BR112013022110B1 - 3-amino piridinas como agonistas de gpbari - Google Patents

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Rainer E. Martin
Ulrike Obst Sander
Sherrie Lynn Pietranico-Cole
Hans Richter
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Caterina Bissantz
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Abstract

3-amino piridinas como agonistas de gpbari esta invenção refere-se a novas 3-aminopiridinas da fórmula (i) i em que b1, b2 e r1 até r6 são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. estes compostos são agonistas de gpbari e podem ser usados como medicamentos para o tratamento de enfermidades tais como diabetes do tipo ii.

Description

Campo da Invenção
Refere-se a presente invenção a novas 3-amino piridinas que são dotadas de atividade farmacêutica, sua manufatura, composições farmacêuticas que contêm as mesmas e seu uso potencial como medicamentos.
Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula
Figure img0001
em que B1, B2 e R1 até R6 são tais como expostos adiante, ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos são moduladores ou ligantes do receptor de GPBAR. Com mais particularidade, os compostos são potentes agonistas de GPBARI e podem ser por essa razão de utilidade para o tratamento e prevenção de enfermidades metabólicas e inflamatórias, com particularidade diabetes do tipo II.
A diabetes mellitus é uma ameaça cada vez maior para a saúde humana. Por exemplo, nos Estados Unidos as estimativas atuais afirmam que cerca de 16 milhões de pessoas padecem de diabetes mellitus. A diabetes do tipo II, também conhecida como diabetes mellitus não dependente de insulina é responsável por aproximadamente 90-95% dos casos de diabetes, matando cerca de 193'000 residentes nos EUA a cada ano. A diabetes do tipo II é a sétima causa principal por todas as mortes. Nas sociedades ocidentais, a diabetes do tipo II atualmente afeta 6% da população adulta com a frequência em todo o mundo devendo crescer em 6% por ano. Muito embora existam certos traços hereditários que podem predispor indivíduos em particular no desenvolvimento de diabetes do tipo II,- a força motriz por trás do atual aumento da incidência da enfermidade é o estilo de vida 5 sedentário aumentado, dieta, e obesidade atualmente preponderante nos países desenvolvidos. Cerca de 80% dos diabéticos com diabetes do tipo II estão significativamente acima do peso. Também, um número crescente de pessoas jovens vem desenvolvendo a doença. A diabetes do tipo II é 10 atualmente reconhecida internacionalmente como uma das principais ameaças para a saúde humana no século 21.
A diabetes do tipo II manifesta-se na forma de uma incapacidade de regular adequadamente os níveis de glicose do sangue e pode ser caracterizada por um defeito 15 na secreção de insulina ou por resistência à insulina. Isto é, aqueles que padecem da diabetes do tipo II têm muito pouca insulina ou não podem usar insulina efetivamente. A resistência à insulina refere-se à incapacidade dos tecidos corpóreos reagirem apropriadamente à insulina endógena. A 20 resistência à insulina desenvolve-se por causa de múltiplos fatores, incluindo genéticos, obesidade, o aumento de idade, e ter açúcar elevado no sangue durante longos períodos de tempo. A diabetes do tipo II, por vezes chamada de início maduro, pode desenvolver-se em qualquer idade, 25 mas mais comumente torna-se evidente durante a idade adulta. Não obstante, a incidência da diabetes do tipo II nas crianças está crescendo. Nos diabéticos os níveis de glicose acumulam-se no sangue e urina causando micção excessiva, sede, fome, e problemas com gordura e metabolismo proteínico. Se deixado sem tratamento, a diabetes mellitus pode causar complicações com risco de vida, incluindo cegueira, falência renal, e enfermidade cardíaca.
A diabetes do tipo II é tratada atualmente sob vários níveis. Um primeiro nível de terapia é através de dieta e/ou exercício, seja isoladamente ou em combinação com agentes terapêuticos. Esses agentes podem incluir 5 insulina ou produtos farmacêuticos que baixam os níveis de glicose no sangue. Cerca de 49% dos indivíduos com diabetes do tipo II requerem medicamentos orais, cerca de 40% requerem injeções de insulina ou uma combinação de injeções de insulina e medicamentos orais, e 10% usam dieta e 10 exercício sozinho.
As terapias atuais incluem: secretagogos de insulina, tais como sulfoniluréias, que aumentam a produção de insulina a partir de células β pancreáticas; atuadores de diminuição de insulina, tais como metformina 15 que reduzem a produção de glicose a partir do fígado; ativadores do receptor y ativado por proliferador de peroxissoma (PPARy), tais como as tiazolidinodionas, que aumentam a ação da insulina; e os inibidores de a- glicosidase que interferem com a produção de glicose do 20 intestino. Não obstante, existem deficiências associadas com os tratamentos atualmente disponíveis. Por exemplo, sulfoniluréias e injeções de insulina podem estar associadas com episódios hipoglicêmicos e ganho de peso. Além disso, pacientes muitas vezes perdem a capacidade de 25 resposta às sulfoniluréias com o passar do tempo. A metformina e os inibidores de a-glicosidase muitas vezes conduzem a problemas gastrointestinais e os agonistas de PPARy tendem a causar ganho de peso aumentado e edema.
Os ácidos biliares (BA) são moléculas 30 anfipáticas que são sintetizadas no fígado a partir de colesterol e armazenados na vesícula biliar até a secreção para o duodeno e intestino para desempenhar uma função i I importante na solubilização e absorção da gordura dietária e vitaminas solúveis em lipídios. Aproximadamente 99% dos BA são absorvidos novamente por difusão passive e transporte ativo no íleo terminal e transportados de volta ao fígado por intermédio da veia portal (circulação enteroepática). No fígado, os BA diminuem sua própria biossíntese a partir do colesterol através da ativação do farnesoid X receptor alfa (FXRct) e pequeno parceiro heterodímero (SHP) , conduzindo à repressão transcripcional de 7ot-hidroxilase de colesterol, a etapa limitante de velocidade da biossíntese de BA a partir de colesterol.
O GPBAR1, denominado na literatura de TGR5, M-BAR ou BG37, foi recentemente identificado como um receptor acoplado à proteína G (GPCR) sensível aos BA (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). 0 GPBAR1 é um GPCR acoplado às G(alfa) e o estímulo por ligação do ligante causa ativação da ciclase de adenilil que conduz à elevação do cAMP intracelular e subsequente ativação dos caminhos de sinalização a jusante. 0 receptor humano partilha 86, 90, 82, e 83% de identidade de aminoácidos com receptor bovino, de coelho, de rato, e de camundongo, respectivamente. 0 GPBAR1 é expresso de forma abundante no trato intestinal, monócitos e macrófagos, pulmão, baço, placenta, rim e estômago (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440). Os BA induziram a internalização de receptor, produção de cAMP intracelular e ativação de quinase regulada por sinal extracelular em células HEK293 e CHO de expressão de GPBAR1.
Descobriu-se que o GPBAR1 é expresso de forma abundante em monócitos/macrófagos a partir de seres humanos e coelhos (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440), e o tratamento de BA suprimiu a produção de citoquina induzida por LPS em macrófagos alveolares de coelhos e células THP-1 humanas de expressão de GPBARI. Estes dados sugerem que os ácidos biliares podem suprimir a função dos macrófagos por meio de ativação de GPBARI. No fígado GPBARI funcional foi encontrado nas membranas de plasma das células de Kupffer, mediando a inibição da expressão de citoquinas induzida por LPS (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84), e de células endoteliais senoidais, aonde os sais biliares conduzem a um aumento no cAMP intracelular e para a ativação e expressão aumentada da sintase do óxido nítrico (NO) endotelial (Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704). Além disso, o GPBARI foi detectado em colangiocitos de fígado de rato (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84). Os ácidos biliares hidrofóbicos, tais como o ácido taurolitocólico, aumentam o cAMP nos colangiocitos sugerindo que o GPBARI pode modular a secreção de conduto e fluxo biliar. Naturalmente, a coloração de GPBARI colocalizado com o mono fosfato de adenosina cíclico regulou o regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística de canal de cloreto (CFTR) e o transportador de apreensão de sal biliar dependente de sódio apical (ASBT). Um acoplamento funcional do GPBARI à secreção de cloreto e fluxo biliar foi mostrado utilizando- se agonistas de GPBARI (Keitel et al., Hepatology 2009, 50, 861-870; Pellicciari et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 7958- 7961). Em resumo, os agonistas de GPBARI podem desencadear um mecanismo de proteção bem como medicamentoso em fígados colestáticos.
O GPBARI é expresso em linhas de células enteroendócrinas intestinais a partir de (NCI-H716) de origem humana e (STC-1, GLUTag) de murídeo (Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). O estímulo de GPBAR1 por meio de BA estimulou a produção de cAMP em células NCI-H716. Aumentos intracelulares em cAMP sugeriram que os BA podem induzir a secreção de peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1). Naturalmente, a ativação de 5 GPBAR1 por meio de BA promoveu a secreção de GLP-1 nas células STC-1 (Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390). A especificidade de Receptor foi demonstrada por experiências de interferência de RNA que revelaram que expressão reduzida de GPBAR1 resultou em 10 secreção de GLP-1 diminuída. Existe uma certeza convincente de que a GLP-1 mediada por GPBAR1 e liberação de PYY a partir das células-L intestinais estende-se in vivo. Em cólon de rato preenchido vascularmente isolado, os BA demonstraram desencadear secreção de GLP-1 (Plaisancie et 15 al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526). Na utilização de uma combinação de estudos de ganho de função e perda de função farmacológica e genética in vivo, GPBAR1 sinalização demonstrou induzir a liberação de GLP-1, conduzindo à função de fígado e pancreática aperfeiçoada e tolerância à 20 glicose em camundongos obesos (Thomas et al., Cell
Metabolism, 2009, 10, 167-177). Em seres humanos, a administração intracolênica de deoxicolato demonstrou aumentos acentuados nos níveis de plasma de GLP-1 e do PYY co-segregado (Adrian et al., Gut 1993, 34, 1219-1224). 0 GLP-1 é uma peptídeo segregado a partir de células L enteroendócrinas que demonstrou estimular a liberação de insulina de maneira dependente de glicose em seres humanos (Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304) e estudos realizados em animais experimentais demonstraram 30 que este hormônio incretínico é necessário para a homeostase de glicose normal. Além disso, o GLP-1 pode exercer diversos efeitos benéficos na diabetes e obesidade, incluindo 1) destinação de glicose aumentada, 2) supressão na produção de glicose, 3) esvaziamento gástrico reduzido, 4) redução na ingestão de alimento e 5) perda de peso. Mais recentemente, muita pesquisa focalizou-se no uso de GLP-1 no tratamento de condições e distúrbios tais como diabetes mellitus, estresse, obesidade, controle de apetite e saciedade, doença de Alzheimer, inflamação, e doenças do sistema nervoso central (vide, por exemplo, Bojanowska et al., Med. Sei. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al. ,
Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; e Meier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117). Não obstante, o uso de um peptídeo no tratamento clínico é limitado devido à dificuldade de administração, e estabilidade in vivo. Por essa razão, uma pequena molécula que ou imite os efeitos do GLP-1 diretamente, ou aumente a secreção de GLP- 1, pode ser de utilidade no tratamento da variedade de condições ou distúrbios descritos anteriormente, ou seja, diabetes mellitus.
O PYY é co-segregado com GLP-1 a partir das células-L intestinais em seguida a uma refeição. Um produto de divagem de dipeptidil peptidase-IV (DPP4) para o PYY é compreendido por PYY[3-36] (Eberlein et al., Peptides 1989, 10, 797-803; Grandt et al., Regul. Pept. 1994, 51, 151-159). Este fragmento constitui aproximadamente 40% da imuno-reatividade semelhante a PYY total em seres humanos e extratos intestinais caninos e cerca de 36% da imuno-reatividade de plasma total de PYY em um estado de jejum para um pouco mais de 50% em seguida a uma refeição. O PYY[3-36] é declaradamente um ligante seletivo nos receptores Y2 e Y5. A administração periférica de PYY reduz declaradamente a secreção de ácido gástrico, mobilidade gástrica, secreção pancreática exócrina (Yoshinaga et al., Am. J. Physiol. 1992, 263, G695-701), contração da vesicular biliar e motilidade intestinal (Savage et al., Gut 1987, 28, 166-170). Foi demonstrado que a injeção intra-arqueada (IC) ou intraperitoneal (IP) de PYY3-36 reduziu a alimentação em ratos e, na forma de um tratamento crônico, reduziu o ganho de peso corpóreo. A infusão intra-venosa(IV) (0,8 pmol/kg/min.) durante 90 min. de PYY3-36 reduziu a ingestão de alimento em pacientes humanos obesos e normais em 33% durante 24 horas. Estas descobertas sugerem que o sistema PYY pode ser um alvo terapêutico para o tratamento de obesidade (Bloom et. al., Nature 2002, 418, 650-654).
Além disso, a ativação de GPBARI pode ser benéfica para o tratamento de obesidade e síndrome metabólica. Camundongos alimentados em uma dieta rica em gordura (HFD) contendo 0,5% de ácido cólico ganharam menos peso do que camundongos de controle em HFD somente independente de ingestão de alimento (Watanabe et al. , Nature 2006, 439, 484-489). Estes efeitos foram independentes de FXR-alfa, e são suscetíveis de resultar na ligação de BA ao GPBARI. 0 mecanismo mediado por ARI de menos peso ganho por GPB proposto conduz à indução subsequente da enzima tipo 2 (D2) de ativação de tireoide dependente de cAMP que converte o 13 inativo em T4 ativo, resultando no estímulo do receptor de hormônio de tireoide e promovendo o gasto de energia. Camundongos deficientes no gene D2 gene foram resistentes à perda de peso induzida por ácido cólico. Tanto em roedores quanto em seres humanos, os tecidos termogenicamente mais importantes (o tecido adiposo marrom e músculo esquelético) são especificamente visados por este mecanismo porque eles co-expressam D2 e GPBARI. O caminho de sinalização BA-GPBARl-cAMP-D2 constitui, por essa razão, um mecanismo crucial para a homeostase de energia de sintonia fina que pode ser visado para aperfeiçoar o controle metabólico.
Constitui, por essa razão, um objetivo da presente invenção proporcionar agonistas de GPBAR1 seletivos, atuantes diretamente. Esses agonistas são de utilidade como substâncias terapeuticamente ativas, com particularidade no tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a ativação de GPBAR1.
Os novos compostos da presente invenção superam os compostos conhecidos na técnica, na medida em que eles são pequenas moléculas e ligam-se muito eficientemente e ativam seletivamente o GPBAR1. É de se esperar que eles sejam dotados de um potencial terapêutico aumentado em comparação com os compostos já conhecidos na técnica e podem ser usados para o tratamento de diabetes, obesidade, síndrome metabólica, hipercolesterolemia, dislipidemia e uma ampla gama de enfermidades inflamatórias agudas e crônicas.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se às 3-aminopiridinas da fórmula
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em que B1 é CR7 ou N; B2 é CR8 ou N; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de fenila, sendo o dito fenila não substituído ou substituído com um, dois, ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci-7-alquila, Ci_?- cicloalquila, halogênio, hidroxila, C17-alcoxila, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio-Ci_7-alcoxila, cicloalquila-oxila, cicloalquila-Ci_7-alcoxila, ciano, ciano-Ci-7-alcoxila, carboxila, carboxila-Ci_7-aIquila, Ci-7- alcoxicarbonila, hidroxila-Ci_7-alquila, hidroxila-Ci~7- alcoxila, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila, carboxila-Ci_7- alcoxila, Ci_7-alcoxicarbonila-Ci_7-alcoxila, amino, Ci_7- alquilamino, di-Ci-7-alquilamino, fenila-Ci_7-alcoxila, heterociclila-oxila e heterociclila-Ci_7-alcoxila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci_7- alcoxicarbonila, heteroarila, sendo o dito heteroarila não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7- alquila, Ci-7-cicloalquila, halogênio, hidroxila, Ci_7- alcoxila, halogênio-Ci-7-alguila, halogênio-C; .7-alcoxila, cicloalquila-oxila, cicloalquila-Ci_7-alcoxila, heterociclila-oxila e heterociclila-Ci_7-alcoxila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci_7- alcoxicarbonila, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, e piperidinila, sendo o dito piperidinila substituído com de um até quatro grupos Ci_7-alquila; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alqui 1 a , halogênio-Ci_7- alcoxila, ciano, Ci-7-alcoxila, amino, Ci_7-alquilamino, di-Ci_7- alquilamino, aminocarbonila, Ci^7-alquilaminocarbonila, di-Ci-7- alquilaminocarbonila, hidroxila-Ci-7-alquila - (Ci_7-alquila ) amino, Ci_7- alcoxila-Ci-7-alquila - (C^-alqui la ) amino, e heteroarila; R2α é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, metila e halogênio; R e selecionado a partir do grupo que consiste de Ci-7-alquila, halogênio~Ci_7-alquila, hidroxila-Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila, Ci_7-alqlquilcarbonila-Ci_7- alquila, carboxila-Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxicarbonila-Ci_7- alquila, ciano-Ci_7-alquila, aminocarbonila-Ci-7-alqui la, Ci_7- alquilaminocarboni-Ci-7-alquila, di-Ci-7-alquilaminocarbonil-Ci-7-alquila, Ci_7- alquilsulfonil-Ci_7-alquila, C3-7-cicloalquila, C3_7-cicloalquila-Ci_7-alquila, heterociclila não substituído ou heterociclila substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo, hidroxila e Ci_7-alquila, heterociclila-Ci_7-alquila, em que heterociclila é não substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo e Cr7-alquila, heteroarila-Ci-7-alquila, em que heteroarila é não substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo e Cj_7-alquila e fenila-Ci_7-alcoxicarbonilaamino-Ci_7-alqui la; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, Ci_7-alquila e Ci_7- alcoxila; R5 e R6 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, Ci_7-cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci_7- alquila, halogênio-Ci-7-alcoxila, hidroxila, hidroxila-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, ciano, carboxila, Ci_7- alcoxicarbonila, Ci_7-alcoxicarbonila-Cj._7-alquila, hidroxila-Ci_7-alcoxila, Ci_7-alcoxila-Ci_7-alcoxila, Ci-7-alquilsulf anila, hidroxila-Ci_7-alquilsulf anila, Ci_7- alcoxila-Ci_7-alquilsulf anila, C]_7-alquil sulfonila, hidroxila-Ci_7-alquil sulfonila, C:_ 7-alcoxila-Ci_7-alquil sulfonila, carboxila-Ci_7-alquilsulf anila, carboxila-Ci_7-alquil sulfonila, Ci_7-alcoxicarbonila-Ci_7-alquilsulf anila, Ci_7- alcoxicarbonila-Ci_7-alquil sulfonila, Ci_7-alcoxicarbonilaamino-Ci-7-alquilsulf anila, carboxila-Ci_7-alqui la-aminocarbonil-Ci-7-alquilsulf anila, carboxila-Ci_7-alqui la-aminocarbonil-Ci_7-a Iqui 1 sulfonila, heterociclilasulfanila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci_7-alcoxicarbonila, oxo, Ci-7-alquil sulfonila ou aminossulfonila, heterociclila sulfonila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci_7-alcoxicarbonila, oxo, Ci-7-alquil sulfonila ou aminodsulfonila, heterociclila-Ci_7-alquil sulf anila, heterociclila-Ci_7- alquil sulfonila, aminosulfonila, Ci_7-alquilaminosulfonila, di-(Ci_7-alquil) - aminosulfonila, Ci-7-alquilsulfonilamino-Ci-7-alquil sulf anila, Ci_7-alquil sulfonila amino-Ci_7-alquil sulfonila, aminosulfonilamino-Ci_7-alquilsulfanila, aminosulfonilamino- Ci-7-alquil sulfonila, amino-Ci-7-alquilsulfanila, amino-Ci_7-alquil sulfonila, aminocarbonil-Ci-7-alquila, aminocarbonil-Ci_7-alqui 1 sulfonila amino, Ci_7-alquilamino, di-(Ci_7-alquila )-amino, hidroxila- Ci^7-alquilamino, nitro, heterociclila não substituído ou heterociclila substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo, Ci-7-alquila e Ci_7-alcoxicarbonila; R7 é hidrogênio ou halogênio; e R e selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila e Ci-7-alcoxila; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção também se relaciona com processos adequados para a manufatura de compostos da fórmula I.
A invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como foi descrito anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção consiste no uso de compostos da fórmula I como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento de enfermidades que estão associadas com a modulação de atividade de GPBAR1. Desta forma, a invenção refere-se potencialmente a um método para o tratamento de a enfermidade associada com a modulação da atividade da GPBAR1 tais como, por exemplo, diabetes, com particularidade diabetes do tipo II ou diabetes gestacional.
Descrição Detalhada da Invenção
A não ser que de outro modo indicado, as definições seguintes são estabelecidas para ilustrar e definir o significado e escopo dos vários termos usados para descrever a invenção.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo de particular interesse. Com mais particularidade, halogênio refere-se a flúor e cloro.
O termo "alquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalente ramificado ou de cadeia normal de um até vinte átomos de carbono, com particularidade de um até dezesseis átomos de carbono, com maior particularidade de um até dez átomos de carbono. O termo "Ci_io-alquila" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalente ramificado ou de cadeia normal de um até dez átomos de carbono, tais como por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, sec-butila, terc-butila, pentila, 1,1,3,3- tetrametil-butila e assemelhados. Grupos de alquila inferior tais como descritos adiante também são grupos alquila preferidos.
O termo "alquila inferior" ou "C1_7-alquila", isoladamente ou em combinação, significa um grupo alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1 até 7 átomos de carbono, em particular um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 até 6 átomos de carbono e com mais particularidade um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila Ci-7 de cadeia normal e ramificada são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc.-butila, os petilas isoméricos, os hexilas isoméricos e os heptilas isoméricos, em particular metila e etila.
O termo "cicloalquila" ou "C3_7-cicloalquila" indica um grupo carbocíclico saturado que contém desde 3 até 7 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila, com mais particularidade ciclopropila.
O termo "cicloalquilalquila inferior" ou "C3_7- cicloalquila-Ci-7-alquila" refere-se aos grupos alquila inferiores tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo cicloalquila. Entre os grupos cicloalquilalquila inferior de interesse particular situa- se o ciclopropilmetila.
O termo "cicloalquila-oxila" ou "C3_7- cicloalquila-oxila" refere-se ao grupo Rc-O-, em que Rc é compreendido por cicloalquila e o termo "cicloalquila" tem o significado previamente determinado. Exemplos de grupos cicloalquila-oxila inferior são ciclopropiloxila ou ciclobutiloxila.
O termo "alcoxila inferior" ou "C,. 7-aLcoxila" refere-se ao grupo R'-O-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado previamente determinado. Exemplos de grupos alcoxila inferior são metóxila, etóxila, n-propóxila, isopropóxila, n-butóxila, isobutóxila, sec-butóxila e terc-butóxila, em particular metóxila.
O termo "cicloalquilalcoxila inferior" ou "C3_7- cicloalquila-Ci_7-alcoxila" refere-se a grupos alcoxila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo cicloalquila. Entre os grupos cicloalquilalquila inferior de particular interesse situa- se o ciclopropilmetila.
O termo "alcoxialquila inferior" ou "Ci_7- alcoxila-Ci_7-alquila" refere-se aos grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo alcoxila inferior. Entre os grupos alcoxialquila inferior de particular interesse estão situados o metóximetila e 2-metóxietila.
O termo "alcoxialcoxila inferior" ou "Ci_7- alcoxila-Ci_7-alcoxila" refere-se a grupos alcoxila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxila inferior é substituído por outro grupo alcoxila inferior. Entre os grupos alcoxialcoxila de particular interesse estão 2- metóxietóxila e 3-metóxipropóxila. O termo hidroxila significa o grupo -OH.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hidroxila- Ci-7-alquila" refere-se aos grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo hidroxila. Entre os grupos hidroxialquila inferior de particular interesse estão hiydroximetil ou hidroxietil.
"Hidroxiaicoxila inferior" ou "hidroxila-Ci_7- alcoxila" refere-se a grupos alcoxila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxila inferior é substituído por um grupo hidroxila. Entre os grupos hidroxialquila inferior de particular interesse estão hidroxietóxila ou hidroxipropóxila.
O termo "halogênio alquila inferior" ou "halogênio-Ci-7-alquila" refere-se aos grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, com particularidade flúor ou cloro, com maior particularidade flúor. Entre os grupos halogênio alquila inferior de particular interesse estão trifluorometila, difluorometila, trifluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluoro metila e cloro metila, com trifluorometila ou difluorometila sendo de interesse especial.
O termo "halogênio alcoxila inferior" ou "halogênio-Ci_7-alcoxila" refere-se aos grupos alcoxila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxila inferior é substituído por um átomo de halogênio, com particularidade flúor ou cloro, com maior particularidade flúor. Entre os grupos halogênio alcoxila inferior de particular interesse estão trifluorometóxila, difluorometóxila, fluormetóxila e clorometóxila, com maior particularidade trifluorometóxila.
O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN. O termo "cianoalquila inferior" ou "ciano-Ci_7- alquila" refere-se aos grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo ciano. Um grupo cianoalquila de particular interesse é compreendido por cianometila. 0 termo "cianoalcoxila inferior" ou "ciano-Ci_7-alcoxila" refere-se a um grupo alcoxila inferior tal como definido anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxila inferior é substituído por um grupo ciano.
O termo "carboxila" significa o grupo -COOH. O termo "carboxilalquila inferior" ou "carboxila- Ci_7-alquila" refere-se aos grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo carboxila. Entre os grupos carboxilalquila inferior de particular interesse estão carboxilmetila (-CH2-COOH) e carboxiletil (-CH2-CH2-COOH) .
"Carboxilalcoxila inferior" ou "carboxila-Ci_7- alcoxila" refere-se a um grupo alcoxila inferior tal como definido anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxila inferior é substituído por um grupo carboxila. Entre os grupos carboxilalcoxila inferior de particular interesse estão carboxilametóxila (-O-CH2- COOH) e carboxiletóxila (-O-CH2-CH2“COOH) .
O termo "alcoxicarbonila inferior" ou "Ci_7- alcoxicarbonila" refere-se ao grupo -COOR, em que R é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado previamente determinado. Grupos alcoxicarbonila inferior de particular interesse são metóxicarbonila ou etóxicarbonila.
0 termo "alcoxicarbonilalquila inferior" ou "Ci_7- alcoxicarbonila-Ci_7-alquila" significa um grupo alquila inferior tal como definido anteriormente em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por Ci_7-alcoxicarbonila. Um grupo alcoxicarbonilalquila inferior de particular interesse é- CH2-COOCH3.
O termo "alcoxicarbonilalcoxila inferior" ou "Cj._ 7-alcoxicarbonila-Ci-7-alcoxila" significa um grupo alcoxila inferior tal como definido anteriormente em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxila inferior é substituído por Ci_7-alcoxicarbonila. Um exemplo para um grupo alcoxicarbonila alcoxila inferior é compreendido por -O-CH2-COOCH3.
O termo "alquilsulf anila inferior" ou "Ci-7- alquilsulfanila" significa o grupo-S-R, em que R é um grupo alquila inferior tal como definido anteriormente. Um alquilsulfanila inferior de particular interesse é compreendido por metilsulfanila.
O termo "hidroxialquilsulfanila inferior" ou "hidroxila- Ci_7-alquilsulfanila" refere-se aos grupos alquilsulfanila inferior grupos tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfanila inferior é substituído por um grupo hidroxila. Entre os grupos hidroxialquil sulfanila inferior de particular interesse estão hidroxietil sulfanila.
O termo "alcoxialquila sulfanila inferior" ou "Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquilsulf anila" refere-se aos grupos alquila sulfanila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfanila inferior é substituído por um grupo alcoxila. Entre os grupos alcoxialquila sulfanila inferior de interesse particular encontra-se o metóxietilsulfanila.
O termo "carboxilalquilsulfanila" ou "carboxila- Ci-7-alquilsulfanila" refere-se a grupos alquila sulfanila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfanila inferior é substituído por um grupo carboxila. Entre os grupos carboxila-alquil sulfanila inferior de interesse particular estão -S-(CH2) 3-COOH ou -S-(CH2) 4-COOH.
O termo "alcoxicarbonilalquila sulfanila inferior" ou "Ci_7-alcoxicarbonila-Ci_7-alquilsulf anila" refere-se aos grupos alquil sulfanila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil sulfanila inferior é substituído por um grupo alcoxicarbonila inferior. Entre os grupos alcoxicarbonila-alquil sulfanila inferior de interesse particular encontra-se -S-(CH2) 2-COOCH3.
O termo "alcoxicarbonil aminoalquila sulfanila inferior" ou "C1_7-alcoxicarbonil amino-Ci_7-alquilsulfanila" refere-se aos grupos alquila sulfanila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfanila inferior é substituído por um grupo alcoxicarbonila amino inferior.
Entre os grupos de alcoxicarbonilamino-alquila sulfanila inferior de interesse particular encontra-se o grupo -S- (CH2)2-NH-COOC(CH3)3.
O termo "carboxila alquila-aminocarbonil-alquil sulfanila inferior" ou "carboxila-Ci_7-alquila- aminocarbonil-Ci_7-alquilsulfanila" refere-se aos grupos alquila sulfanila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfanila inferior é substituído por um grupo carboxila alquila-aminocarbonila. Entre os grupos carboxilaalquila-aminocarbonil- alquilsulfanila nferior de interesse particular encontra-se o grupo -S-(CH2)4-CO-NH-CH2-COOH. O termo "aminossulfanila" refere-se ao grupo -S- NH2.
O termo "aminoalquilsulfanila inferior" ou "amino-Ci_7-alquilsulfanila" refere-se aos grupos alquila sulfanila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfanila inferior é substituído por um grupo amino. Entre os grupos aminoalquilsulfanila inferior de interesse particular encontra-se o -S-(CH2 ) 2-NH2.
O termo "alquila sulfonilamino-alquilsulfanil inferior" ou "Ci_7-alquil-sulf onilamino-Ci_7-alquilsulf anil" refere-se aos grupos alquila sulfanil inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfanil inferior é substituído por um grupo alquila sulfonilamino inferior. Entre os grupos alquila sulfonilamino-alquilsulfanil inferior de particular interesse encontra-se o -S-(CH2) 2-NH-SO2-CH3.
O termo "aminosulfonilamino-alquila sulfanil inferior" ou "aminosulfonilamino-Ci_7-alquilsulfanil" refere-se aos grupos alquila sulfanil inferior tais como definidos anteriormente em que peio menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfanil inferior é substituído por um grupo amino sulfonilamino. Entre os grupos aminosulfonilamino-alquilsulfanil inferior de particular interesse encontra-se o grupo -S-(CH2) 2-NH-SO2-NH2.
O termo "heterociclila alquilsulfanila inferior" ou "heterociclila-Ci-7-alquilsulfanila" refere-se aos grupos alquila sulfanil inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfanila inferior é substituído por um grupo heterociclila tal como se encontra definido mais adiante. Entre os grupos heterociclila alquilsulfanila inferior de particular interesse encontra-se azetidinil-etilsulfanila.
O termo "alquila sulfonila inferior" ou "C!_7- alquilsulfonila" significa o grupo-S(0)2-R, em que R é compreendido por um grupo alquila inferior tal como definidos anteriormente. Um grupo alquila sulfonila inferior de particular interesse é compreendido por meti1sulfonila.
O termo "alquila sulfonilalquila inferior" ou "Ci_7-alquilsulfonil-Ci_7-alquila" significa um grupo alquila inferior tal como definido anteriormente em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por Ci_7-alquilsulf onila. Um grupo alquila sulfonil alquila inferior preferido é compreendido por - (CH2)2-S(O)2-CH3.
O termo "hidroxi alquilsulfonila inferior" ou "hidroxila- Ci_7-alquilsulfonila" refere-se aos grupos alquila sulfonil inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfonil inferior é substituído por um grupo hidroxila. Entre os grupos hidroxialquila sulfonila inferior de particular interesse encontra-se hidroxietilsulfonila.
O termo "alcoxialquilasulfonila inferior" ou "Ci_ 7-alcoxila-Ci_7-alquilsulfonila" refere-se aos grupos alquila sulfonil inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfonila inferior é substituído por um grupo alcoxila. Entre os grupos alcoxialquila sulfonila inferior de particular interesse encontra-se o metóxietilsulfonila.
O termo "carboxila alquilsulfonila" ou "carboxila-Ci-7-alquilsulfonila" refere-se aos grupos alquila sulfonila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfonila inferior é substituído por um grupo carboxila. Entre os grupos carboxila-alquilsulfonila inferior de particular interesse encontram-se -S (O) 2-(CH2) 3- COOH ou -S(O)2-(CH2)4-COOH.
O termo "alcoxicarbonila alquilsulfonila inferior" ou "Ci_7-alcoxicarbonila-Ci_7-alquil-sulf onila" refere-se aos grupos alquila sulfonila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfonil inferior é substituído por um grupo alcoxicarbonila inferior. Entre os grupos alcoxicarbonila-alquilsulfonila inferior de particular interesse encontra-se -S (O) 2-(CH2) 2-COOCH3.
O termo "aminocarbonil-alquilsulfonila inferior" ou "aminocarbonil-Ci-7-alquilsulfonila" refere-se aos grupos alquila sulfonila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfonil inferior é substituído por um grupo aminocarbonila. Entre os grupos aminocarbonil- alquilsulf onila inferior de particular interesse encontra- se o grupo -S(O)2-(CH2)4-CO-NH2.
O termo "alquila sulfonilamino-alquilsulfonil inferior" ou "Ci_7-alquil-sulf onilamino-Cj.-7-alquilsulfonila" refere-se aos grupos alquila sulfonil inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfonila inferior é substituído por um grupo alquila sulfonilamino inferior. Entre os grupos alquila sulfonilamino-alquilsulfonila inferior de particular interesse encontra-se o grupo -SO2- (CH2)2-NH-SO2-CH3.
O termo "aminossulfonilamino-alquilsulfonila inferior" ou "aminossulf onilamino-C । ..7-a 1 quilsulf onila" refere-se aos grupos alquila sulfonila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfonila inferior é substituído por um grupo aminosulfonilamino. Entre os grupos aminossulfonilamino-alquilsulfonila inferior de particular interesse encontra-se o grupo -SO2-(CH2) 2-NH-SO2- NH2.
O termo "heterociclila alquilsulfonila inferior" ou "heterociclila-Ci-7-alquilsulfonila" refere-se aos grupos alquila sulfonila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfonila inferior é substituído por um grupo heterociclila tal como se encontra definido mais adiante. Entre os grupos heterociclila alquilsulfonil inferior de particular interesse encontra-se azetidinil- etilsulfonila.
O termo "carboxila alquil-aminocarbonil-alquil sulfonila inferior" ou "carboxila-Ci„7-alquil-aminocarbonil- Ci_7-alquilsulfonila" refere-se aos grupos alquila sulfonila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfonila inferior é substituído por um grupo carboxila I li alquil-aminocarbonila inferior. Entre os grupos carboxila alquil-aminocarbonil-alquilsulfonila inferior de particular interesse encontra-se o grupo -S(0) 2-(CH2) 4-CO-NH-CH2-COOH. O termo "aminossulfonila" significa o grupo S(O)2-NH2.
O termo "alquilamino sulfonila inferior" ou "Cj._7- alquilamino sulfonila" define o grupo -S(O)2-NH-R, em que R é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o siginificado apresentado anteriormente. Um exemplo de um grupo alquilamino sulfonila inferior é compreendido por metilamino sulfonila.
O termo "alquilamino sulfonila di-inferior" ou "di-Ci-7-alquilaminosulfonila" define o grupo -S(O)2-NRR' , em que R e R' são grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente. Um exemplo de um grupo alquilaminossulfonil di-inferior é dimetilamino sulfonila.
O termo "aminoalquil sulfonila" ou "amino-Ci-y- alquilsulfonila" refere-se aos grupos alquila sulfonila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila sulfonila inferior é substituído por um grupo amino. Entre os grupos aminoalquilsulfonilq inferior de particular interesse encontra-se -S(O)2-(CH2)2-NH2.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2. O termo "Ci.?- alquilamino" significa um grupo -NHR, em que R é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado previamente determinado. 0 termo "di-Ci-7-alquilamino" significa um grupo -NRR' , em que R e R' são grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente.
O termo "Ci-7-alcoxila-Ci_7-alquil-Ci_7-alquilamino" refere-se a um grupo -NRR", em que. R é um grupo alquila inferior tal como definido anteriormente e R" é um grupo alcoxialquila inferior tal como se encontra definido neste contexto.
O termo "Ci_7-hidroxialquil-Ci_7-alquilamino" refere-se a um grupo -NRR", em que R is a grupo alquila inferior tais como definidos anteriormente e R" é um grupo 5 hidroxialquila inferior tal como se encontra definido neste contexto.
O termo "alquil carbonila inferior" ou "Ci_7- alquilcarbonila" define o grupo-CO-R, em que R é alquila inferior e o termo "alquila inferior" é dotado do 10 significado anteriormente indicado. Um grupo alquila carbonila inferior de particular interesse é acetil.
O termo "alquila carbonilalquila inferior" ou "Ci_7-alquilcarbonil-Ci_7-alquila" refere-se aos grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente em que 15 pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo alquila carbonila inferior. O termo "aminocarbonila" refere-se ao grupo -CO- NH2.
O termo "aminocarbonilalquila inferior" ou "aminocarbonil-Ci_7-alquila" significa os grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por aminocarbonila. Um grupo 25 aminocarbonilalquila inferior de particular interesse é compreendido por-CH2-CONH2.
O termo "alquilamino carbonila inferior" ou "Ci_7- alquil-aminocarbonila" refere-se a um grupo -CONH-R14, em que R14 é alquila inferior tal como se encontra definido 30 neste contexto anteriormente.
O termo "alquilaminocarbonilalquila inferior" ou "Ci-7-alquil-aminocarbonil-Ci_7-alquila" significa um grupo alquila inferior tal como definido anteriormente em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por alquilaminocarbonila inferior. Um grupo alquilaminocarbonil alquila inferior típico é dotado, por exemplo, da fórmula-CH2-CONHR, em que R é alquila inferior. 0 termo "di-Ci-7-alquil-aminocarbonil-Ci_7-alquila" refere-se a um grupo alquila inferior tal como definido anteriormente em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído pelo grupo di-Ci_7-alquil- aminocarbonila da fórmula -CO-NRR' , em que R e R' são compreendidos por grupos alquila inferior.
O termo "di-Ci-7-alquil-aminocarbonila" refere-se a um grupo -CONR14R15, em que R14 e R15 são alquila inferior tal como se encontra definido neste contexto anteriormente. O termo "feniloxila" refere-se ao grupo -O-Ph em que Ph é fenila.
O termo "fenilalquila inferior" ou "f enil-Ci_7- alquila" significa grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo fenila opcionalmente substituído. Um exemplo é compreendido por benzil.
O termo "fenilalcoxila inferior" ou "fenil-Ci_7- alcoxila" significa um grupo alcoxila inferior tal como definido anteriormente em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxila inferior é substituído por um grupo fenila opcionalmente substituído. Um exemplo para um grupo "fenil-Ci_7-alcoxila" é compreendido por benziloxila.
O termo "fenilalcoxila-carbonilamino inferior" ou "fenil-Ci_7-alcoxila-carbonilamino" significa um grupo -NH- CO-ORV, em que Rv é um grupo fenilalquila inferior tal como definido anteriormente. 0 termo "fenilalcoxila-carbonil aminoalquila inferior" ou "f enil-Ci_7-alcoxila- carbonilamino-Ci_7-alquila" significa um grupo alquila inferior tal como definido anteriormente em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído pelo grupo -NH-CO-ORV.
O termo "heterociclila" refere-se a um anel de 3- 5 , 4-, 5-, 6~ ou 7-elementos saturados ou parcialmente insaturados que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de anéis de heterociclila incluem aziridinila, azetidinila, oxetanila, piperidinila, 10 piperazinila, azepanila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiadiazolilidinila, dihidrofurila, tetrahidrofurila, dihidropiranila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, 2-oxo-l,2-dihidropiridinila e 1,1-dioxo- lD6-tiomorfolinila. 0 termo "heterociclila" refere-se ainda a grupos bicíclicos que compreendem de dois anéis de 3- até 7-elementos, em que um ou os dois anéis podem consistir de um, dois ou três átomos selecionados a 20 partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e um dos átomos de carbono é um elemento dos dois anéis (um grupo "espiro"). Um exemplo para esse grupo heterociclila bicíclico é compreendido por 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptil. O termo "heterociclila-oxila" refere-se ao grupo 25 -O-Het, em que Het é um grupo heterociclilo tal como definido anteriormente.
O termo "heterociclilalquila inferior" ou "heterociclila-Ci_7-alquila" refere-se aos grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo 30 menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo heterociclila tal como definido anteriormente. "heterociclila-Ci-y-alcoxila" significa um grupo alcoxila inferior tal como definido anteriormente em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxila inferior é substituído por um grupo heterociclila tal como definido anteriormente.
O termo "heterociclila sulfanil" significa o grupo-S-Het, em que Het é um grupo heterociclila tal como definido anteriormente. Grupos heterociclila sulfanila inferior de particular interesse são compreendidos por oxetan-3-il-sulfanil ou azetidinyl-sulfanil.
O termo "heterociclilasulfonil" means o grupo - S(O)2-Het, em que Het is a heterociclilum grupo tais como definidos anteriormente. Grupos heterociclila sulfonila inferior de particular interesse são compreendidos por oxetan-3-il-sulfonila, azetidinil-sulfonila ou morfolinil- sulfonila.
O termo "heteroarila" em geral refere-se a um anel aromático de 5- ou 6-elementos que compreende um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, tais como piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiadiazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, furila, tiazolila e tienila. 0 termo "heteroarila" refere-se ainda aos grupos aromáticos bicíclicos que compreendem dois anéis de 5- ou 6-elementos, em que um ou os dois anéis podem conter um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tais como quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, pirazolo[1,5-a]piridila, imidazo[l,2- a]piridila, quinoxalinila, benzotiazolila, benzotriazolila, indolila e indazolila. com maior particularidade, heteroarila é compreendido por piridila ou pirrolila.
O termo "heteroarila alquila inferior" ou "heteroarila-Ci-7-al<Juila" refere-se aos grupos alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo heteroarila tal como definido anteriormente. O termo "nitro" refere-se ao grupo -NO2.
O termo "oxo" significa que um átomo de carbono do anel de heterociclila ou heteroarila é substituído por =0, significando deste modo que o anel de heterociclila ou heteroarila pode conter um ou mais grupos carbonila (-CO-).
Os compostos da fórmula I podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência biológica e propriedades de bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são, por exemplo, sais de adição ácida de compostos da fórmula I com ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido lático, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, a malônico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido succínico ou ácido salicílico. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, os sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio magnésio e outros assemelhados. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que se apresentam naturalmente, aminas cíclicas e resinas básicas de permuta iônica, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de polimina e assemelhadas. O composto da fórmula I também pode estar presente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I de particular interesse são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou pode ter lugar por exemplo, como uma consequência das propriedades higroscópicas de .um composto inicialmente anídrico da fórmula I (hidratação). 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" também inclui solvatos fisiologicamente aceitáveis.
Os "isômeros" são compostos que são dotados de fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem na natureza ou na sequência de ligação de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são chamados de "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens especulares uns dos outros são chamados de "diastereoisômeros", e os estereoisômeros que são imagens especulares não superponíveis são chamados de "enantiômeros", ou algumas vezes de isômeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é chamado de um "centro quiral".
De forma detalhada, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula
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em que B1 é CR7 ou N; B2 é CR8 ou N; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de fenil, sendo o dito fenil não substituído ou substituído com um, dois, ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, Ci_7- cicloalquila, halogênio, hidroxila, Ci_7-alcoxila, halogênio-Ci_7-alquila, halogênio-Ci_7-alcoxila, cicloalquila-oxila, cicloalquila-Ci_7-alcoxila, ciano, ciano-Ci_7-alcoxila, carboxila, carboxila-Ci_7-alquila, Cj._7- alcoxicarbonila, hidroxila-Ci_7-alquila, hidroxila-C7_7- alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila, carboxila-Ci_7- alcoxila, Ci_7-alcoxicarbonila-Ci_7-alcoxila, amino, Ci_7- alquilamino, di-Ci_7-alquilamino, fenil-Ci_7-alcoxila, heterociclila-oxila e heterociclila-C^-alcoxila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci_7-alcoxicarbonila, heteroarila, sendo o dito heteroarila não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7- alquila, Ci-7-cicloalquila, halogênio, hidroxila, Cj._7- alcoxila, halogênio-Ci_7-alquila , halogênio-O.--alcoxila, cicloalquila-oxila, cicloalquila-Ci_7-alcoxila, heterociclila-oxila e heterociclila-Ci_7-alcoxila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci-7-alcoxicarbonila, 3,6-dihidro-2H-piran-4-í1, e piperidinila, sendo o dito piperidinila substituído com de um até quatro grupos Ci_7-alquila; R e selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alqui la, halogênio-Ci_7- alcoxila, ciano, Ci_7-alcoxila, amino, Ci_7-alquilamino, di-Ci_7- alquilamino, aminocarbonila, Ci_7-alquilaminocarbonila, di-Ci_7- alquilaminocarbonila, hidroxila-Ci_7-alquila - (Ci~7-alquila )amino, Ci_7- alcoxila-Ci-7-alquila-(Ci_7-alqui 1 a ) amino, e heteroarila; R2a é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, metila e halogênio; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, halogênio-Ci_7-alquila, hidroxila-Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila, Ci_7-alqlquilcarbonila-Ci_7- alquila, carboxila-Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxicarbonila-Ci-7- alquila, ciano-Ci_7-alquil a, aminocarbonila-Ci_7-alqui la, Ci_7-alquilaminocarboni-Ci_7- alquila, i-Ci_7-alquilaminocarbonil-Ci_7-alquila, Ci_7- alquilsulf onil-Ci_7-alquila, C3_7-cicloalquila, C3_7-cicloalquila-Ci_7-alquila, heterociclila não substituído ou heterociclila substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo, hidroxila e Ci_7-alquila, heterociclila-Ci-7-alquila, em que heterociclila é não substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo e Ci_7-alquila, heteroarila-Ci_7-alquila, em que heteroarila é não substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo e Ci_7-alquila e fenil-Ci-7-alcoxicarbonilaamino-Ci-7-alquila ; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, Ci_7-alquila e Ci_7- alcoxila; R5 e R6 são selecionados, independentemente um do outro, a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, Ci„7-cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio-Ci_7-alcoxila, hidroxila, hidroxila-Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila, ciano, carboxila, Ci_7- alcoxicarbonila, Ci-7~alcoxicarbonila-Ci-7-alquila, hidroxila-C 1-7-alcoxila, Ci_7-alcoxila-Ci-7- alcoxila, Ci-7-alquil sulfanila, hidroxila-Ci_7- alquilsulfanila, Ci_7-alcoxila-Ci_7-alquilsulf anila, Ci-7-alquil sulfonila, hidroxila-Ci_7-alquil sulfonila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquil sulfonila, carboxila-Ci-7-alquilsulf anila, carboxila-C!_7- alquil sulfonila, Ci_7-alcoxicarbonila-Ci-7-alquíl sulfanila, Ci_7- alcoxicarbonila-Ci-7-alqui 1 sulfonila, Ci_7-alcoxicarbonilaamino-C1_7-alquil sulfanila, carboxila-Ci_7-alquil a-aminocarbonil-Ci-7-alquilsulf anila, carboxila-Ci^7-alquila-aminocarbonil-Ci_7-a Iqu i 1 sulfonila, heterociclilasulfanila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci_7-alcoxicarbonila, oxo, Ci-7-alquil sulfonila ou aminossulfonila, heterociclila sulfonila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci_7-alcoxicarbonila, oxo, Ci„7-alquil sulfonila ou aminodsulfonila, heterociclila-Ci_7-alquilsulf anila, he t erode li la- Ci_7-alquil sulfonila, aminosulfonila, Ci-7-alquilaminosulf onila, di-(Ci_ 7-alquil)-aminosulfonila, Ci-7-alquilsulf onilamino-Ci_7-alquilsulf anila, Ci_7- alquil sulfonila amino-Ci_7-alquil sulfonila, aminosulfonílamino-Ci-7-alquil sulf anila, aminosulfonilamino-Ci_7-alquil sulfonila, amino-Ci_7-alquilsulf anila, amino-Ci-7-alqui 1 sulfonila, aminocarbonil-Ci_7-alquila, aminoc ar bonil-C alquil sulfonila amino, Ci-7-alquilamino, di-(Ci_7-alquila )-amino, hidroxila-Ci-7-alquilamino, nitro, heterociclila não substituído ou heterociclila substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo, C.i_7-alquila e Ci_7-alcoxicarbonila; R7 é hidrogênio ou halogênio; e g R e selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila e Ci_7-alcoxila; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo de compostos da fórmula I de acordo com a invenção é compreendido por aqueles, em que R1 é fenila, sendo o dito fenila não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci-7-alquila, Ci_7-cicloalquila, halogênio, hidroxila, Ci_7-alcoxila, halogênio-C^-alquila, halogênio- Ci-7-alcoxila, cicloalquila-oxila, cicloalquila-Ci-7- alcoxila, ciano, ciano-Ci_7-alcoxila, carboxila, carboxila- Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxicarbonila, hidroxila-Ci-7-alquila, hidroxila-Ci-7-alcoxila, C i_7-a lcoxila-Ci_7-alquila, carboxila-Cj_7-alcoxila, C i_7-a Icox icarbon il a- Cj_7-alcoxila, amino, Ci_7-alquilamino, di-Ci_7-alquilamino, fenil-Ci_7- alcoxila, heterociclila-oxila e heterociclila-C-i. 7-aIcoxila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci-7-alcoxicarbonila.
Em particular, R1 é fenila, sendo o dito fenila substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci„7-alquila, Ci_7- cicloalquila, halogênio, hidroxila, Ci_7-alcoxila, halogênio-Ci_7-alquila, ha lo gênio-Ci_7-alcoxila, cicloalquila-oxila, cicloalquila-Ci_7-alcoxila, ciano, ciano-Ci^7-alcoxila, carboxila, carboxila-Ci„7-alquila, Ci_7- alcoxicarbonila, hidroxila-Ci_7-alquila, hidroxila-Ci_7- alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci_7-alquila, carboxila-Ci 7-alcoxila, Ci-7-alcoxicarbonila-Ci_7-alcoxila, amino, Ci_7-alquilamino, di-Ci-7-alquilamino, fenil-Ci_7-alcoxila, heterociclila-oxila e heterociclila-Ci-7-alcoxila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci_7-alcoxicarbonila, com maior particularidade sendo substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, Ci_--cicloalquila, halogênio, hidroxila, Cj._ 7-alcoxila, halogênio-Ci~7-alquila, halogênio-Ci_7-alcoxila, cicloalquila-Ci_7-alcoxila, ciano, ciano-Ci_7-alcoxila, carboxila, carboxila-Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxicarbonila, hidroxila-Ci-7-alquila, hidroxila-Ci_7-alcoxila, Ci_7- alcoxila-Ci-7-alquila, carboxila-Ci_7-alcoxila, Cj._7- alcoxicarbonila-Ci-7-alcoxila, amino, Ci_7-alquilamino, di- Ci-7-alquilamino e fenil-C1_7-alcoxila.
Com mais particularidade, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I tais como expostos anteriormente, em que R1 é fenila, sendo o dito fenila substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, halogênio, e Ci_7-alcoxila.
Com maior particularidade, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de fenila, 2-metil-fenila, 2- etil-fenila, 2-fluoro-fenila, 2-cloro-fenila, 2- trifluorometil-fenila, 2-metóxi-fenila, 2-isopropóxi- fenila, 2-trifluorometóxi-fenila, 2-aminofenila, 2-ciano- fenila, 2-ciclopropiloxi-fenila, 2-ciclobutiloxi-fenila, 2- benziloxi-fenila, 2-oxetan-3-il-fenila, 2-oxetan-3- ilmetóxi-fenila, 2,3-dimetil-fenila, 2,3-dimetóxi-fenila, 2,4-difluoro-fenila, 2-fluoro-3-metóxi-fenilaa, 2-fluoro-5- metóxi-fenila, 2-fluoro-6-metóxi-fenila, 4-fluoro-2-metóxi- fenila, 4-fluoro-2-metil-fenila, 2,4-dimetil-fenila, 4- metóxi-2-metil-fenila, 4-cloro-2-metil-fenila, 5-cloro-2- metil-fenila, 5-fluoro-2-metil-fenila, 3-fluoro-2-metóxi- fenila, 3-fluoro-2-metil-fenila, 2-fluoro-5-metil-fenila, 2-benziloxi-4-fluoro-fenila, 4-fluoro-2-metóxi-fenila, 4- fluoro-2-hidroxila-fenila, 2-cianometóxi-4-fluoro-fenila, 4-fluoro-2-(2-hidroxiethoxi)-fenila, 2-(ciano-metil- metóxi)-4-fluoro-fenila, 5-fluoro-2-metóxi-fenila, 2,5- difluoro-fenila, 2,6-difluoro-fenila, 2-cloro-3-fluoro- fenila, 2-metil-5-metóxicarbonil-fenila, 2-metil-5- carboxila-fenila, 2-metóxicarbonilmetóxi-4-fluoro-fenila, 5-cloro-4-fluoro-2-metóxi-fenila, 3,5-difluoro-2-metóxi- fenila, 2,6-difluoro-3-metóxifenila, 3,4-difluoro-2-metóxi- fenila e 4,5-difluoro-2-metóxi-fenila.
Além disso, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I tais como expostos anteriormente, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de heteroarila, sendo o dito heteroarila não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Cj.-?- alquila, Ci-7-cicloalquila, halogênio, hidroxila, Ci_7- alcoxila, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio-Ci_7-alcoxila, cicloalquila-oxila, c ic loa 1 qui la-Ci_7-alcoxila, heterociclila-oxila e heterociclila-Ci .7-a1coxila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por C1-7- alcoxicarbonila, 3,6-dihidro-2H-puran-4-il, e piperidinila, sendo o dito piperidinila substituído com de um até quatro grupos Ci_7-alquila.
Em particular, a invenção refere-se aos compostos da fórmula 1 tais como expostos anteriormente, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de heteroarila, sendo o dito heteroarila substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, Ci_7- cicloalquila, halogênio, hidroxila, Cj_/-alcoxila, halogênio-Ci_7-alquila, halogênio-Ci_7-alcoxila e cicloalquila-Ci_7-alcoxila, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, e piperidinila, sendo o dito piperidinila substituído com de um até quatro grupos CT . 7-a 1 quila .
Com maior particularidade, os compostos da presente invenção são aqueles em que R1 é piridila, sendo o dito piridila substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de C1-7- alquila, Ci_7-cicloalquila, halogênio, hidroxila, Ci-7- alcoxila, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio-Ci_7-alcoxila, cicloalquila-oxila, cicloalquila-Ci_7-alcoxila, heterociclila-oxila e heterociclila-Ci_7-alcoxila, em que o heterociclila é não substituído ou substituído por C1-7- alcoxicarbonila. Com maior particularidade, R1 é piridila sendo substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, halogênio, hidroxila, Ci_7-alcoxila, halogênio-Ci_7-alcoxila e cicloalquila-Ci,7-alcoxila. Ainda com maior particularidade, R1 é piridila substituído com Ci_7-alcoxila.
A invenção também se refere aos compostos da fórmula I tal como exposta anteriormente, em que R1 é piridazinila, sendo o dito piridazinila substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, halogênio, hidroxila, Ci_7-alcoxila, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio-Ci_7-alcoxila e cicloalquila-Ci_7-alcoxila. Com maior particularidade, R1 é piridazinila sendo substituído com um ou dois grupos Ci_7- alcoxila.
A invenção refere-se ainda aos compostos da fórmula I, em que R1 é 3,6-dihidro-2H-piran-4-il ou piperidinila, sendo o dito piperidinila substituído com de um até quatro grupos Ci_7-alquila.
Compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são compreendidos ainda por aqueles em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-.7-alquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila, halogênio- Ci-7-alcoxila, ciano, Ci~7-alcoxila, amino, Ci_7-alquilamino, di-Ci-7-alquilamino, aminocarbonila, Ci_7-alquilamino carbonila, di-Ci_7-alquilamino carbonila, hídroxila-Ci_7- alquil- (Ci_7-alquil) amino, Ci_7-alcoxila-Ci_7-alquil- (Ci_7- alquil) amino, e heteroarila. Com maior particularidade, R2 é hidrogênio ou halogênio e ainda com maior particularidade, R2 é hidrogênio. Com maior particularidade, heteroarila é pirrolila.
Compostos da fórmula I são ainda aqueles em que R e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, metila e halogênio. Com maior particularidade, R2a é hidrogênio ou halogênio, e com maior particularidade R2a é hidrogênio.
Compostos da fórmula I de acordo com a invenção são ainda aqueles em que R3 é selecionado a partir do grupo 5 que consiste de Ci_7-alquila, halogênio-Ci_7-alquila, hidroxila-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila-Ci_7-alquila, Ci_7- alquilcarbonil-Ci-7-alquila, carboxila-Ci_7-alquila, C1-7- alcoxicarbonila-Ci-7-alquila, ciano-Ci_7-alquila, aminocarbonil-Ci_7-alquila, Ci_7-alquilamino carbonil-Ci-7- 10 alquila, di-Ci_7-alquilaminocarbonil-Ci_7-alquila, Ci_7- alquilsulfonil-Ci-7-alquila, C3_7-cicloalquila, C3_7- cicloalquila-Ci-7-alquila, heterociclila não substituído ou heterociclila substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo, hidroxila e Ci_7- 15 alquila, heterociclila-Ci_7-alquila, em que heterociclila é não substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo e Ci .7-alqui l a, heteroarila-Ci_7-alquila, em que heteroarila é não substituído ou substituído com um ou dois grupos 20 selecionados a partir de halogênio, oxo e Ci_7-alquil e fenil-Ci_7-alcoxicarbonil amino-Ci_7-alquila.
Com maior particularidade, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de Ci^-alquila, halogênio-Ci_7- alquila, aminocarbonil-Ci_7-alquil e Ci_7-alquilsulf onil-Ci~7- 25 alquil. Em particular, R3 é metila e ainda com maior particularidade, R3 é selecionado a partir de halogênio- Ci_7-alquila, aminocarbonil-Ci-7-alquil e Ci_7-alquilsulfonil- Ci-7-alquila.
A presente invenção refere-se ainda aos compostos 30 da fórmula I, em que R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, Ci_7-alquil e Ci-7- alcoxila. Em particular, R4 é hidrogênio ou halogênio e com maior particularidade, R4 é hidrogênio.
Compostos da fórmula I de acordo com a invenção são, além disso, aqueles em que R5 e R6 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, Ci-7- cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila, halogênio- Ci_7-alcoxila, hidroxila, hidroxila-Ci_7-alquila, Ci_7- alcoxila, ciano, carboxila, Ci_7-alcoxicarbonila, Ci_7- alcoxicarbonila-Ci-7-alquila, hidroxila-Ci_7-alcoxila, Ci_7- alcoxila-Ci_7-alcoxila, Ci_7-alquilsulfanila, hidroxila-Ci_7- alquilsulf anila, Ci_7-alcoxila-Ci_7-alquilsulf anila, Ci_7- alquilsulfonil, hidroxila-Ci_7-alquilsulfonila, Ci_7- alcoxila-Ci-7-alquilsulf onila, carboxila-Ci_7- alquilsulf anila, carboxila-Ci_7-alquilsulf onila, Ci_7- alcoxicarbonila-Ci_7-alquilsulf anila, Ci-7-alcoxicarbonila- Ci_7-alquilsulfonil, Ci_7 -alcoxicarbonil amino-Ci_7- alquilsulfanila, carboxila-Ci_7-alquil-aminocarbonil-Ci_7- alquil sulfanila, carboxi la-Ci_7-alquil -aminocarbon il-Ci_7- alquilsulfonil, heterociclila sulfanil, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci_7- alcoxicarbonila, oxo, Ci_7-alquilsulf onil ou aminossulfonila, heterociclila sulfonila, em que heterociclila é não substituído ou substituído por Ci_7- alcoxicarbonila, oxo, Ci_7-alquilsulf onila ou aminossulfonila, heterociclila-Ci-7-alquilsulfanila, heterociclila-Ci_7-alquilsulf onila, aminosulf onila, Ci_7- alquilaminosulfonila, di-(Ci-7-alquil)-aminossulfonila, Ci-7- alqui 1 sul fonilamino-Ci_7-alquil sulfanila, Ci_7- alquil sul fonilamino-Ci_7-alquil sulfonila, aminossulf onilamino-Ci_7-alquilsulf anila, aminos sul fonilamino-Ci_7-alquil sulfonila, amino-Ci_7- alquilsulfanila, amino-Ci_7-alquilsulfonila, aminocarbonil- Ci_7-alquila, aminocarbonil-Ci_7-alquilsulf onila, amino, Ci_7- alquilamino, di-(Ci_7-alquil)-amino, hidroxila-Ci 7- alquilamino, nitro, heterociclila não substituído e heterociclila substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo, Ci_7-alquila e Ci_ 7-alcoxicarbonila.
Em particular, R5 e R6 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, Ci-7-cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila, halogênio-Ci-7-alcoxila, hidroxila, hidroxila-Ci_7-alquila, Ci_7~alcoxila, ciano, carboxila, Ci_7- alcoxicarbonila, C^-alquilsulf anila, hidroxila-Ci_7- alquilsulfanila, Ci_7-alcoxila-C17-a 1 quilsulfanila, Cr 7- alquilsulfonila, hidroxila-Ci_7-alquilsulf onila, Ci_7- alcoxila-Ci_7-alquilsulf onila, aminosulf onila, Ci_7- alquilaminosulfonila, di-(C^-alquil)-aminosulfonila, amino, Ci_7-alquilamino, di-(Ci_7-alquil)-amino, nitro, heterociclila não substituído ou heterociclila substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo e Ci_7-alquil.
Com maior particularidade, R5 e R6 são 20 independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio-Ci_7-alcoxila, hidroxila, hidroxila-Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila, ciano, Ci_7- alcoxicarbonila, Ci_7-alquilsulfonil, di-(Ci_7-alquil)-amino 25 sulfonil, amino, nitro e heterociclila selecionado a partir de morfolinila ou 2-oxo-pirrolidinila. Ainda com maior particularidade, R5 e Re são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, halogênio-Ci_7-alquila, Ci_7-alquila e Ci_7- 30 alquilsulfonila.
Compostos da fórmula I de acordo com a invenção são ainda aqueles em que B1 é CR7 e B2 é CR8 e em que R7 é hidrogênio ou halogênio e R8 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila e Ci_7-alcoxila.
Compostos da fórmula I de acordo com a invenção também são aqueles em que B1 é N e B2 é CR8 e em que R7 é 5 hidrogênio ou halogênio e R8 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquil e Ci_7-alcoxila.
Além disso, compostos da fórmula I de acordo com a invenção também são aqueles em que B1 é CR7 e B2 é N e em 10 que R7 é hidrogênio ou halogênio e R8 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila e Ci_7-alcoxila.
Em particular, R7 e Rs são selecionados independentemente a partir de hidrogênio ou halogênio, 15 com maior particularidade R7 e R8 são hidrogênio.
Ainda de acordo com outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que B1 é CR7 ou N; B2 é CR8 ou N; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de fenila, sendo o dito fenila substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci-7-alquila, Ci_7-cicloalquila, halogênio, hidroxila, Ci_7-alcoxila, halogênio-Ci-7-alquila, halogênio- 25 Ci-7-alcoxila, cicloalquíla-Ci_7-alcoxila, ciano, ciano-Ci-7- alcoxila, carboxila, carboxila-Ci_7-alquila, Ci_7- alcoxicarbonila, hidroxila-Ci_7-alquila, hidroxila-Ci_7- alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci_7-alquila, carboxila-Ci_7-alcoxila, Ci_7- 30 alcoxicarbonila-Ci_7-alcoxila, amino, Ci_7-alquilamino, di- Ci-7-alquilamino e f enil-Ci_7-alcoxila, heteroarila, sendo o dito heteroarila substituído com um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, Ci_7-cicloalquila, halogênio, hidroxila, Ci_7-alcoxila, halogênio-Ci_7-alquila, halogênio- Ci_7-alcoxila e cicloalquila-Ci_7-alcoxila, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, e piperidinila, sendo o dito piperidinil substituído com de um até quatro grupos Ci-7-alquila; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila, halogênio-Ci-7-alcoxila, ciano, Ci_7-alcoxila, amino, Ci-7-alquilamino, di-Ci_7-alquilamino, aminocarbonila, Ci_7-alquilaminocarbonila, di-Ci_7- alquilaminocarbonila, hidroxila-Ci-7-alquil- ( Ci_7-alquil) amino, Ci_7-alcoxila-Ci_7- alquil- (Ci_7-alquil) amino, e heteroarila; R2a é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, metila e halogênio; R é selecionado a partir do grupo que consiste de Ci„7-alquila, halogênio-Ci-7-alquila, hidroxila-Ci_7-alquila, Ci._7-alcoxila- Ci_7-alquila, Ci_7-alquilcarbonil-Ci_7-alquila, carboxila-Ci_7- alquila, Ci-7-alcoxicarbonila-Ci_7-alquila, ciano-Ci_7- alquila, aminocarbonil-Ci_7-alquila, C i_7-alquil aminocarbon il-Ci_7- alquila, di-Ci_7-alquilaminocarbonil-Ci-7-alquila, Ci_7-alquilsulfonil- Ci_7-alquila, C3_7-cicloalquila, C3_7-cicloalquila-Ci_7-alquila, heterociclila não substituído ou heterociclila substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo, hidroxila e Ci_7-alquila, heterociclila-Ci_7-alquila, em que heterociclila é não substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo e Ci_7-alquila, heteroarila-Ci_7-alquila, e 5 f enil-Ci_7-alcoxicarbonilamino-Ci-7-alquil; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, Ci_7-alquil e Cx„7- alcoxila; R5 e R6 são independentemente um do outro 10 selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, Ci_7-cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci_7- alquila, halogênio-Ci_7-alcoxila, hidroxila, hidroxila-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, ciano, carboxila, Cx_7- alcoxicarbonila, Ci_7-alquilsulf onil, hidroxila-Ci_7-alquilsulf onil, Ci_7- alcoxila-Ci_7-alquilsulf onil, amino sulfonil, Ci_7- alquilamino sulfonil, di- (Ci_7-alquil)-amino sulfonil, amino, Ci_7-alquilamino, di-(Ci_7-alquil)-amino, nitro, heterociclila não substituído ou heterociclila 20 substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo e Ci_7-alquila; R7 é hidrogênio ou halogênio; e R e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, halogênio, 25 halogênio-Ci_7-alquil e Ci_7-alcoxila; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos particulares da fórmula I são os seguintes: N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5-bis- 30 trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida, 2-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida, 4-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il) -3- trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin~3-il)-5- trifluorometil-benzamida, 2-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida, 3,5-dicloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida, 3,5-difluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida, 3,4-dicloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida, 3-cloro-4-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-benzamida, N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, 3,5-dicloro-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N- metil-benzamida, N-(6-metóxi-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(6-metilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[6-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-4-o- tolil-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil- benzamida, N-{6-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-4-o-tolil- piridin-3-il}-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-{6-ciano-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4']bipiridinil-3'-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3,5-dicloro-N-metil-N-(2-metil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-31-il)-benzamida, sal de cloridrato, N- [ 4- ( 4-fluoro-2-metóxi-fenil) -piridin-3-il ] -3- metanossulfonil-N-oxazol-2-ilmetil-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3,5-dicloro-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)- piridin-3-il]-N-metil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,4-dimetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-metóxi-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-3,5-bis-trifluorometil-N-[ 4-(2- trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-benzamida, N-[4-(2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-[4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3- il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il) -3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(31-metil-[4,4']bipiridinil-3-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N- [ 4-(2-ciano-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-( 4-fluoro-2-metóxi-fenil) -piridin-3-il ] -Timet i 1-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,3-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-5-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-benziloxi-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(5-fluoro-2-metóxi-[3,4’]bipiridinil-3'-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(5-cloro-2-metóxi-[3,4’]bipiridinil-3’-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-isopropóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-metóxi-6-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido (2-{3-[(3,5-bis- trif luorometil-benzoil )-metil-amino]-piridin-4-il}-5- fluoro-fenoxi)-acético, N-( 3 '-cloro-2'-metóxi-[4,4’]bipiridinil-3-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cianometóxi-4-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 5 N-{4-[4-fluoro-2-(2-hidroxi-etóxi)-fenil]- piridin-3-il}-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-{4-[2-(ciano-metil-metóxi)-4-fluoro-fenil]- piridin-3-il}-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3,6-dimetóxi-piridazin-4-il)-piridin-3-il]- 10 N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-cloro-5-fluoro-[3,4']bipiridinil-31-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2'-cloro-3'-fluoro-[4,4']bipiridinil-3-il)-N- metil-3 f5-bis-trifluorometil-benzamida, 15 N-metil-N-(3-metil-[2,4’]bipiridinil-3'-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 2 0 N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3,4-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,5-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 25 N-[4-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 30 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(3-fluoro-[2,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-(3'-metóxi-[ 4,4 ']bipiridinil-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N- (3 ’-fluoro-[4,4']bipiridinil-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-(6-cloro-[2,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[6—cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(3,6'-dicloro-[2,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido N-[4-(2-cloro-fenil)- piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-isoftalâmico, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- hidroximetil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-(1-hidroxi- 1-metil-etil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N—[4-{2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N- [ 4 - (2-cloro-f enil) -piridin-3-il ] -3-h.idroxi-N- metil-5-trifluorometil-benzamida, 4-bromo-N-[4-{2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metóxi-N- meti1-5-trifluorometil-benzamida, N—[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metilico de ácido 3-{3-[(3,5-bis- trif luorometil-benzoil)-metil-amino]-piridin-4-il}-4-metil- benzóico, ácido 3-{3-[(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)- metil-amino]-piridin-4-il}-4-metil-benzoico, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- ciclopropilmetil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(6,5'-dieloro-21-fluoro-[4,4']bipiridinil-3- il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metilico de ácido {(3,5-bis-trifluorometil- benzoil )-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-metóxi- etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-4- trifluorometil-benzamida, 4,N-dimetil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida, 4-metóxi-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida, N-{4-[2-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piridin-3-il}-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-4- trifluorometil-benzamida, 4-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida, 3,5,N-trimetil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida, 3-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-4- trifluorometil-benzamida, N-(6-metóxi-[2,4']bipiridinil-3’-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-(6-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, 5 3-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometóxi-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,4-bis tr if luorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- 10 metilcarbamoilmetil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-5-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-benzamida, 3,4,5-trifluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-benzamida, 15 N-[4-(2,3-dimetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- [3,4']bipiridinil-3'-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N—(2-ciclopropilmetóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)- : 20 N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3,N-dimetil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida, I * ' 3-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida, 25 N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-fluoro- I etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- 30 metanossulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-[ 6 - (lH-pirrol-2-il)-4-o-tolil-piridin- 3-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-hidroxi- etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2- difluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- dimetilcarbamoilmetil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 2-cloro-6,N-dimetil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- isonicotinamida, 2,6-dicloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- isonicotinamida, metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amida de ácido 4,6-dimetil-piridine-2-carboxilico, metil-(4-o-tolil-piridin-3-il) -amida de ácido 4- cloro-6-metil-piridine-2-carboxilico, metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amida de ácido 4,6-dicloro-piridine-2-carboxilico, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-ciclopropil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster benzilico de ácido (2-{(3,5-bis- trif luorometil-benzoil)-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- amino}-etil)-carbâmico, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-isopropil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(6-metil-4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, 3-dimetilsulfamoil-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin- 3-il)-5-trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il1-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-fluoro-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-2,6-bis- trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida, 3-dimetilsulfamoil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-N—(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il] -3- metanossul-fonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il] - 3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-dimetilsulfamoil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3’-il)-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil- 3'-il)—N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-dimetilsulfamoil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2-metóxi-[ 3,4 ']bipiridinil-3'-il)-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 5 N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N- ( 2,2,2-trifluoro-etil) - 2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil- 10 isonicotinamida, N-[4-(4-fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 3-ciano-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida, 15 N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoro- etil ) -2 , 6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-metil-3-morfolin-4-il-N-(4-o-tolil-piridin-3- 20 il)-5-trifluorometil-benzamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi- fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(4,5-difluoro-2- 2 5 metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N—(2,2-difluoro-etil)-N-(2-metóxi- 30 [3,4']bipiridinil-3’-il)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- 2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-(2-metanossulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- metanossulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida , N-(2-metanossulfonil-etil)-N-(2-metóxi- [ 3,4 ']bipiridinil-3'-il)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida , N-cianometil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5-bis- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- {2-metanossulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-{2-metanossulfonil-etil)-N-(4-o-tolil-piridin- 3-il)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 3-amino-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida, N-(2-ciano-etil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,3-dimetóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-etil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, 2-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, 3-dimetilsulfamoil-N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil- 3'-il)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, 2-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-6- trifluorometil-isonicotinamida, éster metílico de ácido [[4-(4,5-difluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzoil)-amino]-acético, éster metílico de ácido {(2,6-bis-trifluorometil- 5 piridine-4-carbonil)-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-amino}-acético, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(4-(4,5-difluoro-2- metóxifenil) piridin-3-il)-2,6- bis(trifluorometil)isonicotinamida, 10 N-[4-(2-cianometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, metil 2-(N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3- il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamido)acetato, N-carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- 15 piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, metil 2-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)-N-(2-metóxi- 3,4'-bipiridin-3'-il)-5-(trifluorometil)benzamido)acetato, N-carbamoilmetil-3-dimetilsulfamoil-N-(2-metóxi- [3,4'] bipiridinil-3'-il)-5-trifluorometil-benzamida, 20 éster metílico de ácido [(3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzoil)-(2-metóxi-[3,4' ]bipiridinil-3 ' — i 1) — amino]-acético, N-carbamoilmetil-3-metanossulfonil-N-(2-metóxi- [3,4' ] bipiridinil-3'-il)-5-trifluorometil-benzamida, 25 metil 2-(N-(2-metóxi-3,4'-bipiridin-3'-il)-2,6- bis(trifluorometil)isonicotinamido)acetato, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(2-metóxi-3,4'-bipiridin- 3'-il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamida, N-metil-3-nitro-N-(4-o-tolilpiridin-3-il)-5- 30 (trifluorometil)benzamida, N-metil-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-N-(4-o-tolil- piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida, éster metilico de ácido [[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil- benzoil)-amino]-acético, N-carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, éster metilico de ácido {(3,5-bis- trifluorometil-benzoil) -[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-amino}-acético, N-carbamoilmetil-N-[ 4-(4,5-difluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, metil-(4-o-tolil-piridin~3-il)-amida de ácido 4,6-bis-trifluorometil-piridine-2-carboxílico, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- metanossulfonil-etil) - 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (2-metanossulfonil-eti1)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(4-(4,5-difluoro-2- metóxifenil) piridin-3-il)-3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzamida, 2-metanossulfonil-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-6-trifluorometil-isonicotinamida, metil 2-(N-(4-(2-fluoro-6-metóxifenil)piridin-3- il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamido)acetato, metil 2-(N-(4-(2-fluorofenil)piridin-3-il)-2,6- bis(trifluorometil)isonicotinamido)acetato, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 2-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-6-metóxi-N-metil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-oxetan-3-il-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5-bis- trif luorometil-benzamida , N—[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-3-metanossuIfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 5 N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (2-oxo-butil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2-oxo-butil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil}-piridin-3-il]-3- 10 metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2- metóxi-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (3-metil-oxetan-3-ilmetil)-2,6-bis-trifluorometil- 15 isonicotinamida, N-metil-3,5-bis-trifluorometil-N-[4-(1,3,5- trimetil-lH-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-benzamida, N-[4-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 20 N-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-[ 4 - (4-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3- il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, e N-[2-cloro-4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- 25 il]-3-metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, Ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se, além disso, ao éster metílico de ácido [[4-(2-fluoro-fenil)- piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)- 30 amino]-acético, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida, N—(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-hidroxi-etilsulfanil)-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metóxi-ethanossulfonil)-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-hidroxi-ethanossulfonil)-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-(6-eti1-4-0-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il] - 2- metanossulfonil-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-amino-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida , éster metílico de ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-benzenossulfonil)-propiônico, éster metílico de ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenilsulfanil)-propiônico, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il] -3- hidroxi-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il1-N-metil-5-trifluorometóxi-benzamida, N-cianometil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2-metóxi-etil)-5-trifluorometil- 5 benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-2-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il] -3- metanossulfonil-N-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-5- 10 trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil] - 5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- 15 metanossulfonil-N-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida, éster terc-butilico de ácido [2-(3-{[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenilsulfanil)-etil]-carbâmico, 20 N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-oxetan-3-il-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metóxi-etóxi)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-amino-etilsulfanil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- 25 fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-5-ciclopropil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-benzamida, ácido 4-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)- 30 butirico, N-[4-(4-fluorO-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-hidroxi-etóxi)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-amino-etanossulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-meti1-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piridin-3-il] - 3- metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)- pentanóico, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-hidroxi- etil)-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(3-{[4-{4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- metil-éster terc-butilico de ácido carbamoil}-5- trifluorometil-fenil)-azetidina-1-carboxflico, 3-bromo-N-[4 — (4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-5-trifluorometóxi-benzamida, ácido 4-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-benzenossulfonil)- butirico, ácido 5—(3—{[4—(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-benzenossulfonil)- pentanóico, 3-(azetidina-1-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(oxetan-3-ilsulfanil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometóxi-benzamida, N-[6-cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(4-carbamoil-butano-l-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(oxetano-3-sulfonil)-5-trifLuorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(morfolino-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida, N-[4-(2-benziloxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-azetidin-l-il-etilsulfanil)-N-[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, 3-ciclopropil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il]-N- metil-3-{[2 —(sulfamoilamino)etil]sulfanil}-5- (trifluorometil)benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metanos-sulfonilamino-etilsulfanil)-N-metil-5- trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-[4-(2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-azetidin-l-il-etanossulfonil)—N—f4—(4— fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5- trifluorometil-benzamida, éster etílico de ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenil)-propiônico, N—[4-(2-benziloxi-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida,. éster terc-butílico de ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenilsulfanil)-azetidina-1-carboxilico, N-[4-(4-fluoro-2-metóxifenil) piridin-3-il]-N- metil-3-{[ 2 - (sulfamoilamino)etil]sulfonil}-5- (trifluorometil)benzamida, N-[4-(4-fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metanossulfonilamino-etanosulfonil)-N-metil-5- trifluorometil-benzamida, 3-(2-hidroxi-etilamino)-N-metil-N-(4-o-tolil- piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-metil-N-{4-[2-(oxetan-3- iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il] - 3- metanos-sulfonil-N-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-5- trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-metil-N-[4—(2— trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil- benzamida, 3-(azetidin-3-ilsulfanil)-N-[4 —(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida , N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-ciclobutóxi-fenil)-piridin-3-il] - 3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il] -3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-metil-N-[2-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-5-trifluorometil-benzamida, I 3-(azetidina-3-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil}-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-carbamoil-etil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 5 N-[4-(4-fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (l-metanossulfonil-azetidina-3-sulfonil)-N-metil-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(5-metil-oxazol-2-ilmetil)-5- 10 trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,4-difluoro-5-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,6-difluoro-3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, 15 N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-cianometil- 3-metanossulfoni1-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida , 20 N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2-metanossulfonil-etil)-5- trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido [[4-(2-cloro-fenil)- piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)- 25 amino]-acético, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il] -3- metanossulfonil-N-[(R)-1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- 30 metanossulfonil-N-[(S)-1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida, N—[4—(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(1-sulfamoil-azetidina-3-sulfonil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanos-sulfonil-N-(4-metil-oxazol-2-ilmetil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-oxazol-2-ilmeti1-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il] - 3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfoni1-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-N-[4- (2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trif Luorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-[(S)-1-(tetrahidro-piran-3-il)metil] -5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil- pir idin- 3-il ]-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-N-metil-3-(morfolina-4-sulfonil)-5-trifluorometil- benzamida, 3-bromo-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil- pir idin-3-il 1-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-sulfonil)-N-[ 4-(4- fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-{4-Fluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]heptano-6-sulfonil)-5- trifluorometil-benzamida N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossul-fonil-N-(2-metanossulfonil-etil)-5- trifluorometil-benzamida, N—[4—(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil) - 5- trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-{2-metanossulfonil-etil)-N- [4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5- trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido [[4-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil- benzoil )-amino]-acético, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-N-metil-3-(oxetan-3-ilsulfanil)-5-trifluorometil- benzamida, N-cianometil-3-metanossulfonil-N-[4-(2- trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil- benzamida, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6- metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- fenilsulfanil)-pentanóico, N-(2-cloro-[3,4']bipiridinil-3'-il)-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-N-metil-3-(oxetano-3-sulfonil)-5-trifluorometil- benzamida, ácido [5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil) -6- metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- fenilsulfanil)-pentanoilamino]-acético, ácido 5-(3-{[4-(5-cloro-4-fluoro-2-metóxi- fenil)-6-metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-benzenossulfonil)-pentanóico, ácido [5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6- metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- benzenossulf onil ) -pentanoilamino]-acético, 3-metanossulfonil-N-metil-N-{6-metil-4-[2- (oxetan-3-iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil- benzamida, N-carbamoilmetil-3-metanossulfonil-N-[4 — (2 — trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil- benzamida, éster terc-butílico de ácido 3—{3'—[(3— metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-metil-amino]- [3,41]bipiridinil-2-iloxi}-azetidina-1-carboxílico, 3-metanossulfonil-N-metil-N-{6-metil-4-[2- (oxetan-3-ilmetoxi) - fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil- benzamida, N-metil-N-(4-fenil-piridin-3-il)-3,5-bis- trifluorometil-benzamida, e 3-metanossulfonil-N-metil-N-(4-fenil-piridin-3- il)-5-trifluorometil-benzamida, Ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Com mais particularidade, os compostos da fórmula I da presente invenção são os seguintes: N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, 4-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metilico de ácido 3-{3-[(3,5-bis- trif luorometil-benzoil )-metil-amino]-piridin-4-il}-4-metil- benzóico, N-[4-{2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metilico de ácido {(3,5-bis-trifluorometil- benzoil) -[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético, N-(6-metóxi-[2,41]bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-fluoro- etil ) -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- metanossulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-2,6-bis- trif luorometil-isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N—[4—(4,5-difluor0-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil) -5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- metanossulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(4-(4,5-difluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-2,6-bis(trifluorometil)- isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(2-metóxi-3,4'-bipiridin- 3’-il)-2,6-bis(trifluorometil) isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il] -3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, e N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2- metoxi-N-meti1-6-trifluorometil-isonicotinamida, N-[2-cloro-4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-amino-etanossulfonil)-N-[ 4- (4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida , ácido 4-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-benzenossulfonil)- butirico, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-benzenossulfonil)- pentanóico, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(oxetano-3-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(morfolina-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-metil-N-{4-[2-(oxetan-3- iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida, e 3-metanossulfonil-N-(2-metanossulfonil-etil)-N- [4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5- trifluorometil-benzamida, Ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Com maior particularidade, os compostos da formula I da presente invenção são os seguintes: N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, ■ N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il] - 2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)- piridin-3-il] - 2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il] - 3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ácido 4-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-benzenossulfonil)- butirico, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da formula I também constituem individualmente compostos vantajosos da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem ser dotados de um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamente ativas podem ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, por meio de síntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia com um adsorvente quiral ou eluente). A invenção abrange todas estas formas.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis que são capazes de produzir os compostos de origem da fórmula geral I in vivo também estão dentro do escopo desta 5 invenção.
Outro aspecto da presente invenção é compreendido pelo processo para a manufatura dos compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente, processo esse que compreende a) fazer reag composto da fórmula II:
Figure img0004
em que G é-OH ou-Cl, Bl, B2 e R4 até R6 são tais como definidos anteriormente, com uma amina da fórmula III
Figure img0005
em que R1 até R3 são tais como definidos anteriormente, na presença de um reagente de acoplamento sob condições básicas para obter um composto da fórmula I
Figure img0006
em que B , B e R ate R são tais como definidos anteriormente, e, se desejado, converter o composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável, ou, de uma forma alternativa, b) fazer reagir um composto da fórmula IV
Figure img0007
em que B , B e R até R são tais como definidos anteriormente e X é selecionado a partir do grupo que consiste de halogênio, triflato e mesilato, com um ácido borônico ou éster da fórmula V Rx-B (OR' ) 2 V, em que R é tal como definido anteriormente e Rf é hidrogênio ou um pinacol ou éster de trimetileno glicol, na presença de um catalisador de paládio e uma base para obter um composto da fórmula I
Figure img0008
em que Bl, B2 e Rl até R6 são tais como definidos anteriorrnente, e, se desejado, converter o composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável, ou, de urna forma alternativa, C) fazer reagir um composto da fõrmula VI
Figure img0009
em que Bl, B2, Rl e R3 até R6 são tais como definidos anteriormente e X' significa um átomo de halogênio, com um ácido borônico ou éster da fórmula V R2'-B (OR' ) 2 V, 2z em que R e selecionados a partir de Ci_7- alquila, C3_7-cicloalquila, halogênio-Ci_7-alquila e heteroarila e R' é hidrogênio ou um pinacol ou éster de trimetileno glicol, na presença de um catalisador de paládio e uma base para se obter um composto da fórmula I*
Figure img0010
em que B1, B2, R1 e R3 até R6 são tais como definidos anteriormente e R2' é selecionado a partir de C7_ 7-alquila, C3_7-cicloalquila, halogênio-Ci_7-alquil e heteroarila, e, se desejado, converter o composto obtido em um sal 15 farmaceuticamente aceitável.
Agentes de acoplamento apropriados são compreendidos, por exemplo, por N,N'-carbonil diimidazol (CDI), N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida-cloridrato (EDCI), 20 tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N’,N'- tetrametilurônio (TBTU), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-lH-l, 2,3-triazolo[4,5- b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxila-1,2,3-benzotriazol (HOBT), iodeto de 2-cloro-l-metilpiridinio, iodeto de 2- bromo-1-metilpiridínio ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP). "Sob condições básicas" significa a presença de uma base tais como diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina ou 4-(dimetilamino)-piridina. A reação é realizada em um solvente adequado tal como, por exemplo, N,N- dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano ou dioxano, sob temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente.
Um catalisador de paládio significa um catalisador que é adequado para uma reação de acoplamento de Suzuki tais como adutor de dicloro[l,l'- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (II) diclorometano, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) ou acetato de paládio (II) com trifenilfosfina. O acoplamento é realizado de preferência na presença de uma base tais como carbonato de sódio, carbonato de hidrogênio . sódico, fluoreto de potássio, carbonato de potássio ou trietilamina em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano, dimetóxietano, água, tolueno, N,N-dimetilformamida ou as suas misturas) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
A invenção refere-se ainda aos compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente suscetíveis de serem obtidos de acordo com um processo tal como definido anteriormente.
De forma mais detalhada, os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção podem ser preparados por meio de métodos e procedimentos que se encontram expostos adiante.
Se um dos materiais de partida ou compostos da fórmula I contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou que são reativos sob as condições de reação de uma ou mais etapas de reação, grupos de proteção apropriados (tais como descritos, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.) podem ser introduzidos antes dos métodos de aplicação da etapa fundamental amplamente conhecidos na técnica. Esses grupos de proteção podem ser removidos em um estágio posterior da síntese utilizando-se métodos padrão descritos na literatura. Um procedimento típico para a preparação dos compostos da fórmula I encontra-se ilustrado no Esquema 1.
Os compostos da fórmula geral IA (R2 = R2a = H), IB (R2 = Cl, R2a = H) e IC (R2 = H, R2a = Cl) podem ser preparados, por exemplo, da forma que está delineada no Esquema 1 por meio da reação de ésteres terc-butílicos de ácido piridin-3-il-carbâmico disponível comercialmente 1 (R2 = R2a = H, R2 = H, R2a = Cl, ou R2 = Cl, R2a = H) com uma base adequada, tal como terc-butilítio em um solvente apropriado, tais como tetrahidrofurano ou éter dietílico, sob temperaturas situadas entre 0°C e-75°C e tratamento das espécies de lítio geradas com um agente de iodação, tal como iodo, para dar o intermediário 2 (etapa a) . De uma forma alternativa, os intermediários 2 em que R2 é cloro e R2a é hidrogênio podem ser preparados por meio de procedimentos da literatura (por exemplo, WO2008/127399 ou J.-U. Peters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3405-3408). Os intermediários 2 em que R2 é hidrogênio e R2a é compreendido por cloro são disponíveis comercialmente. A alquilação dos intermediários 2 com R3X, em que X é um grupo retirante adequado, tais como cloro, bromo, iodo, 5 OSO2alquila (por exemplo, mesilato (metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, triflato (trifluorometanossulfonato) ou 0SO2arila (por exemplo, tosilato (p-toluenossulfonato)), utilizando-se uma base adequada em um solvente apropriado (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) sob temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, proporciona os intermediários 3 (etapa b).
A remoção do grupo de proteção Boc aplicando-se métodos conhecidos daqueles versados na técnica (por 15 exemplo, utilizando-se ácido trifluoroacético em diclorometano sob temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente) e tal como descrito, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), fornece os intermediários 4 (etapa c).
Figure img0011
A reação dos intermediários 4 com ácidos borônicos Rl-B(OH)2 (substituído) ou ésteres borônicos RlB{OR')2 (por exemplo, pinacol ou éster de trimetileno 5 glicol, seja disponíveis comercialmente ou preparados utilizando-se procedimentos da literatura, tais como descritos, por exemplo, em "Boronic Acids- Preparation e Applications in Organic Synthesis e Medicine" by Dennis G. Hall (ed. ) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) utilizando-se um catalisador adequado (por exemplo, adutor de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocene]paládio (II) diclorometano, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) ou acetato de paládio (II) com trifenilfosfina) em urn solvente apropriado (por exemplo, dioxano, dimetóxietano, água, tolueno, N,N-dimetilformamida ou as suas misturas) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato hidrogênio de sódio, fluoreto de potássio, carbonato de potássio ou trietilamina) sob temperaturas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes produz os intermediários 5 (etapa d) . Reações de Suzuki deste tipo são amplamente descritas na literatura (por exemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et_al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) e são amplamente conhecidas daqueles versados na técnica. De uma forma alternativa, aril- ou heteroarila-trifluoroboratos R1BF3K podem ser usados na reação de acoplamento cruzado aplicando um catalisador de paládio tal como, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0), acetato de paládio (II) ou adutor de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio (II) diclorometano na presença de uma base adequada, tais como carbonato de césio ou fosfato de potássio em solventes tais como tolueno, THF, dioxano, água ou as suas misturas, sob temperaturas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
Os intermediários 5 também podem ser sintetizados por meio da reação de os intermediários 4 com reagentes de estanho aril- ou heteroarila R'-SnRs (substituídos) (R = por exemplo, Me ou n-Bu; seja disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com procedimentos da literatura) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, tetraquis-(trifenilfosfina) paládio (0), cloreto de benzilbis(trifenilfosfina)-paládio (H), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) ou dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)-ferroceno] paládio (II) diclorometano adutor) em um solvente apropriado, tais como THF, dioxano, DMF (N,N-dimetilformamida) ou HMPA (hexametilfosforamida) ou as suas misturas) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes, opcionalmente na presença de cloreto de lítio. Acoplamentos de Stille deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) e amplamente conhecidos daqueles versados na técnica.
De uma forma alternativa, os intermediários 5 podem ser sintetizados a partir da reação dos intermediários 4 com halogenetos de zinco arila- ou heteroarila R1-ZnX (X = Cl, Br ou I) (substituídos) (seja disponíveis comercialmente ou sintetizados por meio de métodos descritos na literatura) utilizando-se um catalisador de níquel (por exemplo, tetraquis (trifenilfosfina) níquel (0)) ou paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0)) em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, THF ou DMA em uma faixa de temperatura situada entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Acoplamentos de Negishi deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) e são amplamente conhecidos daqueles versados na técnica.
A acilaçao dos intermediários 5 com ácidos arila- ou heteroarila carboxílicos II (seja disponíveis comercialmente ou acessíveis por meio de métodos conhecidos na técnica) fornecem as estruturas IA- IC visadas (etapa e). Os acoplamentos de Amida deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999) e podem ser realizados por meio da utilização de reagentes de acoplamento tais como, por exemplo, N,N'- carbonildiimidazol (CDI), N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxila-l,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) ou iodeto de 2-cloro- ou 2-bromo-l- metilpiridínio (Mukaiyama reagent) em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano ou dioxano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina (base de Huenig) ou 4-(dimetilamino) piridina). De uma forma alternativa, os ácidos arila- ou heteroarila carboxilicos II podem ser convertidos para os seus cloretos ácidos por meio de tratamento com, por exemplo, cloreto de tionil, puroou opcionalmente em um 5 solvente tal como diclorometano e reação do cloreto ácido com os intermediários 5 em um solvente apropriado tais como diclorometano ou DMF (N,N-dimetilformamida) e uma base, por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig), piridina, 4-(dimetilamino) piridina ou 10 bis(trimetilsilil)amida de lítio sob temperaturas variáveis desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes para fornecer os compostos da fórmula geral IA- IC.
Os compostos da fórmula geral IA- IC também podem 15 ser preparados por meio da conversão dos intermediários 4 em os intermediários 10 (etapa f) por meio de acilação com ácidos aril- ou heteroarila carboxilicos II (seja disponíveis comercialmente ou acessíveis por meio de métodos que são conhecidos na técnica). Os acoplamentos de 20 amida deste tipo são amplamente descritos na literatura (por exemplo. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York,' NY. 1999) e podem ser realizados por meio da utilização de reagentes 25 de acoplamento, tais como, por exemplo, N,N'- carbonildiimidazol (CDI), N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxila-l,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) ou iodeto de 2-cloro- ou 2-bromo-l- metilpiridínio (Mukaiyama reagent) em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano ou dioxano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina (base de Huenig) ou 4-(dimetilamino) piridina). De uma forma alternativa, os ácidos arila- ou heteroarila carboxílicos II podem ser convertidos para os seus cloretos ácidos por meio de tratamento com, por exemplo, cloreto de tionila, puro ou opcionalmente em um solvente tal como diclorometano e reação do cloreto ácido com os intermediários 5 em um solvente apropriado tais como diclorometano ou DMF (N,N-dimetilformamida) e uma base, por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig), piridina, 4-(dimetilamino)piridina ou bis{trimetilsilil)amida de lítio sob temperaturas variáveis desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente ou mistura de solventes para proporcionarem os intermediários 10.
A reação dos intermediários 10 com ácido borônico R1-B(OH)2 ou ésteres borônicos R1-B(OR')2 (substituídos) (por exemplo, pinacol ou éster de trimetileno glicol, seja disponível comercialmente ou preparado utilizando-se procedimentos da literatura tais como descritos, por exemplo, em "Boronic Acids- Preparation e Applications in Organic Synthesis e Medicine" by Dennis G. Hall (ed. ) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) utilizando-se um catalisador adequado (por exemplo, adutor de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) ou acetato de paládio (II) com trifenilfosfina) em urn solvente apropriado (por exemplo, dioxano, dimetóxietano, água, tolueno, N,N-dimetilformamida ou as suas misturas) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de sódio, hidrogencarbonato de sódio, fluoreto de potássio, carbonato de potássio ou trietilamina) sob temperaturas entre temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes produz os compostos IA- IC (etapa g) . As reações de Suzuki deste tipo são amplamente descritas na literatura (por exemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) e são amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica. De uma forma alternativa, os trifluoroboratos de arila- ou heteroarila RXBF3K podem ser usados na reação de acoplamento cruzado aplicando-se um catalisador de paládio, tais como, por exemplo, adutor de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), acetato de paládio (II) ou dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio (II) diclorometano na presença de uma base adequada, tais como carbonato de césio ou fosfato de potássio em solventes tais como tolueno, THF, dioxano, água ou as suas misturas, sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
Os compostos IA- IC também podem ser sintetizados por meio da reação dos intermediários 10 com reagentes de arila- ou heteroarila estanho Rx-SnR3 (substituído) (R = por exemplo, Me ou n-Bu; seja disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com procedimentos da literatura) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de benzil- bis(trifenilfosfina)paládio (II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) ou dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)-ferroceno] paládio (II) diclorometano adutor) em um solvente apropriado (por exemplo, THF, dioxano, DMF ou HMPA ou as suas misturas) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes, opcionalmente na presença de cloreto de lítio. Os acoplamentos de Stille deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) e são amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica (etapa g).
De uma forma alternativa, os compostos IA- IC podem ser sintetizados a partir da reação dos intermediários 10 com (substituídos) halogenetos de arila- ou heteroarila de zinco R∑-ZnX (X - Cl, Br ou I) (seja disponíveis comercialmente ou sintetizados por meio de métodos descritos na literatura) utilizando-se um catalisador de níquel (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0)) ou catalisador de paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0)) em um solvente apropriado, tais como, por exemplo, THF ou DMA em uma faixa de temperaturas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Os acoplamentos de Negishi deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, "Name Reactions for Homologations- Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.;
Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1- 47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) e são amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica (etapa g).
Os intermediários 4 em que R2 é cloro, R2a é hidrogênio e R3 é metila podem ser preparados a partir de 6-cloro-4-iodo-piridin-3-amina disponível comercialmente (ou preparado de acordo com W02006/018725) (8, R2 = Cl, R2a = H), por exemplo, por meio de reação com trimetil ortoformato e na presença de quantidades catalíticas de ácido, tal como ácido trifluoroacético sob temperaturas elevadas e reduzindo as espécies de imínio formadas in situ 5 com um agente de redução adequado, tal como, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio em tetrahidrofurano sob temperaturas situadas de preferência entre 0°C e a temperatura ambiente (etapa h).
Os intermediários 4 em que R3 é um substituinte 10 R9CH2 OU R9R1OCH também podem ser sintetizados a partir de 3-amino-4-iodo piridina disponível comercialmente (8, R2 = R2a = H), por exemplo, por meio de alquilação redutora (etapa h). As alquilações redutoras (ou por vezes chamadas de aminações redutoras) são amplamente descritas na 15 literatura e são amplamente conhecidas na técnica. Por exemplo, a funcionalidade amina no composto 8 pode ser levada a reagir com (opcionalmente substituídos) aldeídos R9CHO OU cetonas R9C(O)R10 aplicando-se um sistema de redução, tal como, por exemplo, boroidreto de sódio, 20 triacetóxi-boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio ou dicloreto de di-n-butil-estanho com trifenil-silano, em um solvente apropriado tal como 1,2-dicloroetano ou tetrahidrofurano para fornecer os intermediários 4 (R3 = R9CH2 e R9R10CH, respectivamente). O ácido acético pode ser 25 usado como catalisador para as reações com cetonas R9C(O)R10. Também poderá ser usado o tricloreto de índio com trietilsilano em metanol (etapa h) . Os intermediários 4 com R2 = R2a = H e R3 = Me também foram descritos na literatura: E. K. Yum, Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 30 535-536.
Os intermediários 5 são acessíveis a partir dos intermediários 7 por meio de remoção do grupo de proteção Boc aplicando-se métodos que são conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, utilizando-se ácido trifluoroacético em diclorometano sob temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura ambiente) e tal como descrito, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. (etapa k).
Os intermediários 7 podem ser sintetizados, por exemplo, a partir dos intermediários 3 (etapa 1) , por exemplo, por meio de reação com ácidos borônicos (substituídos) R1-B(OH)2 ou ésteres borônicos RT-B (OR') 2 (por exemplo, pinacol ou éster de trimetileno glicol, seja disponível comercialmente ou preparado utilizando-se procedimentos da literatura tais como descritos, por exemplo, em "Borônico Acids- Preparation e Applications in Organic Synthesis e Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) utilizando-se urn catalisador adequado (por exemplo, adutor de diclorometano dicloro[1,1"-bis(difenilfosfino)-ferroceno] paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) ou acetato de paládio (II) com trifenilfosfina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano, dimetóxietano, água, tolueno, N,N- dimetilformamida ou as suas misturas) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, fluoreto de potássio, carbonato de potássio ou trietilamina) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes. As reações de Suzuki deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, A. Suzuki, J. Qrganomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) e are amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica. De uma forma alternativa, arila ou heteroarila-trifluoro-borato R1BF3K pode ser usado na reação de acoplamento cruzado aplicando-se urn catalisador de paládio tais como, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), acetato de paládio 5 (II) ou adutor de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio (II) diclorometano na presença de uma base adequada tais como carbonato de césio ou fosfato de potássio em solventes tais como tolueno, THF, dioxano, água ou as suas misturas, sob 10 temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
Os intermediários 7 também podem ser sintetizados por meio da reação dos intermediários 3 com reagentes de estanho arila ou heteroarila (substituídos) RZ-SnRa (R = 15 por exemplo, Me ou n-Bu; seja disponível comercialmente ou preparados de acordo com procedimentos da literatura) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de benzilbis(trifenilfosfina)-paládio (II), dicloreto de bis(tri-fenilfosfina) paládio (II) ou dicloro [1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno] paládio (II) diclorometano adutor) em um solvente apropriado (por exemplo, THF, dioxano, DMF ou HMPA ou as suas misturas) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição 25 do solvente ou mistura de solventes, opcionalmente na presença de cloreto de lítio. Os acoplamentos de Stille deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1- 30 652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) e amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica (etapa 1).
De uma forma alternativa, os intermediários 7 podem ser sintetizados a partir da reação de os intermediários 3 com halogenetos de zinco arila ou heteroarila (substituídos) R1-ZnX (X = Cl, Br ou I) (seja disponíveis comercialmente ou sintetizados por meio de métodos descritos na literatura) utilizando-se a catalisador de níquel (por exemplo, tetraquis(tri- fenilfosfina)níquel (0)) ou paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0)) em um solvente apropriado tais como, por exemplo, THE ou DMA em uma faixa de temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Os acoplamentos de Negishi deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, "Name Reactions for Homologations- Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J. , Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1- 47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343) e amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica (etapa 1).
Os intermediários 7 também podem ser sintetizados a partir dos intermediários 6 através de alquilação utilizando-se compostos do tipo R3X, em que X é um grupo retirante adequado tais como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, mesilato (metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, triflato (trifluorometanosulfonato) ou OSO2aryl (por exemplo, tosilato (p-tolueno sulfonato)}, utilizando-se uma base adequada em um solvente apropriado (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) sob temperaturas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa j).
Os intermediários 6 por sua vez podem ser sintetizados a partir dos intermediários 2 por exemplo, por meio de reação com ácidos borônicos (substituídos) R1- B(OH)2 OU ésteres borônicos R1-B(OR')2 (por exemplo, pinacol 5 ou trimetileno glicol éster, seja disponível comercialmente ou preparado utilizando-se procedimentos da literatura tais como descritos por exemplo, em "Borônico Acids- Preparation e Applications in Organic Synthesis e Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley 10 & Sons, New York) utilizando-se um catalisador adequado (por exemplo, adutor de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio (II) dicloro-metano, tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) ou acetato de paládio (II) com trifenilfosfina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano, dimetóxietano, água, tolueno, N,N-dimetilformamida ou as suas misturas) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, fluoreto de potássio, carbonato de potássio ou trietilamina) sob temperaturas situadas entre a 20 temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes (etapa i). As reações de Suzuki deste tipo encontram-se amplamente descritas na literatura (por exemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V.
Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) e são amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica. De uma forma alternativa, trifluoroboratos de arila ou heteroarila R1BF3K podem ser usados na reação de 30 acoplamento cruzado aplicando-se um catalisador de paládio, tais como, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), acetato de paládio (II) ou adutor de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]-paládio (II) na presença de uma base adequada tais como carbonato de césio ou fosfato de potássio em solventes tais como tolueno, THF, dioxano, água ou as suas misturas, sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
Os intermediários 6 também podem ser sintetizados por meio da reação de os intermediários 2 com reagentes de estanho e arila ou heteroarila estanho (substituídos) R1- SnR.3 (R = por exemplo, Me ou n-Bu; seja disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com procedimentos da literatura) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de benzil bis(trifenilfosfina)-paládio (H), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) ou adutor de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (II) diclorometano) em um solvente apropriado (por exemplo, THF, dioxano, DMF ou HMPA ou as suas misturas) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes, opcionalmente na presença de cloreto de lítio. Acoplamentos de Stille deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) e são amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica (etapa i).
De uma forma alternativa, os intermediários 6 podem ser sintetizados a partir da reação dos intermediários 2 com arilo- ou heteroarila halogenetos de zinco R1-ZnX (substituídos) (X = Cl, Br ou I) (seja disponíveis comercialmente ou sintetizados por meio de métodos descritos na literatura) utilizando-se um catalisador de níquel (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) níquel(0)) ou paládio (por exemplo, tetraquis{trifenilfosfina)paládio (0)) em um solvente apropriado, tais como, por exemplo, THF ou DMA em uma faixa de temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Acoplamentos de Negishi deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, "Name Reactions for Homologations- Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J. , Corey, E. J. , Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99;
"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F. ; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1- 47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) e são amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica (etapa i).
Os intermediários 5 também são acessíveis a partir dos intermediários 9 (etapa n) utilizando-se alquilações redutoras (ou por vezes chamadas de aminações redutoras) que se encontram amplamente descritas na literatura e são amplamente conhecidas na técnica. Por exemplo, os intermediários 5 em que R3 é um grupo metila podem ser sintetizados por meio de reação com ortoformato de trimetila na presença de quantidades catalíticas de ácido tal como ácido trifluoroacético sob temperaturas elevadas e reduzindo-se as espécies mínimas formadas in situ com um agente de redução adequado tal como, por exemplo, hidreto de lítio e alumínio em tetrahidrofurano sob temperaturas de preferência situadas entre 0°C e a temperatura ambiente. De uma forma alternativa, para os intermediários 5 em que R3 é um substituinte -CH2-R9 ou - CHR9R10, a funcionalidade amina nos compostos 9 pode ser levada a reagir com aldeídos (opcionalmente substituído) R9CHO OU cetonas R9C(O)R10 utilizando-se um sistema de redução, tal como, por exemplo, boroidreto de sódio, triacetóxi boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio ou dicloreto de di-n-butil estanho com trifenilsilano, em um solvente apropriado tais como 1,2-dicloroetano ou tetrahidrofurano para fornecer os intermediários 5 (etapa n) . Ácido acético pode ser usado como catalisador para as reações com cetonas. De mesma forma, também poderá ser usado tricloreto de índio com trietilsilano em metanol.
Os intermediários 5 também podem ser sintetizados a partir dos intermediários 9 por meio de proteção da funcionalidade amina em 9 com um grupo de proteção adequado tal como, por exemplo, um grupo de proteção Boc utilizando-se métodos descritos na literatura e conhecidos na técnica, alquilando-se o carbamato terc-butílico resultante com R3X, em que X é um grupo retirante adequado tais como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, mesilato (metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, triflato (trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, tosilato (p-toluenossulfonato)) utilizando-se uma base adequada em um solvente apropriado (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) sob temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente e removendo-se o grupo de proteção Boc por meio de métodos conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, utilizando-se ácido trifluoroacético em diclorometano sob temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura ambiente) e tal como descrito, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.).
Também foi descrito na literatura um número dos intermediários 5 em que R2 é cloro, R2a = hidrogênio e R3 é um grupo metila (por exemplo, WO2006/013050 ou W02005/O02577 ) .
Os intermediários 9 podem ser sintetizados a partir 3-amino-4-iodopiridinas 8 (R2 = R2a = H ou R2 = Cl, 2 ã — R = H) de disponíveis comercialmente por meio de reaçao com ácidos borônicos R1-B(OH)2 ou ésteres borônicos R1- B(OR')2 (substituídos) (por exemplo, pinacol ou éster de trimetileno glicol, seja disponível comercialmente ou preparado mediante utilização de procedimentos da literatura, tais como descritos, por exemplo, em "Borônico Acids- Preparation e Applications in Organic Synthesis e Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) utilizando-se um catalisador adequado (por exemplo, adutor de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno] paládio (II) diclorometano, tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) ou acetato de paládio (II) com trifenilfosfina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano, dimetóxietano, água, tolueno, N,N-dimetilformamida ou as suas misturas) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fluoreto de potássio, carbonato de potássio ou trietilamina) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes (etapa m) . Reações de Suzuki deste tipo encontram-se amplamente descritas na literatura (por exemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) e são amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica. De uma forma alternativa, podem ser usados trifluoroboratos de arila ou heteroarila R1BF3K na reação de acoplamento cruzado de um catalisador de paládio, tais como, por exemplo, acetato de tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0), paládio (II) ou adutor de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio (II) na presença de uma base adequada, tais como carbonato de césio ou fosfato de potássio em solventes tais como tolueno, THF, dioxano, água ou as suas misturas, sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
De uma forma alternativa, podem fazer-se reagir os intermediários 9 com reagentes de arila ou heteroarila estanho Rx-SnR3 (substituídos) (R = por exemplo, Me ou n- Bu; seja disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com procedimentos da literatura) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, tetraquis- (trifenilfosfina) paládio (0), cloreto de benzil bis(trifenilfosfina)-paládio (II) , dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) ou dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (II) diclorometano adutor) em um solvente apropriado (por exemplo, THF, dioxano, DMF ou HMTP ou as suas misturas) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes, opcionalmente na presença de cloreto de lítio para fornecer os intermediários 5 (etapa n). Acoplamentos de Stille deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) e são amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica.
Os intermediários 5 também podem ser sintetizados a partir da reação dos intermediários 9 com halogenetos de arila ou heteroarila de zinco Rx-ZnX (X = Cl, Br ou I) (substituídos) (seja disponíveis comercialmente ou sintetizados por meio de métodos que se encontram descritos na literatura) utilizando-se um catalisador de níquel (por exemplo, tetraquis(trifenil-fosfina)níquel (0)) ou paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0)) em um solvente apropriado tais como, por exemplo, THF ou DMA em uma faixa de temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Acoplamentos de Negishi deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, "Name Reactions for Homologations- Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J. , Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J. , Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1- 47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) e são amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica (etapa n).
Os compostos da fórmula geral IA' em que R2 = R2a = H e R3 é um grupo metila também podem ser preparados da forma que se encontra salientada no Esquema 2. 3-Amino-4- bromopiridina 11 disponível comercialmente é convertido em o intermediário 12 através de alquilação redutora, por exemplo, por meio da reação 11 com ortoformato de trimetila na presença de quantidades catalíticas de ácido, tal como ácido trifluoroacético sob temperaturas elevadas e reduzindo-se as espécies de imínio formadas in situ com um agente de redução adequado, tal como, por exemplo, hidreto de lítio e alumínio em tetrahidrofurano sob temperaturas situadas de preferência entre 0°C e a temperatura ambiente (etapa a). Esquema 2
Figure img0012
A acilação do intermediário 12 com ácidos arila ou heteroarila carboxílicos II (seja disponíveis comercialmente ou acessíveis por meio de métodos descritos 5 nas referências ou por meio de métodos conhecidos na técnica) proporciona os intermediários 13 (etapa b) . Os acoplamentos de amida deste tipo encontram-se descritos amplamente na literatura (por exemplo, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group 10 Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) e podem ser realizados por meio do uso de reagentes de acoplamento tais como, por exemplo, N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-lH-l,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxila-1,2,3-benzotriazol (HOBT), trafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) ou iodeto de 2-cloro- ou 2-bromo-1- metilpiridínio (reagente de Mukaiyama) em um solvente 5 adequado, por exemplo, N,N-dimetil-formamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano ou dioxano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig) ou 4-(dimetilamino)piridina). De uma forma alternativa, os 10 ácidos arila ou heteroarila carboxilicos II podem ser convertidos em seus cloretos ácidos por meio de tratamento com, por exemplo, cloreto de tionila, puro ou opcionalmente em um solvente tal como diclorometano. A reação do cloreto ácido com as aminas 12 em um solvente apropriado tais como diclorometano ou DMF (N,N-dimetilformamida) e uma base, por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig), piridina, 4-(dimetilamino)piridina ou bis(trimetilsilil)amida de lítio sob temperaturas que variam desde a temperatura ambiente até a temperatura de 20 refluxo do solvente ou mistura de solventes produz os intermediários 13.
A reação dos intermediários 13 com ácidos borônicos RX-B(OH)2 ou ésteres borônicos RX-B(OR')2 (substituídos) (por exemplo, pinacol ou éster de 25 trimetileno glicol, seja disponíveis comercialmente ou preparados utilizando-se procedimentos da literatura tais como descritos, por exemplo, em "Boronic Acids- Preparation e Applications in Organic Synthesis e Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) 30 utilizando-se um catalisador adequado (por exemplo, adutor de diclorometano dicloro[1,1~-bis(difenilfosfino)- ferroceno] paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) ou acetato de paládio (II) com trifenilfosfina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano, dimetóxietano, água, tolueno, N,N-dimetilformamida ou as suas misturas) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fluoreto de potássio, 5 carbonato de potássio ou trietilamina) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes produz compostos IA' (R = R = H, R = Me; etapa c). As reações de Suzuki deste tipo encontram-se amplamente descritas na literatura (por 10 exemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V.
Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) e são amplamente conhecidas para aqueles versados na 15 técnica. De uma forma alternativa, podem utilizar-se arila ou heteroarila-trif luoroboratos R^FβK na aplicação da reação transversa a um catalisador de paládio tais como, por exemplo, tetraquis-(trifenilfosfina) paládio (0), acetato de paládio (II) ou adutor de diclorometano de 20 dicloro[1,1"-bis(difenil-fosfino)ferrocenoI paládio (II) na presença de uma base adequada tais como carbonato de césio ou fosfato de potássio em solventes tais como tolueno, THF, dioxano, água ou as suas misturas, sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o 25 ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
Os compostos IA' (R2 = R2a = H, R3 = Me) também podem ser sintetizados por meio da reação dos intermediários 13 com reagentes de arila ou heteroarila estanho R1-SnR3 (substituídos) (R = por exemplo, Me ou n- 30 Bu; seja disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com procedimentos da literatura) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0), cloreto de benzilbis(trifenil-fosfina) paládio (IT), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) ou adutor de diclorometano de diclorof1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II)) em um solvente apropriado (por exemplo, THF, dioxano, DMF ou HMPA ou as suas misturas) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes, opcionalmente na presença de cloreto de lítio. Os acoplamentos de Stille deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1- 652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) e são amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica (etapa c).
De uma forma alternativa, os compostos IA' (R2 = R = H, R = Me) podem ser sintetizados a partir da reaçao dos intermediários 13 com halogenetos de arila ou heteroarila zinco R1-ZnX (X = Cl, Br ou I) (substituídos) (seja disponíveis comercialmente ou sintetizados por meio de métodos descritos na literatura) utilizando-se um catalisador de níquel (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) níquel (0)) ou paládio (por exemplo, tetraquis(trifenil-fosfina) paládio (0)) em um solvente apropriado, tais como, por exemplo, THF ou DMA em uma faixa de temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Acoplamentos de Negishi deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, "Name Reactions for Homologations- Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J. , Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F. ; Stang, P. J. , Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1- 47; E. Erdik. Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) e são amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica (etapa c).
Os compostos da fórmula geral ID (R2 = RnO, R2a = H) podem ser preparado de acordo com o Esquema 3. Por 5 exemplo, 2-cloro-5-nitropiridina 14 disponível comercialmente pode ser tratado com alcóxido de sódio (seja disponível comercialmente ou preparado por meio de métodos que são conhecidos na técnica) de uma maneira descrita na literatura (R. H. Pager et al., Aust. J. Chem. 2003, 56, 913-916; Y. Nishikawa et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 583-593) para proporcionar 2-alcoxila-5-nitropiridinas 15 (etapa a) . Os intermediários 15 em que Ru é um grupo fenila foram descritos na literatura (por exemplo, em WO 1999/24404; WO 2008/025539).
O grupo nitro nos intermediários 15 pode ser então reduzido para o grupo amino por meio de um dos numerosos métodos conhecidos, tais como cloreto de estanho(II) em um solvente tal como etanol ou hidrogenação catalisada por meio de um metal de transição tais como paládio ou platina em um solvente tais como acetato de etila ou etanol para proporcionar os intermediários 16 (etapa b). a carbamoilação da anilina nos intermediários 16 pode ser realizada por meio de métodos convencionais descritos na literatura, por exemplo, WO 2009/119700, para proporcionar os intermediários 17 (etapa c) . A reação dos intermediários 17 com uma base adequada tal como, por exemplo, terc-butilítio em um solvente apropriado, tais como tetrahidrofurano ou dietil éter, sob temperaturas situadas entre 0°C e-75°C e tratamento das espécies de 30 lítio geradas com um agente de iodação, tal como iodo, proporciona os intermediários 18 (etapa d). Esqueula 3
Figure img0013
A alquilação dos intermediários 18 com R3X, em que X é um grupo retirante adequado, tais como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, mesilato (metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, triflato (trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, tosilato (p-toluenossulfonato)), utilizando-se uma base adequada em um solvente apropriado (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) sob temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, produz os intermediários 19 (etapa e).
A reação dos intermediários 19 com ácidos borônico R1-B(OH)2 ou ésteres borônicos R^BÍOR')2 (substituídos) (por exemplo, pinacol ou éster de trimetilen glicol, seja disponível comercialmente ou preparado utilizando-se procedimentos da literatura tais como descritos, por exemplo, em "Borônico Acids- Preparation e Applications in Organic Synthesis e Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) utilizando-se um catalisador adequado (por exemplo, adutor de dicloro[1,1"-bis(difenilfosfino)- ferroceno] paládio (II) diclorometano, tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) ou acetato de paládio (II) com trifenilfosfina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano, dimetóxietano, água, tolueno, N,N~dimetilformamida ou as suas misturas) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fluoreto de potássio, carbonato de potássio ou trietilamina) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes produz os intermediários 20 (etapa f) . As reações de Suzuki deste tipo encontram-se amplamente descritas na literatura (por exemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) e são amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica. De uma forma alternativa, trifluoroborates de arila ou heteroarila- R1BF3K podem ser usados na reação de acoplamento cruzado pela aplicação de um catalisador de paládio tais como, por exemplo, acetato de tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0), paládio (II) ou adutor de diclorometano dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno]-paládio (II) na presença de uma base adequada tais como carbonato de césio ou fosfato de potássio em solventes tais como tolueno, THF, dioxano, água ou as suas misturas, sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
Os intermediários 20 também podem ser sintetizados por meio da reação dos intermediários 19 com reagentes de arila ou heteroarila estanho Rx-SnR3 (substituídos) (R = por exemplo, Me ou n-Bu; seja disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com procedimentos da literatura) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de benzilbis(trifenilfosfina)-paládio (II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) ou diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno] paládio (II) adutor) em um solvente apropriado (por exemplo, THF, dioxano, DMF ou HMTP ou as suas misturas) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes, opcionalmente na presença de cloreto de titânio. Acoplamentos de Stille este tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al. , J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) e são amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica.
De uma forma alternativa, os intermediários 20 podem ser sintetizados a partir da reação dos intermediários 19 com halogenetos arila ou heteroarila de zinco R1-ZnX (X = Cl, Br ou I) (substituídos) (seja disponíveis comercialmente ou sintetizados por meio de métodos descritos na literatura) utilizando-se um catalisador de níquel (por exemplo, tetraquis- 10 (trifenilfosfina)níquel (0)) ou catalisador de paládio (por exemplo, tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (0)) em um solvente apropriado tais como, por exemplo, THF ou DMA em uma faixa de temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Acoplamentos de 15 Negishi deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, "Name Reactions for Homologations- Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J. , Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1- 47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) e são amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica.
Os intermediários 20 também podem ser preparados 25 por meio da conversão dos intermediários 18 para os. intermediários 22 por meio de reações de acoplamento cruzado (etapa i) e alquilação de os intermediários 22 com compostos do tipo R3X (etapa j) utilizando-se as condições tais como delineadas anteriormente.
Os intermediários 20 são então convertidos para os intermediários 21 por meio de remoção do grupo de proteção Boc aplicando-se métodos conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, utilizando-se ácido trifluoroacético em diclorometano sob temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura ambiente) e tais como descritos, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. (etapa H) •
A acilação dos intermediários 21 com ácidos arila ou heteroarila carboxílicos II (seja disponíveis comercialmente ou acessíveis por meio de métodos que são conhecidos na técnica) fornece ainda estruturas visadas ID (etapa h). os acoplamentos de amida deste tipo são amplamente descritos na literatura (por exemplo,
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999) e podem ser realizados por meio da utilização de reagentes de acoplamento tais como, por exemplo, N,N'- carbonildiimidazol (CDI), N,N'-dicicloexil-carbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno1-lH-l,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxila-l,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) ou iodeto de 2-cloro- ou 2-bromo-l- metilpíridínio (reagente de Mukaiyama) em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano ou dioxano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig) ou 4-(dimetilamino)piridina). De uma forma alternativa, os ácidos de arila ou heteroarila carboxílicos II podem ser convertidos nos seus cloretos ácidos por meio de tratamento com, por exemplo, cloreto de tionila, puro ou opcionalmente em um solvente, tal como diclorometano, e reação do cloreto ácido com os intermediários 5 em um solvente apropriado tais como diclorometano ou DMF (N,N-dimetilformamida) e uma base, por exemplo, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina (base de Huenig), piridina, 4- (dimetilamino)piridina ou bis(trimetilsilil)amida de lítio sob temperaturas variáveis desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente ou mistura de solventes para proporcionar os compostos da fórmula geral ID.
Os intermediários 21 também podem ser preparados a partir dos intermediários 23 por meio de alquilações redutoras (ou por vezes chamadas de aminações redutoras) que são amplamente descritas na literatura e que são conhecidas na técnica. Por exemplo, os intermediários 21 em que R3 é compreendido por um grupo metila podem ser preparados, por exemplo, por meio de reação dos intermediários 23 com ortoformato de trimetila na presença de quantidades catalíticas de ácido tal como ácido trifluoroacético sob temperaturas elevadas e reduzindo as espécies de imínio formadas in situ com um agente redutor adequado tal como, por exemplo, hidreto de lítio e alumínio em tetrahidrofurano sob temperaturas de preferência situadas entre 0°C e a temperatura ambiente (etapa k) . Os intermediários 21 em que R3 é compreendido por um substituinte R9CH2 ou a R9R10CH também podem ser sintetizados a partir dos intermediários 23 por meio de reação com aldeídos R9CHO e cetonas R9C(O)R10, (opcionalmente substituídos) respectivamente, por meio da aplicação de um sistema de redução, tais como, por exemplo, boroidreto de sódio, triacetóxi boroidreto de sódio, ciano boroidreto de sódio ou dicloreto de di-n-butil estanho com trifenilsilano, em um solvente apropriado tais como 1,2-dicloroetano ou tetrahidrofurano (R3 = R9CH2 e 9 10 • " RR CH, respectivamente; etapa k) . Acido acético pode ser usado como catalisador para as reações com cetonas R C(O)R . Também poderá ser usado tricloreto de índio com trietilsilano em metanol.
Os intermediários 23 podem ser sintetizados a pattir dos intermediários 22 por meio de remoção do grupo de proteção Boc aplicando-se métodos conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, utilizando-se ácido trifluoroacético em diclorometano sob temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura ambiente) e tais como descritos por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. (etapa n).
Além disso, os intermediários 21 podem ser preparados a partir dos intermediários 24 (preparados tais como descritos para o intermediário 5 de acordo com o Esquema 1) por meio de reação dos intermediários 24 com alcoóis R1XOH na presença de uma base apropriada tais como hidróxido de sódio ou potássio, em um solvente adequado tais como, por exemplo, DMF ou DMSO (etapa 1) . Com a finalidade de aumentar a taxa de conversão poderá ser aplicado aquecimento, pelo que poderá ser utilizado aquecimento convencional ou aquecimento auxiliado por microondas utilizando-se um aparelho de irradiação de microondas adequado. Além disso, a reação pode ser conduzida sem um solvente utilizando-se o álcool R21OH na forma de reagente.
De uma forma alternativa, os compostos ID podem ser preparados por meio da reação dos compostos IB com um álcool RnOH na presença de um catalisador apropriado, tais como, por exemplo, tris(dibenzilideno acetona)-dipaládio (0) (opcionalmente com um ligante tal como, por exemplo, (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,11-binaftil) e uma base tal como, por exemplo, terc-butóxido de potássio ou hidreto de sódio em um solvente adequado tais como, por exemplo, dioxano ou tolueno (etapa m). És±ema 4
Figure img0014
Os compostos da fórmula geral ID em que R2 é R1lO, R2" é H e Rl1 é um grupo alquila podem ser, de uma fornía alternativa, preparados de acordo com o Esquema 4 a partir dos compostos ID' em que R2 é urn grupo metóxila (preparado por meio dos métodos descritos de acordo com o Esquema 3).
Os compostos 6-metóxipiridina podem ser convertidos nos intermediários de 6-hidroxipiridina 25, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido aquoso forte, tais como HCl ou HBr corn ou sem aquecimento ern um solvente polar tal como rnetanol (etapa a). De uma forma alternativa, os compostos ID' (R2 = OMe) podern ser tratados com iodotrimetil-silano em um solvente adequado tal como, por exemplo, diclorometano sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente para proporcionar os intermediários 25. Os intermediários de 6- hidroxipiridina 25 podem ser então alquilados de forma seletiva em oxigênio por meio de métodos descritos na 5 literatura (T. Ross-Kelly, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6471-6480; WO2005/115977) para proporcionarem os compostos ID. Por exemplo, a reação dos intermediários 25 com halogenetos de alquila tais como brometo de benzila ou brometo de n-propila 4m um solvente tais como benzeno ou 10 clorofórmio na presença de sais de prata, tais como carbonato de prata proporciona os correspondentes derivados de 6-alcoxila ID (R2 - RnO, R2a = H, R11 = alquila; etapa b). EsqI1ema 5
Figure img0015
Os compostos da fórmula geral IE em que R2 é um substituinte amino NR12R13 (R12 = (substituído) alquila ou cicloalquila, R2a é hidrogênio e R13 = H, (substituído) alquil ou cicloalquila, ou R12 e R13 em conjunto formam um anel) podem ser preparados da forma que se encontra descrita no Esquema 5.
O substituinte 6-cloro nos intermediários 24 (preparados da forma descrita para o intermediário 5 no Esquema 1) pode ser convertido diretamente para um grupo amino NR R por meio de uma reaçao comumente referida como a aminação de arila de Hartwig-Buchwald. Esta reação (etapa a) acopla uma metade arila com aminas substituídas e funcionalizadas de forma variada. Ela pode ser realizada sob uma variedade de condições empregando um catalisador de metal de transição, por exemplo, acetato de paládio ou tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0), um ligante tal como (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenil-fosfina) ou trifenilfosfina, uma base tal como terc-butóxido de sódio e um solvente tal como tolueno ou dioxano (Org, Synth., Coll . 2004 , io, 423; J. F. Hartwig et al. , J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5969-5970; WO 2009/158431) para proporcionar os intermediários 26. com a finalidade de aumentar a taxa de conversão poderá ser aplicado aquecimento, pelo que poderá ser utilizado aquecimento convencional ou aquecimento auxiliado por microondas utilizando-se um aparelho de irradiação de microondas adequado.
Os intermediários 26 em que R12 e R13 hidrogênio então podem ser acilados diretamente com ácidos arila e heteroarila carboxílicos II (etapa b) para proporcionarem os compostos da fórmula geral IE (R12 Φ H, R13 H).
Acoplamentos de amida deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) e podem ser realizados por meio do uso de reagentes de acoplamento tais como, por exemplo, N,N'- carbonildiimidazol (CDI), N,N'-dicicloexil-carbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- 5 etilcarbodiimida (EDCI), hexafluoro-fosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxila-l,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio tetrafluoroborato (TBTU) ou iodeto de 2-cloro- ou 2-bromo- 10 1-metilpiridínio (reagente de Mukaiyama) em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano ou dioxano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig) ou 15 4-(dimetilamino)piridina). De uma forma alternativa, os ácidos arila ou heteroarila carboxilicos II podem ser convertidos para os seus cloretos ácidos por meio de tratamento com, por exemplo, cloreto de tionila, puro ou opcionalmente em um solvente tal como diclorometano e 2 0 reação do cloreto ácido com os intermediários 26 em um solvente apropriado tais como diclorometano ou DMF (N,N- dimetilformamida) e uma base, por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig), piridina, 4- (dimetilamino)piridina ou bis(trimetilsilil)amida de lítio 25 sob temperaturas variáveis desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente ou mistura de solventes para proporcionar os compostos da fórmula geral IE.
Para os compostos em que R1Z H e R13 = H, o 30 grupo 6-amino secundário dos intermediários 26 pode ser protegido com um grupo de proteção adequado para proporcionar os intermediários 27 (etapa c) utilizando-se métodos amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica e tais como descritos na literatura química, por exemplo, "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.
O grupo 3-amino nos intermediários 27 é então acilado com ácidos arila ou heteroarila carboxílicos II utilizando-se as condições descritas anteriormente para proporcionar os intermediários 28 (etapa d) . A desproteção do grupo 6-amino utilizando-se métodos amplamente conhecidos daqueles versados na técnica e tais como descritos por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. proporciona os compostos IE (R13 = H, etapa e) . Os compostos da fórmula geral IE em que R2 significa um substituinte amino NR12R13 (R12 = (substituído) alquila ou cicloalquila e R13 = H, (substituído) alquila ou cicloalquila ou R12 e R13 formam em conjunto um anel) também podem ser preparados a partir dos compostos IB e aminas do tipo HNR12R13 (etapa f) por meio do uso, por exemplo, de uma reação de aminação de Hartwig-Buchwald tal como foi descrita anteriormente para a etapa a.
A fim de facilitar uma aminação de arila, os intermediários 24 e compostos IB podem ser primeiro convertidos para as correspondentes 6-iodo ou 6-bromo piridinas. Estas reações de trans-halogenação são amplamente descritas na literatura e amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo, a conversão dos intermediários 6- cloropiridila para os intermediários 6-iodopiridila pode ser realizada por meio de aquecimento dos intermediários de 6-cloropiridila com ácido hidriódico e um excesso de iodo a partir de uma fonte tal como iodeto de sódio em um solvente polar tal como acetonitrila (por exemplo, U. Luening et al., Eur. J. Org. Chem. 2009, 14, 2328-2341). De uma forma alternativa, os intermediários de 6-cloro podem ser levados a reagir com iodeto de sódio e cloro-trimetil- silano em um solvente adequado tal como, por exemplo, propano nitrila (por exemplo, J. Clayden et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5331-5343) ou com cloreto de acetil ou anidrido acético e iodeto de sódio em, por exemplo, acetonitrila (por exemplo, M.G. Banwell, A. C. Bissember, J. Org. Chem. 2009, 74, 4893-4895) para fornecer os compostos de 6-iodo.
Os intermediários de 6-bromo podem ser produzidos por meio de métodos análogos, por exemplo, por meio da reação dos intermediários de 6-cloro com bromo-trimetil- silano em um solvente adequado tal como, por exemplo, propano nitrila (por exemplo, M. V. Patel et al. , J. Med. Chem. 2006, 49, 7450-7465). De uma forma alternativa, poderá ser usado oxibrometo de fósforo (V) (por exemplo, J. W. Streef et al., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 985-991) ou ad bromídrico em ácido acético (por exemplo, Md. K. Nazeeruddin et al., Inorg. Chem. 2006, 45, 4642-4653). A transformação pode ser realizada sob temperaturas variáveis desde a temperatura ambiente até ao ponto ebulição do solvente. Também poderá ser aplicado aquecimento por microondas.
Os compostos da fórmula geral IE' em que R2 significa um substituinte amino primário-NH2 podem ser preparados por meio de conversão do substituinte de 6-cloro nos compostos IB para uma amina de benzidrilideno ("imina") por meio de tratamento dos compostos IB com imina de benzofenona disponível comercialmente aplicando-se condições de aminação de Hartwig-Buchwald tais como foram descritas anteriormente sob a etapa a, para proporcionar os intermediários 29 (etapa g). A divagem do grupo imina, por exemplo, utilizando-se um ácido, tal como, por exemplo, HC1 aquoso ou por meio de hidrogenação catalítica, tratamento com cloridrato de hidroxilamina ou uma quantidade catalítica de HC1 em THF úmido proporciona os compostos IE' em que R e um grupo amino pnmario (NH2, etapa h) . Esquema 6
Figure img0016
Os compostos das fórmulas gerais IF até I-H podem ser preparados, por exemplo, tal como se encontra delineado no Esquema 6 por meio dos métodos e procedimentos expostos adiante.
Os compostos da fórmula geral IF em que R2 é um grupo ciano e RZa é hidrogênio podem ser preparados, por exemplo, por meio de reação dos compostos IB com uma Fonte adequada de cianeto, tal como cianeto de zinco em um solvente tais como, por exemplo, DMF ou dioxano sob temperaturas elevadas até ao ponto de ebulição do solvente com ou sem utilização de uma quantidade sub- estequiométrica de um catalisador de metal de transição, tal como, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) paládio {0). De uma forma alternativa, cianeto pode ser introduzido utilizando-se quantidades super-estequiométricas de cianeto de cobre(I) em um solvente polar, tal como DMF ou dioxano e um catalisador adequado tais como tris(dibenzilideno acetona)dipaládio (0) e 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno na forme de ligante (etapa a) . O uso de irradiação por microondas poderá facilitar a reação.
Os compostos da fórmula geral IG em que R2 significa um alquila (por exemplo, uma metila, etila, propila, isopropila, isobutila) ou um grupo cicloalquila (por exemplo, um ciclopropila) e R2a é hidrogênio podem ser preparados, por exemplo, a partir dos compostos IB. Por exemplo, reação dos compostos IB com ácidos borônicos R2- B(OH)Z OU ésteres borônicos R2-B(OR')2 (substituídos) (por exemplo, pinacol ou éster de trimetileno glicol, seja disponíveis comercialmente ou preparados utilizando-se procedimentos da literatura tais como se encontram descritos, por exemplo, em "Boronic Acids- Preparation and Applications in Organic Synthesis e Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) utilizando-se um catalisador adequado (por exemplo, adutor de diclorometano dicloro[1,1"-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) ou acetato de paládio (II) com trifenilfosfina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano, dimetóxietano, água, tolueno, N,N-dimetilformamida ou as suas misturas) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fluoreto de potássio, carbonato de potássio ou trietilamina) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes produz os compostos IG (etapa b) . As reações de Suzuki deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502) e sao amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica. Os compostos IG também podem ser. sintetizados por meio da reação dos compostos IB com reagentes de alquila estanho R2-SnR3 (substituídos) (R = por exemplo, Me ou n-Bu; seja disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com procedimentos da literatura) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de benzilbis (trifenilfosfina)-paládio (II), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) ou adutor de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio (II)) em um solvente apropriado (por exemplo, THF, dioxano, DMF ou HMPA ou as suas misturas) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes, opcionalmente na presença de cloreto de lítio. Os acoplamentos de Stille deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., 30 J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) e são amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica (etapa b) . De uma forma alternativa, os compostos IF podem ser sintetizados a partir da reação dos compostos IB com halogenetos de alquila zinco R2-ZnX (X = Cl, Br ou I) (substituídos) (seja disponíveis comercialmente ou sintetizados por meio de métodos descritos na literatura) utilizando-se um catalisador de níquel (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) níquel (0)) ou paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0)) em um solvente apropriado tais como, por exemplo, THF ou DMA em um faixa de temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Os acoplamentos de Negishi deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, ’"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577- 9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 23, 4343-4354) e são amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica (etapa b).
De uma forma alternativa, reações de Grignard, tratamento dos compostos IB com compostos de organomagnésio do tipo R2-MgX (X = Cl ou Br) em um solvente apropriado tais como, por exemplo, tetrahidrofurano ou NMP podem ser usados para preparar os compostos IG. Reações deste tipo também foram descritas na literatura (por exemplo, F. Lamaty et al. , Synthetic Commun. 2009, 39, 1583-1591).
Além disso, os compostos IB podem ser levados a reagir com compostos de alumínio disponíveis comercialmente do tipo (R2)3A1 (R2 = Me, Et, iso-butila) utilizando-se um catalisador apropriado tal como, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) ou tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (0) na presença de trifenilfosfina, em um solvente adequado, tais como, por exemplo, dimetóxietano, dioxano, tolueno, hexano, DMF ou as suas misturas sob temperaturas variáveis desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente ou misturas de solventes, para se proporcionarem os compostos IG. Reações deste tipo também foram descritas na literatura (por exemplo, A. Cappelli et al. , ChemMedChem 2010, 5, 739- 748; M. J. Bamford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3407-3411). Com a finalidade de aumentar a taxa de conversão poderá aplicar-se aquecimento auxiliado por microondas.
De uma forma alternativa, os compostos IG em que R significa um grupo trifluorometila podem ser sintetizados a partir dos compostos IB por meio de reação com trifluoroacetato de sódio na presença de iodeto de cobre (I) em um solvente apropriado tal como l-metil-2- pirrolidona (por exemplo, R. D. Chambers et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 4, 921-926) ou utilizando-se (trifluorometil)trimetilsilano, iodeto de cobre (I) com ou sem fluoreto de potássio em NMP tal como se encontra descrito na literatura (por exemplo, R. C. Lemoine et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 704-708, M. Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 8, 1559-1568).
Além disso, um substituinte de ciclopropila pode ser introduzido, por exemplo, através de reação catalisada por paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0)) dos compostos IB com um complexo previamente formado de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano e brometo de propargil na presença de uma base apropriada tal como, por exemplo, hidróxido de sódio em um solvente apropriado tal como tetrahidrofurano em analogia aos procedimentos publicados (J. A. Soderquist et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4251- 4255). Além disso, os compostos IG em que R2 é um metila ou um grupo trifluorometila, respectivamente, também podem ser preparados a partir de 4-cloro- ou 4-bromo-6-metil- piridina-3-ilamina e 4-cloro- ou 4-bromo-6-trifluorometil- 5 piridina-3-ilamina, disponíveis comercialmente, respectivamente, como materiais de partida, aplicando-se a mesma metodologia sintética tal como descrita para o composto 8 no Esquema 1.
Os compostos da fórmula geral IH em que R2 10 significa um substituinte de heteroarila (Het) e R2a é hidrogênio podem ser preparados, por exemplo, a partir dos compostos IB por meio de reação com ácidos borônicos Het-B(0H)2 ou ésteres borônicos Het-B(OR')2 (substituídos) (por exemplo, pinacol ou éster de trimetileno glicol, seja 15 disponível comercialmente ou preparado utilizando-se procedimentos da literatura tais como descritos, por exemplo, em "Boronic Acids- Preparation e Applications in Organic Synthesis e Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) utilizando-se um 20 catalisador adequado (por exemplo, adutor de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno] paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) ou acetato de paládio (II) com trifenilfosfina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano, dimetóxietano, água, 25 tolueno, N, N-dimetilf ormamida ou as suas misturas) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fluoreto de potássio, carbonato de potássio ou trietilamina) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição 30 do solvente ou mistura de solventes (etapa c) . As reações de Suzuki deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147- 168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) e são amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica. De uma forma alternativa, trifluoroboratos de 5 arila ou heteroarila R1BF3K podem ser usados na reação de acoplamento cruzado aplicando-se um catalisador de paládio tais como, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), acetato de paládio (II) ou adutor de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio (II) na 10 presença de uma base adequada tais como carbonato de césio ou fosfato de potássio em solventes tais como tolueno, THF, dioxano, água ou as suas misturas, sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
Os compostos IH também podem ser sintetizados por meio da reação dos compostos IB com reagentes de estanho heteroarila Het-SnR3 (substituídos) (R = por exemplo, Me ou n-Bu; seja disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com procedimentos da literatura) na presença de um 20 catalisador adequado (por exemplo, tetraquis- (trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de benzilbis (trifenilfosfina)-paládio (II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) ou adutor de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (II)) em 25 um solvente apropriado (por exemplo, THF, dioxano, DMF ou HMPA ou as suas misturas) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes, opcionalmente na presença de cloreto de lítio. Os acoplamentos de Stille deste tipo encontram-se 30 amplamente descritos na literatura (por exemplo, J. K.
Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) e são amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica.
De uma forma alternativa, os compostos IH podem ser sintetizados a partir da reação dos compostos IB com halogenetos de zinco heteroarila Het-ZnX (X = Cl, Br ou I) (substituídos) (seja disponíveis comercialmente ou sintetizados por meio de métodos que se encontram descritos na literatura) utilizando-se um catalisador de níquel (por exemplo, tetraquis(trifenil-fosfina)níquel (0)) ou paládio (por exemplo, tetraquisftrifenilfosfina) paládio (0)) em um solvente apropriado tais como, por exemplo, THF ou DMA em uma faixa de temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Os acoplamentos de Negishi deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, "Name Reactions for Homologations- Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F. ; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1- 47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) e são amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica.
Em alguns casos, a conversão dos compostos IB para as correspondentes 6-iodo ou 6-bromo piridinas poderá facilitar uma alquilação de arila. Estas reações de trans- haloganação encontram-se amplamente descritas na literatura e são conhecidos na técnica. Por exemplo, a conversão de compostos IB em seus análogos de 6-iodopiridila pode ser realizada por aquecimento dos compostos IB com ácido hidriódico e um excesso de iodo a partir de uma fonte, tal como iodeto de sódio em um solvente polar tal como acetonitrila (por exemplo, F. Eggers, U. Luening, Eur. J. Org. Chem. 2009, 14, 2328-2341). De uma forma alternativa, os compostos IB podem ser levados a reagir com iodeto de sódio e cloro-trimetil-silano em um solvente adequado tal como, por exemplo, propano nitrila (por exemplo, J. Clayden et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5331-5343) ou com cloreto de acetila ou anidrido acético e iodeto de sódio em, por exemplo, acetonitrila (por exemplo, A. C. Bissember, M. G. Banwell, J. Org. Chem. 2009, 74, 4893- 4895) para fornecer os compostos de 6-iodo. Os intermediários de 6-bromo podem ser produzidos por meio de métodos análogos, por exemplo, por meio da reação dos compostos IB com bromotrimetilsilano em um solvente adequado tal como, por exemplo, propano nitrila (por exemplo, M. V. Patel et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 7450- 7465). De uma forma alternativa, poderá ser usado oxibrometo de fósforo (V) (por exemplo, J. W. Streef et al., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 985-991) ou ácido bromídrico em ácido acético (por exemplo, Md. K. Nazeeruddin, S. Fantacci, M. Graetzel et al., Inorg. Chem. 2006, 45, 4642-4653). A transformação poderá ser realizada sob temperaturas variáveis desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente. Também poderá ser aplicado aquecimento por microondas. Esquema 7
Figure img0017
Os Compostos da fórmula geral I-I (R2 = C(O)NR14R15 com R14 e R15 independentemente um do outro podendo ser hidrogênio ou Ci-7-alguila) podem ser preparados 5 tal como delineado no Esquema 7.
Os intermediários 30 podem ser preparados, por exemplo, por meio de alcoxicarbonilação catalisada por metal de transição, reação dos compostos IB com monóxido de carbono utilizando-se um catalisador de metal de 10 transição adequado, por exemplo, [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) em um solvente tais como metanol ou etanol, para proporcionar os intermediários de alquil éster 30 (etapa a) . Pressões supra-atmosféricas, por exemplo, 10 atm, de gás CO podem 15 facilitar a reação. Sob essas pressões, ta reação é mais bem realizada em um vaso de reação e utilizando-se equipamento projetado para suportar altas pressões. A reação pode ser realizada na presença de uma base tal como, por exemplo, aminas terciárias, por exemplo, trietilamina. Os intermediários 31 são acessíveis por clivagem da funcionalidade éster nos intermediários 30 sob condições básicas (por exemplo, ésteres de metila ou etila com hidróxido de lítio ou sódio em solventes polares, tais como, por exemplo, metanol, água ou tetrahidrofurano ou as misturas dos ditos solventes) ou sob condições ácidas (por exemplo, um éster terc-butílico utilizando-se ácido trifluoroacético com ou sem um solvente (por exemplo, diclorometano), ácido clorídrico concentrado em tetrahidrofurano ou ácido fórmico em um solvente apropriado tais como alcoóis, por exemplo, isopropanol). A reação dos intermediários 31 com aminas do tipo HNR14R15 proporciona os compostos I-I. Os acoplamentos de amida deste tipo são amplamente descritos na literatura (vide, por exemplo, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999) e podem ser realizados por meio da utilização de reagentes de acoplamento, tais como, por exemplo, N,N'- carbonildiimidazol (CDI), N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxila-l,2,3-benzotriazol (HOBT), 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N'-tetrametilurônio tetrafluoroborato (TBTU) ou iodeto de 2-cloro- ou 2-bromo- 1-metilpiridínio (reagente de Mukaiyama) em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano ou dioxano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig) ou 4-(dimetilamino)piridina). De uma forma alternativa, a funcionalidade ácida nos intermediários 31 pode ser convertida para o cloreto ácido por meio de tratamento com, por exemplo, cloreto de tionila, puro ou opcionalmente em um solvente tal como diclorometano e reação do cloreto ácido com aminas do tipo HNR14R15 em um solvente apropriado tais como diclorometano ou DMF (N,N-dimetilformamida) e uma base, por exemplo, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina (base de Huenig), piridina, 4- (dimetilamino)piridina ou bis(trimetilsilil)amida de lítio sob temperaturas variáveis desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente ou mistura de solventes fornece os compostos da fórmula geral I-I.
Os compostos da fórmula geral I-I (R2 = C(O)NR14R15 com R14 e R15 independentemente um do outro sendo hidrogênio ou Ci_7-alquila, R2a = H) também podem ser preparados da forma delineada no Esquema 8 a partir do intermediário 32.
A alquilação de éster terc-butílico de ácido (6- cloro-4-iodo-piridin-3-il)-carbônico 32 (preparado de acordo com procedimentos publicados, por exemplo, J.-U. Peters et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3405- 34 08; WO 2008/127399) com R3X, em que X é um grupo retirante tais como cloro, bromo, iodo, OSO2alquilq (por exemplo, mesilato (metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, triflato (trifluorometano-sulfonato) ou OSCharila (por exemplo, tosilato (p-toluenossulfonato)), utilizando-se uma base adequada em um solvente apropriado (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) sob temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, produz os intermediários 33 (etapa a). Ês±ema 8
Figure img0018
A reação dos intermediários 33 com ácidos borônicos R1-B(OH)2 ou ésteres borônicos R1-B(OR')2 (substituídos) (por exemplo, pinacol ou éster glicólico 5 de trimetileno, seja disponíveis comercialmente ou preparados utilizando-se procedimentos da literatura tais como descritos por exemplo, em "Boronic Acids- Preparation e Applications in Organic Synthesis e Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) utilizando-se um catalisador adequado (por exemplo, adutor de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno] paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) ou acetato de paládio (II) com trifenilfosfina) em urn solvente apropriado (por exemplo, dioxano, dimetóxietano, água, tolueno, N,N-dimetilformamida ou as suas misturas) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fluoreto de potássio, carbonato de potássio ou trietilamina) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou misturas de solventes produz os intermediários 34 (etapa b) . Reações de Suzuki deste tipo encontram-se amplamente descritas na literatura (por exemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) e são amplamente conhecidas para aqueles versados na técnica. De uma forma alternativa, trifluoroboratos de arila ou heteroarila R1BF3K podem ser usados na reação de acoplamento cruzado aplicando-se um catalisador de paládio tais como, por exemplo, tetraquis(trifenilfosf ina) paládio (0), acetato de paládio (II) ou adutor de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]- paládio (II) na presença de uma base adequada tais como carbonato de césio ou fosfato de potássio em solventes tais como tolueno, THF, dioxano, água ou as suas misturas, sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou misturas de solventes.
Os intermediários 34 também podem ser sintetizados por meio da reação de os intermediários 33 com reagentes de arila ou heteroarila estanho R^SnRa (substituídos) (R - por exemplo, Me ou n-Bu; seja disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com procedimentos da literatura) na presença de um catalisador adequado (por exemplo, tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de benzilbis(trifenilfosfina)-paládio (II), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) ou adutor de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio (II) em um solvente apropriado (por exemplo, THF, dioxano, DMF ou HMPA ou as suas misturas) sob temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou misturas de solventes, opcionalmente na presença de cloreto de lítio (etapa b). Os acoplamentos de Stille deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) e sao amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica.
De uma forma alternativa, os intermediários 34 podem ser sintetizados a partir da reação dos intermediários 33 com halogenetos de zinco e arila ou heteroarila R1-ZnX (X = Cl, Br ou I) (substituídos) (seja disponíveis comercialmente ou sintetizados por meio de métodos descritos na literatura) utilizando-se um catalisador de níquel (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) níquel (0)) ou paládio (por exemplo, tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (0)) em um solvente apropriado tais como, por exemplo, THF ou DMA em uma faixa de temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente (etapa b) . Os acoplamentos de Negishi deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E, J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F. ; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577- 9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) e são amplamente conhecidos para aqueles versados na técnica.
A alcoxicarbonilação catalisada por metais de transição de os intermediários 34 (etapa c), utilizando-se monóxido de carbono e um catalisador de metal de transição adequado, por exemplo, [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) em um solvente tais como metanol ou etanol, proporciona os intermediários de éster de alquila 35. Pressões supra-atmosféricas, por exemplo, 10 atm, de gás de CO podem facilitar a reação. Sob essas pressões, a reação é mais bem realizada em um vaso de reação e utilizando-se equipamento projetado para suportar altas pressões. A reação pode ser realizada na presença de uma base tal como, por exemplo, aminas terciárias, por exemplo, trietilamina.
A funcionalidade de éster nos intermediários 35 é clivada sob condições básicas (por exemplo, ésteres de metila ou etila com lítio ou hidróxido sódio em solventes polares tais como, por exemplo, metanol, água ou tetrahidrofurano ou misturas dos referidos solventes) ou sob condições ácidas (por exemplo, um éster terc-butílico utilizando-se ácido trifluoroacético com ou sem um solvente (por exemplo, diclorometano), ácido clorídrico concentrado em tetrahidrofurano ou ácido fórmico em um solvente apropriado tais como alcoóis, por exemplo, isopropanol) para proporcionar os intermediários 36 (etapa d) . A reação dos intermediários 36 com aminas do tipo HNR14R15 proporciona os intermediários 38 (etapa e) .
Acoplamentos de amida deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999) e podem ser realizados por meio do uso de reagentes de acoplamento tais como, por exemplo, N,N'- carbonildiimidazol (CDI), N,N'-dicicloexil-carbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluoro-fosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-lH-l,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxila-1,2,3-benzotriazol (HOST), tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) ou iodeto de 2-cloro- ou 2-bromo-l- metilpiridínio (reagente de Mukaiyama) em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano ou dioxano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig) ou 4-{dimetilamino)piridina). De uma forma alternativa, a funcionalidade ácida nos intermediários 36 pode ser 25 convertida para o cloreto ácido por meio de tratamento com, por exemplo, cloreto de tionila, puro ou opcionalmente em um solvente tal como diclorometano e reação do cloreto ácido com aminas do tipo HNR16R17 em um solvente apropriado tais como diclorometano ou DMF (N,N-dimetilformamida) e uma base, por exemplo, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina (base de Huenig), piridina, 4- (dimetilamino) piridina ou bis(trimetilsilil)amida de lítio sob temperaturas que são variáveis desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente ou mistura de solventes fornece os intermediários 37. A remoção do grupo de proteção Boc nos intermediários 37 mediante aplicação de métodos conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, utilizando-se ácido trifluoroacético em diclorometano sob temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura ambiente) e tais como descritos, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.) fornece os intermediários 38 (etapa f).
A acilação dos intermediários 38 com ácidos arila ou heteroarila carboxilicos II (seja disponíveis comercialmente ou acessíveis por meio de métodos que são conhecidos na técnica) fornece as estruturas visadas I-I (etapa g) . Os acoplamentos de amida deste tipo são amplamente descritos na literatura (por exemplo, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. I
Larock, John Wiley & Sons , New York, NY. 1999) e podem ser realizados por meio da utilização de reagentes de acoplamento tais como, por exemplo, N,N'- carbonildiimidazol (CDI), N,N'-dicicloexil-carbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxila-l,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) ou iodeto de 2-cloro- ou 2-bromo-l- metilpiridínio (reagente de Mukaiyama) em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetil-formamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano ou dioxano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig) ou 4-(dimetilamino) piridina). De uma forma alternativa, os ácidos arila ou heteroarila carboxílicos II podem ser convertidos para os seus cloretos ácidos por meio de tratamento com, por exemplo, cloreto de tionila, puro ou opcionalmente em um solvente, tal como diclorometano, e reação do cloreto ácido com os intermediários 38 em um solvente apropriado tais como diclorometano ou DMF (N,N- dimetilformamida) e uma base, por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig), piridina, 4- (dimetilamino)piridina ou lítio bis(trimetilsilil) amida sob temperaturas variáveis desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente ou mistura de solventes para fornecer os compostos da fórmula geral I-I.
Os compostos da fórmula geral IJ em que R1 é piperidinil (alquila-subs t ituí da) e R2 e R2a significam hidrogênio podem ser preparados de acordo com o Esquema 9.
A reação do 3-nitro-4-cloro piridina 39 disponível comercialmente com um excesso de uma piperidina opcionalmente substituída com ou sem solvente sob temperaturas elevadas, por exemplo, 150°C, dá origem ao deslocamento direto do substituinte 4-cloro para proporcionar os intermediários 40 (etapa a) . As reações deste tipo geral encontram-se amplamente descritas na literatura (WO 2008/106692 ; WO 2007/072017; C. Temple, Jr. et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 91-95). Se for usado um solvente, então é preferível um solvente polar, tais como DMF, NMP ou etanol. A irradiação por microondas pode facilitar o deslocamento do substituinte 4-cloro por meio da piperidina.
Os intermediários de 3-nitro-4-piperidino piridina 40 resultantes podem ser então reduzidos para os intermediários 41 de 3-amino-4-piperidino piridina utilizando-se uma variedade de agentes de redução amplamente conhecidos daqueles versados na técnica da síntese química, por exemplo, cloreto de estanho (II) ou uma quantidade catalítica de paládio em carbono sob uma atmosfera de gás de hidrogênio (etapa b). Esquema 9
Figure img0019
Os intermediários 41 são transformados em os intermediários 42 utilizando-se alquilações redutoras (ou por vezes chamadas aminações redutoras) que são amplamente descritas na literatura e são amplamente conhecidas na técnica (etapa c). Por exemplo, os intermediários 42 em que R3 é compreendido por um grupo metila podem ser sintetizados por meio de reação com ortoformato de trimetila na presença de quantidades catalíticas de ácido tal como ácido trifluoroacético sob temperaturas elevadas e reduzindo-se as espécies de imínio formadas in situ com um agente redutor adequado tal como, por exemplo, hidreto de lítio e alumínio em tetrahidrofurano sob temperaturas situadas de preferência entre 0°C e a temperatura ambiente. De uma forma alternativa, para os intermediários 42 em que R3 é compreendido por um substituinte -CH2-R9 ou - CHR9R10, a funcionalidade de amina nos compostos 41 pode ser levada a reagir com aldeídos R9CHO ou cetonas R9C(O)R10 (opcionalmente substituídos) utilizando-se um sistema de redução, tais como, por exemplo, boroidreto de sódio, triacetóxi boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio ou dicloreto de di-n-butil estanho com trifenilsilano, em um solvente apropriado tais como 1,2-dicloroetano ou tetrahidrofurano para fornecer os intermediários 42 (etapa n) . Ácido acético pode ser usado como um catalisador para as reações com cetonas. Poderá ser igualmente utilizado o tricloreto de índio com trietilsilano em metanol.
Os intermediários 42 também podem ser sintetizados a partir dos intermediários 41 por meio de proteção da funcionalidade de amina em 41 com um grupo de proteção adequado, tal como, por exemplo, um grupo de proteção Boc utilizando-se métodos descritos na literatura e que são conhecidos na técnica (etapa e) , alquilando-se o carbamato terc-butílico resultante 43 com R3X, em que X é um grupo retirante adequado, tais como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, mesilato (metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, triflato (trifluorometanosulfonato) ou 0SO2aryl (por exemplo, tosilato (p-toluenossulfonato)) utilizando-se uma base adequada em um solvente apropriado (por exemplo, hidreto de sódio in DMF) sob temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa f) e removendo-se o grupo de proteção Boc a partir dos intermediários 44 por meio de métodos conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, utilizando-se ácido trifluoroacético em diclorometano sob temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura ambiente) e tais como descritos por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y., etapa H) •
Os intermediários 3-amino 42 podem ser então convertidos para os compostos da fórmula geral IJ por meio de acilação com ácidos arila ou heteroarila carboxilicos II (seja disponíveis comercialmente ou acessíveis por meio de métodos que são conhecidos na técnica; etapa d) . Os acoplamentos de amida deste tipo encontram-se amplamente descritos na literatura (por exemplo, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) e podem ser conseguidos pelo uso de reagentes de acoplamento tais como, por exemplo, N,N'- carbonil-diimidazol (CDI), N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-IH-l,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxila-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) ou iodeto de 2-cloro- ou 2-bromo-l- metilpiridínio (reagente de Mukaiyama) em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano ou dioxano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig) ou 4-(dimetilaminoJpiridina). De uma forma alternativa, os ácidos arila ou heteroarila carboxílicos II podem ser convertidos nos seus cloretos ácidos por meio de tratamento com, por exemplo, cloreto de tionila, puro ou opcionalmente em um solvente tal como diclorometano e reação do cloreto ácido com os intermediários 42 em um solvente apropriado tais como diclorometano ou DMF (N,N-dimetil-formamida) e uma base, por exemplo, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina (base de Huenig), piridina, 4- (dimetilamino) piridina ou bis(trimetilsilil)amida de lítio sob temperaturas variáveis desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente ou mistura de solventes para fornecer os compostos da fórmula geral IJ. A seqüência de etapas sintéticas poderá ser alterada conforme necessário e tal como delineado no Esquema 1. Esquema 10
Figure img0020
Ácidos arila ou heteroarila carboxílicos II que não se encontram disponíveis comercialmente podem ser preparados por meio de métodos descritos na literatura e conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, o 1 ácido piridina carboxílico 47 pode ser preparado de acordo com o Esquema 10.
O ácido 2-Cloro-6-(trifluorometil) isonicotínico 45 (preparado de acordo com M. Schlosser et ai., Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798) pode ser levado a reagir com tiometóxido de sódio em um solvente apropriado tal como tetrahidrofurano sob temperaturas elevadas, tais como 70°C para proporcionarem o intermediário 46 (etapa a). a oxidação do enxofre nos intermediários 46 utilizando- se um agente de oxidação, tal como, oxone® em um solvente ou sistema de solvente apropriado, tal como água e metanol fornece o composto 47 (etapa b) .
Outro exemplo para a síntese de um ácido arilcarboxílico II está ilustrado no Esquema 11. Esquema 11
Figure img0021
O acoplamento cruzado do éster metílico e ácido 3-bromo-5-trifluorometil-benzóico disponível comercialmente 48 com 2-(trimetilsilil)etanotiol utilizando-se um sistema catalítico adequado tal como tris(di-benzilideno acetona)dipaládio (0)/Xantphos na presença de uma base tal como diisopropil-etilamina em um solvente adequado tal como dioxano, de preferência sob temperaturas elevadas, produz o intermediário tio éter 49 (etapa a). A clivagem do grupo trimetil sililetil em 49 com, por exemplo, fluoreto de tetrabutil amónio em tetrahidrofurano proporciona tiol 50 (etapa b). As reações deste tipo foram descritas na literatura, por exemplo, em W02008055847. A alquilação do grupo tiol em 50 com éster terc-butílico de ácido 4-bromo- butírico disponível comercialmente utilizando-se uma base 5 apropriada e solvente tal como, por exemplo, trietil- ou diisopropiletil-amina em acetonitrila ou N,N- dimetilformamida, fornece o intermediário 51 (etapa c) . A oxidação do átomo de enxofre com agentes de oxidação tais como oxone® em solventes adequados tais como metanol ou 10 água ou mistura dos referidos solventes proporciona o composto de arisulfonila52 (etapa d) . A clivagem do grupo metil éster utilizando-se, por exemplo, lítio ou hidróxido de sódio como base em um solvente apropriado ou mistura de solventes tais como dioxano e água fornece o 15 intermediário ácido 53 (etapa e).
Ainda outro exemplo para a síntese de um ácido aril carboxílico II encontra-se ilustrado no Esquema 12. Esquema 12
Figure img0022
O iodo em metil 3-cloro-5-iodobenzoato 54 disponível comercialmente pode ser permutado por um grupo metilsulfona para proporcionar o intermediário 55 (etapa a). Reações deste tipo foram descritas na literatura (por exemplo, W. Zhu, D. Ma J. Org. Chem. 2005, 70(7 ), 2696- 2700). Por exemplo, a reação de 54 com metanossulfinato de sódio na presença de um catalisador de metal tal como iodeto de cobre (I), L-prolina e uma base tal como hidróxido de sódio em um solvente apropriado tal como DMSO proporciona o intermediário 55. Aquecimento pode ser plicado para facilitar a reação. 0 grupo cloro no intermediário 55 pode ser convertido em um grupo ciclopropila utilizando-se, por exemplo, brometo de ciclopropil zinco (II) na presença de um sistema de catalisador adequado tal como PEPPSI-IPr ([1,3-bis(2,6- diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridila) paládio (II) dicloreto) com 1,3-dimetil-2-imidazolidinona em um solvente tal como tetrahidrofurano, de preferência sob temperaturas mais altas até ao ponto de ebulição do solvente para proporcionar o intermediário 56. Reações catalisadas por Pd desse tipo que utilizam brometo de ciclopropil zinco foram descritas na literatura (por exemplo, WO2008154271; WO2010011316). Sob as condições de reação aplicadas poderá ocorrer clivagem do éster metílico para proporcionar diretamente os intermediários 56. Se nenhuma clivagem ocorrer sob as condições de reação aplicadas, o grupo éster pode ser clivado por meio de métodos que são conhecidos na técnica e tais como se encontram descritos, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.) para proporcionar os compostos 56 (etapa b). EsqI1ema 13
Figure img0023
Os compostos da fórmula geral IK-IU (B'=B2=CH) podem ser preparados , por exemplo, de acordo com o Esquema a partir dos compostos IA-IJ e IA' em que Bl=B2=CH e R5 ou R6 é bromo. O acoplamento cruzado de IA-IJ e IA' (B =B =CH) com 2-(trimetilsilil) etanotiol utilizando-se urn sistema catalítico adequado tal como, por exemplo, tris(dibenzilideno acetona)dipaládio (0)/Xantphos na presença de uma base tal como, por exemplo, diisopropiletilamina em um solvente adequado tal como, por exemplo, dioxano, de preferência sob temperaturas elevadas, produz o intermediário tio éter 57 (etapa a) . A clivagem do grupo trimetilsilil etila em 57 com, por exemplo, fluoreto de tetrabutil amónio em tetrahidrofurano dá o tiol 58 (etapa b).
A alquilação do grupo tiol em 58 com compostos R9-LG disponíveis comercialmente em que R9 é um substituinte de metóxietil ou hidroxietil ou 3-oxetanil e LG significa um grupo retirante adequado tal como, por exemplo, bromo (ou outro grupo retirante tais como, por exemplo, cloro, iodo ou OSO2alquila, OSO2f luoroalquila, OS02arila) utilizando-se uma base apropriada e solvente tal como, por exemplo, trietil- ou diisopropiletil-amina em acetonitrila ou N,N-dimetilformamida, fornece os compostos IK (etapa c). 0 átomo de enxofre nos compostos IK pode ser oxidado por meio de métodos que são conhecidos na técnica, por exemplo, utilizando-se um agente de oxidação, tal como oxone®, em solventes adequados tais como, por exemplo, metanol ou água ou mistura dos ditos solventes para proporcionar os compostos IL (etapa d).
O grupo tiol nos intermediários 58 também pode ser alquilado com aminas do tipo LG-(CH2) 2NRaRb em que LG significa um grupo retirante adequado tal como, por exemplo, bromo (ou outro grupo retirante tais como, por exemplo, cloro, iodo ou OSO2alquila, OSO2fluoroalquila, OSO2arila) e um de Ra e Rb é compreendido por hidrogênio enquanto o outro é alquila ou um grupo de proteção tal como, por exemplo, terc-butóxila carbonila, ou Ra e Rb em conjunto formam um anel de quatro (por exemplo, azetidina) até seis elementos (por exemplo, morfolina), em um solvente apropriado tais como, por exemplo, N,N- dimetilformamida ou acetonitrila e uma base adequada tais como, por exemplo, diisopropiletil-amina ou carbonato de césio para proporcionar o compostos IM (etapa e) . O átomo de enxofre nos compostos IM pode ser oxidado por meio de métodos que são conhecidos na técnica e tais como foram descritos anteriormente para proporcionar os compostos IN (etapa f) . Os compostos IM ou IN em que Ra=Rb=H (preparado, por exemplo, a partir dos intermediários 58 e os compostos LG-(CH2) aNRaRb em que LG é um grupo retirante tal como definido anteriormente e Ra ou Rb é um grupo de proteção tal como, por exemplo, um grupo terc-butóxila carbonila enquanto o outro substituinte é hidrogênio e subsequente divagem do grupo de proteção utilizando-se métodos conhecidos na técnica) podem ser levados a reagir com cloretos de sulfonila (por exemplo, cloreto de metanossulfonila) ou cloretos de sulfamoila para proporcionarem os compostos IO e IP, respectivamente (etapa h) . Os compostos IO (preparados a partir dos compostos IM) podem ser oxidados utilizando-se métodos descritos anteriormente para proporcionarem os compostos IP (etapa h).
Os compostos IQ-IÜ também podem ser sintetizados a partir do intermediário 58. A alquilação do grupo tiol em 58 com terc-butil 3-iodoazetidina-1-carboxilato utilizando-se uma base adequada e solvente tal como diisopropiletil amina em acetonitrila proporciona os compostos IQ. Aquecimento pode ser aplicado para facilitar a conversão (etapa i) . O grupo terc-butóxila carbonila é removido utilizando-se métodos descritos na literatura (por exemplo, com ácido trifluoroacético em diclorometano, etapa j) e o enxofre nos compostos IR resultantes é oxidado por meio de métodos que são conhecidos na técnica, por exemplo, utilizando-se um agente de oxidação tal como 5 oxone® em solventes adequados tais como metanol ou água ou mistura dos ditos solventes para proporcionar os compostos IS (etapa k) . 0 nitrogênio de azetidina secundário pode ser acilado utilizando-se procedimentos da literatura com cloretos de sulfonila (por exemplo, cloreto 10 de metanossulfonila) ou cloretos de sulfamoíla para proporcionar os compostos IT e IU, respectivamente, (etapa D- Esquema 14
Figure img0024
Os compostos da fórmula geral IV-IAC (B1=B2=CH) podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com o Esquema 14.
O grupo tiol dos intermediários 58 (preparados da forma que se encontra descrita sob o Esquema 13) pode ser alquilado com compostos do tipo LG- (CH2) 3_6COORa em que LG é compreendido por um grupo retirante tal como definido anteriormente e Ra é hidrogênio ou um grupo alquila utilizando-se os métodos delineados anteriormente para produzir os compostos IV e IW, respectivamente (etapa a) . Os compostos IW podem ser, de uma forma alternativa, sintetizados por meio de clivagem do grupo éster nós 5 compostos IV por meio de métodos que são conhecidos na técnica (por exemplo, um grupo terc-butílico sob condições ácidas, tal como ácido trifluoroacético em diclorometano ou ácido fórmico em isopropanol) e tal como descrito, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by 10 T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y) (etapa b).
O átomo de enxofre nos compostos IV e IW pode ser oxidado por meio de métodos descritos na literatura, por exemplo, utilizando-se um agente de oxidação tal como 15 oxone® em solvente adequado tal como, por exemplo, metanol ou água ou mistura dos referidos solventes para proporcionar os compostos de sulfona IX e IY (etapa c). De uma forma alternativa, os compostos IY podem ser sintetizados por meio de clivagem do grupo éster nos 20 compostos IX por meio de métodos tais como expostos anteriormente (etapa d).
Os compostos IY podem ser ainda convertidos para os compostos IZ (etapa e) por meio de reação de IY com ésteres de ácido α- ou β-amino (Rb=alquila) os quais são ou 25 encontrados disponíveis comercialmente ou acessíveis por meio de métodos que são conhecidos na técnica (etapa e). Os acoplamentos de amida deste tipo são amplamente descritos na literatura (por exemplo, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 30 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) e podem ser conseguidos por meio do uso de reagentes de acoplamento tais como, por exemplo, N,N'- carbonil-diimidazol (CDI), N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-lH-l,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxila-l,2,3-benzotriazol 5 (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU) ou iodeto de 2-cloro- ou 2-bromo-l- metilpiridinio (reagente de Mukaiyama) em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano ou dioxano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (Huenig's base) ou 4-(dimetilamino) piridina). De uma forma alternativa, o grupo do ácido carboxílico nos compostos IY pode ser convertido para o cloreto ácido por meio de tratamento com, 15 por exemplo, cloreto de tionila, puro ou opcionalmente em um solvente tal como diclorometano e o cloreto ácido é levado a reagir com ésteres de ácido a- ou β-amino (Rb=alquil) em um solvente apropriado tais como diclorometano ou DMF (N,N-dimetil-formamida) e uma base, 20 por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-(dimetilamino)piridina ou bis(trimetilsilil)amida de lítio sob temperaturas que variam desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente ou mistura de solventes para 25 proporcionar os compostos da fórmula geral IZ.
A clivagem do grupo éster nos compostos IZ por meio de métodos que são conhecidos na técnica e tais como descritos anteriormente proporciona os compostos IAA (etapa D-
O De uma forma alternativa, os compostos IZ e IAA podem ser preparados a partir dos compostos IAB e IAC, respectivamente, aplicando-se os métodos descritos anteriormente (etapa i). os compostos IAB podem ser sintetizados a partir dos compostos IW por meio de acoplamento de amida com ésteres de ácido a- ou β-amino (Rb=alquil) utilizando-se os métodos descritos anteriormente. A clivagem de éster nos compostos IAB utilizando-se os métodos salientados anteriormente proporciona os compostos IAC (etapa h).
Os compostos da fórmula geral IAD-IAI (B1-B2=CH) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema 15 a partir dos compostos IA-IJ e IA' em que B1=B2=CH e R5 ou R6 é bromo.
Por exemplo, os compostos da fórmula geral IAD e IAE em que R6 significa um substituinte de 3-oxetanil e um de 3-azetidinil terc-butóxilcarbonil-substituído, respectivamente, podem ser sintetizados por meio de, primeiramente, conversão do bromo em um grupo de ácido borônico (por exemplo, por meio de reação do composto de bromo com n-butil lítio na presença de borato de triisopropila de preferência sob baixas temperaturas (por exemplo,-75 °C) e hidrólise do éster de boro resultante com, por exemplo, ácido acético em água) e fazendo-se reagir o intermediário de ácido borônico com 3-iodo- oxetano ou éster de ácido terc-butílico de 3-iodo- azetidina-l-carboxílico utilizando-se um sistema catalisador adequado tal como, por exemplo, iodeto de níquel (II) e (IR,2R)-2-aminocicloexanol na presença de uma base tal como hexametildissilazano de sódio em um solvente adequado tal como, por exemplo, 2-propanol. Aquecimento ou irradiação por microondas pode facilitar a reação (etapa a) .
Os compostos IAF em que R6 significa um grupo hidroxietóxila ou metóxietóxila podem ser preparados primeiro convertendo-se o bromo em um grupo hidroxila (por exemplo, por meio de conversão do bromo em um grupo de ácido borônico tal como foi descrito anteriormente e oxidação in situ do grupo de ácido borônico utilizando-se, por exemplo, peróxido de hidrogênio em ácido acético e água) e alquilação do grupo hidroxila fenólico com bromo- 5 etanol ou bromo-2-metóxietano utilizando-se uma base adequada tal como, por exemplo, diisopropiletilamina ou carbonato de potássio em um solvente apropriado tal como, por exemplo, acetonitrila. O aquecimento ou irradiação por meio de microondas pode facilitar a reação (etapa b). Esquema 15
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Os compostos IAG podem ser preparados, por exemplo, por meio da reação dos derivados de bromo dos compostos IA-IJ e IA' com 3,3-dietóxiprop-l-eno de preferência sob temperaturas elevadas aplicando-se um sistema de catalisador adequado tal como, por exemplo, acetato de paládio (II) com n-tributilamina na presença de cloreto de tetrabutilamônio e utilizando-se um solvente adequado tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida (etapa c) . O grupo éster nos compostos IAG pode ser clivado por meio de métodos que são conhecidos na técnica e tais como se encontram descritos, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.) para proporcionar os compostos IAH (etapa d) . A funcionalidade ácida nos compostos IAH pode ser então convertida em uma função de amida por meio de métodos descritos na literatura tais como, por exemplo, ativação do grupo ácido com l-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida e l-hidroxila-7- azabenzotriazol na presença de uma base tal como, por exemplo, diisopropiletilamina em um solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida e tratando-se o éster ativado com uma fonte de amónia tal como, por exemplo, cloreto de amónio na presença de uma base tal como, por exemplo, diisopropiletilamina para proporcionar os compostos IAI (etapa e).
Se desejado ou requerido, os grupos funcionais presentes em I (tais como-C02alquila,-CO2H, halogênios tais como cloro, bromo ou iodo, grupos amino, grupos ciano) podem ser derivados para outros grupos funcionais utilizando-se procedimentos padrão típicos conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, redução de- CO2alquila para-CH20H com LiAlH4 ou NaBH4 e assemelhados, hidrólise do -CO2alquila para CO2H e subsequente conversão opcional para uma amida, acilação ou aminação redutora dos grupos amino, conversão dos halogênios tais como cloro, bromo ou iodo para CO2alquila ou alquila e assemelhados).
Se os compostos IA até IAI contiverem centros estereogênicos, os compostos da fórmula geral I podem ser obtidos na forma de misturas de enantiômeros ou diastereômeros, que podem ser separados por meio de métodos que são conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racêmicos podem ser, por exemplo, separados nos seus antípodas por meio de sais diastereoméricos por meio de cristalização com ácidos opticamente puros ou por meio de separação dos antípodas por meio de métodos cromatográficos específicos utilizando- se seja um adsorvente quiral ou um eluente quiral.
Se um dos materiais de partida ou compostos da fórmula {!) contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos sob as condições de reação de uma ou mais das etapas de reação, grupos de proteção apropriados (tais como descritos, por exemplo, em "Protective Grupos in Organic Chemistry" by T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.) podem ser introduzidos antes da etapa fundamental aplicando-se métodos que são conhecidos na técnica. Esses grupos de proteção podem ser removidos em uma etapa posterior da síntese utilizando-se métodos padrão descritos na literatura.
Tal como se descreveu anteriormente neste contexto, os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento de enfermidades que estão associadas com a modulação da atividade de GPBAR1.
Uma vez que os compostos da fórmula I da invenção são agonistas do receptor de GPBAR1, os compostos serão de utilidade para a diminuição de glicose, lipídios, e resistência à insulina em pacientes diabéticos e em pacientes não diabéticos que têm a tolerância à glicose prejudicada ou que estão em uma condição pré-diabética. Os compostos da fórmula I são ainda de utilidade para melhorarem a hiper-insulinemia, que muitas vezes ocorre em pacientes diabéticos ou pré-diabéticos, por meio de modulação das oscilações no nível de glicose do soro que muitas vezes ocorre nesses pacientes. Os compostos da fórmula I são também de utilidade na redução dos riscos associados com a síndrome metabólica, na redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose ou retardamento do aparecimento da aterosclerose, e redução do risco de angina, claudicação, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, e enfermidade das artérias coronárias. Por manterem a hiperglicemia sob controle, os compostos são de utilidade para retardar ou para prevenirem restenose vascular e retinopatia diabética.
Os compostos da fórmula I da presente invenção são de utilidade no melhoramento ou restabelecimento da função das células B, de forma tal que eles podem ser de utilidade no tratamento de diabetes do tipo 1 ou retardamento ou prevenção de um paciente com diabetes do tipo 2 precisar de terapia com insulina. Os compostos podem ser de utilidade para reduzir o apetite e o peso corpóreo em pacientes obesos e podem desse modo ser de utilidade na redução do risco de co-morbidades associadas com obesidade, tais como hipertensão, aterosclerose, diabetes, e dislipidemia. Por meio da elevação dos níveis de GLP-1 ativo in vivo, os compostos são de utilidade no tratamento de distúrbios neurocirúrgicos tais como doença de Alzheimer, esclerose múltipla e esquizofrenia.
Desta forma, a expressão "enfermidades que estão associadas com a modulação de atividade de GPBARI" significa enfermidades tais como enfermidades metabólicas, cardiovasculares, e inflamatórias, com particularidade para o tratamento de diabetes, com particularidade diabetes do tipo 2 ou diabetes de gestação, glicemia de jejum alterada, tolerância a glicemia prejudicada, resistência a insulina, hiperglicemia, obesidade, síndrome metabólica, isquemia, infarto do miocárdio, retinopatia, restenose vascular, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia ou hiperlipidemia, distúrbios de lipídios tais como níveis baixos de colesterol de HDL baixo ou níveis altos de colesterol de LDL alto, pressão sanguínea elevada, angina do peito, enfermidade das artérias coronárias, aterosclerose, hipertrofia cardíaca, artrite reumatóide, asma, enfermidade pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, colite ulcerosa, doença de Crohn, distúrbios associados com nutrição parentérica especialmente durante síndrome do intestino delgado, síndrome do intestino irritável (IBS), enfermidades alérgicas, com particularidade distúrbios associados com o fígado e os rins, por exemplo, que incluem distúrbios renais, distúrbios dos rins, por exemplo, neuropatia diabética, lesão renal aguda, enfermidade renal aguda, fibrose dos rins, distúrbios do fígado, por exemplo, hepatite, falência hepática, hepatite aguda/crônica, glomerulonefrite intersticial aguda/crônica, enfermidades granulomatosas, esteatose hepática (por exemplo, esteato hepatite não alcoólica, NAFLD), fibrose hepática (por exemplo, esteatose não alcoólica, NASH), colangite esclerosante primária (PSC), cirrose hepática, cirrose biliar primária (PBC), colestase hepática, fibrose dos rins, anorexia nervosa, bulimia nervosa e distúrbios neurológicos tais como doença de Alzheimer, esclerose múltipla, esquizofrenia e cognição prejudicada.
De acordo com um aspecto particular, a expressão "enfermidades quer estão associadas com a modulação da atividade de GPBAR1" refere-se aos diabetes, com particularidade diabetes do tipo II, glicemia de jejum 5 alterada, tolerância à glicemia prejudicada, hiperglicemia, síndrome metabólica, obesidade, hipercolesterolemia e dislipidemia.
A invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido 10 anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Mais especificamente, a invenção refere-se às composições farmacêuticas que são de utilidade para o tratamento de enfermidades que estão associadas com a modulação da atividade de GPBAR1.
Além disso, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente para o uso como substâncias farmaceuticamente ativas, com particularidade como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento de enfermidades que estão associadas com a modulação da atividade de GPBAR1. Em particular, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I para o uso no tratamento de diabetes, com particularidade diabetes do tipo 2 ou diabetes de gestação, glicemia de jejum alterada, tolerância a glicemia prejudicada, resistência à insulina, 25 hiperglicemia, obesidade, síndrome metabólica, isquemia, infarto do miocárdio, retinopatia, restenose vascular, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia ou hiperlipidemia, distúrbios de lipídios tais como níveis baixos de colesterol de HDL ou níveis altos de colesterol de LDL, pressão sanguínea elevada, angina do peito, enfermidade das artérias coronárias, aterosclerose, hipertrofia cardíaca, artrite reumatóide, asma, enfermidade pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, colite ulcerosa, doença de Crohn, distúrbios associados com nutrição parentérica especialmente durante síndrome do intestino delgado, síndrome do intestino irritável (IBS), enfermidades alérgicas, com particularidade distúrbios 5 associados com o fígado e os rins, por exemplo, que incluem distúrbios renais, distúrbios dos rins, por exemplo, nefropatia diabética, lesão renal aguda, enfermidade renal aguda, fibrose dos rins, distúrbios do fígado, por exemplo, hepatite, falência hepática, hepatite aguda/crônica, 10 glomerulonefrite intersticial aguda/crônica, enfermidades granulomatosas, esteatose hepática (por exemplo, enfermidade de esteatose hepática não alcoólica, NAFLD), fibrose hepática (por exemplo, esteato hepatite não alcoólica, NASH), colangite esclerosante primária (PSC), 15 cirrose hepática, cirrose biliar primária (PBC), colestase hepática, fibrose dos rins, anorexia nervosa, bulimia nervosa e distúrbios neurológicos tais como doença de Alzheimer, esclerose múltipla, esquizofrenia e cognição afetada. Com maior particularidade, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I adequados para o uso no tratamento de diabetes, com particularidade diabetes do tipo II, glicemia de jejum alterada, tolerância à glicemia prejudicada, hiperglicemia, síndrome metabólica, obesidade, hipercolesterolemia e dislipidemia, com maior 25 particularidade para o uso em diabetes, de preferência diabetes do tipo II, ou hiperglicemia.
De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento de enfermidades que estão associadas com a modulação da atividade de GPBARI, método 30 esse que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto da fórmula I a um ser humano ou animal. Em particular, a invenção refere-se a um método para o tratamento de diabetes, com particularidade diabetes do tipo II, glicemia de jejum alterada, tolerância à glicemia prejudicada, hiperglicemia, síndrome metabólica, obesidade, hipercolesterolemia e dislipidemia, com maior particularidade para o tratamento de diabetes, de preferência diabetes do tipo II, ou hiperglicemia.
A invenção refere-se ainda ao uso de compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente para o tratamento de enfermidades que estão associadas com a modulação da atividade de GPBAR1.
Além disso, a invenção refere-se ao uso dos compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente para a preparação de medicamentos para o tratamento de enfermidades que se encontram associadas com a modulação da atividade de GPBAR1. Em particular, a invenção refere-se ao uso de compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente para a preparação de medicamentos para o tratamento de diabetes, com particularidade diabetes do tipo II, glicemia de jejum alterada, tolerância à glicemia prejudicada, hiperglicemia, síndrome metabólica, obesidade, hipercolesterolemia e dislipidemia, com maior particularidade para a preparação de medicamentos para o tratamento de diabetes, de preferência diabetes do tipo II, ou hiperglicemia.
Igualmente considerada neste contexto encontra-se uma terapia de combinação que utiliza um ou mais compostos da fórmula I ou composições da presente invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste dos seguintes: {a) agonistas gama receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR) humano (por exemplo, tiazolidinodionas e glitazonas, por exemplo, rosiglitazona, troglitazona, pioglitazona, englitazona, balaglitazona, e netoglitazona), (b) biguanidas tais como metformina, cloridrato de metformina, buformina e fenformina, (c) inibidores de peptidase dipeptidilica IV (DPP-4), tais como sitagliptina, fosfato de sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, carmegliptina, gosogliptina, dutogliptina e linagliptina, (d) incretinas tais como agonistas receptores de peptidio-1 semelhante a glucagon (GLP-1) (por exemplo, exenatidae, liraglutidae), amida GLP-1(7-36) e seus análogos, GLP-1(7-37) e os seus análogos, lixissenatida, taspoglutida, albiglutida, BRX-0585 (Pfizer/Biorexis) e CJC-1134-PC (Exendin-4:PC-DAC™) ou peptidio insulinotrópico dependente de glicose (GIF), (e) insulina ou análogos de insulina tais como LysPro insulina ou formulações inaladas que compreendem insulina, (f) sulfoniluréias, tais como tolazamida, clorpropamida, glipizida, glimepirida, gliburida, glibenclamida, tolbutamida, acetoexamida ou glipizida, (g) inibidores de ct-glucosidase tais como miglitol, acarbose, epalrestat, ou voglibose, (h) inibidores de biossíntese de colesterol tais como inibidores de reductase HMG CoA, por exemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, itavastina, nisvastatina e rivastatina, ou inibidores de epoxidase de esqualeno, por exemplo, terbinafina, (i) agentes de elevação de plasma de HDL tais como inibidores de CETP, por exemplo, anacetrapib, torcetrapib e dalcetrapib, ou alfa agonistas de PPAR, por exemplo, gemfibronzil, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato, (j) agonistas alfa/gama duplos de PPAR, tais como muraglitazar, naveglitazar, aleglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, farglitazar e JT-501, (k) sequestrantes de ácido biliar, por exemplo, resinas permutadoras de ânions, ou aminas quaternárias (por exemplo, colestiramina ou colestipol)), ou inibidores de tran sportador de ácido biliar ileal (BATi); (l) álcool nicotinílico, ácido nicotínico, niacinamida ou os seus sais, (m) inibidores de absorção de colesterol, tais como ezetimibe ou inibidores de acil-Coenzyme A:colesterol O- acil transferase (ACAT) tais como avasimibe, (n) moduladores seletivos do receptor de estrogênio, tais como raloxifene ou tamoxifen) ou LXR alfa ou beta agonistas, antagonistas ou agonistas parciais (por exemplo, 22(R)-hidroxicolesterol, 24(S)-hidroxicolesterol, T0901317 ou GW3965); (o) inibidores de proteína de transferência de triglicérides microssômicos (MTP), antagonistas alfa2 e imidazolinas (por exemplo, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan), (p) secretagogues de insulina, tais como linoglirida, nateglinida, repaglinida, hidrato de cálcio de mitiglinida ou meglitinida); (q) inibidores de SGLT-2 (por exemplo, dapagliflozin, sergliflozin, canagliflozin e tofogliflozin, (s) ativadores de glicoquinase, tais como os compostos expostos, por exemplo, em WO00/58293 Al; (t) inibidores de fosfatase-lB de proteína tirosina (PTP- 1B), (u) antagonistas dos receptores de glucagon, (v) agentes anti-obesidade tais como fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, sibutramina, orlistat, antagonistas de Y1 ou Y5 neuropeptidios, antagonistas Y2 de neuropeptídios, agonistas de MC4R (receptor 4 de melanocortin), (CB-1) antagonistas/ agonistas inversos de receptor 1 canabinóide, e agonistas de receptores adrenérgicos β3 (por exemplo, GW-320659), agonista do fator de crescimento dos nervos (por exemplo, axokine), agonistas dos hormônios de crescimento (por exemplo, AOD-9604), 5-HT (serotonina) inibidores de reapreensão/transportador (por exemplo, Prozac), inibidores de reapreensão de DA (dopamina) (por exemplo, Buproprion), bloqueadores de reapreensão de 5-HT, NA e DA, extratos de plantas esteróides (por exemplo, P57), agonistas de CCK-A (colecistoquinin-A), antagonistas/ agonistas inversos GHSRla (receptor de secretagogue de hormônio do crescimento), anticorpo ghrelin, antagonistas de MCH1R (hormônio de concentração de melanina 1R) (por exemplo, SNAP 7941), agonistas/antagonistas de MCH2R (hormônio de concentração de melamina 2R) , agonistas inversos on antagonistas de H3 (receptor de histamina 3), agonistas de Hl (receptor de histamina 1), inibidores de FAS (sintase de ácidos graxos), inibidores de ACC-2 (acetil-CoA carboxilase-1), inibidores de DGAT-2 (diacilglicerol aciltransferase 2), inibidores de DGAT-1 (diacilglicerol aciltransferase 1), agonistas de CRF (fator de liberação de corticotropina), antagonistas Galanin, UCP-1 (protein-1 de desacoplamento), ativadores 2 ou 3, leptina ou derivados de leptina, antagonistas opióides, antagonistas de orexina, agonistas de BRS3, agonistas de GLP-1 (peptidio-1 semelhante a glucagon), agonistas de IL-6, agonistas de a- MSH, antagonistas de AgRP, agonistas de BRS3 (subtipo receptor de bombesina 3), agonistas de 5-HT1B, antagonistas de POMC, CNTF (fator neurotrófico ciliar ou derivado de CNTF), NN2211, topiramate, antagonista de glicocorticóides, agonistas de Exendina-4, agonistas de 5-HT2c (receptor de serotonin 2C) (por exemplo, Lorcaserin), inibidores de PDE (fosfodiesterase), inibidores de transportador de ácidos graxos, inibidores de transportadores de dicarboxilato, inibidores de transportador de glicose, (w) agentes anti-inflamatórios tais como inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2) (por exemplo, rofecoxib e celecoxib); glicocorticóides, azulfidina, inibidores de trombina (por exemplo, heparina, argatroban, melagatran, dabigatran) e inibidores de segregação de plaquetas (por exemplo, glicoproteina Ilb/antagonistas receptores de fibrinogen Illa ou aspirina), e ácido ursodeoxicólico (UDCA) e ácido norursodeoxycholic (norUDCA) e (y) anti-hipertensives tais como bloqueadores beta (por exemplo, antagonistas do receptor angiotensin II tais como losartan, eprosartan, irbesartan, tasosartan, 15 telmisartan ou valsartan; inibidores da enzima de conversão de angiotensina tais como enalapril, captopril, cilazapril, ramapril, zofenopril, lisinopril e fosinopril; bloqueadores do canal de cálcio, tais como nifedipina e diltiazam e antagonistas endotelianos.
Esses outros compostos farmaceuticamente ativos podem ser administrados de uma maneira comumente usada, por essa razão, simultaneamente ou sucessivamente com um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. No tratamento de pacientes que têm diabetes do tipo 2, resistência à insulina, obesidade, síndrome metabólica, distúrbios neurológicos, e co-morbidades que acompanham essas enfermidades, mais de um dos compostos farmaceuticamente ativos é comumente administrado. Os compostos da fórmula I de acordo com esta invenção podem ser de um modo geral administrados a um paciente que já está tomando um ou mais outros fármacos para estas condições. Quando um composto da 'fórmula I é usado simultaneamente com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos, dá-se preferência a uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem unitária que contém esses outros compostos farmaceuticamente ativos e o composto da fórmula I. Desta forma, a invenção também se refere a uma composição farmacêutica que contém um composto da fórmula I em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos tais como definidos anteriormente. Quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, o composto da fórmula I da presente invenção e os outros compostos farmaceuticamente ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada um deles é usado individualmente. Estas espécies de composições farmacêuticas também estão incluídas na invenção.
Não obstante, a terapia de combinação também inclui terapias em que o composto da fórmula I e um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos are administrados em formas de dosagem diferentes, mas com programações sobrepostas. Desta maneira, a invenção também se refere a um método para o tratamento de enfermidades que estão associadas com a modulação de atividade de GPBARI, método esse que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto da fórmula I em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos a um ser humano ou animal. O teste exposto em seguida foi realizado com a finalidade de se determinar a atividade dos compostos da fórmula I:
O cDNA de um receptor de GPBARI humano (Genbank: NM_170699 com a exceção de uma mutação C:G silenciosa na posição 339 a partir do códon de iniciação) foi amplificado por meio de reação de cadeia de polimerase (PCR) a partir de cDNA humano e inserido em pCineo (Promega) por meio de métodos padrão (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.). O clone final foi verificado por meio de análise de seqüência de DNA. 0 plasmidio foi transfectado em células CHO deficientes em atividade de reductase de dihidrofolato (CHO-dhfr-) utilizando-se Lipofectamina plus (Invitrogen). Os clones foram isolados em condicões de diluição limitada o -> e identificados pelas atividades no ensaio de cAMP utilizando-se ácido litocólico como agonista. Uma linha de células clonais exibindo a maior atividade em aumentos de cAMP foi selecionada e identificada como dando de forma consistente boas respostas até pelo menos 20 passagens. Ensaio de cAMP
Células CHO-dhfr(minus) de expressão de receptores de GPBAR1 humano são semeadas 17-24 horas antes do experimento de 50,000 células por cavidade em uma placa de 96 cavidades preta com o fundo claro plano (Corning Costar # 3904) em DMEM (Invitrogen No. 31331), lx HT suplemento, com 10% de soro bovino fetal e incubadora sob 5% de CO2 e 37°C em uma incubadora umidifiçada. O meio de crescimento foi permutado com tampão de Krebs Ringer Bicarbonate com 1 mM IBMX e incubado sob 30°C durante 30 min. Os compostos foram adicionados para urn volume de ensaio final de 100 μl e incubados durante 30 min. sob 30°C. O ensaio foi sustado por meio da adição de 50 μl de reagente de lise (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) e 50 μl de soluções de detecção (20 μM mAb Alexa700-cAMP 1:1, e 48 μM Ruthenium-2-AHA-cAMP) e submetidas a agitação durante 2h sob temperatura ambiente. A transferência de energia por tempo de resolução é medida por meio de um dispositivo de leitura TRF (Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany), equipado com um laser ND:YAG como fonte de excitação. A placa é medida duas vezes com a excitação em 355 nm e sob a emissão com urn retardamento de 100 ns e uma porta de 100 ns, tempo de exposição total 10s sob 730 (largura de banda 30 nm) ou 645 nm (largura de banda 75 nm) , respectivamente. O sinal medido em 7 30 nm tem de ser corrigido para o fundo de rutênio, a excitação direta de Alexa e o controle de tampão. 0 sinal de FRET é calculado como se segue: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) com P = Ru730-B730/Ru645-B645, em que T730 é a cavidade de teste medida a 730°nM, T645 é a 10 cavidade de teste medida sob 645°nm, B730 e B645 são os controles de tampão sob 730°nm e 645°nm, respectivamente. O teor de cAMP é determinado a partir da função de uma curva padrão que abrange desde 10 μM até 0,13 nM cAMP.
Os valores de EC50 foram determinados utilizando- 15 se análise de Base de Atividade (ID Business Solution, Limited). Os valores de EC50 para uma ampla faixa de ácidos biliares gerados a partir deste ensaio estavam em concordância com os valores publicados na literatura científica. A especificidade para GPBARI foi testada em 20 células de CHO não transfectadas no mesmo ensaio que exposto anteriormente.
Os compostos de acordo com a fórmula I têm uma atividade no ensaio exposto anteriormente (EC5o) de preferência de 0,5 nM até 10 μM, com maior preferência de 25 0,5 nM to 1 μM e ainda com maior preferência de 0,5 nM até 100 nM.
Por exemplo, os compostos expostos em seguida exibiram os seguintes valores de EC50 humano no ensaio de cAMP funcional descrito anteriormente neste contexto:
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Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parentérica ou 5 tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma perorai, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios, de forma parenteral, por 10 exemplo, na forma de soluções de injeção ou suspensões ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de unguentos, cremes ou óleos. É preferida a administração oral.
A produção das composições farmacêuticas pode ser 15 realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica trazendo-se os compostos descritos da fórmula I e/ ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos, terapeuticamente compatíveis, inertes, não tóxicos, adequados, e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Os materiais carreadores que são adequados compreendem não somente os materiais carreadores inorgânicos, mas também os materiais carreadores orgânicos. Desta forma, por exemplo, lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais podem ser usados como materiais carreadores para os comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os materiais carreadores que são adequados para as cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e poliois semi-sólidos e líquidos (não obstante, na dependência da natureza do ingrediente ativo, poderá não ser requerido qualquer carreador no caso das cápsulas de gelatina macia). Os materiais carreadores que são adequados para a produção de soluções e xaropes são compreendidos, por exemplo, por água, poliois, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais carreadores que são adequados para soluções de injeção são compreendidos, por exemplo, por água, alcoóis, poliois, glicerol e óleos vegetais. Os materiais carreadores adequados para supositórios são compreendidos, por exemplo, por óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e poliois líquidos ou semi-líquidos. Os materiais carreadores adequados para os preparados tópicos são compreendidos por glicéridas, glicéridas sintéticos ou semi-sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoóis graxos líquidos, esteróis,glicóis de polietileno e derivados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de urnedecimento e emulsionamento, agentes de melhoramento de consistência, agentes de melhoramento de aroma, sais para a variação de pressão osmótica, substâncias tampão, agentes de solubilização, corantes e agentes dissimuladores e antioxidantes que são usuais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I pode variar dentro de limites amplos, na dependência da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente e da modalidade de administração e, naturalmente, será adequada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 até 1000 mg, especialmente cerca de 1 até 300 mg. Na dependência da gravidade da enfermidade e do perfil farmacocinético preciso o composto poderá ser administrado com uma ou várias unidades de dosagem diárias, por exemplo, em unidades de 1 até 3 dosagens. Os preparados farmacêuticos convenientemente contêm cerca de 1-500 mg, de preferência 1-100 mg, de um composto da fórmula I.
Os exemplos expostos em seguida servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, eles não se destinam a limitar o seu escopo em hipótese nenhuma. Exemplos Abreviaturas: AcOH = ácido acético, CAS RN = número de registro de resumos químicos, CO = monóxido de carbono, CuCl - cloreto de cobre (I), DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DME - dimetóxietano, DMF = N,N-dimetilformamida, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, dppf = 1,1 bis(difenilfosfino)ferrocene, El = impacto de elétrons, ESI = ionização de eletro pulverização, EtOAc = acetato de etil, h = hora, H20 ~ água, HATH - hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido, HC1 = cloreto de hidrogênio, HPLC = cromatografia de líquido de alto desempenho, iPrMgCl = cloreto de isopropil magnésio, ISP = positivo de pulverização iônica (modalidade), ISN = negativo de pulverização iônica (modalidade), min. = minutos, K2CO3 ~ 10 carbonato de potássio, LiAlH4 ou LAH = hidreto de lítio e alumínio, LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de lítio, LiOH = hidróxido de lítio, MgSO4 = sulfato de magnésio, MPLC ~ cromatografia de líquido de desempenho médio, MS = espectro de massa, NaH = hidreto de sódio, nBuLi = n-butil lítio, 15 NaHCO3 = carbonato hidrogênio de sódio, NaOH = hidróxido de sódio, Na2CO3 = carbonato de sódio, Na2SO4 = sulfato de sódio, Na2S2O3 = tiossulfato de sódio, NEt3 = trietilamina, NH4C1 = cloreto de amónio, KOH = hidróxido de potássio, P - grupo de proteção, Pd-C = paládio em carbono ativado, 20 PdC12 (dppf)-CH2C12 = complexo de dicloreto diclorometano de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno-paládio (II), Pd(OAc)2 = Acetato de paládio (II), Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), R = qualquer grupo, rt = temperatura ambiente, S-PHOS = 2-dicicloexilfosfino- 25 2’,6'-dimetóxibifenil, TFA = ácido trifluroacético, THF = tetrahidrofurano, TMEDA = N,N,N',N1-tetrametiletileno diamina, ZnCl2 = cloreto de zinco, X = halogênio. Exemplo 1 N-Metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5-bis- trif luorometil-benzamida
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Cloreto de 3,5-Bis-trifluorometilbenzoila (36 mg, 0,13 mmol, CAS RN 1271-19-8) foi adicionado a uma solução de metil- ( 4-o-tolil-piridin-3-.il)-amina (20 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (40 μl, 0,23 mmol) em CH2C12 (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite e então carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e submetida a eluição com 50% EtOAc em n-hexano para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido ceroso (23 mg, 41%). MS (ESI): m/z = 439,0 [M+H]+. Intermediários a) Metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amina N-Boc-4-o-tolil-piridin-3-ilamina (45 mg, 0,158 mmol) em THF (0,5 ml) sob argônio foi tratado com LAH em THF (1,0 M, 0,20 ml, 0,2 mmol). A mistura de reação foi então aquecida para refluxo durante 6 horas. Depois de refrigeração, adicionou-se cuidadosamente Na2SO4 x 10 H20 e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 1 h, depois do que foi formado um sólido incolor. 0 sólido foi removido por meio de filtragem e todos os voláteis foram evaporados para proporcionarem o composto desejado na forma de um sólido (29 mg, 93%). b) N-Boc-4-o-tolil~piridin-3-ilamina Di-terc-butildicarbonato (655 mg, 3,0 mmol, CAS RN 24424-99-5) foi adicionado a uma solução de 4-o-tolil- piridin-3-ilamina (500 mg, 2,7 mmol), DMAP (66 mg, 0,54 mmol) e DIPEA (05,7 ml, 3,3 mmol) em CH2C12 (14 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 16 horas sob temperatura ambiente. Depois de evaporação da mistura de reação para secagem, o produto desejado foi isolado por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica (33-50% EtOAc em n-hexano) na forma de um sólido ceroso (360 mg, 42%) . c) 4-o-Tolil-piridin-3-ilamina Pó de zinco (3,0 g, 46 mmol) foi adicionado a 3- nitro-4-o-tolil-piridina (1,35 g, 6,3 mmol) em ácido acético (32 ml). A mistura de reação foi aquecida para 70°C durante 90 min. Depois de refrigeração para a temperatura ambiente, os sólidos foram removidos a partir da mistura de reação por meio de filtragem. A evaporação dos voláteis in vacuo deu um sólido que foi triturado com tolueno. Remoção dos sólidos por meio de filtragem seguida por uma evaporação dos voláteis in vacuo deu um óleo pesado. O produto 4-o- tolil-piridin-3-ilamina foi isolado por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica eluição com EtOAc para 5% CH3OH em EtOAc (1,0 g, 86%). d) 3-Nitro-4-o-tolil-pirídina Trifenilfosfina (2,10 g, 1,89 mmol) e carbonato de potássio (7,80 g, 56,7 mmol) foram adicionados a uma pasta fluida de 4-cloro-3-nitropiridina (3,00 g, 18,9 mmol, CAS RN 13091-23-1) e ácido 2-tolilborônico (2,83 g, 20,8 mmol, CAS RN 16419-60-6) em dioxano submetido a agitação sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida para 120°C durante 16 horas e então refrigerada para a temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por meio de filtragem através de celite e todos os voláteis Foram removidos in vacuo resultando em um óleo pesado de coloração escura. O produto foi isolado na forma de um óleo pesado por meio de cromatograf ia instantânea em gel de sílica (25-33% EtOAc em n-hexano) (1,75 g, 43%). Exemplo 2 N-Metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il) -3- trifluorometil-benzamida
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Cloreto de 3-trifluorometilbenzoíla (30 mg, 0,14 mmol, CAS RN 2251-65-2) foi adicionado a uma solução de metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amina (20 mg, 0,10 mmol, exemplo 1, intermediário a) e DIPEA (30 μl, 0,17 mmol) em CH2C12 (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite e então carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e submetida a eluição com 50% EtOAc em n- hexano para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido ceroso (17 mg, 46%). MS (ESI): m/z = 371,0 [M+H] + . Exemplo 3 N-Metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-íl)-3-cloro- benzamida
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Cloreto de 3-clorobenzoíla (30 mg, 0,17 mmol, CAS RN 618-46-2) foi adicionado a uma solução de metil-(4-o- tolil-piridin-3-il)-amina (20 mg, 0,10 mmol, exemplo 1, intermediário a) e DIPEA (30 μl, 0,17 mmol) em CH2C12 (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite e então carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e submetida a eluição com 50% EtOAc em n-hexano para proporcionar o produto do título na forma de um sólido ceroso (12 mg, 36%). MS (ESI): m/z = 337,0 [M+H] + . Exemplo 4 2-Fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida
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Cloreto de 2-fluoro-5-trifluorometilbenzoila (80 mg, 0,35 mmol, CAS RN 207981-46-2 ) foi adicionado a uma solução de metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amina (35 mg, 0,18 mmol, exemplo 1, intermediário a) e DIPEA (92 μl, 0,53 mmol) em CH2CI2 (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite e então carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e submetida a eluição com 50% EtOAc em n-hexano para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido ceroso (36 mg, 53%). MS (ESI): m/z = 389,0 [M+H]+. Exemplo 5 4-Fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0037
Cloreto de 4-fluoro-5-trifluorometil benzoíla (80 mg, 0,35 mmol, CAS RN 67515-56-4) foi adicionado a uma solução de metil-{4-o-tolil-piridin-3-il)-amina (35 mg, 0,18 mmol, exemplo 1, intermediário a) e DIPEA (92 μl, 0,53 mmol) em CH2CI2 (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite e então carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e submetida a eluição com 50% EtOAc em n-hexano para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido ceroso (33 mg, 48%) MS (ESI): m/z = 388,9 [M+H]+. Exemplo 6 3-Fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il) - 5- trifluorometil-benzamida
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Cloreto de 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoíla chloride (92 mg, 0,41 mmol, CAS RN 171243-30-4) foi adicionado a uma solução de metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)- amina (40 mg, 0,2 0 mmol, exemplo 1, intermediário a) e DIPEA (70 μL, 0,4 0 mmol) em THF (1 ml). Depois de 2 h, um adicional de 25 μl de cloreto de acila foi acrescentado. A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite, filtrada e todos os voláteis foram removidos. 0 óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea em eluição de gel de sílica com 33-50% EtOAc em n-hexano para proporcionar o produto na forma de um sólido ceroso (45 mg, 57%). MS (ESI): m/z = 470,0 [M+H]+. Exemplo 7 2-Fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il) - 3- trifluorometil-benzamida
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Cloreto de 2-Fluoro-3-trifluorometilbenzoíla (92 mg, 0,41 mmol, CAS RN 208173-19-7) foi adicionado a uma solução de metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amina (40 mg, / 0,20 mmol, exemplo 1, intermediário a) e DIPEA (70 μl, 0,40 mmol) em THF (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite, filtrada e todos os voláteis foram removidos. O óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea em eluição de gel de sílica com 33-50% EtOAc em n-hexano para proporcionar o produto na forma de um sólido ceroso (65 mg, 83%). MS (ESI): m/z = 470,0 [M+H] + . Exemplo 8 3,5-Dicloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida
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Cloreto de 3,5-diclorobenzoíla (85 mg, 0,40 mmol, CAS RN 2905-62-6) foi adicionado a uma solução de metil-(4- o-tolil-piridin-3-il)-amina (40 mg, 0,20 mmol, exemplo 1, intermediário a) e DIPEA (70 μl, 0,40 mmol) em THF (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite, filtrada e todos os voláteis foram removidos. O óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea em eluição de gel de sílica com 33-50% EtOAc em n-hexano para proporcionar o produto na forma de um sólido ceroso (65 mg, 87%). MS (ESI): m/z = 470,0 [M+H]+. Exemplo 9 3,5-Difluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida
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Cloreto de 3,5-Difluorobenzoíla (50 mg, 0,28 mmol, CAS RN 129714-97-2) foi adicionado a uma solução de metil-(4-o-tolil-piridin-3-Íl)-amina (45 mg, 0,23 mmol, exemplo 1, intermediário a) e DIPEA (79 μl, 0,45 mmol) em CH2CI2 (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite e então carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e submetida a eluição com 50% EtOAc em n- hexano para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido ceroso (26 mg, 34%). MS (ESI): m/z = 339,1 [M+H]+. Exemplo 10 3,4-Dicloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il) - benzamida
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Cloreto de 3,4-diclorobenzoíla (60 mg, 0,29 mmol, CAS RN 2905-60-4) foi adicionado a uma solução de metil-(4- o-tolil-piridin-3-il)-amina (45 mg, 0,23 mmol, exemplo 1, intermediário a) e DIPEA (79 μl, 0,4 5 mmol) em CH2CI2 (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite e então carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e submetida a eluição com 50% EtOAc em n-hexano para proporcionar o produto na forma de um sólido ceroso (18 mg, 21%). MS (ESI): m/z = 371,0 [M+H]+. Exemplo 11 3-Cloro-4-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-benzamida
Figure img0043
Cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzoíla (60 mg, 0,31 mmol, CAS RN 65055-17-6) foi adicionado a uma solução de metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amina (45 mg, 0,23 mmol, exemplo 1, intermediário a) e DIPEA (79 μl, 0,45 mmol) em CH2CI2 (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite e então carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e submetida a eluição com 50% EtOAc em n- hexano para proporcionar o produto na forma de um sólido ceroso (23 mg, 29%). MS (ESI): m/z = 355,0 [M+H]+. Exemplo 12 N-(6-Cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0044
Cloreto de 3,5-Bis-trifluorometilbenzoíla (76 mg, 0,28 mmol, CAS RN 1271-19-8) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (30 mg, 0,13 mmol, preparado tal como descrito em W02005/002577) e DIPEA (50 μl, 0,29 mmol) em THF (1,5 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite, filtrada e todos os voláteis foram removidos in vacuo. O produto desejado foi isolado por meio de cromatograf ia instantânea em gel de sílica (25% EtOAc em n-hexano) na forma de um sólido ceroso (48 mg, 79%). MS (ESI): m/z = 472,9 [M+H]+. Exemplo 13 3,5-Dicloro-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N- metil-benzamida
Figure img0045
3,5-Diclorobenzoí la (635 mg, 3,03 mmol, CAS RN 2905-62-6) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-N-metil- 4-o-tolilpiridin-3-amina (470 mg, 2,02 mmol, preparado tal como descrito em W02005/002577) e DIPEA (705 μl, 4,04 mmol) em CH2C12 (15 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 1 h depois do que a mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica. O composto do título foi isolado por meio de cromatografia instantânea (25% EtOAc em n-hexano) na forma de um óleo espumoso (641 mg, 78%). MS (ESI): m/z - 404,9 [M+H]+. Exemplo 14 N-(6-Metóxi-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0046
Cloreto de 3,5-Bis-trifluorometilbenzoíla (126 μl, 0,69 mmol, CAS RN 1271-19-8) foi adicionado a uma solução de 6-metóxi-N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (105 mg, 0,46 mmol) e DIPEA (240 μl, 1,38 mmol) em CH2C12 e 5 submetido a agitação durante 2 h. A mistura de reação foi então carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica. Eluição com 20% EtOAc em n-hexano deu o produto do título na forma de uma espuma incolor (161 mg, 76%). MS (ESI): m/z = 469,0 [M+H] + . Intermediário 6-Metóxi-N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina 6-Cloro-N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (150 mg, 0,645 mmol, preparado da forma que se encontra descrita em W02005/002577) em uma solução de NaOH a 10% em CH3OH (300 15 mg NaOH em 3 ml CH3OH) foi aquecido para 160°C durante 3 horas. Depois de refrigeração, a mistura de reação foi neutralizada com 6M aquoso HC1 e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e submetidas a secagem sobre MgSO4. Filtragem 20 seguida por remoção dos voláteis in vacuo proporcionou um óleo pegajoso. O composto desejado foi isolado por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica (20% EtOAc em n- hexano) na forma de um sólido ceroso branco (115 mg, 78%). Exemplo 15 25 N-Metil-N-(6-metilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0047
N-Metil-N-(4-o-tolil-6-(2,2,2-trifluoro-N- metilacetamido)piridin-3-il)-3,5-bis (trifluorometil)benzamida (70 mg, 0,12 mmol) foi submetido a agitação em CH3OH (1,5 ml) com carbonato de potássio (75 mg, 0,54 mmol) durante 1 h. A mistura de reação foi então filtrada e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado duas vezes com água e duas vezes com salmoura. As fases aquosas foram novamente extraídas duas vezes com EtOAc e lavadas com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4. Filtragem seguida por remoção dos voláteis sob pressão reduzida deu um resíduo ceroso. N-Metil-N-(6-metilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida foi isolado a partir deste resíduo por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica (50-67% EtOAc em n-hexano) na forma de uma espuma branca (40 mg, 69%). MS (ESI): m/z = 468,0 [M+H]+. Intermediários a)N-Metil-N-(4-o-tolil-6-(2,2,2-trifluoro-N- metilaceta-mido)piridin-3-il)-3,5-bis (trifluorometil)benzamida 2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-(5-(metilamino)-4-o- tolilpiridin-2-il)acetamida (46 mg, 0,14 mmol) e DIPEA (61 μL, 0,35 mmol) em THF (1,5 ml) foram tratados com cloreto de 3,5-bis-trifluorometilbenzoíla (51 μl, 0,28 mmol, CAS RN 1271-19-8). Cloreto de 3,5-Bis-trifluorobenzoíla (25 μl, 0,14 mmol, CAS RN 1271-19-8) foi adicionado outra vez em 90 min. e 4 horas. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 60 horas e então evaporada para secagem. A partir do resíduo resultante, o produto N-metil-N-(4-o- tolil-6-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)piridin-3-il)- 3,5-bis (trifluorometil)benzamida foi isolado por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica (33-50% EtOAc em n-hexano) na forma de uma espuma (70 mg, 87% em duas etapas). O composto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. b) 2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-(5-(metilamino)-4-o- tolilpiri-din-2-il)acetamida
Uma solução de N2,N5-dimetil-4-o-tolilpiridina- 2,5-diamina e DIPEA (94 μl, 0,54 mmol) em CH2C12 foi tratada com anidrido trifluoroacético (55 μl, 0,39 mmol, CAS RN 407-25-0). Depois de agitação durante 90 min., a mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica. Cromatografia instantânea (33-50% EtOAc em n-hexano) deu o composto desejado na forma de um sólido pegajoso branco (46 mg, 45% a partir de material de partida de 6-cloropiridina) que foi suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte. c) N2,N5-dimetil-4-o-tolilpiridina-2,5-diamina
A uma solução de 6-cloro-N-metil-4-o- tolilpiridin-3-amina (74 mg, 0,318 mmol, preparado tal como descrito em W02005/002577), acetato de paládio (II) (7 mg, 0,031 mmol, CAS RN 3375-31-3) e (R)-( +)-2,2 ' - bis(difenilfosfino)-1,11-binaftila (60 mg, 0,96 mmol, CAS RN 76189-55-4) em tolueno (2,5 ml) foi adicionado terc- butóxido de sódio (92 mg, 0,96 mmol). Depois de agitação durante 5 min., metilamina (2,0 M solution em THF, 400 μl, 0,80 mmol, CAS RN 74-89-5) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida por meio de irradiação de microondas para 150°C durante 30 min. A mistura de reação foi aplicada diretamente a uma coluna de gel de sílica. Cromatografia instantânea (33-50% EtOAc em n-hexano) deu o produto, na forma de um óleo de cor castanho claro que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Exemplo 16 N-(6-Amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluo-rometil-benzamida
Figure img0048
N-(6-Iodo-4-o-tolilpiridin-3-il)-N-metil-3,5-bis (trifluorometil)benzamida (60 mg, 0,11 mmol), terc-butóxido de sódio (31 mg, 0,32 mmol), acetato de paládio (2,4 mg, 0,011 mmol, CAS RN 3375-31-3) e BINAP (19,9 mg; 0,032 mmol, CAS RN 76189-55-4) foram dissolvidos em tolueno (4 ml) e submetidos a agitação sob uma atmosfera de argônio durante 10 min. Adicionou-se benzofenona imina (38 mg, 0,21 mmol, CAS RN 1013-88-3) e a mistura de reação foi vedada e aquecida para 150°C por meio de irradiação de microondas durante 30 minutos. A mistura de reação foi refrigerada, removida a vedação e 200 μl de 1M aquoso HC1 foi adicionado. Depois de agitação durante 1 h, a mistura de reação foi neutralizada com solução de NaHCO3 aquoso saturado e extraído três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e submetidas a secagem sobre MgSO4. Filtragem seguida por remoção dos voláteis sob pressão reduzida proporcionou um sólido de cor castanha. Cromatografia de coluna em gel de sílica (50% EtOAc em n-hexano) proporcionou o composto do título na forma de um sólido de cor amarela (17 mg, 35%). MS (ESI): m/z = 453,9 Intermediário N-(6-Iodo-4-o-tolilpiridin-3-il)-N-metil-3,5- bis(trifluoro-metil)benzamida
A N- (6-cloro-4-o-tolilpiridin-3-il)-N-metil-3,5- bis(trifluorometil) benzamida (460 mg, 0,97 mmol, exemplo 12) em acetona (3 ml) foi adicionado iodeto de sódio (1,17 g, 7,8 mmol) e ácido hidriódico (17 0 μl, 1,07 mmol). A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 4 horas. A acetona foi evaporada e acetonitrila (3 ml) foi adicionada e a mistura de reação aquecida outra vez para refluxo. Depois de 16 horas, a mistura de reação foi cuidadosamente neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCOa e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmouras e submetida a secagem sobre MgSO4. Filtragem e remoção dos voláteis sob pressão reduzida proporcionou um sólido de cor castanha. O composto desejado foi isolado por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica (50% EtOAc em n-hexano) na forma de um óleo de cor âmbar (324 mg, 59%). Exemplo 17 N-[6-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-il)-4-o- tolil-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil- benzamida
Figure img0049
Uma piperazin-1-il)-4-o-tolilpiridin-3-amina (37 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (50 μl, 0,29 mmol) em CH2C12 foi tratada com cloreto de 3,5-bis-trifluorometilbenzoila (43 mg, 0,15 mmol, CAS RN 1271-19-8). Depois de agitação durante 1 h, a mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica. Eluição com 50% EtOAc em n-hexano proporcionou o composto do título na forma de um sólido de cor amarela (48 mg, 80%). MS (ESI): m/z = 601,0 [M+H]+. Intermediário N-Metil-6-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)-4-o- tolilpiri-din-3-amina 6-Cloro-N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (58 mg, 0,25 mmol, preparado tal como se encontra descrito em WO2005/002577), terc-butóxido de sódio (72 mg, 0,75 mmol), acetato de paládio (5,6 mg, 0,025 mmol, CAS RN 3375-31-3) e BINAP (47 mg, 0,075 mmol, CAS RN 76189-55-4) foram dissolvidos em tolueno (3 ml) e submetidos a agitação sob uma atmosfera de argônio durante 10 minutos. Foi adicionado 1-(metilsulfonil)piperazina (82 mg, 0,5 mmol, CAS RN 55276- 43-2) e a mistura de reação foi vedada e aquecida para 150°C sob irradiação de microondas durante 30 min. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica (eluição com EtOAc) para proporcionar o composto desejado (39 mg, 4 3%) na forma de um óleo de cor castanha que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Exemplo 18 N-{6-[(2-Metóxi-etil)-metil-amino]-4-o-tolil- piridin-3-il}-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0050
Uma solução de N2-(2-metóxietil)-N2,N5-dimetil-4- o-tolilpiridina-2,5-diamina (32 mg, 0,11 mmol) e DIPEA (43 μL, 0,25 mmol) em CH2C12 (1 ml) foi tratado com cloreto de 3,5-bis-trifluorometil benzoíla (46 mg, 0,17 mmol, CAS RN 1271-19-8). Depois de agitação durante 1 h, a mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica. Eluição com EtOAc a 25% em n-hexano proporcionou o composto do título na forma de um sólido de cor amarela (19 mg, 33%). MS (ESI): m/z = 526,2 [M+H]+. Intermediário N2-(2-Metóxietil)-N2,N5-dimetil-4-o- tolilpiridina-2,5-diamina 6-Cloro-N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (60 mg, 0,26 mmol, preparado tal como se encontra descrito em W02005/002577) , terc-butóxido de sódio (74 mg, 0,77 mmol), acetato de paládio (5,8 mg, 0,026 mmol, CAS RN 3375-31-3) e BINAP (48 mg, 0,077 mmol, CAS RN 76189-55-4) foram dissolvidos em tolueno (3 ml) e submetidos a agitação sob uma atmosfera de argônio durante 10 minutos. N-(2- Metóxietil) metilamina (46 mg, 0,52 mmol, CAS RN 38256-93- 8) foi adicionado e a mistura de reação foi vedada e aquecida para 150°C sob irradiação de microondas durante 30 min. A mistura de reação foi direcionada para coluna em gel de sílica (EtOAc) para proporcionar o produto na forma de óleo de cor castanho claro (36 mg, 49%). Este material foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Exemplo 19 N-(6-Ciano-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluo-rometil-benzamida
Figure img0051
Uma solução submetida à agitação de N-(6-cloro-4- o-tolilpiridin-3-il)-N-metil-3,5-bis(trifluorometil) benzamida (100 mg, 0,21 mmol, exemplo 12), tetraquis- trifenilfosfina paládio (0) (24 mg, 0,020 mmol, CAS RN 14221-01-3) e cianeto de zinco (31 mg, 0,26 mmol, CAS RN 557-21-1 ) em DMF (1,5 ml) foi aquecida para 100°C durante 30 min., 120°C durante 30 min. e 150°C durante 30 min., por meio de irradiação de microondas. Depois de refrigeração, a mistura de reação foi diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água e uma vez com salmoura e submetidas a secagem sobre Na2SO4. Filtragem seguida por remoção dos voláteis sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto. 0 composto do título foi isolado por meio de cromatografia instantânea (25% EtOAc em n-hexano) na forma de um óleo viscoso (7,5 mg, 8%). MS (ESI): m/z = 463,9 [M+H]+. Exemplo 20 N-Metil-N-(2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4']bipiridinil-31-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0052
Sal de ácido metil- (2-metil-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,4']bipiridinil-3'-il)-amina trifluoroacético foi dissolvido em CH2C12 (2 ml) e tratado com DIPEA (100 μl, 0,59 mmol) e cloreto de 3,5-bis-trifluorometilbenzoíla (76 mg, 0,28 mmol, CAS RN 1271-19-8). A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e o produto do título (23 mg, 2 6% em duas etapas) foi isolado por meio de eluição com EtOAc a 66% em n-hexano. MS (ESI): m/z = 445,9 [M+H]+. Intermediários a)Sal de ácido metil-(2-metil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4’]bipiridinil-3'-il)-amina trifluoroacético
Éster terc-butílico de ácido metil-(2-metil- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'-il)-carbâmico (60 mg, 0,20 mmol) foi submetida a agitação em uma solução de TFA (300 μL) e CH2C12 (2 ml) durante 1 h depois do que todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O composto resultante era suficientemente puro para ser utilizado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. b) Éster terc-butílico de ácido metil-(2-metil- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4*]bipiridinil-3'-il)-carbâmico
Éster terc-butílico de ácido (2-metil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'-il)-carbâmico foi dissolvido em THF (5 ml) e submetido a agitação sob argônio. NaH (24 mg, 0,98 mmol) foi adicionado e depois de 10 min., iodo metano (61 μl, 0,9 8 mmol) foi adicionado. Depois de agitação durante 3 horas, NaH (12 mg, 0,49 mmol) e iodo metano (30 μl, 0,49 mmol) foram adicionados outra vez. Depois de 1 h, a mistura de reação foi vazada em solução aquosa, saturada, de NH4CI e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4. Filtragem seguida por remoção dos voláteis proporcionou o produto bruto. Cromatografia de coluna em gel de sílica (50% EtOAc em n-hexano) deu o composto desejado (159 mg, 59% durante duas etapas) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. c) Éster terc-butílico de ácido (2-metil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'-il)-carbâmico
Di-terc-butil dicarbonato (233 mg, 1,07 mmol, CAS RN 24424-99-5) foi adicionado a uma solução submetida a agitação de 2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4']bipiridinil-3'-ilamina (170 mg, 0,89 mmol) e DMAP (33 mg, 0,27 mmol) em CH2C12 (5 ml). Depois de 16 horas, a mistura de reação foi vazada em solução aquosa, saturada, de NH4CI e extraída três vezes com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSC>4. Filtragem seguida por remoção dos voláteis deu o produto desejado na forma de uma espuma que era suficientemente pura para ser usada na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. d)2-Metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4*]bipiridinil-3'-ilamina 2-Metil-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bi- piridinila (650 mg, 2,94 mmol) e paládio a 10% em carbono (156 mg, 0,15 mmol) em EtOH foram submetidos a agitação sob 1 atmosfera de gás hidrogênio durante 16 horas. Filtragem seguida por remoção dos voláteis sob pressão reduzida deu o composto do título (200 mg, 36%) o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. e)2-Metil-3 1 -nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4*Jbipiridina 2-Metilpiperidina (938 mg, 9,5 mmol, CAS RN 109- 05-7) e 3-cloro-4-nitropiridina (750 mg, 4,73 mmol, CAS RN 13194-60-0) foram aquecidos para 90°C durante 1 h. 195/496
Cromatografia de coluna direta da mistura de reação refrigerada deu o produto na forma de um sólido de cor amarela (655 mg, 63%). Este material era suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Exemplo 21 Sal de cloridrato de 3,5-dicloro-N-metil-N-(2- metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'-il)- benzamida
Figure img0053
Éster terc-butílico de ácido metil-(2-metil- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'-il)-carbâmico (60 mg, 0,20 mmol, exemplo 20, intermediário b) foi submetida a agitação em uma solução de TFA (300 μl) e CH2C12 (2 ml) durante 1 h depois do que todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem sal de metil-(2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4']bipiridinil-3'-il)-amina TFA bruto. O sal de TFA bruto foi dissolvido em CH2C12 (2 ml) e tratado com DIPEA (100 μl, 590 mmol) e cloreto de 3,5-diclorobenzoíla (54 mg, 0,26 mmol, CAS RN 2905-62-6). A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e eluição com 66% EtOAc em n-hexano deu o produto do título (12 mg, 16%). MS (ESI): m/z = 378,0 [M+H]+. Exemplo 22 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossul-fonil-N-oxazol-2-ilmeti1-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0054
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-oxazol-2-ilmetil-amina e de ácido 3- metanossulfonil-5-trifluorometil-benzóico (exemplo 144, intermediário a) depois de um tempo de reação de 72 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). As frações que continham produto foram agrupadas e evaporadas. 0 solido de cor vermelha remanescente foi purificado por meio de HPLC de preparação (Gemini NX) com um gradiente de metanol:água que continha 0,05% ácido fórmico (80:20 até 98:2). Espuma incolor (41%). MS (ESI): m/z = 550,105 [M+H] + . Intermediários a)[ 4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- oxazol-2-ilmetil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-oxazol-2-ilmetil-carbâmico. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (86%). MS (ESI): m/z = 300,115 [M+H]+. b) Éster terc-butílico de ácido [4-(4-Fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-oxazol-2-ilmetil-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-oxazol-2-ilmetil-carbâmico e de ácido 4- fluoro-2-metóxifenil-borôníco (CAS RN 179899-07-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (70%). MS (ESI): m/z = 400,167 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (4-Iodo-piridin- 3-il)-oxazol-2-ilmetil-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de 2-clorometil-oxazol (CAS RN 185246-17-7). Óleo de cor amarelo claro (93%). MS (ESI): m/z = 402,031 [M+H]+. Exemplo 23 N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0055
A uma solução de 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-N- metilpiridin-3-amina (47 mg, 0,22 mmol) e de DIPEA (57 μl, 0,33 mmol) foi adicionado cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (78 mg, 0,28 mmol, CAS RN 1271-19-8) em CH2C12 (2 ml). Depois de submetida a agitação durante 16 horas, a mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e eluição com EtOAc deu o composto do título na forma de um óleo ceroso o qual solidificou ao assentar (56 mg, 56%). MS (ESI): m/z = 457,0 [M+H]+. Intermediários a)4-(4-Fluoro-2-metilfenil)-N~metilpiridin-3- amina a uma solução submetida a agitação de terc-butil 4-(4-fluoro-2-metiIfenil)piridin-3-ilcarbamato (230 mg, 0,76 mmol) em THF (5 ml) sob argônio foi adicionado NaH (23,9 mg, 1 mmol). Depois de 15 min. foi adicionado iodometano (62 μl, 1 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 1 h. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e submetidas a secagem sobre MgSO4. Filtragem seguida por remoção dos voláteis sob pressão reduzida deu o produto éster terc-butílico de ácido [4-(4-fluoro-2-metil- fenil)-piridin-3-il]-metil-carbâmico N-metilado na forma de um óleo de cor castanho claro. Este óleo foi tratado com 4M HC1 em dioxano durante 1 h. A remoção dos voláteis proporcionou um sólido oleoso o qual foi colocado em suspensão em CH2C12 e lavado com solução aquosa 1M de K2CO3. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com CH2CI2 e as fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4. Filtragem seguida por remoção dos voláteis deu o produto desejado (113 mg, 69%) o qual era suficientemente puro para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. b) Terc-butil 4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3- ilcarbamato DMAP (130 mg, 1,07 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-amina (720 mg, 3,56 mmol) e di-terc-butil dicarbonato (1,01 g, 4,63 mmol, CAS RN 24424-99-5) em CH2C12 (20 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 16 horas sob temperatura ambiente. Todos os voláteis foram então removidos sob pressão reduzida e o composto do título foi isolado por meio de cromatograf ia em gel de sílica (50% EtOAc em n-hexano) na forma de um sólido incolor (2 68 mg, 25%) o qual era suficientemente puro para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. c) 4-(4-Fluoro-2-metilfenil)piridin-3-amina Pó de zinco (4,37 g, 66,7 mmol) foi adicionado em três porções durante 15 min. a 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-3- nitropiridina (3,1 g, 13,3 mmol) em ácido acético (30 ml). A mistura de reação foi então aquecida para 70°C durante duas horas. Depois de refrigeração para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. 0 óleo resultante foi colocado em suspensão em EtOAc e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre MgSO4 e filtrada. A evaporação dos voláteis sob pressão reduzida deu o produto bruto o qual foi purificado por meio de cromatografia instantânea (EtOAc) para proporcionar então o composto desejado (890 mg, 33%). O material foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. d) 4-(4-Fluoro-2-meti1fenil)-3-nitropiridina
Uma solução de 4-cloro-3-nitropiridina (2,4 g, 15,1 mmol, CAS RN 13091-23-1), ácido 4-fluoro-2-metilfenil borônico (2,8 g, 18,2 mmol, CAS RN 139911-29-8), carbonato de potássio (6,28 g, 45,4 mmol) e paládio tetraquis- trifenilfosfina (794 mg, 0,76 mmol, CAS RN 14221-01-3) em dioxano (75 ml) foi aquecida para refluxo durante 16 horas. Depois de refrigeração para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.
Cromatografia de coluna em gel de sílica (20-33% EtOAc em n-hexano) proporcionou 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-3- nitropiridina na forma de um sólido cristalino de cor amarela (3,2 g, 90%) o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Exemplo 24 3,5-Dicloro-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)- piridin-3-il]-N-metil-benzamida
Figure img0056
A uma solução de 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-N- metilpiridin-3-amina (60 mg, 0,28 mmol, exemplo 23, intermediário a) e DIPEA (97 μl, 0,56 mmol) foi adicionado cloreto de 3,5-diclorobenzoíla (87 mg, 0,42 mmol, CAS RN 2905-62-6) em CH2CI2 (2 ml). Depois de submetida a agitação durante 16 horas, a mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica e eluição com EtOAc deu o composto do título (43 mg, 40%). MS (ESI): m/z = 388,9 [M+H]+. Exemplo 25 N-[4-(2-Fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0057
Uma solução de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (120 mg, 0,281 mmol), de ácido 2-fluorofenil borônico (472 mg, 0,337 mmol, CAS RN 1993-03-9) e de K2CO3 (155 mg, 1,124 mmol) em uma mistura de água:etanol:tolueno (10 ml; 0,5:1:3) foi completamente desgaseificada durante 30 min. sob 25°C sob uma atmosfera de argônio em um tubo vedado. Pd(PPh3)4 (32,5 mg, 0,02 81 mmol, CAS RN 14221-01-3) foi então adicionado à mistura, e continuou-se com a desgaseificação durante outros 15 min. A mistura de reação foi aquecida para 90-100°C durante 14 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de um leito de celite e o resíduo lavado com EtOAc. Os filtrados combinados foram evaporados in vacuo e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto assim obtido foi purificado por meio de HPLC de preparação para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido incolor (69%). MS (ESI): m/z = 443,2 [M+H] + . Intermediários a )N-(4-Bromo-piridin-3-il)-N-metil-3,5-bis- trif luorometil-benzamida
A uma solução de (4-bromo-piridin-3-il)-metil- amina (lg, 5,376 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado LiHMDS (IM solução em THF, 10,7 ml, 10,7 mmol, CAS RN 4039-32-1) gota a gota sob-78°C, e submetida a agitação durante 15 minutos antes de se adicionar cloreto de 3,5-bis- trif luorometil-benzoí la (1,5 ml, 8,06 mmol, CAS RN 785-56- 8) à mistura de reação. Depois de submetida a agitação sob- 78°C durante lha mistura de reação foi temperada com solução aquosa saturada de NH4C1 (10 ml) e diluída com EtOAc (40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), submetidas a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtradas, e evaporadas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (15% EtOAc em n-hexano) para proporcionar o composto do título. Sólido de cor amarelo 5 claro (985 mg, 43%). MS (ESI): m/z = 427,2 [M+H]+. b) (4-Bromo-piridin-3-il)-metil-amina
Uma mistura de 4-bromo-piridin-3-ilamina (2 g, 11,56 mmol, CAS RN 239137-39-4) em trimetil ortoformato (19 ml, 173,4 mmol, CAS RN 149-73-5) e uma quantidade 10 catalítica de TFA (1 gota) foi aquecida para refluxo durante 2 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo, o material de cor castanho escuro foi dissolvido em THF (40 ml), tratado por partes com LiAlH4 (440 mg, 11,56 mmol) sob 0°C e então deixou-se sob agitação sob 0°C durante 30 15 minutos. A mistura de reação foi temperada com solução aquosa saturada de NH4C1 (15 ml), filtrada através de um leito de celite, e o resíduo foi ainda lavado com EtOAc (30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anídrico, 20 filtradas, e evaporadas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre alumina (10% EtOAc em n-hexano) para proporcionar o composto do título. Óleo de cor amarelo claro (875 mg, 40%). MS (ESI): m/z = 187,2 [M+H]+. 25 Exemplo 26 N- [ 4 - ( 2,4-Dimetil-fen.il) -piridin-3-il ] -N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0058
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2,4-dimetilbenzeno borônico (CAS RN 55499-44- 5 0). Sólido incolor (52%). MS (ESI): m/z = 453,4 [M+H]+. Exemplo 27 N-[4-(4-Metóxi-2-meti1-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0059
O composto do título foi preparado em analogia ao 10 exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 4-metóxi-2-metilfenil borônico (CAS RN 208399-66-0). Sólido pegajoso de cor amarelo claro (67%). MS (ESI): m/z = 469,2 [M+H]+. Exemplo 2 8 N-Metil-3,5-bis-trifluorometil-N-[4-(2- trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-benzamida
Figure img0060
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-trifluorometilfenil borônico (CAS RN 1423- 5 27-4). Sólido incolor (60%). MS (ESI): m/z = 493,4 [M+H]+. Exemplo 29 N-[4-(2-Metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0061
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-metóxifenil borônico (CAS RN 5720-06-9). Sólido incolor (45%). MS (ESI): m/z = 455,4 [M+H]+. Exemplo 30 N-[4-(4-Cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0062
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 4-cloro-2-metilfenil borônico (CAS RN 209919- 30-2). Sólido incolor (27%). MS (ESI): m/z = 472,8 [M+H] + . Exemplo 31 N-Metil-N-[4-(2-trifluorornetóxi-fenil)-piridin-3- il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0063
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-(trifluormetóxi)fenilborônico (CAS RN 175676-65-0). Sólido incolor (34%). MS (ESI): m/z = 509,4 [M+H] + . Exemplo 32 N-(2-Metóxi-[3,4’]bipiridinil-31-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0064
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-metóxi-3-piridinil borônico (CAS RN 163105- 90-6) e utilizando-se DMF na forma de solvente de reação. Sólido incolor (23%). MS (ESI): m/z = 455,8 [M+H]+. Exemplo 33 N-Metil-N-(2-meti1-[3,4']bipiridinil-31-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0065
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-metilpiridina-3-borônico (CAS RN 899436-71- 6) e utilizando-se DMF na forma de solvente para a reação. Líquido pegajoso de cor amarelo (11%). MS (ESI): m/z = 439,8 [M+H] + . Exemplo 34 N-Metil-N-(3’-metil-[4,4']bipiridinil-3-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0066
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 3-metilpiridina-4-borônico (CAS RN 894808-72- 1) e utilizando-se DMF na forma de solvente para a reação. Sólido incolor (13%). MS (ESI): m/z = 440,2 [M+H]+. Exemplo 35 N-[4-(2-Isopropóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometi1-benzamida
Figure img0067
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-isopropóxifenil borônico (CAS RN 138008-97- 6). Sólido preto (25%). MS (ESI): m/z = 483,0 [M+H]+. Exemplo 36 N-[4-(2-Ciano-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0068
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-iodo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida e de ácido 2-cianofenil borônico (CAS RN 138642-62-3) e utilizando-se DMF na forma de solvente para a reação. Sólido incolor (21%). MS (ESI): m/z = 450,0 [M+H]+. Intermediários a)N-(4-Iodo-piridin-3-il)-N-metil-3,5-bis- trifluorometil-benzamida
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, intermediário a, a partir de cloreto de (4- iodo-piridin-3-il)-metil-amina e 3,5-bis-trifluorometil- benzoíla (CAS RN 785-56-8). Líquido de cor amarelo claro (15%). MS (ESI): m/z = 475 [M+H]+. b) ( 4-Iodo-piridin-3-il)-metil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, intermediário b, a partir de 4-iodo-piridin- 5 3-ilamina. Óleo de cor castanho (22%) o qual era suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte. c) 4-lodo-piridin-3-ilamina
Uma solução de N-(4-iodo-piridin-3-il)-2,2- dimetil-propionamida (6 g, 19,73 mmol) em 3M HC1 aquoso (50 10 ml) foi aquecida para 100°C durante 18 horas. Depois da conclusão da reação, a massa de reação foi lavada com EtOAc. Sob refrigeração o pH da camada aquosa foi ajustado para pH 9 utilizando-se Na2CO3 sólido e a camada aquosa Foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram 15 lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtradas, e concentradas in vacuo para proporcionarem 4-iodo-piridin-3-ilamina (3,2 g bruto, 73%) na forma de um sólido pegajoso de cor castanho o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. d)N- ( 4-Iodo-piridin-3-il) -2,2-dimetil- propionamida
A uma solução de 2,2-dimetil-N-piridin-3-il- propionamida (7 g, 39,32 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado TMEDA (20 ml, CAS RN 110-18-9) sob 25°C. A 25 mistura foi refrigerada para-70°C, n-butil lítio foi adicionado (66 ml, solução 1,6 M em n-hexano, CAS RN 109- 72-8) dentro do um período de 30 min. sob uma atmosfera de argônio. Deixou-se a mistura de reação foi submetida a agitação sob-15°C durante 1 h, seguida por outra 1 h sob 30 0°C. A mistura de reação foi novamente refrigerada até- 70°C, então uma solução de iodo (29,2 g, 115,1 mmoL) em THF (120 ml) foi adicionada lentamente durante 1 h, e deixou-se a mistura resultante sob agitação sob 25°C durante 16 h.
Água e solução aquosa saturada de Na2S2O3 foi adicionadà mistura, e então foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtradas e concentradas in vacuo para proporcionarem o resíduo bruto que foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna sobre gel de sílica (4 0% EtOAc em n-hexano) para proporcionar o composto do título. Sólido de cor amarelo claro (800 mg, 37%). MS (ESI): m/z = 305,4 [M+H]+. e) 2,2-Dimetil-N~piridin-3-il-propionamida
A uma solução de piridin-3-ilamina (20 g, 212,49 mmol, CAS RN 462-08-8) em uma mistura de THF:Et2O (175 ml; 2,5:1 v/v) foi adicionada lentamente uma solução de cloreto de pivaloíla (26 ml, 212,5 mmol, CAS RN 3282-30-2) em THF (50 ml) e Et3N (44 ml, 318,7 mmol) sob 0°C e deixou-se sob agitação a essa temperatura durante 1 h. Depois que foi concluída a reação, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi evaporado in vacuo. A torta de filtro bruta foi lavada com n-hexano para proporcionar o composto do título. Sólido cristalino incolor (32 g, 85%). MS (ESI): m/z = 179,4 [M+H]+. Exemplo 37 N-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0069
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2,4-difluorofenil borônico (CAS RN 144025-03- 6) e utilizando-se DMF na forma de solvente de reação. Sólido incolor (60%). MS (ESI): m/z = 461,0 [M+H]+. Exemplo 38 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-feni1)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0070
O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 4-fluoro-2-metóxifenil borônico (CAS RN 179899-07-1) e utilizando-se DMF na forma de solvente de reação. Sólido incolor (38%). MS (ESI): m/z = 473,4 [M+H]+. Exemplo 39 N-[4-(4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0071
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 4,5-difluoro-2-metóxi fenilborônico (CAS RN 870777-32-5) e ut∑lizando-se DMF na forma de solvente de reação. Sólido incolor (27%). MS (ESI): m/z = 491,4 [M+H]+. Exemplo 40 N-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0072
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2,3-difluorofenil borônico (CAS RN 121219-16- 7) e utilizando-se DMF na forma de solvente de reação. Sólido incolor (14%). MS (ESI): m/z = 461,2 [M+H]+. Exemplo 41 N-[4-(3-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0073
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 3-fluoro-2-metóxifenil borônico (CAS RN 762287-59-2) e utilizando-se DMF na forma de solvente de reação. Sólido incolor (27%). MS (ESI): m/z = 473,2 [M+H]+. Exemplo 42 N-[4-(2-Fluoro-5-meti1-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benz ami da
Figure img0074
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-fluoro-5-metilfenil borônico (CAS RN 166328-16-1) e utilizando-se DMF na forma de solvente de reação. Sólido de cor amarelo claro (26%). MS (ESI): m/z = 457,2 [M+H]+. Exemplo 43 N-[4-(2-Benziloxi-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0075
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-benziloxi-4-fluorofenil borônico (CAS RN 848779-87-3) e utilizando-se DMF na forma de solvente de reação. Sólido incolor (29%). MS (ESI): m/z = 549,0 [M+H]+. Exemplo 44 N-(5-Fluoro-2-metóxi-[3,4']bipiridinil-31-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0076
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 5-fluoro-2-metóxipiridina-3-borônico (CAS RN 5 957120-32-0) e utilizando-se DMF na forma de solvente de reação. Sólido incolor (27%). MS (ESI): m/z = 474,1 [M+H]+. Exemplo 45 N-(5-Cloro-2-metóxi-[3,4']bipiridinil-31-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0077
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 5-cloro-2-metóxipiridina-3-borônico (CAS RN 943153-22-8) e utilizando-se DMF na forma de solvente de 15 reação. Sólido incolor (28%). MS (ESI): m/z = 490,0 [M+H]+. Exemplo 4 6 N-(2-Isopropoxy-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0078
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de pinacol éster de ácido 2-isopropoxypiridina-3- borônico (CAS RN 848243-25-4) e utilizando-se DMF na forma de solvente de reação. Sólido incolor (13%). MS (ESI): m/z = 483,8 [M+H]+. Exemplo 47 N-(2-Metóxi-6-metil-[3,4']bipiridinil-31-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0079
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-metóxi-6-metilpiridina-3-borônico (CAS RN 1000802-75-4) e utilizando-se DMF na forma de solvente de reação. Sólido incolor (42%). MS (ESI): m/z = 469,8 [M+H]+. Exemplo 48 N—[4-(4-Fluoro-2-hidroxila-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0080
Uma solução de N-[4-(2-benziloxi-4-fluoro-fenil)- piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida (65 mg, 0,118 mmol, exemplo 43) em MeOH (10 ml) foi purgada com argônio durante 20 minutos antes de ser adicionado Pd- C a 10% (10 mg). A mistura de reação resultante foi hidrogenada sob hidrogênio de pressão de balão sob 25°C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o resíduo foi ainda lavado com EtOAc. O filtrado combinado foi concentrado in vacuo, e o material bruto assim obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (25-35% EtOAc em n-hexano) para proporcionar 45 mg do composto desejado. Sólido incolor (60%). MS (ESI): m/z = 459,0 [M+H]+. Exemplo 49 Éster metilico de ácido (2-{3-[(3,5-Bis- trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-piridin-4-il}-5- fluoro-fenoxi)-acético
Figure img0081
A uma solução de N-[4-(4-fluoro-2-hidroxila- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil- benzamida (150 mg, 0,327 mmol, exemplo 48) em DMF (5 ml) foi adicionado K2CO3 (90 mg, 0,654 mmol) e cloro acetato de metila (0,06 ml, 0,654 mmol, CAS RN 96-34-4) sob 25°C e a mistura resultante foi aquecida para 70°C durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (25 ml), lavada com salmoura (10 ml), submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtrada e evaporada in vacuo. O material bruto assim obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (30% EtOAc em n-hexano) para proporcionar 100 mg do composto do título. Sólido de cor amarelo claro (58%). MS (ESI): m/z = 531,0 [M+H] + . Exemplo 50 N-(3’-Cloro-2'-metóxi-[4,4']bipiridinil-3-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0082
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 3-cloro-2-metóxipiridina-4-borônico (CAS RN 957060-88-7) e utilizando-se DMF na forma de solvente. Sólido pegajoso de cor amarelo claro (11%). MS (ESI): m/z = 489,9 [M+H]+. Exemplo 51 N-[4-(2-Cianometóxi-4-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0083
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 49, a partir de N-[ 4-(4-f luoro-2-hidroxila- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil- benzamida (exemplo 48) e de bromoacetonitrila (CAS RN 590- 5 17-0). Sólido de cor amarelo (32%). MS (ESI): m/z = 497,8 [M+H] + . Exemplo 52 N-{4 - [ 4-Fluoro-2 - ( 2-h.idroxila-etóxi ) -fenil ] - piridín-3-il}-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0084
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 49, a partir de N-[4-(4-fluoro-2-hidroxila- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil- benzamida (exemplo 48) e de 2-cIoro etanol (CAS RN 107-07- 3). Sólido incolor (62%). MS (ESI): m/z = 502,9 [M+H]+. Exemplo 53 N-{4-[2-(Ciano-metil-metóxi)-4-fluoro-fenil]- piridin-3-il}-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0085
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 49, a partir de N- [ 4-(4-fluoro-2-hidroxila- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil- benzamida (exemplo 48) e de 2-bromopropionitrila (CAS RN 19481-82-4). Sólido incolor (74%). MS (ESI): m/z = 512,0 [M+H]+. Exemplo 54 N-[4-(3,6-Dimetóxi-piridazin-4-il)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0086
Uma solução de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) (200 mg, 0,468 mmol), ácido 3,6-dimetóxilpiridazina-4- borônico (129 mg, 0,702 mmol, CAS RN 1015480-87-1) e K2CO3 (194 mg, 1,404 mmol) em DMF (6 ml) em um tubo vedado foi desgaseifiçada com argônio durante 30 minutos. A esta mistura foram adicionados S-PHOS (96 mg, 0,234 mmol, CAS RN 657408-07-6) e Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,046 mmol), desgaseifiçados durante outros 15 minutos, e aquecida para 90°C durante 1 h em microondas. Manuseio e purificação tal como se encontra descrito em exemplo 25 proporcionou 15 mg do composto do título. Sólido incolor (7%). MS (ESI): m/z ~ 487,0 [M+H] + . Exemplo 55 N-(2-Cloro-5-fluoro-[3,4']bipiridinil-3’-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0087
A uma solução de (2-cloro-5-fluoro-[3,41]bipiri- dinil-3'-il)-metil-amina (80 mg, 0,34 mmol) em CH2C12 (10 ml) adicionaram-se Et3N (0,187 ml, 1,35 mmol) e cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)-benzoíla (0,061 ml, 0,34 mmol, CAS RN 1271-19-8) sob 25°C e a mistura de reação resultante foi submetida a agitação durante 4 horas sob 25°C. A mistura foi diluída com CH2C12 (20 ml), a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2x20 ml) e salmoura (25 ml), submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto bruto que foi purificado utilizando-se HPLC de preparação. Sólido incolor (22 mg, 14%). MS (ESI): m/z = 478,4 [M+H]+. Intermediário (2-Cloro-5-fluoro-[3,4']bipiridinil-31-il)-metil- amina
A uma solução de 2-cloro-5-fluoro-3-iodo-piridina (100 mg, 0,388 mmol, CAS RN 884494-33-1) em THF (3 ml) foi adicionado iPrMgCl (2M solução em THF, 0,194 ml, 0,388 mmol, CAS RN 1068-55-9) sob-20°C, e a mistura foi submetida a agitação sob esta temperatura durante 1 horas. A esta mistura foi adicionada uma solução recém preparada de ZnCl2 (IM solução em THF; 1,55 ml, 1,55 mmol) sob-20°C. A mistura de reação foi deixada sob agitação sob 25°C durante 1,5 horas para proporcionar o correspondente reagente de zinco. Uma solução de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (91 mg, 0,388 mmol, exemplo 36, intermediário b) em THF (2 ml) e Pd(PPh3)4 (22,44 mg, 0,019 mmol) foi então adicionada a esta solução, e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 2 horas. A mistura foi vazada em solução de NaHCO3 a 10% (15 ml), e extraída com EtOAc (2x15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), submetidas a secagem sobre NazSOí, filtradas, e evaporadas in vacuo para proporcionarem o composto desejado (72 mg, 78%) na forma de um sólido pegajoso de cor castanho o qual foi usado em a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 238,1 [M+H]+. Exemplo 56 N-(21-Cloro-3’-fluoro-[4,4']bipiridinil-3-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0088
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 55, a partir de (21-cloro-3'-fluoro- [4,4']bipiridinil-3-il)-metil-amina e de cloreto de 3,5- bis(trifluorometil)benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (12%). MS (ESI): m/z = 478,0 [M+H] + . Intermediário (2'-Cloro-3'-fluoro-[4,4']bipiridinil-3-il)- metil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 55, intermediário, a partir de 2-cloro-3-fluoro- 4-iodo-piridina (CAS RN 148639-07-0) e (4-iodo-piridin-3- il)-metil-amina (exemplo 36, intermediário b) . Sólido pegajoso de cor castanho (86%). MS (ESI): m/z = 238,0 [M+H]+. Exemplo 57 N-Metil-N-(3-metil-[2,41]bipiridinil-3’-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0089
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 55, a partir de metil-(3-metil-[2,4']bipiridinil- 3'-il)-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (20%). MS (ESI): m/z = 440,4 [M+H]+. Intermediário Metil-(3-metil-[2,4']bipiridinil-3'-il)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 55, intermediário, a partir de brometo de 3- metil-2-piridila zinco (CAS RN 308795-91-7) e de (4-iodo- piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 36, intermediário b). Sólido pegajoso de cor amarelo claro (93%). MS (ESI): m/z = 200,3 [M+H]+. Exemplo 58 N-[4-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0090
A uma solução de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida (100 mg, 0,23 mmol, exemplo 25, intermediário a) e de ácido 5-fluoro-2- metóxibenzeno borônico (CAS RN 179897-94-0) (59,7 mg, 0,35 mmol) em DMF seco (3 ml) foi adicionado carbonato de potássio (129,4 mg, 0,94 mmol) sob 25°C em um tubo vedado e a mistura de reação foi purgada com argônio durante 10 min. Então foi adicionado Pd(PPh3)4 (27,05 mg, 0,023 mmol) e purgado outra vez com argônio durante 15 min. A mistura de reação foi aquecida para sob 100°C durante 16 horas. A massa de reação foi refrigerada para 25°C, filtrada através de um leito de celite e lavada com EtOAc. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre Na2SO4 e evaporada. O produto bruto resultante foi purificado por meio de HPLC de preparação. Sólido incolor (55 mg, 50%). MS (ESI): m/z = 473,2 [M+H]+. Exemplo 59 N-[4-(3,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0091
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 58, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-metóxi-3,5-difluorofenil borônico (CAS RN 737000-76-9) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (49%). MS (ESI): m/z = 491,1 [M+H]+. Exemplo 60 N-[4-(3,4-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0092
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 58, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-metóxi-3,4-difluorofenil borônico (CAS RN 905583-06-4) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (49%). MS (ESI): m/z = 491,1 [M+H] + . Exemplo 61 N-[4-(2,5-Difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0093
O a) e de acido 2,5-difluorofenil-borônico (CAS RN 193353-34- 3) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (36%). MS (ESI): m/z = 461,2 [M+H] + . Exemplo 62 N-[4-(2-Fluoro-3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0094
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 58, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-fluoro-3-metóxi-fenilborônico (CAS RN 352303-67-4) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (42%). MS (ESI): m/z = 472,8 [M+H]+. Exemplo 63 N-[4-(2-Fluoro-5-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0095
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 58, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-fluoro-5-metóxi-fenilborônico (CAS RN 406482-19-7) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (45%). MS (ESI): m/z = 473,2 [M+H]+. Exemplo 64 N-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0096
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 58, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2,6-difluorofenil-borônico (CAS RN 162101-25- 9) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (16%). MS (ESI): m/z - 461,2 [M+H] + . Exemplo 65 N-[4-(2-Cloro-3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0097
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 58, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-cloro-3-fluoro-benzeno borônico (CAS RN 871329-52-1) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Off-white sticky solid (36%). MS (ESI): m/z = 477,2 [M+H] + . Exemplo 66 N- [ 4 - (2-Fluoro-6-metóxi-fenil) -piridin.-3-il ] -N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0098
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 58, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-fluoro-6-metóxi-fenilborônico (CAS RN 78495-63-3) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (36%). MS (ESI): m/z = 473,2 [M+H]+. Exemplo 67 N-[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0099
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 58, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 2-cloro-4-fluorofenil-borônico (CAS RN 313545-72-1) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido pegajoso de cor castanho (33%) . MS (ESI): m/z = 476,8 [M+H]+. Exemplo 68 N-(3-Fluoro-[2,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0100
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 55, a partir de (3-fluoro-[2,4']bipiridinil-3'- il)-metil-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanha (13%). MS (ESI): m/z = 444,4 [M+H]+. Intermediário (3-Fluoro-[2,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina
A uma solução de composto (4-bromo-piridin-3-il)- metil-amina (50 mg, 0,267 mmol, exemplo 25, intermediário b) e de pinacol éster de ácido 3-fluoro piridina-2-borônico (Milestone Pharmtech LLC) (89,4 mg. 0,4 mmol) dissolvido em DMF seco (3 ml) em um tubo vedado foi adicionado carbonato de césio (348,4 mg, 1.07 mmol) e a mistura de reação foi purgada com argônio durante 10 min. Então Pd(OAc)2 (9,38 mg, 0,013 mmol), dppf (1,48 mg, 0,0026 mmol) e CuCl (26,46 mg, 0,27 mmol) foram adicionados à mistura de reação e purgados outra vez com nitrogênio durante 15 min. A mistura de reação foi aquecida para 100°C durante 16 horas. A mistura de reação foi refrigerada para 25°C, filtrada através de um leito de celite e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, submetida a secagem sobre sulfato de sódio e evaporada para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido de cor amarelo (50 mg, 92%) o qual foi usado em etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 204,2 [M+H]+. Exemplo 69 N- (3 '-Metóxi-[4,4']bipiridinil-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0101
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 55, a partir de (3'-metóxi-[4,4’]bipiridinil-3- il)-metil-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (24%). MS (ESI): m/z = 456,2 [M+H]+. Intermediário (31-Metóxi-[4,4']bipiridinil-3-il)-metil-amina
A uma solução de (4-bromo-piridin-3-il)-metil- amina (50 mg, 0,267 mmol, exemplo 25, intermediário b) e de ácido 3-metóxipiridina-4-borônico (CAS RN 1008506-24-8) (61,35 mg, 0,4 mmol) em DMF seco (3 ml) em um tubo vedado foi adicionado carbonato de potássio (2,14 mmol) e a mistura de reação foi purgada com argônio durante 10 min. Então, Pd(PPh3)4 (30,89 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e purgado outra vez com nitrogênio durante 15 min. A mistura de reação foi aquecida para 100°C durante 16 horas. Depois de refrigeração para a temperatura ambiente a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e a torta de filtro foi lavada com EtOAc. 0 solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de sódio e evaporada para dar o composto que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Sólido de cor castanho (55 mg, 95%). MS (ESI): m/z = 216,2 [M+H] + . Exemplo 70 N- (3 '-Fluoro-[4,4*]bipiridinil-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0102
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 55, a partir de (31-fluoro-[4,4']bipiridinil-3- il)-metil-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (5%). MS (ESI): m/z = 444,4 [M+H] + . Intermediário (3'-Fluoro-[4,4']bipiridinil-3-il)-metil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 69, intermediário, a partir de (4-bromo-piridin- 3-il)-metil-amina (exemplo 25, intermediário b) e de ácido 3-fluoropiridina-4-borônico (CAS RN 458532-97-3). Sólido de cor castanho (92%). MS (ESI): m/z = 204,2 [M+H]+. Exemplo 71 N-(6-Cloro-[2,4’]bipiridinil-31-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0103
O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 55, a partir de (6-cloro-[2,4’]bipiridinil-3'- il)-metil-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se HPLC de preparação para a purificação. Sólido pegajoso incolor (20%). MS (ESI): m/z = 460,2 [M+H]+. Intermediário (6-Cloro-[2,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 68, intermediário, a partir de (4-bromo-piridin- 3-il)-metil-amina (exemplo 25, intermediário b) e de ácido 6-cloropiridina-2-borônico (CAS RN 652148-90-8). Sólido pegajoso de cor castanho (90%). MS (ESI): m/z = 220,0 [M+H]+. Exemplo 72 N-[6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0104
A uma solução de N-(6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida (200 mg, 393 μmol) em DME (4 ml) sob atmosfera de argônio foi adicionado ácido 4-fluoro-2-metilfenil borônico (66,6 mg, 433 μmol, CAS RN 39911-29-8) e solução aquosa 2M de Na2CO3 (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 15 minutos. Pd(II)acetato (4,41 mg, 19,7 μmol) e trifenilfosfina (10,3 mg, 39,3 μmol) foram adicionados e a reação foi submetida a 5 agitação sob 90°C durante 18 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de NaHCO3 (30 ml) e 30 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de salmoura, 10 submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido 15 incolor (157 mg, 81,3%). MS (TurboSpray): m/z = 491,075 Intermediário N-(6-Cloro-4-iodo-piridin-3-il)-N-metil-3,5-bis- trif luo-rometil-benzamida
A uma solução de (6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)- metil-amina (300 mg, 1,12 mmol, preparado de acordo com W02006013050) em THF (3 ml) foi adicionado gota a gota sob- 78°C bis(trimetilsilil) amida de litio (solução 1M em THF, 1,17 ml, 1,17 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob-78°C durante 30 minutos. Então, cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)benzoíla (340 mg, 1,23 mmol, CAS RN 1271-19-8) foi adicionado sob-78°C e a reação foi submetida a agitação durante 30 minutos sob esta temperatura. Deixou- se que a mistura de reação fosse aquecida para a temperatura ambiente, submetida a agitação durante mais outra 1 hora e então vazada em 30 ml de H2O e 30 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOo filtradas e concentradas sob vácuo. O redíduo foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 70:30). Sólido incolor (328 mg, 57,7%). MS (TurboSpray): m/z = 508,0 [M+H] + . Exemplo 73 N-(3,6'-Dicloro-[2,4']bipiridinil-31-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0105
A uma solução de 3-cloro-2-iodopiridina (94,2 mg, 393 μmol, CAS RN 77332-89-9) em THF (3 ml) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (solução 2M em THF, 197 μl, 393 μmol) sob-40°C e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 20 minutos sob esta temperatura. Solução de ZnCl2 recém preparada (1M em THF, 1,57 ml, 1,57 mmol) foi adicionada sob-40°C. Deixou-se a mistura de reação aquecer para a temperatura ambiente e foi submetida a agitação durante 90 minutos. Adicionou-se então uma solução de N-(6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-N-metil-3,5-bis- trif luorometil-benzamida (200 mg, 393 μmol, Ex. 72, intermediário) em THF (3 ml) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (22,7 mg, 19,7 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 1 hora sob refluxo. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 mi de EtOAc. As xamadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio 5 de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). O produto foi ainda purificado por meio de HPLC de preparação (coluna phenomenex gemini) com um gradiente de acetonitrila:água 10 (50:50 até 95:5). Espuma incolor (85 mg, 44%). MS (ESI): m/z = 494,025 [M+H]+. Exemplo 74 3-Bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0106
A uma solução de [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-: il]-metil-amina (300 mg, 1,37 mmol, preparada de acordo com DE10008042 ) em THF (3 ml) foi adicionado gota a gota bis(trimetilsilyl)amida de lítio (solução IM em THF, 1,44 ml, 1,44 mmol) sob-78°C. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 10 minutos sob-78°C. Uma solução de cloreto de 3-bromo-5-trifluorometil-benzoíla chloride (preparada por meio de agitação de ácido 3-bromo-5- (trifluorometilJbenzóico (406 mg, 1,51 mmol, CAS RN 328-67- 6) em cloreto de tionila (3 ml) sob 100°C durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada e o redíduo foi dissolvido em 5 ml de tolueno e concentrado sob vácuo. Este procedimento foi repetido três vezes para se remover comp let amente o restante de cloreto de tionila) em THF (3 ml) foi adicionado sob-78°C. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 1 hora sob esta temperatura e então vazada em 30 ml de H20 e 30 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O redíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo (265 mg, 41%). MS (TurboSpray): m/z = 470,991 [M+H]+. Exemplo 75 Éster metílico de ácido N-[4-(2-cloro-fenil)- piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-isoftalâmico
Figure img0107
A uma solução de 3-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)- piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida (100 mg, 213 μmol, exemplo 74) em MeOH (1,5 ml) e EtOAc (1,5 ml) foi adicionado complexo PdCl2 (dppf)-CH2C12 (20,0 mg, 24,5 μmol, CAS RN 851232-71-8) e NEt3 (32,3 mg, 44,5 μl, 319 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 100°C sob 80 bar sob atmosfera de CO durante 18 horas. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa a 10% de NaHCO3 e 30 ml de EtOAc e as camadas foram então separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As xamadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtrada e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (93 mg, 97%). MS (TurboSpray): m/z = 449,088 [M+H]+. Exemplo 76 N~[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- hydroxymetil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0108
A uma solução de éster metilico de ácido N-[4-(2- cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-isofta- lâmico (300 mg, 668 μmol, exemplo 75) em THF (5 ml) foi adicionado LiAlH4 (26,6 mg, 702 μmol) sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob esta temperatura durante 1 hora. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa a 10% de tartarato de potássio e sódio e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 3 0 ml de EtOAc. As xamadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (102 mg, 36%). MS (ESI): m/z = 421,092 [M+H]+. Exemplo 77 N- [ 4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- (1- hidroxila-l-metil-etil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0109
A uma solução de éster metílico de ácido N-[4-(2- cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- isoftalâmico (200 mg, 446 μM, exemplo 75) em THF (3,3 ml) foram adicionados brometo de metil magnésio (solução a IM em éter butilico, 1,6 ml, 1,56 mmol) durante 2 min. A reação foi vazada em EtOAc (20 ml) e solução aquosa de tartarato de potássio e sódio (20 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (115 mg, 57%). MS (ESI): m/z = 449,123 [M+H]+. Exemplo 78 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0110
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de 4-(2-cloro-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina (preparado de acordo com DE10008042) e cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor amarelo claro (52%). MS (ESI): m/z = 459,068 [M+H] + . Exemplo 79 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-hidroxila-N- meti1-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0111
A uma solução de 3-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)- piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida (332 mg, 707 μmol, exemplo 74) em THF seco (5 ml) foi adicionado borato de triisopropila (257 mg, 317 μl, 1,36 mmol, CAS RN 5419-55-6). n-BuLi (552 μl, 884 μmol, solução a 1,6 M em n- hexano) foi adicionado gota a gota sob-7 8°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob-78°C durante 1,5 horas. Uma solução de AcOH (180 mg, 172 μl, 3,0 mmol) em água (0,2 ml) e peroxido de hidrogênio (103 mg, 92,8 μl, 1,06 mmol) foi adicionada sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 18 horas e então vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As xamadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOi, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com urn gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (77 mg, 27%). MS (ESI): m/z = 407,077 [M+H]+. Exemplo 80 4-Bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- meti1-3-trifluorometil-benzamida
Figure img0112
A uma solução de 4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- metil-amina (1,0 g, 4,57 mmol, preparada de acordo com DE10008042 ) em THF (10 ml) foi adicionado gota a gota bis(trimetilsilil) amida de lítio (solução IM em THF, 4,8 ml, 4,8 mmol) sob-78°C. Depois de 10 min. uma solução de cloreto de 4-bromo-3-trifluorometil-benzoíla (preparada por meio de agitação de uma solução de ácido 4-bromo-3- (trifluorometil) benzóico (1,23 g, 4,57 mmol, CAS RN 161622-14-6) em cloreto de tionila (10 ml) sob 100°C durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada e o redíduo foi dissolvido em 5 ml de tolueno e concentrado sob vácuo. Repetiu-se esta operação por 3 vezes para remover completamente os resíduos de cloreto de tionila) em THF (10 ml) foi adicionado sob-78°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob-78°C durante 1 hora e então vazada em 30 ml de H2O e 30 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As xamadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 redíduo foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (741 mg, 34%). MS (ESI): m/z = 470,990 [M+H]+. Exemplo 81 N- [ 4 - ( 2-Cloro-fenil) -pir idin-3-il ] - 3-me tóxi-Li mei il-5-trif luorometil-benzamida
Figure img0113
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 74, a partir de 4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- metil-amina (preparado de acordo com DE10008042) e cloreto de 3-metóxi-5-trifluorometil-benzoíla (preparado em analogia ao exemplo 74 a partir de ácido 3-metóxi-5- trifluorometil-benzóico (CAS RN 53985-48-1) e cloreto de tionila). Óleo de cor amarelo (45%). MS (GC_MS (EI)): m/z = 420,0 [M] . Exemplo 82 N-[4-(5-ClorO-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0114
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(5-cloro-2- metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e de cloreto de 3,5- bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 70:30) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (35%). MS (ESI): m/z = 473,084 [M+H]+. Intermediários a)[ 4 - ( 5-Cloro-2-metil-f enil) -piridin-3-il ] - metil-amina
A uma solução de 4-(5-cloro-2-metil-fenil)- piridin-3-ilamina (500 mg, 2,29 mmol) em ortoformato de trimetila (1,94 g, 2,00 ml, 18,3 mmol, CAS RN 149-73-5) foram adicionadas 2-3 gotas de TFA. A mistura de reação foi submetida a agitação sob refluxo durante 2 horas e então concentradas sob vácuo. O redíduo foi dissolvido em 5 ml de tolueno e evaporado (repetido 3 vezes). O rediduo foi dissolvido em THF (10 ml) e LiAlH4 (260 mg, 6,86 mmol) foi adicionado por partes sob 0°C. 0 banho de refrigeração foi removido, a mistura de reação submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora e então vazada em 30 ml de solução aquosa de NH4C1 a 10% e 30 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída uma segunda vez com 30 ml deEtOAc. As xamadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOo filtradas e concentradas sob vácuo. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (331 mg, 62%). MS (ESI): m/z - 233,084 [M+H]+. b) 4-(5-Cloro-2-meti1-fenil)-piridin-3-ilamina
Uma solução de N-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)- piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida (1 g, 3,3 mmol) em HC1 aquoso 3M (50 ml) foi submetida a agitação sob 90°C durante 18 horas. A mistura de reação foi vazada emn 200 ml 1M de solução aquosa de NaOH e 150 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 150 ml de EtOAc. As xamadas orgânicas combinadas foram lavadas com 150 ml de salmoura, submetida a secagem sobre MgSOí, filtradas e concentradas sob vácuo. Óleo viscoso de cor castanho claro (720 mg, 99%). MS (ESI): m/z - 219,068 [M+H] + . c)N-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]- 2,2-dimetil-propionamida
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de N-(4-iodo-piridin-3-il)-2,2- dimetil-propionamida (CAS RN 113975-32-9) e de ácido 5- cloro-2-metilfenilborônico (CAS RN 148839-33-2) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (99%). MS (ESI): m/z = 303,126 [M+H]+. Exemplo 83 Éster metilico de ácido 3-{3-[(3,5-Bis- trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-piridin-4-il}-4-metil- benzóico
Figure img0115
A uma solução de N-[4-{5-cloro-2-metil-fenil)- piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida (160 mg, 338 μmol, exemplo 82) em MeOH (1,2 ml) e EtOAc (1,2 ml) foi adicionado o complexo de PdCl2 (dppf )-CH2CI2 (31,8 mg, 38,9 μmol, CAS RN 851232-71-8) e NEt3 (51,4 mg, 70,7 μl, 508 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 150°C sob 70 bar sob atmosfera de CO durante 24 horas. A mistura de reação foi tratado com gel de sílica e purificada diretamente por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n- 5 heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Óleo de cor amarelo claro (39 mg, 23%). MS (ESI): m/z = 497,129 [M+H]+. Exemplo 84 Ácido 3-{3-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)- metil-amino]-piridin-4-il}-4-metil-benzóico
Figure img0116
A uma solução de éster metílico de ácido 3-{3- [(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-piridin-4- il}-4-metil-benzóico (33 mg, 66,5 μmol, exemplo 83) em dioxano (1 ml) foi adicionada água (2 ml) e LiOH.H2O (3,49 mg, 83,1 μmol). A mistura de reação foi submetida a 15 agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas e então vazada em 20 ml de HC1 aquoso 1M e 20 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída uma segunda vez com 2 0 ml de EtOAc. As xamadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 ml de salmoura, submetidas 20 a secagem sobre MgSOí, filtradas e concentradas sob vácuo. Sólido incolor (32 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 483,113 [M+H] + . Exemplo 85 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2- 25 trifluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0117
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(2-cloro- fenil)-piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271- 19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 40:60) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor amarelo claro (138 mg, 63%). MS (ESI): m/z = 527,057 [M+H] + . Intermediários a)[ 4 - ( 2-Cloro-f enil) -piridin-3-il ] -(2,2,2- trifluoro-etil)-amina
A uma solução de Éster terc-butílico de ácido [4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)- carbâmico (120 mg, 310 μmol) em CH2C12 (2 ml) sob 0°C foi adicionado TFA (2 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas e então concentradas sob vácuo. O redíduo foi extraído com 30 ml de solução aquosa de NaHCOa a 10% e 30 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As xamadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas e concentradas sob vácuo. Sólido de cor amarelo claro (79 mg, 89%). MS (ESI): m/z = 287,055 [M+H] + . b) Éster terc-butílico de ácido [4-(2-Cloro- fenil)-piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao 244/496 exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-carbâmico e de ad 2-clorofenilborônico (CAS RN 1679-18-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Óleo incolor (69%). MS (ESI): m/z - 403,012 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (4-lodo-piridin- 3-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-carbâmico
A uma solução de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-carbâmico (280 mg, 875 μmol) em DMF (4 ml) foi adicionado NaH (42,0 mg, 962 μmol, dispersão a 60% em óleo mineral) sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se 2,2,2-trifluoroetil trifluorometano sulfonato (203 mg, 126 μl, 875 μmol, CAS RN 6226-25-1) e a reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc e as xamadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70). Sólido incolor (207 mg, 59%). MS (ESI): m/z = 403,012 [M+H]+. d) Éster terc-butílico de ácido (4-Iodo-piridin- 3-il)-carbâmico
Em um balão de vidro de 4 gargalos purgado com argônio e submetido a secagem a quente foi colocada uma solução de Éster terc-butílico de ácido piridin-3-il- carbâmico (10 g, 51,5 mmol, CAS RN 56700-70-0) em THF (100 ml). Depois de refrigeração para-75°C, adicionou-se gota a gota terc-butil lítio (1,7 M solução em n-pentane, 66,6 ml, 113 mmol) durante 15 min. mantendo-se a temperatura abaixo de-60°C. A suspensão de cor castanho claro resultante foi submetida a agitação sob-75°C durante 3,75 h. Uma solução de iodo (28,7 g, 113 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada gota a gota durante 20 min. abaixo de-63°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob-75°C durante 1,5 h e então vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 (1000 ml) e de EtOAc (500 ml). As camadas were separadas. A camada orgânica foi lavada uma vez com solução aquosa de Na2S2O3 a 10% (300 ml) e uma vez com salmoura (250 ml), submetida a secagem sobre MgSOí, filtrada, tratada com gel de sílica e evaporada. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 12 0 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo (11,7 g; 71%). MS (ESI): m/z = 321,1 [M+H]+. Exemplo 86 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- ciclopropilametil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0118
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(2-cloro- fenil)-piridin-3-il]-ciclopropilametil-amina e cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 40:60) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (27%). MS (ESI): m/z = 499,1005 [M+H] + . Intermediários a)[ 4- (2-Cloro-fenil) -piridin-3-il ] - ciclopropilametil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- ciclopropilametil-carbâmico. Sólido incolor (99%). MS (ESI): m/z = 259,100 [M+H]+. b) Ester terc-butílico de ácido [4-(2-Cloro- fenil)-piridin-3-il]-ciclopropilametil-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de éster terc-butílico de ácido ciclopropilametil-(4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico e de ad 2-clorofenil borônico (CAS RN 1679-18-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (85%). MS (ESI): m/z = 359,152 [M+H]+. c)Éster terc-butílico de ácido ciclopropilametil-(4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de (bromometil) ciclopropano (CAS RN 7051-34-5) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (76%). MS (ESI): m/z = 375,056 [M+H]+. Exemplo 87 N-(6,5'-Dicloro-2'-fluoro-[4,4']bipiridinil-3- il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0119
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 73, a partir de N-(6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 72, intermediário) e de 5-cloro-2-fluoro-4-iodopiridina (CAS RN 659731-48-3) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a separação cromatográfica. Óleo incolor (89%). MS (ESI): m/z = 511,009 [M+H] + . Exemplo 88 Éster metílico de ácido {(3,5-Bis-trifluorometil- benzoil )-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3~il]-amino}-acético
Figure img0120
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de éster metílico de ácido [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-ilamino]-acético e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271- 19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo (26%). MS (ESI): m/z = 517,075 [M+H]+. a) Éster metílico de ácido [4-(2-Cloro-fenil)- piridin-3-ilamino]-acético
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de éster metilico de ácido {terc-butóxilacarbonil-[4-(2-cloro-fenil)-piridin- 3-il]-amino}-acético. Sólido incolor (95%). MS (ESI): m/z = 277,074 [M+H]+. b)Éster metilico de ácido{terc- Butóxilacarbonil-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-amino}- acético
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de éster metilico de ácido [terc- butóxilacarbonil-(4-iodo-piridin-3-il)-amino]-acético e de ácido 2-clorofenilborônico (CAS RN 1679-18-1) e utilizando- se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 60:40) para a purificação cromatográfica. Óleo incolor (49%). MS (ESI): m/z = 377,126 [M+H]+. c)Éster metilico de ácido[ terc- Butóxilacarbonil-(4-iodo-piridin-3-il)-amino]-acético
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido {4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 14, intermediário d) e de bromoacetato de metila (CAS RN 96-32-2) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 55:45) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo (77%). MS (ESI): m/z = 393,031 [M+H]+. Exemplo 89 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-metóxi- etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0121
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(2-cloro- fenil)-piridin-3-il]-(2-metóxi-etil)-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 5 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo (53%). MS (ESI): m/z =503,095 [M+H]+. Intermediários a)[ 4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-(2-metóxietil )-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-(2- metóxi-etil)-carbâmico e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Óleo incolor (72%). MS (ESI): m/z = 263,094 [M+H] + . b) Éster terc-butílico de ácido [4-(2-Cloro- fenil)-piridin-3-il]-(2-metóxi-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao 20 exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-(2-metóxi-etil)-carbâmico e de ácido 2- clorofenilborônico (CAS RN 1679-18-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo incolor (70%). MS (ESI): 25 m/z = 363,147 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (4-Iodo-piridin- 3-il)-(2-metóxi-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- 30 butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de l-bromo-2-metóxietano e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (65%). MS (ESI): m/z = 379,051 [M+H] + . Exemplo 90 N-Metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-4- trifluorometil-benzamida
Figure img0122
A uma solução de ácido 4-(trif luorometil) benzóico (115 mg, 605 μmol, CAS RN 328-90-5) em CH2C12 (2 ml) adicionaram-se N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (0,1 g, 504 μmol, exemplo 1, intermediário a), 2-bromo-l-etilpiridínio tetrafluoroborato (166 mg, 605 μmol, CAS RN 878-23-9) e DIPEA (130 mg, 176 μl, 1,01 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 66 h. Uma solução vermelha foi vazada em ácido cítrico aquoso a 10% e diclorometano e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de ácido cítrico aquoso a 10% e salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com EtOAc (isocrático). As frações que continham composto were evaporadas e o redíduo foi dissolvido em diclorometano e a solução lavada duas vezes com solução aquosa 2M de Na2CO3, duas vezes com HC1 aquoso IM e uma vez com salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Sólido de cor castanha (16%). MS (ESI): m/z - 371,14 [M+H] + . Exemplo 91 4,N-Dimetil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida
Figure img0123
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 4-metil-3- trifluorometil-benzóico (CAS RN 261952-01-6) depois de um tempo de reação de 90 horas. Sólido de cor cinza (32%). MS (ESI): m/z = 385,15 [M+H]+. Exemplo 92 4-Metóxi-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorome-til-benzamida
Figure img0124
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 4-metóxi-3- (trifluorometil)benzóico (CAS RN 213598-09-5) depois de um tempo de reação de 88 horas. Sólido de cor castanha (4%). MS (ESI): m/z = 401,15 [M+H]+. Exemplo 93 N-{4-[2-(2-Hidroxila-etil)-fenil]-piridin-3-il}- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0125
À solução de N-(4-iodo-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida (150 mg, 316 μmol, exemplo 36, intermediário a) em DME (3 ml) foi adicionado ácido 2-(2- (terc-butildimetilsililoxi)etil)fenil borônico (88,7 mg, 5 316 μmol, CAS RN 913835-62-8) e solução aquosa 2M de NajCCb (1 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação sob atmosfera de argônio durante 15 minutos. Adicionaram-se acetato de Pd(II) (3,55 mg, 15,8 μmol) e trifenilfosfina (8,3 mg, 31,6 μmol). A mistura de reação foi submetida a 10 agitação sob 90°C durante 18 horas e então vazada em 30 ml de HC1 aquoso 1M e 30 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, 15 filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 60:40). Sólido incolor (95 mg, 52%). MS (ESI): m/z 20 = 469,134 [M+H]+. Exemplo 94 3-Fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-4- trifluoro-metil-benzamida
Figure img0126
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-fluoro-4- (trifluorometil)benzóico (CAS RN 115754-21-7) e utilizando- se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (20%). MS (ESI): m/z = 389,13 [M+H]+. Exemplo 95 4-Cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluoro-metil-benzamida
Figure img0127
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 4-cloro-3- (trifluorometil) benzóico (CAS RN 1737-36-6 ) e utilizando- se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (30%). MS (ESI): m/z = 405,10 [M+H]+. Exemplo 96 3,5,N-Trimetil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida
Figure img0128
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3,5-dimetilbenzóico (CAS RN 499-06-9) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor castanho (3%). MS (ESI): m/z = 331,18 [M+H] + . Exemplo 97 3-Cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-4- trifluorome-til-benzamida
Figure img0129
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-cloro-4- (trifluorometil) benzóico (CAS RN 115754-20-6) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (37%). MS (ESI): m/z = 405,10 [M+H]+. Exemplo 98 N-(6-Metóxi-[2,4’]bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-tri-fluorometil-benzamida
Figure img0130
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de N-(4-iodo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida e de ácido 6- metóxipiridin-2-ilborônico (CAS RN 372963-51-4) e 5 utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 60:40) para a purificação cromatográfica. 0 produto foi purificado uma segunda vez por meio de HPLC de preparação (Phenomenex Gemini® column) eluição com um gradiente de acetonitrila:água (50:50 até 95:5). Óleo incolor (17%). MS 10 (ESI): m/z = 456,114 [M+H]+. Intermediário a )N- (4-Iodo-piridin-3-il) -N-metil-3,5-bis- trif luorometil-benzamida
O composto do título foi preparado em analogia ao 15 exemplo 72, intermediário, a partir de (4-iodo-piridin-3- il)-metil-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 40:60) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor amarelo claro (18%). MS 20 (ESI): m/z = 474,9738 [M+H]+. b) (4-Iodo-piridin-3-il)-metil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-metil-carbâmico. 25 Óleo de cor castanho (99%). MS (ESI): m/z = 234,973 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (4-Iodo-piridin- 3-il)-metil-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 14, intermediário d), hidreto de sódio e iodometano (CAS RN 74-88-4). 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica eluição com n-heptano:EtOAc (2:1). Sólido incolor (58%). MS (ESI): m/z = 355,025 [M+H] + . Exemplo 99 N-(6~Metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-tri-fluorometil-benzamida
Figure img0131
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de N-(4-iodo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 98, intermediário a) e de ácido 6-metóxipiridin-3-ilborônico (CAS RN 163105- 89-3) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 60:40) para a separação cromatográfica. Sólido incolor (74%). MS (ESI): m/z - 456,113 Exemplo 100 3-Cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorome-toxi-benzamida
Figure img0132
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-cloro-5- (trifluorometóxi) benzóico (CAS RN 158580-93-9) e 5 utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo (31%). MS (ESI): m/z = 421,09 [M+H] + . Exemplo 101 N-Metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,4-bis- trifluorometil-benzamida
Figure img0133
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3,4- bis(trifluorometil) benzóico (CAS RN 133804-66-7) e 15 utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo (43%). MS (ESI): m/z = 439,12 [M+H]+. Exemplo 102 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- 2 0 metilcarbamoilmetil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0134
A uma solução de ácido {(3,5-bis-trifluorometil- benzoil)-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético (100 mg, 199 μmol) em DMF (2 ml) foi adicionado DIPEA (129 mg, 169 μl, 994 μmol), HATU (91,5 mg, 239 μmol) e cloridrato de metilamina (16,1 mg, 239 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas e então vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 3 0 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (67 mg, 65%). MS (ESI): m/z = 516,091 [M+H]+. Intermediário Ácido{ (3,5-Bis-trifluorometil-benzoil) — [4—(2 — cloro-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético
A uma solução de éster metílico de ácido {(3,5- bis-trifluorometil-benzoil)-[4-{2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-amino}-acético (109 mg, 211 μmol, exemplo 88) em dioxano (2 ml) foi adicionado água (2 ml) e hidrato de hidróxido de lítio (11,1 mg, 264 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas e então vazada em 30 ml de HC1 aquoso 1M e 30 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para proporcionarem um sólido de cor amarela o qual era suficientemente puro' para a etapa seguinte (119 mg, 112%). MS (ESI): m/z = 503,060 [M+H]+. Exemplo 103 3-Cloro-5-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-benzamida
Figure img0135
O composto do título foi preparado em analogia ao 5 exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-cloro-5- fluorobenzóico (CAS RN 25026-64-6) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo (17%). MS 10 (ESI): m/z = 355,10 [M+H]+. Exemplo 104 3,4,5~Trifluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-benzamida
Figure img0136
O composto do título foi preparado em analogia ao 15 exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3,4,5-trifluoro benzóico (CAS RN 121602-93-5) depois de um tempo de reação de 64 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g 20 utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). As frações que continham produto foram agrupadas e e evaporadas. O sólido de cor castanha resultante foi cromatografado uma segunda vez por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (22%). MS (ESI): m/z = 357,12 [M+H]+. Exemplo 105 N-[4-(2,3-Dimetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0137
O composto do exemplo 72, a partir 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 98, intermediário a) e de ácido 2,3-dimetilfenilborônico (CAS RN 183158-34-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (81%). MS (ESI): m/z = 453,140 [M+H]+. Exemplo 106 N-Metil-N-[2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)- [3,4']bipiridinil-3'-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0138
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de N-(4-iodo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 98, intermediário a) e de ácido 2-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-ilborônico (Combi-Blocks Inc.) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (58%). MS (ESI): m/z 524,103 [M+H] + . Exemplo 107 N-(2-Ciclopropilametóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0139
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de N-(4-iodo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 98, intermediário a) e de 2-(ciclopropilametóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (CAS RN 848243-26-5) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (63%). MS (ESI): m/z = 498,146 [M+H]+. Exemplo 108 3,N-Dimetil-N-(4-O-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0140
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-metil-5- (trifluorometil)benzóico (CAS RN 117186-02-4) depois de um tempo de reação de 67 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70). Óleo de cor castanho claro (9%). MS (ESI): m/z = 385,15 [M+H]+. Exemplo 109 3-Cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0141
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-cloro-5- (trifluorometil)benzóico (CAS RN 39226-97-6) depois de um tempo de reação de 68 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70). As frações que continham produto foram agrupadas e evaporadas. 0 produto foi dissolvido em EtOAc e extraído três vezes com HC1 aquoso 1M. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOa, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado uma segunda vez por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70). Sólido de cor castanho claro (47%). MS (ESI): m/z = 405,10 [M+H] + . Exemplo 110 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-fluoro- etil )-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0142
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(2-cloro- fenil)-piridin-3-il]-(2-fluoro-etil)-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometilJbenzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica para proporcionar uma primeira carga de composto (sólido de cor amarelo claro). Uma segunda purificação cromatográfica das frações impuras remanescentes e de licor mãe deu uma segunda carga do composto. Óleo de cor amarelo (25% overall). MS (ESI): m/z = 491,08 [M+H]+. Intermediários a)[ 4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-(2-fluoro- etil )-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-(2- fluoro-etil)-carbâmico. Sólido de cor castanho claro (98%). MS (ESI): m/z = 251,07 [M+H]+. b) Éster terc-butílico de ácido [4-(2-Cloro- fenil)-piridin-3-il]-(2-fluoro-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (2- fluoro-etil)-(4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico e de ácido 2- clorofenil borônico (CAS RN 1679-18-1). Óleo de cor amarelo (86%). MS (ESI): m/z = 351,13 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (2-fluoro-etil)- (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de l-bromo-2-fluoroetano (CAS RN 762-49-2) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (71%). MS (ESI): m/z = 367,03 [M+H]+. Exemplo 111 N—[4—(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0143
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de N-(4-iodo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 98, intermediário a) e de ácido 3-cloro-2-fluorofenil borônico (CAS RN 352535-82-1) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (64%). MS (ESI): m/z = 477,061 [M+H]+'. Exemplo 112 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- metanossulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0144
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(2-cloro- fenil)-piridin-3-il]-(2-metanossulfonil-etil)-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271- 19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Espuma de cor amarelo claro (36%). MS (ESI): m/z = 551,06 [M+H]+. Intermediários a)[ 4 - ( 2 - Cloro-f enil) -piridin-3-il ] — (2 — metanossulfonil-etil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-(2- metanossulfonil-etil)-carbâmico. Espuma incolor (84%). MS (ESI): m/z = 311,02 [M+H]+. b) Éster terc-butílico de ácido [4-(2-Cloro- fenil)-piridin-3-il]-(2-metanossulfonil-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-(2-metanossulfonil-etil)-carbâmico e de ácido 2-clorofenilborônico (CAS RN 1679-18-1). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna phenomenex gemini) com um gradiente de acetonitrila:água (que continha ácido fórmico 0,05%) (10: 90 a 98:2). Espuma de cor castanho claro (67%). MS (ESI): m/z = 411,11 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (4-lodo-piridin- 3-il)-(2-metanossulfoni1-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 14, intermediário d) e l-bromo-2-metanossulfonil-etano (CAS RN 16523-02-7) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (11%). MS (ESI): m/z = 427,02 [M+H]+. Exemplo 113 N-Metil-N-[6-(lH-pirrol-2-il)-4-o-tolil-piridin- 3-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0145
A uma solução de Éster terc-butílico de ácido 2- { 5 - [(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-meti1-amino]-4-o- tolil-piridin-2-il}-pirrol-l-carboxílico (39 mg, 64,6 μmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml) sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora e então concentrada sob vácuo. O redíduo foi vazado em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Sólido de cor amarelo claro (32 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 504,151 [M+H]+. Intermediário
Éster terc-butílico de ácido 2-{5-[(3,5-Bis- trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-2- il}-pirrol-l-carboxílico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3- il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 12) e de ácido 1-(terc-butóxilacarbonil)pirrol-2-borônico (CAS RN 135884-31-0) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (18%). MS (ESI): m/z = 604,202 [M+H]+. Exemplo 114 3-Metanossulfonil-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0146
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-metanossulfonil- 5-trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 64 horas. O composto foi purificado por meio de duas cromatográfias de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor castanho claro (30%). MS (ESI): m/z = 449,11 [M+H] + . Intermediários a)Ácido 3-Metanossulfonil-5-trifluorometil- benzóico
A uma solução de éster metilico de ácido 3- metanossulfonil-5-trifluorometil-benzóico (1,0 g, 3,54 mmol) em dioxano (15 ml) foi adicionada água (15 ml) e monoidrato de hidróxido de lítio (186 mg, 4,43 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas e então vazada em 100 ml de HC1 aquoso IM e 100 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 100 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 100 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Sólido incolor (930 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 266,995 [M-H]". b) Éster metílico de ácido 3-Metanossulfonil-5- trifluorome-til-benzóico
A mistura que consiste de l-bromo-3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzeno (0,20 g, 0,66 mmol, Combi-Blocks, Inc.), complexo de dicloreto diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (20,4 mg, 0,025 mmol, CAS RN 72287-26-4) e NEt3 (0,134 g, 0,184 ml, 1,32 mmol) em EtOAc (2 ml) e metanol (2 ml) foi submetida a agitação sob 110°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono de 70 bar durante 2 0 h. Depois de refrigeração para a temperatura ambiente gel de sílica foi adicionado e a suspensão de cor castanho foi evaporada. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Óleo de cor castanho claro (0,156 g; 83%). MS (GC_MS (EI)): m/z = 282,0 [M]. Exemplo 115 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- hidroxila-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0147
A solução de acetato de metil 2—(N—(4—(2— clorofenil)piridin-3-il) - 3,5-bis(trifluorometil) benzamido) (0,15 g, 0,29 mmol, exemplo 88) em metanol (2,00 ml) foi refrigerada para 0°C. À suspensão de cor amarelo claro foi adicionado NaBH4 (22,0 mg, 0,58 mmol) e a reação foi submetida a agitação durante 2 h sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4CI e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70). As frações que continham produto foram combinadas e parcialmente evaporadas quando teve início a cristalização. A solução de cor castanho claro sobrenadante foi pipetada fora e o sólido remanescente submetido a secagem sob alto vácuo. Cristais incolores (0,024 g; 16%). MS (ESI): m/z = 489,08 [M+H]+. Exemplo 116 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2- difluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0148
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4~(2-cloro- fenil ) -piridin-3-il ]-( 2 , 2-dif luoro-etil ) -amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 70:30) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (0,053 g; 11%). MS (ESI): m/z = 509,07 [M+H] + . Intermediários a)[ 4- (2-Cloro-f enil) -piridin-3-il ] -(2,2- difluoro-etil)-amina O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-(2,2- difluoro-etil)-carbâmico. Sólido de cor castanho claro (94%). MS (ESI): m/z = 269,07 [M+H]+. b) Éster terc-butílico de ácido [4-(2-Cloro- fenil)-piridin-3-il]-(2,2-difluoro-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (2,2-difluoro-etil)-(4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico e de ácido 2-clorofenil borônico (CAS RN 1679-18-1) e utilizando- se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor castanho claro (0,726 g; 89%). MS (ESI): m/z = 369,12 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (2,2-Difluoro- etil)-(4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de 2-bromo-1,1-difluoroetano (CAS RN 359-07-9). Sólido de cor castanho claro (0,85 g; 77%). MS (ESI): m/z = 385,02 [M+H]+. Exemplo 117 N-Carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0149
Uma suspensão de ácido {(3,5-bis-trif luorometil- benzoil )-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético (0,15 g, 298 μmol, exemplo 102, intermediário) e de EDC (172 mg, 895 μmol) em DMF (2 ml) foi tratada com 1- hidroxila-7-azabenzotriazol (122 mg, 895 μmol, CAS RN 39968-33-7) e submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20 min. para proporcionar uma solução de cor amarela. Adicionaram-se cloreto de amónio (160 mg, 2,98 mmol) e DIPEA (386 mg, 521 μl, 2,98 mmol) e a reação foi submetida a agitação durante outras 3,75 h. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluiçao com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (0,099 g; 66%). MS (ESI): m/z = 502,07 [M+H] + . Exemplo 118 N- [4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- dimetílcarbamoylmetil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0150
Uma solução de ácido {(3,5-bis-trifluorometil- benzoil )-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético (0,15 g, 298 μmol, exemplo 102, intermediário), HATU (136 mg, 358 μmol) e cloridrato de dietilamina (29,2 mg, 358 μmol) em DMF (2 ml) foi tratado com DIPEA (116 mg, 156 μl, 895 μmol) e submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1,75 h. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluiçao com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor amarelo claro (0,127 g; 80%). MS (ESI): m/z = 530,12 [M+H]+. Exemplo 119 2-Cloro-6,N-dimetil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- isonicotin-amida
Figure img0151
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4--o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 2-cloro-6-metil iso nicotínico (CAS RN 25462-85-5) depois de um tempo de reação de 64 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor castanho claro (7%). MS (ESI): m/z = 352,12 [M+H]+. Exemplo 120 2,6-Dicloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- isonicotin-amida
Figure img0152
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 2,6-dicloro- isonicotínico (CAS RN 5398-44-7) depois de um tempo de reação de 18 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com EtOAc (isocrático). As frações que continham produto foram agrupadas e evaporadas para proporcionarem uma espuma incolor. A espuma foi dissolvida em EtOAc e lavada três 274/496 vezes com solução aquosa 2M de Na2CO3 e salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Espuma incolor (13%). MS (ESI): m/z = 372,07 [M+H]+. Exemplo 121 4,6-Dimetil-piridina-2-carboxílico acid metil-(4- o-tolil-piridin-3-il)-amida
Figure img0153
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 4,6- dimetilpiridina-2-carboxílico (CAS RN 18088-10-3) depois de um tempo de reação de 64 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Óleo de cor castanho claro (37%). MS (ESI): m/z = 332,18 [M+H] + . Exemplo 122 Metil-(4-o-tolil"piridin-3-il)-amida de ácido 4- cloro-6-metil-piridina-2-carboxílico
Figure img0154
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 4-cloro-6- metilpiridina-2-carboxílico (CAS RN 30235-19-9). Sólido incolor (35%). MS (ESI): m/z = 352,12 [M+H] + . Exemplo 123 Metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amida de ácido 4,6-dicloro-piridina-2-carboxilico
Figure img0155
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 4,6-dicloro- piridina-2-carboxílico (CAS RN 88912-25-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (7%). MS (ESI): m/z = 372,07 [M+H] + . Exemplo 124 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- ciclopropila-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0156
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(2-cloro- fenil)-piridin-3-il]-ciclopropila-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)benzoíla (CAS RN 1271-19-8). O composto foi purificado por meio de duas cromatografias de gel de sílica subsequentes utilizando-se um sistema de MPLC (coluna de 10 g, gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) e n-heptano:EtOAc (100:0 a 60:40)) e por meio de HPLC de preparação (coluna phenomenex gemini) com um gradiente de acetonitrila:água (que continha 0,05% de ácido f'romico) (10: 90 a 98:2). Sólido incolor (24%). MS (ESI): m/z = 485,08 [M+H]+. Intermediários a) [4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropila- amina
Uma solução gelada [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-(1-metóxi-ciclopropila)-amina (0,105 g, 0,382 mmol) em THF (2 ml) foi tratada com LiAlH4 (14,5 mg, 0,382 mmol) e submetida a agitação sob 0°C durante 1 h. Deixou-se que a reação fosse aquecida para a temperatura ambiente e continuou-se com a agitação durante 2,25 h. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incolor (0,074 g; 79%). MS (ESI): m/z = 245,08 [M+H]+. b)[ 4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-(1-metóxi- ciclopropila) -amina Etapa a: Uma solução de 4-(2-clorofenil)piridin- 3-amina (0,3 g, 1,47 mmol) em MeOH (1,5 ml) e AcOH (352 mg, 0,336 ml, 5,86 mmol) foi tratado gota a gota com (1- etóxiciclopropóxi) trimetilsilano (294 mg, 0,338 ml, 1,69 mmol, CAS RN 27374-25-0) sob temperatura ambiente. Depois de submetida a agitação durante 1 h, a mistura de reação foi aquecida para refluxo, submetida a agitação durante 22,5 horas e então evaporada. 0 produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação. Etapa b; A uma suspensão gelada de NaBH4 (111 mg, 2,93 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota complexo de dimetil éter de trifluoreto de boro (416 mg, 0,372 ml, 2,93 mmol, CAS RN 353-42-4) e a suspensão de cor branca foi submetida a agitação sob 0°C durante 1 h. A esta mistura de reação foi adicionada gota a gota uma solução de produto bruto proveniente da etapa a em THF (4 ml) durante 45 min. Depois de submetida a agitação sob 0°C durante 15 min. , o banho de refrigeração foi removido e continuou-se com a agitação sob temperatura ambiente durante 21 horas. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite e depois de ser refrigerada para a temperatura ambiente adicionaram-se solução aquosa 2M de NaOH e EtOAc. Depois de submetida a agitação durante 15 min. as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100), seguida por três cromatografias adicionais de gel de sílica eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incolor (0,044 g). MS (ESI): m/z =275,10 [M+H]+. c) 4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-ilamina
Uma solução gelada de Éster terc-butílico de ácido[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-carbâmico (1,08 g, 3,54 mmol) em CH2CI2 (11 ml) foi tratada com TFA (4,04 g, 2,73 ml) e submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3,5 horas. Os voláteis foram removidos em um evaporador rotativo e o redíduo recolhido em CH2C12 e solução aquosa saturada de NaHCOa e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2 e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (0,658 g, 90%). MS (ESI): m/z = 205,05 [M+H]+. d) Éster terc-butílico de ácido [4-(2-Cloro- fenil)-piridin-3-il]-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de ácido 2-clorofenilborônico (672 mg, 4,3 mmol, CAS RN 1679-18-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Espuma de cor amarelo claro (1,08 g, 90%). MS (ESI): m/z = 305,11 [M+H]+. Exemplo 125 Éster benzílico de ácido(2-{ ( 3,5-Bis- trifluorometil-benzoil)-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- amino}-etil)-carbâmico
Figure img0157
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de éster benzílico de ácido {2-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-ilamino]-etil}- carbâmico e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (36%). MS (ESI): m/z = 622,13 [M+H] + . Intermediários a) Éster benzílico de ácido {2-[4-(2-Cloro- fenil)-piridin-3-ilamino]-etil}-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido (2-benziloxicarbonilamino-etil)-[4-(2- cloro-fenil)-piridin-3-il]-carbâmico. Espuma de cor castanho claro (97%). MS (ESI): m/z = 382,13 [M+H]+. b)Éster terc-butílico de ácido(2- Benziloxicarbonilamino-etil)-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- carbâmico (exemplo 124, intermediário d) e de éster benzílico de ácido (2-bromo-etil)-carbâmico (CAS RN 53844- 02-3) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:éter terc- butil metílico (100:0 a 30:70) para a separação cromatográfica. Espuma incolor (53%). MS (ESI): m/z = 482,18 [M+H]+. Exemplo 126 N—[4 —(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-isopropil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0158
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(2-cloro- fenil)-piridin-3-il]-isopropil-amina e de cloreto de 3,5- bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo (19%). MS (ESI): m/z = 487,10 [M+H]+. Intermediários a)[ 4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-isopropil- amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- isopropil-carbâmico. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Óleo incolor (88%). MS (ESI): m/z = 247,1 [M+H]+. b) Éster terc-butílico de ácido [4-(2-Cloro- fenil)-piridin-3-il]-isopropil-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-isopropil-carbâmico e de ácido 2- clorofenil borônico (CAS RN 1679-18-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo incolor (85%). MS (ESI): m/z = 347,15 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (4-Iodo-piridin- 3-il)-isopropil-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- 5 butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de 2-bromo-propano (CAS RN 75-26-3) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (53%). MS (ESI): m/z = 363,06 [M+H]+. Exemplo 127 N-Metil-N-(6-metil-4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5- bis-trifluoro metil-benzamida
Figure img0159
A uma solução de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3- il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida (0,15 g, 0,317 mmol, exemplo 12) em THF (2 ml) adicionaram-se cloreto de metil zinco (0,238 ml, 0,476 mmol, solução 2M em THF), 1,3- dimetil-2-imidazolidinona (0,4 ml, CAS RN 80-73-9) e dicloreto de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolideno) (3-cloropiridila) paládio (II) (4,31 mg, 0,00635 mmol, Sigma-Aldrich) e a reação foi submetida a agitação sob 50°C (temperatura do banho de óleo) durante 1 h. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa de ácido cítrico a 10% e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de silica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluiçao com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Óleo incolor (0,122 g; 85%). MS (ESI): m/z = 453,14 [M+H]+. Exemplo 128 3-Dimetilsulfamoyl-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin- 3-il)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0160
O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3- [(dimetilamino)sulfonil]-5-(trifluorometil)benzóico (Butt Park Ltd.). 0 produto foi purificado uma segunda vez utilizando-se HPLC de preparação (coluna Phenomenex Gemini®) e um gradiente de acetonitrila:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (10: 90 a 98:2). Espuma de cor castanho claro (20%). MS (ESI): m/z = 478,1 [M+H]+. Exemplo 129 3-Fluoro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0161
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e de cloreto de ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzóico (CAS RN 171243- 30-4). O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC {CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). As frações que continham produto foram agrupadas e evaporadas. O óleo de cor amarelo foi ainda purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Phenomenex Gemini®) com um gradiente de acetonitrila;água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (50:50 a 95:5). Sólido de cor amarelo claro (23%). MS (ESI): m/z = 423,113 [M+H]+. Intermediário [4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil- amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 98, intermediário b) e de ácido 4-fluoro-2- metóxifenilborônico (CAS 179899-07-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (85%). MS (ESI): m/z = 233,108 [M+H]+. Exemplo 130 N-[4-(4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-fluoro-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0162
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(4,5-difluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e de cloreto de ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzóico (CAS RN 171243- 30-4) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc 5 (100:0 a 20:80) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo (33%). MS (ESI): m/z = 441,103 [M+H]+. Intermediário [4-(4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- metil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a'partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 98, intermediário b) e de ácido 4,5-difluoro-2- metóxifenilborônico (CAS RN 870777-32-5) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a 15 separação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (91%). MS (ESI): m/z = 251,099 [M+H]+. Exemplo 131 N-Metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-2,6-bis- trif luorometil-isonicotinamida
Figure img0163
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 2,6- bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.). O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de CH2CI2: EtOAc (100:0 a 70:30). Espuma de cor amarelo claro (61%). MS (ESI): m/z = 440,118 [M+H] + . Exemplo 132 N-[4-(4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0164
O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(4,5-difluoro- 2-metóxi-feni1)-piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina e de cloreto de ácido 3-fluoro-5-(trifluorometilJbenzóico (CAS RN 171243-30-4) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Espuma de cor amarelo claro (39%). MS (ESI): m/z = 509,091 [M+H]+. Intermediar ios a)[ 4-(4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina
O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-carbâmico. Sólido incolor (99%). MS (ESI): m/z = 319,087 [M+H]+. b) Éster terc-butílico de ácido [4-(4,5-Difluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)- carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-carbâmico (exemplo 85, intermediário c) e de ácido 4,5-difluoro-2- metóxifenilborônico (CAS RN 870777-32-5) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (79%). MS (ESI): m/z = 419,139 [M+H]. Exemplo 133 3-Dimetilsulfamoil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil) -5- trifluorometil-benzamida
Figure img0165
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina e de ácido 3- dimetilsulfamoil-5-trifluorometil-benzóico (Buttpark Ltd. ) e utilizando-se um gradiente de CH2Cl2:EtOAc (100:0 a 90:10) para a purificação cromatográfica. Espuma de cor amarelo claro (42%). MS (ESI): m/z = 580,112 [M+H]+. Intermediários a)[ 4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- (2,2,2-trifluoro-etil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-carbâmico. Sólido incolor (94%). MS (ESI): m/z = 301,096 [M+H]+. b) Éster terc-butílico de ácido [4-(4-Fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)- carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il) - (2,2 ,2-trifluoro-etil)-carbâmico (exemplo 85, intermediário c) e de ácido 4-fluoro-2- metóxifenilborônico (CAS RN 179899-07-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (74%). MS (ESI): m/z = 401,148 [M+H] + . Exemplo 134 3-Fluoro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida F
Figure img0166
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (exemplo 133, intermediário a) e de cloreto de ácido 3- fluoro-5-(trifluorometil)benzóico (CAS RN 171243-30-4). O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 50:50), seguida por HPLC de preparação utilizando-se um gradiente de metanol:água (10:50 a 95:5). Sólido incolor (22%). MS (ESI): m/z = 491,099 [M+H] + . Exemplo 135 N-(2-Metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0167
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de (2-metóxi- [3,4']bipiridinil-3'-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina e de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)benzoíla (CAS RN 1271-19- 8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Espuma de cor amarelo claro (21%). MS (ESI): m/z = 524,100 [M+H]+. Intermediários a)( 2-Metóxi-[3,4’]bipiridinil-3'-il)-(2,2,2- trifluoro-etil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido (2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)- (2,2,2-trifluoro-etil)-carbâmico. Sólido de cor amarelo claro (92%). MS (EI): m/z = 283 [M]. b) Éster terc-butílico de ácido (2-Metóxi- [3,4’]bipiridi-nil-3’-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-carbâmico (exemplo 85, intermediário c) e de ácido 2-metóxipiridina-3- borônico (CAS RN 163105-90-6) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (87%). MS (ESI): m/z = 384,154 [M+H]+. Exemplo 136 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossul-fonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0168
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (exemplo 133, intermediário a) e de ácido 3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 72 horas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc. ) eluição com um gradiente de CH2CÍ2:EtOAc (100:0 a 85:15). Espuma de cor amarelo claro (43%). MS (ESI): m/z = 551,087 [M+H]+. Exemplo 137 N- [ 4 - (4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanos-sulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0169
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina (exemplo 114, intermediário) e de ácido 3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzóico (exemplo 43, intermediário a) depois de um tempo de reação de 5 dias. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50), seguida por HPLC de preparação utilizando-se um gradiente de metanol:água (10:90 a 95:5). Espuma incolor (46%). MS (ESI): m/z = 501,091 [M+H] + . Exemplo 138 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanos-sulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0170
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina (exemplo 129, intermediário a) e de ácido 3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 72 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50), seguida por HPLC de preparação utilizando-se um gradiente de metanol:água (10:90 a 95:5). Espuma incolor (44%). MS (ESI): m/z = 483,099 [M+H]+. Exemplo 139 N-[4-(4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanos-sulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0171
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (exemplo 132, intermediário a) e de ácido 3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 72 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de CH2Cl2:EtOAc (100:0 a 85:15). Espuma de cor castanho claro (21%). MS (ESI): m/z = 569,077 [M+H]+. Exemplo 140 N-[4-(4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-dimetil-sulfamoil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0172
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (exemplo 132, intermediário a) e de ácido 3-dimetilsulfamoyl-5- trifluorometil-benzóico (Buttpark Ltd.). O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc. ) eluiçao com um gradiente de CH2Cl2:EtOAc (100:0 a 90:10), seguida por HPLC de preparação utilizando-se um gradiente de metanol:água (10:50 a 95:5). Espuma de cor castanho claro (13%). MS (ESI): m/z = 598,104 [M+H] + . Exemplo 141 3-Fluoro-N-(2-metóxi-[3,4']bipiridínil-3'-il)-N- (2,2,2-tri-fluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0173
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de (2-metóxi- [3,4']bipiridinil-3'-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (exemplo 135, intermediário a) e de ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil)benzóico (CAS RN 161622-05-5) e utilizando- se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor amarelo claro (16%). MS (ESI): m/z = 474,104 [M+H]+. Exemplo 142 3-Metanossulfonil-N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil- 31-il)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0174
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de (2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'- il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (exemplo 135, intermediário a) e de ácido 3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de urn tempo de reação de 72 horas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de CH2C12:EtOAc (100:0 a 85:15), seguida por HPLC de preparação utilizando-se um gradiente de metanol:água (10:50 a 95:5). Espuma de cor amarelo claro (28%). MS (ESI): m/z = 534,090 Exemplo 143 3-Dimetilsulfamoil-N-[ 4 - (4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0175
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 3-dimetilsulfamoi1-5-trifluorometil-benzóico (Buttpark. Ltd.) depois de um tempo de reação de 65 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em umacoluna de 50 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com EtOAc. Espuma de cor castanho claro (19%). MS (ESI): m/z = 512,13 [M+H]+. Exemplo 144 25 N—[4-(4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0176
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina (exemplo 130, intermediário) e de ácido 2,6-bis(trifluorometil)isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 23 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor castanho claro (38%). MS (ESI): m/z = 492,10 [M+H]+. Exemplo 145 N-(2-Metóxi-[3,41]bipiridinil-3'-il)-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0177
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de (2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'- il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (exemplo 135, intermediário a) e de ácido 2,6- bis{trifluorometil)isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 96 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor amarelo claro (41%). MS (ESI): m/z = 525,10 [M+H] + . Exemplo 146 N- [4-(4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida
Figure img0178
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (exemplo 132, intermediário a) e de ácido 2,6- bis{trifluorometil)isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 96 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (31%). MS (ESI): m/z = 560,08 [M+H]+. Exemplo 147 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida
Figure img0179
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (exemplo 133, intermediário a) e de ácido 2,6- bis(trifluorometil)isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 96 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (44%). MS (ESI): m/z = 542,09 [M+H]+. Exemplo 148 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0180
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 2,6-bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 22 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluiçao com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor castanho claro (73%). MS (ESI): m/z = 474,11 [M+H]+. Exemplo 149 3-Ciano-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorome-til-benzamida
Figure img0181
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-ciano-5- trifluorometil-benzóico depois de um tempo de reação de 94 horas. O produto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se uma coluna de 10 g de eluiçao com EtOAc seguida por uma segunda cromatografia em uma xoluna de 5 g de eluição com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incolor (2%). MS (ESI): m/z = 396,13 [M+H]+. Intermediários a) Ácido 3-Ciano-5-trifluorometil-benzóico
A uma solução de éster metílico de ácido 3-ciano- 5-trifluorometil-benzóico (0,084 g, 0,367 mmol) em dioxano (0,5 ml) foi adicionada água (0,5 ml) e monoidrato hidróxido de lítio (19,2 mg, 0,458 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi evaporada, o redíduo foi coletado em dioxano e solução de ácido círtico aquoso a 10 % e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas e evaporadas. Sólido de cor castanho claro (0,09 g; 98%). MS (ESI): m/z = 214,01 [M-H]". b)Éster metilico de ácido 3-ciano-5- trifluorometil-benzóico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 114, intermediário b, a partir de 3-bromo-5- trifluorometil-benzonitrila (CAS RN 691877-03-9). O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (51%). MS (GC-MS (EI)): m/z = 229 [M] . Exemplo 150 N-(4-o-Tolil-piridin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoro- etil )-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0182
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de (4-o-tolil-piridin-3-il)-(2,2,2- trifluoro-etil)-amina e de ácido 2,6-bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 2 3 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g . utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (26%). MS (ESI): m/z - 508,11 [M+H]+. Intermediários a)(4-o-Tolil-piridin-3-il)-(2,2,2-trifluoro- etil )-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-(2,2,2- trifluoro-etil)-amina e de ácido 2-metilfenilborônico (CAS RN 16419-60-6) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (91%). MS (ESI): m/z = 267,11 [M+H] + . b) (4-Iodo-piridin-3-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)- amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-(2,2,2-trifluoro- etil) -carbâmico (exemplo 85, intermediário c). Sólido incolor (98%). MS (ESI); m/z = 302,96 [M+H]+. Exemplo 151 N-[4-(2-Fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0183
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina e de ácido 2,6-bis (trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 25 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (38%). MS (ESI): m/z = 512,08 [M+H]+. Intermediário [4-(2-Fluoro-fenil)-piridin-3-il] -(2,2,2- trifluoro-etil)-amina
O composto do título foi preparado a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (exemplo 150, intermediário b) e de ácido 2-fluorofenilborônico (CAS RN 1193-03-9) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (85%). MS (ESI): m/z = 271,09 [M+H]+. Exemplo 152 N-Metil-3-morpholin-4-il-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0184
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-morpholin-4-il-5- trifluorometil-benzóico (CAS RN 250682-08-7) depois de um tempo de reação de 5 dias. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido incolor (12%). MS (ESI): m/z = 456,188 [M+H1+. Exemplo 153 N- (2,2-Difluoro-etil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0185
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de (2,2-difluoro-etil)-[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-amina e de ácido 2,6- bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 68 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (57%). MS (ESI): m/z = 524,10 [M+H] + . Intermediários a)( 2,2-Difluoro-etil)-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (2,2-difluoro-etil)-(4-iodo- piridin-3-il)-amina e de ácido 4-fluoro-2- metóxifenilborônico (CAS RN 179899-07-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (78%). MS (ESI): m/z = 283,18 [M+H]+. b)( 2,2-Difluoro-etil)-(4-iodo-piridin-3-il)- amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido (2,2-difluoro-etil)-(4-iodo-piridin-3- il)-carbâmico (exemplo 116, intermediário c). Sólido incolor (98%). MS (ESI): m/z - 284,97 [M+H]+. Exemplo 154 N—(2,2-Difluoro-etil)-N-[4-(4,5-difluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida
Figure img0186
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de (2,2-difluoro-etil)-[4-(4,5- difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-amina e de ácido 2,6-bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 6 6 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (66%). MS (ESI): m/z = 542,09 [M+H]+. Intermediário (2,2-Difluoro-etil)-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (2,2-difluoro-etil)-(4-iodo- piridin-3-il)-amina (exemplo 153, intermediário b) e de ácido 4,5-difluoro-2-metóxifenil borônico (CAS RN 870777- 32-5) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (73%). MS (ESI): m/z = 301,10 [M+H]+. Exemplo 155 N-(2,2-Difluoro-etil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0187
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de (2,2-difluoro-etil)-[4-(2-fluoro- 10 fenil)-piridin-3-il]-amina e de ácido 2,6-bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 68 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um 15 gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (44%). MS (ESI): m/z = 494,09 [M+H]+. Intermediário (2,2-Difluoro-etil)-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin- 3-il]-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (2,2-difluoro-etil)-(4-iodo- piridin-3-il)-amina (exemplo 153, intermediário b) e de ácido 2-fluorofenilborônico (CAS RN 1193-03-9) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 25 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (87%). MS (ESI): m/z = 252,1 [M+H]+. Exemplo 156 N- (2,2-Difluoro-etil)-N-(2-metóxi- [3,4']bipiridinil-3'-il)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida
Figure img0188
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de (2,2-difluoro-etil)-(2-metóxi- [3,4']bipiridinil-3'-il)-amina e de ácido 2,6-bis(trifluo-rometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 67 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (64%). MS (ESI): m/z = 507,11 [M+H]+. Intermediário (2,2-Difluoro-etil)-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil- 3'-il)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (2,2-difluoro-etil)-(4-iodo- piridin-3-il)-amina (exemplo 153, intermediário b) e de ácido 2-metóxipiridina-3-borônico (CAS RN 163105-90-6) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (83%). MS (ESI): m/z = 266,11 [M+H]+. Exemplo 157 N-(2,2-Difluoro-etil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- 2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0189
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de (2,2-difluoro-etil)-(4-o-tolil- piridin-3-il)-amina e de ácido 2,6-bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 68 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (34%). MS (ESI): m/z = 490,11 [M+H]+. Intermediário (2,2-Difluoro-etil)-(4-o-tolil-piridin-3-il)- amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (2,2-difluoro-etil)-(4-iodo- piridin-3-il)-amina (exemplo 153, intermediário b) e de ácido 2-metilfenilborônico (CAS RN 16419-60-6) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (93%). MS (ESI): m/z = 248,1 [M+H]+. Exemplo 158 N-[4-(4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-(2-meta-nossulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida
Figure img0190
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin.-3-il ]-(2-metanossulf onil-etil)-amina e de ácido 2,6-bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 15 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor castanha (42%). MS (ESI): m/z = 584,09 [M+H]+. Intermediários a)[ 4-(4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-(2-metanossulfonil-etil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-(2- metanossulfonil-etil)-amina e de ácido 4,5-difluoro-2- metóxifenil borônico (CAS RN 870777-32-5) e utilizando-se um gradiente de CH2CI2: metanol (100:0 a 85:15) para a purificação cromatográfica. Espuma de cor castanho claro (76%). MS (ESI): m/z = 343,09 [M+H]+. b)( 4-Iodo-piridin-3-il)-(2-metanossulfonil- etil )-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-(2-metanossulfonil- etil)-carbâmico (exemplo 112, intermediário c). Sólido incolor (98%). MS (ESI): m/z = 326,97 [M+H] + . Exemplo 159 N-[4-(2-Fluoro-feni1)-piridin-3-il]-N-(2- metanossulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida
Figure img0191
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-(2-metanossulfonil-etil)-amina e de ácido 2,6- bis(trifluorometil)isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 15 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (38%). MS (ESI): m/z = 536,09 [M+H] + . Intermediário [4-(2-Fluoro-fenil)-piridin-3-il]-(2- metanossulfonil-etil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-(2- metanossulfonil-etil)-amina (exemplo 158, intermediário b) e de ácido 2-fluorofenilborônico (CAS RN 1193-03-9) e utilizando-se um gradiente de CH2C12:metanol (100:0 a 70:30) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (85%). MS (ESI): m/z = 295,09 [M+H]+. Exemplo 160 N-(2-Metanossulfonil-etil)-N-(2-metóxi- [3,4']bipiridinil-31-il)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida
Figure img0192
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de (2-metanossulfonil-etil)-(2- metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-amina e de ácido 2,6- bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 15 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor castanho claro (14%). MS (ESI): m/z = 549,10 [M+H]+. Intermediário (2-Metanossulfonil-etil)-(2-metóxi- [3,4']bipiridinil-31-il)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-(2- metanossulfonil-etil)-amina (exemplo 158, intermediário b) e de ácido 2-metóxipiridina-3-borônico (CAS RN 163105-90-6) e utilizando-se um gradiente de CH2C12 :metanol (100:0 a 85:15) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanha (89%). MS (ESI): m/z = 308,11 [M+H]+. Exemplo 161 N-Cianometil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5-bis- trif luoro-metil-benzamida
Figure img0193
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de (4-o-tolil-piridin-3-ilamino)- acetonitrila e de ad 3,5-bis-trifluorometil-benzóico (CAS RN 725-89-3) depois de um tempo de reação de 18 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). As frações que continham produto foram agrupadas e evaporadas até ser formada uma suspensão. O sólido incolor foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de uma mistura de EtOAc:n-heptano (1:6). Sólido incolor (37%). MS (ESI): m/z = 464,12 [M+H]+. Intermediários a) (4-o-Tolil-piridin-3-ilamino)-acetonitrila
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-ilamino) - acetonitrila e de ácido 2-metilfenil borônico (CAS RN 16419-60-6) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (48%). MS (ESI): m/z = 224,12 [M+H] + . b) (4-Iodo-piridin-3-ilamino)-acetonitrila
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido cianometil-(4-iodo-piridin-3-il)- carbâmico. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Óleo de cor castanho claro (62%). MS (ESI): m/z = 259,97 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido cianometil-(4- iodo-piridin-3-il)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de bromoacetonitrila (CAS RN 590-17- 0) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (95%). MS (ESI): m/z = 360,02 [M+H]+. Exemplo 162 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (2-metanos-sulfonil-eti1)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida
Figure img0194
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(2-metanossulfonil-etil)-amina e de ácido 2,6-bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 17 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Uma segunda cromatografia (HPLC de preparação (coluna Phenomenex Gemini®), gradiente de acetonitrila:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (10: 90 a 98:2)) deu o produto desejado na forma de uma espuma incolor (10%). MS (ESI): m/z = 566,10 [M+H]+. Intermediário [ 4 - (4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(2- metanossul-fonil-etil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-(2- metanossulfonil-etil)-amina (exemplo 158, intermediário b) e de ácido 4-fluoro-2-metóxifenil-borônico (CAS RN 179899- 07-1) e utilizando-se um gradiente de CH2C12:metanol (100:0 a 85:15) para a purificação cromatográfica. Espuma incolor (55%). MS (ESI): m/z = 325,10 [M+H] + . Exemplo 163 N-(2-Metanossulfonil-etil)-N-(4-o-tolil-piridin- 3-il)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0195
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de (2-metanossulfonil-etil)-(4-o- tolil-piridin-3-il)-amina e de ácido 2,6-bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 17 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Uma segunda cromatografia (HPLC de preparação (coluna phenomenex gemini), gradiente de acetonitrila:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (10: 90 a 98:2)) proporcionou o produto desejado na forma de um sólido incolor (10%). MS (ESI): m/z = 532,11 [M+H]+. Intermediário (2-Metanossulfonil-etil)-(4-o-tolil-piridin-3- il)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-(2- metanossulfonil-etil)-amina (exemplo 158, intermediário b) e de ácido 2-metilfenil borônico (CAS RN 16419-60-6) e utilizando-se um gradiente de CH2C12 :metanol (100:0 a 85:15) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor castanho (85%). MS (ESI): m/z = 291,12 [M+H]+. Exemplo 164 3-Amino-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il) -5- trifluorometil-benzamida
Figure img0196
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido {3-[metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)- carbamoil]-5-trifluorometil-fenil}-carbâmico e utilizando- se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (94%). MS (ESI): m/z = 386,147 [M+H]+. Intermediários a) Éster terc-butílico de ácido {3-[Metil-(4-o- tolil-piridin-3-il)-carbamoil]-5-trifLuorometil-fenil}- carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-terc-butóxila carbonilamino-5-trifluorometil-benzóico e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:60) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (4%). MS (ESI): m/z = 486,20 [M+H]+. b)Ácido 3-terc-Butóxilacarbonilamino-5- trifluorometil-benzóico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de éster metilico de ácido 3-terc- butóxila carbonilamino-5-trifluorometil-benzóico. MS (ESI): m/z = 304,0809 [M-H]“. c)Éster metilico de ácido 3-terc- butóxilacarbonilamino-5-trifluorometil-benzóico
A uma solução de éster metilico de ácido 3-amino- 5-trifluorometil-benzóico (2 g, 9,13 mmol, CAS RN 22235-25- 2) em CH2CI2 (30 ml) foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (1,99 g, 9,13 mmol, CAS RN 24424-99-5) e DMAP (1,11 g, 9,13 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi tratada com gel de sílica e concentrada sob vácuo e purificada por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 70:30). Sólido incolor (76%). MS (GC_MS (EI)): 319,1 (M+). Exemplo 165 N-(2-Ciano-etil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0197
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 3-(4-o-tolil-piridin-3-ilamino)- propionitrila e de ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzóico (CAS RN 725-89-3) depois de um tempo de reação de 19 horas. O composto foi purificado por meio de duas cromatografias de gel de sílica (coluna de 10 g e 5 g, respectivamente) utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incolor (2%). MS (ESI): m/z = 478,13 [M+H]+. Intermediários a) 3-(4-o-Tolil-piridin-3-ilamino)-propionitrila
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de 3-(4-iodo-piridin-3-ilamino)- propionitrila e de ácido 2-metilfenil borônico (CAS RN 16419-60-6) e utilizando-se um gradiente de heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (81%). MS (ESI): m/z = 238,13 [M+H]+. b) 3-(4-Iodo-piridin-3-ilamino)-propionitrila 0 composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido (2-ciano-etil)-(4-iodo-piridin-3-il)- carbâmico. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido de cor castanho claro (75%). MS (ESI): m/z = 273,98 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (2-Ciano-etil)- (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico d) composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido(4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e 3-bromopropionitrila (CAS RN 2417- 90-5) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (92%). MS (ESI): m/z = 374,1 [M+H]+. Exemplo 166 N-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0198
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 73, a partir de N-(4-iodo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 98, intermediário a) e de 3,6-dihidro-2H-piran-4-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (CAS RN 188975-30-6). O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 40:60). Sólido incolor (56%). MS (ESI): m/z = 431,177 [M+H]+. Exemplo 167 N-[4-(2,3-Dimetóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0199
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(2,3-dimetóxi- fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e de cloreto de 3,5- bis(trifluorometil)benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 40:60) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor amarelo claro (72%). MS (ESI): m/z = 485,127 [M+H]+. Intermediário [4-(2,3-Dimetóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 98, intermediário b) e de ácido 2,3-dimetóxifenil borônico (CAS RN 28611-39-4) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor amarelo claro (79%). MS (ESI): m/z = 245,128 [M+H]+. Exemplo 168 N-[4-(2-Etil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluo-rometil-benzamida
Figure img0200
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(2-etil-fenil)- 317/496 piridin-3-il]-metil-amina e de cloreto de 3,5- bis(trifluorometil) benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 40:60) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor amarelo claro (54%). MS (ESI): m/z = 453,139 [M+H]+. Intermediário [4-(2-Etil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 36, intermediário b) e ácido 2-etilfenilborônico (CAS RN 90002-36-1) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 40:60) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor amarelo claro (87%). MS (ESI): m/z = 213,138 [M+H]+. Exemplo 169 2-Cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0201
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 2-cloro-6-trifluorometil-isonicotínico (preparado em analogia ao F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798) depois de um tempo de reação de 18 horas. O composto foi purificado por meio de duas cromatograf ias de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um 318/496 gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incolor (26%). MS (ESI): m/z = 440,08 [M+H]+. Exemplo 170 3-Dimetilsulfamoil-N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil- 5 31-il)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0202
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário a partir de (2-metóxi- [3,4']bipiridinil-3'-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina (exemplo 135, intermediário a) e de cloreto de 3- dimetilsulfamoil-5-trifluorometil-benzoíla (preparado em analogia ao exemplo 74 a partir de ácido 3- dimetilsulfamoil-5-trifluorometil-benzóico, Buttpark Ltd.). 0 composto foi purificado duas vezes por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Uma cromatográfia final utilizando-se HPLC de preparação (coluna phenomenex gemini) e um gradiente de acetonitrila:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (10: 90 a 98:2) deu o produto do título na forma de um sólido incolor (24%). MS (ESI): m/z - 563,12 [M+H]+. Exemplo 171 2-Cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il) -6- trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0203
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 2-cloro-6- trifluorometil-isonicotínico (preparado em analogia ao F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793- 3798) depois de um tempo de reação de 66 horas. O composto foi purificado por meio de duas cromatografias de gel de sílica (coluna de 10 g cada um, gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a primeira e EtOAc para a segunda cromatografia) , seguida por HPLC de preparação (coluna phenomenex gemini, gradiente de acetonitrila:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (10: 90 a 98:2)). Espuma incolor (49%). MS (ESI): m/z = 406,09 [M+H]+. Exemplo 172 Éster metílico de ácido [[4-(4,5-difluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzoil)-amino]-acético
Figure img0204
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metílico de ácido [4-(4,5- difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-acético e de ácido 3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:80) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (30%). MS (ESI): m/z = 559,096 [M+H]+. Intermediários a) Éster metílico de ácido [4~(4,5-Difluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de éster metílico de ácido (4-iodo- piridin-3-ilamino)-acético e de ácido 4,5-difluoro-2- metóxifenil borônico (CAS RN 870777-32-5) e utilizando-se um gradiente de n-heptano;EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (82%). MS (ESI): m/z = 309,104 [M+H]+. b) Éster metílico de ácido (4-Iodo-piridin-3- ilamino)-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de éster metílico de ácido [terc-butóxilacarbonil-(4-iodo-piridin-3-il)- amino]-acético. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (91%). MS (ESI): m/z = 292,980 [M+H]+. c)Éster metílico de ácido[terc- butóxilacarbonil- (4-iodo-piridin-3-il)-amino]-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e éster metílico de ácido bromo- acético (CAS RN 96-32-2) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor castanho claro (96%). MS (ESI): m/z = 393,030 [M+H]+. Exemplo 173 Éster metilico de ácido {(2,6-Bis-trifluorometil- piridina-4-carbonil)-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-amino}-acético
Figure img0205
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metilico de ácido [4-(4,5- difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-acético (exemplo 172, intermediário a) e de ácido 2,6-bis(tri- fluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 72 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:80). Sólido incolor (48%). MS (ESI): m/z = 550,102 [M+H]+. Exemplo 174 N—(2-Amino-2-oxoetil)-N-(4-(4,5-difluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-2,6-bis(trifluorometil) isonicotinamida
Figure img0206
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido {(2,6-bis-trifluorometil- piridina-4-carbonil)-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-amino}-acético e utilizando-se um gradiente de n-heptano: EtOAc’.metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) para a purificação cromatográfica. Espuma de cor amarelo claro (63%). MS (ESI): m/z = 535,100 [M+H]+. Intermediário Ácido{ (2,6-Bis-trifluorometil-piridina-4- carbonil)-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- amino}-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de éster metílico de ácido {(2,6- bis-trifluorometil-piridina-4-carbonil)-[4-(4,5-difluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético (exemplo 173). Sólido de cor amarelo claro (99%). MS (ESI): m/z = 536,085 [M+H] + . Exemplo 175 N~[4-(2-Cianometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0207
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [2-(3-metilamino-piridin-4-il) - fenil]-acetonitrila e de ácido 3,5-bis(trifluorometil) benzóico (CAS RN 725-89-3) depois de um tempo de reação de 5 dias. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) seguida por uma segunda cromatografia, utilizando-se HPLC de preparação (coluna Phenomenex Gemini®, gradiente de metanol:água (10:90 a 95:5)). Sólido incolor (3%). MS (ESI): m/z = 464,118 [M+H] + . Intermediário [2-(3-Metilamino-piridin-4-il) - fenil]- acetonitrila O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 98, intermediário b) e de [2-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetonitrila (CAS RN 325141-71-7) depois de um tempo de reação de 6 dias e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor amarelo claro (69%). MS (ESI): m/z = 224,118 [M+H]+. Exemplo 176 Éster metílico de ácido {(2,6-Bis-trifluorometil- piridina-4-carbonil)-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-amino}-acético
Figure img0208
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metilico de ácido [4-(4- fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-acético e de ácido 2,6-bis(trifluorometil)isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 72 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido incolor (46%). MS (ESI): m/z = 532,109 [M+H]+. Intermediários a) Éster metilico de ácido [4-(4-Fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-ilamino]-acético 0 composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de éster metilico de ácido (4-iodo- piridin-3-ilamino)-acético e de ácido 4-fluoro-2- metóxifenil borônico (CAS RN 179899-07-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (73%). MS (ESI): m/z = 291,113 [M+H]+. b) Éster metilico de ácido (4-Iodo-piridin-3- ilamino)-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de éster metilico de ácido [terc-butóxilacarbonil-(4-iodo-piridin-3-il)- amino]-acético. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (91%). MS (ESI): m/z = 292,980 [M+H]+. c )Éster metílico de ácido[ terc- Butóxilacarbonil-(4-iodo-piridin-3-il)-amino]-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de éster metílico de ácido bromo- acético (CAS RN 96-32-2) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor castanho claro (96%). MS (ESI): m/z = 393,030 [M+H]+. Exemplo 177 N-Carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0209
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido {(2,6-bis-trifluorometil- piridina-4-carbonil)-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-amino}-acético e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc:metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) para a separação cromatográfica. Sólido incolor (79%). MS (ESI): m/z = 517,110 [M+H]+. Intermediário Ácido{ ( 2,6-Bis-trifluorometil-piridina-4- carbonil)-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il ]~ amino}-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de éster metílico de ácido {(2,6- bis-trifluorometil-piridina-4-carbonil)-[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético (exemplo 176). Sólido de cor amarelo claro (99%). MS (ESI): m/z = 518,094 [M+H] + . Exemplo 178 Metil 2-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)-N-(2-metóxi- 3,4' -bipiri-din-3 ' -il)-5-(trif luorometil)benzamido) acetato
Figure img0210
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metílico de ácido (2- metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-ilamino)-acético e de ácido 3- dimetilsulfamoil-5-trifluorometil-benzóico (Buttpark Ltd.) depois de um tempo de reação de 72 horas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). As frações que continham produto foram agrupadas e evaporadas e o resíduo vazado em 30 ml HC1 aquoso 1M e 30 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 3 0 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com 30 ml de HC1 aquoso 1M seguida por 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOo filtradas e concentradas sob vácuo. Sólido de cor amarelo claro (30%). MS (ESI): m/z = 553,135 [M+H]+. Intermediários Éster metilico de ácido (2-Metóxi-[3,41] bipiridinil-3’-ilamino)acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de éster metilico de ácido (4-iodo- piridin-3-ilamino)-acético (exemplo 176, intermediário b) e de ácido 2-metóxipiridina-3-borônico (CAS RN 163105-90-6) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (73%). MS (ESI): m/z = 274,119 [M+H]+. Exemplo 179 N-Carbamoilmetil-3-dimetilsulfamoil-N-(2-metóxi- [3,41]bipi-ridinil-3'-il)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0211
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido [(3-dimetilsulfamoil-5- trifluorometil-benzol1)-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)- amino]-acético (0,35 mol% NEtj) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAcmetanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (81%). MS (ESI): m/z = 537,107 [M-H]-. Intermediário Ácido[ ( 3-Dimetilsulf amoil-5-trif luorometil- benzoil )-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-amino]-acético, sal de trietilamina (1:0,35) O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de metil 2-(3-(N,N- dimetilsulfamoil)-N-(2-metóxi-3,4’-bipiridin-3’—il)—5— (trifluorometil) benzamido) acetato. O composto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) com um gradiente de metanol:água que continha 0,1% NEta (80:20 a 98:2). Sólido incolor (75%). MS (ESI): m/z = 537,107 [M-H]-. Exemplo 180 Éster metílico de ácido [(3-Metanossulfonil-5- trifluoro-metil-benzoil)-(2-metóxi-[3,4*]bipiridinil-3’- il)-amino]-acético
Figure img0212
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metílico de ácido (2- metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-ilamino)-acético (exemplo 178, intermediário) e de ácido 3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 7 2 horas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). As frações que continham produto foram agrupadas e evaporadas. O sólido remanescente foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini 5 NX) com um gradiente de metanol:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2). Espuma de cor amarelo claro (32%) . MS (ESI): m/z = 524,108 [M+H]+. Exemplo 181 N-Carbamoilmetil-3-metanossulfonil-N-(2-metóxi- 10 [3,4*]bipi-ridinil-31-il)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0213
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido [(3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzoil)-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)- amino]-acético e utilizando-se um gradiente de n- 15 heptano:EtOAc:metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (72%). MS (ESI): m/z = 509,109 [M+H]+. Intermediário Ácido[ ( 3-metanossulf onil-5-trif luorometil- 2 0 benzoil)-(2-metóxi-[3,4*]bipiridinil-3'-il)-amino]-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de éster metílico de ácido [ (3- metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-(2-metóxi- [3,4']bipiridinil-3'-il)-amino]-acético. Sólido incolor 25 (76%). MS (ESI): m/z = 510,092 [M+H]+. Exemplo 182 Metil 2 —(N—(2-metóxi-3,4'-bipiridin-3'-il) -2,6- bis(trifluo-rometil)isonicotinamido)acetato
Figure img0214
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metilico de ácido (2- metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-ilamino)-acético (exemplo 178, intermediário) e de ácido 2,6-bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 48 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido de cor amarelo claro (55%). MS (ESI): m/z = 515,114 [M+H]+. Exemplo 183 N-(2-Amino-2-oxoetil)-N-(2-metóxi-3,4'-bipiridin- 31-il)-2,6-bis(trifluorometil)-isonicotinamida
Figure img0215
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido [(2,6-bis-trifluorometil- piridina-4-carbonil)-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-31-il)- amino]-acético e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc:metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) para a purificação cromatográfica. Espuma de cor amarelo claro (80%). MS (ESI): m/z = 500,114 [M+H]+. Intermediário Ácido[ ( 2,6-Bis-trifluorometil-piridina-4- carbonil)-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-amino]-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de metil 2-(N-(2-metóxi-3,4'- bipiridin-31-il)-2,6-bis(trifluorometil) isonicotinamido) acetato (exemplo 182). Espuma de cor amarelo claro (99%). MS (ESI): m/z = 501,099 [M+H]+. Exemplo 184 N-Metil-3-nitro-N-(4-o-tolilpiridin-3-il) - 5- (trifluoro-metil)benzamida
Figure img0216
O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-nitro-5- trifluorometil-benzóico (CAS RN 328-80-3) depois de um tempo de reação de 48 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:80). As frações que continham produto foram agrupadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 30 ml de HC1 aquoso 1M e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com 30 ml de HC1 aquoso 1M e com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Sólido de cor amarelo claro (66%). MS (ESI): m/z = 416,121 [M+H]+. Exemplo 185 N-Metil-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-N-(4-o-tolil- piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0217
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 3-(2-oxo- pirrolidin-l-il)-5-trifluorometil-benzóico (Selena Chemicals Inc.) depois de um tempo de reação de 120 horas. O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (Phenomenex Gemini® column) com um gradiente de acetonitrila:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (10: 90 a 98:2). Sólido de cor castanho claro (2%). MS (ESI): m/z = 454,17 [M+H]+. Exemplo 186 Éster metílico de ácido [[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil- benzoil ) -amino]-acético
Figure img0218
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metilico de ácido [4-(4- fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-acético (exemplo 176, intermediário a) e de ácido 3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a). O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). As frações que continham produto foram agrupadas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em 30 ml de HC1 aquoso 1M e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com 30 ml de HC1 aquoso 1M e com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 sólido remanescente de cor amarelo claro foi purificado por meio de HPLC de preparação (Gemini NX column) com um gradiente de metanol:água com 0,05% de ácido fórmico (80:20 a 98:2). Sólido incolor (20%). MS (ESI): m/z = 504,104 [M+H]+. Exemplo 187 N-Carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0219
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido [[4-{4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil- benzoil) -amino] -acético e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc:metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (77%). MS (ESI): m/z = 526,104 [M+H]+. Intermediário Ácido[ [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-amino]- acético 0 composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de éster metílico de ácido [[4—(4 — fluorO-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzoil)-amino]-acético (exemplo 186). Sólido incolor (100%). MS (ESI): m/z = 527,089 [M+H]+. Exemplo 188 Éster metílico de ácido {(3,5-Bis-trifluorometil- benzoil ) -[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- amino}-acético
Figure img0220
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metílico de ácido [4-(4,5- difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-acético (exemplo 172, intermediário a) e de ácido 3,5- bis(trifluorometil) benzóico (CAS RN 725-89-3) depois de um tempo de reação de 72 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). As frações que continham produto foram agrupadas e evaporadas e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de preparação (Gemini NX column) utilizando-se um gradiente de metanol:água com ácido fórmico a 0,05% (80:20 a 98:2). Sólido incolor (10%). MS (ESI): m/z = 549,105 [M+H]+. Exemplo 189 N-Carbamoilmetil-N-[4-(4 ,5-difluoro-2-metóxi- fenil)-piri-din-3-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0221
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido {(3,5-bis-trifluorometil- benzoil )-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- amino}-acético e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc:metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (100%). MS (ESI): m/z = 534,105 [M+H]+. Intermediário Ácido {(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)—[4—(4,5— difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de éster metilico de ácido {(3,5- bis-trifluorometil-benzoil) - [4-(4,5-difluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético (exemplo 188). Sólido de cor amarelo claro (98%). MS (ESI): m/z = 535,089 [M+H]+. Exemplo 190 Metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amida de ácido 4,6-Bis-trifluorometil-piridina-2-carboxílico
Figure img0222
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 4,6- bis(trifluorometil)-2-piridina carboxílico (Bionet Research.) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor castanho claro (66%). MS (ESI): m/z = 440,12 [M+H]+. Exemplo 191 N-[4-(2-Fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N- ( 2- metanossulfonil-etil) -3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0223
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-(2-metanossulfonil-etil)-amina (exemplo 159, intermediário) e de ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzóico (CAS RN 725-89-3) depois de um tempo de reação de 40 horas. O composto foi purificado por meio de duas cromatografias de gel de sílica utilizando-se uma coluna de 10 g e coluna de 5 g, respectivamente, em um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). O sólido de cor castanha resultante foi colocado em suspensão em éter terc-butílico de metila, filtrado e lavado com éter terc-butílico de metila para proporcionar o composto do título na forma de um sólido incolor (8%). MS (ESI): m/z = 535,09 [M+H]+. Exemplo 192 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (2-metanos-sulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0224
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(2-metanossulfonil-etil)-amina (exemplo 162, intermediário) e de ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzóico (CAS RN 725-89-3) depois de um tempo de reação de 40 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (ISCO) e uma coluna de 10 g e coluna de 5 g, respectivamente, eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Uma terceira cromatografia, utilizando-se HPLC de preparação (Gemini NX column) eluição com um gradiente de metanol:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (20: 80 a 98:2), proporcionou o produto na forma de um sólido incolor (4%). MS (ESI): m/z = 565,10 [M+H] + . Exemplo 193 N-(2-Amino-2-oxoetil)-N-(4-(4,5-difluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il) -3 - (metilsulfonil) - 5- (trifluorometil)benzamida
Figure img0225
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido [[4-{4,5-difluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil )-amino]-acético e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAcmetanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (78%). MS (ESI): m/z = 588,0868 [M+HCOO]-. Intermediário Ácido [ [ 4- ( 4,5-Difluoro-2-metóxi-fenil) -piridin- 3-il]~(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-amino]- 5 acético, sal de trietilamina (1:0,4)
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de éster metilico de ácido [[4-(4,5- difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil- 5-trifluorometil-benzoil)-amino]-acético (exemplo 172). 0 10 composto foi purificado por meio de HPLC de preparação (Gemini NX column) utilizando-se um gradiente de metanol:água com 0,1% NEt3 (80:20 a 98:2). Sólido incolor (53%). MS (ESI): m/z = 545,079 [M+H] + . Exemplo 194 2-Metanossulfonil-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-6-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0226
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de N-metil-4-o-tolilpiridin-3-amina (exemplo 1, intermediário a) e de ácido 2-metanossulfonil- 20 6-trifluorometil-isonicotínico depois de um tempo de reação de 22 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de MPLC (ISCO) eluição com EtOAc na forma de um eluente. As frações que continham produto 25 foram reunidas, evaporadas e a espuma de cor castanho claro remanescente foi purificada por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de metanol:água (que continha ácido fórmico a 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (40%). MS (ESI): m/z = 450,11 [M+H]+. Intermediários a) Ácido 2-metanossulfonil-6-trifluorometil- isonicotínico a uma suspensão gelada de oxone® (525 mg, 854 μmol, CAS RN 10058-23-8) em metanol (0,6 ml) e água (0,6 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de ácido 2- metilsulfanil-6-trifluorometil-isonicotínico (0,09 g, 341 μmol) em metanol (1,2 ml) e a mistura de reação foi submetida a agitação em um banho de gelo durante 2 horas. Depois de submetida a agitação sob temperatura ambiente durante outras 4,5 horas, a mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de ácido cítrico e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas foram lavadas com água, solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas, e evaporadas. Sólido incolor (0,106 g; 98%). MS (ESI): m/z = 267,99 [M-H]-. Este material foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. b)Ácido 2-metilsulf anil-6-trif luorometil- isonicotínico a uma suspensão de ácido 2-cloro-6- (trifluorometil)isonicotínico (0,1 g, 443 μmol, preparado de acordo com F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798) em THF (5 ml) foi adicionado tiometóxido de sódio (155 mg, 2,22 mmol, CAS RN 50615-16-2) e a mistura de reação foi aquecida para 7 0°C (temperatura do banho de óleo) durante 15 horas. Depois de refrigeração para a temperatura ambiente, adicionaram-se EtOAc (5 ml) e HC1 aquoso 1M (2 ml) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para proporcionarem o composto desejado na forma de um sólido incolor (0,105 g; 99%) o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 236,01 [M-H]’. Exemplo 195 Metil 2-(N-(4-(2-fluoro-6-metóxifenil)piridin-3- il)-2,6-bis(trifluorometil) isonicotinamido)acetato
Figure img0227
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metílico de ácido [4-(2- fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-acético e de ácido 2,6-bis(trifluorometil)isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 72 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido de cor amarelo claro (48%). MS (ESI): m/z = 532,109 [M+H]+. Intermediário Éster metílico de ácido [4-(2-Fluoro-6-metóxi- fenil)-piridin-3-ilamino]-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de éster metílico de ácido 4-iodo- piridin-3-ilamino)-acético (exemplo 176, intermediário b) e de ácido 2-fluoro-6-metóxifenilborônico (CAS RN 78495-63-3) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (34%). MS (GC_MS (TIC): m/z = 290,1 [M+J. Exemplo 196 Metil 2-(N-(4-(2-fluorofenil)piridin-3-il)-2,6- bis(trifluo-rometil)isonicotinamido)acetato
Figure img0228
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metílico de ácido [4—(2— fluoro-fenil)-piridín-3-ilamino]-acético e de ácido 2,6- bis(trifluorometil)isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 72 horas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido de cor amarelo claro (39%). MS (ESI): m/z = 502,099 [M+H]+. Intermediário Éster metílico de ácido [4-(2-Fluoro-fenil)- piridin-3-ilamino]-acético 0 composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de éster metílico de ácido (4-iodo- piridin-3-ilamino)-acético (exemplo 176, intermediário b) e de ácido 2-fluorofenil borônico (CAS RN 1193-03-9) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (37%). MS (ESI): m/z = 261,104 [M+H] + . Exemplo 197 N-Carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0229
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido {(2,6-bis-trifluorometil- piridina-4-carbonil)-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]- amino}-acético. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n- heptano:EtOAc:metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50). Sólido de cor amarelo claro (74%). MS (ESI): m/z = 487,099 [M+H]+. Intermediário Ácido{ (2,6-Bis-trifluorometil-piridina-4- carbonil)-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de éster metilico de ácido {(2,6- bis-trifluorometil-piridina-4-carbonil)-[4-(2-fluoro- fenil ) -piridin-3-il ] -amino} -acético (exemplo 196). Sólido branco (89%). MS (ESI): m/z = 488,083 [M+H]+. Exemplo 198 2-Cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-6-metóxi-N-metil-isonicotinamida
Figure img0230
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 2-cloro-6-metóxi-isonicotínico (CAS RN 15855-06-8). Sólido incolor (21%). MS (ESI): m/z = 402,10 [M+H] + . Exemplo 199 N-Carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0231
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido {(2,6-bis-trifluorometil- piridina-4-carbonil)-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-amino}-acético. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de eluição de MPLC system (Flashmaster) com um gradiente de n- heptano:EtOAc:metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50). Sólido de cor amarelo claro (78%). MS (ESI): m/z = 517,109 [M+H]+. Intermediário Ácido{ (2,6-Bis-trifluorometil-piridina-4- carbonil)-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- amino}-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de éster metílico de ácido {(2,6- bis-trifluorometil-piridina-4-carbonil)-[4-(2-fluoro-6- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético (exemplo 195). Sólido branco (99%). MS (ESI): m/z = 518,094 [M+H] + . Exemplo 200 N-Oxetan-3-il-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5-bis- trifluo-rometil-benzamida
Figure img0232
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de oxetan-3-il-(4-o- tolil-piridin-3-il)-amina e de cloreto de 3,5- bis(trifluorometil)benzoíla (CAS RN 1271-19-8) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor amarelo claro (34%). MS (ESI): m/z = 481,13 [M+H]+. Intermediários a) Oxetan-3-il-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amina Uma solução de 4-o-tolilpiridin-3-amina (0,125 g, 678 μmol) e oxetan-3-ona (147 mg, 2,04 mmol, CAS RN 6704- 31-0) em metanol (2 ml) foi tratada com cloreto de zinco (370 mg, 2,71 mmol). A mistura de reação ficou um pouco quente e formou-se uma solução. Então, adicionaram-se peneiras moleculares 4Â (100 mg, 678 μmol) e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 19 horas. Depois de refrigeração para a temperatura ambiente foi adicionada outra carga de oxetan-3-ona (147 mg, 2,04 mmol) e a mistura de reação foi aquecida outra vez para refluxo durante outras 24 horas antes de ser adicionado cloreto de zinco (185 mg, 1,36 mmol). Depois de submetida a agitação durante outras 2 horas foi adicionado cianoboroidrato de sódio (128 mg, 2,04 mmol, CAS RN 25895-60-7) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob refluxo durante 2 horas. Depois de submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e a mistura foi filtrada sobre dicalite. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado duas vezes por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (0,072 g; 42%). MS (ESI): m/z = 241,13 [M+H] + . b) 4-o-Tolilpiridin-3-amina O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-o-tolil-piridin-3-il)-carbâmico. Sólido de cor castanha (100%). MS (ESI): m/z = 185,1 [M+H] + . a) Éster terc-butílico de ácido (4-o-Tolil- piridin-3-il)-carbâmico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de ácido 2-metilfenil borônico (CAS RN 16419-60-6) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (94%). MS (ESI): m/z = 285,16 [M+H]+. Exemplo 201 N-[6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il ]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0233
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 90, a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metóxi- 5 fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e de ácido 3- metanossulfonil-5-trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 17 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica utilizando-se um sistema de eluição de MPLC 10 (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50).
Os voláteis foram evaporados até ser formado um precipitado. A suspensão foi filtrada e a torta de filtro foi lavada três vezes com uma pequena quantidade de uma mistura de EtOAc:n-heptano (1:4) para proporcionar o 15 composto do título na forma de um sólido incolor (61%). MS (ESI): m/z = 517,06 [M+H]+. Intermediários a) [6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-amina O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)- metil-amina (preparado de acordo com W02006013050) e de ácido 4-fluoro-2-metóxifenil borônico (CAS RN 179899-07-1) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 25 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (81%). MS (ESI): m/z = 267,07 [M+H]+. Exemplo 202 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0234
A uma solução de N-(6-cloro-4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-N-metil-3-(metilsulfonil) - 5- (trifluorometil)benzamida (0,1 g, 0,193 mmol, exemplo 201) em THF (2 ml) adicionaram-se cloreto de metil zinco (0,145 ml, 0,29 mmol, solução 2M em THF, CAS RN 5158-46-3), 1,3- dimetil-2-imidazolidinona (0,4 ml, CAS RN 80-73-9) e 10 dicloreto de (1,3-bis(2,6-diisopropil-fenil)imidazolideno) (3-cloropiridila) paládio (II) (PEPPSI-IPr, 2,63 mg, 3,87 μmol, Aldrich). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 50°C durante 30 min. e então vazada em solução aquosa a 10% de ácido cítrico e EtOAc e as camadas foram 15 separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100), seguido por uma segunda cromatográfia, utilizando-se HPLC de preparação (Gemini NX column) eluição com um gradiente de metanol:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20:80 a 98:2). Sólido incolor (0,073 g; 76%). MS (ESI): m/z = 497,11 [M+H]+. Exemplo 203 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (2-oxo-butil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0235
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de l-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-ilamino]-butan-2-ona e de ácido 2,6- bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 2 4 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 5 g utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100), seguida por uma segunda cromatografia utilizando-se HPLC de preparação (Gemini NX column) e um gradiente de metanol:água (com ácido fórmico 0,05%) (80:20 a 98:2). Sólido incolor (10%). MS (ESI): m/z = 530,130 [M+H]+. Intermediários a)1-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- ilamino]-butan-2-ona O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 72, a partir de 1-(4-iodo-piridin-3-ilamino)- butan-2-ona e de ácido 4-fluoro-2-metóxifenilborônico (CAS RN 179899-07-1) e utilizando-se um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo (43%). MS (ESI): m/z = 289,134 [M+H]+. b) 1-(4-Iodo-piridin-3-ilamino)-butan-2-ona O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-(2-oxo-butil)- carbâmico. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (95%). MS (ESI): m/z = 290,999 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (4-iodo-piridin- 3-il)-(2-oxo-butil)-carbâmico O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácidof4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de l-bromo-butan-2-ona (CAS RN 816- 40-0) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 40:60) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanho claro (85%). MS (ESI): m/z = 391,051 [M+H] + . Exemplo 204 N- [4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossul-fonil-N-(2-oxo-butil)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0236
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 90, a partir de 1-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-ilamino]-butan-2-ona (exemplo 203, intermediário a) e de ácido 3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 24 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100), seguida por uma segunda cromatográfia utilizando-se HPLC de preparação (coluna Gemini NX) e um gradiente de metanol:água (com ácido fórmico 0,05%) (80:20 a 98:2). Espuma de cor vermelho claro (13%). MS (ESI): m/z = 539,126 [M+H]+. Exemplo 205 N-[4-(2-Fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il] -3- metanos-sulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0237
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 90, a partir de [4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina e de ácido 3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas. O resíduo foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido branco (58%). MS (ESI): m/z = 483,100 [M+H]+. Intermediário [4-(2-Fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil- amina O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 36, intermediário b) e de ácido 2-fluoro-6- metóxifenil borônico (CAS RN 78495-63-3) e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (65%). MS (ESI): m/z = 233,109 [M+H] + . Exemplo 206 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2- metóxi-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida
Figure img0238
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 2-metóxi-6-trifluorometil-isonicotínico depois de um tempo de reação de 64 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100), seguida por uma segunda cromatografia utilizando-se HPLC de preparação (coluna Gemini NX) e um gradiente de metanol:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2) na forma de eluente. Sólido incolor (33%). MS (ESI): m/z = 436,13 [M+H] + . Intermediário Ácido 2-Metóxi-6-trifluorometil-isonicotínico A uma solução de ácido 2-cloro-6-(trifluorometil) isonicotínico (0,15 g, 665 μmol, preparado de acordo com F. 353/496 Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793- 3798) em metanol (2 ml) foi adicionado metóxido de sódio (79,0 mg, 1,46 mmol) e a reação submetida a refluxo durante 5 horas. Outros 287 mg (5,32 mmol) de metóxido de sódio foram adicionados e a suspensão de cor branca foi submetida a agitação sob temperatura de refluxo durante a noite. Depois de 23 horas deixou-se a suspensão esfriar para a temperatura ambiente e foi vazada em solução saturada 1M de HC1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para proporcionarem o composto desejado na forma de a sólido incolor (0,133 g; 90%). MS (ESI): m/z = 220,02 [M-H]’. Exemplo 207 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (3-metil-oxetan-3-ilmetil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida
Figure img0239
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [ 4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amina e de ácido 2,6-bis(trifluorometil) isonicotínico (Key Organics Ltd.) depois de um tempo de reação de 16 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) seguida por uma segunda cromatografia utilizando-se HPLC de preparação (Gemini NX column) e um gradiente de metanol:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20:80 to 98:2) na forma de eluente. Sólido incolor (12%). MS (ESI): m/z = 544,15 [M+H]+. Intermediários a) [4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin~3-il]-(3- metil-oxetan-3-ilmetil)-amina
Uma solução de terc-butil 4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil) piridin-3-il((3-metiloxetan-3-il)metil)carbamato (0,3 g, 745 μmol) em 2,2,2-trif luoretanol (3,0 ml) foi submetida a agitação em um forno de microondas sob 150°C durante 2 horas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para proporcionar o composto desejado na forma de um óleo de cor castanho claro (0,111 g; 49%). MS (ESI): m/z = 303,1 [M+H] + . b) terc-Butil 4-(4-fluoro-2-metóxifenil) piridin- 3-il((3-metiloxetan-3-il)metil) carbamato
A uma solução de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-carbâmico (0,878 g, 2,17 mmol) em DME (10 ml) sob argônio adicionaram-se ácido 4-fluoro-2-metóxifenil borônico (424 mg, 2,5 mmol, CAS RN 179899-07-1 ) e solução aquosa 2M de Na2CO3 (2,77 ml, 5,54 mmol). Depois de submetida a agitação durante 30 min. sob temperatura ambiente, adicionaram-se acetato de paládio (II) (24,4 mg, 0,109 mmol, CAS RN 3375- 31-3) e ligação de polímero de trifenilfosfina (73,0 mg, 0,217 mmol, CAS RN 39319-11-4) e a reação foi submetida a agitação sob refluxo (temperatura do banho do óleo 90°C) durante 22 horas. Outra porção de ácido 4-fluoro-2- metóxifenil borônico (111 mg, 0,652 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante outras 4 horas antes de ser adicionada outra porção de ácido 4- 5 fluoro-2-metóxifenil borônico (111 mg, 0,652 mmol). Depois de submetida a agitação sob temperatura de refluxo durante 18 horas a mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas 10 orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) para proporcionar o composto do títulos na forma de um óleo de cor castanho claro (0,784 g; 89%). MS (ESI): m/z = 403,20 [M+H] + .
Éster terc-butílico de ácido (4-Iodo-piridin-3- 20 il)-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-carbâmico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e 3-clorometil-3-metil-oxetano (CAS 25 RN8 22-48-0). Depois de agitação sob temperatura ambiente durante 18 horas adicionaram-se outra porção de NaH (75,0 mg, 1,72 mmol) e de 3-(clorometil)-3-metiloxetano (207 mg, 1,72 mmol) e continuou-se com a agitação sob 60°C durante 64 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa 30 saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para fornecer o composto desejado na forma de um sólido incolor (0,888 g; 70%). MS (ESI): m/z = 405,07 [M+H] + . Exemplo 208 N-Metil-3,5-bis-trifluorometil-N-[4-(1,3,5- trimetil-lH-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-benzamida CH3
Figure img0240
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de 1,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa- borolan-2-il)-IH-pirazol (CAS RN 844891-04-9) e utilizando- se DMF na forma de solvente de reação. Líquido pegajoso de cor amarelo claro (11%). MS (ESI): m/z = 457,6 [M+H]+. Exemplo 209 N-[4-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0241
Uma mistura de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (200 mg, 0,468 mmol, exemplo 25, intermediário a), 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (107,4 mg, 0,7 mmol, CAS RN 859833-13-9) e K2CO3 ( 193,75 mg, 1,4 mmol) em DMF (6 ml), recolhida em um tubo vedado, foi bem desgaseifiçada durante 30 min. com argônio. A esta mistura foi adicionado S-PHOS (50,1 mg, 0,25 mmol, CAS RN 657408- 07-6) e Pd(PPh3)4 (54 mg, 0,05 mmol), e desgaseif içada novamente durante 15 min. A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 30 min., irradiada com microondas. Depois de ser concluída a reação, ela foi refrigerada para a temperatura ambiente, filtrada através de um leito de celite e o resíduo lavado com EtOAc (50 ml). Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo resultante foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (2x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), submetidas a secagem sobre Na2SO4 anídrico, filtradas, e evaporadas. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (30-40% EtOAc em n-hexano) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor amarelo claro (15 mg, 7%). MS (ESI): m/z = 460,1 [M+H]+. Exemplo 210 N-[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0242
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 25, a partir de N-(4-bromo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (exemplo 25, intermediário a) e de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borônico (CAS RN 16114- 47-9) e utilizando-se DMF na forma de solvente de reaçao. Sólido de cor castanho claro (20%). MS (ESI): m/z = 444,0 [M+H] + . Exemplo 211 N-Metil-N-[4-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3- il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
Figure img0243
A uma solução de N-[4-(2-benziloximetil-4-metil- 2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis- trif luorometil-benzamida (70 mg, 128 μmol) em TEA (3 ml) foi adicionado CH2C12 ( 300 μl). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 80°C durante 2 horas e então concentrada no vácuo. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (20 mg, 37%). MS (ESI): m/z = 429,114 [M+H]+. Intermediários a) N-[4-(2-Benziloximetil-4-metil-2H-pirazol-3- il)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida
A uma solução de N-(4-iodo-piridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida (138 mg, 422 μmol, exemplo 98, intermediário a) em THF (4 ml) foi adicionado cloreto de isopropil magnésio (solução 2M em THF, 211 μl, 422 μmol) gota a gota sob-40°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob-40°C durante 20 minutos. ZnCl2 recém preparado (solução 1M em THF, 1,69 ml, 1,69 mmol) foi adicionado gota 5 a gota sob-40°C. 0 banho de refrigeração foi removido e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 90 minutos. Adicionou-se uma solução de 1- benziloximetil-5-iodo-4-metil-lH-pirazol (200 mg, 422 μmol) em THF (4 ml) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) 10 (24,4 mg, 21,1 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob refluxo durante 18 horas e então foi vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas 15 foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica, em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc 20 (100:0 a 50:50). Espuma de cor amarelo claro (79 mg, 34%). MS (ESI): m/z = 549,170 [M+H]+. Solução 1M de ZnCl2 em THF foi preparada por meio de fusão de ZnCl2 sólido sob alto vácuo por meio de aquecimento com uma pistola de ar quente. Deixou-se o 25 frasco esfriar para a temperatura ambiente e então se ventilou com argônio. O ZnCl2 seco foi então dissolvido sob argônio com a quantidade requerida de THF. b) l-Benziloximetil-5-iodo-4-metil-lH-pirazol
A uma solução de 5-iodo-4-metil-lH-pirazol (0,5 30 g, 2,4 mmol, CAS RN 24086-18-8) em CH2C12 (5 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (342 mg, 450 μl, 2,64 mmol) e cloro metil éter benzílico (460 mg, 407 μl, 2,64 mmol, CAS RN 3587-60-8) sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 minutos e então vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de CH2C12- As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de CH2C12. As camadas orgânicas foram lavadas com 3 0 ml de salmoura, submetidas a secagem com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 70:30). Óleo incolor (610 mg, 77%). MS (ESI): m/z = 329,014 [M+H]+. Exemplo 212 N-[2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0244
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [2-cloro-4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e de ácido 3-metanossulf onil-5-trif luorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 66 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50), seguida por a segunda cromatográfia utilizando-se HPLC de preparação (coluna Gemini NX) eluição com um gradiente de metanol: água (que continha 0,1% ácido fórmico) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (30%). MS (ESI): m/z = 517,06 [M+H]+. Intermediários a) [2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-amina O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de ácido (2-cloro-4-iodo-piridin-3- il)-metil-amina e 4-fluoro-2-metóxifenil borônico (CAS RN 179899-07-1). 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 60:40). Sólido de cor amarelo claro (78%). MS (ESI): m/z - 267,07 [M+H]+. b) (2-Cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina
A uma solução gelada de Éster terc-butílico de ácido (2-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-carbâmico (0,97 g, 2,63 mmol) em CH2CI2 (5 ml) foi adicionado TFA (6,00 g, 4,05 ml, 52,6 mmol) e a solução foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1,5 horas antes de ser adicionada outra TFA (6,00 g, 4,05 ml, 52,6 mmol). Depois de ser submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 horas a solução clara foi evaporadas. O resíduo foi recolhido em solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) e CH2CI2 (30 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2 (30 ml cada uma) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. Óleo incolor (0,61 g; 86%). MS (ESI): m/z - 268,93 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (2-Cloro-4-iodo- piridin-3-il)-metil-carbâmico d) composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (2-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (CAS RN 855784-39-3) e de iodeto de metila e utilizando-se um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50) para a purificação cromatográfica. Sólido incolor (88%). MS (ESI): m/z = 368,99 [M+H]+. Exemplo 213 Éster metílico de ácido [[4-(2-Fluoro-fenil)- 5 piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)- amino]-acético
Figure img0245
A uma solução de metil 2-(4-(2-fluorofenil) piridin-3-ilamino)acetato (272 mg, 1,05 mmol; exemplo 196, intermediário) em CH2CI2 (3 ml) foi adicionado ácido 3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometilJbenzóico (280 mg, 1,05 mmol, exemplo 114, intermediário a) e tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridínio (343 mg, 1,25 mmol) e N,N- diisopropil etilamina (270 mg, 365 μl, 2,09 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 22 horas e então concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 30 ml de HC1 aquoso 1M e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml HC1 aquoso 1M e 30 ml de NaHCO3 aquoso a 10% e 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSÜ4, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor castanho claro (323 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 511,094 [M+H]+. Exemplo 214 N—[4-(2-Fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0246
A uma solução de 4-(2-fluorofenil)-N-(2,2,2- trifluoroetil)piridin-3-amina (79 mg, 292 μmol, exemplo 151, intermediário) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado ácido 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil}benzóico (78,4 mg, 292 μmol, exemplo 114, intermediário) e tetrafluoroborato de 2- bromo-1-etilpiridínio (96,1 mg, 351 μmol) e N,N- diisopropiletilamina (75,6 mg, 102 μl, 585 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 23 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 30 ml de HC1 aquoso IN e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml HC1 aquoso 1M e 30ml de NaHCOs aquoso a 10% e 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO«, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (37 mg, 24%). MS (ESI): m/z = 521,076 [M+H]+. Exemplo 215 (Erro! Nâo é uma Ligação válida) N-(2,2-Difluoro-etil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0247
A uma solução de N-(2,2-difluoroetil)-4-(2- fluorofenil)piridin-3-amina (112 mg, 444 μmol) em CH2C12 (3 ml) foi adicionado ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzóico (119 mg, 444 μmol, exemplo 114, intermediário) e tetrafluoroborato de 2-bromo-l- etilpiridínio (146 mg, 533 μmol) e N,N-diisopropil etilamina (115 mg, 155 μl, 888 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 24 horas e então concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 30 ml de HC1 aquoso 1M e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml HC1 aquoso 1M e 30 ml solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Óleo de cor amarelo (84 mg, 38%). MS (ESI): m/z = 503,085 [M+H]+. Exemplo 216 (Erro! Não é uma Ligação válida) N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-hidroxila-etilsulfanil)-N-metil-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0248
Uma solução de N-[ 4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-mereapto-5,N-dimetil-benzamida (0,15 g, 344 μmol) em acetonitrila (4 ml) foi tratado com 2-bromoetanol (51,5 mg, 29,2 μl, 412 μmol) e DIPEA (88,8 mg, 120 μl, 687 μmol) e a solução límpida foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (0,14 g; 84%). MS (ESI): m/z = 481,12 [M+H]+. Intermediários a) N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-mereapto-5,N-dimetil-benzamida
A uma solução de N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil) piridin-3-il)-N-metil-3-(trifluorometil)-5-(2-(trimetil- silil) etiltio)benzamida (0,711 g, 1,32 mmol) em THF (12,6 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutil amónio (solução 1M em THF, 6,96 ml, 6,96 mmol) e a solução de cor amarelo claro foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa de ácido cítrico 10% e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO^, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 90:10). Sólido incolor (0,41 g; 63%). MS (ESI): m/z = 437,09 [M+H]+. b) N-(4-(4-Fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il)-N- metil-3-(trifluorometil)-5-(2-(trimetilsilil)etiltio) benzamida
Uma solução de 3-bromo-N-(4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)piridin-3-il)-N-metil-5-(trifluorometil)benz-amida (0,135 g, 279 μmol) e de 2-(trimetilsilil)etanotiol (37,5 mg, 44,1 μl, 279 μmol) em dioxano (2 ml) foi submetida a agitação sob argônio durante 5 minutos em um tubo vedado. A solução de cor amarelo claro adicionaram-se tris (dibenzilideno acetona) dipaládio (0) (6,4 mg, 6,98 μmol, CAS RN 52409-22-0) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (8,08 mg, 14,0 μmol, CAS RN 161265-03-8) e DIPEA (72,2 mg, 97,6 μl, 559 μmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob 120°C. Depois de agitação durante 4 horas em um tubo vedado, sustou-se o aquecimento. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSCq, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (0,116 g; 77%). MS (ESI): m/z = 537,17 [M+H]+. c) 3-Bromo-N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin- 3-il)-N-metil-5-(trifluorometil)-benzamida d) composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N- metilpiridin-3-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 3-bromo-5-(trifluorometil) benzóico depois de um tempo de reação de 22 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluiçao de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido incolor (68%). MS (ESI): m/z = 483,03 [M+H]+. Exemplo 217 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metóxi-etanosulfonil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida F
Figure img0249
A uma solução gelada de N-(4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)piridin-3-il)-3-(2-metóxietiltio)-N-metil-5-(triflu-orometil) benzamida (0,032 g, 64,7 μmol) em MeOH (4 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado oxone® (99,5 mg, 162 μmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4,5 horas. A suspensão de cor branca foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc. As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com solução de tiossulfato de sódio aquoso a 10% e uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 5 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (0,027 g; 79%). MS (ESI): m/z = 527,13 [M+H] + . Intermediário a) N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il)-3- (2-metóxi-etiltio)-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida Uma solução de N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil) piridin-3-il)-3-mercapto-N-metil-5-{trifluorometil) benzamida (0,065 g, 149 μmol, exemplo 216, intermediário a) 5 em acetonitrila (2 ml) foi tratada com l-bromo-2- metóxietano (24,8 mg, 16,8 μl, 179 μmol) e DIPEA (38,5 mg, 52,0 μl, 298 μmol) e submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (0,04 g; 54%). MS (ESI): m/z = 495,14 [M+H]+. Exemplo 218 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-hidro-xila-etanosulfonil)-N-metil-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0250
A uma solução gelada de N-[4-{4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-3-(2-hidroxila-etilsulfanil)-N-metil- 5-trifluorometil-benzamida (0,1 g, 208 μmol, exemplo 216) em MeOH (4 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado oxone® (320 mg, 520 μmol) e a suspensão de cor branca foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3,25 horas. A suspensão de cor branca foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10% e uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSÜ4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 5 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (0,069 g; 64%). MS (ESI): m/z = 513,11 [M+H]+. Exemplo 219 N-Carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0251
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido 2-(N-(4-(2- fluorofenil)piridin-3-il)-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil )benz amido) acético depois de um tempo de reação de 4 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc:MeOH (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50). Purificação adicional por meio de HPLC de preparação (Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2) forneceu o composto desejado na forma de um sólido incolor (67,5%). MS (ESI): m/z = 496,095 [M+H]+. Intermediários a) Ácido 2-(N-(4-(2-fluorofenil)piridin-3-il)-3- (meti1sul-fonil)-5-(trifluorometil)benzamido)-acético
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84 a partir de éster metílico de ácido [[4—(2— fluoro-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzoil)-amino]-acético. Espuma de cor Amarelo (103%) - MS (ESI): m/z = 497,079 [M+H] + . b) Éster metílico de ácido [[4-(2-Fluoro-fenil)- piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)- amino]-acético
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metílico de ácido [4 —(2 — 15 fluoro-fenil)-piridin-3-ilamino]-acético (exemplo 196, intermediário) e de ácido 3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzóico (280 mg, 1,05 mmol, exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 22 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel 20 de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor castanho claro (323 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 511,094 [M+H]+. Exemplo 220 N-(6-Etil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluo-rometil-benzamida
Figure img0252
A uma solução de N-(6-cloro-4-o-tolilpiridin-3- il)-N-metil-3,5-bis(trifluorometil)-benzamida (0,1 g, 212 μmol, exemplo 12) em THF (1 ml) adicionaram-se tetraquis(trifenil-fosfina) paládio (0) (12,2 mg, 10,6 μmol) e dietilzinc (solução IM em n-hexano, 137 μl, 137 μmol) e a solução de cor castanho foi submetida a agitação sob refluxo durante 16 horas. O solvente foi evaporado e a goma de cor castanho foi diluída com HC1 aquoso 1M e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOo filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70). Sólido de cor amarelo claro (0,051 g; 51%). MS (ESI): m/z = 467,16 [M+H]+. Exemplo 221 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2- metanossul-fonil-N-met-il-6-trif luoro-metil-isonicotinamida
Figure img0253
Uma suspensão de L-prolina (15,7 mg, 136 μmol) em DMSO (2 ml) foi tratada com hidreto de sódio (5,46 mg, 136 μmol, dispersão a 60% em óleo mineral) e submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 minutos. A suspensão foi adicionada a um frasco que continha 2-cloro- N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il)-N-metil-6- (trifluoro-metil) isonicotinamida (0,075 g, 171 μmol, exemplo 169). Então, adicionaram-se metanossulfinato de sódio (139 mg, 1,36 mmol) e iodeto de cobre (I) (26,0 mg, 136 μmol) e a mistura foi aquecida para 120°C. Depois de 1,5 horas a solução de cor azul claro e turva foi 5 refrigerada para a temperatura ambiente e vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, 10 tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 25:75). Sólido incolor (0,045 g; 54%). MS (ESI): m/z = 484,09 15 [M+H] + . Exemplo 222 N-[4-(2-Amino-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-triflu-orometil-benzamida
Figure img0254
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de N-(4-iodopiridin-3-il)-N-metil- 3,5-bis{trifluorometil)benzamida (exemplo 98, intermediário a) e de ácido 2-amino-fenil borônico depois de um tempo de reação de 4 horas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Purificação adicional por meio de HPLC de preparaçao (Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2). Sólido incolor (19%). MS (ESI): m/z = 440,119 [M+H]+. Exemplo 223 N-[4-(2-Fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossul-fonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0255
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de [4-(2-fluoro-6- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-{2,2,2-trifluoro-etil)-amina e de cloreto de 3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoíla depois de um tempo de reação de 12 horas. O composto foi purificado por meio de HPLC de preparação (acetato de amonio /acetonitrila). Sólido incolor (27%). MS (ESI): m/z = 551,1 [M+H] + . Intermediários a)[ 4-(2-Fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- (2,2,2-trifluoro-etil)-amina O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de {4-iodo-piridin-3-il)-(2,2,2- trifluoro-etil)-amina e de ácido 2-fluoro-6-metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 18 horas. O composto foi purificado por meio de eluição de cromatografia de coluna de gel de sílica com um gradiente de n-hexano:EtOAc (20:80 a 0:100). Líquido de cor amarelo (62%). LC-MS (ESI): m/z = 301,6 [M+H]+. b) (4-Iodo-piridin-3-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)- amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido 4-iodo-piridin-3-il)-(2,2,2-trifluoro- etil)-carbâmico. Óleo de cor amarelo (95%). LC-MS (ESI): m/z = 303,0 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (4-iodo-piridin- 3-il)-(2,2,2-trifluoro-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato depois de um tempo de reação de 24 horas. O composto foi purificado por meio de eluição de cromatografia de coluna de gel de sílica com um gradiente de n-hexano:EtOAc (70:30 a 60:40). Óleo de cor amarelo claro (67%). LC-MS (ESI): m/z = 403,0 [M+H]+. d) Cloreto de 3-metanossulfonil-5-trifluorometil- benzoíla
A uma solução de ácido 3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzóico (70 mg, 0,26 mmol) em tolueno (5 ml) adicionaram-se quantidades catalíticas de DMF e SOC12 (0,2 ml, 2,61 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 6 horas. 0 solvente foi evaporado e o cloreto de 3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoíla resultante (70 mg, bruto) foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Exemplo 224 Éster metílico de ácido 3-(3-{[4-(4-Fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-benzenos-sulfonil)-propiônico
Figure img0256
A uma suspensão de metil 3-(3-((4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)(metil)-carbamoil)-5-(trifluorometil ) feniltio ) propanoato (0,2 g, 383 μmol, Exemplo 225) em MeOH (6 ml) e água (0,5 ml) sob 0°C foi adicionado oxone® (588 mg, 957 μmol) e a mistura incolor foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1,75 horas. A suspensão de cor branca foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc. As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio e uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano-.EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (0,165 g; 77%). MS (ESI): m/z =555,12 [M+H]+. Exemplo 225 Éster metílico de ácido 3-(3-{[4-(4-Fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenilsul-fanil)-propiônico
Figure img0257
A uma suspensão de N-(4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-3-mercapto-N-metil-5-(trifluoro- metil ) benzamida (0,2 g, 458 μmol, exemplo 216, intermediário a) em acetonitrila (4 ml) adicionaram-se DIPEA (118 mg, 160 μl, 917 μmol) e 3-bromopropanoato de metila (91,8 mg, 60,0 μl, 550 μmol) e a solução incolor e límpida foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2,25 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (0,178 g; 74%). MS (ESI): m/z = 523,13 [M+H]+. Exemplo 226 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- hidroxila-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0258
A uma solução de 3-bromo-N-(4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0,1 g, 207 μmol, exemplo 216, intermediário c) em THF (1 ml) foi adicionado borato de triisopropila (75,1 mg, 92,7 μl, 399 μmol) e instalou-se um banho de refrigeração. Sob-75°C n-butil lítio (solução 1,6 M em n- hexano, 136 μl, 217 μmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de cor castanho foi submetida a agitação sob-75°C durante 2 horas. A esta mistura sob 0°C adicionou-se uma solução de ácido acético (52,7 mg, 50,2 μl, 877 μmol) em água (0,05 ml), seguida por adição de peróxido de hidrogênio (35% solução em água, 30,2 mg, 27,2 μl, 310 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0°C durante 1,25 horas, então vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOj, filtradas e evaporadas. O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,020 g; 23%). MS (ESI): m/z = 421,12 [M+H]+. Exemplo 227 3-Cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-5-trifluorometóxi-benzamida
Figure img0259
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N- metilpiridin-3-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 3-cloro-5-(trifluorometóxi)benzóico (228 mg, 947 μmol, CAS RN 433926-46-6) depois de um tempo de reação de 19,5 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (47%). MS (ESI): m/z = 455,08 [M+H]+. Exemplo 228 N-Cianometil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0260
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 2-(4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-ilamino)acetonitrila e de ácido 3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor castanho claro (51%). MS (ESI): m/z = 508,096 [M+H]+. Intermediário a)2- ( 4- ( 4-Fluoro-2-metóxifenil )piridin-3- ilamino)acetoni-trila
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil cianometil(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il)carbamato (exemplo 161, intermediário c) depois de um tempo de reação de 4 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (37%). MS (ESI): m/z = 258,105 [M+H]+. Exemplo 229 N-[4~(2-Fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossul-fonil-N-(2-metóxi-etil)-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0261
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 223, a partir de [4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-{2-metóxi-etil)-amina e de cloreto de 3- metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoíla (exemplo 223, intermediário d) e utilizando-se HPLC de preparação (acetato de amónio /acetonitrila) para purificação. Óleo de cor amarelo (17%). MS (ESI): m/z = 527,2 [M+H]+. Intermediários a) [4-(2-Fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(2- metóxi-etil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-(2-metóxi-etil)-carbâmico depois de um tempo de reação de 2 horas. Líquido pegajoso incolor (82%). MS (ESI): m/z = 277,0 [M+H]+. b) Éster terc-butílico de ácido [4-(2-Fluoro-6- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(2-metóxi-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-(2-metóxi-etil)-carbâmico e de ácido 2- fluoro-6-metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 18 horas sob 100°C. 0 composto foi purificado por meio de eluição de cromatográfia de coluna com um gradiente de n-hexano:EtOAc (50:50 a 0:100). Sólido de cor amarelo (52%). MS (ESI): m/z = 377,0 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (4-Iodo-piridin- 3-il)-(2-metóxi-etil)-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário d) a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e l-bromo-2-metóxietano e utilizando- se um gradiente de n-hexano:EtOAc (70:30 a 60:40) para a purificação cromatográfica. Óleo de cor amarelo claro (63%). MS (ESI): m/z = 379,2 [M+H]+. Exemplo 230 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-2-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0262
A uma solução de N-{2-cloro-4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-N-metil-3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzamida (0,1 g, 193 μmol, Exemplo 212) em THF (3 ml) adicionaram-se cloreto de metil zinco (II) (193 μl, 387 μmol), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) (0,6 ml) e PEPPSI-IPr (CAS 905459-27-0) (2,7 mg, 3,87 μmol) e a mistura de reação foi aquecida para 50°C durante 3 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa de ácido cítrico a 10% e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOá, filtradas e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). 0 produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha 0,05% trietilamina) (20: 80 a 60:40). Sólido incolor (0,035 g; 36%). MS (ESI): m/z = 497,12 [M+H]+, Exemplo 231 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-feni1)-piridin-3-il]-3- metanos-sulfonil-N-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0263
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amina e de ácido 382/496 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor castanho claro (53%). MS (ESI): m/z = 564,121 [M+H]+. Intermediários a) [4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(5- metil-isoxazol-3-ilmetil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil 4—(4— fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il((5-metilisoxazol-3- il)metil) carbamato depois de um tempo de reação de 2 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (82%). MS (ESI): m/z = 314,130 [M+H]*. b) terc-Butil 4-(4-fluoro-2~metóxifenil)piridin- 3-il((5-metilisoxazol-3-il)metil)-carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de terc-butil 4-iodopiridin-3-il((5- metilisoxazol-3-il)metil)carbamato e de ácido 4-fluoro-2- metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 18 horas sob 90°C. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (88%). MS (ESI): m/z = 414,182 [M+H]+. c )terc-Butil 4-iodopiridin-3-il ( (5- metilisoxazol-3-il) metil)carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de terc-butil 4- iodopiridin-3-ilcarbamato (exemplo 85, intermediário d) e 3-(bromometil)-5-metilisoxazol (CAS RN 130628-75-0) depois 5 de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente.
O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido de cor 10 amarelo claro (66%). MS (EI): m/z = 415 [M]+. Exemplo 232 e Exemplo 233 (+)-N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-[1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida 15 e (-)—N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-[1-(tetrahidro-furan-2-il)metil] -5- trifluorometil-benzamida
Figure img0264
Os compostos dos títulos foram preparados em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-[1-(tetrahidro-furan-2- il)metil]-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. A mistura enantiomérica foi purificada por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Cromatografia quiral em uma coluna Chiralpak AD com um gradiente de 2-propanol:n-heptano (30:70) forbeceu os dois enantiômeros com o (+)-enantiômero eluindo primeiro. (+)-N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-[1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida: Óleo de cor amarelo claro (28 mg, 43%). MS (ESI): m/z = 553,142 [M+H]+e (-)-N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida: Óleo de cor amarelo claro (49%). MS (ESI): m/z = 553,142 [M+H]+. Intermediários a) [4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-[1- (tetrahidro-furan-2-il)metil]-amina 0 composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a), a partir de terc-butil 4- (4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il((tetrahidro furan-2- il)metil)carbamato depois de um tempo de reação de 2 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Óleo incolor (208 mg, 84,2%). MS (ESI): m/z = 303,150 [M+H]+. b) terc-Butil 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin- 3-il ((tetrahidro furan-2-il)metil)carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de terc-butil 4—(4— fluoro-2-metóxifenil) piridin-3-ilcarbamato e de cloreto de tetrahidro furfurila depois de um tempo de reação de 72 horas sob 70°C. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (38%). MS (ESI): m/z = 403,205 [M+H]+. c) terc-Butil 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin- 3-ilcarbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de terc-butil 4-iodopiridin-3- ilcarbamato (exemplo 85, intermediário d) e de ácido 4- fluoro-2-metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 18 horas sob 90°C. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 12 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion XL, Isco Inc.) com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Sólido incolor (67%). MS (ESI): m/z = 319,146 [M+H]+. Exemplo 234 Éster terc-butílico de ácido [2-(3-{[4-(4-Fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenilsulfanil)-etil]-carbâmico
Figure img0265
A uma suspensão de N-(4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-3-mercapto-N-metil-5- (trifluorometil)benzamida (0,1 g, 229 μmol, exemplo 216, intermediário a) em acetonitrila (2 ml) adicionaram-se terc-butil 2-bromoetilcarbamato (56,5 mg, 252 μmol) e DIPEA (59,2 mg, 80,0 μl, 458 μmol). Depois da adiçao de DIPEA a suspensão de cor branca virou para uma solução de cor amarelo, que foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSOj, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor {0,111 g; 83%). MS (ESI): m/z = 580,19 [M+H]+. Exemplo 235 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- meti1-3-oxetan-3-il-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0266
A uma suspensão de ácido 3-((4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)(metil)carbamoil) - 5- (trifluorometil)fenil borônico (0,1 g, 223 μmol) em 2- propanol (1 ml) adicionaram-se 3-iodooxetano (41,0 mg, 223 μmol), cloridrato de (1R,2R)-2-aminocicloexanol (2,03 mg, 13,4 μmol), iodeto de níquel (II) (4,18 mg, 13,4 μmol) e hexametildisilazano de sódio (40,9 mg, 223 μmol) e a suspensão foi aquecida em um forno de microondas sob 80°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). A mistura foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,004 g; 3%). MS (ESI): m/z = 461,15 [M+H]+. Intermediários a) Ácido 3-((4-(4-Fluoro-2-metóxifenil)piridin-3- il)(metil)carbamoil)-5-(trifluorometil)-fenilborônico
A uma solução de 3-bromo-N-(4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-N-metil-5- (trifluorometil)benzamida (1 g, 2,07 mmol, exemplo 216, intermediário c) em THF (10,0 ml) foi adicionado borato de triisopropila (751 mg, 927 μl, 3,99 mmol) e instalou-se um banho de refrigeração. Sob-75°C adicionou-se gota a gota n- butil lítio (solução 1,6 M em hexano, 1,36 ml, 2,17 mmol) e a mistura de cor castanho foi submetida a agitação sob-75°C durante 2 horas. A esta mistura sob 0°C adicionou-se uma solução de ácido acético (527 mg, 502 μl, 8,77 mmol) em água (0,50 ml), seguida por adição de peróxido de hidrogênio (35% em água, 302 mg, 272 μl, 3,1 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0°C durante 2,25 horas, então vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio e uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O produto foi purificado por meio de SFC de preparação (coluna Waters Viridis SFC 2-Etilpiridina) utilizando-se uma mistura isocrática de MeOH:dióxido de carbono (40:60). Sólido de cor castanho claro (0,363 g; 31%). MS (ESI): m/z = 493,12 [MtHCOO] Exemplo 236 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metóxi-etóxi)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0267
A uma suspensão de N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-3-hidroxila-N-meti1-5-trifluorometil- benzamida (0,06 g, 143 μmol) em acetonitrila (1 ml) adicionaram-se l-bromo-2-metóxietano (19,8 mg, 143 μmol) e DIPEA (22,1 mg, 29,9 μl, 171 μmol) e a suspensão de cor amarelo claro foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 45 minutos. À mistura de reação foi adicionado carbonato de potássio (23,7 mg, 171 μmol) e continuou-se com a agitação durante 2,75 horas sob temperatura ambiente. Então a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura de refluxo durante 16 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSÜ4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido de cor castanho claro (0,048 g; 70%). MS (ESI): m/z = 479,16 [M+H] + . Intermediários a) N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-hidroxila-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida
A uma solução de 3-bromo-N-(4-(4~fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (1 g, 2,07 mmol, exemplo 216, intermediário c) em THF (10,0 ml) foi adicionado borato de triisopropila (751 mg, 927 μl, 3,99 mmol) e um banho de refrigeração foi então instalado. Sob-75°C n-butil lítio (solução 1,6 M em hexano, 1,36 ml, 2,17 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de cor castanho foi submetida a agitação sob-75°C durante 2 horas. A esta mistura, sob 0°C, foi adicionada uma solução de ácido acético (527 mg, 502 μl, 8,77 mmol) em água (0,50 ml), seguida por adição de peróxido de hidrogênio (35% em água, 302 mg, 272 μl, 3,1 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0°C durante 2,25 horas, então vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio e uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O produto foi purificado por meio de SFC de preparação (coluna Waters Viridis SFC Etilpiridina) utilizando-se uma mistura isocrática de MeOH:dióxido de carbono (40:60). Sólido de cor castanho claro (0,195 g; 22%). MS (ESI): m/z = 421,12 [M+H]+. Exemplo 237 3-(2-Amino-etilsulfanil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0268
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a), a partir de terc-butil 2- (3-((4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il)(metil)carba- moil)-5-(trifluorometil)-feniltio)etilcarbamato depois de 5 um tempo de reação de 2 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de CHjCl∑iMeOHe (100:0 a 70: 30 ). Espuma incolor (85%). MS (ESI): m/z = 480,14 [M+H]+. Intermediários a)terc-Butil 2 - ( 3 - ( ( 4 -( 4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)(metil)carbamoil)-5- (trifluorometil) feniltio)etilcar-bamato
A uma suspensão de N-(4-(4-fluoro-2- 15 metóxifenil)piridin-3-il)-3-mercapto-N-metil-5-(trifluoro metil )benzamida (0,1 g, 229 μmol, exemplo 216, intermediário a) em acetonitrila (2 ml) adicionaram-se terc-butil 2-bromoetilcarbamato (56,5 mg, 252 μmol) e DIPEA (59,2 mg, 80,0 μl, 458 μmol). Depois da adição de DIPEA a 20 suspensão de cor branca virou para uma solução de cor amarelo, que foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 25 EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com urn gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (0,111 g; 83%). MS (ESI): m/z = 580,19 [M+H]+. Exemplo 238 3-Cloro-5-ciclopropila-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-benzamida
Figure img0269
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de ácido 3-cloro-5-ciclopropil benzóico e de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N-metilpiridin-3- amina (0,18 g, 775 μmol, exemplo 129, intermediário) depois de um tempo de reação de 41 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,012 g; 3%). MS (ESI): m/z = 411,13 [M+H]+. Intermediários a) Ácido 3-Cloro-5-ciclopropilbenzóico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de benzoato de metil 3-cloro-5- ciclopropila. Cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) deu o composto desejado na forma de uma mistura 2:1 com ácido 3,5- diciclopropil-benzóico. Sólido incolor (76%). b) Benzoato de metil 3-cloro-5-ciclopropila
A uma solução de metil 3-cloro-5-iodobenzoato (0,5 g, 1,69 mmol) em THF (5 ml) adicionaram-se brometo de ciclopropila zinco (II) (3,71 ml, 1,86 mmol), PEPPSI-IPr (22,9 mg, 33,7 μmol, CAS RN 905459-27-0) e 1,3-dimetÍl-2- imidazolidinona (DMI) (1 ml) e a solução turva de cor castanho claro foi submetida a agitação sob 50°C durante 2,25 horas. A mistura de reação foi vazada em 10% solução aquosa de ácido cítrico e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se uma eluição de sistema de MPLC (Flasmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 70:30). A fração assim obtida (óleo de cor amarelo claro, 315 mg) foi dissolvida em THF (5 ml), à solução clara adicionaram-se brometo de ciclopropila zinco (II) (3,71 ml, 1,86 mmol), PEPPSI-IPr (22,9 mg, 33,7 μmol, CAS RN 905459-27-0) e 1,3- dimetil-2-imidazolidinona (DMI) (1 ml) e a mistura de reação foi aquecida para 50°C durante 2,25 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de ácido cítrico e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 40:60) para proporcionar o composto do título na forma de um óleo de cor castanho claro (0,225 g; 63%) que 5 continha éster metílico de ácido 3,5-diciclopropila- benzóico. Exemplo 239 Ácido 4-(3-{[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)- 10 butírico
Figure img0270
A uma suspensão de N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil) piridin-3-il)-3-mercapto-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0,05 g, 115 μmol, Exemplo 216, intermediário a) em acetonitrila (1 ml) adicionaram-se ácido 4-bromo 15 butanóico (36,4 mg, 218 μmol) e DIPEA (29,6 mg, 40,0 μl, 229 μmol). Depois da adição de DIPEA a suspensão de cor branca virou para uma solução de cor amarelo claro, que foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 24 horas antes de ser adicionada outra carga de DIPEA (29,6 20 mg, 40,0 μl, 229 μmol) (suspensão de cor branca virou solução de cor amarelo claro). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente for outras 20 horas e então vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi 25 extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,01 g; 16%). MS (ESI): m/z = 523,13 [M+H]+. Exemplo 240 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-hidroxila-etóxi)-N-metil-5-tri fluorornetil-ben z amida
Figure img0271
A uma suspensão de N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil) piridin-3-il)-3-hidroxila-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0,06 g, 143 μmol, Exemplo 236, intermediário) em acetonitrila (2 ml) adicionaram-se 2-bromoetanol (21,4 mg, 12,1 μl, 171 μmol) e carbonato de potássio (23,7 mg, 171 μmol) e a suspensão de cor castanho claro foi aquecida para refluxo durante 24 horas antes de ser adicionada outra carga de 2-bromoetanol (21,4 mg, 12,1 μl, 171 μmol) e carbonato de potássio (29,6 mg, 214 μmol). Depois de aquecimento sob refluxo durante outras 20 horas a mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. 0 produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Espuma incolor (0,021 g; 31%). MS (ESI): m/z = 465,14 [M+H]+. Exemplo 241 3-(2-Amino-etanossulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0272
A uma solução gelada de 3-(2-aminoetiltio)-N-(4- (4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il)-N-metil-5-(trifluorometil ) benzamida (0,064 g, 133 μmol, exemplo 237) em MeOH (2 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado oxono (205 mg, 334 μmol) e a suspensão de cor branca foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flasmaster) com um gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 85:15). Sólido incolor (0,016 g; 23%). MS (ESI): m/z = 512,13 [M+H]+. Exemplo 242 N-[4-(2-Cyclopropóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfo-nil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0273
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(2-ciclopropóxi-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor amarelo claro (65%). MS (ESI): m/z = 491,125 [M+H]+. Intermediário [4-(2-Ciclopropóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil- amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 36, intermediário b) e de ácido 2- ciclopropóxifenil borônico depois de submetido a agitação sob 90°C durante 18 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Óleo de cor amarelo claro (94%). MS (ESI): m/z = 241,134 [M+H]+. Exemplo 243 Ácido 5—(3 — {[4 — (4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)- pentanóico
Figure img0274
A uma suspensão de N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil) piridin-3-il)-3-mercapto-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0,115 g, 264 μmol, Exemplo 216, intermediário a) em acetonitrila (2 ml) adicionaram-se ácido 5- bromopentanóico (59,6 mg, 329 μmol) e DIPEA (85,1 mg, 115 μl, 659 μmol). Depois da adição de DIPEA a suspensão de cor branca tornou-se uma solução de cor amarelo claro, que foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 0:0). O produto foi ainda purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,10 g; 70%). MS (ESI): m/z - 537,15 [M+H]+. Exemplo 244 N—[4-(2-Fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- hidroxila-etil)-3-metanossulfonil-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0275
A uma solução de éster metílico de ácido [[4—(2— fluoro-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil ) -amino] -acético (80 mg, 157 μmol, exemplo 186) em MeOH (2 ml) foi adicionado NaBH4 (11,9 mg, 313 μmol) sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi vazada em 30 ml solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (9 mg, 12%). MS (ESI): m/z = 483,100 [M+H]+. Exemplo 245 Éster terc-butílico de ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenil)-azetidina-l-carboxílico
Figure img0276
A uma suspensão de ácido 3-((4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)(metil)carbamoil)-5-(trifluoro- metil)fenil borônico (0,1 g, 223 μmol, exemplo 235, intermediário) em 2-propanol (1,0 ml) adicionaram-se terc- butil 3-iodo azetidina-l-carboxilato (63,2 mg, 223 μmol), cloridrato de (1R,2R)-2-aminocicloexanol (2,03 mg, 13,4 μmol, CAS RN 13374-31-7), iodeto de níquel (II) (4,18 mg, 13,4 μmol) e hexametil disilazan de sódio (40,9 mg, 223 μmol) e a suspensão foi aquecida em um forno de microondas sob 80°C durante 50 minutos. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSÜ4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). O produto (sólido de cor castanho claro, 0,048 g) foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,008 g; 6%). MS (ESI): m/z = 560,22 [M+H]+. Exemplo 246 3-Bromo-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-5-trifluorometóxi-benzamida
Figure img0277
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N- metilpiridin-3-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 3-bromo-5-(trifluorometóxi)benzóico (CAS RN 453565- 90-7) depois de um tempo de reação de 16 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (60%). MS (ESI): m/z = 501,03 [M+H] + . Exemplo 247 Ácido 4-(3-{[4-(4-fluorO-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-benzenossulfonil)- butírico
Figure img0278
A uma suspensão gelada de ácido 4—(3—((4—(4— fluoro-2-metóxifenil) piridin-3-il)(metil)carbamoil)-5- (trifluorometil)feniltio) butanóico (0,027 g, 51,7 μmol, exemplo 239) em MeOH (2 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado oxone® (79,4 mg, 129 μmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente for, 4,5 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOa, filtradas, e evaporadas. 0 produto bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Espuma incolor (0,012 g; 41%). MS (ESI): m/z = 555,12 [M+H]+. Exemplo 248 Ácido 5-(3-{[4-(4-fluorO-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-benzenossulfonil)- pentanóico
Figure img0279
A uma suspensão gelada de ácido 5—(3—((4—(4— fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il)(metil)-carbamoil)-5- (trifluorometil)feniltio)pentanóico (0,086 g, 160 μmol, exemplo 243) em MeOH (4 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado oxone® (246 mg, 401 μmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e evaporadas. O produto bruto (0,11 g) foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Espuma incolor (0,05 g; 54%). MS (ESI): m/z = 569,13 [M+H] + . Exemplo 249 3-(Azetidina-1-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3~il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0280
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N- metilpiridin-3-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 3-(azetidina-1-sulfonil)-5-trifluorometil-benzóico depois de um tempo de reação de 16,5 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com EtOAc (isocrático). Espuma incolor (43%). MS (ESI): m/z = 524,13 [M+H]+. Intermediários a)Ácido 3- ( azetidina-1-sulfonil ) -5- trifluorometil-benzóico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de metil 3-(azetidin-1-ilsulfonil)- 5-(trifluorometil)benzoato depois de um tempo de reação de 2,25 horas. A solução límpida de cor amarelo claro foi evaporada até o dioxano ser removido. 0 resíduo foi ajustado para pH 1 utilizando-se HC1 aquoso 1M. A suspensão resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com água. Sólido incolor (76%). MS (ESI): m/z = 308,02 [M-H]-. b)Metil 3- ( azetidin-1-ilsulfonil)-5- (trifluorometil) benzoato
A uma solução de metil 3-(clorosulfonil)-5- (trifluorometil) benzoato (0,3 g, 991 μmol; Buttpark Ltd.) em CH2CI2 (1 ml) adicionaram-se DIPEA (192 mg, 260 μl, 1,49 mmol) e azetidina (62,3 mg, 73,5 μl, 1,09 mmol). A solução límpida, de' cor amarelo claro, foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4 horas e então vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas, e evaporadas. Sólido de cor castanho claro (0,316 g; 98%). MS (EI): m/z = 323 [M]. Exemplo 250 N—[4—(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossul-fonil-N-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -5- trifluorometil-benzamida
Figure img0281
O composto do título foi preparado em analogia ao 5 exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 80:15). Purificação adicional por meio de HPLC de preparação (Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 \ 98:2). Espuma de cor amarelo claro (54%). MS (ESI): m/z = 563,135 [M+H]+. Intermediário a) [4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- timet il- lH-imidazol-2-ilmetil )-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de 4-iodo-N-((l-metil-lH-imidazol-2- il)metil)piridin-3-amina e de ácido 4-fluoro-2-metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 18 horas sob 90°C. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de CH2C12:MeOH (100:0 a 85:15). Sólido de cor amarelo claro (95%). MS (ESI): m/z = 313,145 [M+H]+. b)4-Iodo-N-( (l-metil-lH-imidazol-2- il)metil)piridin-3-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a), a partir de terc-butil 4- iodopiridin-3-il((l-metil-lH-imidazol-2-il)metilJcarbamato depois de um tempo de reação de 2 horas sob temperatura ambiente. Sólido de cor amarelo claro (83%). MS (ESI): m/z = 315,010 [M+H]+. c) terc-Butil 4-iodopiridin-3-il((1-metil-lH- imidazol-2-il)metil) carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c), a partir de terc-butil 4- iodopiridin-3-ilcarbamato (exemplo 85, intermediário d) e cloridrato de 2-(clorometil)-1-metil-lH-imidazol depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc:MeOH (100:0:0 a 0:100:0 a 0:50:50). Sólido incolor (90%). MS (ESI): m/z = 437,046 [M+H] + . Exemplo 251 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(oxetan-3-ilsulfanil)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0282
A uma solução de N-(4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-3-mercapto-N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0,1 g, 229 μmol, exemplo 129, intermediário) em acetonitrila (2 ml) adicionaram-se 3-iodo oxetano (52,7 mg, 286 μmol, CAS RN 26272-85-5) e DIPEA (74,0 mg, 100 μl, 573 μmol) e a solução de cor amarelo foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1,5 horas. Então se instalou aquecimento e a solução de cor amarelo foi submetida a agitação sob refluxo durante 2,5 horas. A solução incolor foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor castanho claro (0,052 g; 46%). MS (ESI): m/z = 493,12 [M+H] + . Exemplo 252 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il] -3- metanossul-fonil-N-metil-5-trifluorometóxi-benzamida
Figure img0283
A uma solução de L-prolina (18,4 mg, 160 μmol) em DMSO (2 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (6,41 mg, 160 μmol) e a mistura turva foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mistura foi adicionada a 3-bromo-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometóxi-benzamida (0,1 g, 200 μmol) e a suspensão resultante foi tratada com iodeto de cobre (I) (30,5 mg, 160 μmol) e metano sulfinato de sódio (164 mg, 1,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 120°C durante 19 horas. Depois de refrigeração para a temperatura ambiente a mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (0,065 g; 65%). MS (ESI): m/z = 499,09 [M+H]+. Intermediário aj 3-Bromo-N-[ 4- ( 4-fluoro-2-metóxi-fenil) - piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometóxi-benzamida
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N- metilpiridin-3-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 3-bromo-5-(trifluorometóxi)benzóico (CAS RN 453565- 90-7) depois de um tempo de reação de 16 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (60%). MS (ESI): m/z = 501,03 [M+H] + . Exemplo 253 N—[6-Cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0284
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [6-cloro-4-(5-fluoro-2-metil- fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e de ácido 3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzóico ' (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 64 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). 0 produto foi ainda purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Espuma incolor (5%). MS (ESI): m/z = 501,07 [M+H]+. Intermediários a) [6-Cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3- il]-metil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de 6-cloro-4-iodo-N-metilpiridin-3- amina (preparado de acordo com W02006013050) e de ácido 5- fluoro-2-metilfenil borônico depois de aquecimento sob refluxo durante 21 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (85%). MS (ESI): m/z = 251,08 [M+H]+. Exemplo 254 3-(4-Carbamoil-butane-l-sulfonil)—W—[4—(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0285
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido 5-(3-((4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)(metilJcarbamoil)-5-(trifluorometil ) fenilsulf onil ) pentanóico (exemplo 243) depois de um tempo de reação de 68 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flasmaster) com um gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 40:60). Espuma incolor (84%). MS (ESI): m/z = 568,15 [M+H]+. Exemplo 255 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(oxetano-3-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0286
A uma solução gelada de N-(4-(4-fluoro-2-metóxi fenil)piridin-3-il)-N-metil-3-(oxetan-3-iltio)-5-(trifluorometil ) benzamida (0,042 g, 85,3 μmol, exemplo 251) em MeOH (2 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado oxone® (131 mg, 213 μmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2,75 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 5 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (0,021 g; 46%). MS (ESI): m/z = 525,11 [M+H]+. Exemplo 256 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(morfolina-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0287
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N- metilpiridin-3-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 3-(morfolina-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzóico depois de um tempo de reação de 64 horas. O composto foi 5 purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com EtOAc (isocrático). Sólido de cor amarelo claro (34%). MS (ESI): m/z = 554,14 [M+H]+. Intermediários a)Ácido 3- (morfolina-4-sulfonil ) - 5- trifluorometil-benzóico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de metil 3-(morfolinossulfonil)-5- (trifluorometil) benzoato depois de um tempo de reação de 15 2,5 horas. Dioxano foi evaporado e o resíduo foi diluído com água e o pH foi ajustado para 1 utilizando-se HC1 concentrado. A suspensão incolor resultante foi filtrada e lavada com água. Sólido incolor (75%). MS (ESI): m/z = 338,03 [M-H]“. 2 0 b]Metil 3- (morfolinossulfonil) - 5- (trifluorometil)benzoato
A uma solução de metil 3-(clorosulfonil)-5- (trifluorometil) benzoato (0,3 g, 991 μmol, Buttpark Ltd.) em CH2C12 (1,0 ml) adicionaram-se DIPEA (192 mg, 260 μl, 25 1,49 mmol) e morfolina (86,4 mg, 86,4 μl, 991 μmol). A solução límpida de cor amarelo claro foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1,3 horas e então vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e CH2C12. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas 30 vezes com CH2C12. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. Sólido de cor castanho claro (0,357 g; 91%). MS (EI): m/z = 353 [M]._ Exemplo 257 3-Cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida
Figure img0288
A uma solução de L-prolina (27,8 mg, 242 μmol) em DMSO (3 ml) foi adicionado hidreto de sódio (9,66 mg, 242 μmol, dispersão a 60% em óleo mineral). A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 minutos, então adicionaram-se iodeto de cobre (I) (46,0 mg, 242 μmol) e N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- iodo-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida (150 mg, 302 μmol) e metanossulfonato de sódio (247 mg, 2,42 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 4 horas sob 120°C. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa a 10% de NH4CI e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (121 mg, 89,3%). MS (ESI): m/z = 449,071 [M+H]+. Intermediários a) N- [4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-iodo-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina (exemplo 239, intermediário a) e de ácido 3-cloro-5-iodobenzóico depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 80:15). Sólido de cor amarelo claro (77%). MS (ESI): m/z = 496,991 [M+H] + . b) Ácido 3-Cloro-5-iodobenzóico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de metil 3-cloro-5-iodobenzoato depois de um tempo de reação de 3 horas. Sólido incolor (100%). MS (ESI): m/z = 280,888 [M-H]-. Exemplo 258 N-[4-(2-Benziloxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0289
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(2-(benziloxi)fenil)-N- metilpiridin-3-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor amarelo claro (83%). MS (ESI): m/z - 541,140 [M+H] + . Intermediário 4-(2-(Benziloxi)fenil)-N-metilpiridin-3-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 36, intermediário b) e de ácido 2-(benziloxi)fenil borônico depois de um tempo de reação de 18 horas sob 90°C. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Óleo de cor amarelo claro (81%). MS (ESI): m/z = 291,149 [M+H]+. Exemplo 259 3-(2-Azetidin-l-il-etilsulfanil)-N-[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0290
A uma solução gelada de N-(4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)piridin-3-il)-3-(2-hidroxietiltio)-N-metil-5-(triflu-orometil ) benzamida (0,16 g, 333 μmol, exemplo 216) em CH2C12 (2 ml) adicionaram-se trietilamina (50,5 mg, 69,6 μl, 500 μmol) e cloreto de metanossulfonil (38,1 mg, 25,8 μl, 333 μmol) e a solução incolor límpida foi submetida a agitação sob 0°C durante 3,75 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NaHCO3 e CH2C12 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2C12. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e evaporadas. O mesilato intermediário foi dissolvido em acetato de isopropila (2,0 ml), tratado com azetidina (41,8 mg, 49,4 μl, 733 μmol) e aquecido para refluxo (banho de óleo a 95°C) durante 16 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. 0 produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,055 g; 31%). MS (ESI): m/z = 520,17 [M+H]+. Exemplo 260 3-Ciclopropila-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-5-metanossulfonil-N-meti1-benzamida
Figure img0291
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de ácido 3-ciclopropila-5- metanossulfonil-benzóico (119 mg, 495 μmol) e 4-(4-fluoro- 2-metóxifenil)-N-metilpiridin-3-amina (exemplo 129, 20 intermediário) depois de um tempo de reação de 19,5 horas.
O composto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,082 g; 36%). MS (ESI): m/z = 455,14 [M+H]+. Intermediários a )Ácido 3-Ciclopropila-5-metanossulfonil- benzóico
A uma solução de metil 3-cloro-5-(metilsulfonil) benzoato (1,32 g, 5,31 mmol) em THF (15 ml) adicionaram-se PEPPSI-IPr (72,1 mg, 106 μmol, CAS RN 905459-27-0), brometo de ciclopropila zinco (II) (solução a 0,5 M em THF, 25,5 ml, 12,7 mmol) e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (3 ml) e a mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 22 horas antes de outra carga de brometo de ciclopropila zinco (II) (solução a 0,5 M em THF, 12,7 ml, 6,37 mmol) ser adicionada. Continuou-se com agitação sob refluxo durante 22 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com solução aquosa saturada de NaHCO3. O pH da fase aquosa foi ajustado para 1, saturado com cloreto de sódio sólido e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSOa, filtradas e evaporadas. O produto foi purificado por meio de SFC de preparação (Waters Viridis SFC 2-Etilpiridina coluna) utilizando-se uma mistura isocrática de MeOH:dióxido de carbono (40:60). Sólido de cor castanho claro (0,119 g; 9%). MS (ESI): m/z = 239,0 [M+H] + . b) Metil 3-cloro-5-(metilsulfonil) benzoato
A uma solução de L-prolina (77,7 mg, 675 μmol) em DMSO (4 ml) foi adicionado hidreto de sódio (27,0 mg, 675 μmol, dispersão a 60% em óleo mineral) e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 minutos antes de serem adicionados iodeto de cobre (I) (128 mg, 675 μmol), 3-cloro-5-iodobenzoato de metila (0,25 g, 843 μmol) e metanossulfinato de sódio (689 mg, 6,75 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 12 0°C em um tubo vedado para proporcionar uma solução de cor azul turva. Depois de 2 horas deixou-se a mistura de reação esfriar e foi vazada em solução aquosa saturada de NaHCO3 e EtOAc e filtrada. As camadas de filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas e evaporadas. Sólido de cor castanho claro (0,135 g; 64%). MS (EI): m/z = 248 [M]. Exemplo 261 N-[4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il]-N- metil-3-{[2-(sulfamoilamino)etil]-sulfanil}-5- (trifluorometiljbenzamida
Figure img0292
A uma solução de 3-(2-aminoetiltio)-N-(4-(4- fluoro-2-metóxifenil) piridin-3-il)-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0,1 g, 209 μmol, exemplo 237) em acetato de isopropila (2 ml) foi adicionada sulfamida (80,2 mg, 834 μmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 23 horas enquanto o solvente era evaporado. O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Espuma incolor (0,067 g; 57%). MS (ESI): m/z = 559,11 [M+H]+. Exemplo 262 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metanos-sulfonilamino-etilsulfanil)-N-metil-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0293
A uma solução gelada de 3-(2-aminoetiltio)-N-(4- {4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il)-N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0,12 g, 250 μmol, exemplo 237) e DIPEA (64,7 mg, 87,4 μl, 501 μmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonil (35,8 mg, 24,4 μl, 313 μmol) e a solução límpida incolor foi submetida a agitação sob 0°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi vazada em uma solução aquosa saturada de NH4C1 e CH2C12 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 5 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (0,121 g; 86%). MS (ESI): m/z = 558,11 [M+H] + . Exemplo 263 3-Metanossulfonil-N-[4-(2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0294
A uma solução de N-[4-(2-hidroxila-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil- benzamida (40 mg, 88,8 μmol) em DMF (1 ml) foi adicionado K2CO3 (24,5 mg, 178 μmol) e iodeto de metila (13,9 mg, 6,09 μl, 97,7 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas. A 5 mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e 10 concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 5 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (28 mg, 68%). MS (ESI): m/z = 465,108 [M+H]+. Intermediário a)N-[4-(2-Hidroxila-fenil)-piridin-3-il] -3- metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida
A uma solução de N-[4-(2-benziloxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil- benzamida (200 mg, 370 μmol, exemplo 258) em MeOH (2 ml) e EtOAc (2,00 ml) foi adicionado 10% paládio em carvão vegetal (30 mg, 370 μmol) sob atmosfera de argônio. A reação foi evacuada e purgada com gás de hidrogênio. A reação foi submetida a agitação durante 5 horas sob 1,7 bar 25 sob atmosfera de H2. A mistura de reação foi filtrada sobre dicalite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc 30 (100:0 a 0:100). Espuma incolor (150 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 451,094 [M+H]+. Exemplo 264 N-[4-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0295
A uma solução de N-(6-cloro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)piridin-3-il)-N-metil-3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil) benzamida (0,055 g, 110 μmol, exemplo 253) em THF (1,5 ml) adicionaram-se cloreto de metil zinco (II) (82,4 μl, 165 μmol), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) (0,3 ml) e PEPPSI-IPr (1,49 mg, 2,2 μmol, CAS RN 905459-27- 0) e a solução límpida foi submetida a agitação sob 50°C durante 2 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa de ácido cítrico a 10% e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 5 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 100:100). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha 0,05% trietilamina) (20: 80 a 98:2). Espuma incolor (0,022 g; 41%). MS (ESI): m/z = 481,12 [M+H]+. Exemplo 265 3-(2-Azetidin-l-il-etanossulfonil)-N-[4-(4- fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0296
A uma solução gelada de 3-(2-(azetidin-l- il)etiltio)-N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-piridin-3-il)-N- metil-5-(trifluorometil) benzamida (0,05 g, 96,2 μmol, exemplo 259) em MeOH (2 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado oxone® (148 mg, 241 μmol) e a suspensão de cor branca foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO$, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha trietilamina 0,05%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,017 g; 32%). MS (ESI): m/z = 552,16 [M+H]+. Exemplo 266 Éster etílico de ácido 3-(3-{[4-(4-Fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenil)-propiônico
Figure img0297
A uma solução de 3-bromo-N-(4-(4-fluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0,1 g, 207 μmol, exemplo 216, intermediário c) em DMF (1 ml) adicionaram-se 3,3-dietóxiprop-1-eno (80,8 mg, 95,1 μL, 621 μmol), n-tributilamina (76,7 mg, 98,7 μl, 414 μmol), cloreto de tetrabutilamônio (57,5 mg, 207 μmol) e acetato de paládio (II) (1,39 mg, 6,21 μmol) e a solução de cor castanho claro foi submetida a agitação sob 90°C durante 25 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa IM de HC1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha trietilamina 0,05%) (20: 80 a 98:2). Goma incolor (0,015 g; 12%). MS (ESI): m/z = [M+H] + . Exemplo 267 N-[4-(2-Benziloxi-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanos-sulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0298
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(2-(benziloxi)-4-fluorofenil)- N-metilpiridin-3-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor castanho claro (637 mg, 69%). MS (ESI): m/z = 559,131 [M+H] + . Intermediário a)4 - (2 - (Benziloxi) - 4-f luorofenil) -N- metilpiridin-3-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 36, intermediário b) e de ácido 2-(benziloxi)-4- fluorofenilborônico depois de um tempo de reação de 72 horas sob 90°C. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (79%). MS (ESI): m/z = 309,140 [M+H]+. Exemplo 268 Éster terc-butílico de ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenilsulfanil)-azetidina-1-carboxílico
Figure img0299
A uma suspensão de N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil) piridin-3-il)-3-mercapto-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0,35 g, 802 μmol, exemplo 216, intermediário a) em acetonitrila (4 ml) foi adicionado DIPEA (259 mg, 350 μl, 2,00 mmol). A solução de cor amarelo formada instantaneamente foi tratada com terc-butil 3- iodoazetidina-l-carboxilato (284 mg, 1,0 mmol) e aquecida para refluxo durante 75 minutos. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (0,405 g; 85%). MS (ESI): m/z = 592,19 [M+H]+. Exemplo 269 N-[4-(4-fluor0-2-metóxifenil)piridin-3-il]-N- metil-3-{[2-(sulfamoilamino)etil]-sulfonil}-5- (trifluorometil)benzamida
Figure img0300
A uma solução gelada de N-(4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)piridin-3-il)-N-metil-3-(2-(sulfamoilamino)etiltio)- 5-(trifluorometil) benzamida (0,058 g, 104 μmol, exemplo 261) em MeOH (2 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado oxone® (160 mg, 260 μmol) e a suspensão de cor branca foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO^, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 produto bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,047 g; 76%). MS (ESI): m/z = 591,10 [M+H]+. Exemplo 270 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metanos-sulfonilamino-etanossulfonil)-N-metil-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0301
A uma solução gelada de N-(4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)piridin-3-il)-N-metil-3-(2-(metilsulfonamido) etiltio)-5-(trifluorometil) benzamida (0,105 g, 188 μmol, exemplo 262) em MeOH (3 ml) e água (0,6 ml) foi adicionado oxone® (289 mg, 471 μmol) e a suspensão de cor branca foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavada uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Espuma incolor (0,094 g; 84%). MS (ESI): m/z = 590,10 [M+H]+. Exemplo 271 3-(2-Hidroxila-etilamino)-N-metil-N-(4-o-tolil- piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0302
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de 3-amino-N-metil- N-{4-o-tolilpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)benzamida (exemplo 164) e de 2-bromoetanol depois de um tempo de reação de 48 horas sob 80°C. Óleo de cor amarelo claro (11%). MS (ESI): m/z = 430,175 [M+H]+. Exemplo 272 3-Metanossulfonil-N-metil-N-{4-[2-(oxetan-3- iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0303
A uma solução de N-(4-(2-hidroxifenil)piridin-3- il)-N-metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 222 μmol, exemplo 263, intermediário a) em DMF (2 ml) foi adicionado K2CO3 (61,4 mg, 444 μmol) e 3-iodo- oxetano (44,9 mg, 244 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 18 horas sob 80°C. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (52 mg, 46%). MS (ESI): m/z = 507,120 [M+H]+. Exemplo 273 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il] -3- metanos-sulfonil-N-(tetrahidro-furan-3-ilmetil) - 5- trifluorometil-benzamida
Figure img0304
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amina e de ácido 3-(metiisulfonil)-5-(trifluorometil) benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 7 2 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). O óleo de cor castanho resultante foi ainda submetido a purificação por meio de HPLC de preparação (Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,05%) (80:20 a 98:2). Espuma incolor (11%). MS (ESI): m/z = 553,141 [M+H] + . Intermediários a)[ 4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- (tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil 4—(4 — fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il((tetrahidro furan-3-il) metil) carbamato depois de um tempo de reação de 2 horas sob temperatura ambiente. Espuma de cor amarelo claro (99%). MS (ESI): m/z = 303,150 [M+H]+. b) terc-Butil 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin- 3-il((te-trahidro furan-3-il)metil)carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de terc-butil 4-iodopiridin-3- il((tetrahidro furan-3-il)metil)carbamato e de ácido 4- 5 fluoro-2-metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 18 horas sob 90°C. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc 10 (100:0 a 0:100). Óleo de cor amarelo claro (79%). MS (ESI): m/z = 403,203 [M+H]+. c )terc-Butil 4-iodopiridin-3-il((tetrahidro furan-3-il)metil)carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao 15 exemplo 85, intermediário c, a partir de terc-butil 4- iodopiridin-3-ilcarbamato (exemplo 85, intermediário d) e de 3-(bromometil) tetrahidro furano (567 mg, 3,44 mmol) depois de um tempo de reação de 18 horas sob 6 0 °C. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de 20 sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (883 mg, 69,9%). MS (ESI): m/z - 405,064 [M+H]+. Exemplo 274 25 3-Metanossulfonil-N-metil-N-[4-(2- trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0305
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de metí1-[4-(2-trifluorometóxi- fenil)-piridin-3-il]-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor vermelho claro (39%). MS (ESI): m/z = 519,081 [M+H]+. Intermediário Metil-[4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]- amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 36, intermediário b) e de ácido 2- (trifluorometóxi) fenilborônico depois de um tempo de reação de 7 horas sob 90°C. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor castanho claro (91%). MS (ESI): m/z = 269,090 [M+H]+. Exemplo 275 3-(Azetidin-3-ilsulfanil)—N—[4—(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0306
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil 3-(3- ((4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il)(metil)carbamoil)- 5-(trifluorometil)-fenilthio)azetidina-l-carboxilato (exemplo 268) depois de um tempo de reação de 1,25 horas. O composto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Espuma incolor (81%). MS (ESI): m/z = 492,14 [M+H]+. Exemplo 276 N-[4-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossul-fonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0307
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(5-fluoro-2-metil-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil) benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 20,5 horas. O composto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Espuma incolor (20%). MS (ESI): m/z = 467,10 [M+H]+. Intermediário [4-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil- amina
Uma solução de 6-cloro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)- N-metilpiridin-3-amina (0,2 g, 798 μmol, exemplo 253, intermediário a) em EtOAc (1 ml) e MeOH (1,0 ml) sob argônio foi tratada com paládio em carbono (21,2 mg, 19,9 μmol) e submetida a agitação sob uma atmosfera de hidrogênio (sobrepressão de 0,5 bar) durante 4 horas. Continuou-se com a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada over Dicalite e evaporada. O resíduo foi recolhido em CH2C12 e a solução aquosa saturada de NaHCO3 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas e evaporadas. Sólido de cor castanho claro (0,16 g; 92%). MS (ESI): m/z = 217,11 [M+H]+. Exemplo 277 N-[4-(2-Ciclobutóxila-fenil)-piridin-3-il] -3- metanossul-fonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0308
To a solution N-(4-(2-hidroxifenil)piridin-3-il)- N-metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 222 μmol, exemplo 263, intermediário a) em DMF (2 ml) foi adicionado K2CO3 (61,4 mg, 444 μmol) e brometo de ciclobutila (33,0 mg, 244 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 2 horas sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 18 horas sob 80°C. A mistura de reação foi vazada em 30 mi de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Uma segunda etapa de purificação utilizando-se HPLC de preparação (coluna Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2) proporcionou o composto desejado na forma de uma espuma incolor (39 mg, 35%). MS (ESI): m/z = 505,141 [M+H]+. Exemplo 278 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il] - 3- metanossulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0309
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- metil-amina (preparado de acordo com DE10008042) e de ácido 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Outra etapa de purificação utilizando-se HPLC de preparação (coluna Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2) deu o composto desejado na forma de uma espuma incolor (26%). MS (ESI): m/z = 469,060 [M+H]+. Exemplo 279 3-Metanossulfonil-N-metil-N-[2-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-[3,4']bipiridinil-31-il]-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0310
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de metil-[2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- [3,4']bipiridinil-3'-il]-amina e de ácido 3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e CH2CI2 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com EtOAc {isocratico). Purificação adicional por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Espuma incolor (41%). MS (ESI): m/z = 534,09 [M+H]+. Intermediário Metil-[2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- [3,4*]bipiridinil-3'-il]-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de 4-iodo-N-metilpiridin-3-amina (exemplo 98, intermediário b) e de ácido 2-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-3-ilborônico depois de um tempo de reação de 5 horas sob 90°C. 0 composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Óleo incolor <76%). MS (ESI): m/z = 284,10 [M+H]+. Exemplo 280 3-(Azetidina-3-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0311
A uma solução gelada de 3-(azetidin-3-iltio)-N- (4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il)-N-metil-5-(tri- fluorometil) benzamida (0,257 g, 523 μmol, exemplo 275) em MeOH (6 ml) e água foi adicionado oxone® (804 mg, 1,31 mmol) e continuou-se com a agitação sob temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio, extraída oito vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. 0 produto (43 mg) foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha trietilamina 0,05%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,135 g; 49%). MS (ESI): m/z = 524,13 [M+H]+. Exemplo 281 3-(2-Carbamoil-etil)—N—[4 —(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piri-din-3-il]-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0312
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de 3-(3-((4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil) piridin-3-il)(metil)carbamoil)-5-(trifluorometil) fenil)propanóico depois de um tempo de reação de 18 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 90:10). Espuma incolor (38%). MS (ESI): m/z = 476,16 [M+H] + . Intermediário Ácido 3- (3 - {[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenil)-propiônico
A uma solução de 3-bromo-N-(4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)piridin-3-il)-N-meti1-5-{trifluorometil)benzamida (0,4 g, 828 μmol, exemplo 216, intermediário c) em DMF (4,0 ml) adicionaram-se 3,3-dietóxiprop-1-eno (323 mg, 380 μl, 2,48 mmol), n-tributilamina (921 mg, 1,18 ml, 4,97 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (230 mg, 828 μmol) e acetato de paládio (II) (13,9 mg, 62,1 μmol) e a solução de cor castanho claro foi submetida a agitação sob 90°C durante 72 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa IM de HC1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). 0 produto bruto foi dissolvido em dioxano (4,0 ml) e água (4,0 ml) e foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (34,7 mg, 82 8 μmol). 0 produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2), seguida por uma segunda cromatografia em uma coluna de gel de sílica de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flasmaster) com um gradiente de CH2C12íMeOH (100:0 a 90:10). Espuma incolor (0,139 g; 35%). MS (ESI): m/z = 477,14 [M+H]+. Exemplo 282 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (1-metanos-sulfonil-azetidina-3-sulfonil)-N-metil-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0313
A uma solução gelada de 3-(azetidin-3- ilsulfonil)-N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-piridin-3-il)-N- metil-5-(trifluorometil) benzamida (0,05 g, 95,5 μmol, exemplo 280) e DIPEA (24,7 mg, 33,4 μl, 191 μmol) em CH2CI2 (1 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (16,4 mg, 11,2 μl, 143 μmol) e continuou-se com agitação em um banho de gelo durante 1,75 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e CH2C12 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 5 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano-.EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (0,044 g; 76%). MS (ESI): m/z = 602,10 [M+H]+. Exemplo 283 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- 15 metanossul-fonil-N-(5-metil-oxazol-2-ilmetil)-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0314
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N-((5- metiloxazol-2-il)metil)piridin-3-amina (exemplo 231, 20 intermediário) e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil) benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 23 horas sob temperatura ambiente. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 20 g 25 utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc:MeOH (100:0:0 a 0:100:0 a 0:90:10). Purificação adicional por meio de HPLC de preparação (Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,05%) (80:20 a 98:2). Sólido incolor (8%). MS (ESI): m/z = 564,120 [M+H] + . Exemplo 284 N-[4-(2,4-Difluoro-5-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanos-sulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0315
A uma solução de (4-(2,4-difluoro-5-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-metil-amina (70 mg, 0,28 mmol) em 2,5 ml piridina adicionaram-se ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzóico (exemplo 114, intermediário a) (90 mg, 0,34 mmol) e POC13 (2,3 ml) gota a gota sob 25°C e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 12 horas sob 25°C. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 ml) e lavado com solução aquosa 2M de HC1 (5 ml) seguida por solução saturada de NaHCOg (10 ml). A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anídrico e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (acetato de amónio /acetonitrila) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido de cor amarelo (40 mg, 29%). MS (ESI): m/z = 501,2 [M+H]+. Intermediário [4-(2,4-Difluoro-5-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- metil-amina
A uma solução de (4-iodo-piridin-3-í1)-metil- amina (100 mg, 0,43 mmol, exemplo 98, intermediário b) em THF (3 ml) e água (1,5 ml) adicionaram-se ácido 2,4- difluoro-5-metóxifenil-borônico (231 mg, 0,85 mmol) e fluoreto de potássio (50 mg, 0,85 mmol) e a mistura de reação foi purgada com argônio durante 15 min. Então adicionaram-se Pd2(dba)3 (78 mg, 0,09 mmol) e trifenil fosfina (22 mg, 0,09 mmol) à mistura de reação e a mistura de reação foi submetida a agitação sob 120°C durante 45 min. em um forno de microondas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna por eluição com um gradiente de n- hexano:EtOAc (80:20 to 50:50) para proporcionar o composto desejado na forma de um líquido de cor amarelo (75 mg, 70%). MS (ESI): m/z = 251,4 [M+H]+. Exemplo 285 N-[4-(2,6-Difluoro-3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanos-sulfonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0316
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 284, a partir de [4-(2,6-difluoro-3-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e de cloreto de 3- metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoíla (exemplo 223, intermediário d) e utilizando-se HPLC de preparação (acetato de amónio /acetonitrila) para a purificação. Sólido incolor (25%). MS (ESI): m/z = 501,2 [M+H]+. Intermediário [4-(2,6-Difluoro-3-metóxi-fenil)-piridin-3-il ] - metil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao composto 284, intermediário, a partir de (4-iodo-piridin- 3-il)-metil-amina (exemplo 98, intermediário) e de ácido 2,6-difluoro-3-metóxifenil borônico e utilizando-se um gradiente de n-hexano:EtOAc (70:30 a 60:40) para a purificação cromatográfica. Sólido de cor castanha (75%). MS (ESI): m/z = 251,2 [M+H]+. Exemplo 286 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-cianometil- 3-metanos-sulfonil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0317
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3- ilamino]-acetonitrila e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 6 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Outra etapa de purificação utilizando-se HPLC de preparação (coluna Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2) proporcionou o composto do título na forma de um sólido incolor (25%). MS (ESI): m/z = 494,055 [M+H]+. Intermediários a )[ 4 - ( 2-Cloro-f enil) -piridin-3-ilamino] - acetonitrila
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil 4-(2- clorofenil) piridin-3-il(cianometil) carbamato depois de um tempo de reação de 4 horas sob temperatura ambiente. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (51%). MS (ESI): m/z = 244,064 [M+H]+. b)terc-butil 4- ( 2-clorofenil )piridin-3- il(cianometil) carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de terc-butil cianometil(4- iodopiridin-3-il)carbamato (exemplo 161, intermediário c) e de ácido 2-clorofenil borônico depois de um tempo de reação de 18 horas sob 90°C. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Óleo de cor amarelo claro (83%). MS (ESI): m/z = 344,116 [M+H]+. Exemplo 287 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0318
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(2-clorofenil)-N-(2,2,2- trifluoroetil) piridin-3-amina e de ácido 3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometilJbenzóico (exemplo 114, 5 intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Purificação adicional por meio de HPLC de preparação (Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2). Sólido incolor (31%). MS (ESI): m/z = 537,045 [M+H] + . Intermediário [4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]—(2,2,2— trifluoro-etil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil 4—(2 — clorofenil)piridin-3-il(2,2,2-trifluoroetil) carbamato 20 depois de um tempo de reação de 4 horas sob temperatura ambiente. Sólido de cor amarelo claro (33%). MS (ESI): m/z = 287,057 [M+H]+. terc-Butil 4-(2-clorofenil)piridin-3-il(2,2,2- trifluoro-etil)carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de terc-butil 4-iodopiridin-3- il(2,2,2-trifluoroetil) carbamato (exemplo 85, intermediário c) e de ácido 2-clorofenil borônico depois de um tempo de reação de 18 horas sob 9 0°C. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Óleo de cor amarelo (90%). MS (ESI): m/z = 387,109 [M+H]+. Exemplo 288 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2-metanossulfonil-etil) -5- trifluorometil-benzamida
Figure img0319
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- (2-metanossulfonil-etil)-amina e de ácido 3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Uma etapa de purificação adicional utilizando-se HPLC de preparação (Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2) deu o composto desejado na forma de um óleo incolor (13%). MS (ESI): m/z = 561,052 [M+H] + . Intermediários a)[ 4 - ( 2-Cloro-f enil) - piridin-3-il ] - ( 2- metanossulfonil-etil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil 4—(2— clorofenil)piridin-3-il(2-(metilsulfonil)etil) carbamato depois de um tempo de reação de 4 horas sob temperatura ambiente. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc:MeOH (100:0:0 a 0:100:0 a 0:75:25). Espuma incolor (91%). MS (ESI): m/z - 331,062 [M+H] + . b) terc-Butil 4-(2-clorofenil)piridin-3-il(2- (metilsul-fonil)etil)carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de terc-butil 4-iodopiridin-3-il(2- (metilsulfonil)etil(carbamato (exemplo 112, intermediário c) e de ácido 2-clorofenil-borônico depois de um tempo de reação de 18 horas sob 90°C. 0 composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma incolor (87%). MS (ESI): m/z = 411,115 [M+H]+. Exemplo 289 Éster metilico de ácido [ [4-(2-Cloro-fenil)- piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)- amino 1-acético
Figure img0320
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de éster metílico de ácido [4—(2— cloro-fenil)-piridin-3-ilamino]-acético e de ácido 3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzóico (exemplo 114, 5 intermediário a) depois de um tempo de reação de 6 horas sob temperatura ambiente. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor vermelho claro (25%). MS (ESI): m/z = 527,066 [M+H] + . Intermediários a) Éster metílico de ácido [4-(2-Cloro-fenil)~ piridin-3-ilamino]-acético
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de metil 2-(terc- butóxilacarbonil(4-(2-clorofenil)piridin-3-il)amino) acetato depois de um tempo de reação de 4 horas sob temperatura ambiente. Sólido incolor (99%). MS (ESI): m/z = 20 277,074 [M+H]+. b)Metil 2- (terc-butóxilacarbonil (4—(2 — clorofenil)piridin-3-il)amino)acetato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de metil 2-(terc-butóxilacarbonil 25 (4-iodopiridin-3-il)amino) acetato (exemplo 165, intermediário c) e de ácido 2-clorofenil borônico depois de um tempo de reação de 18 horas sob 9 0°C. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Óleo de cor amarelo claro (33%). MS (ESI): m/z = 377,127 [M+H]+. Exemplos 290 e 291 (-)-N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanos-sulfonil-N-[1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5- trifluorome-til-benzamida e (+)-N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanos-sulfonil-N-[1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5- trifluorome-til-benzamida
Figure img0321
Os compostos dos títulos foram preparados em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-[1-(tetrahidro-piran-2- il)metil]-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil) benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 68 horas sob temperatura ambiente. O resíduo obtido depois de trabalho foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). As frações que continham produto foram agrupadas, evaporadas e a mistura foi dissolvida em 50 ml de HC1 aquoso 1M e 50 ml de EtOAc e as camadas foram 5 separadas. A camada orgânica foi separada, submetida a secagem sobre Mg2SO4, filtrada e evaporada. 0 produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) com um gradiente de MeOH: água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2). Cromatografia quiral em 10 uma coluna Chiralpak AD com um gradiente de etanol (que continha ácido fórmico a 0,05%):n-heptano (30:70) forneceu os dois enantiômeros com o enantiômero (-) eluindo primeiro. (-)-N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 15 3-metanossulfonil-N-[1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida. Sólido incolor (43%). MS (ESI): m/z - 567,156 [M+H]+ e (+)-N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il] - 3- metanossulfonil-N-[1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5- 20 trifluorometil-benzamida. Sólido de cor vermelho claro (43%). MS (ESI): m/z - 567,157 [M+H]+. Intermediários a) [4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]—[l— (tetrahidro-piran-2-il) metil]-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de 4-iodo-N-((tetrahidro-2H-piran-2- il)metil) piridin-3-amina e de ácido 4-fluoro-2-metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 3,5 horas sob refluxo. O composto foi purificado por meio de 30 cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) seguida por EtOAc:MeOH (100:0 a 90:10). Óleo de cor castanho (103%). MS (ESI): m/z = 317,167 [M+H] + . b)4-Iodo-N- ( (tetrahidro-2H-piran-2- il)metil)piridin-3-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil 4- iodopiridin-3-il((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil) carbamato depois de um tempo de reação de 2 horas sob temperatura ambiente. Sólido de cor castanho claro (97%). MS (ESI): m/z = 319,032 [M+H]+. c) terc-Butil 4-iodopiridin-3-il((tetrahidro-2H- piran-2-il)metil)carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de terc-butil 4- iodopiridin-3-il carbamato (exemplo 85, intermediário d) e de 2-(bromometil)tetrahidro-2H-piran depois de um tempo de reação de 22 horas sob 60°C. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Óleo viscoso de cor amarelo claro (56%). MS (ESI): m/z = 419,084 [M+H]+. Exemplo 292 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(1-sulfamoil-azetidina-3-sulfonil)-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0322
Uma suspensão de 3-(azetidin-3-ilsulfonil)-N-(4- (4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il)-N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (0,05 g, 95,5 μmol, exemplo 280) e diamida sulfúrico (36,7 mg, 382 μmol) em acetato de isopropila (1 ml) foi aquecida sob refluxo durante 19 horas. A mistura de reação foi evaporada e o produto purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido de cor castanho claro (0,035 g; 60%). MS (ESI): m/z = 603,10 [M+H] + . Exemplo 293 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanos-sulfonil-N-(4-metil-oxazol-2-ilmetil)-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0323
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-(4-metil-oxazol-2-ilmetil)-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 90 horas sob temperatura ambiente. 0 produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2). Sólido incolor (34%). MS (ESI): m/z = 564,121 [M+H]+. Intermediário a) [ 4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(4- metil-oxazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de 4-iodo-N-((4-metiloxazol-2- 5 il)metil)piridin-3-amina e de ácido 4-fluoro-2-metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 23 horas sob refluxo. O composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash 10 Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100), então EtOAc:MeOH (100:0 a 90:10). Sólido incolor (88%). MS (ESI): m/z = 314,130 [M+H] + . b) 4-Iodo-N-((4-metiloxazol-2-il)metil)piridin-3- amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil 4- iodopiridin-3-il((4-metiloxazol-2-il)metil(carbamato depois de um tempo de reação de 2 horas sob temperatura ambiente. Sólido incolor (97%). MS (ESI): m/z = 315,995 [M+H]+. . c) terc-Butil 4-iodopiridin-3-il((4-metiloxazol- 2-il)metil) carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de terc-butil 4- iodopiridin-3-ilcarbamato (exemplo 85, intermediário d) e 25 de 2-(clorometil)-4-metiloxazol depois de um tempo de reação de 2 3 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc 30 (100:0 a 0:100). Óleo de cor amarelo (48%). MS (ESI): m/z = 416,046 [M+H]+. Exemplo 294 N-[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-oxazol-2-ilmeti1-5-trifLuorometil- benzamida
Figure img0324
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- oxazol-2-ilmetil-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil) benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 21 horas sob temperatura ambiente. 0 composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2). Sólido incolor (157 mg, 42%). MS (ESI): m/z = 536,065 [M+H]+. Intermediários a)[ 4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-oxazol-2- ilmetil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de 4-iodo-N-(oxazol-2- ilmetil)piridin-3-amina e de ácido 2-clorofenil borônico depois de um tempo de reação de 5 horas sob refluxo. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de 452/496 eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100), então EtOAc:MeOH (100:0 a 90:10). Sólido de cor amarelo claro (93%). MS (ESI): m/z = 286,074 [M+H]+. b) 4-Iodo-N-(oxazol-2-ilmetil)piridin-3-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil 4- iodopiridin-3-il(oxazol-2-ilmetil)carbamato depois de um tempo de reação de 2 horas sob temperatura ambiente. Sólido 10 incolor (98%). MS (ESI): m/z = 301,979 [M+H]+. c )terc-Butil 4-iodopiridin-3-il (oxazol-2- ilmetil)carbamato
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de terc-butil 4- 15 iodopiridin-3-ilcarbamato (exemplo 85, intermediário d) e de 2-(clorometil)oxazol depois de um tempo de reação de 3 horas sob temperatura ambiente. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC 20 (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Óleo de cor amarelo claro (92%). MS (ESI): m/z = 402,031 [M+H]+. Exemplo 295 N—[4 —(3-Fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-3- 25 metanossul-fonil-N-meti1-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0325
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(3-fluoro-2-metil-fenil)- piridin-3-il]-metil-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil) benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 23 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de 5 cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) com um gradiente de MeOH:água (que 10 continha ácido fórmico a 0,05%) (80:20 a 98:2). Sólido incolor (42%). MS (ESI): m/z = 467,104 [M+H]+. Intermediário [4-(3-Fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil- amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 36, intermediário b) e de ácido 3-fluoro-2- metilfenil borônico depois de um tempo de reação de 24 horas sob refluxo. 0 composto foi purificado por meio de 20 cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (96%). MS (ESI): m/z = 217,114 [M+H]+. 25 Exemplo 296 N-Carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0326
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido 2-[[4-(2-cloro-fenil)- piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)- amino]-acético depois de um tempo de reação de 4 horas. 0 5 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n- heptano:EtOAc:MeOH (100:0:0 a 0:100:0 a 0:80:20). Sólido incolor (66%). MS (ESI): m/z - 512,065 [M+H]+. Intermediário a) Ácido [[4-(2-Cloro-fenil)-piridin-3-il]-(3- metanossul-fonil-5-trifluorometil-benzoil)-amino]-acético
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de metil 2-(N-(4-(2-clorofenil) 15 piridin-3-il)-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzamido) acetato (exemplo 289) depois de um tempo de reação de 2 horas sob temperatura ambiente. Sólido incolor (101%). MS (ESI): m/z = 513,049 [M+H]+. Exemplo 297 Éster metílico de ácido [[4-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil- benzoil )-amino]-acético
Figure img0327
A uma solução de N-[4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida (50 mg, 0,11 mmol) em THF (5 ml) adicionaram-se terc- butóxido de potássio (24 mg, 0,21 mmol) e bromoacetato de 5 metila (22 mg, 0,14 mmol) sob 0°C e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 12 horas sob 25°C. A mistura de reação foi temperada com água (5 ml) e extraída por meio de EtOAc (2x20 ml). As camadas de EtOAc combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e evaporadas. O produto 10 bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (acetato de amónio /acetonitrila) para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido incolor (8 mg, 14%). MS (ESI): m/z = 541,0 [M+H]+. Intermediários a) N-[4-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-ilamina e de ácido 3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas. 0 resíduo foi purificado por meio de eluição de cromatográfia de coluna com um gradiente de n-hexano:EtOAc (40:60 a 20:80. Líquido de cor castanho (68%). MS (ESI): m/z = 469,2 [M+H]+. b) 4-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-ilamina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de 4-iodo-piridin-3-ilamina (CAS RN 105752-11-2) e de ácido 3-fluoro-6-metóxi-fenilborônico (CAS RN 179897-94-0) depois de um tempo de reação de 18 horas sob refluxo. 0 composto foi purificado por meio de eluição de cromatografia de coluna com um gradiente de n- 5 hexano:EtOAc (40:60 a 20:80). Óleo de cor amarelo (84%). MS (ESI): m/z = 219,6 [M+H]+. Exemplo 298 3-Metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-N-[4- (2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0328
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de (2,2,2-trif luoroetil )-[4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-amina (37) e de cloreto de 3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoíla (exemplo 223, intermediário d) depois de um tempo de reação de 12 horas sob 25°C. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (acetato de amónio /acetonitrila) para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido incolor (12 mg, 20%). MS (ESI): m/z = 587,2 [M+H]+. Intermediários a) (2,2,2-Trifluoro-etil)-[4-(2-trifluorometóxi- fenil)-pi-ridin-3-il]-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a), a partir de Éster terc- butílico de ácido ( 2,2,2-trifluoro-etil)-[4-(2- trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-carbâmico depois de um tempo de reaçao de 2 horas. Óleo de cor amarelo (95%). MS (ESI) : m/z = 337,6 [M+H] + . b) Éster terc-butílico de ácido (2,2,2-Trifluoro- etil ) -[4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3- il]-carbâmico e de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato depois de um tempo de reação de 12 horas. O produto bruto resultante foi purificado por meio de eluição de cromatográfia de coluna com um gradiente de n-hexano:EtOAc (90:10 a 85:15). Líquido pegajoso de cor castanho claro (66%). MS (ESI): m/z = 437,4 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido [4-(2- Trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-carbâmico 0 composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de Éster terc-butílico de ácido (4- iodo-piridin-3-il)-carbâmico e de ácido 2-trifluoro- metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 16 horas sob refluxo. O produto bruto foi purificado por meio de eluição de cromatográfia de coluna com um gradiente de n-hexano:EtOAc (80:20 a 70:30). Líquido pegajoso de cor amarelo claro (80%). MS (ESI): m/z = 355,2 [M+H]+. Exemplo 299 (+)-N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanos-sulfonil-N-[1-(tetrahidro-piran-3-il)metil] -5- trifluoro-metil-benzamida
Figure img0329
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N- ((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil) piridin-3-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzóico exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 90 horas sob temperatura ambiente. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de 10 n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Cromatografia quiral em uma coluna Ciralpak AD com um gradiente de etanol (gue continha ácido fórmico 0,05%):n-heptano (40:60) forneceu os dois enantiômeros, com o enantiômero desejado efetuando a eluição em segundo. Sólido incolor (19%). MS (ESI): m/z - 15 567,158 [M+H]+. Intermediários a) 4-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-N-((tetrahidro-2H- piran-3-il)metil)piridin-3-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao 20 exemplo 72, a partir de 4-iodo-N-((tetrahidro-2H-piran-3- il)metil)piridin-3-amina e de ácido '4-fluoro-2-metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 5 horas sob refluxo. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100) seguida por EtOAc:MeOH (100:0 a 90:10). Óleo de cor amarelo (106%). MS (ESI): m/z = 317 166 [M+H]+. b)4-Iodo-N- ( (tetrahidro-2H-piran-3- 5 il)metil)piridin-3-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil 4- iodopiridin-3-il((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)carbamato depois de um tempo de reação de 2 horas sob temperatura 10 ambiente (96%). MS (ESI): m/z = 319,030 [M+H]+. c) terc-Butil 4-iodopiridin-3-il((tetrahidro-2H- piran-3-il)metil)carbamato O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de Éster terc- 15 butílico de ácido {4-iodo-piridin-3-il)-carbâmico (exemplo 85, intermediário d) e de 3-(bromometil)tetrahidro-2H-piran depois de um tempo de reação de 2 4 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de 20 MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc. ) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70). Óleo incolor (74%). MS (ESI): m/z = 419,083 [M+H]+. Exemplo 300 N-[4-(2-Cloro-fenil)-6-meti1-piridin-3-il]-3- 25 metanossul-fonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0330
A uma solução de 4-(2-clorofenil)-6-metil-N- (2,2,2-trifluoroetil) piridin-3-amina (0,066 g, 219 μmol) e cloreto de 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzoíla (66,1 mg, 230 μmol, exemplo 223, intermediário d) em CH2CI2 5 (1 ml) foi adicionado DIPEA (56,7 mg, 76,7 μl, 439 μmol) e a solução de cor amarelo claro foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se outra carga de cloreto de 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzoíla (66,1 mg, 230 μmol, exemplo 223, intermediário d) 10 e DIPEA (56,7 mg, 76,7 μl, 439 μmol) e continuou-se com a agitação durante outras 48 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com EtOAc (isocrático). O produto foi ainda purificado por meio 15 de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido de cor castanho claro (5%). MS (ESI): m/z = 551,06 [M+H]+. Intermediários 2 0 a)4- ( 2-clorof enil) -6-metil-N- (2,2,2- trifluoroetil)piridin-3-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de 4-iodo-6-metil-N-(2,2,2- trifluoroetil)piridin-3-amina e de ácido 2-clorofenil 25 borônico depois de um tempo de reação de 15,5 horas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (71%). MS (ESI): m/z = 301,07 [M+H]+. b) 4-Iodo-6-meti1-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin- 3-amina O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de terc-butil 4- iodo-6-metilpiridin-3-il-(2,2,2-trifluoroetil) carbamato depois de um tempo de reação de 2,5 horas. Sólido incolor (58%). MS (ESI): m/z = 316,98 [M+H]+. c) terc-Butil 4-iodo-6-metilpiridin-3-il-(2,2,2- trifluoro-etil)carbamato O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de terc-butil 4- iodo-6-metilpiridin-3-ilcarbamato e de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometano sulfonato depois de um tempo de reação de 4 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n- heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incolor (76%). MS (ESI): m/z = 417,03 [M+H]+. d) terc-Butil 4-iodo-6-metilpiridin-3-ilcarbamato
A uma solução de terc-butil 6-metilpiridin-3- ilcarbamato (9 g, 43,2 mmol) em dietil éter (150 ml) foi adicionado TMEDA (5,27 g, 6,85 ml, 45,4 mmol) e a solução foi refrigerada para-75°C. n-Butil lítio (solução 1,6 M em hexano, 72,1 ml, 115 mmol) foi adicionado gota a gota durante 20 minutos. A suspensão de cor laranja foi submetida a agitação durante 1,25 horas sob temperaturas situadas entre-14 até-25°C. Depois de refrigeração para- 75°C uma solução de iodo (16,8 g, 66,1 mmol) em dietil éter (150 ml) foi adicionada gota a gota durante 45 minutos abaixo de-68°C. A mistura resultante foi submetida a agitação sob-75°C durante 30 minutos antes de ser submetida a agitação em um banho de gelo durante 1,75 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de Na2S2O3 (300 ml) e EtOAc (200 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (100 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com solução aquosa a 10% de Na2S2O3 (100 ml) e salmoura (100 ml), submetidas a secagem sobre MgSOí, filtradas, tratadas com gel de sílica (30 g) e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 330 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). As frações não puras foram combinadas, purificadas por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 120 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flasmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). As frações que continham produto foram combinadas e evaporadas até ser formada uma suspensão, que foi filtrada e lavada com n-heptano. Sólido incolor (2,84 g; 19%). MS (ESI): m/z = 335,1 [M+H]+. e) terc-Butil 6-metilpiridin-3-ilcarbamato A uma suspensão de ácido 6-metilnicotínico (4,5 g, 32,8 mmol) em tolueno (45,0 ml) adicionaram-se DIPEA (4,67 g, 6,3 ml, 36,1 mmol) e f osforazidato de difenil (9,93 g, 7,78 ml, 36,1 mmol) e a suspensão foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 15 minutos antes de ser adicionado terc-butanol (24,3 g, 30,8 ml, 328 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para 80°C durante a noite. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída seis vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 120 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (5,05 g; 73%). MS (ESI): m/z = 209,1 [M+H]+. Exemplo 301 3-Cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil) - 6-metil- piridin-3-il]-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida
Figure img0331
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N,6- dimetilpiridin-3-amina e de ácido 3-cloro-5- (metilsulfonil)benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 15,5 horas. 0 produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Óleo incolor (41%). MS (ESI): m/z = 463,09 [M+H]+. Intermediários a) 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N,6-dimetilpiridin- 3-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-6-metil-piridin-3-il)- metil-amina e de ácido 4-fluoro-2-metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 14,5 horas sob refluxo. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor castanho claro (84%). MS (ESI): m/z = 247,12 [M+H] + . b) (4-Iodo-6-metil-piridin-3-il)-metil-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário a, a partir de Éster terc- butílico de ácido (4-iodo-6-metil-piridin-3-il)-metil- carbâmico depois de um tempo de reação de 1,25 horas. Sólido incolor (99%). MS (ESI): m/z = 248,99 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido (4-lodo-6-metil- piridin-3-il)-metil-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 85, intermediário c, a partir de terc-butil 4- iodo-6-metilpiridin-3-ilcarbamato (exemplo 300, intermediário d) e de iodometano depois de um tempo de reação de 4 horas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido de cor castanho claro (0,846 g; 81%). MS (ESI): m/z = 369,04 [M+H] + . Exemplo 302 N- [4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-N-metil-3-(morfolina-4-sulfonil)-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0332
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N,6- dimetilpiridin-3-amina (exemplo 301, intermediário a) e de ácido 3-(morfolinossulfonil)-5-(trifluorometil) benzóico (exemplo 256, intermediário) depois de um tempo de reação de 15,5 horas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com EtOAc (isocrático). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH;água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Óleo incolor (67%). MS (ESI): m/z = 568,15 [M+H]+. Exemplo 303 3-Bromo-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil- piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0333
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N,6- dimetilpiridin-3-amina (exemplo 301, intermediário a) e de ácido 3-bromo-5-(trifluorometil)benzóico depois de um tempo de reação de 20 horas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (88%). MS (ESI): m/z = 497,05 [M+H]+. Exemplo 304 3-(1,1-Dioxo-tiomorfolina-4-sulfonil)-N-[4-(4- fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0334
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-{4-fluoro-2-metóxifenil)-N- metilpiridin-3-amina (exemplo 129, intermediário) e de ácido 3-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-sulfonil)-5- trifluorometil-benzóico depois de um tempo de reação de 46 horas. O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água {que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). As frações que continham produto foram agrupadas, evaporadas e dissolvidas em EtOAc. A camada orgânica foi extraída três vezes com solução aquosa 1M de NaOH e uma vez com salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Sólido de cor castanho claro (3%). MS (ESI): m/z = 602,10 [M+H]+. Intermediários a) Ácido 3-(1,1-Dioxo-tiomorfolina-4-sulfonil)-5- trifluoro-metil-benzóico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de éster metílico de ácido 3-(l,l- dioxo-thiomorfolina-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzóico depois de um tempo de reação de 3 horas. Sólido incolor (95%). MS (ESI): m/z = 386,00 [M-H]'. b) Éster metílico de ácido 3-(1,1-Dioxo- tiomorfolina-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzóico
A uma solução de metil 3-(clorosulfonil)-5- (trifluorometilJbenzoato (1 g, 3,3 mmol, Buttpark Ltd.) e de DIPEA (641 mg, 866 μl, 4,96 mmol) em CH2C12 (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de tiomorfolina 1,1- dióxido (447 mg, 3,3 mmol, CAS RN 39093-93-1) em CH2C12 (4,00 ml). Depois de 90 minutos a suspensão foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e CH2C12 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2C12. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flasmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 80:20). Sólido de cor castanho claro (0,99 g; 74%). MS (ESI): m/z = 419,05 [M+NH4]+. Exemplo 305 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano-6-sulfonil)-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0335
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de [4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il ]-metil-amina (exemplo 1-29, intermediário) e de ácido 3-(2-oxa-6-azaspiro[3,3] heptan-6-ilsulfonil)-5- 5 (trifluorometil) benzóico depois de um tempo de reação de 90 horas sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de 10 n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (61%). MS (ESI): m/z = 566,136 [M+H] + . Intermediários a)Ácido 3- ( 2-Oxa-6-azaspiro [3,3] heptan-6- ilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzóico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de metil 3-(2-oxa-6-azaspiro[3,3] heptan-6-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoati depois de um tempo de reação de 3 horas. Sólido incolor (99%). MS (ESI): m/z = 350,033 [M-H]". b)Metil 3- (2-oxa-6-azaspiro[ 3,3]heptan-6- ilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoato
A uma solução gelada de metil 3-{clorossulfonil)- 5-(trifluorometil) benzoato (1 g, 1,33 mmol, Buttpark Ltd.) em CH2CI2 (10 ml) foi adicionado N,N-etildiisopropilamina 25 (1,28 g, 1,73 ml, 9,91 mmol, Eq: 3) e oxalato de 2-oxa-6- aza-espiro[3,3]heptano (524 mg, 1,82 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 2 horas sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHC03 a 10% e 30 ml CH2CI2 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de CH2CI2. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 30:70). Sólido incolor (460 mg, 38,1%). MS (ESI): m/z = 365 [M+H]+. Exemplo 306 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossul-fonil-N-(2-metanossulfonil-etil) - 5- trifluorometil-benzamida
Figure img0336
A uma solução de 4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-N-(2- (metilsulfonil) etil)piridin-3-amina (0,08 g, 247 μmol, exemplo 192, intermediário a) e cloreto de 3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzoíla (177 mg, 617 μmol, exemplo 22 3, intermediário d) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado DIPEA (128 mg, 172 μl, 987 μmol) e a solução límpida foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e CH2CI2 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2C12. AS camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSÜ4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g 5 utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor castanho claro (0,075 g; 52%). MS (ESI): m/z = 575,09 [M+H] + . Exemplo 307 10 N-[4-(4-FluorO-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0337
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de cloreto de 4 —(4 — fluoro-2-metóxifenil)-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil) piridin-3-amina e cloreto de 3-(metilsulfonil)-5- (trif luoro-metil) benzoíla (exempl,o 223, intermediário d) depois de um tempo de reação de 42 horas. O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini 20 NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (32%). MS (ESI): m/z = 565,10 [M+H]+. Intermediários a) 4-(4-Fluoro-2-metóxifenil)-6-metil-N-(2,2,2- trifluoro-etil)piridin-3-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de 4-iodo-6-metil-N-( 2,2,2-trif luoroetil) piridin-3-amina (exemplo 300, intermediário b) e de 5 ácido 4-fluoro-2-metóxifenil borônico depois de um tempo de reação de 16,5 horas. O composto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido 10 incolor (83%). MS (ESI): m/z = 315,11 [M+H]+. Exemplo 308 3-Metanossulfonil-N-(2-metanossulfonil-etil)-N- [4-(2-tri-fluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5- trifluorometil-benzamida
Figure img0338
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, intermediário, a partir de (2-metanossul- fonil-etil)-[4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]- amina, DIPEA e de cloreto de 3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzoíla (exemplo 223, intermediário d) em CH2C12 depois de um tempo de reação de 12 horas sob 25°C. O bruto assim obtido foi purificado por meio de HPLC de preparação (acetato de amónio /acetonitrila) para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor (15 mg, 13%). MS (ESI): m/z = 611,2 [M+H]+. Intermediários a)( 2-Metanossulfonil-etil) -[4-(2- trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-amina (41) O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 298, intermediário a), a partir de Éster terc- butílico de ácido (2-metanossulfonil-etil)-[4-(2- trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-carbâmico. Sólido de cor castanho (97%). MS (ESI): m/z = 361,0 [M+H] + . b)Éster terc-butílico de ácido( 2- metanossulfonil-etil)-[4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin- 3-il]-carbâmico
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 298, intermediário b, a partir de Éster terc- butílico de ácido [4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3- il]-carbâmico e de l-cloro-2-(metilsulfonil)etano e utilizando-se um gradiente de n-hexano:EtOAc (50:50 a 40:60) para a purificação cromatográfica. Sólido pegajoso incolor (96%). MS (ESI): m/z = 461,4 [M+H]+. Exemplo 309 N-Carbamoilmetil-N-[4-(5-fluoro-2~metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0339
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 117, a partir de ácido [[4-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil- benzoil)-amino]-acético depois de um tempo de reação de 4 horas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (acetato de amónio /acetonitrila) para se obter o produto desejado na forma de um sólido pegajoso incolor (35%). MS (ESI): m/z = 526,4 [M+H]+. Intermediário Ácido[ [4-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-amino]- acético
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de éster metílico de ácido [[4-(5- fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzoil)-amino]-acético (exemplo 297) depois de um tempo de reação de 3 horas sob 25°C. O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (acetato de amónio /acetonitrila) para proporcionar o composto do título na forma de um sólido incolor (40%). MS (ESI): m/z = 527,2 [M+H]+. Exemplo 310 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-N-metil-3-(oxetan-3-ilsulfanil)-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0340
A uma solução de N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-6- metilpiridin-3-il)-3-mercapto-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0,093 g, 206 μmol) em acetonitrila (2 ml) adicionaram-se 3-iodooxetano (57,0 mg, 310 μmol) e DIPEA (66,7 mg, 90,1 μl, 516 μmol) e a solução límpida de cor amarelo claro foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4CI e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma 5 incolor (0,05 g; 47%). MS (ESI): m/z = 507,14 [M+H]+. Intermediários a) N-(4-(4-fluorO-2-metóxifenil)-6-metilpiridin- 3-il)-3 -mercapto-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida
A uma solução de N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-6- 10 metilpiridin-3-il)-N-metil-3-(trifluorometil)-5-(2- (trimetilsilil) etiltio) benzamida (0,477 g, 866 μmol) em THF (10 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (solução IM em THF, 4,55 ml, 4,55 mmol) e a solução límpida de cor amarelo claro foi submetida a agitação sob 15 temperatura ambiente durante 75 minutos. A mistura de reação foi vazada em 10% solução aquosa de ácido cítrico e de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, 20 filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de CH2C12:MeOH (100:0 a 90:10). Sólido de cor castanho claro (93%). MS (ESI): m/z = 25 449,10 [M+H]+. b) N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-6-metilpiridin- 3-il)-N-metil-3-(trifluorometil)-5-(2- (trimetilsilil)etiltio) benzamida
Uma solução de 3-bromo-N-(4-(4-fluoro-2- metóxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-N-meti1-5- (trifluorometil)benzamida (0,59 g, 1,19 mmol) e 2- (trimetilsilil) etanotiol (159 mg, 187 μl, 1,19 mmol) em dioxano (5,9 ml) foi submetida a agitação sob argônio durante 5 minutos em um tubo vedado. À solução límpida de cor amarelo claro adicionaram-se tris (dibenzilideno acetona) dipaládio (0) (27,2 mg, 29,7 μmol, CAS RN 52409- 22-0), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (34,3 mg, 5 59,3 μmol, CAS RN 161265-03-8 ) e DIPEA (307 mg, 414 μl, 2,37 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob 120°C durante 5,5 horas, seguida por agitação sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado duas vezes por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Sólido incolor (0,483 g; 73%). MS (ESI): m/z = 551,18 [M+H]+. c) 3-Bromo-N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-6-metil- piridin-3-il)-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-{4-fluoro-2-metóxifenil)-N,6- dimetilpiridin-3-amina e de ácido 3-bromo-5-(trifluorometil) benzóico depois de um tempo de reação de 20 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (88%). MS (ESI): m/z = 497,05 [M+H]+. Exemplo 311 N-Cianometil-3-metanossulfonil-N-[4-(2- trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0341
A uma solução de 2-(4-(2-(trifluorometóxi) fenil)piridin-3-ilamino) acetonitrila (0,07 g, 239 μmol) em CH2CI2 (2 ml) adicionaram-se cloreto de 3-(metilsulfonil)- 5-(trifluorometil) benzoila (137 mg, 477 μmol, exemplo 223, 5 intermediário d) e DIPEA (123 mg, 167 μl, 955 μmol) e a solução límpida de cor amarelo foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e CH2C12 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2C12- As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSCμ, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,085 g; 65%). MS (ESI): m/z = 544,08 [M+H]+. Intermediários a)2-(4-(2-(Trifluorometóxi)fenil)piridin-3- ilamino)aceto-nitrila
A uma solução de Éster terc-butílico de ácido cianometil-[4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]- carbâmico (185 mg, 0,47 mmol) em CH2CI2 (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 25°C durante 2 horas e então concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 10 ml solução aquosa de bicarbonato de sódio e 20 ml de CH2CI2 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída outra vez com 10 ml de CH2CI2. A camada orgânica combinada foi lavada com 20 ml de salmoura, submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O sólido resultante de cor amarelo claro foi suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação {115 mg, 83%). LC-MS (ESI): m/z = 294,0 (M+H). b) Éster terc-butílico de ácido Cianometil-[4-(2- trifluoro-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-carbâmico
A uma solução de Éster terc-butílico de ácido [4- (2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-carbâmico {190 mg, 0,54 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado hidreto de sódio (24 mg, 0,59 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 25°C durante 30 minutos. Então bromoacetonitrila (71 mg, 0,59 mmol) foi adicionado a mistura de reação e esta foi submetida a agitação sob 25°C durante 24 horas. A mistura de reação foi temperada com 10 ml de solução saturada de NH4CI e extraída com EtOAc (2x4 0 ml). A parte de EtOAc combinada foi submetida a secagem sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por meio de eluição de cromatográfia de coluna de gel de sílica com um gradiente de n-hexano:EtOAc (85:15 a 70:30) para dar o composto desejado na forma de um líquido pegajoso de cor amarelo claro (185 mg, 88 %). LC-MS {ESI): m/z = 394,4 [M+H]+. c) Éster terc-butílico de ácido [4-(2- Trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-carbâmico
A uma solução de Éster terc-butílico de ácido {4- iodo-piridin-3-il)-carbâmico (500 mg, 1,56 mmol, exemplo 85, intermediário d) em 6 ml DME adicionaram-se ácido 2- trifluorometóxifenil borônico {643 mg, 3,12 mmol) e solução aquosa 2M de Na2CO3 (2,0 ml) e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 15 min. Então adicionaram-se Pd(0Ac)2 (36 mg, 0,16 mmol) e trifenilfosfina (82 mg, 0,31 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob 100°C durante 16 horas. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 30 ml de EtOAc. A camada aquosa combinada foi lavada com 30 ml salmoura, submetida a secagem sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de eluição de cromatografia de coluna com um gradiente de n-hexano:EtOAc (80:20 a 70:30) para proporcionar o composto desejado na forma de um líquido pegajoso de cor amarelo claro (440 mg, 80%). LC-MS: m/z = 355,0 [M+H]+. Exemplo 312 Ácido 5-(3-{[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-6-meti1- piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- fenilsulfanil)-pentanóico
Figure img0342
A uma solução de N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-6- metilpiridin-3-il)-3-mercapto-N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (0,263 g, 584 μmol, exemplo 310, intermediário a) em acetonitrila (4 ml) adicionaram-se ácido 5- bromopentanóico (132 mg, 730 μmol) e DIPEA (189 mg, 255 μl, 1,46 mmol) e a solução límpida de cor amarelo claro foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2,25 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de 5 sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com um gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 50:50). 0 produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,119 g, 74%). MS (ESI): m/z = 551,16 [M+H] + . Exemplo 313 N-(2-Cloro-[3,4’]bipiridinil-3 1-il)-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0343
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 2-cloro-N-metil-3,4'-bipiridin- 3'-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzóico (exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 18 horas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor castanho claro (12%). MS (ESI): m/z = 470,055 [M+H]+. Intermediário 2-Cloro-N-metil-3,4'-bipiridin-3'-amina
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 72, a partir de (4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina e de ácido 2-cloropiridin-3-ilborônico depois de um tempo de reação de 5 horas sob 90°C. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido de cor amarelo claro (82%) . MS (EI): m/z = 219 [M] + . Exemplo 314 N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-N-metil-3-(oxetane-3-sulfonil)-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0344
A uma solução gelada de N-(4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-6-metilpiridin-3-il)-N-metil-3-(oxetan-3-iltio)-5- (trifluorometil) benzamida (0,045 g, 88,8 μmol, exemplo 310) em MeOH (2 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado oxone® (137 mg, 222 μmol) e continuou-se com a agitação sob temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio, extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavada uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSÜ4, filtradas e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (ISCO) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água {que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Espuma de cor castanho claro (0,038 g; 79%). MS (ESI): m/z = 539,13 [M+H]+. Exemplo 315 Ácido[5-(3-{[4-(4-fluorO-2-metóxi-fenil)-6- metil-piridin-3-i1]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- fenilsulfanil)-pentanoilamino]-acético
Figure img0345
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de metil 2-(5-(3-((4-(4-fluoro-2- metóxifenil)-6-metilpiridin-3-il)(metil)carbamoil)-5- (trifluorometil)fenil-tio)pentanamido) acetato depois de um tempo de reação de 1,5 horas. O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Espuma incolor (65%). MS (ESI): m/z = 608,18 [M+H] + . Intermediários a) Metil 2—(5—{3—((4-(4-fluoro-2-metóxifenil)-6- metilpiri-din-3-il)(metil)carbamoil)-5- (trifluorometil)feniltio) pentanamido)acetato
A uma solução de ácido 5-(3-((4-(4-fluoro-2- metóxifenil)-6-metilpiridin-3-il)(metil)carbamoil)-5- (trifluorometil)feniltio) pentanóico (0,15 g, 272 μmol, exemplo 312) em DMF (1 ml) foi adicionado 1,1'- carbonildiimidazol (66,3 mg, 409 μmol) e a solução límpida foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 45 minutos antes de ser adicionado cloridrato de éster metílico de glicina (37,6 mg, 300 μmol). A mistura de 5 reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20,5 horas antes de serem adicionados DIPEA (35,2 mg, 47,6 μl, 272 μmol) e cloridrato de éster metílico de glicina (37,6 mg, 300 μmol). Depois de 23 horas a mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e 10 EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO<j, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. 0 composto foi purificado por 15 meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de CH2C12:MeOHe (100:0 a 90:10). Espuma incolor (0,142 g; 79%). MS (ESI): m/z = 622,20 [M+H]+. Exemplo 316 Ácido 5-(3-{[4-(5-Cloro-4-fluoro-2-metóxi-fenil)- 6-metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5 -trifluoro-metil- benzenossulfonil)-pentanóico
Figure img0346
A uma solução turva, gelada, de ácido 5-(3-((4- (4-fluoro-2-metóxifenil)-6-metilpiridin-3-il)(metil)carba- 25 moil)-5-(trifluorometil)feniltio)pentanóico (0,115 g, 209 μmol, exemplo 312) em MeOH (7 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado oxone® (321 mg, 522 μmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de ácido cítrico e EtOAc e as camadas foram 5 separadas. A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio, extraídas três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O composto foi purificado por meio 10 de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (Flashmaster) com um gradiente de CH2Cl2:MeOH (100:0 a 90:10). O produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que 15 continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,065 g; 50%). MS (ESI): m/z = 617,11 [M+H]+. Exemplo 317 Ácido[ 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil) - 6- metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- benzenossulfonil)-pentanoilamino]-acético
Figure img0347
A uma solução gelada de ácido 2-(5-(3-((4-(4- fluoro-2-metóxifenil)-6-metilpiridin-3- il)(metil)carbamoil)-5-(trifluorometil)feniltio) pentanamido)acético (0,08 g, 132 μmol, exemplo 315) em MeOH 25 (2 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado oxone® (2 02 mg, 32 9 μmol) e a suspensão de cor branca foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavada uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e evaporadas. 0 produto bruto (0,11 g) foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20: 80 a 98:2). Sólido incolor (0,068 g; 80%). MS (ESI): m/z = 640,17 [M+H]+. Exemplo 318 3-Metanossulfonil-N-metil-N-{6-metil-4-[2- (oxetan-3-iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0348
A uma solução de N-(4-(2-hidroxifenil)-6- metilpiridin-3-il)-N-metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil ) benzamida (100 mg, 215 μmol) em DMF (2 ml) foi adicionado K2CO3 (59,5 mg, 431 μmol) e 3-iodo-oxetane (43,6 mg, 237 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 2 horas sob temperatura ambiente seguida por agitação durante 18 horas sob 80°C. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (30 mg, 27%). MS (ESI): m/z = 521,134 [M+H]+. Intermediários a) N-(4-(2-hidroxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-N- metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzamida
A uma solução de N-(4-(2-(benziloxi)fenil)-6- metilpiridin-3-il)-N-metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil ) benzamida (1,63 g, 2,94 mmol) em MeOH (16 ml) e EtOAc (16 ml) foi adicionado Pd em carbono (10%, 200 mg, 2,94 mmol) sob atmosfera de argônio. A reação foi evacuada e purgada com hidrogênio. A reação foi submetida a agitação durante 5 horas sob 1,7 bar sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada sobre dicalite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (1,367 g, 100%). MS (ESI): m/z = 465,109 [M+H]+. b)N-(4-(2-(benziloxi)fenil)-6-metilpiridin-3- il)-N-metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzamida
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 90, a partir de 4-(2-(benziloxi)fenil)-N,6- dimetilpiridin-3-amina e de ácido 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil) benzóico (1,49 g, 5,55 mmol, exemplo 114, intermediário a) depois de um tempo de reação de 3,5 dias sob temperatura ambiente. O composto foi purificado por meio de cromatográfia de gel de sílica em uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 10:90). Sólido incolor (53%). MS (ESI): m/z = 555,156 [M+H]+. c) 4-(2-(Benziloxi)fenil)-N,6-dimetilpiridin-3- amina
O composto do título foi preparado em analogia ao 5 exemplo 72, intermediário a), a partir de (4-iodo-6- metil-piridin-3-il)-metil-amina (exemplo 301, intermediário b) e de ácido 2-(benziloxi)fenil borônico depois de um tempo de reação de 5 horas sob 90°C. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em 10 uma coluna de 50 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 20:80). Óleo de cor amarelo (93%). MS (ESI): m/z = 305,165 [M+H]+. Exemplo 319 15 N-Carbamoilmetil-3-metanossulfonil-N-[4-(2- trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0349
A uma solução de ácido {(3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzoil)-[4-(2-trifluorometóxi-fenil)- piridin-3-il]-aminoj-acético (190 mg, bruto, 0,34 mmol) em DMF (2 ml) adicionaram-se EDC (130 mg, 0,68 mmol), complexo HOBt-NH3 (103 mg, 0,68 mmol) e N,N diisopropil etilamina (0,57 ml, 3,37 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (15 ml) e lavado com água (2x10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi submetida a secagem (Na2Sθ4) e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC de preparação (acetato de amónio /acetonitrila) para proporcionar o composto desejado na forma de a sólido de cor castanha (23 mg, 4% a partir do intermediário c). MS (ESI): m/z = 562,0 [M+H]+. Intermediários a) Ácido {(3-Metanossulfonil-5-trifluorometil- benzoil )-[4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-amino}- acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 84, a partir de éster metílico de ácido [{(3- metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-[4-(2-trifluoro- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético e foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Sólido de cor castanha. MS (ESI): m/z = 563,2 [M4-H] + . b) Éster metílico de ácido {(3-Metanossulfonil-5- trifluoro-metil-benzoil)-[4-(2-trifluorometóxi-fenil)- piridin-3-il]-amino}-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 284, a partir de éster metílico de ácido [4—(2 — trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-ilamino]-acético e de cloreto de 3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoíla (exemplo 223, intermediário d). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Líquido pegajoso de cor castanho. MS (ESI): m/z = 577,2 [M+H]+. c) Éster metílico de ácido [4-(2-Trifluorometóxi- fenil)-piridin-3-ilamino]-acético O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 298, intermediário c, a partir de éster metílico de ácido (4-iodo-piridin-3-ilamino)-acético (exemplo 176, intermediário b) e de ácido 2-trifluorometóxifenil borônico (CAS RN 175676-65-0). Líquido de cor amarelo (87%). MS (ESI): m/z = 328,4 [M+H]+. Exemplo 320 Éster terc-butílico de ácido 3-{3'-[(3- metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-metil-amino]- [3,4']bipiridinil-2-iloxi}-azetidlna-l-carboxílico
Figure img0350
A uma solução de terc-butil 3-(3'-(metilamino)- 3,4'-bipiridin-2-iloxi)azetidina-l-carboxilato (0,149 g, 418 μmol) em CH2C12 (4 ml) adicionaram-se cloreto de 3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzoíla (240 mg, 836 μmol, exemplo 223, intermediário d) e DIPEA (216 mg, 292 μL, 1,67 mmol) e a solução de cor amarelo claro foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 24 horas. Outra carga de cloreto de 3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil) benzoíla (164 mg, 573 μmol) e DIPEA (162 mg, 219 μl, 1,25 mmol) foi adicionado e continuou-se com a agitação sob temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e CH2CI2 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado duas vezes por meio de cromatográf ia de gel de sílica em uma coluna de 2 0 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC com EtOAc. Goma de cor amarelo claro (0,105 g; 41%) . MS (ESI): m/z = 607,18 [M+H] + . Intermediários a) terc-Butil 3-(3'-(mctilamino)-3,4 '-bipiridin- 2-iloxi) azetidina-1-carboxilaato A uma solução de terc-butil 3-hidroxiazetidina-l- carboxilato (81,1 mg, 468 μmol, Fluorochem) em DMF (1 ml) 5 foi adicionado hidreto de sódio (aproximadamente 55% em óleo mineral) (18,6 mg, 426 μmol) e a suspensão resultante foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 minutos até cessar o desprendimento de gás. À solução turva foi adicionado N-(2-cloro-3,4'-bipiridin-3'-il)-N- metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzamida (0,1 g, 213 μmol) em uma porção. A mistura de reação de cor Castanho claro foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSOá, filtradas e evaporadas. 0 produto foi purificado por meio de HPLC de preparação (coluna Gemini NX) utilizando-se um gradiente de MeOH:água (que continha ácido fórmico 0,1%) (20:80 a 98:2). Óleo incolor (0,027 g; 35%). MS (ESI): m/z = 357,19 [M+H]+. b) N-(2-cloro-3,41-bipiridin-3'-il)-N-metil-3- (metilsul-fonil)-5-(trifluorometil)benzamida
A uma solução de 2-cloro-N-metil-3,4'-bipiridin- 3'-amina (0,2 g, 910 μmol, exemplo 313, intermediário a) em CH2CI2 (5 ml) adicionaram-se cloreto de 3-(metilsulfonil)- 5-(trifluorometil) benzoíla (522 mg, 1,2 mmol, exemplo 223, intermediário d) e DIPEA (471 mg, 636 μl, 3,64 mmol) e a 30 solução de cor amarelo claro foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi vazada em solução aquosa saturada de NH4C1 e CH2C12 θ as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída quatro vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, tratadas com gel de sílica e evaporadas. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de MPLC de eluição com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Espuma de cor castanho claro (0,393 g; 91%). MS (ESI): m/z = 470,06 [M+H] + . Exemplo 321 3-Metanossulfonil-N-metil-N-{6-metil-4-[2- (oxetan-3-ilmeto-xi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil- benzamida
Figure img0351
A uma solução de N-(4-(2-hidroxifenil)-6- metilpiridin-3-il)-N-metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil) benzamida (100 mg, 215 μmol, exemplo 318, intermediário a) em DMF (2 ml) foi adicionado K2CO3 (59,5 mg, 431 μmol) e oxetan-3-ilmetil 4-metilbenzeno sulfonato (57,4 mg, 237 μmol). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 2 horas sob temperatura ambiente e durante 18 horas sob 80°C. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 30 ml de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 10 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 0:100). Sólido incolor (87 mg, 76%). MS (ESI): m/z = 535,150 [M+H]+. Intermediário Oxetan-3-ilmetil 4-metilbenzenossulfonato
A uma solução de oxetan-3-il-metanol (300 mg, 3,41 mmol, CAS RN 6246-06-6) em CH2CI2 (3 ml) foram adicionados trietilamina (517 mg, 712 μl, 5,11 mmol), DMAP (41,6 mg, 341 μmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (779 mg, 4,09 mmol) sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 3 horas sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi vazada em 30 ml de HC1 aquoso 1M e 30 ml CH2CI2 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 3 0 ml CH2C12. As camadas orgânicas foram lavadas com 30 ml de salmoura, submetidas a secagem sobre MgSCh, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica em uma coluna de 20 g utilizando-se um sistema de eluição de MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) com um gradiente de n-heptano:EtOAc (100:0 a 50:50). Líquido incolor (595 mg, 72%). Exemplo 322 N-Metil-N-(4-fenil-piridin-3-il)-3,5-bis- trifluorometil-benzamida
Figure img0352
A uma solução de metil-(4-fenil-piridin-3-il)- amina (160 mg, 0,87 mmol) em THF (4 ml) sob nitrogênio foi adicionado LiHMDS (1,3 ml, 1,3 mmol, solução solution em THF) sob-78°C e a mistura de reação resultante foi submetida a agitação durante 30 min. sob-78°C. Então, cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)-benzoíla (480 mg, 1,74 mmol, CAS RN 1271-19-8) em THF (1 ml) foi adicionado a uma mistura de reação sob-78°C e a mistura de reação foi submetida a agitação durante outras 12 horas sob 25°C. A mistura de reação foi temperada com 10 ml de solução saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem e evaporadas. 0 produto bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação (acetato de amónio /acetonitrila) para fornecer o composto desejado na forma de um sólido incolor (125 mg, 34%). MS (ESI): m/z = 425,2 [M+H] + . Intermediário Metil-(4-fenil-piridin-3-il)-amina
A uma solução de (4-iodo-piridin-3-il)-metil- amina (225 mg, 0,96 mmol, exemplo 36, intermediário b) em DME (5 ml) adicionaram-se ácido fenil borônico (234 mg, 1,92 mmol) e solução aquosa 2M de Na2CO3 (2 ml) e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 15 min. Então, adicionaram-se Pd(0Ac)2 (22 mg, 0,1 mmol) e trifenilfosfina (50 mg, 0,19 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob 100°C durante 5 horas. A mistura de reação foi vazada em 30 ml solução aquosa de NaHCO3 a 10% e 30 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 30 ml de EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), submetida a secagem sobre Na2SO4 e evaporada. 0 resíduo foi purificado por meio de eluição de cromatográfia de coluna com um gradiente de n- hexano:EtOAc (80:20 a 70:30) para proporcionar o composto desejado na forma de um sólido de cor amarela (160 mg, 90 %) MS (ESI): m/z = 185,0 [M+H]+. Exemplo 323 3-Metanossulfonil-N-metil-N-(4-fenil-piridin-3- il)-5-trifluorometil-benzamida
Figure img0353
O composto do título foi preparado em analogia ao 5 exemplo 284, a partir de metil-(4-fenil-piridin-3-il)- amina (exemplo 322, intermediário) e de ácido 3- metanossulfonil-5-trifluorometil-benzóico (exemplo 114, intermediário a). Sólido incolor (34%). MS (ESI): m/z = 435,2 [M+H]+. Exemplo A Comprimidos revestidos de película contendo os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Figure img0354
Figure img0355
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de 5 magnésio e comprimido para se proporcionarem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução/suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente. Exemplo B Cápsulas que contêm os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Figure img0356
Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2. Exemplo C Soluções para injeção podem ter a composição exposta em seguida:
Figure img0357
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polyetilene glycol 400 e de água para injeção (parte). 0 20 pH é ajustado para 5,0 mediante adição de ácido acético. 0 volume é ajustado para 1,0 ml pela adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, vazada em frascos utilizando-se excedente apropriado e esterilizada. Exemplo D Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Figure img0358
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é vazada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropriada. As 10 cápsulas de gelatina macia preenchidas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo E Saches contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Figure img0359
Figure img0360
O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e 5 os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (22)

1. Composto de fórmula
Figure img0361
caracterizado pelo fato de que B1 é CR7 ou N; B2 é CR8 ou N; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, sendo a dita fenila não substituída ou substituída por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila-C1-7, cicloalquila-C1-7, halogênio, hidroxila, alcoxi-C1-7, halogênio-alquila-C1-7, halogênio-alcoxi-C1-7, cicloalquila- oxi, cicloalquila-alcoxi-C1-7, ciano, ciano-alcoxi-C1-7, carboxila, carboxila-alquila-C1-7, alcoxicarbonila-C1-7, hidroxila-alquila-C1-7, hidroxila-alcoxi-C1-7, alcoxi-C1-7- alquila-C1-7, carboxila-alcoxi-C1-7, alcoxicarbonila-C1-7- alcoxi-C1-7, amino, alquilamino-C1-7, dialquilamino-C1-7, fenilalcoxi-C1-7, heterocicliloxi e heterociclila-alcoxi-C1- 7, em que heterociclila é não substituída ou substituída por alcoxicarbonila-C1-7, heteroarila, sendo a dita heteroarila não substituída ou substituída por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila- C1-7, cicloalquila-C1-7, halogênio, hidroxila, alcoxila-C1-7, halogênio-alquila-C1-7, halogênio-alcoxi-C1-7, cicloalquila- oxi, cicloalquila-alcoxi-C1-7, heterociclila-oxi e heterociclila-alcoxi-C1-7, em que heterociclila é não substituída ou substituída por alcoxicarbonila-C1-7, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, e piperidinila, sendo a dita piperidinila substituída por um a quatro grupos alquila-C1-7; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila-C1-7, halogênio, halogênio-alquila- C1-7, halogênio-alcoxi-C1-7, ciano, alcoxi-C1-7, amino, alquilamino-C1-7, dialquilamino-C1-7, aminocarbonila, alquilaminocarbonila-C1-7, dialquilaminocarbonila-C1-7, hidroxila-alquila-C1-7-(alquila-C1-7)amino, alcoxi-C1-7- alquila-C1-7-(alquila-C1-7)amino e heteroarila; R2a é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, metila e halogênio; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila-C1-7, halogênio-alquila-C1-7, hidroxila- alquila-C1-7, alcoxi-C1-7-alquila-C1-7, alquilcarbonila-C1-7- alquila-C1-7, carboxila-alquila-C1-7, alcoxicarbonila-C1-7- alquila-C1-7, ciano-alquila-C1-7, aminocarbonila-alquila- C1-7, alquilaminocarbonila-C1-7-alquila-C1-7, dialquilaminocarbonila-C1-7-alquila-C1-7, alquilsulfonila- C1-7-alquila-C1-7, cicloalquila-C3-7, cicloalquila-C3-7- alquila-C1-7, heterociclila não substituída ou heterociclila substituída por um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo, hidroxila e alquila-C1-7, heterociclila-alquila-C1-7, em que heterociclila é não substituída ou substituída por um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo e alquila-C1-7, heteroarila-alquila-C1-7, em que heteroarila é não substituída ou substituída por um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo e alquila-C1-7 e fenila-alcoxicarbonilamino-C1-7-alquila-C1-7; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila-C1-7 e alcoxi-C1-7; R5 e R6 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila-C1-7, cicloalquila-C1-7, halogênio, halogênio-alquila-C1-7, halogênio-alcoxi-C1-7, hidroxila, hidroxila-alquila-C1-7, alcoxi-C1-7, ciano, carboxila, alcoxicarbonila-C1-7, alcoxicarbonila-C1-7-alquila-C1-7, hidroxila-alcoxi-C1-7, alcoxi-C1-7-alcoxi-C1-7, alquilsulfanila-C1-7, hidroxila-alquilsulfanila-C1-7, alcoxi-C1-7-alquilsulfanila-C1-7, alquilsulfonila-C1-7, hidroxila-alquilsulfonila-C1-7, alcoxi-C1-7- alquilsulfonila-C1-7, carboxila-alquilsulfanila-C1-7, carboxila-alquilsulfonila-C1-7, alcoxicarbonila-C1-7- alquilsulfanila-C1-7, alcoxicarbonila-C1-7-alquilsulfonila- C1-7, alcoxicarbonilamino-C1-7-alquilsulfanila-C1-7, carboxilaalquila-C1-7-aminocarbonila-alquilsulfanila-C1-7, carboxila-alquila-C1-7-aminocarbonila-alquilsulfonila-C1-7, heterociclilsulfanila, em que heterociclila é não substituída ou substituída por alcoxicarbonila-C1-7, oxo, alquilsulfonila-C1-7 ou aminossulfonila, heterociclilsulfonila, em que heterociclila é não substituída ou substituída por alcoxicarbonila-C1-7, oxo, alquilsulfonila-C1-7 ou aminossulfonila, heterociclila- alquilsulfanila-C1-7, heterociclila-alquilsulfonila-C1-7, aminossulfonila, alquilaminossulfonila-C1-7, di-(alquila-C1- 7)-aminossulfonila, alquilsulfonilamino-C1-7- alquilsulfanila-C1-7, alquilsulfonilamino-C1-7- alquilsulfonila-C1-7, aminosulfonilamino-alquilsulfanila- C1-7, aminosulfonilamino-alquilsulfonila-C1-7, amino- alquilsulfanila-C1-7, amino-alquilsulfonila-C1-7, aminocarbonila-alquila-C1-7, aminocarbonila- alquilsulfonilaamino-C1-7, alquilamino-C1-7, di-(alquila-C1- 7)-amino, hidroxila-alquilamino-C1-7, nitro, heterociclila não substituída ou heterociclila substituída por um ou dois grupos selecionados a partir de halogênio, oxo, alquila-C1-7 e alcoxicarbonila-C1-7; R7 é hidrogênio ou halogênio; e R8 é selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila-C1-7, halogênio, halogênio-alquila-C1-7 e alcoxi-C1-7; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, sendo a dita fenila substituída por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila-C1-7, cicloalquila-C1-7, halogênio, hidroxila, alcoxi-C1-7, halogênio-alquila-C1-7, halogênio-alcoxi-C1-7, cicloalquila-oxi, cicloalquila-alcoxi-C1-7, ciano, ciano- alcoxi-C1-7, carboxila, carboxila-alquila-C1-7, alcoxicarbonila-C1-7, hidroxila-alquila-C1-7, hidroxila- alcoxi-C1-7, alcoxila-C1-7-alquila-C1-7, carboxila-alcoxi-C1- 7, alcoxicarbonila-C1-7-alcoxi-C1-7, amino, alquilamino-C1-7, dialquilamino-C1-7, fenil-alcoxi-C1-7, heterociclila-oxi e heterociclila-alcoxi-C1-7, em que heterociclila é não substituída ou substituída por alcoxicarbonila-C1-7.
3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, sendo a dita fenila substituída por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila-C1-7, halogênio e alcoxi-C1-7.
4. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroarila, sendo a dita heteroarila substituída por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila-C1-7, cicloalquila-C1-7, halogênio, hidroxila, alcoxi-C1-7, halogênio-alquila-C1-7, halogênio- alcoxi-C1-7, cicloalquila-oxi, cicloalquila-alcoxi-C1-7, heterociclila-oxi e heterociclila-alcoxi-C1-7, em que heterociclila é não substituída ou substituída por alcoxicarbonila-C1-7, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ila, e piperidinila, sendo a dita piperidinila substituída por um a quatro grupos alquila-C1-7.
5. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que R1 é piridila, sendo a dita piridila substituída por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquila-C1-7, cicloalquila-C1-7, halogênio, hidroxila, alcoxi-C1-7, halogênio-alquila-C1-7, halogênio- alcoxi-C1-7, cicloalquila-oxi, cicloalquila-alcoxi-C1-7, heterociclila-oxi e heterociclila-alcoxi-C1-7, em que heterociclila é não substituída ou substituída por alcoxicarbonila-C1-7.
6. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio ou halogênio.
7. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2a é hidrogênio.
8. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila-C1- 7, halogênio-alquila-C1-7, aminocarbonila-alquila-C1-7 e alquilsulfonila-C1-7-alquila-C1-7.
9. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou halogênio.
10. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila-C1-7, halogênio, halogênio-alquila-C1-7, halogênio-alcoxi-C1-7, hidroxila, hidroxila-alquila-C1-7, alcoxi-C1-7, ciano, alcoxicarbonila-C1-7, alquilsulfonila-C1-7, di-(alquila-C1- 7)-aminossulfonila, amino, nitro, heterociclila selecionados a partir de morfolinila ou 2-oxo- pirrolidinila, e heterociclilsulfonila, em que heterociclila é oxetanila ou morfolinila.
11. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, halogênio- alquila-C1-7, alquila-C1-7 e alquilsulfonila-C1-7.
12. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que B1 é CR7 e B2 é CR8 e em que R7 é hidrogênio ou halogênio e R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila-C1-7, halogênio, halogênio-alquila-C1-7 e alcoxi-C1-7.
13. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R7 e R8 são hidrogênio.
14. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que B1 é N e B2 é CR8 e R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila-C1-7, halogênio, halogênio- alquila-C1-7 e alcoxi-C1-7.
15. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que B1 é CR7 e B2 é N e em que R7 é hidrogênio ou halogênio.
16. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5-bis- trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida, 2-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida, 4-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida, 2-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida, 3,5-dicloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida, 3,5-difluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida, 3,4-dicloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida, 3-cloro-4-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-benzamida, N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, 3,5-dicloro-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N- metil-benzamida, N-(6-metóxi-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(6-metilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[6-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-4-o- tolil-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil- benzamida, N-{6-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-4-o-tolil- piridin-3-il}-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(6-ciano-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4']bipiridinil-3'-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3,5-dicloro-N-metil-N-(2-metil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-3'-il)-benzamida, sal de cloridrato, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-oxazol-2-ilmetil-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3,5-dicloro-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)- piridin-3-il]-N-metil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,4-dimetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-metóxi-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-3,5-bis-trifluorometil-N-[4-(2- trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-benzamida, N-[4-(2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-[4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3- il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(3'-metil-[4,4']bipiridinil-3-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-ciano-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,3-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-5-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-benziloxi-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(5-fluoro-2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(5-cloro-2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-isopropóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-metóxi-6-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido (2-{3-[(3,5-bis- trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-piridin-4-il}-5- fluoro-fenoxi)-acético, N-(3'-cloro-2'-metóxi-[4,4']bipiridinil-3-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cianometóxi-4-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-{4-[4-fluoro-2-(2-hidroxi-etóxi)-fenil]- piridin-3-il}-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-{4-[2-(ciano-metil-metóxi)-4-fluoro-fenil]- piridin-3-il}-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3,6-dimetóxi-piridazin-4-il)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-cloro-5-fluoro-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2'-cloro-3'-fluoro-[4,4']bipiridinil-3-il)-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(3-metil-[2,4']bipiridinil-3'-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3,4-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,5-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(3-fluoro-[2,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-(3'-metóxi-[4,4']bipiridinil-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-(3'-fluoro-[4,4']bipiridinil-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-(6-cloro-[2,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(3,6'-dicloro-[2,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido N-[4-(2-cloro-fenil)- piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-isoftalâmico, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- hidroximetil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-(1-hidroxi- 1-metil-etil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-hidroxi-N- metil-5-trifluorometil-benzamida, 4-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metóxi-N- metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido 3-{3-[(3,5-bis- trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-piridin-4-il}-4-metil- benzoico, ácido 3-{3-[(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)- metil-amino]-piridin-4-il}-4-metil-benzoico, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- ciclopropilmetil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(6,5'-dicloro-2'-fluoro-[4,4']bipiridinil-3- il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido {(3,5-bis-trifluorometil- benzoil)-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-metóxi- etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-4- trifluorometil-benzamida, 4,N-dimetil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida, 4-metóxi-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida, N-{4-[2-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piridin-3-il}-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-4- trifluorometil-benzamida, 4-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-benzamida, 3,5,N-trimetil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- benzamida, 3-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-4- trifluorometil-benzamida, N-(6-metóxi-[2,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-(6-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometóxi-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,4-bis- trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- metilcarbamoilmetil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-5-fluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-benzamida, 3,4,5-trifluoro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-benzamida, N-[4-(2,3-dimetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- [3,4']bipiridinil-3'-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-ciclopropilmetóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3,N-dimetil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-fluoro- etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- metanossulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-[6-(1H-pirrol-2-il)-4-o-tolil-piridin- 3-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-hidroxi- etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2- difluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- dimetilcarbamoilmetil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 2-cloro-6,N-dimetil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- isonicotinamida, 2,6-dicloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- isonicotinamida, metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amida de ácido 4,6-dimetil-piridine-2-carboxílico, metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amida de ácido 4- cloro-6-metil-piridina-2-carboxílico, metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amida de ácido 4,6-dicloro-piridina-2-carboxílico, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-ciclopropil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster benzílico de ácido (2-{(3,5-bis- trifluorometil-benzoil)-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- amino}-etil)-carbâmico, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-isopropil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(6-metil-4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, 3-dimetilsulfamoil-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin- 3-il)-5-trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-fluoro-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-2,6-bis- trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida, 3-dimetilsulfamoil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-dimetilsulfamoil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida, 3-fluoro-N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil- 3'-il)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-dimetilsulfamoil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 3-ciano-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida, N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoro- etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-metil-3-morfolin-4-il-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-5-trifluorometil-benzamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(4,5-difluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-(2-metóxi- [3,4']bipiridinil-3'-il)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)- 2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-(2-metanossulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- metanossulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-(2-metanossulfonil-etil)-N-(2-metóxi- [3,4']bipiridinil-3'-il)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-cianometil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5-bis- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (2-metanossulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-(2-metanossulfonil-etil)-N-(4-o-tolil-piridin- 3-il)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 3-amino-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5- trifluorometil-benzamida, N-(2-ciano-etil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,3-dimetóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-etil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, 2-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, 3-dimetilsulfamoil-N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil- 3'-il)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, 2-cloro-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-6- trifluorometil-isonicotinamida, éster metílico de ácido [[4-(4,5-difluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzoil)-amino]-acético, éster metílico de ácido {(2,6-bis-trifluorometil- piridine-4-carbonil)-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-amino}-acético, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(4-(4,5-difluoro-2- metóxifenil) piridin-3-il)-2,6- bis(trifluorometil)isonicotinamida, N-[4-(2-cianometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- 3,5-bis-trifluorometil-benzamida, metil 2-(N-(4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3- il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamido)acetato, N-carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, acetato de metil 2-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)-N- (2-metóxi-3,4'-bipiridin-3'-il)-5- (trifluorometil)benzamido), N-carbamoilmetil-3-dimetilsulfamoil-N-(2-metóxi- [3,4'] bipiridinil-3'-il)-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido [(3-metanossulfonil-5- trifluorometil-benzoil)-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)- amino]-acético, N-carbamoilmetil-3-metanossulfonil-N-(2-metóxi- [3,4'] bipiridinil-3'-il)-5-trifluorometil-benzamida, acetato de metil 2-(N-(2-metóxi-3,4'-bipiridin- 3'-il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamido), N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(2-metóxi-3,4'-bipiridin- 3'-il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamida, N-metil-3-nitro-N-(4-o-tolilpiridin-3-il)-5- (trifluorometil)benzamida, N-metil-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-N-(4-o-tolil- piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido [[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil- benzoil)-amino]-acético, N-carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido {(3,5-bis- trifluorometil-benzoil)-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-amino}-acético, N-carbamoilmetil-N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amida de ácido 4,6-bis-trifluorometil-piridine-2-carboxílico, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- metanossulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (2-metanossulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(4-(4,5-difluoro-2- metóxifenil) piridin-3-il)-3-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzamida, 2-metanossulfonil-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3- il)-6-trifluorometil-isonicotinamida, metil 2-(N-(4-(2-fluoro-6-metóxifenil)piridin-3- il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamido)acetato, acetato de metil 2-(N-(4-(2-fluorofenil)piridin- 3-il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamido), N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 2-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-6-metóxi-N-metil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-oxetan-3-il-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5-bis- trifluorometil-benzamida, N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (2-oxo-butil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2-oxo-butil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2- metóxi-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- (3-metil-oxetan-3-ilmetil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-metil-3,5-bis-trifluorometil-N-[4-(1,3,5- trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-benzamida, N-[4-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-[4-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3- il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[2-cloro-4-(4- fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanossulfonil-N- metil-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido [[4-(2-fluoro-fenil)- piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)- amino]-acético, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-hidroxi-etilsulfanil)-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metóxi-ethanossulfonil)-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-hidroxi-ethanossulfonil)-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-(6-etil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2- metanossulfonil-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-amino-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida, éster metílico de ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-benzenossulfonil)-propiônico, éster metílico de ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenilsulfanil)-propiônico, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- hidroxi-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-5-trifluorometóxi-benzamida, N-cianometil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2-metóxi-etil)-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-2-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida, éster terc-butílico de ácido [2-(3-{[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenilsulfanil)-etil]-carbâmico, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-oxetan-3-il-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metóxi-etóxi)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-amino-etilsulfanil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-5-ciclopropil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-benzamida, ácido 4-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)- butírico, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-hidroxi-etóxi)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-amino-etanossulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)- pentanóico, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-hidroxi- etil)-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, éster terc-butílico de ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenil)-azetidina-1-carboxílico, 3-bromo-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-N-metil-5-trifluorometóxi-benzamida, ácido 4-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-benzenossulfonil)- butírico, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-benzenossulfonil)- pentanóico, 3-(azetidina-1-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(oxetan-3-ilsulfanil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometóxi-benzamida, N-[6-cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(4-carbamoil-butano-1-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(oxetano-3-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(morfolina-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida, N-[4-(2-benziloxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-azetidin-1-il-etilsulfanil)-N-[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, 3-ciclopropil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxifenil)piridin-3-il]-N- metil-3-{[2-(sulfamoilamino)etil]sulfanil}-5- (trifluorometil)benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metanos-sulfonilamino-etilsulfanil)-N-metil-5- trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-[4-(2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-azetidin-1-il-etanossulfonil)-N-[4-(4- fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5- trifluorometil-benzamida, éster etílico de ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenil)-propiônico, N-[4-(2-benziloxi-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, éster terc-butílico de ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro- 2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-fenilsulfanil)-azetidina-1-carboxílico, N-[4-(4-fluoro-2-metóxifenil) piridin-3-il]-N- metil-3-{[2-(sulfamoilamino)etil]sulfonil}-5- (trifluorometil)benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (2-metanossulfonilamino-ethanesulfonil)-N-metil-5- trifluorometil-benzamida, 3-(2-hidroxi-etilamino)-N-metil-N-(4-o-tolil- piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-metil-N-{4-[2-(oxetan-3- iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanos-sulfonil-N-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-5- trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-metil-N-[4-(2- trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil- benzamida, 3-(azetidin-3-ilsulfanil)-N-[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-ciclobutóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-metil-N-[2-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-5-trifluorometil-benzamida, 3-(azetidina-3-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-carbamoil-etil)-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- (1-metanossulfonil-azetidine-3-sulfonil)-N-metil-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(5-metil-oxazol-2-ilmetil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,4-difluoro-5-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,6-difluoro-3-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-cianometil- 3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2-metanossulfonil-etil)-5- trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido [[4-(2-cloro-fenil)- piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)- amino]-acético, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-[(R)-1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-[(S)-1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(1-sulfamoil-azetidine-3-sulfonil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanos-sulfonil-N-(4-metil-oxazol-2-ilmetil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-oxazol-2-ilmetil-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-N-[4- (2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-[(S)-1-(tetrahidro-piran-3-il)metil]-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil- benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil- piridin-3-il]-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-N-metil-3-(morfolina-4-sulfonil)-5-trifluorometil- benzamida, 3-bromo-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil- piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-sulfonil)-N-[4-(4- fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-Fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]heptano-6-sulfonil)-5- trifluorometil-benzamida N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossul-fonil-N-(2-metanossulfonil-etil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-(2-metanossulfonil-etil)-N- [4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5- trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido [[4-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-piridin-3-il]-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil- benzoil)-amino]-acético, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-N-metil-3-(oxetan-3-ilsulfanil)-5-trifluorometil- benzamida, N-cianometil-3-metanossulfonil-N-[4-(2- trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil- benzamida, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6- metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- fenilsulfanil)-pentanóico, N-(2-cloro-[3,4']bipiridinil-3'-il)-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-N-metil-3-(oxetano-3-sulfonil)-5-trifluorometil- benzamida, ácido [5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6- metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- fenilsulfanil)-pentanoilamino]-acético, ácido 5-(3-{[4-(5-cloro-4-fluoro-2-metóxi- fenil)-6-metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5- trifluorometil-benzenossulfonil)-pentanóico, ácido [5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6- metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- benzenossulfonil)-pentanoilamino]-acético, 3-metanossulfonil-N-metil-N-{6-metil-4-[2- (oxetan-3-iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil- benzamida, N-carbamoilmetil-3-metanossulfonil-N-[4-(2- trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil- benzamida, éster terc-butílico de ácido 3-{3'-[(3- metanossulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-metil-amino]- [3,4']bipiridinil-2-iloxi}-azetidina-1-carboxílico, 3-metanossulfonil-N-metil-N-{6-metil-4-[2- (oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil- benzamida, N-metil-N-(4-fenil-piridin-3-il)-3,5-bis- trifluorometil-benzamida, e 3-metanossulfonil-N-metil-N-(4-fenil-piridin-3- il)-5-trifluorometil-benzamida, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-metóxi-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, 4-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido 3-{3-[(3,5-bis- trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-piridin-4-il}-4-metil- benzóico, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico de ácido {(3,5-bis-trifluorometil- benzoil)-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético, N-(6-metóxi-[2,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-3,5- bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-fluoro- etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- metanossulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-2,6-bis- trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]- 3-metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2- metanossulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil- isonicotinamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(4-(4,5-difluoro-2- metóxifenil)piridin-3-il)-2,6-bis(trifluorometil)- isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(2-metóxi-3,4'-bipiridin- 3'-il)-2,6-bis(trifluorometil) isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3- il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-3- metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, e N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-2- metóxi-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, N-[2-cloro-4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-amino-etanossulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2- metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil- benzamida, ácido 4-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-benzenesulfonil)- butírico, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin- 3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-benzenesulfonil)- pentanóico, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(oxetano-3-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3-il]-N- metil-3-(morfolina-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-piridin-3- il]-5-metanossulfonil-N-metil-benzamida, 3-metanossulfonil-N-metil-N-{4-[2-(oxetan-3- iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)- piridin-3-il]-3-metanossulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-6-metil-piridin-3- il]-3-metanossulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5- trifluorometil-benzamida, e 3-metanossulfonil-N-(2-metanossulfonil-etil)-N- [4-(2-trifluorometóxi-fenil)-piridin-3-il]-5- trifluorometil-benzamida, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
18. Processo para a manufatura de um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo compreende:
Figure img0362
em que G é -OH ou -Cl, B1, tais como definidos na reivindicação 1 fórmula III
Figure img0363
em que R1 até R3 são tais como definidos na reivindicação 1, na presença de um reagente de acoplamento sob condições básicas para se obter um composto de fórmula I
Figure img0364
em que B1, B2 e R1 até R6 são tais como definidos na reivindicação 1, e, se desejado, converter o composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável, ou, de uma forma alternativa, b) reagir um composto de fórmula IV
Figure img0365
em que B1, B2 e R2 até R6 são tais como definidos na reivindicação 1 e X significa um átomo de halogênio, com um ácido borônico ou éster de fórmula V R1-B(OR’)2 V, em que R1 é tal como definido na reivindicação 1 e R’ é hidrogênio ou um éster glicol de trimetileno ou de pinacol, na presença de um catalisador de paládio e uma base para obter um composto de fórmula I
Figure img0366
em que B1, B2 e R1 até R6 são tais como definidos na reivindicação 1, e, se desejado, converter o composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável, ou c) reagir um composto de fórmula VI
Figure img0367
em que B1, B2, R1 e R3 até R6 são tais como definidos na reivindicação 1 e X’ significa um átomo de halogênio, com um ácido borônico ou éster de fórmula V R2’-B(OR’)2 V, em que R2’ é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila-C1-7, cicloalquila-C3-7, halogênioalquila-C1-7 e heteroarila e R’ é hidrogênio ou um éster glicol de trimetileno ou de pinacol, na presença de um catalisador de paládio e uma base para se obter um composto de fórmula I*
Figure img0368
em que B1, B2, R1 e R3 até R6 são tais como definidos na reivindicação 1 e R2’ é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila-C1-7, cicloalquila-C3-7, halogênio-alquila-C1-7 e heteroarila, e, se desejado, converter o composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
20. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para uso como substâncias ativas terapêuticas.
21. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para uso como substância ativa terapêutica para o tratamento de diabetes, particularmente diabetes do tipo 2 ou diabetes gestacional, glicemia de jejum alterada, tolerância à glicemia prejudicada, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade, síndrome metabólica, isquemia, infarto do miocárdio, retinopatia, restenose vascular, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia ou hiperlipidemia, distúrbios de lipídios tais como níveis baixos de colesterol de HDL ou níveis altos de colesterol de LDL, pressão sanguínea elevada, angina do peito, enfermidade das artérias coronárias, aterosclerose, hipertrofia cardíaca, artrite reumatóide, asma, enfermidade pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, colite ulcerosa, doença de Crohn, distúrbios associados com nutrição parentérica especialmente durante síndrome do intestino delgado, síndrome do intestino irritável (IBS), enfermidades alérgicas, particularmente distúrbios associados ao fígado e aos rins, por exemplo, que incluem distúrbios renais, distúrbios dos fígados, por exemplo, nefropatia diabética, lesão renal aguda, enfermidade renal aguda, fibrose dos rins, distúrbios do fígado, por exemplo, hepatite, falência hepática, hepatite aguda/crônica, glomerulonefrite intersticial aguda/crônica, enfermidades granulomatosas, esteatose hepática (por exemplo, enfermidade de esteatose hepática não alcoólica, (NAFLD), fibrose hepática (por exemplo, esteatohepatite não alcoólica, NASH), colangite esclerosante primária (PSC), cirrose hepática, cirrose biliar primária (PBC), colestase hepática, fibrose renal, anorexia nervosa, bulimia nervosa e distúrbios neurológicos tais como doença de Alzheimer, esclerose múltipla, esquizofrenia e cognição afetada.
22. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para uso como substância ativa terapêutica para o tratamento de diabetes, particularmente diabetes do tipo II ou diabetes gestacional. 5 Os compostos da fórmula geral ID em que R2 é R1:LO, R2a é H e R5 * * * * 10 11 * * * 15 é um grupo alquila podem ser, de uma forma alternativa, preparados de acordo com o Esquema 4 a partir dos compostos ID' em que R2 é um grupo metóxila (preparado intermediários de 6-h.idroxipiridina 25, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido aquoso forte, tais como HC1 ou HBr com ou sem aquecimento em um solvente polar tal como metanol (etapa a). De uma forma alternativa, os 15 compostos ID' (R2 = OMe) podem ser tratados com iodo- trimetil-silano em um solvente adequado tal como, por exemplo, diclorometano sob temperaturas situadas entre a
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