MX2013005361A - Compuestos y metodos para tratar dolor. - Google Patents

Compuestos y metodos para tratar dolor.

Info

Publication number
MX2013005361A
MX2013005361A MX2013005361A MX2013005361A MX2013005361A MX 2013005361 A MX2013005361 A MX 2013005361A MX 2013005361 A MX2013005361 A MX 2013005361A MX 2013005361 A MX2013005361 A MX 2013005361A MX 2013005361 A MX2013005361 A MX 2013005361A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pain
treatment
acid
methyl
inhibitor
Prior art date
Application number
MX2013005361A
Other languages
English (en)
Inventor
Josef Penninger
Graham Gregory Neely
Shane Mcmanus
Henrik Nilsson
Original Assignee
Akron Molecules Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44936283&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2013005361(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Akron Molecules Gmbh filed Critical Akron Molecules Gmbh
Publication of MX2013005361A publication Critical patent/MX2013005361A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas terapias para tratar dolor y enfermedades relacionadas, así como compuestos farmacéuticos para el uso en estas terapias.

Description

COMPUESTOS Y METODOS PARA TRATAR DOLOR Campo de la Invención La presente invención se relaciona al campo de los métodos de tratamiento de dolor y a la provisión de compuestos farmacéuticos adecuados para estos tratamientos.
Antecedentes de la Invención El dolor agudo y crónico afecta a millones de personas después de lesión y cirugía y aquellos que padecen de enfermedades tal como artritis, cáncer, y diabetes. La nocicepción (la detección de estímulos nocivos o dañinos) sirve para el propósito biológico crucial: alerta a los organismos vivos de peligros ambientales, induce la sensación de dolor retiro instintivo y respuestas emocionales y conductuales complejas, que protegen al organismo de daño adicional. Los estímulos nocivos se detectan por neuronas sensoriales primarias de alto umbral, especializadas (nociceptores) , que transfieren las señales a la médula espinal y luego las transmiten al cerebro para el procesamiento de mayor nivel que da por resultado la conciencia de la sensación llamada dolor. La importancia funcional de la percepción de dolor se ejemplifica por individuos con defectos en la nocicepción; pacientes con insensibilidad congénita a dolor no sobreviven más allá de dos décadas.
REF. : 231131 Se pueden distinguir dos tipos básicos de dolor, agudo y crónico. El dolor agudo o nociceptivo en general es auto-limitante y sirve como una función biológica protectora al alertar de daño corriente a tejido provocado por estímulos químicos, térmicos, y mecánicos, nocivos. Los ejemplos de dolor nociceptivo incluyen: dolor post-operativo, dolor asociado con trauma, y el dolor asociado con artritis. Por otra parte, el dolor crónico sirve para una función biológica no protectora, y refleja su pobre resolución de los estímulos dolorosos, o es por sí mismo un proceso de enfermedad. El dolor crónico es imparable y no auto-limitante y puede persistir durante años y aún décadas después de la lesión inicial. El dolor crónico es de naturaleza predominantemente neuropática y puede comprender daño ya sea al sistema nervioso periférico o sistema nervioso central.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar métodos para tratar, mejorar o suprimir dolor, en particular por el uso de nuevos compuestos para este propósito .
Breve Descripción de la Invención Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de nuevas clases de compuestos para el tratamiento, prevención o reducción de dolor. Estos compuestos se dan en las reivindicaciones, y especialmente incluyen Tenofovir (PMPA), dasatinib, AMG-706 (motesanib) , BIRB 796 ( Doramapimod) , EKB-569 (Pelitinib), sorafenib, Vandetanib, CI-1033 (Canertinib) , NSC161613, N6-Benciladenosina-5 ' -fosfato, ácido p-Aminobenzolil-PAB-J, NSC47091, cilorailast, Nicotinamida (Nicotinamida) , IBMX, Roflumilast , Filaminast, Piclamilast, V11294, CC-10004 (Apremilast ) , LAS31025 (Arofilina) , CP80633 (Atizoram) , Catramilast/Atopik (Catramilast) , BRL-61063 (Cimpifilina ) , Daxalipram/mesopram ( Daxalipram) , Doxofilina, Drotaverina, Efloxato, Etamifilina, Etazolato, Etofilina, Bromhidrato de Glaucina (Broncolitina ) , GRC3886 (oglemilast) , oxtrifilina (teofilinato de colina), Pumafentriña, Revamilast, Tofimilast, Tolafentrina, Seoanina (Trapidil), GW 842470 (A D 12-281), CDP-840, YM-976, CI-1018, D-4418, Lirimilast, SCH-351591, RPL-554, IPL-455903 (HT-0712), GS 256066, Zardaverina, Vardenafil, OPC-6535 (Tetomilast) , IC485, L-826,141, ONO-6126, CI-1044, MK-0873, T-2585, R1533 (MEM-1414 ) , Ronomilast (ELB-353), UK-500,001, AN2728, DE-103, Tofisopam, (R) -Tofisopam ( Dextofisopam) , (S)-Tofisopam (Levotofisopam (USAN)), EKB-568, SU-14813, LY-333531 (Ruboxistaurin) , CGP-52421, SKI-606 (Bosutinib) , Roscovitina, Tenofovir (PMPA) , Metimazol, Adefovir dipivoxil (Bis-PO PMEA) (Adefovir) , Acetazolamida , midostaurina (PKC-412), tozasertib (MK-0457, VX 680) o lestaurtinib (CEP-701). Un compuesto adicional es imatinib (STI-571), que se usa de manera preferente en el tratamiento de dolor no inflamatorio, especialmente en el tratamiento de dolor neuropático. Los nombres alternativos o la identificación de los compuestos se dan entre paréntesis. Las estructuras químicas de algunos de estos compuestos se dan como sigue.
En modalidades preferidas, el compuesto inventivo es un inhibidor (es decir, antagonista) o modulador de cualquiera de FRK, PDE4D, LPAR3 , CAMK1D, CSNK1G3 o FM03. Inhibidores o ligandos (es decir, aglutinantes) o moduladores de FRK, PDE4D, LPAR3, CAMK1D, CSNK1G3 o FM03 se pueden usar en el tratamiento de dolor en un sujeto. En modalidades preferidas, el modulador FRK, PDE4D, LPAR3 , CAMK1D, CSNK1G3 o F 03 es un modulador FRK, PDE4D, LPAR3, CAMK1D, CSNK1G3 o FM03 selectivo. Por "selectivo" se quiere decir que la afinidad para al menos uno de FRK, PDE4D, LPAR3, CAMK1D o FM03 es al menos 10 veces, de manera preferente 25 veces, más preferido 100 veces, aún más preferido 150 veces mayor que la afinidad de los otros objetivos o dinas seleccionados de FRK, PDE4D, LPAR3, CAMK1D o FM03.
De manera sorprendente, se ha mostrado que algunos de estos objetivos o dianas, tal como FRK, FM03, LPAR3 se pueden activar ambos, por ejemplo, por un agonista, o inhibir (por ejemplo, por un inhibidor o antagonista) para un efecto anti-dolor en un paciente. El grupo de agonistas y antagonistas se refiere en la presente como "moduladores". Aunque en la mayoría de los casos un inhibidor se prefiere para mayor efecto, se ve que la modulación de la actividad de estos objetivos o dianas en una dirección reduce el dolo o sensación de dolor. De manera preferente, el modulador es un aglutinante fuerte a estos objetivos, especialmente una Kd de ?????? o menos o una IC50 de 1000 nM o menos. Los valores inferiores preferidos para Kd e IC50 son 800 nM o menos, 600 nM o menos, 500 nM o menos, 400 nM o menos, 300 nM o menos, 200 nM o menos, 100 nM o menos, 50 nM o menos o aún 30 nM o menos .
En particular, se prefieren moduladores o inhibidores de FM03 para el uso en el tratamiento de dolor. Estos compuestos son por ejemplo Tenofovir y Metimazol.
En particular, se prefiere moduladores o inhibidores de FRK para el uso en el tratamiento de dolor. Estos compuestos son, por ejemplo dasatinib, motesanib, Doramapimod, Pelitinib, sorafenib, Vandetanib y Canertinib.
De manera preferente, el inhibidor se selecciona de compuestos con una Kd menor de 3000 nM, de manera preferente menor de 2000 nM, especialmente preferido menor de 1000 nM. En particular, estos compuestos se pueden seleccionar a partir de dasatinib (Kd 0.31 nM) , motesanib (Kd 99 nM) , Doramapimod (Kd 360 nM) , Pelitinib (Kd 190 nM) , sorafenib (Kd 440 nM) y Vandetanib (Kd 480 nM) . La Kd puede ser hasta 750 nM o hasta 500 nM.
Los valores de Kd, Ki o IC50 se refieren por su puesto a la unión o inhibición de la capacidad de un compuesto dado en un objetivo o diana determinada, tal como uno de FRK, PDE4D, LPAR3, CAMK1D, CSNK1G3 o FM03, como se asocia en la presente.
En modalidades preferidas, el modulador de FRK se selecciona de compuestos que comprenden un grupo piridina sustituida, quinolina, isoquinolina o piridina.
En modalidades especialmente preferidas, el modulador de FRK es un inhibidor de FRK. Un inhibidor o antagonista es un compuesto que disminuye o inhibe la actividad de un objetivo o diana determinada, aquí FRK. Esto se puede lograr por la unión al objetivo, por ejemplo, pero no necesariamente, la centro catalítico, e impidiendo la actividad catalítica del objetivo o diana.
De manera preferente, un inhibidor o modulador, en particular de FRK, se selecciona de compuestos que comprenden un grupo pirimidina, quinolina, isoquinolina o piridina sustituido, tal como motesanib (AMG-706) , Pelitinib (EKB-569), sorafenib (sorafenib), Vandetanib (Vandetanib) , canertinib (CI-1033) .
De manera preferente, un inhibidor o modulador, en particular de FRK, se selecciona de compuestos que comprenden un grupo anilina sustituida con un valor de Kd menor de 1000 nM, tal como (dasatinib) , motesanib (AMG-706) , Doramapimod (BIRB 796), Pelitinib (EKB-569) , sorafenib (sorafenib), Vandetanib (Vandetanib) .
De manera preferente, un inhibidor o modulador, en particular de FRK, se selecciona de compuestos que comprenden un grupo anilina sustituido con flúor y cloro, flúor u cloro. Estos compuestos son, por ejemplo dasatinib, Pelitinib, sorafenib, Vandetanib y canertinib.
En modalidades preferidas, un Inhibidor de FRK seleccionado de compuestos que comprenden un grupo anilina, seleccionados de dasatinib (dasatinib) , motesanib (AMG-706) , doramapimod (BIRB 796), pelitinib (EKB-569) , sorafenib (sorafenib), vandetanib (vandetanib), canertinib (CI-1033) y imatinib (STI-571) es para el uso en el tratamiento de dolor neuropático, tal como neuralgia trigeminal, tal como neuralgia post-herpética , tal como neuropatía diabética dolorosa, tal como neuropatía periférica diabética dolorosa, tal como polineuropatía diabética, tal como dolor ciático, tal como radiculopatía, tal como dolor radicular o tal como dolor neuropático no inflamatorio.- El grupo anilina es de manera preferente un grupo anilina sustituida y se selecciona por ejemplo de un grupo anilina sustituido con cloro y/o flúor o una anilina sustituida con carbonilo. De manera preferente el grupo anilina es una sustitución de carbonilo, tal como en dasatinib (dasatinib) , motesanib (AMG-706) , doramapimod (BIRB 796), pelitinib (EKB-569), sorafenib (sorafenib), canertinib (CI-1033) y imatinib (STI-571), y se puede usar en el tratamiento del dolor neuropático.
En modalidades preferidas el Inhibidor de FRK es un inhibidor selectivo de FRK. Por "selectivo" se quiere decir que la afinidad para FRK es al menos 10 veces, de manera preferente 25 veces, más preferido 100 veces, aún más preferido 150 veces mayor que la afinidad para otros receptores de tirosina-cinasa, especialmente uno o ambos de FLT3 o c-Kit.
En modalidades adicionales, se proporciona un inhibidor o modulador de LPAR3 para el uso en el tratamiento de dolor. Este compuesto se selecciona por ejemplo de NSC161613, NSC47091, N6-Benciladenosina-5 ' -fosfato, ácido p-Aminobenzoil-PAB-J.
De manera sorprendente, se puede mostrar que en el caso de LPAR3 tanto los activadores o agonistas como inhibidores o antagonistas pueden ser efectivos en el tratamiento de dolor. De esta manera, cualquier cambio artificial en la expresión o actividad de LPAR3 puede mejorar el dolor. De manera preferente el modulador de LPAR3 se selecciona de compuestos que comprenden N6-Benciladenosina-5 '-fosfato, ácido p-Aminobenzolil-PAB-J, NSC161613 y NSC47091. En casos particulares preferidos, el modulador de LPAR3 es un inhibidor de LPAR3. Este inhibidor es por ejemplo ácido p-Aminobenzolil-PAB-J, NSC161613 o NSC47091.
En modalidades adicionales, se proporciona un inhibidor o modulador de PDE4D para el uso en el tratamiento de dolor, este compuesto se puede seleccionar de cilomilast, Roflumilast, Filaminast, Piclamilast , V11294, Luteolin, Apremilast, Arofilina, Atizoram, Catramilast, Cimpifilina, Daxalipram, Doxofilina, drotaverina, Efloxato, Etamifilina, Etazolato, Etofilina, Broncolitina, Irimilast, oglemilast, Teofilinato de colina, Pumafentrina, Revamilast, Ronomilast, Tofimilast, Tolafentrina , Trapidil, GW 842470 (AWD 12-281), CDP-840, YM-976, CI-1018, D-4418, Lirimilast, SCH-351591, RPL-554, IPL-455903 (HT-0712), GSK256066, Zardaverina, Vardenafil, Tetomilast, IC485, L-826,141, ONO-6126, CI-1044, MK-0873, T-2585, R1533 (MEM-1414), UK-500,001, AN2728, DE-103, Tofisopam, Dextofisopam, Levotofisopam (USAN) .
De manera preferente, el inhibidor de PDE4D se selecciona de un compuesto que comprende un grupo 1,2-dioxi-arilo con un valor de IC50 de 1100 nM o menos, de manera preferente 1050 nM o menos, de manera preferente 1000 nM o menos, de manera preferente 950 nM o menos, de manera preferente 950 nM o menos, de manera preferente 900 nM o menos. Este inhibidor de PDE4D se selecciona de manera preferente de cilomilast (cilomilast, IC50 de 11 nM) , Roflumilast (Roflumilast, IC50 de 0.68 nM) , Filaminast (Filaminast, IC50 de 1000 nM) , Piclamilast (Piclamilast, IC50 de 0.02 nM) , (V11294, IC50 de 200 M) , Apremilast (CC-10004), Atizoram (CP80633), Catramilast (Catramilast), Daxalipram (Daxalipram/mesopram, IC50 de 1100 nM) , drotaverina (Drotaverina) , (Bromhidrato de Gluacina) , oglemilast (GRC3886, IC50 de 166 nM) , Pumaferitrina ( Pumafentrina ) , Revamilast (Revamilast, IC50 de 2.7 nM) , Tolafentrina (Tolafentrina, IC50 de 30 nM) , (CDP-840, IC50 de 2.1 nM) , (RPL-554), (IPL-455903 (HT-0712)), Zardaverina ( Zardaverina, IC50 de 390 nM) , Tetomilast (OPC-6535, IC50 de 70 nM) , (L-826, 141, IC50 de 2.4 nM) , Ronomilast (ELB353, IC50 de 3.5 nM) , Tofisopam (Tofisopam, IC50 de 900 nM) .
En una modalidad preferida adicional, el inhibidor modulador de PDE4D comprende un grupo 1 , 2-dioxi-arilo sustituido con un grupo 1, 2-dioxi-arilo sustituido con un grupo alquilo o flúor-alquilo, o grupo 1 , 2-dioxi-arilo condensado en un anillo de furano que contiene oxigeno. Este compuesto se selecciona por ejemplo de cilomilast (cilomilast) , Roflumilast (Roflumilast) , Filaminast (Filaminast ) , Piclamilast ( Piclamilast ) , (V11294), Apremilast (CC-10004), Daxalipram (Daxalipram/mesopram), drotaverinaa ( Drotaverinaa ) , broncolitina (Bromhidrato de Gluacina), oglemilast (GRC3886), Pumafentrina ( Pumafentrina ) , Revamilast (Revamilast), Tolafentrina (Tolafentrina), (RPL-554), Zardaverina (Zardaverina), Tetomilast (OPC-6535), (L-826,141), Ronomilast (ELB353), Tofisopam (Tofisopam).
En otro aspecto de los inhibidores o moduladores de PDE4D, se proporciona un inhibidor o modulador de PDE4D que comprende un grupo 3 , 5-diclor-piridina o un grupo piridina que no se condensa en una estructura de 2-anillos. Este compuesto se puede seleccionar de Roflumilast (Roflumilast) , Piclamilast (Piclamilast), oglemilast (GRC3886) , Revamilast (Revamilast), GW 842470 (AWD 12-281), D-4418, SCH-351591.
También se proporciona un inhibidor o modulador de PDE4D que comprende un grupo quinolina, isoquinolina o pirimidina. Este compuesto se puede seleccionar de drotaverina (Drotaverinaa) , Pumafentrina (Pumafentrina) , Tolafentrina (Tolafentrina ) , Trapidil (Seoanin) , D-4418, SCH-351591, RPL-554, SK256066, T-2585, Ronomilast (ELB353) .
En una modalidad adicional, el inhibidor modulador de PDE4D se selecciona de compuestos que comprenden un grupo anilina,, preferido en particular una anilina sustituida con carbonilo o cloro. Estos compuestos son, por ejemplo Apremilast (CC-10004), Arofilina (LAS31025) , CI-1044, T-2585.
El inhibidor o modulador de PDE4D para el uso de acuerdo a la invención puede comprender un anillo de purina. Este compuesto se puede seleccionar de (IBMX), (V11294), Arofilina (LAS31025) , Cimpifilina (BRL-61063) , Doxofilina ( Doxofilina) , Etamifilina (Etamifilina ) , Etofilina (Etofilina) , Teofilinato de colina (oxtrifilina) , Teofilina (Teofilina) . Estos compuestos se usan de manera preferente para el tratamiento de dolor neuropático, especialmente dolor neuropático no inflamatorioso .
En una modalidad adicional, el inhibidor o modulador de PDE4D para el uso de acuerdo a la invención es esencialmente el único ingrediente farmacéutico activo de la composición o medicamento de acuerdo a la invención, tal como el único ingrediente farmacéutico activo, particular el único compuesto anti-dolor, de la composición o medicamento de acuerdo a la invención. De manera preferente el inhibidor o modulador de PDE4D para el uso de acuerdo a la invención no se combina con ni se usa en combinación con un inhibidor de fosfolipasa. Especialmente preferido, CI-1018 no se combina con ni se usa en combinación con un inhibidor de fosfolipasa cuando se usa de acuerdo a la invención.
En modalidades adicionales se proporciona un inhibidor o modulador de CAMKID para el uso en el tratamiento de dolor. Este compuesto se puede seleccionar de Bosutinib, Pelitinib, EKB-568, SU-14813, Ruboxistaurin, CGP-52421.
El inhibidor o modulador de CAMKID comprende de manera preferente un grupo anilina sustituido con cloro. Estos compuestos se pueden seleccionar de Bosutinib (SKI-606) y Pelitinib (EKB-569) .
De manera preferente el inhibidor de CAMKID se selecciona del grupo de bosutinib (SKI-606) , pelitinib (EKB-569) , EKB-568 y CGP-52421 para el uso en el tratamiento de dolor .
En modalidades preferidas el modulador de CAMKID es un modulador selectivo de CAMK1D. Por "selectivo" se quiere decir que la afinidad para CAMK1D es al menos 10 veces, de manera preferente 25 veces, más preferido 100 veces, aún más preferido 150 veces mayor que la afinidad para otros receptores de tirosina-cinasa , especialmente uno o ambos de FLT3 o c-Kit.
En modalidades adicionales se proporciona un inhibidor o modulador de CSNK1G3 para el uso en el tratamiento de dolor. Este compuesto puede ser roscovitina.
El inhibidor o modulador de CSNK1G3 comprende de manera preferente un anillo de purina. Este compuesto puede ser roscovitina.
En modalidades preferidas el inhibidor de CSNK1G3 es un inhibidor selectivo de CSNK1G3. Por "selectivo" se quiere decir que la afinidad para CSNK1G3 es al menos 10 veces, de manera preferente 25 veces, más preferido 100 veces, aún más preferido 150 veces mayor que la afinidad para otros receptores de tirosina-cinasa, especialmente uno o ambos de FLT3 o c-Kit.
En modalidades preferidas de la invención el compuesto para el uso en el tratamiento de dolor comprende un grupo quinolina o isoquinolina . Estos compuestos son, por ejemplo, Bosutinib, Pelitinib (EKB-569) , drotaverina (Drotaverinaa) , Pumafentrina ( Pumafentrina) , Tolafentrina (Tolafentrina), D-4418, SCH-351591, RPL-554, (GSK256066) , T- 2585, Ronomilast (ELB353), de manera preferente el compuesto que es un inhibidor de FR , PDE4D o CAMK1D . Estos compuestos son preferente para el uso en el tratamiento de dolor neuropático, preferentemente dolor neuropático inflamatorio.
En modalidades preferidas de la invención el compuesto para el uso en el tratamiento de dolor comprende un grupo anilina sustituido con cloro. Estos compuestos se seleccionan por ejemplo de dasatinib (dasatinib) , bosutinib (SKI-606), sorafenib (sorafenib), Canertinib (CI-1033), Arofilina (LAS31025) , T-2585, Pelitinib (EKB-569) , de manera preferente el compuesto que es un inhibidor de FRK, PDE4D o CAMK1D. Estos compuestos son preferentemente para el uso en el tratamiento de dolor neuropático, de manera preferente dolor neuropático no inflamatorio.
El compuesto inventivo se puede usar en combinación con otros compuestos analgésicos/anti-dolor activos, de manera preferente sólo con estos descritos en la presente o anteriormente o en las reivindicaciones o usar como compuestos analgésicos/anti-dolor, activos, individuales.
En modalidades preferidas el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un grupo 1 , 2-Dioxiarilo . Especialmente preferido el compuesto comprende un grupo 1,2-Dioxiarilo sustituido con un residuo o básico, tal como Vandetanib (Vandetanib) , SKI-606 (Bosutinib) . El compuesto puede comprender un grupo 1 , 2-Dioxiarilo sustituido con un residuo cicloalifático, tal como cilomilast (cilomilast) , Roflumilast (Roflumilast) , Filaminast (Filaminast) , Piclamilast ( Piclamilast ) , V11294, CP80633 (Atizoram) , Catramilast/Atopik (Catramilast) , CDP-840, IPL-455903 (HT-0712). El compuesto puede comprender un 1, 2-dioxi-arilo sustituido con un residuo alquilo, tal como CC-10004 (Apremilast ) , Daxalipram/mesopram (Daxalipram) , Drotaverina (drotaverina) , Bromhidrato de Gluacina (Broncolitina ) , Pumafentrina ( Pumafentrina) , Tolafentrina (Tolafentrina) , RPL-554, Zardaverina ( Zardaverina ) , OPC-6535 (Tetomilast) , Tofisopam (Tofisopam) . El compuesto puede comprender un 1,2-dioxi-arilo sustituido con un grupo flúor-alquilo, tal como GRC3886 (oglemilast) , Revamilast (Revamilast) , Zardaverina (Zardaverina), L-826,141, ELB353 (Ronomilast) . El compuesto puede comprender un 1 , 2-dioxi-arilo en un anillo de furano condensado con un oxigeno, tal como GRC3886 (oglemilast), Revamilast (Revamilast).
En modalidades preferidas, el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un grupo indol, especialmente un grupo indol como parte de un sistema de anillo, tal como CGP-52421, midostaurin (PKC-412) .
En modalidades preferidas, el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un indol sustituido, tal como G 842470 (AWD 12-281), A G-706 (motesanib) , SU-14813, LY-333531 (Ruboxistaurin) , SKI-606 (Bosutinib) .
En modalidades preferidas, el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un anillo de purina, tal como N6-Benciladen.osina-5 ' -fosfato, V11294, LAS31025 (Arofilina) , BRL-61063 (Cimpifilina) , Doxofilina (Doxofilina), Etamifilina (Etamifilina) , Etofilina (Etofilina) , oxtrifilina (Teofilinato de colina), Roscovitina (Roscovitina) , Tenofovir (PMPA) (Tenofovir) , Remofovir ( Pradefovir ) , Adefovir dipivoxil (Bis-POM PMEA) (Adefovir) .
En modalidades preferidas, el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende una sulfona o ácido sulfónico o grupo sulfona-sulfonamida, especialmente una metil-sufolona, tal como Lirimilast (Lirimilast) . El compuesto puede comprender una siaril-sulfona, tal como GSK256066, Vardenafil (Vardenafil) . El compuesto puede comprender un grupo de ácido sulfónico, tal como ácido p-Aminobenzoil-PAB-J. El compuesto puede comprender un grupo Sulfonamida, tal como Tolafentrina (Tolafentrina) , Acetazolamida (Acetazolamida ) .
En modalidades preferidas, el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un grupo piridina. De manera preferente el compuesto comprende un radical piridina insustituido tal como Nicotinamida (Nicotinamida) , o CI-1044. El compuesto puede comprender un grupo 3 , 5-Diclorpiridina , tal como Roflumilast (Roflumilast ) , Piclamilast (Piclamilast), GRC3886 (oglemilast) , Revamilast (Revamilast) , G 842470 (A D 12-281), D-4418, SCH-351591. El compuesto puede comprender un grupo piridina sustituido, tal como AMG-706 (motesanib) , sorafenib (sorafenib) , Etazolato (Etazolato), Tofimilast (Tofimilast) , GSK256066, MK-0873.
En modalidades preferidas, el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un grupo quinolona o isoquinolina o isoquinolina condensado. El compuesto puede comprender un grupo quinolona tal como EKB-569 (Pelitinib), D-4418, SCH-351591, GSK256066, MK-0873, SKI-606 (Bosutinib) . El compuesto puede comprender un grupo isoquinolina o isoquinolina condensado, tal como Drotaverina (drotaverina) , Pumafentrina (Pumafentrina) , Tolafentrina (Tolafentrina) , RPL-554, ELB353 (Ronomilast) .
En modalidades preferidas, el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un grupo pirimidina, tal como Vandetanib (Vandetanib) , CI-1033 (Canertinib) , Seoanin (Trapidil), tozasertib (MK-0457, VX 680).
En modalidades preferidas, el compuesto para el uso de acuerdo a la invención es un compuesto con 3 nitrógenos en una estructura de anillo, tal como YM-976.
En modalidades preferidas, el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un grupo de ácido carbónico o fosfórico. El compuesto puede comprender un grupo de ácido carbónico, tal como OPC-6535 (Tetomilast) . El compuesto puede comprender un grupo de ácido fosfórico, tal como N6-Benciladenosina-5 ' -fosfato, Tenofovir (PMPA) (Tenofovir) .
En modalidades preferidas, el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un grupo éster, tal como Remofovir (Pradefovir) ( Pradefovir ) , Adefovir dipivoxil (Bis-PO PMEA) (Adefovir) .
En modalidades preferidas, el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un grupo anilina, especialmente preferido un grupo anilina sustituido con cloruro y/o fluoruro. El compuesto puede comprender una clor-flúor-anilina, tal como EKB-569 (Pelitinib), CI-1033 (Canertinib) . El compuesto puede comprender una Clor-anilina o dicor-anilina, tal como dasatinib (dasatinib) , sorafenib (sorafenib), LAS31025 (Arofilina) , T-2585, SKI-606 (Bosutinib) . El compuesto puede comprender una Flúor-anilina, tal como Vandetanib (Vandetanib) , SU-14813.
En modalidades preferidas el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende una anilina sustituida con carbonilo, tal como dasatinib (dasatinib) , AMG-706 (motesanib) , BIRB 796 (Doramapimod) , EKB-569 (Pelitinib), sorafenib (sorafenib), CI-1033 (Canertinib), ácido p-Aminobenzoil-PAB-J, CC-10004 (Apremilast) , CI-1044, NSC47091.
En modalidades preferidas el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un grupo diaril-tioéter , tal como tozasertib (MK-0457, VX 680) .
En modalidades preferidas el compuesto para el uso de acuerdo a la invención comprende un grupo 1, 3-Dioxiarilo, tal como Efloxato (Efloxato) .
En modalidades preferidas el compuesto para el uso de acuerdo a la invención se selecciona de Metimazol, AN2728, NSC161613, especialmente un compuesto sin uno o más o todos los grupos mencionados anteriormente.
La presente invención también proporciona un método para tratar dolor en un sujeto que comprende la administración de un compuesto terapéutico seleccionado de compuestos de la tabla 1. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la tabla 1 para la elaboración de un analgésico o un medicamento para el tratamiento de dolor en un sujeto. La invención se define adicionalmente por la materia de las reivindicaciones.
Los compuestos inventivos se han identificado por un sistema de examen completo en base a análisis genético, partiendo de aciertos drosofila. Drosofila (moscas de la fruta) responden a estímulos nocivos, y han llegado a ser un organismo modelo poderoso para estudiar genética, incluyendo la genética de nocicepción. Por ejemplo, el canal de TRP INDOLORO ( PAINLESS) se identificó previamente como un canal sensible a calor que media la nocicepción de base térmica en larvas de la mosca. Usando supresión por iARN específica de neuronas al nombre del genoma, la presente invención proporciona un examen global del comportamiento innato e identifica cientos de nuevos genes implicados en la nocicepción en la mosca, incluyendo la subunidad straightjacket de canal de calcio de la familia 2d o la fosfolipido-cinasa Pl3Kgamma. El examen inicial drosofila produjo objetivos que tienen objetivos o dianas homologas en varios organismos, incluyendo humanos. Por ejemplo, la observación del ortólogo mamífero straightjacket, a2d3, y PI3Kgamma en al nocicepción se confirmó en ratones con supresión gue exhiben sensibilidad de dolor basal, significativamente deteriorada e hiperalgesia térmica retrasada después de inflamación. En humanos, se encontraron polimorfismos de nucleótidos individuales (SNP, por sus siglas en inglés) en a2d3 o PIK3CG que están asociados con sensibilidad reducida a dolor agudo en voluntarios saludables y dolor crónico de espalda post-quirúrgico . En base a datos genéticos validados, se han identificado varios compuestos que son capaces de tratar o suprimir dolor en varios organismos, incluyendo en humanos. En un examen adicional, se ha identificado varios compuestos que modulan o antagonisan o inhiben, es decir disminuyen la actividad de los objetivos o dianas in vivo o como se puede determinar en un ensayo in vitro como se describe en la presente como se conoce en la técnica (por ejemplo ensayo de actividad enzimática para determinar valores de IC50) , que son activos en el tratamiento o en la reducción de dolor en un sujeto. En particular, los compuestos que se va a usar en cualquier forma de tratamiento de acuerdo a la presente invención se selecciona de cualquiera de diclorhidrato de ciclopropanocarboxilato de (1S, 2S) -2- (2- (N- ( (3-benzimidazol-2-il)propil) -N-metilamino) etil)-6-fluoro-l,2,3, -tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo, ( 5-( 2-metoxi-5-cloro-5-fenil) furan-2-ilcarbonil ) guanidina, ácido ( 6S) -5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico, (T, G) -A-L, 1-alfa-hidroxiergocalciferol , 1- ( 1-ciclohexiletilamino) -4-fenilftalazina, 1- (2-metil-4-metoxifenil) -4- ( (2-hidroxietil) amino) -6-trifluorometoxi-2 , 3-dihidropirrolo (3,2-c) quinolina, 1- (2, 3-diclorobenzoil ) -5-metoxi-2-metil- (2- (mofolin-4-il ) etil) -lH-indol, 1- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -4- ( (5- (4-fluorofenil) -3-poridinil ) metil) piperazina, 1-( 6- ( ( 3-metoxiestra-l, 3, 5 (10) -trien-17-il) amino) hexil) -1H-pirrol-2 , 5-diona , éter propargilico de 1-adamanilo, 1-aminobenzotriazol , l-aminooxi-3-aminopropano, l-hidrazino-4- ( 3 , 5-dimetil ) -l-pirazolil-5H-piridazino ( 4 , 5-b) indol , 1-hidroximetilmidazolam, 1-hidroxipireno, l-Metil-4-fenilpiridinio, l-Nitropiren-8-ol , 1-fosfatidil-lD-mio-inositol 3-fosfatos, l-estearoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1, 1-bis (3 ' -indolil) -1- ( -t-butilfenil ) metano, 1, 1-dimetilbutil-l-deoxi-Delta (9) -THC, 1,1, l-tricloro-2- (4-hidroxifenil ) -2- (4-metoxifenil) etano, 1, 2-bis (difenilfosfino) etano, 1, 2-di- (4-sulfamidofenil) -4- butilpirazolidin-3 , 5-diona, 1, 2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolinas , 1 , 2-etanoditiol , 1 , 2-oleoilfosfatidilcolina, 1,2,4-triazinas, 1, 25-dihidroxi-21- ( 3-hidroxi-3-metilbutil ) -23-ina-26, 27 -hexafluorocolecalciferol, 1,25-dihidroxiergocalciferol , 1,25D3, 1,3-Dcg, 1 , 3-dihidroxi-4,4,5, 5-tetrametil-2- ( 4-carboxifenil ) tetrahidroimidazol, 1, 3-dipropil-8- ( 3-noradamantil ) xantina, 1, 3, 5-trimetilbenceno, 1, 7-dioxa-2, 6-diaza-4, -dioxido-4, 7a-ditia-3H, 5H-benzo (cd) pentaleno, 10-deoximetinolida, 10-propargil-10-deazaaminopterina , ácido 10-undecinoico, 10,10-bis(4-poridinilmetil ) -9 ( 10H) -antracenona, 11-cis-retinal, 11-hidroxicannabinol, 12-Hht, 13-Lox, ácido 13-oxo-9,ll-octadecadienoico, 15 hete, ácido 15-Hidroxi-ll-alfa, 9-alfa- (epoximetano) prosta-5, 13-dienoico, 17- (alilamino) -17-demetoxigeldanamicina, 17alfa-etinilestradiol , 1843U89, 1D-mio-inositol 1, 3, 4 , 5-tetrakisfosfato, lH-indol, lH-pirazol, lH-pirazol (3, 4-b) piridina, 2APB, 2- (1- (3-dimetilaminopropil) -5-metoxiindol-3-il ) -3- ( lH-indol-3-il ) maleimida, 2- (l-metil-4-piperidinil) -6- (2-fenilpirazolo (1, 5-a) piridin-3-il ) -3 (2H) -piridazinona, 2- ( 2-hidroxietilsulfañil ) -3-metil-l, 4-naftoquinona, 2- (3, -dimetoxifenil ) -5-amino-2-isopropilvaleronitrilo, 2- (4-amino-3-metilfenil) -5-fluorobenzotiazol, 2- (4-morfolinoanilino) -6-ciclohexilaminopurina, 2- (4-morfolinil) -8-fenil-4H-l-benzopiran-4-ona, ácido 2- ( 4-toluidino) -6-naftaleno- sulfónico, 2- (ciclohexilmetilidenhidrazi.no) adenosina, 2-AAF, ácido 2-acetiltiometil-3- (4-metilbenzoil) propionico, 2-AG, 2-araino-l-metil-6-fenilimidazo (4, 5-b) piridina, 2-amino-3, 4-dimetilimidazo (4 , 5-f ) quinolina, borato de 2-aminoetoxidifenilo, 2-AP, 2-CADO, 2-cloro-5-nitro-benzanilida, 2-ciano-3-hidroxi-N- (4- (trifluorometil ) fenil) -2-hepten-6-inamida, 2-cianometiltiopiridina-4-carbonitril, 2-ciclopentil-5- ( 5-isoquinolilsulfonil ) -6-nitro-lH-benzo (D) -imidazol, 2-DG, ácido 2-hidroxi-4- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propoxi) benzoico, 2-hidroxiamino-l-metil-6-fenilimidazo ( 4 , 5-b) piridina, 2-hidroxiamino-3-metilimidazolo (4, 5-f) quinolina, 2-ME, ácido 2-metoxiacético, éster [2- [2- [3- (1H-benzoimidazol-2-il ) propil-metil-amino] etil] -6-fluoro-1-isopropil-tetralin-2-il] , 2-metil-l-( (4-metil-5-isoquinolinil ) sulfonil ) homopiperazina, 2-N-(4-(l-azitrifluoroetil ) -benzoil) -1, 3-bis- (mannos-4-iloxi) -2-propilamina, 2-Naftol, ácido 2-oxotiazolidina-4-carboxilico, 2-fenil-4-oxohidroquinolina, 2,2, 2-tricloroetano-l , 1-diol, 2,2'- (hidroxinitrosohidrazono) bis-etanamina, 2,2' -azobis (2,4-dimetilvaleronitrilo) , 2 , 21 -bipiridina, 2,2',4,4'-tetraclorobifenilo, 2, 3-bis (3 ' -hidroxibencil ) butano-1, -diol, isotiocianato de 2 , 3-dihidroxitereftalamida, 2,3,4-tri-O-acetilarabinopiranosilo, 2, -diaminoquinazolina, 2,4-tiazolidinadiona, 21-hidroxi-9beta, 10-alfa-pregna-5 , 7-dieno-3-ol-20-ona, 25-desacetilrifabutin, 25-Hidroxicolesterol , 25 (OH) D3, 3- ( (4- (4-clorofenil) piperazin-l-il) metil) -1H-pirrolo (2, 3-b) piridina, 3- (2-hidroxi-4- (1,1-dimetilheptil ) fenil) -4- ( 3-hidroxipropil ) ciclohexanol , 3- (2h) -piridazinona, 3- (ciclopentiloxi) -N- (3, 5-dicloro-4-piridil) -4-metoxibenzamida, 3-aminopirazol, 3-beta-(2- (dietilamino) etoxi) androst-5-en-17-ona, 3-BHA, 3-hidroxibutanal , 3-hidroxiflunitrazepam, 3-Hidroxiquinina, 3-isobutil-l-metil-Xantina , 3-ceto-desogestrel , 3-metoxi-4-aminoazobenceno, 3- etoximorfinan, 3-Metoxioestradiol, 3-metilcolantreno, 3- I, 3, 3 ' , 4 , 51 -tetrahidroxiestilbeno, 3,4-DCI, 3, 4 , 5-trihidroxibenzamidoxima, 4- (3-3, 4-p-mentadien- (1, 8) -il) olivetol, 4- (3-Butoxi-4-metoxibencil) -2-imidazolidinona, 4- (4- ( 4-clorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil) -1- ( 4-fluorofenil ) -1-butanol, 4- (4- (N-benzoilamino) añilino) -6-metoxi-7- (3- ( 1-morfolino) propoxi) quinazolina, 4- (4-fluorofenil) -2- (4-hidroxifenil) -5- (4-piridil) imidazol, 4- (5-benzo (1,3) dioxol-5-il-4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) benzamida, 4- (benzodioxan-5-il) -1- (indan-2-il) piperazina, 4- (N-metil-N-nitrosamino ) -1- (3-piridil) -1-butanona, 4-AP, ácido 4-azidosalicilico, 4-dimetilamino-3 ' , ' -dimetoxicalcona , 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno, 4-hidroxiacetofenona, 4-hidroxicoumarina, 4-hidroxiestradiol-17-beta, 4-hidroxinon-2-enal, 4-hidroxitriazolam, 4-metil-N- (3- ( 4-metilimidazol-l-il ) -5- ( trifluorometil) fenil) -3- ( ( 4-piridin-3-ilpirimidin-2- il ) amino) benzamida, ácido 4-fenilbutirico, 4-S-cisteaminilfenol, éter 4-sulfofenilmetalil, 4,4'-DDE, disulfuro de 4 , 4 ' -dipridilo, 4 , 8-dimetoxi-7-hidroxifuro ( 2 , 3-b)quinolina, 41 -epidoxorubicina, ' -N-benzoilstaurosporina, (2 ' -aminoetil) amino-1, 8-dimetilimidazo (1, 2-a) quinoxalina, 4-alfa-forbol 12 , 13-didecanona, 4alfaPDD, ácido 5- ((1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) metil ) -2, 4-dimetil-lH-pirrol-3-propanoico, 5- (4 ' - (N-piperidinil ) fenilazo) indazol, 5-7-oxo-zeaenol, 5-AC, ácido 5-acetilneuraminil- ( 2-3 ) -galactosil-(l-4)-( fucopiranosil- ( 1-3 ) ) -N-acetilglucosamina, 5-azido-lH-indol-3-acético, 5-HT, 5-metoxi-N, N-diisopropiltriptamina, 5-Mop, 5 , 10-metilentetrahidrofolato, ácido 5, 6-dimetilxantenoneacético, 5 ' -0- ( ( (2-decanoilamino-3-fenilpropiloxicarbonil ) amino) sulfonil) uridina, 6 beta-hidroxicortisol, 6-Aminocrisen-l, 2-dihidrodiol, nitrato de 6-cloro-2-piridilmetilo, ácido 6-deoxi-6-bromoascórbico, 6-hidroxidexametasona, 6-Mercaptopurina, 6, 6 ' -oxibis (ácido 2,2-dimetilhexanoico) , 64Gd, 7- (1, 1-dimetiletil) -6- (2-etil-2H-1, 2, 4-triazol-3-ilmetoxi) -3- (2-fluorofenil) -1, 2, -triazol(4,3-b)piridazina, 7-bencilamino-6-eloro-2-piperazino-4-pirrolidinopteridina, 7-benciloxiquinolina, 7-CDL, 7-hidroxistaurosporina, 7-cetocolesterol, 7,8-BF, 7,8-dihidroneopterina, 7 ' -Isotiocianato-ll-hidroxi-1 ' , 1 ' -dimetilheptilhexahidrocannabinol, 7C3MT, 7H-Pirrolo (2 , 3-d) pirimidina, monofosfato de 8- ( (4-bromo-2, 3-dioxobutil ) tio) - adenosina 3 ' , 5 ' -cíclico, 8- (2, 6-diclorofenil ) -10-metil-3- ( (4-morfolin-4-ilfenil ) amino) -2,4, 10-triazabiciclo (4.4.0) deca-1, 3, 5, 7-tetraen-9-ona, 8- ( 3-clorostiril ) cafeína , ácido 8-anilinonftaleno-l-sulfónico, 8-Hidroxi-2- (di-n-propilamino) tetralina, 8-Isoprostano, 8 , 10-bis ( ( 2 , 2-dimetil-1-oxopropil) oxi) -ll-metil-1234-tetrahidro-6H-benzo (beta) quinolizin-6-ona, 9- ( 4 ' -aminofenil ) -9H-pirido (3,4-b)indol, ácido 9-antroico, 9-CRA, 9-hidroxi-risperidona, 9, 10-antraquinona, 9H-xanteno, A 71915, A-300-I, a-ADP, A73025, Abbott, abciximab, Absele, ABT-737, acetamida 45, Acetona, acetonitrilo, ácido acetil-11-cetoboswellico, acetilcolina, ácido acetilvalerenólico, Aclarubicina, Acolen, ACON, ACT D, actinium, Actosina, adalimumab, Adalina, Adanon, Adfeed, adinazolam, Adofeed, Adrenor, Adrin, AEBSF, Aeromax, afloqualona, AGMATINE, AIDSVAX, ajoeno, ácido ajulémico, alaclor, Aladerm, alaninate, Alat, Aleólo, Alcuronium, Aldara, ALDO, Aldrich, alemtuzumab, Alfarol, Alfentanil, ALIMTA, aliskiren, Alli, ALLN, alloxazina, allil isotiocianato, almokalant, aloesin, Alprenolol, Alvesco, AM 1387, AM 251, Am 80, AMD 070, Amilorida, Aminacrino, Amina BB, amino-poloetilenoxido-sulfonato, aminoflavona , Amiodarona, Amlodipina, Anfotericina B, amprenavir, Amrinona, ácido amsónico, Amygdalin, AN 207, Anaboleen, ácido anacardico, Anandamida , Anco, Andrographis, Androtina, Aneol, Ang II, Anisomicina, Anón, Antocianinas, antra(l,9- cd) pirazol-6 (2H) -ona, antraceno, antralina, Antricina, antrona, antibiótico G 418, antibiótico H107, Antimicina A, Anyvim, APAP, APDC, Afidicolin, Afloiol, apicidina, Apigenina, apocinina, Apotransferrina, aprepitant, APRL, AQ4N, arabinogalactan, Arac, Aralen, Arasina, Areca, Arecolina, Areether, argatroban, aripiprazol, Aron, Arteina, Artra, arvanil, ácido asiático, asiaticosida, Asmax, Asmol, ASTA, astatina, Astemizol, Astragalosida A, atazanavir, ATL 146e, Atorel, atorvastatin, Atovaquona, ATRA, Atropina, Auranofin, AuT , auxina, avasimibe, AVE 0118, avicularin, Avid, Axert, Axsain, Aza-dC, Aza-deoxicitidina, azaciclonol, Azadc, azamulina, azaspirana, ácido azelaico, azelastina, azelnidipina, ázido rutenio, Azina, Azitromicina, cloruro de Azobisisobutiramidinio, Azol, Azoles, Azolidina, Azofeno, Azor, BA (VAN) , Ba 0108E, bacitracin, Baclofen, bacterial lisato, bafilomicina Al, Bagren, baicalein, Barbiturato, Barnidipina, BAY 11-7085, BB-K8, BCNU, Beflavin, Belt, benazepril, bendamustina , Benidipina, benzamidina, benzimidazolida, Benzodiazepinas , Benzodioxoles , Benzfetamina , bencidamina N-óxido, bencilamina , benciloxicarbonilleucil-leucil-leucina-aldehido, benciloxicarbonilvalil-alanil-aspartil fluorometil-cetona , beractant, berberina, bergamottin, bergaptol, ácido beta-glicerofosfórico, beta-lapacona, beta-Naftoflavona, beta-propiolactona, Betanocol, ácido betulinico, bexaroteno, Bezafibrato, BG 9928, BGC945, biapigenin, BIBX 1382BS, bifenil-4-ol, BIRB 796, bisindolilmaleimida I, bisindolilmaleimida III/ Bisoprolol, bisperoxovanadio, Bisfenol A-Glicidil-Metacrilato, bizelesin, BL1521, Bla-S, Blow, BM 41.440, BML 241, BMS 310705, BMS204352, B S453, Bo-Xan, Boltin, Bonopen, boron, Borrelia-burgdorferi , bortezomib, bosentan, bosutinib, botrocetin, BPDE, BR-II, Brake, bredinin, Brefeldin A, Bromazepam, bromo-cis-estilbeno, brucina, briostatin 1, Budesonida, bufalin, bufuralol, Bumetanida, BuOH, Bupivacaina, Buprenorfina , BUPROPION, Buspirona, Busulfan, Butionina Sulfoximina, Butirato, butirolactona I, C 1027, C 76, CACP, Calcijex, Calcimicina, calfostina C, Caliculin, Camptotecina, Canef, cangrelor, Cannabinoides , Cannabis, Cantaridina, CAPE, Capsaicina, capsaicinoides , capsazepina, Carbachol, Carbamazepina , carbapenem, Carbapenems, carbobenzoxi-leucil-leucil-norvalinal , Carbolinas, Carboxietil-fenetilamino-etilcarboxamidoadenosina, Cardiolipins, carebastina, CARNOSOL, carrageenanos, carvacrol, carvedilol, Casodex, caspofungin, casticin, catechins, CB 3717, Cbdca, CCPA, CD 437, CDP 840, Cefoxitin, celecoxib, cefalomannina , cefalosporinas, cefarantin, cerebrolisina, cerivastatina, Cetomacrogol, cetrorelix, cetuximab, CGP 12177, CGS 15943A, CGS 21680, CH-THF, CH2CHO, Calcona, CHAPS, Cinina, Citosan, Cloranfenicol, clorofenil-etano, clorofilina, clorofilipt , clorpromazina, Clorprofam, Clorzoxazona, Colestanol, CHOLINE, Chonsurid, cromofor, Crisin, cimostatin, CI1033, cicaprost, cifostodina, ciglitazona, Cilazapril, Cilomilast, cilostazol, Cimetidina, cinacalcet, cinitaprida, aldehido cinámico, cionin, Cipol N, Ciprofloxacin, Ciprol, cis-9, ácido linoleico conjugado con trans-11, Cisaprida, Citalopram, Citox, CITRULLINE, cleboprida, clevidipina, clobazam, ácido clodrónico, clofarabina, Ácido Clofibrico, Clomipramina, Clonazepam, Clonidina, clopidogrel, clotiazepam, Clozapina, N-óxido-clozapina, CNI 1493, Co 2-1970, Coagulin, Colchicina, compactin, CONT, Cotinina, Cotrim, coumarin, CRA 024781, CRA 026440, Crestor, Crodacid, Cript-2, 2, 2, criptdin 3, criptotansinona, criptoxantina, CUBE, CVT 3146, cianidin-3-rutinosida, cianidin-3-glucosida, cianoginosin-LA, Ciclandelato, ciclohexil ácido carbámico 3 ' -carbamoilbifenil-3-ilo-éster, ciclohexil-metil, ciclopamina, Ciclopentenona, ácido ciclopiazonico, Ciproheptadina, Acetato de Ciproterona, cistationina, cisteamina, cisteinil-leucotrieno, Citarabina, citocalasina B, Citocalasina D, citocalasina E, D 22888, D 23129, DA 8159, Dacarbazina, DADSO, daidzeina, danaproid, Dapsona, Daral, Darifenacina , darunavir, dasatinib, Daunorubicina, Daifeno, DBPC, DDB, DDE, Debrisoquina, decursin, Deetilamiodarona, deferiprona, Deferoxamina, deguelina, dehidroaripiprazol, Sulfato de Dehidroepiandrosterona, dehidroximetilepoxiquinomicina, Delavirdina, delta8-THC, Denagard, denbinobina, denileukin diftitox, denopamina, Depas, deramciclano, desetilcloroquina, desflurano, desisobutirilciclesonida, desmetilazelastina, Desmetildeprenilo, Devazepida, Dexfenfluramina, dexloxiglumida, Dextropropoxifeno, dFdC, DFMO, DHEA, DHLA, di- ( 1-isoquinolinil ) -di- (piridil-2 ') utano, Diaben, Diacomit, diadenosina-tetrafosfato, Dial, Diamida, DIAN, trióxido diarsénico, Dibenzantraceno, Dicida, Diclofenaco, Diciclohexilcarbodiimida, maleato de dietilo, Dietil-benzoquinona-imina , Digicor, Digitin, Digoxin, Dihidroqingaosu, Dihidroxicolecalciferóles, fluorofosfato de diisopropilo, dillapiol, Diltiazem, Dimetadiona, fumarato de dimetilo, sulfóxido de Dimetilo, dimetil-hidrazido, dimetilamino-purina, dimuonio, dinitrofenol, Dinoprostona, dioxirano, Dipalmitoil, difenilalanina, Difenilamina, difenilenyodonio, Dipiridamol, Dipirona, discodermolida , Diterpenos, Ditionita, diurético, Diuron, divinil-benceno, dl-Ipr, DMGG, DMPX, DMSO, Dobutamina, Doca, Doconexent, dodecil-fosfocolina , monoéter de dodeciloctaetileneglicol, Domperidona, DOTA, Doxazosin, Doxorubicin, Doxiciclina, DPC 681, DPCPX, Droxia, DT C, dulcina, Durapatita, DX 9065a, Dxms, Dynatra, E 10, E 3330, E-MIX 80, E.O., EACA, ebastina, ebrotidina, Ecinomicina, Econ, econazol, ecteinascidina 743, ácido Edético, Edex, efavirenz, EGCg, EGTA, eletriptano, Elicida, Empecid, Enalapril, Endocannabinoides, endomorfina 1, Enediinas, enflurano, enonea Enoximona, entacapona, Entex, enzastaurin, EOS, EPC-K(l), EPEG, EPIB, epibatidina, Epicar, Epoprostenol , epoxibergamottin, epsilon-viniferin, erastina, ergosterol-5, 8-peroxido, Eril, erlotinib, erucina, Eryc, eritritol-anhidrido, esterbut-3, Estriol, ET18-0me, Etfc cpd, Ácido Etacrinico, Etan, Etinil-oestradiol , Etilmorfina, Diacetato de Etinodiol, Eticol, ácido Etidrónico, Etodolac, Etoposido, etoricoxib, etravirina, Eufor, Eugenol, eupatilina, everolimus, Evex, Evodina, exenatida, Exosurf, Expectorants , Extina, Ezerin, ezetimib, Facet, Facid, facila, Factor lia, FAMP, Fancinina, Farnesil-PP, ácido farnesiltiosalicilico, febuxostato, felbamato, Felodipina, Fenfluramina, fenitrotion, ácido fenofibrico, Fenretinida, Fentanilo, ácido ferúlico, Filipina, fingolimod, fipronil, fisetina, Flanina F, Flavon, flavonoles, flavopiridol , Flavilo, FLCZ, Flecainida, Floxacillina, ácido flufenámico, Flunitrazepam, fluorexon, Fluorouracilo, fluvoxamina, FOLATE-ANALOG, fondaparinux, Fonofos, Formato, Formil- Tetrahidrofolato, Forskolina, fosamprenavir, Foscarnet, FR 120480, FR 235222, fraxina, FTY 720P, fucoidan, fulvestrant, fumagillina, Fura-2, furafilina, Furamon, Furilfuramida, Gabexato, gadolinio, Gadolinio DTPA, galactocerebrosida, galactomannan, galangina, galaturonato, ácido gálico, Gallogen, gambierol, ácido Gambógico, ácido gamma-butírico, Ganciclovir, gastrina 17, gatifloxacina, gefitinib, Geldanamicina, Gemfibrozil, gemtuzumab, Gentamicinas , gepirona, geraniol, geranilcoumarin, Gestodena, GF 120918, GGTI 298, GI 129471, gingerol, ginsenosida Rd, ginsenosida Rf, ginsenosida Rgl, ginsenosida Rh2, Ginsenosides , GLCa, Gliclazida, Glumin, Glioxal, Gnidimacrina , GnRH, Go 6976, gossipol, GR 79236X, gramicidina S, Granisetron, Gravistat, Grofo, Guggulsterona, G 4064, GW 501516, H 89, Halan, halofuginona , harmina, Harzol, hassium, HDMTX, Hecogenina, Hectorol, Heet, helenalina, Hemicolinio 3, herbimicina, hesperadina, HESPERETIN, Hexadimetrina, hexarelina, Hgln, himbacina, Hk, Hocus, HOE 33342, honokiol, Horner, HS 1200, HU 211, HyateC, Hidoxina, hidruro, Hidromorfona, Hidroxicloroquina, hidroxicotinina , hidroxilamina, Hidroxitriptofol , Hihorina, Hipaque, hiperforina, hipericina, Hipericum-perforatum, ácido hipocloroso, iberina, IBMX, ibopamina, ibudilast, IC 831423, icariina, icaritina, icilina, ICRF 193, IDS 23, Ifosfamida , Ikarugamicina, ilimaquinona, Iloprost, Imadil, imatinib, imidafenacina , imidazo-piridina, imidazolidin-2-ona, imidazolidin-ona, imidazolidina, Imidazolina, imidazolil-disulfuro, Iraipenem, Imizin, Immulina, Immunoferon, Impulsina, Imrecoxib, Imutex, Indinavir, indiplon, indirubin, ácido indol-3-acético, indol-3-metanol, indolin-2-ona , indolin-ona, infliximab, inhibina B, INOmax, inositol-1, 3, 4 , 5-tetrakisfosfato, inulina, Iodoacetamida, iodometano, yodoresiniferatoxina, Ionomicina, yonofora, Ácido Iopanoico, Iofendilato, IPADE, IPOMEANOL, Iressa, irinotecan, irisolidona, Isatina, isaxonina, isoamilol, isobutil-metil-Xantina, Isodonol, isoflavona, isoflurano, Isol, Isoliquiritigenina, isometronidazol, isoprenoids, Isopropil Tiogalactosida, Isoprostanos , Isoramnetina, isosilibina A, Dinitrato de Isosorbida, isotiocianatos , Isotretinoina, Isradipina, istradefilina, Itraconazol, ivabradina, Ivermectin, ixabepilona, jadomicina B, Jexin, JHW 015, JTE 013, K 252, K-PAM, K-SR, kaempferol, kaempferol-3-?- (2,3, -tri-O-acetil-alfa-l-ramnopiranosido) , KAFA, Kaken, Kamalin, Caolín, Kathon 886, KB 141, Kemi, kenpaullona, Ketamina, Keto-desogestrel , Keto-pgflalfa, ketoglutarato, Kipca, KMD 3213, KMTB, ácido Kójico, KR-31543, KRM 1648, L 365260, L 740,093, L-454,560, L-696,474, L-T3, LAAM, lacidipina, lactacistina, lactisol, lamotrigina, Lanol, lansoprazol, lapatinib, laquinimod, latrunculina A, latrunculina B, lavendustina A, LBH589, leflunomida, lenalidomida, Lendorm, Lentinana, leptomicina B, Leucovorina, Leukotrieno C4, Leukotrieno D4, leukotrienos, Leupeptina, Levamisol, Levitra, levobupivacaina, Levonorgestrel , levugen, liarozol, Lidocaina, lilopristona, Lipoato, Lipofectamina, ácido lipoteicoico, Lipoxinas, lissamina rodamina B, ácido litocólico, LMWH, LNAC, lonafamib, Loperamida, lopinavir, Loratadina, Lorazepam, Lorex, lorglumida, Losartan, Lovan, loxiglumida, LUF 5831, lupeol, luteolina, LY 117018, LY 293111, LY231514, LYCOPENE, ácido lisofosfatidico, Lisofosfatidilcolinas, Lisofosfatidilglicerol, lisil-arginil-alanil-lisil-alanil-lisil-treonil-treonil-lisil-lisil-arginina, M&B22948, Malix, manidipina, raanumicina, maraviroc, Matrina, MCYST-LR, Me-nle-asp-phe-NH2 , mead etanolamida, MeAsO (OH) 2, Mebumal, Mecloretamina, Medroxiprogesterona 17-Acetato, Ácido Mefenámico, Megalomicin, Melarsoprol, Melatol, meletina, melitten, meloxicam, Melfalan, Memantina, menadiol, Menhaden oil, mentofuran, Meperidina, Mefenitoin, mesalamina, Mesaton, eth, metanandamida , metanotiosulfonato etilamonio, Metimazol, metionil-leucil-fenilalanina, Metorfano, etoxsalen, Metoxi-psoralen, metoxiamina, metoxiclor, metoximorfinan, cloroformiato de metilo, Metil-glicinae, Metil-parabeno, metil-salicilato, metil-triptofano, metil-dopa, metil-fosforotioato, metil-Piridinio, metilamina, Metilamilnitrosamina, Metilen-tetrahidrofolato, metilenetetrahidrofolatos, metilglioxal, metilnaltrexona, metilxidanilo, metilparabeno, metilfosfato, Metilprednisolona, metilxantinas, Metoclopramida, Metopiron, Metribolona, ácido mevalónico, micafungina, miconazol, Mictonorm, Midazolam, Mifepristona, MIII, Milrinona, Mimosine, mirtazapin, Mit-C, mitramicina, MitoTracker-Red, Mitoxantrona, mizolastina, MLN8054, mofaroteno, onensina, mono-N-demetiladinazolam, mono (2-etilhexil) ftalato, monoetilglicinexilidida, ácido monometilarsónico, monoterpenos , monuron, MORIN, morfolina, morusina, motexafin gadolinio, Motuporina, moxifloxacina, MPEG, Muraglitazar, mutalipocin II, ácido micofénolico, Mycose, Myocol, miricetina, mixotiazol, N- (2-ciclohexiloxi-4-nitrofenil) metanosulfonamida, N-(2-hidroxipropil) metacrilamida, N- (3- (4-clorofenil) -2- (3-cianofenil) -1-metilpropil) -2-metil-2- ( (5- ( trifluorometil ) piridin-2-il ) oxi) propanamida, N- ( 3-metoxifenil) -4-clorocinnamanilida , N- ( 3-oxododecanoil ) homoserina-lactona, N- (4-(6-(4-(l-(4-fluorofenil)etil) piperazin-l-ol ) pirimidin-4-iloxi) benzo (d)tiazol-2-il) acetamida, N- (4 - ( 6- (4-trifluorometilfenil ) pirimidin-4 -iloxi) benzotiazol-2-il) acetamida, N- ( -ciano-benzo (b) tiofeno-2-carbonil ) -guanidina, N- (5- ( ( (5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil-) metil ) tio) -2-tiazolil ) -4-piperidinecarboxamida , N-acetilcisteina lisinato, n-acetilmuramil-l-alanil-d-isoglutamina, ácido N-acetilneuráminico, N-desmetilclobazam, N-etilmaleimida, N-metil-N- ( trimetilsilil ) -trifluoro-acetamida, N-metilsulfonil-6- (2-propargiloxifenil) -hexanamida, N-oleoildopamina, N-fenil-l-naftilamina, N, , N ' , N 1 -tetrametiletilendiamina, N ( 6 ) -ciclohexi1-2-0-metiladenosina, ( 6) -ciclopentiladenosina, N3-IQ, Nadroparin, naftifina, nal-NH2, NALS, nancangmicina , Naproxeno, naratriptano, narbonolida, NARIGENIN, Narkotil, Nasol, natalizumab, nateglinida, Naxy, nebivolol, Nefazodona, nefiracetam, Nelfinavir, Neomicina, Neopterina, Neostigmina, Neut, Nevirapina, NFBA, Nialk, Nicardipina, ácido Niflúmico, nimesulida, niobium, nitecapona, nitroanilida , nitroaspirina , Nitrofuranos , NITROPYRENE, nitrosaminas , Nitrosoanabasina, Nitrosocisteina, nitrosulindac, Nizatidina, NK 104, NK314, NMDA, NN 703, Noan, Nobiletin, NOC 18, Nocodazol, nodularin, Nodularin v, nolatrexed, Nonoxinol, noralfentanil , norbuprenorfina, Norclozapina, Ácido Nordihidroguaiarético, Noretindrona, noreximida, norfluoxetina, Norgestrel, norarman, norcetobemidona, norlaudanosolina, normeperidina, Nortilidina, norverapamil, novobiocina, NS-187, NSC 23766, NSC 366140, NSC 663284, NSC-134754, NU2058, número-uno, nutlin 3, NVP-AE 541, Nylon, 0- (cloroacetilcarbamoil) fumagillol , 0-desetilreboxetina , O-Due, o-quinona, obovatol, OCDD, octanodiol, Octoxinol, Octreotida, ácido Okadaico, olanzapina, olefinas, oleoiletanolamida, olmelin, olmesartan, olomoucina, olomoucina II, Oltipraz, omalizumab, omega-agatoxin, omega-Conotoxina GVIA, omega-N-Metilarginina, Omeprazol, omeprazol sulfona, onapristona, ONCB, Ondansetron, ON04819, Optef, OR 1246, oroxilin A, Orphenadrina, Osten, osteum, OSU 03012, Ouabain, OVEX, Ovex, oxaliplatino, Oxarol, oxaspirodion, oxatomida, Oxazepam, oxcarbazepina, Oxotremorina, oxotremorina M, Oximorfona, Oxintomodulin, Oxitrol, p-ABA, p-XSC, p-Xilol, Paclitaxel, paeonol, paladio, palmitoleato, PALMITOYL, Palmitoilcarnitina, pamidronato, panaxadiol, panepoxidona, pantoprazol, Papaverina, Papita, PAPP, parecoxib, Paroxetina, Parsal, Partenolida, PC 314, PCA 4230, PCSO, PD 134308, PD 144795, PD 180988, PD 98059, pectina, Pemetrexed, Penicillins, Penita, Pentagastrina, Pentoxifilina, Peplomicina, aceite peppermint, Pepstatina A, Perazina, Pergolida, Perilol, Perilimph, periodato, perospirona, perovskite, PFPA, Phebestin, phen, fenolato, fenoles, fenoxodiol, Fenprocoumon, Fentermina, fenil-propionamida, fenil-Piridinio, Fenitoina, feoforbida a, floretina, PHOB, forato, forbol, forbol-12-fenilacetato 13-acetato 20-homovanilato, fosfatidiletanolaminas, Fosfatidilinositol 4,5-Difosfato, fosfatidilinositol fosfato, Ptdlns ( 4 , 5 ) P2 , ácido fitánico, Picibanil, ácido picrico, pifitrina, Pilot, pimecrolimus, pioglitazona, pipecoloxilidida, piperidina, piperina, Pira, ácido pirinixico, Piroxicam, PKC412, plumbagin, Pluronic p 85, PMDT, PMPA, P SF, PNPP, Podofillotoxin, polidocanol, poli-gamma-glutamato, ponicidin, poractant-alfa, posaconazol, potasio telurato ( IV) , PQQ Cofactor, pranlukast, Pravastatina, Prazosina, PRDL, Precursor mrna, Prednisona, pregnano, Pregnanos, Pregnanolona, pregnenolona 16alfa-carbonitrilo, Pregnilo, preussin, Primidona, Proadifen, Proantocianidinas , Probenecid, Probucol, Procasil, Procetofen, procianidina B2, Prodix, prolactina, polimérico, Propafenona, Propanosulfonato, Propofol, propil-pirazol-triol, propina, prostratina, protopanaxadiol, protopanaxatriol, PS 15, Pseudohipericina, Pseudomonas-exotoxina, Psoralens, éster psicosina-3 ' -sulfato, PTBP, pteridina, Pterostilbena, PURAC, Puromicina, putrescina, Piocianina, Pira, piranonas, pirazol, Piretrinas, piridazina, Pirimetamina, pirimidin-2-ona beta-ribofuranosida , Piro, pirogallol sulfonftaleina, ácido pirrol-2-carboxílico, ácido pirrolidina-ditiocarbámico, pirroloazepinona, Qingkailing, quercitrin, quetiapina, Quicifal, quinazolina, Quinolinio, Quinpirol, monosuccinato de quinuclidin-3 ' -il-l-fenil-1 , 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato, quinupristin-dalfopristin, R-138727, R-99224, Raloxifeno, raltitrexed, Ramipril, ramiprilat, RAMP, Ranitidina, RAPA, rasagilina, rebamipida, reboxetina, remifentanil , renzaprida, repaglinida, Resiniferotoxina, resiquimod, Retardex, Riacon, Ribavirin, Riboflavina, Rifabutin, rifamicinas , Rifocina, rimonabant, ácido risedrónico, risperidona, Ristocetina, Ritonavir, rituximab, Ro 13-8996, Ro 23-7553, Ro 23-7637, Ro 24-7429, Ro 31-6233, Ro 31-7549, Ro 31-8220, R04383596, Robitet, rofecoxib, roflumilast , rokitamicina, Rolipram, romidepsina, rooperol, ropivacaina, roscovitina, rosiglitazona, ácido rosmarinico, rosuvastatin, Roxitromicin, Rozevin, RPR 121056, RU 58668, ruboxistaurina, rugosina E, rutecarpina, Rutin, S- (beta-p-metoxipropiofenona ) tiamina, S-Nitroso-N-Acetilpenicilamina , S-Nitrosotioles, S-fenil-N-acetilcisteina, sabarubicina, sabcomelina, Safingol, Safrole, SAGA, SAHA, saikosaponina, Salicina, salvina, samarium, SA e, sanguinarina, sapogeninas, Saquinavir, Sarasar, Sarna, saucinona, saxatilina, SB 218078, SB 225002, SB 415286, SB-705498, scandium, SCH 66712, schizandrer A, scoparona, Scopoletin, Score, SDX 308, Selegilina, seocalcitol, Sep-Pak, Serad, sertindol, sevoflurano, SEW2871, shikonin, siderofor, Sildenafil, silvestrol, silibin, Sincalida, Sizofiran, SK-7041, SK&F 106528, SM 7368, Sodium pentosan poli-sulfato, Silicato de sodio, sorafenib, sorbinil, Sorbo, Sorbose, spiroglumida , Spironolactona, squamocina, SR 144528, SR 27897, SR 48692, SR 80327A, SR 90107A-ORG 31540, ST 638, estalimicina , Stanozolol, staurosporina , Stearina, Stereoisomerism, Steviol, Steviosida, STIL, stilbene-disulphonate, Stilbenes, Stim, Estreptomicina, Estireno, copolimero estireno-metilmetacrilato, SU 5416, SU 6668, SU 9516, suberato, suberosina, semialdehido succinico, Sufentanil, Suldox, sulfadoxina-pirimetamina, Sulfametazina, sulfametoxazol hidroxilamina, Sulfafenazol , Sulfasalazina, sulfato cellufina, sulfato-sulfato, sulfidonitrogen ( . ) , Sulfinpirazona, oleato de sulfo-N-succinimidilo, sulfo-succinimidil-oleatm, sulfogalactosilglicerolipido, sulfonas, ácido sulfónico, sulfonil-fenil-etilo, Sulforafan, Sulindac, sulindac sulfona, sultoprida, sunitinib, Synthos, T 0070907, T 0901317, Tacrina, Tacrolimus, tadalafil, Tamogel,' Tamoxifen, tandospirona, Tangeretina, tanshinona, ácido taurocólico, ácido Taurodeoxicólico, ácido tauroursodeoxicólico, tautomicetina, TAXOTERE, TBDZ, TBHQ, TCAT, tecnetio, Tegafur, Teleocidina, telitromicina, Temazepam, temozolomida, temsirolimus, terbinafina, ácido tereftálico, Terfenadina, teriflunomida, terreina, territrem A, territrem B, territrem C, tertiapin, tetra-mu3-sulfido-tetrairon, tetracloroeteno, tetradecanoil-forbol-acetato, Tetrahidrocannabinol, tetrametilrodamina, tetrametilsilano, tetrafeno, Tetraprenol, tetrasulfanida, Talidomida, Tapsigargina, disulfuro de tiamina, tiazol, Tiazolidinedionas , tioacetamida, Tioacetazona, tiobenzamida, tiocoralina, Tiol, Tiopental, tioredoxina ditiol, tioridazina, Tiostrepton, péptido del receptor de trombina SFLLRNP, trombina Tokushima, Thromboxano A2, tromboxano B2, Timinosa, timol, timoquinona, Tirotropina, Ticlopidina, Tilidina, tipranavir, tirilazad, alilo de titanio (TÍA16V4), TMC-95A, Tmndga, TMSI, Tobrex, tocotrienoles , tofisopam, tolrestat, Tolterodina, tolueno, TOLUENE-DITHIOL, topiramato, Topotecan, Toremifeno, Tosilarginina Ester metílico, Tosilisina Clorometil-Cetona, Tosilfenilalanil-Clorometil-Cetona, TPN+, Tracer, Tramadol, trans-resveratrol , trastuzumab, Trazodona, Tremoda, Tremorina, Tretinoina, Triad, Triamcinolona, triazolam, triazoles, tributilstannano, tricostatinas , Triclosan, trietilamina , Trifluoperazina, trimetilaminocarboxildihidroboran, óxido trioctil-fosfina, Trioleina, tripterina, triptolido, triterpenoides , troglitazona, Troleandomicina, TTNPB, tubocapsanolida A, Tunicamicina, tirfostina AG 1478, tirfostina AG-490, tirfostina AG17, U 0126, Ubizol, Ufur, UK 157147, Uprima, acetato de uranilo, uretano, Urex, urinastatina, Urso, USAN, ácido valerénico, valspodar, venlafaxina, Verapamil, verlukast, vesnarinona, Viagra, Vigil, vincristina, vinflunina, vinorelbina, vinpocetina, violaceina, Vira-A, voriconazol, vorozol, VX680, arfarina, WAY-169916, in 55212-2, witaferina A, LN: QR BG, WLN: RVR, WLN: ZSWR, xantohumol, Xaxa, Xylit, Y 27632, iristato, Z 338, zafirlukast , Zalcitabina, Zardaverina, ZD 9331, Zearalenona, Zeldox, zerumbona, Zidovudina, zileuton, Zocor, zopiclona, Zymosan, cloruro de Trospio, Ácido Valproico. Estos compuestos interactúan con reguladores clave recién identificados de sensación y nocicepción de dolor, mecanisticamente, los tratamientos inventivos comprenden la modulación de los genes y función o interacción génica con los productos génicos, en particular proteínas, de los genes listados en la tabla 1 o los ortólogos humanos de los genes de Drosophila descritos en Neely et al., 2010, o preferentemente los genes humanos listados en la tabla 1.
De acuerdo a la investigación descrita en la presente, se encontró que estos compuestos modifican al menos un gen o producto génico del mismo seleccionado del CACNA2D3 (gen para la subunidad alfa-2-delta-3 de canal de calcio) , PIK3CG, o cualquiera de los genes humanos de la tabla 1, columna 2, o cualquiera de los ortólogos humanos de los genes de Drosophila descritos en Neely et al., 2010, o cualquier gen de drosophila de la tabla tabla 1 columna 3, en particular preferido cualquiera de CG10033, CG10095, CG10142, CG10153, CG10158, CG10186, CG10186, CG10228, CG10265, CG1031, CG10332, CG10332, CG10481, CG10537, CG10550, CG1058, CG10583, CG10603, CG10603, CG10612, CG10641, CG10667, CG10686, CG10689, CG10689, CG10691, CG10706, CG10711, CG10728, CG10746, CG10800, CG10823, CG1086, CG10882, CG10932, CG10936, CG10954, CG10988, CG1100, CG1100, CG1101, CG11033, CG11081, CG11183, CG1119, CG11280, CG1130, CG11352, CG11456, CG11508, CG1152, CG11555, CG11577, CG11586, CG11590, CG11592, CG11594, CG11637, CG11637, CG11638, CG11642, CG11715, CG1180, CG1180, CG11820, CG11857, CG11865, CG11878, CG11893, CG11895, CG1193, CG11930, CG11942, CG11967, CG11992, CG12004, CG12030, CG12035, CG12052, CG12079, CG12082, CG12093, CG12131, CG12135, CG12199, CG12209, CG12235, CG12269, CG12290, CG12334, CG12373, CG12559, CG12637, CG1264, CG12641, CG12641, CG12645, CG12663, CG12749, CG12796, CG12797, CG12831, CG12878, CG12932, CG12938, CG12954, CG12975, CG13035, CG13047, CG13061, CG13069, CG13074, CG13096, CG13110, CG13130, CG13130, CG13162, CG13194, CG13196, CG13196, CG13243, CG13308, CG13319, CG13403, CG13559, CG13575, CG13623, CG1371, CG1387, CG13998, CG14028, CG1406, CG14065, CG14086, CG14214, CG14217, CG14240, CG14252, CG14274, CG14351, CG14362, CG14374, CG14374, CG14376, CG14506, CG14514, CG14590, CG14659, CG14710, CG14750, CG14755, CG14804, CG14818, CG14940, CG14952, CG14980, CG15059, CG15120, CG15153, CG15167, CG15254, CG15307, CG15321, CG15324, CG15427, CG15570, CG15604, CG15604, CG15884, CG16778, CG1683, CG16840, CG16852, CG16854, CG16873, CG16899, CG16932, CG16975, CG17003, CG17027, CG1709, CG17137, CG17146, CG17150, CG17189, CG17234, CG1725, CG17255, CG17266, CG17293, CG17295, CG17521, CG1759, CG17612, CG17673, CG17697, CG17943, CG1800, CG1804, CG18069, CG18088, CG18130, CG18249, CG18332, CG18332, CG18350, CG18350, CG18350, CG18350, CG18372, CG1845, CG18480, CG18624, CG18624, CG18666, CG1915, CG1921, CG1921, CG1966, CG1968, CG1982, CG2038, CG2060, CG2079, CG2100, CG2109, CG2128, CG2158, CG2161, CG2257, CG2257, CG2286, CG2346, CG2371, CG2371, CG2503, CG2522, CG2747, CG2848, CG2848, CG2872, CG2872, CG2901, CG3000, CG30004, CG30004, CG30005, CG30039, CG30050, CG30073, CG30291, CG30342, CG30383, CG30384, CG30404, CG3083, CG3105, CG31065, CG31068, CG31110, CG31267, CG31299, CG31300, CG31623, CG31713, CG31716, CG31718, CG3181, CG3184, CG31841, CG31842, CG31876, CG31886, CG31908, CG31936, CG31955, CG31962, CG32016, CG32025, CG32045, CG32057, CG32121, CG3213, CG32148, CG32150, CG32176, CG32193, CG32219, CG32227, CG3224, CG32278, CG32296, CG32296, CG32313, CG32333, CG32346, CG3241, CG32531, CG32533, CG32540, CG32604, CG32614, CG32678, CG32678, CG32678, CG32678, CG3269, i G32698, CG3270, CG32703, CG32736, CG32779, CG32779, CG32779, CG32792, . CG3291, CG3295, CG3298, CG33002, CG33106, CG33106, CG33106, CG33106, CG33106, CG33106, CG33128, CG33135 , CG33147, CG33149, CG33166, CG33202, CG33261, CG33275, CG33275, CG3330, CG33346, CG33350, CG3344, CG33484, CG33500, CG33500, CG3351, CG33512, CG33512, CG33530, CG33547, CG33547 CG33653, CG33980, CG34059, CG34140, CG34140, CG34159, CG3421, CG34339, CG34341, CG34364, CG34383, CG34400, CG34401, CG34401, . CG34416 , CG3474 , CG3520, CG3569, CG3581, CG3604, CG3613, CG3619, CG3619, CG3619, CG3707, CG3711, CG3717, CG3735, CG3905, CG3943, CG3949, CG3955, CG3981, CG4013, CG4040, CG4083, CG4094, CG4109, CG4217, CG42250, CG4247, CG4247, CG4260, CG4279, CG4279, CG4351, CG4365, CG4396, CG4459, CG4477, CG4502, CG4550, CG4560, CG4584, CG4587, CG4612, CG4633, CG4633, CG4648, CG4655, CG4673, CG4692, CG4698, CG4742, CG4775, CG4795, CG4798, CG4799, CG4806, CG4807, CG4830, CG4875, CG4875, CG4887, CG4946, CG4975, CG4977, CG5003, CG5012, CG5012, CG5013, CG5014, CG5014, CG5121, CG5134, CG5160, CG5179, CG5183, CG5198, CG5201, CG5219, CG5219, CG5261, CG5287, CG5330, CG5405, CG5411, CG5473, CG5499, CG5516, CG5519, CG5565, CG5580, CG5611, CG5643, CG5644, CG5703, CG5723, CG5725, CG5725, CG5727, CG5757, CG5788, CG5800, CG5818, CG5819, CG5821, CG5842, CG5884, CG5889, CG5890, CG5902, CG5934, CG5940, CG5949, CG5969, CG5977, CG5986, CG6006, CG6098, CG6136, CG6143, CG6177, CG6210, CG6249, CG6340, CG6395, CG6457, CG6496, CG6536, CG6549, CG6553, CG6571, CG6575, CG6582, CG6583, CG6605, CG6620, CG6637, CG6673, CG6703, CG6721, CG6724, CG6822, CG6824, CG6930, CG6930, CG6946, CG6948, CG6963, CG6971, CG6971, CG6972, CG6987, CG6998, CG7006, CG7007, CG7007, CG7010, CG7015, CG7025, CG7059, CG7081, CG7099, CG7100, CG7109, CG7129, CG7145, CG7160, CG7175, CG7175, CG7187, CG7194, CG7211, CG7223, CG7225, CG7292, CG7311, CG7342, CG7358, CG7371, CG7376, CG7422, CG7430, CG7443, CG7467, CG7494, CG7494, CG7497, CG7507, CG7556, CG7583, CG7636, CG7664, CG7708, CG7708, CG7712, CG7728, CG7730, CG7800, CG7800, CG7811, CG7816, CG7856, CG7873, CG7946, CG7957, CG8005, CG8008, CG8009, CG8014, CG8014, CG8029, CG8039, CG8048, CG8107, CG8110, CG8114, CG8203, CG8233, CG8288, CG8325, CG8326, CG8394, CG8432, CG8436, CG8440, CG8487, CG8520, CG8625, CG8631, CG8651, CG8732, CG8764, CG8849, CG8912, CG8914, CG8985, CG8985, CG9022, CG9022, CG9032, CG9067, CG9102, CG9160, CG9172, CG9231, CG9280, CG9311, CG9323, CG9350, CG9388, CG9447, CG9453, CG9460, CG9519, CG9537, CG9548, CG9603, CG9636, CG9636, CG9650, CG9696, CG9739, CG9742, CG9753, CG9753, CG9825, CG9825, CG9901, CG9901, CG9948, asi como sus ortólogos, en particular ortólogos humanos.
Los genes adicionales preferidos (u objetivos génicos) para el tratamiento inventivo se seleccionan de CG10882, CG10033, CG10095, CG10096, CG10096, CG10098, CG10142, CG10153, CG10158, CG10186, CG10186, CG10200, CG10228, CG1031, CG10315, CG10332, CG10332, CG10481, CG10540, CG10550, CG1058, CG10583, CG10603, CG10603, CG10612, CG10641, CG10667, CG10689, CG10691, CG10711, CG10728, CG10746, CG10754, CG10800, CG10823, CG1086, CG10872, CG10932, CG10936, CG10954, CG10988, CG10992, CG1100, CG1100, CG1101, CG11033, CG11081, CG11081, CG11183, CG1119, CG11280, CG11339, CG11419, CG11456, CG11508, CG11512, CG1152, CG11555, CG11577, CG11586, CG11590, CG11592, CG11637, CG11637, CG11638, CG11715, CG1180, CG1180, CG11820, CG11857, CG11865, CG11878, CG11893, CG11895, CG1193, CG11942, CG11953, CG11967, CG11992, CG12004, CG12030, CG12035, CG12079, CG12082, CG12082, CG12083, CG12131, CG12135, CG12209, CG12235, CG12334, CG12373, CG12532, CG12637, CG12645, CG12663, CG12785, CG12796, CG12797, CG12831, CG12915, CG12927, CG12932, CG12938, CG12954, CG12975, CG13035, CG13047, CG13069, CG13074, CG13096, CG13110, CG13162, CG13196, CG13243, CG13308, CG13319, CG13388, CG13403, CG13534, CG13548, CG13623, CG1371, CG1375, CG13777, CG13788, CG13802, CG13802, CG1387, CG13922, CG13998, CG14028, CG1406, CG14075, CG14086, CG14198, CG14214, CG14217, CG14240, CG14252, CG14255, CG14274, CG14351, CG14353, CG14365, CG14374, CG14374, CG14376, CG14429, CG14442, CG14506, CG14514, CG14707, CG14707, CG14750, CG14804, CG14818, CG14940, CG14980, CG15071, CG15120, CG15167, CG15238, CG15241, CG15254, CG15321, CG15324, CG15427, CG15433, CG15570, CG15604, CG15604, CG15884, CG16725, CG16775, CG16778, CG16852, CG16854, CG16873, CG16899, CG16932, CG17003, CG17027, CG1709, CG17137, CG17146, CG17150, CG17189, CG17203, CG17234, CG1725, CG17266, CG17293, CG17295, CG17386, CG17521, CG17650, CG17673, CG17697, CG17943, CG1800, CG18026, CG1804, CG18069, CG18088, CG18130, CG18213, CG18249, CG18332, CG18332, CG18350, CG18350, CG18350, CG18350, CG18372, CG1847, CG18480, CG18557, CG18624, CG18624, CG18666, CG18671, CG18671, CG18771, CG18816, CG18816, CG18833, CG1915, CG1922, CG1966, CG1968, CG1982, CG2038, CG2052, CG2060, CG2100, CG2109, CG2128, CG2151, CG2158, CG2161, CG2257, CG2257, CG2286, CG2309, CG2346, CG2371, CG2371, CG2503, CG2522, CG2685, CG2698, CG2713, CG2747, CG2848, CG2848, CG2848, CG2872, CG2872, CG3000, CG30005, CG30025, CG30025, CG30025, CG30025, CG30039, CG30050, CG30073, CG30113, CG30186, CG30291, CG30352, CG30383, CG30384, CG30404, CG30427, CG30474, CG3083, CG3105, CG31065, CG31067, CG31067, CG31068, CG31103, CG31110, CG31170, CG31183, CG31267, CG31299, CG31300, CG31309, CG31364, CG31406, CG31623, CG31654, CG31713, CG31718, CG3181, CG3184, CG31841, CG31842, CG31876, CG31893, CG31908, CG31936, CG31955, CG31962, CG32006, CG32016, CG32025, CG32057, CG3213, CG32131, CG32148, CG32150, CG32176, CG32219, CG32227, CG3224, CG32278, CG32283, CG32313, CG32333, CG32381, CG3240, CG3240, CG3241, CG32467, CG32478, CG32531, CG32614, CG32678, CG32678, CG32678, CG32678, CG3269, CG32779, CG32792, CG3291, CG3298, CG33002, CG3330, CG33346, CG3344, CG33530, CG3421, CG3520, CG3581, CG3604, CG3612, CG3613, CG3619, CG3619, CG3707, CG3711, CG3717, CG3717, CG3733, CG3735, CG3905, CG3943, CG3949, CG3955, CG3955, CG3981, CG3996, CG4073, CG4083, CG4109, CG4110, CG4217, CG4247, CG4247, CG4279, CG4279, CG4351, CG4365, CG4396, CG4453, CG4459, CG4477, CG4550, CG4560, CG4581, CG4584, CG4587, CG4609, CG4612, CG4633, CG4633, CG4648, CG4655, CG4673, CG4698, CG4742, CG4772, CG4775, CG4795, CG4798, CG4799, CG4806, CG4830, CG4863, CG4875, CG4887, CG4946, CG4975, CG4977, CG4994, CG5003, CG5012, CG5012, CG5013, CG5014, CG5014, CG5121, CG5160, CG5179, CG5183, CG5198, CG5201, CG5219, CG5219, CG5254, CG5261, CG5287, CG5330, CG5380, CG5411, CG5473, CG5499, CG5507, CG5516, CG5519, CG5541, CG5565, CG5580, CG5611, CG5625, CG5643, CG5644, CG5703, CG5711, CG5714, CG5723, CG5725, CG5725, CG5727, CG5751, CG5757, CG5788, CG5818, CG5819, CG5820, CG5821, CG5842, CG5884, CG5889, CG5890, CG5902, CG5934, CG5940, CG5949, CG5969, CG5977, CG5986, CG5989, CG6006, CG6006, CG6027, CG6066, CG6098, CG6136, CG6143, CG6177, CG6210, CG6249, CG6294, CG6340, CG6375, CG6457, CG6496, CG6553, CG6571, CG6582, CG6583, CG6605, CG6620, CG6637, CG6673, CG6703, CG6721, CG6724, CG6822, CG6852, CG6881, CG6901, CG6930, CG6930, CG6946, CG6948, CG6963, CG6971, CG6971, CG6972, CG6987, CG6998, CG7006, CG7007, CG7007, CG7010, CG7015, CG7042, CG7042, CG7059, CG7100, CG7109, CG7129, CG7145, CG7160, CG7172r CG7175, CG7175, CG7187, CG7194, CG7211, CG7223, CG7225, CG7307, CG7311, CG7342, CG7358, CG7371, CG7376, CG7422, CG7430, CG7436, CG7443, CG7462, CG7467, CG7494, CG7494, CG7513, CG7520, CG7556, CG7580, CG7583, CG7636, CG7664, CG7693, CG7708, CG7708, CG7712, CG7726, CG7728, CG7730, CG7778, CG7800, CG7800, CG7811, CG7816, CG7856, CG7873, CG7946, CG7957, CG8005, CG8008, CG8009, CG8014, CG8014, CG8029, CG8039, CG8039, CG8048, CG8107, CG8110, CG8114, CG8137, CG8203, CG8233, CG8288, CG8325, CG8326, CG8394, CG8432, CG8436, CG8440, CG8487, CG8520, CG8625, CG8631, CG8651, CG8663, CG8732, CG8764, CG8771, CG8849, CG8912, CG8914, CG9022, CG9022, CG9032, CG9067, CG9102, CG9160, CG9172, CG9231, CG9280, CG9288, CG9305, CG9311, CG9323, CG9343, CG9350, CG9388, CG9447, CG9453, CG9460, CG9519, CG9548, CG9588, CG9603, CG9633, CG9636, CG9636, CG9650, CG9678, CG9696, CG9696, CG9720, CG9742, CG9753, CG9753, CG9825, CG9825, CG9901, CG9901, CG9948, CG9948, CG9983, asi como sus ortólogos, en particular c tólogos humanos.
Los genes adicionales preferidos (u objetivos génicos) para el tratamiento inventivo se seleccionan de CG10882, CG10033, CG10095, CG10096, CG10096, CG10098, CG10142, CG10153, CG10158, CG10186, CG10186, CG10200, CG10228, CG1031, CG10315, CG10332, CG10332, CG10481, CG10540, CG10550, CG1058, CG10583, CG10603, CG10603, CG10612, CG10641, CG10667, CG10689, CG10691, CG10711, CG10728, CG10746, CG10754, CG10800, CG10823, CG1086, CG10872, CG10932, CG10936, CG10954 CG10988, CG10992, CG1100, CG1100, CG1101, ' CG11033, CG11081, CG11081, CG11183, CG1119, CG11280, CG11339, CG11419, CG11456, CG11508, CG11512, CG1152, CG11555, CG11577, CG11586, CG11590, CG11592, CG11637, CG11637, CG11638, CG11715, CG1180, CG1180, CG11820, CG11857, CG11865, CG11878, CG11893, CG11895, CG1193, CG11942, CG11953, CG11967, CG11992, CG12004, CG12030, CG12035, CG12079, CG12082, CG12082, CG12083, CG12131, CG12135, CG12209, CG12235, CG12334, CG12373, CG12532, CG12637, CG12645, CG12663, CG12785, CG12796, CG12797, CG12831, CG12915, CG12927, CG12932, CG12938, CG12954, CG12975, CG13035, CG13047, CG13069, CG13074, CG13096, CG13110, CG13162, CG13196, CG13243, CG13308, CG13319, CG13388, CG13403, CG13534, CG13548, CG13623, CG1371, CG1375, CG13777, CG13788, CG13802, CG13802, CG1387, CG13922, CG13998, CG14028, CG1406, CG14075, CG14086, CG14198, CG14214, CG14217, CG14240, CG14252, CG14255, CG14274, CG14351, CG14353, CG14365, CG14374, CG14374, CG14376, CG14429, CG14442, CG14506, CG14514, CG14707, CG14707, CG14750, CG14818, CG14940, CG14980, CG15071, CG15120, CG15238, CG15241, CG15254, CG15321, CG15324, CG15433, CG15570, CG15604, CG15604, CG15884, CG16775, CG16778, CG16852, CG16854, CG16873, CG16932, CG17003, CG17027, CG1709, CG17137, CG17146, CG17150, CG17189, CG17203, CG17234, CG1725, CG17266, CG17293, CG17295, CG17386, CG17521, CG17650, CG17673, CG17697, CG17943, CG1800, CG18026, CG1804, CG18069, CG18088, CG18130, CG18213, CG18249, CG18332, CG18332, CG18350, CG18350, CG18350, CG18350, CG18372, CG1847, CG18480, CG18557, CG18624, CG18624, CG18666, CG18671, CG18671, CG18771, CG18816, CG18816, CG18833, CG1915, CG1922, CG1966, CG1968, CG1982, CG2038, CG2052, CG2060, CG2100, CG2109, CG2128, CG2151, CG2158, CG2161, CG2257, CG2257, CG2286, CG2309, CG2346, CG2371, CG2371, CG2503, CG2522, CG2685, CG2698, CG2713, CG2747, CG2848, CG2848, CG2848, CG2872, CG2872, CG3000, CG30005, CG30025, CG30025, CG30025, CG30025, CG30039, CG30050, CG30073, CG30113, CG30186, CG30291, CG30352, CG30383, CG30384, CG30404, CG30427, CG30474, CG3083, CG3105, CG31065, CG31067, CG31067, CG31068, CG31103, CG31110, CG31170, CG31183, CG31267, CG31299, CG31300, CG31309, CG31364, CG31406, CG31623, CG31654, CG31713, CG31718, CG3181, CG3184, CG31841, CG31842, CG31876, CG31893, CG31908, CG31936, CG31955, CG31962, CG32006, CG32016, CG32025, CG32057, CG3213, CG32131, CG32148, CG32150, CG32176, CG32219, CG32227, CG3224, CG32278, CG32283, CG32313, CG32333, CG32381, CG3240, CG3240, CG3241, CG32467, CG32478, CG32531, CG32614, CG32678, CG32678, CG32678, CG32678, CG3269, CG32779, CG32792, CG3291, CG3298, CG33002, CG3330, CG33346, CG3344, CG33530, CG3421, CG3520, CG3581, CG3604, CG3612, CG3613, CG3619, CG3619, CG3707, CG3711, CG3717, CG3717, CG3733, CG3735, CG3905, CG3943, CG3949, CG3955, CG3955, CG3981, CG3996, CG4073, CG4083, CG4109, CG4110, CG4217, CG4247, CG4247, CG4279, CG4279, CG4351, CG4365, CG4396, CG4453, CG4459, CG4477, CG4550, CG4560, CG4581, CG4584, CG4587, CG4609, CG4612, CG4633, CG4633, CG4648, CG4655, CG4673, CG4698, CG4742, CG4772, CG4775, CG4795, CG4798, CG4799, CG4806, CG4830, CG4863, CG4875, CG4887, CG4946, CG4975, CG4977, CG4994, CG5003, CG5012, CG5012, CG5013, CG5014, CG5014, CG5121, CG5160, CG5179, CG5183, CG5198, CG5201, CG5219, CG5219, CG5254, CG5261, CG5287, CG5330, CG5380, CG5411, CG5473, CG5499, CG5507, CG5516, CG5519, CG5541, CG5565, CG5580, CG5611, CG5625, CG5643, CG5644, CG5703, CG5711, CG5714, CG5723, CG5725, CG5725, CG5727, CG5751, CG5757, CG5788, CG5818, CG5819, CG5820, CG5821, CG5842, CG5884, CG5889, CG5890, CG5902, CG5934, CG5940, CG5949, CG5969, CG5977, CG5986, CG5989, CG6006, CG6006, CG6027, CG6066, CG6098, CG6136, CG6143, CG6177, CG6210, CG6249, CG6294, CG6340, CG6375, CG6457, CG6496, CG6553, CG6571, CG6582, CG6583, CG6605, CG6620, CG6637, CG6673, CG6703, CG6721, CG6724, CG6822, CG6852, CG6881, CG6901, CG6930, CG6930, CG6946, CG6948, CG6963, CG6971, CG6971, CG6972, CG6987, CG6998, CG7006, CG7007, CG7007, CG7010, CG7015, CG7042, CG7042, CG7059, CG7100, CG7109,. CG7129, CG7145, CG7160, CG7172, CG7175, CG7175, CG7187, CG7194, CG7211, CG7223, CG7225, CG7307, CG7311, CG7342, CG7358, CG7371, CG7376, CG7422, CG7430, CG7436, CG7443, CG7462, CG7467, CG7494, CG7494, CG7513, CG7520, CG7556, CG7580, CG7583, CG7636, CG7664, CG7693, CG7708, CG7708, CG7712, CG7726, CG7728, CG7730, CG7778, CG7800, CG7800, CG7811, CG7816, CG7856, CG7873, CG7946, CG7957, CG8005, CG8008, CG8009, CG8014, CG8014, CG8029, CG8039, CG8039, CG8048, CG8107, CG8110, CG8114, CG8137, CG8203, CG8233, CG8288, CG8325, CG8326, CG8394, CG8432, CG8436, CG8440, CG8487, CG8520, CG8625, CG8631, CG8651, CG8663, CG8732, CG8764, CG8771, CG8849, CG8912, CG8914, CG9022, CG9022, CG9032, CG9067, CG9102, CG9160, CG9172, CG9231, CG9280, CG9288, CG9305, CG9311, CG9323, CG9343, CG9350, CG9388, CG9447, CG9453, CG9460, CG9519, CG9548, CG9588, CG9603, CG9633, CG9636, CG963S, CG9650, CG9678, CG9696, CG9696, CG9720, CG9742, CG9753, CG9753, CG9825, CG9825, CG9901, CG9901, CG9948, CG9948, CG9983, así icomo sus ortólogos, en- particular ortólogos humanos (tal como se describe en Neely et al., 2010, incorporado en la presente como referencia) . Estos genes se definen en la presente como genes de dolor". Los genes preferidos se seleccionan CG10095, CG10096, CG10098, CG10158, CG10481, CG11033, CG11456, CG11577 , CG11586, CG11590, CG11592, CG11820, CG11967, CG12004, CG12334, CG12785, CG12797, CG13096, CG13162, CG13623, CG1371, CG14351, CG14442, CG14514, CG14980, CG16725, CG16854, CG1804, CG18088, CG18130, CG18213, CG18249, CG18480, CG1968, CG2052, CG2747, CG30005, CG31103, CG31267, CG31955, CG3213, CG32150, CG3224, CG32792, CG33346, CG3996, CG4110, CG4351, CG4477, CG4946, CG5516, CG5565, CG5819, CG5969, CG5986, CG6136, CG6294, CG6340, CG6553, CG6583, CG6637, CG6724, CG6852, CG6901, CG7006, CG7042, CG7175, CG7358, CG7376, CG7556, CG7728, CG7800, CG8233, CG8325, CG8436, CG8771, CG9067, CG9288, CG9636, CG9650. Estos genes, asi como sus contrapartes ortólogas, en particular ortólogos humanos (Neely et al., 2010), o sus productos génicos respectivos son objetivos preferidos para terapia de acuerdo a la presente invención. De acuerdo a la presente invención, la función de al menos uno de estos genes se modifica por los compuestos inventivos, en particular las moléculas pequeñas dadas en la tabla 1. En modalidades preferidas el compuesto modula al menos dos, tres, cuatro, cinco o seis o más de estos genes (y ortólogos) . Los compuestos adicionales adecuados para modular la función génica incluyen la administración de proteínas terapéuticas o ácidos nucleicos, tal como transgenes o ácidos nucleicos inhibitorios (moléculas de ARNi , ARNsi , ARN o ADN antisentido) . Estos ácidos nucleicos de interferencia se unen a mensajes de los genes que conducen a degradación y expresión génicas reducida. Las proteínas terapéuticas preferidas incluyen los productos génicos de estos genes (como agonistas) o anticuerpos que se unen de manera específica a estas proteínas (como antagonistas, pero también como agonistas si se incrementa la actividad de la proteína tal como por unión y bloqueo de un sitio de unión a inhibidor) . Los compuestos inventivos pueden actuar ya sea como agonistas al incrementar la función génica (mediante la regulación del ARNm o interacción con la proteína) de una proteína en la ruta enzimática de cualquiera de los genes listados anteriormente o un antagonista en estas rutas. La actividad antagonista o activadora (agonista) de los compuestos actúa de manera preferente en los genes de dolor identificados (incluyendo su producto génico) mismos o en un compañero de unión del mismo. Con los métodos inventivos, es posible suprimir dolor, o de manera alternativa incrementar el dolor, por ejemplo, para tratar hiposensibiliades . Dependiendo del objetivo se puede usar un antagonista o agonista de los objetivos génicos. En modalidades preferidas, se usan antagonistas de los genes de dolor .
El sujeto que se va a tratar de acuerdo a la presente invención puede ser cualquier animal no humano o un humano. De manera preferente el sujeto es un mamífero, en modalidades preferidas particulares un humano.
De acuerdo a la presente invención, se puede tratar o prevenir dolor y condiciones asociadas con dolor, por ejemplo, picazón o depresión, en particular en el significado de una administración profiláctica. "Prevención" o "prevenir" en la presente no requiere éxito absoluto en el sentido de una prevención absoluta de dolor sino que indica un riesgo de reducido de desarrollar una enfermedad o condición dolorosa, o desarrollar dolor con severidad reducida. Igualmente, "tratamiento" no se debe considerar como una cura absoluta, sino también puede referirse a mejora o supresión de dolor o condiciones asociadas a dolor.
El dolor y las condiciones y enfermedades asociadas a dolor que se van a tratar de acuerdo a la presente invención pueden incluir dolor agudo, dolor crónico, dolor somatogénico, dolor neuropático, dolor psicogénico, dolor inducido por calor, dolor físico y nocicepción en general, o hiperalgesia . En modalidades particulares, el dolor se selecciona de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor reumático, cefalea, dolor de espalda baja, dolor pélvico, dolor miofascial, dolor vascular, migraña, dolor asociado a herida, dolor inflamatorio, dolor artrítico, dolor diabético, dolor de cáncer o dolor visceral somático, todos tanto en las formas agudas como crónicas. El dolor también se puede relacionar a dolor fantasma, dolor de una parte del cuerpo que se ha perdido o de la cual el cerebro no recibe por más tiempo señales físicas.
El dolor se puede clasificar en general en dos categorías amplias, aguda y crónica. El tratamiento de ya sea dolor agudo crónico es la materia de la presente invención. El dolor agudo usualmente está asociado con una causa específica tal como una lesión específica y frecuentemente es agudo y severo. El dolor agudo comienza súbitamente y no es persistente. El dolor crónico es dolor de larga duración, con una duración típica de más de tres meses que conduce a problemas emocionales y psicológicos significativos. El dolor crónico se asocia en general con condiciones clínicas caracterizadas por lesiones crónicas y/o degenerativas. Los ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia post-herpética) , artritis reumatoide, osteoartritis, fibromialgia, dolor de espalda, cefalea, síndrome del túnel carpiano, dolor por cáncer, y dolor post-quirúrgico crónico. El dolor también se puede dividir en varios subtipos diferentes de acuerdo a las diferentes patofisiologías, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático. Algunos tipos de dolor se pueden clasificar en múltiples categorías, por ejemplo dolor asociado con cáncer puede tener un componente nociceptivo y neuropático. El dolor nociceptivo consiste de dolor somático (dolor músculo-esquelético) y dolor visceral (dolor asociado con las visceras, que abarca los órganos de la cavidad abdominal). Las causas comunes de dolor somático incluyen metástasis por cáncer tal como el dolor óseo y post-quirúrgico de una incisión quirúrgica además de los trastornos músculo-esqueléticos tal como distrofinopatia, mialgia y polimiositis . El dolor nociceptivo también incluye dolor inducido a lesión de tejido y dolor inflamatorio tal como aquel asociado con artritis. Otro tipo de dolor inflamatorio es dolor visceral que incluye dolor asociado con trastornos gastrointestinales (GI) tal como trastorno funcional de intestino (FBD, por sus siglas en inglés) y enfermedad inflamatoria de intestino (IBD, por sus siglas en inglés) . Los ejemplos adicionales de dolor visceral incluyen el dolor asociado con dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico. Los tipos adicionales de dolor incluyen dolor disfuncional tal como fibromialgia, trastorno de Articulación Temporomandibular (TMJ, por sus siglas en inglés) , Síndrome de intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés) y dolor músculo-esquelético) . El dolor neuropático se provoca por daño al sistema nervioso periférico o central. Los ejemplos de dolor neuropático central incluyen dolor de lesión en médula espinal, esclerosis múltiple, ataque y fibromialgia . La diabetes y trastornos metabólicos relacionados son una causa común de dolor neuropático periférico (neuropatía diabética) . Algunas de las condiciones y patologías humanas caracterizadas por la presencia de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a, cáncer (neuropatía por cáncer) , neuropatía por VIH, enfermedad de Parkinson, epilepsia, inmunodeficiencia, síndromes post-herpéticos, trauma, isquemia, ciática, esclerosis múltiples, neuropatía periférica, neuralgia trigeminal, dolor de espalda, dolor de extremidad fantasma, síndrome de túnel carpiano, dolor central de post-ataque y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uraemia, lesión de médula espinal y deficiencia vitamínica. De manera preferente el dolor es neuropático, tal como neuralgia trigeminal, tal como neuralgia post-herpética, tal como neuropatía diabética dolorosa, tal como neuropatía periférica diabética dolorosa, tal como polineuropatía diabética, tal como dolor ciático, tal como radiculopatía, tal como dolor radicular o tal como dolor neuropático no inflamatorio. El dolor se puede seleccionar de fibromialgia, dolor post-operativo, neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética dolorosa, neuropatía periférica diabética dolorosa, polineuropatía diabética, dolor ciático, radiculopatía, dolor radicular, dolor lumbar. De manera preferente el dolor se provoca por las condiciones como se menciona anteriormente relacionada al tipo dado de dolor. En particular, el tipo de dolor puede ser el único tipo de dolor en un sujeto. Por ejemplo de manera preferente un dolor neuropático se provoca por nervios afectados pero no se provoca por inflamación, es decir el dolor neuropático es el único dolor en el sujeto y no es inflamatorio.
"Aproximadamente" se usa para referirse a ciertas dosis que puedan variar de un valor dado, no obstante con los mismos efectos como la dosis indicada. En algunas modalidades, "aproximadamente" puede referirse a +/- 20 % o 10 % de un valor dado.
De manera preferente el compuesto se administra a una dosis suficiente para tratar o prevenir dolor o condiciones y enfermedades asociadas. La administración puede ser por ejemplo una administración de una sola dosis o una administración sucesiva o repetida, por ejemplo, dos veces al día, diariamente o en un intervalo de al menos 1 dia, al menos 2 días, al menos 3 días, al menos 1 semana, de manera preferente al menos 2 semanas, al menos 4 semanas, al menos 8 semanas o aún más preferido al menos 12 semanas. Las administraciones preventivas usualmente son en corto tiempo antes de que se espere el dolor, si es controlable o predecible, tal como en cirugía programada, por ejemplo hasta 1 hora (h) , 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 8h, lOh, 12h o hasta 24h o aún hasta 48 h de antemano, así como cualquier intervalo entre estos.
De acuerdo a una modalidad adicional preferida de la presente invención, el compuesto se proporciona en una composición farmacéutica o en un medicamento en particular un analgésico. La composición o un medicamento puede comprender un portador farmacéutico. Las sustancias portadoras farmacéuticas sirven para una mejor tolerancia del medicamento y permiten una mejora adecuabilidad así como una mejor biodisponibilidad de las sustancias activas contenidas en el medicamento. Los ejemplos de estos son emulsionadores , agentes espesantes, componentes de reducción-oxidación, almidón, soluciones alcohólicas, polietilenglicol o lipidos. La elección de un portador farmacéutico adecuado es altamente dependiente de la manera de administración. Para administraciones orales, se pueden usar portadores líquidos o sólidos, para inyecciones, se requieren composiciones líquidas finales. Para objetivos celulares, tal como para ácidos nucleicos inhibitorios, se pueden incluir vehículos adecuados tal como liposomas o microsomas.
De manera preferente, el medicamento o el compuesto que se va a usar de acuerdo a la invención comprende sustancias amortiguadoras o sustancias tónicas. Por medio de un amortiguador, se puede ajustar el pH del medicamento a condiciones fisiológicas, y además, se pueden atenuar fluctuaciones del pH, o amortiguar, respectivamente. Un ejemplo de esto es un amortiguador de fosfato. Las sustancias tónicas sirven para ajustar la osmolaridad y pueden comprender sustancias iónicas, tal como por ejemplo, sales inorgánicas tale como NaCl, o también sustancias no iónicas, tal como, por ejemplo glicerol o carbohidratos.
El compuesto o medicamento inventivo se puede administrar, tópico, enteral o parenteral, en particular preferido oral o rectal, intravenoso, intraarterial , intramuscular, subcutáneo, intradérmico o intraperitoneal , transdérmico, transmucoso o por inhalación. Las rutas preferidas de administración del agente inventivo de acuerdo a la presente invención son rutas parenterales, preferentemente administración intraperitoneal o intravenosa administración intravenosa que es específicamente preferida. Se puede realizar la administración intravenosa por ejemplo mediante inyección de bolo o por distribución intravenosa continua durante un período más prolongado de tiempo (por ejemplo 30 min a 6 h, especialmente de 1 a 3 horas) . Las rutas adicionales incluyen rutas orales o transdérmicas o subcutáneas. En particular preferido es la administración oral. Para agentes digeribles, tal como proteínas activas, péptidos o ARNsi, se prefieren las rutas parenterales.
El medicamento del compuesto que se va a usar de acuerdo a la invención se puede preparar para que sea adecuado para administración oral o intranasal. Estas formas de administración del medicamento de la presente invención permiten una rápida captación o complicada de las sustancias activas mediante las membranas mucosas. Para una ingestión nasal, son adecuadas gotas para nariz o aspersiones para la nariz. Para una administración oral, los medicamentos sólidos o líquidos se pueden tomar, por ejemplo, directamente o en un estado disuelto o diluido, respectivamente.
El medicamento o compuesto que se va a usar de acuerdo a la invención se puede preparar para administración intravenosa, intra-arterial , intramuscular, intravascular, sistémica, intraperitoneal o subcutánea. Para este propósito, por ejemplo, son adecuadas inyecciones o transfusiones. Las administraciones directamente en la corriente sanguínea tiene la ventaja que las sustancias activas del medicamento se distribuirán en el cuerpo completo y alcanzarán rápidamente los tejidos o células objetivo o diana, en particular los nervios periféricos, células de la médula espinal o células cerebrales.
El compuesto se puede administrar en una dosis terapéutica efectiva. Las dosis efectivas están en el intervalo de dosis conocidas para los compuestos para otras administraciones no . relacionadas a dolor. En particular, para un uso específico, se puede determinar una dosis por una prueba simple usando sistemas de prueba de ratón drosophila. Las posibles dosis terapéuticas adicionales de los compuestos del tratamiento inventivo pueden ser la misma dosis descrita o aprobada para otros usos terapéuticos para cada uno de estos compuestos. Los ejemplos de dosis son al menos 0.01 mg/kg, al menos 0.1 mg/kg, al menos 1 mg/kg, al menos 10 mg/kg y/o hasta 1 mg/kg, hasta 10 mg/kg, hasta 100 mg/kg, hasta 1 g/kg, y cualquier dosis entre estas. Los intervalos preferidos de dosis están entre 0.01 mg/kg y 1 g/kg, de manera preferente entre 0.1 mg/kg y 100 mg/kg.
Los ejemplos muestran que las pruebas inventivas de dolor revelaron compuestos farmacéuticos que son bien conocidos por ser terapéuticamente aplicables para el tratamiento de condiciones y enfermedades humanas. Los compuestos ahora también se pueden usar para el tratamiento del dolor y enfermedades secundarias asociadas a dolor. Por su puesto, la lista compuesta de compuestos de acuerdo a la tabla 1 proporciona nuevos conceptos terapéuticos.
La presente invención también se refiere a un método para modular la expresión génica o función génica en una célula, en donde el gen se selecciona de uno o más de los genes listados en la tabla 1, en particular seleccionado de los genes anteriores o una contraparte ortóloga del mismo, que comprende administrar un compuesto de la tabla 1 a una célula. La célula puede ser una célula nerviosa, que incluye células nerviosas de dolor o termosensibles , y/o seleccionada de manera preferente de células de médula espinal, células cerebrales o células de nervios periféricos. La célula puede ser de la "matriz de dolor" tal como el tálamo, la corteza somatosensorial SI y S2, el cingulo, amígdala, hipotálamo o la corteza motriz. La administración inventiva es para el tratamiento, alivio o prevención de dolor o hiperalgesia en un sujeto.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para examinar compuestos activos adecuados para el tratamiento de dolor, que comprende probar la modulación, incluyendo la supresión o activación, de manera preferente la supresión, de la actividad génica de cualquiera de los genes listados anteriormente o dados en la tabla 1. La prueba puede comprender expresar de manera recombinante el producto génico en una célula hospedadora adecuada o líneas celulares adecuadas, tal como líneas de células mamíferas, en particular células CHO, poner en contacto la célula o línea celular con un compuesto candidato y detectar una desviación en la función génica en comparación a los niveles normales sin puesta en contacto con el compuesto. Las pruebas adicionales que comprenden la unión del compuesto al producto génico (la proteína expresada) y detectar los eventos de unión. Otras pruebas incluyen el uso de modelos animales y la prueba de los compuestos para cambios conductuales cuando se exponen al dolor, estas pruebas se describen en los ejemplos. La información adicional de las dos óptimas se puede obtener con estas pruebas.
Tabla 1: Lista de compuestos terapéuticos: Molécula pequeña: nombre de compuesto (ver lista de sinónimos posterior) , Símbolo de Gen Interactuante : nombre de gen humano de objetivo terapéutico, ID de Gen Interactuante : Id de gen humano, ID de Drosophila: ID de gen ortólogo de Drosophila Los compuestos famacéuticos inventivos adecuados para el tratamiento de dolos también se conocen por los siguientes sinónios, nombres comerciales y desiganaciones CAS: diclorhidrato de ciclopropanocarboxilato de (1S,2S) -2- (2- (N- ( (3-bencilmidazol-2-il) propil) -N-metilamino) etil) -6-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo, diclorhidrato de ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-2- (2- (N- ( (3-bencilmidazol-2-il) propil) -N-metil-amino) etil) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftil, NNC 55-0396; (5- (2-metoxi-5-cloro-5-fenil) furan-2-ilcarbonil ) -guanidina, (5- (2-metoxi-5-cloro-5-fenil) furan-2-ilcarbonil ) -guanidina, (5- ( 2-metoxi-5-clorofenil ) furan-2-ilcarbonil ) -guanidina, KR-32570; Ácido (6S) -5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico, ( 6S ) -5 , 6, 7 , 8-tetrahidrofolato, ácido (6s) -5, 6, 7, 8-tetrahidrofólico, (6s)-5,6,7, 8-tetrahidropteroilglutamato; (T,G)-A-L, ácido (2S) -2-amino-3- ( 4-hidroxifenil ) -propanoico; ácido (2S) -2-aminopentanodioico; ácido (2S)-2-aminopropanoico; ácido ( 2S ) -2 , 6-diaminohexanoico, ácido (2S)-2-aminoglutárico; ácido (2S) -2-amino-3- (4-hidroxi-fenil) propiónico; ácido (2S) -2-aminopropiónico; ácido (2S)-2, 6-diaminohexanoico, (ácido L-Tirosina-L-glutámico) -poli-(DL-alanina) -poli (L-lisina) ; 1-alfa-hidroxiergocalciferol , 1-alfa-hidroxi-ergocalciferol, lalfa (OH) 2D2 , lalfa-hidroxivitamina D2 ; 1- ( 1-ciclohexiletilamino) -4-fenilftalazina, 1- ( 1-ciclohexil-etilamino) -4-fenilftalazina, MKC 963, MKC-963; 1- (2-metil-4-metoxifenil) -4- ( (2-hidroxietil) amino) -6-trifluorometoxi-2 , 3-dihidropirrolo ( 3 , 2-c) quinolina, 1- ( 2-metil-4 -metoxifenil) -4-( (2-hidroxietil) amino) -6-trifluorometoxi-2 , 3-dihidropirro-lo (3, 2-c) quinolina, 1- ( 4-metoxi-2-metilfenil ) -4- ( (2-hidroxietil) amino) -6-trifluorometoxi-2 , 3-dihídropirrolo (3, 2-c) -quinolina, KR 60436; 1- ( 2 , 3-diclorobenzoil ) -5-metoxi-2-metil-(2- (mopholin-4-il) etil) -lH-indol, 1- (2, 3-dicloro-benzoil) -5- metoxi-2-metil- (2- (mofolin-4-il ) etil) -lH-indol, GW405833; 1- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -4- ( (5- (4-fluorofenil) -3-piridinil ) metil ) piperazina, 1- (2, 3-dihidro- 1, 4-benzodioxin-5-il) -4- ( (5- ( 4-fluorofenil ) -3-piridinil ) -metil ) piperazina, SLV 313, SLV-313; 1- ( 6- ( ( 3-metoxiestra-l , 3,5(10)-trien-17-il) amino) -hexil) -lH-pirrol-2, 5-diona, 1- ( 6- ( ( 3-metoxiestra-l , 3,5 ( 10 ) -trien-17-il) amino) hexil) -lH-pirrol-2 , 5-diona, U-73122, U-73, 122; 1-adamantil-propargil-éter , 1-adamantil-propargil-éter, 1APE; 1-aminobenzotriazol, 1-aminobenzotriazol; l-aminooxi-3-aminopropano, l-aminooxi-3-amino-propano; l-hidrazino-4- (3, 5-dimetil) -l-pirazolil-5H-piri-dazino (4, 5-b) indol, l-hidrazino-4- (3, 5-dimetil) -1-pirazolil-5H-piridazino ( , 5-b) indol ; 1-hidroximetilmidazolam, 1-hidroximetilmidazolam; 1-hidroxipireno, 1-hidroxipireno, 1-pirenol; l-Metil-4-fenilpiridinio, 1 Metil 4 fenilpiridina, 1 Metil 4 fenilpiridinio, Cloruro de 1 Metil 4 fenilpiridinio; l-Nitropiren-8-ol , l-Nitro-8-hidroxipireno, 1-Nitropiren-8-ol, l-Nitropiren-8-ol; 3-fosfatos de 1-fosfatidil-lD-mio-inositol , 1,2- Diacil-sn-glicero-3-fosfo- ( 1' -mio-inositol-3 ' -fosfato) , 1-0-( 3-sn-fosfatidil ) -lD-mio-inositol 3- (fosfato diácido), 3-Fosfato de 1-fosfatidil-lD-mio-inositol ; l-estearoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1-SOPC, l-estearoil-2-oleoil lecitina, l-estearoil-2-oleoil-sn-3-glicerofosfocolina; 1.1-bis (3' -indolil) -1- ( 4 -t-butilfenil ) metano, 1,1-bis ( 3 ' -indolil ) -1- ( -t-butilfenil ) metano, 1 , 1-bis ( 3 ' -indolil) -1- (p-t-butilfenil)metano, DIM-C-pPhtBu; 1 , 1-dimetilbutil-l-deoxi-Delta ( 9 ) -THC , 1,1-dimetilbutil-l-deoxi-Delta (9) -THC, JWH-133, JWH1333; 1,1, l-tricloro-2- ( 4-hidroxifenil ) -2- ( 4-metoxi-fenil) etano, 1^1, l-tricloro-2- (4-hidroxifenil) -2- (4-metoxi-fenil)etano, mono-OH- ; 1 , 2-bis (difenilfosfino) etano, 1 , 2-bis (difenil-fosfino) etano, bis (difenilfosfina) etano, C (CP (clcccccl ) -c2ccccc2) P(c3ccccc3)c4ccccc4; 1.2-di- ( 4-sulfamidofenil ) -4-butilpirazolidin-3, 5-diona, 1, 2-di- ( 4-sulfamidofenil ) -4-butilpirazolidin-3, 5-diona; 1 , 2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolinas , (3-sn-fosfatidil ) colina , 1, 2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolinas ; 1, 2-etanoditiol, 1 , 2-etanoditiol , disulfuro de 2-mercaptoetanol, BisEDT; 1 , 2-oleoilfosfatidilcolina, 1,2-dioleoil glicerofosfocolina, 1, 2-dioleoil-sn-glicerol-3-etilfosfo-colina, 1, 2-dioleoilglicerofosfocolina; 1,2,4-triazinas, 1,2,4-triazinas; 1, 25-dihidroxi-21- ( 3-hidroxi-3-metilbutil ) -23-ina-26, 27-hexafluorocolecalciferol, 1, 25-dihidroxi-21- (3-hidroxi-3-metilbutil ) -23-ina-26,27-hexafluorocolecalciferol, lalfa, 25-dihidroxi-2OS-21- ( 3-hidroxi-3-metilbutil ) -23-ina-26, 27-hexafluorocolecalciferol, Ro 438-2582; 1, 25-dihidroxiergocalciferol, 1 alfa, 25-dihi-droxivitamina D2, 1, 25- (OH) 2D2, 1 , 25-dihidroxiergocal-ciferol; 1,25D3, (lalfa, 3beta, 5Z, 7E) -9, 10-secocolesta- 5, 7, 10 (19) -trien-1, 3, 25-triol, (IR, 3S) -5- {2- [ (IR, 3aS, 7aR) -1-( (R) -5-Hidroxi-l , 5-dimetil-hexil ) -7a-metil-octahidro-inden-4-iliden] -etiliden}-4-metilen-ciclohexano-l, 3-diol, (1R, 3S, 5Z) -5-[ (2E)-2-[ (lR,3aS, 7aR) -1- [ ( 1R) -5-hidroxi-l , 5-dimetil-hexil ] -7a-metil-2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilen-ciclohexano-l, 3-diol; 1,3-Dcg, octanoato de (2-hidroxi-3-octanoiloxi-propilo) , octanoato de (2-hidroxi-3-octanoiloxipropilo) , 1,3-Dcg; 1, 3-dihidroxi-4 , 4,5, 5-tetrametil-2- (4-carboxi-fenil) tetrahidroimidazol, 1, 3-dihidroxi-4 , 4, 5, 5-tetrametil-2-( -carboxifenil) tetrahidroimidazol, 1,3-DTCTI, 2-(4-carboxifenilo) -; 1, 3-dipropil-8- (3-noradamantil) antina, 1,3-di- propil-8- ( 3-noradamantil ) xantina ; 1, 3, 5-trimetilbenceno, 1, 3, 5-trimetilbenceno, 3,5-dimetiltolueno, Cclcc (C) cc (C) cl; 1 , 7-dioxa-2 , 6-diaza-4 , -dióxido-4 , 7a-ditia-3H, 5H-benzo (cd) pentaleno, 1, 7-dioxa-2 , 6-diaza- , 4-dióxido-4 , 7a-ditia-3H, 5H-benzo (cd) pentaleno, HEP-IV; 10-deoximetinolida, 10-deoximetinolida; 10-propargil-10-deazaaminopterina, 10-propargil-10-deazaaminopterin, pralatrexato; ácido 10-undecinoico, ácido 10-undecinoico; 10, 10-bis (4-piridinilmetil ) -9 (10H) -antracenona , 10, 10-bis (4-piridinilmetil) -9 (10H) -antracenona, XE 991, antracenona, XE-991; 11-cis-retinal, (2E, 4Z, 6E, 8E) -3, 7-dimetil-9- (2,6,6-trimetilciclohex-l-en-l-il ) nona-2 , 4 , 6, 8-tetraenal , 11-cis-retinal, 11-cis-Retineno; 11-hidroxicannabinol, 11-hidroxicannabinol ; 12-Hht, ácido (5E, 8E, 10E) -12-hidroxiheptadeca-5 , 8 , 10-trienoico, 12-Hht, ácido 12-hidroxi-5 , 8 , 10-heptadecatrienoico; 13-Lox, ácido ( 9E, 11E) -13-hidroxioctadeca-9, 11-dienoico, 13-Hodd, 13-Hode; ácido 13-oxo-9, 11-octadecadienoico, ácido 13-oxo-9, 11-octadecadienoico; 15 hete, (15S) -15-Hidroxi-5, 8 , ll-cis-13-trans- eicosatetraenoato, · ( 15S) -15-Hidroxi-5, 8 , ll-cis-13-trans-icosatetraenoato, ácido (15S, 5Z, 8Z, 11Z, 13E) -15-hidroxi-eicosatetraenoico; 15-Hidroxi-ll alfa, 9 ácido alfa- (epoxi-metano) prosta-5, 13-dienoico, (15S) -Hidroxi-11 alfa, 9 alfa-(epoximetano) prosta-5Z, ácido 13E-dienoico, ácido (15S)-hidroxi-9alfa, llalfa- (epoximetano) prosta-5, 13-dienoico, 11 alfa, 9 alfa-Epoximethano PGH2; 17- (alilamino) -17-demetoxigeldanamicina , 17- (alil-amino) -17-demetoxi-geldanamicina, 17- (alilamino) -17-dime-toxigeldanamicina, 17-AAG; 17alfa-etinilestradiol, 17-Etinil-3, 17-estradiol, 17-Etinil-3, 17-oestradiol, 17-Etinilestradiol ; 1843U89, 1843U, 1843U89, ácido 2- ( 5- ( ( ( 1 , 2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo (f)quinazolin-9-il)metil) amino) -l-oxo-2-isoindolinil ) glutárico; lD-mio-inositol 1 , 3, , 5-tetraquisfosfato, lD-mio-inositol 1, 3, 4 , 5-tetraquis (dihidrógeno-fosfato) , lD-mio-inositol 1, 3, 4, 5-tetraquisfosfato, D-mio-Inositol 1,3,4,5-tetraquisfosfato; lH-indol, lH-indol, 2 , 3-Benzopirrol , clccc2 [nH] ccc2cl; lH-pirazol, 1,2-Diazol, ÍH-Pirazol, lH-pirazol; lH-pirazolo (3, -b) piridina, ??-pirazólo (3, 4-b) -piridina; 2 APB, ácido ( ) -2-amino-4-fosfonobutírico, ()-AP-4, 2 APB; 2- ( 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -5-metoxiindol-3-il ) -3-(lH-indol-3-il)maleimida, 2- (1- (3-dimetilaminopropil) -5-metoxiindol-3-il ) -3- ( lH-indol-3-il ) maleimida , Go6983; 2- ( l-metil-4-piperidinil ) -6- (2-fenilpirazolo (1, 5-a)piridin-3-il)-3 (2H) -piridazinona, 2- ( l-metil-4 -pipe i-dinil) -6- (2-fenilpirazolo(l, 5-a)piridin-3-il) -3 (2H) -piri-dazinone, FR194921; 2- ( 2-hidroxietilsulfanil ) -3-metil-l, 4 -naftoquinona, 2- (2-hidroxietilsulfanil) -3-metil-l, -nafto-quinona, CPD 5, CPD-5; 2- (3, 4-dimetoxifenil) -5-amino-2-isopropilvalero-nitrilo, 1-isopropil-l-N-metilpropilamino- (3, 4-dimetoxi-fenil) acetonitrilo, 2- (3, -dimetoxifenil) -5-amino-2-iso-propilvaleronitrilo, clorhidrato de 2- (3, 4-dimetoxifenil) -5-amino-2-isopropilvaleronit ilo; 2- ( 4-amino-3-metilfenil ) -5-fluorobenzotiazol , 2- (4-amino-3-metilfenil) -5-fluorobenzotiazol, 2-NMPh-FBzT, 5F-203; 2- ( -morphol inoanilino) -6-ciclohexilaminopurina, 2- ( -morfolinoanilino) -6-ciclohexilaminopurina, reversina; 2- ( 4-morfolinil) -8-fenil-4H-l-benzopiran-4-ona, 2- (4-morfolinil) -8-fenil-4H-l-benzopiran-4-ona, LY 294002, LY-294002; ácido 2- (4-toluidino) -6-naftalenosulfónico, 2,6- TNS , ácido 2- ( 4-toluidino) -6-naftalenosulfónico, sal monopotásica del ácido 2- (4-toluidino) -ß-naftalenosulfónico; 2- (ciclohexilmetilidenehidrazino) adenosina, 2- (ciclohexilmetilidenehidrazino) adenosina, Binodenoson, WRC 0470; 2-AAF, 2- (Acetilamino) fluoreno, 2-AAF, 2- Acetamidoflúorene- ácido 2-acetiltiometil-3- (4-metilbenzoil) -propiónico, ácido 2-acetiltiometil-3- ( 4-metilbenzoil ) -propiónico, esonarimod, KE 298; ácido 2-AG, ( 5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -Eicosatetraenoico, éster 2-hidroxi-l- (hidroximetil) etílico, éster (2-hidroxi-l-metilol-etilico) del cido (5Z, 8Z, 11Z, -14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoico, éster [ 2-hidroxi-l- (hidroximetil ) etílico] del cido (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoico; 2-amino-l-meti1- 6-fenilimidazo ( 4 , 5-b) piridina, 2-amino- 1-metil- 6-fenilimidazo (4, 5-b) piridina; 2-amino-3 , -dimetilimidazo (4, 5-f) quinolina, 2-amino-3, -dimetilimidazo (4 , 5-f) quinolina; borato de 2-aminoetoxidifenilo, borate de 2-aminoetoxidifenilo, compuesto 2-APB, 2APB; 2-AP, 2-AP, 4H-1, 3-Tiazin-2-amina, 5, 6-dihidro-, monobromhidrato, bromhidrato de 5 , 6-dihidro-4H-l , 3-tiazin-2-amina; 2-CADO, (2R, 3R, 4S, 5R) -2- (6-amino-2-cloro-9-puri- nil) -5- (hidroximetil) tetrahidrofuran-3, 4-diol, (2R, 3R, 4S, - 5R) -2- ( 6-amino-2-cloro-purin-9-il ) -5- (hidroximetil) oxolan- 3, 4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R) -2- ( 6-amino-2-cloro-purin-9-il ) -5- (hidroximetil ) tetrahidrofuran-3, 4-diol; 2-cloro-5-nitrobenzanilida , 2-cloro-5-nitrobenzanilida, GW9662; 2-ciano-3-hidroxi-N- (4- ( trifluorometil ) fenil) -2-hepten-6-inamida, 2-ciano-3-hidroxi-N- (4- ( trifluorometil ) -fenil) -2-hepten-6-inamida, ácido 2-ciano-3-hidroxi-N- (4--(tri-fluorometil) fenil) -2-hepten-6-inoico, FK 778; 2-cianometiltiopiridin-4-carbonitrilo, 2- (cianometilsulfañil) -piridin-4-carbonitrilo, 2- (cianometiltio) isonicotinonitrilo, 2- (cianometiltio) piridin-4-carbonitrilo; 2-ciclopentil-5- (5-isoquinolilsulfonil) -6-nitro-lH-benzo (D) imidazol, 2-ciclopentil-5- ( 5-isoquinolilsul-fonil ) -6-nitro-lH-benzo (D) imidazol, compuesto-1; 2-DG, (2S, R, 5S, 6R) -6- (hidroximetil) oxano-2, 4, 5-triol, (2S, 4R, 5S, 6R) -6- (hidroximetil) tetrahidropiran-2 , 4, 5-triol, (2S, 4R, 5S, 6R) -6-metiloltetrahidropiran-2 , 4, 5-triol; ácido 2-hidroxi-4- (2, 2 , 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) -benzoico, ácido 2-hidroxi-4- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) -benzoico, UR 1505, UR-1505; 2-hidroxiamino-l-metil-6-fenilimidazo ( , 5-b) -piridina, 2-hidroxiamino-l-metil-6-fenilimidazo (4, 5-b) -piridina; 2-hidroxiamino-3-metilimidazolo (4 , 5-f) quinolina, 2-hidroxiamino-3-metilimidazolo (4 , 5-f) quinolina; 2-ME, (17beta) -2-Metoxiestra-l , 3 , 5 ( 10 ) -trieno-3 , 17-diol, (8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -2-metoxi-13-metil-6, 7, 8, 9,11, 12, 14, 15, 16, 17-decahidrociclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol, éter 2-metilico de 1, 3, 5 (10) -estratrien-2, 3, 17-beta-triol; éster [2- [2- [ 3- ( lH-benzoimidazol-2-il ) propil-metil-amino] etil] -6-fluoro-l-isopropil-tetralin-2-ilico] del ácido 2-metoxiacético, éster [2- [2- [3- ( lH-benzoimidazol-2-il) propil-metil-amino] etil] -6-fluoro-l-isopropil-tetralin-2-ilico] del ácido 2-metoxiacético, d020748, mibefradilo; 2-metil-l- ( (4-metil-5-isoquinolinil) sulfonil) -homopiperazina, 2-metil-l- ( ( 4-metil-5-isoquinolinil ) -sulfonil) homopiperazina, dimetilfasudilo, H 1152; 2-N- (4- ( 1-azitrifluoroetil ) benzoil) -1, 3-bis- (manos-4-iloxi) -2-propilamina, 2-N- (4- ( 1-azitrifluoroetil ) enzoil) -1, 3-bis- (mannos-4-iloxi) -2-propilamina, 2-N-4- (l-azi-2, 2, 2-tri-fluoroetil) benzoil-1, 3-bis ( D-mannos-4-iloxi ) -2-propilamina, ATB-BMPA; 2-Naftol, . beta . -Hidroxinaftaleno, .beta.- Monoxinaftaleno, . beta . -Naftol; ácido 2-oxotiazolidin-4-carboxilico, ácido carboxilico de 2-oxo-4-tiazolidina, 2-oxotiazolidin-4-carboxilato, ácido 2-oxotiazolidin-4-carboxilico; 2-fenil-4-oxohidroquinolina, 2-fenil-4-oxohidro- quinolina ; 2,2, 2-tricloroetano-l , 1-diol, 1,1, l-tricloro-2 , 2-dihidroxietano, 1 , 1 , l-tricloro-2 , 2-etanodiol , 2, 2, 2-tricloro-1, 1-etanodiol; 2, 2' - (hidroxinitrosohidrazono) bis-etanamina, 1- (N- (2-aminoetil) -N- (2-amonioetil) amino) diazen-l-io-1 , 2-diolato, 2, 2' - (hidroxinitrosohidrazono) bis-etanamina, DETA NONOato; 2, 2' -azobis (2, 4-dimetilvaleronitrilo) , 2,2'-azobis (2, 4-dimetil) valeronitrilo, 2,2'-azobis(2, 4-dimetil-valeronitrilo), ABDVN-2,2'; 2, 2' -bipiridina, 2 , 2 ' -Bipiridina, 2, 2' -bipiridina, 2,2' -bipiridilo 2, 2' , 4, ' -tetraclorobifenilo, 1, 1' -Bifenilo, 2,2', 4, 4' -tetracloro-, 2,2' , 4, 4' -tetracloro-1, 1' -bifenilo, 2,2' , , ' -tetraclorobifenilo; 2, 3-bis (3' -hidroxibenzil ) butane-1, -diol, 2,3-BHBBD, 2, 3-bis (3' -hidroxibenzil) butano-1, 4-diol, 2,3-bis(3-hidroxibenzil ) butano-1, 4-diol; 2.3-dihidroxitereftalamida, 2,3-DHPA, 2,3-dihidroxitereftalamida; isotiocianato de 2 , 3 , 4-tri-O-acetilarabino-piranosilo, isotiocianato de 2, 3, 4-tri-O-acetilarabino-piranosilo; 2.4-diaminoquinazolina, 2, 4-diaminoquinazolina; 2 , -tiazolidinadiona, 2 , 4-tiazolidinadiona, tiazolidinadiona; 21-hidroxi-9beta, lOalfa-pregna-5, 7-dien-3-ol-20-ona, 21-hidroxi-9beta, lOalfa-pregna-5 , 7 -dien-3-ol-20-ona ; 25-desacetilrifabutina, 25-desacetilrifabutina, LM 565, LM-565; 25-Hidroxicolesterol, (3BETA) -COLEST-5-ENO-3, 25- DIOL, (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -17- [ ( 1R) -5-hidroxi-l , 5-dimetil-hexil] -10, 13-dimetil-2 , 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-3-ol , (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -5-hidroxi-l , 5-dimetilhexil ] -10, 13-dimetil-2, 3, 4,7,8,9,11,12,14,15,16, 17-dodecahidro-lH-ciclo-penta [a] fenantren-3-ol ; 25 (OH) D3, (1S, 3Z) -3- [ ( 2E ) -2- [ ( IR, 3aS, 7aR) -1- [ (1R) -5-hidroxi-l, 5-dimetil-hexil] -7a-metil-2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexa-hidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilen-ciclohexan-l-ol, (1S, 3Z) -3- [ (2E) -2- [ (IR, 3aS, 7aR) -1- [ (1R) -5-hidroxi-l , 5-dimetilhexil ] -7a-metil-2 , 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilen-l-ciclohexanol , (1S, 3Z) -3- [ (2E) -2- [ (IR, 3aS, 7aR) -1- [ (2R) -6-hidroxi-6-metil-heptan-2-il ] -7a-metil-2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metiliden-ciclohexan-l-ol; 3- ( (4- ( 4 -clorofenil) piperazin-l-il)metil) -1H-pirrolo(2,3-b)piridina, 3-( (4-(4-clorofenil)piperazin-l-il)-metil) -lH-pirrolo (2, 3-b) piridina, CPMPP-3, L 745,870; 3- (2-hidroxi-4- (1, 1-dimetilheptil) fenil) -4- (3-hidroxi- propil) ciclohexanol, 3- (2-hidroxi-4- (1, 1-dimetilheptil ) -fenil) -4- (3-hidroxipropil) ciclohexanol, CP 55940, CP 56667; 3- (2h) -piridazinona, 2H-piridazin-3-ona , 3 ( 2H) -Piridazinona , 3 (2H) -Piridazinona; 3- ( ciclopentiloxi ) -N- (3, 5-dicloro-4-piridil ) -4-metoxibenzamida, 3- (ciclopentiloxi) -N- (3, 5-dicloro-4-piridil) -4-metoxibenzamida, 3-ciclopentiloxi-N- (3, 5-dicloro- 4-piridil) -4-metoxibenzamida, CPODPMB; 3-aminopirazol , 3-aminopirazol , 3-APzl; 3-beta- (2- (dietilamino) etoxi) androst-5-en-17-ona , 3-beta- (2- (dietilamino) etoxi) androst-5-en-17-ona, clorhidrato de 3beta- (2-dietilaminoetoxi) -androst-5-en-17-ona, U 18,666A; 3-BHA, 2 (3) -ter-Butil-4-hidroxianisol, 2- (1,1-Dimetiletil) -4-metoxi-fenol, 2-Butil-4-hidroxianisol ; 3-hidroxibutanal, 3-hidroxibutanal, 3-hidroxibutiraldehido, acetaldol; 3-hidroxiflunitrazepam, 3-hidroxiflunitrazepam; 3-Hidroxiquinina, ( 3S, R, 6R) -6- [ (S) -hidroxi- ( 6-metoxi-4-quinolil) metil] -3-vinil-3-quinuclidinol, (3S, R, 6R) -6- [ (S) -hidroxi- ( 6-metoxi-4-quinolil ) metil] -3-vinil-quinu-clidin-3-ol, ( R, 5S, 7R) -5-etenil-7- [ (S) -hidroxi- (6-metoxi-quinolin-4-il)metil]-l-azabiciclo[2.2.2]octan-5-ol; 3-isobutil-l-metil-xantina, 3-isobutil-l-metil-xantina; 3-ceto-desogestrel, 13-etil-17-hidroxi-ll-metilen- 18, 19-dinor-17alfa-pregn-4-en-20-in-3-ona, 3-ceto-desoges-trel, 3-cetodesogestrel ; 3-metoxi-4-aminoazobenceno, 3-metoxi-4-amino-azobenceno; 3-Metoximorfinan, 3-Metoximorfinan, Morfinan, 3-metoxi-; 3-Metoxioestradiol , (17-beta) -3-Metoxiestra- 1,3,5(10) -trien-17-ol, (17S) -3-metoxi-13-metil-6, 7 , 8,9,11, 12, 14, 15, 16, 17-decahidrociclopenta [a] fenantren-17-ol, éter 3-metílico de 17-beta-Estradiol; 3-metilcolantreno, 1, 2-Dihidro-3-metilbenz (j ) aceantrileno, 20-MC, 20- etilcolantreno; 3-MI, . beta . -Metilindol , ÍH-Indol, 3-metil-, 3-metil-lH-indol ; 3, 3' , 4 , 5' -tetrahidroxiestilbeno, 3' -hidroxi-resveratol, 3, 3' , ' , 5-tetrahidroxiestilbeno, 3, 3', ,5' -tetrahidroxiestilbeno; 3,4-DCI, ??-2-Benzopiran-l-ona, 3 , 4-dicloro-, 3,4-DCI, 3,4-Dcl; 3,4, 5-trihidroxibenzamidoxima, 3,4,5-trihidroxibenzamidoxima, trimidox, VF 233; 4- (3-3, -p-mentadien- (1,8) -il ) olivetol , 4- (3-3, 4 -p-mentadien- ( 1 , 8 ) -il ) olivetol , abn-cbd, cannabidiol anormal; 4- (3-Butoxi-4-metoxibencil) -2-imidazolidinona, 4- (3-Butoxi-4-metoxibencil) -2-imidazolidinona, Ro 1724, Ro 20 1724; 4- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil ) -1- (4-fluorofenil) -1-butanol, 4- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil) -1- (4-fluorofenil) -1-butanol, hidroxihalo-peridol, haloperidol reducido; 4- (4- (N-benzoilamino) anilino) -6-metoxi-7- (3- (1-morfolino) propoxi) quinazolina, 4- (4- ( -benzoilamino ) -anilino) -6-metoxi-7- ( 3- ( 1-morfolino) propoxi ) quinazolina, ZM 447439, ZM-447439; 4- ( 4-fluorofenil ) -2- ( -hidroxifenil) -5- (4-piri-dil) imidazol, 4- (4-fluorofenil) -2- ( -hidroxifenil ) -5- (4-piridil) imidazol, SB 202190, SB-202190; 4- (5-benzo (1, 3 ) dioxol-5-il-4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il ) benzamida, 4- (5-benzo (1,3) dioxol-5-il-4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) benzamida, SB 431542, SB-431542; 4- (benzodioxan-5-il ) -1- ( indan-2-il ) piperazina, 4- (benzodioxan-5-il) -1- (indan-2-il) piperazina, S 15535, S-15535; 4- (N-metil-N-nitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanona, 4- (N-metil-N-nitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanona; 4-AP, . gamma . -Aminopiridina, 4-^inopiridina, 4-^inopiridina 10; ácido 4-azidosalicilico, 4-AzHBA, ácido 4-azido-2-hidroxibenzoico, ácido 4-azidosalicilico; 4-dimetilamino-3' , A ' -dimetoxichalcona , 4-dimetil amino-3' , ' -dimetoxichalcona, CH 11; 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno, 4-hidroxi-N demetiltamoxifeno, 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno, 4-hidroxi N-desmetiltamoxifeno, (Z) -isómero; 4-hidroxiacetofenona, 1- (4-hidroxifenil) etanona, 4 hidroxiacetofenona, p-hidroxiacetofenona ; 4-hidroxi coumarina, 4-hidroxicoumarina; 4-hidroxiestradiol-17 beta, 4-hidroxiestradiol, 4 hidroxiestradiol-17 alfa, 4-hidroxiestradiol-17 beta; 4-hidroxinon-2-enal, 4-Hidroxi-2, 3-nonenal, 4 Hidroxi-2-nonenal, 4-hidroxinon-2-enal ; 4-hidroxitriazolam, 4-hidroxitriazolam; 4-metil-N- (3- ( 4-metilimidazol-l-il ) -5- (trifluoro-metil) fenil) -3- ( (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino) -benzamida, 4-metil-N- (3- (4-metilimidazol-l-il) -5- (trifluoro metil) fenil) -3- ( ( 4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino) -benzamida, AMN107, nilotinib; ácido 4-fenilbutirico, 4-fenilbutirato, ácido 4 fenilbutirico, sal cálcica del ácido 4-fenilbutirico; 4-S-cisteaminilfenol, 4-S-cisteaminilfenol; 4-sulfofenilmetalil-éter, 4-sulfofenilmetalil éter, sal sódica de 4-sulfofenilmetalil-éter, SPME; 4,4' -DDE, 1,1'- (2, 2-dicloroeten-l, 1-diil) bis (4 clorobenceno) , 1, 1' - (Dicloroeteniliden) bis (4-clorobenceno) 1,1'- (Dicloroeteniliden) bis [4-clorobenceno] ; disulfuro de , 4 ' -dipiridilo, disulfuro de 4,4' dipiridina, disulfuro de , 4 ' -dipiridilo, 4,4' ditiodipiridina; , 8-dimetoxi-7-hidroxifuro ( 2 , 3-b) quinolina, 4,8 dimetoxi-7-hidroxifuro (2, 3-b) quinolina, haplopina; 4 ' -epidoxorubicina , (lS,3S)-3,5,12-trihidroxi-3 (hidroxiacetil ) -10-metoxi-6, 11-dioxo-l, 2,3,4,6, 11-hexahidro-tetracen-l-ilo, 3-amino-2, 3, 6-trideoxi-alfa-L-arabino-hexo piranósido, 4 ' -Epiadriamicina, ' -epidoxorubicina; 4 ' -N-benzoilestaurosporina, ' -N-benzoil estauroesporina, ' -N-benzoilestauroesporina, benzoil estauroesporina; 4(2' -aminoetil ) amino-1, 8-dimetilimidazo (1, 2-a) -quinoxalina, 4 (2 ' -aminoetil ) amino-1 , 8-dimetilimidazo ( 1 , 2-a ) quinoxalina, B S-345541, BMS345541; 4alfa-forbol 12 , 13-didecanona, 4alfa-forbol 12,13 didecanona; 4alfaPDD, 4- . alfa . -Forbol-12, 13-didecanoato, 4 . alfa . -Forbol-didecanoato, 4-alfa-Forbol-12, 13-didecanoato; ácido 5- ( ( 1 , 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil) -2 , 4-dimetil-lH-pirrol-3-propanoico, ácido 5- ((1,2 dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil) -2, 4-dimetil-lH-pirrol-3-propanoico, TSU 68, TSU-68; 5- (4' - (N-piperidinil) fenilazo) indazol, 5-(4'-(N piperidinil) fenilazo) indazol; 5-7-oxo-zeaenol, 5-7-oxo-zeaenol, 7-oxozeaenol ; 5-AC, 1, 3, 5-Triazin-2 (1H) -ona, 4-amino-l-beta-D ribofuranosil-, 2- (beta-D-Ribofuranosil ) -4-amino-l, 3, 5 triazin-2-ona, 4-Amino-l- (beta-D-ribofuranosil ) -1, 3, 5 triazin-2 (1H) -ona; 5-acetilneuraminil- (2-3) -galactosil- (1-4) - ( fucopiranosil- ( 1-3 ) ) -N-acetilglucosamina, 5-acetilneura minil- (2-3) -galactosil- (1-4 ) - ( fucopiranosil- (1-3) ) -N-acetilglucosamina; ácido 5-azido-lH-indol-3-acético, 5-AIAA, ácido 5 azido- (7-3H) -indol-3-ilacético, ácido 5-azido-lH-indol-3 acético; 5-HT, lH-Indol-5-ol, 3- (2-aminoetil) -, 3- (2 aminoetil) -lH-indol-5-ol, 3- (2-Aminoetil) indol-5-ol; 5-metoxi-N, N-diisopropiltriptamina, 5-MeO-DIPT, 5 metoxi-N, -bis (1-metiletil) -lH-indol-3-etanamina, 5-metoxi N, N-diisopropiltriptamina; 5-Mop, 4-metoxi-7-furo [ 3, 2-g] cromenona, 4-Metoxi 7H-furo ( 3, 2-g) (1 ) benzopiran-7 -ona , 4-metoxi-7H-furo [3, 2-g] cromen-7 -ona ; 5, 10-metilentetrahidrofolato, 5, 10-metilen-5, 6,7,8 tetrahidrofolato, monoclorhidrato de 5,10 metilentetrahidrofolato, 5, 10-metilentetrahidrofolato, (L Glu) -isómero; ácido 5 , 6-dimetilxantenonaacético, ácido acético d 5, 6-dimetil-xantenona, ácido de 5, 6-dimetil-9-oxo-9H-xanteno 4-acético, ácido 5, 6-dimetilxantenona-4-acético; 5' -0- ( ( (2-decanoilamino-3-fenilpropiloxicarbonil) -amino) sulfonil) uridina, 5' -0- ( ( ( 2-decanoilamino-3-fenil propiloxicarbonil ) amino) sulfonil ) uridina, PP55 ; 6 beta-hidroxicortisol , 6 beta-hidroxicortisol 6beta-hidroxicortisol ; 6-Aminocriseno-l , 2-dihidrodiol, (1S, 2S) -6-amino 1 , 2-dihidrocriseno-l , 2-diol , 1 , 2-Crisenodiol , 1, 2-dihidro-6 amino-, trans-, 6-Aminocriseno-l, 2-dihidrodiol; nitrato de 5-cloro-2-piridilmetilo, nitrato de 6 cloro-2-piridilmetilo; ácido 6-deoxi-6-bromoascórbico, ácido 6-bromo-6 deoxi-ascórbico, ácido 6-bromo-6-deoxi-L-ascórbico, ácido 6 bromo-6-deoxiascórbico ; 6-hidroxidexametasona, 6-hidroxidexametasona; 6-Mercaptopurina , 1, 7-Dihidro-6H-purin-6-tiona, Mercaptopurina , Monohidrato de 6 Mercaptopurina ; 6, 6' -oxibis (ácido 2 , 2-dimetilhexanoico) , 6,6' oxibis (ácido 2 , 2-dimetilhexanoico) , gemcabeno, PD 72953; 64Gd, 64Gd, gadolinio, gadolinio; 7- (1, 1-dimetiletil) -6- ( 2-etil-2H-l , 2, 4-triazol-3-ilmetoxi ) -3- ( 2-fluorofenil ) -1,2, 4-triazolo (4 , 3-b) piridazina, 7- (1, 1-dimetiletil) -6- ( 2-etil-2H-l , 2 , -triazol-3-ilmetoxi) -3- (2-fluorofenil)-l,2,4-triazolo(4,3-b)piridazina, TPA 023, TPA-023; 7-bencilamino-6-cloro-2-piperazino-4-pirrolidino-pteridina, 7-bencilamino- 6-cloro-2-piperazino-4 -pirrolidiño-pteridina; 7-benciloxiquinolina, 7-benciloxiquinolina; 7-CDL, (2S, 4R) -N- [ 2-cloro-l- [ (2R, 3R, 4S, 5R, 6R) - 3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) -2-tetrahidropiranil ] propil ] -1-metil-4-propil-2-pirrolidincarboxamida, (2S, 4R) -N- [2-cloro-l-[ (2R, 3R, 4S, 5R, 6R) -3, 4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidro-piran-2-il] propil] -l-metil-4-propil-pirrolidina-2-carboxa-mida, (2S, R) -N- [2-cloro-l- [ (2R, 3R, 4S, 5R, 6R) -3, 4, 5-tri-hidroxi-6-metilsulfanil-oxan-2-il ] propil] -1-meti1-4 -propil-pirrolidina-2-carboxamida; 7-hidroxiestauroesporina, 7-hidroxi-estauro-esporina, 7-hidroxiestauroesporina, UCN 01; 7 -quetocolesterol , 7-quetocólesterol ; 7,8-BF, . alfa . -Naftoflavona, . alfa . -Naftilflavona, 2-fenil-4-benzo [h] cromenona; 7 , 8-dihidroneopterina, 7 , 8-dihidro-neopterina, 7,8-dihidroneopterina ; 7 ' -Isotiocianato-ll-hidroxi-1' , 1' -dimetilheptil-hexahidrocanabinol , T -Isotiocianato-ll-hidroxi-1' , 1' -dimetilheptilhexahidrocanabinol , AM841 ; 7C3MT, (2R, 3R) -3, 5, 7-trihidroxi-2- [ (2R, 3R) -2- (4- hidroxi-3-metoxi-fenil ) -3- (hidroximetil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-7-il ] croman-4-ona, (2R, 3R) -3,5, 7-trihidroxi-2 [ (2R, 3R) -2- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil ) -3-metilol-2 , 3-dihidro-1, -benzodioxin-7-il] croman-4-ona, (2R, 3R) -3, 5, -trihidroxi 2- [ (2R, 3R) -2- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil ) -3- (hidroximetil) -2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-7-il] -4-cromanona; 7H-Pirrolo (2, 3-d) pirimidina, 7H-Pirrólo (2, 3-d) pirimidina ; monofosfato 3' , 5' -cíclico de 8- ( (4-bromo-2, 3 dioxobutil ) tio) -adenosina, monofosfato 3' , 5' -cíclico de 8 ( (4-bromo-2, 3-dioxobutil ) tio) -adenosina; 8- (2, 6-diclorofenil) -10-metil-3- ( ( -morfolin-4-ilfenil) amino) -2,4, 10-triazabiciclo (4.4.0) deca-1, 3,5,7-tetraen-9-ona, 8- (2, 6-diclorofenil ) -10-metil-3- ( (4-morfolin 4-ilfenil) amino) -2,4, 10-triazabiciclo ( 4.4.0) deca-1, 3,5,7-tetraen-9-ona, PD0173952; 8- ( 3-cloroestiril ) cafeína, 8-(3 cloroestiril ) cafeína; ácido 8-anilinonaftalen-l-sulfónico, ácido 1 ( fenilamino) -8-naftalenosulfónico, l-Anilino-8-naftalen sulfonato, ácido l-anilino-8-naftalenosulfónico; 8-Hidroxi-2- (di-n-propilamino) tetralina, 8-Hidroxi 2- (di-n-propilamino) tetralina, bromhidrato de 8-Hidroxi-2 (di-n-propilamino) tetralina, bromhidrato de 8-Hidroxi-2- (di n-propilamino) tetralina, (+-) -Isómero; 8-Isoproestano, ácido (5Z, 13E, 15S) -9alfa, llalfa, -15-trihidroxi-8beta-prosta-5, 13-dien-l-oico, ácido (Z)-7-[ (1S, 2R, 3R, 5S) -3, 5-dihidroxi-2- [ (E, 3S) -3-hidroxioct-l-enil] -ciclopentil] hept-5-enoico, 8-Epi PGF-2alfa; 8 , 10-bis ( (2 , 2-dimetil-l-oxopropil ) oxi ) -11-metil-1234-tetrahidro-6H-benzo (beta) quinolizin-6-ona, 8, 10-bis- ( (2, 2-dimetil-l-oxopropil ) oxi) -ll-metil-1234-tetrahidro-6H-benzo (beta) quinolizin-6-ona, Sch35966; 9- (4' -aminofenil) -9H-pirido (3, 4-b) indol, 9- (4' -aminofenil ) -9H-pirido (3, -b) indol, aminofenilnorharmano, ???? cpd; ácido 9-antroico, ácido 9-antracenocarboxílico, ácido 9-antroico, 9-carboxiantraceno; 9-CRA, ácido (2E, E, 6Z, 8E) -3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-l-ciclohexenil) nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico, Ácido 9 Cis Retinoico, 9-cis-RA; 9-hidroxi-risperidona, 3- (2- (4- (6-fluoro-3- (1,2-bencilsoxazolil) ) -1-piperidinil ) etil)-6,7,8, 9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido (1, 2-a) pirimidin-4-ona, 9-hidroxi-risperidona, 9-hidroxirisperidona; 9, 10-antraquinona, 9, 10-Antracendiona, 9,10-antracenodiona, 9, 10-Antraquinona ; 9H-xanteno, 10H-9-oxaantraceno, 9H-xanteno, Clc2ccccc20c3cccccl3 ; A 71915, A 71915; A-300-I, (2E, 4E, 6R) -7- (4- (dimetilamino) fenil) -N-hidroxi-4 , 6-dimetil-7-oxo-2 , 4-heptadienamida , ácido (2E,4E, 6R) -7- ( 4-dimetilaminofenil ) -4, 6-dimetil-7-oxo-hepta-2 , 4-dienohidroxámico, ácido (2E, 4E, 6R) -7- ( 4-dimetilaminofenil ) -4 , 6-dimeti1-7 -oxohepta-2 , 4-dienohidroxámico; a-ADP, (S) -1-C- (7-Amino-lH-pirazolo (4, 3-d) piri-midin-3-il ) -1 , 4-anhidro-D-ribitol , 5- (difosfato de trihidrógeno) , ácido 5 ' -Adenilfosfórico, 5'-ADP; A73025, A73025; Abbott, 1, 2, 4-Triazolidin-3, 5-diona, l,2-bis(l-metiletil)-, 1 , 2 , 4-Triazolidin-3 , 5-diona, l,2-bis(l-metiletil)- (9CI), 1, 2, 4-Triazolidin-3, 5-diona, 1,2-diisopropil- abciximab, abciximab, c7E3 Fab, CentoRx; Absele, 1- (alfa-metilbencil ) imidazol-5-carboxilato de (+) -etilo, (+) -Etomidato, (d) -Etomidato; ABT-737, ABT-737; acetamida 45, acetamida 45, acetamida-45; Acetona, . beta . -Cetopropano, 2-Propanono, Acetona; acetonitrilo, acetonitrilo, CC#N, CH3-C#N; ácido acetil-ll-cetoboswélico, ácido 3-0-acetil-ll-ceto-boswélico, ácido acetil-ll-ceto-beta-boswélico, ácido acetil-ll-cetoboswélico; acetilcolina, 2-acetiloxi-N, , N-trimetiletana-minio, acetilcolina, ACh; ácido acetilvalerenólico , ácido acetil-valerenólico; Aclarubicina , Aclacina, Aclacinomicina A, Aclaplastina; Acolen, ácido (4R) -4- [ (5S, 8R, 9S, IOS, 13R, 14 S, 17R) - 10, 13-dimetil-3, 7, 12-trioxo-l, 2, , 5, 6, 8, 9, 11, 14, 15, 16, 17-dodecahidrociclopenta [a] fenantren-17-il] pentanoico, ácido (4R) -4- [ (5S, 8R, 9S, IOS, 13R, 14 S, 17R) -3, 7, 12-triceto-10, 13-dimetil-1 , 2,4,5,6,8,9,11,14,15,16, 17-dodecahidrociclopenta-[a] fenantren-17-il] alérico, ácido (5beta) -3, 7, 12-trioxocolan-24-oico; ACON, (2E, 4E, 6E, 8E) -3, 7-dimetil-9- (2,6, 6-trimetil-1-ciclohexenil) nona-2, 4,6, 8-tetraen-l-ol, (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9- (2,6, 6-trimetilciclohex-l-en-l-il ) nona-2, 4,6,8-tetraen-l-ol, (todo-E) -3, 7-Dimetil-9- (2, 6, 6-trimet il-l-ciclohexen-l-il ) -2,4,6, 8-nonatetraen-l-ol ; ACT D, Error:508, 10 , 10 ' - [ ( 2-Amino-4 , 6-dimetil-3-oxo-3H-fenoxazina-1 , 9-Diil)bis (carbónilimino) ] bis- [dode-cahidro-6, 13-diisopropil-2 , 5, 9-trimetil-lH-Pirrolo- (2, 1-1) (1, 4, 7, 10, 13) oxatetra-azaciclohexadecina] -1, 4, 7, 11, 14, 1H-Pirrolo(2,l-1)-(1,4,7,10,13) oxatetraazaciclohexadecina ; actinio, 89Ac, actinio, actinio; Actosina, 2-metoxi-2-metil-4-fenil-3, 4-dihidro-pirano [5, 6-c] cromen-5-ona, 2H, 5H-Pirano (3, 2-c) ( 1 ) benzopiran-5-ona, 3, -dihidro-2-metoxi-2-metil-4-fenil-, 2H,5H- Pirano [ 3 , 2-c] [1] benzopiran-5-ona, 3, 4-dihidro-2-metoxi-2-metil-4-fenilo-; adalimumab, Abbott Marca de adalimumab, adalimumab, anticuerpo D2E7; Adalina, (. alfa . -Bromo- . alfa . -etilbutiril) -carbamida, (. alfa . -Bromo- . alfa . -etilbutiril ) urea , (2-Brom-2-etilbutiril ) harnstoff ; Adanona, (+) -Metadona, (+- ) -Metadona, (-)-(R)-6- ( Dimetilamino) -4, -difenil-3-heptanona; Adfeed, ácido (-) - (2R) -2- (2-fluorobifenil-4-il ) -propanoico, (-) -Flurbiprofeno, ácido (2R) -2- (2-fluoro-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico; adinazolam, adinazolam; Adofeed, Ácidos grasos (C3-C24), ácido 2-arilpropanoico, 2-Arilpropionato; Adrenor, ( &#8722 ; ) -Norepinefriña, (-)-(R)- Norepinefriña, alcohol (-) -alfa- (Aminometil) protocate-cuílico; Adrina, alcohol (+) -3, -dihidroxi-alfa- ( (metil-amino) metil ) bencílico, (+) -adrenalina, (-) -Adrenalina; AEBSF, fluoruro de 4 - ( 2-aminoetil ) -bencenosulfonilo, fluoruro de 4- (2-aminoetil) -benceno-sulfonilo, fluoruro de 4-beta-aminoetilbenzolsulfonilo; Aeromax, (+-) -4-Hidroxi-alfa' - ( ( (6- (4-fenil-butoxi) hexil) amino) metil) -m-xilen-alfa, alfa' -diol, ( +-)-4- Hidroxi-alfal- ( ( (6- (4-fenilbutoxi) hexil) amino) metil ) -1, 3-bencenodimetanol, 1, 3-Bencenodimetanol, 4-hidroxi-alfa ( sup 1 ) - ( ( ( 6- ( 4-fenilbutoxi ) hexil ) amino ) metil ) - , (+-)-; afloqualona, afloqualona; AGMATINA, ( 4-Aminobutil ) guanidina, ( -aminobutil ) -guanidina, sulfato de ( 4-aminobutil) guanidinio; AIDSVAX, AIDSVAX, ALVAC-HIV, VCP1521; ajoeno, 9-óxido de 4 , 5, 9-tritiadodeca-l , 6, 11-trieno, ajoeno; ácido ajulémico, ácido ajulémico; alaclor, 2-cloro-N- (2, 6-dietilfenil) -N- (metoxi-metil) acetamida, alaclor; Aladerm, ácido 5-amino-4-ceto-valérico, ácido 5-amino-4-oxo-pentanoico, 5-Amino-4-oxopentanoato ; alaninato, 2-aminopropanoato, alaninato, alanina-anión; Alat, éster dimetilico de ácido 1, -dihidro-2, 6-dimetil-4- (2-nitrofenil) -3, 5-piridindicarboxílico, 2, 6- Dimetil-3, 5-dicarbometoxi-4- (2-nitrofenil ) -1, 4-dihidro-piridina, éster dimetilico de ácido 2, 6-dimetil-4- (2-nitrofenil) -1, 4-dihidropiridin-3 , 5-dicarboxilico; Aleólo, 1-Hidroxi-l-metiletilo, 1- etiletanol , alcohol 1-Metiletílico; Alcuronium, Alcuronium, Cloruro de Alcuronio, Dicloruro de Alcuronio; Aldara, (1-isobutilimidazo [4,5-c]quinolin-4-il)-amina, 1- (2-Metilpropil) -lH-imidazol [4, 5-c] quinolin-4-amina, 1- (2-metilpropil ) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina ; ALDO, . gamma . - [ 4- (p-clorfenil ) -4-hidroxpipe i-diño] -p-fluorbutirofenona, 1- (3-p-Fluorobenzoilpropil) -4-p-clorofenil-4-hidroxipiperidina, 1-Butanona, 4- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil) -1- (4-fluorofenilo) -; Aldrich, 1 , 3-di-0-metilpirogallol , 1, 3-dimetoxi-2-hidroxibenceno, pirogalato de 1 , 3-dimetilo; alemtuzumab, alemtuzumab, Berlex marca de alemtuzumab, Campath; Alfarol, ( 1S, 3 , 5Z ) -5- [ (2E)-2-[ (lR,7aR)-l-[ (1R)- 1, 5-dimetilhexil ] -7a-metil-2 , 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilen-ciclohexan-l , 3-diol, (1S, 3R, -5Z) -5- [ (2E) -2- [ (IR, 7aR) -1- [ (IR) -1 , 5-dimetilhexil ] -7a-metil-2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilenciclohexano-1, 3-diol, (1S, 3R, 5Z) -5- [ (2E) -2- [ (IR, 7aR) -7a-metil-l- [ (2R) -6-metilheptan-2-il] -2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metiliden-ciclohexan-l , 3-diol; Alfentanil, Alienta, Alfentanilo, Clorhidrato de Alfentanilo; ALIMTA, ALIMTA; alisquireno, hemifumarato de 2 (S) , (S) , 5 (S) , 7 (S) -N-(2-carbamoil-2-metilpropil ) -5-amino-4-hidroxi-2 , 7-dii- sopropil-8- (4-metoxi-3- ( 3-metoxipropoxi ) fenil) octanamid, alisquireno, CGP 060536B; Ali, (− ) -Tetrahidrolipestatina, (-) Tetrahidrolipestatina, éster [ ( 1S) -1- [ [ (2S, 3S) -3-hexil-4 keto-oxetan-2-il] metil] dodecílico] del ácido (2S)-2 formamido- -metil-valerico; ALL , (2S) -2- [ (2S) -2-acetamido- -metilpenta namido] -N- [ ( 1S) -1-formilpentil] -4-metilpentanamida, (2S) -2 [ [ (2S) -2-acetamido-4-metil-l-oxopentil] amino] -N- [ (1S) -1-formilpentil ] -4-metilpentanamida, (2S) -2- [ [ (2S) -2-acetamido 4-metil-pentanoil] amino] -4-metil-N- [ (2S) -l-oxohexan-2-il ] -pentanamida; aloxazina, Aloxazina, aloxazina, benzo [g] pteridin 2, (1H, 3H) -diona; isotiocianato de alilo, isotiocianato de alilo; almocalante, almocalante; aloesina, aloesina; Alprenolol, 1- (o-Alilfenoxi) -3- (isopropilamino) -2 propanol, Alfeprol, Alfeprol; Alvesco, Alvesco, Ciclesónido; AM 1387, AM 1387, AM-1387, AM1387; AM 251, AM 251, A -251, AM251; Am 80, ácido 4- ( (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetra metil-2-naftalenil ) carbamoil ) benzoico, Am 80, AM-80; AMD 070, AMD 070, AMD-070, AMD070; Amilorida, Alphapharm Marca de Clorhidrato de Amilorido, Amidal, Amiduret Trom; Aminacrina, 9-Aminoacridina, 9-Aminoacridina, Acridinamina; Amina BB, (C12-18 ) Qalquilamina, (C12- C18 ) Alquilamina, 1-Aminododecano; amino-polietilenóxido-sulfonato, amino-polietilen-óxido-sulfonato, NH2-PEO-S03, PE0-S03; aminoflavona , 5-amino-2- (4-amino-3-fluorofenil) - 6, 8-difluoro-7-metil-4H-l-benzopiran-4-ona, aminoflavona , NSC 686288; Amiodarona, (2-butil-l-benzofuran-3-il) (4-{ [2- (dietilamino) etil]oxi}-3, 5-diiodofenil ) metanona, ( 2-butil-l-benzofuran-3-il ) - [4- (2-dietilaminoetoxi) -3, 5-diyodo-fenil ] -metanona, (2-butil-l-benzofuran-3-il) - [4- (2-dietilaminoetoxi) -3, 5-diiodofenil] metanona; Amlodipina, Almirall Marca de Besilato de Amlodipina, Amlodipina, Besilato de Amlodipina; Anfotericina B, Anfocilo, Anfotericina , Anfotericina B; amprenavir, 141W94, Agenerasa, amprenavir; Amrinona, 5-Amino- (3,4' -bipiridine) -6 (1H) -ona, Amrinona, Amrinona; ácido amsónico, disulfonato de , 4 ' -diacetamido-2 , 2 ' -estilbeno, ácido 4 , 4-diaminoestilbeno-2 , 2 ' -disulfónico, ácido amsónico; Amigdalina, Amigdalina, Amigdalósido, Laetril; AN 207, AN 207; Anaboleno, (5a, 17b) -17-Hidroxiandroestan-3-ona, (5alfa, 17beta) -17-hidroxiandroestan-3-ona, (5S, 8R, 9S, IOS, - 13S, 14S, 17S) -17-hidroxi-10, 13-dimetil-l , 2 , 4, 5, 6, 7, 8,9, 11,-12, 14, 15, 16, 17-tetradecahidrociclopenta [a] fenantren-3-ona ; ácido anacárdico, ácido 6- (8 (Z) , 11 (Z) , 14-pentadecatrienil) salicilico, ácido 6- ( 8 , 11 , 14-pentadeca-trienil ) salicilico, ácido 6-nonadecil-salicílico; Anandamida, (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -N- ( 2-Hidroxietil ) - 5,8, 11, 14-eicosatetraenamida, (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -N- (2-hidroxi-etil)-5,8,ll, 14-eicosatetraenamida, (5Z,8Z,11Z,14Z) -N- (2-hidroxietil) icosa-5, 8, 11, 14-tetraenamida; Anco, (-) -Ibuprofeno, ácido (+-) -2- (p-isobutil-fenil) propiónico, ácido (+-) -alfa-metil-4- (2-metilpropil) -bencenoacético; Andrografis, (3E, 4S) -3- [2- [ ( IR, aS, 5R, 6R, 8aS) -6-hidroxi-5, 8a-dimetil-2-metilen-5-metilol-decalin-l-il ] -etilideno] -4-hidroxi-tetrahidrofuran-2-ona, (3E, S) -3- [2- [ (IR, 4aS, 5R, 6R, 8aS) -6-hidroxi-5- (hidroximetil) -5, 8a-dimetil-2-metilen-l-decalinil] etilideno] -4-hidroxi-2-tetrahidro-furanona, (3E, 4S) -3- [2- [ (IR, aS, 5R, 6R, 8aS) -6-hidroxi-5- (hidroximetil ) -5, 8a-dimetil-2-metilen-decalin-l-il] -etilideno] -4-hidroxi-tetrahidrofuran-2-ona; Androtina, (3alfa, 5alfa) -3-hidroxiandroestan-17-ona, (3R, 5S, 8R, 9S, IOS, 13S, 1 S) -3-hidroxi-10, 13-dimetil- 1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15, 16-tetradecahidrociclopenta-[a] fenantren-17-ona , 3-alfa-Hidroxi-17-androestanona; Aneol, ácido ( +- ) -3-benzoil-alfa-metilbenceno-acético, 19583 RP, ácido 2- ( 3-benzoilfenil ) propanoico; Ang II, ( 3S) -3-amino-4- [ [ ( 1S ) -1- [ [ ( 1S ) -1- [ [ ( 1S) -2-[ [ (1S,2S) -1- [ [ (1S) -2- [ (2S) -2- [ [ (1S) -1- (bencil ) -2-hidroxi-2-ceto-etil] carbamoil] pirrolidin-l-il] -1- (3H-imidazol-4-il-metil) -2-ceto-etil] carbamoil] -2-metil-butil ] amino] -1- (4-hidroxibencil ) -2-ceto-etil ] carbamoilo] , (3S) -3-amino-4- [[ (lS)-4-guanidino-l-[[ (1S) -1- [ [ (1S) -2- [ [ (lS,2S)-l-[ [ (lS)-2-[ (2S) -2- [ [ (1S) -2-hidroxi-2-oxo-l- (fenilmetil) etil] carbamoil] pirrolidin-l-il] -1- (3H-imidazol-4-ilmetil) -2-oxo-etil] -carbamoil ] -2-metil-butil ] amino] -1- [ ( 4-hidroxifenil ) metil ] -, (3S) -3-amino-4- [ [ (1S) -4-guanidino-l- [ [ [ (1S) -1- [ [ [ (1S) -2-[ [ (1S,2S) -l-[ [ [ (1S) -2-[ (2S) -2-[ [ [ ( 1S ) -2-hidroxi-2-oxo-l- (fenilmetil) etil] amino] -oxometil] -1-pirrolidinil ] -1- (3H-imidazol-4-ilmetil ) -2-oxoetil ] amino] -oxometil] -2-metil-butil] amino] -1- [ (4-hidrox; Anisomicina, Anisomicina, Flagecidin; Anón, Anón, Anona, Cicloesanona; Antocianinas , Antocianidina, Antocianidinas , Antocianina; antra ( 1, 9-cd) pirazol-6 (2H) -ona, antra ( 1 , 9-cd) - pirazol-6 (2H) -ona, SP600125; antraceno, antraceno, Antrazeno, clccc2cc3ccccc3cc2cl; antralina, 1, 8-dihidroxi-9 (10H) -antracenona, 1,8-dihidroxi-9-antrona, 1, 8-dihidroxiantracen-9 (10H) -ona; Antricina, (-) -Antricina, (-) -Deoxipodofilotoxina, (-) -Desoxipodofilotoxina; antrona, 9 ( 10H) -antracenona, 9, 10-dihidro-9-oxoantraceno, antracen-9 (10H) -ona; Antibiótico G 418, antibiótico G 418; Antibiótico H107, antibiótico H107, H 107; Antimicina A, Antimicina A, Antimicina Al; Anivim, Aminobenceno, Aminofeno, Anilina; APAP, 222 AF, 4 ' -Hidroxiacetanilida, 4-(Acetilamino) fenol ; APDC, ácido 1-pirrolidincarboditioico, ácido 1-pirrolidincarboditioico & Z-100, ditiocarbamato de amonio-pirrolidina ; Afidicolin, Afidicolin, Afidicolin, (3-S-(3alfa, beta, abeta, 6aalfa, 8alfa, 9alfa, llaalfa, llbalfa) ) -Isómero, ICI 69653; Afloiol, 1,3,6, 7-tetrahidroxi-2- [ ( 3R, 4R, 5S , 6R) - 3, 4, 5-trihidroxi-6- (hidroximetil ) -2-tetrahidropiranil ] -9-xantenona, 1, 3, 6, 7-tetrahidroxi-2- [ (3R, R, 5S, 6R) -3, 4, 5-tri-hidroxi-6- (hidroximetil) oxan-2-il] xanten-9-ona, 1,3,6,7- tetrahidroxi-2- [ (3R, R, 5S, 6R) -3, 4, 5-trihidroxi-6- (hidroxi-metil) tetrahidropiran-2-il ] xanten-9-ona; apicidin, apicidin, apicidin C, ciclo (N-O-metil-triptofil-isoleucil-pipecolinil-2-amino-8-oxodecanoilo) ; Apigenin, 2- (p-hidroxifenil) -5, 7-dihidroxicromona, 4′,5, 7-Trihidroxiflavona, 4′ ,5,7- Trihidroxiflavona ; apocinina, 1- ( 4-hidroxi-3-metoxifenil ) etan-l-ona, 4 ' -hidroxi-3 ' -metoxiacetofenona , Acetovanilona ; Apotransferrina, Apotransferrina ; aprepitant, (2R) - (1R) -3, 5-bis (trifluorometil-fenil) etoxi) - (3S) - (4-fluoro) fenil-4- (3- (5-oxo-lH, 4H-1, 2, 4-triazol) metil-morfolina, aprepitant, Emend; APRL, l-etil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1-0-Alquil-2-acetil-sn-glicero-3-fofocolina , l-O-Alquil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolina; AQ4N, 1, 4-bis- ( (2- (dimetilamino) etil) amino) -5, 8-dihidroxiantraceno-9, 10-diona, 1, 4-bis- ( (2- (dimetilamino-N-óxido) etil) amino) -5, 8-dihidroxiantraceno-9, 10-diona, AQ4N; arabinogalactano, arabinogalactano; Arac, Arac; Aralen, ( -) -Cloroquina, (+) -Cloroquina, (+)-N4-(7-Cloro-4-quinolinil) - l , l-dietil-1, 4-pentanodiamina; Arasina, lH-Imidazol-4-carboxamida, 5-amino-l-beta-D-ribofuranosilo- , 5-Amino-l- . beta . -D-ribofuranosil-lH- imidazol-4-carboxamida, 5-Amino-l-beta-D-ribofuranosil-??-imidazol-4-carboxamida; Areca, Areca, Areca catechu, Betel Nut; Arecolina, Arecalina, Arecolina, Arecolina; Areéter, 109716-83-8 (posición 12 no especificada), 3, 12-Epoxi-12H-pirano (4, 3-j ) -1, 2-benzo-dioxepina, 10-etoxidecahidro-3 , 6, 9-trimetilo- , (3S-(3alfa, 5alfa, 6alfa, 8aalfa, 9beta, lObeta, 12beta, 12aalfa) ) -, 3, 12-Epoxi-12H-pirano ( , 3- ) -1, 2-benzodioxepina, decahidro-10-etoxi-3, 6, 9-trimetilo-, (3R- (3alfa, 5abeta, 6beta, 8abeta, 9alfa, lOalfa, 12beta, 12aR*) ) -; argatroban, ácido 4-metil-l- (N (2) - (3-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-8-quinolinsulfonil ) -L-arginil) -2-piperi-dincarboxílico, Acova, argatroban; aripiprazol, 7- (4- (4- (2, 3-diclorofenil ) -1-pipera-zinil) butiloxi) -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, Abilifi, aripiprazol ; Aron, oligómeros de 2-carboxietil acrilato, ácido 2-propenoico, ácido 2-propenoico, homopolimero; Arteina, (S) -2-metil-butirato de ( 1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1, 2, 3, 7, 8, 8a-hexahidro-3 , 7-dimetil-8- (2- (2R, 4R) - (tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) etil) -1-naftalenilo, 2-metilbutanoato de (1S- (lalfa (R) , 3alfa, 7beta, 8beta (2S, 4S) , 8abeta) ) - ( 1 , 2 , 3, 7 , 8 , 8a-hexahidro-3 , 7-dimetil-B- (2- (tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) etil) -1-naftilo) , éster 1,2,3,7,8, 8a-hexahidro-3, 7-dimetil-8- (2- ( tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) etil) -1-naftalenilico del ácido (1S- (lalfa (R* ) , 3alfa, 7beta, 8beta (2S*, 4S*) , 8abeta) ) -2-metilbutanoico; Artra, . alfa . -Hidroquinona, . beta . -Quinol, 1,4-Bencenodiol ; arvanil, arvanil; ácido asiático, ácido asiático; asiaticósido, asiaticósido; Asmax, 1, 3-Dimetil-2 , 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetra-hidropurina, 1, 3-dimetil-3 , 7-dihidro-lH-purina-2 , 6-diona, 1, 3-dimetil-7H-purina-2 , 6-diona; Asmol, (+-) -Albuterol, ( +- ) -alfa ( sup 1)-(((1,1-dimetiletil ) amino) metil ) -4-hidroxi-l , 3-bencenodimetanol, (+-) -Salbutamol; ASTA, (+-) -Ciclofosfamida, 2-óxido de (+-)-N,N-Bis (2-cloroetil) tetrahidro-2H-l , 3, 2-oxazafosforin-2-amina, (-) -Ciclofosfamida ; astatina, 85At, Astat, astato; Astemizol, Alacan Marca de Astemizol, Alermizol, Alonga Marca de Astemizol; Astragalósido A, Astragalósido A, Astragalósido IV, Astramembranina I; atazanavir, éster dimetilico de ácido 3 , 12-bis ( 1 , 1-dimetiletil) -8-hidroxi-4 , ll-dioxo-9- ( fenilmetil ) -6- ( (4- (2- piridinil) fenil ) metil ) -2, 5, 6, 10, 13-pentaazatetra-decanodioico, atazanavir, sulfato de atazanavir; ATL 146e, éster metílico de ácido 4- ( 3- ( 6-amino-9-(5-etilcarbamoil-3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il) -9H-purin-2-il ) prop-2-inil ) ciclohexanocarboxílico, ATL 146e, ATL-146e; Atorel, . beta . -D-Ribofuranósido, hipoxantina-9, . beta . -Inosina, 6H-Purin-6-ona, 9- . beta . -D-arabinofuranosil-1 , 9-dihidro- ; atorvastatina, atorvastatina, atorvastatina cálcica, atorvastatina, sal de calcio; Atovaquona, 2- (4- (4' -clorofenil) ciclohexil) -3-hidroxi-1, 4-naftoquinona, 2- (trans-4- (4-clorofenil) ciclohexil) -3-hidroxi-l , 4-naftoquinona, 566C; ATRA, ácido (2E,4E, 6E, 8E) -3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclohexenil) nona-2, , 6, 8-tetraenoico, ácido (2E, 4E, 6E, 8E) -3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetilciclohex-l-en-l-il) nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico, ácido (2E, 4E, 6E, 8E) -3, 7-dimetil-9- (2 , 6, 6-trimetilciclohex-l-enil ) nona-2 , 4 , 6, 8-tetraenoico; Atropina, Anaspaz, AtroPen, Atropin Augenól; Auranofina, Auranofina, Marca de Auranofin Recordati, Marca de Auranofin Robapharm; AuTM, (1, 2-dicarboxietiltio) -oro, 1,2-dicarboxietanotiolato-oro ( I ) , 1, 2-dicarboxietilsulfanil-oro; auxina, ( indol-3-il ) acetato, lH-indol-3-ilacetato, 2-(lH-indol-3-il) acetato; avasimibe, ( (2,4, 6-tris (1-metiletil) fenil) acetil) -sulfamato de 2 , 6-bis ( 1-metiletil ) fenilo, avasimibe, CI 1011; AVE 0118, AVE 0118, AVE-0118, AVE0118; avicularin, avicularin; Avid, Abamectin, abamectin (mezcla 4:1), Abamectin [ANSI] ; Axert, Almogran, Almotriptan, Almotriptan (USAN) ; Axsain, (6E) -N- ( -hidroxi-3-metoxibencil ) -8-metil-???-6-enamida, (6E) -N-{ [4-hidroxi-3- (metiloxi) fenil ] metil } -8-metilnon-6-enamida , (E) -8-Metil-N-vanillil-6-nonenamida; Aza-dC, Aza-dC; Aza-deoxicitidina, Aza-deoxicitidina ; azaciclonol, azaciclonol; Azadc, 1 , 3 , 5-Triazin-2 ( 1H) -ona, 4-amino-l- (2-deoxi--D-eritro-pentofuranosil ) -, 2' -Deoxi-5-azacitidina, 4-amino-l- (2-deoxi-beta-D-eritro-pentofuranosil) -1, 3, 5-triazin-2 (1H) -ona; azamulin, azamulin; azaspirano, antiprimod, atiprimod, azaspirano; ácido azelaico, 1 , 7-dicarboxiheptano, ácido 1,7-heptanodicarboxilico, ácido 1, 9-nonanodioico; azelastina, 4- ( ( -clorofenil ) metil ) -2- (hexahidro-1-metil-lH-azepin-4-il) -1 (2H) -ftalazinona HC1, 4-(p-clorobencil) -2- (N-metilperhidroazepinil- (4) ) -1- (2H) -ftala-zinona, A 5610; azelnidipina, 3- (1-difenilmetilazetidin-3-il) -5-isopropil-2-amino-l , 4-dihidro-6-metil-4- ( 3-nitrofenil ) -3, 5-piridindicarboxilato, azelnidipina, CS 905; azido rutenio, azido rutenio; Azina, Azabenceno, Azina, Piridina; Azitromicina, Azadosa, Azitromicina, Azitromicina- Dihidrato; dicloruro de azobisisobutiramidinio, 2 , 2 ' -azobis ( 2-amidinopropano) diclorhidrato, 2,2' -azobis (2-amidinopropano) clorhidrato, 2,2' -Azobis (2-metilpropion-amidina) diclorhidrato; Azol, (4H) -1, 2, 4-Triazol-3-amina, . DELTA.2-1 , 2 , 4-Triazolina, 5-imino-, 1, 2, 4-Triazol-3-amina; Azoles, Azoles; Azolidina, 1-Azaciclopentano, Azaciclopentano, Azolidina ; Azofen, . beta . -Antipirina, 1 ,'2-dihidro-l , 5-dimetil-2-fenil-3H-pirazol-3-ona, 1, 5-dimetil-2-fenil-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona ; Azor, 4H- (1, 2, 4 ) triazolo (4, 3-a) (l,4)benzo-diazepina, 8-cloro-l-metil-6-fenilo-, 4H-s-Triazolo ( 4 , 3-a) ( 1 , 4 ) benzodiazepina, 8-cloro-l-metil-6-fenilo-, 4H- [ 1 , 2 , 4 ] Triazolo [ 4 , 3-a] [1, 4 ] benzodiazepina, 8-cloro-l-metil-6-fenilo- ; BA (VAN), 1, 1' - (Oxibis (metileno) ) bisbenceno, 1,1'-[oxibis (metileno) ] dibenceno, 1, 1- (Oxibis (metileno) ) bis- benceno; Ba 0108E, Ba 0108E, Cloruro de bario, Cloruro de bario (BaC12) ; bacitracin, bacitracin, bacitracinas ; Baclofen, Alphapharm marca de Baclofen, Apo Baclofen, Apo-Baclofen; lisado bacteriano, inmunoestimulante bacteriano, lisado bacteriano, Broncho-Vaxom; bafilomicina Al, bafilomicina Al; Bagren, (5' alfa ) -2-bromo-12 ' -hidroxi-2 '-( 1-metiletil) -5' - (2-metilpropil) -3' , 6' , 18-trioxoergotaman, (5' alfa) -2-bromo-12' -hidroxi-2' - (1-metiletil) -5' - (2-metilpropil) ergotaman-3' , 6' , 18-triona, (5' alfa) -2-bromo-12 ' -hidroxi-5'- (2-metilpropil) -2' - (propan-2-il ) -3' , 6' , 18-trioxoergotaman; baicaleina, 5, 6, 7-trihidroxi-2-fenil-4-cromenona, 5, 6, 7-Trihidroxi-2-fenil-4H-l-benzopiran-4-ona, 5,6,7-trihidroxi-2-fenil-4H-cromen-4-ona ; Barbiturato, 1,2,3,4,5, 6-hexahidro-2 , 4,6-pirimidinatriona, 1 , -diazinano-2 , , 6-triona, 2,4,6(1H,3H, 5H) -Pirimidinetriona; Barnidipina, 1, -dihidro-2 , 6-dimetil-4- (m-nitrofenil) -3, 5-piridindicarboxilato de (+) - (3' S, 4S) -1-bencil-3-pirrolidinil-metilo, éster 03- [ (3S) -1- (bencil) -pirrolidin-3-il] 05-metilico del ácido 2, 6-dimetil-4- (3- nitrofenil) -1, -dihidropiridin-3, 5-dicarboxilico, éster 05-metil-03- [ (3S) -1- (fenilmetil) -3-pirrolidinílico] del ácido 2, 6-dimetil-4- ( 3-nitrofenil ) -1, 4-dihidropiridin-3 , 5-dicarboxilico; ??? 11-7085, 3- ( ( 4- ( 1 , 1-dimetiletil ) fenil ) -sulfonil) -2-propenonitrilo, BAY 11-7083, BAY 11-7085; BB-K8, (2S) -4-amino-N- [ (1R, 2S, 3S, 4R, 5S ) -5-amino-2- ( 3-amino-3-deoxi-alfa-D-glucopiranosiloxi ) -4- ( 6-amino-6-deoxi-alfa-D-glucopiranosiloxi) -3-hidroxiciclohexil ] -2-hidroxibutanamida, (2S) -4-amino-N- [ (1R, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-amino-2- [ (2S, 3R, 4S, 5S, 6R) -4-amino-3, 5-dihidroxi-6- (hidroximetil ) -oxan-2-il] oxi-4- [ (2R, 3R, 4S, 5S, 6R) -6- (aminometil) -3, , 5-trihidroxi-oxan-2-il ] oxi-3-hidroxi-ciclohexil] -2-hidroxi-butanamida, (2S) -4-amino-N- [ (1R, 2S, 3S, R, 5S) -5-amino-2- [ (2S, 3R, 4S, 5S, 6R) -4-amino-3, 5-dihidroxi-6- (hidroximetil) -oxan-2-il] oxi-4- [ (2R, 3R, 4S, 5S, 6R) -6- (aminometil ) -3, 4 , 5-trihidroxioxan-2-il ] oxi-3-hidroxiciclohexil ] -2-hidroxibutanamida; BCNU, 1, 3-Bis ( . beta . -cloroetil) -1-nitrosourea, 1,3-bis (2-cloroetil) -1-nitroso-urea, 1, 3-Bis (2-cloroetil) -1-nitrosourea ; Beflavina, ( ) -Riboflavina , (− ) -Riboflavina, (-) -Riboflavina; Belt, (lalfa,2alfa,3aalfa, 4beta, 7beta, 7aalfa) -1,2,4,5,6,7,8, 8-Octacloro-2 , 3, 3a, 4, 7, 7a-hexahidro-4 , 7 -metano- ??-indeno, (lalfa, 2beta, 3aalfa, beta, 7beta, 7aalfa) - 1,2,4,5,6,7,8, 8-Octacloro-2 , 3, 3a, 4, 7, 7a-hexahidro-4 , 7-metano-??-indeno, . gamma . -Clordan; benazeprilo, Beecham Marca de clorhidrato de benazeprilo, benazaprilo, benazeprilo; bendamustina, bendamustina, bendamustina, clorhidrato de bendamustina; Benidipina, 1, -dihidro-2, 6-dimetil-4- (m-nitro-fenil) -3, 5-piridindicarboxilato de (+-) - (R*) -3- ( (R*) -1-Bencil-3-piperidil ) metilo, éster 03- [ ( 3R) -1- (bencil ) -3-piperidil] 05-metilico del ácido 2 , 6-dimetil-4- ( 3-nitro-fenil) -1, 4-dihidropiridin-3, 5-dicarboxilico, éster 05-metil-03- [ (3R) -1- (fenilmetil) -3-piperidinílico] del ácido 2,6-dimetil-4- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidropiridine-3 , 5-di-carboxilico; benzamidina, benzamidina, bencenocarboximidamida, fenilamidina ; bencilmidazolida, bencilmidazol-l-ida , bencilmidazolida, bim; Benzodiazepinas, Benzodiazepina, Compuestos de Benzodiazepina, benzodiazepina CPDS; Benzodioxoles , 1, 3-Dioxaindanos, 1, 3-Dioxindanos, Benzodioxoles ; Benzfetamina , Benzfetamina, Benzfetamina, Didrex; N-óxido de bencidamina, N-óxido de bencidamina; bencilamina, (Aminometil) benceno, (Fenilmetil) amina, 1-fenilmetanamina; aldehido de benciloxicarbonileucil-leucil-leucina , aldehido de benciloxicarbonileucil-leucil-leucina; benciloxicarbonilvalil-alanil-aspartil-fluoro-metil-cetona, Ac-DEVD-CMK, Ac-ZVAD-FMK, benciloxicarbonil-valil-alanil-aspartil-fluorometil-cetona; beractant,' Abbott marca de beractant, beractant, Ross marca de beractant; berberina, 7 , 8 , 13 , 13a-tetradehidro-9 , 10-dimetoxi- 2,3- [metilenebis (oxi) ] berbinio, 9 , 10-dimetoxi-2 , 3- (metilen-dioxi) -7,8, 13, 13a-tetradehidroberbinio, 9, 10-dimetoxi-5, 6-dihidro [1,3] dioxolo [4, 5-g] isoquino [3, 2-a] isoquinolin-7-io; bergamotina, 5-geranoxipsoralen, 8-geraniloxipsoralen, bergamotina; bergaptol, 4-hidroxi-7H-furo [3, 2-g] cromen-7-ona, 5-Hidroxifuranocoumarina, bergaptol ; ácido beta-glicerofosfórico, ácido 2-glicerofosfórico, fosfato de beta-glicerol, beta-glicerofosfato; beta-lapachona, beta-lapachona; beta-Naftoflavona, 5, 6-Benzoflavona, beta- Naftoflavona, beta-Naftoflavona; beta-propiolactona, 1, 3-propiolactona, 2-oxetanona, beta-lactona de ácido 3-hidroxipropiónico; Betanecol, Betanecol, Cloruro de Betanecol, Betanecol ; ácido betulinico, ácido betúlico, ácido betulinico; bexaroteno, 3-metil-TTNEB, ácido 4- (1- (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5 , 6,7 , 8-tetrahidro-2-naftil) etenil) benzoico, bexaroteno; Bezafibrato, Azufibrat, Azupharma Marca de Bezafibrato, Bayer Marca de Bezafibrato; BG 9928, ácido 3- ( 4- ( 2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo (2.2.2 ) oct-l-il) -propiónico, BG 9928, BG-9928; BGC945, BGC 945, BGC945; biapigenina, bi-apigenina, biapigenina; BIBX 1382BS, BIBX 1382BS, BIBX-1382BS, BIBX1382BS; bifenil-4-ol, 4-bifenilol, 4-difenilol, 4- Hidroxibifenilo; BIRB 796, 1- (5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3 (4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-l-il ) urea, BIRB 796, BIRB796; bisindolilmaleimida I, 2- ( 1- ( 3-dimetilamino-propil) indol-3-il) -3- ( indol-3-il ) maleimida, 3- (1- (3- (di-metilamino) propil) -lH-indol-3-il) -4- (lH-indol-3-il) -1H-pirrol-2 , 5-diona, BIS-1 cpd; bisindolilmaleimida III, 3- [ 1- ( 3-aminopropil ) -1H-indol-3-il] -4- (lH-indol-3-il) -lH-pirrol-2, 5-diona, bis- (III) indolilmaleimida, bisindolilmaleimida III; Bisoprolol, Bisoprolol, Fumarato de Bisoprolol, Sal de Fumarato de Bisoprolol (1:1), (+-) -Isómero; bisperoxovanadio, bisperoxovanadio, compuesto bpV vanadio; Bisfenol-A-Glicidil-Metacrilato, ácido 2- Propenoico, 2-metilo-, éster ( 1-metiletiliden) bis ( 4 , 1-fenilenoxi ( 2-hidroxi-3 , 1-propanediilo) ) , homopolimero, Adáptico, Bis GMA; bizelesina, bizelesina, U-78779; BL1521, BL 1521, BL1521; Bla-S, ácido (2R, 3R, 6S) -3- [ [ (3S) -3-amino-5- (carbamimidoil-metil-amino) pentanoil] amino] -6- ( 4-amino-2-oxo-pirimidin-l-il ) -3, 6-dihidro-2H-piran-2-carboxilico, ácido (2R, 3R, 6S) -3- [ [ (3S) -3-amino-5- (carbamimidoil-metil-amino) -1-oxopentil] amino] -6- (4-amino-2-oxo-l-pirimidinil) -3, 6-dihidro-2H-piran-2-carboxilico, ácido (2R, 3R, 6S) -3- [ [ (3S) -3-amino-5-(carbamimidoil-metilamino) pentanoil] amino] -6- (4-amino-2-oxopirimidin-l-il ) -3, 6-dihidro-2H-piran-2-carboxílico; Blow, (-) -Cocaína, benzoato de ( IR, 2R, 3S, 5S) -2- (metoxicarbonil) tropan-3-ilo, benzoato de ( IR, 2R, 3S, 5S) -2-Metoxicarboniltropan-3-ilo; BM 41.440, éster de monocolina del ácido 1-hexadecilmercapto-2-metoximetil-3-propil-fosfórico, 1-hexadeciltio-2-metoximetil-rac-glicero-3-fosfocolina, 3,5- dioxa-9-tia-4-fosfapentacosan-l-aminio, 4-hidroxi-7-(metoximetil) -N, N, N-trimetil-, (2S- (1 ( * (R* ) ) , 2alfa, 3abeta, 7abeta ) ) - BML 241, BML 241, B L-241, BML241; BMS 310705, BMS 310705; BMS204352, ( 5-cloro-2-metoxifenil ) -1, 3-dihidro-3-fluoro-6- (trifluorometil) -2H-indol-2-ona, BMS 204352, BMS-204352; BMS453, BMS 453, BMS-453, B S453; Bo-Xan, ( 3R, 3 ' ) -Beta, Beta-Caroteno-3, 3' -diol, Luteína, (3R, 3'R, 6'R) -Luteína, (3R,3'R,6S)-4, 5-Didehidro-5 , 6-Dihidro-Beta, Beta-Caroteno-3, 3' -Diol; Boltina, (7beta, 8xi, 9beta, 13alfa, 14beta, 17alfa) -17-etinil-17-hidroxi-7-metilestr-5 (10) -en-3-ona, (7R, 8R, 9S, 13S, 14 S, 17R) -17-etinil-17-hidroxi-7, 13-dimetil-1 , 2, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16-dodecahidrociclopenta [a] fenantren-3-ona, Boltina; Bonopen, (2S, 5R, 6R) -6- ( (2R) -2-Metilenamino-2-fenilacetamido-3 , 3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo (3.2.0)-heptan-2-carbonsaeuro, (alfa- (metilenamino) bencil) -penicilina, ácido 3, 3-dimetil-6- (2- (metileneamino) -2-fenilacetamidol-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo (3.2.0) heptano-2-carboxilico; boro, Bor, boracio, boro; Borrelia-burgdorferi , Borrelia-burgdorferi ; bortezomib, bortezomib, PS 341, PS-341; bosentan, 4-t-butil-N- (6- (2-hidroxietoxi) -5- (2-metoxifenoxi ) -2,2' -bipirimidin-4-il) bencenosulfonamida, Actelion marca de monohidrato de bosentan, bosentan; bosutinib, 4- ( (2, 4-dicloro-5-metoxifenil ) amino) -6-metoxi-7- (3- ( 4 -meti1-1-piperazinil ) propoxi ) -3-quinolin-carbonitrilo, 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil ) amino] -6-metoxi-7- [3- ( 4 -metilpiperazin-l-il ) propoxi] quinolin-3-carbonitrilo, bosutinib; botrocetina, botrocetina; BPDE, (+) -7beta, 8alfa-Dihidroxi-9alfa , lOalfa-oxi-7,8,9, 10-tetrahidrobenzo (a) pireno, (+-) - (E) -7, 8-dihidroxi-9, 10-epoxi-7 ,8,9, 10-tetrahidrobenzo (a) pireno, (+-) -anti-BPDE; BR-II, BR-II; Braque, l-Metil-3-fenil-5- (3- ( trifluorometil ) -fenil) -4 (1H) -piridinona, l-Metil-3-fenil-5- (3- (trifluoro-metil) fenil) -4-piridona, 1-Meti1-3-fenil-5- (alfa, alfa, alfa-trifluoro-m-tolil ) -4-piridona; bredinina, bredinina; Brefeldina A, Ascotoxina, Brefeldina A, Cianeina; Bromazepam, 1A Marca de Bromazepam, Aliud Marca de Bromazepam, Anxyrex; bromo-cis-estilbeno, bromo-cis-estilbeno; brucina, brucina; briostatina 1, briostatina 1; Budesonida, Budesonida, Budesonida, (R) -Isómero, Budesonida, (S) -Isómero; bufalin, bufalin, bufalin, (3alfa, 5beta) -isómero; bufuralol, bufuralol, bufuralol, (DL) -(+-) -isómero, bufuralol, clorhidrato; Bumetanida, AstraZeneca Marca de Bumetanida, Atlantis Marca de Bumetanida, Bumedil; BuOH, 1-butanol, alcohol 1-Butilico, 1- Hidroxibutano; Bupivacaina, 1-Butil-N- (2, 6-dimetilfenil) -2-piperidinecarboxamide, Abbott Marca de Clorhidrato de Bupivacaina, Astra Marca de Clorhidrato de Bupivacaina; Buprenorfina, 6029 M, 6029-M, 6029M; BUPROPION, (-) -2- ( ter-butilamino) -3' -cloropropio-fenona, (-) -2- (ter-butilamino) -3' -clorpropiofenona, (+-)-l-(3-clorofenil) -2- ( (1, 1-dimetiletil ) amino) -1-propanona ; Buspirona, Anxut, Apo Buspirona, Apo-Buspirona ; Busulfan, Busulfan, Busulfan Marca GlaxoSmithKline, marca de Busulfan Orphan; Butionina-Sulfoximina, Butionina-Sulfoximina; Butirato, ácido 1-butirico, ácido 1-propanocarboxilico, 2-butanoato; butirolactona I, alfa-oxo-beta- ( 4 -hidroxifenil ) -gamma- (4-hidroxi-m-3, 3-dimetilallilbencil) -gamma-metoxi-carbonil-gamma-butirolactona, butirolactona I; C 1027, C 1027, C-1027, C1027 cromóforo; C 76, C 76; CACP, azanida; dicloroplatino, CACP, cis Pt II; Calcijex, (IR, 5Z ) -5- [ (2E) -2- [ (IR, 7aR) -1- ( 5-hidroxi-1, 5-dimetil-hexil ) -7a-metil-2 , 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden- 4-ilideno] etilideno] -4-metilen-ciclohexano-l, 3-diol, ( IR, 5Z ) - 5- [ (2E) -2- [ (IR, 7aR) -1- ( 5-hidroxi-l , 5-dimetil-hexil ) -7a-metil-2,3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] -etilideno] -4-metilenociclohexano-1, 3-diol, (IR, 5Z) -5- [ (2E) -2- [ (IR, 7aR) -1-( 6-hidroxi-6-metil-heptan-2-il) -7a-metil-2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metiliden-ciclohexano-1, 3-diol; Calcimicina, A 23187, A-23187, A23187; calfostina C, calfostina C; Caliculina, Caliculina, Caliculina A, Caliculina A de Discodermia calyx; Canftotecina, Canftotecina, Canftotecina; Canef, Canef, Cranoc, Fluindostainina sódica; cangrelor, AR C69931MX, AR-C69931MX, cangrelor; Canabinoides , Canabinoides; Cannabis, Bhang, Cannabis, Cannabis indica; Cantaridina, Cantáridas, Cantaridina, Cantaridina; CAPE, éster 2-feniletilico del ácido (E)-3-(3,4-dihidroxifenil ) acrilico, éster 2-feniletilico del ácido (E)-3- (3, 4-dihidroxifenil ) prop-2-enoico, (E) -3- (3, 4-dihidroxi- fenil ) prop-2-enoato de 2-feniletilo; Capsaicina, 8-Metil-N-Vanilil-6-Nonenamida, 8-Metil-N-Vanillil-6-Nonenamida, Alacan Marca de Capsaicina; capsaicinoides, capsaicinoides; capsazepina, capsazepina; Carbachol, Alcon Marca 1 de Carbachol, Alcon Marca 2 de Carbachol, Allphar Marca de Carbachol; Carbamazepina, Amizepina, Carbamazepina, Acetato de Carbamazepina ; carbapenem, (5R) -l-azabiciclo[3.2.0] hept-2-en-7-ona, 2 , 3-didehidro-l-carbapenam, carbapenem; Carbapenems, Antibióticos, Carbapenem, Antibióticos de Carbapenem, Carbapenems; carbobenzoxi-leucil-leucil-norvalinal, benciloxi-carbonil-leucil-leucil-norvalinal, carbobenzoxi-leucil-leucil-norvalinal, carbobenzoxil-leucinil-leucinil-norvalinal-H; Carbolines, Beta Carbolinas, Beta-Carbolinas , Carbolinas ; Carboxietil-fenetilamino-etilcarboxamidoadenosina, Carboxietil-fenetilamino-etilcarboxamidoadenosina ; Cardiolipinas, Cardiolipina, Cardiolipinas, Difosfatidilgliceroles; carebastina, carebastina; CARNOSOL, CARNOSOL; carragenanos , Carragenano, carragenanos, carragenina; carvacrol, carvacrol; carvedilol, Atlana Pharma marca de carvedilol, BM 14190, B -14190; Casodex, Bicalutamide, Casodex, Casodex (TN) ; caspofungin, Cancidas, caspofungin, acetato de caspofungína ; casticina, 3' , 5-dihidroxi-3, 4 ' , 6, 7-tetrametoxi-flavona, casticina, vitexicarpina ; categuinas, catequina, catequinas; CB 3717, CB 3717; Cbdca, (SP-4-2) -diammina [ciclobutano-1, 1-dicarboxilato (2-) -kappa (2 ) O, 0' ] platino, 1 , 1-Ciclobutano-dicarboxilato-diammina-platino ( II ) , amoníaco; ácido ciclobutano-1, 1-dicarboxílico; catión de platino(+2); CCPA, (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [2-cloro-6- (ciclopentilamino) -9-purinil] -5- (hidroximetil) tetrahidrofuran-3 , 4-diol, (2R,3R,4S,5R)-2- [2-cloro-6- (ciclopentilamino) purin-9-i1] -5-(hidroximetil) oxolano-3, 4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [2-cloro-6-(ciclopentilamino) purin-9-il] -5- (hidroximetil) tetrahidro-furan-3, -diol; CD 437, ácido 6- (3- ( 1-adamantil) -4-hidroxifenil) -2-naftalenocarboxílico, AHPN, CD 437; CDP 840, CDP 840; Cefoxitina, Cefoxitina, Cefoxitina Sódica, Mefoxina; celecoxib, 4- (5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-l-il) bencenosulfonamida, Celebrex, celecoxib; cefalomanina, cefalomanina, taxol B; cefalosporinas, cefalosporinas; cefarantina, cefarantina, cefarantina; cerebrolisina, cerebrolisina, cerebrolisina, FPF 1070; cerivastatina, ácido 6-Heptenoico, sal monosódica de 7- (4- (4-fluorofenil) -5- (metoximetil ) -2, 6-bis (1-metil-etil) -3-piridinil) -3, 5-dihidroxi-, sal de sodio de (S-(R*,S*- (E)))-,7-(4- (4-fluorofenil) -2 , 6-diisopropil-5- (metoximetil) pirid-3-il) -3, 5-dihidroxi-6-heptenoato, Bay w 6228; Cetomacrogol , alfa-Hexadecil-omega-Hidroxipoli- (oxi-1 , 2-Etanodiil ) , Brij 52, Brij 56; cetrorelix, ASTA Medica marca de acetato de cetrorelix, cetrorelix, acetato de cetrorelix; cetuximab, C225, cetuximab, Erbitux; CGP 12177, 4- ( 3-ter-butilamino-2-hidroxipropoxi ) -bencilmidazol-2-ona, clorhidrato de 4- ( 3-ter-butilamino-2-hidroxipropoxi ) -bencilmidazol-2-ona, (+-) -isómero, 4-(3-ter-butilamino-2-hidroxipropoxi ) bencilmidazol-2-ona, ( +- ) -isómero ; CGS 15943A, ( 1 , 2 , 4 ) Triazolo ( 1 , 5-c) quinazolin-5-amina, 9-cloro-2- (2-furanilo) -, 9-Cloro-2- (2-furanil) - (1,2,4) triazolo (1, 5-c) quinazolin-5-amina, 9-Cloro-2- (2-furanil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-c] quinazolin-5-amina ; CGS 21680, 2- (4- ( 2-carboxietil ) fenetilamino) -5' -N-etilcarboxamidoadenosina, Ácido bencenopropanoico, 4- (2- ((6-amino-9- (N-etil-beta-D-ribofuranuronamidosil ) -9H-purin-2-il) amino) etilo) -, CGS 21680; CH-THF, ácido 2- [ [4- (3-amino-l-ceto-5, 6, 6a, 7-tetrahidro- H-imidazo [3, -f] pteridin-10-io-8-il ) benzoil] -amino] glutárico, ácido 2- [ [4- (3-amino-l-oxo-5, 6, 6a, 7-tetrahidro- H-imidazo [3, -f] pteridin-10-io-8-il) benzoil] -amino] pentanodioico, ácido 2- [ [4- (3-amino-l-oxo-5, 6, 6a, 7-tetrahidro-4H-imidazo [3, 4-f] pteridin-10-io-8-il ) fenil] -carbonilamino] pentanodioico; CH2CHO, Acetaldehido, Acetaldehido, Acetaldehido (natural) ; Chalcona, 1, 3-Difenil-2-Propen-l-Ona, Benzalaceto-fenona, Bencilidenacetofenona; CHAPS, 3- ( (3-Colamidopropil) dimetilamonio) -1-propanosulfonato, 3- ( (3-Colamidopropil) dimetilamonio) -1-propanosulfonato, 3- [ (3-Colamidopropil) dimetilamonio] -1-propanosulfonato ; Quinina, (-) -Quinina, ( 5-etenil-l-azabiciclo-[2.2.2] octan-7-il) - ( 6-metoxiquinolin-4-il ) metanol, ( 6-metoxi- 4-quinolil) - ( 5-vinil-2-quinuclidinil ) metanol; Quitosan, Quitosan, Poliglusam; Cloranfenicol , Cloranfenicol , Clornitromicina, Clorocid; clorofenil-etano, clorofenil-etano; clorofilina, clorofilina, clorofilina a, complejo de cobre de clorofilina; clorofilipt, Clorofilipt, clorofilipt; chlorpromazina, 3- (2-cloro-10H-fenotiazin-10-il) -N, -dimetil-l-propanamina, 3- (2-cloro-10H-fenotiazin-10-il) -N, N-dimetilpropan-l-amina, 3- (2-clorofenotiazin-10-il) -N,N-dimetil-propan-l-amina; Clorprofam, Clorprofam, CIPC, N-(3- Clorofenol ) carbamato de Isopropilo; Clorzoxazona, Clorzoxazona, McNeil Marca de Clorzoxazona, Ortho Marca de Clorzoxazona; Colestanol, 5 alfa Colestan 3 alfa ol, 5 alfa Colestan 3 beta ol, 5 alfa-Colestan-3 alfa-ol; COLINA, (2-Hidroxietil ) trimetilamonio, cloruro de (2-hidroxietil) trimetilamonio, (beta-hidroxietil ) trimetilamonio; Chonsurid, ácido (2S, 3S, S, 5R, 6R) -6- [ (2R, 3R, 4R, 5R, 6R) -3-acetamido-2 , 5-dihidroxi-6-sulfooxi-oxan-4-il] oxi-3, 4 , 5-trihidroxi-oxano-2-carboxílico, ácido (2S, 3S, 4S, 5R, 6R) -6-[ (2R, 3R, R, 5R, 6R) -3-acetamido-2 , 5-dihidroxi-6-sulfooxi- tetrahidropiran-4-il] oxi-3, 4 , 5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico, ácido (2S, 3S, 4S, 5R, 6R) -6- [ (2R, 3R, 4R, 5R, 6R) -3-acetamido-2 , 5-dihidroxi-6-sulfooxioxan-4-il ] oxi-3 , , 5-trihidroxioxano-2-carboxilico; Cromóforo, cromóforo, cromóforos; Chrysin, 4H-l-Benzopiran-4-ona, 5, 7-dihidroxi-2-fenilo-, 4H-l-Benzopiran-4-ona, 5 , 7-dihidroxi-2-fenil- (9CI), 5 , 7-dihidroxi-2-fenil-4-cromenona ; quimostatina , quimostatina ; CI1033, Canertinib, CI 1033, CI-1033; cicaprost , 13, 14-didehidro-16, 20-dimetil-3-oxa- 18, 18, 19, 19-tetradehidro-6-carbaprostaglandina 12, ácido 5-( 7-hidroxi-6- ( 3-hidroxi-4-metilnona-l , 6-diinil) -biciclo-(3.3.0) octan-3-iliden) -3-oxapentanoico, cicaprost ; cifostodina, cifostodina; ciglitazona, 5- ( 4- ( 1-metilciclohexilmetoxi ) -bencil) tiazolidin-2, 4-diona, ADD 3878, ADD-3878; Cilazapril, Cilazapril, Hidrato de Cilazapril, Monobrohidrato de cilazapril; Cilomilast , Cilomilast; cilostazol, 6- (4- ( l-ciclohexil-lH-tetrazol-5-il ) -butoxi) -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona, cilostazol, OPC 13013; Cimetidina, Altramet, Biomet, Biomet400; cinacalcet, alfa-metil-N- (3- (3- (trifluorometil) -fenil) propil) -1-naftalenmetanamina , (alfaR) -clorhidrato, AMG 073, AMG073; cinitaprida, Almirall marca de tartrato de cinitaprida, Blaston, Cidina; aldehido cinámico, 3-fenilprop-2-enaldehido, beta-fenilacroleina, cinamaldehido; cionina, Asn-Tyr (S03) -Tyr (S03) -Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2, cionina; Cipol N, (R- (R*, R - (E) ) ) -Ciclic (L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-leucil-N-metilo-, 1,4,7,10,13,16, 19, 22, 25, 28, 31-undecaazaciclotritriacontano-2 , 5,8,11,14,17, 20, 23, 26, 29, 32-, 30-etil-33- [ (Z, 1S,2R) -l-hidroxi-2-metil-hex-4-enil] -1, , 7, 10, 12, 15, 19, 25, 28-nonametil-6, 9, 18, 24-tetraquis (2-metilpropil) -3, 21-di (propan-2-il ) -1,4,7, 10, 13, 16,19, 22, 25, 28, 31-undecazaciclotritriacontano-2, 5, 8, 11,14, 17, 20, 23, 26, 29, 32-undecona; Ciprofloxacin, Bay 09867, Bay-09867, Bay09867; Ciprol, ácido 2- (4- (2, 2-diclorociclopropil) -fenoxi ) 2-metilpropanoico, ácido 2- (p- (2, 2-diclorociclopropil ) fenoxi ) -2-metilpropiónico, ácido 2- [4- (2, 2-dicloro-ciclopropil) fenoxi] -2-metil-propanoico; cis-9, trans-ll-ácido linoleico conjugado, c9-tll-CLA, cis-9, trans-ll-ácido linoleico conjugado; Cisaprida, Cisaprida, Propulsid, R 51619; Citalopram, Citalopram, Cytalopram, Escitalopram; Citox, . alfa .,. alfa . -Bis (p-clorofenil )-. eta ., . beta. , .beta. -trícloretano, 1, 1' - (2, 2, 2-tricloroetano-l , 1-diil ) bis ( 4-clorobenceno) , l,l'-(2,2,2-tricloroetiliden)-bis (4-clorobenceno) ; CITRULLINA, ácido (2S) -2-amino-5- (aminocarbonil-amino) pentanoico, ácido (2S) -2-amino-5- (carbamoilamino) -pentanoico, ácido (2S) -2-amino-5-ureido-pentanoico; cleboprida, cleboprida, fumarato de cleboprida (1:1), maleato de cleboprida ; clevidipina, butiroximetil-metil-4- (2' ,3' -dicloro-fenil) -2, 6-dimetil-l, 4-dihidropiridina-3, 5-dicarboxilato, clevidipina; clobazam, clobazam; Ácido Clodrónico, Bonefos, C12MDP, Clodronato; clofarabina, 2-cloro-2' -arabino-fluoro-2 ' -deoxiadenosina, 2-cloro-2' -fluoroarabino-2 ' -deoxiadenosina, 2-cloro-9- (2-deoxi-2-fluoro-beta-D-arbinofuranosil) adenina; Ácido Clofibrico, ácido 2- ( -clorofenoxi ) -2-metilpropiónico, ácido clofibrico, ácido clofibrinico; Clomipramina, Anafranil, Clomipramina, Clorimip amina ; Clonazepam, Antelepsin, Clonazepam, Rivotril; Clonidina, Catapres, Catapresan, Catapresan; clopidogrel, clopidogrel, bisulfato de clopidogrel, clopidogrel, (+) (S) -isómero; clotiazepam, clotiazepam; Clozapina, Clozapina, Clozaril, Leponex; N-óxido de clozapina, N-óxido de clozapina; CNI 1493, CNI 1493, CNI-1493, ?,?' -bis (3, 5-diacetilfenil ) decanodiamida tetraquis (amidinohidrazona) tetrahidrocloruro; Co 2-1970, l-[ (3S, 5S, 8R, 9S, IOS, 13S, 14S, 17S) -3-hidroxi-10, 13-dimetil-3- (trifluorometil ) -1 , 2 , 4 , 5 , 6,7,8,9,11, 12, 14, 15, 16, 17 -tetradecahidrociclopenta [a] fenantren-17-il ] -etanona, 3alfa-Hidroxi-3beta- (trifluorometil) -5alfa-pregnan-20-ona, 3alfa-Hidroxi-3beta-trifluorometil-5alfa-pregnan-20-ona ; Coagulina, antígenos, cdl42, factor de coagulación sanguínea iii, antígenos cdl42; Colquicina, Colquicina; compactina, 6-demetilmevinolin, compactina, CS 500; CONT, 1- ( .beta. -Etilol) -2-metil-5-nitro-3-azapirrol, 1- ( . beta . -Hidroxietil ) -2-metil-5-nitroimidazol , 1-( 2-Hidroxi-l-etil ) -2-metil-5-nitroimidazol ; Cotinina, Cotinina, Escotina; Cotrim, 3- (p-Aminofenilsulfonamido ) -5-metil-isoxazol, 3- (para-Aminofenilsulfonamido) -5-metilisoxazol, 3-Sulfanilamido-5-metilisoxazol ; coumarina, 1, 2-Benzopirona, ácido 2-Propenoico, 3-(2-hidroxifenilo) -, d-lactona, 2H-l-Benzopiran-2-ona ; CRA 024781, CRA 024781, CRA-024781, CRA024781; CRA 026440, CRA 026440, CRA-026440, CRA026440; Crestor, (E, 3R, 5S) -7- [4- (4-fluorofenil) -2- (metil-metilsulfonil-amino) -6-propan-2-il-pirimidin-5-il ] -3, 5-dihidroxi-hept-6-enoato de calcio, (E, 3R, 5S) -7- [4- (4-fluoro-fenil) -2- (metil-metilsulfonilamino) -6-propan-2-ilpirimidin-5-il] -3, 5-dihidroxihept-6-enoato de calcio, (E, 3R, 5S) -7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (mesil-metil-amino) pirimidin-5-il] -3, 5-dihidroxi-hept-6-enoato de de calcio; Crodacid, ácido 1-tridecanocarboxilico, ácido graso C14, CH3- [CH2 ] 12-COOH; Cript-2, 2,2,13,16,21, 24-hexaoxa-l, 10-diazabiciclo- ( 8 , 8 , 8 ) -hexacosano, 2 , 2 , 2-Criptand, 4, 7, 13, 16, 21, 24-hexaoxa-1, 10-diazabiciclo (8.8.8) hexacosano; criptdina 3, criptdina 3, criptdina-3; criptotanshinona , criptotanshinona; criptoxantina, beta-caroten-3-ol , beta-criptoxantina, criptoxantina; CUBE, (-) -cis-Rotenona, (-) -Rotenona, (l)- Benzopirano (3, 4-b) furo (2, 3-h) (1) benzopiran-6 (6aH) -ona, 1,2, 12, 12a-tetrahidro-2-alfa-isopropenil-8 , 9-dimetoxi-; CVT 3146, (1- (9- (3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) -oxolan-2-il) -6-aminopurin-2-il) pirazol-4-il) -N-metil-carboxamida, CVT 3146, CVT-3146; Cianidina-3-rutinósido, cianidina-3-rutinósido; cianidin-3-glucósido, cianidin-3-glucósido ; cianoginosin-LA, cianoginosin-LA, cianoginosin-LA, microcistina LA; Ciclandelato, Ciclandelato, Ciclospasmol; Ácido ciclohexil carbámico éster 3 ' -carbamoil-bifenil-3-ilico, éster 3' -carbaraoilbifenil-3-ilico del ácido ciclohexil-carbámico, URB 597, URB-597; ciclohexil-metilo, ciclohexil-metilo; ciclopamina, ciclopamina; Ciclopentenona, l-ciclopent-2-enona, 2-Ciclopenten-1-ona, 2-Ciclopenten-l-ona (8CI) (9CI); ácido ciclopiazónico, ácido ciclopiazónico; Ciproheptadina, Antergan, Ciproheptadina, Dihexazina; Acetato de ciproterona, Androcur, Acetato de ciproterona, Acetato de ciproterona, (1 alfa, 2 alfa) -Isómero; cistationina, ácido 2-amino-4- [ ( 2-amino-2-carboxi-etil) sulfanil] butanoico, cistationina, DL-Alocistationina ; cisteamina, 2-amino-l-etanotiol , 2-aminoetanotiol, beta-Aminoetanotiol; cisteinil-leucotrieno, Cys-LT, cisteinil-leucotrieno ; Citarabina, Ara-C, Arabinofuranosilcitosina, Arabinosilcitosina; citocalasina B, citocalasina B; Citocalasina D, Citocalasina D; citocalasina E, citocalasina E; D 22888, D 22888; D 23129, D 20443, D 23129, D-20443; DA 8159, 5- (2-propiloxi-5- ( 1-metil-2-pirolidinil-etilamidosulfonil ) fenil) -l-metil-3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d) pirimidina-7-ona, DA 8159, DA-8159; Dacarbazina, 5- (3, 3-Dimetil-l-triazeno) imidazol-4-carboxamida, Biocarbazina, Dacarbazina; DADSO, ácido 2-propeno-l-sulfinico, tio-, éster S-alilico, éster S-2-propenílico del ácido 2-propeno-l-sulfinotioico, éster S-2-propenilido del ácido 2-propeno-l-sulfinotioico (9CI); daidzeina, daidzeina, diadzeina; danaproide, danaparoide, danaproide, danaproide sodio; Dapsona, , 4 ' -Diaminofenil-Sulfona, Avlosulfona, DADPS; Daral, 3- [ (2E) -2- [1- (5, 6-dimetilhept-3-en-2-il ) -7a-metil-2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etili-deno] -4-metilidene-ciclohexan-l-ol, 3- [ (2E) -2- [ 1- (5, 6-dimetilhept-3-en-2-il) -7a-metil-2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilidenociclohexan-l-ol, 3- [ (2E) -2- [ 7a-metil-l- (1,4, 5-trimetilhex-2-enil ) -2, 3, 3a, 5,6,7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilen-l-ciclohexanol ; Darifenacina, 2- [ (3S) -1- [2- (2, 3-dihidro-l-benzo-furan-5-il) etil] pirrolidin-3-il] -2, 2-di (fenil) acetamida, 2-[ (3S) -1- [2- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) etil ] pirrolidin-3-il] -2,2-di (fenil) etanamida, 2-[ (3S) -1- [2- (2, 3-dihidrobenzo-furan-5-il) etil] -3-pirrolidinil] -2,2-di (fenil) acetamida; darunavir, darunavir, etanolato de darunavir, Prezista ; dasatinib, (18F) -N- ( 2-cloro-6-metilfenil ) -2- (6- (4-(2-hidroxietil) piperazin-l-il) -2-metilpirimidin-4-ilamino) -tiazol-5-carboxamida, BMS 354825, BMS-354825; Daunorubicina , Cerubidina, Dauno Rubidomicina, Dauno-Rubidomicina ; Daifeno, éster l-Metil-4-piperidil-benzhidrílico, 132-18-3 (HCL) , 4- (Benzhidriloxi ) -1-metilpiperidina ; DBPC, (2, 5-Ciclohexadieno-l , 4-diilideno) -dimalono-nitrilo, l-Hidroxi-4-metil-2, 6-di-ter-butilbenceno, 2,6-Bis (1, 1-dimetiletil ) -4-metilfenol; DDB, DDB; DDE, 1, l-Dicloro-2, 2-bis (4' -clorofenil) etileno, 1-cloro-4-[2, 2-dicloro-l- (4-clorofenil)etenil] benceno, 4,4'-DDE; Debrisoquin, Debrisoquin, Debrisoquina, Tendor; decursina, decursina, decursinol; Deetilamiodarona, ( 2-butil-l-benzofuran-3-il ) - [4-( 2-etilaminoetoxi ) -3, 5-diyodo-fenil]metanona, (2-butil-l- benzofuran-3-il ) - [4- ( 2-etilaminoetoxi ) -3, 5-diiodofenil ] -metanona, (2-Butil-3-benzofuranil ) (4- (2- (etilamino) etoxi) - 3 , 5-diyodofenil ) metanona ; deferiprona, 1, 2-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona, 1, 2-dimetil-3-hidroxipirid-4-ona, 1, 2-dimetil-3-hidroxi-piridin-4-ona; Deferoxamina, Deferoxamina, Deferoxamina B, Mesilato de Deferoxamina; deguelina, deguelina; deshidroaripiprazol , deshidroaripiprazol ; Sulfato de Deshidroepiandrosterona, Sulfato de Deshidroepiandrosterona, Sulfato de Deshidroisoandrosterona, Sulfato de DHA; dehidroximetilepoxiquinomicina, dehidroximetil-epoxiquinomicina, DHMEQ cpd; Delavirdine, Agouron Marca de Mesilato de Delavirdina, Delavirdine, Mesilato de Delavirdina; delta8-THC, (-) - . delta . - (sup8) -trans-Tetrahidro-canabinol, (-)-. DELTA.6-Tetrahidrocanabinol, ( - ) - . DELTA.8-Tetrahidrocanabinol ; Denagard, { [2- (dietilamino) etil ] sulfanil } acetato de (4R, 5S, 6S, 8R, 9AR, 10R) -5-hidroxi- , 6, 9, 10-tetrametil-l-oxo-6-vinildecahidro-3a , 9-propano-ciclopenta [8] anulen-8-ilo, Denagard, Denagard (TN) ; denbinobina, 5-hidroxi-3, 7-dimetoxi-l, 4- fenantraquinona, denbinobina; denileuquina diftitox, DAB (389) -IL-2 , DAB(389)-interleuquina 2, DAB (389) IL-2 ; denopamina, alcohol ( 3, -dimetoxifenotilamino-metil) -4-hidroxibencílico, 1- (p-hidroxifenil ) -2- ( ( 3 , 4 -dimetoxifenetil) amino) etanol, denopamina; Depas, 4- ( 2-clorofenil ) -2-etil-9-metil-6H-tieno- [3,2-f] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [ 1 , 4 ] diazepina , 4-(o-Cloro-fenil) -2-etil-9-metil-6H-tieno (3, 2-f ) -s-triazolo (4, 3-a) -(1, 4 ) diazepina, 4H-s-Triazolo ( 3 , 4-c) tieno ( 2 , 3-e ) ( 1 , ) -diazepina, 6- (o-clorofenil) -8-etil-l-metilo-; deramciclano, hemifumarato de 2-fenil-2- (dimetil-aminoetoxi) -1,7, 7-trimetilbiciclo (2.2.1) heptano, deramciclano, deramciclano, ( IR, 2S, 4R) -isómero; desetilcloroquina, deetilcloroquina , desetilcloroquina, diclorhidrato de desetilcloroquina; desflurano, Baxter Anaesthesia marca de desflurano, Baxter marca de desflurano, desflurano; desisobutirilciclesonida, desisobutiril-ciclesonida, desisobutirilciclesonida; desmetilazelastina, desmetilazelastina ; Desmetildeprenilo, ( 1-metil-2-fenil-etil ) -propargil-amina, l-Fenil-2- (?-2-propinil) aminopropano, alfa-Metil-N-2-propinilbencenoetanamina; Devazepida, Devazepida, L-364,718, MK 329; Dexfenflurarnina, Dexfenfluramina , Clorhidrato de Dexfenfluramina, Redux; dexloxiglumida, dexloxiglumida; Dextropropoxifeno, D-Propoxifeno, D-Propoxifeno, Darvon; dFdC, 122111-03-9 (clorhidrato), 2 ' , 2' -DiF-dC, 2' ,2' -difluorodeoxicitidina; DFMO, .alfa.-DFMO HC1, ácido 2 , 5-diamino-2-(difluorometil) pentanoico, ácido 2 , 5-diamino-2- (difluoro-metil ) valérico; DHEA, (+) -Deshidroisoandrosterona, (3-beta)-3-Hidroxiandrost-5-en-17-ona, (3beta) -3-hidroxiandrost-5-en-17-ona; DHLA, ácido () -6, 8-dimercaptooctanoico, ácido ()-dihidrolipoico, ácido 6, 8-bis-sulfaniloctanoico; di- ( 1-isoquinolinil ) -di- (piridil-2 ' ) butano, di- ( 1-isoquino-linil) -di- (piridil-2' ) butano, S-147; Diaben, 1-butil-3- ( -metilfenil ) sulfonil-urea , 1-butil-3- ( 4-metilfenil ) sulfonilurea, l-Butil-3- ( 4-metilfenil-sulfonil ) urea ; Diacomit, (E) -1- (1, 3-benzodioxol-5-il ) -4, -dimetil-pent-l-en-3-ol, (E) -1- (1, 3-benzodioxol-5-il ) -4, -dimetilpent-l-en-3-ol, 1-(1, 3-Benzodioxol-5-il ) -4 , -dimetil-l-penten-3-ol; diadenosina-tetrafosfato, diadenosina-tetra- fosfate- Dial, 1 , 4-Pentanodiamina, N4- ( 6-cloro-2-metoxi-9-acridinil) - I, Nl-dietilo-, 2-Metoxi-6-cloro-9-dietilamino-pentilaminoacridina, 3-Cloro-7-metoxi-9- ( l-metil-4-dietil-aminobutilamino) acridina; Diamida, Diamida, Ácido diazodicarboxilico de Bis (N, N-dimetil ) amida , Ácido diazodicarboxilico de Bisdimetilamida ; DIAN, . beta .,.beta.'-Bis (p-hidroxifenil ) propano, . beta . -Di- (p-hidroxifenil) propano, 2 , 2- ( 4 , 4 ' -dihidroxidi-fenil) propano; trióxido de diarsénico, trióxido de arsénico, óxido de arsénico (III), As203; Dibenzantraceno, 1, 2, 3, 4-dibenzantraceno, 1,2:3,4-dibenzantraceno, 1, 2 : 3, 4-dibenzoantraceno; Dicid, Alfa-Tox, Antigal, Bassadinon; Diclofenaco, Diclofenal, Diclofenaco, diclofenaco NA; Diciclohexilcarbodiimida, DCCD, Diciclohexil-carbodiimida; maleato de dietilo, maleato de dietilo; Dietil-benzoquinon-imina, Dietil-benzoquinon-imina; Digicor, 4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, IOS, 13R, 14S, 17S) -3- [ (2R, 4S, 5S, 6R) -5- [ (2S, 4S, 5S, 6R) -5- [ (2S, 4S, 5S, 6R) -4, 5-dihidroxi-6-metil-oxan-2-il] oxi-4-hidroxi-6-metil-oxan-2- il] oxi-4-hidroxi-6-metil-oxan-2-il] oxi-14-hidroxi-10, 13-dimetil-1,2, 3, 4, 5, 6,7,8,9,11,12,15,16, 17-tetradeca, 4-[ (3S, 5R, 8R, 9S, IOS, 13R, 14 S, 17S) -3- [ (2R, 4S, 5S, 6R) -5-[ (2S, S, 5S, 6R) -5- [ (2S, 4S, 5S, 6R) -4, 5-dihidroxi-6-metil-tetrahidro-piran-2-il] oxi-4-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2-il ] oxi-4-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2-il ] oxi-14-hidroxi-10, 13-dimetil-1, 2, 3, 4, 5, - [ (3S, 5R, 8R, 9S, IOS, 13R, 14S, 17S) -3- [ (2R, 4S, 5S, 6R) -5- [ (2S, 4S, 5S, 6R) -5- [ (2S, 4S, 5S, 6R) -4 , 5-dihidroxi-6-metiloxan-2-il ] oxi-4-hidroxi-6-metiloxan-2-il] oxi-4-hidroxi-6-metiloxan-2-il ] oxi-14-hidroxi-10 , 13-dimetil-l , 2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 11, 12, 15, 16, 17-tetradecahid; Digitina, .beta . -D-Galactopiranósido, (2. alfa . , 3. beta .,5. alfa. ,15. eta . , 25R) -2, 15-dihidroxiespiro-estan-3-ilo O- . beta . -D-glucopiranosil- (1. fwdarw .3) -O- . beta . -D-galactopiranosil- ( 1. fwdarw .2 ) -O- [ . beta . -D-xilopiranosil- ( 1. fwdarw .3 ) ] -O- . eta . -D-glucopiranosil- ( 1. fwdarw .4 , Digitina, Digitogenina, glicósido; Digoxina, AWD.pharma Marca de Digoxin, Bertek Marca de Digoxin, Digacin; Dihidroginghaosu, 3 , 12-Epoxi-12H-pirano ( 4 , 3-j ) -1 , 2-benzodioxepin-10-ol, decahidro-3, 6, 9-trimetil-, (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, IOS, 12R, 12aR) -, 3 , 12-Epoxi-12H-pirano ( , 3-j ) -1 , 2-benzodioxepin-10-ol , decahidro-3, 6, 9-trimetilo-, (3R- (3alfa, 5abeta, 6beta, 8abeta, 9alfa, lOalfa, 12beta, 12aR*) ) -, Dihidroartemisinina; Dihidroxicolecalciferóles, Dihidroxicolecalciferóles, Dihidroxivitaminas D; fluorofosfato de diisopropilo, bis (propan-2-il ) fluorofosfato, fluoruro de diisopropoxifosforilo, diisopropil-fluorofosfato; dilapiol, dilapiol; Diltiazem, Aldizem, Cardil, Cardizem; Dimetadiona, 5, 5-Dimetil-2, -oxazolidindiona, 5,5-Dimetiloxazolidin-2 , -diona, Dimetadiona; Dimetil-fumarato, dimetil-furaarato, dimetil-fumarato, Fumaderm; Sulfóxido de dimetilo, Sulfóxido de dimetilo, Sulfóxido de dimetilo, Sulfóxido de dimetilo; dimetil-hidrazida, dimetil-hidrazida ; dimetilamino-purina, dimetilamino-purina; dimuonio, (mu (+) e (-) ) 2, dimuonio, Mu2 ; dinitrofenol, dinitrofenol ; Dinoprostona, Dinoprostona, PGE2, PGE2 alfa; dioxirano, dioxirano; Dipalmitoil, ácido 1 , 2-Di-0-palmitoil-3-sn-gliceril-O-fosfórico, 1 , 2-dihexadecanoil-sn-glicero-3-fosfato, ácido 1 , 2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidico; difenilalanina, difenilalanina; Difenilamina, Difenilamina ; difenilenyodonio, difenilen-yodonio, cloruro de difenilenyodio, difenilenyodonio; Dipiridamol, Antistenocardin, Apo-Dipiridamol , Apotex Marca de Dipiridamol; Dipirona, Algopirina, Analgina, Biopirina; discodermolida, discodermolida; Diterpenos, Cembrano-Diterpenos, Cembranos, Diterpenos ; Ditionita, Ditionita, Hiposulfita, Ditionita de sodio; diurético, diurético, diuréticos; Diuron, 3- (3, 4-Diclorofenil) -1, 1-dimetilurea, DCMU, Diuron; Divinil-benceno, divinil-benceno; dl-Ipr, (+) -Isoprenalina, (+) -Isoproterenol, (+-)-Isoprenalina; DMGG, 1,1-Dimetil biguanida, 1 , 1-Dimetilbiguanida , 1115-70-4 (HCL); DMPX, lH-Purina-2, 6-diona, 3, 7-dihidro-3, 7-dimetil-1- (2-propinilo) -, 3, 7-dimetil-l- (2-propinil) xantina, 3,7-dimetil-l-prop-2-inil-purina-2 , 6-diona ; DMSO, (CH3)2SO, (DMSO), (metanosulfinil ) metano ; Dobutamina, Boehringer Ingelheim Marca de Clorhidrato de Dobutamina, Dobucor, Dobuject; Doca, ll-Deshidroxicorticosterona, 11- Desoxicorticosterona, 11-Desoxicorticosterona; Doconexent, ácido (4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) , 7, 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico, ácido (4Z, 7Z, ???, 13Z, 16Z, 19Z) -docosa-4, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoico, ácido (4Z,7Z,10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -docosahexaenoico; dodecil-fosfocolina, dodecil-fosfocolina; monoéter de dodeciloctaetilenglicol, monoéter de dodeciloctaetilenglicol ; Domperidona, Aliud Marca de Maleato de Domperidona, Apo Domperidona, Apo-Domperidona ; DOTA, 1, , 7, 10-Dota, ácido .1 , 4 , 7 , 10-tetraazaciclo-dodecano-1, , 7 , 10-tetraacético, ácido 1 , 4 , 7 , 10-tetra-azaciclododecano-1 , 4,7, 10-tetraacético; Doxazosina, 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-2-quinazoli-nil) -4- ( (2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il) carbonil) pipera-zina, Alfamedin, Aliud Marca de Mesilato de Doxazosina; Doxorubicina, Adriablastina, Adriablastina , Adriamicina ; Doxiciclina, alfa 6-Desoxioxitetraciclina, alfa-6-desoxioxitetraciclina, BMY 28689; DPC 681, DPC 681; DPCPX, 1, 3-Dipropil-8-ciclopentilxantina, 1,3- Dpcpx, lH-Purina-2 , 6-diona, 8-ciclopentil-3 , 7-dihidro-l , 3-dipropilo-; Droxia, 1-hidroxiurea, Biosupresina, ácido carbamohidroxámico ; DTMC, 1, 1-bis ( 4 -clorofenil ) -2, 2, 2-tricloroetanol, 1, 1-Bis ( clorofenil) -2,2, 2-tricloroetanol, 1, 1-bis (p-cloro-fenil) -2,2, 2-tricloroetanol; dulcina, dulcina, p-etoxifenilurea, fenetolcarbamida ; Durapatite, Alveograf, Calcitita, Hidroxiapatita de Calcio; DX 9065a, DX 9065a; Dxms, (llbeta, 16alfa) -9-Fluoro-ll , 17, 21-trihidroxi-16-metilpregna-l, 4-dieno-3, 20-diona, (llbeta, 16beta) -9-fluoro-11,17, 21-trihidroxi-16-irietilpregna-l , 4-dieno-3, 20-diona, ( 3H) -Dexametasona; Dinatra, (3H) -Dopamina, .alfa.- (3, 4-dihidroxi-fenil) -. beta . -aminoetano, clorhidrato de . Beta. -(3,4-dihidroxifenil ) etilamina; E 10, E 10, E-10, monoclorhidrato de N-(2-aminoetil) -N- (2- (octilamino) etil) glicina, mezclado con monoclorhidrato de N, -bis ( 2- (octilamino) etil ) glicina ; E 3330, E 3330; E- IX 80, . gamma . -Tocoferol, 2 , 7 , 8-trimetil-2- ( , 8 , 12-trimetiltridecil ) -6-cromanol , 2 , 7 , 8-trimetil-2- (4,8, 12-trimetiltridecil ) croman-6-ol ; E.O., 1 , 2-Epoxietano, Alfa, beta-oxidoetano, alfa-Hidro-omega-hidroxipoli (oxi (metil-1, 2-etanodiilo) ) , polímero de (clorometil ) oxirano; EACA, .epsilon. S, . epsilon . -ácido aminocaproico, . epsilon . -ácido aminohexanoico; ebastina, 4-difenilmetoxi-1- (3- ( 4-ter-butil-benzoil) propil) piperidina, Almirall marca de ebastina, Bactilo; ebrotidina, 4-bromo-N- ( ( (2- ( ( (- ( (diaminometileno) -amino) -4-tiazolil) metil ) tio) etil ) amino) metileno) benceno-sulfonamida, ebrotidina; quinomicina, Equinomicina, NSC 526417, NSC-526417; Econ, ( ) -alfa-Tocoferol, acetato de ( + )-alfa-tocoferol, acetato de (+) -alfa-tocoferilo; econazol, 1- (2, -Dicloro-beta- ( (p-clorobencil) -oxi) fenetil) imidazol, l-{2- (4-clorobenciloxi) -2- (2, 4-diclorofenil ) etil } -1H-imidazol, Clclccc (COC (Cn2ccnc2 ) c3ccc- (Cl) cc3Cl) ccl; ecteinascidin 743, ecteinascidin 743, ET 743, ET- 743; Ácido Edético, Edetato de Calcio-Disodio, Versenato de Calci-Disodio, Tetacina de Calcio; Edex, ácido (llalfa, 13E, 15S) -11, 15-dihidroxi-9-oxoprost-13-en-l-oico, ácido ( llalfa, 13E, 15S) -11 , 15-dihidroxi-9-oxoprost-13-enoico, (13E) - (15S) -llalfa, 15-dihidroxi-9-oxoprost-13-enoato; efavirenz, 6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona, Bristol-Myers Squibb marca de efavirenz, DMP 266; EGCg, 3-galato de ( &#8722 ; ) -cis-2- (3 , , 5-trihidroxifenil) -3, 4-dihidro-l (2H) -benzopiran-3 , 5,7-triol, (− ) -cis-3, 3&#8242 ; , 4 &#8242 ; , 5, 5&#8242 ; , 7-Hexahidroxi-flavano-3-galato, galato de ( − ) -epigalocatequina; EGTA, ácido (etilenbis (oxietilenenitrilo) ) -tetraacético, ácido 1 , 2-Bis ( 2-aminoetoxietano ) -N, N, N' , N' -tetraacético, 1, 2-Bis ( 2-dicarboximetilaminoetoxi ) etano; eletriptan, bromhidrato de 3- ( l-metil-2-pirrolidinilmetil ) -5- (2- ( fenilsulfonil ) etil) -lH-indol, eletriptan, bromhidrato de eletriptan; Elicida, Elicida, Estivina, Etilmercuritio-salicilato sódico; Empecid, ( 2-Clorofenil ) difenil-l-imidazolilmetano, (Clorotritil) imidazol, 1- ( (2-Clorofenil) difenilmetil) -1H-imidazol; Enalapril, Enalapril, Maleato de Enalaprilo, MK 421; Endocannabinoids, MODULADORES DEL RECEPTOR DE CANABINOIDE, Moduladores del Receptor de Canabinoide, Canabinoides , Endógeno; endomorfina 1, ( Dmtl ) endomorfina-1 , endomorfina 1, endomorfina-1 ; Enediinas, Grupo Enediina, Enediinas; enflurano, éter difluorometilico de 2-cloro-l , 1 , 2-trifluoroetilo, 2-cloro-l- (difluorometoxi) -1, 1, 2-trifluoro- etano, Alirano; enona, enona; Enoximona, Enoximona, Fenoximona, MDL 17043; entacapona, 2-ciano-N, N-dietil-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) propenamida, Comtan, Comtess; Entex, 4-Metilmercapto-3-metilfenil-dimetil-tiofosfato, Bay-Bassa, Baycid; enzastaurina, enzastaurina, LY317615. HC1 ; EOS, EOS; EPC-K(l), hidrógeno fosfato de 2- (3, 4-dihidro-2, 5, 7, 8-tetrametil-2- (4, 8, 12-trimetiltridecil ) -2H-l-benzo-piran-6-ilo de ácido ascórbico) , EPC-K, EPC-K (1); EPEG, (-) -Etopósido, (5R, 5aR, 8aR, 9S) -9- [ [ (2R, 4aR, 6R, 7R, 8R, 8aS) -7, 8-dihidroxi-2-metil- , a, 6, 7, 8, 8a-hexahidropirano [5, 6-d] [1,3] dioxin-6-il] oxi] -5- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -5a, 8, 8a, 9-tetrahidro-5H-isobenzofurano- [6,5-f] [1, 3] benzodioxol-6-ona, (5R, 5aR, 8aR, 9S) -9- [ [ (2R, 4aR, 6R, 7R, 8R, 8aS) -7, 8-dihidroxi-2-metil-4 , 4a, 6,7,8, 8a-hexahidro-pirano [5, 6-d] [1,3] dioxin-6-il] oxi] -5- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -5a , 8 , 8a, 9-tetrahidro-5H-isobenzofurano [6,5-f] [ 1 , 3 ] enzodioxol-6-ona ; EPIB, ácido . alfa . - (p-clorofenoxi ) isobutirico, éster etílico, éster etílico de . alfa . -p-clorofenoxi-isobutirilo, 19 más nombres disponibles; epibatidina, epibatidina; Epicar, (+) -pilocarpina, ( 3S, 4R) -3-etil-4- [ ( 1-metil-lH-imidazol-5-il)metil]dihidrofuran-2 (3H) -ona, (3S, 4R) -3-etil-4-[ ( 3-metil-4-imidazolil ) metil ] -2-tetrahidrofuranona; Epoprostenol, Epoprostanol, Epoprostenol, Epoprostenol Sódico; epoxibergamotina, epoxibergamotina ; epsiIon- iniferina, epsiIon-viniferina ; erastina, erastina; ergosterol-5, 8-peróxido, 3-hidroxi-5, 7-epidioxi-ergosta-6, 22-dieno, 5, 8-epidioxiergosta-6, 22-dien-3-ol , ergosterol endoperóxido; Eril, (5-isoquinolinsulfonil) homopiperazina, l-(5-Isoquinolinsulfonil ) homopiperazina, 1- ( 5-Isoquinolinsul-fonil) homopiperazina; erlotinib, CP 358,774, CP 358774, CP-358,774; erucina, erucina; Eryc, 6- ( 4-dimetilamino-3-hidroxi-6-metil-oxan-2-il)oxi-14-etil-7,12, 13-trihidroxi-4- ( 5-hidroxi-4-metoxi- , 6-dimetil-oxan-2-il ) oxi-3,5,7,9,11, 13-hexametil-l-oxaciclo-tetradecano-2 , 10-diona, 6- ( 4-dimetilamino-3-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2-il) oxi-14-etil-7 , 12, 13-trihidroxi-4- (5-hidroxi-4-metoxi- , 6-dimetil-tetrahidropiran-2-il ) oxi-3, 5, 7, 9, 11, 13-hexametil-l-oxaciclotetradecano-2 , 10-diona, 6- (4-dimetilamino-3-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2-il) oxi-14-etil-7, 12, 13-trihidroxi-4- ( 5-hidroxi-4-metoxi-4 , 6-dimetil- tetrahidropiran-2-il ) oxi-3, 5,7,9, 11, 13-hexametil-l-oxaciclo-tetradecano-2 , 10-quinona; anhídrido de eritritol, anhídrido de eritritol; ésterbut-3, ésterbut-3; " Estriol, 16 alfa Hidroxi Estradiol, 16 Epiestriol, 16 Hidroxiestradiol; ET18-0me, ( ) -ET-18-OCH3, ( ) -ET-18-0Me, fosfato de ( 2-metoxi-3-octadecoxi-propil ) 2-trimetilamonioetilo; Etfc cpd, 2H-l-Benzopiran-2-ona, 7-etoxi-4- (trifluorometilo) -, 7-etoxi-4- (trifluorometil) -2-cromenona, 7-Etoxi-4- (trifluorometil) -2H-l-bencipiran-2-ona ; Ácido etacrínico, Edecrina, Ácido etacrínico, Ácido etacrínico; Etan, Aetan, Alcanos, Cl-2, Alcanos, C2-3; Etinil-oestradiol , Etinil-oestradiol; Etilmorfina, Dionina, Etomorfina, Etilmorfina; Diacetato de etinodiol, Diacetato de (3 beta, 17 alfa) -19-Norpregn-4-en-20-ina-3, 17 diol, Continuina, Diacetato de etindiol; Eticol, Quinorta, Quinorto, ( 4-nitrofenil ) fosfato de dietilo; Ácido etidrónico, ácido ( 1-hidroxietilen) -difosfónico, ácido ( 1-hidroxietilen) difosfónico, Sal de tetrapotasio, 1, 1-hidroxietilendifosfonato; Etodolac, AY 24236, AY-24,236, AY-24236; Etoposido, alfa-D-Glucopiranosil-Isómero-Etopósido, Baxter Marca de Etopósido, Baxter Oncology Marca de Etopósido; etoricoxib, Arcoxia, etoricoxib, L-791456; etravirina, etravirina, R165335, TMC 125; Eufor, (+) o (-) -N-Metil-3-fenil-3- ( (alfa, alfa, alfa-trifluoro-p-tolil) oxi) propilamina, (+) o (-)-N-Metil-gamma- (4- (trifluorometil ) fenoxi) bencenopropanamina, (+-) -N-Metil-3-fenil-3- ( (alfa, alfa, alfa-trifluoro-p-tolil) oxi) -propilamina ; Eugenol, 1 , 3, 4-Eugenol, l-Hidroxi-2-metoxi-4-alilbenceno, l-Hidroxi-2-metoxi-4-prop-2-enilbenceno; eupatilina, eupatilina; everolimus, 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina, Certican, everolimus; Evex, ( + ) -3, 17beta-Estradiol, ( 13S, 17S) -13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6H-ciclopenta [a] -fenantreno-3 , 17-beta-diol, (17beta) -estra-1 (10) ,2, 4-trieno-3, 17-diol; Evodin, (4aS, 6aR, 8aRr 8bR, 9aS, 12R, 12aS, 14aR, 14bR) -12- (3-furil) -6, 6, 8a, 12a-tetrametildecahidro-3H-oxireno-[d] pirano [4', 3' :3,3a] [2] benzofuro [ 5, 4-f ] isocromeno-3 , 8,10-( 6H, 9aH) -triona, , 16-Dioxo- , 16-dideoxilimondiol , Citro-limonina ; exenatida, AC 2993, AC 2993 LAR, Byetta; Exosurf, Alevaire, Enucleno, Exosurf; Expectorantes, Expectorantes, Agentes Mucolíticos, Mucolíticos ; Extina, (+-) -cis-l-Acetil-4- (p- ( (2- (2, 4-dicloro-fenil) -2- ( imidazol-l-ilmetil ) -1, 3-dioxolan-4-il ) metoxi) -fenil) piperazina, (-) -Cetoconazol, (2S, 4R) -cetoconazol; Ezerina, metilcarbamato de (3aS, 8aR) -1, 3a, 8-trimetil-1 , 2 , 3 , 3a , 8 , 8a-hexahidropi olo [2 , 3-b] indol-5-ilo, metilcarbamato de (3aS-cis) -1, 2, 3, 3a, 8, 8a-Hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo (2, 3-b) indol-5-ol (éster) , metilcabamato de 1,2,3, 3abeta, 8abeta-Hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo (2, 3-b) -indol-5-ilo; ezetimib, ezetimib; Facet, ácido 3, 7-dicloro-8-quinolinacarboxilico, ácido 3, 7-dicloroquinolina-8-carboxílico, ácido 8-quinolinacarboxilico, 3, 7-dicloro-; Facid, ácido (2S) -2- [ [4- [ (2-amino-4-ceto-lH-pteridin-6-il ) metilamino] benzoil ] amino] glutárico, ácido (2S)-2- [ [4- [ (2-amino-4-oxo-lH-pteridin-6-il) metilamino] -benzoil] amino] pentanodioico, ácido (2S) -2- [ [4- [ (2-amino-4-oxo-lH-pteridin-6-il) metilamino] fenil] carbonilamino] -pentanodioico; facile, facile; Factor lia, Factor lia; FAMP, 2-F-ara-AMP, 2-Fluoro-9- ( 5-0-fosfono-beta-D- arabinofuranosil ) -9H-purin-6-amina, 2-Fluoro-ARA AMP; Fancinina, (+) -Tetrandrina, (+-) -Tetrandina, (+-)-Tetrandina; DL-Tetrandina; Farnesil-PP, trihidrógeno-difosfato de (2E,6E)-3 , 7 , ll-trimetildodeca-2 , 6, 10-trien-l-ilo, difosfato de (2E, 6E) -Farnesilo, pirofosfato de (2E, 6E) -Farnesilo; ácido farnesiltiosalicilico, ácido farnesiltiosalicilico, ácido S-farnesiltiosalicilico, ácido S-trans , trans-farnesiltiosalicilico; febuxostat, ácido 2- ( 3-ciano-4-isobutoxifenil) -4-metil-5-tiazolecarboxilico, febuxostat, TEI 6720; felbamato, 2-fenil-l, 3-propanodiol-dicarbamato, ADD-03055, Essex marca de felbamato; Felodipina, 1A Marca de Felodipina, AbZ Marca de Felodipina, Agón; Fenfluramina, Fenfluramina , Clorhidrato de Fenfluramina , Clorhidrato de Fenfluramina , (+-) -Isómero; fenitrotion, fenitrotion, MEP, tiofosfato de O- (3-metil-4-nitrofenil ) O, O-dimetilo; ácido fenofibrico, ácido 2- ( 4- ( ' -clorofenoxi ) -fenoxi) propiónico, ácido fenofibrico, sal potásica de ácido fenofibrico; Fenretinida, 13-cis-Isómero-Fenretinida, 4 Hidroxifenilretinamida, 4-HPR; Fentanil, Cephalon Marca de Fentanil Buccal OraVescent, Fentanest, Fentanil; ácido ferúlico, ácido 4-hidroxi-3-metoxicinámico, ácido 8 , 8 ' -diferúlico, ácido ferúlico; Filipin, Desoxilagosin, Filimarisin, Filipin; fingolimod, clorhidrato de 2-amino-2- ( 2- ( 4 -octilfenil ) etil ) -1 , 3-propanodiol , fingolimod, clorhidrato de fingolimod; fipronil, 5-amino-l- [2, 6-dicloro-4- (trifluorometil) fenil] -4- [ (trifluorometil) sulfinil] -lH-pirazol-3-carbonitrilo, fipronil; fisetin, 2- (3, 4-Dihidroxifenil) -3, 7-dihidroxi-4H-l-benzopiran-4-ona, 2- (3, -dihidroxifenil) -3, 7-dihidroxi-4H-cromen-4-ona, 3, 3' , ' , 7-Tetrahidroxiflavona; Flanin F, lH-Purin-6-amina, flavina-dinucleótido, lH-Purin-6-amine, flavina-dinucleótido, Adenina-flavina-dinucleótido; Flavon, 2-Fenil- . gamma . -benzopirona, 2-Fenil-4-benzopirona, 2-fenil-4-cromenona ; flavonoles, un flavonol, flavonoles; flavopiridol , (-) cis-5, 7-dihidroxi-2- (2-cloro-fenil) -8- (4- (3-hidroxi-l-metil) piperidinil) -4H-l-benzopiran-4-ona, flavopiridol, HMR 1275; Flavil, 1-Propanamina, 3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo (a, d) ciclohepten-5-ilideno) -N, N-dimetilo-, 1-Propa-namina, 3- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5- ilideno) -N, N-dimetilo- , 10, ll-Dihidro-5- (gamma-dimetilamino-propilideno) -5H-dibenzo (a, d) ciclohepteno; FLCZ, .alfa. - (2 , 4-Difluorofenil) -.alfa.- (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil) -1H-1, 2, 4-triazol-l-etanol, 1H-1, 2, 4-Triazol-l-etanol, . alfa . - ( 2 , 4-difluorofenil ) - . alfa . - ( 1H- 1, 2, -triazol-l-ilmetilo) -, 1H-1, 2, -Triazol-l-etanol, alfa-(2, 4-difluorofenil) -alfa- ( 1H-1, 2 , 4-triazol-l-ilmetilo) -; Flecainida, 3M Marca de Acetato de Flecainida, Alphapharm Marca de Acetato de Flecainida, Alpharma Marca de Acetato de Flecainida; Floxacilina, Floxacilina, Flucloxacilina, Fluorocloroxacilina; ácido flufenámico, ácido 2- [3- (trifluorometil) -anilino] benzoico, ácido 2- [ [3- (trifluorometil) fenil] amino] benzoico, ácido 3' -trifluorometildifenilamina-2-carboxílico; Flunitrazepam, 1A Marca de Flunitrazepam, betapharm Marca de Flunitrazepam, ct Arzneimittel Marca de Flunitrazepam; fluorexon, fluorexon; Fluorouracilo, 5 Fluorouracilo, 5 Fluorouracilo-biosina, 5 FU Lederle; fluvoxamina, (1E) -5-metoxi-l- [4- (trifluorometil ) -fenil] pentan-l-ona O- (2-aminoetil ) oxima, fluvoxamina; Análogo de folato, Análogo de folato; fondaparinux, Arixtra, fondaparinux, fondaparinux sódico; Fonofos, Difonato, Difonat, Fonofos; Formato, ácido carboxilico de 2-piridina, 3,6-dicloro-, ácido 2-piridinacarboxílico, 3 , 6-dicloro- , ácido 3, 6-dicloro-2-piridinacarboxilico; Formil-Tetrahidrofolato, Formil-Tetrahidrofolato; Forskolin, Coleonol, Forskolin; fosamprenavir , éster C- ( tetrahidro-3-furanilico) del ácido (3- ( ( (4-aminofenil) sulfonil) (2-metilpropil) -amino) -1- (fenil-metil ) -2- ( fosfonooxi) propil ) carbámico, fos-amprenavir , fosamprenavir ; Foscarnet, Foscarnet, Sal de Foscarnet Bario (2:3), Sal de Foscarnet Calcio (2:3); FR 120480, FR 120480; FR 235222, FR 235222, FR-235222, FR235222; fraxin, fraxin; FTY 720P, FTY 720P, FTY-720P, FTY720P; fucoidan, fucan-sulfato, fucan-sulfato Hor-1, fucoidan; fulvestrant, 7- ( 9- ( 4 , 4 , 5 , 5, 5-pentafluoropentil-sulfinil) nonil) estra-1, 3,5(10) -trieno-3, 17-diol, AstraZeneca marca de fulvestrant, Faslodex; fumagilina, ácido (2E, E, 6E, 8E) -10- ( { (3R, S, 5S, 6R) -5-metoxi-4- [ (2R, 3R) -2-metil-3- (3-metilbut-2-en-l-il ) -oxiran-2-il] -1-oxaspiro [2.5]oct-6-il}oxi) -10-oxodeca-2 , 4 , 6, 8-tetraenoico, ácido 2 , 4 , 6, 8-decatetraenodioico, éster 4-(1, 2-epoxi-l, 5-dimetil-4-hexenil ) -5-metoxi-l-oxaspiro (2, 5) -oct-6-?lico, Fugilina; Fura-2, Fura 2, Fura-2; furafilina, furafilina; Furamon, yoduro de (2-furilmetil) trimetilamonio, 2-Furanmetanaminio, N, , N-trimetilo- , yoduro, 2- Furanraetanaminio, N, N, N-trimetilo-, yoduro (9CI); Furilfuramida, AF 2, AF-2, AF2; Gabexato, Foy, Gabexato, Gabexato-Mesilato; gadolinio, 64Gd, gadolinio, gadolinio; Gadolinio DTPA, Berlex Marca de Gadopentetato Dimeglumina, Gadolinio Dietilentriaminapenta-ácido acético, Gadolinium Dietilentriaminapenta-ácido acético; galactocerebrósido, galactocerebrósido; galactomanano, galactomanano; galangin, 3, 5, 7-trihidroxi-2-fenil-4H-benzopiran-4-ona, 3, 5, 7-trihidroxi-2-fenil-4H-cromen-4-ona, 3,5,7- Trihidroxiflavona; galaturonato, ácido (2R, 3S, 4S, 5R) -3, , 5, 6-tetra-hidroxioxano-2-carboxílico, ácido (2R, 3S, S, 5S, 6R) -3, 4 , 5, 6-tetrahidroxioxano-2-carboxilico, ácido (2S, 3R, 4S, 5R, 6R) -3,4,5, 6-tetrahidroxioxano-2-carboxilico; ácido gálico, ácido 3, , 5-trihidroxibenzoico, ácido gálico, ácido Pirogalol-5-carboxílico; Galogeno, (1) Benzopirano (5, 4, 3-cde) ( 1 ) benzopiran-5, 10-diona, 2 , 3 , 7 , 8-tetrahidroxi- , 2 , 3 , 1 , 8-Tetrahidroxi-( 1 ) benzopirano (5, 4 , 3-cde) ( 1 ) benzopiran-5, 10-diona, 2,3,7,8-Tetrahidroxi ( 1 ) benzopirano (5,4, 3-cde) - ( 1) benzopiran-5 , 10-diona; gambierol, gambierol; ácido gambógico, ácido gambógico; ácido gamma-butírico, ácido gamma-butírico; Ganciclovir, BIOLF-62, B -759, Cytovene; gastrina 17, gastrina 17; gatifloxacina, ácido 1-ciclopropil-l , 4-dihidro-6-fluoro-8-metoxi-7- ( 3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolina-carboxílico, AM 1155, AM-1155; gefitinib, 4-(3'-cloro-4' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- ( 3-morfolinopropoxi ) quinazolina, COclcc2ncnc (Nc3ccc (F) c (Cl) c3 ) c2cclOCCCN4CCOCC , gefitinib; Geldanamicina, 2-Azabiciclo [16.3.1] docosa- 4, 6, 10, 18, 21-pentaeno-3, 20, 22-triona, 9, 13-dihidroxi-8 , 14, 19-trimetoxi-4, 10, 12, 16-tetrametilo-, 9-carbamato (8CI), 2-azabiciclo[16.3.1] docosa-4 ,6,10,18, 21-pentaeno-3 , 20 , 22-triona, 9- [ (aminocarbonil) oxi] -13-hidroxi-8 , 14, 19-trimetoxi-4, 10, 12, 16-tetrametilo-, (4E, 6Z, 8S, 9S, 10E, 12S, 13R, 14 S, 16R) -, 2-Azabiciclo [16.3.1] docosa-4, 6,10, 18, 2 l-pentaeno-3 , 20, 22-triona, 9- [ (aminocarbonil) oxi ] -13-hidroxi-8 , 1 , 19-trimetoxi- 4, 10, 12, 16-tetrametilo-, [8S- (4E, 6Z, 8R*, 9R*, 10E, 12R*, 13S*, 14R*, 16S*) ] -; Gemfibrozil, 1A Marca de Gemfibrozil , Alphapharm Marca de Gemfibrozil, Apo Gemfibrozil ; gemtuzumab, CMA 676, CMA-676, gemtuzumab; Gentamicinas , G Myticin, G-Myticin, Garamicina; gepirona, gepirona; geraniol, (2E) -3, 7-dimetil-2, 6-octadien-l-ol, (2E)-3, 7-dimetilocta-2 , 6-dien-l-ol, (E) -3, 7-dimetil-2, 6-octadien-l-ol; geranilcoumarina , geranilcoumarina ; Gestodeno, 13-etil-17-hidroxi-18 , 19-dinor-17 alfa-pregna- , 15-dien-20-in-3-ona, 17-alfa-etinil-13-etil-17 beta-hidroxi-4, 15-gonadien-3-ona, Gestoden; GF 120918, Elacridar, GF 120918, GF-120918; GGTI 298, GGTI 298, GGTI-298; GI 129471, GI 129471; gingerol, ( 6) -gingerol, 6-gingerol, gingerol; ginsenósido Rd, ginsenósido Rd, ginsenósido-Rd; ginsenósido Rf, ginsenósido Rf; ginsenósido Rgl, ginsenósido Rgl, ginsenósido-Rg(l), sanquinósido C(l); ginsenósido Rh2, ginsenósido Rh2 ; Ginsenósidos, Ginsenósidos, Panaxósidos, Sanquinósidos ; GLCa , ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3, 4, 5-trihidroxi-6-ceto-pipecolinico, ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3, , 5-trihidroxi-6-oxo-2-piperidincarboxilico, ácido (2S, 3R, 4S, 5R) -3, 4 , 5-trihidroxi-6-oxo-piperidin-2-carboxilico; Gliclazide, Alphapharm Marca de Gliclazide, Diabrezide, Diaglyk; Glumin, ácido (2S) -2, 5-diamino-5-ceto-valérico, ácido (2S ) -2 , 5-diamino-5-oxo-pentanoico, ácido (2S)-2,5-diamino-5-oxopentanoico; Glioxal, Etanodial, Etanodiona, Glioxal; Gnidimacrina, Gnidimacrina; GnRH, cistorelina, dirigestran, factrel; Go 6976, Go 6976, Go-6976, Go6976; gossypol, gossypol; GR 79236X, (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [6- [ (2-hidroxiciclopentil) amino] -9-purinil] -5- (hidroximetil) tetrahidrofuran-3 , -diol, (2S,3S,4S,5R)-2-[6-[ (2-hidroxiciclopentil) amino] -purin-9-il] -5- (hidroximetil) oxolano-3, -diol, (2S, 3S, S, 5R) -2- [6-[ (2-hidroxiciclopentil) amino] purin-9-il]-5- (hidroximetil) tetrahidrofuran-3, 4-diol; gramicidina S, 1, 10-anhidro (L-leucil-D-fenil-alanil-L-prolil-L-valil-L-ornitil-L-leucil-D-fenilalanil-L-prolil-L-valil-L-ornitina) , Ciclo (L-valil-L-ornitil-L-leucil-D-fenilalanil-L-prolil-L-valil-L-ornitil-L-leucil-D-fenilalanil-L-prolilo) , Gramicidina C; Granisetron, 1-Metil-N- (endo-9-Metil-9-Azabiciclo-(3.3.1) ???-3-il) -lH-Indazol-3-Carboxamida, BRL 43694, BRL 43694A; Gravistat, Gravistat; Grofo, Bonidel, Brodan, solución de Cloropirifos ; Gugulesterona, (17E) -Pregna-4, 17 (20) -dieno-3, 16-diona, (17E) -pregna-4, 17-dieno-3, 16-diona, ( 8R, 9S, 10R, 13S, 1 S, 17E) -17-etilideno-10, 13-dimetil-l, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 , 14 , 15-decahidrociclopenta [a] fenantreno-3 , 16-diona; G 4064, GW 4064, GW-4064; GW 501516, GW 1516, GW 501516, GW-1516; H 89, H 87, H 89, H-87; Halan, (R) -2-Bromo-2-cloro-l , 1, 1-trifluoroetano, 1, 1, 1-Trifluoro-2-bromo-2-cloroetano, 1, 1, 1-Trifluoro-2-cloro-2-bromoetano; halofuginona, 7-bromo-6-clorofebrifugina, halofuginona, halofunginona; harmina, harmina ; Harzol, (3beta) -stigmast-5-en-3-ol, (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14 S, 17R) -17- [ (IR, 4R) -4-etil-l , 5-dimetil-hexil ] -10, 13-dimetil-2, 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-lH-ciclo-penta [a] fenantren-3-ol, (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14 S, 17R) -17- [ ( 1R, 4R) -4-etil-l, 5-dimetilhexil] -10, 13-dimetil-2 , 3 , , 7 , 8 , 9,11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-3-ol ; hassium, 108Hs, hahnium, hassio; HD TX, ( ) Ametopterin, (+) -Ametopterin, ácido 2— [ [ 4— [ (2, 4-diaminopteridin-6-il)metil-metil-amino]benzoil] -amino] glutárico; Hecogenin, Hecogenin; Hectorol, (1R, 3S, 5Z) -5- [ (2E) -2- [ ( IR, 3aS, 7aR) -1- [ (E, 2R, 5R) -5, 6-dimetilhept-3-en-2-il] -7a-metil-2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metiliden-ciclo-hexano-1, 3-diol, (1R, 3S, 5Z) -5- [ (2E) -2- [ ( IR, 3aS, 7aR) -1- [ (E, 2R, 5R) -5, 6-dimetilhept-3-en-2-il] -7a-metil-2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilidenciclo-hexano-1, 3-diol, (1R, 3S, 5Z) -5- [ (2E) -2- [ (1R, 3aS, 7aR) -7a-metil- I- [ (E, IR, 4R) -1, 4, 5-trimetilhex-2-enil] -2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilen-ciclohexano-1 , 3-diol; Heet, Heet; helenalinn, helenalinn; Hemicolinio 3, Hemicolinio, Hemicolinio 3; herbimicina, geldanamicina, 17-demetoxi-15-metoxi- II-0-metilo-, (15R)-, herbimicina, herbimicina A; hesperadina, hesperadina; hesperetin, 3' , 5, 7-Trihidroxi-4 ' -metoxiflavanona, 4H-l-Benzopiran-4-ona, 2, 3-dihidro-5, 7-dihidroxi-2- (3-hidroxi-4-metoxifenilo) -, (S) -, 5, 7, 3' -Trihidroxi-4 ' -metoxi-flavanona; Hexadimetrina, 1, 5-Dimetil-l, 5-Diazaundecametileno -Polimetobromuro, Hexadiraetrina, Hexadimetrina-Bromuro; hexarelin, hexarelin; Hgln, (+-) -Glutamina, ácido (2R) -2 , 5-diamino-5-oxopentanoico, . gamma . -Glutamina; himbacina, himbacina, NSC-23969, NSC23969; Hk, Hk; Hocus, (-) (5. alfa. , 6. alfa. ) -7, 8-Didehidro-4 , 5-epoxi-17-metilmorfinan-3 , 6-diol , clorhidrato de (-) -Heroína, (-) -Morfina; HOE 33342, H33342, HOE 33342, HOE-33342; honoquiol, honoquiol; Horner, (+) - (5Z, 7E) -26, 26, 26, 27 , 27 , 27-Hexafluoro-9, 10-secocolesta-5, 7, 10(19) -triene-lalfa, 3beta, 25-triol, (IR, 3S, 5Z) -5- [ (2E) -2- [ (IR, 3aS,7aR) -7a-metil-l- [ (IR) -6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) hexil] - 2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilen-ciclohexano-1, 3-diol, (IR, 3S, 5Z) -5- [ (2E) -2- [ (IR, 3aS, 7aR) -7a-metil-l- [ (IR) -6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5-( trifluorometil) hexil] -2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metileneciclohexano-l , 3-diol ; HS 1200, HS 1200, HS-1200, HS1200; HU 211, 1, 1-dimetilheptil-ll-hidroxitetrahidro-canabinol, 1, l-dimetilheptil-7-hidroxi-delta (6) -tetrahidro-canabinol, 11-hidroxi-delta (8) -tetrahidrocanabinol-dimetil-heptilo; HyateC, factor antihemofílico, factor de coagulación sanguínea viii, factor de coagulación viii; Hidoxina , 2-metil-3-hidroxi-4 , 5-bis (hidroxi-metil ) piridina, 2-Metil-3-hidroxi-4 , 5-bis (hidroximetil) piridina, 2-Metil-3-hidroxi-4 , 5-di (hidroximetil) piridina; Hidruro, hidruro, anión de hidrógeno; Hidromorfona, Dihidromorfinona, Dilaudid, Hidromorfona ; Hidroxicloroquina, Hidroxicloroquina, Hidroxi-cloroquina, Sulfato de Hidroxicloroquina; hidroxicotinina, l-metil-3-hidroxi-5- (3-piridil) -2-pirrolidinona, 3' -hidroxicotinina, hidroxicotinina; hidroxilamina, dihidridohidroxidonitrógeno, H2NH0, hidroxiamina; Hidroxitriptofol , Hidroxitriptofol ; Hihorina, Conestoral, Estrógenos Conjugados, estrógenos Conjugados: sulfato de sodio-estrona ; Hypaque, ácido 3, 5-diacetamido-2 , 4 , 6-triyodo-benzoico; sodio, ácido 3, 5-diacetamido-2 , 4 , 6-triyodo-benzoico; sodio, Diatrizoato; hiperforina, hiperforina, octahidrohiperforina , tetrahidrohiperforina ; hipericina, hiperícina, mono- ( 123 I ) yodohipericina ; Hypericum-perforatum, Hypericum-perforatum; ácido hipocloroso, Clor ( I) -saeure, cloranol, HC10; iberina, iberina; IBMX, l-metil-3- (2-metilpropil) -3, 7-dihidro-lH-purina-2, 6-diona, l-metil-3- ( 2-metilpropil ) -3, 9-dihidro-lH-purina-2, ß-diona, l-metil-3- (2-metilpropil) -7H-purina-2 , 6-diona; ibopamina, Escandina, ibopamina, clorhidrato de ibopamina ; ibudilast , 3-isobutiril-2-isopropilpirazolo (1,5-a)piridina, ibudilast, KC 404; IC 831423, IC 831423; icariin, icariin; icaritin, icaritin; icilin, compuesto AG-3-5, icilin; ICRF 193, ICRF 193; IDS 23, IDS 23, IDS-23, Rheuma-Hek; Ifosfamida, Asta Z 4942, Holoxan, Ifosfamida ; Ikarugamycin, Ikarugamycin; ilimaquinona , ilimaquinona ; Iloprost, Ciloprost, CoTherix Marca de Iloprost, Iloprost; Imadil, ácido ( +- ) -6-Cloro-alfa-metilcarbazol-2-acético, ácido (.+-.) -6-Cloro- . alfa . -metilcarbazol-2-acético, ácido 2- ( 6-Cloro-9H-carbazol-2-il ) propanoico; imatinib, CGP 57148, CGP-57148, CGP57148B; imidafenacin, imidafenacin, KRP 197, KRP-197; imidazo-piridina , imidazo-piridina imidazolidin-2-ona, 1, 3-etilenurea, 2-imidazoli-dinona, 2-imidazolidona ; imidazolidin-ona, imidazolidin-ona ; imidazolidina, C1CNCN1, imidazolidina; Imidazolina, Imidazolina; imidazoli1-disulfuro, imidazoli1-disulfuro ; Imipenem, Anhidrous Imipenem, Imipemide, Imipenem; Imizin, clorhidrato de 10, 11-dihidro-N, N-dimetil-5H-dibenz [b, f ] azepina-5-propanamina, clorhidrato de 3- (5, 6-dihidrobenzo [b] [ 1 ] benzazepin-ll-il ) -N, -dimetil-propan-1-amina, clorhidrato de 3- (5, 6-dihidrobenzo [b] [1] benzazepin-ll-il ) -N, -dimetilpropan-l-amina ; Immulina, Immulina; Immunoferon, Immunoferon, Inmunoferon; Impulsin, Anandamida (16:0), Hexadecanamida, N-(2-hidroxietil) -, Hidroxietilpalmitamida ; Imrecoxib, Imrecoxib; Imutex, 1 , 3-Diaza-2 , 4-ciclopentadieno, 1,3-Diaza-2, 4-ciclopentadieno-, 1, 3-Diazol; Indinavir, Crixivan, Indinavir, Indinavir Sulfate; indiplon, indiplon, NBI 34060; indirubin, rojo índigo, indirubin; ácido indol-3-acético, ácido lH-indol-3-ilacético, ácido 2- (indol-3-il) etanoico, 3-Indolilessigsaeure; indol-3-metanol, lH-indol-3-ilmetanol, 3-hidroximetilindol, 3-indolilcarbinol; indolin-2-ona, 3Z-3- ( ( lH-pirrol-2-il) -metilideno) -1- ( 1-piperidinilmetil ) -1, 3-2H-indol-2-ona, indolin-2-ona, tetrahidroindolinona; indolin-ona, indolin-ona; infliximab, Centocor marca de infliximab, Essex marca de infliximab, infliximab; inhibina B, inhibina B; INOmax, Amidogen, oxo-, INOmax, monóxido de Mononitrógeno; inositol-1, 3, , 5-tetraquisfosfato, inositol-1,3,4, 5-tetraquisfosfato; inulina, (1, 2-beta-D-fructosil) n, (2,1-beta-D-Fructosil ) n, ( 2->l ) -beta-D-fructofuranan; Yodoacetamida, Yodoacetamida; yodometano, CH3I, Yodmetan, yodometano; yodoresiniferatoxina, I-RTX cpd, yodo-resiniferatoxina, yodoresiniferatoxina ; Ionomicina, Ionomicina, SQ 23377, SQ-23377; yonoforo, yonoforo, yonoforos; Ácido Yopanoico, Cholevid, Ácido Yodopanoico, Iopagnost ; Iofendilato, Etiodan, Yodofendilato, Yofendilato; IPADE, lH-Purin-6-amina, N- ( 3-metil-2-butenil ) - , lH-Purin-6-amina, N- (3-metil-2-butenil) - (9CI) , 3-metilbut-2-enil- (7H-purin-6-il) amina; IPOMEANOL, 1- ( 3-Furanil ) -4-hidroxi-l-pentanona, 1-(3-Furil) -4-hidroxi-l-pentanona, 1- (3-Furil) -4-hidroxi-4-pentanona; Iressa, (3-cloro-4-fluoro-fenil) - [7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4 -il ] amina, 4-(3'-Cloro-4'-fluoroanilino) -7-metoxi-6- ( 3-morfolinopropoxi) quinazolina, 4-Quinazolinamina, N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3- (4-morfolinil) propoxi) -; irinotecan, 7-etil-10-hidroxicaftotecina , ALIRI cpd, Camptosar; irisolidona, irisolidona; Isatin, lH-Indol-2, 3-diona, 2 , 3-Dicetoindolina, 2, 3-Dioxo-2, 3-dihidroindol; isaxonina, isaxonina, fosfato de isopropilamino-2-pirimidina, ortofosfato de N-isopropil-amino-2-pirimidina ; isoamilol, l-hidroxi-3-metilbutano, 3-metil-l-butanol, 3-metilbutan-l-ol ; isobutil-metil-Xantina, isobutil-metil-Xantina; Isodonol, (1S, AR, 5S, 6S, 14S) -1, 5, 6, 14-tetra-hidroxi- , 4-dimetil-8-metilendecahidro-lH-6, 11b- (epoxi-metano) -6a, 9-metanociclohepta [a] naftalen-7 (8H) -ona, Isodonol, Oridonin; isoflavona, 3-fenil-4H-l-benzopiran-4-ona, 3-fenil- 4H-cromen-4-ona, 3-Fenilcromona; isoflurano, éter difluorometílico de l-cloro-2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-difluorometoxi-1 , 1, 1-trifluoroetano, Aerrane; Isol, ( ) -2-Metil-2, 4-pentanodiol, (+-) -2-Metil-2 , 4-pentanodiol, (4r) -2-Metilpentano-2 , 4-Diol; Isoliquiritigenina, (2E) -1- (2, 4-Dihidroxifenil) -3-( 4-hidroxifenil) -2-propen-l-ona, (2E) -1- (2, 4-dihidroxi-fenil) -3- (4-hidroxifenil) prop-2-en-l-ona, (E) -1- (2, 4-Dihidroxifenil ) -3- ( 4-hidroxifenil ) -2-propen-l-ona ; isometronidazol, isometronidazol ; isoprenoides, isoprenoide, isoprenoides; Isopropil Tiogalactósido, IPTG, Isopropil 1 Tio beta D galactopiranósido, Isopropil 1-Tio-beta-D-galactopiranósido; Isoprostanos , Isoprostano, Isoprostanos ; Isorhamnetin, Isorhamnetin; isosilibina A, isosilibina A, isosilibina B; Isosorbida-Dinitrato, Cardonit 40, Dilatrato, Iso Bid; isotiocianatos , isotiocianatos ; Isotretinoina, 13 cis-Ácido Retinoico, Ácido 13-cis-Retinoico, Acutano; Isradipina, Dynacirc, Isradipina, Isradipina, (+-)-Isómero; istradefilina, 8- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etenil) -1, 3-dietil-3, 7-dihidro-7-metil-lH-purina-2 , 6-diona, istradefilina, KW 6002; Itraconazol, Itraconazol, R 51211, R-51211; ivabradina, 7 , 8-dimetoxi-3- ( 3- ( ( ( 4 , 5-dimetoxi-benzociclobutan-l-il)metil)metilamino)propil) -1, 3, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzazepin-2-ona, ivabradina, S 16257; Ivermectin, Eqvalan, Ivermectin, Ivermectin Marca de Merck; ixabepilona, BMS 247550, BMS-247550, BMS247550; jadomicina B, (1S, 3aS) -1- [ (2S) -butan-2-il] -7-hidroxi-1, 3a, 5-trimetil-2, 8, 13-trioxo-l , 2 , 8, 13-tetrahidro-3aH-benzo[b] [ 1, 3] oxazolo [3, 2-f] fenantridin-12-ilo 2,6-dideoxi-alfa-L-ribo-hexopiranósido, jadomicina B; Jexin, (+) Tubocurarina, (+) -Tubocurarina, 13H-4, 6:21,24-Dieteno-8,12-meteno-lH-pirido(3' ,2':14,15) (1,11)-dioxacicloeicosino (2, 3, 4-ij ) isoquinolinio, 2, 3, 13a, 14, 15, 16, 25, 25a-octahidro-9, 19-dihidroxi-18 , 29-dimetoxi-l , 14, 14-trimetilo-, ( 13aR, 25aS) -; JHW 015, l-propil-2-metil-3- (1-naftoil) indol, JH 015, JHW-015; JTE 013, JTE 013, JTE-013, JTE013; K 252, 3' - (S) -epi-K-252a, K 252, K 252a; K-PAM, 2-Propenamida, 2-Propenamida, homopolimero, 2-Propenoamida ; K-SR, Acronitol, Addi-K, Apo-K; kaempferol, 3, ' , 5, 7-Tetrahidroxiflavona, 3,5,7-trihidroxi-2- ( 4-hidroxifenil ) -4H-cromen-4-ona, 4H-1-Benzopiran-4-ona, 3, 5, 7-trihidroxi-2- (4-hidroxifenil) -5,7,4'-Trihidroxiflavonol ; kaempferol-3-0- (2,3, 4-tri-0-acetil-alfa-l-ramno-piranosido) , kaempferol-3-0- (2,3, 4-tri-0-acetil-alfa-1-ramnopiranósido) , KTARP cpd; KAFA, l-Acetamido-4-etoxibenceno, 1-Acetil-p-fenetidina, 4&#8242 ; -Etoxiacetanilida ; Kaken, (1S- (lalfa (S* ) , 3alfa, 5beta) ) -4- (2- (3, 5- Dimetil-2-oxo-ciclohexil ) ) -2-hidroxietil-2 , 6-piperidin-diona, .beta. -[2- (3, 5-Dimetil-2-oxociclohexil ) -2-hidroxi-etil] glutarimida, 2 , 6-Piperidindiona, 4- (2- (3, 5-dimetil-2-oxociclohexil ) -2-hidroxietilo) -, ( 1S- ( lalpha ( S* ) , 3alfa , 5beta) ) -; Kamalin, (E) -1- (6- ( (3-Acetil-2, 4, 6-trihidroxi-5-metilfenil ) metil ) -5 , 7 -dihidroxi-2 , 2-dimetil-2H-l-benzopiran-8-il) -3-fenil-2-propen-l-ona, (E) -1- [6- ( 3-acetil-2 , , 6-trihidroxi-5-metil-bencil ) -5, 7-dihidroxi-2 , 2-dimetil-cromen-8-il] -3-fenil-prop-2-en-l-ona, (E) -1- [6- [ ( 3-acetil-2 , , 6-trihidroxi-5-metil-fenil ) metil] -5, 7-dihidroxi-2 , 2-dimetil-cromen-8-il ] -3-fenil-prop-2-en-l-ona ; Caolín, Caolín, Caolinita; Kathon 886, Kathon 886, biocida de Kathon 886, biocida de Kathon; KB 141, KB 141, KB-141, KB141 cpd; Kemi, (+-) -Propranolol, ( 1 ) -1- ( Isopropilamino) -3-(naftiloxi) propan-2-ol, (2S) -1-naftalen-l-iloxi-3- (propan-2-ilamino) propan-2-ol ; kenpaulona, 1-azakenpaulona, 9-bromo-7, 12-dihidroindolo ( 3, 2-d) ( 1 ) benzazepin-6 ( 5H) -ona, kenpaulona; Cetamina, 2- (2-Clorofenil) -2- (raetilamino) -ciclohexanona, Calipsol, Calipsol; Ceto-desogestrel , Ceto-desogestrel ; Ceto-pgflalfa, Ceto-pgflalfa; cetoglutarato, .alfa. -ácido cetoglutárico, .alfa.-ácido oxoglutárico, 2-cetoglutarato; Kipca, 1, -naftalendiona, 2-metilo-, 1,4-Naftalendiona , 2-metilo-, radical ión(l-), 1 , 4-Naftoquinona, 2-metilo- ; KMD 3213, 1- (3-hidroxipropil) -5- (2- (2- (2- (2,2,2-trifluoroetoxi) fenoxi) etilamino) propil) indolin-7-carboxamida, KMD 3213, KMD-3213; KMTB, ácido 2-ceto-4- (metiltio) butírico, ácido 2-ceto-4-metiltiobutanoico, 2-ceto-4-metiltiobutirato; ácido Kojic, 2- (Hidroximetil) -5-hidroxi-4H-piran-4-ona, 2-Hidroximetil-5-hidroxi-gamma-pirona, 4H-Piran-4-ona, 5-hidroxi-2- (hidroximetilo) -; KR-31543, ( 2S , 3R, S ) - 6-amino-4 - (N- ( -clorofenil ) -N- (2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil) amino) -3, 4-dihidro-2-dimetoximetil-3-hidroxi-2-metil-2H-l-benzopirano, KR-31543; KRM 1648, KRM 1648; L 365260, L 365260; L 740,093, 1- [ (3R) -5- (3-azabiciclo [3.2.2] nonan-3-il) -l-metil-2-oxo-3H-l, 4-benzodiazepin-3-il ] -3- (3-metil-fenil) urea, 1- [ (3R) -5- ( 3-azabiciclo [3.2.2] nonan-3-il) -2-ceto-l-metil-3H-l , 4-benzodiazepin-3-il ] -3- ( 3-metilfenil) -urea, L 740, 093; L-454,560, L-454,560; L-696,474, lH-Cicloundec [d] isoindol-l-ona, 15-(acetiloxi) -2, 3, 3a, 4, 5, 6, 6a, 9, 10, 11, 12, 15-dodecahidro-6-hidroxi-4, 10, 12-trimetil-5-metilen-3- (fenilmetil) -, (3R*, 3aS*, 4R*, 6R*, 6aS*, 7E, 10R*, 12R*, 13E, 15S*, 15aS*) , Citocalasin, L-696, 74; L-T3, ácido (2S) -2-amino-3- [4- ( -hidroxi-3-yodo-fenoxi) -3, 5-diyodo-fenil ] propanoico, ácido (2S) -2-amino-3- [4- ( -hidroxi-3-yodo-fenoxi ) -3, 5-diyodo-fenil ] propiónico, ácido (2S ) -2-amino-3- [4- ( 4-hidroxi-3-yodofenoxi ) -3 , 5-diyodo-fenil] propanoico; LAAM, acetato de (-) -6- (dimetilamino) -4, 4-difenil-3-heptanol (éster) , (-) -alfa-Acetilmetadol, acetato de (1S, 4S) -4- (dimetilamino) -l-etil-2,2-difenilpentilo; lacidipina, Boehringer Ingelheim Marca de Lacidipine, Caldine, GlaxoSmithKline Marca de Lacidipine; lactacistina, lactacistina; lactisol, lactisol; lamotrigina, 3, 5-diamino-6- (2, 3-diclorofenil ) -as-triazina, BW-430C, Crisomet Lanol, (-) -Colesterol , ( 3beta ) -colest-5-en-3-ol , (3H) -Colesterol; lansoprazol, 2- ( ( ( 3-metil-4- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -2-piridil ) metil ) sulfinil) -lH-bencilmidazol , Abbot Marca de Lansoprazole, AG 1749; lapatinib, GW 572016, lapatinib, N- (3-cloro-4- ( (3-fluorofenil)metoxi) fenil) -6- (5- ( ( (2- (metilsulfonil) etil) -amino) metil ) -2-furanil) -4-quinazolinamina; laquinimod, laquinimod; latrunculina A, latrunculina A; latrunculina B, LAT-B, latrunculina B; lavendustina A, lavendustina A; LBH589, LBH 589, LBH589, NVP-LBH589; leflunomide, Arava, Aventis Behring Marca de Leflunomide, Aventis Marca de Leflunomide ; lenalidomida, 2 , 6-Piperidindiona, 3- ( -amino-l , 3-dihidro-l-oxo-2H-isoindol-2-ilo) -, 3- ( 4-Amino-l-oxoiso-indolin-2-il ) piperidin-2 , 6-diona, CC 5013; Lendorm, 2-Bromo-4- (2-clorofenil) -9-metil-6H-tieno(3,2-f) ( 1 , 2 , 4 ) triazolo ( 4 , 3-a) (1, 4 ) diazepina, 2-bromo-4- (2-clorofenil) -9-metil-6H-tieno [3, 2-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ , 3- a] [1, 4 ] diazepina, 2-Bromo-4- (o-clorofenil ) -9-metil-6H-tieno (3,2-f)-s-triazolo(4,3-a) (1,4) diazepina; Lentinan, Lentinan; leptomicina B, leptomicina B; Leucovorin, 5 Formiltetrahidrofolato, 5 Formiltetrahidropteroilglutamato , 5-Formiltetrahidrofolato ; Leucotrieno C4, Leucotrieno C, Leucotrieno Cl, Leucotrieno C 4; Leucotrieno D4, Leucotrieno D, Leucotrieno D 4, Leucotrieno D-4; leucotrienos , leucotrieno, leucotrienos, Leucotrieno; Leupeptin, (2S) -N- [ (2S) -2-acetamido-4-metil-l-oxopentil] -2- [ (1-formil-4-guanidinobutil) amino] -4-metil-pentanamida, (2S) -N- [ (2S) -2-acetamido-4-metil-pentanoil] -2-[ ( 1-formil-4-guanidino-butil ) amino] -4-metil-pentanamida, (2S) -N- [ (2S) -2-acetamido-4-metil-pentanoil] -2- [ (l-formil-4-guanidino-butil ) amino] -4-metil-valeramida; Levamisol, Decaris, Dekaris, L-Tetramisol ; Levitra, 2- (2-Etoxi-5- ( -etilpiperazin-l-il-l-sulfonil) fenil) -5-metil-7-propil-3H-imidazo (5,1-f) (1,2,4)-triazin-4-ona, 2- [2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -5-metil-7-propil-lH-imid zo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4-ona, 2- [2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-l-il) sulfonilfenil ] -5-metil-7-propil-lH-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-ona; levobupivacaína, Abbott Marca de clorhidrato de Levobupivacaína, Cirocaina, levobupivacaína; Levonorgestrel , Alcalá Marca de Levonorgestrel , Aventis Pharma Marca de Levonorgestrel, Berlex Marca de Levonorgestrel ; levugen, (2R, 3S, 4S, 5R) -2, 5-bis (hidroximetil) -oxolan-2, 3, 4-triol, 2, 5-bis (hidroximetil) oxolan-2, 3, -triol, 2, 5-bis (hidroximetil) tetrahidrofuran-2 , 3, 4-triol; liarozol, liarozol; Lidocaína, 2 2EtN 2MePhAcN, 2- ( Dietilamino) -N- (2, 6-Dimetilfenil) Acetamida, 2-2EtN-2MePhAcN; lilopristona, 98,73, lilopristona, ZK 98.734; Lipoato, (+) -alfa-ácido Lipoico, ácido (R)-()-l,2-Ditiolan-3-pentanoico, (R) - (+) -Lipoato; Lipofectamina, LF 2000, LF-2000, LF2000; ácido lipoteicoico, ácido lipoteicoico; Lipoxinas, Lipoxin, Lipoxinas; lisamina rodamina B, lisamina rodamina B; ácido litocolico, ácido (3alfa, 5beta) -3-hidroxicolan-24-oico, ácido 3alfa-hidroxi-5beta-colan-24-oico, ácido 3alfa-hidroxi-5beta-colanico; LM H, ácido 6- [ 5-acetamido-4 , 6-dihidroxi-2- ( sulfo-oximetil ) oxan-3-il ] oxi-3- [ 5- ( 6-carboxi-4 , 5-dihidroxi-3-sulfooxí-oxan-2-il) oxi-6- (hidroximetil) -3- (sulfoamino) -4-sulfooxí-oxan-2-il ] oxi-4-hidroxi-5-sulfooxi-oxano-2- carboxilico, ácido 6- [ 5-acetamido-4 , 6-dihidroxi-2- (sulfooximetil) oxan-3-il] oxi-3- [5- (6-carboxi-4 , 5-dihidroxi-3-sulfooxioxan-2-il ) oxi-6- (hidroximetil ) -3- ( sulfoamino ) -4-sulfooxioxan-2-il ] oxi-4 -hidroxi-5-sulfooxioxan-2-carboxilico, 6- [ 5-acetamido-4 , 6-dihidroxi-2- ( sulfooximetil ) -tetrahidropiran-3-il] oxi-3- [5- ( 6-carboxi- , 5-dihidroxi-3-sulfooxi-tetrahidropiran-2-il ) oxi-6- (hidroximetil) -3- (sulfo-amino) -4-sulfooxi-tetrahidropiran-2-il] oxi-4-hidroxi-5-sulfooxi-tetrahidropiran-2-carboxili ; LNAC, ácido (2R) -2-acetaraido-3-mercapto-propiónico, ácido (2R) -2-acetamido-3-mercaptopropanoico, ácido (2R)-2-Acetamido-3-sulfanil-propanoico; lonafarnib, 4- (2- (4- (8-cloro-3, 10-dibromo-6, 11-dihidro-5H-benzo- (5,6) -ciclohepta (1, 2-b) -piridin-11 (R) -il) -1-piperidinil) -2-oxo-etil) -1-piperidincarboxamida, lonafarnib, SCH 66336; Loperamida, Imodio, Loperamida, Clorhidrato de Loperamida; lopinavir, A-157378.0, ABT 378, ABT-378; Loratadina, éster etílico del ácido 4- (8-cloro-5, 6-dihidro-HH-benzo (5,6) -ciclohepta (1, 2-b) piridin-ll-ili-den) -1-piperidincarboxilico, Alavert, Claritin; Lorazepam, AHP Marca de Lorazepam, Apo Lorazepam, Apo-Lorazepam; Lorex, DEA No. 2783, Imidazo ( 1 , 2-a ) piridin-3- acetamida, , N, 6-trimetil-2- ( -metilfenil ) - , Lorex; lorglumida, lorglumida; Losartan, 2-Butil-4-cloro-l- ( (2 ' - ( lH-etrazol-5-il ) (1, 1' -bifenil) -4-il) metil) -lH-imidazol-5-metanol, Cozaar, DuP 753; Lovan, clorhidrato de ( ) -N-Metil-gamma- [ 4-(trifluorometil) -fenoxi] bencenopropanamina, clorhidrato de (+-) -Metil-gamma- (4- (trifluorometil) fenoxi) benceno-propa-namina, clorhidrato de (+-) -N-Metil-3-fenil-3- (4- ( trifluorometil) fenoxi) propilamina; loxiglumida, loxiglumida; LUF 5831, LUF 5831, LUF5831; lupeol, lup-20 (29) -en-3-ol, lup-20 (29) -en-3beta-ol, lup-20 (29) -en-3alfa-ol; luteolina, 2- (3, 4-dihidroxifenil) -5, 7-dihidroxi-4-benzopirona, 2- (3, 4-dihidroxifenil) -5, 7-dihidroxi-4H-l-benzopiran-4-ona, 2- (3, 4-dihidroxifenil) -5, 7-dihidroxi-4H-cromen-4-ona; LY 117018, 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) benzo (b) -tien-3-ilo 4- (2- ( 1-pirrolidinil ) etoxi ) fenil-cetona, Lilly 117018, LY 117018; LY 293111, ácido 2- (2-propil-3- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil ) -5-hidroxifenoxi ) propoxi ) fenoxi ) benzoico, LY 293111, LY-293111; LY231514, LY231514; LYCOPENE, (6Z, 8E, 10E, 12E, 14E,16E,18Z,20E,22Z,24E, 26Z) -2, 6, 10, 14, 19, 23, 27 , 31-octametildotriaconta-2 , 6,8,10, 12, 14, 16, 18,20,22,24,26, 30-tridecaeno, . psi . , . psi . -Caroteno, 2, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30-Dotriacontatridecaeno, 2, 6, 10, 14, 19, 23, 27, 31-octametilo-, (todo-E)-; ácido lisofosfatídico, ácido 1-0-oleilisofosfatidico, ácido 1-oleoil-lisofosfatidico, LPA (ácido lisofosfatidico ) ; Lisofosfatidilcolinas, Lisolecitinas, Lisofosfa-tidilcolina, Lisofosfatidilcolinas; Lisofosfatidilglicerol, Lisofosfatidilglicerol ; lisil-arginil-alanil-lisil-alanil-lisil-treonil-treonil-lisil-lisil-arginina, lisil-arginil-alanil-lisil-alanil-lisil-treonil-treonil-lisil-lisil-arginina; M&B22948, 1, -Dihidro-5- (2-propoxifenil) -1, 2, 3-triazolo(4,5-d) pirimidin-7-ona, 1, 4-Dihidro-5- (2-propoxifenil) -7H-1,2, 3-triazolo (4, 5-d) pirimidin-7-ona, 1, 4-Dihidro-5- (2-propoxifenil) -7H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-ona ; alix, 1,2,3,4,7, 7-Hexaclorobiciclo ( 2.2.1) hepten-5, 6-bioximetilensulfito, sulfita cíclica de 1,4,5,6,7,7-Hexacloro-5-norborneno-2, 3-dimetanol, sulfita de 1,4,5,6,7, 7-Hexacloro-8 , 9, 10-trinorborn-5-en-2 , 3-ilendimetilo ; manidipina, metil-1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4- (3-nitrofenil) -3, 5-piridindicarboxilato de 2- ( 4-difenilmetil-1-piperazinil) etilo, CV 4093, CV-4093; manumicina, manumicina, manumicina A, UCFI-C; maraviroc, 4, 4-difluoro-N- ( (1S) -3- (exo-3- (3-isopropil-5-metil-4H-l , 2, 4-triazol-4-il) -8-azabiciclo-(3.2.1) oct-8-il) -1-fenilpropil) ciclohexanocarboxamida, maraviroc, Pfizer Marca de maraviroc; Matrine, (+)-Matrine, . alfa . -Matrine, Matrene, (+)- MCYST-LR, (5R, 8S, 11R, 12S, 15S, 18S, 19S,22R) -15- (3-guanidinopropil) -8-isobutil-18- [ (1E, 3E, 5S, 6S) -6-metoxi-3, 5-dimetil-7-fenil-hepta-l, 3-dienil] -1, 5, 12, 19-tetrametil-2-metilen-3, 6, 9, 13, 16, 20, 25-heptaoxo-l, , 7, 10, 14, 17, 21-heptazaciclopentacosane-11, 22-dicarboxilico, (5R, 8S, 11R, 12S, 15S, 18S, 19S,22R) -15- ( 3-guanidino-propil) -8-isobutil-18- [ (1E, 3E, 5S, 6S) -6-metoxi-3, 5-dimetil-7-fenilhepta-1, 3-dienil] -1, 5, 12, 19-tetrametil-2-metileno- 3, 6, 9, 13, 16, 20,25-heptaoxo-l, 4, 7, 10, 14, 17 , 21-heptazaciclopentacosano-ll , 22-dicarboxilico, (5R, 8S, 11R, 12S,15S,18S,19S, 22R) -15- (3-guanidinopropil) -8-isobutil-3, 6,9,13,16,20,25-heptaceto-18- [ (1E, 3E, 5S, 6S) -6-metoxi-3, 5-dimetil-7-fenil-hepta-1, 3-dienil] -1, 5, 12, 19-tetrametil-2-metileno-1 , 4,7,10, 14 , 17, 21-heptazaciclopentacosano-ll, 22-dicarboxili; Me-nle-asp-phe-NH2 , Me-nle-asp-phe-NH2 ; hidromiel de etanolamida, 5,8, 11-eicosatrienoil etanolamida (?,?,?)-, hidromiel de etanolamida; MeAsO (OH) 2, ácido Arsénico, metil-, DSMA ( JMAF) , eAsO (OH) 2; ebumal, 2 , , 6 ( 1H, 3H, 5H) -Pirimidinetriona, 5-etil-5- ( 1-metilbutilo) -, 5-etil-2-hidroxi-5- ( 1-metilbutil ) -pirimidin-4, 6 (1H, 5H) -diona, 5-Etil-5- ( 1-metilbutil ) -2 , 4 , 6-( 1H, 3H, 5H) -pirimidinetriona; Mecloretamina, Bis (2-cloroetil ) metilamina, Cariolisina, Cloretazina ; Medroxiprogesterona-17-Acetato, (6 alfa) -17- (Acetoxi) -6-metilpregn-4-eno-3, 20-diona, 6 alfa Metil 17alfa hidroxiprogesterona-Acetato, 6-alfa-Metil-17alfa-hidroxi-progesterona-Acetatl; Ácido Mefenámico, Antigen Marca de Ácido Mefenámico, Apo Mefenámico, Apo-Mefenámico; Megalomicin, (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14R) -4-[(2R,4R,5S,6S)-4, 5-dihidroxi-4 , 6-dimetil-oxan-2-il] oxi-6-[ (2S, 3R, S, 6R) -4-dimetilamino-3-hidroxi-6-metil-oxan-2-il] oxi-7- [ (2S, 4R, 6S) -4-dimetilamino-5-hidroxi-6-metil-oxan-2-il] oxi-14-etil-12, 13-dihidroxi-3 , 5,7,9, ( 3R, S , 5S , 6R, R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14R) -4- [ (2R, 4R, 5S, 6S ) -4 , 5-dihidroxi-4 , 6-dimetil-tetrahidropiran-2-il] oxi-6- [ (2S, 3R, 4S, 6R) -4-dimetilamino-3-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2-il] oxi-7- [ (2S, R, 6S) -4-dimetilamino-5-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2-il] oxi, (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14R) -4- [ (2R, 4R, 5S , 6S ) -4 , 5-dihidroxi-4 , 6-dimetil-tetrahidropiran-2-il] oxi-6- [ (2S, 3R, 4S, 6R) -4-dimetilamino-3-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2- il] oxi-7- [ (2S, 4R, 6S) -4-dimetilamino-5-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2-il] oxi; Melarsoprol, Arsobal, el B, Melarsenoxid BAL; Melatol, 5-Metoxi-N-acetiltriptamina , Acetamida, N-(2- (5-metoxi-lH-indol-3-il) etil) - (9CI), Acetamida, N-(2-(5-metoxiindol-3-il) etil) -; meletin, 117-39-5 (NEUTRAL), 2- ( 3 , 4 -Dihidroxi-fenil) -3, 5, 7-trihidroxi-cromen-4-ona, 2- (3, 4-dihidroxi-fenil) -3,5, 7-trihidroxi-4-cromenona; melitten, D008555, melitten, melittin; meloxicam, Abbott marca de meloxicam, Almirall marca de meloxicam, Boehringer Ingelheim marca de meloxicam; Melfalan, 4- (Bis (2-cloroetil) amino) fenilalanina, Alkeran, L-PAM; Memantina, 1 , 3-Dimetil-5-aminoadamantano, 1-Amino- 3, 5-dimetiladamantano, Axura; menadiol, 2-metil-l , 4-naftohidroquinona, 2-metil-1, 4-naftoquinol, dihidrovitamina K3; Aceite de Menhadeno, aceite de Menhadeno; mentofurano, mentofurano; Meperidina, Demerol, Dolantin, Dolargan; Mefenitoina, 5 Etil 3 Metil 5 Fenilhidantoina, 5-Etil-3-Metil-5-Fenilhidantoina, efenetoina; mesalamina, 3-carboxi-4-hidroxianilina, ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico, ácido 5-aminosalicílico; Mesaton, alcohol (-) -m-Hidroxi-alfa- (metil-aminometil) bencílico, (R) -2-Hidroxi-2- (3-hidroxifenil) -N-metiletilamina , 3- [ (IR) -l-hidroxi-2- (metilamino) etil] fenol ; Met, (+ ) -metilanfetamina, (+) - (s) -deoxiefedrina, (+) - (s) -n-alfa-dimetilfenetilamina ; metanandamida, metanandamida; metanotiosulfonato-etilamonio, 2-aminoetilmetano-tiosulfonato, AEMTS cpd, metanotiosulfonato-etilamina ; Metimazol, 1 Metil 2 mercaptoimidazol , l-Metil-2-mercaptoimidazol, Eli Lilly Marca de Metimazol; metionil-leucil-fenilalanina, metionil-leucil-fenilalanina ; Metorfan, ( - ) -3-Metoxi-N-metilmorfinan, 3-metoxi-17-metilmorfinan, 3-metoxi-n-metilmorfinan, (-)-; Metoxsalen, 8 Metoxipsoralen, 8 MOP, 8- Metoxipsoralen; Metoxi-psoralen, Metoxi-psoralen; metoxiamina, metoxiamina; metoxiclor, l,l'-(2,2,2-tricloroetano-l,l-diil)bis ( 4-metoxibenceno ) , 1, 1, l-tric1oro-2,2-bis (p-anisil) -etano, 1, 1, l-tricloro-2, 2-bis (p-metoxifenil ) etano; metoximorfinan, metoximorfinan; metil-cloroformiato , metil-cloroformiato ; Metil-glicina, (Metoxicarbonil ) metilamina, 2-éster metílico del ácido aminoacético, éster metílico de glicina; Metil-parabeno, Metil-parabeno; Metil-salicilato, 3M marca de metil-salicilato, esparma marca de metil-salicilato, Hevert marca de metil-salicilato; Metil-triptofano, éster metílico del ácido 2-amino- 3- (lH-indol-3-il) -propiónico, éster metílico del ácido 2-amino-3- ( lH-indol-3-il ) propanoico, éster metílico del ácido 2-amino-3- ( lH-indol-3-il ) propiónico; metil-dopa, metil-dopa; metil-fosforotioato, metil-fosforotioato; metil-Piridinio, metil-Piridinio; metilamina, aminometano, metilamina, metilamina-bisulfito; Metilamilnitrosamina, 1-Pentanamina, N-metil-N-nitroso-, Metil-N-amilnitrosamina, Metil-N-pentil-nitrosamina ; Metilen-tetrahidrofolato, Metilen-tetrahidro-folato; metilentetrahidrofolatos , metilentetrahidrofolato, metilentetrahidrofolatos ; metilglioxal , 1 , 2-propanodiona, 2-cetopropion-aldehído, 2-oxopropanal ; metilnaltrexona, 17- (ciclopropilmetil ) -4, 5-epoxi-3, 14-dihidroximorfinanio-6-ona, bromhidrato de metil-naltrexona, metilnaltrexona; metiloxidanil , CH3-0(.), metoxi, radical metoxi; metilparabeno, éster metílico del ácido 4-hidroxibenzoico, p-hidroxibenzoato de metilo, metilparabeno; metilfosfato, sal de metil-fosfato-disodio, hexahidrato, metilfosfato, sal de metilfosfato-diamonio; Metilprednisolona, 6 Metilprednisolona, 6-Metilprednisolona, Medrol; metilxantinas , metilxantinas; Metoclopramida, 4-amino-5-cloro-N- (2- (dietil-amino) etil ) -2-metoxibenzamida , Cerucal, Maxolon; Metopiron, 1 , 2-Di-3-piridil-2-metil-l-propanona, 1-Propanona, 1, 2-di-3-piridil-2-metilo-, 1-Propanona, 2-metil-1, 2-di-3-piridinilo-; Metribolone, 17 beta hidroxi 17 alfa metilestra 4 9 11 trien 3 ona, 17 beta-Hidroxi-17 alfa-metilestra-4 , 9, 11-trien-3-ona, Metiltrienolona; ácido mevalónico, ácido 3 , 5-dihidroxi-3-metilpentanoico, ácido mevalónico; micafungin, FK 463, FK-463, FK463; miconazol, 1- (2, 4-Dicloro-beta- ( (2, -dicloro-bencil) oxi) fenetil) imidazol, 1- [2- (2, -diclorobenciloxi ) -2-(2, -diclorofenil) etil] -lH-imidazol, Clclccc (COC (Cn2ccnc2) c3ccc (Cl) cc3Cl) c (Cl) cl; Mictonorm, clorhidrato de ( l-metil-4-piperidil ) 2 , 2-difenil-2-propoxi-acetato, clorhidrato de 2 , 2-difenil-2- propoxi-etanoato de ( l-metil-piperidin-4-ilo) , clorhidrato de 2, 2-difenil-2-propoxiacetato de (l-metilpiperidin-4-ilo) ; Midazolam, Dormicum, Midazolam, Clorhidrato de Midazolam; Mifepristonea Contragest Marca de Mifepristona , Danco Marca de Mifepristone, Exelgyn Marca de Mifepristona; MUI, 6-Metil-5, 7-dimetiltiopirrolo [1, 2-a] 1,4-diazina, 7-metil-6, 8-bis (metilsulfanil ) pirrólo [1, 2-a] -pirazina, 7-Metil-6, 8-bis (metiltio) pirrólo (1, 2-a) pirazina; Milrinona, Corotrop, Corotrope, Milrinona; Mimosina, Leucaenina, Leucaenol, Leucenina; mirtazapina, (N-metil-llC) mirtazapina, 6-azamianserina, Celltech marca de mirtazapina; Mit-C, 7-Amino-9. alpha . -metoximitosana, Ameticina, Ameticina; mitramicina, ácido aureólico de ( 1S) -5-deoxi-l-C- [ (2S, 3S) -7-{ [2, 6-dideoxi-3-0- (2, 6-dideoxi-beta-D-arabino-hexopiranosil ) -beta-D-arabino-hexopiranosil ] oxi}-3-{ [2, 6-dideoxi-3-C-metil-beta-D-ribo-hexopiranosil- (l->3) -2, 6-dideoxi-beta-D-arabino-hexopiranosil- (l->3) -2, 6-dideoxi-beta-D-arabi, Mitracina; MitoTracker-Rojo, MitoTracker-Roj o; Mitoxantrona, AHP Marca de Clorhidrato de Mitoxantrona , Amgen Marca de Clorhidrato de Mitoxantrona, ASTA Medica Marca de Clorhidrato de Mitoxantrona; mizolastina, Allphar marca de mizolastina, Galderma marca de mizolastina, Mistalin; MLN8054, ácido 4- ( ( 9-cloro-7- (2 , 6-difluorofenil) -5H-pirimidol (5, 4-d) (2) benzazepin-2-il ) amino) benzoico, MLN8054; mofaroteno, 4 - ( (2- (p- ( (E) -2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil ) propenil ) fenoxi) etil) )morfolina, arotinoide Ro 40-8757, mofaroteno; Monensina, Coban, Monensina, Complejo Sódico de Monensina A; mono-N-demetiladina zolam, mono-N-demetiladinazolam; mono (2-etilhexil ) ftalato, (2-etilhexil ) hidrógeno-ftalato, ácido 1 , 2-bencenodicarboxí lico, éster mono (2-etilhexí lico) , ácido 2- (2-etilhexiloxicarbonil ) benzoico; monoetilglicinaxilidida, etilglicilxilidida, L 86, L-86; ácido monometilarsónico, metanoarsonato de disodio, ácido metanoarsónico, metilarsonato; monoterpenos , monoterpeno, monoterpenos; monuron, 1, l-Dimetil-3- (p-cl orofeni 1 ) urea, 3- (4-clorofenil) -1, 1-dimetilurea , 3- (p-Clorofenil) -1, 1-dimetil-urea ; MORIN, 2' , 3, 4' , 5, 7-Pentahidroxiflavona, 2', 4', 3, 5, 7-Pentahidroxiflavona, 2' , 4' , 5, 7-Tetrahidroxiflavan-3-ol ; morfolina, C1COCCN1, morfolina, Tetrahidro-1 , 4- oxazina ; morusina, morusina; motexafin gadolinio, (PB-7-11-233' 2' 4 ) -bis- ( acetato- kappaO) (9, 10-dietil-20 , 21-bis (2- (2- (2-metoxietoxi ) -etoxi) etoxi) -4 , 15-dimetil-8 , ll-imino-3 , 6:16, 13-dinitrilo-1, 18-benzodiazacicloeicosin-5, 14-dipropanolato-kappaN-(1) , kappa (18) , kappaN (23) , kappaN (24) , kappaN (25) ) gadolinio, bis ( acetato- kappaO) {3, 3' - [4, 5-dietil-16, 17-bis{2- [2- (2-metoxietoxi ) etoxi] etoxi} -10, 23-dimetil-13 , 20,25,26,27-pentaazapentaciclo [20.2.1.1(3,6) .1(8,11) .0(14,19)] heptacosa-1, 3, 5, 7, 9, 11 (26) , 12, 14, 16, 18, 20,22 (25) , 23-tridecaeno-9 , 24-diil-kappa (5) (13) ,N(2, gadolinio-texafirina; Motuporin, Motuporin; moxifloxacina, ácido 1-ciclopropil—7- (2, 8-diazabiciclo-(4.3.0) ???-8-il) -6-fluoro-8-metoxi-l , 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, Actira, Avalox; MPEG, 1, 2-Dihidroxietano, 1 , 2-Etanodiol , 146AR; Muraglitazar , Muraglitazar ; mutalipocin II, ML-II, mutalipocin II; ácido micofenólico, ácido micofenólico; Micosa, . alfa ., . alfa . -Trehalosa, . alfa . -D-Gluco-piranósido, . alfa . -D-glucopiranosil, . alfa . -D-Trehalosa; Miocol, (2R, 3R, S, 5R) -2- ( 6-amino-9-purinil ) -5- (hidroximetil) tetrahidrofuran-3 , 4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R) -2- (6-aminopurin-9-il) -5- (hidroximetil) oxolano-3, 4-diol, (2R,3R, 4S, 5R) -2- ( 6-aminopurin-9-il) -5- (hidroximetil ) tetrahidro-furan-3, 4-diol; miricetina, 3,3',4',5,5', 7-Hexahidroxiflavona, 3, 5, 7, 3' , 4' , 5' -Hexahidroxiflavona, 3, 5, 7-trihidroxi-2- (3,4,5-trihidroxifenil) - H-cromen-4-ona; mixotiazol, mixotiazol; N- ( 2-ciclohexiloxi-4-nitrofenil ) metanosulfonamida , N- ( 2-ciclohexiloxi-4-nitrofenil ) metanosulfonamida , NS 398, NS-398; N- (2-hidroxipropil) metacrilamida, N- (2-hidroxi-propil ) metacrilamida; N- (3- (4-clorofenil) -2- ( 3-cianofenil) -1-metil-propil) -2-metil-2- ( (5- ( trifluorometil ) piridin-2-il)oxi)-propanamida, MK 0364, MK-0364, MK0364; N- ( 3-metoxifenil ) -4-clorocinamanilida, N- (3-metoxifenil) -4-clorocinamanilida, SB 366791, SB366791; N- (3-oxododecanoil ) homoserina-lactona, 3-oxo-C12-HSL, 3-oxo-C8-HSL, 30-C12-HSL; N- (4 - (6- (4- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazin-l-il) pirimidin-4-iloxi) benzo (d) tiazol-2-il) acetamida, AMG 628, AMG-628, AMG628; N- (4- (6- (4-trifluorometilfenil) pirimidin-4-iloxi ) -benzotiazol-2-il) acetamida, AMG 517, AMG-517, AMG517; N- (4-ciano-benzo (b) tiofeno-2-carbonil) guanidina, KR-33028 , N- (4-ciano-benzo (b) tiofeno-2-carbonil ) guanidina ; N- (5- ( ( (5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil ) metil ) tio) -2-tia-zolil) -4-piperidincarboxamida, BMS 387032, BMS-387032, BMS387032; Lisinato de N-acetilcisteina, L-NAC, N- L-lisinato de acetilcisteina, lisinato de N-acetilcisteina; n-acetilmuramil-l-alanil-d-isoglutamina, ácido 4-[2- [2- ( 3-acetilamino-2 , 5-dihidroxi-6-metilol-tetrahidro-piran-4-il) oxipropanoilamino] propanoilamino] -5-amino-5-oxo-pentanoico, ácido 4- [2- [2- [3-acetilamino-2, 5-dihidroxi-6- (hidroximetil ) oxan-4-il] oxipropanoilamino] propanoilamino] -5-amino-5-oxo-pentanoico, ácido 4- [2- [2- [ 3-acetilamino-2 , 5-dihidroxi-6- (hidroximetil) tetrahidropiran-4-il] oxi-l-oxo-propil] amino-l-oxo-propil] amino-5-amino-5-oxo-pentanoico; ácido N-acetilnuraminico, ácido 5-acetamido-3 , 5-dideoxi-D-glicero-D-galacto-2-nonulosónico, ácido 5-acetamido-3, 5-dideoxi-D-glicero-D-galacto-non-2-ulopira-nosónico, ácido N-acetilneuraminico; N-desmetilclobazam, demetilclobazam, N-desmetilclobazam, norclobazam; N-etilmaleimida, l-etil-lH-pirrol-2 , 5-diona , Etilmaleimida, N-etilmaleimida; N-metil-N- ( trimetilsilil ) trifluoroacetamida, N-metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida ; N-metilsulfonil-6- (2-propargiloxifenil) hexanamida, S-PPOH, N-metilsulfonil-6- ( 2-propargiloxifenil ) hexanamida; N-oleoildopamina, N-oleoildopamina; N-fenil-l-naftilamina, 1-anilinonaftaleno, 1-N fenilnaftilamina, N-feni1-1-naftilamina; ?,?,?' ,?' -tetrametiletilendiamina, C (C) CCN (C) C ?,?,?' ,?' -tetrametil-l, 2-etanodiamina , ?,?,?',?' tetrametiletano-1, 2-diamina; N ( 6) -ciclohexil-2-0-metiladenosina, N ( 6) -ciclo hexil-2-O-metiladenosina, SDZ WAG-994, SDZ-WAG-994; N ( 6) -ciclopentiladenosina, ( 6) -ciclopentil adenosina; N3-IQ, ( 3-metilpirido [ 3 , 2-e ] bencilmidazol-2-il ) amina, 2-amino-3-metil-3H-imidazo (4, 5-f ) quinolina, 2-amino-3 metilimidazo (4, 5-f) -quinolina; Nadroparin, CY 216, CY-216, CY216; naftifina, clorhidrato de N-cinamil-N-metil-1 naftalenmetilamina, naftifina, naftifina; nal-NH2, nal-NH2; NALS, Akyposal SDS, Anticerumen, Aquarex ME; nancangmicina, nancangmicina ; Naproxen, Aleve, Anaprox, Metoxipropiocin; naratriptan, N-metil-2- (3- ( l-metilpiperiden-4 il) indol-5-il) etanosulfonamida, N-metil-2- [ 3- ( l-metil-4 piperidi1 ) -lH-indol-5-il ] -etanosulfonamida, N-metil-2- [ 3- ( 1 metilpiperidin-4-il) -lH-indol-5-il] etanosulfonamida; narbonolida, narbonolida; narigenin, ( ) -Naringenín; 4?, 5, 7-Trihidroxiflavanona; H-l-benzopiran-4-ona, ( ) -2, 3-Dihidro-5, 7-dihidroxi -2- ( 4-hidroxifenil ) -4H-l-benzopiran-4-ona, ( ) -Naringenin; Narkotil, Aerothene MM, Diclormetan, Diclorocarbeno; Nasol, (+-) -Efedrina, alcohol ( - ) - . alfa . - ( 1-metilaminoetil ) bencílico, ( - ) -Efedrina ; natalizumab, Antegren, natalizumab, Tysabri; nateglinide, A 4166, A-4166, AY 4166; Naxy, (3R, S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14R) -6- [ (2S, 3R, 4S, 6R) -4-dimetilamino-3-hidroxi-6-metil-oxan-2-il] -oxi-14-etil-12, 13-dihidroxi-4- [ (2R, 4R, 5S, 6S) -5-hidroxi-4-metoxi-4 , 6-dimetil-oxan-2-il ] oxi-7-metoxi-3, 5,7,9,11,13-hexametil-l-oxaciclotetradecano-2, 10-di, (3R, S, 5S, 6R, 7R, R, 11R, 12R, 13S, 14R) -6- [ (2S, 3R, 4S, 6R) -4-dimetilamino-3-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2-il] oxi-14-etil-12 , 13-dihidroxi-4- [ (2R, R, 5S, 6S) -5-hidroxi-4-metoxi-4 , 6-dimetil-tetrahidro-piran-2-il] oxi-7-metoxi-3, 5,7,9,11, 13-hexametil-l-oxaci, (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14R) -6- [ (2S, 3R, 4S, 6R) -4-dimetilamino-3-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2-il] oxi-14-etil-12, 13-dihidroxi-4- [ (2R, 4R, 5S, 6S) -5-hidroxi-4-metoxi-4 , 6-dimetil-tetrahidropiran-2-il ] oxi-7-metoxi-3, 5,7,9,11, 13-hexametil-l-oxaci ; nebivolol, alfa, alfa' - (iminobis (metileno) ) bis ( 6-fluoro-3, 4-dihidro) -2H-l-benzopiran-2-metanol , Berlin-Chemie marca de clorhidrato de nebivolol, Lobivon; Nefazodona, 1- (3- (4- (m-Chlorofenil ) -1-pipera-zinil) propil) -3-etil-4- (2-fenoxietil ) -delta2-l,2,4-tria-zolin-5-ona, 2- [3- [4- (3-Clorofenil) -1-piperazini1 ] propil] -5-etil-2, 4-dihidro-4- ( 2-fenoxietil ) -3H-1, 2, -triazol-3-ona, 2- [3-[4-(3-clorofenil) -1-piperazinil] propil] -5-etil-4- [2- (fenoxi) etil] -1, 2, 4-triazol-3-ona; nefiracetam, DM 9384, DM-9384, N- ( 2 , 6-dimetil-fenil) -2- (2-oxo-l-pirrolidinil) acetamida; Nelfinavir, AG 1343, AG-1343, AG1343; Neomicina, Sulfato de Fradiomicina, Neomicina, Palmitato de Neomicina; Neopterin, 2-Amino-6- (1,2, 3-trihidroxipropil ) - 4 ( 3H) -pteridinona, Monapterin, Neopterin; Neostigmina, Neostigmina, Bromuro de Neostigmina, Metilsulfato de Neostigmina; Neut, Acidosan, Baking soda, Carbonato de Bisodio; Nevirapina, BI RG 587, BI-RG-587, BIRG587; NFBA, .alfa., .alfa., . alfa . -Trifluoro-2-metil- ' -nitro-m-propionotoluidida, 2-Metil-N- (4-nitro-3- [trifluoro-metil] fenil) propanamida, 2-metil-N- [4 -nitro-3- (trifluoro-metil) fenil] propanamida; Nialk, 1, 1, 2-tricloroeteno, 1, 1, 2-tricloroetileno, 1, l-dicloro-2-cloroetileno; Nicardipine, Almirall Marca de Clorhidrato de Nicardipina, Antagonil, Cardene; Ácido Niflúmico, Donalgin, Flunir, Niflactol; nimesulide, 4' -nitro-2' -fenoximetanosulfonanilida, N- (4-nitro-2-fenoxifenil)metanosulfonamida, nimesulida; niobium, 4lNb, columbio, columbio; nitecapona, 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrobencilidina) -2 , 4-pentanodiona, nitecapona, OR 462; nitroanilida, nitroanilida; nitroaspirin, éster 2-acetoxibenzoato-2- ( 1-nitroximetil) fenilico, NCX 4016, NCX-4016; Nitrofuranos , Nitrofuranos ; nitropireno, 1-Nitropireno, 1-Nitropireno [Nitroarenos ] , 1-Nitropireno [compuestos aromáticos policiclicos ] ; nitrosaminas , N-Nitroso aminas, nitrosaminas; Nitrosoanabasina, (+-) -1-Nitrosoanabasina, (+-)-3- ( l-Nitroso-2-piperidinil ) piridina, (+-) -N-Nitrosoanabasina ; Nitrosocisteina, ácido 2-amino-3- (nitrosotio) -propanoico, ácido 2-amino-3- (nitrosotio) propiónico, ácido 2-amino-3-nitrososulfañil-propanoico ; nitrosulindac, NCX 1102, NCX-1102, NCX1102; Nizatidina, Axid, LY 139037, LY-139037; N 104, sal monocálcica de bis ( (3R, 5S, 6E) -7- (2-ciclopropil-4- (4-fluorofenil) -3-quinolil) -3, 5-dihidroxi-6-heptenoato) , itavastatina, nisvastatina ; NK314, NK314; NMDA, (NMDA) , ácido 2-metilaminobutanodioico, ácido 2-metilaminosuccinico; NN 703, NN 703, NN-703, NN703 cpd; Noan, l-Metil-5-fenil-7-cloro-l, 3-dihidro-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona, 2H-1 , 4-Benzodiazepin-2-ona, 7-cloro-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-, 7-Chloro-l, 3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l, 4 -benzodiazepin-2-ona ; Nobiletin, 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -5, 6, 7, 8-tetra-metoxi-4-cromenona, 2- (3, -dimetoxi fenil ) -5, 6, 7, 8-tetra-metoxi-4H-l-benzopiran-4-ona, 2- (3, -dimetoxifenil ) -5,6,7,8-tetrametoxi-crornen-4-ona; NOC 18, NOC 18, NOC-18; Nocodazol, Nocodazol, NSC 238159, NSC-238159; nodularin, nodularin; Nodularin v, Nodularin v; nolatrexed, diclorhidrato de 3, 4-dihidro-2-amino-6-metil-4-oxo-5- (4-piridiltio) quinazolina, AG 337, AG-337; Nonoxinol, Advantage S, Advantage-S, Delfen Cream; noralfentanil, 4-MPPP, N- (4- (metoximetil) -4-piperidinil) -N-fenilpropanamida, noralfentanilo; norbuprenorfina, norbuprenorfina ; Norclozapina, 3-cloro-6- ( 1-piperazinil ) -5H-benzo-[c] [1, 5] benzodiazepina, 3-cloro-6-piperazin-l-il-5H-benzo-[c] [1, 5] benzodiazepina, 5H-Dibenzo (b, e) ( 1 , 4 ) diazepina, 8- cloro-11- (1-piperazinilo) -; Ácido Nordihidroguaiarético, 4, 4' - (2, 3Dimetil-l, 4-butanodiil) bis (1, 2-bencenodiol) , Actinex, Ácido Dihidronor-guaiarético; Noretindrona, Conceplan, Etinilnortestosterona, icronor ; noreximida, K 2154, K-2154, norborn-5-eno-2 , 3-cis-exo-dicarboximida ; norfluoxetina, norfluoxetina; Norgestrel, DL Norgestrel, DL-Norgestrel , Neogest; norharman, norharman; norcetobemidona, norcetobemidona; norlaudanosolina, (R, S) -Norlaudanosolina, l-(3,4-dihidroxibencil ) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-6, 7-diol, norlaudanosolina ; normeperidina, normeperidina, carbonato de normeperidina (2:1), clorhidrato de normeperidina; Nortilidina, éster etílico del ácido (lR,2S)-2-metilamino-l-fenil-l-ciclohex-3-enecarboxilico, éster etílico del ácido ( IR, 2S ) -2-metilamino-l-fenil-ciclohex-3-eno-l-carboxílico, ácido 3-ciclohexeno-l-carboxílico, éster etílico de 2- (metilamino) -1-fenilo-, trans- (+-)-; norverapamil , D 591, N-demetilverapamil , norverapamil ; novobiocin, novobiocin; NS-187, INNO-406, NS-187; NSC 23766, NSC 23766, NSC-23766, NSC23766; NSC 366140, 9-metoxi-N, N-dimetil-5-nitropirazolo-(3, 4, 5-k) acridina-2 (6H) -propanamina, NSC 366140, NSC 366140, sal de metanosulfonato; NSC 663284, NSC 663284, NSC-663284, NSC663284; NSC-134754, 3-etil-9, 10-dimetoxi-2- ( 1 , 2 , 3, -tetra-hidro-isoquinolin-l-ilmetil ) -1, 6, 7, llb-tetrahidro-4H-pirido-(2, 1-a) isoquinolina, NSC-134754; NU2058, NU2058, 0(6) -ciclohexilmetilguanina ; número uno, número uno; nutlin 3, nutlin 3, nutlin-3, nutlin-3A; NVP-AEW541, NVP-AEW541 ; Nailon, homopolímero de ácido 6-aminohexanoico, A 1030N0, Akulon; O- (cloroacetilcarbamoil) fumagilol, 5-metoxi-4- (2-metil-3- (3-metil-2-butenil) oxiranil) -1-oxaspiro (2, 5) oct-6-il (cloroacetil) carbamato, AGM 1470, AGM-1470; O-desetilreboxetina, O-desetilreboxetina; O-Due, ácido . beta . -aminoetilsulfónico, ácido 1-aminoetano-2-sulfónico, ácido 2-aminoetanosulfónico; o-quinona, 1 , 2-Benzoquinona, 2-benzoquinona, 3,5-ciclohexadieno-1 , 2-diona; obovatol, éter 4 ' , 5-dialil-2 , 3-dihidroxibi-fenilico, obovatol; OCDD, 1,2, 3, 4, 6, 7, 8, 9-Octaclorodibenzo ( 1 , ) -dioxina, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9-Octaclorodibenzo (b, e) ( 1 , 4 ) dioxina, 1,2,3,4,6,7,8, 9-Octaclorodibenzo-p-dioxina ; octanodiol, octanodiol; Octoxinol, Octoxinol, Octoxinoles, Octoxinol; Octreotide, Compuestos 201-995, Compuestos 201-995, Compuesto 201995; Ácido Ocadaico, Ácido Ocadaico, Ácido Ocadaico; olanzapina, 2-metil-4- (4-metil-l-piperazinil) -10H-tieno(2,3-b) ( 1 , 5 ) benzodiazepina, Eli Lilly marca de olanzapina, Lilly marca de olanzapina; olefinas, olefina, olefinas; oleoiletanolamida, oleoiletanolamida; olmelin, 4' -Metoxi-5, 7-dihidroxi isoflavona, A' -Metilgenisteina, 4H-l-Benzopiran-4-ona, 5 , 7-dihidroxi-3- ( 4-metoxifenilo) -; olmesartan, ácido 4- (hidroxi-l-metiletil) -2-propil-1- ( (2' -(lH-tetrazol-5-il) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) -1H-imidazol-5-carboxilico, CS-088, olmesartan; olomoucina, olomoucina; olomoucina II, olomoucina II; Oltipraz, 3H-1 , 2-ditiol-3-tiona, 4-metil-5-pirazinilo-, 4-metil-5- (2-pirazinil) -3-ditioletiona, 4-Metil-5- (pirazinil) -3H-1, 2-ditiol-3-tiona; omalizumab, Novartis Marca de Omalizumab, omalizumab, Xolair; omega-agatoxina, omega-agatoxina; omega-Conotoxina GVIA, Conus geographus Toxina, Conus geographus Toxina GVIA, omega CgTX; omega-N-Metilarginina, D-NMMA, L onometil-arginina, L NG Monometil Arginina; Omeprazol, Esomeprazol , H 168 68, H 168-68; Omeprazol-sulfona , omeprazol-sulfona ; onapristona, onapristona; ONCB, l-cloro-2-nitro-benceno, l-Cloro-2-nitrobenceno, l-Nitro-2-clorobenceno; Ondansetron, GR 38032F, GR-38032F, GR38032F; ON04819, AE1 734, AE1-734, 7- ( ( IR, 2R, 3R) -3-hidroxi-2- ( (E) - (3S) -3-hidroxi-4- (m-metoximetilfenil ) -1-butenil) -5-oxociclopentil ) -5-tiaheptanoato de metilo; Optef , (llbeta) -11, 17, 21-Trihidroxi-pregn-4-eno- 3, 20-diona, (llbeta) -11, 17, 21-trihidroxipregn-4-eno-3, 20-diona, ( 8S, 9S, 10R, US, 13S, 1 S, 17R) -11 , 17-dihidroxi-17 - ( 2-hidroxi-l-oxoetil) -10, 13-dimetil-2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16-decahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-3-ona; OR 1246, OR 1246; oroxilin A, oroxilin A; Orphenadrina, Disipal, Lisantin, Mefenamina; Osten, (Ipriflavona) , 3-fenil-7-propan-2-iloxi-cromen-4-ona, 3-fenil-7-propan-2-iloxicromen-4-ona; osteo, osteo; OSU 03012, 2-amino-N- (4- (5- ( 2-fenanthrenil ) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-l-il) fenil) acetamida, OSU 03012, OSU-03012; Ouabain, Acocantherin, Acolongiflorósido K, G Estrofantina ; OVEX, benzoato de (17beta) -17-hidroxiestra-1 ( 10 ) , 2 , 4 -trien-3-ilo, 3-benzoato de . beta . -Estradiol , benzoato de . beta . -Estradiol; Ovex, (17-alpha) -19-Norpregna-l , 3, 5 (10) -trien-20-ina-3, 17,diol, (17beta) -17-etinilestra-l (10) , 2, 4-trieno-3, 17-diol, (8R, 9S, 13S, 14 S, 17R) -17-etinil-13-metil-7 , 8 , 9,11, 12, 14, 15, 16-octahidro-6H-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol; oxaliplatina, oxalato de 1, 2-diaminociclohexano-platino, 1, 2-diaminociclohexano ( trans-1 ) oxolatoplatino ( 11 ) , 1-OHP; Oxarol, (IR, 3S, 5Z) -5- [ (2E) -2- [ (1S, 3aS, 7aS) -1- [ ( 1S) -1- ( 3-hidroxi-3-metil-butoxi ) etil] -7a-metil-2, 3, 3a, 5, 6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilen-ciclohexano-1, 3-diol, ( IR, 3S, 5Z ) -5- [ ( 2E) -2- [ ( 1S , 3aS , 7aS ) -1- [ (1S) -1- ( 3-hidroxi-3-metil-butoxi) etil] -7a-metil-2, 3, 3a, 5,6, 7-hexahidro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4 -metiliden-ciclohexano-1, 3-diol, ( IR, 3S, 5Z ) -5- [ (2E) -2- [ (1S, 3aS, 7aS) -1- [ (1S) -1- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) etil] -7a-metil-2 , 3, 3a, 5, 6, 7-hexahídro-lH-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilenociclo- hexano-1, 3-diol; oxaspirodion, oxaspirodion; oxatomida, oxatomida; Oxazepam, Adumbran, Oxazepam, Serax; oxcarbazepina, Desitin marca de oxcarbazepina, GP 47680, Novartis marca de oxcarbazepina; Oxotremorina , Oxotremorina, Oxitremorina; oxotremorina M, N, N, N-trimetil-4- (2-oxopirrolidin- 1-il ) but-2-in-l-aminio, oxotremorina M; Oximorfona, Bristol-Myers Squibb Marca de Clorhidrato de Oximorfona, Endo Marca de Clorhidrato de Oximorfona, Metilnaloxona; Oxintomodulina, Glicentina (33-69) , Oxinto-modulina, Proglucagon (33-69); Oxitrol, éster 4-dietilaminobut-2-inilico del ácido 2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acético, éster 4-dietilaminobut-2-inílico del ácido 2-ciclohexil-2-hi.droxi-2-fenilacético, 4- (dietilamino) but-2-in-l-il-ciclohexil- (hidroxi) fenilacetato; p-ABA, 4-Aminobenzamidina, 4-Aminobenceno-carboximidamida, Benzamidina, p-amino-; p-XSC, 1, 4-bis (selenocianatometil) benceno, 1,4-Fenilenbis (metileno) selenocianato, p-XSC; p-Xilol, 1 , 4-dimetilbenceno, 1, 4-Dimetilbenzol, 1, 4-xileno; Paclitaxel, 7 epi Taxol, 7-epi-Taxol, Anzatax; paeonol, 2-hidroxi-4-metoxiacetofenona, paeonol; paladio, 46Pd, paladio, paladio; palmitoleato, ( 9Z ) -hexadec-9-enoato, palmitoleato; palmitoilo, 16-Hexadecanal, hexadecanal, N-hexadecanal ; Palmitoilcarnitina, Hexadecanoilcarnitina, Palmitoilcarnitina, Palmitilcarnitina ; pamidronato, (3-amino-l-hidroxipropilideno) -1, 1-bifosfonato, ( 3-amino-l-hidroxipropilideno) -1 , 1-bis-fosfonato, ácido l-hidroxi-3-aminopropano-l , 1-difosfónico; panaxadiol, panaxadiol, panaxadiol, (3beta, 12beta) -isómero; panepoxidona, panepoxidona; pantoprazol, BY 1023, BY-1023, pantoprazol; Papaverina, Cerespan, Papaverina, Clorhidrato de Papaverina ; Papita, 2-Propen-l-ona, 2-propenal, 2-Propenal, homopolimero;r PAPP, 1- (2- (4-Aminofenil) etil) -4- (3-trifluoro-metilfenil) piperazina, clorhidrato de 4-(2-(4-(3- ( trifluorometil) fenil) -1-piperazinil ) etil) anilina, 4- [2- [4-[3- (trifluorometil ) fenil] -1-piperazinil] etil ] anilina ; parecoxib, Dynastat, N- ( ( (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il ) -fenil) sulfonil) propanamida, sal sódica de N- ( ( ( 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-il) -fenil) sulfonil) propanamina; Paroxetine, Aropax, BRL 29060, BRL-29060; Parsal, 5-Amino-N-butil-2- ( 2-propiniloxi ) -benzamida, 5-amino-N-butil-2-prop-2-inoxi-benzamida, 5-amino-N-butil-2-prop-2-inoxibenzamida ; Partenolida, Partenolida; PC 314, PC 314, PC-314, PC314 cpd; PCA 4230, PCA 4230; PCSO, ácido 2-amino-3-prop-2-enilsulfinil-propanoico, ácido 2-amino-3-prop-2-enilsulfinilpropanoico, ácido 3-alilsulfinil-2-amino-propanoico; PD 134308, PD 134308; PD 144795, PD 144795; PD 180988, CI-1034, CI1034, PD 180988; PD 98059, 2- (2' -amino-3' -metoxifenil) oxanaftalen-4-ona, 2- (2-amino-3-metoxifenil) -4H-l-benzopiran-4-ona, PD 098059; pectina, pectina; Pemetrexed, ácido (2R) -2- [ [4- [2- (2-amino-4-ceto-1 , 7-dihidropirrolo [ 4 , 5-e ] pirimidin-5-il ) etiljbenzoil] amino] -glutárico, ácido (2R) -2- [ [4- [2- (2-amino-4-oxo-l, 7-dihidropirrolo [ 4 , 5-e] pirimidin-5-il ) etiljbenzoil] amino] pentano-dioico, ácido (2R) -2- [ [4- [2- (2-amino-4-oxo-l, 7-dihidro-pirrolo[4, 5-e] pirimidin-5-il ) etil] fenil] carbonilamino] penta-nodioico; Penicilinas, Antibióticos, Penicilina, Penicilina, Antibióticos de Penicilina; Penita, Arsenita, sodio, Atlas A, Chem Pels C; Pentagastrin, Acignost, Pentapéptido de Gastrina, Pentagastrina ; Pentoxifilina, Agapurina, BL 191, BL-191; Peplomicina, N 631, NK-631, NK631; aceite de hierbabuena, aceite de hierbabuena, WS 1340, WS-1340; Pepstatina A, Pepstatina A; Perazina, Perazina, Diclorhidrato de perazina, Maleato de Perazina; Pergolide, Athena Marca de Mesilato de Pergolida, Celance, Draxis Marca de Mesilato de Pergolida; Perilol, ( &#8722 ;) -alcohol Perililico, (-) -alcohol perililico, alcohol (-) -perililico; Perilinf, Perilinfh, Perilinfs; Periyodato, 104 (-) , peryodato, tetraoxidoyodato (1- ) ; perospirona, 2- ( 4- ( - ( 1 , 2-bencilsotiazol-3-il ) -1-piperazinil) butil) hexahidro-lH-isoindol-1, 3- (2H) -diona, perospirona, SM 9018; perovskite, óxido de calci-titanio, CaTi03, perovscita; PFPA, éster (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-l-oxopropílico) del ácido 2 , 2 , 3 , 3, 3-pentafluoropropanoico, 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoato de 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropanoilo, éster 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoropropanoilico del ácido 2,2,3,3,3-pentafluoropropiónico; Febestina, Febestina; fen, . beta . -Fenantrolina, 1 , 10-Fenantrolina, 1,10-o-Fenantrolina ; fenolato, Fenol ión, Fenol, ion(l-) (VAN), fenolato; Fenoles, Carbol, Fenoles; fenoxodiol, 7-hidroxi-3-hidroxifenil-lH-benzo-pirano, fenoxodiol; Fenprocoumon, Falitrom, Hexal Marca de Fenprocoumon, Liquamar; Fentermina, Adipex P, Adipex-P, AdipexP; fenil-propionamida, fenil-propionamida ; fenil-Piridinio, fenil-Piridinio; Fenitoina, 5, 5-Difenilhidantoina, Antisacer, Difenina; feoforbida a, ácido (2 (2) R, 17S, 18S) -7-etil- 2 (1) ,2 (2) , 17, 18-tetrahidro-2 (2) - (metoxicarbonil ) -3, 8 , 13 , 17-tetrametil-2 (1) -???-12-etenilciclopenta [at ] porfirin-18-propanoico, ácido (3S, 4S, 21R) -9-etenil-14-etil-21- (metoxicarbonil) -4,8, 13, 18-tetrametil-20-oxo-3-forbinopropanoico, ácido 3- [ (3S, 4S, 21R) -14-etil-21- (metoxicarbonil) -4, 8, 13, 18- tetrameti1-20-oxo-9-vinilforbin-3-il ] propanoico; floretina, 3- (4-hidroxifenil) -1- (2, 4, 6-trihidroxi-fenil) -1-propanona, 3- ( -hidroxifenil ) -1- (2,4, 6-trihidroxi-fenil) propan-l-ona, floretina; PHOB, 2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) -Pirimidintriona, 5-etil-5-fenilo-, 5-etil-5-fenil-1, 3-diazinano-2 , , 6-triona, 5-Etil-5-fenil-2, 4 , 6 (1H, 3H, 5H) -pirimidinatriona ; forato, ?,?-Dietil S- (etiltio) metil fosforo-ditioato, ?,?-Dietil S-etilmercaptometil-ditiofosfato, 0,0-dietil-S- [ (etilsulfanil)metil] ditiofosfato; forbol, forbol; forbol 12-fenilacetato 13-acetato 20-homovanilato, forbol 12-fenilacetato 13-acetato 20-homovanilato; fosfatidiletanolaminas, (3-Fosfatidil) -etanol-amina, 1 , 2-diacil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, l-Acil-2-acil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina ; Fosfatidilinositol 4 , 5-Difosfato, Fosfatidil-inositol , 5-Bifosfato, Fosfatidilinositol 4 , 5-Difosfato, Fosfatidilinositol-4 , 5-Bisfosfato; fosfatidilinositol-fosfato, Ptdlns (4, 5) P2, fosfatidilinositol-fosfato, Ptdlns (4, 5) P2, Ptdlns (4, 5) P2; ácido fitánico, ácido 3, 7, 11, 15-tetrametil-hexadecanoico, Fitanato, ácido fitánico; Picibanil, NSC B116209, NSC-B116209, NSCB116209; ácido picrico, 2 , 4 , 6-trinitrofenol , picrato, ácido picrico; pifithrin, bromhidrato de 1- (4-metilfenil) -2-(4,5,6, 7-tetrahidro-2-imino-3 (2H) -benzotiazolil ) etanona, 2-(2-imino-4, 5,6, 7-tetrahidrobenzotiazol-3-il ) -1-p-tolil-etanona, PFT alfa; Pilot, éster etílico del ácido 2- (4- ( ( 6-cloro-2-quinoxalinil ) oxi ) fenoxi ) propanoico , éster etílico del ácido 2- [ 4- ( 6-cloroquinoxalin-2-il ) oxifenoxi ] propiónico, éster etílico del ácido 2- [4- [ (6-cloro-2-quinoxalinil) oxi] -fenoxi ] propanoico; pimecrolimo, 33-epi-cloro-33-desoxiascomicina, ASM 981, Elidel; pioglitazona, 5- (4- (2- ( 5-etil-2-piridil) etoxi) -bencil ) -2 , 4-tiazolidindiona, Actos, AD 4833; pipecoloxilidida, pipecoloxilidida; piperidina, Azaciclohexano, C1CCNCC1, Hexahidropiridina ; piperina, ( (1-5- (1,3) -benzodioxol-5-il ) -l-oxo-2, 4-pentadienil ) piperidina, 1-piperoilpiperidina, piperina; Pira, 1- ( (p- ( 2- ( 5-Cloro-o-anisamido) etil ) fenil ) -sulfonil) -3-ciclohexilurea, 1- (p- (2- ( 5-Cloro-2-metoxibenza-mido) etil ) bencenosulfonil) -3-ciclohexilurea, 5-Cloro-N- (2- (4-( ( ( (ciclohexilamino) carbonil) amino) sulfonil) fenil) etil) -2-metoxibenzamida; ácido piriníxico, ácido (4-cloro-6- (2, 3-xilidino) - 2-pirimidiniltio) acético, ácido 4-cloro-6- (2, 3-dimetil-fenil) amino-2-pirimidiniltioacático, ácido 4-cloro-6- (2, 3-xilidinil) -2-pirimidiniltioacético; Piroxicam, CP 16171, CP-16171, CP16171; PKC412, PKC 412, PKC-412, PKC412; plumbagin, 2-metil-5-hidroxi-l, 4-naftoquinona, 5-hidroxi-2-metil-l , 4-naftalendiona, 5-hidroxi-2-metil-l , 4-naftoquinona ; Pluronic p 85, Pluronic p 85; PMDT, 1 , 1 , 4 , 7 , 7-pentametildietilentriamina, 1/2-Etanodiamina, N- (2- (dimetilamino) etil) -N, ' , N' -trimetil-, 1, 2-Etanodiamina, N- [2- (dimetilamino) etil] -?,?' ,?' -trime-tilo-; PMPA, ácido ( ( (IR) -2- (6-amino-9H-purin-9-il) -1-metiletoxi) metil) fosfónico, (R) -9- ( 2-Fosfonometoxipropil ) -adenina, (R) -9- (2-Fosfonilmetoxipropil) adenina; P SF, fluoruro de . alfa . -Toluensulfonilo, fluoruro de alfa-toluensulfonilo, fluoruro de alfa-Toluensulfonilo; PNPP, ácido (4-nitrofenoxi) fosfónico, (4-nitrofenil) dihidrógeno-fosfato, 4-Nitrofenil dihidrógeno-fosfato; Podofilotoxina, Ardern Marca de Podofilotoxina, Canderm Marca de Podofilotoxina, Condilina; polidocanol, aetoxisclerol, aetoxisclerol, aetoxisclerol ; poli-gamma-glutamato, poli-gamma-glutamato; ponicidina, ponicidina; poractant alfa, Alfar marca de poractant alfa, Chiesi marca de poractant alfa, Curosurf; posaconazol, Noxafil, posaconazol, SCH 56592; telurato(IV) de potasio, telurato(IV) de potasio; Cofactor QQ, 2,7, 9-Tricarboxi-lH-Pirrolo- (2, 3-f ) Quinolina-4 , 5-Diona, -Tricarboxipirroloquinolina Quinona, Ácido 4, 5-Dihidro-4, 5-Dioxo-l-H-Pirrolo (2, 3-f ) Quinolina-2 , 7 , 9-Tricarboxílico; pranlukast, 8- (4 (4-fenilbutoxi) benzoil) amino-2-(tetrazol-5' -il) -4-oxo-4H-l-benzopiran, 0N0 1078, ONO-1078; Pravastatina, Apo Pravastatina, Apo-Pravastatina, Apotex Marca de Pravastatina Sódica; Prazosin, Furazosin, Justac, Minipress; PRDL, (llbeta) -11, 17, 21-Trihidroxipregna-l, 4-dieno-3, 20-diona, (8S, 9S, 10R, US, 13S, 14 S, 17R) -11 , 17-dihi-droxi-17-(2-hidroxi-l-oxoetil) -10 , 13-dimetil-7 , 8 , 9 , 11 , 12 , 14 , 15,16-octahidro-6H-ciclopenta [a] fenantren-3-ona, (8S, 9S, 10R, US, 13S, 14 S, 17R) -11 , 17-dihidroxi-17- ( 2-hidroxiacetil ) -10 , 13-dimetil-7 ,8,9,11,12,14,15, 16-octahidro- 6H-ciclopenta [a] -fenantren-3-ona ; Precursor mrna, Precursor mrna; Prednisona, acis Marca de Prednisona, Apo-Prednisona, Apotex Marca de Prednisona; pregnano, pregnano; Pregnanos, Pregnanos; Pregnanolona, 3 alfa Hidroxi 5 alfa pregnan 20 ona, 3 alfa Hidroxi 5 beta pregnan 20 ona, 3 alfa, 5 beta-Tetrahidroprogesterona pregnenolona 16alfa-carbonitrilo, 3beta-hidroxi-20-???-5-pregneno-l 6alfa-carbonitrilo, 3beta-hidroxi-20-oxopregn-5-eno-l 6alfa-carbonitrilo, PCN; Pregnil, biogonadil, coriogonadotropin, coriogonin; preussin, ( + ) -preussin, L 657398, L-657,398; Primidona, Apo-Primidona, Apotex Marca de Primidona, Astra Marca de Primidona; Proadifen, Dietilaminoetildifenilpropil Acetato, Proadifen, Clorhidrato de Proadifeno; Proantocianidinas , Polímeros de Antocianidina , Taninos Condensados, Taninos Condensados; Probenecid, Benecid, Benemid, Benuril; Probucol, Almirall Marca de Probucol, Aventis Marca de Probucol, Bifenabid; Procasil, 2 , 3-Dihidro-6-propil-2-tioxo- ( 1H) -pirimidinona, 2-Mercapto-4-hidroxi-6-n-propilpirimidina, 2-Mercapto-6-propi1-4 -pirimidona; Procetofen, Abbott Marca de Procetofen, AbZ Marca de Procetofen, Aliud Marca de Procetofen; procianidina B2, procianidina B2 ; Prodix, (8R, 9S, 10R, 13S, 14 S, 17R) -17-acetil-17-hidroxi-10, 13-dimetil-2, 6,7,8,9, 11, 12, 14, 15, 16-decahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-3-ona, (8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-etanoil-17-hidroxi-10, 13-dimetil-2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15,16-decahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-3-ona, 17-alfa-Hidroxiprogesterona ; prolactin, polimérico, BBPRL, big big prolactina, big prolactina; Propafenona, Abbott Marca de Clorhidrato de Propafenona, Aliud Marca de Clorhidrato de Propafenona, Alpharma Marca de Clorhidrato de Propafenona; Propanosulfonato, ácido 1-Propanosulfónico, propanosulfonato de amonio, ácido propano-l-sulfónico; Propofol, 2, 6-Bis (1-metiletil) fenol, 2,6- Diisopropilfenol , Abbott Marca de Propofol; Propil-pirazol-triol, PPT cpd, propil-pirazol-triol, propilpirazol-triol ; propina, 1-propina, alileno, CC#C; prostratina, prostratina; protopanaxadiol, 20 (S) -protopanaxadiol, protopana-xadiol, protopanaxadiol, ( 3beta, 12beta) -isómero; protopanaxatriol, protopanaxatriol , protopana-xatriol, (3beta, 6alpha, 12beta, 20R) -isómero; PS 15, clorhidrato de N- ( 3 ( 2 , , 5-tricloro-fenoxi) propiloxi) -N' - (1-metiletil) imidocarbonimidicdiamida, PS 15, PS-15; Pseudohipericina, Extracto de Hipérico, Fenantro (1,10,9, 8-opgra) perileno-7 , 1 -diona, 1,3,4,6,8,13-hexahidroxi-10- (hidroximetil) -11-metilo-, estereoisómero, Pseudohipericina; Pseudomonas-exotoxina, Pseudomonas-exotoxina; Psoralenos, Furanocoumarinas , Furocoumarinas , Psoralenos ; psicosina-3' -sulfato-éster , psicosina-3' -sulfatóéster; PTBP, l-Hidroxi-4-ter-butilbenceno, 2-ter- Butilfenol, 4- (1, 1-Dimetiletil) fenol; pteridina, 1, 3, 5, 8-tetraazanaftaleno, azinepurina, clcnc2ncncc2nl ; Pterostilbeno, 3 ' , 5 ' -Dimetoxi-4-estilbenol , 3,5- Dimetoxi-4&#8242 ; -hidroxiestilbeno, 3, 5-Dimetoxi-4 ' -hidroxi-trans-estilbeno; PURAC, ácido (+) -Láctico, ácido (+-)-2-Hidroxipropanoico, ácido ( 2R) -2-hidroxipropanoico ; Puromicin, CL 13900, CL-13900, CL13900; putrescina, 1 , 4-Butanodiamina, 1 , 4-butilendiamina, 1, 4-diaminobutano; Piocianina, Piocianina, Piocianina; Pyra, 1 , 2-Etanodiamina, N- (( 4-metoxifenil ) raetil ) -N' , N' -dimetil-N-2-piridinilo- , 1, 2-Etanodiamina, N-((4- metoxifenil) metil) -N' ,?' -dimetil-N-2-piridinilo- (9CI), 1,2-Etanodiamina, N- [ (4-metoxifenil)metil] -N' ,?' -dimetil-N-2-piridinilo- ; piranonas, oxopiranos, piranona, piranonas; pirazol, Pirazol, pirazol; Piretrinas, Piretrinas, Piretroides; piridazina, 1,2-diazina, clccnncl, o-diazina; Pirimetamina, Aventis Marca de Pirimetamina , Cloridina, Daraprim; pirimidin-2-ona beta-ribofuranósido, NSC 309132, pirimidin-2-ona beta-D-ribofuranósido, pirimidin-2-ona beta-ribofuranósido ; Pyro, 1, 2, 3-Bencenotriol, 1, 2 , 3-trihidroxi-benceno, 1,2, 3-Trihidroxibenceno; pirogalol sulfonftaleina, pirogalol sulfonftaleina; ácido pirrol-2-carboxílico, ácido lH-pirrol-2-carboxilico, ácido 2-pirrolcarboxilico, PCA; ácido pirrolidin-ditiocarbámico, ácido pirrolidin-ditiocarbámico, Pirrolidinditiocarbamato; pirroloazepinona , pirroloazepinona ; Qingkailing, Qingkailing; quercitrina, quercetina 3-O-ramnósido, quercetin-3-L-ramnósido, quercetrina ; quetiapina, 2- (2- ( -dibenzo (b, f ) ( 1, 4 ) tiazepina-11-il-l-piperazinil) etoxi) etanol, AstraZeneca Marca de Fumarato de Quetiapina, Etanol, 2- (2- (4-dibenzo (b, f ) (1, ) tiazepin-11-il-l-piperazinil) etoxi) -, (E) -2-butenodioaoe (2:1) (sal) ; Quicifal, Palmitato de 1-Ascorbilo, ácido 6-Hexadecanoil-L-ascórbico, 6- onopalmítoil-L-ascorbato; quinazolina, 1 , 3-benzodiazina, 1 , 3-diazanaftaleno, 5, 6-benzopirimidina; Quinolinio, Quinolinio Quinpirol, Quinpirol, Clorhidrato de Quinpirol, Monoclorhidrato de Quinpirol; Monosuccinato de 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de quinuclidin-3' -il-l-fenilo, monoclorhidrato de 1-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de quinuclidin-3 ' -ilo, monosuccionato de quinuclidin-3' -il-1-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato, solifenacina; quinupristin-dalfopristin, quinupristin-dalfo-pristin, RP 59500, RP-59500; R-138727, R-138727; R-99224, (2Z) - (1- ( 2-ciclopropil-l- (2-fluorofenil) - 2-oxoetil) -4-mercapto-3-piperidinilideno) , R-99224; Raloxifeno, ELi Lilly Marca de Raloxifene, Evista, Keoxifeno; raltitrexed, Arkomédika marca de raltitrexed, AstraZeneca marca de raltitrexed, D 1694; Ramipril, Acovil, Almirall Marca de Ramipril, Altace; ramiprilat, ramiprilat; RAMP, RAMP; Ranitidina, AH 19065, AH-19065, AH19065; RAPA, (-) -Rapamicina, ( 3- ( 4-hidroxi-3-metoxiciclohexil ) -1-metiletil) -10, 21-dimetoxi- , (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS) -; rasagilina, 2 , 3-dihidro-N-2-propynil-lH-inden-l-amina- (IR) -clorhidrato, AGN 1135, AGN-1135; rebaraipida, ácido 2- ( -clorobenzoilamino) -3- (2 ( 1H) -quinolinon-4-il) propiónico, OPC 12759, OPC-12759; reboxetina, metanosulfonato de 2-((2-etoxifenoxi) encil ) morfolina, reboxetina, mesilato de reboxetina; remifentanilo, éster metílico del ácido 3- (4-metoxicarbonil-4- ( ( 1-oxopropil ) fenilamino) -1-piperidina) -propanoico, Abbott marca de remifentanil, GI 87084B; renzaprida, 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N- (1-azabiciclo- (3.3.1) -???-4-il ) benzamida, BRL 24924, BRL-24924; repaglinida, ácido 2-etoxi-4- (2- ( (3-metil-l- (2- ( 1-piperidinil) fenil) butil) amino) -2-oxoetil) benzoico, ácido 2-etoxi-N- (alfa- (2-metil-l-propil) -2-piperidinobencil ) -4-carbamoilmetilbenzoico, AG-EE 388; Resiniferotoxina, Resiniferotoxina; resiquimod, 1- [4-amino-2- (etoximetil) -lH-imidazo- [ , 5-c] quinolin-l-il] -2-metilpropan-2-ol, CCOCclnc2c (N) nc3 ccccc3c2nlCC (C) (C) 0, R 848 ; Retardex, acida benzoique, Benzoato de amonio, ácido hidroxi aromático; Riacon, (2-Mercaptoetil) amina, .beta.- Mercaptoetilamina , l-Amino-2-mercaptoetilamina ; Ribavirin, Dermatech Marca de Ribavirin, Essex Marca de Ribavirin, Grossman Marca de Ribavirin; Riboflavin, Flavin mononucleótido, Pentitol, 1-deoxi-1- ( 3, -dihidro-7 , 8-dimetil-2 , 4-dioxobenzo [g] pteridin-10 (2H) -ilo) -, 5- (fosfato diácido), Riboflavin; Rifabutin, Alfacid, Ansamycin, Ansatipin; rifamicinas, rifamicinas; Rifocin, Rifamicin, Rifamicin SV, Rifocin; rimonabant, Acomplia, clorhidrato de N- (piperidin- 1-il) -5- (4-clorofenil) -1- (2, 4-diclorofenil ) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, rimonabante; ácido risedrónico, 2- ( 3-piridinil ) -1-hidroxietiliden-bisfosfonato, 2- (3-piridinil) -l-hidroxietil-idenbisfosfonato, Actonel; risperidona, 3- {2- [4- (6-fluoro-1, 2-bencilsoxazol-3-il) piperidin-l-il] etil } -2-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona, Risperdal, risperidona; Ristocetin, Ristocetin, Ristomicina; Ritonavir, ABT 538, ABT-538, ABT538; rituximab, anticuerpo CD20, rituximab, Genentech marca de rituximab, Hoffmann-La Roche marca de rituximab; Ro 13-8996, (Z ) - ( 2 , -diclorobencil ) oxi- [ 1- ( 2 , 4-diclorofenil ) -2-imidazol-l-il-etiliden] amina, 1- (2, 4-diclorofenil) -N- [ (2, 4-diclorofenil ) metoxi ] -2- ( 1-imidazolil ) -etanimina, 1- (2, -diclorofenil) -N- [ (2, 4-diclorofenil ) -metoxi ] -2-imidazol-l-il-etanimina ; Ro 23-7553, ( IR, 3S , 5Z ) -5- [ ( 2E) -2- [ ( 3aS , 7aS) -1-[ (IR) -5-hidroxi-l, 5-dimetil-hex-3-inil ] -7a-metil-3a, 5,6,7-tetrahidro-3H-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilen-ciclo-hexano-1, 3-diol, (IR, 3S, 5Z) -5- [ (2E) -2- [ ( 3aS, 7aS) -1- [ (IR) -5-hidroxi-1, 5-dimetilhex-3-inil ] -7a-metil-3a, 5, 6, 7-tetrahidro-3H-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metilenciclohexano-l , 3-diol, (lR,3S,5Z)-5-[ (2E)-2-[ (3aS, 7aS) -1- [ (2R) -6-hidroxi-6-metil-hept-4-in-2-il] -7a-metil-3a, 5,6, 7-tetrahidro-3H-inden-4-ilideno] etilideno] -4-metiliden-ciclohexano-l , 3-diol; Ro 23-7637, Ro 23-7637; Ro 24-7429, 7-cloro-N-metil-5- ( lH-pirrol-2-il ) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-amina, Ro 24-7429, Ro-24-7429; Ro 31-6233, lH-Pirrol-2 , 5-diona, 3, -di-lH-indol-3-ilo-, 2, 3-bis (lH-Indol-3-il) maleimida, 3, 4-bis (lH-indol-3-il) -3-pirrolina-2 , 5-quinona; Ro 31-7549, Ro 31-7549; Ro 31-8220, Ro 31-8220; R04383596, (+/-) -1- (anti-3-hidroxi-ciclopentil) -3- (4-metoxi-fenil) -7-fenilamino-3 , 4-dihidro-lH-pirimido (4,5-d)pirimidin-2-ona, R04383596; Robitet, (2Z) -2- (amino-hidroxi-metileno) -4-dimetilamino-6, 10, 11, 12a-tetrahidroxi-6-metil-4 , 4a, 5, 5a-tetrahidrotetracene-1 , 3, 12-triona, (2Z) -2- (amino-hidroxi-metilideno) -4-dimetilamino-6, 10, 11, 12a-tetrahidroxi-6-metil-4 , 4a , 5 , 5a-tetrahidrotetraceno-l , 3 , 12-triona , ( 2Z ) -2- (amino-hidroximetileno) -4-dimetilamino-6, 10, 11, 12a-tetrahidroxi-6-metil-4,4a,5, 5a-tetrahidrotetraceno-l , 3, 12-triona; rofecoxib, Cahill May Roberts marca de rofecoxib, Merck marca de rofecoxib, Merck Frosst marca de rofecoxib; roflumilast , 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N- (3, 5-di-cloropirid-4-il) benzamida, roflumilast ; roqiitamicina, 3 ' ' -O-propionileucomicina ?5, pro-leucomicina ?5, roquitamicina; Rolipram, Rolipram, ZK 62711, ZK-62711; romidepsin, FK228, FR 901228, FR-901228; rooperol, rooperol; ropivacaina, l-propil-2' , 6' -pipecoloxilidida, AL 381, AL-381; roscovitina, 2- ( l-etil-2-hidroxietilamino) -6-bencilamino-9-isopropilpurina, CYC 202, CYC-202; rosiglitazona, 5- ( (4- (2-metil-2- (piridinilamino) -etoxi) fenil) metil) -2, 4-tiazolidindiona-2-butenodioato, Avandia, BRL 49653; ácido rosmarínico, ácido (2S)-3-(3,4-dihidroxifenil) -2- [ (2E) -3- (3, 4-dihidroxifenil) prop-2-enoil-oxi] propanoico, Rosmarinate, ácido rosmarínico; rosuvastatina, ácido (3R, 5S, 6E) -7- (4- (4-fluoro-fenil) -6- ( 1-metiletil ) -2- (etil (metilsulfonil) amino) -5-pirimidinil ) -3 , 5-dihidroxi-6-heptenoico, ácido (3R, 5S, 6E) -7-{ 4- (4-fluorofenil) -2- [metil (metilsulfonil) amino] -6- (propan-2-il) pirimidin-5-il } -3, 5-dihidroxihept-6-enoico, ácido (3R,5S,6E)-7-{4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- [metil (metil-sulfonil) amino]pirimidin-5-il}-3, 5-dihidroxihept-6-enoico; Roxitromicina, 1A Marca de Roxithromycin, Alpharma Marca de Roxitromicina, Aventis Marca de Roxitromicina; Rozevin, (2alfa, 2 'beta, 3beta, alfa, 5beta) -vincaleucoblastina, (3aR- (3aalfa, beta, 5beta, 5abeta, 9 (3R*, 5S*, 7R*, 9S*) , 10bR*, 13aalfa) ) -metil-4- (acetiloxi) -3a-etil-9-(5-etil-l, , 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-5-hidroxi-9-(metoxicarbonil) -2H-3, 7-metanoazacicloundecino (5, 4-b) indol-9-il ) -3a, , 5 , 5a, 6, 11 , 12 , 13a-octahidro-5-hidro, ácido 1H- Indolizino (8, 1-cd) carbazol-5-carboxílico, 4- (acetiloxi) -3a-etil- 9- (5-etil-l, 4, 5, 6,7,8, 9 , 10-octahidro-5-hidroxi-9- (metoxicarbonil) -2H-3, 7-metanoazacicloundecino (5, -b) indol-9-il) -3a, 4, 5, 5a, 6, 11, 12, 13a-octahidro-5-hidroxi-8-metoxi-6-metilo-, me; RPR 121056, 7-etil-10- ( -N- ( ácido 5-amino-pentanoico) -1-piperidino) carboniloxicaftotecin, APC cpd, RPR 121056; RU 58668, llbeta- (4- (5- ( (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentil) sulfonil) pentiloxi) fenil) -estra-1, 3, 5 (10) -trieno, 3, 17beta-diol, Estra-1, 3, 5 (10) -trieno-3, 17-diol, 11-(4-((5-( (4,4,5,5, 5-pentafluoropentil ) sulfonil ) pentil ) oxi ) -fenilo)-, (llbeta, 17beta) -, RU 58 668; ruboxistaurina, 13- ( (dimetilamino) metil) -10, 11, 14, 15-tetrahidro-4, 9: 16, 21-dimeteno-lH, 13H-dibenzo- (e, k) pirrólo (3,4-h) (1,4, 13) oxadiazaciclohexadeceno-1, 3 (2H) -diona, Arxxant, Lilly marca de mesilato hidrato de ruboxistaurina; rugosina E, rugosina E; rutecarpina, rutaecarpina, rutecarpina; Rutina, 2- (3, 4-dihidroxifenil ) -5, 7-dihidroxi-3- [ (2S, 3R, 4S, 5S, 6R) -3, 4, 5-trihidroxi-6- [ [ (2R, 3R, 4R, 5R, 6S) -3,4, 5-trihidroxi-6-metil-oxan-2-il] oximetil] oxan-2-il] oxi-cromen-4-ona, 2- (3, 4-dihidroxifenil ) -5, 7-dihidroxi-3- [ (2S, 3R,4S,5S,6R)-3,4, 5-trihidroxi-6- [ [ ( 2R, 3R, 4R, 5R, 6S ) -3 , 4 , 5-trihidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2-il] oximetil] tetrahidro-piran-2-il] oxi-cromen-4-ona, 2- (3, -dihidroxifenil ) -5, 7-dihidroxi-3- [ (2S, 3R, 4S, 5S, 6R) -3 , , 5-trihidroxi-6- [ [ (2R, 3R, 4R, 5R, 6S) -3, 4, 5-trihidroxi-6-metil-tetrahidropiran-2-il] -oximetil ] tetrahidropiran-2-il ] oxi-cromona ; S- (beta-p-metoxipropiofenona) tiamina, MB 2, MB-2, S- (beta-p-metoxipropiofenona) tiamina; S-Nitroso-N-Acetilpenicilamina, N-Acetil-S-Nitrosopenicilamina, N2-Acetil-S-Nitroso-D, L-Penicilinamin-amida, S-Nitroso-N-Acetilpenicilamina ; S-Nitrosotioles, S-Nitrosotiol, S-Nitrosotioles ; S-fenil-N-acetilcisteina, ácido 2-acetamido-3-feniltiopropanoico, ácido fenilmercaptúrico, S-fenil-N-acetilcisteína; sabarubicina, 4-demetoxi-7-0- (2, 6-dideoxi-4-0- (2, 3, 6-trideoxi-3-amino-alfa-L-lixo-hexopiranosil) -alfa-L-lixo-hexopiranosil ) -adriamicinona , MEN 10755, MEN-10755; sabcomelina, (R) -3-quinuclidinglioxilonitrilo- (Z) - (0) -metiloxima, alfa- (metilimino) -1-azabiciclo (2.2.2) octano-3-acetonitrilo, sabcomelina; Safingol, (2S, 3R) -2-amino-l, 3-octadecanodiol , (2S, 3R) -2-aminooctadecano-l, 3-diol, (R- (R* , S* ) ) -2-aminoocta-decano-1, 3-diol; Safrol, 4-Allil-l, 2-metilendioxibenceno, Safrol, Safrol ; SAGA, éster [ ( S) -ciano- [ 3- ( fenoxi ) fenil ] metílico] del ácido (IR, 3S ) -2 , 2-dimetil-3- (1,2,2, 2-tetrabromoetil ) -1-ciclopropanocarboxílico, éster [ (S) -ciano- [3- (fenoxi) fenil]-metílico] del ácido ( IR, 3S ) -2 , 2-dimetil-3- ( 1 , 2 , 2 , 2-tetrabromoetil ) ciclopropane-l-carboxílico, (IR) -cis-2, 2-dimetil-3- ( (RS) -1, 2, 2, 2-tetrabromoetil) -ciclopropanocarboxilato de (S)-alfa-Ciano-3-fenoxibencilo; SAHA, 8- (hidroxiamino) -8-keto-N-fenil-caprilamida, 8- (hidroxiamino) -8-oxo-N-fenil-octanamida, 8- (hidroxiamino) -8-oxo-N-feniloctanamida ; saicosaponina, saicosaponina, saicosaponina B, saicosaponina Bl; Salicina, . beta . -D-Glucopiranósido, 2- (hidroximetil) fenilo, 2- (hidroximetil ) -6- [2- (hidroximetil ) -fenoxi ] oxano-3 , 4,5-triol, 2- (hidroximetil ) -6-[2-(hidroxi-metil) fenoxi] tetrahidropiran-3, 4 , 5-triol; salvina, ácido carnósico, salvina; samario, 62Sm, samario, samario; SAMe, (2S) -2-amino-4- [ [ (2S, 3S, 4R, 5R) -5- ( 6-amino-9-purinil) -3, 4-dihidroxi-2-tetrahidrofuranil]metil-metilsul-fonio] butanoato, (2S) -2-amino-4- [ [ (2S, 3S, R, 5R) -5- (6-amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-oxolan-2-il]metil-metil-sulfonio] -butanoato, (2S) -2-amino-4- [[(2S,3S,4R,5R)-5-( 6-aminopurin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-il]metil-metil-sulfonio] butanoato; sanguinarina, 13-metil-2H, 10H- [1, 3] dioxolo [4,5-i] [1, 3] dioxolo [4' , 5' : , 5] benzo [1, 2-c] fenantridinio, 13-metil - [1, 3] benzodioxolo [5, 6-c] -1, 3-dioxolo [4, 5-i] fenantridinio, sanguinarina ; sapogeninas, sapogenina, sapogeninas ; Saquinavir, Invirase, Ro 31 8959, Ro 31-8959; Sarasar, ( ) 4- (2- (4- (8-Cloro-3, 10-dibromo-6, 11- dihidro-5H-benzo (5,6) ciclohepta (1, 2-b) piridin-ll-il) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -1-piperidincarboxamida, ( + ) -4 [2- [4-(8-Cloro-3, 10-dibromo-6, ll-dihidro-5H-benzo [5, 6] ciclohepta-[1, 2-b] -piridin-11 (R) -il-l-piperidinil] -2-oxo-etil] -1-piperidincarboxamida, 1-Piperidincarboxamida, 4- (2- ( 4- ( ( 11R) -3, 10-dibromo-8-cloro-6, ll-dihidro-5H-benzo (5,6)-ciclohepta (1, 2-b) piridin-ll-il) -1-piperidinil ) -2-oxoetilo) -; Sarna, ()-Mentol, (+) -Isomentol, (+)-Mentol; sauchinona, sauchinona; saxatilina, saxatilina; SB 218078, SB 218078, SB-218078; SB 225002, N- (2-hidroxi-4-nitrofenil ) -N' - (2-bromofenil) urea, SB 225002, SB-225002; SB 415286, 3- (3-cloro-4-hidroxifenilamino) -4- (4-nitrofenil) -lH-pirrole-2, 5-diona, SB 415286, SB-415286; SB-705498, SB-705498; escandio, 21Sc, escandio, escandio; SCH 66712, SCH 66712, SCH66712; schizandrer A, gomisin C, gomisin-G, PC 315; escoparona, 6, 7 -dimetoxicoumarina , 6,7-dimetilesculetina, escoparona; Escopoletina, . beta . -Metilesculetina, 2H-1- Benzopiran-2-ona, 7-hidroxi-6-metoxi-, 2H-l-Benzopiran-2-ona, 7-hidroxi-6-metoxi- (9CI); Escore, 1- ( (2- (2-Cloro-4- (4-clorofenoxi) fenil) -4- metil-1, 3-dioxolan-2-il)metil) -1H-1, 2, 4-triazol, 1- ( (2- [2- Cloro-4- (4-clorofenoxi) fenil] -4-metil-l, 3-dioxolan-2-il) -metil)-lH-l,2,4-triazol, l-({2-[2-cloro-4- ( -clorofenoxi ) -fenil] -4-metil-l , 3-dioxolan-2-il }metil ) -lH-l,2,4-triazol; SDX 308, CEP 18082, CEP-18082, CEP18082; Selegilina, Bristol Myers Squibb Marca de Selegilina, Bristol-Myers Squibb Marca de Selegilina, Deprenalin; seocalcitol, 1 (S) , 3 (R) -dihidroxi-20 (R) - (5' -etil-5' -hidroxihepta-1 ' (?),3' (E) -dien-1' -il) -9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19) -trieno, EB 1089, EB-1089; Sep-Pak, Sep-Pak; Serad, clorhidrato de (1S, 4S) -4- (3, -diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-N-metil-l-naftilamina, clorhidrato de (1S, S) -4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-N-metil-l-naftalenamina, clorhidrato de ( 1S, S ) -4- ( 3, -diclorofenil ) -N-metil-1 , 2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-amina; sertindol, 1- (2-{ - [ 5-cloro-l- ( 4 -fluorofenil ) -1H-indol-3-il]piperidin-l-il}etil) imidazolidin-2-ona, 1- [2- [4- [5-cloro-l- ( 4-fluorofenil) -indol-3-il] -1-piperidil] etil] -imidazolidin-2-ona, Serdolect; sevoflurano, BAX 3084, éter fluorometil-hexafluoroisopropilico, éter fluorometil-2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( trifluorometil ) etílico; SEW2871, SEW-2871, SEW2871; shiconina, shiconina, shiconina, (+) -isómero; siderofora, ironofora, siderocroma, siderocromas ; Sildenafil, 1- ( ( 3- ( 4 , 7-Dihidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazólo (4, 3-d) pirimidin-5-il ) -4-etoxifenil) -sulfonil ) -4-metilpiperazina, 5- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-1-il) sulfonil-fenil] -l-metil-3-propil-4H-pirazolo [5, -e] -pirimidin-7-ona, 5- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-il) -sulfonilfenil ] -l-metil-3-propil-4H-pirazolo [5, -e] pirimidin-7-ona; silvestrol, silvestrol; silibina, 2 , 3-dehidrosilibina, Alepa-forte, Ardeihepan; Sincalide, Braceo Marca de Sincalide, CCK-8, CCK- OP; Sizofiran, Schizophillan, Sizofilan, Sizofiran; SK-7041, SK-7041; SK&F 106528, CD4 soluble recombinante , SK&F 106528, SK&F-106528; SM 7368, SM 7368, SM-7368, SM7368; Poli sulfato de pentosan sódico, Poli sulfato de pentosan sódico; Salicilato de sodio, Salicilato de sodio; sorafenib, metiamida-4-metilbencenosulfonato del ácido 4- (4- (3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) ureido) -fenoxi ) piridin-2-carboxílico, BAY 43-9006, Nexavar; sorbinil, CP 45634, CP-45634, D-6-fluoro-espiro (croman-4 , 4 ' -imidazolidin) -2 ' , 5 ' -diona ; Sorbo, 1, 2, 3, , 5, 6-Hexanehexol, 3, 3' -Oxidi ( 1 , 2-propanodiol) , alfa, alfa' -Diglicerol; Sorbosa, (2R, 3S, 4R, 5R) -2- (hidroximetil ) oxano- 2, 3, , 5-tetrol, (2R, 3S, R, 5R) -2- (hidroximetil ) tetrahidro-piran-2, 3, 4 , 5-tetrol, (2R, 3S, 4R, 5R) -2-metiloltetrahidro-piran-2 , 3, 4, 5-tetrol; espiroglumida, ácido 4- ( 3-clorobenzamido) -5- ( 8-azaspiro- (4.5) decan-8-il) -5-oxopentanoico, CR 2194, CR-2194; Espironolactona, Aldactona, Aldactona A, Alfafarm Marca de Espironolactona; escuamocina, escuamocina ; SR 144528, N- (1, 3, 3-trimetilbiciclo (2.2.1) heptan-2-il) -5- (4-cloro-3-metilfenil) -1- (4-metilbencil) pirazol-3-carboxamida, SR 144528, SR-144528; SR 27897, SR 27897; SR 48692, ácido 2- ( (1- (7-cloro-4-quinolinil) -5-( 2 , 6-dimetoxifenil ) pirazol-3-il) carbonilamino) triciclo-(3.3.1.1. (3.7) ) decan-2-carboxílico, SR 48692, SR-48692; SR 80327A, SR 80327A, SR-80327A; SR 90107A-ORG 31540, SR 90107A-ORG 31540, SR90107A- ORG31540; ST 638, alfa-ciano-3-etoxi-4-hidroxi-5-fenil-metilcinamamida, ST 638, ST-638; estalimicina, estalimicina; Stanozolol, Androstanazol , Metilstanazol , Sanofi Winthrop Marca de Stanozolol; estaurosporina, (5S, 6R, 7R, 9R) -6-metoxi-5-metil-7-metilamino-6, 7,8,9,15, 16-hexahidro-5H, 1 H-5 , 9-epoxi-4b, 9a, 15-triazadibenzo [b, h] ciclonona [1,2,3,4-jkl] ciclopenta [e] -as-indacen-14-ona, Estaurosporina, estaurosporina; Estearina, trioctadecanoato de 1 , 2 , 3-propanotriol , 1,2, 3-trioctadecanoil-sn-glicerol, 1,2, 3-Trioctadecanoil-glicerol ; Estereoisomerisma , Estereoisómero, Estereoiso-merismo, Estereoisómeros ; Steviol, ácido Kaur-16-en-18-oico, 13-hidroxi-, (4. alfa.)-, Steviol; Esteviósido, l-0-{ ( 5beta, 8alpha, 9beta, lOalpha, 13alpha) -13- [ ( 2-0-beta-D-glucopiranosil-beta-D-glucopira-nosil ) oxi ] -18-oxokaur-l 6-en-18-il } -beta-D-gluco-piranosa, éster . beta . -D-glucopiranosilico del ácido 13- [ (2-0- . beta . -D-Glucopiranosil- . alfa . -D-glucopira-nosil ) oxi ] kaur-16-en-18-oico, Diterpeno-glicósido; STIL, (E) -3, -Bis ( 4-hidroxifenil ) -3-hexeno, (E) -4, 4' - (1, 2-Dietil-l, 2-etenodiil) bisfenol, (E) -4, 4' - (hex-3-eno-3, 4-diil) difenol; estilbeno-disulfonato, estilbeno-disulfonato; Estilbenos, Estilbenos; Stim, 1, 3, 7-trimetil-2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidro-purina, 1, 3, 7-Trimetil-2, 6-dioxopurina, 1, 3, 7-trimetil-3, 7-dihidro-lH-purina-2 , 6-diona; Estreptomicina, CEPA Marca de Suldato de Estreptomicina, Clariana Marca de Sulfato de Estreptomicina, Estreptomicina CEPA; Estireno, Estireno, Monómero de Estireno, Estirol; copolimero de estireno-metilmetacrilato, copolimero de estireno-metilmetacrilato; SU 5416, 3- (2, 4 -dimetilpirrol-5-il ) metiliden-indolin-2-ona, Semaxinib, SU 5416; SU 6668, ácido (Z) -3- (2, 4-dimetil-5- (2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil) -lH-pirrol-3-il ) -propiónico, ácido (Z) -3- (2, -dimetil-5- (2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ili-denmetil ) -lH-pirrol-3-il ) propiónico, SU 6668; SU 9516, 3- (1- (3H-Imidazol-4-il) -met- (Z) -ilidene) -5-metoxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona, SU 9516, SU9516; suberato, octanodioato, suberato; suberosina, suberosina; semialdehído succinico, ácido 3-formilpropanoico, ácido 3-formilpropiónico, ácido 4-oxobutanoico; Sufentanil, Abbot Marca de Citato de Sufentanilo, Baxter Marca de Citrato de Sufentanilo, curasan Marca de Citrato de Sufentanilo; Suldox, 4-amino-N- (5, 6-dimetoxi-4-pirimidinil) - bencenosulfonamida ; 5- ( 4-clorofenil ) -6-etilpirimidin-2 , 4-diamina, 4-amino-N- (5, 6-dimetoxipirimidin-4-il) bencenosulfonamida; 5- (4-clorofenil) -6-etil-pirimidin-2 , 4-diamina, 4-amino-N- ( 5 , 6-dimetoxipirimidin-4-il ) benzenesulfonamida; 5- (4-clorofenil) -6-etilpirimidin-2 , 4-diamina; sulfadoxina-pirimetamina, Fansidar, Suldox, sulfadoxina-pirimetamina; Sulfametazina, Sulfadimezina, Sulfadimidina, Sulfametazina; Sulfametoxazol-hidroxilamina, sulfametoxazol-hidroxilamina; Sulfafenazol, Fenilsulfapirazol, Sulfafenazol , Sulfafenilpirazol ; Sulfasalazina, Alphapharm Marca de Sulfasalazina, Ashbourne Marca de Sulfasalazina, Asulfidina; Sulfato-celufina, sulfato-celufina; sulfato-sulfato, sulfato-sulfato; sulfidonitrógeno ( . ) , (NS) (.), monosulfuro de mononitrógeno, monosulfuro de nitrógeno; Sulfinpirazona, Anturan, Anturano, Apo Sulfinpirazona ; oleato de sulfo-N-succinimidilo, SSO cpd, oleato de sulfo-N-succinimidilo, sulfo-N-succinimidiloleato ; sulfo-succinimidil-oleato, sulfo-succinimidil-oleato; sulfogalactosilglicerolipido, lípido sqg, sulfogalactosilglicerolípido; sulfonas, sulfona, sulfonas; ácido sulfónico, acida-sulfonica , HSH03, hidridohidroxidodioxidoazufre; sulfonil-fenil-etilo, sulfonil-fenil-etilo; Sulforafan, l-Isotiocianato-4- (metilsulfinil ) -butano, l-isotiocianato-4- (metilsulfinil) butano, 1-isotiocianato-4-metilsulfinil-butano; Sulindac, Aclin, Alphapharm Marca de Sulindac, Apo Sulin; sulindac sulfona, ( 5-fluoro-2-metil-l- (3, 4, 5-trimetoxibencilideno) -3- (N-bencil) -indeno) -acetamida, ácido lH-Indeno-3-acético, 5-fluoro-2-metil-l- ( (4- (metilsulfonil) -fenil) metileno) -, (Z)-, Aptosina; sultoprida, amisulprida, Barnetil, DAN 2163; sunitinib, (2-dietilaminoetil) amida del ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroindolilidenmetil ) -2 , -dimetil-lH-pirrol-3-carboxilico, SU 011248, SU 11248; Sinfos, alfa-TCP, alfa-tri-fosfato de calcio, alfa-fosfato de tricalcio; T 0070907, T 0070907, T-0070907, T0070907; T 0901317, N- (4- (1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-hidroxi-propan-2-il) fenil) -N- (2,2, 2-trifluoroetil ) bencenosulfo-namida, T 0901317, T-0901317; Tacrina, 1,2,3, -Tetrahidro-9-acridinamina, 1,2,3, 4-Tetrahidroaminoacridina, 9-Amino-l, 2,3, 4-tetrahidro-acridina ; Tacrolimus, Anhidrous Tacrolimus, Cilag Marca de Tacrolimus, FK 506; tadalafil, Cialis, IC 351, IC-351; Tamogel, (Z) -4- (1- [4- ( Dimetilaminoetoxi ) fenil] -2-fenil-l-butenil) fenol, (Z) -4-Hidroxitamoxifeno, 4- ( ( 1Z ) -1- ( 4-(2- (dimetilamino) etoxi) fenil) -2-fenil-l-butenil) fenol; Tamoxifen, ICI 46474, ICI 47699, ICI-46,474; tandospirona, 3a, 4 , 7 , 7a-hexahidro-2- (4- (4 - (2-pirimidinil) -1-piperazinil ) butil) -4, 7-metano-lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona, SM 3997, SM-3997; Tangeretin, 2- ( 4-Metoxifenil ) -5, 6, 7, 8-tetrametoxi-4H-l-benzopiran-4-ona, ' , 5 , 6 , 7 , 8-Pentametoxiflavona , 4H-1-Be zopiran-4-ona, 2- ( 4 -metoxifeni1 ) -5 , 6,7, 8-tetrametoxi- ; tanshinona, tanshinona, tanshinona II A, tanshinona II B; ácido taurocólico, ácido 2- [ (3alfa, 7alfa, 12alfa-trihidroxi-24-oxo-5beta-colan-24-il) amino] etanesulfónico, 24-taurina de ácido 3alfa, 7alfa, 12alfa-trihidroxi-5beta-colánico, conjugado de taurina de ácido cólico; Ácido taurodeoxicólico, Deoxicoliltaurina, Taurodeoxicolato de sodio, Deoxicolato de Taurina; Ácido tauroursodeoxicólico, ácido taurourso- deoxicólico, ácido tauroursodeoxicólico, ( 3alfa, 5alfa, 7alfa) -isómero, ácido tauroursodeoxicólico, sal de monosodio, (3alfa, 5beta, 7alfa) -isómero; tautomicetina, tautomicetina; TAXOTERE, ( 2aR, 4 S , 4aS , SR, 9S , 11S , 12S , 12aR, 12bS ) -12b- (acetiloxi) -12- (benzoiloxi) -2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b-dodecahidro-4 , 6, ll-trihidroxi-4a, 8, 13, 13-tetrametil-5-oxo-7 , 11-methano-lH-ciclodeca [3, 4]benz [1, 2-b] oxet-9-ilo (aR, bS) -b- [ [ ( 1 , 1-dimetiletoxi ) carbonil] am, Docetaxel, Docetaxel anhidro; TBDZ, ÍH-Benzimidazol, 2- (4-tiazolil) -, 2- (1,3-tiazol-4-il) -lH-bencilmidazol, 2-(l,3-Tiazol-4-il) bencil-midazol ; TBHQ, 1, 4-Bencenodiol ( 1, 1-dimetiletilo) -, 1,4-Bencenodiol, 2- ( 1 , l-dimetiletil ) - , 2- ( 1 , 1-Dimetiletil) -1 , 4-bencenodiol ; TCAT, cloruro de 2 , 3 , 3-tricloroacriloilo, cloruro de 2 , 3 , 3-tricloroprop-2-enoilo, cloruro de 2, 3, 4-tricloro-2-propenoilo; tecnecio, 43Tc, tecnecio, tecnecio; Tegafur, 1- (2-Tetrahidrofuril) -5-fluorouracilo, 1- (Tetrahidro-2-furanil ) -5-fluorouracilo, 5-Fluoro-l- (tetra-hidro-2-furanil) -2, 4-pirimidindiona; Teleocidin, 13-Etenil-l, 3, 4, 5,7, 8, 10, 11, 12, 13-decahidro-4- (hidroximetil) -8, 10, 13-trimetil-7 , 10-bis (1- metiletil) -6H-benzo [g] diazonino [7,6, 5-cd] indol-6-ona, 6H-Benzo(g) ( 1 , ) diazonino ( 7 , 6, 5-cd) indol-6-ona , 13-etenil-1,3,4,5,7,8,10,11, 12 , 13-decahidro-4- (hidroximetil ) -8 , 10 , 13-trimetil-7, 10-bis ( 1-metiletilo) -, (4S- (4R*, 7R*, IOS*, 13S*) ) -, Teleocidina ; telitromicina, Aventis marca de telitromicina, RMN 3647, RMN-3647; Temazepam, 3 Hidroxidiazepam, 3-Hidroxidiazepam, AHP Marca de Temazepam; temozolomida, 8-carbamoil-3-metilimidazo (5, 1-d) - 1, 2, 3, 5-tetrazin-4 (3H) -ona, CCRG 81045, CCRG-81045; temsirolimus, CCI 779, CCI-779, temsirolimus ; terbinafina, clorhidrato de (E) -N- (6, 6-dimetil-2-hepteninil ) -N-metil-l-naftalenmentamina, Lamisil, SF 86-327; ácido tereftálico, ácido 1, 4-bencenodicarboxilico, ácido benceno-1, -dicarboxilico, ácido p-bencenodicarboxilico; Terfenadina, Aliud Marca de Terfenadina, alfa- (4- (1, 1-Dimetiletil ) fenil) -4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperdin-butanol, Balkis Saft Spezial; teriflunomida, teriflunomida; terreina, terreina; territrem A, territrem A; territrem B, territrem B; territrem C, territrem C; tertiapin, tertiapin; tetra-mu3-sulfido-tetrairon, 4Fe-4S, agrupación de hierro/azufre, tetra-mu3-sulfido-tetrahierro; tetracloroeteno, 1,1,2, 2-tetracloroetileno, tetracloruro de etileno, PCE; tetradecanoil-forbol-acetato, tetradecanoil-forbol-acetato ; Tetrahidrocanabinol, 9 eno-Tetrahidrocanabinol , 9-eno-Tetrahidrocanabinol, delta (1) -Tetrahidrocanabinol; tetrametilrodamina, tetrametilrodamina; tetrametilsilano, silano, tetrametil-, tetrametilsilano, TMSCH2LÍ; tetrafeno, 1, 2-benzantraceno, 1, 2-Benzantrazeno, benz [a] antraceno; Tetraprenol, (2E, 6E, 10E) -3 , 7 , 11 , 15-tetrametil-hexadeca-2, 6, 10,14-tetraen-l-ol, (?,?,?) -Geranilgeraniol, 2, 6, 10, 14-hexadecatetraen-l-ol, 3, 7, 11, 15-tetrametil- ; tetrasulfanida, HSSSS(-), SSS[S-], tetrasulfanida ; Talidomida, Celgene Marca de Talidomida, Sedoval, Talidomida; Tapsigargina, Tapsigargina; Disulfuro de tiamina, disulfuro de tiamina; tiazol, 1,3-tiazol, clcscnl, tiazol; Tiazolidindionas , Glitazonas, Thiazolidindionas ; tioacetamida, Acetotioamida, etanotioamida , ???; Tioacetazona, Ambatizon, Amitiozona, Conteben; tiobenzamida, tiobenzamida; tiocoralina, tiocoralina; Tiol, Sulfuro de divinileno, Furan, tío-, Huile H50; Tiopental, Abbott Marca de Tiopental Sódico, Altana Pharma Marca de Tiopental Sódico, Bomatal; tioredoxin ditiol, tioredoxina reducida, tioredoxina, tioredoxina-ditiol ; tioridazina, 10- [2- ( l-metil-2-piperidil) etil] -2-metilsulfanil-fenotiazina, 10- [2- ( l-metilpiperidin-2-il) -etil] -2- (metilsulfañil) -???-fenotiazina, 2-Metilmercapto-10- (2- (N-metil-2-piperidil ) etil) fenotiazina; Tiostreptona, Briamicina, Gargon, Tiactina; Péptido SFLLRNP del receptor de trombina, péptido SFLLRNP del receptor de trombina; Trombina-Tokushima, trombina-Tokushima; Tromboxano A2, Sustancia que contrae la Aorta de Conejo, Tromboxano A2; tromboxano B2, ácido (5Z, 13E, 15S) -9alfa, 11, 15-trihidroxitromboxa-5, 13-dien-l-oico, tromboxano B2, TXB2; Timinosa, 2-Deoxi-D-ribosa, 2-Deoxi-eritro-pentosa, 2-Deoxiribosa; timol, l-hidroxi-5-metil-2-isopropilbenceno, 2-isopropil-5-metilfenol , 3-p-cimenol; timoquinona, 2-isopropil-5-metilbenzoquinona, 2-metil-5-isopropil-p-benzoquinona, dihidrotimoquinona; Tirotropina, Tireotropina, Hormona de estimulacón de tiroides, Hormona de estimulación de tiroides; Ticlopidina, 53 32C, 53-32C, 5332C; Tilidina, Go 1261, Go-1261, Gol261; tipranavir, Aptivus, PNU 140690, PNU-140690; tirilazad, 21- (4- (2, 6-di-l-pirrolidinil-4-pirimi-dinil) -1-piperazinil) -16-metilpregna-l , 4, 9 (11) -trieno-3, 20-diona-monometano-sulfonato, Freedox, Pharmacia marca de tirilazad-mesilato-hidrato; aleación de titanio (TÍA16V4), aleación TÍ-6A1-V4, TÍ6A14V, 6-aluminio-4-vanadio de titanio; TMC-95A, T C 95A, TMC-95A; Tmndga, 1, 1' - (2, 3-Dimetil-l, 4-butanodiil) bis (3, 4-dimetoxibenceno) , 1, -Bis (3, 4-dimetoxifentil) -2, 3-dimetil-butano, 4, 4' - (2, 3-Dimetil-l, 4-butanodiil ) bis-1 , 2-dimetoxi-benceno; TMSI, (Trimetilsilil) imidazol, 1- (Trimetilsilil ) -lH-imidazol, 1- (Trimetilsilil ) imidazol ; Tobrex, (1S, 2S, 3R, 4S, 6R) -4 , 6-diamino-3- (2,6-diamino-2, 3, 6-trideoxi-alfa-D-ribo-hexopiranosiloxi ) -2-hidroxiciclohexil-3-amino-3-deoxi-alfa-D-glucopiranósido, (1S, 2S, 3R, 4S, 6R) -4, 6-diamino-3- [ (2, 6-diamino-2 , 3 , 6-trideoxi-alfa-D-ribo-hexopiranosil) oxi] -2-hidroxiciclohexil-3-amino-3- deoxi-alfa-D-glucopiranósido, (2S, 3R, 4S, 5S, 6R) -4-araino-2- [ (1S, 2S, 3R, 4S, 6R) -4 , 6-diamino-3- [ (2R, 3R, 5S, 6R) -3-amino-6-(aminometil ) -5-hidroxi-oxan-2-il ] oxi-2-hidroxi-ciclohexil ] -oxi-6- (hidroximetil) oxano-3, 5-diol; tocotrienoles, tocotrienol, tocotrienoles; tofisopam, 1- (3, 4-dimetoxifenil ) -5-etil-7, 8-dimetoxi-4-metil-5H-2, 3-benzodiazepina, dextofisopam, EGYT-341; tolrestat, tolrestat; Tolterodina, 2-[(lR)-3-(di (propan-2-il ) amino) -1-fenil-propil ] -4-metil-fenol , 2-[(lR)-3-(di (propan-2-il ) -amino) -1-fenilpropil] -4-metilfenol, 2- [ (1R) -3- (diisopropil-amino) -1-fenil-propil] -4-metil-fenol; tolueno, Cclcccccl, metilbenceno, fenilmetano; tolueno-ditiol , tolueno-ditiol ; topiramato, sulfamato de 2 , 3-4 , 5-bis-O- ( 1-metiletilideno) -beta-D-fructopiranosa, Cilag marca de topiraraato, Epitomax; Topotecan, 9 Dimetilaminometiol 10 hidroxican-ftotecina , 9-Dimetilaminometil-10-hidroxicanftotecina, Hicamtamina ; Toremifeno, Fareston, FC 1157a, FC-1157a; Tosilarginina- etil-Ester, Metil-N-alfa-Tosil L Arginato, Metil-N-alfa-Tosil-L-Arginato, TAME; Tosilisina-Clorometil-Cetona, Clorotosilamido- aminoheptanona, TLCK, Tosilisina-Clorometil-Cetona; Tosilfenilalanil-Clorometil-Cetona, Clorofenil-tosilamidobutanona, Tosilfenilalanil-Clorometano, Tosil-fenilalanil-Clorometil-Cetona ; TPN+, codehidrasa II, coenzima II, NADP(+); Tracer, Conserve, Spinosad, Tracer; Tramadol, 1A Marca de Clorhidrato de Tramadol, Able Marca de Clorhidrato de Tramadol, AbZ Marca de Clorhidrato de Tramadol ; trans-resveratrol, (E) -5- (2- ( -hidroxifenil ) -etenil ) -1 , 3-bencenodiol , (E) -resveratrol, 3, 4', 5-estilbenotriol ; trastuzumab, Genentech marca de trastuzumab, Herceptin, Hoffman-La Roche marca de trastuzumab; Trazodona, AF 1161, AF-1161, AF1161; Tremoda, 1 , 2-Benzisoxazol-3-metanosulfonamida, 1,2-benzoxazol-3-ilmetanosulfonamida, 3- ( Sulfamoilmetil ) -1, 2-bencilsoxazol ; Tremorina, Tremorina; Tretinoina, todos de ácido trans Retinoico, todos de ácido trans-Retinoico, beta todos de ácido trans Retinoico; Triad, Triad, resina Triada, VLC Triada; Triamcinolona, Aristocort, Triamcinolona, Volon; triazolam, 8-cloro-6- (2-clorofenil) -l-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazolo [ , 3-a] [ 1 , 4 ] enzodiazepina, Halcion, triazolam; triazoles, compuestos de triazol, triazoles; tributilestanano, SnBu3H, TBT, Tri-n-butilestaño; tricoestatinas , tricoestatina , tricoestatinas; Triclosan, 2-Hidroxi-2' ,4,4' -triclorodifenil-Éter, Aquasept, Lavar la Cara Diario con Clearasil; trietilamina, trietilamina, acetato de trietilamin, dinitrato de trietilamina; Trifluoperazina, Alfar Marca de Clorhidrato de Trifluoperazina, Apo Trifluoperazina, Apo-Trifluoperazina ; trimetilaminocarboxildihidroboran, TCDB, trimetil-amin-carboxil-dihidroboran, trimetilaminocarboxildihidro-boran; trioctil-fosfina-óxido, trioctil-fosfina-óxido; Trioleina, Trioleato de Glicerol, Trielaidina, Trioleato de Glicerina; tripterina, celastrol, tripterina; triptolida, PG490, triptolida; triterpenoides , Triterpenoide, triterpenoides ; troglitazona, 5- (4- ( ( 6-hidroxi-2 , 5, 7, 8-tetrametil-croman-2-il-metoxi) bencil) -2, 4-tiazolidindiona) , CS 045, CS-045; Troleandomicina, Oleandocetina, Pfizer Marca de Troleandomicina, TAO; TTNPB, ácido (E)-4-(2-(5,6,7,8 -Tetrahidro-5 , 5,8,8-tetrametil-2-naftalenil) -1-propen-l-il) benzoico, ácido (e)-4-( 2- ( 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-5 , 5,8, 8-tetrametil-2-naftalenil ) -1-propenil ) benzoico, ácido (e) -4- (2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro 5,5,8, 8-tetrametil-2-naftalenil ) -1-propenil) benzoico; tubocapsanolida A, tubocapsanolida A; Tunicamicina, Tunicamicina; tirfostina AG 1478, 4- (3-cloroanilino) -6, 7 dimetoxiquinazolina, AG 1478, AG-1478; tirfostina AG-490, AG 490, AG-490, AG490; tirfostina AG17, tirfostina AG17; U 0126, 1, 4-diamino-2, 3-diciano-l, 4-bis (2 aminofeniltio) butadieno, U 0126, U-0126; Ubizol, ácido androsta-1, 4-dieno-17-carbotioico 6, 9-difluoro-ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-17- ( 1-oxo-propoxi ) -, éster (6alfa, llbeta, 16alfa, 17alfa) -S- (fluorometilico) Asmatilo, atemur; Ufur, 1-UFT protocol, 5-fluoro-1- ( 2 tetrahidrofuranil) pirimidin-2, 4-diona; lH-pirimidin-2 , 4 diona, 5-fluoro-1- ( oxolan-2-il ) pirimidin-2 , 4 -diona ; 1H pirimidin-2, -diona; UK 157147, UK 157,147, UK 157147, UK-147,157; Uprima, (-) -10, 11-dihidroxiaporfina, 6a-beta Aporfina-10 , 11-diol , 6abeta-aporfina-10 , 11-diol ; Uran, 238U, Elemento 238U, Uran; acetato de uranilo, acetato de uranilo; uretano, éster etílico del ácido carbámico, carbamato de etilo, uretano; Urex, ácido 2-furfurilamino-4-cloro-5-sulfamoilbenzoico, ácido 4-cloro-2- (2-furilmetilaraino) -5-sulfamoil-benzoico, ácido 4-cloro-2- (2-furilmetilamino) -5-sulfamoilbenzoico; urinastatina , inhibidor de proteasa estable en ácido, Miraclid, MR 20; Urso, ácido (3alfa, 5beta, 7beta) -3, 7-dihidroxi-colan-24-oico, ácido (3alfa, 5beta, 7beta, 8xi) -3, 7-dihidroxi-colan-24-oico, ácido (4R) -4- [ (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, IOS, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihidroxi-10, 13-dimetil-2, 3, , 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15,16, 17-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-17-il] -pentanoico; USAN, ácido ( l-p-clorobenzoil-5-metoxi-2-metil-indol-3-il) acético, ácido 1- ( -clorobenzoil ) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-acético, ácido 1- ( -clorobenzoil ) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-acético & MAP-30; ácido valerénico, ácido valerénico; valspodar, 3' -keto-Bmt ( 1 ) -Val ( 2 ) -ciclosporina A, PSC 833, PSC-833; venlafaxina, 1- [2- (dimetilamino) -1- (4-metoxi-fenil) etil] ciclohexanol , COclccc ( ccl ) C (CN (C) C) C2 (O) CCCCC2, Elafax; Verapamil, Calan, Cordilox, Dexverapamil; verlukast, ácido (3- (3- (2- (7-cloro-2-quinolinil) -etenil)-fenil) ( ( 3-dimetilamino-3-oxopropil ) tio)metil)tio-propanoico, L 660,711, L 660711; vesnarinona, vesnarinona; Viagra, citrato de 1- ( (3- ( 6, 7-Dihidro-l-metil-7-???-3-propil-lH-pirazólo ( 4 , 3-d) pirimidin-5-il) -4-etoxi-fenil) sulfonil) -4-metilpiperazina (1:1), 5- [2-etoxi-5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil ] -l-metil-3-propil-4H-pirazolo [5, 4-e] pirimidin-7-ona; ácido 2-hidroxipropane-l , 2 , 3-tricarboxilico, 5- [2-etoxi-5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -sulfonilfenil] -l-metil-3-propil-4H-pirazolo [5, -e] pirimidin-7-ona; ácido 2-hidroxipropano-l , 2, 3-tricarboxilico; Vigil, (+-) -Modafinilo, (-) -2- ( (R) - ( Difenilmetil ) -sulfinil ) acetamida, 2- ( (Difenilmetil) sulfinil) acetamida; vincristina, 22-oxovincaleucoblastina, leuro-cristina, vincristina; vinflunina, vinflunina; vinorelbina, 5' -nor-anhidrovinblastina, KW 2307, KW-2307; vinpocetina, Armstrong marca de vinpocetina, Cavinton, Celltech marca de vinpocetina; violacein, 3- (1, 2-dihidro-5- ( 5-hidroxi-lH-indol-3-il) -2-oxo-3H-pirrol-3-ilideno) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, violaceina; Vira-A, (2R, 3R, 4R, 5R) -2- ( 6-aminopurin-9-il ) -5- (hidroximetil ) oxolano-3, 4-diol, . alfa . -D-arabinofuranosil-adenina, . beta . -Adenosina; voriconazol, Pfizer marca de voriconazole , UK 109,496, UK 109496; vorozol, 6- ( (4-clorofenil ) - (1H-1,2,4 -triazol-1-il)metil) -1-metil-lH-benzotriazol, R 76713, R 83839; VX680, ácido ciclopropano carboxilico de (4- (4- (4-metilpiperazin-l-il ) -6- (5-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -pirimidin-2-ilsulfanil) fenil) amida, MK-0457, VE 465; Warfarina, 4-Hidroxi-3- (3-oxo-l-fenilbutil) -2H-1-benzopiran-2-ona, Aldo Marca de Warfarina Sódica, Aldocumar; WAY-169916, WAY-169916; Win 55212-2, monometanosulfonato de ( 2 , 3-dihidro-5-metil-3- ( (4-morfolinil) metil) pirrólo- (1,2, 3-de) -1, 4-benzo-xazin-6-il) ( 1-naftalenil) metanona, 6H-Pirrolo (3, 2, 1-il) -quinolin-6-ona, 4, 5-dihidro-2-metil-4- ( 4-morfolinilmetil ) -1- (1-naftalenilcarbonilo) -, (R)-, WIN 55,212; itaferina A, delta-lactona del ácido 5,6-epoxi-4 , 22 , 27-trihidroxi-l-oxoergosta-2 , 24-dienoico, witaferina A; WLN : QR BG, 2-cloro-l-hidroxibenceno, 2-clorofenol , 2-Hidroxiclorobenceno; WLN: RVR, . lfa . -Oxodifenilmetano, .alfa.- Oxoditano, alfa-oxodifenilmetano ; WLN: ZSWR, bencenosulfonamida, Bencenosulfonamida , Benzolsulfonamida; xantohumol, 1- (2, 4-dihidroxi-6-metoxi-3- (3-metil-2-butenil) fenil) -3- ( 4-hidroxifenil ) -2-propen-l-ona , desmetilxantohumol, xanthohumol ; Xaxa, ácido 2- (acetiloxi) benzoico, ácido 2-acetoxibencenocarboxilico, ácido 2-acetoxibenzoico; Xilit, (2S, 4R) -pentano-1, 2, 3, 4, 5-pentol, 1,2,3,4,5-Pentanopentol , Adonit; Y 27632, N- (4-piridil) -4- (1-aminoetil) -ciclohexanocarboxamida, Y 27632, Y 27632, ( 4 ( R) -trans ) -isómero; iristato, tetradecanoato de ( laR, lbS, 4aR, 7aS, 7bS, 8R, 9R, 9aS) -9a-acetoxi-4a, 7b-dihidroxi-3- (hidroximetil) -1,1, 6, 8-tetrametil-5-oxo-la, Ib, 4, 4a, 5, 7a, 7b, 8, 9, 9a-decahidro-lH-ciclopropa- [ 3 , 4 ] benzo [ 1 , 2-e] azulen-9-ilo, -ona 9a-acetato, (+)- (8CI), Error:508; Z 338, N- (?' ,?' -diisopropilaminoetil) - (2- (2-hidroxi- , 5-dimetoxibenzoilamino ) -1, 3-tiazol-4-il) carboxi-amida, Y 443, Y -443; zafirlucast, 4- ( 5-ciclopentiloxicarbonilamino-2-metilindol-3-il-metil ) -3-metoxi-N-O-tolilsulfonilbenzamida, Accolato, Aeronix; Zalcitabina, 2' , 3' -Dideoxicitidina, ddC (Antiviral) , Dideoxicitidina; zardaverina, 6- ( -difluorometoxi-3-metoxifenil ) - 3 (2H) piridazinona, zardaverina; ZD 9331, BGC9331, ZD 9331, ZD-9331; Zearalenona, Toxina F 2, Toxina F-2, Toxina F2 ; Zeldox, 2H-Indol-2-ona, 5- (2- (4- ( 1, 2-bencil-sotiazol-3-il) -1-piperazinil) etil) -ß-cloro-l, 3-di-hidro-, 5-[2- [4- (1, 2-benzotiazol-3-il) -1-piperazinil ] etil] -6-cloro-2-indolinona, 5- [2- [ - ( 1 , 2-benzotiazol-3-il )-piperazin-l-il]-etil]-6-cloro-l, 3-dihidroindol-2-ona ; zerumbona, zerumbona; Zidovudina, 3 ' -Azido-3 ' -desoxitimidina , 3 ' -Azido-2 ' , 3 ' -Dideoxitimidina, 3 ' -Azido-3 ' -desoxitimidina ; zileuton, A 64077, A-64077, Abbot 64077; Zocor, (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -8-{2- [ (2R, 4R) -4-hidroxi-6-oxotetrahidro-2H-piran-2-il] etil}-3, 7-dimetil-l, 2,3,7,8,8a-hexahidronaf alen-1-i1-2 , 2-dimetilbutanoato, éster (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1 , 2 , 3 , 7 , 8 , 8a-hexahidro-3 , 7-dimetil-8- [2-[ (2R, 4R) -tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il] etil] -1-naftalénico del ácido 2, 2-Dimetilbutanoico, éster [ (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -8- [2- [ (2R, 4R) -4-hidroxi-6-oxo-2-tetrahidropiranil] etil] -3, 7-dimetil-l, 2,3,7,8, 8a-hexahidronaphthalen-l-ilico] del ácido 2, 2-dimetilbutanoico; zopiclona, 6- ( 5-cloro-2-piridil ) -6, 7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo (3, 4-b) pirazin-5-i1- -metil-1-piperazinecarboxilato, AbZ marca de zopiclona, Aliud marca de zopiclone ; Zymosan, Zymosan, Zymosan A; Cloruro de Trospio, cloruro del éster [(1R,5S)-spiro [ 8-azoniabiciclo [ 3.2.1 ] octano-8 , 1 ' -azolidin-l-ium] -3-ilico] del ácido 2-hidroxi-2 , 2-difenil-acético, cloruor del éster [ (IR, 5S) -3-spiro [8-azoniabiciclo [ 3.2.1 ] octane-8 , 1 ' -azolidin-l-ium] ílico] del ácido 2-hidroxi-2 , 2-difenilacético, cloruro de 3- ( (hidroxidifenilacetil ) oxi ) -espiro ( 8-azoniabiciclo(3.2.1) octano-8 , 1 ' -pirrolidinii ; Ácido Valproico, Ácido 2-Propilpentanoico, Ácido 2-Propilpentanoico, Valproato de Calcio; En modalidades preferidas la presente invención se define como sigue: 1. El método para tratar o prevenir dolor en un sujeto que comprende la administración de un compuesto terapéutico seleccionado de los compuestos de la tabla 1. 2. El método para reducir dolor en un sujeto o para tratar dolor que comprende la administración de un antagonistas de uno o más de los genes o productos génicos de los mismos, seleccionados de los genes CACNA2D3 (alfa-2-delta-3) , PIK3CG o cualquier gen seleccionado de uno o más de los gentes listados en la tabla 1, en particular seleccionados de CG10033, CG10095, CG10142, CG10153, CG10158, CG10186, CG10186, CG10228, CG10265, CG1031, CG10332, CG10332, CG10481, CG10537, CG10550, CG1058, CG10583, CG10603, CG10603, CG10612, CG10641, CG10667, CG10686, CG10689, CG10689, CG10691, CG10706, CG10711, CG10728, CG10746, CG10800, CG10823, CG1086, CG10882, CG10932, CG10936, CG10954, CG10988, CG1100, CG1100, CG1101, CG11033, CG11081, CG11183, CG1119, CG11280, CG1130, CG11352, CG11456, CG11508, CG1152, CG11555, CG11577, CG11586, CG11590, CG11592, CG11594, CG11637, CG11637, CG11638, :G11642, CG11715, CG1180, CG1180, CG11820, CG11857, CG11865, CG11878, CG11893, CG11895, CG1193, CG11930, CG11942, CG11967, CG11992, CG12004, CG12030, CG12035, CG12052, CG12079, CG12082, CG12093, CG12131, CG12135, CG12199, CG12209, CG12235, CG12269, CG12290, CG12334, CG12373, CG12559, CG12637, CG1264, CG12641, CG12641, CG12645, CG12663, CG12749, CG12796, CG12797, CG12831, CG12878, CG12932, CG12938, CG12954, CG12975, CG13035, CG13047, CG13061, CG13069, CG13074, CG13096, CG13110, CG13130, CG13130, CG13162, CG13194, CG13196, CG13196, CG13243, CG13308, CG13319, CG13403, CG13559, CG13575, CG13623, CG1371, CG1387, CG13998, CG14028, CG1406, CG14065 , CG14086, CG14214, CG14217, CG14240, CG14252, CG14274, CG14351, CG14362, CG14374, CG14374, CG14376, CG14506, CG14514, CG14590, CG14659, CG14710, CG14750, CG14755, CG14804, CG14818, CG14940, CG14952, CG14980, CG15059, CG15120, CG15153, CG15167, CG15254, CG15307, CG15321, CG15324, CG15427, CG15570, CG15604, CG15604, CG15884, CG16778, CG1683, CG16840, CG16852, CG16854, CG16873, CG16899, CG16932, CG16975, CG17003, CG17027, CG1709, CG17137, CG17146, CG17150, CG17189, CG17234, CG1725, CG17255, CG17266, CG17293, CG17295, CG17521, CG1759, CG17612, CG17673, CG17697, CG17943, CG1800, CG1804, CG18069, CG18088, CG18130, CG18249, CG18332, CG18332, CG18350, CG18350, CG18350, CG18350, CG18372, CG1845, CG18480, CG18624, CG18624, CG18666, CG1915r CG1921, CG1921, CG1966, CG1968, CG1982, CG2038, CG2060, CG2079, CG2100, CG2109, CG2128, CG2158, CG2161, CG2257, CG2257, CG2286, CG2346, CG2371, CG2371, CG2503, CG2522, CG2747, CG2848, CG2848, CG2872, CG2872, CG2901, CG3000, CG30004, CG30004, CG30005, CG30039, CG30050, CG30073, CG30291, CG30342, CG30383, CG30384, CG30404, CG3083, CG3105, CG31065, CG31068, CG31110, CG31267, CG31299, CG31300, CG31623, CG31713, CG31716, CG31718, CG3181, CG3184, CG31841, CG31842, CG31876, CG31886, CG31908, CG31936, CG31955, CG31962, CG32016, CG32025, CG32045, CG32057, CG32121, CG3213, CG32148, CG32150, CG32176, CG32193, CG32219, CG32227, CG3224, CG32278, CG32296, CG32296, CG32313, CG32333, CG32346, CG3241, CG32531, CG32533, CG32540, CG32604, CG32614, CG32678, CG32678, CG32678, CG32678, CG3269, CG32698, CG3270, CG32703, CG32736, CG32779, CG32779, CG32779, CG32792, CG3291, CG3295, CG3298, CG33002, CG33106, CG33106, CG33106, CG33106, CG33106, CG33106, CG33128, CG33135, CG33147, CG33149, CG33166, CG33202, CG33261, CG33275, CG33275, CG3330, CG33346, CG33350, CG3344, CG33484, CG33500, CG33500, CG3351, CG33512, CG33512, CG33530, CG33547, CG33547, CG33653, CG33980, CG34059, CG34140, CG34140, CG34159, CG3421, CG34339, CG34341, CG34364, CG34383, CG34400, CG34401, CG34401, CG34416, CG3474, CG3520, CG3569, CG3581, CG3604, CG3613, CG3619, CG3619, CG3619, CG3707, CG3711, CG3717, CG3735, CG3905, CG3943, CG3949, CG3955, CG3981, CG4013, CG4040, CG4083, CG4094, CG4109, CG4217, CG42250, CG4247, CG4247, CG4260, CG4279, CG4279, CG4351, CG4365, CG4396, CG4459, CG4477, CG4502, CG4550, CG4560, CG4584, CG4587, CG4612, CG4633, CG4633, CG4648, CG4655, CG4673, CG4692, CG4698, CG4742, CG4775, CG4795, CG4798, CG4799, CG4806, CG4807, CG4830, CG4875, CG4875, CG4887, CG4946, CG4975, CG4977, CG5003, CG5012, CG5012, CG5013, CG5014, CG5014, CG5121, CG5134, CG5160, CG5179, CG5183, CG5198, CG5201, CG5219, CG5219, CG5261, CG5287, CG5330, CG5405, CG5411, CG5473, CG5499, CG5516, CG5519, CG5565, CG5580, CG5611, CG5643, CG5644, CG5703, CG5723, CG5725, CG5725, CG5727, CG5757, CG5788, CG5800, CG5818, CG5819, CG5821, CG5842, CG5884, CG5889, CG5890, CG5902, CG5934, CG5940, CG5949, CG5969, CG5977, CG5986, CG6006, CG6098, CG6136, CG6143, CG5177, CG6210, CG6249, CG6340, CG6395, CG6457, CG6496, CG6536, CG6549, CG6553, CG6571, CG6575, CG6582, CG6583, CG6605, CG6620, CG6637, CG6673, CG6703, CG6721, CG6724, CG6822, CG6824, CG6930, CG6930, CG6946, CG6948, CG6963, CG6971, CG6971, CG6972, CG6987, CG6998, CG7006, CG7007, CG7007, CG7010, CG7015, CG7025, CG7059, CG7081, CG7099, CG7100, CG7109, CG7129, CG7145, CG7160, CG7175, CG7175, CG7187, CG7194, CG7211, CG7223, CG7225, CG7292, CG7311, CG7342, CG7358, CG7371, CG7376, CG7422, CG7430, CG7443, CG7467, CG7494, CG7494, CG7497, CG7507, CG7556, CG7583, CG7636, CG7664, CG7708, CG7708, CG7712, CG7728, CG7730, CG7800, CG7800, CG7811, CG7816, CG7856, CG7873, CG7946, CG7957, CG8005, CG8008, CG8009, CG8014, CG8014, CG8029, CG8039, CG8048, CG8107, CG8110, CG8114, CG8203, CG8233, CG8288, CG8325, CG8326, CG8394, CG8432, CG8436, CG8440, CG8487, CG8520, CG8625, CG8631, CG8651, CG8732, CG8764, CG8849, CG8912, CG8914, CG8985, CG8985, CG9022, CG9022, CG9032, CG9067, CG9102, CG9160, CG9172, CG9231, CG9280, CG9311, CG9323, CG9350, CG9388, CG9447, CG9453, CG9460, CG9519, CG9537, CG9548, CG9603, CG9636, CG9636, CG9650, CG9696, CG9739, CG9742, CG9753, CG9753, CG9825, CG9825, CG9901, CG9901, CG9948, o un ortólogo de los mismos, de manera preferente en donde el antagonista se selecciona de un anticuerpo o un ARN inhibitorio, particularmente un ARNsi. 3. El método de acuerdo a la definición 1 o 2, caracterizado en que el compuesto antagonista se administra en una dosis terapéutica efectiva. 4. El método de cualquiera de las definiciones 1 a 3, caracterizado en que el compuesto se administra de forma tópica, enteral o parenteral, en particular preferido oral o rectal, intravenosa, intraarterial , intramuscular, subcutánea, intradérmica o intraperitoneal , transdérmica, transmucosa o por inhalación. 5. El método de cualquiera de las definiciones 1 a 4, caracterizado en que el sujeto es mamífero, preferentemente un humano. 6. El método de cualquiera de las definiciones 1 a 5, caracterizado en que el compuesto o antagonista se proporciona en un medicamento. 7. El método de cualquiera de las definiciones 1 a 6, caracterizado en que el compuesto o antagonista se proporciona conjuntamente con un portador o amortiguador farmacéuticamente aceptable. 8. El método de cualquiera de las definiciones 1 a 6, caracterizado en que el compuesto o antagonista se administra en una dosis de entre 0.01 mg/kg y 1 g/kg. 9. Uso de un compuesto como se define en la definición 1 o un antagonista como se define en la definición 2, de manera preferente como se define adicionalmente en cualquiera de las definiciones 3 a 8, para la elaboración de un analgésico o para el tratamiento de dolor. 10. Compuesto como se define en la definición 1 o un antagonista como se define en la definición 2 para el uso en un método terapéutico para el tratamiento del dolor, preferentemente como se define adicionalmente en cualquiera de las definiciones 3 a 8. 11. Método de acuerdo con cualquiera de las definiciones 1 a 8, uso de la definición 9 o compuesto de la definición 10, en donde el dolor se selecciona de o está asociado con dolor crónico o agudo o hiperalgesia, dolor somatogénico, dolor neuropático, dolor psicogénico, dolor inducido por calor, dolor físico, nocicepción, hiperalgesia, dolor reumático, cefalea, dolor de espalada baja, dolor pélvico, dolor miofascial, dolor vascular, migraña, dolor asociado a herida, dolor inflamatorio, dolor artrítico, dolor diabético, dolor de cáncer, dolor visceral somático, dolor fantasma, o cualquiera combinación de los mismos. método para modular la expresión génica función génica en una célula en donde el gen se selecciona de uno o más de los genes listados en la tabla 1, en particular se selecciona de CACNA2D3, PIK3CG, CG10033, CG10095, CG10142, CG10153, CG10158, CG10186, CG10186, CG10228, CG10265, CG1031, CG10332, CG10332, CG10481, CG10537, CG10550, CG1058, CG10583, CG10603, CG10603, CG10612, CG10641, CG10667, CG10686, CG10689, CG10689, CG10691, CG10706, CG10711, CG10728, CG10746, CG10800, CG10823, CG1086, CG10882, CG10932, CG10936, CG10954, CG10988, CG1100, CG1100, CG1101, CG11033, CG11081, CG11183, CG1119, CG11280, CG1130, CG11352, CG11456, CG11508, CG1152, CG11555, CG11577, CG11586, CG11590, CG11592, CG11594, CG11637, CG11637, CG11638, CG11642, CG11715, CG1180, CG1180, CG11820, CG11857, CG11865, CG11878, CG11893, CG11895, CG1193, CG11930, CG11942, CG11967, CG11992, CG12004, CG12030, CG12035, CG12052, CG12079, CG12082, CG12093, CG12131, CG12135, CG12199, CG12209, CG12235, CG12269, CG12290, CG12334, CG12373, CG12559, CG12637, CG1264, CG12641, CG12641, CG12545, CG12663, CG12749, CG12796, CG12797, CG12831, CG12878, CG12932, CG12938, CG12954, CG12975, CG13035, CG13047, CG13061, CG13069, CG13074, CG13096, CG13110, CG13130, CG13130, CG13162, CG13194, CG13196, CG13196, CG13243, CG13308, CG13319, CG13403, CG13559, CG13575, CG13623, CG1371, CG1387, CG13998, CG14028, CG1406, CG14065, CG14086, CG14214, CG14217, CG14240, CG14252, CG14274, CG14351, CG14362, CG14374, CG14374, CG14376, CG14506, CG14514, CG14590, CG14659, CG14710, CG14750, CG14755, CG14804, CG14818, CG14940, CG14952, CG14980, CG15059, CG15120, CG15153, CG15167, CG15254, CG15307, CG15321, CG15324, CG15427, CG15570, CG15604, CG15604, CG15884, CG16778, CG1683, CG16840, CG16852, CG16854, CG16873, CG16899, CG16932, CG16975, CG17003, CG17027, CG1709, CG17137, CG17146, CG17150, CG17189, CG17234, CG1725, CG17255, CG17266, CG17293, CG17295, CG17521, CG1759, CG17612, CG17673, CG17697, CG17943, CG1800, CG1804, CG18069, CG18088, CG18130, CG18249, CG18332, CG18332, CG18350, CG18350, CG18350, CG18350, CG18372, CG1845, CG18480, CG18624, CG18624, CG18666, CG1915, CG1921, CG1921, CG1966, CG1968, CG1982, CG2038, CG2060, CG2079, CG2100, CG2109, CG2128, CG2158, CG2161, CG2257, CG2257, CG2286, CG2346, CG2371, CG2371, CG2503, CG2522, CG2747, CG2848, CG2848, CG2872, CG2872, CG2901, CG3000, CG30004, CG30004, CG30005, CG30039, CG30050, CG30073, CG30291, CG30342, CG30383, CG30384, CG30404, CG3083, CG3105, CG31065, CG31068, CG31110, CG31267, CG31299, CG31300, CG31623, CG31713, CG31716, CG31718, CG3181, CG3184, CG31841, CG31842, CG31876, CG31886, CG31908, CG31936, CG31955, CG31962, CG32016, CG32025, CG32045, CG32057, CG32121, CG3213, CG32148, CG32150, CG32176, CG32193, CG32219, CG32227, CG3224, CG32278, CG32296, CG32296, CG32313, CG32333, CG32346, CG3241, CG32531, CG32533, CG32540, CG32604, CG32614, CG32678, CG32678, CG32678, CG32678, CG3269, CG32698, CG3270, CG32703, CG32736, CG32779, CG32779, CG32779, CG32792, CG3291, CG3295, CG3298, CG33002, CG33106, CG33106, CG33106, CG33106, CG33106, CG33106, CG33128, CG33135, CG33147, CG33149, CG33166, CG33202, CG33261, CG33275, CG33275, CG3330, CG33346, CG33350, CG3344, CG33484, CG33500, CG33500, CG3351, CG33512, CG33512, CG33530, CG33547, CG33547, CG33653, CG33980, CG34059, CG34140, CG34140, CG34159, CG3421, CG34339, CG34341, CG34364, CG34383, CG34400, CG34401, CG34401 , CG34416, CG3474 , CG3520, CG3569, CG3581, CG3604, CG3613, CG3619, CG3619, CG3619, CG3707, CG3711, CG3717, CG3735, CG3905, CG3943, CG3949, CG3955, CG3981, CG4013, CG4040, CG4083, CG4094, CG4109, CG4217, CG42250, CG4247, CG4247, CG4260, CG4279, CG4279, CG4351, CG4365, CG4396, CG4459, CG4477, CG4502, CG4550, CG4560, CG4584, CG4587, CG4612, CG4633, CG4633, CG4648, CG4655, CG4673, CG4692, CG4698, CG4742, CG4775, CG4795, CG4798, CG4799, CG4806, CG4807, CG4830, CG4875, CG4875, CG4887, CG4946, CG4975, CG4977, CG5003, CG5012, CG5012, CG5013, CG5014, CG5014, CG5121, CG5134, CG5160, CG5179, CG5183, CG5198, CG5201, CG5219, CG5219, CG5261, CG5287, CG5330, CG5405, CG5411, CG5473, CG5499, CG5516, CG5519, CG5565, CG5580, CG5611, CG5643, CG5644, CG5703, CG5723, CG5725, CG5725, CG5727, CG5757, CG5788, CG5800, CG5818, CG5819, CG5821, CG5842, CG5884, CG5889, CG5890, CG5902, CG5934, CG5940, CG5949, CG5969, CG5977, CG5986, CG6006, CG6098, CG6136, CG6143, CG6177, CG6210, CG6249, CG6340, CG6395, CG6457, CG6496, CG6536, CG6549, CG6553, CG6571, CG6575, CG6582, CG6583, CG6605, CG6620, CG6637, CG6673, CG6703, CG6721, CG6724, CG6822, CG6824, CG6930, CG6930, CG6946, CG6948, CG5963, CG6971, CG6971, CG6972, CG6987, CG6998, CG7006, CG7007, CG7007, CG7010, CG7015, CG7025, CG7059, CG7081, CG7099, CG7100, CG7109, CG7129, CG7145, CG7160, CG7175, CG7175, CG7187, CG7194, CG7211, CG7223, CG7225, CG7292, CG7311, CG7342, CG7358, CG7371, CG7376, CG7422, CG7430, CG7443, CG7467, CG7494, CG7494, CG7497, CG7507, CG7556, CG7583, CG7636, CG7664, CG7708, CG7708, CG7712, CG7728, CG7730, CG7800, CG7800, CG7811, CG7816, CG7856, CG7873, CG7946, CG7957, CG8005, CG8008, CG8009, CG8014, CG8014, CG8029, CG8039, CG8048, CG8107, CG8110, CG8114, CG8203, CG8233, CG8288, CG8325, CG8326, CG8394, CG8432, CG8436, CG8440, CG8487, CG8520, CG8625, CG8631, CG8651, CG8732, CG8764, CG8849, CG8912, CG8914, CG8985, CG8985, CG9022, CG9022, CG9032, CG9067, CG9102, CG9160, CG9172, CG9231, CG9280, CG9311, CG9323, CG9350, CG9388, CG9447, CG9453, CG9460, CG9519, CG9537, CG9548, CG9603, CG9636, CG9636, CG9650, CG9696, CG9739, CG9742, CG9753, CG9753, CG9825, CG9825, CG9901, CG9901, CG9948, o una contraparte ortóloga de los mismo, que comprende administrar un compuesto e la tabla 1 a la célula. 13. El método de la definición 12, en donde la célula es una célula de nervio. 14. El método de la definición 12 o 13, en donde la administración trata, alivio o previene el dolor o hiperalgesia en un sujeto.
La presente invención se ilustra adicionalmente por las siguientes figuras y ejemplos.
Breve Descripción de las Figuras Figuras 1A-1E. Nocicepción térmica en Drosophila adulta Figura 1A. Representación esquemática del ensayo de nocicepción térmica en Drosophila adulta. Figura IB. Evasión de temperatura nociva de 46°C, pero no evasión de temperaturas "sub-nocivas" (25-35°C) , se deteriora en moscas mutantes indoloras ( Painless (EP (2 ) 2451 ) en comparación a la cepa de control Cantón S (control). Los datos se representan como valores medios +/- SEM. Aproximadamente 20 moscas se probaron por grupo en réplica de al menos cuatro cohortes. Se observaron diferencias significativa (P<0.001) para respuestas a temperatura y esfuerzo. Adicionalmente en análisis post hoc (Tukey's) mostró una repuesta significativa de evasión a temperatura a 46°C para el control (*, P<0.05) pero no para moscas indoloras en comparación a las respuestas a 25°C. Figura 1C. Para ajustar el sistema de examen experimental, moscas w1118 (isogénicas a la biblioteca UAS-IR) x elav-Gal4 (Control, gris; n = 1706) y moscas mutantes indoloras {painless, azul; n= 1816) se probaron para evasión a calor nocivo (46°C) . En base a estos datos se calculó una puntuación Z >= 1.65 como un corto especifico para identificar lineas para examen adicional. Hembras Elav-Gal4 (que también contienen UAS-Dicer 2 ( UAS-DRC2) para silenciación génica más eficientes) se cruzaron a lineas UAS-IR para suprimir los genes diana u objetivo en todas las neuronas. Todas las lineas que exhibieron un defecto de evasión térmica (puntuación Z >= 1.65) se re-probaron múltiples veces. Figura ID. Resultados del examen a lo ancho del genoma. Aproximadamente 3% (622 transformantes) de lineas totales probadas (16051) exhibieron un defecto en la nocicepción térmica, dando por resultado 580 genes de dolor candidatos (622 lineas transgénicas) . Figura 1E. Distribución de nocicepción térmica en adulto y aciertos letales en desarrollo para lineas 16051 Drosophila UAS-IR. Las lineas 1427 elav-Gal4 x UAS-IR fueron letales en desarrollo (letal) . Entre las 14624 lineas disponibles, 562 lineas exhibieron nocicepción térmica defectuosa (dolor) . 60 lineas adicionales que exhibieron nocicepción defectuosa asi como fenotipos semi-letal se marcaron como dolor y letal.
Figuras 2A-2G. Straightj acket controla nocicepción térmica en Drosophila adulta.
Figura 2A. Diagrama de la familia a2-d que codifica para subunidades periféricas de los canales de Ca2+. Figura 2B. Supresión de ARNAi de stj deteriora evasión térmica nociva en Drosophila adulta (% de evasión de temperatura nociva) . stj-IRl = Es repetición invertida 1, stj-IR2 = Repetición invertida 2, ambas se cruzaron a elav-Gal4 ;UAS-DCR2. Figura 2C. Q-PCR para eficiencia de supresión de stj en cerebros de moscas adultas elav-Gal4>UAS-stj-IRl/2. Figura 2D. Cinética de parálisis inducida por temperatura para control y moscas elav-Gal4>UAS-stj. Figura 2E. expresión activadora de stj-Gal4 de laminina : GFP para marcar núcleos y superficie celular CD8-.GFP para visualizar protecciones axonales en el cerebro de moscas adultas. El pars intercerebralis se marca con una flecha. Figura 2F. Colocalización de la inmunotinción anti-STJ y stj -Gal4>UAS-lamina : GFP. El pars intercerebralis se marca con una flecha. Figura 2G. hibridación in situ de stj en la pata de moscas tipo silvestre (w1118) . Se señal que, el control homosentido no muestra ninguna señal. La contratinción de DAPI se muestra como núcleos de marca. Todos los datos se presenta como media ± sem. * P < 0.05, ** P < 0.01 (prueba t de Student).
Figuras 3A-3B. Straightjacket controla nocicepción térmica en larvas de Drosophila 1. Figura 3?. Expresión activada por stj-GAL4 de UAS-CD8-.GFP en neuronas sensoriales de pared corporal larval, co-teñidas ocn anti-Futsch como un marcador para neuronas sensoriales. La expresión de CD8:GFP se co-localiza con neuronas sensoriales (Futsch) en hemi-segmentos abdominales larvales (A3) (paneles superiores), y neuronas sensoriales multidendriticas (paneles de fondo). Figura 3B. Supresión Pan-neuronal de stj (UAS-stj-IR x elav) , un mutante de stj stj2), y larvas mutantes stj con respecto a una deficiencia correspondiente Df (2R) Exel7128 (stj2/def) muestra respuestas severamente deterioradas de nocicepción térmica en comparación a controles w1118 x elav. Las larvas indoloras se muestran como un control. Las respuestas térmicas larvales deterioradas de un stj/def se rescataron al introducir un alelo stj tipo silvestre usando el sistema P[acman] (stj2/def, stj+) (Venken et al., 20?9) . Los porcientos de respuestas ± sem a una sonda calentada a 46°C se muestran para los puntos de tiempo indicados. Latencia de respuesta media ± sem. Se generó el vapor P usando una prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis para comparación media con la prueba post-hoc de Dunn. Todos los valores P representaron significación resaltada con relación a respuestas de control. El rescate de stj también fue significativamente diferente de stj2 y stj2/def, (P < 0.001). Al menos 20 animales se probaron tres veces por genotipo.
Figuras 4A-4D. a2d3 se requiere para respuestas de dolor térmico en ratones. 8. Figura 4A. Transferencia Southern de ADN genómico en células ES a2d3 tipo silvestre (+/+) y a2d3 heterocigotas ( +/-) para confirmar selección génica exitosa. Los alelos buscados y tipo silvestre endógenos se indican. Se usa una sonda 5' en ADN genómico digerido con Nhel. Figura 4B. Expresión de proteína o¡253 y 2d1 en cerebro y DRG aislado, lisado de ratones a2d3+/+ (+/+), 2d3+/- (+/-), y 0?2d3-/- (-/-). Se muestra actina como un control de carga. Figura 4C Usando el ensayo de placa caliente, los ratones mutantes 2d3 (n=16) muestran una respuesta aguda retrasada de nocícepción térmica en comparación a ratones a2d3+/+ (n=12) . Se usaron ratones de carnada como un control. Los valores representan la latencia (segundos) para responder a las temperaturas indicadas. Figura 4D comportamiento de dolor inflamatorio inducido por CFA. Se inyectó CFA (20 µ?) en la pata trasera de ratones de carnada 2d3+/- (+/+, n=10) y 2d3-/- (-/-, n=21) y los ratones se probaron para dolor térmico (54°C) usando el ensayo de placa caliente en los días indicados. Los días 1, 3, 5, y 7 indican días después de inyección de CFA. Todos los datos se presentan como valores medios ± sem. *p < 0.05; **p < 0.01; *** P < 0.001 que comparan mutantes versus ratones de control. # P< 0.05 que comparan sensibilización a línea base (día -2) del mismo genotipo (prueba t de Student).
Figuras 5A-5C. Polimor ismos en CACNA2D3 (a263) asociados con dolor agudo y crónico disminuido en humanos.
Figura 5A. Representación esquemática del locus del gen CACNA2D3 humano en cromosoma 3p21.1. Las posiciones de los SNP valorados se indican. Los cuadros azules representan exones . La posición génica relativa se da en megabases (Mb) . Figura 5B. Portadores homocigotos de alelo menor rs6777055 (C/C) fueron significativamente menos sensibles a sensibilidad inducida por enrollamiento térmico con relación a los otros genotipos (C/A o A/A) . Figura 5C. De 169 pacientes con dolor crónico de raíz lumbar, 1 año después de la disectomia aquellos homocigotos para el alelo menor C/C en SNP rs6777055 y A/A en SNP rsl851048 fueron menos sensibles que las otras combinaciones de alelo. En cada caso, el alelo menor homocigoto se asocia con significativamente menos dolor. Se señala que la genotipificación no siempre fue exitosa para cada individuo, por lo tanto, los números totales ligeramente diferentes en el grupo de dolor crónico. Todos los datos se presentan como valores medios ± sera. *p < 0.05 (prueba t de Student) .
Figuras 6A-6D. a2d3 expresan el cerebro y retrasa la señal de dolor a centros cerebrales de mayor orden.
Figura 6A. Tinción de ß-Gal de cortes cerebrales enteros de ratones ct253* ~ que tiene el cásete LacZ. Diferentes regiones del cerebro que son positivas para la expresión de LacZ se indican. Lineas blancas indican los cortes cerebrales presentado se en la Figura 7A. Figuras 6B-6C. Cuantificación del % del cambio BOLD y volumen medio de activación (en voxeles) para Figura 6B el tálamo y Figura 6C la corteza somato-sensorial SI de ratones a2d3+ + y a2d3~ ~ . Se señala que, se ha propuesto que la región cortical SI está comprendida en la localización de la nocicepción (Treede et al., 1999). Las diferentes temperaturas de estimulación se indican. Los datos se presentan como medio +/- sera. *p < 0.05, **p < 0.01 (prueba t de Student que compara el control respectivo y grupos a2d3-/-) . Figura 6D. Matriz de correlación cruzada de perfiles de tiempo. En tanto que la señal de dolor abarca desde el tálamo a otros centros de dolor de mayor orden en ratones 2d3+/+ (áreas rojas) , en ratones a2d3~/~ solo se puede observar activación correlacionada hasta el nivel del tálamo. Se encontró actividad muy débil en la corteza somato-sensorial (SC, por sus siglas en inglés) para ratones a253~/~ (rallas verdes) . Los datos de las estructuras del lado izquierdo del cerebro se muestran después de la estimulación con calor nocivo (55°C) en la pata trasera derecha. SI: entrada sensorial; Th: tálamo; SC: corteza somato-sensorial; AC: corteza de asociación; LL: enlace a sistema limbico; LS : sistema limbico; HT: hipotálamo; BG: ganglios básales; C. cerebelo; M: corteza motriz, P: gris periacuaeductal . Se dan los coeficientes de correlación (ce) en intervalo de 0 (verde) , a +1 (rojo) . n=20 para a2d3+/+; n = 18 para a2d3~/~ .
Figuraa 7A-7C. Ratones mutantes a2d3 exhiben activación sensorial cruzada en respuesta a estímulos térmicos y táctiles .
Figura 7A. Mapas de parámetros estadísticos de segundo orden que muestran solo las diferencias significativas de estimulación térmica (55°C) y táctil (vibrissae) indujeron activación cerebral entre ratones mutantes 2d3+/+ y a2S3~/~ . Se valoró la activación por BOLD- fMRI . Los tres planes corresponden a las lineas blancas mostradas en la Figura 6A. La escala verde/azul indica activación pico incrementada (55°C) en ratones de control a2d3+/+ en comparación a ratones mutantes a2d3~/~ . La escala amarilla/roja indica activación incrementada en ratones mutantes 2d3~ / ~ en comparación a los ratones de control a2d3+ + . Las imágenes representan diferencias significativas de estadísticas de grupo de segundo orden correlacionadas para múltiples comparaciones con respecto a todos los ratones probados (n = a 20 para a2d3+/+ , n = a 18 para a2d3'/~ ) . Las flechas apuntan a regiones activadas; se señala que para la estimulación térmica la corteza somato-sensorial S1/S2, la corteza cingulata (Cg) y la corteza motriz (M) muestran actividad significativamente mayor en controles 2d3+/+ . En ratones a2d3~ ~ , la estimulación térmica conduce a significativamente mayor actividad en corteza auditiva (AC) , la corteza visual (VC) , y el tubérculo olfatorio (OT, por sus siglas en inglés), así como la amígdala (Amd) y el hipotálamo (HT) . Para estimulación táctil, solo una pequeña región en la corteza somatosensorial SI, ipsilateral al lado de la estimulación (derecha) , mostró significativamente mayor actividad en controles a2d3+/+, en tanto que los ratones a253~ /_ exhibieron nuevamente activación incrementada de la VC, AC, y OT, además del putamen caudato (Cpu) , las regiones SI y S2 de la corteza somato-sensorial, y el colículo superior (SC) .
(Figuras 7B-7C) % de cambios de BOLD en la corteza auditiva (AC) , tubérculo olfatorio (OT) , y corteza visual (VC) en ratones de control y a2d3_ ~ después de (Figura 7B) calor (55°C) y (Figuras 7C) estimulación táctil vibrissal. Los datos se presentan como valores medios ± sem. *p < 0.05; **p < 0.01 (prueba t de Student).
Figuras 8A-8D. Nocicepción térmica en Drosophila adulta Figura 8A. Se muestra un perfil esquemático del ensayo de nocicepción térmica que se desarrolló para valorar la respuesta conductual para evitar calor nocivo. La fórmula para calcular el % de evasión se indica. Se señala que, la temperatura en la superficie superior se midió a 31 °C después de 4 minutos. Figura 8B. Evasión media para toda las 16051 lineas elav-Gal4 -Gal4>UAS-IR probadas se clasificaron y se generó una linea de mejor ajuste para presentar todas las respuestas de evasión. El corte usado para clasificar las lineas UAS-IR con una repuesta deteriorada de nocicepción térmica se indica como una linea punteada (puntuación Z > 1.65 que corresponde a una evasión media de 82%) . Figura 8C. Clasificación GO (Ontologia Génica) de aciertos de nocicepción térmica en adultos de Drosophila . La gráfica de pastel representa la fracción de genes que corresponden a cada categoría funcional. Los números indican las cuentas génicas de todos los términos GO incluidos en cada categoría funcional. Figura 8D. Análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSA) . Los términos GO significativos se clasifican de acuerdo a sus términos de origen.- componentes celulares (CC) , procesos biológicos (BP) , y funciones moleculares (MF) . Los números indican el número de términos GO que constituyen cada clase funcional.
Figuras 9A-9C. Morfología de cerebro en moscas con supresión de stj y neuronas que expresan stj-Ga!4 y proyecciones axonales en el CNS de Drosophila.
Figura 9A. Tinción de NC82 de cerebros de control y con supresión de stj. Se formó en imagen la totalidad y no se observa ninguna normalidad estructural. Las imágenes representativas se muestran en las regiones anteriores y media del cerebro de Drosophila adulta. NC82 marca estructuras presinápticas y se ha usado previamente para valorar la morfología del cerebro (Vosshall et al., 2000). Figura 9B. Marcación nuclear y de proyección de células positivas a stj en el cerebro de Drosophila adulta. Los núcleos que expresan Stj se sitúan en la superficie anterior y el pars intercerebralis (flechas) del cerebro de Drosophila. Las proyecciones de Stj cruzan el cerebro posterior y también se pueden encontrar en la conexión del cerebro a la médula del nervio ventral (punta de flecha) . Se representan imágenes confocales de cerebro entero de líneas de mosas stj -Gal4>UAS-Lamin: GFP y stj -Gal4>UAS-CD8 : GFP. Se muestran imágenes compuestas e imágenes individuales de los segmentos de cerebro anterior, medio y posterior. Figura 9C. Marcación nuclear y de superficie celular de células positivas a stj en la médula de nervio ventral de Drosophila (VNC) marca cuerpos de células a todo lo largo del VNC . CD8:GFP marca fuertemente neuronas en las neuronas conectivas cervicales, probablemente ascendentes que conectan el VNC al cerebro (flecha y también ver punta de flecha en B) . Los datos son imágenes compuestas de las lineas de moscas stj-Gal4>UAS-Lamin:GFP y stj -Gal4>UAS-CD8 : GFP.
Figuras 10A-10B. stj y nervios que expresan stj controlan dolor térmico en larvas.
Figura 10A. Temperatura-dosis-respuesta para control, mutante stj {stj2), y mutante stj con rescate stj (stj2/Df (2R) Exel7128, stj+) . Las respuestas se registraron a 44°C, 46°C, 50°C, y 53°C. Las larvas de rescate de stj exhibieron respuesta que no se compararon de forma significativa al control, y fueron significativamente más rápidas a los mutantes stj a todas las temperaturas probadas (por prueba no paramétrica de Kruskal-wallis para comparación media con la prueba post-hoc de Dunn) Figura 10B. Larvas mutantes de punto stj2 exhiben mecanosensación normal. El sistema de puntuación de Kernan usado fue como se describió (Kernan et al., 1994) : 0 = ninguna respuesta a tacto, 1 = una respuesta de movimiento pausante boca-gancho, 2 = respuesta por retiro de la anterior o vuelta de tacto, 3 = onda peristáltica inversa individual del tacto, y 4 = múltiples ondas peristálticas del tacto. También se muestran larvas Cantón S y Indoloras (Indoloras (EP(2)2451) tipo silvestre. Las sensibilidades larvales se valoraron en larvas de primero y segundo estadio. Todos los datos se presentan como media ± sem.
Figuras 11A-11K. Caracterización de ratones mutantes 2d3.
Figura 11A. Ratones mutantes a2d3 presentan inflamación normal en el modelo CFA. Se inyectó CFA (20 µ?) en la pata trasera de ratones de carnada ot253+/- (+/+, n = 8 ) y a2d3~ ~ (-/-, n = 10) y los ratones se probaron para inflamación de pata (ancho de pata en mm) en los días -2 (2 días antes de la inyección de CFA) , Día 1, y Día 7 usando un calibrador cargado con muelle. Figura 11B. Los controles de carnada a2d3'/' (n=9) y a2d3+/+ (n=ll) muestran umbrales de dolor mecánico agudo similar usando la prueba de von Frey. Figuras 11C-11D. Los ratones mutantes 2d3 no presentan fenotipo obvio en el campo abierto, (Figura 11E) ensayos de suspensión de cola, y (Figura 11F) respuestas Rotarod. Valores medios + sem para ratones a2d3+/+ (n =12) y ct2S3~ ~ (n =10) se muestran. (Figura 11G) Ratones mutantes a2d3 no presentan fenotipo obvio en respuesta en golpe de cola. Valores medios ± sem de ratones 0?2d3+/+ (n =12) y a2d3~ ~ (n =16). No hubo diferencias estadísticas significativas entre los grupos. (Figura 11H) Las gráficas IV de corrientes de entrada de calcio pico derivadas de a2d3' ' DRG (circuios rojos, n=20) es idéntica a neuronas de DRG a2d3+/+ (cuadros negros, n=20) . (Figuras 111-11K) Caracterización de comportamiento de corriente de calcio activada por voltaje en DRG a2d3+/+ y 2d3'/' . (Figura 111) La conductancia máxima (Figura 11G) logradas en despolarización de membrana es idéntica en neuronas DRG a2d3+/+ (Gpeak 1.76 ± 0.18 nS/pF y Gsus 1.30 ± 0.14 nS/pF, n=20) y a2d3'/~ (Gpeak 1.65 ± 0.16 nS/pF y Gsus 1.26 ± 0.14 nS/pF, n=20). (Figura 11J) Voltaje medio máximo de activación { a2d3+/+ : Vl/2pico -15.16 ± 0.71 mV y Vl/2sus -14.82 ± 0.62 mV, n=20; a2d3~/~ : Vl/2pico -16.00 ± 0.93 mV y Vl/2sus -15.05 ± 0.87 mV, n=20) y (Figura 11K) la pendiente asociadas (a2S3*/+: Pico 5.20 ± 0.43 mV y Ssus 6.35 ± 0.44 mV, N=20; a2d3~/~ : Pico 5.30 ± 0.43 mV y Ssus 6.81 ± 0.59 mV, n=20) .
Figuras 12A-12B. Actividad de fMRI especifica de región.
Cuantificación especifica de región (Figura 12A) altura pico y (Figura 12B) volumen activado para estructuras cerebrales de la semiesfera izquierda y derecha después de un estimulo de dolor térmico (55°C) en ratones a2d3+/+ (n=20) y 2d3'/' (n=18). MT: tálamo medio; VPL: núcleo talámico postolateral/posteromedial ventral; SI: región somato-sensorial primaria y S2: región somato-sensoria secundaria; Cg: corteza cingulada; Amd: amígdala: HT: hipotálamo; M: corteza motriz. % de cambio de BOLD indica señales BOLD incrementadas en comparación a línea base. Los volúmenes activados se expresan en voxeles . Todos los datos se presentan como valores medios ± sem. *p < 0.05; **p < 0.01 (prueba t de Student que compara grupos de control y de a2d3' ).
Figuras 13A-13B. Matriz de correlación cruzada de la matriz de dolor somato-sensorial y fMRI de BOLD negativo.
Figura 13a. Matriz de correlación cruzada de perfiles de tiempo de las estructuras de la matriz de dolor somato-sensorial. En tanto que la señal de dolor abarca desde el tálamo a otros centro de dolor de mayor orden en ratones s2d3+/+ (izquierda-izquierda: izquierda inferior, derecha-derecha: derecha superior; áreas rojas) , en ratones a2d3~/~ la activación correlacionada solo se puede observar hasta el nivel del tálamo. Además, se observó una actividad interemisferica mucho menos correlacionada en las matrices de interacción izquierda-derecha (izquierda-derecha: derecha inferior) en ratones 2d3~/~ . Los datos del lado izquierdo y los lados derechos del cerebro se muestran para el promedio a través de ratones a2d3+/+ (n=20) y a2d3' ' (n=18) después del estimulo con calor nocivo (55°C) en la pata trasera derecha. SI: entrada sensorial; Th: tálamo; SC: corteza sensorial; AC: corteza de asociación; LL: enlace a sistema limbico; LS : sistema limbico; HT : hipotálamo; BG: ganglios básales; C, cerebelo; M; corteza motriz; P: gris periacuaeductal . Los coeficientes de correlación (ce) se dan en el intervalo de 0 (verde) a +1 (rojo) . (Figura 13B) señales de fMRI de BOLD negativamente correlacionadas se encontraron en el cingulado (Cg) , corteza motriz (M) , y corteza somato-sensoria primaria (SI) exclusivamente en ratones a2d3'/~ (paneles derechos, n=18)) después de la estimulación con un estimulo de dolor térmico (55°C) . n = 20 para ratones de control a253+/+ . Las lineas amarillas en la imagen cerebral izquierda indican los cortes 1 y 2 de cerebro. El tamaño del voxel se indica.
Figuras 14A-14D. Señales de fMRI de BOLD en el cerebro entero de ratón.
Activación total de fMRI de BOLD para estimulo de dolor térmico (45°C, 50°C, 55°C) : alturas pico (Figura 14A) y volúmenes activados (Figura 14B) para ratones a2d3+/+ (n = 20) y a2d3~/~ (n= 18) . Se señala que a todas las temperaturas y parámetros medidos, no se observaron diferencias significativas. Para estimulación vibrisal se observó actividad BOLD más fuerte (Figura 14C) y mayor volumen de activación (Figura 14D) para ratones a2d3~/~ (n=5) en comparación a los ratones de control a2d3+/+ (n=7). Todos los datos se presentan como valores medios ± sem. **p < 0.01 (prueba t de Student que compara grupos de control y a2d3~/~ ) .
Figuras 15A-15C. Reguladores Conservados de Nocicepción Térmica .
Análisis de enriquecimiento de GO para ortólogos humanos (Figura 15A) y de ratón (Figura 15B) de aciertos de nocicepción térmica de Drosophila . Los términos de GO se mezclaron en categorías funcionales para representación de datos. Los números indican las cuentas de términos de GO incluidas en cada categoría funcional. Estos términos de GO se agrupan de acuerdo a sus términos de origen; componentes celulares (CC) , procesos biológicos (BP) , y funciones moleculares (MF) . (Figura 15C) Conjunto de datos de C2 globales para ortólogos mamíferos. Clasificación funcional de conjuntos de genes C2 (MsigDb, Broad institute) encontrado enriquecidos en ortólogos humanos y de ratón de nuestros genes primarios de nocicepción térmica de candidatos de mosca y sus compañeros de unión de primer grado. Los números indican conjuntos de genes C2 estadísticamente significativos, agrupados en cada categoría funcional.
Figura 16. Mapa de Red Global de Nocicepción Térmica La red de sistemas incluye datos de las rutas de KEGG de Drosophila significativamente enriquecidas y procesos de GO, rutas de KEGG de ratón y humano y conjuntos de genes C2. Las rutas, procesos y conjuntos de genes que comparten un papel en un proceso biológico se mezclaron en clases funcionales en tanto que los genes subyacentes que los constituyen se representan con una conexión a su respectiva clase funcional. Las clases funcionales (café), los genes que representan aciertos directos con un fenotipo de nocicepción térmica (rojo), sus compañeros de unión de primer grado (verde) y genes letales de desarrollo (azul) representan los nodos en la red. Sólo se usan rutas seleccionadas de KEGG, procesos biológicos seleccionados y conjuntos seleccionados de genes C2 para construir el mapa de sistema.
Figuras 17A-17H. ??3?? Controla Nocicepción Térmica y Respuestas de Capsaicina in vivo.
Figura 17A. Representación esquemática del locus del gen PI3KCG humano en el cromosoma 7qp22.3. Las posiciones de los SNP valorados se indican. Los cuadros azules representan exones. La posición génica relativa se da en megabases (Mb) . Normal y crónico se refiere a los voluntarios saludables y cohortes de pacientes con dolor crónico de espalda, respectivamente. Se indican enrollamiento y tolerancia térmica para voluntarios saludables. Se indican valores significativos (herencia dominante; prueba t) . (Figura 17B) Voluntarios saludables que tienen el alelo G en SNP rs757902 fueron significativamente más sensibles a sensibilidad inducida por enrollamiento térmico con relación al genotipo A/A. (Figura 17C) De 160 pacientes con dolor crónico de raiz lumbar 1 año después de la dicectomia, aquellos que tienen el alelo G en rs757902 exhibieron dolor incrementado. Los datos en B y C se presentan como valores medios ± sem y se indican los números de portadores de los alelos respectivos. (Figura 17D) Carnadas tipo silvestre (WT) y PI3Kg-/- (KO) muestran umbrales mejorados de dolor térmico en respuesta a calor radiante; (Hargreaves; n=22 para ratones WT y n = 27 para ratones KO) . (Figura 17E) ratones Pl3Kq KO también muestran sensibilidad térmica mejorada en el ensayo de placa caliente (n=13 para ratones WT; y n = 9 para ratones KO) y (Figura 17F) una respuesta conductual exagerada evocada por capsaicina in vivo (n = 9 para ratones WT n = 13 para ratones KO) . (Figura 17G) Nocicepción térmica en ratones PI3fg_/~ (KO) reconstituidos con' médula espinal tipo silvestre (WT->KO) o PI3Kq '~ (KO->KO) . Los ratones WT reconstituidos con médula espinal WT se muestran como controles. Ensayo de placa caliente; 54 °C. n > 6 para cada grupo. (Figura 17H) Umbrales de nocicepción térmica en respuesta a calor radiante (prueba de Hargreaves) en control de carnada y ratones de inserción muertos con cinasa (KD) ??3?? aún exhiben umbrales mejorados de linea base de nocicepción térmica (n = 19 para ratones WT y n =' 23 para ratones KD) . Los datos se presentan como media +/- sem. *p < 0.05; **p < 0.01 (prueba t) .
Figuras 18A-18D. ??3?? Actúa en DRG Como un Regulador Negativo de Nocicepción Térmica y Respuestas de Capsaicina.
Figura 18A. Rampas representativas de temperatura-respuesta y gráficas Arrhenius para corrientes activadas por calor medidas en neuronas DRG individuales aisladas de ratones WT y ??3?? KO. Para rampas de temperatura-respuesta, las lineas rojas representan la rampa de temperatura y las lineas negras representan la corriente de entrada. (Figura 18B) Q10 como una medida de la velocidad de cambios de corriente de entrada en respuesta a temperatura, n = 37 para WT aislado y n = 29 para neuronas ??3?? KO DRG. (C,D) Sensibilidad a capsaicina en neuronas DRG aisladas de ratones WT y ??3?? KO. (Figura 18C) Muestra respuestas representativas de capsaicina de una neurona individual. (Figura 18D) Curvas dosis-respuesta a capsaicina. Se indica la EC50 de capsaicina. Los números indican números de neuronas individuales probadas con las dosis indicadas de capsaicina en los puntos respectivos de datos. Los datos de electrofisiologia se generaron por sujeción de parche de neurona individual. Los datos se presentan como media +/-sem. ** p < 0.01, *** p < 0.001 por prueba u de Mann-Whitney. Figuras 19A-19B. Gráficas de Flujo para Análisis Bioinformáticos Globales Figura 19A. Gráfica de flujo que indica los pasos en la conversión de genes candidatos de nocicepción térmica de Drosophila en ortólogos de ratón y humano. (Figura 19B) Gráfica de flujo que indica el análisis de conjuntos de genes KEGG y C2 en Drosophila, ratón y humanos. Los datos de tres organismos se mezclaron para generar un mapa de red global. Ver Materiales y Métodos para detalles.
Figura 20. Un Mapa de Red Global de Nocicepción Térmica en Base A Ciertos Primarios sin Compañeros de Unión.
La red de sistemas incluye datos de las rutas de KEGG y procesos de GO de Drosophila significativamente enriquecidos, rutas de KEGG y conjuntos de genes C2 de ratón y humano en base al análisis de aciertos de examen primario sin compañeros de unión. Las rutas, procesos y conjuntos de genes que comparten un papel en un proceso biológico se mezclaron en clases funcionales en tanto que los genes subyacentes que los constituyen se representan con una conexión a su respectiva clase funcional. Las clases funcionales (café) los genes que representan aciertos con fenotipo de dolor (rojo), y los genes letales de desarrollo (azul) se muestran en la red.
Figuras 21A-21K. Análisis Conductual Básico de Ratones ??3?? KO.
Ratones de control que expresan ??3?? y de supresión de Pl3Kg (KO) exhiben respuesta conductuales similares en múltiples paradigmas. (Figura 21A) ratones ??3?? KO exhiben exactitud innata en una prueba para búsqueda experta y (Figura 21B) una ligera disminución en cruces de jaula durante un periodo de 24 horas; pero esto tiende a fallar para alcanzar significado estadístico. (Figura 21C) En una prueba de campo abierto, los ratones de control y ??3?? KO mostraron la misma actividad durante un período de diez minutos (Figura 21D) niveles similares de defecación relacionada a ansiedad. (Figura 21E) Ratones de control y ??3?? KO exhibieron coordinación similar en la prueba de rotovarilla. (Figuras 21F-21H) No se detectaron diferencia entre ratones de control y ??3?? KO en tres modelos de aprendizaje: (Figura 21F) Laberinto de agua, (Figura 21G) Laberinto T, y (Figura 21H) aprendizaje de evasión pasiva. (n=ll para control y n=12 para KO para las pruebas anteriores) . (Figuras 21I-21J) Sensación mecánica basal se valoró por la prueba de von Frey; ratones ??3?? KO exhibieron umbral de fuerza normal (Figura 211) y (Figura 21J) latencia. n=21 para ratones WT y n=16 para ratones KO. (Figura 21K) ratones ??3?? KO también exhibieron una sensibilidad comparable a acetona (n=21 para ratones WT y n=16 para ratones KO) . Los datos se presentan como medio +/- sem. En todos los experimentos, no hubo diferencia significativas (prueba t) .
Figuras 22A-22C. Ratones ??3?? KO no Muestran Diferencia en Respuestas de Dolor Inflamatorio.
Figura 22A. Ratones ??3?? KO exhiben mejora significativa de sensibilidad de nocicepción térmica de linea base pero un grado comparable de hiperalgesia térmica después de estimulación intraplantar con CFA. (Figura 22B) Una relación de sensibilización (linea base/latencia de CFA) muestra sensibilización similar inducida por CFA en ratones tipo silvestre (WT) y ??3?? KO 10 días después de la inyección de CFA. (Figura 22C) Ratones WT y ??3?? KO exhiben hinchazón similar de pata en respuesta a CFA durante el transcurso del experimento (datos mostrados se registraron en el dia 8). Los datos se presenta como media +/- sem. * P < 0.05, ** P < 0.01 por prueba t de Student.
Figuras 23A-23C. Prueba de Compuestos anti-dolor Figura 23A: Prueba de compuestos realizada en pregabalina, cilomilast, Zardaverina y roflumilast como se describe en el Ejemplo 4.1.3.2. Datos se presenta como valores medios + SEM, n=8-10. Significativamente diferente por prueba U de Mann-Whitney en comparación a umbrales de retiro de pata T=0 (* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
Figura 23B: Prueba de compuestos realizada en pregabalina, bosutinib y adefovir como se describe en el Ejemplo 4.1.3.3. Los datos se presentan como valores medios + SEM, n=8-10. Significativamente diferente por prueba U de Mann-Whitney en comparación a umbrales de retiro de pata T=0 (* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
Figura 23C: Prueba de compuestos realizada en pregabalina, dasatinib y tenofovir como se describe en el Ejemplo 4.1.3.1. Los datos se presentan como valores medios + SEM, n=8-10. Significativamente diferente por U de Mann-Whitney en comparación a umbrales de retiro de pata T=0 (* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
Figuras 24A-24C: Prueba de compuestos anti-dolor, modelo de dolor inflamatorio crónico Figura 24A: ensayos de cabello de Von Frey para Indometiacina, Dasatinib, Tenofovir. Los datos se presentan como valores medios + SEM, n=6-10. Significativamente diferente por prueba U de Mann-Whitney. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001 significativamente diferente de umbrales de retiro post-cirugia .
Figura 24B: ensayo de cabello de Von Frey para Indometiacina, Cimilast, Zardaverina, Roflumilast. Los datos se presentan como valores medios + SEM, n=8-10. Significativamente diferente por prueba U de Mann-Whitney. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001 significativamente diferente de umbrales de retiro post-cirugia.
Figura 24C: Ensayo de cabello de Von Frey para Indometiacina, Bosutinib, Adefovir. Los datos se presentan como valores medios + SEM, n=8-10. Significativamente diferente por prueba U de Mann-Whitney. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001 significativamente diferente de umbrales de retiro post-cirugia.
Ejemplos : Ejemplo 1; Materiales y Métodos Ejemplo 1.1: Existencias de Moscas Se obtuvieron todas las lineas de moscas transgénicas UAS-IR de la biblioteca de ARNi de VDRC (Dietzl et al., 2007) con excepción de las segundas horquillas de a2d, que se obtuvieron de las existencias de viaje de Harvard, elav con UAS-Dicer 2 fue un obsequio de B. Dickson (Dietzl et al., 2007). Painless (EP (2 ) 2451 ) fue un obsequio de D. Tracey. Df (2R) Exel712 se obtuvo de la colección de existencias de Exelexis (Thibault et al., 2004). NPl574-Gal4 se obtuvo del Kyoto Institute of Technology Drosophila Genetic Resource Center (Hayashi et al., 2002) . Las lineas de moscas stj1 mutantes puntuales y espacio stj1 y stj2, la deficiencia de stj Df (2R) Exel7128, y las de rescate de stj P [acman] (stj+; 1259) se han descrito previamente (Ly et al., 2008). Estas moscas se generaron al introducir un BAC que contiene el locus stj tipo silvestre en sitios attP predeterminados en el genoma usando integrasa OC31 (Venken et al., 2009). UAS-Lamin: GFP fue un obsequio de N. Stuurman. UAS-shibiretsl y UAS-CD8 : GFP se obtuvieron de Bloomington.
Ejemplo 1.2: Pruebas Conductuales de Drosophila Para preferencia térmica y evasión de calor nocivo en adultos, se colocaron aproximadamente 20 moscas de cuatro días de edad en una cámara experimental (disco Nunclon 35mm x lOmm) sellado con cinta scotch. Todas las pruebas se realizaron en la oscuridad. El fondo de la cámara se calentó a 46°C durante 15 segundos al flotar en un baño de agua en tanto que la zona sub-nociva se midió para que esté a 31 °C al final del experimento de 4 minutos. Se calculó el % de evasión al contar el número de moscas que fallaron en evitar la temperatura nociva en comparación al número total de moscas en la cámara. Para experimentos que comprendan UAS-shibiretsl , las moscas se transfirieron a las cámaras experimentales seguido por un cambio de temperatura a 30°C durante 60 minutos. Se realizaron ensayos de dolor larval como se describe (Tracey et al., 2003) . Puesto que las larvas mutantes stj2 de tercer estadio exhiben defectos motrices, sólo se usaron larvas stj2 de primero y segundo estadio y larvas de control correspondidas en etapa para los presentes experimentos. Se realizó la mecanosensación (puntuación de Kernan) como se describe (Kernan et al., 1994). Para establecer el ensayo experimental y para determinar un corte, donde siempre había acierto, se probaron múltiples moscas de control indoloras {painless) , (Fl de wlll8 <? X virgen elav-Gal4; UAS-DCR2 ¥ ) y moscas mutantes indoloras para evasión térmica y un histograma de evasión se generó. Para valorar la parálisis inducida por temperatura nociva, las moscas tipo silvestre se colocaron en tubos de fondo redondo de poliestireno de 5 mi (BD Falcon) y se expusieron a diferentes temperaturas (37-46°C con incrementos de 1°) hasta que se paralizaron 100 % de las moscas. Se valoró la coordinación básica al tapar la cámara de prueba en el banco y al observar la coordinación general conforme las moscas se alejan del sitio de impacto como se describe previamente (Dietzl et al., 2007) .
Ejemplo 1.3: Procedimiento de Examen Para el examen, machos transgénicos que tienen un transgen UAS-IR se cruzaron con hembras elav-Gal-4 ; DCR2-Gal4 y la progenie Fl se probó para evasión de calor nocivo (46°C) en nuestras cámaras experimentales. En nuestros estudios piloto, se encontró que una temperatura nociva de 46°C da las diferencias más fuertes entre las moscas mutantes de control e indoloras. Sin embargo, 46°C es la misma temperatura usada para identificar painless (indolora) en larvas (Tracey et al., 2003). Para el examen se eligió un corte de 4 minutos, en base a la diferencia entre las moscas mutantes indoloras y de control. Para cada linea de moscas, se transfirieron aproximadamente 20 moscas adultas a las cámaras experimentales. Durante la re-prueba, las moscas también se clasificaron para coordinación básica antes de la prueba al desviar las moscas al fondo de la cámara de prueba después de la carga y al valorar si las moscas se alentaron o no se coordinaron cuando treparon de regreso a la pared de la cámara. Para evasión de calor nocivo, a las moscas se les dio la oportunidad entre la temperatura nociva y no nociva y después de 4 minutos, el número de moscas que evitó exitosamente el calor nocivo y el número en la zona de calor nocivo (que estuvieron incapacitadas al final del ensayo) se registró para calcular el por ciento de evasión ( (total-fallo) /total ) 100 ) para cada prueba. La puntuación Z se generó en comparación a las respuestas tipo silvestre {w1118 x elav; DCR2) . Se generó una puntuación Z como sigue: ((evasión media de control - evasión media de prueba) /control de desviación estándar) . Las moscas que fallan en evitar la temperatura nociva en la primera ronda se confirmaron con múltiples re-pruebas. Todas las lineas elav-Gal4>UAS-IR con una puntuación Z >1.65 en el examen primario se probaron un promedio de 6.78 veces independientes usando segundos transformantes UAS-IR. En base a los sub-previo de esa biblioteca de ARNi (Dietzl et al., 2007; ummery-Widmer et al., 2009) la proporción de positivos falsos se estima a 2-7 %. Para disminuir el número de positivos falsos se excluyeron 55 horquillas con efectos potenciales fuera de objetivo (más de 6 repeticiones Can y/o la puntuación S19 < 0.8 se consideró no especifica) , dejando 622 lineas transgénicas que corresponden a 580 genes candidatos de nocicepción (Figura 1E) .
Durante la confirmación de aciertos para el presente examen, las moscas también se valoraron para defectos de coordinación general (Dietzl et al., 2007) que pueden impedir potencialmente la evasión térmica nociva. Además, para probar adicionalmente si los presentes aciertos tienen un defecto que sea especifico a la evasión térmica nociva y/o exhibieron alteraciones adicionales en los programas conductuales innatos (Benzer, 1967), se evaluaron lineas de moscas para coordinación general por repulsión geotáctica y atracción fototáctica. Para determinar si los presentes aciertos candidatos de nocicepción térmica fueron incapaces de evitar calor nocivo debido a sensibilidad a temperatura incrementada se valoró la parálisis inducida por temperatura a 38 °C, un sistema que se usó originalmente para identificar mutantes paralíticos clásicos sensibles a temperatura tal como shibire y para (Grigliatti et al., 1973; Siddiqi y Benzer, 1976) . No se observaron correlaciones significativas entre los genes de nocicepción térmica y atracción fototáctica (r2 = 0.0026), evasión geotáctica (r2 = 0.00165), o sensibilidad a temperatura (r2 = 0.005742). Finalmente, para determinar si los presentes genes candidatos de dolor son simplemente el resultado de parálisis incrementada inducida por temperatura a 46°C, Se expusieron los aciertos de dolor a un conjunto de cámaras a 46°C y se registró la cinética de la parálisis inducida por temperatura .
Ejemplo 1.4: Anotación Funcional de Aciertos de Dolor De los 580 genes que corresponden a los aciertos de ARNi con fenotipos de nocicepción térmica, 391 genes se anotaron por GOstat. Para encontrar información adicional acerca de la función génica de los 189 genes restantes, se buscaron tres bases de datos diferente para información funcional asociadas con los genes de Drosophila y 80 genes adicionales se anotaron de manera funcional usando las siguientes herramientas: 1. Panther db (http://www.pantherdb.org/). 2. Traslape con genes precursores neuronales publicados por Brody T., et al. (Brody et al., 2002). 3. NCBI Gene (Gene Ontology) (http: //www.ncbi . nlm. nih. gov/gene) .
Ejemplo 1.5: Identificación de Ortólogos de Mosca en Ratón y Humano Para identificar ortólogos entre Drosophila y ratón o Drosophila y humano, se usaron predicciones pre-computarizadas de ortología obtenidas de Compara r49, Homologene (03/08), Inparanoid v6.1, Orthomcl v2 (Kuzniar,' et al., Trends Genet 24, 539 (Nov, 2008). Puesto que cada consulta de base de datos produce resultados usando un diferente identificador génico, se transformaron todos los diferentes identificadores aún Entrez ID único individual, para cada gen. Se observaron correlaciones tanto de uno a uno como de muchos a muchos entre los genes de Drosophila y de mamífero. En casos donde un gen de Drosophila correlacionó a múltiples ortólogos mamíferos, todos los ortólogos previstos de un gen dado, se consideraron para análisis adicional de etapa posterior. En casos donde un gen mamífero de interés tiene múltiples ortólogos de Drosophila, el gen de mosca con mayor puntuación Z para el acierto de ARNi correspondiente se correlacionó .
Ejemplo 1.6: Clasificación de GO Se realizó el análisis de ontologia génica (GO) usando GOstat (http://gostat.wehi.edu.au/). El análisis de GO se corrió con genes de Drosophila cuyos aciertos de ARNi tiene una puntuación Z >1.65. Los términos de GO sobre o subrepresentados (p<0.1) con correcciones para múltiples pruebas (corrección de Benjamini - Yekutieli) se identificaron y compararon a todos los genes de Drosophila reportados en la base de moscas (fb, por sus siglas en inglés) . Puesto que los términos que se presentan a un nivel más profundo en la jerarquía de árbol de GO, que contienen por lo tanto menores números de genes, se consideran más biológicamente informativos, se descartaron términos que contienen más de 500 genes del análisis adicional. Los términos de GO significativos se mezclaron manualmente y se organizaron en "grupos funcionales" en base a sus papeles compartidos en una función biológica.
Ejemplo 1.7: Compañero de unión y análisis de ruta.
Se realizó el análisis de ruta usando la base de datos de rutas de Drosophila en GeneSpring GX. De forma breve, la base de datos de rutas en GeneSpring GX contiene compañeros de unión de dos fuentes: 1. Aquellos reportados en base de datos públicas de fuente abierta tal como BIND y IntAct (IMEX consortium) y 2. Extraídas de resúmenes Pubmed usando una técnica de procesamiento de lenguaje natural patentado. La herramienta UI permite una consulta de la base de datos para construir redes de relaciones moleculares (bordes) entre moléculas (nodos) de interés. Los datos de IMEX consortium representan solo interacciones moleculares de unión a promotor y de unión a proteina. Usando filtros en GeneSpring GX, se seleccionaron sólo relaciones moleculares de unión reportadas por el IMEX consortium para crear esta red, incluyendo de este modo sólo interacciones físicas experimentalmente probadas entre las correspondientes moléculas de proteína.
Ejemplo 1.8: Prueba de Enriquecimiento Hipergeométrico .
Una prueba hipergeométrica, similar a la prueba usada para análisis de enriquecimiento de GO se usó para identificar listas de genes sobre-representados (C2 de Msigdb, BROAD Institute) y rutas (KEGG) entre los aciertos de dolor. La prueba hipergeométrica considera sólo el porcentaje de representación de genes que corresponden a una ruta biológica en la lista de genes de dolor pre-computada . Este análisis se realizó en la lista de genes identificados como ortólogos de ratón o humano que corresponden a aciertos de dolor en adulto (Puntuación Z > 1.65) en Drosophila.
Ejemplo 1.9: Generación de un mapa de sistemas.
Para el mapa de sistemas combinados, se agruparon manualmente rutas KEGG significativas, conjuntos de genes C2 y categorías funcionales de GO seleccionadas en categorías funcionales uniformes. Las categorías funcionales elegidas para representación se seleccionaron pertinentes a la biología de la función de dolor. La lista completa de categorías funcionales está disponible en las tablas S4 y S5. De estas, 37 categorías funcionales se eligieron para construcción del mapa de sistemas. Para cada categoría funcional, los genes correspondientes que correlacionaron a las rutas de KEGG, conjuntos de genes C2 y términos de GO, incluidas en la categoría se extrajeron. Se encontraron ortólogos de Drosophila para estos genes y se asignaron a la categoría y se representaron visualmente en un mapa de sistemas. Para la construcción del mapa de sistemas de rutas de KEGG de Drosophila, las rutas se volvieron más de 90 % enriquecida por análisis de GSA, se anotaron manualmente en categorías funcionales. Los genes de acierto de dolor y sus compañeros de unión que corresponden a cualquier ruta se extrajeron y asignaron a la categoría funcional de nivel mayor apropiado. Los datos se representaron como un mapa de sistemas que conecta estas categorías funcionales.
Ejemplo 1.10: Análisis de Conjuntos de Genes (GSA, por sus siglas en inglés) El GSA usa lista de genes de rutas biológicas o procesos biológicos, para encontrar si la ruta o el proceso como una totalidad se han alterado de forma significativa por el tratamiento experimental. Una hipótesis nula es que los "genes de una ruta funcionalmente irrelevante no se agrupan en la parte superior de una lista ordenada por clasificación (en base a la puntuación Z) de todos los genes en el experimento". La lista por orden de clasificación de 11293 genes únicos con puntuaciones Z se obtuvo en nuestro examen que valora un total de 16051 transformantes UAS-IR. Las listas de genes individuales se construyeron correspondiendo a las 146 rutas de KEGG de Drosophila y 45 términos de GO significativos (corregido p<0.1). Se identificaron compañeros de unión en exámenes de 2 híbridos de levadura reportados en la base de datos BIND de red de interacción biomolecular, es decir, compañeros de unión confirmados experimentalmente por interactuar con los genes candidatos de nocicepción térmica. Una puntuación de enriquecimiento (Es) para una lista de genes (s) se calculó en base a la puntuación Z de dolor usando la fórmula: Es = suma de puntuaciones Z promedio de todos los genes en s (número de genes en s) Para cada s, se llevaron a cabo 100 permutaciones de arranque para generar listas aleatorias de genes funcionalmente no relacionados del mismo tamaño y sus puntuaciones de enriquecimiento calculadas como Er . Un conjunto de genes s se considera significativo (p < 0.1) si Es > Er (90ecimo cuantil) . Este planteamiento de GSA remueve cualquier desviación creada artificialmente por el corte de puntuación Z ad-hoc >1.65.
Ejemplo 1.11: Formación de Imágenes de Núcleos y Proyecciones Axonales en DrosophilaE Cerebros y médulas de nervio ventral de lineas de moscas stj -Gal4>UAS-Lamin : GFP y stj -Gal4>UAS-CD8 : GFP se diseccionaron en PBS, se fijaron en paraformaldehido al 4 % en PBS durante 30 minutos a temperatura ambiente (RT) , se lavaron tres veces durante 10 minutos en PBS que contiene 0.3 % de Tritón X-100, se bloquearon durante 1 hora a temperatura ambiente en PBT que contiene 5 % de suero normal de cabra, y se incubaron con anticuerpos de contratinción primarios anti-GFP (Invitrogen) y NC82 (banco de hibridoma Iowa) en solución bloqueadora la noche a 4°C. Las muestras se lavaron tres veces durante 10 min en PBT a temperatura ambiente y se aplicaron anticuerpos secundarios en solución bloqueadora durante 2 horas a temperatura ambiente. Después del lavado tres veces durante 10 min en PBS, las muestras se montaron en Vectashield (Vector Labs) . De manera alternativa, para tinción para STJ, los cerebros de adultos se diseccionaron en Medio de Insecto de Grace, se fijaron en formaldehído al 4 % en PBS con Tritón X-100 al 1 % (PBS/Tx), se enjuagaron 2 veces en 0.3 % PBS/Tx y se lavaron 2 veces en 0.5 % PBS/Tx durante 15 minutos. Las muestras se bloquearon durante la noche a 4 °C en 5 % NGS con 0.1 % PBS/Tx y los anticuerpos primarios se incubaron 3 días a 4°C en solución bloqueadora. Las muestras se lavaron como se hizo después de la fijación y se incubaron con los anticuerpos secundarios a 4°C durante 2 dias. Entonces las muestras se lavaron como antes con el paso final de lavado en PBS antes de que se transfieran a 50 % de PBS/glicerol y luego se montan. Los anticuerpos contra STJ se enjuagaron ya sea en conejo (HH129) o cobayo (125 o 127). Se capturaron imágenes confocales en un Zeiss LSM510 Meta, Axiovert 200 M, y se procesaron con examinador LSM510 Image. Para formación de imágenes de larvas, stj-GAL4 se cruzó a UAS-mCD8 :GFP. Las larvas se enjuagaron a 22°C se diseccionaron en solución HL3 modificada (NaCl 110 mM, KC1 5 mM, NaHC03 10 mM, HEPES 5 mM, sacarosa 30 mM, Trehalosa 5 mM, y MgCl2 10 mM) (pH, 7.2) y se fijaron en formaldehido al 3.7 %. Se realizaron las tinciones usando protocolos normales descritos (Verstreken et al., 2003). Las imágenes se calcularon usando un microscopio confocal Zeiss 510 (Cari Zeiss, Inc.) usando un objetivo Plan Neofluar 40x, 1.3 N.A., y se procesaron con LSM Image Browser 4.2 (Cari Zeiss, Inc.). Anticuerpos primarios a GFP (conejo, pollo, Abcam usado 1:500) y FUTSCH se diluyeron 1:200. Los anticuerpos de STJ se diluyeron todos a 1:100. Los anticuerpos secundarios marcados con Alexa 405, Alexa 488, Alexa 568 (Invitrogen) o Cy3 se usaron a 1:200. Las hibridaciones in situ en moscas adultas se realizaron como se describe previamente (Couto et al., 2005) .
Ejemplo 1.12: Generación de Ratones de Supresión a2d3 Para selección de objetivos génicos de a2d3 en ratones, se insertó un vector de selección objetivo en el exon 15 del gen a2d3 murino. La construcción lineal lisada se electroporó en células madre embriónicas (ES) derivadas de la subcepa de ratón 129/OlaHsd. Clones de células ES correctamente seleccionadas como objetivo se confirmaron por transferencia Southern y se usaron para generar ratones quiméricos. Ratones Fl transmitidos por línea germinal se retrocruzaron a hembras C57BL/6. Todos los estudios conductuales y de fMRI se llevaron a cabo de acuerdo con las guías del Concilio de la Unión Europea (86/609/EU) y siguiendo las regulaciones Austríacas para el uso de animales en laboratorio.
Ejemplo 1.13: Exámenes Físicos Se realizó un examen físico de ratones de control y mutantes a2d3 para valorar características generales tal como actividad, comportamiento hacia hermanos, postura, aseo, patrones de respiración y movimiento, descarga anormal, malformaciones. Un examen de necropsia gradual entonces se realizó para identificar lesiones y anormalidades potenciales en todos los órganos. Los órganos recolectados se fijaron, se incrustaron en parafina, se seccionaron, se tiñeron con hematoxilina y eosina, y luego se valoraron para posibles histopatologías .
Ejemplo 1.14: Química de Suero y Hematología Se recolectaron muestras de sangre por punción cardiaca terminal y se valoró el suero para electrolitos, iones inorgánicos, perfil de lipidos, glucosa y creatinina-cinasa, y marcadores básicos de funciones de riñon y renales. Los datos de suero se valoraron en un analizador automático Hitachi 912. Manchas de sangre entera se tiñeron con Tinción de Wright a fin de realizar una cuenta diferencial de leucocitos .
Ejemplo 1.15: Experimentos Conductuales Para el ensayo de placa caliente, ratones mutantes a2 3 y tipo silves'tre correspondidos en edad y sexo se aclimataron al aparato de placa caliente (Ugo Basile, Comerio, Italia) y luego se probaron par la latencia a placa caliente a 50-56°C. El salto, mordedura, lamedura y sujeción de patas traseras se consideró una respuesta nociceptiva como se describe previamente (Jourdan et al., 2001). Para las pruebas de golpe en cola, se enfocó un haz de luz en la punta de la cola, y se tomó la latencia para el retiro de la cola como una medida del umbral nociceptivo a calor radiante. La prueba de dolor mecánico se realizó al aplicar una serie ascendente de pelos nocivos de von Frey a la superficie dorsal de cada pata trasera hasta que se observó una respuesta de retiro de pata trasera (Whishaw et al., 1999). La hiperalgesia térmica inflamatoria se produjo en la pata trasera derecha de ratón por inyección intraplantar del Adyuvante Completo de Freund (CFA) (20 µ? de una solución que contiene 5 mg de CFA en 10 mi de una emulsión 1:1 de solución salina y aceite mineral) . Antes y después de la inyección de CFA, se midieron las respuestas nociceptivas a calor usando la prueba de placa caliente (54°C) . Para evaluar la respuesta inflamatoria producida por CFA, se midió la hinchazón de pata usando un calibrador cargado con muelle ( itutoyo, Japón) . La prueba de rotovarilla se usó para evaluar coordinación básica y equilibrio. Los ratones se colocaron en una varilla lisa que actúa como una rueda de molino giratoria (AccuScan Instruments, Columbus, Ohio) . La rotovarilla gira lentamente primero y luego se incrementa progresivamente en velocidad. Los ratones se probaron tres veces y se registró la velocidad de calda. Además, se evaluaron los ratones para su respuesta a un nuevo ambiente usando una prueba de campo abierto (MED Associates, St. Albans, Vermont). Brevemente, cada animal se colocó en el centro de su cámara asignada. La actividad de ratones individuales se monitorizó por roturas del foto-haz y se registró para la cesión de prueba de 10 minutos. Los ratones se valoraron para un fenotipo de "depresión" usando el ensayo de suspensión de cola (MED Associates, St . Albans, Vermont) . Cada ratón se suspensión de una percha de metal tal que el extremo de la percha está l/8ecima de pulgada o menos de la base de la cola. Se registraron los tiempos totales de inmovilidad durante un periodo de 6 minutos.
Ejemplo 1.16: Pruebas Conductuales Adicionales en Ratón Se describe ratones con supresión de ??3?? (G.
Sasaki et al., Science 287, 1040 (Feb 11, 2000) y con inserción muertos por cinasa {E. Patrucco et al., Cell 118, 375 (Agosto 6, 2004) ) . Las sensibilidades mecánicas y térmicas de linea base se valoraron usando la prueba de Hargreaves y de von Frey (Ugo Basile Biological Research Apparatus Co., Comerio, Várese - Italia) después de la aclimatación con el aparato de prueba. Para las latencias de retiro de pata, se determinaron las respuestas al probar las patas izquierda y derecha. La prueba de placa caliente se hizo usando una unidad controlada por microprocesador (Ugo Basile) . Para la fenotipificación inicial, se usaron carnadas WT y ??3?? KO. Para pruebas subsiguientes, ratones ??3?? KO se retrocruzaron >8 veces a ratones C57B6 y se compararon a controles C57B6 tipo silvestre correspondidos en sexo y edad. Se indujo dolor inflamatorio por inyección intraplantar del Adyuvante Completo de Freund (CFA) (20 µ? de una solución que contiene 5 mg de CFA en 10 mi de una emulsión 1:1 de solución salina y aceite mineral) y se probó el comportamiento en una placa caliente como antes. La hinchazón de pata indicativa de inflamación se evaluó por el uso de un calibrador cargado con muelle (Mitutoyo) . Se valoró el comportamiento de capsaicina por tiempo transcurrido lamiéndose durante 5 minutos después de inyección intraplantar de capsaicina (3 ]iq en 10 µ?; disuelta en 5 % de etanol, 5 % de Tween-80 y 90 % de solución salina; Sigma) . Para el dolor frío inducido por acetona, se colocó una gota (50 yL) de acetona contra el centro de la superficie plantar de la pata trasera y se registraron las respuestas (I. Racz et al., J Neurosci 28, 12125 (Nov 12, 2008) . Otra prueba conductual fue como se describe previamente. De forma breve, para tarea de búsqueda especializada, cada ratón se colocó en una dieta restringida y se acondicionó en la caja de búsqueda durante 5 días. En el 6to día los ratones se colocaron en la caja de búsqueda y se punteó la búsqueda durante 5 minutos empezando con el primer intento. Para la actividad circadiana, los ratones se alojaron individualmente en jaulas con fotosensores . Los ratones se monitorizaron durante 24 horas con un ciclo de luz-oscuridad de 12/12 y se registró el número de cruces de jaula. Para la actividad a campo abierto, los ratones se alojaron individualmente en jaulas de plástico transparente con sensores infrarrojo y se dejaron durante 10 minutos en condiciones de poco ruido y el dim. La actividad horizontal total se trazó y se contaron los gránulos fecales al final de la prueba. Para la rotovarilla, los ratones se entrenaron durante 3 días a velocidad muy baja y luego se probaron en tanto que se incrementa gradualmente la velocidad de rotación. Se registró la latencia media en la varilla. Para el laberinto de agua, se usó una piscina de leche de 1.2 de diámetro con una plataforma estacionaria de 14 X 14 cm oculta 7 mm por debajo de la superficie de liquido. Los ratones se colocaron en la piscina en cuadrantes al azar y se les dio 60 segundos para localizar la plataforma segura. Al final de cada ensayo los ratones que fallaron para localizar la plataforma se colocaron en esta durante 10 segundos. Después de 14 ensayos durante 7 días, la plataforma se movió a un nuevo cuadrante. Se presenta la latencia media para encontrar la plataforma. Para el laberinto T, los ratones se colocaron en un laberinto en forma de T con un brazo de laberinto bloqueado. El segundo día, el brazo bloqueado se abrió y se registró el tiempo transcurrido en la nueva área. Para evasión pasiva, los ratones se colocaron en una caja de plástico transparente con barras metálicas a cableadas para distribuir 0.12 miliamperios acumulados en la base. Se fijó una plataforma de plástico negro en el centro de la caja. Los ratones se colocaron en la plataforma "segura" negra, y luego se movieron en la plataforma cuando se les dio un choque de un segundo, luego se removieron del aparato. Este proceso se repitió hasta que los ratones no avanzaron más de la plataforma segura.
Ejemplo 1.17: Trasplantes de médula ósea Ratones receptores de seis a ocho semanas de edad se sometieron a irradiación letal en el cuerpo total (1000 Rad) . Células de médula ósea donadora recién aisladas entonces se inyectaron en ratones receptores singénicos (5 x 106 células por ratón) 24 horas después de la irradiación. Los análisis por PCR de las células sanguíneas y el ADN de cola indicaron que aproximadamente 95% de los leucocitos de circulación en sangre fueron de origen del donador.
Ejemplo 1.18: Western Blotting Se se realizaron la electroforesis y Western blotting usando el sistema Invitrogen Novex Mini-cell según las instrucciones del fabricante. Las membranas se bloquearon con polvo de leche al 5% en PBS. Los anticuerpos primarios se diluyeron en PBS/Tween/BSA . Se usaron los siguientes anticuerpos primarios: anti-Actina de ratón, dilución 1/1000 (Sigma) ; anti-a251 de cabra, dilución 1/500, (Everest Biotech Oxfordshire, RU) , y anti-a253 de conejo, dilución 1/500. Para genera el anticuerpo anti-a263, se inmunizaron ratones con el péptido VSERTIKETTGNIAC conjugado a KLH. El suero se purificó por afinidad contra el péptido movilizado. Se usaron anticuerpos secundarios a una dilución de 1 en 5000 (Promega, Madison, Wisconsin) .
Ejemplo 1.19: Expresión de LacZ Puesto que los presentes ratones con supresión de a2d3 tiene un indicador LacZ, se usó tinción con ß-Gal como un marcador para valorar la expresión de a2d3. Los tejidos de ratones heterocigotos de 7-12 semana de edad se analizaron para la expresión de LacZ. Los órganos de estos ratones se congelaron, se seccionar (10 µp?) y se analizaron para la expresión de LacZ usando tinción con X-Gal seguido por contratinción con Rojo Rápido Nuclear. Para la tinción de cerebro de montaje completo, el cerebro se cortó longitudinalmente, se fijó, y tiñó usando X-gal . La reacción se detuvo con un lavado de PBS luego se fijó con formaldehido amortiguado. Además de la tinción en el cerebro (Figura 6A) , fue detectable tinción moderada con LacZ en algunas células espermatogénicas de los túbulos seminíferos. No se detectó la expresión de LacZ en el nervio ciático, ojos, glándulas Harderian, timo, bazo, nodulos linfáticos, médula ósea, aorta, corazón, pulmón, hígado, vesícula biliar, páncreas, riñon, vejiga urinaria, tráquea, laringe, esófago, glándula tiroides, glándula paratiroides , glándula pituitaria, glándula suprarrenales, glándulas salivales, lengua, músculo esquelético, piel y sistema reproductor femenino.
Ejemplo 1.20: Cultivos de neuronas de DRG Los ganglios de raíz dorsal (DRG, por sus siglas en inglés) lumbares con los cuerpos celulares de aferentes primarios que se proyectan en la pata trasera se recolectaron de ratones C57BL/6J adultos, se trataron enzimáticamente con Liberase Blendzymel (Roche) y tripsina (Invitrogen) , y se disociaron mecánicamente con una pipeta Pasteur pulida con fuego como se publicó previamente (Obreja et al., 2002; Obreja et al., 2005). La suspensión celular resultante se lavó, se colocó en cubreobjetos de vidrio revestidos con poli-L-lisina/laminina (Sigma) y se cultivaron en medio libre de suero sin tético (TNBMR complementado, Biochrom, Vienna) a 37°C en 5% de C02.
Ejemplo 1.21: Registros de sujeciones de parche Usando la configuración de sujeción por voltaje de célula entera de la técnica de sujeción con parche, se registraron las corrientes iónicas y los potenciales de membrana de neuronas aisladas después de 16-24 horas a temperatura ambiente como se publicó previamente (Obreja et al., 2005; Obreja et al., 2002). Las corrientes y el potencial de membrana se registraron usando un software EPC10 (HEKA, Alemania) y el software Pulse v8.74 (HEKA) . Micropipetas de vidrio de borosilicato (Science Products, Hofheim, Alemania) jaladas con un jalador horizontal (Sutter Instruments Company, Novato, CA, EUA) . Para los registros de corriente de calcio, la solución extracelular estuvo compuesta de (mM) ; 130 NMDG, 20 TEAC1, 5 CsCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2 (Sigma), 10 HEPES y 20 Glucosa (Merck) y se ajustó a pH 7.3 con HC1 (Merck). La solución intracelular contuvo 120 CsCl, 20 TEAC1, 10 EGTA, 2 MgATP (Sigma), 10 HEPES y 20 Sacarosa (Merck) ajustado a pH 7.3 con CsOH (Merck) . Se provocaron corrientes de calcio por potenciales de prueba de -80 a 60 mV en pasos de lOmV de un potencial de retención de -80mV y se digitalizaron a 50 kHz. Todos los trazos registrados se corrigieron para fuga y corriente capacitivas usando un protocolo P/5. Las gráficas de calcio IV, registradas, individuales se ajustaron con una ecuación modificada de Boltzmann con un bloque de alto voltaje. La conductancia (G) es dependiente de la cantidad y subtipos de canales de Ca2+ que están presentes en la célula. La activación se determina por la activación media máxima de la corriente de Ca2+ (Vh) y el cambio en e-veces alrededor de Vh (S) en el IV. El bloque dependiente de voltaje de la corriente de Ca2+ altos voltajes se describe por la velocidad máxima de bloqueo (Bs) en el voltaje medio máximo del bloque (Bh) . La inversión de la corriente se determina por el potencial recersal (Vr) . Todos los datos se analizaron - en Origin 7.0 (OriginLab) .
De manera alternativa, para PIK3CG, se usó el siguiente protocolo: usando la configuración de sujeción con voltaje de célula entera de la técnica de sujeción con parche, se registraron las corrientes iónicas de neuronas de DRG aisladas en potencial de retención de -80 mV como se publicó previamente (Obreja et al., 2005; Obreja et al., 2002) . La solución externa (ECS, por sus siglas en inglés) contuvo (en mM) 145 NaCl, 5 KC1, 2 CaCl2, 1 MgCl2 (todos de Sigma) , 10 glucosa y 10 HEPES (Merck), a pH 7.3 ajustado con NaOH. Micropipetas de vidrio de borosilicato (Science Products, Alemania) se rellenaron con solución interna (ICS, por sus siglas en inglés) que contiene (en mM) 138 metanosulfonato de cesio, 2 MgCl2, 2 Na2-ATP, 0.2 Na-GTP , 0.5 CaCl2, 5 EGTA (todos de Sigma) y 10 HEPES (Merck), a pH 7.3 ajustado con CsOH (Merck) . Después del relleno, la resistencia de electrodo fue 3-5 MW. Las corrientes se filtraron a 2.9 kHz, se muestrearon a 3 kHz y se registraron usando un EPC 9 y el software Pulse v8.74 (HEKA) . Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente y solo se probó una neurona por caja de Petri. Un sistema automatizado de siete barriles con salida común próxima a la célula bajo investigación (<100 µ?) se usó para administración rápida de fármaco y estimulación térmica {Dittert et al., J Neurosci Methods 82, 195 (Aug 1, 1998) . Se aplicó capsaicina a diferentes concentraciones (0.001, 0.01, 0.1, 0.5, 1.0, 5.0 y 10 µ?; Sigma; solución concentrada 1 mM en solvente de etanol) durante 10 segundos cada uno. Las corrientes de entrada activadas con calor (ICaior) se producen al aplicar estímulos térmicos en forma de rampa a intervalos de 120 s con incrementos lineales de temperatura de 25 a 50-55°C en un plazo de 5 segundos. Los valores de corriente se muestrearon en la fase de aumento de la rampa de temperatura, se normalizaron a 24 °C (temperatura de baño) y los datos se representan como una gráfica Arrhenius {Vyklicky et al., J Physiol 517 (Pt 1) , 181 (Mayo 15, 1999). El coeficiente de temperatura Qio se usó para caracterizar la dependencia en temperatura de la membrana. En el intervalo lineal, la energía de activación Ea de determinó de la pendiente de la línea de regresión (r>0.99) usando la fórmula: -Ea = 2.303Rlog10 (I2/Ii) / ( (1/T2) - ( 1/Ti) ) R contante de gas (8.314 JK^mol"1) Ii corriente a la menor temperatura absoluta TI I2 corriente a la mayor temperatura absoluta T2 La umbrai se determinó del punto de inserción de las dos líneas de regresión.
Qio se calculó usando la ecuación: Q10 = exp(10Ea/ (RTiT2) ) .
Ejemplo 1.22: Formación de imágenes BOLD y fMRI Ratones macho se anestesiaron con isoflurano y se colocaron en una cuna dentro de la máquina de MR (Bruker BioSpec 47/40 (200mT/m) con un agujero libre de 40 cm, equipado con un sistema de espiral activamente desacoplado de RF y un espiral de cabezal quadratur) bajo monitoreo fisiológico extensivo (respiración, temperatura, función térmica). Los estímulos térmicos por contacto (40°C, 45°C, 50°C, y 55°C, meseta durante 5 segundos después de 15 segundos de incremento de calor) se aplicaron a la pata trasera derecha (presentada en intervalos de 3 minutos a 25 segundos, 3 veces cada temperatura) usando un dispositivo de calentamiento Peltier controlado por computadora, hecho a la medida, sin influencia de y al escáner MR. Para estimulación táctil, se movió la vibrissa Cl de los ratones con un dispositivo accionado por arie integrado en la cuna que cambia la vibrissa por un peine invertido con una amplitud de 5 mm a 7 Hz. Para la medición en estado de reposo, una serie de 300 conjuntos de imágenes funcionales (matrices 64 x 64, campo de visión 15 x 15 mm, espesor de corte 0.5 mm, axial, 22 cortes) se recolectaron usando la Echo Planar Technique (EPI, disparo individual: TR = 2000 ms, TEef = 24,38 ms) dentro de un período de registro de 10 minutos. Entonces un conjunto de 750 imágenes EPI funcionales se adquirieron con dos veces el promedio de espacio k que da por resultado una TR de 4000 ms y un tiempo total de medición de 50 min. Finalmente, 22 imágenes de referencia T2 anatómica correspondientes (campo de visión 15 x 15 mm, matriz 256 x 128, TR = 2000 ms, espesor de corte 0.5 mm, TEef =56 ms, RARE) se montaron. Se realizó el análisis funcional usando Brain Voyager QX y el presente software MagNan (Knabl et al., 2008). En resumen, se realizó el siguiente pre-procesamiento : Algoritmo de corrección de movimiento como se implementa en BrainVoyager se aplicó (interpolación trilineal, movimiento detectado siempre por abajo de un pixel) . La corrección de tiempo de corte se realizó con una tira cúbica, seguido por una filitración temporal de alta pasada (9 ciclos) y un alisamiento Gausiano 2D de los datos (núcleo FWHM: 2 pixeles, dirección en el plano) . Entonces se calculó un análisis de GLM con predictores separados para cada temperatura de estimulación. Para detectar boxéeles significativamente activados, se generaron mapas paramétricos estadísticos (SPM) de estos contrastes para animales individuales y FDR de umbral (q = 0.05, dos lados). Se marcaron diferentes grupos de boxéeles activados significativos (n> 4) que corresponden a ciertas estructuras cerebrales en base al atlas de ratón de Paxinos (segunda edición) . La actividad pico correspondiente se determinó para cada temperatura de estimulación en base a los predictores GLM específicos de estímulo. La actividad media de cada estructura cerebral activada se promedió a través de todos los boxéeles activados significativos y se sometió a una prueba t estadística que compara ratones de control y mutantes de a2d3. Se realizó una segunda varianza de análisis de efecto aleatorio de segundo nivel (ANOVA) para mapas de espacio Puntuación Z entre los diferentes genotipos de ratones. Las áreas de diferencia significativas de activación por grupo (P corregida < 0.05) se usaron como mascaras para mostrar solo los mapas calculados de activación pico en estas regiones (Figura 7A) .
Para encontrar áreas cerebrales que exhiben las diferencias de respuestas más fuertes entre los ratones de control y mutante de 2d3, se realizó un análisis de componentes principales a base de correlación (PCA) de respuestas BOLD con vectores de entradas específicos de temperatura (probabilidad de activación, volumen y altura pico, tiempo, simetría y ancho) por estructura cerebral identificada. Entonces se calculó dentro del espacio de las coordenadas de los tres primeros componentes principales (88.85% de varianza total) la distancia Euclidiana para todas las regiones cerebrales definidas, predefinidas entre los ratones de control y mutantes de 2d3. Debido a que los vectores de PCA abarcan un espacio coordinado optimizado para cubrir la varianza de los vectores de entrada, las distancias Euclidiana grandes indican grandes diferencias en las propiedades de respuesta entre los ratones de control y mutantes de a2d3 para una estructura cerebral dada. Las distancias Euclidianas más grandes se observaron para el putamen caudato (izquierdo) y la corteza somato-sensorial primaria (izquierdo) . También se encontraron distancias agrandadas para el área tegmental ventral (VAT, izquierdo) , la corteza somato-sensorial primaria (derecha) y secundaria (izquierdo) , al ínsula (derecha) , la corteza entorinal (izquierdo), hipocampo (derecha) y corteza motriz (izquierda). Las distancias Euclidianas más bajas se encontraron para la "entradas sensorial" y tálamo indicando más alta similitud entre ratones de control y mutantes de a2d3 en activación inducida por calor de estas estructuras cerebrales. Mínimamente, un día después de la recuperación de los experimentos funcionales, los ratones obtuvieron una inyección individual de manganeso (soluciones isotónicas y neutrales de MnCl2: 0.4 mmol/kg, ip) . 24 horas después de la inyección de MnCl2 se realizaron las mediciones de DTI y MEMRI usando el mismo escáner y sistema de espiral como se menciona previamente. Primero se midió la DTI usando un planteamiento de EPI SpinEcho (TEeff: 31.6, TR 5000 ms, ancho de banda: 150 kHz, segmentos: 1, NEX: 2, 126 direcciones de difusión y valor B máximo de 600.00 s/m2 y tiempo total de medición de 21min 50s). Las propiedades de exploración geométrica fueron matriz: 128x128, cortes: 15 con 1.0 mm de ancho, campo de visión: 18 x 18 mm. Se calcularon mapas de anisotropía fraccional usando la versión de software Bruker PV 5.0LP3 y después de la segmentación y registro a fin de los cerebros individuales se sometieron a la prueba t de Student a lo ancho del voxel. Para la formación en imágenes del contraste TI de la captación de manganeso se usó una secuencia de transformadas de Fourier de equilibrio accionadas modificadas (MDEFT, parámetros de exploración: TR=15.00 ms, TE=5.1 ms, Ancho de banda: 25kHz; FA=15°, retraso de inversión (ID)=1000 ms y cuatro segmentos. La ID de la preparación de MDEFT (responsable del contraste de TI) se optimizó para la relación de contraste a ruido 24 horas después de la administración de MnCl2. Los parámetros geométricos de las exploraciones 3D fueron: matriz: 256x256x64, campo de visión = 22x22x19.84 mm. 10 promedios dieron por resultado un tiempo total de medición de 5h41min20s. Nuevamente, después de la segmentación y registro, se realizó a prueba t de Student a base de voxel para valorar las diferencias potenciales en la actividad neuronal basal. La conectividad basal se valoró al poner en umbral la matriz de correlación a un valor tal que cada nodo (estructura cerebral) tiene al menos un borde (conexión) . Ahora se calculó la cantidad total de conexiones sobre todas las estructuras de la matriz de cerebro somato-sensorial .
Ejemplo 1.23: SNP de correlación a a2d3 en humanos Se genotipificaron 5 polimorfismos de nucleótidos individuales (SNP) espaciados uniformemente a través de a2d3 usando el método de 51 -exonucleasa (Tegeder et al., 2006). Se identificaron haplotipos de a2d3 usando el paquete de software de SAS/genética (SAS Institute, Inc.), que implementa un algoritmo modificado de expectación- maximización para reconstruir haplotipos de los datos de genotipos de la población. El desequilibrio de enlace entre los SNP se usó para describir la no independencia de los alelos. La mezcla de reacción de PCR consistió de 2.5 mi de Mezcla Master (Applied Biosystems) , sonda de detección 100 nM para cada alelo, cebadores de amplificación directo 900 nM e inverso 900 nM, y 20 ng de ADN genómico en un volumen total de reacción de reacción de 25 µ?. Se realizaron amplificaciones de detección con el sistema de detección de secuencia ABI Prism 7700. Las señales especificas de los alelos se distinguieron al medir las intensidades de fluorescencia de 6-FAM o VIC de punto final a 508 nm y 560 nm, respectivamente, y los genotipos se generaron usando el Software y el Sistema de Detección de Secuencia Versión 1.7 (Applied Biosystems, CA) . La genotipificación de la proporción de error se determinó directamente al re-genotipicar al 25% de las muestras, aleatoriamente elegidas para cada locus. La velocidad total de error fue < 0.005.
Ejemplo 1.24: Correlación de SNP del locus PIK3CG.
Se genotipificaron 5 polimorfismos de nucleótidos individuales (SNP) espaciados a través del locus PIK3CG usando el método de 5 ' -exonucleasa . Se identificaron haplotipos de PIK3CG usando el paquete de software SAS/genetics (SAS Institute, Inc.), que implementa un algoritmo modificado de expectación-maximización para reconstruir haplotipos a partir de datos de genotipos de la población. El desequilibrio de enlace entre los SNP se usó para describir la no independencia de los alelos. La mezcla de reacción de PCR consistió de 2.5 mi de Mezcla Master (Applied Biosystems), sonda de detección de 100 nM para cada alelo, cebadores de amplificación directo 900 nM e inverso 900 nM, y 20 ng de ADN genómico en un volumen total de reacción de 25 mi. Se realizaron la amplificación y detección con un Sistema de Detección de Secuencia ABI Prism 7700. Las señales especificas de los alelos se distinguieron al medir las intensidades de fluorescencia de VIC o 6-FAM de punto final a 508 nm y 560 nm, respectivamente, y los genotipos se generaron usando el Software de Sistema de Detección de Secuencia Versión 1.7 (Applied Biosystems, CA) . La proporción de error de genotipificación se determinó directamente al re-genotipificar 25% de las muestras, aleatoriamente elegidas, para cada locus. La proporción de error total fue < 0.005. Ejemplo 1.25: Estudios genéticos humanos en voluntarios saludables .
Se genotipificaron 189 (para a2d3) y 192 (para PIK3CG) voluntarios normales quienes se han fenotipificado previamente para clasificación de dolor experimental (Diatchenko et al., 2005). Los sujetos incluidos fueron todos mujeres Caucásicas libres de dolor de 18-34 años de edad tomadas de un mayor estudio de cohortes prospectivos diseñado para examinar factores de riesgo putativo para el desarrollo de trastorno de articulación temporomandibular (TMJD, por sus siglas en inglés). Todos los sujetos dieron consentimiento informado después de los protocolos aprobados por el UNC Committee on Investigations Using Human Subjects. Los voluntarios se genotipificaron con respecto a sus sensibilidad a 16 procedimientos experimentales de dolor que corresponden a múltiples modalidades de dolor incluyendo dolor de presión, dolor isquémico, y suma temporal de dolor térmico (es decir, enrollamiento) . Se obtuvieron mediciones de sensibilidad térmica con un estimulador térmico de contacto controlado por computadora con 10 mm de diámetro colocado en la piel del antebrazo. Se usó el análisis de componentes principales (PCA), como se realiza para el paquete estadístico SAS (versión 9.1, SAS Institute, Cary NC) , como un ejercicio de reducción de datos. En las presentes puntuaciones naturales de dolor, se derivó una puntuación de enrollamiento térmico (Factor 3).
Ejemplo 1.26: Dolor crónico de raíz lumbar Se recolectó ADN de 169 adultos Caucásicos (para a2d3) y 160 (para PIK3CG) quienes participaron en un estudio observativo prospectivo de disectomía quirúrgica para dolor persistente de raíz lumbar (Atlas et al., 2001). El punto final primario fue dolor persistente en pierna durante el primer año pos-operativo, usando variables de "dolor de pirena" normalizadas a puntuaciones Z con media 0 y desviación estándar 1. La variable de resultado de dolor primario para cada individuo fue la media de estas cuatro puntuaciones Z. Se buscaron para análisis de regresión asociacones genotipo-fenotipo para cada SNP. Las co-variables fueron un número de actores demográficos, psicológicos y ambientales, incluyen sexo, edad, estado de compensación del trabajador, retraso en cirugía después de enrolamiento y escala de salud general de la Short-Form 36. Se aplicó regresión gradual (Zaykin et al., 2002) para valorar la asociación entre puntuaciones de dolor y aplotipos con frecuencias >1%, obtenido de la base de dats Ensemble v.38. Estos haplotipos dieron cuenta en 94% de los cromosomas estudiados. Si se identificó un haplotipo como que es significativo (P < 0.05) asociado con puntuaciones de dolor, se realizó el análisis de asociación de fenotipo-diplotipo por análisis de regresión. La colección de ADN y análisis genético se llevó a cabo con la aprobación de la junta de revisión de National Institute of Dental and Craniofacial Research institutional y se obtuvo consentimiento confirmado de todos los sujetos.
Ejemplo 1.27: Análisis estadístico Para el análisis de respuesta de evasión de dosis térmica en adultos entre moscas de control e indoloras (Figura IB), se realizó un ANOVA bidireccional , seguido por la prueba post hoc de Tukey. Para análisis de respuesta de evasión de Drosophila adulta y eficiencia de supresión de ARNi (Figura 2B-2C) se realizó una prueba t de Student (con corrección para comparación múltiple) . Para análisis de comportamiento de dolor larval (Figura 3B y Figura 3A) se realizó la prueba no paramétrica de Kruskal-wallis para comparación media seguida por prueba post-hoc de Dunn. Para comportamiento de ratón, se usó una prueba t de Student. Para fMRI, la actividad media de cada estructura cerebral activada se promedió a través de todos los boxéeles activados significativos y se sometió a una prueba t estadística que comprende ratones de control y mutantes de a2d3. En el análisis de grupos de segundo nivel, se realizó un análisis normal de varianza (ANOVA) para los mapas de puntaciones Z entre los diferentes genotipos de ratón. Áreas de diferencias significativas en la activación de grupos (P < 0.05) se usaron como mascaras para mostrar solo los mapas de activación pico calculada en estas regiones. Para fenotipo de dolor crónico humano, se buscaron por análisis de regresión asociaciones genotipo-fenotipo para cada SNP. Las co-variables fueron varios factores demográficos psicológicos y ambientales, incluyendo sexo, edad, estado de compensación del trabajador, retraso de cirugía después de enrolamiento y escala de salud general de Short-Form 36. También se usó regresión lineal para las asociaciones de prueba sensorial cuantitativa en hembras adultas normales, sin co-variables . Para los estudios de sujeción de parche, los datos se analizaron estadísticamente ya sea por la prueba U de Mann Whitney para no apareado y Prueba de Clasificación Signada Wilcoxon para comparaciones en pares. A menos que se indique de otro modo, los datos se representan como valores medios ± sem.
Ejemplo 2: Resultados preliminares Ejemplo 2.1: Examen a lo ancho del genoma para nocicepción térmica Para identificar genes requeridos para la nocicepción, se desarrolló un ensayo conductual de alto rendimiento para determinar la respuesta de Drosophila adulta a calor nocivo como un estímulo. Cuando se expusieron a una superficie a una temperatura constante de 25°C, las moscas se distribuyeron uniformemente en la cámara experimetnal, pero cuando se les dio la alección entre una superficie nociva (46°C) y no nociva (31°C), las moscas evitan rápidamente la temperatura peligrosa (Figuras 1A, IB). Las moscas mutantes indoloras (painless) responden normalmente a temperaturas sub-nocivas (=39°C), pero fallan en evitar calor nocivo (46°C) (Figura IB) . De esta manera, las moscas adultas pueden evitar rápidamente el calor nocivo y este comportamiento innato complejo es dependiente de indoloro {painless) .
Usando este ensayo, se realizó un examen conductual a lo ancho del genoma usando la biblioteca de ARNi de Drosophila global de Vienna (Dietzl et al., 2007). La linea accionadora elav-Gal4 especifica de pan-neuronal se cruzó a moscas que contienen transgenes UAS-IR (IR, repetición invertida) que cubre el genoma expresado (Figura 1C) . La prueba de moscas de control (n = 1706) durante muchos días diferentes reveló que la vasta mayoría evitó la superficie nociva, con una respuesta de evasión media de 92 ± 6.4% SD, en tanto que los mutantes indoloras (n= 1816) exhibieron una respuesta de evasión marcadamente reducida (51 ± 9.97 % SD) . En base a estos datos, se ajustó el cohorte primario en el 95 percentil d probabilidad, que corresponde a una puntuación Z de > 1.65 (Figura 1C) . en este umbral, se observó de manera consistente nocicepción térmica deteriorada en moscas mutantes indoloras (painless) .
Para identificar nuevos genes que regulen el dolor, se probaron 16051 combinaciones de elav-Gal4>UAS-IR que tienen como objetivo 11664 genes diferentes de Drosophila (82% del genoma de Drosophila versión 5.7) para efectos en la evasión de temperatura nociva (Figura ID; Figura 8B) . Se reprobaron los aciertos positivos y se identificaron 622 líneas transgénicas UAS-IR específicas que corresponden a 580 genes como genes candidatos de nocicepción térmica (Figura 1E) . Aproximadamente 9% de las línea UAS-IR accionadas por elav-Gal4 neuronales fueron letales, produciendo nada o pocas progenies (Figura 1E) . La Oncología Génica (GO) y el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes de GO de los datos de examen total (Figuras 8C-8D) muestran un enriquecimiento significativo de genes comprendidos en la síntesis, neurotransmisión y secreción de ATP, adicionalmente se anotaron 80 aciertos de nocicepción con funciones previamente desconocidas. Estos genes son CG10095, CG10096, CG10098, CG10158, CG10481, CG11033, CG11456, CG11577, CG11586, CG11590, CG11592, CG11820, CG11967, CG12004, CG12334, CG12785, CG12797, CG13096, CG13162, CG13623, CG1371, CG14351, CG14442, CG14514, CG14980, CG16725, CG16854, CG1804, CG18088, CG18130, CG18213, CG18249, CG18480, CG1968, CG2052, CG2747, CG30005, CG31103, CG31267, CG31955, CG3213, CG32150, CG3224, CG32792, CG33346, CG3996, CG4110, CG4351, CG4477, CG4946, CG5516, CG5565, CG5819, CG5969, CG5986, CG6136, CG6294, CG6340, CG6553, CG6583, CG6637, CG6724, CG6852, CG6901, CG7006, CG7042, CG7175, CG7358, CG7376, CG7556, CG7728, CG7800, CG8233, CG8325, CG8436, CG8771, CG9067, CG9288, CG9636, CG9650. Estos genes, así como sus contrapartes ortólogas, en particular ortólogos humanos, o sus respectivos productos génicos son objetivos preferidos para terapia de acuerdo a la presente invención. Los análisis de la ruta de KEGG de los aciertos de nocicepción térmica primaria y sus compañeros respectivos de unión revelaron el enriquecimiento significativo para fosforilación oxidativa, metabolismo de aminoácidos y ácidos grasos, proteólisis mediada por ubiquitina, y varias rutas de señalización tal como la señalización de Wnt, ErbB-, hedgehog-, JAK-Stat-, Notch-, mTOR, o ?T?ß. De esta manera, el presente examen de nocicepción y los subsiguientes análisis bioinformáticos han revelado múltiples genes y rutas que se relacionan a la expresión del comportamiento nociceptivo innato, mucho de lo cual no tiene anotaciones funcionales previas.
Ejemplo 2.2: Straightjacket es un nuevo gen de nocicepción térmica en Drosophila Uno de los genes que se recolectó en este examen fue straightjacket [CG12295, stj), un miembro de la familia de genes a2d que funciona como subunidades de canales de Ca2+ activados por voltaje (Figura 2A) y controla la función y desarrollo de sinapsis. El ortpologo stj de mosca en mamíferos es a2d3, un homólogo cercano de a2d1 que es el objetivo molecular de gabapentina y pregabalina, analgésicos ampliamente usados para dolor neuropático en humanos.
Se confirmó que stj se requiere para evasión de calor nocivo en Drosophila adulta usando una segunda horquilla independiente (Figura 2B) . Las horquillas stj dieron por resultado una reducción de aproximadamente 90% y 60% de expresión de ARNm de stj, respectivamente (Figura 2C) . De manera importante, cuando las moscas se expusieron a 46°C sin una elección para escapar, la supresión de stj no altera la cinética de la parálisis inducida por temperatura (Figura 2D) , indicando un déficit especifico en la respuesta de nocicepción. Es de importancia señalar que, la supresión de stj no tiene efecto aparente en la morfología del cerebro (Figura 9A) . Usando una linea stj-Gal4 (Ly et al., 2008) que activa UAS-Lamín : GFP para marcar núcleos (Stuurman et al., 1999) , se encontró expresión de GFP primariamente en neuronas en el pars intercerebralis y que circunda el ganglio sub-esofágico (Figura 2E; Figura 9B) . La marcación de los axones con stjGAL4>UAS-CD8 :GFP (Lee y Luo, 1999) reveló proyecciones amplias a todo lo largo del cerebro central (Figura 2E; Figura 9B) . Usando anticuerpos formulados contra la proteina STJ de Drosophila, se confirmó la expresión de STJ en células positivas a stjGAL4>UAS-Lamin: GFP del pars intercerebralis (Figura 2F) . También se encontraron núcleos GFP+ y proyecciones en la médula de nervio central (VNC) y axones ascendentes/descendente del VNC que inervan el cerebro central (Figura 9C) . La hibridación in situ específica de stj reveló transcriptos de stj en el órgano sensorial (sencilla) de la pata (Figura 2G) que indica expresión en el sistema nervioso periférico central de la mosca. Se requieren estudios adicionales para correlacionar de forma fina el sitio de acción de stj en el circuito de dolor de Drosophila .
Entonces se valoró si stj también controla la nocicepción térmica en el paradigma de dolor térmico larval (Tracey et al., 2003). En larvas, se encontró la expresión de stj -Gal4>OAS-CD8 : GFP en neuronas sensoriales multidendriticas (Figura 3A) . La supresión pan-neuronal de stj (UAS-stj-IR x elav-Gal4) anuló la respuesta larval a calor nocivo a un grado aún mayor que indoloro (painless) (Figura 3B) . Las larvas que tiene una mutación puntual de stj y la mutación puntual de stj sobre una deficiencia correspondiente (stj/def) también exhibieron nocicepcion térmica deteriorada. El grado de la respuesta defectuosa de dolor térmico fue mayor a mayores temperaturas (Figura 10A) . La restauración de una copia funcional de stj usando el sistema P[acman] (Venken et al., 2009) rescató los defectos de nocicepcion térmica en larvas mutantes de stj2, confirmando el requerimiento de stj en este comportamiento (Figura 3B; Figura 10A) . Las larvas mutantes de stj2 muestran respuestas tipo silvestre a táctil no nocivo (Kernan et al., 1994), indicando que esta larvas son capaces de responder a estímulos inocuos (Figura 10B) . Colectivamente, estos datos muestras que stj se requiere para evasión de calor nocivo en Drosophila , confirmando la exactitud del examen genético.
Ejemplo 2.3: Analgesia térmica en ratones mutantes 2d3 Entonces se probó si los datos de stj de mosca son predictivos de comportamiento nociceptivo alterado en mamíferos. El ortólogo de stj más cercano al mamífero es 2d3 (a2d3 de ratón es 33% idéntico y 60% similar a la proteína STJ y las estructuras de dominio están conservadas a través de la evolución (Ly et al., 2008). Para examinar el papel de a2d3 in vivo se estudiaron ratones mutantes a2d3 generados por combinación homologa. La recombinación correcta y la pérdida de expresión de proteínas se confirmaron por Southern (Figura 4A) y Western blotting (Figura 4B) . Se cultivaron ratones mutantes <?2d3 a la frecuencia Mendeliana esperada y son fértiles. La caracterización extensiva de estos ratones no muestra anormalidades anatómicas o histológicas obvias, incluyendo morfología cerebral aparentemente normal. Tampoco hubo diferencias biológicamente significativas o relacionadas al genotipo señaladas entre los ratones de control tipo silvestre y mutantes correspondidos en edad y genero para cualquiera de los parámetros evaluados en la necropsia o por química de suero y hematología. Además, se registraron los pesos corporales y crecimiento normal para ratones a 49, 90, 180, y 300 días de edad. Por lo tanto, por todos los parámetros anatómicos y fisiológicos valorados, los ratones mutantes a2d3 parecieron normales.
De forma importante, similar a los mutantes de stj de Drosophila, los ratones mutantes a.253 muestran un derecto en la nocicepción térmica aguda en el ensayo de placa caliente, con sensibilidad disminuida a 50, 52, 54 y 56°C (Figura 4C) . Además, los ratones mutantes a2d3 exhibieron sensibilización retrasada en el modelo del adyuvante completo de Freund (CFA) de dolor inflamatorio periférico (Figura 4D) , indicando que a2d3 contribuye a la fase aguda de hiperalgesia térmica. La inflamación inducía por CFA, como se determina por hinchazón de pata, fue comparable entre los ratones de control y mutante s a2d3 (Figura 11A) . En contraste, las sensibilidades mecánicas (prueba de von Frey) no se afectaron en los ratones mutantes a2d3 (Figura 11B) . Los ratones mutantes a2d3 también se evaluaron para otras tareas conductuales (Crawley, 2008): prueba de campo abierto para valorar la actividad locomotriz, comportamiento exploratorio general, habituación intra-sesión, y ansiedad general; suspensión en cola para valorar la desesperación conductual; y una prueba de ruta a varilla para valorar las habilidades motrices básicas y la coordinación. En estos ensayos no se observaron diferencias significativas entre los ratones de control y mutantes a2d3 (Figuras 11C-11F) . De esta manera, la supresión genética de a2d3 en ratones da por resultado respuestas sustancialmente deterioradas a dolor agudo y retraso en la hiperalgesia térmica inflamatoria.
Ejemplo 2.4: a2d3 SNP se asocian con sensibilidad de dolor humano Puesto que la supresión de straightjacket en Drosophila y la supresión de a2<53 en ratones da por resultado sensibilidad deteriorada a dolor térmico, se espera que los polimorfismos en el locus a2d3 (CACNA2D3) se pueden asociar con varianza de dolor térmico en humanos. Para valorar la asociación potencial de los haplotipos a2d3 con relación a sensibilidad de dolor se examinaron cuatro polimorfismos de nucleótidos individuales (SNP) dentro o cerca al gen CACNA2D3 humano (Figura 5A) en un cohorte de 189 voluntarios saludables sometidos a una batería de pruebas de sensibilidad de dolor experimental ( Diatchenko et al., 2005). De estos, el alelo menor del SNP rs6777055 se asoció de manera significativa con sensibilidad reducida a dolor térmico, es decir, dolor por enrollamiento térmico (Figura 5B, modelo recesivo) . El enrollamiento mide incrementos sucesivos en intensidad de dolor percibido a un estímulo repetido de calor nocivo (diez impulsos de calor de 1.5 segundos cada uno a 50°C cada uno separado por 3 segundos) .
Las neuronas termosensibles también se han implicado en dolor crónico en humanos. Para explorar esto se compararon los niveles de dolor en 169 adultos Caucásicos quienes participaron en un estudio prospectivo basado en observación de discectomía quirúrgica para dolor persistente de raíz lumbar, provocado por una hernia de disco intervertebral (Atlas et al., 2001) para una asociación con CACNA2D3 SNPs. Los alelos menores de dos CACNA2D3 SNP (rsl851048 y rs6777055) se asociaron con menos dolor en un plazo de primer año después de cirugía (Figura 5C, modelo recesivo) . De manera importante, el rs6777055 SNP C/C se asocia significativamente con menos dolor tanto en voluntarios saludable como en cohortes de dolor crónico mostrando un modo recesivo de herencia. Tanto en los grupos experimentales como de dolor lumbar, la frecuencia de alelo menor para rs6777055 fue 0.2, es decir, aproximadamente 4% de la población humana es homocigota para esta variante genética. Estos datos muestran que las variantes menores dentro del gen CACNA2D3 humano están asociadas con dolor inducido en voluntarios saludables y dolor crónico reducido en pacientes con dolor de espalada lumbar.
Ejemplo 2.5: a2d3 controla transmisión central de señales de dolor a la corteza sensorial y otros centros de dolor o mayor orden .
El procesamiento nociceptivo comprende el retraso de información sensorial de neuronas nociceptoras primarias a neuronas de segundo orden en el cuerno dorsal de la médula espinal que entonces transfiere información nociceptiva al tallo cerebral, tálamo, y centros cerebrales de mayor orden. Puesto que los presentes ratones con supresión de OÍ253 tiene un indicador LacZ, se usó tinción con ß-Gal como un marcador para valorar la expresión de a2d3. En el cerebro, ß-Gal marcó el tálamo, células piramidales del parafloculo centro-posterior del cerebelo, caudato, putamen, la circunvolución dentada del hipocampo, el bulbo olfatorio y el tubérculo olfatorio, asi como difusamente a todo lo largo de la corteza (Figura 6A) . Los perfiles de expresión de LacZ se confirmaron por Western blotting y PCR cuantitativa y los datos correspondidos in situ del atlas cerebral Alien. No se detecta la expresión de LacZ en la médula espinal y de DRG. La ausencia de expresión de a2d3 en neuronas de DRG sensoriales primarias se confirmó por Western blotting (Figura 4B) . En linea con estos datos de expresión, los presentes experimentos conductuales mostraron que la pérdida de a2d3 no afecta la respuesta a golpe en cola inducido por calor nocivo (Figura 11G) , un comportamiento de dolor mediado por un circuito de reflejo espinal (Pitcher et al., 1995). Finalmente, la sujeción de parche mostró que la corriente de calcio y la cinética fueron comparables entre neuronas de DRG de ratones de control y mutantes a2d3 (Figura 11H-K) no indicando requisito para a2d3 en función de canal de calcio en estas células. Estos datos sugieren que a.253 no se requiere para el procesamiento o dolor térmico de nociceptores y la médula espinal, pero 2d3 puede regular el procesamiento de dolor térmico en el cerebro.
Para afrontar esto, se empleó formación de imágenes por resonancia magnética funcional no invasiva (f RI, por sus siglas en inglés) usando la señal dependiente del nivel de oxigenación en sangre (BOLD, por sus siglas en inglés) para generar mapas de activación de regiones cerebrales afectadas por estímulos de calor tópico nocivo. En ratones tipo silvestre (n=20), los estímulos térmicos nocivos activan estructuras cerebrales conocidas como la "matriz de dolor" tal como el tálamo (Figura 6B) , la corteza soma-tosensorial SI y S2 (Figura 6C) , el cíngulo, amígdala, hipotálamo, o la corteza motriz (Figuras 12A-12B) . Estas áreas también están comprendidas en la percepción de dolor en sujetos humanos tanto en ratones tipo silvestre (n=20) como mutantes a2d3 (n=18), la activación inducida por dolor térmico del tálamo (Figura 6B) , el centro de retraso de dolor sub-cortical clave (Price, 2000). De forma intrigante, la pérdida de expresión de 2d3 interrumpió el acoplamiento normal de la circuitería de dolor en el cerebro dando por resultado amplitudes pico BOLD notablemente reducidas y volúmenes de activación en centro de dolor de mayor o dental como las cortezas somato-sensoriales SI y S2 cíngulo, o corteza motriz después de exposición a temperaturas nocivas (Figura 6C; Figuras 12A-12B) . La activación deteriorada de centros de dolor de mayor orden, es decir, cortezas sensoriales y motrices, se confirmó por cálculo de distancias Euclidianas.
Para valorar adicionalmente el flujo de información temporal de la señal de dolor dentro de diferentes estructuras cerebrales, se calculó una matriz de correlación cruzada de los perfiles de tiempo de respuesta para cada región predefinida de la matriz de dolor somato-sensorial (Figura 6D) . En ratones de control, la entrada sensorial retrasa las señales neurales provocadas térmicamente hacia el tálamo, done se extiende efectivamente a otros centros cerebrales centrales tal como la corteza sensorial y de asociación, sistema limbico, cerebelo, ganglios básales, y corteza motriz. Los ratones mutantes a2d3 exhibieron nuevamente activación normal del tálamo pero un flujo reducido a casi todos los centros de dolor de mayor orden, en particular la corteza somato-sensorial (SC) (Figura 6D) . Además, en tanto que la señal de dolor se extiende desde la izquierda (es decir contra-lateral al lado de estimulación) en el ratón de control, se encontró una reducción considerable en los coeficiente de correlación de la señal de dolor de la izquierda al cerebro derecho en ratones mutantes .253 (Figura 13A) . Además, se observó señales BOLD negativas incrementadas en la corteza somato-sensorial SI, motriz y cinguladas en ambos hemisferios de ratones mutantes a2d3 (Figura 13B) , sugiriendo que la activación genética de 2d3 no sol'o da por resultado transmisión deterioradas de la señal a estructuras superiores de dolor, sino también una inhibición intra-cortical . De esta manera, la pérdida de a2d3 conduce a transmisión deteriorada de señales provocadas por calor nocivo del tálamo para centros superiores de dolor.
Ejemplo 2.6: Pérdida de a2d3 da por resultado activación cruzada sensorial Aunque se encontró un deterioro marcado en la activación de centros de dolor, conocidos de mayor orden, un hallazgo enigmático de nuestros datos de f RI fue que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ratones de control y mutantes a.253 en el volumen de activación total y altura pico cuando se examinó la actividad neuronal en el cerebro completo (Figura 14A) . Puesto que inicialmente se ha enfocado solo en la matriz de cerebro, se especuló que por lo tanto la pérdida de 2d3 puede dar por resultado hiperactivación de regiones cerebrales adicionales. De forma notable, la estimulación de calor nocivo de todos los ratones mutantes a2d3 activó la activación significativamente mejorada de la corteza visual, la corteza auditiva, así como regiones cerebrales olfatorias (Figuras 7A,7B). De esta manera, en ratones mutantes a2d3, la estimulación con calor nocivo da por resultado una activación cruzada sensoria significativa de regiones cerebrales comprendida en visión, audición y olfato.
Para formar en imagen la actividad neuronal basal integrada durante un período de tiempo de 24 horas, se empleó marcación con manganeso (MEMRI, por sus siglas en inglés) (Silva et al., 2004). Se observó actividad similar en todas las regiones cerebrales formadas en imagen entre una comparación de grupos de ratones de control y mutantes a2d3 que indica que las activaciones cruzadas sensoriales observadas, inducidas por estímulo no son debidas a activación neuronal basal alterada. Además, la formación en imágenes por tensor de difusión (DTI, por sus siglas en inglés) no muestra cambios estructurales aparentes con respecto a anisotropia fraccional entre el tálamo y los centros cerebrales de mayor orden o el tálamo y los centros visual, auditivo y olfatorio. Adicionalmente, el análisis de correlación cruzada de los perfiles de tiempo de las estructuras de la matriz de dolor de la formación de imágenes BOLD en estado de reposo no muestra defectos en extensión espontánea del tálamo a centros de dolor de mayor orden en ratones mutantes 2d3. Finalmente, el análisis de red de esta actividad cerebral de estado de reposo no muestra cambios aparentes en la conectividad funcional total dentro de la matriz de dolor (1087 conexiones en ratones tipo silvestre versus 1040 conexiones en ratones mutantes 2d3) y también conectividad de red multisensorial-tálamo-cortical aparentemente normal (1922 conexiones en ratones tipo silvestre versus 2099 conexiones en ratones mutantes 2d3). Aunque no se puede excluir cambios sutiles de desarrollo en poblaciones neuronales definidas de ratones mutantes .253 estos datos sugieren que las activaciones cruzadas, sensoriales, observadas inducidas por calor (y loa transmisión defectuosa de la señal de dolor térmico del tálamo a los centros de dolor de mayor orden) no son debidas a conectividades neuronales, básales, alteradas.
Para valorar si la pérdida de a2d3 también da por resultado activación cruzada sensorial en otras modalidades sensoriales, se realizó la formación de imágenes BOLD en respuesta a estimulación táctil vibrissal (Hess et al., 2000) . Entre los ratones de control y mutantes a2d3 se observó activación aparentemente normal de la región de cerebro que abarca el campo de barril; el campo de barril es el centro de cerebro somato-sensorial cortical primario para procesamiento de estimulación vibrissal. De forma notable, aunque se observa activación aparentemente normal del campo de barril, la estimulación táctil dio por resultado nuevamente activación cruzada sensorial de centros visual, auditivo y olfatorio del cerebro en ratones con supresión de a2d3 (Figuras 7A-7C) . De esta manera, en ratones mutantes OÍ253, la estimulación con calor nocivo asi como estimulación táctil activa la activación cruzadas sensoriales de las regiones cerebrales comprendidas en la visión, audición y olfato .
Ejemplo 3: Locus PI3Kgamma Usando una estrategia e supresión de ARNi especifica neuronal a lo ancho del genoma en Drosophila adulta, se realizó el primer examen global para comportamiento innato y se identificaron varios nuevos genes requeridos para nocicepción térmica (ver ejemplo 2) . Se reporta la construcción de estos datos de un mapa de re, global, evolutivamente conservado, identificando componentes moleculares y rutas claves comprendidas en la percepción de dolor térmico. Este mapa de sistemas predice múltiples genes candidatos nuevos y rutas que están conservadas entre los filos, proporcionando un punto de inicio para encontrar nuevos genes de dolor de mamífero. Una ruta prominente identificada fue la señalización de fosfolípido y la correlación de SNP mostró que un polimorfismo en el locus PI3Kgamma de fosfolípido-cinasa está asociado significativamente con sensibilidad alterada a dolor en humanos, de forma importante, el papel de Pl3Kgamma en la percepción de dolor se confirmó en ratones mutantes que exhibieron hipersensibilidad pronunciada a calor nocivo y capsaicina. Usando ratones de inserción, la hipersensibilidad a dolor se correlacionó a la actividad de lípido-cinasa PI3Kgamma. De forma mecanística, PI3Kgamma actúa como un regulador negativo de TRPV1 en la actividad de canal iónico en neuronas DRG. Los presentes datos proporcionan el primer mapa de sistemas para un comportamiento innato complejo en cualquier especie que permite identificar un gen de dolor previamente desconocido, PI3Kg, en ratones y humanos.
Usando una estrategia a lo ancho del genoma de supresión de ARNi específica de neuronas en Drosophila adulta, se reporta el primer examen global para un comportamiento innato, evasión de calor nocivo e identificación de cientos de nuevos genes requeridos para su manifestación (ver ejemplo 2). Para interrogar este recurso sin precedente más allá de las comparaciones directas a homólogos de mosca de genes de mamífero, se examinaron los genes de nocicepción de Drosophila usando minería de datos y bioinformática para definir una red de sistemas, global, conservada de dolor. Los autólogos de ratón y humano potenciales de los presentes genes candidatos se identificaron primero usando las bases de datos compara49, inparanoid, inparanoid6.1, inparanoid6.1 to ensembl, homologen08, y orthomclv2 (figuras 19A-19B) . De los 580 genes candidatos de nocicepción térmica genes de mosca, 399 tienen ortólogos humanos (tabla 1, columna 2-4). Entre los genes conocidos de dolor de mamífero, el presente examen identificó dos autólogos de mosca del canal 3 de catión sensible a loride (Accn3) , un canal de percepción de ácido que ajusta el umbral de dolor tónico, el resultado de la familia de GDNF alfa2, responsable de mantener el tamaño e inervación terminal de nociceptores cutáneos, Proteína-Cinasa G, implicadas en promover la sensibilización térmica en respuesta a inflamación, los ortólogos de mosca del receptor de adenosina Adora, importante tanto para el dolor agudo como crónico en ratones, un homólogo potencial del receptor mamífero de galanina que contribuye a comportamiento de dolor neuropático en ratones, un GPCR de mosca similar a receptores canabinoides y de ácido lisofosfatidico de ratón, y un homólogo de mosca del receptor de colecistocinina que tiene influencia en los umbrales de dolor térmico. De esta manera, el presente examen funcional a lo ancho del genoma para nocicepción térmica en moscas identifica múltiples genes conocidos de dolor de mamífero, mostrando que el examen inventivo proporciona resultados correctos de genes conocidos y nuevos asociados a dolor.
El análisis por ontología génica (GO) de ortólogos humanos y de ratón de los aciertos de nocicepción térmica muestran un enriquecimiento marcado de genes comprendidos en la neurotransmisión y secreción, sistemas de mantenimiento tal como estructura mitocondrial, síntesis de ATP, metabolismo, o señalización de calcio (Figuras 15A,15B). Se generó un mapa de interacción en base a compañeros de unión de primer grado para estos ortólogos mamíferos, debido a que se asume que los presentes genes candidatos de nocicepción térmica realizan muchas de sus funciones en complejos de proteína. Todos los compañeros de unión se identificaron en exámenes de levadura-2-híbrido reportados en la base de datos de red de interacción biomolecular BIND, es decir, compañeros de unión experimentalmente confirmados por interactuar con los genes candidatos. De manera importante, entre los compañeros de unión de primer grado en esta red de interacción, se encontró el receptor 1 de alatostatina C de mosca, que tiene alguna homología con receptores opiodes de mamífero, Lmxlb que regula la respuesta serotonérgica centrales a opiodes, el factor 2 relacionado a eritroide 2 de factor nuclear, que tiene efectos anti-nociceptivos al inducir favorecimiento de la expresión de heme-oxigenasa-1 , y tirosina-hidroxilasa, enzima requerida para producción de dopamina y catecolaminas . De esta manera, se presenta fuerte evidencia que el presente examen identifica muchos reguladores conocidos de dolor térmico y múltiples genes no caracterizados y rutas no caracterizadas que previamente nunca se asociaron con percepción de dolor.
Para construir un mapa de sistemas de nocicepción térmica se realizó un análisis de enriquecimiento de las rutas de KEGG y conjuntos de genes de la ruta de Broad Institute C2, en los ortólogos de "dolor" de humano y ratón y sus compañeros de unión de primer orden (mostrados en parte en las figuras 19A-19B) . De los análisis de KEGG y C2 de humano y ratón, se encontró enriquecimiento significativo de genes comprendidos en señalización de mitocondrias , de metabolismo, calcio, inflamación, adhesión celular, procesamiento de ARN y neurotransmisión . Finalmente, para generar un mapa de red global comprensivo de nocicepción térmica, las rutas de KEGG de Drosophila , ratón y humano se combinaron con conjuntos pertinentes de genes de las anotaciones C2 para crear una "red de nocicepción" global (Figura 16) .
De forma importante, la conectividad del mapa completo de sistema permanece intacta aún después de omitir todos los compañeros de unión (figura 20), es decir, expansión del mapa de red de dolor al incluir compañeros de unión no introduce una desviación. Además, todas las rutas excepto una en el mapa de red tiene > 50% de representación de los aciertos de dolor de Drosophila solos. Para probar si el presente planteamiento bioinformático en realidad es válido para predecir genes de dolor, se midió el traslape de los aciertos candidatos directos de dolor y sus compañeros de unión con datos previos de microarreglo de estudio de dolor y todos los genes anotados de "dolor" de OMIM (NCBI) . De forma intrigante, se encontró un traslape de 35% de los presentes aciertos directos de dolor y un traslape de 37% de los compañeros de unión con los datos de microarreglo y OMIM. En contraste, 100 listas de genes aleatorios dan un máximo de 6% de genes de traslape y un mínimo de 0%. De esta manera, el presente mapa de sistemas libre de hipótesis en realidad se enriquece para genes conocidos de dolor, y se sugiere que contiene muchos otros aún no descubiertos.
En el ejemplo 2 se mostró un papel en la percepción de dolor térmico de mamífero de un acierto directo de nocicepcion térmica de Drosophila, a2d3. De forma importante, los presentes análisis bioinformáticos nos permiten expandir nuestro mapa de sistemas para incluir también conjuntos de genes de mamífero y genes que no tienen ortólogos directos de mosca. Por lo tanto se desea validar si este planteamiento in silico en realidad tiene también el poder de identificar nuevos genes mamíferos de dolor. Primero se investigó si los polimorfismos en los conjuntos de genes previstos por la presente red conservada están asociados con diferencias significativas en sensibilidad de dolor en humanos. Uno de los genes identificados por este planteamiento fue la subunidad catalítica pllO de la fosfatidilinositol-3-??-cinasa (??3??, PIK3CG) . La fosfatidilinositol-3-OH-cinasas clase I (PI3 ) son lípido-cinasas que convierten fosfatidilinositol-4, 5-bisfosfato (PIP2) en fosfatidilinositol- (3, 4 , 5) -trisfosfato (PIP3) . MLos mamíferos tienen cuatro PI3K de clase I, tres de los cuales (a, ß, y d) se activan principalmente por rutas de señalización de tirosina-cinasa en tanto que PI3K5 es el principal PI3K que retrasa las señales mediante GPCR. Es de importancia señalar que, PI3KOÍ, ß, y d no mostraron todos asociación significativa con sensibilidades de dolor en humanos. La señalización de PI3K y GPCR fueron nodos prominentes en el presente mapa conservado de sistemas (Figura 16; figura 20) . Aunque PI3Kgamma interactúa con GPCR implicados en la nocicepción y PI3Kgamma ha sido el enfoque de literalmente cientos de estudios, y es un objetivo principal para el desarrollo de fármaco, ninguna función distinta aún se ha atribuido a Pl3Kgamma en el sistema nervioso, y ciertamente ninguna en dolor.
Para validar si el polimorfismo de polinucleótidos PI3Kgamma encontrado en nuestro g GWAS en realidad está asociado con dolor en humanos, se valoraron 5 SNP dentro de o cercanos al gen PIK3CG humano (figura 21A) en 192 voluntarios humanos saludables quienes se han sometido a prubas para sensibilidad de dolor experimental agudo, de estos, el SNP rs757902, localizó 5565 pares de bases en la dirección 5' del sitio de inicio de transcripción PIK3CG humano, se asoció significativamente con una mayor propensión a enrollamiento representado por el Factor 3 derivado de PCA (Figura 17B, modelo dominante) . El enrollamiento mide incrementos sucesivos en intensidad percibida de dolor a un estímulo repetido de calor nocivo (diez impulso de calor de 1.5 segundos cada uno a 50°C cada uno separado por 3 segundos) .
Para confirmar esta asociación de PIK3CG en un cohorte independiente, se comparar los niveles de dolo en 160 adultos Caucásicos quienes participaron en un estudio prospectivo basado en observación de discectomía quirúrgica para dolor persistente der raíz lumbar provocado por hernia de disco intervertebral. Nuevamente, un polimorfismo en el SNP rs757902 se asoció con dolor significativamente incrementado durante el primer año después de cirugía (Figura 17C, modelo dominante) . Las frecuencias para el alelo G en rs757902 fueron 3.1% y 3.4% en el voluntario saludable y grupos de dolor lumbar, respectivamente, indicando que aproximadamente 54-58% de la población tiene al menos un alelo G en rs757902. Por lo tanto se ha identificado una variante genética común del gen PIK3CG humano, rs757902, que está asociado con un incremento en la sensibilidad de dolor térmico en voluntarios saludables y dolor post-quirúrgico crónico resaltado en pacientes con dolor de espalda lumbar un hallazgo que indica el fuerte enlace predictivo entre el presente análisis bioinformático y las sensaciones de dolor en humanos.
Para confirmar que ??3?? controla en realidad la sensibilidad de dolor en mamíferos, se analizaron ratones ??3??-/-. Estos ratones mutantes exhibieron postura y apariencia normal y no se observaron diferencias significativas en audición, vista, y vocalización. También, los ratones ??3??-/- se comportaron similares a los controles de carnada en una tarea de búsqueda especializada (figura 21A) , construyeron nidos comparables, y presentaron comportamiento circadiano normal (figura 21B) , actividad de campo abierto (figuras 21C y 21D) , y coordinación motriz (figura 21E) . Los ratones de control y mutantes de carnada ??3?? también presentaron una capacidad comparable para aprender en el laberinto de agua, el laberinto tipo T, y en un ensayo de evasión de choque de pie pasivo (figuras 21F-21H) . Adicionalmente, la morfología completa y la histología del sistema nervioso central parecieron normales en los ratones ??3??-/-.
Cuando se probaron para respuestas de dolor, los ratones ??3??-/- exhibieron una respuesta conductual exagerada a estimulación plantar térmica radiante, usando la prueba de Hargreaves (figura 17D) . También se observó una respuesta térmica aguda incrementada usando el ensayo de placa caliente (figura 3E) . En mamíferos, TRPV1 es el termo-receptor prototípico, y también es el receptor para capsaicina, el ingrediente activo en los picantes. Por lo tanto, se probó si los ratones mutantes de ??3?? exhiben también reactividad resaltada a capsaicina. De manera importante, en realidad se observó una hipersensibilidad masiva en la respuesta de los ratones ??3??-/- (figura 17F) . En contraste, el umbral de dolor mecánico usando la prueba de von Frey (figura 211 y 21J) , y las respuestas conductuales a aplicación de acetona (una sensación de enfriamiento) (figura 21K) fueron comparables entre las camadas de control y ??3??-/-. ??3?? es un mediador clave de la migración de células inflamatorias al sitio de lesión. Por lo tanto, se probaron ratones mutantes ??3?? para defectos potenciales en la sensibilización de dolor inducido por inflamación, es decir, hiperalgesia térmica. Los ratones ??3??-/-desarrollaron niveles comparables de hiperalgesia térmica (figura 22A y 22B) después de inyección plantar de CFA, indicando que la sensibilización dolor inducida por inflamación no depende de ??3??. La inflamación inducida por CFA, como se determina por la hinchazón pata, fue comparable entre ratones mutante y de control (figura 22C) . Para excluir adicionalmente un papel potencial de células hematopoyéticas, se realizaron quimeras de médula ósea; el requisito para ??3?? en la termosensibilización se colorrelacionó en realidad a las células no hematopoyéticas (figura 17G) . Se ha mostrado que ??3?? actúa tanto de una manera dependiente de cinasa, a través de la conversión de PIP2 a PIP3, y de una manera independiente de cinasa. Por lo tanto, se probó la respuesta conductual de ratones con inserción muertos con cinasa (KD) ??3?? a estimulación plantar radiante. Los ratones ??3?? KD exhibieron una disminución en la latencia de nocicepción térmica (figura 17H) , comparable a las respuestas mejoradas, observadas en ratones mutantes ??3?? completos. Estos datos muestran que ??3?? funcionan a través de su actividad de lipido-cinasa, para modular la respuesta conductual a estímulos térmicos nocivos in vivo.
Para probar si la sensibilidad térmica basal mejorada observada en ratones ??3??-/- es intrínseca al nociceptores que expresan TRPV1 de calor nocivo, se empleó electrofisiología en neuronas de ganglios de raíz dorsal (DRG) tipo silvestre y ??3??-/- aisladas, in vitro. Tanto las neuronas de DRG de control y ??3??-/- respondieron a un aumento térmico (figura 18A) , con los ratones ??3??-/- que exhiben una pendiente incrementada en la respuesta de corriente de entrada a temperatura creciente. Esto se tradujo en un valor Q10 masivamente incrementado (figura 18B) , una medida del cambio de velocidad dependiente de temperatura en la conductividad del canal, indicado que las células ??3??-/-DRG exhiben hiper-activación masiva en respuesta a calor nocivo. De acuerdo con los presentes datos conductuales , neuronas ??3??-/- DRG aisladas también exhibieron sensibilidad incrementada a capsaicina (figuras 18C, 18D) . Estos resultados proporcionan la primera evidencia genética que ??3?? juega un papel funcional en el sistema nervioso, además, se muestra que ??3?? funciona como un regulador negativo de los canales de TRPV1, y en consecuencia, en la ausencia de ??3??, las neuronas DRG exhiben una repuesta marcadamente exagerada a calor nocivo y capsaicina.
Los presentes datos proporcionan el primer mapa de sistemas para un comportamiento innato complejo en cualquier especie. Este mapa de red reveló muchos genes y conjuntos de genes previamente reportador como que están comprendidos en la nocicepción de mamíferos. De manera importante la red también nos permite predecir un nuevo regulador de percepción de dolor, Pl3Kgamma. Aunque múltiples GPCR operan en el sistema nervioso y PI3Kgamma es la principal lipido-cinasa acoplada a GPCR, no se han reportado defectos conductuales antes en ratones mutantes PI3Kgamma. De manera más importante, estos resultados se traducen directamente a humanos, puesto que se encontró un polimorfismo de PI3Kgamma que está asociado de forma significativa con sensibilidad alterada a dolor en voluntarios saludables y niveles de dolor en pacientes con dolor crónico de espalda. Cabe señalar que, los humanos que tienen una variante alélica menor en el locus PI3K3CG, asi los presentes ratones mutantes PI3Kgamma exhiben dolor incrementado que indica que el presente planteamiento de sistemas usando examen de mosca de genoma completo y construcción de un mapa conservado de red puede identificar reguladores positivos asi como negativos de la percepción de dolor. Estos datos refuerzan la conservación extraordinaria de los mecanismos neurobiológicos de la nocicepción, de su manifestación como evasión de daño en moscas a la sensación complejo de dolor en humanos, una conservación que proporciona una oportunidad de examinar moscas para encontrar nuevos genes humanos de dolor.
El presente examen de ARNi, especifico de neuronas, el genoma completo proporciona un análisis funcional global de un comportamiento innato, complejo. Tiene cientos de nuevos genes objetivo no descubiertos para la nocicepción, una gran proporción de los cuales tiene funciones completamente desconocidas hasta la fecha.
Uno de los aciertos de examen fue la subunidad de canal de calcio/a253 y la fosfolipido-cinasa PI3Kgamma. Tanto en Drosofila en larva como adulta, se mostró que está comprendido en realidad en la nocicepción, validando los resultados del examen que produjeron más de 100 objetivo o dianas genéticas. De manera importante similar a la mosca, la supresión genética de a2d3 en ratones también da por resultado respuestas deterioradas a dolor agudo o calor. Estos resultados se trasladan a humanos, puesto que se encontraron polimorfismos de 2d3 que están asociados de forma significativa con sensibilidad reducida a dolor en voluntarios saludables y menores niveles de dolor crónico en pacientes con dolor lumbar de espalda. Estos datos refuerzan la conservación extraordinaria de los mecanismos neurobiológicos de la nocicepción, de su manifestación como evasión de daño en criaturas primitivas tal como moscas, a la sensación complejo de dolor en humanos. Se identificaron ligandos y antagonistas de los nuevos objetivos genéticos, que se puede usar en nuevos tratamientos terapéuticos para el tratamiento y mejora del dolor y sus síntomas.
Ejemplo 4: Prueba de compuestos anti-dolor El principio básico de los modelos animales de dolor humano comprenden la inducción de un estado tipo dolor en el organismo que da por resultado respuestas físicas y conductuales característicos, tal como la hipersensibilidad al tacto (alodinia mecánica) y temperatura (alodinia fría) . La valoración de la eficacia de analgésicos potenciales se determina en base de la capacidad del compuesto para atenuar/mejorar estos síntomas.
Ejemplo 4.1: Valoración de modelos animales de dolor crónico, lesión por constricción crónica El modelo de lesión por constrición (CCI, por sus siglas en inglés) de Bennett y Xie es un modelo de dolor mononeuropático (Bennett y Xie, 1988). Se sometieron roedores a un procedimiento quirúrgico donde se atan ligaduras del intestino de forma suelta alrededor del nervio ciático al nivel de medio muslo. Los síntomas de neuropatía se desarrollan en la pata operada durante los siguientes días, que incluyen alodinia táctil y alodinia fría que se miden usando cabellos de Von Frey y retiro de pata de una placa frío, respectivamente. Los animales operados también exhiben otros síntomas de dolor espontáneo, que incluye hiperalgesia térmica, cauterización ectópica y espontánea de aferentes sensoriales, autotomía, lamedura y defensa de pata y anormalidades en la arquitectura del sueño (Blackburn-Munro y Erichsen, 2005) . Adicionalmente, los estudios electrofisiológicos se han demostrado la presencia tanto de hiperexcitabilidad de nerviosa sensorial como la sensibilización central (enrollamiento) en el cuerno dorsal y en otras partes (Blackburn-Munro y Erichsen, 2005) . El modelo de Bennett y Xie se piesa que tiene validez predictiva puesto que se ha observado una concordancia de 88% entre la actividad en el modelo (cualquier punto final) y la eficacia clínica en dolor neuropático (Kontinen y Meert 2003) . Múltiples clases de fármacos, incluyendo NSAID son inefectivos en el tratamiento clínico del dolor neuropático y fallan en mejorar los síntomas en el modelo de Bennett a pesar de la presencia de inflamación en la fase inicial después de la cirugía (por ejemplo Schafer et al, 2004; Takahashi et al, 2004, Labuda y Little, 2005). La pregabalina, un fármaco probado para el tratamiento de varios tipos de dolor (crónico) , incluyendo dolor neuropático asociado con neuropatía periférica diabética en humanos, es efectiva en la mejora de síntomas de dolor en el modelo CCI. Ejemplo 4.1.1. Aparato de prueba Se valoró la alodinía mecánica por cabellos de Von Frey. Estos consisten de una serie de alambres de espesor progresivo cada uno de los cuales se dobla cuando se aplica una presión crítica (1, 4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 g) . Los animales se colocaron en cajas de prueba Perspex sin piso que descansa en una bandeja de malla de alambre. Entonces se aplicaron los cabellos de Von Frey a través del pico de malla a las plantas de las patas traseras izquierda y derecha hasta que el animal percibió incomodidad y movió la pata o la presión aplicada al cabello de Von Frey excedió el nivel critico y se ve que se dobla. Se aplicaron cabellos de Von Frey en orden ascendente hasta que se registró una respuesta de dolor (se movió la pata) o se alcanzó el corte de 15 g, usando el cabello de Von Frey con la calificación más alta. Se aplicaron cabellos a cada talón 8-10 veces a una frecuencia de aproximadamente 1 Hz. Si se movió una extremidad en respuesta a una sonda, se detuvo la prueba adicional y se juzga que se alcanzado la sensibilidad a un estimulo mecánico.
La sensibilidad al frío (alodinia fría) se valoró al colocar sujetos animales en una placa fría mantenida a 10°C. Se midió la latencia (tiempo) para levantar la pata trasera respectiva de la placa fría. Se aplicó un corte de 180 s.
Ejemplo 4.1.2: Prueba de compuestos Este ejemplo demuestra la efectividad de los compuestos de acuerdo a la invención en mejorar la alodinia mecánica y fría en ratas con- mononeuropatía periférica inducida por ligación suelta del nervio ciático como se describe en Bennett y Xie, 1988.
El aparato de prueba de acuerdo al ejemplo 4.1.1 se uso para valorar las sensibilidades mecánicas y térmicas.
Ratas Sprague-Dawley machos se habituaron al aparato de prueba mecánica (cabellos de Von Frey, descritos en el ejemplo 4.1.1) durante periodos de 5-10 min extendidos durante dos dias y una vez a la placa fría ajustada a 10°C durante 3 minutos. Después de la habituación, los animales se sometieron a un procedimiento quirúrgico que requiere anestesia bajo isoflurano, rasurando la extremidad trasera izquierda ( ipsilateral ) y restregando con antiséptico seguido por administración de pentobarbitona sódica. Se hizo una incisión para revelar el nervio ciático izquierdo que se ligó con cuatro ligaduras sueltas de intestino de gato crómico. El músculo expuesto se suturó con seda no absorbible y la herida se cerró con pinzas quirúrgicas.
Los animales se monitorizaron en las horas después de la cirugía y en una base diaria posteriormente. Los animales que muestran dolor de salud enferma o autotomía se removieron del estudio. Aproximadamente 12 y 18 días después de la cirugía, los animales se re-valoraron para sensibilidad a los cabellos de Von Frey y a la placa fría.
Los sujetos animales que cumplen con los criterios predefinidos para hipersensibilidad a estímulos mecánicos (pata trasera ipsilateral movida a una presión de = 4 g) y térmicos (= 78s de latencia de retiro) en la pata trasera (ipsilateral) se asignan de acuerdo a las puntuaciones de sensibilidad mecánica y en frío de línea base para producir grupos de tratamiento equilibrados de 8 a 10 animales en cada grupo.
Ejemplo 4.1.3. Dosis individual/dosificación aguda Cada grupo de animales de acuerdo al ejemplo 4.1.2 se administró con dosis individual de ya sea un fármaco de control positivo (pregabalina formulada en un vehículo de 0.5% de metil-celulosa a una concentración de 12 mg/ml y se administró po en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar una dosis de 60 mg/kg) o un compuesto de acuerdo a la invención. Los sujetos animales se re-valoraron para alodinia mecánica y fría 30 min, 90 min, 180 min y 24 horas después de la administración del compuesto respectivo, usando cabellos de Von Frey y una placa fría ajustada a 10°C. La valoración en placa fría se realizó 5 minutos después de cada prueba de Von Frey. 4.1.3.1 Prueba con dasatinib y tenofovir El procedimiento como se describe en el ejemplo 4.1.2.1. se realizó con los compuestos de acuerdo a la invención que son dasatinib y tenofovir. En total, se incluyeron cinco grupos de animales: un grupo de 10 animales recibió el fármaco de control positivo, pregabalina, a 60 mg/kg y cuatro grupos de 8 animales cada uno recibieron ya sea 10 mg/kg de dasatinib, 30 mg/kg dasatinib, 50 mg/kg de tenofovir, o 500 mg/kg de tenofovir, respectivamente (figura 23C) . Se formuló dasatinib en un vehículo (PEG al 50% ragua al 50%) a concentraciones de 2 y 6 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 10 mg/kg o 30 mg/kg. Se formuló tenofovir en un vehículo (0.5% de metil-celulosa ) a concentraciones de 10 y 100 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 50 y 500 mg/kg.
Ejemplo 4.1.3.2. Descripción de cilomilast, roflumilast y zardaverina El procedimiento como se describe en el ejemplo 4.1.2.1. se realizó con los compuestos de acuerdo a la invención que son cilomilast, roflumilast y zardaverina. En total, se incluyeron cinco grupos de animales: un grupo de 10 animales recibió el fármaco de control positivo, pregabalina, a 60 mg/kg y cuatro grupos de 8 animales recibieron cada uno ya sea 3 mg/kg de cilomilast, 30 mg/kg de cilomilast, 20 mg/kg de zardaverina o 1.8 mg/kg de roflumilast, respectivamente (figura 23A) . Se formuló cilomilast en agua a concentraciones de 0.6 y 6 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 3 y 30 mg/kg. Se formuló zardaverina en un vehículo de 0.5% de metil-celulosa a una concentración de 4 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar una dosis de 20 mg/kg. Se formuló roflumilast en un vehículo de.0.5% de metil-celulosa a una concentración de 0.36 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar una dosis de 1.8 mg/kg.
Ejemplo 4.1.3.3: Prueba con bosutinib y adefovir El procedimiento como se describe en el ejemplo 4.1.2.1. se realizó con los compuestos de acuerdo a la invención que son bosutinib y adefovir. En total, se incluyeron cinco grupos de animales: un grupo de 10 animales recibió el fármaco de control positivo, pregabalina, a 60 mg/kg y cuatro grupos de 8 animales cada uno recibieron ya sea 60 mg/kg de bosutinib, 200 mg/kg de bosutinib, 2 mg/kg de adefovir o 20 mg/kg de adefovir, respectivamente (figura 23B) . Se formuló bosutinib en 0.5% de metil-celulosa a concentraciones de 12 y 40 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 60 y 200 mg/kg. Se formuló adefovir en 0.5% de metil-celulosa a concentraciones de 0.4 y 4 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 2 y 20 mg/kg.
Ejemplo 4.1.4: Estudios crónicos Cada grupo de animales de acuerdo al ejemplo 4.1.2 se administró ya sea con un fármaco de control positivo (pregabalina formulada en un vehículo de 0.5% de metil-celulosa a una concentración de 12 mg/ml y se administró po en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar una dosis efectiva (por ejemplo, 60 mg/kg)) o un compuesto de acuerdo a la invención. La dosificación se llevó a cabo una o varias diariamente durante dos días a ocho semanas. Los sujetos animales se re-valoraron para alodinia mecánica y fría ya sea de forma diaria, semanal, bisemanal, mensualmente o al final del estudio en uno o varios puntos de tiempo: 30 min, 90 min, 180 min, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas y 1 semana después de la administración del compuesto respectivo, usando cabellos de Von Frey y una placa fría ajustada a 10°C.
Ejemplo 4.2: Valoración de modelos animales de dolor inflamatorio, Adyuvante completo de Freund (CFA) El adyuvante completo de Freund (CFA) consiste de micobacterias térmicamente aniquiladas suspendidas en aceite mineral. Cuando se inyecta sistémicamente en roedores, se activa una respuesta inmunitaria que da por resultado una inflamación crónica de muchos órganos tal como piel, hígado, bazo, ojos, médula ósea y particularmente articulaciones periféricas. La respuesta inflamatoria da por resultado resorción ósea y proliferación ósea periostial. De forma importante este estado inflamatorio da por resultado dolor espontáneo y cauterización de células nerviosas ectópicas. De esta manera, la enfermedad adyuvante resultante exhibe síntomas poliartríticos .
Cuando se inyecta unilateralmente CFA en las extremidades produce una condición tipo monoartrítica y de esta manera se usa para modelar condiciones inflamatorias crónicas. La inyección unilateral permite el análisis de efectos ipsilaterales y contralaterales de dolor localizado de articulación (Milian et al., 1988). La inyección de CFA da por resultado edema de la articulación afectada, alodinia mecánica e hiperalgesia mecánica y térmica (Butler et al, 1992;. Hsieh et al, 2010; Meotti et al, 2006; Staton et al., 2007). Puesto que estas caracte ísticas asemejan la patología clínica de artritis reumatoide, la inflamación crónica inducida por CFA se ha usado ampliamente como modelo de esta condición .
Una amplia variedad de tratamientos que actúan mediante de diferentes mecanismos que han generado datos positivos en modelos de artríticos inducidos por adyuvante en rata han probado ser efectivos en ensayos clínicos subsiguientes para artritis reumatoide (Hegen et al., 2008). En realidad, un análisis por Whiteside (Whiteside et al., 2008), concluyó que la actividad en la prueba de CFA en rata se puede usar para predecir la exposición necesaria para eficiencia clínica. Tanto los opioides tipo morfina, los esferoides como analgésicos de NSAID pueden atenuar alodinia/hiperalgesia asociada a inflamación y normalizar la sensibilidad nociceptíva (Jett et al., 1999, da Silva Filho et al. , 2004) .
Ejemplo 4.2.1: Sistema de prueba Este ejemplo demuestra la efectividad de un compuesto de acuerdo a la invención en mejorar la alodinia mecánica y fría en ratas con dolor inflamatorio inducido por inyección de un adyuvante (CFA) en las extremidades.
El aparato de prueba de acuerdo al ejemplo 4.1.1 se uso para valorar sensibilidades mecánicas y térmicas. 53 ratas Sprague-Dawley macho se habituaron al aparato de prueba y se probaron para sensibilidad basal a estímulos mecánicos y térmicos tanto en las patas derechas ( ipsilateral ) como izquierda (contralateral ) usando cabellos de Von Frey y una fuente de calor radiante, respectivamente, el día anterior a la administración del adyuvante completo de Freund (CFA) (día 0). La siguiente mañana (día 1), los animales se sometieron a una inyección subplantar de 50% de CFA completo en un volumen de inyección lOOuL en la pata trasera ipsilateral. Dos días más tarde (día 3), se revaloraron las sensibilidades térmicas y mecánicas de línea base en las patas traseras inyectadas con CFA ( ipsilaterales ) y no inyectadas ( contralaterales ) . 42 ratas que cumplen con los criterios predefinidos para hipersensibilidad a estímulos mecánicos (pata trasera ipsilateral movida a una presión de <4 g) y estímulos térmicos (diferencia > 30% en tiempo de latencia entre patas traseras ipsi- y contra-lateral) se asignaron a grupos de tratamiento de 8 a 10 animales en cada grupo. Una hora más tarde, a T = 0, comenzó la administración del fármaco.
Ejemplo 4.2.2. Dosificación aguda/individual Un grupo de animales de acuerdo al ejemplo 4.2.1 se administró con una dosis individual de fármaco indometacina (control positivo) , un NSAID con eficiencia demostrada en modelo de CFA y en enfermedades inflamatorias/ artrítica humanas. Se formuló indometacina en 50% de Na2C03 0.1 M; 47.5% de solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés): tomada a pH 7 con 2.5% de HC1 1 a una concentración de 2 mg/ml para dar una dosis de 10 mg/kg cuando se administra de manera intraperitoneal en un volumen de inyección de 5 ml/kg. Los grupos restantes de animales se administraron con una dosis individual a los compuestos de acuerdo a la invención. 30, 90, 180 min y 24 h después de la dosis, todos los grupos de ratas se re-valoraron para alodinia mecánica e hiperalgesia térmica tanto en las patas traseras tratadas como no tratadas, usando cabellos de Von Frey y una placa fría ajustada a 10°C de acuerdo con el ejemplo 0. Todas las lecturas se compararon a la lectura de sensibilidad basal (T = 0) de la pata (ipsilateral) en cada animal . 4.2.1.1 Prueba con dasatinib y tenofovir El procedimiento como se describe en el ejemplo 2? se realizó con los compuestos de acuerdo a la invención, que son dasatinib y tenofovir. En total, se incluyeron cinco grupos de animales: un grupo de 10 animales recibió el fármaco de control positivo, indometacina de manera intraperitoneal a una dosis de 10 mg/kg, cuatro grupos de 8 animales recibieron cada uno ya sea 10 mg/kg de dasatinib, 30 mg/kg de dasatinib, 50 mg/kg de tenofovir o 500 mg/kg de tenofovir, respectivamente (figura 24A) . Se formuló dasatinib en un vehículo ( PRG al 50% agua al 50%) a concentraciones de 2 y 6 mg/ml y se administró oralmente en un de volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 10 y 30 mg/kg. Se formuló tenofovir en un vehículo (0.5% de metil-celulosa ) a concentraciones de 10 y 100 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 50 y 500 mg/kg.
Ejemplo 4.2.1.2. Prueba con cilomilast, zardaverina y roflumilast El procedimiento como se describe en el ejemplo 2A se realizó con los compuestos de acuerdo a la invención que son cilomilast, zardaverina y roflumilast. En total, se incluyeron cinco grupos de animales: un grupo de 10 animales recibió el fármaco de control positivo, indometacina, a 10 mg/kg y cuatro grupos de 8 animales recibieron cada uno ya sea 3 mg/kg de cilomilast, 30 mg/kg de cilomilast, 20 mg/kg de zardaverina o 1.8 mg/kg de roflumilast, respectivamente (figura 24B) . Se formuló cilomilast en agua a concentraciones de 0.6 y 6 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 3 y 30 mg/kg. Se formuló zardaverina en un vehículo de 0.5% de metil-celulosa a una concentración de 4 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 20 mg/kg. Se formuló roflumilast en un vehículo de 0.5% de metil-celulosa a una concentración de 0.36 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 1.8 mg/kg.
Ejemplo 4.2.1.3. Prueba con bosutinib y adefovir El procedimiento como se describe en el ejemplo 1 se realizó con los compuestos acuerdo a la invención que son bosutinib y adefovir. En total, se incluyeron cinco grupos de animales: un grupo de 10 animales recibió el fármaco de control positivo, indometacina, a 10 mg/kg y cuatro grupos de 8 animales recibieron cada uno ya sea 60 mg/kg de bosutinib, 200 mg/kg de bosutinib, 2 mg/kg de adefovir o 20 mg/kg de adefovir, respectivamente (figura 24C) . Se formuló bosutinib en 0.5% de metil-celulosa a concentraciones de 12 y 40 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 60 y 200 mg/kg. Se formuló adefovir en 0.5% de metil-celulosa a concentraciones de 0.4 y 4 mg/ml y se administró oralmente en un volumen de dosificación de 5 ml/kg para dar dosis de 2 y 20 mg/kg.
Ejemplo 4.2.3. Estudios crónicos Cada grupo de animales de acuerdo al ejemplo 2 se administró ya sea con un fármaco de control positivo (indometacina, que se formuló en 50% de Na2C03 0.1 M; 47.5% de solució salina amortiguada con fosfato (PBS): tomada a pH 7 con 2.5% de HC1 1 M a una concentración de 2 mg/ml para dar una dosis efectiva (por ejemplo, 10 mg/kg cuando se administra intraperitonealmente en un volumen de inyección de 5 ml/kg) ) , o un compuesto de acuerdo a la invención. La dosificación se llevó a cabo una o varias veces diariamente durante dos días a ocho semanas. Los sujetos animales se revaloraron para alodinia mecánica y fría ya sea diariamente, semanalmente , bisemanalmente, rnensualmente o al final del estudio en uno o varios puntos de tiempo: 30 min, 90 min, 180 min, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas y 1 semana después de la administración del compuesto respectivo, usando cabellos de Von Frey y una placa fría ajustada a 10°C de acuerdo al ejemplo 0.
Ejemplo 5. Medición de actividad de PDE4D y determinación de valores de IC50 de los compuestos de prueba La concentración inhibitoria máxima media (IC50) es una medida de la efectividad de un compuesto al inhibir la función biológica o bioquímica. Se usan gráficas de concentración-respuesta para determinar los efectos de un inhibidor en una reacción enzimática. La clonación de dominios catalíticos de PDE4D humano así como la expresión y purificación de los dominios catalíticos de PDE se basaron en los protocolos descritos en Card et al., 2004. Las mediciones de la actividad de fosfodiesterasa se aprovecharon de la unión selectiva de 5-AMP o 5-GMP (y no cAMP o cGMP) a cuentas de silicato de itrio con agente escintilante incrustado. Se incubó PDE 0-1-1 nM con 3H-CAMP 50 nM o 3H-cGMP 70 nM (Amersham, 5-60 Ci/ramol) en Tris 50 mM (pH 7.5), gC12 8.3 mM, EGTA 1.7 mM, y BSA al 0.01% a 30°C durante 30 min en placas de ensayo de 384 concavidades. El ensayo se terminó al adicionar un volumen de un tercio de cuentas de silicato de itrio a 5 mg/ml en solución de acetato de zinc/ZnS04 18 mM (03:01). Un mínimo de 30 minutos después de mezclar y centrifugar la reacción, la cuantificó la hidrólisis al leer en un contador de centilación (Trilux, Conclusions Wallac) . Las concentraciones de cAMP y de cGMP usadas, donde fue posible, estaban bastante lejos de la Km de la enzima para asegurar que los valores de IC50 son buenas aproximaciones de Ki (Mehats et al., 2002).
Ejemplo 6. Estudio clínico Los pacientes con una condición de dolor crónica o larga duración son elegibles para el estudio.
Después del examen inicial, se escogieron al azar un total de 20 a 200 pacientes en uno de dos grupos de tratamiento. Los pacientes en un grupo de tratamiento reciben un compuesto de acuerdo a la invención a una dosis farmacéuticamente activa y los pacientes en el otro grupo de tratamiento (de control) reciben ya sea placebo o un fármaco de control activo a una dosis farmacéuticamente activa. Un fármaco de control, activo, preferido es pregabalina. De manera preferente, el estudio se lleva a cabo de una manera de doble testigo.
La duración del tratamiento está entre 1 y 15 semanas, y la evaluación de la eficiencia se llevó a cabo como el promedio de las puntuaciones de dolor registradas durante los últimos 1 a 7 días (de manera preferente 7 días) con relación al día elegido para evaluación de la eficiencia, en comparación al grupo que recibe el compuesto de acuerdo a la invención con el grupo de control. Las puntuaciones de dolor se valoran de manera preferente en base a los diarios de dolor de los pacientes, en los cuales registran su puntuación diaria de dolor en una escala de clasificación numérica (NRS, por sus siglas en inglés) de 11 puntos (0 = "ningún dolor" a 10 = "el peor dolor posible") (NRS) [ Arezzo et al. , 2008] .
El punto final primario del estudio es de manera preferente una comparación de la puntuación promedio de dolor durante las últimas 7 entradas diarias disponibles de dolor al final de la fase de tratamiento.
Ejemplo 7. Neuropatía periférica diabética dolorosa (PDPN, por sus siglas en inglés) Se lleva a cabo un estudio clínico de acuerdo al ejemplo 6 con los siguientes criterios claves de inclusión: los pacientes son hombres o mujeres = 18 años de edad con diabetes tipo 1 o tipo 2 con HbAlC = 11% y neuropatía periférica diabética dolorosa de al menos una duración de 3 meses. Los pacientes puntuaron al menos 40 mm en la escala analógica visual (VAS, por sus siglas en inglés) Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) [Arezzo et al., 2008], o cualquier otro VAS estándar. En la aleatorización, los pacientes han completado al menos cuatro entradas diarias de dolor (usando un NRS de 11 puntos) y deben tener una puntuación diaria promedio de dolor = 4 durante los últimos 7 días .
Ejemplo 8. Neuralgia pos-herpética Un estudio clínico de acuerdo al Ejemplo 6 se lleva a cabo con los siguientes criterios claves de inclusión: los pacientes son hombres o mujeres = 18 años de edad con dolor persistente durante al menos 6 meses después del comienzo del salpullido por herpes zoster. Los pacientes puntúan al menos 40 mm en la escala analógica visual (VAS) del Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) [Arezzo et al., 2008], o cualquier otra VAS.
Ejemplo 9. Neuropatía mezclada Se lleva a cabo un estudio clínico de acuerdo al ejemplo 6 con pacientes seleccionados de acuerdo a los criterios de inclusión en el ejemplo 7, así como en el ejemplo 8.
Ejemplo 10. Medición de la afinidad de unión para determinar los valores de Kd La unión y selectividad de un compuesto para un receptor se puede valorar, por ejemplo, al llevar a cabo ensayos de unión bioquímica tal como los ensayos de unión de cinasa KinomeScan como se describe en Karaman et al., 2008. Para un ensayo para determinar la unión de un compuesto al FRK objetivo, se puede usar la construcción de cinasa NP_002022.1. El ensayo se puede realizar con ya sea la proteína de longitud completa o con una construcción de cinasa que abarca el dominio catalítico.
Referencias Alemán, ?. , Rutten, G.J., Sitskoorn, M.M., Dautzenberg, G., y Ramsey, N.F. (2001). Activation of striate cortex in the absence of visual stimulation: an fMRI study of synesthesia. Neuroreport 12, 2827-2830.
Arthurs, O.J., y Boniface, S. (2002). Ho well do we under-stand the neural origins of the fMRI BOLD signal? Trends in neurosciences 25, 27-31.
Atlas, S.J., Keller, R.B., Chang, Y., Deyo, R.A., and Singer, D.E. (2001). Surgical and nonsurgical management of sciatica secondary to a lumbar disc herniation: five-year outcomes from the Maine Lumbar Spine Study. Spine 26, 1179-1187.
Basbaum, A.I., Bautista, D.M., Scherrer, G., y Julius, D. (2009). Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell 139, 267-284.
Beauchamp, M.S., y Ro, T. (2008). Neural substrates of sound-touch synesthesia after a thalamic lesión. J Neurosci 28, 13696-13702.
Catterall, W.A. (2000) . Structure and regulation of voltage-gated Ca2+ channels. Annual revie of cell and developmental biology 16, 521-555.
Costigan, M . , Scholz, J. , y oolf, C.J. (2009).
Neuropathic Pain: A Maladaptive Response of the Nervous System to Damage. Annual review of neuroscience .
Cox, J.J., Reimann, F. , Nicholas, A.K., Thornton, G., Roberts, E., Springell, K. , Karbani, G., Jafri, H., Mannan, J. , Raashid, Y., et al. (2006). An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 444, 894-898.
Crawley, J.N. (2008). Behavioral phenotyping strategies for mutant mice. Neuron 57, 809-818.
Diatchenko, L., Slade, G.D., Nackley, A.G., Bhalang, K., Sigurdsson, A., Belfer, I., Goldman, D., Xu, K., Shabalina, S.A., Shagin, D., et al. (2005). Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition. Human molecular genetics 14, 135-143.
Dickman, D.K., Kurshan, P.T., y Schwarz, T.L. (2008) . Muta-tions in a Drosophila alpha2delta voltage-gated calcium channel subunit reveal a crucial synaptic function. J Neurosci 28, 31-38.
Dietzl, G. , Chen, D., Schnorrer, F. , Su, K.C., Barinova, Y., Fellner, M., Gasser, B., Kinsey, K. , Oppel, S.f Scheiblauer, S., et al. (2007). A genome-wide transgenic RNAi library for conditional gene inactivation in Drosophila. Nature 448, 151-156.
Dudycha, G.J., & Martha M. Dudycha (1935). A Case of Synesthe-sia : Visual-Pain and Visual-Audition . Journal of Abnormal and Social Psychology 30, 57-69.
Dworkin, R.H., O'Connor, A.B., Backonja, . , Farrar, J.T., Finnerup, N.B., Jensen, T.S., Kalso, E.A., Loeser, J.D., Miaskowski, C, Nurmikko, T.J., et al. (2007). Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations . Pain 132, 237-251.
Eroglu, C, Alien, N.J., Susman, M.W., O'Rourke, N.A., Park, C.Y., Ozkan, E . , Chakraborty, C, Mulinyawe, S.B., Annis, D.S., Huberman, A.D., et al. (2009). Gabapentin receptor alpha2delta-l is a neuronal thrombospondin receptor responsible for excitatory CNS synaptogenesis. Cell 139, 380-392.
Field, -M.J., Cox, P.J., Stott, E . , Melrose, H., Offord, J. , Su, T.Z., Bramwell, S., Corradini, L., England, S., Winks, J. , et al. (2006). Identification of the alpha2-delta-1 subunit of voltage-dependent calcium channels as a molecular target for pain mediating the analgesic actions of pregabalin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103, 17537-17542.
Hess, A., Stiller, D. Kaulisch, T., Heil, P., y Scheich, H. (2000) . New insights into the hemodynamic blood oxygenation level-dependent response through combination of functional magnetic resonance imaging and optical recording in gerbil barrel cortex. J Neurosci 20, 3328-3338.
Hubbard, E.M., y Ramachandran, V.S. (2005). Neurocognitive mechanisms of synesthesia. Neuron 48, 509-520.
Hucho, T., y Levine, J.D. (2007). Signaling pathways in sensitization : toward a nociceptor cell biology. Neuron 55, 365-376.
Kernan, M . , Cowan, D., y Zuker, C. (1994). Genetic dissection of mechanosensory transduction : mechanoreception-defective mutations of Drosophila. Neuron 12, 1195-1206.
Knabl, J., Witschi, R., Hosl, K. , Reinold, H., Zeilhofer, U.B., Ahmadi, S., Brockhaus, J. , Sergejeva, . , Hess, A., Bruñe, K. , et al. (2008). Reversal of pathological pain through specific spinal GABAA receptor subtypes. Nature 451, 330-334.
Koester, S.E., y Insel, T.R. (2007). Mouse maps of gene ex-pression in the brain. Genome biology 8, 212.
Kurshan, P.T., Oztan, A., y Schwarz, T.L. (2009). Presynaptic alpha (2 ) delta-3 is required for synaptic morphogenesis independent of its Ca (2+) -channel functions. Nature neuroscience 12, 1415-1423.
Lee, T., y Luo, L. (1999). Mosaic analysis with a repressible cell marker for studies of gene function in neuronal morphogenesis. Neuron 22, 451-461.
Lumpkin, E.A., y Caterina, M.J. (2007). echanisms of sensory transduction in the skin. Nature 445, 858-865.
Ly, C.V., Yao, C.K., Verstreken, P., Ohyaraa, . , y Bellen, H.J. (2008). straightjacket is required for the synaptic stabilization of cacophony, a voltage-gated calcium channel alphal subunit. The Journal of cell biology 181, 157-170. anev, H., y Dimitrijevic, N. (2004). Drosophila model for in vivo pharmacolbgical analgesia research. European journal of pharmacology 491, 207-208.
Melzack, R. (1999) . From the gate to the neuromatrix. Pain Suppl 6, S121-126.
Ogawa, S., Lee, T.M., Kay, A.R., y Tank, D. . (1990). Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 87, 9868-9872.
Petersen, C.C. (2007). The functional organization of the barrel cortex. Neuron 56, 339-355.
Pitcher, G.M., Yashpal, K. , Coderre, T.J., y Henry, J.L. (1995). Mechanisms underlying antinociception provoked by heterosegmental noxious stimulation in the rat tail-flick test. Neuroscience 65, 273-281.
Premkumar, L.S. (2010). Targeting TRPV1 as an alternative ap-proach to narcotic analgesics to treat chronic pain conditions. The AAPS journal 12, 361-370.
Price, D.D. (2000). Psychological and neural mechanisms of the affective dimensión of pain. Science (New York, NY 288, 1769-1772.
Shmuel, A., Yacoub, E., Pfeuffer, J., Van de Moortele, P.F., Adriany, G. , Hu, X., y Ugurbil, K. (2002). Sustained negative BOLD, blood flow and oxygen consumption response and its coupling to the positive response in the human brain. Neuron 36, 1195-1210.
Silva, A.C., Lee, J.H., Aoki, I., y Koretsky, A.P. (2004). Manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI): methodological and practical considerations . NMR in biomedicine 17, 532-543.
Sokabe, T . , Tsujiuchi, S., Kadowaki, T . , y Tominaga, M. (2008). Drosophila painless is a Ca2+-requiring channel activated by noxious heat. J Neurosci 28, 9929-9938.
Stuurman, N., Delbecque, J.P., Callaerts, P., y Aebi, U. (1999) . Ectopic overexpression of Drosophila lamin C is stage-specific lethal. Experimental cell research 248, 350-357.
Tegeder, I., Costigan, M. , Griffin, R.S., Abele, A., Belfer, I., Schmidt, H., Ehnert, C, Nejim, J. , Marian, C, Scholz, J., et al. (2006). GTP cyclohydrolase and tetrahydrobiopterin regúlate pain sensitivity and persistence. Nature medicine 12, 1269-1277.
Thulborn, K.R., aterton, J.C., Matthews, P.M., y Radda, G.K. (1982). Oxygenation dependence of the transverse relaxation time of water protons in whole blood at high field. Biochimica et biophysica acta 714, 265-270.
Tracey, I., y Mantyh, P.W. (2007). The cerebral signature for pain perception and its modulation. Neuron 55, 377-391.
Tracey, W.D., Jr., Wilson, R.I., Laurent, G., y Benzer, S. (2003). painless, a Drosophila gene essential for nociception. Cell 113, 261-273.
Treede, R.D., Kenshalo, D.R., Gracely, R.H., y Jones, A.K. (1999). The cortical representation of pain. Pain 79, 105-111.
Venken, K.J., Carlson, J.W., Schulze, K.L., Pan, H., He, Y., Spokony, R., Wan, K.H., Koriabine, M. , de Jong, P.J., hite, K.P., et al. (2009). Versatile P[acman] BAC librarles for transgenesis studies in Drosophila melanogaster . Nature methods 6, 431-434.
Xu, S.Y., Cang, C.L., Liu, X.F., Peng, Y.Q., Ye, Y.Z., Zhao, Z.Q., y Guo, A.K. (2006). Thermal nociception in adult Dro-sophila: behavioral characterization and the role of the pain-less gene. Genes, brain, and behavior 5, 602-613.
Atlas, S.J., Keller, R.B., Chang, Y., Deyo, R.A., y Singer, D.E. (2001) . Surgical and nonsurgical management of sciatica secondary to a lumbar disc herniation: five-year outcomes from the Maine Lumbar Spine Study. Spine 26, 1179- 1187.
Benzer, S. (1967). BEHAVIORAL UTANTS OF Drosophila ISOLATED BY COUNTERCURRENT DISTRIBUTION . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 58, 1112-1119.
Brody, T., Stivers, C, Nagle, J. , y Odenwald, W.F. (2002). Identification of novel Drosophila neural precursor genes using a differential embryonic head cDNA screen. Mechanisms of development 113, 41-59.
Couto, A., Alenius, M . , y Dickson, B.J. (2005).
Molecular, anatomical, and functional organization of the Drosophila olfactory system. Curr Biol 15, 1535-1547.
Diatchenko, L., Slade, G.D., Nackley, A.G., Bhalang, K. , Sig-urdsson, A., Belfer, I., Goldman, D. , Xu, K., Shabalina, S.A., Shagin, D., et al. (2005). Genetic basis for individual varia-tions in pain perception and the development of a chronic pain condition. Human molecular genetics 14, 135-143.
Dietzl, G., Chen, D., Schnorrer, F. , Su, K.C., Barinova, Y., Fellner, M., Gasser, B., Kinsey, K. , Oppel, S., Scheiblauer, S., et al. (2007). A genome-wide transgenic RNAi library for conditional gene inactivation in Drosophila. Nature 448, 151-156.
Grigliatti, T.A., Hall, L., Rosenbluth, R., y Suzuki, D.T. (1973). Temperature-sensitive mutations in Drosophila melano-gaster . XIV. A selection of immobile adults. Mol Gen Genet 120, 107-114.
Hayashi, S., Ito, K., Sado, Y., Taniguchi, M . , Akimoto, A., Takeuchi, H., Aigaki, T., Matsuzaki, F., Nakagoshi, H., Tanimura, T., et al. (2002). GETDB, a datábase compiling expression patterns and molecular locations of a collection of Gal4 enhancer traps. Génesis 34, 58-61.
Jourdan, D., Ardid, D., y Eschalier, A. (2001). Automated behavioural analysis in animal pain studies. Pharmacol Res 43, 103-110.
Kernan, M . , Cowan, D., y Zuker, C. (1994). Genetic dissection of mechanosensory transduction : mechanoreception-defective mutations of Drosophila. Neuron 12, 1195-1206.
Knabl, J., Witschi, R., Hosl, K. , Reinold, H., Zeilhofer, U.B., Ahmadi, S., Brockhaus, 'J. , Sergejeva, M., Hess, A., Bruñe, K. , et al. (2008). Reversal of pathological pain through specific spinal GABAA receptor subtypes. Nature 451, 330-334.
Ly, C.V., Yao, C.K., Verstreken, P., Ohyama, T., y Bellen, H.J. (2008). straightjacket is required for the synaptic stabilization of cacophony, a voltage-gated calcium channel alphal subunit. The Journal of cell biology 181, 157-170.
Mummery-Widmer, J.L., Yamazaki, M., Stoeger, T., Novatchkova, M., Bhalerao, S., Chen, D. , Dietzl, G. , Dickson, B. J., and Knoblich, J.A. (2009). Genome-wide analysis of Notch signalling in Drosophila by transgenic RNAi. Nature.
Obreja, O., Biasio, W., Andratsch, M., Lips, K.S., Rathee, P.K., Ludwig, A., Rose-John, S., y Kress, M. (2005). Fast modulation of heat-activated ionic current by proinflammatory interleukin 6 in rat sensory neurons. Brain 128, 1634-1641.
Obreja, O., Rathee, P.K., Lips, K.S., Distler, C, y Kress, . (2002). IL-1 beta potentiates heat-activated currents in rat sensory neurons: involvement of IL-1RI, tyrosine kinase, and protein kinase C. Faseb J 16, 1497-1503.
Siddiqi, 0., y Benzer, S. (1976). Neurophysiological defects in temperature-sensitive paralytic mutants of Drosophila melanogaster. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 73, 3253-3257.
Tegeder, I., Costigan, M . , Griffin, R.S., Abele, A., Belfer, I., Schmidt, H., Ehnert, C, Nejim, J. , Marian, C, Scholz, J., et al. (2006). GTP cyclohydrolase and tetrahydrobiopterin regúlate pain sensitivity and persistence. Nature medicine 12, 1269-1277.
Thibault, S.T., Singer, M.A., Miyazaki, W.Y., Milash, B . , Dompe, N.A., Singh, C.M., Buchholz, R. , Demsky, . , Fawcett, R., Francis-Lang, H.L., et al. (2004). A complementary transposon tool kit for Drosophila melanogaster using P and piggyBac. Nature genetics 36, 283-287.
Tracey, W.D., Jr., Wilson, R.I., Laurent, G., y Benzer, S. (2003). painless, a Drosophila gene essential for nociception. Cell 113, 261-273.
Venken, .J., Carlson, J. ., Schulze, K.L., Pan, H., He, Y., Spokony, R. , Wan, K.H., Koriabine, M., de Jong, P.J., White, K.P., et al. (2009). Versatile P[acman] BAC librarles for transgenesis studies in Drosophila melanogaster . Nature methods 6, 431-434.
Verstreken, P., Koh, T.W., Schulze, K.L., Zhai, R.G., Hiesinger, P.R., Zhou, Y., Mehta, S.Q., Cao, Y., Roos, J., and Bellen, H.J. (2003). Synaptojanin is recruited by endophilin to promote synaptic vesicle uncoating. Neuron 40, 733-748.
Vosshall, L.B., Wong, A.M., y Axel, R. (2000). An olfactory sensory map in the fly brain. Cell 102, 147-159.
Zaykin, D.V., Westfall, P.H., Young, S.S., Karnoub, M.A., Wag-ner, M.J., y Ehm, M.G. (2002). Testing association of statistically inferred haplotypes with discrete and continuous traits in samples of unrelated individuáis. Human heredity 53, 79-91.
Kuzniar, R. C. van Ham, S. Pongor, J. A. Leunissen, Trends Genet 24, 539 (Nov, 2008) .
Sasaki et al., Science 287, 1040 (Feb 11, 2000). Patrucco et al., Cell 118, 375 (Aug G, 2004).
Racz et al., J Neurosci 28, 12125 (Nov 12, 2008). Dittert et al., J Neurosci Methods 82, 195 (Aug 1, 1998) .
L. Vyklicky et al., J Physiol 517 ( Pt 1), 181 (May 15, 1999) Bennett G.J., Xie Y.K., (1988). Pain, 33, 87-107.
Blackburn-Munro G, Erichsen H.K., (2005). Current Pharm Des, 11, 2961-2975.
Butler, S.H., Godefroy, F . , Besson, J.-M., Weil-Fugazza, J. , (1992). Pain, 48; 73-81.
Hegen, . , Keith, J.C., Collins, M. , Nickerson-Nutter, C.L., (2008). Ann Rheum Dis, 67: 1505-1515.
Hsieh, G.C., Chandran, P., Salyers, A.K., Pai, M . , Zhu, C.Z., Wensink, E.J.., Witte, D.G., Miller, T.R., Mikusa, J.P., Baker, S.J., Wetter, J.M., Marsh, K.C., Hancock, A. A., Cowart, M.D., Esbenshade, T.A., Brioni, J.D., Honore, P., (2010). Pharmacol Biochem Behav, 95/ 41-50.
Kontinen V.K., y Meert T.F., (2003). In: eds Dostrovsky J.O., Carr D.B., and Koltzenburg, . , Prog in Pain Res Management 24, pp489-498, IASP press, Seattle.
LaBuda, C.J., y Little, P., (2005) J Neurosci Meths, 144, 175-181.
Meotti, F.C., Missau, F.C., Ferreira, J., Pizzolatti, M.G., Mizuzaki, C, Nogueira, C.W., Santos, A.R.S., (2006). Biochem Pharmacol, 72; 1707-17134.
Millan, M.J., Czlonkowski, A., Morris, B., Stein, C, Arendt, R . , Huber, A. , et al., (1988). Pain, 35, 299-312.
Schafers, M. , Marziniak, M. , Sorkin, L.S., Yaksh, T.L., Sommer C, (2004) Exp Neurol ., 185, 160-168.
Staton, P.C., Wilson, A. ., Bountra, C, Chessell, I.P., Day, N.C., (2007). Eur J Pain' 11; 283-289.
Takahashi M . , Kawaguchi, M . , Shimada, K.,, Konishi, N., Furuya H., Nakashima, T . , (2004). Neurosci Letts, 356, 37-40.
Whiteside, G.T., Adedoyin, A. , Leventhal, L., (2008). Neuro-pharmacology, 54, 767-775.
Jett, M.F., Ramesha, C.S., Brown, C.D., Chiu, S., Eraraett, C, Voronin, T . , Sun, T . , O'Yang, C, Hunter, J.C., Eglen, R.M., Johnson, R.M., (1999). Characterization of the analgesic and anti-inflammatory activities of ketorolac and its enantiomers in the rat. J Pharmacol Exp Ther, 288 (3) : 1288-97. da Silva Filho A.A., Andrade e Silva M.L., Carvalho J.C., Bastos J.K., (2004). Evaluation of analgesic and anti-inflammatory activities of Nectandra megapotamica (Lauraceae) in mice and rats. J Pharm Pharmacol., 56 (9) : 1179-8 .
Card, G.L., England, B.P., Suzuki, Y., Fong, D., Powell, B., Lee, B., Luu, C, Tabrizizad, M . , Gillette, S., Ibrahim, P.N., Artis, D.R., Bollag, G., Milburn, M.V., Kim, S.H., Schlessinger, J. , Zhang, K.Y., (2004). Structural Basis for the Activity of Drugs that Inhibit Phosphodiesterases . Structure, 12 ( 12 ): 2233-47.
Mehats, C. , Andersen, C.B., Filopanti, M. , Jin, S.L., and Conti, M. (2002). Cyclic nucleotide phosphodiesterases and their role in endocrine cell signaling. Trends Endocrinol. etab. 13, 29-35.
Arezzo, J.C., Rosenstock, J. , LaMoreaux, L. , Pauer, L . , (2008), Efficacy and safetyof pregabalin 600 mg/d for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind placebo-controlled trial. BMC Neurology, 16;8:33.
Karaman, M.W., Herrgard, S., Treiber, D.K., Gallant, P., Atteridge, CE., Campbell, B.T., Chan, K.W., Ciceri, P., Davis, M.I., Edeen, P.T., Faraoni, R . , Floyd, M . , Hunt, J.P., Lockhart, D.J., Milanov, Z.V., Morrison, M.J., Pallares, G . , Patel, H.K., Pritchard, S., Wodicka, L.M., Zarrinkar, P.P., (2008). A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol, Jan;26 (1) : 127-32.
Neely et al., (2010). A genome-wide Drosophila screen for heat nociception identifies a2d3 as an evolut ionarily conserved pain gene. Cell. 2010 ov 12; 143 (4) :628-38.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (119)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Inhibidor de FM03 para usarse en el tratamiento de dolor.
2. Inhibidor de FM03 para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de FM03 se selecciona de Tenofovir y metimazol.
3. Inhibidor de FM03 para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor FM03 se selecciona de un compuesto que comprende un ácido fosfórico o grupo éster y/o un radical purina, el compuesto que es Tenofovir.
4. inhibidor de FRK seleccionado de dasatinib, motesanib, Doramapimod, Pelitinib, sorafenib, Vandetanib y Canertinib, para usarse en el tratamiento de dolor.
5. Inhibidor de FRK para usarse de conformidad con la reivindicación 4, en donde el inhibidor se selecciona de compuestos con una Kd menor de 3000 nM, de manera preferente menor de 2000 nM, especialmente preferido menor de 1000 nM, seleccionado de dasatinib, motesanib, doramapimod, Pelitinib, sorafenib y vandetanib.
6. Inhibidor de FRK para usarse de conformidad con la reivindicación 4, en donde el inhibidor se selecciona de compuestos que comprenden un grupo piridina, quinolina, isoquinolina o pirimidina sustituida, seleccionado de motesanib (AMG-706) , Pelitinib (EKB-569) , sorafenib (sorafenib), vandetanib (vandetanib) y canertinib (CI-1033).
7. Inhibidor de FRK para usarse de conformidad con la reivindicación 4 o 5, en donde el inhibidor se selecciona de compuestos que comprenden un grupo anilina sustituido con un valor Kd menor de 1000 nM, seleccionado de dasatinib (dasatinib) , motesanib (AMG-706) , doramapimod (BIRB 796) , Pelitinib (EKB-569) , sorafenib (sorafenib) , vandetanib (vandetanib) .
8. Inhibidor de FRK para usarse de conformidad con la reivindicación 4, en donde el inhibidor se selecciona de compuestos que comprenden un grupo anilina sustituido con cloro, flúor o cloro y flúor seleccionado de dasatinib, Pelitinib, sorafenib, vandetanib y canertinib.
9. Inhibidor de FRK seleccionado de compuestos que comprenden un grupo anilina sustituido, seleccionado de dasatinib (dasatinib) , motesanib (AMG-706) , doramapimod (BIRB 796) , pelitinib (EKB-569) , sorafenib (sorafenib) , vandetanib (vandetanib), canertinib (CI-1033) e imatinib (STI-571) para usarse en el tratamiento de dolor neuropático, preferentemente neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética dolorosa, neuropatía periférica diabética dolorosa, polineuropatía diabética, tal como dolor ciático, radiculopatía, dolor radicular, dolor neuropático no inflamatorio o una combinación de estos.
10. Modulador de LPAR3 para usarse en el tratamiento de dolor.
11. Modulador de LPAR3 para usarse de conformidad con la reivindicación 10, en donde el modulador se selecciona de compuestos que comprenden N6 -Benciladenosina- 5 ' -fosfato, ácido p-Aminobenzoil-PAB-J, NSC161613 y NSC47091.
12. Modulador de LPAR3 para usarse de conformidad con la reivindicación 10, en donde el modulador de LPAR3 es un inhibidor de LPAR3.
13. Inhibidor de LPAR3 para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde el inhibidor se selecciona de compuestos que comprenden ácido p-Aminobenzoil-PAB-J, NSC161613 y NSC47091.
14. Inhibidor de PDE4D seleccionado de cilomilast, roflumilast, filaminast, piclamilast, V11294, Apremilast, arofilina, atizoram, Catramilast, Cimpifilina, Daxalipram, doxofilina, drotaverina, Efloxato, etamifilina, etazolato, Etofilina, Broncolitina, Irimilast, Oglemilast, teofilinato de colina, Pumafentrina, Revamilast, Ronomilast, Tofimilast, Tolafentrina, Trapidil, G 842470 (AWD 12-281) , CDP-840, YM-976, CI-1018, D-4418, Lirimilast, SCH-351591, RPL-554, IPL-455903 (HT-0712), GSK256066, zardaverina, Vardenafil, Tetomilast, IC485, L-826, 141, ONO-6126, CI-1044, MK-0873, T- 2585, R1533 (MEM-1414), Ronorailast, UK-500, 001, A 2728, DE-103, tofisopam, Dextofisopam, Levotofisopam (USAN) para el uso en el tratamiento de dolor.
15. Inhibidor de PDE4D de conformidad con la reivindicación 14, que comprende un grupo 1, 2-dioxi-arilo con valor de IC50 de 1100 nM o menos, de manera preferente 1050 nM o menos, de manera preferente 1000 nM o menos, de manera preferente 950 nM o menos, de manera preferente 950 nM o menos, de manera preferente 900 nM o menos, para usarse en el tratamiento de dolor, en donde el inhibidor de PDE4D se selecciona de cilomilast (cilomilast) , roflumilast (roflumilast) , filaminast (filaminast) , piclamilast (piclamilast) , (V11294) , Apremilast (CC-10004), atizoram (CP80633) , Catramilast (Catramilast) , Daxalipram (Daxalipram /mesopram) , drotaverina (Drotaverina) , broncolitina (bromhidrato de Glaucina) , Oglemilast (GRC3886) , Pumafentrina (Pumafentrina) , Revamilast (Revamilast) , Tolafentrina (Tolafentrina) , (CDP-840) , (RPL-554) , (IPL-455903 (HT-0712)), zardaverina (zardaverina) , Tetomilast (OPC-6535) , (L-826, 141) , Ronomilast (ELB353) , tofisopam (tofisopam) .
16. Inhibidor de PDE4D de conformidad con la reivindicación 14, que comprende un grupo 1, 2-dioxi-arilo sustituido con un grupo alquilo o flúor-alquilo, o grupo 1,2-dioxi-arilo condensado en un anillo de furano que contiene oxígeno seleccionado de cilomilast (cilomilast) , roflumilast (roflumilast) , filaminast (filaminast) , piclamilast (piclamilast) , (V11294) , Apremilast (CC-10004) , Daxalipram (Daxalipram/mesoprara) , drotaverina (Drotaverina) , broncolitina (bromhidrato de Glaucina) , Oglemilast (GRC3886) , Pumafentrina (Pumafentrina) , Revamilast (Revarailast) , Tolafentrina (Tolafentrina) , (RPL-554) , zardaverina (zardaverina) , Tetomilast (OPC-6535) , (L-826, 141), Ronomilast (ELB353) , tofisopam (tofisopam) para usarse en el tratamiento de dolor.
17. Inhibidor de PDE4D de conformidad con la reivindicación 14, que comprende un grupo 3,5-dicloro-piridina o un grupo piridina que no está condensado en una estructura de 2 anillos, seleccionado de roflumilast (roflumilast) , piclamilast (piclamilast) , Oglemilast (GRC3886) , Revamilast (Revamilast) , GW 842470 (A D 12-281), D-4418, SCH-351591, para usarse en el tratamiento de dolor.
18. Inhibidor de PDE4D de conformidad con la reivindicación 14, que comprende un grupo quinolina, isoquinolina o pirimidina seleccionado de drotaverina (Drotaverina) , Pumafentrina (Pumafentrina) , Tolafentrina (Tolafentrina), Trapidil (Seoanin) , D-4418, SCH-351591, RPL-554, GSK256066, T-2585, Ronomilast (ELB353) para usarse en el tratamiento de dolor.
19. Inhibidor de PDE4D de conformidad con la reivindicación 14, que comprende un grupo anilina, de manera preferente anilina-carbonilo- o cloro-sustituida, seleccionado de Apremilast (CC-10004) , arofilina (LAS31025) , CI-1044, T-2585, para usarse en el tratamiento de dolor.
20. Inhibidor de PDE4D que comprende un anillo de 5 purina, seleccionado de V11294, arofilina (LAS31025) , Cimpifilina (BRL-61063) , doxofilina (doxofilina) , etamifilina (etamifilina) , Etofilina (Etofina) , Colina teofilinato (oxtrifilina) , teofilina (teofilina) para usarse en el tratamiento de dolor neuropático, especialmente dolor 10 neuropático no inflamatorio.
21. Inhibidor de CAMK1D seleccionado de bosutinib (SKI-606) , Pelitinib (EKB-569) , EKB-568, midostaurina (PKC- 412), tozasertib (MK-0457, VX 680), SU-14813, Ruboxistaurina (LY-333531) , CGP-52421, para usarse en el tratamiento de !5 dolor.
22. inhibidor de CAMK1D para usarse de conformidad con la reivindicación 21, el inhibidor que comprende un grupo anilina cloro-sustituido y se selecciona de bosutinib (SKI- 606) y Pelitinib (EKB-569) . 20 23. Inhibidor de CAMK1D seleccionado de bosutinib
(SKI-606) , pelitinib (EKB-569) , EKB-568 y CGP-52421, para usarse en el tratamiento de dolor.
24. Compuesto que comprende un grupo quinolina o isoquinolina, seleccionado de bosutinib, Pelitinib (EKB-569) , 25 drotaverina (Drotaverina) , Pumafentrina (Pumafentrina) , Tolafentrina (Tolaferitrina) , (D-4418) , (SCH-351591) , (RPL -554), (GSK256066) , (T-2585), Ronomilast (ELB353), de manera preferente el compuesto que es un inhibidor de FRK, PDE4D o CA K1D, para usarse en el tratamiento de dolor, de manera preferente dolor neuropático, de manera más preferente dolor neuropático no inflamatorio.
25. Compuesto que comprende un grupo anilina cloro-sustituido, seleccionado de dasatinib (dasatinib) , Pelitinib (EKB-569) , sorafenib (sorafenib) , canertinib (CI-1033) , arofilina (LAS31025) , (T-2585), bosutinib (SKI- 606), de manera preferente el compuesto que es un inhibidor de FRK, PDE4D o CA K1D, para usarse en el tratamiento del dolor, de manera preferente de dolor neuropático, de manera más preferente dolor neuropático no inflamatorio.
26. Dasatinib (dasatinib) para usarse en el tratamiento de dolor.
27. AMG-706 (motesanib) para usarse en el tratamiento de dolor.
28. BIRB 796 (doramapimod) para usarse en el tratamiento de dolor.
29. EKB-569 (Pelitinib) para usarse en el tratamiento de dolor.
30. Sorafenib (sorafenib) para usarse en el tratamiento de dolor.
31. Vandetanib (vandetanib) para usarse en el tratamiento de dolor.
32. CI-1033 (canertinib) para usarse en el tratamiento de dolor.
33. Imatinib (STI-571) para usarse en el tratamiento de dolor.
34. N6-Benciladenosina-5 ' -fosfato para usarse en el tratamiento de dolor.
35. Acido p-aminobenzoil-PAB-J para usarse en el tratamiento de dolor.
36. NSC161613 para usarse en el tratamiento de dolor .
37. NSC47091 para usarse en el tratamiento de dolor.
38. Cilomilast (cilomilast) para usarse en el tratamiento de dolor.
39. Nicotinamida (Nicotinamida) para usarse en el tratamiento de dolor.
40. Roflumilast (roflumilast ) para usarse en el tratamiento de dolor.
41. Filaminast (filaminast) para usarse en el tratamiento de dolor.
42. Piclamilast (piclamilast) para usarse en el tratamiento de dolor.
43. V11294 para usarse en el tratamiento de dolor.
44. CC-10004 (Apremilast) para usarse en el tratamiento de dolor.
45. LAS31025 (arofilina) para usarse en el tratamiento de dolor.
46. CP80633 (atizoram) para usarse en el tratamiento de dolor.
47. Catramilast/Atopik (Catramilast) para usarse en el tratamiento de dolor.
48. BRL-61063 (Cimpifilina) para usarse en el tratamiento de dolor.
49. Daxalipram/mesopram (Daxalipram) para usarse en el tratamiento de dolor.
50. Doxofilina (doxofilina) para usarse en el tratamiento de dolor.
51. Drotaverina (drotaverina) para usarse en el tratamiento de dolor.
52. Efloxato (Efloxato) para usarse en el tratamiento de dolor.
53. Etamifilina (etamifilina) para usarse en el tratamiento de dolor.
54. Etazolato (etazolato) para usarse en el tratamiento de dolor.
55. Etofilina (Etofilina) para usarse en el tratamiento de dolor.
56. Glaucina bromhidrato de (Broncolitina) para usarse en el tratamiento de dolor.
57. GRC3886 (Oglemilast) para usarse en el tratamiento de dolor.
58. Oxtrifilina (teofilinato de colina) para usarse en el tratamiento de dolor.
59. Pumafentrina (Pumafentrina) para usarse en el tratamiento de dolor.
60. Revamilast (Revamilast) para usarse en el tratamiento de dolor.
61. Ronomilast (ELB-353) para usarse en el tratamiento de dolor.
62. Tofimilast (Tofimilast) para usarse en el tratamiento de dolor.
63. Tolafentrina (Tolafentrina) para usarse en el tratamiento de dolor.
64. Seoanina (Trapidil) para usarse en el tratamiento de dolor.
65. GW 842470 (AWD 12-281) para usarse en el tratamiento de dolor.
66. CDP-840 para usarse en el tratamiento de dolor.
67. YM-976 para usarse en el tratamiento de dolor.
68. CI-1018 para usarse en el tratamiento de dolor.
69. D-4418 para usarse en el tratamiento de dolor.
70. Lirimilast (Lirimilast) para usarse en el tratamiento de dolor.
71. SCH-351591 para usarse en el tratamiento de dolor.
72. RPL-554 para usarse en el tratamiento de dolor.
73. IPL-455903 (HT-0712) para usarse en el tratamiento de dolor.
74. GSK256066. para usarse en el tratamiento de dolor.
75. Zardaverina (zardaverina) para usarse en el tratamiento de dolor.
76. Vardenafil (Vardenafil) para usarse en el tratamiento de dolor.
77. OPC-6535 (Tetomilast) para usarse en el tratamiento de dolor.
78. IC485 para usarse en el tratamiento de dolor.
79. L-826, 141 para usarse en el tratamiento de dolor.
ONO-6126 para usarse en el tratamiento dolor .
81. CI-1044 para usarse en el tratamiento de dolor.
82. MK-0873 para usarse en el tratamiento de dolor.
83. T-2585 para usarse en el tratamiento de dolor.
84. R1533 (MEM-1414) para usarse en el tratamiento de dolor.
85. UK-500, 001 para usarse en el tratamiento de dolor .
86. AN2728 para usarse en el tratamiento de dolor.
87. DE-103 para usarse en el tratamiento de dolor.
88. Tofisopam (tofisopam) para usarse en el tratamiento de dolor.
89. (R) -tofisopam (Dextofisopam) para usarse en el tratamiento de dolor.
90. (S) -tofisopam (Levotofisopam (USAN) ) para usarse en el tratamiento de dolor.
91. EKB-568 para usarse en el tratamiento de dolor.
92. Midostaurina (PKC-412) para usarse en el tratamiento de dolor.
93. Tozasertib (MK-0457, VX 680) para usarse en el tratamiento de dolor.
94. SU-14813 para usarse en el tratamiento de dolor.
95. Lestaurtinib (CEP-701) para usarse en el tratamiento de dolor.
96. LY-333531 (Ruboxistaurina) para usarse en el tratamiento de dolor.
97. CGP-52421 para usarse en el tratamiento de dolor.
98. SKI-606 (bosutinib) para usarse en el tratamiento de dolor.
99. Roscovitina (roscovitina) para usarse en el tratamiento de dolor.
100. Tenofovir (PMPA) (tenofovir) para usarse en el tratamiento de dolor.
101. Metimazol (metimazol) para usarse en el tratamiento de dolor.
102. Remofovir (pradefovir) para usarse en el tratamiento de dolor.
103. Adefovir dipivoxil (bis-POM PMEA) (adefovir) para usarse en el tratamiento de dolor.
104. Adefovir de conformidad con la reivindicación 103, en donde adefovir es Adefovir dipivoxil (Bis-Poim-Pmea) .
105. Acetazolamida (acetazolamida) para usarse en el tratamiento de dolor.
106. Luteolina para usarse en el tratamiento de dolor.
107. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 106, para elaborar un medicamento para tratar o reducir el dolor en un sujeto que padece de dolor.
108. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 106, para elaborar un medicamento para prevenir dolor en un sujeto que padece de dolor.
109. Uso de un compuesto, modulador o inhibidor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 106, para la elaboración de un analgésico o un medicamento para el tratamiento de dolor.
110. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 109, en donde el compuesto se administra de manera tópica, parenteralmente o de forma parenteral, en particular preferido oralmente o de forma rectal, de manera intravenosa, intraarterial , intramuscular, subcutánea, intradérmica, intraperitonealmente, de forma transdérmica, transmucosa o por inhalación.
111. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 110, en donde el sujeto que se va a tratar es mamífero, preferentemente un humano.
112. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 111, en donde el compuesto, modulador o inhibidor se proporciona en un medicamento.
113. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 112, en donde el compuesto, modulador o inhibidor se proporciona conjuntamente con un portador o amortiguador farmacéuticamente aceptable.
11 . El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 113, en donde el compuesto, modulador o inhibidor se administra en una dosis terapéuticamente efectiva, de manera preferente una dosis de entre 0.01 mg/kg y ig/kg.
115. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 114, en donde el dolor se selecciona de o está asociado con dolor crónico o agudo o dolor de hiperalgesia, dolor somatogénico, dolor neuropático, dolor psicogénico, dolor inducido . por calor, dolor físico, nocicepción, hiperalgesia, dolor reumático, cefalea, dolor de espalda baja, dolor pélvico, dolor miofascial, dolor vascular, migraña, dolor asociado a heridas, dolor inflamatorio, dolor artrítico, dolor diabético, dolor de cáncer, dolor visceral somático, fibromialgia, dolor postoperatorio, dolor fantasma, neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética dolorosa, neuropatía periférica diabética dolorosa, polineuropatía diabética, dolor ciático, radiculopatía, dolor radicular, dolor lumbar o cualquier combinación de estos.
116. El uso de conformidad con la reivindicación 115, en donde el dolor es dolor crónico.
117. El uso de conformidad con la reivindicación 115 o 116, en donde el dolor es dolor neuropático.
118. El uso de conformidad con la reivindicación 115, en donde el dolor es dolor inflamatorio.
119. El uso de conformidad con la reivindicación 115, 116 o 117, en donde el dolor es dolor no inflamatorio.
MX2013005361A 2010-11-11 2011-11-11 Compuestos y metodos para tratar dolor. MX2013005361A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10190922 2010-11-11
PCT/EP2011/069986 WO2012062925A2 (en) 2010-11-11 2011-11-11 Compounds and methods for treating pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013005361A true MX2013005361A (es) 2013-10-25

Family

ID=44936283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013005361A MX2013005361A (es) 2010-11-11 2011-11-11 Compuestos y metodos para tratar dolor.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20130252924A1 (es)
EP (2) EP2674161A1 (es)
JP (1) JP2013542242A (es)
KR (1) KR20140009244A (es)
CN (1) CN103415286A (es)
AU (1) AU2011328009A1 (es)
BR (1) BR112013011874A2 (es)
CA (1) CA2817290A1 (es)
CL (1) CL2013001296A1 (es)
EA (1) EA201300558A1 (es)
IL (1) IL226307A0 (es)
MX (1) MX2013005361A (es)
SG (1) SG190224A1 (es)
WO (1) WO2012062925A2 (es)
ZA (1) ZA201303605B (es)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013156232A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Use of benzofuranylsulfonates in neuropathic pain
JP2015520144A (ja) * 2012-05-11 2015-07-16 アクロン・モレキュールズ・アクチェンゲゼルシャフトＡｋｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ａｇ 疼痛の治療のための化合物の使用
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
EP2890380A2 (en) * 2012-08-29 2015-07-08 Merck Patent GmbH Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
KR101540739B1 (ko) 2013-09-02 2015-08-05 가톨릭대학교 산학협력단 펠리티닙을 포함하는 톡소포자충 감염증의 예방 및 치료용 조성물
US20150133547A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Richard W. Hertle Method and composition for treating glaucoma
US9095505B2 (en) 2013-11-08 2015-08-04 Rbg Group, Ltd. Pyrethroids for treatment of ocular movement disorders
US9834535B2 (en) 2013-12-12 2017-12-05 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating pain
KR101792999B1 (ko) 2013-12-12 2017-11-02 (주)바이오팜솔루션즈 간질 예방 또는 치료용 설파메이트 유도체 화합물
EP3079687B1 (en) * 2013-12-12 2018-02-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating pain
US20170136020A1 (en) * 2014-06-11 2017-05-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions comprising dasatinib for treating complex regional pain syndrome
US9745308B2 (en) * 2014-09-12 2017-08-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyridazinone derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
CN104447913B (zh) * 2014-11-06 2017-05-31 四川大学 功能化淫羊藿苷衍生物及其制备方法与应用
KR101850607B1 (ko) * 2015-07-23 2018-04-19 서울대학교산학협력단 인돌리지노[3,2-ｃ]퀴놀린계 형광 프로브
CN105168201B (zh) * 2015-09-30 2017-11-07 南通大学 牡荆素在制备治疗术后疼痛药物中的应用
US9937146B2 (en) 2016-03-23 2018-04-10 Bioadatp, Llc Enkephalin-influencing composition and method
KR102421013B1 (ko) * 2016-05-19 2022-07-14 에스케이바이오팜 주식회사 삼차신경통을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도
US20190321493A1 (en) * 2016-11-18 2019-10-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Materials and methods for treating regional pain
WO2018232251A1 (en) * 2017-06-16 2018-12-20 The General Hospital Corporation Tricyclic compounds as cyp1 inhibitors
CN109722389B (zh) * 2017-10-31 2021-05-14 鲁南新时代生物技术有限公司 一种烟曲霉菌液体培养基
CN107721902A (zh) * 2017-11-08 2018-02-23 中国科学院上海药物研究所 阿普斯特与烟酰胺的共结晶及其制备方法和应用
US11103465B2 (en) 2017-11-22 2021-08-31 Ted's Brain Science, Inc. Trans-resveratrol topical medication for the treatment of pain and method of manufacture thereof
JP2021504462A (ja) * 2017-11-23 2021-02-15 バイオメット イクス ゲーエムバーハー トロポミオシン受容体キナーゼａ（ｔｒｋａ）阻害剤としてのピリミジン誘導体
CN108354943A (zh) * 2018-02-13 2018-08-03 南方医科大学南方医院 新生霉素用于制备抑制trpv1表达和转运功能的药物的用途
CN108416164B (zh) * 2018-03-23 2021-09-28 南京大学 基于有限数目温度传感器的三维片上网络温度重建系统
CN109172586B (zh) * 2018-07-06 2021-01-19 福州百草堂医药科技有限公司 一种用于缓解皮肤刺激的组合物
GB201818750D0 (en) * 2018-11-16 2019-01-02 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
US20220098257A1 (en) * 2019-01-23 2022-03-31 Path Therapeutics, Inc. Methods of Treating Epilepsy via Phosphodiesterase 4 (PDE4) Inhibition
CN109929808B (zh) * 2019-04-02 2020-10-16 中国医学科学院医药生物技术研究所 以line-1 orf1蛋白为靶点的抗癌药物筛选模型及筛选方法
CN110200980B (zh) * 2019-05-13 2022-07-12 华南师范大学 一种荷载青蒿素的柑橘果胶的口服纳米粒子
CN109985040A (zh) * 2019-05-15 2019-07-09 南京正大天晴制药有限公司 一种用于超前镇痛的注射用帕瑞昔布钠药用组合物及其制备方法
CN110308219A (zh) * 2019-06-17 2019-10-08 天津市天大赛达协同创新科技研究院有限公司 一种测定反应液中4，4-偶氮吡啶和丙璜舒含量的方法
CN112322592B (zh) * 2019-08-05 2021-12-28 中国科学院天津工业生物技术研究所 一种参与紫草素生物合成的cyp76b100蛋白及其编码基因与应用
CN110507670B (zh) * 2019-09-24 2023-04-07 江西天元药业有限公司 精制熊胆粉及预防治疗肝病肝纤维化改善肝功能的用途
CN110693873B (zh) * 2019-10-28 2022-07-12 杭州市西溪医院 冬凌草活性成分组合物的制备及应用
CN110714047B (zh) * 2019-11-19 2022-10-28 湖南新合新生物医药有限公司 一种甾体中间体1,2位脱氢的方法
WO2021102330A1 (en) * 2019-11-21 2021-05-27 Synventa Llc Compositions and methods for treatment of pain
CN110964043B (zh) * 2019-12-02 2022-05-24 广州中医药大学(广州中医药研究院) 一种瓜氨酸探针化合物及其应用
CN111122740B (zh) * 2019-12-31 2022-06-14 辰欣药业股份有限公司 一种基于c18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法
CN113491793A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种线结构复合物及其制备方法和应用
US11744866B2 (en) 2020-03-18 2023-09-05 Sabine Hazan Methods of preventing and treating COVID-19 infection with probiotics
US11253534B2 (en) 2020-03-23 2022-02-22 Sabine Hazan Method of preventing COVID-19 infection
US11278520B2 (en) 2020-03-31 2022-03-22 Sabine Hazan Method of preventing COVID-19 infection
CN111617092A (zh) * 2020-04-20 2020-09-04 牡丹江医学院 一种用于治疗肺癌的药物及其制备方法
US20230270765A1 (en) * 2020-08-02 2023-08-31 Powderpost Llc Apothecarial compositions and related methods of treatment
CN114159450B (zh) * 2020-09-10 2023-10-27 上海交通大学 原人参二醇类化合物在治疗疼痛和成瘾物质躯体依赖、精神依赖和成瘾的用途
CN114010653B (zh) * 2020-12-11 2023-07-25 南京医科大学 包括人参皂苷Rg1和岩藻多糖的组合物在制备降低组织因子的表达的药物中的应用
CN112526038B (zh) * 2020-12-15 2022-07-12 河北科技大学 一种卡洛芬及其有关物质的检测方法
CN112687803B (zh) * 2020-12-23 2022-10-04 西南大学 二羟丙茶碱在倒置钙钛矿太阳能电池中的应用及器件的制备方法
CN112903868B (zh) * 2021-02-04 2022-06-28 中山市中医院 一种复方番石榴制剂中多种化学成分的含量测定方法
CN113063888A (zh) * 2021-03-26 2021-07-02 海南海力制药有限公司 一种阿奇霉素片杂质的检测方法及一致性评价方法
CN115372487B (zh) * 2021-05-18 2023-10-10 成都倍特得诺药业有限公司 盐酸格拉司琼中杂质e的hplc测定方法
CN113496309B (zh) * 2021-06-15 2024-04-19 中国食品药品检定研究院 西洋参生长年限预测方法、模型的训练方法及装置
CN113533598B (zh) * 2021-07-30 2023-03-24 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 一种小儿肺热咳喘颗粒中黄芩含量的高效液相色谱分析方法
CN113616649B (zh) * 2021-09-10 2022-12-09 四川大学华西医院 一种治疗肝癌的联合用药物
CN113984726B (zh) * 2021-10-20 2024-02-02 上海大学 一种氨基苯硼酸功能化磁珠/乙二醛修饰dna检测汞离子的方法
CN114217071B (zh) * 2021-12-01 2023-11-14 柏荣诊断产品（上海）有限公司 一种高特异性透散射一体法铁蛋白胶乳比浊检测试剂盒
CN114159425A (zh) * 2021-12-21 2022-03-11 宁夏医科大学 川陈皮素在制备治疗神经病理性疼痛药物中的用途
CN114591214B (zh) * 2022-03-25 2023-06-02 北京大学深圳医院 靛红衍生物及其制备方法
CN115010628A (zh) * 2022-06-30 2022-09-06 武汉理工大学 一种n-芳基氨基甲酸酯类化合物、其制备方法及应用
CN115044274B (zh) * 2022-07-19 2023-04-28 宁波科鑫腐蚀控制工程有限公司 一种陶瓷颗粒改性纤维环氧复合涂层及其制备方法和应用
CN115124511B (zh) * 2022-07-28 2023-09-26 中国人民解放军北部战区总医院 他克林衍生物及其制备方法与作为cdk2/9抑制剂的应用
CN116267998A (zh) * 2023-01-04 2023-06-23 四川农业大学 一种抗病促生的复配制剂及其应用
CN116407557A (zh) * 2023-05-29 2023-07-11 四川大学华西医院 一种防治出血性脑卒中的药物组合物及其应用
CN116585298A (zh) * 2023-06-30 2023-08-15 江苏海洋大学 一种偶联药物及其组合物和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1511846A4 (en) * 2002-05-31 2007-03-28 Scegen Pty Ltd SELF-COAGULATING OR SELF-GOGGING PROTEINS DERIVED FROM A MEMBRANE TRANSLOCATION SEQUENCE
EP1685849B1 (en) * 2003-11-20 2012-01-25 Astellas Pharma Inc. Pde 4 inhibitors for the treatment of interstitial cystitis
US20050222169A1 (en) * 2004-01-16 2005-10-06 Nawaz Ahmad Compositions and methods of treating infections
CN1319520C (zh) * 2005-02-03 2007-06-06 上海交通大学 核苷膦酸类化合物的脂质体和脂质复合物制剂
EP2558101A4 (en) * 2010-04-15 2013-09-18 Univ Mcgill TOPICAL PAIN TREATMENTS
WO2011143607A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 The Regents Of The University Of California Modulation of bioactive epoxy-fatty acid levels by phosphodiesterase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2817290A1 (en) 2012-05-18
KR20140009244A (ko) 2014-01-22
CN103415286A (zh) 2013-11-27
EA201300558A1 (ru) 2013-11-29
IL226307A0 (en) 2013-07-31
ZA201303605B (en) 2014-11-26
WO2012062925A2 (en) 2012-05-18
BR112013011874A2 (pt) 2019-09-24
AU2011328009A1 (en) 2013-05-30
AU2011328009A8 (en) 2013-08-01
US20140349969A1 (en) 2014-11-27
EP2674161A1 (en) 2013-12-18
SG190224A1 (en) 2013-06-28
JP2013542242A (ja) 2013-11-21
US20130252924A1 (en) 2013-09-26
CL2013001296A1 (es) 2014-04-25
WO2012062925A3 (en) 2012-07-12
EP2637649A2 (en) 2013-09-18
EP2637649B1 (en) 2014-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20140349969A1 (en) Compounds and methods for treating pain
Neis et al. Agmatine produces antidepressant-like effects by activating AMPA receptors and mTOR signaling
O’Neal-Moffitt et al. Prophylactic melatonin significantly reduces Alzheimer’s neuropathology and associated cognitive deficits independent of antioxidant pathways in AβPP swe/PS1 mice
US20170259081A1 (en) Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
US9241991B2 (en) Agents, compositions, and methods for treating pruritus and related skin conditions
US20100029683A1 (en) Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphateses
EP2948135B1 (en) Compositions and methods for the treatment of pervasive development disorders
KR20140096098A (ko) 세포 증식성 장애의 치료를 위한 pak 억제제
CZ6498A3 (cs) Použití rapamycinu a jeho derivátů v kombinaci s antagonistou NMDA a/nebo AMPA pro výrobu farmaceutických prostředků
US10799473B2 (en) Methods of inhibiting IGF-1R activation or downtream signalling thereof to reduce radiation-induced cellular senescence
JP2008536865A (ja) 抗ｅｇｆｒ療法に二次的な皮疹の予防および処置のためのビタミンｋ
Navailles et al. Role of 5-HT 2C receptors in the enhancement of c-Fos expression induced by a 5-HT 2B/2C inverse agonist and 5-HT 2 agonists in the rat basal ganglia
TW201605443A (zh) 治療ｘ染色體脆折症及相關病症的方法
Moretti et al. A single coadministration of subeffective doses of ascorbic acid and ketamine reverses the depressive-like behavior induced by chronic unpredictable stress in mice
Fernandez et al. Flavan-3-ol derivatives are positive modulators of GABAA receptors with higher efficacy for the α2 subtype and anxiolytic action in mice
Singh et al. In utero exposure to atypical antipsychotic drug, risperidone: Effects on fetal neurotoxicity in hippocampal region and cognitive impairment in rat offspring
US9642897B2 (en) Treatment of bone diseases
Class et al. Patent application title: Compounds and methods for treating pain inventors: Josef Penninger (Vienna, AT) Josef Penninger (Vienna, AT) Graham Gregory Neely (Sydney, AU) Shane Mcmanus (Vienna, AT) Henrik Nilsson (Vienna, AT)
Takahashi et al. Neurochemical and neuropharmacological characterization of ASP2905, a novel potent selective inhibitor of the potassium channel KCNH3
Glasgow et al. Cholinergic suppression of excitatory synaptic transmission in layers II/III of the parasubiculum
JP2022527386A (ja) 自閉症スペクトラム障害を治療するためのカルバモイルシクロヘキサン誘導体
US20230142111A1 (en) Compositions and methods for the treatment of pervasive development disorders
Abbasi et al. Alzheimer’s disease management: current therapy and recent drug development
TW202116322A (zh) 治療疼痛的方法及組成物
US20170246241A1 (en) Methods for the Selective Treatment of Tumors by Calcium-Mediated Induction of Apoptosis

Legal Events

Date Code Title Description
HC Change of company name or juridical status

Owner name: CHIRONWELLS GMBH

Owner name: GREENTOM IP AND LICENSING BV

FA Abandonment or withdrawal