CN111122740B - 一种基于c18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法 - Google Patents

一种基于c18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物分析技术领域，涉及一种基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法。其采用C18键合相硅胶柱，分别以磷酸盐缓冲液和乙腈配制流动相A相和B相，进行洗脱，检测波长为205‑230nm，柱温为25‑40℃，流速为0.8‑2ml/min，进样量为5‑50uL；其中，磷酸盐缓冲液的配制方法为：取磷酸二氢铵0.1503g，加三乙胺1ml加水1000ml溶解，用磷酸调pH值为3.0；梯度洗脱程序为：0‑40min，A：80‑30％，40‑45min，A：30‑30％，45‑50min，A：30‑80％，50‑55min，A：80‑80％。与现有技术相比，本发明在检测时奥沙利铂与相邻杂质均分离良好，且具有灵敏度高、专属性强、精密度好，耐用性强等优点，可作为奥沙利铂的有关物质检查方法。涉及的色谱柱除具备上述良好性能外，而且还健合原料易得，加工简单，适合大规模工业生产。

Description

一种基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的 方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法。
背景技术
奥沙利铂为左旋反式二氮环已烷草酸铂，在体液中通过非酶反应取代不稳定的草酸盐配体，转化为具有生物活性的一水合和二水合1,2-二氨基环己烷铂衍生物。这些衍生物可以与DNA形成链内和链间交联，抑制DNA的复制和转录。奥沙利铂属非周期特异性抗肿瘤药。动物实验提示，奥沙利铂具有抗结肠癌作用；与5-氟尿嘧啶合用，在HT29结肠癌、GR乳腺癌和L1210白血病模型中均显示出强于单药的抗瘤活性。1996年10月在法国率先上市，临床用于抗肿瘤药。
奥沙利铂在放置的过程中，会产生降解杂质，而影响产品的质量，这些杂质即药物质量控制中的有关物质。除对杂质总量要作限制外，对于奥沙利铂(A)有关杂质要专项控制的主要有两个：双水二氨环己烷铂(B)及二聚物(C)，结构如下所示。
Figure BDA0002352636530000011
对与降解产生的有关物质，在原料和制剂中需要进行质量控制的，因此，实现奥沙利铂与其有关物质的分离与分析，对于奥沙利铂的质量控制具有重要的现实意义。液相色谱作为化学分离和保留的一个强有力工具，在实验室中得到了越来越广泛的应用。但色谱柱的性能及所建立的方法，对灵敏度及分离度影响极大，这对于药品通过相关质检要求具有重要作用。目前，虽有奥沙利铂有关物质的方法，但尚不够精细。
发明内容
在测定植物成分8-异戊烯基柚皮素过程中，发现常规C18键合相色谱柱对8-异戊烯基柚皮素具有较好的吸附作用，同时，吸附一定量后，会改变色谱柱的分离性能，而后该色谱柱在用于测定奥沙利铂及其有关物质，突然发现其灵敏度及分离度都为正向改变。鉴于此此，本发明提供了一种基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法，该方法能够提高奥沙利铂有关物质的灵敏度及分离度，为奥沙利铂制剂通过质检提供保障。
本发明所述的一种基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法，采用C18键合相硅胶柱，分别以磷酸盐缓冲液和乙腈配制流动相A相和B相，进行洗脱，检测波长为205～230nm，柱温为25～40℃，流速为0.8～2ml/min，进样量为5～50uL；其中，磷酸盐缓冲液的配制方法为：取磷酸二氢铵0.1503g，加三乙胺1ml加水1000ml溶解，用磷酸调pH值为3.0；梯度洗脱程序为：0-40min，A：80-30％，40-45min，A：30-30％，45-50min，A：30-80％，50-55min，A：80-80％；所述C18键合相硅胶柱的制备步骤如下：
1)将颗粒分布均匀、直径2-5μm的硅胶微球置于HCl溶液中，超声0.5-2h后，过滤，用蒸馏水充分洗涤至近中性，干燥，得到活化硅胶；
2)将活化硅胶加入干燥甲苯中，甲苯相对于活化硅胶的用量为8mL/g，移取十八烷基三氯硅烷，控制水浴温度为30℃，350rmp的搅拌速度下反应2h；反应结束后，再用干燥的甲苯洗涤数次，以除去剩余的十八烷基三氯硅烷及反应生成的少量HCl；
3)加入摩尔量为十八烷基三氯硅烷两倍以上的6-异戊烯基柚皮素或8-异戊烯基柚皮素，使C18键合硅胶中的氯转化为醚氧键，先用甲醇冲洗，最后用干燥二氯甲烷洗涤以除去反应生成的少量HCl，将洗后的产物置于真空干燥箱中，80℃真空干燥8h，得到复合填料；
4)将柱子以丙酮清洗干净，并以加热的N2气热风吹干，将清洁后的柱管的一端装配上带滤板的柱头，另一端则连接至匀浆罐上；
5)将复合填料浮选得到颗粒均匀的色谱填料；将色谱填料以四氯化碳为匀浆液混合均匀后，匀浆法装入色谱柱中，替换四氯化碳，即得。
基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法，所述HCl溶液的质量百分浓度为12-18％，相对于硅胶微球用量为5-7mL/g
基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法，所述十八烷基三氯硅烷相对于活化硅胶用量为6-8mL/g。
基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法，所述检测波长为215nm，流速为1.0ml/min，柱温为40℃，进样量为20uL。
与现有技术相比，本发明所述的基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法在检测时奥沙利铂与相邻杂质均分离良好，且具有灵敏度高、专属性强、精密度好，耐用性强等优点，可作为奥沙利铂的有关物质检查方法。为涉及的色谱柱除具备上述良好性能外，而且还健合原料易得，加工简单，适合大规模工业生产。
附图说明
图1是系统条件下采用健合了6-异戊烯基柚皮素的C18键合硅胶色谱柱的分离效果色谱图。图2是系统条件下采用健合了8-异戊烯基柚皮素的C18键合硅胶色谱柱的分离效果色谱图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述的基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
检测波长的选择：称取本品，用水稀释制成每1ml中含奥沙利铂2mg的溶液；分别精密称取双水二氨环己烷铂和双水二氨环己烷铂二聚体各12.5mg，置250ml的量瓶中，加63ml甲醇溶解，并加水稀释至刻度，作为对照品贮备液。精密量取对照品贮备液3ml，置200ml的量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，作为对照品溶液，供试品溶液与对照品溶液于200～400nm波长范围内进行紫外扫描，测定结果见下表1：
表1检测波长选择试验结果
药品名称 最大吸收波长(nm)
奥沙利铂 205.0、215.2、230.0
双水二氨环己烷铂 215.1
双水二氨环己烷铂二聚体 220.2
由表可知，杂质和主峰最大吸收波长均在215nm左右，因此选择215nm作为有关物质的检测波长。
系统适用性：系统适用性溶液：精密称取本品40mg，置20ml的量瓶中，加入精密量取0.3ml上述对照品溶液加水稀释溶液并稀释至刻度，作为系统适用性溶液。灵敏度溶液：精密量取对照品贮备液3ml，置200ml的量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，作为灵敏度溶液。
选择检测波长为215nm，流速为1.0ml/min，柱温为40℃，进样量为20uL，所述的流动相：流动相A：pH3.0磷酸二氢铵缓冲液(取磷酸二氢铵0.1503g，加三乙胺1ml加水1000ml溶解，用磷酸调pH值为3.0)；流动相B:乙腈。用梯度流动相洗脱，以流动相体积比为100％计，流动相的梯度设置见表2：
表2梯度洗脱程序
Figure BDA0002352636530000041
精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，见图1和图2。其中，图1采用健合了6-异戊烯基柚皮素的C18键合硅胶色谱柱，该色谱柱的制备过程为：1)将颗粒分布均匀、直径2-5μm的硅胶微球置于质量百分浓度为15％的HCl溶液中，其对于硅胶微球用量为6mL/g，超声1h后，过滤，用蒸馏水充分洗涤至近中性，干燥，得到活化硅胶；2)将活化硅胶加入干燥甲苯中，甲苯相对于活化硅胶的用量为8mL/g，移取十八烷基三氯硅烷，其相对于活化硅胶用量为7mL/g，控制水浴温度为30℃，350rmp的搅拌速度下反应2h；反应结束后，再用干燥的甲苯洗涤数次，以除去剩余的十八烷基三氯硅烷及反应生成的少量HCl；3)加入摩尔量为十八烷基三氯硅烷2.5倍的6-异戊烯基柚皮素，使C18键合硅胶中的氯转化为醚氧键，先用甲醇冲洗，最后用干燥二氯甲烷洗涤以除去反应生成的少量HCl，将洗后的产物置于真空干燥箱中，80℃真空干燥8h，得到复合填料；4)将柱子以丙酮清洗干净，并以加热的N2气热风吹干，将清洁后的柱管的一端装配上带滤板的柱头，另一端则连接至匀浆罐上；5)将复合填料浮选得到颗粒均匀的色谱填料；将色谱填料以四氯化碳为匀浆液混合均匀后，匀浆法装入色谱柱中，替换四氯化碳，即得。图2采用健合了8-异戊烯基柚皮素的C18键合硅胶色谱柱，该色谱柱的制备过程与上述过程相似，仅替换6-异戊烯基柚皮素为8-异戊烯基柚皮素。结果表明，健合了8-异戊烯基柚皮素的C18键合硅胶色谱柱的分离效果要好于6-异戊烯基柚皮素。前者不仅使双水二氨环己烷铂和双水二氨环己烷铂二聚体富集的更明显，而且使其它杂质峰也很好的从主峰(奥沙利铂)当中剥离，即有更高的灵敏度与分离度。因此，后续测试宜选择8-异戊烯基柚皮素的C18键合硅胶色谱柱。
检测限：取专属性项下的杂质对照品溶液逐级稀释至一定浓度的溶液，作为对照品检测限溶液。精密称取奥沙利铂的对照品，逐级稀释至一定浓度的溶液，作为奥沙利铂的检测溶液。分别精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见下表3：
表3检测限试验结果
Figure BDA0002352636530000051
定量限：取系统适用性项下杂质对照品溶液和检测限项下的奥沙利铂对照品溶液，根据定位试验的信噪比，逐步稀释，直至信噪比(S/N)约为10对应的浓度为该杂质的定量限，平行进样6次。结果如下表4。
表4杂质和主峰的定量限与相当于供试品溶液的浓度
Figure BDA0002352636530000052
耐用性：取本品，在表5的变动因素条件下依法测定有关物质，结果见表5：
表5有关物质检查的耐用性试验结果
Figure BDA0002352636530000061
试验结果表明：当波长、流速、柱温、比例和流动相pH值有微小的变动时，有关物质测定结果基本不受影响，且主峰与其相邻峰分离度符合要求，表明此方法的耐用性好。
精密度：取本品，用水稀释制成每1ml中含奥沙利铂2mg的溶液；精密称取双水二氨环己烷铂和双水二氨环己烷铂二聚体各12.5mg，置250ml的量瓶中，加63ml甲醇溶解，并加水稀释至刻度，作为对照品贮备液。精密量取对照品贮备液3ml，置200ml的量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，作为对照品溶液。重复配样6次，精密量取上述溶液20ul，注入液相色谱仪记录色谱图，考察进样精密度情况，结果见表6和7。
表6奥沙利铂有关物质进样精密度检查结果
Figure BDA0002352636530000062
表7有关物质供试品溶液进样精密度试验结果
Figure BDA0002352636530000063
试验结果表明：主峰峰面积的RSD％小于2.0％，表明仪器进样精密度良好，能够满足试验要求。
重现性：取本品，用水稀释制成每1ml中含奥沙利铂2mg的溶液；精密称取双水二氨环己烷铂和双水二氨环己烷铂二聚体各12.5mg，置250ml的量瓶中，加63ml甲醇溶解，并加水稀释至刻度，作为对照品贮备液。精密量取对照品贮备液3ml，置200ml的量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，作为对照品溶液。平行配制6份，各精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表8。
表8有关物质重复性试验结果
Figure BDA0002352636530000071
试验结果表明：本法平行测定6份样品，各杂质含量的RSD％均小于15％，表明本法重复性良好。
稳定性：取本品，用水稀释制成每1ml中含奥沙利铂2mg的溶液；精密称取双水二氨环己烷铂和双水二氨环己烷铂二聚体各12.5mg，置250ml的量瓶中，加63ml甲醇溶解，并加水稀释至刻度，作为对照品贮备液。精密量取对照品贮备液3ml，置200ml的量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，作为对照品溶液。分别于室温和4℃条件下放置，分别于0、2、4、6、8、12和24小时后，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，观察杂质变化情况，结果见表9和10。
表9供试品溶液在室温稳定性检查结果
Figure BDA0002352636530000072
表10供试品溶液4℃稳定性检查结果
Figure BDA0002352636530000073
试验结果表明：本品供试品溶液在室温条件下，双水二氨环己烷铂的杂质逐渐增加；在4℃条件下，杂质个数和含量均无明显变化，RSD％＜10％。根据上述结果，为保证实验结果的准确性，本品有关物质供试品溶液应临用新制或放置于4℃条件下。

Claims (5)

1.一种基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法，其特征在于，采用C18键合相硅胶柱，分别以磷酸盐缓冲液和乙腈配制流动相A相和B相，进行洗脱，检测波长为205～230nm，柱温为25～40℃，流速为0.8～2ml/min，进样量为5～50uL；其中，磷酸盐缓冲液的配制方法为：取磷酸二氢铵0.1503g，加三乙胺1ml加水1000ml溶解，用磷酸调pH值为3.0；梯度洗脱程序为：0-40min，A：80-30％，40-45min，A：30-30％，45-50min，A：30-80％，50-55min，A：80-80％；所述C18键合相色谱柱的制备步骤如下：
1)将颗粒分布均匀、直径2-5μm的硅胶微球置于HCl溶液中，超声0.5-2h后，过滤，用蒸馏水充分洗涤至近中性，干燥，得到活化硅胶；
2)将活化硅胶加入干燥甲苯中，甲苯相对于活化硅胶的用量为8mL/g，移取十八烷基三氯硅烷，控制水浴温度为30℃，350rmp的搅拌速度下反应2h；反应结束后，再用干燥的甲苯洗涤数次，以除去剩余的十八烷基三氯硅烷及反应生成的少量HCl；
3)加入摩尔量为十八烷基三氯硅烷两倍以上的6-异戊烯基柚皮素或8-异戊烯基柚皮素，使C18键合硅胶中的氯转化为醚氧键，先用甲醇冲洗，最后用干燥二氯甲烷洗涤以除去反应生成的少量HCl，将洗后的产物置于真空干燥箱中，80℃真空干燥8h，得到复合填料；
4)将柱子以丙酮清洗干净，并以加热的N2气热风吹干，将清洁后的柱管的一端装配上带滤板的柱头，另一端则连接至匀浆罐上；
5)将复合填料浮选得到颗粒均匀的色谱填料；将色谱填料以四氯化碳为匀浆液混合均匀后，匀浆法装入色谱柱中，替换四氯化碳，即得。
2.根据权利要求1所述的基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法，其特征在于，所述HCl溶液的质量百分浓度为12-18％，相对于硅胶微球用量为5-7mL/g。
3.根据权利要求1所述的基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法，其特征在于，所述十八烷基三氯硅烷相对于活化硅胶用量为6-8mL/g。
4.根据权利要求1所述的基于C18键合相色谱柱分离测定奥沙利铂有关物质的方法，其特征在于，所述检测波长为215nm，流速为1.0ml/min，柱温为40℃，进样量为20uL。
5.一种C18键合相色谱柱，其特征在于，具体制备步骤为：1)将颗粒分布均匀、直径2-5μm的硅胶微球置于HCl溶液中，超声0.5-2h后，过滤，用蒸馏水充分洗涤至近中性，干燥，得到活化硅胶；2)将活化硅胶加入干燥甲苯中，甲苯相对于活化硅胶的用量为8mL/g，移取十八烷基三氯硅烷，控制水浴温度为30℃，350rmp的搅拌速度下反应2h；反应结束后，再用干燥的甲苯洗涤数次，以除去剩余的十八烷基三氯硅烷及反应生成的少量HCl；3)加入摩尔量为十八烷基三氯硅烷两倍以上的6-异戊烯基柚皮素或8-异戊烯基柚皮素，使C18键合硅胶中的氯转化为醚氧键，先用甲醇冲洗，最后用干燥二氯甲烷洗涤以除去反应生成的少量HCl，将洗后的产物置于真空干燥箱中，80℃真空干燥8h，得到复合填料；4)将柱子以丙酮清洗干净，并以加热的N2气热风吹干，将清洁后的柱管的一端装配上带滤板的柱头，另一端则连接至匀浆罐上；5)将复合填料浮选得到颗粒均匀的色谱填料；将色谱填料以四氯化碳为匀浆液混合均匀后，匀浆法装入色谱柱中，替换四氯化碳，即得。
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