JP2024006898A - 外用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ヘパリン類似物質とトラネキサム酸及びシロキクラゲ多糖体を含有し、経時的な着色を抑えた外用組成物を提供すること。【解決手段】ヘパリン類似物質、トラネキサム酸、及びシロキクラゲ多糖体を含有する外用組成物に、特定の多価アルコールを配合することにより、経時的な着色を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、（ａ）ヘパリン類似物質、（ｂ）トラネキサム酸又はその塩、（ｃ）シロキクラゲ多糖体、並びに（ｄ）１，３－ブチレングリコール、及びジプロピレングリコールから選択される少なくとも１種の多価アルコール、を含有することを特徴とする外用組成物、である。【選択図】なし

Description

本発明は、ヘパリン類似物質、トラネキサム酸及びシロキクラゲ多糖体を含有する外用組成物に関する。

ヘパリン類似物質は、酸性ムコ多糖類の一種であり、皮膚に対する保湿効果や抗炎症作用、血流促進、瘢痕・ケロイドの治療や予防など幅広い効果があることから医薬品や医薬部外品などの外用製剤に配合されている。従来、ヘパリン類似物質の効果を向上させる検討は種々行われており、例えば、ヘパリン類似物質にベタイン類を併用することで、ヘパリン類似物質の角質水分保持増強作用とベタイン類の保湿作用が相乗的に作用し、肌荒れに対して顕著な改善・予防効果を示すことが知られている（特許文献１）。

トラネキサム酸は止血作用、抗炎症作用、美白作用を有するため医薬品、化粧品の成分
として汎用されている（特許文献２）。
シロキクラゲ多糖体はシロキクラゲ科シロキクラゲ（Tremella fuciformis Berk.）の子実体の抽出物であり、高い保湿効果を有し、なめらかで優れた使用感を付与することができる化粧品原料として、広く使用されている。（特許文献３）

ヘパリン類似物質、シロキクラゲ多糖体、グリセリン、ペンチレングリコール、ジグリセリンを配合した化粧料として、２０１９年９月にアドライズ（登録商標） アクティブローション ディープモイストが発売されている。
今までにヘパリン類似物質とプラセンタエキスを配合した水溶液、クリーム、軟膏について、経時的に着色することが明らかになっており、シロキクラゲ多糖体を配合することにより着色が抑えられることが報告されている（特許文献４）。しかし、ヘパリン類似物質とシロキクラゲ多糖体とトラネキサム酸を配合した外用組成物は知られておらず、当該成分を配合することによる製剤安定性への影響は報告されていない。

特開２０００－１４３４８６号公報 特開２００９－２３４９５７号公報 特開２００８－１２７３４１号 特開２０２１－３５９３３号公報

本発明者らは、ヘパリン類似物質とトラネキサム酸及びシロキクラゲ多糖体を含有する外用組成物を保存したところ経時的に着色が見られるという新たな課題を見出した。製剤の着色は、製剤安定性の観点から好ましくない。
本発明は上記実情を鑑みてなされたものであり、その目的は、ヘパリン類似物質とトラネキサム酸及びシロキクラゲ多糖体を含有し、経時的な着色を抑えた外用組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ヘパリン類似物質、トラネキサム酸、及びシロキクラゲ多糖体を含有する外用組成物に、特定の多価アルコールを配合することにより、経時的な着色を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、
（１）（ａ）ヘパリン類似物質、（ｂ）トラネキサム酸又はその塩、（ｃ）シロキクラゲ多糖体、並びに（ｄ）１，３－ブチレングリコール、及びジプロピレングリコールから選択される少なくとも１種の多価アルコール、を含有することを特徴とする外用組成物、
（２）（ｂ）ヘパリン類似物質の含有量が０．０１～５ｗ／ｗ％である（１）に記載の外用組成物、
（３）（ｂ）トラネキサム酸又はその塩の含有量が０．１～１０ｗ／ｗ％である（１）又は（２）に記載の外用組成物、
（４）（ｃ）シロキクラゲ多糖体の含有量が０．０１～１ｗ／ｗ％である（１）～（３）のいずれかに記載の外用組成物、
（５）化粧料、医薬部外品、又は医薬品である、（１）～（４）のいずれかに記載の外用組成物、
である。

本発明により、ヘパリン類似物質とトラネキサム酸、シロキクラゲ多糖体を含有し、経時的な着色を抑制した優れた外用組成物を提供することが可能になった。

本発明の外用組成物において用いる各成分は、通常医薬品、医薬部外品、又は化粧料に用いられる品質のものを適宜使用することができる。

本発明の外用組成物中におけるヘパリン類似物質の含有量は、０．０１～５ｗ／ｗ％が好ましく、０．１～０．５ｗ／ｗ％がより好ましい。

本発明の外用組成物中におけるトラネキサム酸は、その塩として使用してもよい。その塩は、外用剤として、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。トラネキサム酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；亜鉛塩；鉄塩；アンモニウム塩；アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどのアミンとの塩などが挙げられる。トラネキサム酸の塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の外用組成物中におけるトラネキサム酸又はその塩の含有量は、トラネキサム酸又はその塩の総含有量が、０．１～１０ｗ／ｗ％が好ましく、０．５～３ｗ／ｗ％がより好ましく、０．８～２．２ｗ／ｗ％最も好ましい。トラネキサム酸又はその塩の総含有量が上記範囲であれば、本発明による効果に加え、トラネキサム酸が有する美白、抗炎症、肌荒れ改善などの作用も得ることができる。

本発明で使用されるシロキクラゲ多糖体は、粉末状原料を水に分散、溶解させ使用しても、あらかじめ水溶液とされている原料を使用してもよい。市販品であれば、例えば日本精化（株）よりTremoist-TP（粉末状）、Tremoist-SL（１ｗｔ％水溶液）が販売されている。
本発明の外用組成物中におけるシロキクラゲ多糖体の含有量は、０．００１～１ｗ／ｗ％が好ましく、０．０１～０．１ｗ／ｗ％がより好ましい。
本発明の多価アルコールとしては、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコールである。これら特定の多価アルコールを配合することで、ヘパリン類似物質とトラネキサム酸、及びシロキクラゲ多糖体を配合した外用組成物の経時的な着色を抑制することができる。（ｄ）成分の含有量は、本発明の外用組成物中０．０１～３０ｗ／ｗ％が好ましく、０．１～２０ｗ／ｗ％がより好ましい。なお、（ｄ）成分が複数含まれる場合は、合計量である。

また、本発明の外用組成物は、水を含有することが好ましい。本発明の外用組成物中における水の含有量は、１～９５ｗ／ｗ％が好ましく、５０～９０ｗ／ｗ％がより好ましい。

また、本発明の外用組成物は、本発明の効果の点からエタノールを実質的に含まないことが好ましい。実質的に含まないとは、本発明の外用組成物中におけるエタノールの含有量は、本発明の効果に影響を及ぼさない程度の少量のエタノールが含まれることは許容範囲にあり、エタノールが極めて微量が混在してしまうような場合は含まれるとは考えないのは当然である。具体的には、本発明の外用組成物全量に対し、１質量％以下、好ましくは０．５質量％以下、より好ましく０．１質量％以下、最も好ましくは０質量％である。

本発明の外用組成物は、上記の各成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、通常の化粧品、医薬部外品、医薬品などに用いられる各種成分を適宜配合することができる。例えば、ｐH調整剤（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム等）、香料、清涼化剤（メントール、ハッカ油、カンフル等）、抗炎症剤（サリチル酸、グリチルレチン酸、アラントイン、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール等）、防腐剤（パラベン類（メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン等）、安息香酸又はその塩、フェノキシエタノール等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸、アミノ酸（Ｌ－セリン、Ｌ－プロリン、Ｌ－ヒドロキシプロリン、グリシン等）、リピジュア、ソルビトール、マルチトール等）、粘稠剤（ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）各種動植物（オウレン、オウバク、海藻、ボタンピ、カンゾウ、ローズマリー、セージ等）の抽出物、ビタミン類（パルミチン酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン、リボフラビン、ニコチン酸アミド等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類等）、油性ゲル化剤（ステアリン酸イヌリン、パルミチン酸デキストリン等）等）代謝賦活剤、粘着剤、抗ヒスタミン剤（クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、局所麻酔剤（プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（γ―オリザノール、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、ムコ多糖類（グルコサミン等）等が挙げられる。
これらの成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの成分の添加量は、特に制約はなく、使用感等を考慮しながら適宜定めることができる。薬理成分を含有させる場合、その含有量については、使用する薬理成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。

本発明の外用組成物は化粧料、医薬部外品、医薬品などの用途に使用できる。

本発明の外用組成物は皮膚に適用できる剤形である限り、その形態は特に制限されない。具体的な剤形としては、ローション、クリーム、乳液、ゲル、パック等が挙げられる。本発明の外用組成物は、Ｗ／Ｏ又はＯ／Ｗ型のエマルション製剤であってもよい。

本発明の外用組成物は、剤形に応じて常法により製造することができる。

以下に、実施例、比較例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明は、下記の例に限定されるものではない。
（外用組成物の調製法）
下記表１～表２に示す処方に従い、精製水に各成分を溶解させ均一に混合し、実施例１～４、比較例１～１０、コントロール１～６の外用組成物を得た。

（着色の評価）
コントロール１～３、実施例１、２、比較例１～５の各外用組成物を３０ｍＬのガラススクリュー管に充てんし、６５℃で２週間保管した。保管品は２０ｍＬの遠沈管に移し替え、不純物の除去を目的に２０００ｒｐｍで５分間遠心分離を行った。当該サンプルに対して波長４００ｎｍで吸光度を測定した。

表１の結果から、ヘパリン類似物質、トラネキサム酸及びシロキクラゲ多糖類を配合した比較例１は、ヘパリン類似物質、トラネキサム酸、シロキクラゲ多糖類のいずれか２つを含むコントロール１～３よりも経時的な着色の進行が確認された。

以下式１を用いて着色抑制率を算出し、着色を評価した。
＜式１＞
着色抑制率（％）＝６５℃２週間保管後の比較例１の４００ｎｍ吸光度 / ６５℃２週間保管後のサンプルの４００ｎｍ吸光度×１００
着色抑制率＜１００％：比較例１よりも着色が促進されている。
着色抑制率＞１００％：比較例１よりも着色が抑制されている。

表２の結果から、１価アルコールであるエタノールを配合した比較例２、他の多価アルコールであるペンチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリンを配合した比較例２～５は、比較例１よりも着色が促進されたのに対し、１,３―ブチレングリコール、ジプロピレングリコールを配合した実施例１、２は比較例１よりも着色の抑制が確認された。

（着色の評価）
同様に、コントロール４～６、実施例３，４、比較例６～１０の各外用組成物を３０ｍＬのガラススクリュー管に充てんし、６５℃で１週間保管した。保管品は２０ｍＬの遠沈管に移し替え、不純物の除去を目的に２０００ｒｐｍで５分間遠心分離を行った。当該サンプルに対して波長４００ｎｍで吸光度を測定した。

表３の結果から、ヘパリン類似物質、トラネキサム酸及びシロキクラゲ多糖類を配合した比較例６は、ヘパリン類似物質、トラネキサム酸、シロキクラゲ多糖類のいずれか２つを含むコントロール４～６よりも経時的な着色の進行が確認された。

以下式２を用いて着色抑制率を算出し、着色を評価した。

＜式２＞
着色抑制率（％）＝６５℃１週間保管後の比較例６の４００ｎｍ吸光度 / ６５℃１週間保管後のサンプルの４００ｎｍ吸光度×１００
着色抑制率＜１００％：比較例６よりも着色が促進されている。
着色抑制率＞１００％：比較例６よりも着色が抑制されている。

表４の結果から、１価アルコールであるエタノールを配合した比較例７、他の多価アルコールであるペンチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリンを配合した比較例８～１０は、比較例６よりも着色が促進されたのに対し、１,３―ブチレングリコール、ジプロピレングリコールを配合した実施例３、４は比較例６よりも着色の抑制が確認された。

(処方例)

(処方例)

(処方例)

本発明により、ヘパリン類似物質とトラネキサム酸、シロキクラゲ多糖体を含有し、経時的な着色を抑制した製剤安定性に優れた外用組成物を提供することが可能になった。

Claims (5)

1. （ａ）ヘパリン類似物質、（ｂ）トラネキサム酸又はその塩、（ｃ）シロキクラゲ多糖体、並びに（ｄ）１，３－ブチレングリコール、及びジプロピレングリコールから選択される少なくとも１種の多価アルコール、を含有することを特徴とする外用組成物。
2. （ｂ）ヘパリン類似物質の含有量が０．０１～５ｗ／ｗ％である請求項１に記載の外用組成物。
3. （ｂ）トラネキサム酸又はその塩の含有量が０．１～１０ｗ／ｗ％である請求項１又は２に記載の外用組成物。
4. （ｃ）シロキクラゲ多糖体の含有量が０．０１～１ｗ／ｗ％である請求項１又は２に記載の外用組成物。
5. 化粧料、医薬部外品、又は医薬品である、請求項１又は２に記載の外用組成物。