MX2012007062A - Composición novedosa de hidrogel transdérmico de dexibuprofeno. - Google Patents

Composición novedosa de hidrogel transdérmico de dexibuprofeno.

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MX2012007062A
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Selvakumar Ramalingam
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Abstract

Hidrogel transdermico estable no-alcohólico de dexibuprofeno, se preparó mediante un proceso de fabricación simple, y los ensayos experimentales mostraron que el agente modificador de pH, antioxidante y disolvente miscible en agua son los excipientes esenciales para obtener hidrogel transdermico estable no-alcohólico. El hidrogel de dexibuprofeno preparado usando carbopol como un polímero gelificante produjo gel opaco, mientras que el hidrogel preparado utilizando hidroxipropil merlcelulosa (HPMC) como un polímero gelificante produjo un gel transparente. No se observaron cambios significativos con respecto a la descripción física, pH, ensayo y particularmente los valores relacionados con sustancias cuando los hidrogeles fueron sometidos al estudio de estanbilidad en condiciones aceleradas (40°C /75% RH) durante 3 meses en tubos laminados.

Description

COMPOSICIÓN NOVEDOSA DE HIDROGEL TRANSDÉRMICO DE DEXIBUPROFENO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica tópica que contiene dexibuprofeno [ácido (S)-2-(4-isobutilfenil) propiónico] y al proceso para prepararla.
Antecedentes de la Invención El ibuprofeno (ácido 2- (4-isobutil fenil) propiónico) tiene un centro quiral; por lo tanto, hay dos enantiómeros : S (+) -ibuprofeno (dexibuprofeno) y R (-).-ibuprofeno, conocidos también como (S+) -ibuprofeno y (R-)-ibuprofeno. La forma racémica que consiste de cantidades iguales de S (+) -ibuprofeno y R (-) -ibuprofeno es usada exclusivamente en las preparaciones comerciales disponibles en la actualidad, asi como se usan también las sales solubles en agua de ibuprofeno, tales como el lisinato, el arginato, las sales de sodio, de potasio, etc. El ibuprofeno racémico tiene un punto de fusión relativamente alto (alrededor de 78 °C) , mientras que ambos estereoisómeros de ibuprofeno, el S ( +) -ibuprofeno y el R (-) -ibuprofeno, funden a 52 °C a 54 °C. Todas las formas diferentes de ibuprofeno son escasamente solubles en agua Notablemente, la forma S( +) sola parece ser responsable de la actividad antiinflamatoria, no la forma R(-) (S. Adams y coautores, Curr. Med. Res. Opin., 3, 552 (1975); S. Adams y coautores, J. Pharm. Pharmaco., 28, 256-257 (1976) ) .
La patente estadounidense No. 5,093,133 describe formulaciones hidroalcohólicas en gel de (S) -ibuprofeno, como un vehículo efectivo para el suministro percutáneo de (S+)-ibuprofeno a través de la piel. En esa patente se prepara el gel hidroalcohólico de (S+) -ibuprofeno usando de 40 a 60 por ciento de alcohol, de 0 a 20 por ciento de un solvente no volátil, de 2.0 a 5.0 por ciento de agentes de gelificación, suficiente base para ajustar el pH a entre 3.5 y 6.0, y agua.
La patente estadounidense No. 5,767,161 describe una composición farmacéutica en la forma de crema, espuma o barra, que contiene de 2.5 a 10 por ciento en peso de ácido (S) -2- (4-isobutilfenil) propiónico; de 20 a 30 por ciento en peso de etanol y de 5 a 50 por ciento en peso de propilen glicol; siendo la proporción de etanol a propilen glicol de 0.6:1 a 4:1. Esta patente informa también de un incremento en la permeacion cutánea del ingrediente activo con respecto a la obtenida mediante las composiciones farmacéuticas tópicas conocidas, que contienen una cantidad equivalente o mayor de ibuprofeno.
La patente estadounidense No. 6,368,618 describe una formulación bifásica novedosa, tópica, líquida, para suministrar S (+) -ibuprofeno, que se caracteriza por una absorción transdérmica y una eficacia acrecentadas. En esa patente el sistema bifásico consiste de una fase acuosa y una fase oleosa; la fase oleosa contiene una concentración relativamente alta del S (+) ibuprofeno, haciendo que esté directamente disponible para la división en el estrato córneo, sin el proceso de difusión que limita la velocidad, de la fase oleosa inerte, como en una crema convencional.
La patente estadounidense No. 5,696,165 describe composiciones farmacéuticas para administración oral, rectal o tópica, que contienen una sal de sodio de (S) -ibuprofeno como ingrediente activo. Esta patente informa que el S(-)-2-(4-isobutil fenil) propionato de sodio tiene ventaja sobre el 2- (4-isobutil fenil) propionato de S( + ) para preparar composiciones farmacéuticas que contienen agua; y la ventaja adicional de la formulación es que el S (-) -2- (4-isobutil fenil) propionato de sodio resistirá la esterificación con excipientes que contengan un grupo hidroxilo; por ejemplo, alcoholes mono-, di-, tri- o polihidricos .
Como se describió en las técnicas anteriores, se formula el dexibuprofeno en formulaciones tópica, ya sea usando una cantidad elevada de alcohol o usando un sistema bifásico, para acrecentar la absorción transdérmica y la eficacia .
Así pues, hay una necesidad continua de formular una formulación tópica de dexibuprofeno que se pueda preparar mediante un proceso simple de fabricación y que provea además una penetración transdérmica efectiva.
Sumario de la Invención Uno de los objetivos de la presente invención es preparar un hidrogel transdérmico, no alcohólico, de dexibuprofeno .
Otro objetivo de la presente invención es preparar un hidrogel transdérmico, no alcohólico, transparente, claro, de dexibuprofeno .
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para uso tópico que contiene dexibuprofeno; más particularmente, a un hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno y al proceso para prepararlo. El hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno, estable, fue preparado usando un proceso simple de fabricación, y los ensayos experimentales demostraron que el agente modificador de pH, el antioxidante y el solvente miscible con agua son los excipientes esenciales para obtener el hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno, estable. El hidrogel de dexibuprofeno, preparado usando Carbopol como polímero de gelificación, produjo un gel opaco; mientras que el hidrogel preparado usando hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) como polímero de gelificación, produjo un gel transparente. No hubo cambios importantes observados con respecto a la descripción física, el pH, el análisis y, en particular, con respecto a los valores de sustancia relacionados cuando se someten los hidrogeles a estudios de estabilidad, a condición acelerada (40 °C / 75 por ciento de humedad relativa), durante tres meses, en tubos laminados.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para uso tópico, que contiene dexibuprofeno; más en particular, a un hidrogel transdérmico, no alcohólico, de dexibuprofeno, y al proceso para prepararlo.
Las preparaciones tópicas de fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID por su designación en inglés) se usan comúnmente para tratar el dolor y la inflamación asociados con las articulaciones y los músculos. Los NSAID tópicos tienen tres ventajas principales sobre el tratamiento oral del dolor y la inflamación, asociados con las articulaciones y los músculos: i) se suministran mayores concentraciones del NSAID al sitio deseado; ii) sólo de 1 a 3 por ciento de los NSAID se absorbe sistémicamente, reduciendo asi la posibilidad de trastornos gastrointestinales o úlceras; y iii) los niveles bajos en la sangre reducen la incidencia de interacciones del fármaco.
Están disponibles preparaciones tópicas de ibuprofeno para el tratamiento del dolor y la inflamación, asociados con las articulaciones y los músculos. El ibuprofeno (ácido 2- (4-isobutilfenil) propiónico) tiene un centro quiral; por lo tanto, hay dos enantiómeros : el S (+)-ibuprofeno (dexibuprofeno) y R (-) -ibuprofeno, también conocidos como ( S ) -ibuprofeno y (R) -ibuprofeno . Es de notar que la forma S ( + ) sola parece ser la responsable de la actividad antiinflamatoria, no la forma R(-) (S. Adams y coautores, Curr. Med. Res. Opin., 3, 552 (1975); S. Adams y coautores, J. Pharm. Pharmaco., 28, 256-257 (1976)).
Las preparaciones de NSAID tópicas populares incluyen cremas, ungüentos y geles; los hxdrogeles tópicos de la actualidad están obteniendo popularidad debido a su efecto de enfriamiento y a su naturaleza no grasosa.
En las técnicas anteriores, se formula el dexibuprofeno en formulaciones tópicas en gel, ya sea usando una elevada cantidad de alcohol o bien usando un sistema bifásico para acrecentar la absorción transdérmica y la eficacia .
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para uso tópico que contiene dexibuprofeno; más particularmente, a un hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno y al proceso para prepararlo.
De acuerdo con la presente invención, el proceso para preparar un hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno comprende los pasos de: Paso (i) : Dispersar el polímero o los polímeros de gelificación en agua purificada y permitir que se remojen durante la noche.
Paso (ii) : Disolver el conservador o los conservadores en agua purificada y luego dispersar en ella el dexibuprofeno .
Paso (iii) : Disolver el mentol en trietanolamina .
Paso (iv) : Mezclar el paso (iii) con el paso (ii), con agitación continua.
Paso (v) : Mezclar propilen glicol y PEG 400; añadir esta mezcla a transcutol-P, y luego añadir aceite de lavanda y mezclar bien.
Paso (vi) : Añadir el paso (v) al paso (iv) y mezclar bien; y Paso (vii) : Finalmente, añadir el paso (vi) al paso (i) con agitación constante, para obtener un gel homogéneo.
De acuerdo con la presente invención , el hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno puede ser de naturaleza transparente o translúcido u opaco Además del ingrediente activo dexibuprofeno, la presente invención comprende uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico, seleccionados del grupo que comprende: un agente de gelificación, un agente modificador de pH, un agente modificador de la capacidad de esparcir, un solvente miscible con agua; un agente calmante, un conservador, un antioxidante, un agente tensioactivo, un agente de quelatación, un incrementador de la permeación, un agente antiespumante y un agente saborizante, etc.
De acuerdo con la presente invención, se puede seleccionar el agente de gelificación o los agentes de gelificación del grupo que consiste de: carbómero, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) , hidroxietil celulosa (HEC) , poloxámero, hidroxipropil celulosa (HPC) , metilcelulosa (MC) , colágeno, gelatina, agar, ácido alginico y sus sales de sodio, tales como: alginato de sodio; carrageninas y sus sales de sodio o de potasio; goma de tragacanto, pectina, goma de guar, goma de xantano, goma de gelano, poliacrilamida, alcohol polivinilico, polietileno y sus copolimeros, y otros similares.
De acuerdo con la presente invención se puede seleccionar uno o más agentes modificadores de pH del grupo que consiste de: hidróxido de sodio, ácido cítrico, citrato de sodio, trietanolamina, dietanolamina, y otros similares.
De acuerdo con la presente invención, se puede seleccionar el agente o los agentes calmantes del grupo que consiste de mentol, timol, alcanfor, y otros similares.
De acuerdo con la presente invención, se puede seleccionar uno o más conservadores del grupo que comprende las sales de sodio de metil parabén, propil parabén, otros conservadores, como el ácido salicílico y sus sales; clorhidrato de clorhexidina, fenoxietanol, benzoato de sodio, para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de etilo, para-hidroxibenzoato de propilo, para-hidroxibenzoato de butilo, y otros similares.
De acuerdo con la presente invención se puede seleccionar por lo menos un antioxidante soluble en aceite y/o soluble en agua del grupo que consiste de: hidroxitolueno butilado (BHT) , palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , fenil-alfa-naftilamina, hidroquinona, galato de propilo, ácido nordihidroguiarético, ácido ascórbico, benzoato de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, tiosulfito de sodio, formaldehido sulfoxilato de sodio, ácido isoascórbico, tioglicerol, tiosorbitol, tiourea, ácido tioglicólico, clorhidrato de cisteina, 1,4-diazobiciclo- (2, 2, 2) -octano, y otros similares.
De acuerdo con la presente invención, se puede seleccionar uno o más agentes tensioactivos del grupo que consiste de: alquilsulfatos de sodio, tales como: lauril sulfato de sodio y miristil sulfato de sodio; N-acil sarcosinatos de sodio, tales como N-lauroil sarcosinato de sodio y N-miristoil sarcosinato de sodio; dodecilbencen sulfonato de sodio, sulfato sódico de monoglicérido de ácido graso de coco hidrogenado, lauril sulfoacetato de sodio, glutamatos de N-acilo, tales como glutamato de N-palmitoilo; la sal de sodio de N-metilacil taurina, la sal de sodio de N-metil acilalanina, a-olefina sulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; N-alquilaminogliceroles, tales como N-lauril diamino etil glicerol y N-miristil diamino etil glicerol, N-alquil-N-carboximetil amonio betaina; 2-alquil-l-hidroxietil imidazolina betaina sódica, éter de polioxietilen alquilo, éter de polioxietilen alquilarilo, alcohol polioxietilenlanolinico, éster de ácido polioxietilen gliceril monoalifático, éster de ácido polioxietilen sorbitol alifático, éster de ácido polioxietilen alifático, éster de glicerol de ácido alifático superior, éster de ácido sorbitán alifático, agente tensioactivo del tipo plurónico y esteres de ácido polioxietilen sorbitán alifático, tales como monooleato de polioxietilen sorbitán y monolaurato de polioxietilen sorbitán, y otros similares.
De acuerdo con la presente invención, se puede seleccionar uno o más agentes modificadores de la capacidad de esparcir, del grupo que consiste de: polietilen glicol, propilen glicol, glicerina, parafina liquida ligera y otros similares .
De acuerdo con la presente invención se puede seleccionar uno o más solventes miscibles con agua del grupo que consiste de: polietilen glicol, propilen glicol, glicerina y otros similares. El solvente miscible con agua (es decir, un cosolvente) estará presente para ayudar a disolver el agente activo y otros excipientes esenciales.
De acuerdo con la presente invención, se puede seleccionar uno o más incrementadores de la permeación, del grupo que consiste de ácido caprilico y sus derivados, polioxiglicéridos y sus derivados, triglicéridos y sus derivados, ácido láurico y sus derivados, ácido oleico y sus derivados, éter monoetilico de dietilen glicol (Transcutol-P) , y otros similares.
De acuerdo con la presente invención se puede seleccionar uno o más agentes quelatadores del grupo que consiste de: ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) , EDTA de sodio, EDTA de disodio, ácido cítrico, ácido tartárico, y otros similares.
De acuerdo con la presente invención se puede seleccionar uno o más agentes antiespumantes del grupo que consiste de simeticona, dimeticona y otros similares.
De acuerdo con la presente invención, se puede seleccionar uno o más agentes saborizantes del grupo que consiste de: aceite de lavanda, aceite de rosas, mentol, anetol, carvona, eugenol, limoneno, ocimeno, alcohol n-decilico, citronelol, alfa-terpineol, salicilato de metilo, acetato de metilo, acetato de citronelilo, cineol, linalool, etil linalool, vainillina, timol, aceite de menta, aceite de menta picante, aceite de limón, aceite de naranja, aceite de salvia, aceite de romero, aceite de canela, aceite de pimiento, aceite de hoja de canela, aceite de piróla, aceite de clavo, aceite de eucalipto, y otros similares.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero de ninguna manera limitan el alcance de la invención .
EJEMPLO 1 TABLA 1 Hidroqel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno, preparado usando Carbopol como polímero de gelificación Procedimiento de fabricación del ejemplo 1 : 1. Dispersar el Carbopol 971P en agua purificada, con agitación, durante 15 minutos, y permitirle que se remoje durante la noche. 2. Disolver el metabisulfito de sodio y el benzoato de sodio en agua purificada, y luego dispersar allí el dexibuprofeno. 3. Disolver el mentol en trietanolamina. 4. Añadir el paso 3 al paso 2, con agitación constante, para obtener una solución clara. 5. Mezclar el propilen glicol y el PEG 400; añadir esta mezcla al Transcutol-P, y luego añadir el aceite de lavanda y mezclar bien. ß. Añadir el paso 5 al paso 4 y mezclar bien. 7., Finalmente añadir el paso 6 al paso 1, con agitación constante, para obtener un gel homogéneo.
EJEMPLO 2 TABLA 2. Hidrogel de dexibuprofeno transdérmico, no alcohólico, preparado usando HPMC como polímero de gelificación Procedimiento de fabricación del ejemplo 2: 1. Dispersar el HPMC K4M, el HPMC E5 y el Lutrol F68 en agua purificada, con agitación, durante 15 minutos, y permitirle que se remoje durante la noche. 2. Añadir la simeticona al paso 1, y mezclar bien. 3. Disolver el metabisulfito de sodio y el benzoato de sodio en agua, y luego dispersar en ella el dexibuprofeno . 4. Disolver el mentol en la trietanolamina . 5. Añadir el paso 4 al paso 3 con agitación constante, para obtener una solución clara. 6. Mezclar el propilen glicol, el PEG 400 y añadir esta mezcla al Transcutol-P, después de lo cual se añade el aceite de lavanda y se mezcla bien. 7. Añadir el paso 6 al paso 5. 8. Añadir el paso 7 al paso 2, con agitación constante, hasta obtener un gel homogéneo.
EJEMPLO 3 TABLA 3 Hidrogel de dexibuprofeno transdérmico, no alcohólico, preparado usando Carbopol como polímero de gelificación Procedimiento de fabricación del ejemplo 3. 1. Dispersar el Carbopol 971P en agua purificada, con agitación, durante 15 minutos, y permitir que se remoje durante la noche. 2. Disolver el metabisulfito de sodio y el benzoato de sodio en agua purificada, y luego dispersar en ella el dexibuprofeno . 3. Disolver el mentol en la trietanolamina . 4. Añadir el paso 3 al paso 2, con agitación constante, hasta obtener una solución clara. 5. Mezclar el propilen glicol y el PEG 400, añadir esta mezcla al Transcutol-P, y luego añadir el aceite de lavanda y mezclar bien. 6. Añadir el paso 5 al paso 4 y mezclar bien. 7. Finalmente, añadir el paso 6 al paso 1 con agitación constante, hasta obtener un gel homogéneo.
EJE PLO 4 TABLA 4 Hidrogel de dexibuprofeno transdérmico, no alcohólico, preparado usando HPMC como polímero de gelificación Procedimiento de fabricación del ejemplo 4. 1. Dispersar el HPMC K4M, el HPMC E5 y el Lutrol F68 en agua purificada, con agitación, durante 15 minutos, y dejar que se remojen durante la noche. 2. Añadir la simeticona al paso 1 y mezclar bien. 3. Disolver el metabisulfito de sodio y el benzoato de sodio en agua, y luego dispersar en ella el dexibuprofeno. 4. Disolver el mentol en la trietanolamina. 5. Añadir el paso 4 al paso 3 con agitación constante, hasta obtener una solución clara. 6. Mezclar el propilen glicol, el PEG 400 y añadir esta mezcla al Transcutol-P, seguidos por el aceite de lavanda y mezclar bien. 7. Añadir el paso 6 al paso 5. 8. Añadir el paso 7 al paso 2, con agitación constante, hasta obtener un gel homogéneo.
Los ensayos experimentales mostraron que el agente modificador de pH, el antioxidante y el solvente miscible con agua son excipientes esenciales para obtener un hidrogel transdérmico no alcohólico, estable, de dexibuprofeno . Los hidrogeles preparados de acuerdo con el ejemplo 1 y con el ejemplo 3, usando Carbopol como polímero de gelificación, produjeron geles opacos; mientras que los hidrogeles preparados de acuerdo con el ejemplo 2 y el ejemplo 4 usando HPMC como polímero de gelificación, produjeron un gel transparente. Adicionalmente, los hidrogeles preparados de acuerdo con los ejemplos 1, 2, 3 y 4, fueron sometidos a estudios de estabilidad a 40 °C, con 75 por ciento de humedad relativa, durante tres meses, en tubos laminados; y no hubo cambio de importancia con respecto a la descripción física, el pH, el valor de análisis y las sustancias relacionadas.
TABLA 5 Datos de estabilidad de hidrogeles de dexibuprofeno transdermicos, no alcohólicos, preparados de acuerdo con los ejemplos 1, 2, 3 y 4, a 40 °C y 75 por ciento de humedad relativa .

Claims (9)

KEIVINDICACIO ES
1. - Un hidrogel transdérmico, no alcohólico, de dexibuprofeno .
2. - Un hidrogel transdérmico, transparente, no alcohólico, de dexibuprofeno .
3. - Un hidrogel transdérmico, no alcohólico, de dexibuprofeno, que consiste esencialmente de uno o más agentes modificadores de pH, antioxidantes y solventes miscibles con agua.
4. - Un hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que consiste adicionalmente de uno o más de los siguientes: agentes tensioactivos , agentes antiespumantes , agentes quelatadores, polímeros de gelificación, conservadores, incrementadores de permeación, agentes calmantes y agentes saborizantes .
5. - Un hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno, de acuerdo con la reivindicación 4, en el que se puede seleccionar el agente o los agentes de gelificación del grupo que consiste de: Carbómero, hidroxipropil metilcelulosa (HP C) , hidroxietil celulosa (HEC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , metilcelulosa ( C) , poloxámero, alginato de sodio, carrageninas, goma de tragacanto, pectina, goma de guar, goma de xantano, goma de gelano y poliacrilamida .
6. - Un hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno, de acuerdo con la reivindicación 3, en el que se puede seleccionar el solvente o los solventes miscibles con agua del grupo que consiste de polietilen glicol, propilen glicol y glicerina.
7. - Un hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno, de acuerdo con la reivindicación 3, en el que se puede seleccionar el agente o los agentes modificadores de pH del grupo que consiste de hidróxido de sodio, ácido cítrico, citrato de sodio, trietanolamina y dietanolamina .
8. - Un hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno, de acuerdo con la reivindicación 3, en el que se puede seleccionar el antioxidante o los antioxidantes del grupo que consiste de benzoato de sodio, metabisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxanisol butilado (BHA) .
9. - Un hidrogel transdérmico no alcohólico de dexibuprofeno, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que puede ser de naturaleza transparente o translúcida u opaca.
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