CN103333112B - 联苯吡菌胺类衍生物的制备及应用 - Google Patents

Abstract

一种具有广谱杀菌活性的联苯吡菌胺类衍生物及其盐，如通式(I，II)所示：其中：X代表氧原子、氮原子、硫原子；n＝0，1，2，3，4，5…或(CH₂)_n代表带有支链的烷基；Y代表Cl^‑，Br^‑，F^‑，I^‑，AcO^‑，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根，或其他负离子。R¹代表1‑6个碳原子的烷基、1‑6个碳原子的烷氧基、1‑6个碳原子的烯基、或者芳基；R²代表1‑6个碳原子的烷基、1‑6个碳原子的烷氧基、1‑6个碳原子的烯基、或者芳基；或R¹、R²选自如下结构：

Description

联苯吡菌胺类衍生物的制备及应用

技术领域

本发明涉及联苯吡菌胺类衍生物的制备及杀菌活性。

背景技术

酰胺类化合物是一类重要的具有杀菌活性的化合物。自第一个酰胺类杀菌剂萎锈灵(carboxin)于1966年由有利来路公司(现科聚亚公司)成功开发和上市以来，酰胺类化合物的合成与杀菌活性研究一直成为农药乃至医药界研究的热点，有大量结构新颖的酰胺类化合物及品种报道。自从1883年Knott发现含吡唑环的安替比林具有镇痛消炎及退热作用以及1946年Thampson报道了2-吡唑-5-酮能抑制作物生长以来，吡唑类化合物就因其高效的生物活性引起农药界人士的关注。吡唑甲酰胺类化合物因含有吡唑和酰胺两种高活性结构基团，而具有广泛的生物活性，成功开发了很多农药新品种。吡唑甲酰胺类农药具有独特的作用机理，安全高效、无互抗性，并且可在吡唑环上进行取代基的多方位变化。而吡唑-4-甲酰胺类杀菌剂又是这一品种中种类较多的一类。呋吡菌胺是最先报道的此类杀菌剂，由日本住友化学公司研制并开发。该杀菌剂对水稻纹枯病防效优良，于1996年首先在日本取得登记，并于1997年上市。随后，以此为模板合成了一系列吡唑酰胺类化合物。

联苯吡菌胺(Bixafen)是近期报道的吡唑酰胺类杀菌剂。该类杀菌剂由拜耳公司发现并开发，于2006年公开。它是琥珀酸脱氢酶抑制剂，主要用于叶斑病和叶锈病的防治，并有望成为杀菌剂抗性治理的重要品种。目前已经在英国获得首个全球登记批准，预计拜耳将在明年推出该活性成分与丙硫菌唑的混剂。该产品主要用于防治冬小麦的叶枯病、叶锈菌和大麦的云纹病菌、网斑病菌。拜耳表示，它与丙硫菌唑的混剂具有“无与伦比”、长效、广谱的病害防治效果。该混剂对植物生理有积极地作用，可增强抗逆性，提高产量；结合了一个专利乳剂配方和叶面防护，可以改善作物覆盖率和耐雨性。

但是该类杀菌剂所带来的问题仍然存在。传统农药剂型以乳油、可湿性粉剂、粉剂和颗粒剂为主，伴随着农药新剂型的研制与开发，未来会朝向水剂、水乳剂及微乳剂等方向发展，从这一发展趋势上来讲，这就对即将开发成功的新农药分子提出了更高的要求，不但要高效、低毒、安全及与环境友好，同时还希望药物分子具有一定的水溶性，如果药物分子具有良好的水溶性就可以配成水剂直接使用，这样既可以降低生产成本又可减少药物分子配成某种制剂时需要加入大量溶剂、表面活性剂、助剂及渗透剂等所带来的环境污染。从这方面来讲，药物分子良好的水溶性是有很重要的意义的。同时，具有一定水溶性和脂溶性的药物分子， 也是药物有效穿过生物膜所必须的。

药物无论是表皮吸收还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过细胞膜进入到循环系统。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的链端结构，并且，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢链。生物膜具有双层结构，亲水链端结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因为相似相溶的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。

本发明的目的是从药物分子本身的结构出发，以联苯吡菌胺(Bixafen)为先导化合物，利用衍生合成和活性亚结构拼接的农药设计合成方法，在非作用靶点位置引入亲水的二胺基团，从而改善它们的亲水性，使其水溶——油溶达到一个新的更好的平衡，从而提高靶标生物对它们的吸收效率，减少生物体外的损失。改造后得到的新型化合物都具有这样的结构特点：它们的分子中一部分具有亲油性(疏水性强的原分子主体部分)，另一部分具有亲水性(一个在生理PH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级氨基团)。这样的水溶-油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必须的【Susan Milosovich，etal.J.Pharm.Sci.，82，227(1993)】。因此，它们分子中亲水性部分会与细胞膜外侧的磷酸碱基键合形成药物的高浓度区，其与细胞膜内部形成的浓度差会推动这些药物分子进入细胞膜；而当这些药物分子进入细胞膜以后，其亲水性部分就会推动药物穿过细胞膜内层进入细胞质，最终到达作用靶点。

发明内容

本发明的目的是提供联苯吡菌胺类衍生物及其盐的合成方法，该类化合物具有优异的杀菌活性。

联苯吡菌胺类衍生物及其盐的化学结构通式如下(I和II系列)所示，部分具体的化学结构式表示见表1和表2：

其中：

n＝0，1，2，3，4，5...或(CH₂)_n代表带有支链的烷基；Y代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根，或其他负离子。R₁代表1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烯基、或者芳基；R₂代表1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烯基、或者芳基；或R₁、R₂选自如下结构：

本发明较为优选的化合物为：

n＝1～4；Y代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根，或其他负离子；R¹，R²选自H，C₁-C₄烷基或R₁＝R₂选自如下结构：

本发明的通式化合物(I，II)如下方法制备：

反应途径如下：

将制得的联苯吡菌胺与(n+1)-(二烷基)氨基-1-氯代物(制备得到)，在适宜的溶剂中，温度为0℃到沸点下反应1-24小时制得产物(I)。溶剂可为二氧六环，苯，甲苯，乙酸乙酯，THF，丙酮，正己烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷等。加入碱性物质，如氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾或碳酸氢钾等对反应有利。

产物(I)与稀酸YH，可以将产物(I)溶于适宜的溶剂中，加入稀酸YH，温度为0℃到沸点下反应1-24小时制得产物(II)。溶剂可为二氧六环，苯，甲苯，乙酸乙酯，THF，丙酮，正己烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷等。

本发明还可以用表1、表2中列出的化合物来说明，但并不限定本发明。

表1：部分如通式I所示的本发明化合

表2：部分如通式II所示的本发明化合物

本发明的通式(I，II)化合物具有良好的杀菌活性，能很好预防植物病菌的侵害。同现有同类化合物相比，该类化合物表现出更好的水溶性和抗病活性。

本发明还包括以通式(I，II)化合物为活性组分的杀菌剂组合物。该杀菌剂组分中活性组分的重量百分含量为1-99％。该杀菌剂组合物中还包括农业上可接受的载体。

本发明的通式(I，II)化合物及其做为活性组分的杀菌剂组合物可以制成多种制剂使用，尤其是通式(II)，可以直接配成水剂使用，既减少了使用有机溶剂对环境的污染，又更利于 植物的吸收和传导。在这些组合物中，也可以加入液体或固体载体，并加入适量的表面活性剂来配合施用。

本发明的通式(I，II)化合物作为杀菌剂剂既可以单独使用也可以配合其它已知的杀菌剂、杀虫剂、植物生长调节剂或肥料一起混合使用。

应明确的是在本发明权利要求范围内，可根据需要进行各种改动和变换。

具体实施方式

下列实施例和生测试验结果可进一步用来说明本发明的化合物的预防植物病菌的侵害，但不意味着限制本发明。

合成实施例

目标化合物的制备

1、本发明所示的通式I的合成-----以TM-3为例

向50mL圆底烧瓶中加入0.12g(2.9mmol)60％的氢化钠和20mL经过脱水处理的四氢呋喃，室温下搅拌10min，体系为白色浊液。滴加溶有1.0g(2.4mmol)所制得的联苯吡菌胺(Bixafen)的5mL四氢呋喃溶液，立即产生大量气泡，加完后继续在室温条件下搅拌20min。然后滴加溶有0.47g(2.9mmol)N，N-二异丙基-2-氯乙胺的5mL四氢呋喃溶液，并加入催化量的碘化钾。滴加完毕后慢慢升温至65℃左右回流反应。TLC监测反应，约13.5h反应完全。旋蒸除去四氢呋喃，加入20mL乙酸乙酯和15mL饱和氯化钠溶液，分液萃取。水洗有机层(2×15mL)，有机层(黄色溶液)用无水硫酸钠干燥。抽滤，真空减压旋出溶剂，得1.37g黄色粘稠液体。粗产品经柱层析[V_石油醚/V_乙酸乙酯＝4/1]分离得到0.73g黄色固体TM-3，收率56.6％。

本发明所示的通式II的合成-----以TM-7为例

向25mL的圆底烧瓶内中加入0.20g(0.41mmol)TM-7和10mL经过脱水处理的二氯甲烷，电磁搅拌5min后，在冰浴条件下缓慢滴加用5mL无水乙醚稀释的0.13g经过上述操作制备的氯化氢饱和乙醚溶液。滴加完毕后撤去冰浴，室温下继续反应。20min后停止反应，把反应液转移到50mL圆底烧瓶中，旋蒸脱溶得0.21g白色膨松固体TM-7，收率100％。

表1、表2中其它化合物均可通过类似方法得到。

本发明所涉及的部分化合物的核磁数据

TM-3：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)0.92(d，12H，J_H＝6.5Hz，2CH(CH ₃)₂)，2.63(dd，2H，J_H＝11.6Hz，J_H＝6.3Hz，CH₂CH ₂)，2.75-2.85(m，1H，CH ₂CH₂)，2.94(dt，2H，J_H＝12.9Hz，J_H＝6.4Hz，CH(CH₃)₂)，3.72(s，3H，NCH ₃)，3.92-4.01(m，1H，CH ₂CH₂)，6.19(s，1H，pyrazol-CH)，6.92(dd，1H，J_H＝8.3Hz，J_H＝1.7Hz，ArH)，7.01(t，1H，J_H＝54.5Hz，CHF₂)，7.08(dd，1H，J_H＝8.7Hz，J_H＝2.9Hz，ArH)，7.13-7.19(m，2H，ArH)，7.40(d，1H，J_H＝8.3Hz，ArH)，7.53(dd，1H，J_H＝8.6Hz，J_H＝5.3Hz，ArH)

TM-6：

¹H NMR400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.71(br，4H，pyrrole-3，4-H)，2.45(br，4H，pyrrole-2，5-H)，2.51-2.60(m，1H，CH₂CH ₂)，2.69-2.78(m，1H，CH₂CH ₂)，2.90(dt，1H，J_H＝13.6Hz，J_H＝6.9Hz，CH ₂CH₂)，3.72(s，3H，NCH ₃)，4.19(dt，1H，J_H＝12.8Hz，J_H＝6.5Hz，CH ₂CH₂)，6.19(s，1H，pyrazol-CH)，6.96(d，1H，J_H＝7.9Hz，ArH)，7.05(t，1H，J_H＝54.5Hz，CHF₂)，7.11(dd，2H，J_H＝8.7Hz，J_H＝2.8Hz，ArH)，7.15(dd，1H，J_H＝8.7Hz，J_H＝2.8Hz，ArH)，7.41(d，1H，J_H＝8.3Hz，ArH)，7.45(dd，1H，J_H＝8.0Hz，J_H＝5.7Hz，ArH)

TM-8

1.08(t，1H，J_H＝7.1Hz，CH ₂CH₂)，1.19-1.24(m，6H，2CH₂CH ₃)，3.20(dd，4H，J_H＝13.1Hz，J_H＝6.3Hz，2CH ₂CH₃)，3.41(brs，2H，CH₂CH ₂)，3.61(s，3H，NCH ₃)，3.64-3.68(m，1H，CH ₂CH₂)，4.23-4.34(m，1H，CH ₂CH₂)，6.49(t，1H，J_H＝53.7Hz，CHF₂)，6.55(s，1H，pyrazol-CH)，6.82(t，1H，J_H＝7.6Hz，ArH)，6.92(brs，1H，ArH)，7.09(brs，1H，ArH)，7.28(td，1H，J_H＝8.4Hz，J_H＝2.9Hz，ArH)

生测实例：

对于新合成的系列目标化合物进行了离体杀菌活性测试采用离体平皿法。供试病原菌：蕃茄早疫病菌(A.solani)、小麦赤霉病菌(G.zeae)、马铃薯晚疫(P.infestans)、水稻纹枯(R.sasakii)、辣椒疫霉(P.capsici)、黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、油菜菌核(S.sclerotiorum)、黄瓜灰霉(B.cinerea)。

供试菌采用PDA培养基，经活化后备用。采用菌体生长速率测定法(myceliumgrowth rate test)。具体过程是：在无菌条件下各吸取1mL药液注入培养皿内，加入9mLPDA培养基，摇匀后制成10mg/L含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，每次处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。72h后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。

表3化合物TM-1-TM-12的离体活性测试结果

注：TM-7-TM-12为盐酸盐，直接以水剂使用；对照药为联苯吡菌胺。

Claims (5)

1.联苯吡菌胺类衍生物，如通式(I)和通式(II)所示：

式中代表亚烷基，n＝0，1，2，3，4；Y代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根；R¹代表1～6个碳原子的烷基；R²代表1～6个碳原子的烷基；或通式(I)和通式(II)中的N、R¹、R²可以共同构成如下结构：

2.权利要求1所述化合物，其特征在于，通式(I)和通式(II)中：n＝1～4；Y代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根；R¹和R²选自1～6个碳原子的烷基，或通式(I)和通式(II)中的N、R¹、R²共同组成如下结构：

3.权利要求1所述的化合物或其组合物用于控制植物病害的用途。

4.一种杀菌剂混合物，含有权利要求1所述的化合物和农业上可接受的载体，混合物中活性组分的重量百分含量为1～99％。

5.一种控制植物病害的方法，其特征在于：向植物种子及叶面施用有效量的权利要求4所述的杀菌剂混合物。