폰일-에틸)-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-시아노메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-2,6-비 스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-(2-메탄설폰일-에틸)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    3-아미노-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2-시아노-에틸)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2,3-다이메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-에틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    2-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    3-다이메틸설파모일-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    2-클로로-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    [[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
    {(2,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-4-카보닐)-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드,
    N-[4-(2-시아노메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    메틸 2-(N-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미도)아세테이트,
    N-카바모일메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    메틸 2-(3-(N,N-다이메틸설파모일)-N-(2-메톡시-3,4'-바이피리딘-3'-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미도)아세테이트,
    N-카바모일메틸-3-다이메틸설파모일-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    [(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
    N-카바모일메틸-3-메탄설폰일-N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    메틸 2-(N-(2-메톡시-3,4'-바이피리딘-3'-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미도)아세테이트,
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시-3,4'-바이피리딘-3'-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드,
    N-메틸-3-나이트로-N-(4-o-톨일피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-메틸-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    [[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
    N-카바모일메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    {(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
    N-카바모일메틸-N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3,5-비 스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    4,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-아미드,
    N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-3,5-비 스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-3-(메틸설폰일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-메탄설폰일-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    메틸 2-(N-(4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미도)아세테이트,
    메틸 2-(N-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미도)아세테이트,
    N-카바모일메틸-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    2-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-6-메톡시-N-메틸-아이소니코틴아미드,
    N-카바모일메틸-N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-옥세탄-3-일-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-옥소-뷰틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2-옥소-뷰틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-N-[4-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-벤즈아미드,
    N-[4-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-[4-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    [[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
    N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-하이드록시-에틸설파닐)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-메톡시-에탄설폰일)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-하이드록시-에탄설폰일)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-카바모일메틸-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(6-에틸-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-메탄설폰일-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(2-아미노-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터,
    3-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-프로피온산 메틸 에스터,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-하이드록시-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드,
    N-시아노메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2-메톡시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(5-메틸-아이소옥사졸-3-일메틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    [2-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-에틸]-카르밤산 3급-뷰틸 에스터,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-옥세탄-3-일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-메톡시-에톡시)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(2-아미노-에틸설파닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-클로로-5-사이클로프로필-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-벤즈아미드,
    4-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-뷰티르산,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-하이드록시-에톡시)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(2-아미노-에탄설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-사이클로프로폭시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-펜타노산,
    N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
    3-브로모-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드,
    4-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-뷰티르산,
    5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-펜타노산,
    3-(아제티딘-1-설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(옥세탄-3-일설파닐)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드,
    N-[6-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(4-카바모일-부탄-1-설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(옥세탄-3-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-메탄설폰일-N-메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-벤질옥시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(2-아제티딘-1-일-에틸설파닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-사이클로프로필-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-메탄설폰일-N-메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일]-N-메틸-3-{[2-(설파모일아미노)에틸]설파닐}-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-메탄설폰일아미노-에틸설파닐)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-메탄설폰일-N-[4-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(2-아제티딘-1-일-에탄설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스터,
    N-[4-(2-벤질옥시-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일]-N-메틸-3-{[2-(설파모일아미노)에틸]설폰일}-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(2-메탄설폰일아미노-에탄설폰일)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(2-하이드록시-에틸아미노)-N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-메탄설폰일-N-메틸-N-{4-[2-(옥세탄-3-일옥시)-페닐]-피리딘-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(테트라하이드로-퓨란-3-일메틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-메탄설폰일-N-메틸-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(아제티딘-3-일설파닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-사이클로뷰톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-메탄설폰일-N-메틸-N-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-[3,4']바이피리디닐-3'-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(아제티딘-3-설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(2-카바모일-에틸)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-(1-메탄설폰일-아제티딘-3-설폰일)-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(5-메틸-옥사졸-2-일메틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2,4-다이플루오로-5-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2,6-다이플루오로-3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-시아노메틸-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2-메탄설폰일-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    [[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[(R)-1-(테트라하이드로-피란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[(S)-1-(테트라하이드로-피란-2-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(1-설파모일-아제티딘-3-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(4-메틸-옥사졸-2-일메틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-옥사졸-2-일메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-카바모일메틸-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-카바모일메틸-N-[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-[(S)-1-(테트라하이드로-피란-3-일)메틸]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-5-메탄설폰일-N-메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-브로모-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2-메탄설폰일-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-메탄설폰일-N-(2-메탄설폰일-에틸)-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    [[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(옥세탄-3-일설파닐)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-시아노메틸-3-메탄설폰일-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-펜타노산,
    N-(2-클로로-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(옥세탄-3-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    [5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-펜타노일아미노]-아세트산,
    5-(3-{[4-(5-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-펜타노산,
    [5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-펜타노일아미노]-아세트산,
    3-메탄설폰일-N-메틸-N-{6-메틸-4-[2-(옥세탄-3-일옥시)-페닐]-피리딘-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-카바모일메틸-3-메탄설폰일-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-{3'-[(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-[3,4']바이피리디닐-2-일옥시}-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
    3-메탄설폰일-N-메틸-N-{6-메틸-4-[2-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-피리딘-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(4-페닐-피리딘-3-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드, 및
    3-메탄설폰일-N-메틸-N-(4-페닐-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    N-(6-클로로-4-o-톨일-피리딘-3-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-(2-메톡시-[3,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-브로모-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    4-브로모-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-{3-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피리딘-4-일}-4-메틸-벤조산 메틸 에스터,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    {(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
    N-(6-메톡시-[2,4']바이피리디닐-3'-일)-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-플루오로-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-카바모일메틸-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(4-o-톨일-피리딘-3-일)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,6-비 스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(4-(4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,6-비 스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드,
    N-카바모일메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시-3,4'-바이피리딘-3'-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드,
    N-카바모일메틸-N-[4-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-카바모일메틸-N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2,6-비스-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-아이소니코틴아미드,
    N-[2-클로로-4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-(2-아미노-에탄설폰일)-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    4-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-뷰티르산,
    5-(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-카바모일}-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-펜타노산,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(옥세탄-3-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-3-(모폴린-4-설폰일)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    3-클로로-N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-메탄설폰일-N-메틸-벤즈아미드,
    3-메탄설폰일-N-메틸-N-{4-[2-(옥세탄-3-일옥시)-페닐]-피리딘-3-일}-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-카바모일메틸-N-[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일]-3-메탄설폰일-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드, 및
    3-메탄설폰일-N-(2-메탄설폰일-에틸)-N-[4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. a) 염기성 조건 하에 커플링제의 존재하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00356
    II
    [상기 식에서,
    G는 -OH 또는 -Cl이고,
    B1, B2 및 R4 내지 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같음]
    Figure pct00357
    III
    [상기 식에서,
    R1 내지 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같음]
    Figure pct00358
    I
    [상기 식에서,
    B1, B2 및 R1 내지 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같음]; 또는, 달리,
    b) 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ의 보론산 또는 에스터와 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00359
    IV
    [상기 식에서,
    B1, B2 및 R2 내지 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    X는 할로겐 원자를 의미함]
    R1-B(OR')2 V
    [상기 식에서,
    R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R'은 수소 또는 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터임]
    Figure pct00360
    I
    [상기 식에서,
    B1, B2 및 R1 내지 R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같음],
    c) 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 VI 화합물과 하기 화학식 Ⅴ의 보론산 또는 그의 에스터를 반응시켜 하기 화학식 I*의 화합물을 수득하고, 필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00361
    VI
    [상기 식에서,
    B1, B2, R1 및 R3 내지 R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    X'는 할로겐 원자를 의미함]
    R2-B(OR')2 V
    [상기 식에서,
    R2'은 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 할로겐-C1 -7-알킬 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R'는 수소 또는 피나콜 또는 트라이메틸렌 글리콜 에스터임]
    Figure pct00362
    I*
    [상기 식에서,
    B1, B2, R1 및 R3 내지 R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R2'은 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 할로겐-C1 -7-알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨]
    를 포함하는, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 특히 제 II형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병의 치료 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물.
  23. 인간 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 치료 활성량으로 투여하는 것을 포함하는, GPBAR1 활성의 조절와 연관된 질환, 특히 당뇨병, 특히 제 II형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당, 비만, 대사 증후군, 허혈, 심근 경색, 망막증, 혈관 재협착, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글리세라이드 혈증, 이상지질혈증 또는 고지혈증, 지질 질환(예를 들면, 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤), 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 심장 비대증, 류머티스성 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 특히 소장 증후군 동안의 장관외영양과 연관된 질환, 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 질환, 특히 간과 신장과 연관된 질환, 예를 들어, 신장병, 신장 질환(예를 들어, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신부전, 급성 신장 질환, 신장 섬유증), 간 질환(예를 들어, 간염, 간부전, 급성/만성 간염, 급성/만성 간질성/사구체 신염, 육아종 질환, 지방간(예를 들어, 비-알코올성 지방간염 질환, NAFLD), 간 섬유증(예를 들어, 비-알코올성 지방간, NASH), 원발성 경화성 담관염(PSC), 간 경화증, 원발성 담즙성 간경화증(PBC), 간 담즙 정체), 신장 섬유증, 신경성 무식욕증, 신경성 과식증 및 신경 질환(예를 들면, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 정신 분열증 또는 인지 장애)의 치료 방법.
  24. GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 본원에서 전술된 발명.
KR1020137026117A 2011-03-03 2012-02-29 Gpbar1 작용제로서의 3-아미노-피리딘 KR101573997B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11156711 2011-03-03
EP11156711.1 2011-03-03
PCT/EP2012/053386 WO2012117000A1 (en) 2011-03-03 2012-02-29 3-amino-pyridines as gpbar1 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130133027A true KR20130133027A (ko) 2013-12-05
KR101573997B1 KR101573997B1 (ko) 2015-12-02

Family

ID=45768226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137026117A KR101573997B1 (ko) 2011-03-03 2012-02-29 Gpbar1 작용제로서의 3-아미노-피리딘

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8987307B2 (ko)
EP (1) EP2681194B1 (ko)
JP (1) JP5702001B2 (ko)
KR (1) KR101573997B1 (ko)
CN (1) CN103415507B (ko)
BR (1) BR112013022110B1 (ko)
CA (1) CA2827718C (ko)
ES (1) ES2538655T3 (ko)
HK (1) HK1190707A1 (ko)
MX (1) MX341565B (ko)
RU (1) RU2594886C2 (ko)
WO (1) WO2012117000A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014532631A (ja) * 2011-10-26 2014-12-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ １−シクロアルキル又は１−ヘテロシクリル−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン類
WO2013102929A1 (en) 2011-12-26 2013-07-11 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for treatment of diabetes, obesity or related disorders
EP2834226B1 (en) 2012-04-04 2016-05-25 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,2-pyridazine, 1,6-pyridazine or pyrimidine-benzamide derivatives as gpbar1 modulators
WO2014106019A2 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Philadelphia Health & Education Corporation, D/B/A Drexel Novel antiviral agents against hbv infection
JP6145179B2 (ja) 2013-02-22 2017-06-07 ファイザー・インク ヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
CN103333112B (zh) * 2013-06-14 2018-09-28 南开大学 联苯吡菌胺类衍生物的制备及应用
CN103333113B (zh) * 2013-06-14 2018-09-28 南开大学 氟唑菌酰胺类似衍生物的制备及应用研究
US20150342943A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-03 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
JP6585158B2 (ja) 2014-08-12 2019-10-02 ファイザー・インク ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
KR101698124B1 (ko) * 2015-05-29 2017-01-19 한국외국어대학교 연구산학협력단 3-(메틸아미노)-3-((r)-피롤리딘-3-일)프로판니트릴 또는 이의 염의 제조방법
MX2018005115A (es) 2015-10-26 2018-05-28 Bayer Cropscience Ag Derivados de heterociclos biciclicos condensados como agentes de control de plagas.
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
EP3696175A1 (en) 2019-02-18 2020-08-19 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active azole-amide compounds
US20220306599A1 (en) 2019-03-20 2022-09-29 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active azole amide compounds
US20220169629A1 (en) 2019-04-11 2022-06-02 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
EP3821947A1 (en) * 2019-11-13 2021-05-19 Libra Therapeutics, Inc. Heterocyclic trpml1 agonists
MX2023002850A (es) 2020-09-10 2023-07-07 Precirix N V Fragmento de anticuerpo contra proteina activadora de fibroblastos (fap).
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
ATE277905T1 (de) 1999-02-24 2004-10-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
KR100455635B1 (ko) 1999-03-29 2004-11-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루코키나제 활성화제
CA2530886C (en) 2003-07-03 2013-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
US20060030600A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
RS51794B (en) 2004-08-18 2011-12-31 Pfizer Inc. RNA SUBSTITUTE RNA POLYMERASE INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS AND COMPOSITIONS AND TREATMENTS USING THEM
EP1963315B1 (en) 2005-12-22 2014-10-08 Cancer Research Technology Limited Enzyme inhibitors
GB0606202D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
AU2007229637A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Novartis Ag Amide derivatives and their application for the treatment of G protein related diseases
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
NZ576642A (en) 2006-11-03 2011-11-25 Vertex Pharma Azaindole derivatives as cftr modulators
JP2010509266A (ja) 2006-11-09 2010-03-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６阻害剤としてのアリールスルホニルピロリジン
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
RU2359975C2 (ru) 2007-04-04 2009-06-27 Институт нефтехимии и катализа РАН Способ получения модифицированных арабиногалактанов
KR20100015499A (ko) * 2007-04-13 2010-02-12 노파르티스 아게 Ｇｐｂａｒ1 효능제로서의 피리다진-, 피리딘- 및 피란-유도체
TW200901969A (en) 2007-06-06 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JP5241834B2 (ja) 2007-07-19 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物
JP2009256298A (ja) 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
WO2009158431A2 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
HUE030424T2 (en) 2008-07-23 2017-05-29 Arena Pharm Inc Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol-3-ylacetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
PE20110574A1 (es) * 2008-10-29 2011-08-11 Hoffmann La Roche Derivados de fenilamida y de piridilamida como agonistas de gpbar1

Also Published As

Publication number Publication date
MX341565B (es) 2016-08-25
CN103415507A (zh) 2013-11-27
US10385022B2 (en) 2019-08-20
RU2013142011A (ru) 2015-04-10
BR112013022110A2 (pt) 2020-08-25
JP5702001B2 (ja) 2015-04-15
HK1190707A1 (zh) 2014-07-11
BR112013022110A8 (pt) 2020-09-15
CA2827718C (en) 2018-10-30
ES2538655T3 (es) 2015-06-23
CA2827718A1 (en) 2012-09-07
KR101573997B1 (ko) 2015-12-02
US8987307B2 (en) 2015-03-24
BR112013022110B1 (pt) 2021-10-26
EP2681194B1 (en) 2015-04-15
US20150152058A1 (en) 2015-06-04
MX2013009356A (es) 2013-09-26
JP2014510723A (ja) 2014-05-01
WO2012117000A8 (en) 2013-03-07
EP2681194A1 (en) 2014-01-08
RU2594886C2 (ru) 2016-08-20
WO2012117000A1 (en) 2012-09-07
CN103415507B (zh) 2016-03-02
US20120232051A1 (en) 2012-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101573997B1 (ko) Gpbar1 작용제로서의 3-아미노-피리딘
KR101368097B1 (ko) 신규한 페닐 아마이드 또는 피리딜 아마이드 유도체 및 ｇｐｂａｒ1 작용제로서 이들의 용도
RU2565077C2 (ru) 4-фенокси-никотинамиды или 4-фенокси-пиримидин-5-карбоксамиды
US20090131483A1 (en) 2-pyridine derivatives as inhibitors of neutrophile elastase
BRPI0710057B1 (pt) Compostos, seus usos, e composição e combinação farmacêuticas
KR20130042566A (ko) 1-하이드록시이미노-3-페닐-프로판
KR20150061647A (ko) 치환된 설폰아미드 화합물
KR20120087923A (ko) Ｃｃｒ１ 수용체 길항제로서의 인다졸 및 피라졸로피리딘 화합물
KR20140096369A (ko) Gpbar1 작용제로서의 1-피리다지닐-하이드록시이미노-3-페닐-프로판
US8748434B2 (en) 1,2-pyridazines, 1,6-pyridazines and pyrimidines
KR20140082843A (ko) 1-사이클로알킬- 또는 1-헤테로사이클릴-하이드록시이미노-3-페닐-프로판

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180928

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190924

Year of fee payment: 5