CN109722389B - 一种烟曲霉菌液体培养基 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，提供了一种烟曲霉菌的液体培养基，即在烟曲霉NRRL2436液体培养基中添加不溶性强碱弱酸盐粉末，减少了烟曲霉液体培养过程中菌球的形成，使菌体以细小菌球或分散菌丝形式存在，减少了大小不一菌球的形成，实现了烟曲霉液体培养的均质化，同时显著的提高了烟曲霉素发酵效价。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种烟曲霉菌液体培养基。
背景技术
烟曲霉素是烟曲霉产生的抗生素，由三个异戊烯聚合而成的，属于萜烯和甾体化合物有关的次级代谢产物。烟曲霉素对微孢子虫病和阿米巴虫病有特殊疗效，此外，烟曲霉素已被证实能抑制内皮细胞增生和血管生成，从而具有抗癌活性。烟曲霉素的许多衍生类似物也能抑制血管增生和甲硫氨酰氨肽酶活性，有些衍生物(XMT-1107、TNP-470、CKD-732、CKD-1061、PPI-2458)在抗癌和减肥方面已经进入临床研究。因此，烟曲霉素作为医药中间体的地位也越来越重要。
烟曲霉素可以通过烟曲霉液体发酵培养的方法获得(US764710)。但是在烟曲霉液体发酵培养过程中，烟曲霉极易成球且挂壁生长(Wen Yang et al.,Effects ofcarboxymethylcel lulose and carboxypolymethylene on morphology of Aspergillusfumigates NRRL 2346and Fumagillin Production,2003,24-27)。菌体若形成细小均一的菌球，可以减少粘度，提高氧传质，但是若菌球过大且不均一，往往导致培养液均质性差、重现性低。同时，菌球过大也会使菌球内部营养缺乏，从而减少代谢产率。因此，在烟曲霉素液体发酵研究和生产中，控制烟曲霉菌体成为分散均质的菌丝体或均质的细小菌球是烟曲霉素高产稳产的关键。
发明内容
针对以上问题，本发明提供了一种烟曲霉菌的液体培养基，克服了烟曲霉菌在液体培养过程中形成大小不一的菌丝球和严重挂壁现象，从而使实验研究和生产具有较好的重现性和稳定性。
本发明技术方案包括以下步骤：
一种烟曲霉菌的液体培养基，烟曲霉菌液体培养基中添加不溶性强碱弱酸盐粉末。
所述的液体培养基中，所述不溶性强碱弱酸盐粉末选自磷酸钙、磷酸镁、碳酸镁、碳酸钡、碳酸钙中的一种。优选为磷酸钙。
所述的液体培养基中，所述不溶性强碱弱酸盐粉末的添加量为5-30g/L，优选的是10-20g/L，最优选的是15g/L。
优选地，所述的液体培养基，还包含：葡萄糖或淀粉或糊精30-45g/L。
优选地，所述的液体培养基，还包含：玉米浆15-25g/L。
优选地，所述的液体培养基，pH调至7.5以下。
优选地，所述液体培养基还含有谷氨酸5g/L。
培养过程中，斜面培养基可以是现有技术斜面培养基，也可以为下述培养基：
(1)(g/L)：葡萄糖20，酵母浸膏20，胰蛋白胨1，琼脂粉20，pH6.7。
(2)(g/L)：甘油7.5，蔗糖9.4，七水硫酸镁0.05，磷酸氢二钾0.06，氯化钠4，胰蛋白胨5，琼脂粉20，pH6.7。
(3)(g/L)：甘油7.5，蔗糖9.4，七水硫酸镁0.05，磷酸氢二钾0.06，氯化钠4，胰蛋白胨5，琼脂粉20，pH6.7。
(4)(g/L)：甘油7.5，蔗糖9.4，七水硫酸镁0.05，磷酸氢二钾0.06，氯化钠4，胰蛋白胨5，琼脂粉20，pH6.7。
本发明技术方案菌种为：
烟曲霉Aspergillus fumigatus NRRL 2436，通过CICC代购。
本发明技术方案菌种培养方法为：
将烟曲霉菌的孢子接种到斜面培养基上，待孢子成熟后，刮取斜面上的孢子，用无菌水制成106-107个/mL孢子悬液，按1％-10％接种量接种于液体培养基。
本发明与现有技术相比，具有预料不到的效果：
研发过程中，本发明人通过大量试验比较了提高摇瓶初始pH、加入不溶性石英砂粉末等方法尝试控制烟曲霉液体培养时的菌体形态。通过具体实施方式部分的优选方案可以看出：
1)未添加不溶性强碱弱酸盐粉末的培养基中，形成大小不一的菌球，菌球的大小和数量没有规律，甚至液体培养基中的所有菌体粘结成团，形成一个大菌球，导致烟曲霉液体培养生产烟曲霉素的重现性和稳定性差；
2)石英砂粉末对菌体形态和效价均未有明显改善；
3)当培养基pH提高至7.5以上时可以降低菌球的大小，甚至使菌体呈现分散状或细小菌球，但是培养结束时，发酵液颜色呈现黑褐色，烟曲霉素效价也明显降低；
4)考虑到强碱弱酸盐是否有缓冲pH作用，本发明人同时考察了加入可溶性磷酸缓冲盐对菌体形态和效价的影响，可溶性磷酸缓冲盐并不能改善菌体形态，在提高烟曲霉素效价方面也远不如不溶性强碱弱酸盐。
因此，发明人考虑不溶性强碱弱酸盐粉末一方面可能做为备用碱提高培养基pH，另一方面可能做为不溶性物质起到摩擦或者阻止孢子聚集的作用。
本发明在添加不溶性强碱弱酸盐粉末的液体培养基中，菌体形成细小均一的菌球或者成分散均质的菌丝体，使烟曲霉液体培养生产烟曲霉素呈现出较好的稳定性和重现性，同时本发明人发现不溶性强碱弱酸盐粉末的加入明显的提高了烟曲霉素发酵效价。该方法操作简单、成本低廉，显著的提高了实验的重现性和稳定性，同时也提高了发酵效价，适合工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
斜面培养基(g/L)：葡萄糖20，酵母浸膏20，胰蛋白胨1，琼脂粉20，pH6.7。
液体培养基：葡萄糖30g/L，玉米浆25g/L，纯化水配制，pH调至6.5。分装至500mL三角摇瓶中，装量为100mL。实验组摇瓶内添加1.5g(15g/L)不同添加物。
培养方法:
将孢子接种到斜面培养基上，30℃下培养9天。待孢子成熟后，刮取斜面上的孢子，用无菌水制成106-107个/mL孢子悬液，按2.5％接种量接种于摇瓶液体培养基中，摇瓶放置于摇床，于温度28℃转速240rpm条件下培养8天，每组三个平行。
实验结果表1所示。由结果可以看出不溶性强碱弱酸盐能很好的控制菌体成分散菌丝或细小菌球状态，并且显著的提高了效价。
表1：
实施例2
斜面培养基(g/L)：甘油7.5，蔗糖9.4，七水硫酸镁0.05，磷酸氢二钾0.06，氯化钠4，胰蛋白胨5，琼脂粉20，pH6.7。
液体培养基(g/L)：淀粉45g/L，玉米浆25g/L，纯化水配制，pH调至6.5。分装至500mL三角摇瓶中，装量为100mL。实验组摇瓶内添加不同浓度的磷酸钙。
培养方法：
将孢子接种到斜面培养基上，30℃下培养12天。待孢子成熟后，刮取斜面上的孢子，用无菌水制成106-107个/mL孢子悬液，按2.5％接种量接种于摇瓶液体培养基中，摇瓶放置于摇床，于温度28℃转速240rpm条件下培养8天，每组三个平行。
实验结果表2所示。由结果可以看出不溶性强碱弱酸盐(磷酸钙)在5-30g/L添加量范围内，能很好的控制菌体成分散菌丝或细小菌球状态，并且显著的提高了效价，磷酸钙的优选添加浓度为10-20g/L。
表2：
实施例3
斜面培养基(g/L)：甘油7.5，蔗糖9.4，七水硫酸镁0.05，磷酸氢二钾0.06，氯化钠4，胰蛋白胨5，琼脂粉20，pH6.7。
液体培养基：糊精45g/L，玉米浆25g/L，纯化水配制，调至不同pH值。分装至500mL三角摇瓶中，装量为100mL。实验组添加20g/L的石英砂或磷酸钙。
培养方法：
将孢子接种到斜面培养基上，30℃下培养12天。待孢子成熟后，刮取斜面上的孢子，用无菌水制成106-107个/mL孢子悬液，按2.5％接种量接种于摇瓶液体培养基中，摇瓶放置于摇床，于温度28℃转速240rpm条件下培养8天，每组三个平行。
实验结果表3所示。由结果可以看出提高培养基初始pH和添加石英砂，对菌体的形态控制和效价提高方面有一定的作用，但是其效果远不如初始培养基中添加不溶性强碱弱酸盐(磷酸钙)。
表3：
实施例4
斜面培养基(g/L)：甘油7.5，蔗糖9.4，七水硫酸镁0.05，磷酸氢二钾0.06，氯化钠4，胰蛋白胨5，琼脂粉20，pH6.7。
液体培养基(g/L)：糊精45g/L，玉米浆15g/L，谷氨酸5g/L，纯化水配制，pH调至6.5。分装至500mL三角摇瓶中，装量为100mL。实验组摇瓶内添加磷酸钙或可溶性磷酸缓冲盐。
培养方法：
将孢子接种到斜面培养基上，30℃下培养12天。待孢子成熟后，刮取斜面上的孢子，用无菌水制成106-107个/mL孢子悬液，按2.5％接种量接种于摇瓶液体培养基中，摇瓶放置于摇床，于温度28℃转速240rpm条件下培养8天，每组三个平行。
实验结果表4所示。由结果可以看出可溶性磷酸缓冲盐并不能改变菌体形态，在提高效价方面也远不如不溶性强碱弱酸盐(磷酸钙)。
表4：
Claims (6)
1.一种液体培养基在培养烟曲霉（ Aspergillus fumigatus）中的应用，其特征在于，所述液体培养基中添加有磷酸钙粉末10-20g/L，所述的液体培养基的pH值为6.5-7.5。
2.根据权利要求1所述的液体培养基在培养烟曲霉中的应用，其特征在于，所述磷酸钙粉末的添加量为15g/L。
3.根据权利要求1所述的液体培养基在培养烟曲霉中的应用，其特征在于，所述的液体培养基还包含葡萄糖或淀粉或糊精30-45g/L。
4.根据权利要求1所述的液体培养基在培养烟曲霉中的应用，其特征在于，所述的液体培养基还包含玉米浆15-25g/L。
5.根据权利要求1所述的液体培养基在培养烟曲霉中的应用，其特征在于，所述液体培养基还含有谷氨酸5g/L。
6.根据权利要求1所述的液体培养基在培养烟曲霉中的应用，其特征在于，所述的烟曲霉为烟曲霉NRRL2436。
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