JP2014510723A - Ｇｐｂａｒ１アゴニストとしての３−アミノ−ピリジン - Google Patents

Ｇｐｂａｒ１アゴニストとしての３−アミノ−ピリジン Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ６は、本明細書及び特許請求の範囲で定義したとおりである］で示される新規な３−アミノピリジン及びその薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ＧＰＢＡＲ１アゴニストであり、そしてＩＩ型糖尿病などの疾患の処置のための医薬として使用され得る。

Description

本発明は、薬剤活性を有する新規な３−アミノピリジン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの潜在的使用に関する。
特に、本発明は、式：
Figure 2014510723
［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ６は、以下に記載するとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
本化合物は、ＧＰＢＡＲ１レセプターのモジュレーター又はリガンドである。より具体的には、本化合物は、強力なＧＰＢＡＲ１アゴニストであり、そしてしたがって、代謝性及び炎症性疾患、特にＩＩ型糖尿病の治療及び予防に有用であり得る。
真性糖尿病は、ヒトの健康にとってかつてないほど高まっている脅威である。例えば、米国において、現在の概算では、約１６００万人が真性糖尿病を患っていると主張されている。インスリン非依存性糖尿病としても知られているＩＩ型糖尿病は、糖尿病の症例の約９０〜９５％を占め、毎年約１９３，０００人の米国在住者が死亡している。ＩＩ型糖尿病は、全ての死亡のうち第７番目の主要原因である。西側諸国において、ＩＩ型糖尿病は、現在、成人人口の６％に影響を及ぼし、世界規模の頻度は、１年ごとに６％ずつ増加すると予想される。特定の個人をＩＩ型糖尿病に罹りやすくする可能性のある特定の遺伝特性が存在するが、この疾患の発生率における現在の増加の裏にある原動力は、今、先進国で広まっている、座りがちなライフスタイルの増加、食習慣及び肥満である。ＩＩ型糖尿病の糖尿病患者の約８０％は、著しく体重過多である。また、ますます多くの若者が、この疾患を発症している。ＩＩ型糖尿病は、今、２１世紀におけるヒトの健康にとっての主要な脅威の１つとして国際的に認識されている。
ＩＩ型糖尿病は、血糖値を適切に調節することができないこととして現れ、そしてインスリン分泌における異常によるか又はインスリン抵抗性によって特徴付けることができる。すなわち、ＩＩ型糖尿病を患う人々は、有するインスリンが少な過ぎるか、又はインスリンを効果的に使用することができない。インスリン抵抗性は、体細胞が内因性インスリンに適切に応答することができないことを指す。インスリン抵抗性は、遺伝的性質、肥満、加齢及び長い期間にわたって高血糖を有することを含む多数の要因により、発生する。成熟発症と呼ばれることもあるＩＩ型糖尿病は、あらゆる年齢で発生する可能性があるが、最も一般的には成人期の間に明らかになる。しかしながら、小児におけるＩＩ型糖尿病の発生率は、上昇している。糖尿病患者において、グルコースレベルは、血液及び尿中で増大し、過剰排尿、口渇、空腹ならびに脂肪及びタンパク質代謝に関する問題を引き起こす。未処置のまま放置されると、真性糖尿病は、失明、腎不全及び心臓疾患を含む生命を脅かす合併症を引き起こすこともある。
ＩＩ型糖尿病は、現在、幾つかのレベルで処置される。治療の第１レベルは、食事制限及び／又は運動、これ単独かあるいは治療薬との組み合わせのいずれかによる。そのような薬剤は、インスリン又は血糖値を下げる医薬品を含んでよい。ＩＩ型糖尿病の個人の約４９％は、経口薬を必要とし、約４０％は、インスリン注射又はインスリン注射と経口薬との組み合わせを必要とし、そして１０％は、食事制限及び運動のみを使用する。
現在の治療は、以下を含む：膵β細胞からのインスリン産生を増やすスルホニル尿素などのインスリン分泌促進物質；肝臓からのグルコース産生を減らすメトホルミンなどのグルコース低下エフェクター；インスリン作用を高めるチアゾリジンジオンなどのペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ（ＰＰＡＲγ）の活性化因子；及び腸グルコース産生を妨げるα−グルコシダーゼインヒビター。しかしながら、現在利用可能な処置に関連する欠陥が存在する。例えば、スルホニル尿素及びインスリン注射は、低血糖発作及び体重増加に関連することがある。さらに、患者はしばしば、スルホニル尿素に対する応答性を経時的に失う。メトホルミン及びα−グルコシダーゼインヒビターはしばしば、胃腸の問題を招き、そしてＰＰＡＲγアゴニストは、体重増加及び浮腫の増加を引き起こす傾向がある。
胆汁酸（ＢＡ）は、肝臓内でコレステロールから合成される両親媒性分子であり、そして十二指腸及び腸への分泌まで胆嚢内に保存されて、食事性脂肪及び脂溶性ビタミンの可溶化及び吸収において重要な役割を果たす。ＢＡの約９９％は、回腸末端において受動拡散及び能動輸送によって再び吸収されて、そして門脈を経て肝臓に輸送されて戻る（腸肝循環）。肝臓において、ＢＡは、ファルネソイドＸレセプターα（ＦＸＲα）及び小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）の活性化を介してコレステロールからのそれら自身の生合成を減らし、コレステロールからのＢＡ生合成の律速段階であるコレステロール７α−ヒドロキシラーゼの転写抑制をもたらす。
文献において、ＴＧＲ５、Ｍ−ＢＡＲ又はＢＧ３７と称されるＧＰＢＡＲ１は、最近になって、ＢＡに応答性であるＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）として同定された（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＧＰＢＡＲ１は、Ｇ（α）ｓ共役ＧＰＣＲであり、そしてリガンド結合による刺激は、細胞内ｃＡＭＰの上昇をもたらすアデニリルシクラーゼの活性化、及びそれに続く下流シグナリング経路の活性化を引き起こす。ヒトレセプターは、ウシ、ウサギ、ラット及びマウスレセプターに対し、それぞれ８６、９０、８２及び８３％アミノ酸相同性を共有する。ＧＰＢＡＲ１は、腸管、単核及びマクロファージ、肺、脾臓、胎盤、腎臓及び胃において多量に発現される（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）。ＢＡは、レセプター内在化、細胞内ｃＡＭＰ産生ならびにＧＰＢＡＲ１を発現するＨＥＫ２９３及びＣＨＯ細胞における細胞外シグナル調節キナーゼの活性化を誘導した。
ＧＰＢＡＲ１は、ヒト及びウサギからの単球／マクロファージにおいて多量に発現されることが見出され（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）、そしてＢＡ処理は、ＧＰＢＡＲ１を発現するウサギ肺胞マクロファージ及びヒトＴＨＰ−１細胞において、ＬＰＳ誘導性サイトカイン産生を抑制した。これらのデータは、胆汁酸が、ＧＰＢＡＲ１の活性化を介してマクロファージ機能を抑制することができるということを示唆する。肝臓において、機能性ＧＰＢＡＲ１は、ＬＰＳ誘導性サイトカイン発現の阻害を仲介するクッパー細胞の細胞膜内（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）、及び胆汁酸塩が細胞内ｃＡＭＰの増加及び活性化をもたらし、そして内皮型一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素の発現を高める類洞内皮細胞の細胞膜内で、見出された（Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704）。さらに、ＧＰＢＡＲ１は、ラット肝臓の胆管細胞内で検出されている（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）。疎水性胆汁酸（タウロリソコール酸など）は、胆管細胞内のｃＡＭＰを増加させ、これはＧＰＢＡＲ１が、管の分泌及び胆汁の流れを調節することができるということを示唆する。実際、ＧＰＢＡＲ１染色は、環状アデノシン一リン酸と共局在化し、塩素イオンチャネル嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）及び頂端側ナトリウム依存性胆汁酸塩取り込み輸送体（ＡＳＢＴ）を制御した。ＧＰＢＡＲ１のクロリド分泌及び胆汁の流れに対する機能的共役は、ＧＰＢＡＲ１アゴニストを使用して示されている（Keitel et al., Hepatology 2009, 50, 861-870; Pellicciari et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 7958-7961）。要約すると、ＧＰＢＡＲ１アゴニストは、胆汁うっ滞性肝臓において防御及び薬効機構を作動させることができる。
ＧＰＢＡＲ１は、ヒト（ＮＣＩ−Ｈ７１６）及びマウス（ＳＴＣ−１、ＧＬＵＴａｇ）起原の腸管内分泌細胞株において発現される（Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の刺激は、ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激した。ｃＡＭＰにおける細胞内増加は、ＢＡが、グルカゴン様ペプチド−ｌ（ＧＬＰ−１）の分泌を誘導し得るということを示唆する。実際、ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の活性化は、ＳＴＣ−１細胞におけるＧＬＰ−１分泌を促進した（Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390）。レセプター特異性は、ＲＮＡ干渉実験によって立証されており、これは、ＧＰＢＡＲ１の発現減少は、ＧＬＰ−ｌの分泌減少をもたらすことを明らかにした。腸Ｌ細胞からのＧＰＢＡＲ１介在ＧＬＰ−１及びＰＹＹ放出は、インビボに広がるという説得力のある証拠がある。血管内を灌流された単離されたラット結腸において、ＢＡは、ＧＬＰ−１分泌を作動させることが示された（Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526）。インビボでの薬理学的及び遺伝的な機能獲得及び喪失研究の組み合わせを使用して、ＧＰＢＡＲ１シグナリングは、ＧＬＰ−１放出を誘導することが示され、肥満マウスにおいて肝臓及び膵臓機能の改善ならびに耐糖能の向上をもたらした（Thomas et al., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177）。ヒトにおいて、デオキシコレートの結腸内投与は、ＧＬＰ−１及び共分泌されたＰＹＹの血漿中濃度において著しい増加を示した（Adrian et al., Gut 1993, 34, 1219-1224）。
ＧＬＰ−１は、腸内分泌Ｌ細胞から分泌されるペプチドであり、ヒトにおいて、インスリン放出をグルコース依存的に刺激することが示されており（Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304）、そして実験動物における研究が、このインクレチンホルモンは、通常のグルコース恒常性に必要であるということを立証した。加えて、ＧＬＰ−１は、糖尿病及び肥満において、１）グルコース廃棄の増加、２）グルコース産生における抑制、３）胃内容排出の減少、４）食物摂取における減少、及び５）体重減少を含む、幾つかの有益な効果を発揮することができる。より最近では、多くの研究が、真性糖尿病、ストレス、肥満、食欲制御及び満腹、アルツハイマー病、炎症ならびに中枢神経系の疾患などの病状及び障害の処置におけるＧＬＰ−１の使用に集中している（例えば、Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385;及びMeier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117を参照のこと）。しかしながら、臨床処置におけるペプチドの使用は、困難な投与及びインビボでの安定性に起因して限定されている。したがって、ＧＬＰ−１の効果を直接模倣するか、又はＧＬＰ−１分泌を増加させるかのいずれかの小分子が、先に記載した様々な病状又は障害、すなわち真性糖尿病の処置において有用であり得る。
ＰＹＹは、食事の後に、腸Ｌ細胞からＧＬＰ−１と共に共分泌される。ＰＹＹのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）切断生成物は、ＰＹＹ［３−３６］である（Eberlein et al., Peptides 1989, 10, 797-803; Grandt et al., Regul. Pept. 1994, 51, 151-159）。この断片は、ヒト及びイヌ腸抽出物において全ＰＹＹ様免疫活性の約４０％を構成し、そして絶食状態における全血漿ＰＹＹ免疫活性の約３６％から食事後での５０％を僅かに超える％までを構成する。ＰＹＹ［３−３６］は、報告によれば、Ｙ２及びＹ５レセプターでの選択的リガンドである。ＰＹＹの末梢投与は、報告によれば、胃酸分泌、胃運動、膵外分泌（Yoshinaga et al., Am. J. Physiol. 1992, 263, G695-701）、胆嚢収縮及び腸運動（Savage et al., Gut 1987, 28, 166-170）を減少させる。ＰＹＹ３−３６の弓状核内（ＩＣ）又は腹膜内（ＩＰ）注射は、ラットにおいて給餌を減らし、そして慢性処置として体重増加を減らすことが立証されている。９０分間のＰＹＹ３−３６の静脈内（ＩＶ）注入（０．８pmol／kg／分）は、２４時間にわたって肥満及び正常のヒト被検体において食物摂取を３３％減少させた。これらの発見は、ＰＹＹ系が、肥満の処置のための治療標的であり得るということを示唆する（Bloom et. al., Nature 2002, 418, 650-654）。
さらに、ＧＰＢＡＲ１の活性化は、肥満及び代謝症候群の処置のために有益であり得る。０．５％ コール酸を含有する高脂肪食（ＨＦＤ）を給餌されたマウスは、食物摂取に頼らずにＨＦＤ単独を与えられた対照マウスよりも体重増加が少なかった（Watanabe et al., Nature2006, 439, 484-489）。これらの効果は、ＦＸＲ−αとは無関係であり、そしてＢＡのＧＰＢＡＲ１への結合に由来する可能性が高い。提案されるＧＰＢＡＲ１介在機構は、それに続く、不活性Ｔ３を活性Ｔ４に変換するｃＡＭＰ依存性甲状腺ホルモン活性化酵素２型（Ｄ２）の誘導を引き起こし、甲状腺ホルモンレセプターの刺激をもたらし、そしてエネルギー消費を促進する。Ｄ２遺伝子を欠くマウスは、コール酸に誘導された体重減少に抵抗力があった。げっ歯動物及びヒトの両方において、最も産熱的に重要な組織（褐色脂肪及び骨格筋）は、それらがＤ２及びＧＰＢＡＲ１を同時発現することから、このメカニズムによって特異的に標的にされる。したがって、ＢＡ−ＧＰＢＡＲ１−ｃＡＭＰ−Ｄ２シグナリング経路は、代謝制御を改善するために標的にされ得るエネルギー恒常性を微調整するための重要なメカニズムである。
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するＧＰＢＡＲ１アゴニストを提供することである。そのようなアゴニストは、治療活性物質として、特にＧＰＢＡＲ１の活性化に関連する疾患の治療及び／又は予防において、有用である。
本発明の新規な化合物は、それらが小分子であり、そしてそれらが非常に効率的にＧＰＢＡＲ１に結合し、かつ選択的に活性化するので、当技術分野において公知の化合物より優れている。それらは、当技術分野においてすでに公知である化合物と比較すると、より高められた治療可能性を有することが期待され、そして糖尿病、肥満、代謝症候群、高コレステロール血症、脂質代謝異常症ならびに様々な急性及び慢性炎症性疾患の処置のために使用され得る。
発明の概要
本発明は、式：
Figure 2014510723
｛式中、
Ｂ１は、ＣＲ７又はＮであり；
Ｂ２は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｒ１は、
フェニル［前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］、
ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］、
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び
ピペリジニル（前記ピペリジニルは、１〜４個のＣ１−７−アルキル基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、
Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、
アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）アミノ及び
ヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されている）及び
フェニル−Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
ヘテロシクリルスルファニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルもしくはアミノスルホニルで置換されている）、
ヘテロシクリルスルホニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルもしくはアミノスルホニルで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
アミノスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
アミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、アミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル
アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ニトロ、
非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニルより選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される｝で示される３−アミノピリジン又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明は、また、式Ｉで示される化合物の製造のための方法に関する。
本発明は、また、先に記載したとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質としての式Ｉで示される化合物の使用である。したがって、本発明は、潜在的には、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患、例えば、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病又は妊娠糖尿病などの処置のための方法に関する。
発明の詳細な説明
特に断りない限り、以下の定義は、本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示及び定義するために記載される。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、クロロ及びブロモが、特に興味深い。より具体的には、ハロゲンは、フルオロ及びクロロを指す。
用語「アルキル」は、単独か又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、特に炭素原子１〜１６個、より具体的には炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−１０−アルキル」は、炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチル等を指す。以下に記載するとおりの低級アルキル基も、好ましいアルキル基である。
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独か又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜７個を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、特に炭素原子１〜６個を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、そしてより具体的には炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖状及び分岐鎖状のＣ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert．−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチル、特にメチル及びエチルである。
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含有する飽和炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、より具体的にはシクロプロピルを示す。
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シクロアルキル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。低級シクロアルキルアルキル基の中で特に興味深いものに、シクロプロピルメチルがある。
用語「シクロアルキル−オキシ」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−オキシ」は、基Ｒｃ−Ｏ−を指し、ここで、Ｒｃは、シクロアルキルであり、そして用語「シクロアルキル」は、先に示した意味を有する。低級シクロアルキル−オキシ基の例は、シクロプロピルオキシ又はシクロブチルオキシである。
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」は、先に示した意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、特にメトキシである。
用語「低級シクロアルキルアルコキシ」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シクロアルキル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を指す。低級シクロアルキルアルキル基の中で特に興味深いものに、シクロプロピルメチルがある。
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、低級アルコキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。低級アルコキシアルキル基の中で特に興味深いのは、メトキシメチル及び２−メトキシエチルである。
用語「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、さらなる低級アルコキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を指す。低級アルコキシアルコキシ基の中で特に興味深いのは、２−メトキシエトキシ及び３−メトキシプロポキシである。
ヒドロキシという用語は、基−ＯＨを意味する。
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルキル基の中には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルキル基の中には、ヒドロキシエトキシ又はヒドロキシプロポキシがある。
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロ、最も特にはフルオロによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。低級ハロゲンアルキル基の中で特に興味深いのは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルは、特に興味深い。
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロ、最も特にはフルオロによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を指す。低級ハロゲンアルコキシ基の中で特に興味深いのは、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシ、より具体的にはトリフルオロメトキシである。
用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
用語「低級シアノアルキル」又は「シアノ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シアノ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。特に興味深いシアノアルキル基は、シアノメチルである。用語「低級シアノアルコキシ」又は「シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、シアノ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を指す。
用語「カルボキシル」は、基−ＣＯＯＨを意味する。
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、カルボキシル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。低級カルボキシルアルキル基の中で特に興味深いのは、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
「低級カルボキシルアルコキシ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、カルボキシル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を指す。低級カルボキシルアルコキシ基の中で特に興味深いのは、カルボキシルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」は、基−ＣＯＯＲを指し、ここで、Ｒは、低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」は、先に示した意味を有する。特に興味深い低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。特に興味深い低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
用語「低級アルコキシカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個が、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシカルボニルアルコキシ基の例は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
用語「低級アルキルスルファニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、Ｒが、先に定義したとおりの低級アルキル基である、基−Ｓ−Ｒを意味する。特に興味深い低級アルキルスルファニル基は、メチルスルファニルである。
用語「低級ヒドロキシアルキルスルファニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、低級アルキルスルファニル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルファニル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルキルスルファニル基の中には、ヒドロキシエチルスルファニルがある。
用語「低級アルコキシアルキルスルファニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、低級アルキルスルファニル基の水素原子の少なくとも１個が、アルコキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルファニル基を指す。特に興味深い低級アルコキシアルキルスルファニル基の中には、メトキシエチルスルファニルがある。
用語「カルボキシルアルキルスルファニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、低級アルキルスルファニル基の水素原子の少なくとも１個が、カルボキシル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルファニル基を指す。特に興味深い低級カルボキシル−アルキルスルファニル基の中には、−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ又は−Ｓ−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨがある。
用語「低級アルコキシカルボニルアルキルスルファニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、低級アルキルスルファニル基の水素原子の少なくとも１個が、低級アルコキシカルボニル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルファニル基を指す。特に興味深い低級アルコキシカルボニル−アルキルスルファニル基の中には、−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＣＨ３がある。
用語「低級アルコキシカルボニルアミノアルキルスルファニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、低級アルキルスルファニル基の水素原子の少なくとも１個が、低級アルコキシカルボニルアミノ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルファニル基を指す。特に興味深い低級アルコキシカルボニルアミノ−アルキルスルファニル基の中には、基−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３がある。
用語「低級カルボキシルアルキル−アミノカルボニル−アルキルスルファニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、低級アルキルスルファニル基の水素原子の少なくとも１個が、低級カルボキシルアルキル−アミノカルボニル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルファニル基を指す。特に興味深い低級カルボキシルアルキル−アミノカルボニル−アルキルスルファニル基の中には、基−Ｓ−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨがある。
用語「アミノスルファニル」は、基−Ｓ−ＮＨ２を指す。
用語「低級アミノアルキルスルファニル」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、低級アルキルスルファニル基の水素原子の少なくとも１個が、アミノ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルファニル基を指す。特に興味深い低級アミノアルキルスルファニル基の中には、−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２がある。
用語「低級アルキルスルホニルアミノ−アルキルスルファニル」又は「Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、低級アルキルスルファニル基の水素原子の少なくとも１個が、低級アルキルスルホニルアミノ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルファニル基を指す。特に興味深い低級アルキルスルホニルアミノ−アルキルスルファニル基の中には、基−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３がある。
用語「低級アミノスルホニルアミノ−アルキルスルファニル」又は「アミノスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、低級アルキルスルファニル基の水素原子の少なくとも１個が、アミノスルホニルアミノ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルファニル基を指す。特に興味深い低級アミノスルホニルアミノ−アルキルスルファニル基の中には、基−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ２がある。
用語「低級ヘテロシクリルアルキルスルファニル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、低級アルキルスルファニル基の水素原子の少なくとも１個が、以下に定義するとおりのヘテロシクリル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルファニル基を指す。特に興味深い低級ヘテロシクリルアルキルスルファニル基の中には、アゼチジニル−エチルスルファニルがある。
用語「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、Ｒが、先に定義したとおりの低級アルキル基である、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを意味する。特に興味深い低級アルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。
用語「低級アルキルスルホニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が、Ｃ１−７−アルキルスルホニルによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルキルスルホニルアルキル基は、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。
用語「低級ヒドロキシアルキルスルホニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルキルスルホニル基の中には、ヒドロキシエチルスルホニルがある。
用語「低級アルコキシアルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個が、アルコキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級アルコキシアルキルスルホニル基の中には、メトキシエチルスルホニルがある。
用語「カルボキシルアルキルスルホニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個が、カルボキシル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級カルボキシル−アルキルスルホニル基の中には、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨがある。
用語「低級アルコキシカルボニルアルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−スルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個が、低級アルコキシカルボニル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級アルコキシカルボニル−アルキルスルホニル基の中には、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＣＨ３がある。
用語「低級アミノカルボニル−アルキルスルホニル」又は「アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個が、アミノカルボニル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級アミノカルボニル−アルキルスルホニル基の中には、基−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＮＨ２がある。
用語「低級アルキルスルホニルアミノ−アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個が、低級アルキルスルホニルアミノ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級アルキルスルホニルアミノ−アルキルスルホニル基の中には、基−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３がある。
用語「低級アミノスルホニルアミノ−アルキルスルホニル」又は「アミノスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個が、アミノスルホニルアミノ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級アミノスルホニルアミノ−アルキルスルホニル基の中には、基−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ２がある。
用語「低級ヘテロシクリルアルキルスルホニル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個が、以下に定義するとおりのヘテロシクリル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級ヘテロシクリルアルキルスルホニル基の中には、アゼチジニル−エチルスルホニルがある。
用語「低級カルボキシルアルキル−アミノカルボニル−アルキルスルホニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個が、低級カルボキシルアルキル−アミノカルボニル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級カルボキシルアルキル−アミノカルボニル−アルキルスルホニル基の中には、基−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨがある。
用語「アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
用語「低級アルキルアミノスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル」は、Ｒが、低級アルキルである、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒを定義し、そして用語「低級アルキル」は、先に示した意味を有する。低級アルキルアミノスルホニル基の例は、メチルアミノスルホニルである。
用語「ジ−低級アルキルアミノスルホニル」又は「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル」は、Ｒ及びＲ’が、先に定義したとおりの低級アルキル基である、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’を定義する。ジ−低級アルキルアミノスルホニル基の例は、ジメチルアミノスルホニルである。
用語「アミノアルキルスルホニル」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個が、アミノ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキルスルホニル基を指す。特に興味深い低級アミノアルキルスルホニル基の中には、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ２がある。
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒが、低級アルキルである、基−ＮＨＲを意味し、そして用語「低級アルキル」は、先に示した意味を有する。用語「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ’が、先に定義したとおりの低級アルキル基である、基−ＮＲＲ’を意味する。
用語「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒが、先に定義したとおりの低級アルキル基であり、そしてＲ”が、本明細書で定義したとおりの低級アルコキシアルキル基である、基−ＮＲＲ”を指す。
用語「Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒが、先に定義したとおりの低級アルキル基であり、そしてＲ”が、本明細書で定義したとおりの低級ヒドロキシアルキル基である、基−ＮＲＲ”を指す。
用語「低級アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニル」は、Ｒが、低級アルキルである、基−ＣＯ−Ｒを定義し、用語「低級アルキル」は、先に示した意味を有する。特に興味深い低級アルキルカルボニル基は、アセチルである。
用語「低級アルキルカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、低級アルキルカルボニル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。
用語「アミノカルボニル」は、基−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
用語「低級アミノカルボニルアルキル」又は「アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が、アミノカルボニルによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。特に興味深い低級アミノカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２である。
用語「低級アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、Ｒ１４が、本明細書で先に定義したとおりの低級アルキルである、基−ＣＯＮＨ−Ｒ１４を指す。
用語「低級アルキルアミノカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が、低級アルキルアミノカルボニルによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。典型的な低級アルキルアミノカルボニルアルキル基は、例えば、式−ＣＨ２−ＣＯＮＨＲ（式中、Ｒは、低級アルキルである）を有する。用語「ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が、式−ＣＯ−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、低級アルキル基である）で示されるジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。
用語「ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、Ｒ１４及びＲ１５が、本明細書で先に定義したとおりの低級アルキルである、基−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５を指す。
用語「フェニルオキシ」は、Ｐｈが、フェニルである、基−Ｏ−Ｐｈを指す。
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が、場合により置換されているフェニル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。例としては、ベンジルである。
用語「低級フェニルアルコキシ」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個が、場合により置換されているフェニル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を意味する。「フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ」基の例は、ベンジルオキシである。
用語「低級フェニルアルコキシ−カルボニルアミノ」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニルアミノ」は、ＲＶが、先に定義したとおりの低級フェニルアルキル基である、基−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲＶを意味する。用語「低級フェニルアルコキシ−カルボニルアミノアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が、基−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲＶによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、飽和又は部分的に不飽和の３、４、５、６又は７員環を指す。ヘテロシクリル環の例は、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリルイジニル（thiadiazolylidinyl）、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル及び１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニルを含む。用語「ヘテロシクリル」は、さらに、２個の３〜７員環を含む二環式基であって、一方又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含有することができ、そして炭素原子の１個が、両方の環のメンバーである（「スピロ」基）、二環式基を指す。そのような二環式ヘテロシクリル基の例は、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチルである。
用語「ヘテロシクリル−オキシ」は、Ｈｅｔが、先に定義したとおりのヘテロシクリル基である、基−Ｏ−Ｈｅｔを指す。
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、先に定義したとおりのヘテロシクリル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。
用語「低級ヘテロシクリルアルコキシ」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個が、先に定義したとおりのヘテロシクリル基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を意味する。
用語「ヘテロシクリルスルファニル」は、Ｈｅｔが、先に定義したとおりのヘテロシクリル基である、基−Ｓ−Ｈｅｔを意味する。特に興味深い低級ヘテロシクリルスルファニル基は、オキセタン−３−イル−スルファニル又はアゼチジニル−スルファニルである。
用語「ヘテロシクリルスルホニル」は、Ｈｅｔが、先に定義したとおりのヘテロシクリル基である、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔを意味する。特に興味深い低級ヘテロシクリルスルホニル基は、オキセタン−３−イル−スルホニル、アゼチジニル−スルホニル又はモルホリニル−スルホニルである。
用語「ヘテロアリール」は、一般に、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含む芳香族５又は６員環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル及びチエニルを指す。用語「ヘテロアリール」は、さらに、２個の５又は６員環を含む（ここで、一方又は両方の環は、窒素、酸素又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含有することができる）二環式芳香族基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル及びインダゾリルを指す。最も特には、ヘテロアリールは、ピリジル又はピロリルである。
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、先に定義したとおりのヘテロアリール基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。
用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
用語「オキソ」は、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環のＣ原子が、＝Ｏで置換されていることを意味し、したがってヘテロシクリル又はヘテロアリール環が、１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有することができることを意味する。
式Ｉで示される化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的又はそれ以外でも望ましくないものでない、その塩を指す。塩は、例えば、生理学的に適合する鉱酸（塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸など）；又は有機酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸（oxylic acid）、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸又はサリチル酸など）との、式Ｉで示される化合物の酸付加塩である。加えて、薬学的に許容しうる塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加により調製されてよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を非限定的に含む。有機塩基から誘導される塩は、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン（polymine）樹脂等を非限定的に含む。式Ｉで示される化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に興味深い式Ｉで示される化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
式Ｉで示される化合物は、溶媒和、例えば水和させることもできる。溶媒和は、製造過程の間に実施することができ、あるいは例えば、最初は無水である式Ｉで示される化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは配列、又は空間における原子の配置が異なる化合物である。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、そして重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と称されるか、又は時には光学異性体とも称される。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
詳細には、本発明は、式：
Figure 2014510723
｛式中、
Ｂ１は、ＣＲ７又はＮであり；
Ｂ２は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｒ１は、
フェニル［前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］、
ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］、
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び
ピペリジニル（前記ピペリジニルは、１〜４個のＣ１−７−アルキル基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、
Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、
アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）アミノ及び
ヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されている）及び
フェニル−Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
ヘテロシクリルスルファニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルもしくはアミノスルホニルで置換されている）、
ヘテロシクリルスルホニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルもしくはアミノスルホニルで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
アミノスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
アミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、アミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル
アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ニトロ、
非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニルより選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される｝で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明による式Ｉで示される化合物の一群は、Ｒ１が、フェニル［前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］であるものである。
特に、Ｒ１は、フェニル［前記フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されており、より具体的にはＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている］である。
より具体的には、本発明は、上記で示したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、フェニル（前記フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）である］で示される化合物に関する。
最も特には、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フェニル、２−メチル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−アミノフェニル、２−シアノ−フェニル、２−シクロプロピルオキシ−フェニル、２−シクロブチルオキシ−フェニル、２−ベンジルオキシ−フェニル、２−オキセタン−３−イル−フェニル、２−オキセタン−３−イルメトキシ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−フルオロ−２−メチル−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、２−シアノメトキシ−４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル、２−（シアノ−メチル−メトキシ）−４−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−メチル−５−メトキシカルボニル−フェニル、２−メチル−５−カルボキシル−フェニル、２−メトキシカルボニルメトキシ−４−フルオロ−フェニル、５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル、２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル及び４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニルからなる群より選択される］で示される化合物に関する。
さらに、本発明は、上記で示したとおりの式Ｉ｛式中、Ｒ１は、
ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］、
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び
ピペリジニル（前記ピペリジニルは、１〜４個のＣ１−７−アルキル基で置換されている）
からなる群より選択される｝で示される化合物に関する。
特に、本発明は、上記で示したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）、
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び
ピペリジニル（前記ピペリジニルは、１〜４個のＣ１−７−アルキル基で置換されている）
からなる群より選択される］で示される化合物に関する。
より具体的には、本発明の化合物は、Ｒ１が、ピリジル［前記ピリジルは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている］であるものである。より具体的には、Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されているピリジルである。さらにより具体的には、Ｒ１は、Ｃ１−７−アルコキシで置換されているピリジルである。
本発明は、また、上記で示したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、ピリダジニルであり、前記ピリダジニルは、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の基で置換されている］で示される化合物に関する。より具体的には、Ｒ１は、１又は２個のＣ１−７−アルコキシ基で置換されているピリダジニルである。
本発明は、さらに、式Ｉ［式中、Ｒ１は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又はピペリジニルであり、前記ピペリジニルは、１〜４個のＣ１−７−アルキル基で置換されている］で示される化合物に関する。
本発明による式Ｉで示される化合物は、さらに、Ｒ２が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）アミノ及びヘテロアリールからなる群より選択されるものである。より具体的には、Ｒ２は、水素又はハロゲンであり、そしてさらにより具体的には、Ｒ２は、水素である。最も特には、ヘテロアリールは、ピロリルである。
式Ｉで示される化合物は、Ｒ２ａが、水素、メチル及びハロゲンからなる群より選択されるものである。より具体的には、Ｒ２ａは、水素又はハロゲンであり、そして最も特には、Ｒ２ａは、水素である。
本発明による式Ｉで示される化合物は、さらに、Ｒ３が、
Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されている）及び
フェニル−Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル
からなる群より選択されるものである。
より具体的には、Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される。特に、Ｒ３は、メチルであり、そしてさらにより具体的には、Ｒ３は、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される。
本発明は、さらに、式Ｉ［式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される］で示される化合物に関する。特に、Ｒ４は、水素又はハロゲンであり、そしてより具体的には、Ｒ４は、水素である。
本発明による式Ｉで示される化合物は、さらに、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルファニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルもしくはアミノスルホニルで置換されている）、ヘテロシクリルスルホニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルもしくはアミノスルホニルで置換されている）、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、アミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ニトロ、非置換ヘテロシクリル、ならびにハロゲン、オキソ、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニルより選択される１又は２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群より選択されるものである。
特に、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、ニトロ、非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群より選択される。
より具体的には、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、アミノ、ニトロ及びヘテロシクリル（モルホリニル又は２−オキソ−ピロリジニルより選択される）からなる群より選択される。さらにより具体的には、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より選択される。
本発明による式Ｉで示される化合物は、さらに、Ｂ１が、ＣＲ７であり、そしてＢ２が、ＣＲ８であり、そしてここでＲ７が、水素又はハロゲンであり、そしてＲ８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択されるものである。
本発明による式Ｉで示される化合物は、また、Ｂ１が、Ｎであり、そしてＢ２が、ＣＲ８であり、そしてここでＲ７が、水素又はハロゲンであり、そしてＲ８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択されるものである。
加えて、本発明による式Ｉで示される化合物は、また、Ｂ１が、ＣＲ７であり、そしてＢ２が、Ｎであり、そしてここでＲ７が、水素又はハロゲンであり、そしてＲ８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択されるものである。
特に、Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素又はハロゲンより選択され、より具体的には、Ｒ７及びＲ８は、水素である。
さらなる態様では、本発明は、式Ｉ［式中、
Ｂ１は、ＣＲ７又はＮであり；
Ｂ２は、ＣＲ８又はＮであり；
Ｒ１は、
フェニル（前記フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）、
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び
ピペリジニル（前記ピペリジニルは、１〜４個のＣ１−７−アルキル基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、
Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、
アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）アミノ及び
ヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリル、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル及び
フェニル−Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、
アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、ニトロ、
非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
式Ｉで示される特定の化合物は、以下：
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−メトキシ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−アミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−シアノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−オキサゾール−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（３’−メチル−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−イソプロポキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（２−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
Ｎ−（３’−クロロ−２’−メトキシ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−シアノメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［２−（シアノ−メチル−メトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２’−クロロ−３’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（３’−メトキシ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（３’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（３，６’−ジクロロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−イソフタルアミド酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル、
３−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−安息香酸、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３，５，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−メトキシ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバモイルメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド，
３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−クロロ−６，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソニコチンアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソニコチンアミド、
４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド、
４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド、
４，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
３−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−メチル−３−モルホリン−４−イル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−シアノメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
３−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
［［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（２−シアノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
メチル２−（Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
メチル２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセタート、
Ｎ−カルバモイルメチル−３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
Ｎ−カルバモイルメチル−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
メチル２−（Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
Ｎ−メチル−３−ニトロ−Ｎ−（４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
メチル２−（Ｎ−（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート、
メチル２−（Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−オキセタン−３−イル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−オキソ−ブチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−オキソ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び
Ｎ−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
であるか又はその薬学的に許容しうる塩である。
本発明は、さらに、以下：
［［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−エチル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（２−アミノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−プロピオン酸メチルエステル、
３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−シアノメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
［２−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−オキセタン−３−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（２−アミノ−エチルスルファニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−酪酸、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（２−アミノ−エタンスルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ペンタン酸、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−ブロモ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、
４−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−酪酸、
５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ペンタン酸、
３−（アゼチジン−１−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（４−カルバモイル−ブタン−１−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（２−アゼチジン−１−イル−エチルスルファニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−｛［２−（スルファモイルアミノ）エチル］スルファニル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メタンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（２−アゼチジン−１−イル−エタンスルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル、
Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−｛［２−（スルファモイルアミノ）エチル］スルホニル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メタンスルホニルアミノ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（アゼチジン−３−イルスルファニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−シクロブトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（アゼチジン−３−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（２−カルバモイル−エチル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−スルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（５−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シアノメチル−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
［［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（１−スルファモイル−アゼチジン−３−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（４−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−オキサゾール−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
［［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−シアノメチル−３−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ペンタン酸、
Ｎ−（２−クロロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
［５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ペンタノイルアミノ］−酢酸、
５−（３−｛［４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ペンタン酸、
［５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ペンタノイルアミノ］−酢酸、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−メチル−４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−３−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−｛３’−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−［３，４’］ビピリジニル−２−イルオキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−メチル−４−［２−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
より具体的には、本発明の式Ｉで示される化合物は、以下：
Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
Ｎ−（６−メトキシ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Ｎ−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−（２−アミノ−エタンスルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−酪酸、
５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ペンタン酸、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び
３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
であるか又はその薬学的に許容しうる塩である。
最も特には、本発明の式Ｉで示される化合物は、以下：
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−酪酸
又はこれらの薬学的に許容しうる塩である。
式Ｉで示される化合物の薬学的に許容しうる塩は、また、本発明の好都合な化合物を個々に構成する。
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
本発明における一般式Ｉで示される化合物が、官能基において誘導体化されて、インビボで再び親化合物に変換され得る誘導体を提供することができるということが理解されるだろう。インビボにおいて一般式Ｉで示される親化合物を生成することができる、生理学的に許容され得る、及び代謝的に置換活性な誘導体も、本発明の範囲内である。
本発明のさらなる態様は、先に定義したとおりの式Ｉで示される化合物の製造のための方法であり、この方法は、
ａ） 塩基性条件下、カップリング試薬の存在下、式ＩＩ：
Figure 2014510723
［式中、Ｇは、−ＯＨ又は−Ｃｌであり、Ｂ１、Ｂ２及びＲ４〜Ｒ６は、先に定義したとおりである］で示される化合物を式ＩＩＩ：
Figure 2014510723
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、先に定義したとおりである］で示されるアミンと反応させて、式Ｉ：
Figure 2014510723
［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ６は、先に定義したとおりである］で示される化合物を得ること、及び必要に応じて、
得た化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること、
あるいは代替的に、
ｂ）パラジウム触媒及び塩基の存在下、式ＩＶ：
Figure 2014510723
［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＲ２〜Ｒ６は、先に定義したとおりであり、そしてＸは、ハロゲン、トリフラート及びメシラートからなる群より選択される］で示される化合物を式Ｖ：
Ｒ１−Ｂ（ＯＲ’）２ Ｖ
［式中、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、そしてＲ’は、水素又はピナコール又はトリメチレングリコールエステルである］で示されるボロン酸又はボロン酸エステルと反応させて、式Ｉ：
Figure 2014510723
［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ６は、先に定義したとおりである］で示される化合物を得ること、及び必要に応じて、
得た化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること、
あるいは代替的に、
ｃ）パラジウム触媒及び塩基の存在下、式ＶＩ：
Figure 2014510723
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ６は、先に定義したとおりであり、そしてＸ’は、ハロゲン原子を意味する］で示される化合物を式Ｖ：
Figure 2014510723
［式中、Ｒ２’は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びヘテロアリールより選択され、そしてＲ’は、水素又はピナコール又はトリメチレングリコールエステルである］で示されるボロン酸又はボロン酸エステルと反応させて、式Ｉ＊：
Figure 2014510723
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ６は、先に定義したとおりであり、そしてＲ２’は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びヘテロアリールより選択される］で示される化合物を得ること、及び必要に応じて、
得た化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること、
を含む。
適切なカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）である。「塩基性条件下」は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンなどの塩基の存在を意味する。反応は、０℃〜周囲温度の間の温度で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサンなどの適切な溶媒中で実施される。
パラジウム触媒は、鈴木カップリング反応に適切な触媒、例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味する。カップリングは、好ましくは、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存在下で実施される。
本発明は、さらに、先に定義したとおりの方法により得ることができる先に定義したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
より詳細には、本発明による式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法及び手順により調製することができる。
出発物質の１つ又は式Ｉで示される化合物が、安定でないか又は１以上の反応工程の反応条件下で反応性である、１個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、決定的な工程の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準方法を使用して、合成のより後の段階で除去することができる。
式Ｉで示される化合物の調製のための典型的な手順は、スキーム１に例示されている。
一般式ＩＡ（Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ）、ＩＢ（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ２ａ＝Ｈ）及びＩＣ（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ２ａ＝Ｃｌ）で示される化合物は、例えば、スキーム１に概説したように、０℃〜−７５℃の間の温度で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中、市販のピリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１（Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ２ａ＝Ｃｌ、又はＲ２＝Ｃｌ、Ｒ２ａ＝Ｈ）を適切な塩基（例えば、tert−ブチルリチウム）と反応させ、そして生成されたリチウム種をヨウ素化剤（例えば、ヨウ素）で処理して中間体２を得る（工程ａ）ことによって調製することができる。代替的に、Ｒ２がクロロであり、そしてＲ２ａが水素である、中間体２は、文献の手順によって調製することができる（例えば、ＷＯ２００８／１２７３９９又はJ.-U. Peters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3405-3408）。Ｒ２が水素であり、そしてＲ２ａがクロロである、中間体２は、市販されている。０℃〜溶媒の沸騰温度の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）中、適切な塩基を使用し、Ｒ３Ｘ［式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又はＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））である］を用いた、中間体２のアルキル化により、中間体３を得る（工程ｂ）。
当業者に公知の方法を適用し（例えば、０℃〜室温の間の温度で、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用する）、そして例えば、T.W. Greene 及び P.G.M. Wuts による "Protective Groups in Organic Chemistry", 4thEd., 2006, Wiley N.Y.に記載されているように、Ｂｏｃ保護基を除去することによって、中間体４を得る（工程ｃ）。
Figure 2014510723
室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、中間体４を（置換）ボロン酸Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ１−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、市販されているか、又は例えば"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているような文献の手順を使用して調製するかのいずれかのピナコール又はトリメチレングリコールエステル）と反応させることによって、中間体５を得る（工程ｄ）。このタイプの鈴木反応は、広く文献に記載されており（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、そして当業者に周知である。代替的に、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロホウ酸塩Ｒ１ＢＦ３Ｋを、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物など）を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる。
中間体５は、また、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）もしくはＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）又はそれらの混合物）中、適切な触媒（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で、中間体４を（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ１−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販のものか又は文献の手順に従って調製するかのいずれか）と反応させることによって合成することができる。このタイプのスティルカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、そして当業者に周知である。
代替的に、中間体５は、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡなど）中、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用して、中間体４を（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハライドＲ１−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販のものか又は文献に記載されている方法によって合成するかのいずれか）と反応させることから合成することができる。このタイプの根岸カップリングは、広く文献に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、そして当業者に周知である。
中間体５のアリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩ（市販のものか又は当技術分野で公知の方法によって入手可能のいずれか）でのアシル化により、標的構造ＩＡ〜ＩＣを得る（工程ｅ）。このタイプのアミドカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ndEdition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）、そして適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）など）の使用によって、達成することができる。代替的に、アリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩを、例えば、無希釈又は場合により溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニルで処理することによってそれらの酸クロリドに変換し、そして周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中、酸クロリドを中間体５と反応させて、一般式ＩＡ〜ＩＣで示される化合物を得ることができる。
一般式ＩＡ〜ＩＣで示される化合物は、また、アリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩ（市販のものか又は当技術分野で公知の方法により入手可能かのいずれか）を用いたアシル化により中間体４を中間体１０に変換することによって（工程ｆ）、調製することができる。このタイプのアミドカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ndEdition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）、そして適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）など）の使用によって、達成することができる。代替的に、アリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩを、例えば、無希釈又は場合により溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニルで処理することによってそれらの酸クロリドに変換し、そして周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド））及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中、酸クロリドを中間体５と反応させて、中間体１０を得ることができる。
室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用した、中間体１０と（置換）ボロン酸Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ１−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、市販のものか又は例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているような文献の手順を使用して調製するかのいずれかのピナコール又はトリメチレングリコールエステル）との反応により、化合物ＩＡ〜ＩＣを得る（工程ｇ）。このタイプの鈴木反応は、広く文献に記載されており（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、そして当業者に周知である。代替的に、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロホウ酸塩Ｒ１ＢＦ３Ｋを、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物など）を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる。
化合物ＩＡ〜ＩＣは、また、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦもしくはＨＭＰＡ又はこれらの混合物）中、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジル−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で、中間体１０を（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ１−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販のものか又は文献の手順に従って調製するかのいずれか）と反応させることによって合成することができる。このタイプのスティルカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、そして当業者に周知である（工程ｇ）。
代替的に、化合物ＩＡ〜ＩＣは、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡなど）中、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０））を使用して、中間体１０を（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハライドＲ１−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販のものか又は文献に記載されている方法によって合成するかのいずれか）と反応させることから合成することができる。このタイプの根岸カップリングは、広く文献に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、そして当業者に周知である（工程ｇ）。
Ｒ２が塩素であり、Ｒ２ａが水素であり、そしてＲ３がメチルである、中間体４は、市販の（又はＷＯ２００６／０１８７２５に従って調製する）６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−アミン（８、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ２ａ＝Ｈ）から、例えば、昇温で、触媒量の酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下、オルトギ酸トリメチルと反応させ、そして好ましくは０℃〜室温の間の温度で、テトラヒドロフラン中、適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムなど）を用いてその場で形成されたイミニウム種を還元することによって、調製することができる（工程ｈ）。
Ｒ３がＲ９ＣＨ２又はＲ９Ｒ１０ＣＨ置換基である、中間体４は、また、市販の３−アミノ−４−ヨードピリジン（８、Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ）から、例えば、還元的アルキル化を介して合成することができる（工程ｈ）。還元的アルキル化（又は還元的アミノ化と呼ばれることもある）は、広く文献に記載されており、そして当技術分野において周知である。例えば、化合物８中のアミン官能基を、適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン又はテトラヒドロフラン）中、還元系（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はトリフェニルシランを含むジ−ｎ−ブチルスズジクロリドなど）を適用して、（場合により置換されている）アルデヒドＲ９ＣＨＯ又はケトンＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０と反応させて、中間体４（それぞれＲ３＝Ｒ９ＣＨ２及びＲ９Ｒ１０ＣＨ）を得ることができる。酢酸を、ケトンＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０との反応のための触媒として使用してよい。メタノール中のトリエチルシランを含む三塩化インジウムも、使用してよい（工程ｈ）。Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ、そしてＲ３＝Ｍｅである、中間体４も、文献：E. K. Yum, Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 535-536に記載されている。
中間体５は、中間体７から、当業者に公知の方法を適用して（例えば、０℃〜室温の間の温度で、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用する）、そして例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているように、Ｂｏｃ保護基を除去することによって入手可能である（工程ｋ）。
中間体７は、例えば、中間体３から（工程ｌ）、例えば、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、（置換）ボロン酸Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ１−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、市販のものか又は例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているような文献の手順を使用して調製するかのいずれかのピナコール又はトリメチレングリコールエステル）と反応させることによって、合成することができる。このタイプの鈴木反応は、広く文献に記載されており（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、そして当業者に周知である。代替的に、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロホウ酸塩Ｒ１ＢＦ３Ｋを、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物など）を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる。
中間体７は、また、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦもしくはＨＭＰＡ又はこれらの混合物）中、適切な触媒（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で、中間体３を（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ１−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販のものか又は文献の手順に従って調製するかのいずれか）と反応させることによって合成することができる。このタイプのスティルカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、そして当業者に周知である（工程ｌ）。
代替的に、中間体７は、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡなど）中、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用して、中間体３を（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハライドＲ１−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販のものか又は文献に記載されている方法によって合成するかのいずれか）と反応させることによって合成することができる。このタイプの根岸カップリングは、広く文献に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343）、そして当業者に周知である（工程ｌ）。
中間体７は、また、中間体６から、０℃〜溶媒の沸騰温度の間で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）中、適切な塩基を使用し、タイプＲ３Ｘ［式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又はＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））である］の化合物を使用するアルキル化を介して、合成することができる（工程ｊ）。
順に、中間体６は、中間体２から、例えば、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用した、（置換）ボロン酸Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ１−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、市販のものか又は例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているような文献の手順を使用して調製するかのいずれかのピナコール又はトリメチレングリコールエステル）との反応によって、合成することができる（工程ｉ）。このタイプの鈴木反応は、広く文献に記載されており（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、そして当業者に周知である。代替的に、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロホウ酸塩Ｒ１ＢＦ３Ｋを、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物など）を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる。
中間体６は、また、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦもしくはＨＭＰＡ又はこれらの混合物）中、適切な触媒（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で、中間体２を（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ１−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販のものか又は文献の手順に従って調製するかのいずれか）と反応させることによって、合成することができる。このタイプのスティルカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、そして当業者に周知である（工程ｉ）。
代替的に、中間体６は、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡなど）中、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用して、中間体２を（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハライドＲ１−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販のものか又は文献に記載されている方法によって合成するかのいずれか）と反応させることから合成することができる。このタイプの根岸カップリングは、広く文献に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、そして当業者に周知である（工程ｉ）。
中間体５は、また、広く文献に記載され、そして当技術分野において周知である還元的アルキル化（又は還元的アミノ化と呼ばれることもある）を使用して、中間体９から入手可能である（工程ｎ）。例えば、Ｒ３がメチル基である、中間体５は、昇温で、触媒量の酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下、オルトギ酸トリメチルと反応させ、そして好ましくは０℃〜室温の間の温度で、テトラヒドロフラン中、適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムなど）を用いてその場で形成されたイミニウム種を還元することによって、合成することができる。代替的に、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｒ９又は−ＣＨＲ９Ｒ１０置換基である、中間体５については、化合物９中のアミン官能基を、適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン又はテトラヒドロフラン）中、還元系（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はトリフェニルシランを含むジ−ｎ−ブチルスズジクロリドなど）を使用して、（場合により置換されている）アルデヒドＲ９ＣＨＯ又はケトンＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０と反応させて、中間体５を得ることができる（工程ｎ）。酢酸を、ケトンとの反応のための触媒として使用してよい。メタノール中のトリエチルシランを含む三塩化インジウムを、使用してもよい。
中間体５は、また、中間体９から、文献に記載されており、かつ当技術分野において公知である方法を使用して、適切な保護基（例えば、Ｂｏｃ保護基など）で９中のアミン官能基を保護し、０℃〜溶媒の沸騰温度の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）中、適切な塩基を使用して、Ｒ３Ｘ［式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又はＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））である］を用いて、得られたカルバミン酸tert−ブチルをアルキル化し、そして当業者に公知の方法（例えば、０℃〜室温の間の温度で、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を使用する）によって、そして例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているようにして、Ｂｏｃ保護基を除去することによって、合成することもできる。
また、Ｒ２が塩素であり、Ｒ２ａ＝水素、そしてＲ３がメチル基である、多くの中間体５が、文献に記載されている（例えば、ＷＯ２００６／０１３０５０又はＷＯ２００５／００２５７７）。
中間体９は、市販の３−アミノ−４−ヨードピリジン８（Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ又はＲ２＝Ｃｌ、Ｒ２ａ＝Ｈ）から、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、（置換）ボロン酸Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ１−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、市販のものか又は例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているような文献の手順を使用して調製するかのいずれかのピナコール又はトリメチレングリコールエステル）と反応させることによって合成することができる（工程ｍ）。このタイプの鈴木反応は、広く文献に記載されており（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、そして当業者に周知である。代替的に、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロホウ酸塩Ｒ１ＢＦ３Ｋを、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物など）を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる。
代替的に、中間体９を、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦもしくはＨＭＴＰ又はこれらの混合物）中、適切な触媒（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で、（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ１−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販のものか又は文献の手順に従って調製するかのいずれか）と反応させて、中間体５を得ることができる（工程ｎ）。このタイプのスティルカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、そして当業者に周知である。
中間体５は、また、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡなど）中、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用して、中間体９を（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハライドＲ１−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販のものか又は文献に記載されている方法によって合成するかのいずれか）と反応させることから、合成することができる。このタイプの根岸カップリングは、広く文献に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、そして当業者に周知である（工程ｎ）。
一般式ＩＡ’［式中、Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ、そしてＲ３はメチル基である］で示される化合物は、また、スキーム２で概説されているように調製することができる。市販の３−アミノ−４−ブロモピリジン１１を、還元的アルキル化を介して、例えば、昇温で、触媒量の酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下、１１をオルトギ酸トリメチルと反応させ、そして好ましくは０℃〜室温の間の温度で、テトラヒドロフラン中、適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムなど）を用いてその場で形成されたイミニウム種を還元することによって、中間体１２に変換する（工程ａ）。
Figure 2014510723
中間体１２のアリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩ（市販のものかあるいは参考文献に記載されている方法又は当技術分野で公知の方法によって入手可能であるかのいずれか）でのアシル化により、中間体１３を得る（工程ｂ）。このタイプのアミドカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）、そして適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）など）の使用によって、達成することができる。代替的に、アリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩを、例えば、無希釈又は場合により溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニルで処理することによって、それらの酸クロリドに変換することができる。周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド））及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中、酸クロリドをアミン１２と反応させて、中間体１３を得る。
室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、中間体１３を（置換）ボロン酸Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ１−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、市販のものか又は例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているような文献の手順を使用して調製するかのいずれかのピナコール又はトリメチレングリコールエステル）と反応させることによって、化合物ＩＡ’を得る（Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；工程ｃ）。このタイプの鈴木反応は、広く文献に記載されており（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、そして当業者に周知である。代替的に、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロホウ酸塩Ｒ１ＢＦ３Ｋを、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物など）を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる。
化合物ＩＡ’（Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ）は、また、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦもしくはＨＭＰＡ又はこれらの混合物）中、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で、中間体１３を（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ１−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販のものか又は文献の手順に従って調製するかのいずれか）と反応させることによって、合成することができる。このタイプのスティルカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、そして当業者に周知である（工程ｃ）。
代替的に、化合物ＩＡ’（Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ）は、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡなど）中、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用して、中間体１３を（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハライドＲ１−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販のものか又は文献に記載されている方法によって合成するかのいずれか）と反応させることから合成することができる。このタイプの根岸カップリングは、広く文献に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik. Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、そして当業者に周知である（工程ｃ）。
一般式ＩＤ（Ｒ２＝Ｒ１１Ｏ、Ｒ２ａ＝Ｈ）で示される化合物は、スキーム３に従って調製することができる。例えば、市販の２−クロロ−５−ニトロピリジン１４を、文献（R. H. Pager et al., Aust. J. Chem. 2003, 56, 913-916; Y. Nishikawa et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 583-593）において記載されている方法で、ナトリウムアルコキシド（市販のものか又は当技術分野で公知の方法によって調製するかのいずれか）で処理して、２−アルコキシ−５−ニトロピリジン１５を得ることができる（工程ａ）。Ｒ１１がフェニル基である、中間体１５は、文献（例えば、ＷＯ１９９９／２４４０４；ＷＯ２００８／０２５５３９）に記載されている。
次に、中間体１５中のニトロ基を、多くの公知の方法の一つ、例えば溶媒（例えば、エタノール）中、塩化スズ（ＩＩ）によるか、又は溶媒（例えば、酢酸エチル又はエタノール）中、遷移金属（例えば、パラジウム又は白金）によって触媒される水素化によって、アミノ基に還元して、中間体１６を得ることができる（工程ｂ）。中間体１６中のアニリンのカルバモイル化を、文献、例えばＷＯ２００９／１１９７００に記載されている従来方法によって実施して、中間体１７を得ることができる（工程ｃ）。０℃〜−７５℃の間の温度で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中、中間体１７を適切な塩基（例えば、tert−ブチルリチウムなど）と反応させ、そして生成したリチウム種をヨウ素化剤（例えば、ヨウ素）で処理することにより、中間体１８を得る（工程ｄ）。
Figure 2014510723
０℃〜溶媒の沸騰温度の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）中、適切な塩基を使用して、中間体１８を、Ｒ３Ｘ［式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又はＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））である］でアルキル化することにより、中間体１９を得る（工程ｅ）。
室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、中間体１９を（置換）ボロン酸Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ１−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、市販のものか又は例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているような文献の手順を使用して調製するかのいずれかのピナコール又はトリメチレングリコールエステル）と反応させることにより、中間体２０を得る（工程ｆ）。このタイプの鈴木反応は、広く文献に記載されており（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、そして当業者に周知である。代替的に、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロホウ酸塩Ｒ１ＢＦ３Ｋを、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物など）を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる。
中間体２０は、また、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦもしくはＨＭＴＰ又はこれらの混合物）中、適切な触媒（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で、中間体１９を（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ１−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販のものか又は文献の手順に従って調製するかのいずれか）と反応させることによって合成することができる。このタイプのスティルカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、そして当業者に周知である。
代替的に、中間体２０は、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡなど）中、ニッケル（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０））を使用して、中間体１９を（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハライドＲ１−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販のものか又は文献に記載されている方法によって合成するかのいずれか）と反応させることから、合成することができる。このタイプの根岸カップリングは、広く文献に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、そして当業者に周知である。
中間体２０は、また、先に概説したような条件を使用して、クロスカップリング反応によって中間体１８を中間体２２に変換し（工程ｉ）、そして中間体２２をタイプＲ３Ｘの化合物でアルキル化すること（工程ｊ）によって、調製することもできる。
次に、中間体２０を、当業者に公知の方法を適用して（例えば、０℃〜室温の間の温度で、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を使用する）、そして例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Yに記載されているようにして、Ｂｏｃ保護基を除去することによって、中間体２１に変換する（工程ｇ）。
中間体２１のアリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩ（市販のものか又は当技術分野で公知の方法により入手可能かのいずれか）でのアシル化により、標的構造ＩＤを得る（工程ｈ）。このタイプのアミドカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ndEdition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）、そして適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）など）の使用によって、達成することができる。代替的に、アリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩを、例えば、無希釈又は場合により溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニルで処理することによってそれらの酸クロリドに変換し、そして周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド））及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中、酸クロリドを中間体５と反応させて、一般式ＩＤで示される化合物を得ることができる。
中間体２１は、また、広く文献に記載され、そして当技術分野において周知である還元的アルキル化（又は還元的アミノ化と呼ばれることもある）によって中間体２３から調製することもできる。例えば、Ｒ３がメチル基である、中間体２１は、例えば、昇温で、触媒量の酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で、中間体２３をオルトギ酸トリメチルと反応させ、そして好ましくは０℃〜室温の間の温度で、テトラヒドロフラン中、適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムなど）を用いてその場で形成されたイミニウム種を還元することによって調製することができる（工程ｋ）。Ｒ３がＲ９ＣＨ２又はＲ９Ｒ１０ＣＨ置換基である、中間体２１は、また、適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン又はテトラヒドロフラン）中、還元系（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はトリフェニルシランを含むジ−ｎ−ブチルスズジクロリドなど）を適用して、それぞれ（場合により置換されている）アルデヒドＲ９ＣＨＯ及びケトンＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０との反応により、中間体２３から合成することができる（それぞれＲ３＝Ｒ９ＣＨ２及びＲ９Ｒ１０ＣＨ；工程ｋ）。酢酸を、ケトンＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０との反応のための触媒として使用してよい。メタノール中のトリエチルシランを含む三塩化インジウムを、使用してもよい。
中間体２３は、当業者に公知の方法を適用して（例えば、０℃〜室温の間の温度で、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を使用する）、そして例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Yに記載されているようにして、Ｂｏｃ保護基を除去することによって、中間体２２から合成することができる（工程ｎ）。
さらに、中間体２１は、中間体２４（スキーム１の下で中間体５について記載したように調製する）から、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなど）中、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム）の存在下で、中間体２４をアルコールＲ１１ＯＨと反応させることによって、調製することができる（工程ｌ）。変換率を高めるために、加熱を適用してもよく、そのために、通常加熱又はマイクロ波支援加熱を、適切なマイクロ波照射装置を使用して利用してもよい。さらに、反応は、溶媒を用いず、アルコールＲ１１ＯＨを反応物質及び試薬として使用して実施することができる。
代替的に、化合物ＩＤは、適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はトルエンなど）中、適切な触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）など）（場合によりリガンド（例えば、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなど）を用いて）及び塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又は水素化ナトリウムなど）の存在下で、化合物ＩＢをアルコールＲ１１ＯＨと反応させることによって、調製することができる（工程ｍ）。
Figure 2014510723
一般式ＩＤ［式中、Ｒ２はＲ１１Ｏであり、Ｒ２ａはＨであり、そしてＲ１１はアルキル基である］で示される化合物は、代替的に、スキーム４に従って、Ｒ２がメトキシ基である化合物ＩＤ’（スキーム３の下で記載した方法によって調製する）から調製することができる。６−メトキシピリジン化合物を、例えば、極性溶媒（例えば、メタノール）中、加熱を伴うか又は伴わずに、強酸水溶液（例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ）での処理によって、６−ヒドロキシピリジン中間体２５に変換することができる（工程ａ）。代替的に、化合物ＩＤ’（Ｒ２＝ＯＭｅ）を、室温〜溶媒の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、ヨード−トリメチル−シランで処理して、中間体２５を得ることができる。次に、６−ヒドロキシピリジン中間体２５を、文献（T. Ross-Kelly, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6471-6480；ＷＯ２００５／１１５９７７）に記載されている方法によって、酸素上で選択的にアルキル化して、化合物ＩＤを得ることができる。例えば、銀塩（例えば、炭酸銀）の存在下で、溶媒（例えば、ベンゼン又はクロロホルム）中、中間体２５をハロゲン化アルキル（例えば、臭化ベンジル又は臭化ｎ−プロピル）と反応させることにより、対応する６−アルコキシ誘導体ＩＤを得る（Ｒ２＝Ｒ１１Ｏ、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ１１＝アルキル；工程ｂ）。
Figure 2014510723
一般式ＩＥ［式中、Ｒ２は、アミノ置換基ＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２＝（置換）アルキル又はシクロアルキル、Ｒ２ａは水素であり、そしてＲ１３＝Ｈ、（置換）アルキル又はシクロアルキル、あるいはＲ１２及びＲ１３は一緒になって環を形成する）である］で示される化合物は、スキーム５に記載されているようにして調製することができる。
中間体２４（スキーム１における中間体５について記載したようにして調製する）中の６−クロロ置換基は、一般にハートウィッグ・ブッフバルト・アリールアミノ化と称される反応によって、アミノ基ＮＲ１２Ｒ１３に直接変換することができる。この反応（工程ａ）は、アリール部分を、様々に置換され、そして官能基化されたアミンと結合させる。それは、様々な条件下で、遷移金属触媒（例えば、酢酸パラジウム又はトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０））、リガンド（例えば、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニル−ホスフィン）又はトリフェニルホスフィン）、塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド）及び溶媒（例えば、トルエン又はジオキサン）を利用して実施して（Org. Synth., Coll. 2004, 10, 423; J. F. Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5969-5970;ＷＯ２００９／１５８４３１）、中間体２６を得ることができる。変換率を高めるために、加熱を適用してもよく、そのために、通常加熱又はマイクロ波支援加熱を、適切なマイクロ波照射装置を使用して利用してもよい。
次に、Ｒ１２及びＲ１３≠水素である、中間体２６を、アリール及びヘテロアリールカルボン酸ＩＩで直接アシル化して（工程ｂ）、一般式ＩＥ（Ｒ１２≠Ｈ、Ｒ１３≠Ｈ）で示される化合物を得ることができる。このタイプのアミドカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ndEdition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）、そして適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）など）の使用によって、達成することができる。代替的に、アリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩを、例えば、無希釈又は場合により溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニルで処理することによってそれらの酸クロリドに変換し、そして周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド））及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中、酸クロリドを中間体２６と反応させて、一般式ＩＥで示される化合物を得ることができる。
Ｒ１２≠Ｈ、そしてＲ１３＝Ｈである化合物について、中間体２６の第２級６−アミノ基を、当業者に周知である方法を使用し、そして化学文献、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているようにして、適切な保護基で保護して、中間体２７を得ることができる（工程ｃ）。
次に、中間体２７中の３−アミノ基を、先に記載した条件下で、アリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩでアシル化して、中間体２８を得る（工程ｄ）。当業者に周知の方法を使用し、そして例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているようにして６−アミノ基の脱保護により、化合物ＩＥを得る（Ｒ１３＝Ｈ、工程ｅ）。一般式ＩＥ［式中、Ｒ２は、アミノ置換基ＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２＝（置換）アルキル又はシクロアルキル、そしてＲ１３＝Ｈ、（置換）アルキル又はシクロアルキル、あるいはＲ１２及びＲ１３は一緒になって環を形成する）を意味する］で示される化合物は、また、例えば、工程ａの下で先に記載したようなハートウィッグ・ブッフバルトアミノ化反応を使用することによって、化合物ＩＢ及びタイプＨＮＲ１２Ｒ１３のアミンから調製することができる（工程ｆ）。
アリールアミノ化を促進するために、中間体２４及び化合物ＩＢを、最初に、対応する６−ヨード又は６−ブロモピリジンに変換することができる。これらのトランス−ハロゲン化反応は、広く文献に記載されており、そして当技術分野において公知である。例えば、６−クロロピリジル中間体の６−ヨードピリジル中間体への変換は、極性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、ヨウ化水素酸及び供給源からの過剰量のヨウ化物（例えばヨウ化ナトリウム）と共に６−クロロピリジル中間体を加熱することによって実施することができる（例えば、U. Luening et al., Eur. J. Org. Chem. 2009, 14, 2328-2341）。代替的に、６−クロロ中間体を、適切な溶媒（例えば、プロパンニトリルなど）中、ヨウ化ナトリウム及びクロロ−トリメチル−シランと（例えば、J. Clayden et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5331-5343）、あるいは、例えばアセトニトリル中、塩化アセチル又は無水酢酸及びヨウ化ナトリウムと反応させて（例えば、M.G. Banwell, A. C. Bissember, J. Org. Chem. 2009, 74, 4893-4895）、６−ヨード化合物を得ることができる。
６−ブロモ中間体は、類似方法によって、例えば、適切な溶媒（例えば、プロパンニトリルなど）中、６−クロロ中間体をブロモ−トリメチル−シランと反応させることによって、生成することもできる（例えば、M. V. Patel et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 7450-7465）。代替的に、オキシ臭化リン（Ｖ）（例えば、J. W. Streef et al., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 985-991）又は酢酸中の臭化水素酸（例えば、Md. K. Nazeeruddin et al., Inorg. Chem. 2006, 45, 4642-4653）を使用してよい。この変換は、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で実施することができる。マイクロ波加熱を、適用してもよい。
一般式ＩＥ’［式中、Ｒ２は、第１級アミノ置換基−ＮＨ２を意味する］で示される化合物は、工程ａの下で先に記載したようなハートウィッグ・ブッフバルトアミノ化条件を適用して化合物ＩＢを市販のベンゾフェノンイミンで処理することにより化合物ＩＢ中の６−クロロ置換基をベンズヒドリリデンアミン（「イミン」）に変換して中間体２９を得ること（工程ｇ）によって、調製することができる。例えば、酸（例えば、ＨＣｌ水溶液など）を使用するか、あるいは接触水素化である、ヒドロキシルアミン塩酸塩又は含水ＴＨＦ中の触媒量のＨＣｌを用いた処理によってイミン基を切断して、Ｒ２が第１級アミノ基である（ＮＨ２、工程ｈ）、化合物ＩＥ’を得る。
Figure 2014510723
一般式ＩＦ〜Ｉ−Ｈで示される化合物は、例えば、スキーム６で概説するように、以下に示す方法及び手順によって調製することができる。
一般式ＩＦ［式中、Ｒ２は、シアノ基であり、そしてＲ２ａは、水素である］で示される化合物は、例えば、準化学量論的量の遷移金属触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）を使用するか又は使用せずに、溶媒の沸点までの昇温で、溶媒（例えば、ＤＭＦ又はジオキサンなど）中、化合物ＩＢをシアン化物（例えば、シアン化亜鉛）の適切な供給源と反応させることによって調製することができる。代替的に、シアン化物を、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はジオキサン）中の超化学量論的量のシアン化銅（Ｉ）ならびに適切な触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））及びリガンドとしての１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン）を使用して導入することができる（工程ａ）。マイクロ波照射の使用が、反応を促進する場合もある。
一般式ＩＧ［式中、Ｒ２は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）又はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）基を意味し、そしてＲ２ａは、水素である］で示される化合物は、例えば、化合物ＩＢから調製することができる。例えば、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、化合物ＩＢを（置換）ボロン酸Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ２−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、市販のものか又は例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているような文献の手順を使用して調製するかのいずれかのピナコール又はトリメチレングリコールエステル）と反応させることにより、化合物ＩＧを得る（工程ｂ）。このタイプの鈴木反応は、広く文献に記載されており（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502）、そして当業者に周知である。化合物ＩＧは、また、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦもしくはＨＭＰＡ又はこれらの混合物）中、適切な触媒（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で、化合物ＩＢを（置換）アルキルスズ試薬Ｒ２−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販のものか又は文献の手順に従って調製するかのいずれか）と反応させることによって合成することができる。このタイプのスティルカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、そして当業者に周知である（工程ｂ）。代替的に、化合物ＩＦは、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡなど）中、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用して、化合物ＩＢを（置換）ハロゲン化アルキル亜鉛Ｒ２−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販のものか又は文献に記載されている方法によって合成するかのいずれか）と反応させることから合成することができる。このタイプの根岸カップリングは、広く文献に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 23, 4343-4354）、そして当業者に周知である（工程ｂ）。
代替的に、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮＭＰなど）中、化合物ＩＢをタイプＲ２−ＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）の有機マグネシウム化合物で処理するグリニャール反応を使用して、化合物ＩＧを調製することもできる。このタイプの反応は、また、文献（例えば、F. Lamaty et al., Synthetic Commun. 2009, 39, 1583-1591）に記載されている。
さらに、化合物ＩＢを、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、ＤＭＦ又はこれらの混合物など）中、トリフェニルホスフィンの存在下で、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）など）を使用して、タイプ（Ｒ２）３Ａｌ（Ｒ２＝Ｍｅ、Ｅｔ、イソ−ブチル）で示される市販のアルミニウム化合物と反応させて、化合物ＩＧを得ることができる。このタイプの反応は、また、文献（例えば、A. Cappelli et al., ChemMedChem 2010, 5, 739-748; M. J. Bamford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3407-3411）に記載されている。変換率を高めるために、マイクロ波支援加熱を適用してもよい。
代替的に、Ｒ２がトリフルオロメチル基を意味する化合物ＩＧを、化合物ＩＢから、１−メチル−２−ピロリドンのような適切な溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下でトリフルオロ酢酸ナトリウムと反応させることによるか（例えば、R. D. Chambers et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 4, 921-926）、又は文献（例えば、R. C. Lemoine et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 704-708, M. Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 8, 1559-1568）に記載されているようにＮＭＰ中、フッ化カリウムを用いるか又は用いずに（トリフルオロメチル）トリメチルシラン、ヨウ化銅（Ｉ）を使用して、合成することができる。
さらに、シクロプロピル置換基は、例えば、公開されている手順（J. A. Soderquist et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4251-4255）と同様にして、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、例えば、水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、予め形成された９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンと臭化プロパルギルとの錯体を用いた化合物ＩＢのパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））反応を介して、導入することができる。さらに、Ｒ２がメチル又はトリフルオロメチル基である、化合物ＩＧは、それぞれ、スキーム１において化合物８について記載したのと同じ合成方法論を適用して、出発物質としてそれぞれ市販の４−クロロ−又は４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミン及び４−クロロ−又は４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミンから、調製することもできる。
一般式ＩＨ［式中、Ｒ２は、ヘテロアリール（Ｈｅｔ）置換基を意味し、そしてＲ２ａは、水素である］で示される化合物は、例えば、化合物ＩＢから、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、（置換）ボロン酸Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＨｅｔ−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、市販のものか又は例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているような文献の手順を使用して調製するかのいずれかのピナコール又はトリメチレングリコールエステル）との反応によって、調製することができる（工程ｃ）。このタイプの鈴木反応は、広く文献に記載されており（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、そして当業者に周知である。代替的に、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロホウ酸塩Ｒ１ＢＦ３Ｋを、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物など）を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる。
化合物ＩＨは、また、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦもしくはＨＭＰＡ又はこれらの混合物）中、適切な触媒（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で、化合物ＩＢを（置換）ヘテロアリールスズ試薬Ｈｅｔ−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販のものか又は文献の手順に従って調製するかのいずれか）と反応させることによって合成することができる。このタイプのスティルカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、そして当業者に周知である。
代替的に、化合物ＩＨは、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡなど）中、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用して、化合物ＩＢを（置換）ヘテロアリール亜鉛ハライドＨｅｔ−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販のものか又は文献に記載されている方法によって合成するかのいずれか）と反応させることから合成することができる。このタイプの根岸カップリングは、広く文献に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、そして当業者に周知である。
場合によっては、化合物ＩＢの対応する６−ヨード又は６−ブロモピリジンへの変換は、アリールアルキル化を促進することがある。これらのトランス−ハロゲン化反応は、広く文献に記載されており、そして当技術分野において公知である。例えば，化合物ＩＢのそれらの６−ヨードピリジル類似体への変換は、極性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、化合物ＩＢをヨウ化水素酸及び供給源からの過剰量のヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム）と共に加熱することによって実施することができる（例えば、F. Eggers, U. Luening, Eur. J. Org. Chem. 2009, 14, 2328-2341）。代替的に、化合物ＩＢを、適切な溶媒（例えば、プロパンニトリルなど）中、ヨウ化ナトリウム及びクロロ−トリメチル−シランと（例えば、J. Clayden et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5331-5343）、あるいは、例えばアセトニトリル中、塩化アセチル又は無水酢酸及びヨウ化ナトリウムと反応させて（例えば、A. C. Bissember, M. G. Banwell, J. Org. Chem. 2009, 74, 4893-4895）、６−ヨード化合物を得ることができる。６−ブロモ中間体は、類似方法、例えば適切な溶媒（例えば、プロパンニトリルなど）中、化合物ＩＢをブロモトリメチルシランと反応させることによって生成することができる（例えば、M. V. Patel et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 7450-7465）。代替的に、オキシ臭化リン（Ｖ）（例えば、J. W. Streef et al., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 985-991）又は酢酸中の臭化水素酸（例えば、Md. K. Nazeeruddin, S. Fantacci, M. Graetzel et al., Inorg. Chem. 2006, 45, 4642-4653）を、使用することができる。この変換は、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で実施することができる。マイクロ波加熱を、適用してもよい。
Figure 2014510723
一般式Ｉ−Ｉ（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５；Ｒ１４及びＲ１５、は互いに独立して水素又はＣ１−７−アルキルである）で示される化合物を、スキーム７に概説したように調製することができる。
中間体３０は、例えば、溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、適切な遷移金属触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））を使用して化合物ＩＢを一酸化炭素と反応させる遷移金属触媒アルコキシカルボニル化によりアルキルエステル中間体３０を得ることによって、調製することができる（工程ａ）。過圧、例えば、１０atmのＣＯガスが、この反応を促進することもできる。そのような圧力下で、この反応は、反応器内で、及び高圧に耐えるように設計されている設備を使用して、最良に行われる。この反応は、塩基（例えば、第３級アミンなど、例えば、トリエチルアミン）の存在下で、実施することができる。中間体３１は、中間体３０中のエステル官能基を、塩基性条件下で［例えば、極性溶媒（例えば、メタノール、水もしくはテトラヒドロフラン又は前記溶媒の混合物など）中、水酸化リチウム又はナトリウムを用いて、メチル又はエチルエステルを］、又は酸性条件下で［例えば、溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いるか又は用いないトリフルオロ酢酸か、テトラヒドロフラン中の濃塩酸か、又は適切な溶媒（例えば、イソプロパノールのようなアルコールなど）中のギ酸を使用して、tert−ブチルエステルを］切断することによって入手可能である。中間体３１とタイプＨＮＲ１４Ｒ１５のアミンとの反応により、化合物Ｉ−Ｉを得る。このタイプのアミドカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ndEdition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）、そして適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）など）の使用によって、達成することができる。代替的に、中間体３１中の酸官能基を、例えば、無希釈又は場合により溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニルで処理することによって酸クロリドに変換することができ、そして周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド））及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中、酸クロリドをタイプＨＮＲ１４Ｒ１５のアミンと反応させることにより、一般式Ｉ−Ｉで示される化合物を得る。
一般式Ｉ−Ｉ（Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５；Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して水素又はＣ１−７−アルキルである；Ｒ２ａ＝Ｈ）で示される化合物は、また、スキーム８に概説されているように中間体３２から調製することができる。
０℃〜溶媒の沸騰温度の間の温度で、適切な溶媒中の適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）を使用して、（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル３２（公開されている手順、例えば、J.-U. Peters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3405-3408; WO 2008/127399に従って調製する）を、Ｒ３Ｘ［式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタン−スルホナート））又はＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））である］でアルキル化することにより、中間体３３を得る（工程ａ）。
Figure 2014510723
室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、中間体３３を（置換）ボロン酸Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ１−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、市販のものか又は例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているような文献の手順を使用して調製するかのいずれかのピナコール又はトリメチレングリコールエステル）と反応させることにより、中間体３４を得る（工程ｂ）。このタイプの鈴木反応は、広く文献に記載されており（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、そして当業者に周知である。代替的に、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロホウ酸塩Ｒ１ＢＦ３Ｋを、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はこれらの混合物）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物など）を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる。
中間体３４は、また、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦもしくはＨＭＰＡ又はこれらの混合物）中、適切な触媒（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で、中間体３３を（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ１−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販のものか又は文献の手順に従って調製するかのいずれか）と反応させることによって、合成することができる（工程ｂ）。このタイプのスティルカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、そして当業者に周知である。
代替的に、中間体３４は、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡなど）中、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０））を使用して、中間体３３を（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハライドＲ１−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販のものか又は文献に記載されている方法によって合成するかのいずれか）と反応させることから合成することができる（工程ｂ）。このタイプの根岸カップリングは、広く文献に記載されており（例えば、Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、そして当業者に周知である。
溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、一酸化炭素及び適切な遷移金属触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））を使用した、中間体３４（工程ｃ）の遷移金属触媒アルコキシカルボニル化により、アルキルエステル中間体３５を得る。過圧、例えば、１０atmのＣＯガスが、この反応を促進することもできる。そのような圧力下で、この反応は、反応器内で、及び高圧に耐えるように設計されている設備を使用して、最良に行われる。この反応は、塩基（例えば、第３級アミンなど、例えば、トリエチルアミン）の存在下で、実施することができる。
中間体３５中のエステル官能基を、塩基性条件下で［例えば、極性溶媒（例えば、メタノール、水もしくはテトラヒドロフラン又は前記溶媒の混合物など）中、水酸化リチウム又はナトリウムを用いて、メチル又はエチルエステルを］、又は酸性条件下で［例えば、溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いるか又は用いないトリフルオロ酢酸か、テトラヒドロフラン中の濃塩酸か、又は適切な溶媒（例えばイソプロパノールのようなアルコールなど）中のギ酸を使用して、tert−ブチルエステルを］切断して、中間体３６を得る（工程ｄ）。
中間体３６をタイプＨＮＲ１４Ｒ１５のアミンと反応させることにより、中間体３８を得る（工程ｅ）。このタイプのアミドカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ndEdition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）、そして適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）など）の使用によって、達成することができる。代替的に、中間体３６中の酸官能基を、例えば、無希釈又は場合により溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニルで処理することによって酸クロリドに変換することができ、そして周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド））及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中、酸クロリドをタイプＨＮＲ１６Ｒ１７のアミンと反応させることにより、中間体３７を得る。当業者に公知の方法を適用し（例えば、０℃〜室温の間の温度で、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用する）、そして例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているようにして、中間体３７中のＢｏｃ保護基を除去することにより、中間体３８を得る（工程ｆ）。
中間体３８のアリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩ（市販のものか又は当技術分野で公知の方法によって入手可能かのいずれか）でのアシル化により、標的構造Ｉ−Ｉを得る（工程ｇ）。このタイプのアミドカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ndEdition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）、そして適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）など）の使用によって、達成することができる。代替的に、アリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩを、例えば、無希釈又は場合により溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニルで処理することによって、それらの酸クロリドに変換し、そして周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド））及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中、酸クロリドを中間体３８と反応させて、一般式Ｉ−Ｉで示される化合物を得ることができる。
一般式ＩＪ［式中、Ｒ１は、（アルキル置換されている）ピペリジニルであり、そしてＲ２及びＲ２ａは、水素を意味する］で示される化合物は、スキーム９に従って調製することもできる。
昇温、例えば１５０℃で、溶媒を用いるか又は用いずに、市販の３−ニトロ−４−クロロピリジン３９を過剰量の場合により置換されているピペリジンと反応させることにより、４−クロロ置換基の直接置換が生じて、中間体４０を得る（工程ａ）。この一般タイプの反応は、文献（ＷＯ２００８／１０６６９２；ＷＯ２００７／０７２０１７； C. Temple, Jr. et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 91-95）によく記載されている。溶媒を使用する場合は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はエタノール）が好ましい。マイクロ波照射が、ピペリジンによる４−クロロ置換基の置換を促進する場合もある。
次に、得られた３−ニトロ−４−ピペリジノピリジン中間体４０を、水素ガスの雰囲気下で、化学合成の当業者に周知の様々な還元剤、例えば、塩化スズ（ＩＩ）又は触媒量のパラジウム担持炭を使用して、３−アミノ−４−ピペリジノピリジン中間体４１に還元することができる（工程ｂ）。
Figure 2014510723
中間体４１を、広く文献に記載され、そして当技術分野において周知である還元的アルキル化（又は還元的アミノ化と呼ばれることもある）を使用して、中間体４２に変換する（工程ｃ）。例えば、中間体４２［ここで、Ｒ３はメチル基である］は、昇温で、触媒量の酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で、オルトギ酸トリメチルと反応させ、そして好ましくは０℃〜室温の間の温度で、適切な還元剤（例えば、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムなど）を用いてその場で形成されたイミニウム種を還元することによって合成することができる。代替的に、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｒ９又は−ＣＨＲ９Ｒ１０置換基である、中間体４２について、化合物４１中のアミン官能基を、適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン又はテトラヒドロフラン）中、還元系（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は、トリフェニルシランを含むジ−ｎ−ブチルスズジクロリドなど）を使用して、（場合により置換されている）アルデヒドＲ９ＣＨＯ又はケトンＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０と反応させて、中間体４２を得ることができる（工程ｎ）。酢酸を、ケトンとの反応のための触媒として使用してよい。メタノール中のトリエチルシランを含む三塩化インジウムを、使用してもよい。
中間体４２は、また、中間体４１から、文献に記載され、そして当技術分野において公知である方法を使用して、４１中のアミン官能基を適切な保護基（例えば、Ｂｏｃ保護基など）で保護し（工程ｅ）、得られたカルバミン酸tert−ブチル４３を、０℃〜溶媒の沸騰温度の間の温度で、適切な溶媒中の適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）を使用して、Ｒ３Ｘ［式中、Ｘは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又はＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））である］でアルキル化し（工程ｆ）、そして当業者に公知の方法により（例えば、０℃〜室温の間の温度で、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用する）、そして例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているようにして、Ｂｏｃ保護基を中間体４４から除去すること（工程ｇ）によって、合成することができる。
次に、３−アミノ中間体４２は、アリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩ（市販のものか又は当技術分野で公知の方法によって入手可能であるかのいずれか）でのアシル化によって、一般式ＩＪで示される化合物に変換することができる（工程ｄ）。このタイプのアミドカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ndEdition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）、そして適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）など）の使用によって、達成することができる。代替的に、アリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩを、例えば、無希釈又は場合により溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニルで処理することによって、それらの酸クロリドに変換し、そして周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中、酸クロリドを中間体４２と反応させて、一般式ＩＪで示される化合物を得ることができる。合成工程の順番は、必要に応じて、そしてスキーム１に概説したように変えることができる。
スキーム１０
Figure 2014510723
市販されていないアリール−又はヘテロアリールカルボン酸ＩＩは、文献に記載され、そして当業者に公知の方法によって、調製することができる。例えば、ピリジンカルボン酸４７は、スキーム１０に従って調製することができる。
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸４５（M. Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798に従って調製する）を、昇温（例えば、７０℃）で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、ナトリウムチオメトキシドと反応させて、中間体４６を得ることができる（工程ａ）。適切な溶媒又は溶媒系（例えば、水及びメタノール）中、酸化剤（例えば、oxone（登録商標））を使用して、中間体４６中の硫黄を酸化することによって、化合物４７を得る（工程ｂ）。
アリールカルボン酸ＩＩの合成のための別の例を、スキーム１１に示す。
スキーム１１
Figure 2014510723
好ましくは昇温で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン）中、塩基（例えば、ジイソプロピル−エチルアミン）の存在下で、適切な触媒系（例えば、トリス（ジ−ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／キサントホス）を使用する、市販の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル４８と２−（トリメチルシリル）エタンチオールとのクロスカップリングにより、チオエーテル中間体４９を得る（工程ａ）。例えば、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムを用いた４９中のトリメチルシリルエチル基の切断により、チオール５０を得る（工程ｂ）。このタイプの反応は、文献、例えば、ＷＯ２００８０５５８４７において、記載されている。アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適切な塩基及び溶媒（例えば、トリエチル−又はジイソプロピルエチル−アミンなど）を使用した、５０中のチオール基の市販の４−ブロモ−酪酸tert−ブチルエステルでのアルキル化により、中間体５１を得る（工程ｃ）。適切な溶媒（例えば、メタノールもしくは水又は前記溶媒の混合物）中、酸化剤（例えば、oxone（登録商標））での硫黄原子の酸化により、アリールスルホニル化合物５２を得る（工程ｄ）。適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば、ジオキサン及び水）中、塩基として、例えば水酸化リチウム又はナトリウムを使用する、メチルエステル基の切断により、酸中間体５３（工程ｅ）を得る。
アリールカルボン酸ＩＩの合成のためのさらに別の例を、スキーム１２に示す。
Figure 2014510723
市販のメチル３−クロロ−５−ヨードベンゾアート５４中のヨウ素を、メチルスルホン基と交換して、中間体５５を得ることができる（工程ａ）。このタイプの反応は、文献（例えば、W. Zhu, D. Ma J. Org. Chem. 2005, 70(7), 2696-2700）に記載されている。例えば、適切な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、金属触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））、Ｌ−プロリン及び塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で、５４をメタンスルフィン酸ナトリウムと反応させることにより、中間体５５を得る。加熱を、反応を促進するために適用してもよい。中間体５５中のクロロ基は、好ましくは、より高い温度から溶媒の沸点までで、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、適切な触媒系（例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを含むＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド））の存在下で、例えばシクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミドを使用して、シクロプロピル基に変換して、中間体５６を得ることができる。シクロプロピル亜鉛ブロミドを使用するこのタイプのＰｄ−触媒反応は、文献（例えば、ＷＯ２００８１５４２７１；ＷＯ２０１００１１３１６）に記載されている。適用された反応条件下で、メチルエステルの開裂が生じて、中間体５６を直接得ることもできる。エステル開裂が、適用された反応条件下で生じない場合、エステル基を、当技術分野で公知であり、そして例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているような方法によって切断して、化合物５６を得ることができる（工程ｂ）。
Figure 2014510723
一般式ＩＫ〜ＩＵ（Ｂ１＝Ｂ２＝ＣＨ）で示される化合物は、例えば、スキーム１３に従って、化合物ＩＡ〜ＩＪ及びＩＡ’［式中、Ｂ１＝Ｂ２＝ＣＨ、そしてＲ５又はＲ６は臭素である］から調製することができる。好ましくは昇温で、適切な溶媒（例えば、ジオキサンなど）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、適切な触媒系（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／キサントホスなど）を使用する、ＩＡ〜ＩＪ及びＩＡ’（Ｂ１＝Ｂ２＝ＣＨ）と２−（トリメチルシリル）エタンチオールとのクロスカップリングにより、チオエーテル中間体５７を得る（工程ａ）。例えば、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムを用いた５７中のトリメチルシリルエチル基の切断により、チオール５８を得る（工程ｂ）。
適切な塩基及び溶媒（例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のトリエチル−又はジイソプロピルエチル−アミンなど）を使用する、５８中のチオール基の市販の化合物Ｒ９−ＬＧ［式中、Ｒ９は、メトキシエチル又はヒドロキシエチル又は３−オキセタニル置換基であり、そしてＬＧは、適切な脱離基、例えば、ブロモなど（又は別の脱離基、例えば、クロロ、ヨード又はＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリールなど）を意味する］でのアルキル化により、化合物ＩＫを得る（工程ｃ）。化合物ＩＫ中の硫黄原子を、当技術分野で公知の方法によって、例えば、適切な溶媒（例えば、メタノールもしくは水又は前記溶媒の混合物など）中、酸化剤（例えば、oxone（登録商標））を使用して酸化させて、化合物ＩＬを得ることができる（工程ｄ）。
中間体５８中のチオール基は、また、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルなど）及び適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチル−アミン又は炭酸セシウムなど）中、タイプＬＧ−（ＣＨ２）２ＮＲａＲｂ［式中、ＬＧは、適切な脱離基、例えば、ブロモなど（又は別の脱離基、例えば、クロロ、ヨード又はＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリールなど）を意味し、そしてＲａ及びＲｂの一方が水素であり、他方がアルキル又は保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニルなど）であるか、あるいはＲａ及びＲｂは一緒になって４員（例えば、アゼチジン）〜６員環（例えば、モルホリン）を形成する］で示されるアミンでアルキル化して、化合物ＩＭを得ることができる（工程ｅ）。化合物ＩＭ中の硫黄原子は、当技術分野で公知の方法によって、そして先に記載したようにして酸化させて、化合物ＩＮを得ることができる（工程ｆ）。Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈである、化合物ＩＭ又はＩＮ［例えば、中間体５８及び化合物ＬＧ−（ＣＨ２）２ＮＲａＲｂ（式中、ＬＧは、先に定義したとおりの脱離基であり、そしてＲａ又はＲｂは、保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル基などであるが、他の置換基は、水素である）から調製し、そして続いて当技術分野において公知の方法を使用して保護基を切断する］を、塩化スルホニル（例えば、塩化メタンスルホニル）又は塩化スルファモイルと反応させて、それぞれ化合物ＩＯ及びＩＰを得ることができる（工程ｈ）。化合物ＩＯ（化合物ＩＭから調製する）を、先に記載した方法を使用して酸化させて、化合物ＩＰを得ることもできる（工程ｈ）。
化合物ＩＱ〜ＩＵは、また、中間体５８から合成することができる。適切な塩基及び溶媒（例えば、アセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミン）を使用する、５８中のチオール基のtert−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラートでのアルキル化により、化合物ＩＱを得る。加熱を、この変換を促進するために適用してよい（工程ｉ）。tert−ブトキシカルボニル基を、文献に記載されている方法を使用して除去し（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて；工程ｊ）、そして得られた化合物ＩＲ中の硫黄を、当技術分野で公知の方法によって、例えば、適切な溶媒（例えば、メタノールもしくは水又は前記溶媒の混合物）中、酸化剤（例えば、oxone（登録商標））を使用して酸化させて、化合物ＩＳを得る（工程ｋ）。第２級アゼチジン窒素を、塩化スルホニル（例えば、塩化メタンスルホニル）又は塩化スルファモイルを用いる文献の手順を使用してアシル化して、それぞれ化合物ＩＴ及びＩＵを得ることができる（工程ｌ）。
Figure 2014510723
一般式ＩＶ〜ＩＡＣ（Ｂ１＝Ｂ２＝ＣＨ）で示される化合物は、例えば、スキーム１４に従って合成することができる。
中間体５８のチオール基（スキーム１３の下で記載したように調製する）を、先に概説した方法を使用して、タイプＬＧ−（ＣＨ２）３−６ＣＯＯＲａ［式中、ＬＧは、先に定義したとおりの脱離基であり、そしてＲａは、水素又はアルキル基である］で示される化合物でアルキル化して、それぞれ化合物ＩＶ及びＩＷを得ることができる（工程ａ）。化合物ＩＷは、代替的に、当技術分野において公知の方法（例えば、酸性条件（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、又はイソプロパノール中のギ酸）下のtert−ブチル基）によって、そして例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているように、化合物ＩＶ中のエステル基の切断によって、合成することができる（工程ｂ）。
化合物ＩＶ及びＩＷ中の硫黄原子は、文献に記載されている方法によって、例えば、適切な溶媒（例えば、メタノールもしくは水又は前記溶媒の混合物など）中、酸化剤（例えば、oxone（登録商標））を使用して酸化させて、スルホン化合物ＩＸ及びＩＹを得ることができる（工程ｃ）。化合物ＩＹは、代替的に、先に概説した方法によって、化合物ＩＸ中のエステル基の切断により合成することができる（工程ｄ）。
化合物ＩＹは、ＩＹを、市販のものか又は当技術分野において公知の方法によって入手可能であるかのいずれかのα−又はβ−アミノ酸エステル（Ｒｂ＝アルキル）と反応させること（工程ｅ）によって、化合物ＩＺにさらに変換することができる（工程ｅ）．このタイプのアミドカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ndEdition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）、そして適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig's塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）など）の使用によって、達成することができる。代替的に、化合物ＩＹ中のカルボン酸基を、例えば、無希釈又は場合により溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニルで処理することによって、酸クロリドに変換することができ、そしてこの酸クロリドを、周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド））及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中、α−又はβ−アミノ酸エステル（Ｒｂ＝アルキル）と反応させて、一般式ＩＺで示される化合物を得る。
化合物ＩＺ中のエステル基を、当技術分野において公知の方法によって、そして先に記載したようにして切断することによって、化合物ＩＡＡを得る（工程ｆ）。
代替的に、化合物ＩＺ及びＩＡＡを、先に記載した方法を適用して、それぞれ化合物ＩＡＢ及びＩＡＣから調製することができる（工程ｉ）。化合物ＩＡＢは、化合物ＩＷから、先に記載した方法を使用して、α−又はβ−アミノ酸エステル（Ｒｂ＝アルキル）とのアミドカップリングによって、合成することができる。先に概説した方法を使用する、化合物ＩＡＢにおけるエステル開裂によって、化合物ＩＡＣを得る（工程ｈ）。
一般式ＩＡＤ〜ＩＡＩ（Ｂ１＝Ｂ２＝ＣＨ）で示される化合物は、例えば、スキーム１５に従って、化合物ＩＡ〜ＩＪ及びＩＡ’（式中、Ｂ１＝Ｂ２＝ＣＨそしてＲ５又はＲ６は臭素である）から調製することができる。
例えば、一般式ＩＡＤ及びＩＡＥ［式中、Ｒ６は、３−オキセタニル及びtert−ブトキシカルボニル−置換３−アゼチジニル置換基をそれぞれ意味する］で示される化合物は、最初にブロモをボロン酸基に変換し（例えば、好ましくは低温（例えば、−７５℃）で、ホウ酸トリイソプロピルの存在下で、ブロモ化合物をｎ−ブチルリチウムと反応させ、そして得られたホウ素エステルを水中、例えば酢酸で加水分解させることを介して）、そして適切な溶媒（例えば、２−プロパノールなど）中、塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン）の存在下で、適切な触媒系（例えば、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールなど）を使用して、ボロン酸中間体を３−ヨード−オキセタン又は３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させることによって、合成することができる。加熱又はマイクロ波照射が、反応を促進することもできる（工程ａ）。
化合物ＩＡＦ［式中、Ｒ６は、ヒドロキシエトキシ又はメトキシエトキシ基を意味する］は、最初にブロモをヒドロキシル基に変換し（例えば、先に記載したように臭素をボロン酸基に変換し、そして例えば、酢酸及び水中の過酸化水素を使用して、その場でボロン酸基を酸化することを介して）、そして適切な溶媒（例えば、アセトニトリルなど）中、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムなど）を使用して、フェノール性ヒドロキシ基をブロモ−エタノール又はブロモ−２−メトキシエタンでアルキル化することによって、調製することができる。加熱又はマイクロ波照射が、反応を促進することもできる（工程ｂ）。
Figure 2014510723
化合物ＩＡＧは、例えば、好ましくは昇温で、適切な触媒系（例えば、ｎ−トリブチルアミンを含む酢酸パラジウム（ＩＩ）など）を適用して、テトラブチルアンモニウムクロリドの存在下で、そして適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）を使用して、化合物ＩＡ〜ＩＪ及びＩＡ’のブロモ誘導体を３，３−ジエトキシプロパ−１−エンと反応させることによって、調製することができる（工程ｃ）。化合物ＩＡＧ中のエステル基を、当技術分野において公知の方法によって、そして例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているようにして切断して、化合物ＩＡＨを得ることができる（工程ｄ）。次に、化合物ＩＡＨ中の酸官能基は、文献に記載されている方法によって、例えば、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、酸性基を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールで活性化し、そして塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、活性化したエステルをアンモニア源（例えば、塩化アンモニウムなど）で処理することなどによって、アミド官能基に変換して、化合物ＩＡＩを得ることができる（工程ｅ）。
所望又は必要とされる場合、Ｉ中に存在する官能基（例えば、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン（例えば、塩素、臭素又はヨウ素）、アミノ基、シアノ基）は、当業者に公知の典型的な標準手順を使用して（例えば、ＬｉＡｌＨ４又はＮａＢＨ４等を用いた−ＣＯ２アルキルの−ＣＨ２ＯＨへの還元、−ＣＯ２アルキルのＣＯ２Ｈへの加水分解及びそれに続く場合によるアミドへの変換、アミノ基のアシル化又は還元的アミノ化，ハロゲン（例えば、塩素、臭素又はヨウ素）のＣＯ２アルキル又はアルキル等への変換）、他の官能基に誘導体化することもできる。
化合物ＩＡ〜ＩＡＩが、立体中心を含有する場合、一般式Ｉで示される化合物を、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物として得ることができ、それを、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって、分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸での結晶化によるジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤もしくは溶離剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離することできる。
出発物質又は式Ｉで示される化合物のうちの１つが、安定でないか又は１以上の反応工程の反応条件下で反応性である、１個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているような）を、当技術分野において周知である方法を適用して、決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準方法を使用して、合成のより後の段階で除去することができる。
本明細書で先に記載したように、本発明の式Ｉで示される化合物は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬として使用することができる。
本発明の式Ｉで示される化合物は、ＧＰＢＡＲ１レセプターのアゴニストであるので、本化合物は、糖尿病患者及び耐糖能障害を有するか又は前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、グルコース、脂質及びインスリン抵抗性を低下させるのに有用であろう。式Ｉで示される化合物は、さらに、糖尿病患者又は前糖尿病患者にしばしば生じる高インスリン血症を、これらの患者にしばしば生じる血清グルコースレベルの変動を調節することによって、改善させるのに有用である。式Ｉで示される化合物は、また、代謝症候群に関連する危険性を減らし、アテローム性動脈硬化症の発生の危険性を減らすか又はアテローム性動脈硬化症の発症を遅らせ、そして狭心症、跛行、心臓発作、卒中，及び冠動脈疾患の危険性を減らすことに有用である。高血糖を制御下に置くことによって、本化合物は、血管再狭窄及び糖尿病性網膜症を遅らせるか、又は予防するために有用である。
本発明の式Ｉで示される化合物は、β−細胞機能を改善するか又は回復するのに有用であり、その結果、それらは、１型糖尿病を処置することか、あるいは２型糖尿病の患者がインスリン療法を必要とするのを遅らせるか又は防ぐのに有用である可能性がある。本化合物は、肥満の被検体において食欲及び体重を減退させるために有用であり得、そしてしたがって肥満に関連する併存症、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び脂質代謝異常症の危険性を減らすのに有用であり得る。インビボにおいて活性ＧＬＰ−ｌのレベルを上昇させることにより、本化合物は、神経障害、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症及び統合失調症を処置するのに有用である。
したがって、表現「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、特に、糖尿病（特に２型糖尿病又は妊娠糖尿病）、空腹時血糖異常、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常症又は高脂血症、脂質障害（例えば、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロール）、血圧上昇、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群（small bowl syndrome）の間の非経口栄養に関連する疾患、過敏性腸症候群（irritable bowl syndrome）（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、特に、肝臓及び腎臓に関連する障害（例えば、腎障害、腎臓障害（例えば、糖尿病性腎症、急性腎傷害、急性腎疾患、腎線維症）、肝臓障害（例えば、肝炎、肝不全、急性／慢性肝炎）、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫性疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝胆汁うっ滞（liver colestasis）、腎線維症、神経性食欲不振症、神経性過食症及び神経障害（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害）を含む）を処置するための、代謝、心血管及び炎症性疾患などの疾患を意味する。
特定の態様において、表現「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能障害、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症に関する。
本発明は、また、先に定義したとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のために有用な医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、治療活性物質としての、特にＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質としての使用のための、先に定義したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。特に、本発明は、糖尿病（特に２型糖尿病又は妊娠糖尿病）、空腹時血糖異常、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常症又は高脂血症、脂質障害（例えば、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロール）、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群の間の非経口栄養に関連する疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、特に、肝臓及び腎臓に関連する障害（例えば、腎障害、腎臓障害（例えば、糖尿病性腎症、急性腎傷害、急性腎疾患、腎線維症）、肝臓障害（例えば、肝炎、肝不全、急性／慢性肝炎）、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫性疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝胆汁うっ滞、腎線維症、神経性食欲不振症、神経性過食症及び神経障害（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害）を含む）の処置における使用のための式Ｉで示される化合物に関する。より具体的には、本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能障害、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症の処置における使用、最も特には糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病又は高血糖における使用のための式Ｉで示される化合物に関する。
別の態様において、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための方法に関し、この方法は、治療有効量の式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む。特に、本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能障害、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症の処置のための、より具体的には糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病又は高血糖の処置のための方法に関する。
本発明は、さらに、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための、先に定義したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
加えて、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の製造のための、先に定義したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。特に、本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能障害、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症の処置のための医薬の製造のための、より具体的には糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病又は高血糖の処置のための医薬の製造のための、先に定義したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
また、本明細書において企図されているのは、以下：
（ａ） ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン及びグリタゾン、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、バラグリタゾン及びネトグリタゾン）、
（ｂ） ビグアニド、例えば、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン及びフェンホルミン、
（ｃ） ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）インヒビター、例えば、シタグリプチン、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン、ゴソグリプチン（gosogliptin）、デュトグリプチン（dutogliptin）及びリナグリプチン、
（ｄ） インクレチン、例えば、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）レセプターアゴニスト（例えば、エクセナチド、リラグルチド）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類似体、リキシセナチド、タスポグルチド、アルビグルチド、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）及びＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンディン−４：ＰＣ−ＤＡＣ（商標））又はグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）、
（ｅ） インスリン又はインスリン類似体、例えば、LysProインスリン、又はインスリンを含む吸入製剤、
（ｆ） スルホニル尿素、例えば、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド又はグリピジド（glypizide）、
（ｇ） α−グルコシダーゼインヒビター、例えば、ミグリトール、アカルボース、エパルレスタット又はボグリボース、
（ｈ） HMG CoA還元酵素インヒビターなどのコレステロール生合成インヒビター、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、イタバスチン（itavastin）、ニスバスタチン（nisvastatin）及びリバスタチン（rivastatin）又はスクアレンエポキシダーゼインヒビター（例えば、テルビナフィン）、
（ｉ） 血漿ＨＤＬ増加剤、例えば、ＣＥＴＰインヒビター（例えば、アナセトラピブ、トルセトラピブ及びダルセトラピブ（dalcetrapib））、又はＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、ゲムフィブロンジル（gemfibronzil）、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブラート）、
（ｊ） ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト、例えば、ムラグリタザル、ナベグリタザル、アレグリタザル（aleglitazar）、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル及びＪＴ−５０１、
（ｋ） 胆汁酸隔離剤（bile acid sequestrants）、例えば、アニオン交換樹脂又は第４級アミン（例えば、コレスチラミン又はコレスチポール）、あるいは回腸胆汁酸輸送体インヒビター（ＢＡＴｉ）；
（ｌ） ニコチニルアルコール、ニコチン酸、ナイアシンアミド又はその塩、
（ｍ） コレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミブ又はアシル−コエンザイムＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えば、アバシミブ、
（ｎ） 選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（例えば、ラロキシフェン又はタモキシフェン）あるいはＬＸＲαもしくはβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト（例えば、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７又はＧＷ３９６５）；
（ｏ） ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）インヒビター、α２―アンタゴニスト及びイミダゾリン（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、
（ｐ） インスリン分泌促進物質（例えばリノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド）；
（ｑ） ＳＧＬＴ−２インヒビター（例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン、カナグリフロジン及びトホグリフロジン（tofogliflozin）、
（ｓ） グルコキナーゼ活性化因子、例えばＷＯ００／５８２９３ Ａ１に開示されている化合物など；
（ｔ） プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター、
（ｕ） グルカゴンレセプターアンタゴニスト、
（ｖ） 抗肥満薬、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン（phentiramine）、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１もしくはＹ５アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４レセプター）アゴニスト、カンナビノイドレセプター１（ＣＢ−ｌ）アンタゴニスト／インバースアゴニスト，及びβ３アドレナリンレセプターアゴニスト（例えば、ＧＷ−３２０６５９）、神経成長因子アゴニスト（例えば、アクソカイン（axokine））、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）、５−ＨＴ（セロトニン）再取り込み／輸送体インヒビター（例えば、Prozac）、ＤＡ（ドーパミン）再取り込みインヒビター（例えば、ブプロプリオン（Buproprion））、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取り込み遮断薬、ステロイド系植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進物質レセプター）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えば、ＳＮＡＰ ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミンレセプター３）インバースアゴニスト又はアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１レセプター）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）インヒビター、ＡＣＣ−２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１）インヒビター、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）インヒビター、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）インヒビター、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化因子、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシンレセプターサブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子又はＣＮＴＦ誘導体）、ＮＮ２２１１、トピラマート、グルココルチコイドアンタゴニスト、エキセンディン−４アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニンレセプター２Ｃ）アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、脂肪酸輸送体インヒビター、ジカルボキシラート輸送体インヒビター、グルコース輸送体インヒビター、
（ｗ） 抗炎症剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ）；グルココルチコイド、アザルフィジン、トロンビンインヒビター（例えば、ヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）及び血小板凝集インヒビター（例えば、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト又はアスピリン）及びウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）及びノルウルソデオキシコール酸（norursodeoxycholic acid）（ｎｏｒＵＤＣＡ）、ならびに
（ｙ） 降圧剤、例えば、β遮断薬（例えば、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、例えば、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン；アンジオテンシン変換酵素インヒビター、例えば、エナラプリル、カプトプリル、シラザプリル、ラミプリル（ramapril）、ゾフェノプリル、リシノプリル及びフォシノプリル；カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアゼム（diltiazam）及びエンドセリンアンタゴニスト（endothelian antagonist）
からなる群より独立に選択される１個以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせる、１個以上の式Ｉで示される化合物又は本発明の組成物又はその薬学的に許容しうる塩を使用する併用療法である。
このような他の薬学的に活性な化合物は、一般に使用される量で、したがって式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と同時か又は順次、投与され得る。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、代謝症候群、神経障害及びこれらの疾患を併発する併存症を有する患者の処置において、１個より多い薬学的に活性な化合物が、一般に投与される。本発明の式Ｉで示される化合物は、概して、これらの病状に対して１種以上の他の薬剤をすでに摂取している患者に投与され得る。式Ｉで示される化合物が、１種以上の他の薬学的に活性な化合物と同時に使用される場合、そのような他の薬学的に活性な化合物及び式Ｉで示される化合物を含有する単位投薬形態にある医薬組成物が、好ましい。したがって、本発明は、また、先に定義したとおりの１種以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせた式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物に関する。１種以上の他の活性成分との組み合わせで使用される場合、本発明の式Ｉで示される化合物及び他の薬学的に活性な化合物は、各々が単独で使用される場合よりも、低用量で使用され得る。これらの種類の医薬組成物も、本発明に含まれる。
しかしながら、併用療法は、式Ｉで示される化合物及び１種以上の他の薬学的に活性な化合物が、異なる投薬形態で、しかし重複スケジュールで投与される療法も含む。したがって、本発明は、また、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための方法に関し、この方法は、１種以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて治療有効量の式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
以下の試験は、式Ｉで示される化合物の活性を測定するために実施された：
ヒトＧＰＢＡＲ１レセプターのｃＤＮＡ（Genbank：開始コドンから３３９位でのサイレントＣ：Ｇ変異を除くＮＭ＿１７０６９９）を、ヒトｃＤＮＡからポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅し、そして標準方法によってｐＣｉｎｅｏ（Promega）に挿入した（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.）。最終クローンを、ＤＮＡ配列分析によって検証した。プラスミドを、Lipofectamine plus（Invitrogen）を使用して、ジヒドロ葉酸還元酵素活性が欠損しているＣＨＯ細胞（CHO-dhfr-）にトランスフェクトした。クローンを、限定された希釈条件で単離し、そしてアゴニストとしてリトコール酸を使用したｃＡＭＰアッセイにおける活性によって同定した。ｃＡＭＰ増加において最大活性を示したクローン細胞株を選択し、そして少なくとも２０継代まで一貫して良好な反応を示すものとして同定した。
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＧＰＢＡＲ１レセプターを発現するＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞を、平坦で透明な底部を有する黒色の９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）内のウェル毎に、１０％ウシ胎仔血清を含む１×HT補充のＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中、５０，０００細胞で、実験の１７〜２４時間前に播種し、そして加湿インキュベーター内、５％ ＣＯ２及び３７℃でインキュベートした。成長培地を、１mM ＩＢＭＸを含むクレブス・リンガー炭酸水素緩衝液と交換し、そして３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を、１００μLの最終アッセイ容量に加え、そして３０℃で３０分間インキュベートした。アッセイを、lysis試薬 ５０μL（トリス、ＮａＣｌ、１．５％ トリトンＸ１００、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び検出溶液 ５０μL（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を添加することによって停止させ、そして室温で２時間振盪した。時間分解エネルギー移動を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを装備したＴＲＦ読取機（Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany）によって測定する。プレートを、３５５nmでの励起ならびに１００nsの遅延及び１００nsのゲートでの発光を用い、全暴露時間１０秒で、それぞれ７３０nm（帯域幅（bandwith）３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、２回測定する。７３０nmで測定したシグナルを、ルテニウムバックグラウンド、Ａｌｅｘａの直接励起及び緩衝液対照に対して補正しなければならない。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように計算する：Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５で、ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで適切に測定された試験値であり、Ｔ６４５は、６４５nmで適切に測定された試験値であり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmでの緩衝液対照である。ｃＡＭＰ含有量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰに及ぶ標準曲線の関数から決定される。
ＥＣ５０値を、活性基準分析を使用して決定した（ID Business Solution社）。このアッセイから生成された広範囲な胆汁酸についてのＥＣ５０値は、科学文献に公開されている値と一致した。ＧＰＢＡＲ１に対する特異性を、上記したのと同じアッセイで、トランスフェクトしていないＣＨＯ細胞において試験した。
式Ｉの化合物は、好ましくは０．５nM〜１０μM、より好ましくは０．５nM〜１μM、そして最も好ましくは０．５nM〜１００nMの上記アッセイにおける活性（ＥＣ５０）を有する。
例えば、以下の化合物は、先に記載したｃＡＭＰ機能アッセイにおいて以下のヒトＥＣ５０値を示した：
Figure 2014510723
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Figure 2014510723

Figure 2014510723
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的、例としては錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態か、経直腸的、例としては坐剤の形態か、非経口的、例としては注射液剤又は懸濁剤又は輸液の形態か、あるいは局所的、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の形態で、投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載した式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切で非毒性の不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にすることによる、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液体ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が、医薬佐剤として考慮される。
式Ｉで示される化合物の投与量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、ならびに投与方法に応じて、広い範囲内で変えることができ、そしてもちろん、各々の特定の症例における個々の要求に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日投薬量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、本化合物は、１つ又は幾つかの１日投薬量単位で、例えば、１〜３個の投薬量単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの、式Ｉで示される化合物を含有する。
下記の実施例は、本発明をより詳細に例示するために役立つ。しかしながら、これらは、本発明の範囲を何ら限定するようには意図されない。
実施例
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＣＡＳ ＲＮ＝chemical abstracts登録番号、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、h＝時間、Ｈ２Ｏ＝水、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、ＩＳＰ＝イオンスプレー陽（モード）、ＩＳＮ＝イオンスプレー陰（モード）、min＝分間、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ＭＰＬＣ＝中速液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｐ＝保護基、Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム担持活性炭、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｒ＝任意の基、rt＝室温、Ｓ−ＰＨＯＳ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｘ＝ハロゲン。
実施例１
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（３６mg、０．１３mmol、CAS RN 1271-19-8）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のメチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（２０mg、０．１０mmol）及びＤＩＰＥＡ（４０μL、０．２３mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、そして次にシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃで溶離して、所望の生成物をロウ状の固体として得た（２３mg、４１％）。MS (ESI): m/z = 439.0 [M+H]+。
中間体
ａ） メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン
アルゴン下、ＴＨＦ（０．５mL）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミン（４５mg、０．１５８mmol）を、ＴＨＦ中のＬＡＨ（１．０M、０．２０mL、０．２mmol）で処理した。次に、この反応混合物を、６時間加熱還流した。冷却後、Ｎａ２ＳＯ４×１０ Ｈ２Ｏを、注意深く加え、そしてこの反応混合物を、１時間撹拌し、その後無色の固体が生じた。この固体を、濾過により除去し、そして全ての揮発物を蒸発させて、所望の化合物を固体として得た（２９mg、９３％）。
ｂ） Ｎ−Ｂｏｃ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミン
ジ−tert−ブチルジカルボナート（６５５mg、３．０mmol、CAS RN 24424-99-5）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１４mL）中の４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミン（５００mg、２．７mmol）、ＤＭＡＰ（６６mg、０．５４mmol）及びＤＩＰＥＡ（０５．７mL、３．３mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固した後、所望の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３３〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により、ロウ状の固体として単離した（３６０mg、４２％）。
ｃ） ４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミン
亜鉛末（３．０ｇ、４６mmol）を、酢酸（３２mL）中の３−ニトロ−４−ｏ−トリル−ピリジン（１．３５ｇ、６．３mmol）に加えた。この反応混合物を、７０℃に９０分間加熱した。室温に冷却した後、固体を、濾過により反応混合物から除去した。真空下、揮発物を蒸発させることにより、固体を得て、それをトルエンでトリチュレートした。固体を、濾過により除去し、続いて真空下で揮発物を蒸発させることにより、重質の油状物を得た。生成物４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミンを、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中５％ ＣＨ３ＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより単離した（１．０ｇ、８６％）。
ｄ） ３−ニトロ−４−ｏ−トリル−ピリジン
トリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、１．８９mmol）及び炭酸カリウム（７．８０ｇ、５６．７mmol）を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、ジオキサン中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（３．００ｇ、１８．９mmol、CAS RN 13091-23-1）及び２−トリルボロン酸（２．８３ｇ、２０．８mmol、CAS RN 16419-60-6）のスラリーに加えた。この反応混合物を、１２０℃に１６時間加熱し、そして次に室温に冷ました。固体を、セライトを通す濾過により除去し、そして全ての揮発物を、真空下で除去し、暗色で重質の油状物を得た。生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２５〜３３％ ＥｔＯＡｃ）により重質の油状物として単離した（１．７５ｇ、４３％）。
実施例２
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（３０mg、０．１４mmol、CAS RN 2251-65-2）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のメチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（２０mg、０．１０mmol、実施例１、中間体ａ）及びＤＩＰＥＡ（３０μL、０．１７mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、そして次にシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃで溶離して、所望の生成物をロウ状の固体として得た（１７mg、４６％）。MS (ESI): m/z = 371.0 [M+H]+。
実施例３
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−クロロ−ベンズアミド
Figure 2014510723
３−クロロベンゾイルクロリド（３０mg、０．１７mmol、CAS RN 618-46-2）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のメチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（２０mg、０．１０mmol、実施例１、中間体ａ）及びＤＩＰＥＡ（３０μL、０．１７mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、そして次にシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃで溶離して、標記生成物をロウ状の固体として得た（１２mg、３６％）。MS (ESI): m/z = 337.0 [M+H]+。
実施例４
２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（８０mg、０．３５mmol、CAS RN 207981-46-2）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のメチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（３５mg、０．１８mmol、実施例１、中間体ａ）及びＤＩＰＥＡ（９２μL、０．５３mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、そして次にシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃで溶離して、所望の生成物をロウ状の固体として得た（３６mg、５３％）。MS (ESI): m/z = 389.0 [M+H]+。
実施例５
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
４−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（８０mg、０．３５mmol、CAS RN 67515-56-4）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のメチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（３５mg、０．１８mmol、実施例１、中間体ａ）及びＤＩＰＥＡ（９２μL、０．５３mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、そして次にシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃで溶離して、所望の生成物をロウ状の固体として得た（３３mg、４８％） MS (ESI): m/z = 388.9 [M+H]+。
実施例６
３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（９２mg、０．４１mmol、CAS RN 171243-30-4）を、ＴＨＦ（１mL）中のメチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（４０mg、０．２０mmol、実施例１、中間体ａ）及びＤＩＰＥＡ（７０μL、０．４０mmol）の溶液に加えた。２時間後、さらに塩化アシル ２５μLを加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、濾過し、そして全ての揮発物を除去した。得られた油状物を、ｎ−ヘキサン中３３〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をロウ状の固体として得た（４５mg、５７％）。MS (ESI): m/z = 470.0 [M+H]+。
実施例７
２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（９２mg、０．４１mmol、CAS RN 208173-19-7）を、ＴＨＦ（１mL）中のメチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（４０mg、０．２０mmol、実施例１、中間体ａ）及びＤＩＰＥＡ（７０μL、０．４０mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、濾過し、そして全ての揮発物を除去した。得られた油状物を、ｎ−ヘキサン中３３〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をロウ状の固体として得た（６５mg、８３％）。MS (ESI): m/z = 470.0 [M+H]+。
実施例８
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Figure 2014510723
３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（８５mg、０．４０mmol、CAS RN 2905-62-6）を、ＴＨＦ（１mL）中のメチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（４０mg、０．２０mmol、実施例１、中間体ａ）及びＤＩＰＥＡ（７０μL、０．４０mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、濾過し、そして全ての揮発物を除去した。得られた油状物を、ｎ−ヘキサン中３３〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をロウ状の固体として得た（６５mg、８７％）。MS (ESI): m/z = 470.0 [M+H]+。
実施例９
３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Figure 2014510723
３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（５０mg、０．２８mmol、CAS RN 129714-97-2）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のメチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（４５mg、０．２３mmol、実施例１、中間体ａ）及びＤＩＰＥＡ（７９μL、０．４５mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、そして次にシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃで溶離して、所望の化合物をロウ状の固体として得た（２６mg、３４％）。MS (ESI): m/z = 339.1 [M+H]+。
実施例１０
３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Figure 2014510723
３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（６０mg、０．２９mmol、CAS RN 2905-60-4）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のメチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（４５mg、０．２３mmol、実施例１、中間体ａ）及びＤＩＰＥＡ（７９μL、０．４５mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、そして次にシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃで溶離して、生成物をロウ状の固体として得た（１８mg、２１％）。MS (ESI): m/z = 371.0 [M+H]+。
実施例１１
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Figure 2014510723
３−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（６０mg、０．３１mmol、CAS RN 65055-17-6）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のメチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン（４５mg、０．２３mmol、実施例１、中間体ａ）及びＤＩＰＥＡ（７９μL、０．４５mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、そして次にシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃで溶離して、生成物をロウ状の固体として得た（２３mg、２９％）。MS (ESI): m/z = 355.0 [M+H]+。
実施例１２
Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（７６mg、０．２８mmol、CAS RN 1271-19-8）を、ＴＨＦ（１．５mL）中の６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（３０mg、０．１３mmol、ＷＯ２００５／００２５７７に記載されているように調製した）及びＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、一晩撹拌し、濾過し、そして全ての揮発物を、真空下で除去した。所望の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）により、ロウ状の固体として単離した（４８mg、７９％）。MS (ESI): m/z = 472.9 [M+H]+。
実施例１３
３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（６３５mg、３．０３mmol、CAS RN 2905-62-6）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中、６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（４７０mg、２．０２mmol、ＷＯ２００５／００２５７７に記載されているように調製した）及びＤＩＰＥＡ（７０５μL、４．０４mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を、１時間撹拌し、その後、反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）により、泡状油状物として単離した（６４１mg、７８％）。MS (ESI): m/z = 404.9 [M+H]+。
実施例１４
Ｎ−（６−メトキシ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１２６μL、０．６９mmol、CAS RN 1271-19-8）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の６−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（１０５mg、０．４６mmol）及びＤＩＰＥＡ（２４０μL、１．３８mmol）の溶液に加え、そして２時間撹拌した。次に、この反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填した。ｎ−ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃでの溶離により、標記生成物を無色の泡状物として得た（１６１mg、７６％）。MS (ESI): m/z = 469.0 [M+H]+。
中間体
６−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン
ＣＨ３ＯＨ中の１０％ ＮａＯＨ溶液（ＣＨ３ＯＨ ３mL中ＮａＯＨ ３００mg）中の６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（１５０mg、０．６４５mmol、ＷＯ２００５／００２５７７に記載されているように調製した）を、１６０℃に３時間加熱した。冷却後、この反応混合物を、６M ＨＣｌ水溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過、その後の真空下での揮発物の除去により、ガム状の油状物を得た。所望の化合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）により、白色のロウ状の固体として単離した（１１５mg、７８％）。
実施例１５
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−６−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）ピリジン−３−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７０mg、０．１２mmol）を、炭酸カリウム（７５mg、０．５４mmol）と共にＣＨ３ＯＨ（１．５mL）中で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を濾過し、そして全ての揮発物を、減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で２回、そしてブラインで２回洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過、その後の減圧下での揮発物の除去により、ロウ状の残留物を得た。Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、この残留物から、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０〜６７％ ＥｔＯＡｃ）により、白色の泡状物として単離した（４０mg、６９％）。MS (ESI): m/z = 468.0 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−６−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）ピリジン−３−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（１．５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルアミノ）−４−ｏ−トリルピリジン−２−イル）アセトアミド（４６mg、０．１４mmol）及びＤＩＰＥＡ（６１μL、０．３５mmol）を、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（５１μL、０．２８mmol、CAS RN 1271-19-8）で処理した。３，５−ビス−トリフルオロベンゾイルクロリド（２５μL、０．１４mmol、CAS RN 1271-19-8）を、９０分間そして４時間の時点で再び加えた。この反応混合物を、６０時間撹拌し、そして次に蒸発乾固させた。得られた残留物から、生成物Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−６−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）ピリジン−３−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３３〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により、泡状物として単離した（７０mg、２工程で８７％）。この化合物を、更に精製しないで次の工程で使用した。
ｂ） ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルアミノ）−４−ｏ−トリルピリジン−２−イル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ２，Ｎ５−ジメチル−４−ｏ−トリルピリジン−２，５−ジアミン及びＤＩＰＥＡ（９４μL、０．５４mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（５５μL、０．３９mmol、CAS RN 407-25-0）で処理した。９０分間の撹拌後、この反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３３〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により、所望の化合物を、白色のガム状の固体として得て（４６mg、６−クロロピリジン出発物質から４５％）、これは、次の工程において使用するのに十分に純粋であった。
ｃ） Ｎ２，Ｎ５−ジメチル−４−ｏ−トリルピリジン−２，５−ジアミン
トルエン（２．５mL）中の６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（７４mg、０．３１８mmol、ＷＯ２００５／００２５７７に記載されているように調製した）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７mg、０．０３１mmol、CAS RN 3375-31-3）及び（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６０mg、０．９６mmol、CAS RN 76189-55-4）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（９２mg、０．９６mmol）を加えた。５分間の撹拌後、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０M 溶液、４００μL、０．８０mmol、CAS RN 74-89-5）を加え、そしてこの反応混合物を、マイクロ波照射によって１５０℃に３０分間加熱した。この反応混合物を、シリカゲルカラムに直接適用した。フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３３〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により、生成物を明褐色の油状物として得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。
実施例１６
Ｎ−（６−アミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
Ｎ−（６−ヨード−４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６０mg、０．１１mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３１mg、０．３２mmol）、酢酸パラジウム（２．４mg、０．０１１mmol、CAS RN 3375-31-3）及びＢＩＮＡＰ（１９．９mg；０．０３２mmol、CAS RN 76189-55-4）を、トルエン（４mL）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下で１０分間撹拌した。ベンゾフェノンイミン（３８mg、０．２１mmol、CAS RN 1013-88-3）を加え、そしてこの反応混合物を密閉し、そしてマイクロ波照射によって１５０℃に３０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、開封し、そして１M ＨＣｌ水溶液 ２００μLを加えた。１時間の撹拌後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過、その後の減圧下での揮発物の除去により、褐色の固体を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を黄色の固体として得た（１７mg、３５％）。MS (ESI): m/z = 453.9 [M+H]+。
中間体
Ｎ−（６−ヨード−４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
アセトン（３mL）中のＮ−（６−クロロ−４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４６０mg、０．９７mmol、実施例１２）に、ヨウ化ナトリウム（１．１７ｇ、７．８mmol）及びヨウ化水素酸（１７０μL、１．０７mmol）を加えた。この反応混合物を、４時間加熱還流した。アセトンを蒸発させ、そしてアセトニトリル（３mL）を加え、そして反応混合物を、再び還流加熱した。１６時間後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く中和し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での揮発物の除去により、褐色の固体を得た。所望の化合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）により、琥珀色の油状物として単離した（３２４mg、５９％）。
実施例１７
Ｎ−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（３７mg、０．１０mmol）及びＤＩＰＥＡ（５０μL、０．２９mmol）の溶液を、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（４３mg、０．１５mmol、CAS RN 1271-19-8）で処理した。１時間の撹拌後、この反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填した。ｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃでの溶離により、標記化合物を黄色の固体として得た（４８mg、８０％）。MS (ESI): m/z = 601.0 [M+H]+。
中間体
Ｎ−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン
６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（５８mg、０．２５mmol、ＷＯ２００５／００２５７７に記載されているように調製した）、ナトリウムtert−ブトキシド（７２mg、０．７５mmol）、酢酸パラジウム（５．６mg、０．０２５mmol、CAS RN 3375-31-3）及びＢＩＮＡＰ（４７mg、０．０７５mmol、CAS RN 76189-55-4）を、トルエン（３mL）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下で１０分間撹拌した。１−（メチルスルホニル）ピペラジン（８２mg、０．５mmol、CAS RN 55276-43-2）を加え、そしてこの反応混合物を密閉し、そしてマイクロ波照射下、１５０℃に３０分間加熱した。この反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填し（ＥｔＯＡｃで溶離した）、所望の化合物（３９mg、４３％）を褐色の油状物として得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。
実施例１８
Ｎ−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のＮ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２，Ｎ５−ジメチル−４−ｏ−トリルピリジン−２，５−ジアミン（３２mg、０．１１mmol）及びＤＩＰＥＡ（４３μL、０．２５mmol）の溶液を、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（４６mg、０．１７mmol、CAS RN 1271-19-8）で処理した。１時間の撹拌後、この反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填した。ｎ−ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃでの溶離により、標記化合物を黄色の固体として得た（１９mg、３３％）。MS (ESI): m/z = 526.2 [M+H]+。
中間体
Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２，Ｎ５−ジメチル−４−ｏ−トリルピリジン−２，５−ジアミン
６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（６０mg、０．２６mmol、ＷＯ２００５／００２５７７に記載されているように調製した）、ナトリウムtert−ブトキシド（７４mg、０．７７mmol）、酢酸パラジウム（５．８mg、０．０２６mmol、CAS RN 3375-31-3）及びＢＩＮＡＰ（４８mg、０．０７７mmol、CAS RN 76189-55-4）を、トルエン（３mL）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下で１０分間撹拌した。Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（４６mg、０．５２mmol、CAS RN 38256-93-8）を加え、そしてこの反応混合物を密閉し、そしてマイクロ波照射下、１５０℃に３０分間加熱した。この反応混合物を、直接シリカゲルカラムに付して（ＥｔＯＡｃ）、生成物を明褐色の油状物として得た（３６mg、４９％）。この物質を、更に精製しないで次の工程で使用した。
実施例１９
Ｎ−（６−シアノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＦ（１．５mL）中のＮ−（６−クロロ−４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００mg、０．２１mmol、実施例１２）、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２４mg、０．０２０mmol、CAS RN 14221-01-3）及びシアン化亜鉛（３１mg、０．２６mmol、CAS RN 557-21-1）の撹拌溶液を、マイクロ波照射により、１００℃に３０分間、１２０℃に３０分間、そして１５０℃に３０分間加熱した。冷却後、この反応混合物を、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水で３回、そしてブラインで１回洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過、それに続く減圧下での揮発物の除去により、粗生成物を得た。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）により、粘性油状物として単離した（７．５mg、８％）。MS (ESI): m/z = 463.9 [M+H]+。
実施例２０
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
メチル−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミントリフルオロ酢酸塩を、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（１００μL、０．５９mmol）及び３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（７６mg、０．２８mmol、CAS RN 1271-19-8）で処理した。この反応混合物を、シリカゲルカラムに直接装填し、そして標記生成物（２３mg、２工程で２６％）を、ｎ−ヘキサン中６６％ ＥｔＯＡｃでの溶離により単離した。MS (ESI): m/z = 445.9 [M+H]+。
中間体
ａ） メチル−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミントリフルオロ酢酸塩
メチル−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６０mg、０．２０mmol）を、ＴＦＡ（３００μL）及びＣＨ２Ｃｌ２（２mL）の溶液中で１時間撹拌し、その後、全ての揮発物を、減圧下で除去した。得られた化合物は、更に精製しないで次の工程で直接使用するのに十分純粋であった。
ｂ） メチル−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、ＴＨＦ（５mL）に溶解し、そしてアルゴン下で撹拌した。ＮａＨ（２４mg、０．９８mmol）を加え、そして１０分後、ヨードメタン（６１μL、０．９８mmol）を加えた。３時間の撹拌後、ＮａＨ（１２mg、０．４９mmol）及びヨードメタン（３０μL、０．４９mmol）を再び加えた。１時間後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過、それに続く揮発物の除去により、粗生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）により、所望の化合物を得て（１５９mg、２工程で５９％）、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。
ｃ） （２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
二炭酸ジ−tert−ブチル（２３３mg、１．０７mmol、CAS RN 24424-99-5）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イルアミン（１７０mg、０．８９mmol）及びＤＭＡＰ（３３mg、０．２７mmol）の撹拌溶液に加えた。１６時間後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過、それに続く揮発物の除去により、所望の生成物を泡状物として得て、これは、更に精製しないで次の工程で使用するのに十分純粋であった。
ｄ） ２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イルアミン
ＥｔＯＨ中の２−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル（６５０mg、２．９４mmol）及び１０％パラジウム担持炭（１５６mg、０．１５mmol）を、１気圧の水素ガス下、１６時間撹拌した。濾過、それに続く減圧下での揮発物の除去により、標記化合物（２００mg、３６％）を得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。
ｅ） ２−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジン
２−メチルピペリジン（９３８mg、９．５mmol、CAS RN 109-05-7）及び３−クロロ−４−ニトロピリジン（７５０mg、４．７３mmol、CAS RN 13194-60-0）を、９０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物の直接カラムクロマトグラフィーにより、生成物を黄色の固体として得た（６５５mg、６３％）。この物質は、更に精製しないで次の工程で使用するのに十分純粋であった。
実施例２１
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 2014510723
メチル−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６０mg、０．２０mmol、実施例２０、中間体ｂ）を、ＴＦＡ（３００μL）及びＣＨ２Ｃｌ２（２mL）の溶液中で１時間撹拌し、その後、全ての揮発物を、減圧下で除去して、粗メチル−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミンＴＦＡ塩を得た。この粗ＴＦＡ塩を、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（１００μL、５９０mmol）及び３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（５４mg、０．２６mmol、CAS RN 2905-62-6）で処理した。この反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填し、そしてｎ−ヘキサン中６６％ ＥｔＯＡｃでの溶離により、標記生成物を得た（１２mg、１６％）。MS (ESI): m/z = 378.0 [M+H]+。
実施例２２
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−オキサゾール−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オキサゾール−２−イルメチル−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１４４、中間体ａ）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, IscoInc.)を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を、プールし、そして蒸発させた。残留した赤色の固体を、メタノール：０．０５％ギ酸を含有する水（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）によって精製した。無色の泡状物（４１％）。MS (ESI): m/z = 550.105 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オキサゾール−２−イルメチル−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オキサゾール−２−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（８６％）。MS (ESI): m/z = 300.115 [M+H]+。
ｂ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オキサゾール−２−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−２−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び４−フルオロ−２−メトキシフェニル−ボロン酸（CAS RN 179899-07-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（７０％）。MS (ESI): m/z = 400.167 [M+H]+。
ｃ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−２−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び２−クロロメチル−オキサゾール（CAS RN 185246-17-7）から調製した。明黄色の油状物（９３％）。MS (ESI): m/z = 402.031 [M+H]+。
実施例２３
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（４７mg、０．２２mmol）及びＤＩＰＥＡ（５７μL、０．３３mmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（７８mg、０．２８mmol、CAS RN 1271-19-8）を加えた。１６時間の撹拌後、この反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填し、そしてＥｔＯＡｃでの溶離により、標記化合物をロウ状の油状物として得て、これを、放置して凝固させた（５６mg、５６％）。MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H]+。
中間体
ａ） ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン
アルゴン下、ＴＨＦ（５mL）中のtert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルカルバマート（２３０mg、０．７６mmol）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２３．９mg、１mmol）を加えた。１５分後、ヨードメタン（６２μL、１mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過、それに続く減圧下での揮発物の除去により、Ｎ−メチル化生成物［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明褐色の油状物として得た。この油状物を、ジオキサン中４M ＨＣｌで１時間処理した。揮発物の除去により、油状固体を得て、これを、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、そして１M Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回以上抽出し、そして合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過、それに続く揮発物の除去により、所望の生成物（１１３mg、６９％）を得、これは、更に精製することなく次の工程のためには十分に純粋であった。
ｂ） tert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルカルバマート
ＤＭＡＰ（１３０mg、１．０７mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−アミン（７２０mg、３．５６mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（１．０１ｇ、４．６３mmol、CAS RN 24424-99-5）の溶液に加えた。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。次に、全ての揮発物を、減圧下で除去し、そして標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）により、無色の固体として単離し（２６８mg、２５％）、これは、更に精製することなく次の工程のためには十分に純粋であった。
ｃ） ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−アミン
亜鉛末（４．３７ｇ、６６．７mmol）を、３回に分けて１５分間かけて酢酸（３０mL）中の４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ニトロピリジン（３．１ｇ、１３．３mmol）に加えた。次に、この反応混合物を、７０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして全ての揮発物を、減圧下で除去した。得られた油状物を、ＥｔＯＡｃに懸濁し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そしてブラインで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。減圧下での揮発物の蒸発により、粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物を得た（８９０mg、３３％）。この物質を、更に精製しないで次の工程で使用した。
ｄ） ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ニトロピリジン
ジオキサン（７５mL）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（２．４ｇ、１５．１mmol、CAS RN 13091-23-1）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（２．８ｇ、１８．２mmol、CAS RN 139911-29-8）、炭酸カリウム（６．２８ｇ、４５．４mmol）及びパラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（７９４mg、０．７６mmol、CAS RN 14221-01-3）の溶液を、１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして全ての揮発物を、減圧下で除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０〜３３％ ＥｔＯＡｃ）により、４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ニトロピリジンを黄色の結晶質固体として得（３．２ｇ、９０％）、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。
実施例２４
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（６０mg、０．２８mmol、実施例２３、中間体ａ）及びＤＩＰＥＡ（９７μL、０．５６mmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（８７mg、０．４２mmol、CAS RN 2905-62-6）を加えた。１６時間の撹拌後、この反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填し、そしてＥｔＯＡｃでの溶離により、標記化合物を得た（４３mg、４０％）。MS (ESI): m/z = 388.9 [M+H]+。
実施例２５
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
水：エタノール：トルエン（１０mL；０．５：１：３）の混合物中のＮ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１２０mg、０．２８１mmol）、２−フルオロフェニルボロン酸（４７２mg、０．３３７mmol、CAS RN 1993-03-9）及びＫ２ＣＯ３（１５５mg、１．１２４mmol）の溶液を、密閉管内、アルゴンの雰囲気下、２５℃で３０分間十分に脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２．５mg、０．０２８１mmol、CAS RN 14221-01-3）を、この混合物に加え、そしてさらに１５分間脱気を続けた。この反応混合物を、９０〜１００℃に１４時間加熱した。反応の完了後、この混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を、真空下で蒸発させ、そして結果として生じた残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。このようにして得た粗残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（６９％）。MS (ESI): m/z = 443.2 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＴＨＦ（８mL）中の（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（１ｇ、５．３７６mmol）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１M 溶液、１０．７mL、１０．７mmol、CAS RN 4039-32-1）を−７８℃で滴下し、そして１５分間撹拌した後、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（１．５mL、８．０６mmol、CAS RN 785-56-8）を、この反応混合物に加えた。−７８℃で１時間の撹拌後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４０mL）で希釈した。合わせた有機層を、ブライン（１５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（ｎ−ヘキサン中１５％ ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を得た。淡黄色の固体（９８５mg、４３％）。MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+。
ｂ） （４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン
オルトギ酸トリメチル（１９mL、１７３．４mmol、CAS RN 149-73-5）中の４−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（２ｇ、１１．５６mmol、CAS RN 239137-39-4）及び触媒量のＴＦＡ（１滴）の混合物を、２時間加熱還流した。揮発物を、真空下で除去し、結果として生じた暗褐色の物質を、ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（４４０mg、１１．５６mmol）を少量ずつ用いて０℃で処理し、そして次に０℃で３０分間撹拌し続けた。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５mL）でクエンチし、セライトベッドを通して濾過し、そして残留物を、さらにＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。残留物を、アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製して（ｎ−ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を得た。明黄色の油状物（８７５mg、４０％）。MS (ESI): m/z = 187.2 [M+H]+。
実施例２６
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２，４−ジメチルベンゼンボロン酸（CAS RN 55499-44-0）から調製した。無色の固体（５２％）。MS (ESI): m/z = 453.4 [M+H]+。
実施例２７
Ｎ−［４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸（CAS RN 208399-66-0）から調製した。淡黄色の粘着性固体（６７％）。MS (ESI): m/z = 469.2 [M+H]+。
実施例２８
Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（CAS RN 1423-27-4）から調製した。オフホワイトの固体（６０％）。MS (ESI): m/z = 493.4 [M+H]+。
実施例２９
Ｎ−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 5720-06-9）から調製した。オフホワイトの固体（４５％）。MS (ESI): m/z = 455.4 [M+H]+。
実施例３０
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（CAS RN 209919-30-2）から調製した。オフホワイトの固体（２７％）。MS (ESI): m/z = 472.8 [M+H]+。
実施例３１
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（CAS RN 175676-65-0）から調製した。オフホワイトの固体（３４％）。MS (ESI): m/z = 509.4 [M+H]+。
実施例３２
Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（CAS RN 163105-90-6）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。無色の固体（２３％）。MS (ESI): m/z = 455.8 [M+H]+。
実施例３３
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−メチルピリジン−３−ボロン酸（CAS RN 899436-71-6）から、そしてこの反応のための溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。黄色の粘着性液体（１１％）。MS (ESI): m/z = 439.8 [M+H]+。
実施例３４
Ｎ−メチル−Ｎ−（３’−メチル−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び３−メチルピリジン−４−ボロン酸（CAS RN 894808-72-1）から、そしてこの反応のための溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。無色の固体（１３％）。MS (ESI): m/z = 440.2 [M+H]+。
実施例３５
Ｎ−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−イソプロポキシフェニルボロン酸（CAS RN 138008-97-6）から調製した。黒色の固体（２５％）。MS (ESI): m/z = 483.0 [M+H]+。
実施例３６
Ｎ−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び２−シアノフェニルボロン酸（CAS RN 138642-62-3）から、そしてこの反応のための溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。オフホワイトの固体（２１％）。MS (ESI): m/z = 450.0 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物を、実施例２５、中間体ａと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン及び３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（CAS RN 785-56-8）から調製した。淡黄色の液体（１５％）。MS (ESI): m/z = 475 [M+H]+。
ｂ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン
標記化合物を、実施例２５、中間体ｂと同様にして、４−ヨード−ピリジン−３−イルアミンから調製した。次の工程に使用するのに十分に純粋であった褐色の油状物（２２％）。
ｃ） ４−ヨード−ピリジン−３−イルアミン
３M ＨＣｌ水溶液（５０mL）中のＮ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６ｇ、１９．７３mmol）の溶液を、１００℃に１８時間加熱した。反応の完了後、この反応塊を、ＥｔＯＡｃで洗浄した。冷却下、水層のｐＨを、固体Ｎａ２ＣＯ３を使用してｐＨ９に調整し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、４−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（３．２ｇ粗、７３％）を褐色の粘着性固体として得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。
ｄ） Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＴＨＦ（５０mL）中の２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド（７ｇ、３９．３２mmol）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（２０mL、CAS RN 110-18-9）を２５℃で加えた。この混合物を、−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６６mL、ｎ−ヘキサン中１．６M 溶液、CAS RN 109-72-8）を、アルゴンの雰囲気下、３０分間以内に加えた。この反応混合物を、−１５℃で１時間、その後さらに０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、−７０℃に再冷却し、次にＴＨＦ（１２０mL）中のヨウ素（２９．２ｇ、１１５．１mmoL）の溶液を、１時間の間にゆっくりと加え、そして結果として生じた混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。水及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を、この混合物に加え、そして次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗残留物を得て、これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（ｎ−ヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を得た。淡黄色の固体（８００mg、３７％）。MS (ESI): m/z = 305.4 [M+H]+。
ｅ） ２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド
ＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ（１７５mL；２．５：１v/v）の混合物中のピリジン−３−イルアミン（２０ｇ、２１２．４９mmol、CAS RN 462-08-8）の溶液に、ＴＨＦ（５０mL）中の塩化ピバロイル（２６mL、２１２．５mmol、CAS RN 3282-30-2）の溶液及びＥｔ３Ｎ（４４mL、３１８．７mmol）を０℃でゆっくりと加え、そしてその温度で１時間撹拌を続けた。反応の完了後、この反応混合物を濾過し、そしてこの濾液を、真空下で蒸発させた。粗フィルターケーキを、ｎ−ヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た。無色の結晶質固体（３２ｇ、８５％）。MS (ESI): m/z = 179.4 [M+H]+。
実施例３７
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（CAS RN 144025-03-6）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。オフホワイトの固体（６０％）。MS (ESI): m/z = 461.0 [M+H]+。
実施例３８
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 179899-07-1）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。オフホワイトの固体（３８％）。MS (ESI): m/z = 473.4 [M+H]+。
実施例３９
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 870777-32-5）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。オフホワイトの固体（２７％）。MS (ESI): m/z = 491.4 [M+H]+。
実施例４０
Ｎ−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（CAS RN 121219-16-7）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。オフホワイトの固体（１４％）。MS (ESI): m/z = 461.2 [M+H]+。
実施例４１
Ｎ−［４−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び３−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 762287-59-2）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。オフホワイトの固体（２７％）。MS (ESI): m/z = 473.2 [M+H]+。
実施例４２
Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸（CAS RN 166328-16-1）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。淡黄色の固体（２６％）。MS (ESI): m/z = 457.2 [M+H]+。
実施例４３
Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニルボロン酸（CAS RN 848779-87-3）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。オフホワイトの固体（２９％）。MS (ESI): m/z = 549.0 [M+H]+。
実施例４４
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（CAS RN 957120-32-0）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。オフホワイトの固体（２７％）。MS (ESI): m/z = 474.1 [M+H]+。
実施例４５
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（CAS RN 943153-22-8）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。オフホワイトの固体（２８％）。MS (ESI): m/z = 490.0 [M+H]+。
実施例４６
Ｎ−（２−イソプロポキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−イソプロポキシピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（CAS RN 848243-25-4）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。オフホワイトの固体（１３％）。MS (ESI): m/z = 483.8 [M+H]+。
実施例４７
Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−ボロン酸（CAS RN 1000802-75-4）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。オフホワイトの固体（４２％）。MS (ESI): m/z = 469.8 [M+H]+。
実施例４８
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（１０mL）中のＮ−［４−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（６５mg、０．１１８mmol、実施例４３）の溶液を、２０分間アルゴンでパージした後、１０％ Ｐｄ−Ｃ（１０mg）を加えた。得られた反応混合物を、バルーン圧水素下、２５℃で１６時間水素化した。この反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃでさらに洗浄した。合わせた濾液を、真空下で濃縮し、そしてこのようにして得た粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（ｎ−ヘキサン中２５〜３５％ ＥｔＯＡｃ）、所望の化合物 ４５mgを得た。オフホワイトの固体（６０％）。MS (ESI): m/z = 459.0 [M+H]+。
実施例４９
（２−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
Figure 2014510723
ＤＭＦ（５mL）中のＮ−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１５０mg、０．３２７mmol、実施例４８）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９０mg、０．６５４mmol）及びクロロ酢酸メチル（０．０６mL、０．６５４mmol、CAS RN 96-34-4）を２５℃で加え、そして得られた混合物を、７０℃に１６時間加熱した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５mL）で希釈し、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。このようにして得た粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（ｎ−ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃ）、標記化合物 １００mgを得た。淡黄色の固体（５８％）。MS (ESI): m/z = 531.0 [M+H]+。
実施例５０
Ｎ−（３’−クロロ−２’−メトキシ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−ボロン酸（CAS RN 957060-88-7）から、そして溶媒としてＤＭＦを使用して調製した。淡黄色の粘着性固体（１１％）。MS (ESI): m/z = 489.9 [M+H]+。
実施例５１
Ｎ−［４−（２−シアノメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例４９と同様にして、Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４８）及びブロモアセトニトリル（CAS RN 590-17-0）から調製した。黄色の固体（３２％）。MS (ESI): m/z = 497.8 [M+H]+。
実施例５２
Ｎ−｛４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例４９と同様にして、Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４８）及び２−クロロエタノール（CAS RN 107-07-3）から調製した。オフホワイトの固体（６２％）。MS (ESI): m/z = 502.9 [M+H]+。
実施例５３
Ｎ−｛４−［２−（シアノ−メチル−メトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例４９と同様にして、Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４８）及び２−ブロモプロピオニトリル（CAS RN 19481-82-4）から調製した。オフホワイトの固体（７４％）。MS (ESI): m/z = 512.0 [M+H]+。
実施例５４
Ｎ−［４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
密閉管内で、ＤＭＦ（６mL）中のＮ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）（２００mg、０．４６８mmol）、３，６−ジメトキシルピリダジン−４−ボロン酸（１２９mg、０．７０２mmol、CAS RN 1015480-87-1）及びＫ２ＣＯ３（１９４mg、１．４０４mmol）の溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。この混合物に、Ｓ−ＰＨＯＳ（９６mg、０．２３４mmol、CAS RN 657408-07-6）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４mg、０．０４６mmol）を加え、さらに１５分間脱気し、そしてマイクロ波中で９０℃に１時間加熱した。実施例２５に記載したとおりの処理及び精製により、標記化合物 １５mgを得た。オフホワイトの固体（７％）。MS (ESI): m/z = 487.0 [M+H]+。
実施例５５
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（２−クロロ−５−フルオロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−メチル−アミン（８０mg、０．３４mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８７mL、１．３５mmol）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（０．０６１mL、０．３４mmol、CAS RN 1271-19-8）を２５℃で加え、そして得られた反応混合物を、２５℃で４時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）で希釈し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０mL）、そしてブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。オフホワイトの固体（２２mg、１４％）。MS (ESI): m/z = 478.4 [M+H]+。
中間体
（２−クロロ−５−フルオロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−メチル−アミン
ＴＨＦ（３mL）中の２−クロロ−５−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（１００mg、０．３８８mmol、CAS RN 884494-33-1）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２M 溶液、０．１９４mL、０．３８８mmol、CAS RN 1068-55-9）を−２０℃で加え、そしてこの混合物を、この温度で１時間撹拌した。この混合物に、新たに調製したＺｎＣｌ２溶液（ＴＨＦ中１M 溶液；１．５５mL、１．５５mmol）を−２０℃で加えた。この反応混合物を、２５℃で１．５時間撹拌して、対応する亜鉛試薬を得た。次に、ＴＨＦ（２mL）中の（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（９１mg、０．３８８mmol、実施例３６、中間体ｂ）の溶液及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２．４４mg、０．０１９mmol）を、この溶液に加え、そしてこの反応混合物を、２時間還流した。この混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（１５mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させて、所望の化合物（７２mg、７８％）を褐色の粘着性固体として得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。MS (ESI): m/z = 238.1 [M+H]+。
実施例５６
Ｎ−（２’−クロロ−３’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５５と同様にして、（２’−クロロ−３’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−メチル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの固体（１２％）。MS (ESI): m/z = 478.0 [M+H]+。
中間体
（２’−クロロ−３’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−メチル−アミン
標記化合物を、実施例５５、中間体と同様にして、２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（CAS RN 148639-07-0）及び（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例３６、中間体ｂ）から調製した。褐色の粘着性固体（８６％）。MS (ESI): m/z = 238.0 [M+H]+。
実施例５７
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５５と同様にして、メチル−（３−メチル−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの固体（２０％）。MS (ESI): m/z = 440.4 [M+H]+。
中間体
メチル−（３−メチル−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミン
標記化合物を、実施例５５、中間体と同様にして、３−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（CAS RN 308795-91-7）及び（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例３６、中間体ｂ）から調製した。明黄色の粘着性固体（９３％）。MS (ESI): m/z = 200.3 [M+H]+。
実施例５８
Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
密閉管内で、無水ＤＭＦ（３mL）中のＮ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１００mg、０．２３mmol、実施例２５、中間体ａ）及び５−フルオロ−２−メトキシベンゼンボロン酸（CAS RN 179897-94-0）（５９．７mg、０．３５mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１２９．４mg、０．９４mmol）を２５℃で加え、そしてこの反応混合物を、アルゴンで１０分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．０５mg、０．０２３mmol）を加え、そしてアルゴンで再び１５分間パージした。この反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。この反応塊を、２５℃に冷却し、セライトベッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。オフホワイトの固体（５５mg、５０％）。MS (ESI): m/z = 473.2 [M+H]+。
実施例５９
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５８と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−メトキシ−３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（CAS RN 737000-76-9）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの固体（４９％）。MS (ESI): m/z = 491.1 [M+H]+。]+。
実施例６０
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５８と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−メトキシ−３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（CAS RN 905583-06-4）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの固体（４９％）。MS (ESI): m/z = 491.1 [M+H]+。
実施例６１
Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５８と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２，５−ジフルオロフェニル−ボロン酸（CAS RN 193353-34-3）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの固体（３６％）。MS (ESI): m/z = 461.2 [M+H]+。
実施例６２
Ｎ−［４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５８と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸（CAS RN 352303-67-4）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの固体（４２％）。MS (ESI): m/z = 472.8 [M+H]+。
実施例６３
Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５８と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルボロン酸（CAS RN 406482-19-7）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの固体（４５％）。MS (ESI): m/z = 473.2 [M+H]+。
実施例６４
Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５８と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２，６−ジフルオロフェニル−ボロン酸（CAS RN 162101-25-9）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの固体（１６％）。MS (ESI): m/z = 461.2 [M+H]+。
実施例６５
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５８と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンボロン酸（CAS RN 871329-52-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの粘着性固体（３６％）。MS (ESI): m/z = 477.2 [M+H]+。
実施例６６
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５８と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸（CAS RN 78495-63-3）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの固体（３６％）。MS (ESI): m/z = 473.2 [M+H]+。
実施例６７
Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５８と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び２−クロロ−４−フルオロフェニル−ボロン酸（CAS RN 313545-72-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。褐色の粘着性固体（３３％）。MS (ESI): m/z = 476.8 [M+H]+。
実施例６８
Ｎ−（３−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５５と同様にして、（３−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−メチル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。褐色の固体（１３％）。MS (ESI): m/z = 444.4 [M+H]+。
中間体
（３−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−メチル−アミン
密閉管内で、無水ＤＭＦ（３mL）に溶解した化合物（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（５０mg、０．２６７mmol、実施例２５、中間体ｂ）及び３−フルオロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（Milestone Pharmtech LLC）（８９．４mg．０．４mmol）の溶液に、炭酸セシウム（３４８．４mg、１．０７mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、アルゴンで１０分間パージした。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．３８mg、０．０１３mmol）、ｄｐｐｆ（１．４８mg、０．００２６mmol）及びＣｕＣｌ（２６．４６mg、０．２７mmol）を、この反応混合物に加え、そして窒素で１５分間再びパージした。この反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、２５℃に冷却し、セライトベッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、所望の化合物を明黄色の固体として得て（５０mg、９２％）、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。MS (ESI): m/z = 204.2 [M+H]+。
実施例６９
Ｎ−（３’−メトキシ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５５と同様にして、（３’−メトキシ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−メチル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの固体（２４％）。MS (ESI): m/z = 456.2 [M+H]+。
中間体
（３’−メトキシ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−メチル−アミン
密閉管内で、無水ＤＭＦ（３mL）中の（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（５０mg、０．２６７mmol、実施例２５、中間体ｂ）及び３−メトキシピリジン−４−ボロン酸（CAS RN 1008506-24-8）（６１．３５mg、０．４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２．１４mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、アルゴンで１０分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０．８９mg、０．０３mmol）を加え、そして窒素で１５分間再びパージした。この反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そしてこのフィルターケーキを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を、蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、化合物を得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。褐色の固体（５５mg、９５％）。MS (ESI): m/z = 216.2 [M+H]+。
実施例７０
Ｎ−（３’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５５と同様にして、（３’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−メチル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの固体（５％）。MS (ESI): m/z = 444.4 [M+H]+。
中間体
（３’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−メチル−アミン
標記化合物を、実施例６９、中間体と同様にして、（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例２５、中間体ｂ）及び３−フルオロピリジン−４−ボロン酸（CAS RN 458532-97-3）から調製した。褐色の固体（９２％）。MS (ESI): m/z = 204.2 [M+H]+。
実施例７１
Ｎ−（６−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例５５と同様にして、（６−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−メチル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そして精製のために分取ＨＰＬＣを使用して調製した。オフホワイトの粘着性固体（２０％）。MS (ESI): m/z = 460.2 [M+H]+。
中間体
（６−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−メチル−アミン
標記化合物を、実施例６８、中間体と同様にして、（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例２５、中間体ｂ）及び６−クロロピリジン−２−ボロン酸（CAS RN 652148-90-8）から調製した。褐色の粘着性固体（９０％）。MS (ESI): m/z = 220.0 [M+H]+。
実施例７２
Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
アルゴン雰囲気下、ＤＭＥ（４mL）中のＮ−（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２００mg、３９３μmol）の溶液に、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（６６．６mg、４３３μmol、CAS RN 39911-29-8）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１mL）を加えた。この反応混合物を、１５分間撹拌した。酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（４．４１mg、１９．７μmol）及びトリフェニルホスフィン（１０．３mg、３９．３μmol）を加え、そしてこの反応物を、９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）、そしてＥｔＯＡｃ ３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（１５７mg、８１．３％）。MS (TurboSpray): m/z = 491.075 [M+H]+。
中間体
Ｎ−（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＴＨＦ（３mL）中の（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（３００mg、１．１２mmol、ＷＯ２００６０１３０５０に従って調製した）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１M 溶液、１．１７mL、１．１７mmol）を−７８℃で滴下した。この反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。次に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３４０mg、１．２３mmol、CAS RN 1271-19-8）を、−７８℃で加え、そしてこの反応物を、この温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を、室温に温まるにまかせて、さらに１時間撹拌し、そして次にＨ２Ｏ ３０mL、そしてＥｔＯＡｃ ３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（３２８mg、５７．７％）。MS (TurboSpray): m/z = 508.0 [M+H]+。
実施例７３
Ｎ−（３，６’−ジクロロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＨＦ（３mL）中の３−クロロ−２−ヨードピリジン（９４．２mg、３９３μmol、CAS RN 77332-89-9）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２M 溶液、１９７μL、３９３μmol）を−４０℃で加え、そしてこの反応混合物を、この温度で２０分間撹拌した。新たに調製したＺｎＣｌ２溶液（ＴＨＦ中１M、１．５７mL、１．５７mmol）を、−４０℃で加えた。この反応混合物を、室温に温まるにまかせ、そして９０分間撹拌した。ＴＨＦ（３mL）中のＮ−（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２００mg、３９３μmol、実施例７２、中間体）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．７mg、１９．７μmol）の溶液を加えた。この反応混合物を、還流で１時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL、そしてＥｔＯＡｃ ３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（phenomenex geminiカラム）によりさらに精製した。無色の泡状物（８５mg、４４％）。MS (ESI): m/z = 494.025 [M+H]+。
実施例７４
３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＨＦ（３mL）中の［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（３００mg、１．３７mmol、ＤＥ１０００８０４２に従って調製した）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１M 溶液、１．４４mL、１．４４mmol）を−７８℃で滴下した。この反応混合物を、−７８℃で１０分間撹拌した。３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド塩化チオニル（３mL）中で３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（４０６mg、１．５１mmol、CAS RN 328-67-6）を１００℃で１時間撹拌することにより調製した３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド溶液。この反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、トルエン ５mLに溶解し、そして真空下で濃縮した。この手順を３回繰り返して、残りの塩化チオニルを完全に除去した）の溶液を、−７８℃で加えた。この反応混合物を、この温度で１時間撹拌し、そして次に、Ｈ２Ｏ ３０mL、そしてＥｔＯＡｃ ３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（２６５mg、４１％）。MS (TurboSpray): m/z = 470.991 [M+H]+。
実施例７５
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−イソフタルアミド酸メチルエステル
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（１．５mL）及びＥｔＯＡｃ（１．５mL）中の３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１００mg、２１３μmol、実施例７４）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（２０．０mg、２４．５μmol、CAS RN 851232-71-8）及びＮＥｔ３（３２．３mg、４４．５μL、３１９μmol）を加えた。この反応混合物を、ＣＯ雰囲気下、８０bar、１００℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（９３mg、９７％）。MS (TurboSpray): m/z = 449.088 [M+H]+。
実施例７６
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＨＦ（５mL）中のＮ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−イソフタルアミド酸メチルエステル（３００mg、６６８μmol、実施例７５）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２６．６mg、７０２μmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、この温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ カリウム−ナトリウム−酒石酸塩水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（１０２mg、３６％）。MS (ESI): m/z = 421.092 [M+H]+。
実施例７７
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＨＦ（３．３mL）中のＮ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−イソフタルアミド酸メチルエステル（２００mg、４４６μM、実施例７５）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ブチルエーテル中１M 溶液、１．６mL、１．５６mmol）を２分間以内に加えた。この反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０mL）及びナトリウムカリウム酒石酸塩水溶液（２０mL）に注ぎ、そして相を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２０mL）で抽出し、そして合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（１１５mg、５７％）。MS (ESI): m/z = 449.123 [M+H]+。
実施例７８
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（ＤＥ１０００８０４２に従って調製した）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明黄色の固体（５２％）。MS (ESI): m/z = 459.068 [M+H]+。
実施例７９
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
乾燥ＴＨＦ（５mL）中の３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３３２mg、７０７μmol、実施例７４）の溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（２５７mg、３１７μL、１．３６mmol、CAS RN 5419-55-6）を加えた。ｎ−ＢｕＬｉ（５５２μL、８８４μmol、ｎ−ヘキサン中１．６M 溶液）を−７８℃で滴下した。この反応混合物を、−７８℃で１．５時間撹拌した。水（０．２mL）及び過酸化水素（１０３mg、９２．８μL、１．０６mmol）中のＡｃＯＨ（１８０mg、１７２μL、３．０mmol）の溶液を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、そして次に、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL、そしてＥｔＯＡｃ ３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（７７mg、２７％）。MS (ESI): m/z = 407.077 [M+H]+。
実施例８０
４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＨＦ（１０mL）中の４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（１．０ｇ、４．５７mmol、DE10008042に従って調製した）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１M 溶液、４．８mL、４．８mmol）を−７８℃で滴下した。１０分後、塩化チオニル（１０mL）中で４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２３ｇ、４．５７mmol、CAS RN 161622-14-6）を１００℃で１時間撹拌することによって調製した４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの溶液。この反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、トルエン ５mLに溶解し、そして真空下で濃縮した。これを３回繰り返して、残りの塩化チオニルを完全に除去した）の溶液を、−７８℃で加えた。この反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、そして次に、Ｈ２Ｏ ３０mL、そしてＥｔＯＡｃ ３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（７４１mg、３４％）。MS (ESI): m/z = 470.990 [M+H]+。
実施例８１
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７４と同様にして、４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（DE10008042に従って調製した）及び３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例７４と同様にして３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS RN 53985-48-1）及び塩化チオニルから調製した）から調製した。黄色の油状物（４５％）。MS (GC_MS (EI)): m/z = 420.0 [M].
実施例８２
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（３５％）。MS (ESI): m/z = 473.084 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
オルトギ酸トリメチル（１．９４ｇ、２．００mL、１８．３mmol、CAS RN 149-73-5）中の４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（５００mg、２．２９mmol）の溶液に、ＴＦＡ ２〜３滴を加えた。この反応混合物を、還流で２時間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。残留物を、トルエン ５mLに溶解し、そして蒸発させた（３回繰り返した）。残留物を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、そしてＬｉＡｌＨ４（２６０mg、６．８６mmol）を少量ずつ０℃で加えた。冷却浴を取り外し、この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、そして次に、１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液 ３０mL、そしてＥｔＯＡｃ ３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（３３１mg、６２％）。MS (ESI): m/z = 233.084 [M+H]+。
ｂ） ４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン
３M ＨＣｌ水溶液（５０mL）中のＮ−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１ｇ、３．３mmol）の溶液を、９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、１M ＮａＯＨ水溶液 ２００mL、そしてＥｔＯＡｃ １５０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ １５０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン １５０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。明褐色の粘性油状物（７２０mg、９９％）。MS (ESI): m/z = 219.068 [M+H]+。
ｃ） Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
標記化合物を、実施例７２と同様にして、Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（CAS RN 113975-32-9）及び５−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（CAS RN 148839-33-2）から、そしてｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明黄色の固体（９９％）。MS (ESI): m/z = 303.126 [M+H]+。
実施例８３
３−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（１．２mL）及びＥｔＯＡｃ（１．２mL）中のＮ−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１６０mg、３３８μmol、実施例８２）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（３１．８mg、３８．９μmol、CAS RN 851232-71-8）及びＮＥｔ３（５１．４mg、７０．７μL、５０８μmol）を加えた。この反応混合物を、ＣＯ雰囲気下、７０bar、１５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を、シリカゲルで処理し、そしてＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。明黄色の油状物（３９mg、２３％）。MS (ESI): m/z = 497.129 [M+H]+。
実施例８４
３−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−安息香酸
Figure 2014510723
ジオキサン（１mL）中の３−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル（３３mg、６６．５μmol、実施例８３）の溶液に、水（２mL）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．４９mg、８３．１μmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、そして次に１M ＨＣｌ水溶液 ２０mL、そしてＥｔＯＡｃ ２０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ２０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン ２０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。無色の固体（３２mg、９９％）。MS (ESI): m/z = 483.113 [M+H]+。
実施例８５
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の固体（１３８mg、６３％）。MS (ESI): m/z = 527.057 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、３１０μmol）の溶液に、ＴＦＡ（２mL）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。残留物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLで抽出した。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。明黄色の固体（７９mg、８９％）。MS (ESI): m/z = 287.055 [M+H]+。
ｂ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロフェニルボロン酸（CAS RN 1679-18-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。無色の油状物（６９％）。MS (ESI): m/z = 403.012 [M+H]+。
ｃ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（４mL）中の（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２８０mg、８７５μmol）の溶液に、ＮａＨ（４２．０mg、９６２μmol、鉱油中６０％ 分散液）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２０３mg、１２６μL、８７５μmol、CAS RN 6226-25-1）を加え、そしてこの反応物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出し、そして合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（２０７mg、５９％）。MS (ESI): m/z = 403.012 [M+H]+。
ｄ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
熱で乾燥させアルゴンでパージした四口フラスコ内に、ＴＨＦ（１００mL）中のピリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０ｇ、５１．５mmol、CAS RN 56700-70-0）の溶液を入れた。−７５℃に冷却した後、tert−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン中１．７M 溶液、６６．６mL、１１３mmol）を、温度を−６０℃未満に維持しながら、１５分間かけて滴下した。得られた明褐色の懸濁液を、−７５℃で３．７５時間撹拌した。ＴＨＦ（５０mL）中のヨウ素（２８．７ｇ、１１３mmol）の溶液を、−６３℃未満で２０分間かけて滴下した。この反応混合物を、−７５℃で１．５時間撹拌し、そして次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０００mL）及びＥｔＯＡｃ（５００mL）に注いだ。層を分離した。有機層を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００mL）で１回、そしてブライン（２５０mL）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（１１．７ｇ；７１％）。MS (ESI): m/z = 321.1 [M+H]+。
実施例８６
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピルメチル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（２７％）。MS (ESI): m/z = 499.1005 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピルメチル−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。無色の固体（９９％）。MS (ESI): m/z = 259.100 [M+H]+。
ｂ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、シクロプロピルメチル−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロフェニルボロン酸（CAS RN 1679-18-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（８５％）。MS (ESI): m/z = 359.152 [M+H]+。
ｃ） シクロプロピルメチル−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（CAS RN 7051-34-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（７６％）。MS (ESI): m/z = 375.056 [M+H]+。
実施例８７
Ｎ−（６，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７３と同様にして、Ｎ−（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例７２、中間体）及び５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（CAS RN 659731-48-3）から、そしてクロマトグラフィー分離のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。無色の油状物（８９％）。MS (ESI): m/z = 511.009 [M+H]+。
実施例８８
｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。黄色の固体（２６％）。MS (ESI): m/z = 517.075 [M+H]+。
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、｛tert−ブトキシカルボニル−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの固体（９５％）。MS (ESI): m/z = 277.074 [M+H]+。
ｂ） ｛tert−ブトキシカルボニル−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、［tert−ブトキシカルボニル−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステル及び２−クロロフェニルボロン酸（CAS RN 1679-18-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配を使用して、調製した。無色の油状物（４９％）。MS (ESI): m/z = 377.126 [M+H]+。
ｃ） ［tert−ブトキシカルボニル−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１４、中間体ｄ）及びブロモ酢酸メチル（CAS RN 96-32-2）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５５：４５）の勾配を使用して、調製した。黄色の油状物（７７％）。MS (ESI): m/z = 393.031 [M+H]+。
実施例８９
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。黄色の固体（５３％）。MS (ESI): m/z = 503.095 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。無色の油状物（７２％）。MS (ESI): m/z = 263.094 [M+H]+。
ｂ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロフェニルボロン酸（CAS RN 1679-18-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の油状物（７０％）。MS (ESI): m/z = 363.147 [M+H]+。
ｃ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（６５％）。MS (ESI): m/z = 379.051 [M+H]+。
実施例９０
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１５mg、６０５μmol、CAS RN 328-90-5）の溶液に、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（０．１ｇ、５０４μmol、実施例１、中間体ａ）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（１６６mg、６０５μmol、CAS RN 878-23-9）及びＤＩＰＥＡ（１３０mg、１７６μL、１．０１mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で６６時間撹拌した。この赤色の溶液を、１０％ クエン酸水溶液及びジクロロメタンに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、１０％ クエン酸水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ＥｔＯＡｃ（均一濃度）で溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この化合物含有画分を蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で２回、１M ＨＣｌ水溶液で２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。褐色の固体（１６％）。MS (ESI): m/z = 371.14 [M+H]+。
実施例９１
４，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS RN 261952-01-6）から９０時間の反応時間を経て、調製した。灰色の固体（３２％）。MS (ESI): m/z = 385.15 [M+H]+。
実施例９２
４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 213598-09-5）から８８時間の反応時間を経て、調製した。褐色の固体（４％）。MS (ESI): m/z = 401.15 [M+H]+。
実施例９３
Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＥ（３mL）中のＮ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１５０mg、３１６μmol、実施例３６、中間体ａ）の溶液に、２−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニルボロン酸（８８．７mg、３１６μmol、CAS RN 913835-62-8）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１mL）を加えた。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、１５分間撹拌した。酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（３．５５mg、１５．８μmol）及びトリフェニルホスフィン（８．３mg、３１．６μmol）を加えた。この反応混合物を、９０℃で１８時間撹拌し、そして次に、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（９５mg、５２％）。MS (ESI): m/z = 469.134 [M+H]+。
実施例９４
３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 115754-21-7）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（２０％）。MS (ESI): m/z = 389.13 [M+H]+。
実施例９５
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 1737-36-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（３０％）。MS (ESI): m/z = 405.10 [M+H]+。
実施例９６
３，５，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３，５−ジメチル安息香酸（CAS RN 499-06-9）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。褐色の油状物（３％）。MS (ESI): m/z = 331.18 [M+H]+。
実施例９７
３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 115754-20-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（３７％）。MS (ESI): m/z = 405.10 [M+H]+。
実施例９８
Ｎ−（６−メトキシ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２と同様にして、Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び６−メトキシピリジン−２−イルボロン酸（CAS RN 372963-51-4）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配を使用して、調製した。生成物を、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）の勾配を用いて溶離する分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini（登録商標）カラム）により、２回精製した。無色の油状物（１７％）。MS (ESI): m/z = 456.114 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の固体（１８％）。MS (ESI): m/z = 474.9738 [M+H]+。
ｂ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。褐色の油状物（９９％）。MS (ESI): m/z = 234.973 [M+H]+。
ｃ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１４、中間体ｄ）、水素化ナトリウム及びヨードメタン（CAS RN 74-88-4）から調製した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（５８％）。MS (ESI): m/z = 355.025 [M+H]+。
実施例９９
Ｎ−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２と同様にして、Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例９８、中間体ａ）及び６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（CAS RN 163105-89-3）から、そしてクロマトグラフィー分離のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（７４％）。MS (ESI): m/z = 456.113 [M+H]+。
実施例１００
３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（CAS RN 158580-93-9）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。黄色の固体（３１％）。MS (ESI): m/z = 421.09 [M+H]+。
実施例１０１
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 133804-66-7）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。黄色の固体（４３％）。MS (ESI): m/z = 439.12 [M+H]+。
実施例１０２
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバモイルメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＦ（２mL）中の｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸（１００mg、１９９μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９mg、１６９μL、９９４μmol）、ＨＡＴＵ（９１．５mg、２３９μmol）及びメチルアミン塩酸塩（１６．１mg、２３９μmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、そして次に、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（６７mg、６５％）。MS (ESI): m/z = 516.091 [M+H]+。
中間体
｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸
ジオキサン（２mL）中の｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（１０９mg、２１１μmol、実施例８８）の溶液に、水（２mL）及び水酸化リチウム水和物（１１．１mg、２６４μmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、そして次に、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、黄色の固体を得、これは、次の工程のためには十分に純粋であった（１１９mg、１１２％）。MS (ESI): m/z = 503.060 [M+H]+。
実施例１０３
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−クロロ−５−フルオロ安息香酸（CAS RN 25026-64-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。黄色の固体（１７％）。MS (ESI): m/z = 355.10 [M+H]+。
実施例１０４
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３，４，５−トリフルオロ安息香酸（CAS RN 121602-93-5）から６４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この生成物含有画分をプールし、そして蒸発させた。得られた褐色の固体を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより２回クロマトグラフィーに付した。明褐色の固体（２２％）。MS (ESI): m/z = 357.12 [M+H]+。
実施例１０５
Ｎ−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２と同様にして、Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例９８、中間体ａ）及び２，３−ジメチルフェニルボロン酸（CAS RN 183158-34-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（８１％）。MS (ESI): m/z = 453.140 [M+H]+。
実施例１０６
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２と同様にして、Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例９８、中間体ａ）及び２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルボロン酸（Combi-Blocks Inc.）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（５８％）。MS (ESI): m/z = 524.103 [M+H]+。
実施例１０７
Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２と同様にして、Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例９８、中間体ａ）及び２−（シクロプロピルメトキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（CAS RN 848243-26-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（６３％）。MS (ESI): m/z = 498.146 [M+H]+。
実施例１０８
３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 117186-02-4）から６７時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物（９％）。MS (ESI): m/z = 385.15[M+H]+。
実施例１０９
３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 39226-97-6）から６８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この生成物含有画分をプールし、そして蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして１M ＨＣｌ水溶液で３回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより、２回精製した。明褐色の固体（４７％）。MS (ESI): m/z = 405.10 [M+H]+。
実施例１１０
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−エチル）−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して調製し、化合物の第１バッチ（明黄色の固体）を得た。残りの不純な画分及び母液の第２クロマトグラフィー精製により、化合物の第２バッチを得た。黄色の固体（全体で２５％）。MS (ESI): m/z = 491.08 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。明褐色の固体（９８％）。MS (ESI): m/z = 251.07 [M+H]+。
ｂ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（２−フルオロ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロフェニルボロン酸（CAS RN 1679-18-1）から調製した。黄色の油状物（８６％）。MS (ESI): m/z = 351.13 [M+H]+。
ｃ） （２−フルオロ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（CAS RN 762-49-2）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（７１％）。MS (ESI): m/z = 367.03 [M+H]+。
実施例１１１
Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２と同様にして、Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例９８、中間体ａ）及び３−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（CAS RN 352535-82-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（６４％）。MS (ESI): m/z = 477.061 [M+H]+。
実施例１１２
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明黄色の泡状物（３６％）。MS (ESI): m/z = 551.06 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。無色の泡状物（８４％）。MS (ESI): m/z = 311.02 [M+H]+。
ｂ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロフェニルボロン酸（CAS RN 1679-18-1）から調製した。生成物を、アセトニトリル：水（０．０５％ ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（phenomenex geminiカラム）により精製した。明褐色の泡状物（６７％）。MS (ESI): m/z = 411.11 [M+H]+。
ｃ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１４、中間体ｄ）及び１−ブロモ−２−メタンスルホニル−エタン（CAS RN 16523-02-7）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（１１％）。MS (ESI): m/z = 427.02 [M+H]+。
実施例１１３
Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３９mg、６４．６μmol）の溶液に、ＴＦＡ（２mL）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。残留物を、ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。明黄色の固体（３２mg、９８％）。MS (ESI): m/z = 504.151 [M+H]+。
中間体
２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル｝−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１２）及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（CAS RN 135884-31-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（１８％）。MS (ESI): m/z = 604.202 [M+H]+。
実施例１１４
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から６４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィー２回により精製した。明褐色の泡状物（３０％）。MS (ESI): m/z = 449.11 [M+H]+。
中間体
ａ） ３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
ジオキサン（１５mL）中の３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、３．５４mmol）の溶液に、水（１５mL）及び水酸化リチウム一水和物（１８６mg、４．４３mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、そして次に、１M ＨＣｌ水溶液 １００mL及びＥｔＯＡｃ １００mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ １００mLで２回抽出した。有機層を、ブライン １００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。無色の固体（９３０mg、９８％）。MS (ESI): m/z = 266.995 [M-H]-.
ｂ） ３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
ＥｔＯＡｃ（２mL）及びメタノール（２mL）中の１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２０ｇ、０．６６mmol、Combi-Blocks, Inc.）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０．４mg、０．０２５mmol、CAS RN 72287-26-4）及びＮＥｔ３（０．１３４ｇ、０．１８４mL、１．３２mmol）からなる混合物を、７０barの一酸化炭素雰囲気下、１１０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、シリカゲルを加え、そして褐色の懸濁液を蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物（０．１５６ｇ；８３％）。MS (GC_MS (EI)): m/z = 282.0 [M].
実施例１１５
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
メタノール（２．００mL）中のメチル２−（Ｎ−（４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセタート（０．１５ｇ、０．２９mmol、実施例８８）の溶液を、０℃に冷却した。この明黄色の懸濁液に、ＮａＢＨ４（２２．０mg、０．５８mmol）を加え、そしてこの反応物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、そして部分的に蒸発させると結晶化が始まった。上澄みの明褐色の溶液を、ピペットで取り除き、そして残りの固体を、高真空下で乾燥させた。無色の結晶（０．０２４ｇ；１６％）。MS (ESI): m/z = 489.08 [M+H]+。
実施例１１６
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（０．０５３ｇ；１１％）。MS (ESI): m/z = 509.07 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２−ジフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。明褐色の固体（９４％）。MS (ESI): m/z = 269.07 [M+H]+。
ｂ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２−ジフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロフェニルボロン酸（CAS RN 1679-18-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の油状物（０．７２６ｇ；８９％）。MS (ESI): m/z = 369.12 [M+H]+。
ｃ） （２，２−ジフルオロ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（CAS RN 359-07-9）から調製した。明褐色の固体（０．８５ｇ；７７％）。MS (ESI): m/z = 385.02 [M+H]+。
実施例１１７
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＦ（２mL）中の｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸（０．１５ｇ、２９８μmol、実施例１０２、中間体）及びＥＤＣ（１７２mg、８９５μmol）の懸濁液を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２２mg、８９５μmol、CAS RN 39968-33-7）で処理し、そして室温で２０分間撹拌して、黄色の溶液を得た。塩化アンモニウム（１６０mg、２．９８mmol）及びＤＩＰＥＡ（３８６mg、５２１μL、２．９８mmol）を加え、そしてこの反応物を、さらに３．７５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（０．０９９ｇ；６６％）。MS (ESI): m/z = 502.07 [M+H]+。
実施例１１８
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＦ（２mL）中の｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸（０．１５ｇ、２９８μmol、実施例１０２、中間体）、ＨＡＴＵ（１３６mg、３５８μmol）及びジエチルアミン塩酸塩（２９．２mg、３５８μmol）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（１１６mg、１５６μL、８９５μmol）で処理し、そして室温で１．７５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の泡状物（０．１２７ｇ；８０％）。MS (ESI): m/z = 530.12 [M+H]+。
実施例１１９
２−クロロ−６，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸（CAS RN 25462-85-5）から６４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（７％）。MS (ESI): m/z = 352.12 [M+H]+。
実施例１２０
２，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び２，６−ジクロロ−イソニコチン酸（CAS RN 5398-44-7）から１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ＥｔＯＡｃ（均一濃度）で溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分をプールし、そして蒸発させて、無色の泡状物を得た。この泡状物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。無色の泡状物（１３％）。MS (ESI): m/z = 372.07 [M+H]+。
実施例１２１
４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び４，６−ジメチルピリジン−２−カルボン酸（CAS RN 18088-10-3）から６４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物（３７％）。MS (ESI): m/z = 332.18 [M+H]+。
実施例１２２
４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び４−クロロ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（CAS RN 30235-19-9）から調製した。無色の固体（３５％）。MS (ESI): m/z = 352.12 [M+H]+。
実施例１２３
４，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び４，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS RN 88912-25-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（７％）。MS (ESI): m/z = 372.07 [M+H]+。
実施例１２４
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（１０ｇカラム、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）及びｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配）を使用する、２つの連続するシリカゲルクロマトグラフィーにより、そしてアセトニトリル：水（０．０５％ ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（phenomenex geminiカラム）により、精製した。無色の固体（２４％）。MS (ESI): m/z = 485.08 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン
ＴＨＦ（２mL）中の［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（１−メトキシ−シクロプロピル）−アミン（０．１０５ｇ、０．３８２mmol）の氷冷溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１４．５mg、０．３８２mmol）で処理し、そして０℃で１時間撹拌した。この反応物を、室温に温まるにまかせて、そして撹拌を、２．２５時間続けた。この反応混合物を、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして有機層を、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．０７４ｇ；７９％）。MS (ESI): m/z = 245.08 [M+H]+。
ｂ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（１−メトキシ−シクロプロピル）−アミン
工程ａ： ＭｅＯＨ（１．５mL）及びＡｃＯＨ（３５２mg、０．３３６mL、５．８６mmol）中の４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−アミン（０．３ｇ、１．４７mmol）の溶液を、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（２９４mg、０．３３８mL、１．６９mmol、CAS RN 27374-25-0）を液滴で用いて室温で処理した。１時間撹拌した後、この反応混合物を、加熱還流し、２２．５時間撹拌し、そして次に蒸発させた。粗生成物を、更に精製しないで使用した。
工程ｂ： ＴＨＦ（２mL）中のＮａＢＨ４（１１１mg、２．９３mmol）の氷冷懸濁液に、三フッ化ホウ素ジメチルエーテル複合体（４１６mg、０．３７２mL、２．９３mmol、CAS RN 353-42-4）を滴下し、そしてこの白色の懸濁液を、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（４mL）中の工程ａからの粗生成物の溶液を４５分間かけて滴下した。０℃で１５分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、そして撹拌を、室温で２１時間続けた。この反応混合物を、一晩還流し、そして室温に冷却した後、２M ＮａＯＨ水溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。１５分間撹拌した後、層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いてｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離するさらなるシリカゲルクロマトグラフィー３回により、精製した。無色の固体（０．０４４ｇ）。MS (ESI): m/z =275.10 [M+H]+。
ｃ） ４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン
ＣＨ２Ｃｌ２（１１mL）中の［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０８ｇ、３．５４mmol）の氷冷溶液を、ＴＦＡ（４．０４ｇ、２．７３mL）で処理し、そして室温で３．５時間撹拌した。揮発物を、ロータリエバポレーターで除去し、そして残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かし、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、そして有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．６５８ｇ、９０％）。MS (ESI): m/z = 205.05 [M+H]+。
ｄ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び２−クロロフェニルボロン酸（６７２mg、４．３mmol、CAS RN 1679-18-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の泡状物（１．０８ｇ、９０％）。MS (ESI): m/z = 305.11 [M+H]+。
実施例１２５
（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、｛２−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（３６％）。MS (ESI): m/z = 622.13 [M+H]+。
中間体
ａ） ｛２−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。明褐色の泡状物（９７％）。MS (ESI): m/z = 382.13 [M+H]+。
ｂ） （２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１２４、中間体ｄ）及び（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（CAS RN 53844-02-3）から、そしてクロマトグラフィー分離のためにｎ−ヘプタン：tert−ブチルメチルエーテル（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。無色の泡状物（５３％）。MS (ESI): m/z = 482.18 [M+H]+。
実施例１２６
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。黄色の固体（１９％）。MS (ESI): m/z = 487.10 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物（８８％）。MS (ESI): m/z = 247.1 [M+H]+。
ｂ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−イソプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−クロロフェニルボロン酸（CAS RN 1679-18-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の油状物（８５％）。MS (ESI): m/z = 347.15 [M+H]+。
ｃ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−イソプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び２−ブロモ−プロパン（CAS RN 75-26-3）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（５３％）。MS (ESI): m/z = 363.06 [M+H]+。
実施例１２７
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＨＦ（２mL）中のＮ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．１５ｇ、０．３１７mmol、実施例１２）の溶液に、メチル亜鉛クロリド（０．２３８mL、０．４７６mmol、ＴＨＦ中２M 溶液）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．４mL、CAS RN 80-73-9）及び（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．３１mg、０．００６３５mmol、Sigma-Aldrich）を加え、そしてこの反応物を、５０℃（油浴温度）で１時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物（０．１２２ｇ；８５％）。MS (ESI): m/z = 453.14 [M+H]+。
実施例１２８
３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Butt Park Ltd.）から調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini（登録商標）カラム）及びアセトニトリル：水（０．０５％ ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）の勾配を使用して、２回精製した。明褐色の泡状物（２０％）。MS (ESI): m/z = 478.1 [M+H]+。
実施例１２９
３−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸クロリド（CAS RN 171243-30-4）から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分をプールし、そして蒸発させた。黄色の固体を、アセトニトリル：水（０．０５％ ギ酸含有）（５０：５０〜９５：５）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini（登録商標）カラム）によりさらに精製した。明黄色の固体（２３％）。MS (ESI): m/z = 423.113 [M+H]+。
中間体
［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例９８、中間体ｂ）及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS179899-07-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（８５％）。MS (ESI): m/z = 233.108 [M+H]+。
実施例１３０
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸クロリド（CAS RN 171243-30-4）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を使用して、調製した。黄色の固体（３３％）。MS (ESI): m/z = 441.103 [M+H]+。
中間体
［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例９８、中間体ｂ）及び４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 870777-32-5）から、そしてクロマトグラフィー分離のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（９１％）。MS (ESI): m/z = 251.099 [M+H]+。
実施例１３１
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の泡状物（６１％）。MS (ESI): m/z = 440.118 [M+H]+。
実施例１３２
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸クロリド（CAS RN 171243-30-4）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の泡状物（３９％）。MS (ESI): m/z = 509.091 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。無色の固体（９９％）。MS (ESI): m/z = 319.087 [M+H]+。
ｂ） ［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び（実施例８５、中間体ｃ）及び４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 870777-32-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（７９％）。MS (ESI): m/z = 419.139 [M+H].
実施例１３３
３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン及び３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Buttpark Ltd.）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９０：１０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の泡状物（４２％）。MS (ESI): m/z = 580.112 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。無色の固体（９４％）。MS (ESI): m/z = 301.096 [M+H]+。
ｂ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｃ）及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 179899-07-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（７４％）。MS (ESI): m/z = 401.148 [M+H]+。
実施例１３４
３−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（実施例１３３、中間体ａ）及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸クロリド（CAS RN 171243-30-4）から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてメタノール：水（１０：５０〜９５：５）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。無色の固体（２２％）。MS (ESI): m/z = 491.099 [M+H]+。
実施例１３５
Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の泡状物（２１％）。MS (ESI): m/z = 524.100 [M+H]+。
中間体
ａ） （２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。明黄色の固体（９２％）。MS (EI): m/z = 283 [M].
ｂ） （２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｃ）及び２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（CAS RN 163105-90-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（８７％）。MS (ESI): m/z = 384.154 [M+H]+。
実施例１３６
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（実施例１３３、中間体ａ）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜８５：１５）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の泡状物（４３％）。MS (ESI): m/z = 551.087 [M+H]+。
実施例１３７
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（実施例１１４、中間体）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例４３、中間体ａ）から５日間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてメタノール：水（１０：９０〜９５：５）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。無色の泡状物（４６％）。MS (ESI): m/z = 501.091 [M+H]+。
実施例１３８
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（実施例１２９、中間体ａ）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてメタノール：水（１０：９０〜９５：５）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。無色の泡状物（４４％）。MS (ESI): m/z = 483.099 [M+H]+。
実施例１３９
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（実施例１３２、中間体ａ）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜８５：１５）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（２１％）。MS (ESI): m/z = 569.077 [M+H]+。
実施例１４０
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（実施例１３２、中間体ａ）及び３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Buttpark Ltd.）から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、続くメタノール：水（１０：５０〜９５：５）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。明褐色の泡状物（１３％）。MS (ESI): m/z = 598.104 [M+H]+。
実施例１４１
３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（実施例１３５、中間体ａ）及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 161622-05-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の固体（１６％）。MS (ESI): m/z = 474.104 [M+H]+。
実施例１４２
３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（実施例１３５、中間体ａ）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜８５：１５）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてメタノール：水（１０：５０〜９５：５）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。明黄色の泡状物（２８％）。MS (ESI): m/z = 534.090 [M+H]+。
実施例１４３
３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（実施例１２９、中間体）及び３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Buttpark Ltd.）から６５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ＥｔＯＡｃで溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（１９％）。MS (ESI): m/z = 512.13 [M+H]+。
実施例１４４
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（実施例１３０、中間体）及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から２３時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（３８％）。MS (ESI): m/z = 492.10 [M+H]+。
実施例１４５
Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（実施例１３５、中間体ａ）及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から９６時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（４１％）。MS (ESI): m/z = 525.10 [M+H]+。
実施例１４６
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（実施例１３２、中間体ａ）及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から９６時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（３１％）。MS (ESI): m/z = 560.08 [M+H]+。
実施例１４７
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（実施例１３３、中間体ａ）及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から９６時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（４４％）。MS (ESI): m/z = 542.09 [M+H]+。
実施例１４８
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（実施例１２９、中間体）及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から２２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（７３％）。MS (ESI): m/z = 474.11 [M+H]+。
実施例１４９
３−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−シアノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸から９４時間の反応時間を経て、調製した。生成物を、１０ｇカラムを使用しＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する５ｇカラムでの第２クロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（２％）。MS (ESI): m/z = 396.13 [M+H]+。
中間体
ａ）３−シアノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸
ジオキサン（０．５mL）中の３−シアノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．０８４ｇ、０．３６７mmol）の溶液に、水（０．５mL）及び水酸化リチウム一水和物（１９．２mg、０．４５８mmol）を加え、そして得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジオキサン及び１０％ クエン酸水溶液に溶かし、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。明褐色の固体（０．０９ｇ；９８％）。MS (ESI): m/z = 214.01 [M-H]-.
ｂ）３−シアノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１１４、中間体ｂと同様にして、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（CAS RN 691877-03-9）から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（５１％）。MS (GC-MS (EI)): m/z = 229 [M].
実施例１５０
Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から２３時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（２６％）。MS (ESI): m/z = 508.11 [M+H]+。
中間体
ａ） （４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン及び２−メチルフェニルボロン酸（CAS RN 16419-60-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（９１％）。MS (ESI): m/z = 267.11 [M+H]+。
ｂ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｃ）から調製した。無色の固体（９８％）。MS (ESI): m/z = 302.96 [M+H]+。
実施例１５１
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から２５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（３８％）。MS (ESI): m/z = 512.08 [M+H]+。
中間体
［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物を、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（実施例１５０、中間体ｂ）及び２−フルオロフェニルボロン酸（CAS RN 1193-03-9）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（８５％）。MS (ESI): m/z = 271.09 [M+H]+。
実施例１５２
Ｎ−メチル−３−モルホリン−４−イル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS RN 250682-08-7）から５日間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（１２％）。MS (ESI): m/z = 456.188 [M+H]+。
実施例１５３
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から６８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（５７％）。MS (ESI): m/z = 524.10 [M+H]+。
中間体
ａ） （２，２−ジフルオロ−エチル）−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミン及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 179899-07-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（７８％）。MS (ESI): m/z = 283.18 [M+H]+。
ｂ） （２，２−ジフルオロ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１１６、中間体ｃ）から調製した。オフホワイトの固体（９８％）。MS (ESI): m/z = 284.97 [M+H]+。
実施例１５４
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から６６時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（６６％）。MS (ESI): m/z = 542.09 [M+H]+。
中間体
（２，２−ジフルオロ−エチル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミン（実施例１５３、中間体ｂ）及び４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 870777-32-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（７３％）。MS (ESI): m/z = 301.10 [M+H]+。
実施例１５５
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から６８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（４４％）。MS (ESI): m/z = 494.09 [M+H]+。
中間体
（２，２−ジフルオロ−エチル）−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミン（実施例１５３、中間体ｂ）及び２−フルオロフェニルボロン酸（CAS RN 1193-03-9）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（８７％）。MS (ESI): m/z = 252.1 [M+H]+。
実施例１５６
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から６７時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（６４％）。MS (ESI): m/z = 507.11 [M+H]+。
中間体
（２，２−ジフルオロ−エチル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミン（実施例１５３、中間体ｂ）及び２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（CAS RN 163105-90-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（８３％）。MS (ESI): m/z = 266.11 [M+H]+。
実施例１５７
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から６８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（３４％）。MS (ESI): m/z = 490.11 [M+H]+。
中間体
（２，２−ジフルオロ−エチル）−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（２，２−ジフルオロ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミン（実施例１５３、中間体ｂ）及び２−メチルフェニルボロン酸（CAS RN 16419-60-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（９３％）。MS (ESI): m/z = 248.1 [M+H]+。
実施例１５８
Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から１５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体（４２％）。MS (ESI): m/z = 584.09 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン及び４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 870777-32-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（１００：０〜８５：１５）の勾配を使用して、調製した。明褐色の泡状物（７６％）。MS (ESI): m/z = 343.09 [M+H]+。
ｂ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１１２、中間体ｃ）から調製した。オフホワイトの固体（９８％）。MS (ESI): m/z = 326.97 [M+H]+。
実施例１５９
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から１５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体（３８％）。MS (ESI): m/z = 536.09 [M+H]+。
中間体
［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン（実施例１５８、中間体ｂ）及び２−フルオロフェニルボロン酸（CAS RN 1193-03-9）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（１００：０〜７０：３０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（８５％）。MS (ESI): m/z = 295.09 [M+H]+。
実施例１６０
Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２−メタンスルホニル−エチル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から１５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（１４％）。MS (ESI): m/z = 549.10 [M+H]+。
中間体
（２−メタンスルホニル−エチル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン（実施例１５８、中間体ｂ）及び２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（CAS RN 163105-90-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（１００：０〜８５：１５）の勾配を使用して、調製した。褐色の固体（８９％）。MS (ESI): m/z = 308.11 [M+H]+。
実施例１６１
Ｎ−シアノメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミノ）−アセトニトリル及び３，５−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS RN 725-89-3）から１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分をプールし、そして懸濁液が生じるまで蒸発させた。無色の固体を濾別し、そして少量のＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：６）の混合物で洗浄した。無色の固体（３７％）。MS (ESI): m/z = 464.12 [M+H]+。
中間体
ａ） （４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミノ）−アセトニトリル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−アセトニトリル及び２−メチルフェニルボロン酸（CAS RN 16419-60-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（４８％）。MS (ESI): m/z = 224.12 [M+H]+。
ｂ） （４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−アセトニトリル
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、シアノメチル−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物（６２％）。MS (ESI): m/z = 259.97 [M+H]+。
ｃ） シアノメチル−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及びブロモアセトニトリル（CAS RN 590-17-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（９５％）。MS (ESI): m/z = 360.02 [M+H]+。
実施例１６２
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から１７時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。第２クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini（登録商標）カラム）、アセトニトリル：水（０．０５％ ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）の勾配）により、所望の生成物をオフホワイトの泡状物として得た（１０％）。MS (ESI): m/z = 566.10 [M+H]+。
中間体
［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン（実施例１５８、中間体ｂ）及び４−フルオロ−２−メトキシフェニル−ボロン酸（CAS RN 179899-07-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（１００：０〜８５：１５）の勾配を使用して、調製した。無色の泡状物（５５％）。MS (ESI): m/z = 325.10 [M+H]+。
実施例１６３
Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２−メタンスルホニル−エチル）−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から１７時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。第２クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ（phenomenex geminiカラム）、アセトニトリル：水（０．０５％ ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）の勾配）により、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（１０％）。MS (ESI): m/z = 532.11 [M+H]+。
中間体
（２−メタンスルホニル−エチル）−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン（実施例１５８、中間体ｂ）及び２−メチルフェニルボロン酸（CAS RN 16419-60-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（１００：０〜８５：１５）の勾配を使用して、調製した。褐色の油状物（８５％）。MS (ESI): m/z = 291.12 [M+H]+。
実施例１６４
３−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、｛３−［メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（９４％）。MS (ESI): m/z = 386.147 [M+H]+。
中間体
ａ） ｛３−［メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：６０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（４％）。MS (ESI): m/z = 486.20 [M+H]+。
ｂ） ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルから調製した。MS (ESI): m/z = 304.0809 [M-H]-。
ｃ） ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中の３−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２ｇ、９．１３mmol、CAS RN 22235-25-2）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（１．９９ｇ、９．１３mmol、CAS RN 24424-99-5）及びＤＭＡＰ（１．１１ｇ、９．１３mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、シリカゲルで処理し、そして真空下で濃縮し、そしてＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（７６％）。MS (GC_MS (EI)): 319.1 (M+)。
実施例１６５
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、３−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミノ）−プロピオニトリル及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 725-89-3）から１９時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィー２回（それぞれ１０ｇ及び５ｇカラム）により精製した。無色の固体（２％）。MS (ESI): m/z = 478.13 [M+H]+。
中間体
ａ） ３−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミノ）−プロピオニトリル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、３−（４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−プロピオニトリル及び２−メチルフェニルボロン酸（CAS RN 16419-60-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（８１％）。MS (ESI): m/z = 238.13 [M+H]+。
ｂ） ３−（４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−プロピオニトリル
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、（２−シアノ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（７５％）。MS (ESI): m/z = 273.98 [M+H]+。
ｃ） （２−シアノ−エチル）−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び３−ブロモプロピオニトリル（CAS RN 2417-90-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（９２％）。MS (ESI): m/z = 374.1 [M+H]+。
実施例１６６
Ｎ−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７３と同様にして、Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例９８、中間体ａ）及びトリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステル（CAS RN 188975-30-6）から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（５６％）。MS (ESI): m/z = 431.177 [M+H]+。
実施例１６７
Ｎ−［４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の固体（７２％）。MS (ESI): m/z = 485.127 [M+H]+。
中間体
［４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例９８、中間体ｂ）及び２，３−ジメトキシフェニルボロン酸（CAS RN 28611-39-4）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の固体（７９％）。MS (ESI): m/z = 245.128 [M+H]+。
実施例１６８
Ｎ−［４−（２−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の固体（５４％）。MS (ESI): m/z = 453.139 [M+H]+。
中間体
［４−（２−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例３６、中間体ｂ）及び２−エチルフェニルボロン酸（CAS RN 90002-36-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の固体（８７％）。MS (ESI): m/z = 213.138 [M+H]+。
実施例１６９
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（実施例１２９、中間体）及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−イソニコチン酸（F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798と同様にして調製した）から１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィー２回によって精製した。無色の固体（２６％）。MS (ESI): m/z = 440.08 [M+H]+。
実施例１７０
３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（実施例１３５、中間体ａ）及び３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例７４と同様にして３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−安息香酸、Buttpark Ltd.から調製した）から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーよって２回精製した。分取ＨＰＬＣ（phenomenex geminiカラム）及びアセトニトリル：水（０．０５％ ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）の勾配を使用する最終クロマトグラフィーにより、標記生成物を無色の固体として得た（２４％）。MS (ESI): m/z = 563.12 [M+H]+。
実施例１７１
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び２−クロロ−６−トリフルオロメチル−イソニコチン酸（F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798と同様にして調製した）から６６時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー２回（各々１０ｇカラム、最初のクロマトグラフィーにはｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配、そして第２クロマトグラフィーにはＥｔＯＡｃ）、続いて分取ＨＰＬＣ（phenomenex geminiカラム、アセトニトリル：水（０．０５％ ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）の勾配）により精製した。無色の泡状物（４９％）。MS (ESI): m/z = 406.09 [M+H]+。
実施例１７２
［［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：８０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（３０％）。MS (ESI): m/z = 559.096 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸メチルエステル及び４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 870777-32-5）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（８２％）。MS (ESI): m/z = 309.104 [M+H]+。
ｂ） （４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［tert−ブトキシカルボニル−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステルから調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（９１％）。MS (ESI): m/z = 292.980 [M+H]+。
ｃ） ［tert−ブトキシカルボニル−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及びブロモ−酢酸メチルエステル（CAS RN 96-32-2）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の油状物（９６％）。MS (ESI): m/z = 393.030 [M+H]+。
実施例１７３
｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル（実施例１７２、中間体ａ）及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：８０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（４８％）。MS (ESI): m/z = 550.102 [M+H]+。
実施例１７４
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の泡状物（６３％）。MS (ESI): m/z = 535.100 [M+H]+。
中間体
｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例１７３）から調製した。明黄色の固体（９９％）。MS (ESI): m/z = 536.085 [M+H]+。
実施例１７５
Ｎ−［４−（２−シアノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［２−（３−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトニトリル及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 725-89-3）から５日間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini（登録商標）カラム、メタノール：水（１０：９０〜９５：５）の勾配）を使用する第２クロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（３％）。MS (ESI): m/z = 464.118 [M+H]+。
中間体
［２−（３−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトニトリル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例９８、中間体ｂ）及び［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトニトリル（CAS RN 325141-71-7）から６日間の反応時間を経て、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の固体（６９％）。MS (ESI): m/z = 224.118 [M+H]+。
実施例１７６
｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（４６％）。MS (ESI): m/z = 532.109 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸メチルエステル及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 179899-07-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（７３％）。MS (ESI): m/z = 291.113 [M+H]+。
ｂ） （４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［tert−ブトキシカルボニル−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステルから調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（９１％）。MS (ESI): m/z = 292.980 [M+H]+。
ｃ） ［tert−ブトキシカルボニル−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及びブロモ−酢酸メチルエステル（CAS RN 96-32-2）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の油状物（９６％）。MS (ESI): m/z = 393.030 [M+H]+。
実施例１７７
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸から、そしてクロマトグラフィー分離のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（７９％）。MS (ESI): m/z = 517.110 [M+H]+。
中間体
｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例１７６）から調製した。明黄色の固体（９９％）。MS (ESI): m/z = 518.094 [M+H]+。
実施例１７８
メチル２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセタート
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イルアミノ）−酢酸メチルエステル及び３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Buttpark Ltd.）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分をプールし、そして蒸発させ、そして残留物を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mLで２回、続いてブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。明黄色の固体（３０％）。MS (ESI): m/z = 553.135 [M+H]+。
中間体
（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イルアミノ）−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸メチルエステル（実施例１７６、中間体ｂ）及び２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（CAS RN 163105-90-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（７３％）。MS (ESI): m/z = 274.119 [M+H]+。
実施例１７９
Ｎ−カルバモイルメチル−３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、［（３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミノ］−酢酸（０．３５mol％ ＮＥｔ３）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（８１％）。MS (ESI): m/z = 537.107 [M-H]-.
中間体
［（３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミノ］−酢酸、トリエチルアミン塩（１：０．３５）
標記化合物を、実施例８４と同様にして、メチル２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセタートから調製した。この化合物を、メタノール：０．１％ ＮＥｔ３を含有する水（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（７５％）。MS (ESI): m/z = 537.107 [M-H]-.
実施例１８０
［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イルアミノ）−酢酸メチルエステル（実施例１７８、中間体）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分をプールし、そして蒸発させた。残りの固体を、メタノール：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。明黄色の泡状物（３２％）。MS (ESI): m/z = 524.108 [M+H]+。
実施例１８１
Ｎ−カルバモイルメチル−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミノ］−酢酸から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（７２％）。MS (ESI): m/z = 509.109 [M+H]+。
中間体
［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミノ］−酢酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステルから調製した。無色の固体（７６％）。MS (ESI): m/z = 510.092 [M+H]+。
実施例１８２
メチル２−（Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イルアミノ）−酢酸メチルエステル（実施例１７８、中間体）及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から４８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（５５％）。MS (ESI): m/z = 515.114 [M+H]+。
実施例１８３
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、［（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミノ］−酢酸から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の泡状物（８０％）。MS (ESI): m/z = 500.114 [M+H]+。
中間体
［（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミノ］−酢酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、メチル２−（Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート（実施例１８２）から調製した。明黄色の泡状物（９９％）。MS (ESI): m/z = 501.099 [M+H]+。
実施例１８４
Ｎ−メチル−３−ニトロ−Ｎ−（４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS RN 328-80-3）から４８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：８０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分をプールし、そして真空下で濃縮した。残留物を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに溶解し、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mLで２回、そしてブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。明黄色の固体（６６％）。MS (ESI): m/z = 416.121 [M+H]+。
実施例１８５
Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Selena Chemicals Inc.）から１２０時間の反応時間を経て、調製した。生成物を、アセトニトリル：水（０．０５％ ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini（登録商標）カラム）により、精製した。明褐色の固体（２％）。MS (ESI): m/z = 454.17 [M+H]+。
実施例１８６
［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル（実施例１７６、中間体ａ）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分をプールし、そして蒸発させた。残留物を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに溶解し、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mLで２回、そしてブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留した明黄色の固体を、メタノール：０．０５％ ギ酸を含む水（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（２０％）。MS (ESI): m/z = 504.104 [M+H]+。
実施例１８７
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（７７％）。MS (ESI): m/z = 526.104 [M+H]+。
中間体
［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（実施例１８６）から調製した。無色の固体（１００％）。MS (ESI): m/z = 527.089 [M+H]+。
実施例１８８
｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル（実施例１７２、中間体ａ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 725-89-3）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分をプールし、そして蒸発させ、そして残留物を、メタノール：０．０５％ ギ酸を含む水（８０：２０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（１０％）。MS (ESI): m/z = 549.105 [M+H]+。
実施例１８９
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（１００％）。MS (ESI): m/z = 534.105 [M+H]+。
中間体
｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例１８８）から調製した。明黄色の固体（９８％）。MS (ESI): m/z = 535.089 [M+H]+。
実施例１９０
４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボン酸（Bionet Research）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して調製した。明褐色の油状物（６６％）。MS (ESI): m/z = 440.12 [M+H]+。
実施例１９１
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン（実施例１５９、中間体）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 725-89-3）から４０時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）でｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離し、それぞれ１０ｇカラム及び５ｇカラムを使用する、２回のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた褐色の固体を、tert−ブチルメチルエーテルに懸濁し、濾過し、そしてtert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（８％）。MS (ESI): m/z = 535.09 [M+H]+。
実施例１９２
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン（実施例１６２、中間体）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 725-89-3）から４０時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（ＩＳＣＯ）ならびにそれぞれ１０ｇ及び５ｇカラムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：水（０．０５％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）を使用する第３クロマトグラフィーにより、生成物を無色の固体として得た（４％）。MS (ESI): m/z = 565.10 [M+H]+。
実施例１９３
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、［［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（７８％）。MS (ESI): m/z = 588.0868 [M+HCOO]-.
中間体
［［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸、トリエチルアミン塩（１：０．４）
標記化合物を、実施例８４と同様にして、［［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（実施例１７２）から調製した。この化合物を、メタノール：０．１％ ＮＥｔ３を含む水（８０：２０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（５３％）。MS (ESI): m/z = 545.079 [M+H]+。
実施例１９４
２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、Ｎ−メチル−４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（実施例１、中間体ａ）及び２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−イソニコチン酸から２２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分プールし、蒸発させ、そして残留した明褐色の泡状物を、メタノール：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用して、分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（４０％）。MS (ESI): m/z = 450.11 [M+H]+。
中間体
ａ） ２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−イソニコチン酸
メタノール（０．６mL）及び水（０．６mL）中のoxone（登録商標）（５２５mg、８５４μmol、CAS RN 10058-23-8）の氷冷懸濁液に、メタノール（１．２mL）中の２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−イソニコチン酸（０．０９ｇ、３４１μmol）の溶液を滴下し、そしてこの反応混合物を、氷浴中で２時間撹拌した。室温でさらに４．５時間撹拌した後、この反応混合物を、１０％ クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして有機層を、水、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。無色の固体（０．１０６ｇ；９８％）。MS (ESI): m/z = 267.99 [M-H]-。この物質を、更に精製しないで次の工程で使用した。
ｂ） ２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−イソニコチン酸
ＴＨＦ（５mL）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（０．１ｇ、４４３μmol、F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798に従って調製した）の懸濁液に、ナトリウムチオメトキシド（１５５mg、２．２２mmol、CAS RN 50615-16-2）を加え、そしてこの反応混合物を、７０℃（油浴温度）に１５時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５mL）及び１M ＨＣｌ水溶液（２mL）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、所望の化合物をオフホワイトの固体として得（０．１０５ｇ；９９％）、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。MS (ESI): m/z = 236.01 [M-H]-.
実施例１９５
メチル２−（Ｎ−（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（４８％）。MS (ESI): m/z = 532.109 [M+H]+。
中間体
［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸メチルエステル（実施例１７６、中間体ｂ）及び２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 78495-63-3）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（３４％）。MS (GC_MS (TIC): m/z = 290.1 [M+.].
実施例１９６
メチル２−（Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（３９％）。MS (ESI): m/z = 502.099 [M+H]+。
中間体
［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸メチルエステル（実施例１７６、中間体ｂ）及び２−フルオロフェニルボロン酸（CAS RN 1193-03-9）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。オフホワイトの固体（３７％）。MS (ESI): m/z = 261.104 [M+H]+。
実施例１９７
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（７４％）。MS (ESI): m/z = 487.099 [M+H]+。
中間体
｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸
標記化合物を、実施例７２と同様にして、｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例１９６）から調製した。白色の固体（８９％）。MS (ESI): m/z = 488.083 [M+H]+。
実施例１９８
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（実施例１２９、中間体）及び２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸（CAS RN 15855-06-8）から調製した。無色の固体（２１％）。MS (ESI): m/z = 402.10 [M+H]+。
実施例１９９
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（Flashmaster）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（７８％）。MS (ESI): m/z = 517.109 [M+H]+。
中間体
｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例１９５）から調製した。白色の固体（９９％）。MS (ESI): m/z = 518.094 [M+H]+。
実施例２００
Ｎ−オキセタン−３−イル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、オキセタン−３−イル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（CAS RN 1271-19-8）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の固体（３４％）。MS (ESI): m/z = 481.13 [M+H]+。
中間体
ａ） オキセタン−３−イル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン
メタノール（２mL）中の４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン（０．１２５ｇ、６７８μmol）及びオキセタン−３−オン（１４７mg、２．０４mmol、CAS RN 6704-31-0）の溶液を、塩化亜鉛（３７０mg、２．７１mmol）で処理した。この反応混合物は、僅かに温かくなり、そして溶液が生じた。次に、モレキュラーシーブ４A（１００mg、６７８μmol）を加え、そしてこの反応混合物を、１９時間還流した。室温に冷却した後、別バッチのオキセタン−３−オン（１４７mg、２．０４mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、再びさらに２４時間加熱還流した後、塩化亜鉛（１８５mg、１．３６mmol）を加えた。さらに２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２８mg、２．０４mmol、CAS RN 25895-60-7）を加え、そしてこの反応混合物を、還流で２時間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてこの混合物を、dicaliteを通して濾過した。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製した。オフホワイトの泡状物（０．０７２ｇ；４２％）。MS (ESI): m/z = 241.13 [M+H]+。
ｂ） ４−ｏ−トリルピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。褐色の固体（１００％）。MS (ESI): m/z = 185.1 [M+H]+。
ａ） （４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び２−メチルフェニルボロン酸（CAS RN 16419-60-6）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（９４％）。MS (ESI): m/z = 285.16 [M+H]+。
実施例２０１
Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から１７時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。揮発物を、沈殿物が生じるまで蒸発させた。懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキを、少量のＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：４）の混合物で３回洗浄して、標記化合物を無色の固体として得た（６１％）。MS (ESI): m/z = 517.06 [M+H]+。
中間体
ａ） ［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（ＷＯ２００６０１３０５０に従って調製した）及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 179899-07-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。オフホワイトの固体（８１％）。MS (ESI): m/z = 267.07 [M+H]+。
実施例２０２
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＨＦ（２mL）中のＮ−（６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１ｇ、０．１９３mmol、実施例２０１）の溶液に、メチル亜鉛クロリド（０．１４５mL、０．２９mmol、ＴＨＦ中２M 溶液、CAS RN 5158-46-3）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．４mL、CAS RN 80-73-9）及び（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピル−フェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ、２．６３mg、３．８７μmol、Aldrich）を加えた。この反応混合物を、５０℃で３０分間撹拌し、そして次に、１０％ クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィー、続いてメタノール：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いて溶離する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）を使用する、第２クロマトグラフィーにより、精製した。無色の固体（０．０７３ｇ；７６％）。MS (ESI): m/z = 497.11 [M+H]+。
実施例２０３
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−オキソ−ブチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ブタン−２−オン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から２４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）及びメタノール：水（０．０５％ ギ酸を含む）（８０：２０〜９８：２）の勾配を使用する第２クロマトグラフィーにより、精製した。無色の固体（１０％）。MS (ESI): m/z = 530.130 [M+H]+。
中間体
ａ） １−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ブタン−２−オン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、１−（４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−ブタン−２−オン及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 179899-07-1）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。黄色の油状物（４３％）。MS (ESI): m/z = 289.134 [M+H]+。
ｂ） １−（４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−ブタン−２−オン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−オキソ−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（９５％）。MS (ESI): m/z = 290.999 [M+H]+。
ｃ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−オキソ−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び１−ブロモ−ブタン−２−オン（CAS RN 816-40-0）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配を使用して、調製した。明褐色の固体（８５％）。MS (ESI): m/z = 391.051 [M+H]+。
実施例２０４
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−オキソ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ブタン−２−オン（実施例２０３、中間体ａ）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から２４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）及びメタノール：水（０．０５％ ギ酸を含む）（８０：２０〜９８：２）の勾配を使用する第２クロマトグラフィーにより、精製した。明赤色の泡状物（１３％）。MS (ESI): m/z = 539.126 [M+H]+。
実施例２０５
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から１８時間の反応時間を経て、調製した。残留物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体（５８％）。MS (ESI): m/z = 483.100 [M+H]+。
中間体
［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例３６、中間体ｂ）及び２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 78495-63-3）から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（６５％）。MS (ESI): m/z = 233.109 [M+H]+。
実施例２０６
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（実施例１２９、中間体）及び２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−イソニコチン酸から６４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）及び溶離剤としてのメタノール：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する第２クロマトグラフィーにより、精製した。無色の固体（３３％）。MS (ESI): m/z = 436.13 [M+H]+。
中間体
２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−イソニコチン酸
メタノール（２mL）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（０．１５ｇ、６６５μmol、F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798に従って調製した）の溶液に、ナトリウムメトキシド（７９．０mg、１．４６mmol）を加え、そしてこの反応物を、５時間還流した。さらにナトリウムメトキシド ２８７mg（５．３２mmol）を加え、そしてこの白色の懸濁液を、還流温度で一晩撹拌した。２３時間後、この懸濁液を、室温まで冷めるにまかせ、そして飽和１M ＨＣｌ溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、所望の化合物を無色の固体として得た（０．１３３ｇ；９０％）。MS (ESI): m/z = 220.02 [M-H]-.
実施例２０７
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミン及び２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（Key Organics Ltd.）から１６時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）及び溶離剤としてのメタノール：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する第２クロマトグラフィーにより、精製した。無色の固体（１２％）。MS (ESI): m/z = 544.15 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミン
２，２，２−トリフルオロエタノール（３．０mL）中のtert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）カルバマート（０．３ｇ、７４５μmol）の溶液を、マイクロ波オーブン内、１５０℃で２時間撹拌した。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を明褐色の油状物として得た（０．１１１ｇ；４９％）。MS (ESI): m/z = 303.1 [M+H]+。
ｂ） tert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）カルバマート
アルゴン下、ＤＭＥ（１０mL）中の（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．８７８ｇ、２．１７mmol）の溶液に、４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（４２４mg、２．５mmol、CAS RN 179899-07-1）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．７７mL、５．５４mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４．４mg、０．１０９mmol、CAS RN 3375-31-3）及びトリフェニルホスフィンポリマー結合（７３．０mg、０．２１７mmol、CAS RN 39319-11-4）を加え、そしてこの反応物を、還流（９０℃油浴温度）で２２時間撹拌した。別の４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１１１mg、０．６５２mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、さらに４時間還流した後、別の４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１１１mg、０．６５２mmol）を加えた。還流温度で１８時間撹拌した後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の油状物として得た（０．７８４ｇ；８９％）。MS (ESI): m/z = 403.20 [M+H]+。
（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び３−クロロメチル−３−メチル−オキセタン（CAS RN8 22-48-0）から調製した。室温で１８時間撹拌した後、別のＮａＨ（７５．０mg、１．７２mmol）及び３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（２０７mg、１．７２mmol）を加え、そして撹拌を、６０℃で６４時間続けた。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．８８８ｇ；７０％）。MS (ESI): m/z = 405.07 [M+H]+。
実施例２０８
Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（CAS RN 844891-04-9）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して、調製した。淡黄色の粘着性液体（１１％）。MS (ESI): m/z = 457.6 [M+H]+。
実施例２０９
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
密閉管内に入れた、ＤＭＦ（６mL）中のＮ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２００mg、０．４６８mmol、実施例２５、中間体ａ）、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（１０７．４mg、０．７mmol、CAS RN 859833-13-9）及びＫ２ＣＯ３（１９３．７５mg、１．４mmol）の混合物を、アルゴンで３０分間、十分に脱気した。この混合物に、Ｓ−ＰＨＯＳ（５０．１mg、０．２５mmol、CAS RN 657408-07-6）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４mg、０．０５mmol）を加え、そして再度１５分間脱気した。この反応混合物を、マイクロ波で照射して、８０℃に３０分間加熱した。反応の完了後、それを、室温に冷まし、セライトベッドを通して濾過し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で洗浄した。揮発性を、真空下で除去し、そして結果として生じた残留物を、水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０mL）。合わせた有機層を、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（ｎ−ヘキサン中３０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を淡黄色の固体として得た（１５mg、７％）。MS (ESI): m/z = 460.1 [M+H]+。
実施例２１０
Ｎ−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２５と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２５、中間体ａ）及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（CAS RN 16114-47-9）から、そして反応溶媒としてＤＭＦを使用して、調製した。明褐色の固体（２０％）。MS (ESI): m/z = 444.0 [M+H]+。
実施例２１１
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＦＡ（３mL）中のＮ−［４−（２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（７０mg、１２８μmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３００μL）を加えた。この反応混合物を、８０℃で２時間撹拌し、そして次に、真空下で濃縮した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（２０mg、３７％）。MS (ESI): m/z = 429.114 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＴＨＦ（４mL）中のＮ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１３８mg、４２２μmol、実施例９８、中間体ａ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２M 溶液、２１１μL、４２２μmol）を−４０℃で滴下した。この反応混合物を、−４０℃で２０分間撹拌した。新たに調製したＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１M 溶液、１．６９mL、１．６９mmol）を、−４０℃で滴下した。冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で９０分間撹拌した。ＴＨＦ（４mL）中の１−ベンジルオキシメチル−５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２００mg、４２２μmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．４mg、２１．１μmol）の溶液を加えた。この反応混合物を、還流で１８時間撹拌し、そして次に１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の泡状物（７９mg、３４％）。MS (ESI): m/z = 549.170 [M+H]+。
ＴＨＦ中の１M ＺｎＣｌ２溶液を、ヒートガンで加熱することにより高真空下で固体ＺｎＣｌ２を融解することによって調製した。フラスコを、室温に放冷し、そして次にアルゴンで換気する。次に、乾燥ＺｎＣｌ２を、アルゴン下、必要量のＴＨＦを用いて溶解した。
ｂ） １−ベンジルオキシメチル−５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、２．４mmol、CAS RN 24086-18-8）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４２mg、４５０μL、２．６４mmol）及びベンジルクロロメチルエーテル（４６０mg、４０７μL、２．６４mmol、CAS RN 3587-60-8）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、そして次に１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＣＨ２Ｃｌ２３０mLに注いだ。層を分離し、そして水層を、ＣＨ２Ｃｌ２ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物（６１０mg、７７％）。MS (ESI): m/z = 329.014 [M+H]+。
実施例２１２
Ｎ−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［２−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から６６時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）を使用し、メタノール：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いて溶離する第２クロマトグラフィーにより、精製した。無色の固体（３０％）。MS (ESI): m/z = 517.06 [M+H]+。
中間体
ａ） ［２−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（２−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 179899-07-1）から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（７８％）。MS (ESI): m/z = 267.07 [M+H]+。
ｂ） （２−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（２−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９７ｇ、２．６３mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（６．００ｇ、４．０５mL、５２．６mmol）を加え、そしてこの溶液を、室温で１．５時間撹拌した後、別のＴＦＡ（６．００ｇ、４．０５mL、５２．６mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、この清澄な溶液を蒸発させた。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）に溶かし、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し（各々３０mL）、そして有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。無色の油状物（０．６１ｇ；８６％）。MS (ESI): m/z = 268.93 [M+H]+。
ｃ） （２−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（２−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（CAS RN 855784-39-3）及びヨウ化メチルから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を使用して、調製した。無色の固体（８８％）。MS (ESI): m/z = 368.99 [M+H]+。
実施例２１３
［［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中のメチル２−（４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）アセタート（２７２mg、１．０５mmol；実施例１９６、中間体）の溶液に、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２８０mg、１．０５mmol、実施例１１４、中間体ａ）及び２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（３４３mg、１．２５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７０mg、３６５μL、２．０９mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２２時間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。残留物を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに溶解し、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mL及び１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（３２３mg、６１％）。MS (ESI): m/z = 511.094 [M+H]+。
実施例２１４
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−アミン（７９mg、２９２μmol、実施例１５１、中間体）の溶液に、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（７８．４mg、２９２μmol、実施例１１４、中間体）及び２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（９６．１mg、３５１μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．６mg、１０２μL、５８５μmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２３時間撹拌した。この反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、１N ＨＣｌ水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに溶解し、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mL及び１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（３７mg、２４％）。MS (ESI): m/z = 521.076 [M+H]+。
実施例２１５
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中のＮ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−アミン（１１２mg、４４４μmol）の溶液に、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１９mg、４４４μmol、実施例１１４、中間体）及び２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（１４６mg、５３３μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１５mg、１５５μL、８８８μmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。残留物を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに溶解し、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mL及び１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。黄色の固体（８４mg、３８％）。MS (ESI): m/z = 503.085 [M+H]+。
実施例２１６
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
アセトニトリル（４mL）中のＮ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メルカプト−５，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．１５ｇ、３４４μmol）の溶液を、２−ブロモエタノール（５１．５mg、２９．２μL、４１２μmol）及びＤＩＰＥＡ（８８．８mg、１２０μL、６８７μmol）で処理し、そしてこの清澄な溶液を、室温で６時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（０．１４ｇ；８４％）。MS (ESI): m/z = 481.12 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メルカプト−５，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ＴＨＦ（１２．６mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリメチルシリル）エチルチオ）ベンズアミド（０．７１１ｇ、１．３２mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M 溶液、６．９６mL、６．９６mmol）を加え、そしてこの清澄で明黄色の溶液を、室温で９０分間撹拌した。この反応混合物を、１０％ クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．４１ｇ；６３％）。MS (ESI): m/z = 437.09 [M+H]+。
ｂ） Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリメチルシリル）エチルチオ）ベンズアミド
ジオキサン（２mL）中の３−ブロモ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１３５ｇ、２７９μmol）及び２−（トリメチルシリル）エタンチオール（３７．５mg、４４．１μL、２７９μmol）の溶液を、密閉管内、アルゴン下で５分間撹拌した。この清澄な明黄色の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．４mg、６．９８μmol、CAS RN 52409-22-0）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８．０８mg、１４．０μmol、CAS RN 161265-03-8）及びＤＩＰＥＡ（７２．２mg、９７．６μL、５５９μmol）を加え、そしてこの反応混合物を、１２０℃で撹拌した。密閉管内で４時間撹拌した後、加熱を停止した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．１１６ｇ；７７％）。MS (ESI): m/z = 537.17 [M+H]+。
ｃ） ３−ブロモ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（実施例１２９、中間体）及び３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸から２２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体（６８％）。MS (ESI): m/z = 483.03 [M+H]+。
実施例２１７
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（４mL）及び水（０．５mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メトキシエチルチオ）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０３２ｇ、６４．７μmol）の氷冷溶液に、oxone（登録商標）（９９．５mg、１６２μmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で４．５時間撹拌した。この白色の懸濁液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注いだ。２つの層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、チオ硫酸ナトリウム１０％水溶液で１回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．０２７ｇ；７９％）。MS (ESI): m/z = 527.13 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メトキシエチルチオ）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
アセトニトリル（２mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−メルカプト−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０６５ｇ、１４９μmol、実施例２１６、中間体ａ）の溶液を、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２４．８mg、１６．８μL、１７９μmol）及びＤＩＰＥＡ（３８．５mg、５２．０μL、２９８μmol）で処理し、そして室温で５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．０４ｇ；５４％）。MS (ESI): m/z = 495.14 [M+H]+。
実施例２１８
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（４mL）及び水（０．５mL）中のＮ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．１ｇ、２０８μmol、実施例２１６）の氷冷溶液に、oxone（登録商標）（３２０mg、５２０μmol）を加え、そしてこの白色の懸濁液を、室温で３．２５時間撹拌した。この白色の懸濁液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注いだ。２つの層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。この有機層を、チオ硫酸ナトリウム１０％水溶液で１回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（０．０６９ｇ；６４％）。MS (ESI): m/z = 513.11 [M+H]+。
実施例２１９
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、２−（Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸から４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）によるさらなる精製によって、所望の化合物を無色の固体として得た（６７．５％）。MS (ESI): m/z = 496.095 [M+H]+。
中間体
ａ） ２−（Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−酢酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、［［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステルから調製した。黄色の泡状物（１０３％）。MS (ESI): m/z = 497.079 [M+H]+。
ｂ） ［［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル（実施例１９６、中間体）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（２８０mg、１．０５mmol、実施例１１４、中間体ａ）から２２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（３２３mg、６１％）。MS (ESI): m/z = 511.094 [M+H]+。
実施例２２０
Ｎ−（６−エチル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＨＦ（１mL）中のＮ−（６−クロロ−４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（０．１ｇ、２１２μmol、実施例１２）の溶液に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１２．２mg、１０．６μmol）及びジエチル亜鉛（ｎ−ヘキサン中１M 溶液、１３７μL、１３７μmol）を加え、そしてこの褐色の溶液を、還流で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの褐色のガム状物を、１M ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈し、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（０．０５１ｇ；５１％）。MS (ESI): m/z = 467.16 [M+H]+。
実施例２２１
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−６−トリフルオロ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 2014510723
ＤＭＳＯ（２mL）中のＬ−プロリン（１５．７mg、１３６μmol）の懸濁液を、水素化ナトリウム（５．４６mg、１３６μmol、鉱油中６０％ 分散液）で処理し、そして室温で３０分間撹拌した。この懸濁液を、２−クロロ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（０．０７５ｇ、１７１μmol、実施例１６９）を含有するフラスコに加えた。次に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１３９mg、１．３６mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（２６．０mg、１３６μmol）を加え、そしてこの混合物を、１２０℃に加熱した。１．５時間後、この明青色かつ混濁した溶液を、室温に冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２５：７５）の勾配で溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．０４５ｇ；５４％）。MS (ESI): m/z = 484.09 [M+H]+。
実施例２２２
Ｎ−［４−（２−アミノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２と同様にして、Ｎ−（４−ヨードピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例９８、中間体ａ）及び２−アミノ−フェニルボロン酸から４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ：水（０．０５％ギ酸 含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）によるさらなる精製。無色の固体（１９％）。MS (ESI): m/z = 440.119 [M+H]+。
実施例２２３
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドから１２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）により精製した。オフホワイトの固体（２７％）。MS (ESI): m/z = 551.1 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン及び２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸から１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０：８０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色の液体（６２％）。LC-MS (ESI): m/z = 301.6 [M+H]+。
ｂ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。黄色の固体（９５％）。LC-MS (ESI): m/z = 303.0 [M+H]+。
ｃ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから２４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０〜６０：４０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の油状物（６７％）。LC-MS (ESI): m/z = 403.0 [M+H]+。
ｄ） ３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド
トルエン（５mL）中の３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（７０mg、０．２６mmol）の溶液に、触媒量のＤＭＦ及びＳＯＣｌ２（０．２mL、２．６１mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして得られた３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（７０mg、粗）を、更に精製しないで次の工程で使用した。
実施例２２４
３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（６mL）及び水（０．５mL）中のメチル３−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）−カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）プロパノアート（０．２ｇ、３８３μmol、実施例２２５）の懸濁液に、０℃でoxone（登録商標）（５８８mg、９５７μmol）を加え、そしてこの無色の混合物を、室温で１．７５時間撹拌した。この白色の懸濁液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注いだ。２つの層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（０．１６５ｇ；７７％）。MS (ESI): m/z = 555.12 [M+H]+。
実施例２２５
３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2014510723
アセトニトリル（４mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−メルカプト−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２ｇ、４５８μmol、実施例２１６、中間体ａ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１１８mg、１６０μL、９１７μmol）及びメチル３−ブロモプロパノアート（９１．８mg、６０．０μL、５５０μmol）を加え、そしてこの清澄かつ無色の溶液を、室温で２．２５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．１７８ｇ；７４％）。MS (ESI): m/z = 523.13 [M+H]+。
実施例２２６
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＨＦ（１mL）中の３−ブロモ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１ｇ、２０７μmol、実施例２１６、中間体ｃ）の溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（７５．１mg、９２．７μL、３９９μmol）を加え、そして冷却浴を取り付けた。−７５℃で、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６M 溶液、１３６μL、２１７μmol）を滴下し、そしてこの褐色の混合物を、−７５℃で２時間撹拌した。この混合物に０℃で、水（０．０５mL）中の酢酸（５２．７mg、５０．２μL、８７７μmol）の溶液を加え、続いて過酸化水素（水中３５％溶液、３０．２mg、２７．２μL、３１０μmol）を加えた。この反応混合物を、０℃で１．２５時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．０２０ｇ；２３％）。MS (ESI): m/z = 421.12 [M+H]+。
実施例２２７
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（実施例１２９、中間体）及び３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２２８mg、９４７μmol、CAS RN 433926-46-6）から１９．５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（４７％）。MS (ESI): m/z = 455.08 [M+H]+。
実施例２２８
Ｎ−シアノメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、２−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）アセトニトリル及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（５１％）。MS (ESI): m/z = 508.096 [M+H]+。
中間体
ａ） ２−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミノ）アセトニトリル
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチルシアノメチル（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）カルバマート（実施例１６１、中間体ｃ）から室温で４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（３７％）。MS (ESI): m/z = 258.105 [M+H]+。
実施例２２９
Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２２３と同様にして、［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例２２３、中間体ｄ）から、そして精製のために分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）を使用して、調製した。黄色の固体（１７％）。MS (ESI): m/z = 527.2 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから２時間の反応時間を経て、調製した。無色の粘着性液体（８２％）。MS (ESI): m/z = 277.0 [M+H]+。
ｂ） ［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸から１００℃で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：５０〜０：１００）の勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製する。黄色の液体（５２％）。MS (ESI): m/z = 377.0 [M+H]+。
ｃ） （４−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｄと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０〜６０：４０）の勾配を使用して、調製した。明黄色の油状物（６３％）。MS (ESI): m/z = 379.2 [M+H]+。
実施例２３０
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＨＦ（３mL）中のＮ−（２−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１ｇ、１９３μmol、実施例２１２）の溶液に、メチル亜鉛（ＩＩ）クロリド（１９３μL、３８７μmol）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（０．６mL）及びＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（ＣＡＳ ９０５４５９−２７−０）（２．７mg、３．８７μmol）を加え、そしてこの反応混合物を、５０℃で３時間加熱した。この反応混合物を、１０％ クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．０５％ トリエチルアミン含有）（２０：８０〜６０：４０）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．０３５ｇ；３６％）。MS (ESI): m/z = 497.12 [M+H]+。
実施例２３１
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（５３％）。MS (ESI): m/z = 564.121 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマートから室温で２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（８２％）。MS (ESI): m/z = 314.130 [M+H]+。
ｂ） tert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−カルバマート
標記化合物を、実施例７２と同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から９０℃で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（８８％）。MS (ESI): m/z = 414.182 [M+H]+。
ｃ） tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イルカルバマート（実施例８５、中間体ｄ）及び３−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾール（CAS RN 130628-75-0）から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（６６％）。MS (EI): m/z = 415 [M]+。
実施例２３２及び実施例２３３
（＋）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
及び
（−）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この鏡像異性体混合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。２−プロパノール：ｎ−ヘプタン（３０：７０）の勾配を用いたChiralpak ADカラムでのキラルクロマトグラフィーにより、２種の鏡像異性体を得て、（＋）−鏡像異性体が最初に溶離した。
（＋）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド：明黄色の油状物（２８mg、４３％）。MS (ESI): m/z = 553.142 [M+H]+及び
（−）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド：明黄色の油状物（４９％）。MS (ESI): m/z = 553.142 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバマートから室温で２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物（２０８mg、８４．２％）。MS (ESI): m/z = 303.150 [M+H]+。
ｂ） tert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）カルバマート
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、tert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルカルバマート及びテトラヒドロフルフリル塩化物から７０℃で７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（３８％）。MS (ESI): m/z = 403.205 [M+H]+。
ｃ） tert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルカルバマート
標記化合物を、実施例７２と同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イルカルバマート（実施例８５、中間体ｄ）及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から９０℃で１８時間の反応時間を経て、調製した。残留物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion XL, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離する１２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（６７％）。MS (ESI): m/z = 319.146 [M+H]+。
実施例２３４
［２−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2014510723
アセトニトリル（２mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−メルカプト−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１ｇ、２２９μmol、実施例２１６、中間体ａ）の懸濁液に、tert−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（５６．５mg、２５２μmol）及びＤＩＰＥＡ（５９．２mg、８０．０μL、４５８μmol）を加えた。ＤＩＰＥＡの添加後、白色の懸濁液は、黄色の溶液に変わり、これを、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（０．１１１ｇ；８３％）。MS (ESI): m/z = 580.19 [M+H]+。
実施例２３５
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−オキセタン−３−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
２−プロパノール（１mL）中の３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．１ｇ、２２３μmol）の懸濁液に、３−ヨードオキセタン（４１．０mg、２２３μmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２．０３mg、１３．４μmol）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（４．１８mg、１３．４μmol）及びナトリウムヘキサメチルジシラザン（４０．９mg、２２３μmol）を加え、そしてこの懸濁液を、マイクロ波オーブン内、８０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この混合物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．００４ｇ；３％）。MS (ESI): m/z = 461.15 [M+H]+。
中間体
ａ） ３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸
ＴＨＦ（１０．０mL）中の３−ブロモ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１ｇ、２．０７mmol、実施例２１６、中間体ｃ）の溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（７５１mg、９２７μL、３．９９mmol）を加え、そして冷却浴を取り付けた。−７５℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M 溶液、１．３６mL、２．１７mmol）を滴下し、そしてこの褐色の混合物を、−７５℃で２時間撹拌した。この混合物に０℃で、水（０．５０mL）中の酢酸（５２７mg、５０２μL、８．７７mmol）の溶液を加え、続いて過酸化水素（水中３５％、３０２mg、２７２μL、３．１mmol）を加えた。この反応混合物を、０℃で２．２５時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：二酸化炭素（４０：６０）の均一濃度混合物を使用して、分取ＳＦＣ（Waters Viridis SFC2−エチルピリジンカラム）により精製した。明褐色の固体（０．３６３ｇ；３１％）。MS (ESI): m/z = 493.12 [M+HCOO]-.
実施例２３６
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
アセトニトリル（１mL）中のＮ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０６ｇ、１４３μmol）の懸濁液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１９．８mg、１４３μmol）及びＤＩＰＥＡ（２２．１mg、２９．９μL、１７１μmol）を加え、そしてこの明黄色の懸濁液を、室温で４５分間撹拌した。この反応混合物に、炭酸カリウム（２３．７mg、１７１μmol）を加え、そして撹拌を、室温で２．７５時間続けた。次に、この反応混合物を、還流温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。明褐色の固体（０．０４８ｇ；７０％）。MS (ESI): m/z = 479.16 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＴＨＦ（１０．０mL）中の３−ブロモ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１ｇ、２．０７mmol、実施例２１６、中間体ｃ）の溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（７５１mg、９２７μL、３．９９mmol）を加え、そして冷却浴を取り付けた。−７５℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M 溶液、１．３６mL、２．１７mmol）を滴下し、そしてこの褐色の混合物を、−７５℃で２時間撹拌した。この混合物に、０℃で、水（０．５０mL）中の酢酸（５２７mg、５０２μL、８．７７mmol）の溶液を加え、続いて過酸化水素（水中３５％、３０２mg、２７２μL、３．１mmol）を加えた。この反応混合物を、０℃で２．２５時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：二酸化炭素（４０：６０）の均一濃度混合物を使用する分取ＳＦＣ（Waters Viridis SFC2−エチルピリジンカラム）により精製した。明褐色の固体（０．１９５ｇ；２２％）。MS (ESI): m/z = 421.12 [M+H]+。
実施例２３７
３−（２−アミノ−エチルスルファニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル２−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニルチオ）エチルカルバマートから２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨｅ（１００：０〜７０：３０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（８５％）。MS (ESI): m/z = 480.14 [M+H]+。
中間体
ａ） tert−ブチル２−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）エチルカルバマート
アセトニトリル（２mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−メルカプト−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１ｇ、２２９μmol、実施例２１６、中間体ａ）の懸濁液に、tert−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（５６．５mg、２５２μmol）及びＤＩＰＥＡ（５９．２mg、８０．０μL、４５８μmol）を加えた。ＤＩＰＥＡの添加後、白色の懸濁液は、黄色の溶液に変わり、これを、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（０．１１１ｇ；８３％）。MS (ESI): m/z = 580.19 [M+H]+。
実施例２３８
３−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、３−クロロ−５−シクロプロピル安息香酸及び４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（０．１８ｇ、７７５μmol、実施例１２９、中間体）から室温で４１時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．０１２ｇ；３％）。MS (ESI): m/z = 411.13 [M+H]+。
中間体
ａ） ３−クロロ−５−シクロプロピル安息香酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、メチル３−クロロ−５−シクロプロピルベンゾアートから調製した。ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物を３，５−ジシクロプロピル−安息香酸との２：１混合物として得た。無色の固体（７６％）。
ｂ） メチル３−クロロ−５−シクロプロピルベンゾアート
ＴＨＦ（５mL）中のメチル３−クロロ−５−ヨードベンゾアート（０．５ｇ、１．６９mmol）の溶液に、シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（３．７１mL、１．８６mmol）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（２２．９mg、３３．７μmol、CAS RN 905459-27-0）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（１mL）を加え、そしてこの混濁した明褐色の溶液を、５０℃で２．２５時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flasmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得た画分（明黄色の油状物、３１５mg）を、ＴＨＦ（５mL）に溶解し、この清澄な溶液に、シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（３．７１mL、１．８６mmol）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（２２．９mg、３３．７μmol、CAS RN 905459-27-0）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（１mL）を加え、そしてこの反応混合物を、５０℃で２．２５時間加熱した。この反応混合物を、１０％ クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜４０：６０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を３，５−ジシクロプロピル−安息香酸メチルエステルを含有する明褐色の油状物として得た（０．２２５ｇ；６３％）。
実施例２３９
４−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−酪酸
Figure 2014510723
アセトニトリル（１mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−メルカプト−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０５ｇ、１１５μmol、実施例２１６、中間体ａ）の懸濁液に、４−ブロモブタン酸（３６．４mg、２１８μmol）及びＤＩＰＥＡ（２９．６mg、４０．０μL、２２９μmol）を加えた。ＤＩＰＥＡの添加後、白色の懸濁液は、明黄色の溶液に変わり、これを、室温で２４時間撹拌した後、別バッチのＤＩＰＥＡ（２９．６mg、４０．０μL、２２９μmol）を加えた（白色の懸濁液は、明黄色の溶液に変化した）。この反応混合物を、室温でさらに２０時間撹拌し、そして次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．０１ｇ；１６％）。MS (ESI): m/z = 523.13 [M+H]+。
実施例２４０
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
アセトニトリル（２mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０６ｇ、１４３μmol、実施例２３６、中間体）の懸濁液に、２−ブロモエタノール（２１．４mg、１２．１μL、１７１μmol）及び炭酸カリウム（２３．７mg、１７１μmol）を加え、そしてこの明褐色の懸濁液を、２４時間加熱還流した後、別バッチの２−ブロモエタノール（２１．４mg、１２．１μL、１７１μmol）及び炭酸カリウム（２９．６mg、２１４μmol）を加えた。さらに２０時間加熱還流した後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の泡状物（０．０２１ｇ；３１％）。MS (ESI): m/z = 465.14 [M+H]+。
実施例２４１
３−（２−アミノ−エタンスルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（２mL）及び水（０．５mL）中の３−（２−アミノエチルチオ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０６４ｇ、１３３μmol、実施例２３７）の氷冷溶液に、オキソン（２０５mg、３３４μmol）を加え、そしてこの白色の懸濁液を、室温で４．５時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flasmaster）システムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜８５：１５）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．０１６ｇ；２３％）。MS (ESI): m/z = 512.13 [M+H]+。
実施例２４２
Ｎ−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の泡状物（６５％）。MS (ESI): m/z = 491.125 [M+H]+。
中間体
［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、９０℃で１８時間の撹拌を経て、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例３６、中間体ｂ）及び２−シクロプロポキシフェニルボロン酸から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の油状物（９４％）。MS (ESI): m/z = 241.134 [M+H]+。
実施例２４３
５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ペンタン酸
Figure 2014510723
アセトニトリル（２mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−メルカプト−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１１５ｇ、２６４μmol、実施例２１６、中間体ａ）の懸濁液に、５−ブロモペンタン酸（５９．６mg、３２９μmol）及びＤＩＰＥＡ（８５．１mg、１１５μL、６５９μmol）を加えた。ＤＩＰＥＡの添加後、白色の懸濁液は、明黄色の溶液に変わり、これを、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜０：０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）によりさらに精製した。無色の固体（０．１０ｇ；７０％）。MS (ESI): m/z = 537.15 [M+H]+。
実施例２４４
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（２mL）中の［［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（８０mg、１５７μmol、実施例１８６）の溶液に、ＮａＢＨ４（１１．９mg、３１３μmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（９mg、１２％）。MS (ESI): m/z = 483.100 [M+H]+。
実施例２４５
３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2014510723
２−プロパノール（１．０mL）中の３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．１ｇ、２２３μmol、実施例２３５、中間体）の懸濁液に、tert−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（６３．２mg、２２３μmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２．０３mg、１３．４μmol、CAS RN 13374-31-7）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（４．１８mg、１３．４μmol）及びナトリウムヘキサメチルジシラザン（４０．９mg、２２３μmol）を加え、そしてこの懸濁液を、マイクロ波オーブン内、８０℃で５０分間加熱した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この生成物（明褐色の固体、０．０４８ｇ）を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．００８ｇ；６％）。MS (ESI): m/z = 560.22 [M+H]+。
実施例２４６
３−ブロモ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（実施例１２９、中間体）及び３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（CAS RN 453565-90-7）から１６時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（６０％）。MS (ESI): m/z = 501.03 [M+H]+。
実施例２４７
４−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−酪酸
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（２mL）及び水（０．５mL）中の４−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ブタン酸（０．０２７ｇ、５１．７μmol、実施例２３９）の氷冷懸濁液に、oxone（登録商標）（７９．４mg、１２９μmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で４．５時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の泡状物（０．０１２ｇ；４１％）。MS (ESI): m/z = 555.12 [M+H]+。
実施例２４８
５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ペンタン酸
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（４mL）及び水（０．５mL）中の５−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）−カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ペンタン酸（０．０８６ｇ、１６０μmol、実施例２４３）の氷冷懸濁液に、oxone（登録商標）（２４６mg、４０１μmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で４．５時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物（０．１１ｇ）を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の泡状物（０．０５ｇ；５４％）。MS (ESI): m/z = 569.13 [M+H]+。
実施例２４９
３−（アゼチジン−１−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（実施例１２９、中間体）及び３−（アゼチジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸から１６．５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ＥｔＯＡｃ（均一濃度）で溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（４３％）。MS (ESI): m/z = 524.13 [M+H]+。
中間体
ａ） ３−（アゼチジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、メチル３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートから２．２５時間の反応時間を経て、調製した。この清澄で明黄色の溶液を、ジオキサンが除去されるまで蒸発させた。残留物を、１M ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨ１に調整した。得られた懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキを、水で洗浄した。無色の固体（７６％）。MS (ESI): m/z = 308.02 [M-H]-.
ｂ） メチル３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のメチル３−（クロロスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（０．３ｇ、９９１μmol；Buttpark Ltd.）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９２mg、２６０μL、１．４９mmol）及びアゼチジン（６２．３mg、７３．５μL、１．０９mmol）を加えた。この清澄で明黄色の溶液を、室温で４時間撹拌し、そして次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。明褐色の固体（０．３１６ｇ；９８％）。MS (EI): m/z = 323 [M].
実施例２５０
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜８０：１５）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）によるさらなる精製。明黄色の泡状物（５４％）。MS(ESI):m/z=563.135[M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、４−ヨード−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−３−アミン及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から９０℃で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜８５：１５）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（９５％）。MS (ESI): m/z = 313.145 [M+H]+。
ｂ） ４−ヨード−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）カルバマートから室温で２時間の反応時間を経て、調製した。明黄色の固体（８３％）。MS (ESI): m/z = 315.010 [M+H]+。
ｃ） tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）カルバマート
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イルカルバマート（実施例８５、中間体ｄ）及び２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。残留物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（９０％）。MS (ESI): m/z = 437.046 [M+H]+。
実施例２５１
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
アセトニトリル（２mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−メルカプト−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１ｇ、２２９μmol、実施例１２９、中間体）の溶液に、３−ヨードオキセタン（５２．７mg、２８６μmol、CAS RN 26272-85-5）及びＤＩＰＥＡ（７４．０mg、１００μL、５７３μmol）を加え、そしてこの黄色の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。次に、加熱を設置し、そしてこの黄色の溶液を、還流で２．５時間撹拌した。この無色の溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（０．０５２ｇ；４６％）。MS (ESI): m/z = 493.12 [M+H]+。
実施例２５２
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＳＯ（２mL）中のＬ−プロリン（１８．４mg、１６０μmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（６．４１mg、１６０μmol）を加え、そしてこの混濁混合物を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を、３−ブロモ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（０．１ｇ、２００μmol）に加え、そして得られた懸濁液を、ヨウ化銅（Ｉ）（３０．５mg、１６０μmol）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（１６４mg、１．６mmol）で処理した。この反応混合物を、１２０℃に１９時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（０．０６５ｇ；６５％）。MS (ESI): m/z = 499.09 [M+H]+。
中間体
ａ） ３−ブロモ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（実施例１２９、中間体）及び３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（CAS RN 453565-90-7）から１６時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（６０％）。MS (ESI): m/z = 501.03 [M+H]+。
実施例２５３
Ｎ−［６−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［６−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から６４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）によりさらに精製した。無色の泡状物（５％）。MS (ESI): m/z = 501.07 [M+H]+。
中間体
ａ） ［６−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、２１時間の加熱還流を経て、６−クロロ−４−ヨード−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（ＷＯ２００６０１３０５０に従って調製した）及び５−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（８５％）。MS (ESI): m/z = 251.08 [M+H]+。
実施例２５４
３−（４−カルバモイル−ブタン−１−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、５−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ペンタン酸（実施例２４３）から６８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flasmaster）システムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜４０：６０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（８４％）。MS (ESI): m/z = 568.15 [M+H]+。
実施例２５５
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（２mL）及び水（０．５mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−イルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０４２ｇ、８５．３μmol、実施例２５１）の氷冷溶液に、oxone（登録商標）（１３１mg、２１３μmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で２．７５時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色のガム状物（０．０２１ｇ；４６％）。MS (ESI): m/z = 525.11 [M+H]+。
実施例２５６
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（実施例１２９、中間体）及び３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸から６４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ＥｔＯＡｃ（均一濃度）で溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（３４％）。MS (ESI): m/z = 554.14 [M+H]+。
中間体
ａ） ３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、メチル３−（モルホリノスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートから２．５時間の反応時間を経て、調製した。ジオキサンを蒸発させ、そして残留物を、水で希釈し、そしてｐＨを、濃ＨＣｌを使用して１に調整した。得られたオフホワイトの懸濁液を濾過し、そして水で洗浄した。無色の固体（７５％）。MS (ESI): m/z = 338.03 [M-H]-.
ｂ） メチル３−（モルホリノスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のメチル３−（クロロスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（０．３ｇ、９９１μmol、Buttpark Ltd.）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９２mg、２６０μL、１．４９mmol）及びモルホリン（８６．４mg、８６．４μL、９９１μmol）を加えた。この清澄な明黄色の溶液を、室温で１．３時間撹拌し、そして次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注いだ。層を分離し、そして水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。明褐色の固体（０．３５７ｇ；９１％）。MS (EI): m/z = 353 [M]。
実施例２５７
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＳＯ（３mL）中のＬ−プロリン（２７．８mg、２４２μmol）の溶液に、水素化ナトリウム（９．６６mg、２４２μmol、鉱油中６０％ 分散液）を加えた。この混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に、ヨウ化銅（Ｉ）（４６．０mg、２４２μmol）及びＮ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヨード−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１５０mg、３０２μmol）及びナトリウムメタンスルホナート（２４７mg、２．４２mmol）を加えた。この反応混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（１２１mg、８９．３％）。MS (ESI): m/z = 449.071 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヨード−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（実施例２３９、中間体ａ）及び３−クロロ−５−ヨード安息香酸から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜８０：１５）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（７７％）。MS (ESI): m/z = 496.991 [M+H]+。
ｂ） ３−クロロ−５−ヨード安息香酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、メチル３−クロロ−５−ヨードベンゾアートから３時間の反応時間を経て、調製した。無色の固体（１００％）。MS (ESI): m/z = 280.888 [M-H]-.
実施例２５８
Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の泡状物（８３％）。MS (ESI): m/z = 541.140 [M+H]+。
中間体
４−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例３６、中間体ｂ）及び２−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸から９０℃で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の油状物（８１％）。MS (ESI): m/z = 291.149 [M+H]+。
実施例２５９
３−（２−アゼチジン−１−イル−エチルスルファニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１６ｇ、３３３μmol、実施例２１６）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（５０．５mg、６９．６μL、５００μmol）及び塩化メタンスルホニル（３８．１mg、２５．８μL、３３３μmol）を加え、そしてこの清澄な無色の溶液を、０℃で３．７５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。中間体メシラートを、酢酸イソプロピル（２．０mL）に溶解し、アゼチジン（４１．８mg、４９．４μL、７３３μmol）で処理し、そして１６時間加熱還流した（油浴９５℃）。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．０５５ｇ；３１％）。MS (ESI): m/z = 520.17 [M+H]+。
実施例２６０
３−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、３−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−安息香酸（１１９mg、４９５μmol）及び４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（実施例１２９、中間体）から１９．５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。オフホワイトの固体（０．０８２ｇ；３６％）。MS (ESI): m/z = 455.14 [M+H]+。
中間体
ａ） ３−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−安息香酸
ＴＨＦ（１５mL）中のメチル３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾアート（１．３２ｇ、５．３１mmol）の溶液に、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（７２．１mg、１０６μmol、CAS RN 905459-27-0）、シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５M 溶液、２５．５mL、１２．７mmol）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３mL）を加え、そしてこの反応混合物を、２２時間加熱還流した後、別バッチのシクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５M 溶液、１２．７mL、６．３７mmol）を加えた。還流での撹拌を、２２時間続けた。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄した。水相のｐＨを、１に調整し、固体の塩化ナトリウムで飽和し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：二酸化炭素（４０：６０）の均一濃度混合物を使用して分取ＳＦＣ（Waters Viridis SFC2−エチルピリジンカラム）により精製した。明褐色の固体（０．１１９ｇ；９％）。MS (ESI): m/z = 239.0 [M+H]+。
ｂ） メチル３−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾアート
ＤＭＳＯ（４mL）中のＬ−プロリン（７７．７mg、６７５μmol）の溶液に、水素化ナトリウム（２７．０mg、６７５μmol、鉱油中６０％ 分散液）を加え、そしてこの混合物を、室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化銅（Ｉ）（１２８mg、６７５μmol）、メチル３−クロロ−５−ヨードベンゾアート（０．２５ｇ、８４３μmol）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（６８９mg、６．７５mmol）を加えた。この反応混合物を、密閉管内で１２０℃に加熱して、混濁した青色の溶液を得た。２時間後、この反応混合物を放冷し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして濾過した。濾液層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。明褐色の固体（０．１３５ｇ；６４％）。MS (EI): m/z = 248 [M].
実施例２６１
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−｛［２−（スルファモイルアミノ）エチル］−スルファニル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014510723
酢酸イソプロピル（２mL）中の３−（２−アミノエチルチオ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１ｇ、２０９μmol、実施例２３７）の溶液に、スルファミド（８０．２mg、８３４μmol）を加え、そしてこの混合物を、２３時間加熱還流し、その間、溶媒を蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用して分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の泡状物（０．０６７ｇ；５７％）。MS (ESI): m/z = 559.11 [M+H]+。
実施例２６２
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メタンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の３−（２−アミノエチルチオ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１２ｇ、２５０μmol、実施例２３７）及びＤＩＰＥＡ（６４．７mg、８７．４μL、５０１μmol）の氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（３５．８mg、２４．４μL、３１３μmol）を加え、そしてこの清澄な無色の溶液を、０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（０．１２１ｇ；８６％）。MS (ESI): m/z = 558.11 [M+H]+。
実施例２６３
３−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＦ（１mL）中のＮ−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４０mg、８８．８μmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４．５mg、１７８μmol）及びヨウ化メチル（１３．９mg、６．０９μL、９７．７μmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（２８mg、６８％）。MS (ESI): m/z = 465.108 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＭｅＯＨ（２mL）及びＥｔＯＡｃ（２．００mL）中のＮ−［４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２００mg、３７０μmol、実施例２５８）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％ パラジウム担持炭（３０mg、３７０μmol）を加えた。この反応物を排気し、そして水素ガスでパージした。この反応物を、Ｈ２雰囲気下、１．７barで５時間撹拌した。この反応混合物を、dicaliteを通して濾過し、そして濾液を、真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（１５０mg、９０％）。MS (ESI): m/z = 451.094 [M+H]+。
実施例２６４
Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＴＨＦ（１．５mL）中のＮ−（６−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０５５ｇ、１１０μmol、実施例２５３）の溶液に、メチル亜鉛（ＩＩ）クロリド（８２．４μL、１６５μmol）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（０．３mL）及びＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（１．４９mg、２．２μmol、CAS RN 905459-27-0）を加え、そしてこの清澄な溶液を、５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜１００：１００）の勾配を用いて溶離する５ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．０５％ トリエチルアミン含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用して分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の泡状物（０．０２２ｇ；４１％）。MS (ESI): m/z = 481.12 [M+H]+。
実施例２６５
３−（２−アゼチジン−１−イル−エタンスルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（２mL）及び水（０．５mL）中の３−（２−（アゼチジン−１−イル）エチルチオ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０５ｇ、９６．２μmol、実施例２５９）の氷冷溶液に、oxone（登録商標）（１４８mg、２４１μmol）を加え、そしてこの白色の懸濁液を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．０５％ トリエチルアミン含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用して分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．０１７ｇ；３２％）。MS (ESI): m/z = 552.16 [M+H]+。
実施例２６６
３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2014510723
ＤＭＦ（１mL）中の３−ブロモ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１ｇ、２０７μmol、実施例２１６、中間体ｃ）の溶液に、３，３−ジエトキシプロパ−１−エン（８０．８mg、９５．１μL、６２１μmol）、ｎ−トリブチルアミン（７６．７mg、９８．７μL、４１４μmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（５７．５mg、２０７μmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３９mg、６．２１μmol）を加え、そしてこの明褐色の溶液を、９０℃で２５時間撹拌した。この反応混合物を、１M ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．０５％ トリエチルアミン含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色のガム状物（０．０１５ｇ；１２％）。MS (ESI): m/z = [M+H]+。
実施例２６７
Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（６３７mg、６９％）。MS (ESI): m/z = 559.131 [M+H]+。
中間体
ａ） ４−（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例３６、中間体ｂ）及び２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニルボロン酸から９０℃で７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（７９％）。MS (ESI): m/z = 309.140 [M+H]+。
実施例２６８
３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2014510723
アセトニトリル（４mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−メルカプト−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．３５ｇ、８０２μmol、実施例２１６、中間体ａ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２５９mg、３５０μL、２．００mmol）を加えた。即座に形成された黄色の溶液を、tert−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（２８４mg、１．０mmol）で処理し、そして７５分間加熱還流した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（０．４０５ｇ；８５％）。MS (ESI): m/z = 592.19 [M+H]+。
実施例２６９
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−｛［２−（スルファモイルアミノ）エチル］−スルホニル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（２mL）及び水（０．５mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（２−（スルファモイルアミノ）エチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０５８ｇ、１０４μmol、実施例２６１）の氷冷溶液に、oxone（１６０mg、２６０μmol）を加え、そしてこの白色の懸濁液を、室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用して分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．０４７ｇ；７６％）。MS (ESI): m/z = 591.10 [M+H]+。
実施例２７０
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メタンスルホニルアミノ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（３mL）及び水（０．６mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（２−（メチルスルホンアミド）エチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１０５ｇ、１８８μmol、実施例２６２）の氷冷溶液に、oxone（登録商標）（２８９mg、４７１μmol）を加え、そしてこの白色の懸濁液を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の泡状物（０．０９４ｇ；８４％）。MS (ESI): m/z = 590.10 [M+H]+。
実施例２７１
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、３−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例１６４）及び２−ブロモエタノールから８０℃で４８時間の反応時間を経て、調製した。明黄色の油状物（１１％）。MS (ESI): m/z = 430.175 [M+H]+。
実施例２７２
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００mg、２２２μmol、実施例２６３、中間体ａ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６１．４mg、４４４μmol）及び３−ヨードオキセタン（４４．９mg、２４４μmol）を加えた。この反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（５２mg、４６％）。MS (ESI): m/z = 507.120 [M+H]+。
実施例２７３
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で７２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた褐色の油状物を、ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）によりさらに精製した。無色の泡状物（１１％）。MS (ESI): m/z = 553.141 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバマートから室温で２時間の反応時間を経て、調製した。明黄色の泡状物（９９％）。MS (ESI): m/z = 303.150 [M+H]+。
ｂ） tert−ブチル４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバマート
標記化合物を、実施例７２と同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバマート及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から９０℃で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の油状物（７９％）。MS (ESI): m/z = 403.203 [M+H]+。
ｃ） tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）カルバマート
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イルカルバマート（実施例８５、中間体ｄ）及び３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（５６７mg、３．４４mmol）から６０℃で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（８８３mg、６９．９％）。MS (ESI): m/z = 405.064 [M+H]+。
実施例２７４
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、メチル−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明赤色の泡状物（３９％）。MS (ESI): m/z = 519.081 [M+H]+。
中間体
メチル−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例３６、中間体ｂ）及び２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から９０℃で７時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（９１％）。MS (ESI): m/z = 269.090 [M+H]+。
実施例２７５
３−（アゼチジン−３−イルスルファニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル３−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニルチオ）アゼチジン−１−カルボキシラート（実施例２６８）から１．２５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の泡状物（８１％）。MS (ESI): m/z = 492.14 [M+H]+。
実施例２７６
Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から２０．５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の泡状物（２０％）。MS (ESI): m/z = 467.10 [M+H]+。
中間体
［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
アルゴン下、ＥｔＯＡｃ（１mL）及びＭｅＯＨ（１．０mL）中の６−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（０．２ｇ、７９８μmol、実施例２５３、中間体ａ）の溶液を、パラジウム担持炭（２１．２mg、１９．９μmol）で処理し、そして水素雰囲気下で（０．５bar超過気圧）４時間撹拌した。撹拌を、室温で一晩続けた。この反応混合物を、Dicaliteを通して濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かし、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。明褐色の固体（０．１６ｇ；９２％）。MS (ESI): m/z = 217.11 [M+H]+。
実施例２７７
Ｎ−［４−（２−シクロブトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００mg、２２２μmol、実施例２６３、中間体ａ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６１．４mg、４４４μmol）及びシクロブチルブロミド（３３．０mg、２４４μmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）を使用した第２精製工程により、所望の化合物を無色の泡状物として得た（３９mg、３５％）。MS (ESI): m/z = 505.141 [M+H]+。
実施例２７８
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（ＤＥ１０００８０４２に従って調製した）及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）を使用した別の精製工程により、所望の化合物を無色の泡状物（２６％）として得た。MS (ESI): m/z = 469.060 [M+H]+。
実施例２７９
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル］−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から１８時間の反応時間を経て、調製した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ＥｔＯＡｃ（均一濃度）で溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）によるさらなる精製。無色の泡状物（４１％）。MS (ESI): m/z = 534.09 [M+H]+。
中間体
メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル］−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、４−ヨード−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（実施例９８、中間体ｂ）及び２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルボロン酸から９０℃で５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物（７６％）。MS (ESI): m/z = 284.10 [M+H]+。
実施例２８０
３−（アゼチジン−３−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（６mL）及び水中の３−（アゼチジン−３−イルチオ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２５７ｇ、５２３μmol、実施例２７５）の氷冷溶液に、oxone（登録商標）（８０４mg、１．３１mmol）を加え、そして撹拌を、室温で３．５時間続けた。この反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、塩化ナトリウムで飽和し、ＥｔＯＡｃで８回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物（４３mg）を、ＭｅＯＨ：水（０．０５％ トリエチルアミン含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．１３５ｇ；４９％）。MS (ESI): m/z = 524.13 [M+H]+。
実施例２８１
３−（２−カルバモイル−エチル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、プロパン酸３−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）から１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（３８％）。MS (ESI): m/z = 476.16 [M+H]+。
中間体
３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
ＤＭＦ（４．０mL）中の３−ブロモ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．４ｇ、８２８μmol、実施例２１６、中間体ｃ）の溶液に、３，３−ジエトキシプロパ−１−エン（３２３mg、３８０μL、２．４８mmol）、ｎ−トリブチルアミン（９２１mg、１．１８mL、４．９７mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２３０mg、８２８μmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．９mg、６２．１μmol）を加え、そしてこの明褐色の溶液を、９０℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を、１M ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この粗生成物を、ジオキサン（４．０mL）及び水（４．０mL）に溶解し、そして水酸化リチウム一水和物（３４．７mg、８２８μmol）を加えた。この生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により、続いてＭＰＬＣ（Flasmaster）システムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いて溶離する１０ｇシリカゲルカラムでの第２クロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（０．１３９ｇ；３５％）。MS (ESI): m/z = 477.14 [M+H]+。
実施例２８２
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−スルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の３−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０５ｇ、９５．５μmol、実施例２８０）及びＤＩＰＥＡ（２４．７mg、３３．４μL、１９１μmol）の氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（１６．４mg、１１．２μL、１４３μmol）を加え、そして撹拌を、氷浴中で１．７５時間続けた。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（０．０４４ｇ；７６％）。MS (ESI): m/z = 602.10 [M+H]+。
実施例２８３
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（５−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）ピリジン−３−アミン（実施例２３１、中間体）及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で２３時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０：０〜０：１００：０〜０：９０：１０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）によるさらなる精製。無色の固体（８％）。MS (ESI): m/z = 564.120 [M+H]+。
実施例２８４
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ピリジン ２．５mL中の［４−（２，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（７０mg、０．２８mmol）の溶液に、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）（９０mg、０．３４mmol）及びＰＯＣｌ３（２．３mL）を２５℃で滴下し、そしてこの反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５mL）に溶解し、そして２M ＨＣｌ水溶液（５mL）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（４０mg、２９％）。MS (ESI): m/z = 501.2 [M+H]+。
中間体
［４−（２，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（３mL）及び水（１．５mL）中の（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（１００mg、０．４３mmol、実施例９８、中間体ｂ）の溶液に、２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル−ボロン酸（２３１mg、０．８５mmol）及びフッ化カリウム（５０mg、０．８５mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、アルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８mg、０．０９mmol）及びトリフェニルホスフィン（２２mg、０．０９mmol）を、この反応混合物に加え、そしてこの反応混合物を、マイクロ波オーブン内、１２０ｏＣで４５分間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の液体として得た（７５mg、７０％）。MS (ESI): m/z =251.4 [M+H]+。
実施例２８５
Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２８４と同様にして、［４−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例２２３、中間体ｄ）から、そして精製のために分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）を使用して、調製した。オフホワイトの固体（２５％）。MS (ESI): m/z = 501.2 [M+H]+。
中間体
［４−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物を、化合物２８４、中間体と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例９８、中間体）及び２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸から、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０〜６０：４０）の勾配を使用して、調製した。褐色の固体（７５％）。MS (ESI): m/z = 251.2 [M+H]+。
実施例２８６
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シアノメチル−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−アセトニトリル及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で６時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）を使用した別の精製工程により、標記化合物を無色の固体として得た（２５％）。MS (ESI): m/z = 494.055 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−アセトニトリル
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル（シアノメチル）カルバマートから室温で４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（５１％）。MS (ESI): m/z = 244.064 [M+H]+。
ｂ） tert−ブチル４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル（シアノメチル）カルバマート
標記化合物を、実施例７２と同様にして、tert−ブチルシアノメチル（４−ヨードピリジン−３−イル）カルバマート（実施例１６１、中間体ｃ）及び２−クロロフェニルボロン酸から９０℃で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の油状物（８３％）。MS (ESI): m/z = 344.116 [M+H]+。
実施例２８７
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）によるさらなる精製。無色の固体（３１％）。MS (ESI): m/z = 537.045 [M+H]+。
中間体
［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバマートから室温で４時間の反応時間を経て、調製した。明黄色の固体（３３％）。MS (ESI): m/z = 287.057 [M+H]+。
tert−ブチル４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバマート
標記化合物を、実施例７２と同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバマート（実施例８５、中間体ｃ）及び２−クロロフェニルボロン酸から９０℃で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物（９０％）。MS (ESI): m/z = 387.109 [M+H]+。
実施例２８８
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）を使用したさらなる精製工程により、所望の化合物を無色の油状物として得た（１３％）。MS (ESI): m/z = 561.052 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバマートから室温で４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０：０〜０：１００：０〜０：７５：２５）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（９１％）。MS (ESI): m/z = 331.062 [M+H]+。
ｂ） tert−ブチル４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバマート
標記化合物を、実施例７２と同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバマート（実施例１１２、中間体ｃ）及び２−クロロフェニル−ボロン酸から９０℃で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（８７％）。MS (ESI): m/z = 411.115 [M+H]+。
実施例２８９
［［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で６時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明赤色の泡状物（２５％）。MS (ESI): m/z = 527.066 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、メチル２−（tert−ブトキシカルボニル（４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）アミノ）アセタートから室温で４時間の反応時間を経て、調製した。無色の固体（９９％）。MS (ESI): m/z = 277.074 [M+H]+。
ｂ） メチル２−（tert−ブトキシカルボニル（４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）アミノ）アセタート
標記化合物を、実施例７２と同様にして、メチル２−（tert−ブトキシカルボニル（４−ヨードピリジン−３−イル）アミノ）アセタート（実施例１６５、中間体ｃ）及び２−クロロフェニルボロン酸から９０℃で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の油状物（３３％）。MS (ESI): m/z = 377.127 [M+H]+。
実施例２９０及び２９１
（−）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
及び
（＋）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）メチル］−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で６８時間の反応時間を経て、調製した。処理後に得た残留物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分をプールし、蒸発させ、そしてこの混合物を、１M ＨＣｌ水溶液 ５０mL及びＥｔＯＡｃ ５０mLに溶解し、そして層を分離した。有機層を分離し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。エタノール（０．０５％ ギ酸含有）：ｎ−ヘプタン（３０：７０）の勾配を用いるChiralpak ADカラムでのキラルクロマトグラフィーにより、２種の鏡像異性体を得、最初に（−）−鏡像異性体が溶離した。
（−）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。オフホワイトの固体（４３％）。MS (ESI): m/z = 567.156 [M+H]+及び
（＋）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。明赤色の固体（４３％）。MS (ESI): m/z = 567.157 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）メチル］−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、４−ヨード−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ピリジン−３−アミン及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から還流で３．５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）、続いてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色の油状物（１０３％）。MS (ESI): m/z = 317.167 [M+H]+。
ｂ） ４−ヨード−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）カルバマートから室温で２時間の反応時間を経て、調製した。明褐色の固体（９７％）。MS (ESI): m/z = 319.032 [M+H]+。
ｃ） tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）カルバマート
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イルカルバマート（実施例８５、中間体ｄ）及び２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから６０℃で２２時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の粘性油状物（５６％）。MS (ESI): m/z = 419.084 [M+H]+。
実施例２９２
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（１−スルファモイル−アゼチジン−３−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
酢酸イソプロピル（１mL）中の３−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０５ｇ、９５．５μmol、実施例２８０）及び硫酸ジアミド（３６．７mg、３８２μmol）の懸濁液を、１９時間加熱還流した。この反応混合物を蒸発させ、そして生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。明褐色の固体（０．０３５ｇ；６０％）。MS (ESI): m/z = 603.10 [M+H]+。
実施例２９３
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（４−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で９０時間の反応時間を経て、調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX）により精製した。無色の固体（３４％）。MS (ESI): m/z = 564.121 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、４−ヨード−Ｎ−（（４−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）ピリジン−３−アミン及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から還流で２３時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）、次にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体（８８％）。MS (ESI): m/z = 314.130 [M+H]+。
ｂ） ４−ヨード−Ｎ−（（４−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）ピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（４−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）カルバマートから室温で２時間の反応時間を経て、調製した。オフホワイトの固体（９７％）。MS (ESI): m/z = 315.995 [M+H]+。
ｃ） tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（４−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）カルバマート
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イルカルバマート（実施例８５、中間体ｄ）及び２−（クロロメチル）−４−メチルオキサゾールから２３時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物（４８％）。MS (ESI): m/z = 416.046 [M+H]+。
実施例２９４
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−オキサゾール−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オキサゾール−２−イルメチル−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で２１時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（１５７mg、４２％）。MS (ESI): m/z = 536.065 [M+H]+。
中間体
ａ） ［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−オキサゾール−２−イルメチル−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、４−ヨード−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）ピリジン−３−アミン及び２−クロロフェニルボロン酸から還流で５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）、次にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（９３％）。MS (ESI): m/z = 286.074 [M+H]+。
ｂ） ４−ヨード−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）ピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（オキサゾール−２−イルメチル）カルバマートから室温で２時間の反応時間を経て、調製した。オフホワイトの固体（９８％）。MS (ESI): m/z = 301.979 [M+H]+。
ｃ） tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（オキサゾール−２−イルメチル）カルバマート
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イルカルバマート（実施例８５、中間体ｄ）及び２−（クロロメチル）オキサゾールから室温で３時間の反応時間を経て、調製した。残留物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の油状物（９２％）。MS (ESI): m/z = 402.031 [M+H]+。
実施例２９５
Ｎ−［４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で２３時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．０５％ ギ酸含有）（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（４２％）。MS (ESI): m/z = 467.104 [M+H]+。
中間体
［４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例３６、中間体ｂ）及び３−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から還流で２４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（９６％）。MS (ESI): m/z = 217.114 [M+H]+。
実施例２９６
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、２−［［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸から４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０：０〜０：１００：０〜０：８０：２０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（６６％）。MS (ESI): m/z = 512.065 [M+H]+。
中間体
ａ） ［［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、メチル２−（Ｎ−（４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセタート（実施例２８９）から室温で２時間の反応時間を経て、調製した。オフホワイトの固体（１０１％）。MS (ESI): m/z = 513.049 [M+H]+。
実施例２９７
［［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
Figure 2014510723
ＴＨＦ（５mL）中のＮ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５０mg、０．１１mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２４mg、０．２１mmol）及びブロモ酢酸メチル（２２mg、０．１４mmol）を０℃で加え、そしてこの反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、水（５mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０mL）。合わせたＥｔＯＡｃ層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（８mg、１４％）。MS (ESI): m/z = 541.0 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から１８時間の反応時間を経て、調製した。残留物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４０：６０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色の液体（６８％）。MS (ESI): m/z = 469.2 [M+H]+。
ｂ） ４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、４−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（CAS RN 105752-11-2）及び３−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸（CAS RN 179897-94-0）から還流で１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４０：６０〜２０：８０）の勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（８４％）。MS (ESI): m/z = 219.6 [M+H]+。
実施例２９８
３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン（３７）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例２２３、中間体ｄ）から２５℃で１２時間の反応時間を経て、調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（１２mg、２０％）。MS (ESI): m/z = 587.2 [M+H]+。
中間体
ａ） （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから２時間の反応時間を経て、調製した。黄色の固体（９５％）。MS (ESI): m/z = 337.6 [M+H]+。
ｂ） （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから１２時間の反応時間を経て、調製した。得られた粗生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８５：１５）の勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の粘着性液体（６６％）。MS (ESI): m/z = 437.4 [M+H]+。
ｃ） ［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から還流で１６時間の反応時間を経て、調製した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜７０：３０）の勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の粘着性液体（８０％）。MS (ESI): m/z = 355.2 [M+H]+。
実施例２９９
（＋）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から室温で９０時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。エタノール（０．０５％ ギ酸含有）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）の勾配を用いるCiralpak ADカラムでのキラルクロマトグラフィーにより、両方の鏡像異性体を得て、所望の鏡像異性体が２番目に溶離した。無色の固体（１９％）。MS (ESI): m/z = 567.158 [M+H]+。
中間体
ａ） ４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、４−ヨード−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−アミン及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から還流で５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）、続いてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物（１０６％）。
ｂ） ４−ヨード−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバマートから室温で２時間の反応時間を経て、調製した（９６％）。MS (ESI): m/z = 319.030 [M+H]+。
ｃ） tert−ブチル４−ヨードピリジン−３−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバマート
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８５、中間体ｄ）及び３−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから２４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物（７４％）。MS (ESI): m/z = 419.083 [M+H]+。
実施例３００
Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−アミン（０．０６６ｇ、２１９μmol）及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（６６．１mg、２３０μmol、実施例２２３、中間体ｄ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６．７mg、７６．７μL、４３９μmol）を加え、そしてこの清澄な黄色の溶液を、室温で４時間撹拌した。別バッチの３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（６６．１mg、２３０μmol、実施例２２３、中間体ｄ）及びＤＩＰＥＡ（５６．７mg、７６．７μL、４３９μmol）を加え、そして撹拌を、さらに４８時間続けた。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ＥｔＯＡｃ（均一濃度）で溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）によりさらに精製した。明褐色の固体（５％）。MS (ESI): m/z = 551.06 [M+H]+。
中間体
ａ） ４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、４−ヨード−６−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−アミン及び２−クロロフェニルボロン酸から１５．５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（７１％）。MS (ESI): m/z = 301.07 [M+H]+。
ｂ） ４−ヨード−６−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、tert−ブチル４−ヨード−６−メチルピリジン−３−イル−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバマートから２．５時間の反応時間を経て、調製した。無色の固体（５８％）。MS (ESI): m/z = 316.98 [M+H]+。
ｃ） tert−ブチル４−ヨード−６−メチルピリジン−３−イル−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバマート
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、tert−ブチル４−ヨード−６−メチルピリジン−３−イルカルバマート及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（７６％）。MS (ESI): m/z = 417.03 [M+H]+。
ｄ） tert−ブチル４−ヨード−６−メチルピリジン−３−イルカルバマート
ジエチルエーテル（１５０mL）中のtert−ブチル６−メチルピリジン−３−イルカルバマート（９ｇ、４３．２mmol）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（５．２７ｇ、６．８５mL、４５．４mmol）を加え、そしてこの溶液を、−７５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M 溶液、７２．１mL、１１５mmol）を、２０分間かけて滴下した。この橙色の懸濁液を、−１４〜−２５℃の間の温度で、１．２５時間撹拌した。−７５℃に冷却した後、ジエチルエーテル（１５０mL）中のヨウ素（１６．８ｇ、６６．１mmol）の溶液を、−６８℃未満で４５分間かけて滴下した。得られた混合物を、−７５℃で３０分間撹拌した後、氷浴中で１．７５時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）に注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で２回抽出した。有機層を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲル（３０ｇ）で処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する３３０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。不純な画分を合わせ、ＭＰＬＣ（Flasmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、そして懸濁液が生じるまで蒸発させ、これを濾過し、そしてｎ−ヘプタンで洗浄した。無色の固体（２．８４ｇ；１９％）。MS (ESI): m/z = 335.1 [M+H]+。
ｅ） tert−ブチル６−メチルピリジン−３−イルカルバマート
トルエン（４５．０mL）中の６−メチルニコチン酸（４．５ｇ、３２．８mmol）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．６７ｇ、６．３mL、３６．１mmol）及びアジドリン酸ジフェニル（９．９３ｇ、７．７８mL、３６．１mmol）を加え、そしてこの懸濁液を、室温で１５分間撹拌した後、tert−ブタノール（２４．３ｇ、３０．８mL、３２８mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、８０℃に一晩加熱した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで６回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（５．０５ｇ；７３％）。MS (ESI): m/z = 209.1 [M+H]+。
実施例３０１
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，６−ジメチルピリジン−３−アミン及び３−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から１５．５時間の反応時間を経て、調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の油状物（４１％）。MS (ESI): m/z = 463.09 [M+H]+。
中間体
ａ） ４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，６−ジメチルピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から還流で１４．５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（８４％）。MS (ESI): m/z = 247.12 [M+H]+。
ｂ） （４−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン
標記化合物を、実施例８５、中間体ａと同様にして、（４−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから１．２５時間の反応時間を経て、調製した。無色の固体（９９％）。MS (ESI): m/z = 248.99 [M+H]+。
ｃ） （４−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例８５、中間体ｃと同様にして、tert−ブチル４−ヨード−６−メチルピリジン−３−イルカルバマート（実施例３００、中間体ｄ）及びヨードメタンから４時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（０．８４６ｇ；８１％）。MS (ESI): m/z = 369.04 [M+H]+。
実施例３０２
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，６−ジメチルピリジン−３−アミン（実施例３０１、中間体ａ）及び３−（モルホリノスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例２５６、中間体）から１５．５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ＥｔＯＡｃ（均一濃度）で溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の油状物（６７％）。MS (ESI): m/z = 568.15 [M+H]+。
実施例３０３
３−ブロモ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，６−ジメチルピリジン−３−アミン（実施例３０１、中間体ａ）及び３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸から２０時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（８８％）。MS (ESI): m/z = 497.05 [M+H]+。
実施例３０４
３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（実施例１２９、中間体）及び３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸から４６時間の反応時間を経て、調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。生成物含有画分をプールし、蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を、１M ＮａＯＨ水溶液で３回、そしてブラインで１回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。明褐色の固体（３％）。MS (ESI): m/z = 602.10 [M+H]+。
中間体
ａ） ３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルから３時間の反応時間を経て、調製した。無色の固体（９５％）。MS (ESI): m/z = 386.00 [M-H]-.
ｂ） ３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中のメチル３−（クロロスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１ｇ、３．３mmol、Buttpark Ltd.）及びＤＩＰＥＡ（６４１mg、８６６μL、４．９６mmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４．００mL）中のチオモルホリン１，１−ジオキシド（４４７mg、３．３mmol、CAS RN 39093-93-1）の溶液を滴下した。９０分間後、この懸濁液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flasmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜８０：２０）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（０．９９ｇ；７４％）。MS (ESI): m/z = 419.05 [M+NH4]+。
実施例３０５
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミン（実施例１２９、中間体）及び３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸から室温で９０時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（６１％）。MS (ESI): m/z = 566.136 [M+H]+。
中間体
ａ） ３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、メチル３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートから３時間の反応時間を経て、調製した。無色の固体（９９％）。MS (ESI): m/z = 350.033 [M-H]-.
ｂ） メチル３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のメチル３−（クロロスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１ｇ、１．３３mmol、Buttpark Ltd.）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．２８ｇ、１．７３mL、９．９１mmol、当量：３）及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンオキサラート（５２４mg、１．８２mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＣＨ２Ｃｌ２３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜３０：７０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（４６０mg、３８．１％）。MS (ESI): m/z = 365 [M+H]+。
実施例３０６
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−アミン（０．０８ｇ、２４７μmol、実施例１９２、中間体ａ）及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１７７mg、６１７μmol、実施例２２３、中間体ｄ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２８mg、１７２μL、９８７μmol）を加え、そしてこの清澄な溶液を、室温で１９時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（０．０７５ｇ；５２％）。MS (ESI): m/z = 575.09 [M+H]+。
実施例３０７
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（実施例２２３、中間体ｄ）から４２時間の反応時間を経て、調製した。この生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（３２％）。MS (ESI): m/z = 565.10 [M+H]+。
中間体
ａ） ４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、４−ヨード−６−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−アミン（実施例３００、中間体ｂ）及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から１６．５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（８３％）。MS (ESI): m/z = 315.11 [M+H]+。
実施例３０８
３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例７２、中間体と同様にして、ＣＨ２Ｃｌ２中、（２−メタンスルホニル−エチル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン、ＤＩＰＥＡ及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例２２３、中間体ｄ）から２５℃で１２時間の反応時間を経て、調製した。このようにして得た粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１５mg、１３％）。MS (ESI): m/z = 611.2 [M+H]+。
中間体
ａ） （２−メタンスルホニル−エチル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン（４１）
標記化合物を、実施例２９８、中間体ａと同様にして、（２−メタンスルホニル−エチル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。褐色の固体（９７％）。MS (ESI): m/z = 361.0 [M+H]+。
ｂ） （２−メタンスルホニル−エチル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例２９８、中間体ｂと同様にして、［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンから、そしてクロマトグラフィー精製のためにｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：５０〜４０：６０）の勾配を使用して、調製した。無色の粘着性固体（９６％）。MS (ESI): m/z = 461.4 [M+H]+。
実施例３０９
Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、［［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸から４時間の反応時間を経て、調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、所望の生成物を無色の粘着性固体として得た（３５％）。MS (ESI): m/z = 526.4 [M+H]+。
中間体
［［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、［［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（実施例２９７）から２５℃で３時間の反応時間を経て、調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４０％）。MS (ESI): m/z = 527.2 [M+H]+。
実施例３１０
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
アセトニトリル（２mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−メルカプト−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０９３ｇ、２０６μmol）の溶液に、３−ヨードオキセタン（５７．０mg、３１０μmol）及びＤＩＰＥＡ（６６．７mg、９０．１μL、５１６μmol）を加え、そしてこの清澄で明黄色の溶液を、２．５時間加熱還流した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（０．０５ｇ；４７％）。MS (ESI): m/z = 507.14 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−メルカプト−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（１０mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリメチルシリル）エチルチオ）ベンズアミド（０．４７７ｇ、８６６μmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M 溶液、４．５５mL、４．５５mmol）を加え、そしてこの清澄で明黄色の溶液を、室温で７５分間撹拌した。この反応混合物を、１０％ クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体（９３％）。MS (ESI): m/z = 449.10 [M+H]+。
ｂ） Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリメチルシリル）エチルチオ）ベンズアミド
ジオキサン（５．９mL）中の３−ブロモ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．５９ｇ、１．１９mmol）及び２−（トリメチルシリル）エタンチオール（１５９mg、１８７μL、１．１９mmol）の溶液を、密閉管内、アルゴン下で５分間撹拌した。この清澄で明黄色の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７．２mg、２９．７μmol、CAS RN 52409-22-0）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３４．３mg、５９．３μmol、CAS RN 161265-03-8）及びＤＩＰＥＡ（３０７mg、４１４μL、２．３７mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、１２０℃で５．５時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製した。オフホワイトの固体（０．４８３ｇ；７３％）。MS (ESI): m/z = 551.18 [M+H]+。
ｃ） ３−ブロモ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，６−ジメチルピリジン−３−アミン及び３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸から２０時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（８８％）。MS (ESI): m/z = 497.05 [M+H]+。
実施例３１１
Ｎ−シアノメチル−３−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）アセトニトリル（０．０７ｇ、２３９μmol）の溶液に、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１３７mg、４７７μmol、実施例２２３、中間体ｄ）及びＤＩＰＥＡ（１２３mg、１６７μL、９５５μmol）を加え、そしてこの清澄で黄色の溶液を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．０８５ｇ；６５％）。MS (ESI): m/z = 544.08 [M+H]+。
中間体
ａ） ２−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イルアミノ）アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のシアノメチル−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８５mg、０．４７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１mL）を０℃で加えた。この反応混合物を、２５℃で２時間撹拌し、そして次に、真空下で濃縮した。残留物を、重炭酸ナトリウム水溶液 １０mL及びＣＨ２Ｃｌ２ ２０mLに溶解し、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２１０mLで再度抽出した。合わせた有機層を、ブライン ２０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた明黄色の固体は、さらに精製せずに次の工程で使用するのに十分純粋であった（１１５mg、８３％）。LC-MS (ESI): m/z = 294.0 (M+H).
ｂ） シアノメチル−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（５mL）中の［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１９０mg、０．５４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（２４mg、０．５９mmol、鉱油中６０％分散液）を０℃で加えた。この反応混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。次に、ブロモアセトニトリル（７１mg、０．５９mmol）を、この反応混合物に加え、そしてそれを２５℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液 １０mLでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ部分を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留粗生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５〜７０：３０）の勾配を用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を明黄色の粘着性液体として得た（１８５mg、８８％）。LC-MS (ESI): m/z = 394.4 [M+H]+。
ｃ） ［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＥ ６mL中の（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．５６mmol、実施例８５、中間体ｄ）の溶液に、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（６４３mg、３．１２mmol）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．０mL）を加え、そしてこの反応混合物を、窒素で１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６mg、０．１６mmol）及びトリフェニルホスフィン（８２mg、０．３１mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで抽出した。合わせた有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜７０：３０）の勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を明黄色の粘着性液体を得た（４４０mg、８０％）。LC-MS: m/z = 355.0 [M+H]+。
実施例３１２
５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ペンタン酸
Figure 2014510723
アセトニトリル（４mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−メルカプト−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２６３ｇ、５８４μmol、実施例３１０、中間体ａ）の溶液に、５−ブロモペンタン酸（１３２mg、７３０μmol）及びＤＩＰＥＡ（１８９mg、２５５μL、１．４６mmol）を加え、そしてこの清澄で明黄色の溶液を、室温で２．２５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．１１９ｇ、７４％）。MS (ESI): m/z = 551.16 [M+H]+。
実施例３１３
Ｎ−（２−クロロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例９０と同様にして、２−クロロ−Ｎ−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から１８時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（１２％）。MS (ESI): m/z = 470.055 [M+H]+。
中間体
２−クロロ−Ｎ−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−アミン
標記化合物を、実施例７２と同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン及び２−クロロピリジン−３−イルボロン酸から９０℃で５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（８２％）。MS (EI): m/z = 219 [M]+。
実施例３１４
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（２mL）及び水（０．５mL）中のＮ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−イルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０４５ｇ、８８．８μmol、実施例３１０）の氷冷溶液に、oxone（登録商標）（１３７mg、２２２μmol）を加え、そして撹拌を、室温で２．５時間続けた。この反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、塩化ナトリウムで飽和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。明褐色の泡状物（０．０３８ｇ；７９％）。MS (ESI): m/z = 539.13 [M+H]+。
実施例３１５
［５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ペンタノイルアミノ］−酢酸
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例８４と同様にして、メチル２−（５−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−チオ）ペンタンアミド）アセタートから１．５時間の反応時間を経て、調製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の泡状物（６５％）。MS (ESI): m/z = 608.18 [M+H]+。
中間体
ａ） メチル２−（５−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ペンタンアミド）アセタート
ＤＭＦ（１mL）中の５−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ペンタン酸（０．１５ｇ、２７２μmol、実施例３１２）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６６．３mg、４０９μmol）を加え、そしてこの清澄な溶液を、室温で４５分間撹拌した後、グリシンメチルエステル塩酸塩（３７．６mg、３００μmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２０．５時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（３５．２mg、４７．６μL、２７２μmol）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（３７．６mg、３００μmol）を加えた。２３時間後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨｅ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物（０．１４２ｇ；７９％）。MS (ESI): m/z = 622.20 [M+H]+。
実施例３１６
５−（３−｛［４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ペンタン酸
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（７mL）及び水（０．５mL）中の５−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ペンタン酸（０．１１５ｇ、２０９μmol、実施例３１２）の氷冷混濁溶液に、oxone（登録商標）（３２１mg、５２２μmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、塩化ナトリウムで飽和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で１回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを使用し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．０６５ｇ；５０％）。MS (ESI): m/z = 617.11 [M+H]+。
実施例３１７
［５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ペンタノイルアミノ］−酢酸
Figure 2014510723
ＭｅＯＨ（２mL）及び水（０．５mL）中の２−（５−（３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ペンタンアミド）酢酸（０．０８ｇ、１３２μmol、実施例３１５）の氷冷溶液に、oxone（登録商標）（２０２mg、３２９μmol）を加え、そしてこの白色の懸濁液を、室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物（０．１１ｇ）を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．０６８ｇ；８０％）。MS (ESI): m/z = 640.17 [M+H]+。
実施例３１８
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−メチル−４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−（４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００mg、２１５μmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９．５mg、４３１μmol）及び３−ヨードオキセタン（４３．６mg、２３７μmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、続いて、８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（３０mg、２７％）。MS (ESI): m/z = 521.134 [M+H]+。
中間体
ａ） Ｎ−（４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（１６mL）及びＥｔＯＡｃ（１６mL）中のＮ−（４−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．６３ｇ、２．９４mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、パラジウム担持炭（１０％、２００mg、２．９４mmol）を加えた。この反応物を排気し、そして水素でパージした。この反応物を、水素雰囲気下、１．７barで５時間撹拌した。この反応混合物を、dicaliteを通して濾過した。濾液を、真空下で濃縮し、そしてこの化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（１．３６７ｇ、１００％）。MS (ESI): m/z = 465.109 [M+H]+。
ｂ） Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
標記化合物を、実施例９０と同様にして、４−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ，６−ジメチルピリジン−３−アミン及び３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．４９ｇ、５．５５mmol、実施例１１４、中間体ａ）から室温で３．５日間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜１０：９０）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体（５３％）。MS (ESI): m/z = 555.156 [M+H]+。
ｃ） ４−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ，６−ジメチルピリジン−３−アミン
標記化合物を、実施例７２、中間体ａと同様にして、（４−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例３０１、中間体ｂ）及び２−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸から９０℃で５時間の反応時間を経て、調製した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜２０：８０）の勾配を用いて溶離する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（９３％）。MS (ESI): m/z = 305.165 [M+H]+。
実施例３１９
Ｎ−カルバモイルメチル−３−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＦ（２mL）中の｛（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸（１９０mg、粗、０．３４mmol）の溶液に、ＥＤＣ（１３０mg、０．６８mmol）、ＨＯＢｔ−ＮＨ３錯体（１０３mg、０．６８mmol）及びＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（０．５７mL、３．３７mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５mL）に溶解し、そして水（２×１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た（２３mg、中間体ｃから４％）。MS (ESI): m/z = 562.0 [M+H]+。
中間体
ａ） ｛（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸
標記化合物を、実施例８４と同様にして、［｛（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルから調製し、そして更に精製しないで次の工程で使用した。褐色の固体。MS (ESI): m/z = 563.2 [M+H]+。
ｂ） ｛（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２８４と同様にして、［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例２２３、中間体ｄ）から調製した。粗生成物を、更に精製しないで次の工程で使用した。褐色の粘着性液体。MS (ESI): m/z = 577.2 [M+H]+。
ｃ） ［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２９８、中間体ｃと同様にして、（４−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸メチルエステル（実施例１７６、中間体ｂ）及び２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（CAS RN 175676-65-0）から調製した。黄色の液体（８７％）。MS (ESI): m/z = 328.4 [M+H]+。
実施例３２０
３−｛３’−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−［３，４’］ビピリジニル−２−イルオキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2014510723
ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中のtert−ブチル３−（３’−（メチルアミノ）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．１４９ｇ、４１８μmol）の溶液に、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２４０mg、８３６μmol、実施例２２３、中間体ｄ）及びＤＩＰＥＡ（２１６mg、２９２μL、１．６７mmol）を加え、そしてこの明黄色の溶液を、室温で２４時間撹拌した。別バッチの３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１６４mg、５７３μmol）及びＤＩＰＥＡ（１６２mg、２１９μL、１．２５mmol）を加え、そして撹拌を、室温で２４時間続けた。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ＥｔＯＡｃで溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製した。明黄色のガム状物（０．１０５ｇ；４１％）。MS (ESI): m/z = 607.18 [M+H]+。
中間体
ａ） tert−ブチル３−（３’−（メチルアミノ）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１mL）中のtert−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（８１．１mg、４６８μmol、Fluorochem）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中約５５％）（１８．６mg、４２６μmol）を加え、そして得られた懸濁液を、ガスの発生が停止するまで室温で３０分間撹拌した。この混濁溶液に、Ｎ−（２−クロロ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１ｇ、２１３μmol）を１度に加えた。この明褐色の反応混合物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ：水（０．１％ ギ酸含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の油状物（０．０２７ｇ；３５％）。MS (ESI): m/z = 357.19 [M+H]+。
ｂ） Ｎ−（２−クロロ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−３，４’−ビピリジン−３’−アミン（０．２ｇ、９１０μmol、実施例３１３、中間体ａ）の溶液に、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５２２mg、１．８２mmol、実施例２２３、中間体ｄ）及びＤＩＰＥＡ（４７１mg、６３６μL、３．６４mmol）を加え、そしてこの明黄色の溶液を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。この化合物を、ＭＰＬＣシステムを使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物（０．３９３ｇ；９１％）。MS (ESI): m/z = 470.06 [M+H]+。
実施例３２１
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−メチル−４−［２−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−（４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００mg、２１５μmol、実施例３１８、中間体ａ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９．５mg、４３１μmol）及びオキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート（５７．４mg、２３７μmol）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間、そして８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配を用いて溶離する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体（８７mg、７６％）。MS (ESI): m/z = 535.150 [M+H]+。
中間体
オキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中のオキセタン−３−イル−メタノール（３００mg、３．４１mmol、CAS RN 6246-06-6）の溶液に、トリエチルアミン（５１７mg、７１２μL、５．１１mmol）、ＤＭＡＰ（４１．６mg、３４１μmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（７７９mg、４．０９mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、１M ＨＣｌ水溶液 ３０mL及びＣＨ２Ｃｌ２３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２ ３０mLで２回抽出した。有機層を、ブライン ３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この化合物を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いて溶離する２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の液体（５９５mg、７２％）。
実施例３２２
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
窒素下、ＴＨＦ（４mL）中のメチル−（４−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミン（１６０mg、０．８７mmol）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．３mL、１．３mmol、ＴＨＦ中１M 溶液）を−７８℃で加え、そして得られた反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１mL）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（４８０mg、１．７４mmol、CAS RN 1271-19-8）を、この反応混合物に−７８℃で加え、そしてこの反応混合物を、２５℃でさらに１２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液 １０mLでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。この合わせた有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）により精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（１２５mg、３４％）。MS (ESI): m/z = 425.2 [M+H]+。
中間体
メチル−（４−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミン
ＤＭＥ（５mL）中の（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（２２５mg、０．９６mmol、実施例３６、中間体ｂ）の溶液に、フェニルボロン酸（２３４mg、１．９２mmol）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２mL）を加え、そしてこの反応混合物を、窒素で１５分間パージした。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２mg、０．１mmol）及びトリフェニルホスフィン（５０mg、０．１９mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、１００℃で５時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液 ３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mLに注ぎ、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ ３０mLで抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜７０：３０）の勾配を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た（１６０mg、９０％） MS (ESI): m/z = 185.0 [M+H]+。
実施例３２３
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2014510723
標記化合物を、実施例２８４と同様にして、メチル−（４−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミン（実施例３２２、中間体）及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１１４、中間体ａ）から調製した。オフホワイトの固体（３４％）。MS (ESI): m/z = 435.2 [M+H]+。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式Ｉで示される化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、そして微晶質セルロースと混合し、そしてこの混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。この顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式Ｉで示される化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、そして混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液剤は、下記の組成を有することができる：
式Ｉで示される化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射液剤用水 全量を１．０mLにするのに適切な量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式Ｉで示される化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
黄酸化鉄 １．１mg
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そしてこの混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤を、常法により製造することができる：
式Ｉで示される化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
好味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び好味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims (25)

  1. 式：
    Figure 2014510723
    ｛式中、
    Ｂ１は、ＣＲ７又はＮであり；
    Ｂ２は、ＣＲ８又はＮであり；
    Ｒ１は、
    フェニル［前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
    ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］、
    ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、
    ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］、
    ３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び
    ピペリジニル（前記ピペリジニルは、１〜４個のＣ１−７−アルキル基で置換されている）
    からなる群より選択され；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
    ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、
    Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、
    アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）アミノ及び
    ヘテロアリール
    からなる群より選択され；
    Ｒ２ａは、水素、メチル及びハロゲンからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル、
    ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
    アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
    非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリル、
    ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されている）、
    ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されている）及び
    フェニル−Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
    Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、
    Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
    Ｃ１−７−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    ヘテロシクリルスルファニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルもしくはアミノスルホニルで置換されている）、
    ヘテロシクリルスルホニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルもしくはアミノスルホニルで置換されている）、
    ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    アミノスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、アミノスルホニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    アミノ−Ｃ１−７−アルキルスルファニル、アミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル
    アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ニトロ、
    非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニルより選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリル
    からなる群より選択され；
    Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；そして
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、
    ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシ
    からなる群より選択される｝で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が、フェニル［前記フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている］である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  3. Ｒ１が、フェニル（前記フェニルは、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）である、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
  4. Ｒ１が、
    ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、
    ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている］、
    ３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び
    ピペリジニル（前記ピペリジニルは、１〜４個のＣ１−７−アルキル基で置換されている）
    からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  5. Ｒ１が、ピリジル［前記ピリジルは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヘテロシクリル−オキシ及びヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている］である、請求項１又は４記載の式Ｉで示される化合物。
  6. Ｒ２が、水素又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  7. Ｒ２ａが、水素である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  8. Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  9. Ｒ４が、水素又はハロゲンである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  10. Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、アミノ、ニトロ、ヘテロシクリル（モルホリニル又は２−オキソ−ピロリジニルより選択される）及びヘテロシクリルスルホニル（ここで、ヘテロシクリルは、オキセタニル又はモルホリニルである）からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  11. Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  12. Ｂ１が、ＣＲ７であり、そしてＢ２が、ＣＲ８であり、そしてここでＲ７が、水素又はハロゲンであり、そしてＲ８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  13. Ｒ７及びＲ８が、水素である、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
  14. Ｂ１が、Ｎであり、そしてＢ２が、ＣＲ８であり、そしてＲ８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  15. Ｂ１が、ＣＲ７であり、そしてＢ２が、Ｎであり、そしてここでＲ７が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  16. 以下：
    Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
    ２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
    ３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
    ３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−メトキシ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチルアミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−アミノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−シアノ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−イル）−ベンズアミド塩酸塩、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−オキサゾール−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（３’−メチル−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２−イソプロポキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    （２−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
    Ｎ−（３’−クロロ−２’−メトキシ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−シアノメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−｛４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（シアノ−メチル−メトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２’−クロロ−３’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（３’−メトキシ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（３’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−クロロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（３，６’−ジクロロ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−イソフタルアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル、
    ３−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−安息香酸、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（６，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−［４，４’］ビピリジニル−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ４，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３，５，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
    ３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−メトキシ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバモイルメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
    ３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ２−クロロ−６，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソニコチンアミド、
    ２，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソニコチンアミド、
    ４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ４，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    （２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    ３−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−メチル−３−モルホリン−４−イル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−シアノメチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    ３−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    ３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    ［［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
    ｛（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
    Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（２−シアノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    メチル２−（Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    メチル２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセタート、
    Ｎ−カルバモイルメチル−３−ジメチルスルファモイル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
    Ｎ−カルバモイルメチル−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    メチル２−（Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート、
    Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
    Ｎ−メチル−３−ニトロ−Ｎ−（４−ｏ−トリルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ４，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    メチル２−（Ｎ−（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート、
    メチル２−（Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）アセタート、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−オキセタン−３−イル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−オキソ−ブチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−オキソ−ブチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ［［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−エチル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（２−アミノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−プロピオン酸メチルエステル、
    ３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、
    Ｎ−シアノメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ［２−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−オキセタン−３−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（２−アミノ−エチルスルファニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    ４−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−酪酸、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（２−アミノ−エタンスルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ペンタン酸、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    ３−ブロモ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、
    ４−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−酪酸、
    ５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ペンタン酸、
    ３−（アゼチジン−１−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（４−カルバモイル−ブタン−１−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（２−アゼチジン−１−イル−エチルスルファニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−｛［２−（スルファモイルアミノ）エチル］スルファニル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メタンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（２−アゼチジン−１−イル−エタンスルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル、
    Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−｛［２−（スルファモイルアミノ）エチル］スルホニル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メタンスルホニルアミノ−エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（アゼチジン−３−イルスルファニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−シクロブトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（アゼチジン−３−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（２−カルバモイル−エチル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−スルホニル）−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（５−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シアノメチル−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ［［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（１−スルファモイル−アゼチジン−３−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（４−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−オキサゾール−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−ブロモ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−スルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ［［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−シアノメチル−３−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ペンタン酸、
    Ｎ−（２−クロロ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ［５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ペンタノイルアミノ］−酢酸、
    ５−（３−｛［４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ペンタン酸、
    ［５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ペンタノイルアミノ］−酢酸、
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−メチル−４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−３−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−｛３’−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−［３，４’］ビピリジニル−２−イルオキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−メチル−４−［２−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−ピリジン−３−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、及び
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  17. 以下：
    Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−［３，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
    Ｎ−（６−メトキシ−［２，４’］ビピリジニル−３’−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシ−３，４’−ビピリジン−３’−イル）−２，６−ビス（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ビス−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−（２−アミノ−エタンスルホニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ４−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−酪酸、
    ５−（３−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ペンタン酸、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（オキセタン−３−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    ３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、及び
    ３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  18. 請求項１で定義したとおりの式Ｉで示される化合物の製造のための方法であって、
    ａ）塩基性条件下、カップリング試薬の存在下、式ＩＩ：
    Figure 2014510723
    ［式中、Ｇは、−ＯＨ又は−Ｃｌであり、Ｂ１、Ｂ２及びＲ４〜Ｒ６は、請求項１で定義したとおりである］で示される化合物を式ＩＩＩ：
    Figure 2014510723
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、請求項１で定義したとおりである］で示されるアミンと反応させて、式Ｉ：
    Figure 2014510723
    ［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１で定義したとおりである］で示される化合物を得ること、及び必要に応じて、
    得た化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること、
    あるいは代替的に、
    ｂ）パラジウム触媒及び塩基の存在下、式ＩＶ：
    Figure 2014510723
    ［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＲ２〜Ｒ６は、請求項１で定義したとおりであり、そしてＸは、ハロゲン原子を意味する］で示される化合物を式Ｖ：
    Ｒ１−Ｂ（ＯＲ’）２ Ｖ
    ［式中、Ｒ１は、請求項１で定義したとおりであり、そしてＲ’は、水素又はピナコール又はトリメチレングリコールエステルである］で示されるボロン酸又はボロン酸エステルと反応させて、式Ｉ：
    Figure 2014510723
    ［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１で定義したとおりである］で示される化合物を得ること、及び必要に応じて、
    得た化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること、
    ｃ）パラジウム触媒及び塩基の存在下、式ＶＩ：
    Figure 2014510723
    ［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ６は、請求項１で定義したとおりであり、そしてＸ’は、ハロゲン原子を意味する］で示される化合物を式Ｖ：
    Ｒ２’−Ｂ（ＯＲ’）２ Ｖ
    ［式中、Ｒ２’は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びヘテロアリールからなる群より選択され、そしてＲ’は、水素又はピナコール又はトリメチレングリコールエステルである］で示されるボロン酸又はボロン酸エステルと反応させて、式Ｉ＊：
    Figure 2014510723
    ［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ６は、請求項１で定義したとおりであり、そしてＲ２’は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される］で示される化合物を得ること、及び必要に応じて、
    得た化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること、
    を含む、方法。
  19. 請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
  20. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  21. ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  22. 糖尿病、特にＩＩ型糖尿病又は妊娠糖尿病の処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  23. ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置、特に、糖尿病（特に２型糖尿病又は妊娠糖尿病）、空腹時血糖異常、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常症又は高脂血症、脂質障害（例えば、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロール）、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群の間の非経口栄養に関連する疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、特に、肝臓及び腎臓に関連する障害（例えば、腎障害、腎臓障害（例えば、糖尿病性腎症、急性腎傷害、急性腎疾患、腎線維症）、肝臓障害（例えば、肝炎、肝不全、急性／慢性肝炎）、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫性疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝胆汁うっ滞、腎線維症、神経性食欲不振症、神経性過食症及び神経障害（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害）を含む）を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
  24. ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
  25. 先に記載の発明。
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