MX2012006764A - 4-oxo-1h -quinolin-3- carboxamidas como moduladores de transportadores del casete de union con atp. - Google Patents

4-oxo-1h -quinolin-3- carboxamidas como moduladores de transportadores del casete de union con atp.

Info

Publication number
MX2012006764A
MX2012006764A MX2012006764A MX2012006764A MX2012006764A MX 2012006764 A MX2012006764 A MX 2012006764A MX 2012006764 A MX2012006764 A MX 2012006764A MX 2012006764 A MX2012006764 A MX 2012006764A MX 2012006764 A MX2012006764 A MX 2012006764A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
oxo
carboxamide
phenyl
hydroxy
quinoline
Prior art date
Application number
MX2012006764A
Other languages
English (en)
Inventor
Martyn C Botfield
Alina Silina
Hayley Binch
Jinglan Zhou
Lev T D Fanning
Urvi Sheth
Sara S Hadida Ruah
Fredrick F Van Goor
Dennis James Hurley
Mehdi Numa
Rajendra Vairagoundar
Anna R Hazlewood
Peter Diederik Jan Grootenhuis
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MX2012006764A publication Critical patent/MX2012006764A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

La presente invención se relaciona con 4-oxo-1H-quinolin-3-carboxa midas como moduladores de transportadores del Casete de Unión con ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, entre los que se incluyen el Regulador de Conductancia Transmembrana de Fibrosis Quística, las composiciones de los mismos, y los métodos con los mismos. La presente invención también se relaciona con los métodos para tratar enfermedades provocadas por el transportador del ABC utilizando estos moduladores.

Description

4 - 0X0 - 1H - QUI OLIN- 3 - CARBOXAMIDAS COMO MODULADORES DE TRANSPORTADORES DEL CASETE DE UNIÓN CON ATP REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad con la solicitud de utilidad de los Estados Unidos No. de serie 12/635,927, presentada el 11 de diciembre de 2009. Los contenidos de la misma se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con moduladores de t ansportadores del cásete de unión con ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, entre los que se incluyen el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística ( " CFTR" ) , las composiciones de los mismos, y los métodos con los mismos. La presente invención también se relaciona con métodos para tratar enfermedades producidas por el transportador del ABC utilizando estos moduladores .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los transportadores del ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos, y xenobioiics, así como aniones, los transportadores del ABC son proteínas de membrana homologas que se unen y utilizan la trifosfato de adenosina celular (ATP) para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (similares a la glicoproteína MDR1-P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, RP1) , defendiendo a las células cancerosas malignas contra agentes quimioterápicos . Hasta la fecha, se han identificado y agrupado 48 transportadores del ABC en 7 familias con base en su identidad de secuencia y función.
Los transportadores del ABC regulan una variedad de funciones fisiológicas importantes en el cuerpo y proporcionan una defensa contra los compuestos medioambientales dañinos. Debido a esto, representan importantes blancos farmacológicos potenciales para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, la prevención del transporte de fármacos fuera de la célula blanco, y la intervención en otras enfermedades en las que puede ser beneficiosa la modulación de la actividad del transportador del ABC.
Un miembro de la familia de transportadores del ABC comúnmente asociado con la enfermedad es el canal aniónico suministrado por cA P/ATP, CFTR. El CFTR se expresa en una variedad de tipos celulares, entre los que se incluyen células epiteliales de absorción y secreción, donde se regula el flujo de aniones a través de la membrana, asi como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es decisivo para el mantenimiento del transporte de electrolitos a través del cuerpo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. El CFTR se compone de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican para una proteína constituida de una repetición en tándem de dominios transmembrana, cada uno conteniendo seis hélices transmembrana y un dominio de unión con nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos mediante una gran (R) -dominio regulador, polar con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
Se ha identificado y secuenciado el gen que codifica para el CFTR (Véase, Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073) . Un defecto en este gen provoca mutaciones en el CFTR lo que resulta en fibrosis quística ("CF"), la enfermedad genética mortal más común en los seres humanos. La fibrosis quística afecta a aproximadamente uno de cada 2,500 niños en los Estados Unidos. Dentro de la población general de Estados Unidos, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso, sin efectos evidentes de la enfermedad. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado con la FQ sufren los efectos debilitantes y fatales de la FQ, incluyendo la enfermedad pulmonar crónica .
En los pacientes con FQ, las mutaciones en el CFTR endógenamente expresado en los epitelios respiratorios llevan a una secreción reducida de aniones apicales provocando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de moco en los pulmones y las consiguientes infecciones microbianas que por último provocan la muerte en los pacientes con FQ . Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ por lo general sufren de problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática los cuales, si no se tratan, dan por resultado en la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad es reducida en las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los graves efectos de las dos copias del gen asociado con la FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado con la FQ presentan una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea -tal vez lo que explica la frecuencia relativamente alta del gen de la FQ en la población.
El análisis de secuencias del gen CFTR de los cromosomas de la FQ ha revelado una variedad de mutaciones que provocan la enfermedad (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369 ; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870 ; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 2 5:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc . Nati. Acad. Sci. USA 87:8447-8451) . Hasta la fecha, se han identificado >1000 mutaciones que provocan la enfermedad en el gen de la FQ . (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app) . La mutación más frecuente es una supresión de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, y se denomina comúnmente como AF508-CFTR. Esta mutación se presenta en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad grave.
La supresión del residuo 508 en AF508-CFTR impide que la proteína creciente se pliegue correctamente. Esto da por resultado en la incapacidad de la proteína mutante para salir del ER, y el tráfico hacia la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las células que expresan el CFTR tipo silvestre. Además del tráfico alterado, la mutación da por resultado en una activación defectuosa de canales. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana y la activación defectuosa conducen a un transporte reducido de aniones a través de los epitelios conduciendo a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727) . Sin embargo, los estudios han mostrado que los números reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que los del CFTR tipo silvestre. (Dolmans efc al. (1991) , Nature Lond . 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk y Foskett (1995) , J. Cell. Biochem. 270: 12347-50) . Además del AF508-CFTR, R117H-CFTR y G55 ID - CFTR , otras mutaciones que provocan la enfermedad en el CFTR que dan por resultado en tráfico, síntesis y/o activación de canales defectuosos se podrían sobre- o sub-regular para alterar la secreción de aniones y modificar el progreso y/o gravedad de la enfermedad.
Aunque el CFT transporta una variedad de moléculas además de aniones, es evidente que esta función (el transporte de aniones, cloruro y bicarbonato) representa un elemento en un importante mecanismo para transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal Na+ epitelial, ENaC, el co- transportador Na+/2C1"/ +, la bomba de Na+- K+-ATPasa y los canales de la membrana K+ basolateral, que son responsables de la absorción de cloruro en la célula.
Estos elementos trabajan en conjunto para alcanzar el transporte direccional a través del epitelio vía su expresión y localización selectivas dentro de la célula. La absorción de cloruro se lleva a cabo mediante la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+ - K+ -ATPasa y los canales de iones Cl expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el costado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular , que luego puede dejar pasivamente a la célula vía los canales de Cl~, lo que resulta en un transporte vectorial. La disposición del co-transportador de Na+/2C1"/K+, la bomba de Na+ - K+-ATPasa y los canales de K+ en la membrana basolateral sobre la superficie basolateral y el CFTR sobre el costado luminal coordinan la secreción de cloruro vía el CFTR sobre el costado luminal. Debido a que probablemente el agua nunca se transportará activamente por sí misma, su flujo a través de los epitelios depende de diminutos gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.
Se plantea como hipótesis que el transporte defectuoso de bicarbonato debido a mutaciones en el CFTR provoca defectos en ciertas funciones de secreción. Véase, por ejemplo, "Cystic fibrosis: impaired bicarbonate secretion and mucoviscidosis , " Paul M. Quinton, Lancet 2008; 372: 415-417.
Las mutaciones en el CFTR que están asociadas con la disfunción del CFTR moderada también son evidentes en pacientes con condiciones que comparten ciertas manifestaciones de la enfermedad con la FQ , aunque no cumplen con los criterios de diagnóstico para la FQ . Éstas incluyen ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes, pancreatitis idiopática crónica, bronquitis crónica y rinosinusi tis crónica. Otras enfermedades en las que se cree que el CFTR mutante será un factor de riesgo junto con genes modificadores o factores ambientales incluyen la colangitis esclerosante primaria, aspergilosis broncopulmonar alérgica y el asma.
También se ha demostrado que fumar cigarrillos, hipoxia, y factores ambientales que inducen señalización hipóxica afectan la función del CFTR y pueden contribuir a ciertas formas de enfermedad respiratoria, tal como bronquitis crónica. Las enfermedades que pueden deberse a un defecto en la función del CFTR, aunque no cumplen con los criterios de diagnóstico de la FQ se caracterizan como enfermedades relacionadas con el CFTR.
Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad del CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades que no se provocan directamente por mutaciones en el CFTR, tales como las enfermedades de secreción y otras enfermedades de plegamiento de proteínas producidas por el CFTR. El CFTR regula el flujo de cloruro y bicarbonato a través de los epitelios de muchas células para controlar el movimiento de fluidos, la solubi 1 i zación de proteínas, la viscosidad del moco, y la actividad enzimática. Los defectos en el CFTR pueden provocar obstrucción de las vías respiratorias o conductos en muchos órganos, entre los que se incluyen el hígado y el páncreas. Los potenciadores son compuestos que mejoran la actividad de desconexión del CFTR presente en la membrana celular. Cualquier enfermedad que implica espesamiento de moco, regulación deteriorada de fluidos, alteración de la eliminación de moco, o conductos bloqueados que conducen a inflamación y destrucción de tejidos podría ser candidata para los potenciadores. Éstos incluyen, de manera enunciativa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, COPD inducida por tabaquismo, bronquitis crónica, rinosinusitis , estreñimiento, queratoconjuntivitis , y síndrome de Sjógren, enfermedad por reflujo gastroesofágico , cálculos biliares, prolapso rectal, y enfermedad inflamatoria del intestino. La COPD se caracteriza por una limitación en el flujo de aire que es progresiva y no totalmente reversible. La limitación del flujo de aire se debe a la hipersecreción de moco, enfisema y bronquiolit is . Los activadores del CFTR mutante o de tipo silvestre ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción de moco y aclaramiento mucociliar deteriorado que es común en la COPD. Específicamente, el aumento de la secreción de aniones a través del CFTR puede facilitar el transporte de fluidos en el líquido superficial de las vías respiratorias para hidratar la mucosa y una viscosidad del fluido periciliar optimizada. Esto podría conducir a un aclaramiento mucociliar mejorado y a una reducción en los síntomas asociados con la COPD. Además, mediante la prevención de la infección e inflamación en curso debidas a una limpieza mejorada de las vías respiratorias, los moduladores del CFTR pueden prevenir o retrasar la destrucción del parénquima de las vías respiratorias que caracteriza el enfisema y reducir o revertir el aumento en el número de células que secretan moco y el tamaño que fundamenta la hipersecreción de moco en las enfermedades de las vías respiratorias. La queratoconj nt ivit is se caracteriza por una disminución de la producción acuosa de lágrimas y perfiles anormales de lípidos en la película lagrimal, proteínas y raucina. Existen muchas causas de la queratoconj untivitis , algunas de las mismas incluyen la edad, cirugía ocular Lasik, artritis, medicamentos, quemaduras químicas/ térmicas , alergias, y enfermedades, tales como la fibrosis quística y el síndrome de Sjógren. Aumentar la secreción de aniones a través del CFTR podría mejorar el transporte de fluidos de las células endoteliales corneales y las glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación corneal. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la queratoconjuntivitis . El síndrome de Sjógren es una enfermedad autoinmune en la cual el sistema inmunológico ataca las glándulas productoras de humedad en todo el cuerpo, incluyendo el ojo, boca, piel, tejido respiratorio, hígado, vagina e intestino. Los síntomas incluyen, queratoconjuntivitis, boca y vagina, así como enfermedad pulmonar. La enfermedad también está asociada con artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica, y polimiposi tis/dermatomiosi t is . Se cree que el tráfico defectuoso de proteínas provoca la enfermedad, para la cual las opciones de tratamiento son limitadas. Los moduladores de la actividad del CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y pueden ayudar a aliviar los síntomas asociados. Las personas con fibrosis quística tienen episodios recurrentes de obstrucción intestinal y una mayor incidencia de prolapso rectal, cálculos biliares, enfermedad por reflujo gas troesof gico , malignidades GI, y enfermedad inflamatoria del intestino, indicando que la función del CFTR puede desempeñar una función importante en la prevención de estas enfermedades.
Como se mencionó anteriormente, se cree que la supresión del residuo 508 en AF508-CFTR impide que la proteina creciente se pliegue correctamente, dando por resultado en la incapacidad de esta proteína mutante salga del ER, y el tráfico hacia la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y se reduce significativamente el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales. De hecho, este fenómeno celular de procesamiento defectuoso en el ER del CFTR por la maquinaria del ER, se ha mostrado que será la base fundamental no sólo para la enfermedad de FQ, aunque para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos formas en que la maquinaria del ER puede funcionar mal es ya sea por la pérdida de acoplamiento a la exportación del ER de las proteínas que conducen a la degradación, o mediante la acumulación en el ER de estas proteínas defectuosas /mal plegadas [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J. , et al . , Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002) ; Morello, JP et al . , TIPS, 21, p . 466-469 (2000) ; Bross P. , et al . , Human Mut. , 14, pp . 186-198 (1999) ] . Las enfermedades asociadas con la primera clase del mal funcionamiento del ER son fibrosis quística (debida a la AF508-CFTR mal plegada como se mencionó anteriormente) , enfisema hereditario (debido a las variantes al-antitripsina : sin Piz) , hemocromat os is hereditaria, deficiencias de coagulación por f ibrinolisis , tales como deficiencia de la proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercoles terolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades por depósito lisosomal, tales como la enfermedad por células I/pseudo-Hurler , Mucopolisacaridosis (debida a las enzimas para procesamiento lisosómico) , Sandhof /Tay- Sachs (debida a ß -hexosaminidasa) , Crigler-Naj j ar tipo II (debida a UDP-glucuronil-siálico- transí erasa) , pol iendocr inopat ía/hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron (debido al receptor de la hormona del crecimiento) , deficiencia de mileoperoxidasa , hipoparat iroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroides ) , melanoma (debido a tirosinasa) .
Las enfermedades asociadas con la última clase de mal funcionamiento del ER son Glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (debido a al -antitripsina (variante Piz), hipert iroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debida al procolágeno Tipo I, II, IV), hipof ibrinogenemia hereditaria (debida a f ibrinógeno) , deficiencia de ACT (debida a l-antiquimotripsina) , Diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal (debida a la hormona vasopresina/receptor V2) , DI neprogénica (debida a acuaporina II) , síndrome de Charcot -Marie Tooth (debido a la proteína 22 de mielina periférica) , enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debida a ß??? y presenilinas ) , la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina tales como ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorúbrica , y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt- Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína prión) , enfermedad de Fabry (debida a a-galactosidasa A lisosómica) , síndrome de Straussler-Scheinker (debido a un defecto en el procesamiento de Prp) , infertilidad, pancreatitis, insuficiencia pancreática, osteoporosis , osteopenia, Síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro, miotonía congénita (formas Tomson y Becker) , síndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent, hiperekplexia , epilepsia, hiperekplexia, enfermedad de depósito lisosómico, síndrome de Angelman, y Discinesia Ciliar Primaria (DCP), PCD con situs inversus (también conocida como síndrome de Kartagener) , PCD sin situs inversus y aplasia ciliar, y enfermedad hepática.
Otras enfermedades implicadas por una mutación en el CFTR incluyen infertilidad masculina provocada por la ausencia bilateral congénita de conductos deferentes (CBAVD) , enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, y aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) . Véase "CFTR-opathies: disease phenotypes associated with cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations," Peader G. Noone y ichael R. Knowles, Respir. Res. 2001, 2: 328-332 (incorporado en la presente como referencia) .
Además de la sobrerregulación de la actividad del CFTR, reducir la secreción de aniones por los moduladores del CFTR puede ser beneficioso para el tratamiento de diarreas secretoras, en las cuales el transporte de agua epitelial se ve aumentado dramáticamente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogos . El mecanismo implica la elevación de cAMP y la estimulación del CFTR.
Aunque existen muchas causas de la diarrea, las principales consecuencias de las enfermedades diarreicas, resultantes del transporte excesivo de cloruro son comunes a todos, e incluyen deshidratación , acidosis, crecimiento afectado y muerte. Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico importante en muchas áreas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo en la desnutrición y la principal causa de muerte (5,000,000 muertes anuales) en niños menores de cinco años de edad.
Las diarreas secretoras también son una condición peligrosa en pacientes con el síndrome de inmunodef iciencia adquirida (SIDA) y la enfermedad inflamatoria crónica intestinal (EBD) , 16 millones de viajeros a países en vías de desarrollo provenientes de países industrializados cada año padecen de diarrea grave, y el número de casos de diarrea que varía dependiendo del país y el área del viaje.
La diarrea en los animales de granja y mascotas, tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, perros y gatos, también conocida como diarrea del ganado, es una de las principales causas de muerte en estos animales. La diarrea puede ser el resultado de cualquier transición mayor, tal como el destete o movimiento físico, así como en respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales y en general se presenta dentro de las primeras horas de vida del animal.
La bacteria más común que provoca diarrea es E. coli entero oxogénica (ETEC) que tiene el antígeno K99 pilus. Las causas virales de la diarrea más común incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen Cryptosporidiu , Giardia lamblia, y salmonella, entre otros.
Los síntomas de la infección rotaviral incluyen excreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. Los coronavirus provocan una enfermedad más grave en animales recién nacidos, y tiene una tasa de mortalidad más alta que la infección rotaviral. A menudo, sin embargo, un animal joven puede estar infectado con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos al mismo tiempo. Esto aumenta dramáticamente la gravedad de la enfermedad.
Por consiguiente, existe una necesidad por moduladores de una actividad del transportador del ABC, y composiciones de los mismos, que se puedan utilizar para modular la actividad del transportador del ABC en la membrana celular de un mamífero.
Existe una necesidad por métodos para tratar las enfermedades producidas por el transportador del ABC utilizando estos moduladores de la actividad transportador del ABC.
Existe una necesidad por métodos para modular una actividad del transportador del ABC en una membrana celular ex vivo de un mamífero.
Existe una necesidad por moduladores de la actividad del CFTR que se puedan utilizar para modular la actividad del CFTR en la membrana celular de un mamífero También existe una necesidad de potenciadores del CFTR potentes y selectivos de las formas de tipo silvestre y mutantes del CFTR humano. Estas formas mutantes del CFTR incluyen, de manera enunciativa, AF508del, G551D, R117H, 2789+5G->A.
Existe una necesidad por métodos para tratar las enfermedades producidas por el CFTR utilizando estos moduladores de la actividad del CFTR.
Existe una necesidad por métodos para modular la actividad del CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamífero.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como moduladores de la actividad del transportador del ABC. Estos compuestos tienen la fórmula general I : I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual R1, R2, R3 , R4 , R5 , R6, R7 , y Ar1 se describen en general en las clases y subclases más adelante .
Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones, entre los que se incluyen, de manera enunciativa, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de fibrinolisis por coagulación, tales como deficiencia de la proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetal ipoproteinemia , enfermedades por almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de células I/pseudo-Hurler , mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay- Sachs , Crigler- Najjar tipo II, poliendocrinopat ía/hiperinsulemia , diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mileoperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipof ibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Pe 1 i zaeus -Merzbache , enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad del Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, trastornos neurológicos graves por pol iglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorúbrica palidoluisiana, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt- Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de queratoconj untivitis seca, y enfermedad de Sjogren.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Descripción general de compuestos de la invención : La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I útiles como moduladores de la actividad del transportador del ABC: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: Ar1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el anillo está fusionado opcionalmente a un anillo monocíclico o bicíclico, aromático, parcialmente insaturado o saturado de 5-12 miembros, en donde cada anillo contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Ar1 tiene m sust ituyentes , cada uno seleccionado independientemente de -WRW; W es un enlace o es una cadena de Ci-C6 alquilideno sustituida opcionalmente, en donde hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02í -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -S02-, -NR'-, -S02NR'-, NR'S02-, o -NR'S02NR'-; Rw es independientemente R' , halo, N02 , CN, CF3, u 0CF3 ; m es 0 - 5 ; cada uno de R1, R2 , R3 , R4 y R5 es independientemente -XRX; X es un enlace o es una cadena de Ci-C5 alquilideno sustituida opcionalmente donde hasta dos unidades metileno de X están sustituidas opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR' -, -NR'NR' , -NR'NR'CO-, -NR'CO, -S-, -SO, -S02/ - R ' - , -S02NR' -, NR'S02-, O - NR ' S02NR ' - ; Rx es independientemente R' , halo, N02 , CN, CF3 , u OCF3 ; R6 es hidrógeno, CF3, -OR' , -SR' , o un grupo Ci-6 alifático sustituido opcionalmente; R7 es hidrógeno o un grupo C1-6 alifático sustituido opcionalmente con -XRX; R' se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo Ci-Ca alifático, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados, totalmente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el átomo o átomos al los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-12 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertas modalidades diferentes, se proporcionan los compuestos de la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: Ar1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está fusionado opcionalmente a un anillo monocíclico o bicíclico, aromático, parcialmente insaturado, o saturado de 5-12 miembros, en donde cada anillo contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Ar1 tiene m sus t i tuyentes cada uno seleccionado independientemente de -WRW; W es un enlace o es una cadena de Ci-C6 alquilideno sustituida opcionalmente donde hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'C02-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -S02-, - R ' - , -S02NR'-, NR'S02-, - NR ' S02NR ' - ; Rw es independientemente R' , halo, N02 , CN, CF3, u OCF3 ; m es 0 - 5 ; cada uno de R5, R2 , R3 , R4 y R5 es independiente -X-Rx; X es un enlace o una cadena de Ci-C6 alquilideno sustituida opcionalmente donde hasta dos unidades metileno de X están sustituidas opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'C02, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR' , NR'NR-', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -S02NR'-, NR'S02-, o -NR'S02NR'-; Rx es independientemente R' , halo, N02 , CN, CF3, u OCF3; R6 es hidrógeno, CF3 , -OR' , -SR' , o un grupo Cx-Ce alifático sustituido opcionalmente; R7 es hidrógeno o un grupo Ci-C6 alifático sustituido opcionalmente con -X-Rx; R' se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo Ci-C8 alifático, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados, o totalmente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el átomo o átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado, totalmente insaturado de 3-12 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; con la condición de que: i) cuando R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 sean hidrógeno, entonces Ar1 no es fenilo, 2 -metoxifenilo , 4 -metoxifenilo , 2 -metilfenilo , 2 , 6 -diclorofenilo , 2 , 4 -diclorofenilo, 2 -bromofenilo , 4 -bromofenilo , 4-hidroxifenilo, 2 , 4 -dinitrofenilo , ácido fenil 3,5-dicarboxílico, 2 , 4-dimetilfenilo, 2 , 6 -dimeti 1 feni lo , 2 -etilfenilo , 3 -nitro-4 -metilfenilo , ácido fenil 3-carboxí lico- , 2 - f luorofeni lo , 3 - f luorofeni lo , 3-trif luorometilfenilo, 3 - etoxifenilo , 4 -clorofenilo, 3 -me toxi f eni lo , 4 -dimetilaminofenilo , 3,4-dimetilf enilo, 2 -etilfenilo, 4 -etoxicarbonilf enilo; ii) cuando R1 , R2 , R3 , R5 , R6 y R7 sean hidrógeno, y R4 es metoxi, entonces Ar1 no es 2-fluorofenilo o 3 - f luorof eni lo ; iii) cuando R1, R3 , R4 , R5 , R6 y R7 sean hidrógeno, R2 es 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroisoquinol in- 1 - i 1 -sulfonilo, entonces Ar1 no es 3 - trif luorometilfeni lo ; iv) cuando R1 , R2 , R3 , R , R5 y R7 sean hidrógeno, R6 es metilo, entonces Ar1 no es fenilo; v) cuando R1, R , R5 , R6 y R7 sean hidrógeno, R2 y R3 , tomados con untamente, son met i lendioxi , entonces Ar1 no es 4 - c lorofenilo , 4 -bromofenilo, 4-nitrofenilo, 4 -carboetoxif enilo , 6 -etoxi -benzot iazol -2-ilo, 6 - carboe toxi - benzot iazol - 2 - i lo , 6-halo-benzot iazol - 2 - i lo , 6 -nitro -benzot iazol - 2 - ilo , o 6-t ioc iano -benzotiazol-2-ilo. vi) cuando R1' R4 , R5, R6 y R7 sean hidrógeno, R2 y R3 , tomados con untamente, son met ilendioxi , entonces Ar1 no es fenilo 4-sustituido en donde el sustituyente es -S02NHRxx, en donde Rxx es 2-piridinilo, 4 -me t il - 2 -pirimidinilo , 3 , 4 - dime ti 1 - 5 -isoxazolilo; vii) cuando R1' R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 sean hidrógeno, entonces Ar1 no es tiazol - 2 - ilo , 1H-1,2,4-triazol - 3 - ilo , o 1H- 1 , 3 , 4 - triazol - 2 - ilo ; viii) cuando R1, R2 , R3 , R5 , Rs , y R7 sean hidrógeno, y R4 sea CF3 , OMe, cloro, SCF3 , u OCF3 , entonces Ar1 no es 5 -met il - 1 , 2 -oxazol - 3 - ilo , tiazol-2-ilo, 4 - f luorof eni lo , pirimidin- 2 - ilo , 1 -metil- 1 , 2 -( 1H) -pi razol - 5 - i lo , piridin - 2 - i lo , fenilo, N-metil-imidazol - 2 - i lo , imidazol - 2 - ilo , 5 -me t i 1 - imidazol - 2 -ilo, 1 , 3 -oxazol - 2 - ilo , o 1 , 3 , 5 - ( 1H) - triazol - 2 - ilo : ix) cuando R1, R2 , R3 , R4 , R5 , Re , y R7 cada uno sea hidrógeno, entonces Ar1 no es pirimidin- 2 - ilo , 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 4 -metoxi - 6 -metil - 1,3,5-triaz in- 2 - ilo ; 5 -bromo-piridin- 2 - ilo , piridin- 2 - i lo , o 3 , 5 - dic loro - piridin- 2 - i lo ; x) cuando R1, R2 , R3 , R , R5 y R7 cada uno sea hidrógeno, R6 es hidroxi, Ar1 no es 2 , 6 -dicloro-4 -aminosul foni 1-fenilo: xi) cuando R2 o R3 sea un N-piperazilo , N-piperidilo, o N-morfolinilo sustituido opc ionalmente , entonces Ar1 no es un anillo sustituido opc ionalmente seleccionado de t iazol - 2 - i lo , piridilo, fenilo, tiadiazolilo , benzotiazol- 2 - ilo, o indazolilo; xii) cuando R2 sea ciclohexilamino sustituido opcionalmente, entonces Ar1 no es fenilo, piridilo, o tiadiazolilo sustituido opcionalmente; xiii) Ar1 no es tetrazolilo sustituido opcionalmente; xiv) cuando R2 , R4 , R5, R6 y R7 cada uno sea hidrógeno y R1 y R3 ambos sean simultáneamente CF3 , cloro, metilo, o metoxi, entonces Ar1 no es 4,5-dihidro - 1 , 3 - tiazol - 2 - ilo , t iazol - 2 - i lo , o [3,5-bis ( trif luorometil ) - IH-pirazol - 1 - il ] fenilo; xv) cuando R1, R4 , R5 , R6 y R7 cada uno sea hidrógeno, y Ar1 sea tiazol-2 - ilo, entonces ni R2 ni R3 es isopropilo, cloro, o CF3 ; xvi) cuando Ar1 sea 4 -metoxifenilo , 4-trif luorometilfenilo, 2 - f luorofenilo , fenilo, o 3-clorofenilo, entonces: a) cuando R1, R2 , R4, R5 , R6 y R7 cada uno sea hidrógeno, enteonces R3 no es metoxi; o b) cuando R1, R3 , R , R5 , R6, y R7 cada uno sea hidrógeno, entonces R2 no es cloro; o c) cuando R1, R2 , R3 , R5 , R6 , y R7 cada uno sea hidrógeno, R4 no es metoxi; o d) cuando R1' R3 , R4 , R6 , y R7 cada uno sea hidrógeno, y R5 sea etilo, entonces R2 no es cloro; e) cuando R1' R2 , R , R5 , R6 y R7 cada uno sea hidrógeno, entonces R3 no es cloro; xvi) cuando R1, R3 , R4 , R5, R6 y R7 cada uno sea hidrógeno y R2 sea CF3 u OCF3, entonces Ar1 no es [ 3 , 5 -bis ( trif luoromet il ) -lH-pirazol-l-il] fenilo ; xvii) cuando R1 , R2 , R4 , R5, R6, y R7 cada uno sea hidrógeno, y R3 sea hidrógeno o CF3, entonces Ar1 no es un fenilo sustituido con -OCH2CH2Ph, , -OCH2CH2(2-trif luoromet il - fenil ) , -OCH2CH2 - (6,7- dimeto i -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 2 - ilo) , o lH-pirazol - 3 - ilo sustituido; y xviii) se excluyen los siguientes dos compuestos : y 2. Compuestos y definiciones : Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general anteriormente, y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases, y especies descritas en la presente. En el sentido en que se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario se aplicarán las siguientes definiciones.
El término "transportador del ABC", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una proteína transportadora del ABC o un fragmento de la misma que comprende al menos un dominio de unión, en donde la proteína o fragmento del mismo está presente in vivo o in vitro. El término "dominio de unión", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un dominio en el transportador del ABC que se pueda unir a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, T.C. et al., J. Gen. Physiol. (1998) : 111(3), 477- 90.
El término "CFTR" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística o una mutación del mismo con capacidad para actividad reguladora, incluyendo, de manera enunciativa, AF508 CFTR y G551D CFTR (véase, por ejemplo, http : / /www .genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones del CFTR) .
El término "modular", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa aumentar o disminuir en una cantidad mensurable.
Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 75a Ed. Adicionalmente, se describen los principios generales de la química orgánica en "Organic Chemistry" , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a. Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, el contenido total de los mismos se incorpora en la presente como referencia.
Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sust ituyentes , tales como se ilustraron en general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases, y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "sustituido opcionalmente" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", si va precedido o no por el término "opcionalmente" , se refiere al reemplazo de los radicales de hidrógeno en una estructura determinada con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique lo contrario, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura determinada se pueda sustituir con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sust ituyentes previstos por esta invención de preferencia son aquellos que dan por resultado en la formación de compuestos estables o factibles químicamente. El término "estable" , en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no se modifiquen sus tanc ialmente cuando se someten a las condiciones para permitir su producción, detección, y de preferencia su recuperación, purificación y el uso de uno o más de los fines descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altere sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alifático" o "grupo alifático" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una cadena recta (es decir, sin ramificar) o ramificada, una cadena de hidrocarburo sustituido o sin sustituir que está totalmente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no sea aromático (también denominado en la presente como "carbociclo" "cicloalifático" o " c ic loalqui lo" ) , que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifático. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifático. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifático. Todavía en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifático, y aún en otras modalidades los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifático. En algunas modalidades, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo" ) se refiere a un C3-C8 hidrocarburo monocíclico o un C8-Ci4 hidrocarburo bicíclico o tricíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturac ión , aunque que no sea aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillos bicíclicos tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, de manera enunciativa, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil) alquilo, ( cicloalquenil ) alquilo o ( cicloalquil ) alquenilo . Los grupos c ic loal i f ticos adecuados incluyen cicloalquilo , cicloalquilo bicíclico (por ejemplo, decalina) , bicicloalquilo puenteado tal como norbornilo o [ 2.2.2 ] bic ic lo - oc ti lo , o tricíclico puenteado tal como adamantilo.
El término "heteroalifático" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono están sustituidos independientemente por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio. Los grupos heteroalifático pueden estar sustituidos o sin sustituir, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, e incluyen grupos "heterociclo" , "heterociclilo" , "heterocicloalif ticos" , o "heterocíc lieos" .
El término "heterociclo" , "heterociclilo", "heterocicloalif tico" , o "heterocíclico" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa sistemas de anillos bicíclicos monocíclicos , o tricíclicos no aromáticos, en los cuales uno o más miembros en el anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" , o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros en el anillo en los cuales uno o más miembros en el anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3 , 4 -dihidro- 2/í-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N -sustituido)) .
El término " insaturado" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa que una porción tiene una o más unidades de insaturación .
El término "alcoxi", o "tioalquilo", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a la cadena principal de carbono a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalifático" y "haloalcoxi" significa alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halo. El término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br, o I. Los ejemplos de haloalifático incluyen -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, o perhaloalqui lo , tales como, -CF2CF3.
El término "arilo" utilizado solo o como parte de una porción mayor como en "aralquilo" , "aralcoxi" , o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas anillos monocíclicos , bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de arilo" . El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillos de heteroarilo como se define más adelante.
El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una porción mayor como en "heteroaralqui lo" o "heteroarilalcoxi" , se refiere a sistemas de anillos monoclclicos , bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos , y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromát ico" .
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y lo semejante) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y lo semejante) puede contener uno o más sust ituyentes . Los sust ituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan de halo; -R°; -0R° ; -SR°; 1 , 2 -metilen-dioxi ; 1 , 2 -etilendioxi ; fenilo (Ph) sustituido opc ionalmente con R° ; -O(Ph) sustituido opcionalmente con R°; - ( CH2 ) 1-2 ( Ph) , sustituido opcionalmente con R° ; -CH=CH(Ph), sustituido opcionalmente con R° ; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C (O) (R° ) 2 ; -NR°C02R°; -NR°NR°C (O) R° ; -NR°NR°C (O) (R° ) 2 ; -NR° NR° C02R° ; -C(0)C(0)R°; -C (0) CH2C (0) R° ; -C02R°; -C(0)R°; -C(0)N(R°)2; - OC ( O ) N ( R° ) 2 ; -S{0)2R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02 (R° ) 2 ; -NR°S02R°; -C(=S)N(R°)2; -C(=NH) -N(R°)2; o - (CH2) 0-2NHC (O) R° en donde cada aparición independiente de R° se selecciona de hidrógeno, Ci-6 alifático sustituido opcionalmente, un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -O(Ph), o -CH2( Ph) , o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R° , en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el átomo o átomos a los cuales cada grupo R° está unido, forman un 3-8-miembros que anillo de cicloalquilo , heterociclilo, arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2 , NH (Ci-4alifático) , N ( C1-4al i fát ico ) 2 ; halo, Ci-4alifático, OH, 0(Ci-4 alifático), N02 , CN, C02H, C02 (i-4alifático) , o haloCi-4alifático , donde cada uno de los grupos Ci- alifáticos anteriores de R° está sin sustituir.
Un grupo alifático o heteroalifático , o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sust ituyentes . Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalif tico , o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de aquellos enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 ( alquilo ) , o =NR* , donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un Ci-6 alifático sustituido opc ionalmente . Los sus ti tuyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2/ NH(Ci- alifático), N(Ci-4 alifático)2, halo, Ci-4 alifático, OH, 0 (C1- alifático), N02í CN, C02H, C02(C1-4 alifático), O(halo Ci- alifático) , o halo (C1-4 alifático) , en donde cada uno de los grupos Ci-4 alifáticos de R* anteriores está sin sustituir.
Los sust ituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R't, -C(0)C(0)R+, -C (G) CH2C (G) R+, -S02R+, -S02N(R+)2( -C (=S) N (R+) 2 - C ( =NH) - N ( R+ ) 2 , o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un Ci-6 alifático sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2(Ph) sustituido opcionalmente, - ( CH2 ) 1-2 ( Ph) sustituido opcionalmente; -CH=CH(Ph) sustituido opcionalmente, o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o sus ti tuyentes diferentes, tomados junto con el átomo o átomos a los cuales cada grupo R+ está unido, forman un anillo de cicloalquilo , heteroc icl ilo , arilo, heteroarilo de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sus t ituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ se seleccionan de NH2 , NH(Ci-4 alifático) , N(Ci-4 alifático) 2, halo, Ci-4 alifático, OH, 0(Ci- alifático) , N02 , CN, C02H, C02(Ci-4 alifático) , O (halo Ci-4 alifático) , o halo (Ci-4 alifático) , en donde cada uno de los grupos Ci-4 alifáticos de R+ está sin sustituir.
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar totalmente saturada o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula. El término "espirocicloalquilideno" se refiere a un anillo carbocíclico que puede estar totalmente saturado o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión desde el mismo átomo de carbono en el anillo con el resto de la molécula.
Como se mencionó anteriormente, en algunas modalidades, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) , se toman conjuntamen e con el átomo o átomos a los cuales cada variable está unida para formar un anillo de cicloalquilo , heterociclilo , arilo, heteroarilo de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos ilustrativos que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) se toman conjuntamente con el átomo o átomos a los cuales cada variable está unida incluyen, de manera enunciativa los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida s irai larraente en la presente) que están unidas al mismo átomo y se toman junto con el átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde las dos apariciones de R° se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin - 1 - i lo , piperaz in- ilo , o morfolin-4 - ilo ; . y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) que están unidas a diferentes átomos y se toman junto con ambos de aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo, donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de R° estas dos apariciones de R° se toman junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidas para formar un anillo fusionado que contiene oxígeno de seis miembros: Se apreciará que se puede formar una variedad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) se ' toman conjuntamente con el átomo o átomos a los cuales cada variable está unida y que no se pretende los ejemplos detallados anteriormente sean limitantes.
Un enlace sustituyente en, por ejemplo, un sistema de anillos bicíclicos, como se muestra más adelante, significa que el sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo sustituible en cualquiera de los anillos del sistema de anillos bicíclicos : A menos que se indique lo contrario, también se debe entender que las estructuras representadas en la presente incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enant ioméricas , diastereoméricas , y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura, por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E) , y los isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enant ioméricas , dias tereoméricas , y geométricas (o conformacionales ) de los compuestos de la presente quedan dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención quedan dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, cuando R5 en los compuestos la Fórmula I es hidrógeno, los compuestos de la Fórmula I pueden existir como tautómeros: Adicionalmente , a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente también se pretende que incluyan los compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras a excepción del reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un átomo de carbono por un carbono 13C o l4C-enriquecido quedan dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas de análisis o soluciones de ensayo en análisis biológicos.
Descripción de los compuestos ilustrativos: En algunas modalidades de la presente invención, Ar1 se selecciona de: en donde el anillo Ai, el anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0 - -heteroátomos se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o Ai y A2 , conjuntamente, es un anillo de arilo bicíclico o tricíclico, aromático de 8-14 miembros, en donde cada anillo contiene 0 - 4 -heteroátomos seleccionados independientementes de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, Ax es un anillo aromático de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0 - 4 - heteroátomos , en donde el heteroátomo es nitrógeno. En algunas modalidades, Ai es un fenilo sustituido opcionalmente. 0, Ai es un piridilo, pir imidini lo , pirazinilo o triazinilo sustituido opcionalmente. 0, Ai es un pirazinilo o triazinilo sustituido opcionalmente. O, Ai es un piridilo sustituido opcionalmente.
En algunas modalidades, Ai es un anillo aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos , en donde el heteroátomo es niirogen, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, Ai es un anillo aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 átomos de nitrógeno. En una modalidad, Ai es un anillo aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente distinto de tiazolilo.
En algunas modalidades, A2 es un anillo aromático de 6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos, en donde el heteroátomo es niirogen. En algunas modalidades, A2 es un fenilo sustituido opcionalmente. 0, A2 es un piridilo, pirimidini lo , pirazinilo, o triazinilo sustituido opcionalmente.
En algunas modalidades, A2 es un anillo aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos, en donde el heteroátomo es nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, A2 es un anillo aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-2 átomos de nitrógeno. En ciertas modalidades, A2 es un pirrolilo sustituido opcionalmente .
En algunas modalidades, A2 es un anillo heteroc íel ico saturado o insaturado de 5-7 miembros sustituido opcionalmente que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de estos anillos incluyen piperidilo, piperazilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrol idinilo , tetrahidrofuranilo , etc.
En algunas modalidades, A2 es un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5-10 miembros sustituido opcionalmente. En una modalidad, A2 es un anillo carbocíclico saturado de 5-10 miembros sustituido opcionalmente. Los ejemplos de estos anillos incluyen ciclohexilo, ciclopent ilo , etc.
En algunas modalidades, el anillo A2 se selecciona de: i ii iii iv ) (WRW)M vi vii viii ix x xi xii XXIX XXX XXXI xxxi i ; en donde el anillo A2 está fusionado al anillo través de dos átomos adyacentes en el anillo.
En otras modalidades, W es un enlace o es una cadena alquilideno sustituida opcionalmente en donde una o dos unidades de metileno están sustituidas opcional e independientemente por 0, NR' , S, SO, S02 , o C00, CO, S02NR' , NR'S02/ C(0)NR', NR'C(O), 0C(0), 0C(0)NR', y Rw es R' o halo. Todavía en otras modalidades, cada aparición de WRW es independientemente -Ci-C3 alquilo, Ci-C3 perhaloalquilo , -0 (Ci-C3alquilo) , -CF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, o -C00R' , -COR', -0 ( CH2 ) 2N ( R ' ) ( R ' ) , - 0 ( CH2 ) N (R ' ) (R ' ) , -CON(RMR'), -(CH2)2OR', -(CH2)0R'( un anillo aromático monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente, una arilsulfona sustituida opcionalmente, un anillo de heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente, -N(R' ) (R' ) , - ( CH2 ) 2N ( R ' ) ( R ' ) , o - (CHa)N(R' ) (R' ) .
En algunas modalidades, m es 0. 0, m es 1. O, m es 2. En algunas modalidades, m es 3. Todavía en otras modalidades, m es 4.
En una modalidad, R5 es XRX . En algunas modalidades R5 es hidrógeno. 0, R5 es un grupo Ci-8 alifático sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, R5 es Ci-4 alifático sustituido opcionalmente. 0, R5 es bencilo.
En algunas modalidades R6 es el hidrógeno. O, R6 es un grupo Ci-8 alifático sustituido opcionalmente . En algunas modalidades, R6 es Ci-4 alifático sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades distintas, R6 es -(0-Ci_4 alifático) o -(S-C1-4 alifático) . De preferencia, R6 es -OMe o -SMe. En ciertas modalidades distintas, R6 es CF3.
En una modalidad de la presente invención, R1, R2 , R3 , y R4 son simultáneamente hidrógeno. En otra modalidad, Rs y R7 son ambos simultáneamente hidrógeno .
En otra modalidad de la presente invención, R' , R2 , R3 , R4 , y R5 son simultáneamente hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, R1' R , R3 , R4 , R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, R2 es X-Rx, en donde X es -S02NR'-, y Rx es R' : es deecir, R2 es -S02N (R' ) 2. En una modalidad, los dos R' en la misma en tomados juntos forman un anillo de 5-7 miembros sustituido opcionalmente con 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. O, R1, R3 , R4 , R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno, y R2 es S02N(R' )2' En algunas modalidades, X es un enlace o es una cadena de C1-6 alquilideno sustituida opcionalmente en donde una o dos unidades de metileno no adyacentes están sustituidas opcional e independientemente por O, NR ' , S, S02 , o COO, CO y Rx es R' o halo. Todavía en otras modalidades, cada aparición de XRX es independientemente Ci-3 alquilo, -0 (C1-3alquilo) , -CF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, OH, -C00R' , -COR' , -0 (CH2) 2N (R' ) (R' ) , - 0 ( CH2 ) N ( R ' ) ( R) , - CON ( R ' ) ( R ' ) , - (CH2)2OR' , - (CH2)0R# , fenilo sustituido opcionalmente, -N(R' ) (R') , - ( CH2 ) 2 ( R ' ) ( R ' ) , o - ( CH2 ) ( R ' ) (R' ) · En algunas modalidades, R7 es hidrógeno. En ciertas modalidades distintas, R7 es Ci-4 alifático lineal o ramificado, En algunas modalidades, Rw se selecciona de halo, ciano, CF3, CHF2 , OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt , n-propilo, t-butilo, OMe, OEt, OPh, 0- f luorof enilo , 0-dif luorofenilo 0-metoxif enilo , 0-tolilo, 0-bencilo, SME, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2 , NHMe , N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(0)CH3, C(0)Ph, C(0)NH2, SPh, S02- (amino-piridilo) , S02NH2, S02Ph, S02NHPh, S02 -N-morf ol ino , S02-N-pirrolidilo, N-pirrolilo, N-morfolino, 1-piperidilo, fenilo, bencilo, ( cic lohexi lome ti lamino) metilo , 4 -met il - 2 , 4 -dihidro-pirazol - 3 - ona- 2 - i lo , bencimidazol-2ilo , f rano - 2 - ilo , 4-metil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-ilo, 3 - ( 4 ' - c lorof eni 1 ) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilo, NHC(0)Me, NHC(0)Et, NHC(0)Ph( NHS02 e, 2-indolilo, 5-indolilo, -CH2CH2OH, -OCF3, O-( 2 , 3 -dimet ilfenilo) , 5-metilfurilo, - S02 - N-piperidi lo , 2-toiilo, 3-tolilo, 4-tolilo, O-butilo, NHC02C(Me)3/ C02C(Me)3; isopropenilo, n-butilo, 0-(2,4-dic lorofenilo) , NHS02PhMe, 0- ( 3 - c loro - 5 -trif luoromet il - 2 -piridilo) , f enilhidroximetilo , 2,5-dimetilpirrolilo, NHC0CH2C (Me ) 3 , 0-(2-ter-butil ) f enilo , 2 , 3 - dime t il f eni lo , 3 , 4 -dimetililf enilo , 4 -hidroximetilf enilo, 4 -dimetilaminof enilo , 2-trif luorometilfenilo, 3 - trif luorometilfenilo 4-trifuorometilfenilo, 4 - c ianomet i 1 feni lo , 4-isobutilfenilo , 3-piridilo, 4-piridilo, 4-isopropilf enilo , 3 - isopropi 1 fenilo , 2 -metoxif enilo , 3 -metoxifenilo , 4 -metoxi feni lo , 3,4-metilendioxifenilo , 2 - etoxif enilo , 3 -etoxif enilo , 4-etoxifenilo, 2 -met ilt iofenilo , 4 -metiltiof enilo , 2,4-dime toxi feni lo , 2 , 5 -dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3 , 4 -dimetoxifenilo , 5-cloro-2-metoxifenilo , 2 -0CF3- fenilo , 3 - tri f luorome toxi - f enilo , 4 - trif luorometoxif eni lo , 2 - fenoxifenilo , 4-fenoxif enilo, 2 - f luoro- 3 -metoxi - fenilo , 2 , 4 - dimetoxi - 5 - pirirf iidi lo , 5 - i sopropi 1 - 2 -metoxif eni lo , 2-fluorof enilo, 3 - f luorofeni lo , 4 - f luorof eni lo , 3-cianofenilo, 3 -clorof enilo , 4 - clorof eni lo , 2,3- dif luorofeni lo , 2 , 4 -dif luorofenilo, 2,5-di f luorofeni lo , 3 , 4 - di f luorof eni lo , 3,5 dif luorofeni lo , 3-cloro-4-fenilof luoro-fenilo, 3,5-dic lorofenilo , 2 , 5 -diclorof enilo , 2 , 3 -diclorof enilo , 3 , 4 -diclorof enilo, 2 , 4 -diclorofenilo , 3-metoxicarbonilfenilo , 4 -metoxicarbonilfenilo , 3-isopropiloxicarbonilf enilo , 3 -acetamidofenilo, 4-f luoro- 3 -metilfenilo , 4 -metansulf inil- f enilo , 4-metansulfonilf enilo , 4-N-(2-N,N-dimet i laminoet i 1 ) carbamoil f eni lo , 5 - acet i 1 - 2 - t ienilo , 2 -benzotienilo, 3 -benzotienilo, furan-3-ilo, 4-metil-2-tienilo, 5 - c iano - 2 - 1 ieni lo , ' - f eni lcarboni 1 - -piperazinilo , -NHC02Et, -NHC02 e, N-pirrolidinilo , -NHS02(CH2)2 N-piperidina, -NHS02(CH2)2 N-morfolina, -NHS02 (CH2) 2N (Me) 2 , C0CH2N (Me) COCH2 HMe , C02Et-, O-propilo, - CH2CH2NHC02C (Me ) 3 , hidroxi , aminomet ilo , pentilo, adamantilo, ciclopentilo , etoxietilo, C(Me)2CH20H, C (Me) 2C02Et , - CHOHMe , CH2C02Et, -cCMe) 2CH2NHC02C (Me) 3, 0(CH2)2OEt, 0(CH2)20H, C02Me , hidroximet ilo , 1 -met i 1 - 1 - ciclohexilo , 1-metil-l-ciclooctilo, 1-metil-l-cicloheptilo, C ( Et ) 2C ( Me ) 3 , C(Et)3, CONHCH2CH (Me ) 2 , 2 - aminomet i 1 - f eni lo , etenilo, 1 -piperidinilcarbonilo, etinilo, ciclohexilo, 4-metilpiperidinilo, -OC02Me, -C (Me ) 2CH2NHC02CH2CH (Me ) 2 , -C (M) 2CH2NHC02CH2CH2CH3 , - C (Me ) 2CH2NHC02Et , -C (Me) 2CH2NHC02Me , -C (Me) 2CH2 HCO2CH2C (Me) 3 , -CH2NHCOCF3, -CH2NHC02C (Me) 3 , - C (Me ) 2CHNHC02 ( CH2 ) 3CH3 , C (Me) 2CH2NHC02 (CH2) 2OMe , C(OH) (CF3)2, - C (Me ) 2CH2NHC02CH2 -tetrahidrofuran-3-ilo, C (Me ) 2CH20 ( CH2 ) 2OMe , o 3-etil-2 , 6 - dioxopiperidin- 3 - ilo .
En una modalidad, R' es hidrógeno.
En una modalidad, R' es un grupo Ci-C8 alifático, sustituido opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2 , OCF3 , u OCHF2, en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C8 alifático se sustituyen opcionalmente con -C0-, -CONH(Ci-C4 alquilo)-, -C02-, -OCO- , -N(d-C4 alquilo ) C02 - , -0-, -N(Ci-C4 alqui lo ) CON ( Ci - C alquilo) -, -0C0N(Ci-C4 alquilo)-, -N(Ci-C4 alquilo)CO-, -S-, -N(Ci-C4 alquilo)-, -S02 (C!-C4 alquilo), N(CX-C4 alquilo) S02- , o -N(Ci-C4 alquilo) S02N (Ci-C4 alquilo)-.
En una modalidad, R' es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 . heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde R' está sustituido opcionalmente con hasta 3 sus tituyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, 0CF3 , 0CHF2, o Ci-C6 alquilo, en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alquilo están sustituidas opcionalmente con -CO-, -CONH(Ci-C4 alquilo)-, -C02-, -0C0-, -N(Ci-C4 alquilo) C02- , -0-, -N(d-C4 alqui lo ) CON ( Ci - C4 alquilo) - -0C0N(Ci-C4 alquilo)-, -N(Ci-C4 alquilo)CO-, -S-, -N(Ci-C4 alquilo)-, -S02N(C1-C4 alquilo)-, N(d-C4 alquilo) S02- , o -N(d-C4 alqui lo ) S02N ( Ci - C4 alquilo)-.
En una modalidad, R' es un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados, o totalmente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde R' está sustituido opcionalmente con hasta 3 susti tuyentes seleccionados de halo, CN, CF3, CHF2, 0CF3 , 0CHF2 , o Ci-C6 alquilo, en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alquilo están sustituidas opcionalmente con -CO-, -CONH(d-C4 alquilo)-, -C02-, -OCO-, -N(d-C4 alquilo) -CO2- , -O-, -N(d-d alqui lo ) CON ( d - d alquilo)-, -0C0N(Ci-C4 alquilo)-, -N(Ci-C4 alquilo) CO- , -S-, -N(Ci-C alquilo)-, -S02N(d-C4 alquilo)-, N(Ci-C4 alqui lo ) S02 - , o -N(d-C4 alqui lo ) S02N ( Ci - C4 alquilo)-.
En una modalidad, dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el átomo o átomos a los cuales están unidas para formar un anillo monociclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado sustituido opcionalmente que tiene 0 -4 -heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde R' está sustituido opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados de halo, CN, CF3í CHF2, OCF3, OCHF2, o Ci-C6 alquilo, en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alquilo están sustituidas opcionalmente con -C0-, -CONH(C!-C4 alquilo)-, -C02, -0C0- , -N(Ci-C alquilo) C02- , -0-, -N(Ci-C4 alqui lo ) CON ( Ci - C4 alquilo) -, -0C0N(Ci-C4 alquilo)-, -N(Ci-C4 alquilo)C0-, -S-, -N(Ci-C alquilo)-, -S02N(Ci-C alquilo)-, N(Ci-C alquilo) S02- , o -N(Ci-C4 alqui lo ) S02 ( Ci - C4 alquilo)-.
De acuerdo con una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula IIA o la fórmula IIB: IIA IIB De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IIIA, la Fórmula II B, la Fórmula IIIC, la Fórmula IIID, o la Fórmula IIIE: IIID IIIE en donde cada uno de Xi, X2 , X3 , X y X5 se selecciona independientemente de CH o N; y X6 es O, S, o NR' .
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula IIIA, la Fórmula IIIB, la Fórmula IIIC, la Fórmula IIID, la fórmula IIID, tienen y apariciones del sustituyente X-Rx, en donde y es 0-4. O, y es 1. O, y es 2.
En algunas modalidades de la fórmula IIIA, Xi, X2 , X3 , X4 y X5 tomados junto con RW y m es fenilo sustituido opcionalmente.
En algunas modalidades de la fórmula IIIA, Xi, X2 , X3/ y 5 tomados juntos es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de: En algunas modalidades de la Fórmula IIIB, Fórmula IIIC, la Fórmula IIID, o la Fórmula IIIE, X X2, X3 , X4 X5/ o X6, tomados junto con el anillo A2 un anillo sustituido opc ionalmente seleccionado de: b-xLiii b-xLiv b -xLv b-xLvi b-Lxiii b - Lxiv b - Lxv b-Lxvi b b-xCv b-xCvi b-xCvii b-xCviii En algunas modalidades, R se selecciona de halo, ciano, CF3, CHF2 , 0CHF2 , Me, et, CH(Me)2, CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OMe , OEt, OPh, O- f luorofenilo , O-dif luorofenilo, O-metoxifenilo, 0-tolilo, O- bencilo, SME , SCF3, SCHF2 SEt, CH2CN, NH2 , NHMe , N(Me)2, NHEt, (Et)2í C(0)CH3, C(0)Ph, C(0)NH2, SPh, S02- (amino-piridilo) , S02NH2, S02Ph, S02NPh, S0 -N- morfolino, S02-N-pirrolidilo, N-pirrolilo, N- morfolino, 1 -piperidilo , fenilo, bencilo, (ciclohexil -met i lamino ) metilo, 4-Metil-2,4-dihidro-pirazol - 3 - ona- 2 - i lo , bencimidazol - 2 - i lo , furan-2-ilo, 4-metil-4H- [1,2,4] - triaxol3 - i lo , 3- (4' -clorofenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-5-ilo, NHC(0)Me, NHC(0)Et, NHC(0)Ph, o NHS02Me.
En algunas modalidades, X y Rx, tomados conjuntamente, son Me, Et, halo, CN, CF3, OH, OMe, OEt , S02N (Me) ( f luorof enilo) , S02 - ( -met il -piperidin- 1 -ilo, o S02 -N-pirrolidinilo .
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IVA, la Fórmula IVB, la Fórmula IVC: IVB IVC En una modalidad los compuestos de la Fórmula IVA, la Fórmula IVB y la Fórmula IVC tienen y apariciones del sustituyente XRX, en donde y es 0-4. 0, y es 1. 0, y es 2.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula IVA, la Fórmula IVB y la Fórmula IVC, en donde X es un enlace y Rx es hidrógeno .
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IVB, y la Fórmula IVC, donde el anillo A2 es un anillo saturado, insaturado o aromático de siete miembros sustituido opcionalmente con 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S o N. Los anillos ilustrativos incluyen azepanilo, 5,5-dimetil azepanilo, etc.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IVB y IVC, donde el anillo A2 es un anillo de seis miembros, saturado, insaturado o aromático sustituido opcionalmente con 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S o N. Los anillos ilustrativos incluyen piperidinilo , 4,4-dimet ilpiperidinilo , etc.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IVB y IVC, en donde el anillo A2 es un anillo de cinco miembros saturado, insaturado o aromático, sustituido opcionalmente con 0-3 he teroátomos seleccionados de O, S o N.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IVB y IVC, en donde el anillo A2 es un anillo de cinco miembros sustituido opcionalmente con un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo o pirrolidini lo .
De acuerdo con una modalidad de la Fórmula IVA, se proporciona el siguiente compuesto de la Fórmula VA-1: en donde cada uno de WR y WR se selecciona independientemente de hidrógeno, CN, CF3 , halo, alquilo Ci-C6 alquilo lineal o ramificado, cicloalif tico de 3-12 miembros, fenilo, C5-Ci0 heterocíclico o C3-C7 heteroarilo, en donde el heteroarilo o heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, S, o N, en donde el WRW2 y WRW4 y está sustituido independiente y opc ionalmente con hasta tres sust ituyentes seleccionados de -OR' , -CF3í -OCF3/ SR' , S(0)R', S02R' , -SCF3( halo, CN, -COOR', -COR', -0(CH2)2N(R' ) (R' ) , - 0 ( CH2 ) ( R ' ) ( R ' ) / - CON ( R ' ) ( R ' ) / -(CH2)2OR' -(CH2)OR', CH2CN, fenilo o fenoxi sustituido opcionalmente , -N(R') (R') , -NR'C(0)OR' , -NR'C(0)R' , - (CH2) 2N(R' ) (R' ) , O - ( CH2 ) N ( R ' ) ( R ' ) , y WR1*5 se selecciona de hidrógeno, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR ' , N(R')2, -NHC(0)R' , -NHC(0)OR' , NHS02R', -OR' , CH20H, CH2N(R')2, C(0)OR', S02NHR', S02N(R')2, o CH2NHC (O) OR' . 0,WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S, en donde el anillo está sustituida opcionalmente con hasta tres susti tuyentes WRW .
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula VA-I tienen y apariciones de X-Rx, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula VA-1, en donde X es un enlace y Rx es hidrógeno.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula VA-1, en donde: cada uno de WRW2 y WRW4 se selecciona independientemente de hidrógeno, CN, CF3, halo, Ci-C6 alquilo lineal o ramificado, cicloalifático de 3-12 miembros, o fenilo, en donde el WRW2 y el WRW está sustituido independiente y opcionalmente con hasta tres sus t ituyentes seleccionados de -0R' , -CF3, -OCF3, -SCF3, halo, -COOR' , -COR' , - O ( CH2 ) 2N ( R ' ) ( R ' ) , -O (C2) N (R' ) (R' ) , - CON ( R ' ) ( R ' ) , - (CH2)2OR' , - (CH2)OR' , fenilo sustituido opcionalmente, -N(R' ) (R' ) , -NC(0)OR' , -NC- (0)R' , - (CH2) 2 (R' ) (R' ) , o - (CH2) N (R' ) (R' ) ; y WRW5 se selecciona de hidrógeno, -OH, NH2( CN, NHR ' , N(R' )2, -NHC(0)R' , -NHC(0)OR' , -NHS02R' , -OR' , CH2OH, C(0)OR' , S02NHR' , O CH2NH ( O ) O - ( R ' ) .
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula VA-1, en donde: WRW2 es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres sust ituyentes seleccionados de -OR' , -CF3/ -OCF3, SR' , S(0)R' , S02R' , -SCF3, halo, CN, -COOR' , -COR' , - O ( CH2 ) 2N ( R ' ) (R' ) , -0 (CH2) N (R' ) (R' ) , - CO ( R ' ) ( R ' ) , - (CH2)2OR' , - (CH2)OR' , CH2CN, fenilo o fenoxi sustituido opcionalmente, -N(R' ) (R' ) , -NR'C(0)OR' , -NR'C(0)R' ( - ( CH2 ) 2 ( R ' ) ( R ' ) , O - ( CH2 ) ( R ' ) ( R ' ) ; WRW4 es Ci-C6 alquilo lineal o ramificada, y WRWS es OH.
En una modalidad, cada uno de WR y WR se selecciona independientemente de CF3 o halo. En una modalidad, cada uno de WRW2 y WRW4 se selecciona independientemente de hidrógeno sustituido opcionalmente , Cx - C6 alquilo lineal o ramificado. En ciertas modalidades, cada uno de de WRW2 y WRW4 se selecciona independientemente de n-propilo sustituido opcionalmente, isopropilo, N-butilo, sec-butilo-, t-butilo, 1, l-dimetil-2-hidroxietilo, 1 , 1 - dime til - 2 -(etoxicarbonil) -etilo, 1 , 1 - dime t i 1 - 3 - ( t -butoxicarbonil -amino) propilo, o n-pentilo, En una modalidad, cada uno de WW2 y WRW4 se selecciona independientemente de cicloalifático de 3-12 miembros sustituida opcionalmente. Las modalidades ilustrativas de este cicloalif tico incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , norbornilo, adamantilo, [2.2.2. ] biciclo-octilo , [2.3.1] biciclo-octilo , o [3.3.1] biciclo-nonilo .
En ciertas modalidades WRW2 es hidrógeno y WRW4 es Ci-C6 alquilo lineal o ramificado. En ciertas modalidades, W 4 se selecciona de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo.
En ciertas modalidades WRW4 es hidrógeno y WRW2 es Ci-C6 alquilo lineal o ramificado. En ciertas modalidades, WR se selecciona de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo o n-pentilo.
En ciertas modalidades de cada uno de WRW2 y WRW4 es Ci-C6 alquilo lineal o ramificado. En ciertas modalidades, cada uno de WRW2 y WRW4 se selecciona de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, o pentilo.
En una modalidad, WRW5 se selecciona de hidrógeno, CHF2, NH2 , CN, NHR' , N(R')2, CH2N(R')2, -NHC(0)R' , -NHC(0)OR' , -OR', C(0)OR', o S02NHR' . O, WRW5 es - OR' , por ejemplo, OH.
En ciertas modalidades, WRW5 se selecciona de hidrógeno, NH2 , CN, CHF2, NH(d-C6 alquilo), N(Ci-C6 alquilo)2, -NHC (0) (Ci-C6 alquilo) , -CH2NHC (0) 0 (Ci-C6 alquilo) , - NHC ( O ) O ( d - C6 alquilo) , -OH, -0(Ci-C6 alquilo) , C(0)0(Ci-C6 alquilo) , CH20(Ci-C6 alquilo) , o S02NH2. En otra modalidad, WRW5 se selecciona de -OH, OMe, NH2, - NHMe , -N(Me)2, -CH2NH2, CH20H, NHC(0)0 e, NHC(0)0Et, CN, CHF2, - CH2NHC ( O ) O ( t -but i lo ) , -O- (etoxietilo) , -0- (hidroxietilo) , -C(0)0Me, o -S02NH2.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula VA-1 tiene una, de preferencia más, o de mayor preferencia todas, las siguientes características: i) WRW2 es hidrógeno; ii) WR es Ci-CG alquilo lineal o ramificado o alifático monocíclico o bicíclico; y iii) WRWS se selecciona de hidrógeno, CN, CHF2, NH2/ NH(C!-C6 alquilo) , N(Ci-C6 alquilo)2, -NHC(0) ( Ci-C6 alquilo) , - HC ( O ) O ( Ci - C6 alquilo) , -CH2C (O) O (Ci-C6 alquilo) , -OH, -C(C!-C6 alquilo) , C(0)0(Ci-C6 alquilo) , o S02NH2.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula VA-1 tiene una, de preferencia más, o de mayor preferencia todas, las siguientes características: i) WR2 es halo, Ci-C6 alquilo, CF3 , CN, o fenilo sustituido opc ionalmente con hasta 3 sus t ituyentes seleccionados de Ci-C4 alquilo, -0(0-C4 alquilo) , o halo; ii) WRW4 es CF3 , halo, Ci-C6 alquilo o C6-C10 cicloalifáticos ; y iii) WRWS es OH, N2, NH(Ci-C6 alquilo) , o N(Ci-C6 alquilo) .
En una modalidad, X-Rx está en la posición 6 del anillo de quinolinilo. En ciertas modalidades, X-Rx tomado conjuntamente es Ci-C6 alquilo, -0- (Ci-C6 alqui lo ) , o halo .
En una modalidad, X-Rx está en la posición 5 del anillo de la quinolinilo. En ciertas modalidades, X-Rx tomado conjuntamente es -OH.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula VA-1, en donde WRW4 y WW5 tomados juntos forman un anillo de 5-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde el anillo está sustituida opcionalmente con hasta tres sus tituyentes WRW .
En ciertas modalidades, WRW4 y WR5 tomados juntos forman un anillo saturado, insaturado, o aromático de 5-7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 0 heteroátomos. En otras modalidades, WRW4 y WRW5 tomados juntos forman un anillo sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N , 0 o S . En ciertas modalidades distintas, WRW4 y WRW5 tomados juntos forman un anillo saturado, insaturado o aromático sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno. En ciertas modalidades distintas, WR4 y WRW5 tomados juntos forman un anillo sustituido opcionalmente de 5-7 miembros que contiene 1 heteroátomo de oxigeno.
En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula VA-2 en donde : Y es CH2, C(0)0, C(O) , o S(0)2; m es 0-4, y X, Rx, W y Rw son como se definieron an eriormen e .
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula VA-2 tienen y apariciones de X-Rx, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0. O, y es 1. O, y es 2.
En una modalidad, Y es C(O) . En otra modalidad, Y es C(0)0. O, Y es S(0)2. O, Y es CH2.
En una modalidad, m es 1 o 2. O, m es 1. O, m es 0.
En una modalidad, W es un enlace.
En otra modalidad, Rw es Ci-C6 alifático, halo, CF3 , o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo Ci-C6 alquilo, halo, ciano, o CF3 , en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alifático o Ci-C6 alquilo están sustituidas opcionalmente con -CO-, -CONR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR' , -NR'CO-, -S-, - R ' - , -S02NR'-, NR'S02, o -NR'S02NR' . En otra modalidad, R' anterior es Ci-C4 alquilo. Las modalidades ilustrativas de WRW incluyen metilo, etilo, propilo, ter-butilo, o 2 -etoxif enilo .
En otra modalidad, Rw en Y-Rw es Ci-C6 alifático sustituido opcionalmente con N(R")_>, en donde R" es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, o dos R" tomados juntos forman un anillo heterocí clico de 5-7 miembros con hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, o NR' . Los ejemplos de estos anillos heterocíclicos incluyen pirrol idinilo , piperidilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V-A-3: V-A-3 donde es W : RQ es Rw; m es 0-4 n es 0-4 X, Rx, W y Rw son como de definieron anteriormente .
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula VA-3 tienen y apariciones de X-Rx, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0. O, y es 1. O, y es 2 , En una modalidad, n es 0-2.
En otra modalidad, m es 0-2. En una modalidad, m es 0. En una modalidad, m es 1. O, m es 2.
En una modalidad, QRQ tomado conjuntamente es halo, CF3, OCF3, CN, Ci-C6 alifático, O-Ci-Cg alifático, O-fenilo, NH(d-C6 alifático) , o ?(0?-06 alifático) 2, en donde el alifático y fenilo están sustituidos opc ionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Ci-C6 alquilo, 0-Ci-C6 alquilo, halo, ciano, OH, o CF3 , en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alifático o Ci-C6 alquilo están sustituidas opcionalmente con -CO-, -CONR'-, -CO2-, -0C0-, -NR'C02, -0-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO, -S-, -NR', SOR', S02R', -S02NR'-, NR'S02, o -NR' -NR' S02NR. En otra modalidad, R ' anterior es C1-C4 alquilo.
Los ejemplos de QRQ incluyen metilo, isopropilo, sec-butilo, hidroximet ilo , CF3 , NMe2, C , CH2CNf flúor, cloro, OEt, OMe , SMe, OCF3, OPh, C(0)OMe, C(0)0-iPr, S(0)me, NHC(0)me, o S(0)2Me.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V-A-4: en donde X, Rx, y Rw son como se definieron anteriormente , En una modalidad, los compuestos de la Fórmula VA-4 tienen y apariciones de X-Rx, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0. O, y es 1. O, y es 2 , En una modalidad, Rw es alquilo C1-C12 alifático, C5-Cio cicloalif tico , o un anillo C5-C7 heteroc íc 1 ico , en donde el anillo alifático, cicloalifático o heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyents seleccionados de Ci-C6 alquilo, halo, ciano, oxo, OH, o CF3, en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alifático o Ci-C6 alquilo está sustituido opcionalmente con -CO-, -CONR' -, -C02-, -OCO- , -NR'C02-, -O-, - R ' CONR ' - , -0C0NR'-, -NR'CO-, -S-, -NR ' -, -S02NR'-, NR'S02-, o -NR'S02NR'-. En otra modalidad, R' anterior es Ci-C alquilo.
Los ejemplos de Rw incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, vinilo, cianometilo, hidroximetilo, hidroxietilo , hidroxibuti lo , ciclohexilo, adamantilo, o C- (CH3) 2-NHC (0) 0-T, en donde T es C1-C4 alquilo, metoxietilo, o tetrahidrofuranilmet ilo .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula VA-5 V-A- 5 en donde : m es 0 - 4 , y X, Rx, W, Rw, y R' son como se definieron anteriormente , En una modalidad, los compuestos de la Fórmula VA-5 tienen y apariciones de X-Rx, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0. O, y es 1. O, y es 2.
En una modalidad, m es 0-2. O, m es 1. O, m es 2, En otra modalidad, ambos R' son hidrógeno. O, un R' es hidrógeno y el otro R' es Ci-C alquilo, por ejemplo, metilo. 0, ambos R' son Ci-C4 alquilo por ejemplo, metilo.
En otra modalidad, m es 1 ó 2, y Rw es halo, CF3, CN, Ci-C6 alifático, 0-Ci-C6 alifático, o fenilo, en donde el alifático y el fenilo están sustituidos opc ionalmente con hasta tres sust ituyentes seleccionados de Ci-C6 alquilo, 0-d-C6 alquilo, halo, ciano, OH, o CF3 , en donde hasta dos unidades de metileno del ^-Ce alifático o Ci-C6 alquilo están sustituidas opcionalmente con -CO-, -CONR' , -C02-, -OCO-, -NR'C02-, -O-, -NR ' CONR ' - , -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -S02NR'-, NR'S02-, O -NR'S02NR'-. En Otra modalidad, R' anterior es Ci-C4 alquilo.
Los ejemplos de modalidades de Rw incluyen cloro, CF3, OCF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, propiloxi, o 2 -etoxifenilo .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V-A-6: en donde : el anillo B es un anillo monocíclico o bicíclico, heterocíclico o heteroarilo de 5-7 miembros, sustituido opcionalmente con hasta n apariciones de -Q-RQ, en donde n es 0-4, y Q y R son como se definieron anteriormente; y Q,RQ, X, Rx, W y Rw son como se definieron anteriormente .
En una modalidad, los compuestos de la fórmula VA-6 tienen y apariciones de X-Rx, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0. O, y es 1. O, y es 2.
En una modalidad, m es 0-2. O, m es 0. O m es 1.
En una modalidad, n es 0-2. O, n es 0. O, n es l .
En otra modalidad, el anillo B es un anillo monocíclico, heterocíclico de 5-7 miembros, que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, sustituidos opcionalmente con hasta n apariciones de -Q-RQ. Los anillos heteroc íc 1 icos ilustrativos incluyen N-morfolinilo , N-piperidini lo , 4-benzoil-piperaz in- 1 - ilo , pirrol idin- 1 - i lo , o 4-metil-piperidin-l-ilo.
En otra modalidad, el anillo B es un anillo monocíclico, heteroarilo de 5-6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, sustituidos opcionalmente con hasta n apariciones de -QR°. Los ejemplos de estos anillos incluyen bencimidazol - 2 - i lo , 5 -me t i 1 - furan- 2 - i lo - , 2,5-dimetil-pirrol-l-ilo, piridin- 4 - ilo , indol-5-ilo, indol-2-ilo, 2 , 4 - dimetoxi -pirimidin- 5 - i lo , furan-2-ilo, furan-3-ilo, 2 -acil - tien- 2 - ilo , benzot iofen- 2 -ilo, 4 -met il - t ien- 2 - ilo , 5 - ciano- t ien- 2 - i lo , 3-cloro-5 - tri f luoromet i l-piridin-2-ilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V-B-l: V-B-l en donde : uno de Qx y Q3 es N(WRW) y el otro de Qi y Q3 se selecciona de 0, S o N(WR ) ; Q2 es C(0) , CH3-C(0) , C(0) -CH2/ CH2 , CH2-CH2, CF2, o CF2-CF2; m es 0 - 3 ; y X, W, Rx, y Rw son como se definieron anteriormente .
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula V-B-l tienen y apariciones de X-Rx, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0. 0, y es 1. O, y es 2.
En una modalidad, Q3 es N(WRW) ; los ejemplos de WRW incluyen hidrógeno, Ci-C6 alifático, C(0)Ci-C6 alifático, o C(0)0Ci-C6 alifático.
En otra modalidad, Q3 es N( RW) , Q2 es C(0) , CH2, CH2-CH2, y Q1 es 0.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V-B-2: V-B-2 en donde R es hidrógeno o Ci-C6 alifático; cada uno de RW3 es hidrógeno o Ci-C6 alifático; o ambos Rw3 tomados juntos forman un anillo C3-C6 cicloalquilo o heterocíclico que tiene hasta dos heteroatoins seleccionados de O, S, o NR' , en donde el anillo está sustituido opcionalmente con hasta dos sust ituyentes WRW; m es 0 - 4 , y X, Rx, W y Rw son como se definieron anteriormente .
En una modalidad, los compuestos de la dórmula V-B-2 tienen y apariciones de X-RXX, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0. 0, y es 1. O, y es 2.
En una modalidad, WRW1 es hidrógeno, Ci-C6 alifático, C(0)Ci-C6 alifático, o C(0)0Ci-C6 alifático.
En otra modalidad, cada RW3 es hidrógeno, Cx-C alquilo. O, ambos RW3 tomados juntos forman un anillo C3-C6 cicloalif tico o un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en donde el anillo cicloalifático o heterocíclico está sustituido opcionalmente con hasta tres sust ituyentes seleccionados de WRW1. Los ejemplos de estos anillos incluyen ciclopropilo , ciclopent ilo , piperidilo sustituido opcionalmente , etc.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V-B-3: en donde : Q4 es un enlace, C(O) , C(0)0, o S(0)2; RW1 es hidrógeno o Ci-C6 alifático; m es 0 - 4 , y X, , Rw, y Rx son como se definieron anteriormente .
En una modalidad, los compuestos de la fórmula V-B-3 tienen y apariciones de X-Rx, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0.
En una modalidad, Q4 es C(O) . O Q4 es C(0)0. En otra modalidad, RW1 es Ci-C6 alquilo. Los ejemplos de RW1 incluyen metilo, etilo, o t-butilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V-B-4: en donde m es 0 - ; y X, Rx, W y Rw son como se definieron anteriormente , En una modalidad, los compuestos de la Fórmula V-B-4 tienen y apariciones de X-RXX, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0. O, y es 1. O, y es 2.
En una modalidad, m es 0-2. O, m es 0. O, m es 1.
En otra modalidad, el anillo cicloalif tico es un anillo de 5 miembros. 0, el anillo es un anillo de seis miembros.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V-B-5: en donde : el anillo A2 es un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el anillo A2 y el anillo de fenilo se fusionan al mismo, juntos tienen hasta 4 sust ituyentes seleccionados independientemente de WR ; m es 0 - 4 ; y X, , Rw y Rx son como se definieron anteriormente .
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula V-B-5 tienen y apariciones de X-RXX, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0. O, y que 1. O, y es 2.
En una modalidad, el anillo A2 es un anillo de 5 miembros sustituido opcionalmente seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, t iadiazolilo , oxadiazoli lo , o triazolilo.
En una modalidad, el anillo A2 es un anillo de 5 miembros sustituido opcionalmente seleccionado de pirrolilo, pirazolilo, tiadiazolilo , imidazolilo, oxazolilo, o triazolilo. Los ejemplos de estos anillos incluyen: en donde el anillo está sustituido opc ionalmente como se estableció anteriormente.
En otra modalidad, el anillo A2 es un anillo de 6 miembros sustituido opcionalmente . Los ejemplos de estos anillos incluyen piridilo, pirazinilo o triazinilo. En otra modalidad, el anillo es un piridilo opcionalmente.
En una modalidad, el anillo A2 es fenilo.
En otra modalidad, el anillo A2 es pirrolilo, pirazolilo, piridilo, o t iadiazolilo .
El ejemplo de W en la Fórmula V-B-5 incluye un enlace, C(O), C(0)0 o Ci-Ce alquileno.
Los ejemplos de Rw en la Fórmula V-B-5 incluyen ciano, halo, Ci-C6 alifático, C3-C6 cicloalif tico , arilo, un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el alifático, fenilo, y heterocíclico están sustituidos independiente y opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Ci-C6 alquilo, 0-Ci-C6 alquilo, halo, ciano, OH, o CF3 , en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alifático o Ci-C6 alquilo están sustituidas opcionalmente con -C0-, -CONR'-, -C02-, -OCO-, -NR'COa-, -O- , -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, - R ' , -S02NR'-, NR'S02-, o -NR'S02NR'-. En otra modalidad, R' anterior es Ci-C alquilo.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V-B-5a: V-B-5-a en donde : G4 es hidrógeno, halo, CN, CF3 , CHF2, CH2F, Ci-C6 alifático sustituido opcionalmente, aril-Ci-C6alquilo, o fenilo, en donde G4 está sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes WRW; en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alifático o el Ci-C6 alquilo están sustituidas opcionalmente con -CO-, -CONR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02-, -O-, -NR'CONR' -, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -S02NR' , NR'S02-, o -NR' S02NR' - .
G5 es hidrógeno o un Ci-C6 alifático sustituido opcionalmente; en donde el sistema de anillos de indol está sustituido opcionalmente además con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de WRW .
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula V-B-5-a tienen y apariciones de X-Rx, en donde y es 0-4. En una modalidad, y es 0. O, y es 1. O, y es 2.
En una modalidad, G4 es hidrógeno. 0, G5 es el hidrógeno.
En otra modalidad, G4 es hidrógeno, y G5 es Ci-C6 alifático, en donde el alifático está sustituido opcionalmente con Ci-C6 alquilo, halo, ciano, o CF3, y en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alifático o el Ci-C6 alquilo están sustituidas opcionalmente con -CO-, -CONR'-, -C02-, -OCO-, -NR'COR2-, -0-, - R ' CONR ' - , -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, - NR ' - , -S02NR'-, NR'S02-, o - NR ' S02NR ' - . En otra modalidad, R' anterior es Ci-C4 alquilo.
En otra modalidad, G4 es hidrógeno, y G5 es ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo, cianometilo, metoxietilo, CH2C(0)OMe, (CH2) 2-NHC (O) 0- ter-butilo, o c ic lopent i lo .
En otra modalidad, G5 es hidrógeno, y G es halo, 0?-06 alifático o fenilo, en donde el alifático o el fenilo está sustituido opcionalmente con Ci-C6 alquilo, halo, ciano, o CF3, en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C3 alifático o el Ci-C6 alquilo están sustituidas opc ionalmente con -C0-, -CONR'-, -C02, -0C0-, -NR'C02-, -0-, -NR'CONR'-, -0C0NR'-, -NR'CO-, -S-, - NR ' - , -S02NR', NR'S02-, O -NR'S02NR'-. En otra modalidad, R' anterior es Ci-C4 alqui lo .
En otra modalidad, G5 es hidrógeno, y G4 es halo, CF3 , etoxicarboni lo , t-butilo, 2 -metoxifenilo , 2-etoxifenilo, (4-C (0) H (CH2) 2-NMe2) -fenilo, 2-metoxi-4-cloro-fenilo, piridin-3 -ilo, 4 -isopropilfenilo, 2 , 6 -dimetoxifenilo , sec-butilaminocarbonilo, etilo, t-butilo, o piperidin- 1 - ilcarbonilo .
En otra modalidad, G4 y G5 son ambos hidrógeno, y el átomo de nitrógeno en el anillo del anillo de indol está sustituido con Ci-C3 alifático, C(0) (Ci-C6 alifático), o bencilo, en donde el alifático o bencilo está sustituido opcionalmente con Ci-C6 alquilo, halo, ciano, o CF3, en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alifático o Ci-C6 alquilo están sustituidas opcionalmente con -CO-, -CONR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02, -O-, -NR'CONR'-, -0CONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -S02NR'-, NR'S02-, o -NR'S02NR'-. En otra modalidad, R' anterior es Ci-C4 alquilo.
En otra modalidad, G y G5 son ambos hidrógeno, y el átomo de nitrógeno en el anillo del anillo de indol está sustituido con acilo, bencilo, C (O) CH2N (Me) C (0) CH2NHMe , o etoxicarbonilo .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I': o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 y Ar1 son como se definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I' .
En una modalidad, cada uno de R1, R2 , R3 , R4 , R5, R6, R7 , y Ar1 en los compuestos de la fórmula I' es independientemente como se definió anteriormente para cualquiera de las modalidades de los compuestos de la fórmula I .
Los compuestos representativos de la presente invención se exponen a continuación en la siguiente Tabla 1.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos de la fórmula I. En una modalidad, estos compuestos tienen la fórmula A-I: A-I; o una sal de la misma; en donde : Gi es hidrógeno, R' , C(0)R', C(S)R', S(0)R' , S(0)2R', Si(CH3)2R', P(0) (OR')3, P(S) (OR')3, o B ( OR ' ) 2 ; G2 es halo, CN , CF3 , isopropilo, o fenilo en donde el isopropilo o el fenilo está sustituido opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de WRW, en donde W y Rw son como se definieron anteriormente para la fórmula I y las modalidades de la misma; G3 es un isopropilo o un anillo C3-Ci0 cicloalifático , en donde el G3 está sustituido opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de WR , en donde W y Rw son como se definieron anteriormente para la fórmula I y las modalidades de la misma; con la condición de que cuando Gx sea metoxi, G3 es ter-butilo, entonces G2 no es 2 -amino- 4 -me toxi - 5 - ter-butil- f enilo .
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula A-I, con la condición de que cuando G2 y G3 cada uno ea t-butilo, entonces Gi no es hidrógeno.
En otra modalidad: Gi es hidrógeno; G2 es halo o isopropilo, en donde el isopropilo está sustituido opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de R' , y G3 es un isopropilo o un anillo C3-Ci0 cicloaSif tico , en donde el G3 está sustituido opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de R' .
En otra modalidad: Gi es hidrógeno; G2 es halo, de preferencia fluoro; y G3 es un anillo C3-Ci0 cicloalifático , en donde el G3 está sustituido opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, o butilo.
En otra modalidad: Gi es hidrógeno; G2 es CN, halo, o CF3 ; y G3 es un isopropilo o un anillo C3-C10 cicloalifático , en donde el G3 está sustituido opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de R' , En otra modalidad: Gi es hidrógeno; G2 es fenilo está sustituido opcionalmente con hasta 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de -OCi-C4 alquilo, CF3/ halo, o CN; y G3 es un isopropilo o un anillo C3-Ci0 cicloalifático , en donde el G3 está sustituido opcionalmente con hasta 3 sus t ituyentes seleccionados independientemente de R', Los ejemplos de G3 incluyen ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo o adamantilo sustituidos opcionalmente. O, G3 es una cadena C3-C8 alifática ramificada. Los ejemplos de G3 incluyen isopropilo, t-butilo, 3 , 3 -dietil -prop- 3 - ilo , o 3 , 3 - diet il - 2 , 2 -dimetil-prop-3 -ilo .
En otra modalidad: Gi es hidrógeno; G2 es t- utilo; y G3 es un t-butilo, En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula A-II A-II; o una sal de la misma, en donde: G4 es hidrógeno, halo, CN, CF3, CHF2 , CH2F, Ci-C6 alifático sustituido opc ionalmente , aralquilo, o un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con hasta 4 sust ituyentes WRW; G5 es hidrógeno o un Ci-C6 alifático sustituido opcionalmente; con la condición de que tanto G4 como G5 , no sean simultáneamente hidrógeno; en donde el sistema de anillos de indol además está sustituido opcionalmente con hasta 3 sus t ituyentes seleccionados independientemente de WRW .
En una modalidad, G es hidrógeno. O, G5 es hidrógeno.
En otra modalidad, G es hidrógeno, y G5 es Ci-C6 alifático, en donde el alifático está sustituido opcionalmente con Ci-C6 alquilo, halo, ciano, o CF3, y en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alifático o el alquilo Ci-C6 está sustituido opcionalmente con -CO-, -CONR'-, -C02-, -OCO- , -NR'C02, -0-, -NR ' CONR ' - , -0C0NR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -S02NR'-, NR'SO, o -NR'S02NR'-. En otra modalidad, R' anterior es Ci-C4 alquilo En otra modalidad, G4 es hidrógeno, y G5 es ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo, cianometilo, metoxietilo, CH2C(0)0Me, (CH2) 2-NHC (0) 0- ter-But , o ciclopent ilo .
En otra modalidad, G5 es hidrógeno, y G4 es halo, Ci-CG alifático o fenilo, en donde el alifático o el fenilo está sustituido opcionalmente con Ci-C6 alquilo, halo, ciano, o CF3 , en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alifático o el Ci-C6 alquilo están sustituidas opcionalmente con -C0-, -CONR'-, -C02-, -0C0-, -NR'C02, -0-, -NR' CONR' - , -0C0NR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -S02NR'-, NR'S02-, O -NR'S02NR'-. En otra modalidad, R' anterior es Ci-C4 alqui lo .
En otra modalidad, G5 es hidrógeno, y G es halo, etoxicarbonilo, t-butilo, 2 -metoxifenilo , 2- etoxif enilo, 4 - C ( 0) H ( CH2 ) 2 -NMe2 , 2-metoxi-4-cloro-fenilo, pir idin- 3 - i lo , 4 - isopropilf enilo, 2,6-dimetoxif enilo , sec-butilaminocarbonilo, etilo, t-butilo, o piperidin- 1 - ilcarbonilo .
En una modalidad relacionada de la fórmula A- II, el átomo en el anillo de nitrógeno del anillo de indol está sustituido con Ci-C6 alifático, C(0) (Ci-C6 alifático) , o bencilo, en donde el alifático o el bencilo está sustituido opcionalmente con Ci-C6 alquilo, halo, ciano, o CF3 , en donde hasta dos unidades de metileno del Ci-C6 alifático o el Ci-Cg alquilo están sustituidas opcionalmente con -C0-, -CONR' -, -C02, -OCO-, -NR'C02, -O-, -NR'CONR' -, -OCONR' -, -NR'CO-, -S-, -NR ' - , -S02NR' -, NR'S02-, O -NR'S02NR'-. En otra modalidad, R' anterior es C!-C alquilo .
En otra modalidad, el átomo en el anillo de nitrógeno del anillo de indol está sustituido con acilo, bencilo, C (0) CH2N (Me ) C (0) CH2NHMe , o etoxicarbonilo . 4. Esquemas sintéticos generales Los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente mediante métodos conocidos en la técnica. A continuación se ilustran los métodos ilustrativos para la preparación de los compuestos de la presente invención.
El siguiente esquema ilustra la síntesis de los precursores ácidos de los compuestos de la presente invención.
Síntesis de los Precursores Ácidos P-IV-A, P-IV-B O P-IV-C: R6=S e R6=H R6=CF3 a) (C02Et) 2CH2 ; b) (C02Et ) 2CH=CH (OEt ) ; c) CF3C02H, PPh3 , CC14; E13N ; d) Mel; e) PPA o difeniléter; f) NaOH .
Síntesis de los Precursores Ácidos P-IV-A, P- IV-B, O P-IV-C; a) AcONH4; b) EtOCHC (C02Et ) 2 , 130°C; c) Ph20, ??; d) I2, EtOH; e)NaOH.
Síntesis de los Precursores Ácidos P-IV-A, P-IV-B o P-IV-C POCl3; b) R'ONa; c) n-BuLi, ClC02Et; d) NaOH Síntesis del Precursor de Amina P-III-A: (CH3)2S04; b) K3Fe(CN)6í NaOH, H20; c) HN03 ; H2S04 ; d) RCOCH3 , MeOH , NH3 ; e) H2 , Ni Raney Síntesis del Precursor de Amina P-IV-A: HN03 HOAc; b) Na2S204 , THF/H20; c) H2 , Pd/C.
Síntesis del Precursor de Amina P-V-A-l: KN03, H2S04; b)NaN02 R'X; e)NH4C02H, Pd-C Síntesis del Precursor de Amina P-V-A-l: a) S02C12, R2 = Cl; b) R20H, R2=alquilo; c) NBS , R1 =Br ; d) C1C02R, TEA; e) HN03 , H2S04; f) base; g) ArB(OH)2, R1 =Br ; h) [H] ; i) R'X, R1 =Br ; j) ClCF2C02Me ; k) [H] ; 1) [H] .
Síntesis de Precursor de Amina P-V-A-l: KN03; b) [H] ; C) KN03; d) AcCl; e) [H] ; f) i) NaN02 ii) H20; g) HC1.
Síntesis del Precursor de Amina P-V-A-l: HN03 , H2S04; b) [H] ; c) protección,; d) R'CHO; e) desprotección; f ) [H] ; g) Na2S, S, H20; h) nitración; i) (BOC)20; j) [H] , k) RX: 1) [H] , PG = grupo protector .
Síntesis de los Precursores de Amina P-V-A-l a) Br2; b) Zn(CN)2; Pd(PPh)3; c) [H] ; d) BH3 ; e) (BOC)20; f) [H] ; g) H2S04 , H20 ; h)R'X; i) [H] ; j) LÍA1H4 Síntesis de los Precursores de Amina P-V-A-l o P-V-A-2: (i) NaN02 HC1; ii) Na2S03í CuS04 , HC1 ; b) NH C1, c) [H] Síntesis de los Precursores de Amina P-V-A-l: a) CHCl20Me; b) KN03, H2S04; c) De soxo - Flúor ; d) Fe Síntesis de los Precursores de Amina P-V-A-3: Ar = Arilo o heteroarilo a) Nitración; b) ArB(OH)2, Pd; c) BH3 ; d) (BOC)20 Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-l: a) AcCl; b) DEAD; c) A1C13 ; d) NaOH Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-l: C1CH2C0C1; b) [H] ; c) protección; d) [H] = grupo protector Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-l: X=F, Cl HSCH2C02H; b) [H] Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-2: a) A1C13; b) [H] ; c) i) R1R2CHC0CH2CH2C1 ; ii) NaBH4 NH2OH; e) DIBAL-H; f) nitración; g) protección; h) PG = grupo protector Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-3: a) Nitración; b) Protección; c) [H] PG = grupo protector Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-5: a) cuando X= C1, Br, I: RX , K2C03/ D F o CH3CN; cuando X=OH: RX, TFFH , DIEA, THF b) H2 , Pd-C, etOH O SnCl2.2H20, EtOH o SnCl2.2H20, DIEA, EtOH.
Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-5: a) RC0C1, Et3N, CH2C12; b) n-BuLi, THF; c) NaBH4 , AcOH; d) KN03, H2S04; e) DDQ, 1 , 4 -dioxano ; f) NaN02 , HC1 , SnCl2.2H20, H20; g) MeCOR, EtOH ; h) PPA: i) LiAlH4, THF o H2 Ni Raney, EtOH o MeOH.
Síntesis de los Precursores de Amina V-B-5: NaN02, HC1, SnCl2.2H20, H20; b) RCH2COR, AcOH, EtOH; H3PO4, tolueno; d) H2 , Pd-C, EtOH Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-5: a) NaN02í HC1, SnCl2.2H20, H20; b) RCH2COH, AcOH, EtOH; c) H3PO4, tolueno; d) H2 , Pd-C, EtOH Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-5: a) RX (X=Br, I) , triflato de zinc, TBAI, DIEA, tolueno; b) H2 , Ni Raney, EtOH o H2, Pd-C, EtOH, o SnCl2.2H20, EtOH, C) C1S02NCO, DMF, CH3CN; d) Me2NH, H2CO, AcOH; e) eI, DMF, THF, H20; f) MNu ( M=Na , K, Li ; Nu=nucleóf i lo) Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-5: a) HN03/ H2S04; b) Me2NCH (OMe) 2 , DMF; c) H2 , Ni Raney, EtOH Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-5: a) Cuando PG=S02Ph : PhS02Cl , Et3N, DMAP , CH2C12; Cuando PG=Ac: AcCl, NaHC03 , CH2C12; b) Cuando R=RCO: (RCO)20, A1C13< CH2C12; Cuando R=Br : Br2 , AcOH; c) HBr o HC1 ; d) KN03/ H2S04; e) MnOz , CH2C12 o DDO, 1,4-dioxano; f) H2 , Ni Raney, EtOH .
Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-5: a) NBS, DMF; b) KN03 , H2S04; c) H=CSiMe3 , Pd ( PPh3 ) 2C12 , Cul, Et3N, Tolueno, H20; d)CuI, DMF; e) H2 , Ni Raney, MeOH .
Síntesis de los Precursores de Amina P-V-A-3 y P - V- A- 6 : Ar=Arilo o heteroarilo a) ArB(OH)2/ Pd(PPh3)4í K2C03í H20, THF o ArB(OH)2( Pd2(dba)3, P(tBu)3/ KF, THF Síntesis de los Precursores de Amina P-V-A-4 R=CN, C02Et; a) Mel, NaOtBu, DMF; b) HC02K, Pd-C, EtOH O HC02NH4, Pd-C, EtOH Síntesis de los Precursores de Amina P-V-A-4: ArBr, Pd(OAc)2, PS-PPh3, K2C03 , DMF Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-4: a) H2, Pd-C, MeOH Síntesis de los Precursores de Amina P-V-B-4: a) NaBH4, MeOH; b) H2 , Pd-C, MeOH, c) NH2OH, Piridina; d) H2, Pd-C, MeOH; e) BOC20, Et3N, MeOH Síntesis de los compuestos de la Fórmula I: a) AriR7NH, reactivo de acoplamiento, base, solvente Ejemplos de las condiciones utilizadas: HATU, DIEA, BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2C12 PFPTFA , piridina.
Síntesis de los compuestos de la Fórmula I' R5=alifático : a) RSX (X=Br, I), Cs2C03, DMF Síntesis de los compuestos de la fórmula V-B 5 : a) NaOH, THF; b) HNR2 , HATU , DIEA, DMF Síntesis de los compuestos de la fórmula V-?· 5 : Rw=arilo o heteroarilo: a) ArB(OH)2, (dppf)PdCl2; K2C03/ DMF Síntesis de los compuestos de la Fórmula V-A a) SnCl2.2H20, EtOH; b) PG=BOC : TFA , CH2C12; c) CH20, NaBH3CN , CH2C12, MeOH; d) RXCl , DIEA, THF o RXC1, NMM , 1,4-dioxano o RXCl, CH2C12, DMF ; e) R ' R" NH , LiC104, CH2C12, ÍPrOH Síntesis de los compuestos de la fórmula V-?· 2 : a) Cuando PG=BOC: TFA , CH2C12; Cuando PG=Ac : NaOH o HC1, EtOH o THF a) Cuando PG=BOC: TFA, CH2C12 a) Cuando PG=BOC: TFA, CH2C12; b) Cuando ROCOC1, DIEA, MeOH En los esquemas anteriores, el radical R empleado en los mismos es un sus t ituyente , por ejemplo, Rw como se definió anteriormente. Un experto en la técnica apreciará fácilmente que las rutas sintéticas adecuadas para los diversos sust ituyentes de la presente invención son tales que las condiciones de reacción empleadas y los pasos no modifican los sust ituyentes deseados. 5. Usos, Formulación y Administración Composiciones farmacéuticamente aceptables Como se mencionó anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como moduladores de los transportadores del ABC y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones tales como fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatos i s hereditaria, deficiencias de fibrinolisis por coagulación, tales como deficiencia de la proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias por procesamiento de lípidos, tales como hipercoles terolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia , enfermedades por almacenamiento lisosómico, tal como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopol i sacaridos i s , Sandhof /Tay - Sachs , síndrome de Crigler-Naj j ar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia , diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mi leoperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, hipotiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipof ibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurof isiológica , DI neprogénica, síndrome de Charcot -Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, plasy supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, pal idoluis iana dentatorúbica , y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creui z feldt - JakoB hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína prión) , enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de queratocon unt ivitis seca o enfermedad de Sjógren, Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualesquiera de los compuestos como se describe en la presente, y opcionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea adecuado, como un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco incluye, de manera enunciativa, las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de estos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado el cual con la administración a un paciente que necesite del mismo sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como de otra manera se describe en la presente, o un metabolito o residuo del mismo.
En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y lo semejante, indebidas, y están de acuerdo con una proporción beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, cuando se administra a un recipiente, sea capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo .
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceu ical Sciences , 1977, 66, 1-19, incorporado en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas adecuadas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al utilizar otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato , benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsul fonato , citrato, ciclopentanpropionato , digluconato, dodecilsulfato , etansulfonato , formiato, fumarato, glucoheptonato , glicerofosfato , gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi - etansul fonato , lactobionato , lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato , 2-naf talensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 - f enilpropionato , fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales de valerato, y lo semejante. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino, de metal alcal inotérreo , de amonio y N+ (C1- alquilo) 4. Esta invención también contempla la quaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se pueden obtener mediante esta quaternización . Las sales representativas de metal alcalino o alcalinotérreo , incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo semejante. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, cationes no tóxicos adecuados de amonio, de amonio cuaternario y de amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual, en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensoac t ivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y lo semejante, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima Sexta Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co . , Easton, Pa.; 1980) expone diversos portadores utilizados para formular las composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que el medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otra manera interactúe de una forma perjudicial con cualesquiera otros componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso queda dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera enunciativa, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato dibásico de sodio, fosfato dibásico de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, pol iacri latos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxietileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa, almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa, celulosa y sus derivados tales como carboximet ilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio, aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí; aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya, glicoles; tales como propilen glicol o polietilen glicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores; tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de desmoldeo, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, también pueden estar presentes en la composición conservadores y antioxidantes, de acuerdo con el criterio del formulador.
Usos de los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una condición, enfermedad o trastorno implicados por la mutación el CFTR . En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar una condición, enfermedad o trastorno implicados por una deficiencia de la actividad del CFTR, el método comprende administrar una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) a un sujeto, de preferencia un mamífero, que necesita del mismo.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con la función reducida del CFTR debida a mutaciones en el gen que codifica para el CFTR o por factores ambientales (por ejemplo, tabaquismo) . Estas enfermedades incluyen, f ibrosis quística, bronquitis crónica, bronquitis recurrente, bronquitis aguda, infertilidad masculina provocada por ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD) , infertilidad femenina provocada por ausencia congénita del útero y vagina (CAUV) , pancreatitis crónica idiopática (IPC) , pancreatitis recurrente idiopática, pancreatitis aguda idiopática, rinosinusi tis crónica, colangitis esclerosante primaria, aspergilosis alérgica broncopulmonar, diabetes, queratoconjuntivitis seca, estreñimiento, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) , enfermedades óseas (por ejemplo, osteoporos is ) , y asma .
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades asociadas con la función normal del CFTR. Estas enfermedades incluyen, enfermedad pulmonar crónica obstructiva (COPD), bronquitis crónica, bronquitis recurrente, bronquitis aguda, rinosinusitis , estreñimiento, pancreatitis incluyendo pancreatitis crónica, pancreatitis recurrente y pancreatitis aguda, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina provocada por ausencia bilateral congénita de los conductos deferente (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, enfermedad hepática, enfisema hereditario, cálculos biliares, enfermedad por reflujo gastro-esof gico , malignidades gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, estreñimiento, diabetes, artritis, osteoporosis y osteopenia.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades asociadas con la función normal del CFTR incluyendo hemocromatosis hereditaria, deficiencias de fibrinolisis en la coagulación, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, qui lomicronemia Tipo 1, abetal ipoproteinemia , enfermedades de depósito lisosómico, tales como la enfermedad de células I /Pseudo- Hurler , mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay- Sachs , Crigler- Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mileoperoxidasa , hipoparat iroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, hipert iroidi smo congénito, osteogénesis imperfecta, hipof ibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurof isiológica, DI neprogénica, síndrome de Charcot - arie Tooth, enfermedad de Pelizeus - erzbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular medular y bulbar, atrofia palidoluisiana dentatorúbrica y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creut z feldt - Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína prión) , enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, Síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro, miotonía congénita (formas Tomson y Becker) , síndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent , hiperekplexia , epilepsia, hiperekplexia , enfermedad de depósito lisosómico, síndrome de Angelman, Discinesia Ciliar Primaria (DCP) , PCD con situs inversus (también conocido como síndrome de Kartagener) , PCD, sin situs inversus y aplasia ciliar, o enfermedad de Sjogren, que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención.
De acuerdo con una modalidad preferida alternativa, la presente invención proporciona un método para tratar la fibrosis quística que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención.
De acuerdo con la invención una "cantidad eficaz" del compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una o más de las enfermedades, trastornos o condiciones como se mencionó anteriormente.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una o más de las enfermedades, trastornos o condiciones como se mencionó ante iormente.
En ciertas modalidades, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que presentan una actividad residual del CFTR en la membrana apical de los epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de la actividad residual del CFTR en la superficie epitelial se puede detectar fácilmente utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas electrof isiológicas , bioquímicas o histoquímicas estándar. Estos métodos identifican la actividad del CFTR utilizando técnicas electrof isiológicas in vivo o ex vivo, medición de las concentraciones de Cl" en sudor o saliva, o técnicas bioquímicas o histoquímicas ex vivo para monitorear la densidad de la superficie celular. Utilizando estos métodos, la actividad residual del CFTR se puede detectar fácilmente en pacientes heteroc igotos u homocigotos para una variedad de diferentes mutaciones, incluyendo pacientes homocigotos o heterocigotos para la mutación más común, AF508.
En otra modalidad, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que tienen una actividad residual del CFTR inducida o aumentada utilizando métodos farmacológicos o terapia génica. Estos métodos aumentan la cantidad del CFTR presente en la superficie celular, induciendo con esto una actividad del CFTR hasta ahora ausente en un paciente o aumentar el nivel existente de la actividad del CFTR residual en un paciente.
En una modalidad, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos genotipos que exhiben una actividad residual del CFTR, por ejemplo, las mutaciones clase III (una regulación o activación deficiente), mutaciones clase IV (conductancia alterada) o las mutaciones clase V (síntesis reducida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L. , Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tans embrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinión in Pulmonary Medicine 6:521-529, 2000) . Otros genotipos de pacientes que exhiben actividad residual del CFTR incluyen pacientes homocigotos para una de estas clases o heteroc igotos con cualquier otra clase de mutaciones, incluyendo las mutaciones clase I, las mutaciones clase II, o una mutación que carece de clasificación.
En una modalidad, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico moderado a leye que se correlaciona típicamente con la cantidad de la actividad residual del CFTR en la membrana apical de los epitelios. Estos fenotipos incluyen pacientes que exhiben insuficiencia pancreática o pacientes con diagnóstico de pancreatitis idiopática y ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve.
La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y lo semejante. Los compuestos de la invención se formulan de preferencia en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La expresión "forma de dosificación unitaria", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta de un agente adecuado para el paciente que será tratado. Sin embargo, se debe entender que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico tratante dentro del alcance del criterio médico. El nivel específico de dosis efectiva para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que será tratado y la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto específico empleado, la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en coincidencia con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y de mayor preferencia un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , tópica (como mediante polvos, ungüentos, gotas o parche), bucalmente, como un aerosol oral o nasal, o lo semejante, dependiendo de la gravedad de la infección que será tratada. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar oral o parenteralmente , a niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 mg/kg y 50 mg/kg y de preferencia entre aproximadamente 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen, de manera enunciativa, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas líquidas de dosificación pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropí lico , carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1,3-but ilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez molida, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico , polietilenglicoles y ésteres de sorbitán con ácido graso, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites grasos estériles como un medio solvente o de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite graso insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de soluciones inyectables se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro para retención de bacterias, o incorporar agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de utilizarse.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es conveniente reducir la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede alcanzar mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto entonces depende de su velocidad de disolución lo cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma del compuesto administrado parenteralmente se lleva a cabo al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables de depósito se producen al formar matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la proporción de la composición a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli (anhídridos ) . Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales .
Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo.
Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos . En estas formas sólidas de dosificación, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximet ilcelulosa , alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como material de relleno en cápsulas rellenas de gelatina suave y dura al utilizar excipientes como lactosa o azúcar láctea, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y lo semejante. Las formas sólidas de dosificación de las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Los mismos opcionalmente pueden contener agentes opacif icantes y también pueden ser de una composición que los mismos liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente , de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como materiales de relleno en cápsulas rellenas de gelatina suave y dura, al utilizar excipientes tales como lactosa o azúcar láctea, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y lo semejante.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se señaló anteriormente. Las formas sólidas de dosificación de las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos para control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En estas formas sólidas de dosificación el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formación de tabletas y otros auxiliares para formación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Los mismos opcionalmente pueden contener agentes opacif icantes y también pueden ser de una composición que los mismos liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o tampones necesarios según se pueda requerir. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos.
Adic ionalmente ; la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que tienen la ventaja agregada de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se preparan al disolver o suministrar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar intensif icadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana para control de la velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Como se describió en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como moduladores de los transportadores del ABC. De esta forma, sin desear estar vinculados por ninguna teoría en particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición o trastorno en donde la hiperactividad o inactividad de los transportadores del ABC está implicada en la enfermedad, condición o trastorno. Cuando la hiperactividad o inactividad de un transportador del ABC está implicada en una enfermedad, condición o trastorno, determinado; la enfermedad, padecimiento o trastorno también se puede denominar como una "enfermedad, condición o trastorno producido por el transportador del ABC". Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición o trastorno en donde la hiperact ividad o inactividad de un transportador del ABC está implicada en este estado de enfermedad.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un modulador de un transportador del ABC se puede analizar de acuerdo con los métodos descritos en general en la técnica y en los Ejemplos de la presente .
También se apreciará que los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concurrentemente con, antes o después de uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapias o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que se alcanzará. También se apreciará que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrado concurrentemente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno) , o pueden alcancar distintos efectos (por ejemplo, el control de cualesquiera efectos adversos) . En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o condición particular, se conocen como "adecuados para la enfermedad o condición que se está tratando . " En una modalidad, el agente adicional se selecciona de un agente mucolítico, un broncodi l tador , un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente anti-inf lamatorio, un modulador del CFTR distinto de un compuesto de la presente invención, o un agente nutricional. En una modalidad adicional, el agente adicional es un modulador del CFTR distinto de un compuesto de la presente invención En una modalidad, el agente adicional es un antibiótico. Los antibióticos útiles ilustrativos en la presente incluyen tobramicina, incluyendo polvo de tobramicina inhalada (TIP) , azitromicina , aztreonam, incluyendo la forma en aerosol de aztreonam, amikacina, incluyendo las formulaciones liposomales de los mismos, c iprof loxacina , incluyendo las formulaciones de la misma, adecuadas para administración mediante inhalación, levof laxac ina , incluyendo las formulaciones en aerosol de la misma, y combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina.
En otra modalidad, el agente adicional es un mucolítico. Los mucolíticos ilustrativos útiles en la presente incluyen Pulmozyme®.
En otra modalidad, el agente adicional es un broncodilatador . Los broncodilatadores ilustrativos incluyen albuterol, sulfato de metaprotenerol , acetato de pirbuterol, salmeterol, o sulfato de tetrabulina .
En otra modalidad, el agente adicional es eficaz para restaurar el líquido superficial de las vías respiratorias del pulmón. Estos agentes mejoran el movimiento de la sal dentro y fuera de las células, permitiendo que la mucosidad en las vías respiratorias del pulmón sea más hidratada y, por tanto, se limpie más fácilmente. Los agentes ilustrativos incluyen solución salina hipertónica, fosfato ácido de ( [ [ ( 3 S , 5R) - 5 - ( 4 - amino- 2 - oxopirimidin- 1 - il ) - 3 - hidroxioxolan- 2 - il ] metoxi -hidroxifosforil] [ [ [(2R,3S,4R,5R) -5- (2,4-dioxopirimidin- 1 - i 1 ) -3,4 - dihidroxioxolan- 2 - il ] metoxi -hidroxifosforil] oxi-hidroxifosforilo] ) denufosol tetrasódico, o bronquitol (formulación inhalada de mani tol ) .
En otra modalidad, el agente adicional es un agente ant i - inflamatorio , es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Los agentes ilustrativos útiles en la presente incluyen ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA) , sildenafil, glutatión inhalado, pioglitazona, hidroxic loroquina , o simavastat ina .
En otra modalidad, el agente adicional reduce la actividad del bloqueador del canal de sodio epitelial (ENaC) , ya sea directamente al bloquear el canal o indirectamente mediante la modulación de las proteasas que conducen a un aumento en la actividad del ENaC (por ejemplo, las serina proteasas, las proteasas para activación de canales) . Los ejemplos de estos agentes incluyen camostat (un inhibidor de proteasa similar a tripsina), QAU145, 552-02, 9411-GS , INO 4995, Aerolítico, y amilorida. Los agentes adicionales que reducen la actividad del bloqueador del canal de sodio epitelial (ENaC) se pueden encontrar, por ejemplo en la Publicación del PCT No. O2009/074575 , el contenido total de la misma se incorpora en la presente en su totalidad.
Entre otras enfermedades descritas en la presente, las combinaciones de los moduladores del CFTR, tales como los compuestos de la Fórmula I, y los agentes que reducen la actividad de ENaC se utilizan para tratar el síndrome de Liddle, una condición inflamatoria o alérgica que incluye la fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio, carcinoma pulmonar, xerostomía y queratoconj untivitis sire, infecciones del tracto respiratorio (aguda y crónica, viral y bacteriana) y carcinoma pulmonar.
Las combinaciones de moduladores del CFTR, tales como los compuestos de la Fórmula I, y los agentes que reducen la actividad del ENaC también son útiles para tratar las enfermedades provocadas por el bloqueo del canal de sodio epitelial también incluyen enfermedades distintas de las enfermedades respiratorias que están asociadas con la regulación de fluido anormal a través de un epitelio, tal vez implicando una fisiología anormal de los líquidos de superficiales de protección en su superficie, por ejemplo, xerostomía (boca seca) o queratoconj unt ivitis sire (ojo seco) .
Adicionalmente , el bloqueo del canal de sodio epitelial en el riñon podría ser utilizado para estimular la diuresis y con esto inducir un efecto hipotensor .
El asma incluye asma tanto intrínseca (no alérgica) como extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma bronquial, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento del asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas sibilantes y diagnosticados o diagnosticables como "niños sibilantes" , una categoría de pacientes establecidos de preocupación médica importante y a menudo actualmente identificados como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Por conveniencia, esta condición asmática particular, se denomina como "síndrome del niño con sibilancia" . ) La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se evidenciará por la frecuencia reducida o la gravedad del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, la mejora de la función pulmonar o la hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. Además, se puede evidenciar por la reducción de las necesidades de otra terapia sintomática, es decir, la terapia destinada a restringir o cancelar el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo, anti - inflamatorios (por ejemplo, cortico-esteroides) o broncodilatadores . En particular, el beneficio profiláctico del asma puede ser evidente en sujetos propensos a la "inmersión matutina" . La "inmersión matutina" es un síndrome asmático reconocido, común para un porcentaje sustancial de asmáticos y se caracteriza por un ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente 4-6 horas, es decir, en un tiempo normal y sustancialmente distante de cualquier terapia para el asma sintomática administrada con anterioridad.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como la exacerbación de la hiperreact ividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia de fármacos inhalados. En algunas modalidades, las combinaciones de los moduladores del CFTR, tales como los compuestos de la Fórmula I, y los agentes que reducen la actividad de ENaC son útiles para el tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, croupus, crónica o tisinoide.
En otra modalidad, el agente adicional es un modulador del CFTR distinto de un compuesto de la fórmula I, es decir, un agente que tiene el efecto para modular la actividad del CFTR. Los ejemplos de estos agentes incluyen ataluren ("PTC124®"; ácido 3- [5- (2-fluorofenil) -1, 2, 4 -oxadiazol - 3-il]benzoico) , sinapultide, lancovutide, depelestat (un inhibidor de elastasa neutrofílica recombinante humana) , cobiprostona (ácido 7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR) - 2 - [ ( 3S ) -1 , 1-dif luoro-3 -metilpentil] - 2 -hidroxi - 6 -oxooctahidrociclopenta [b] piran-5-il] heptanoico) , o ácido (3- (6- (1- (2 , 2-dif luorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol - 5 -il) ciclopropancarboxamido) -3 -metilpiridin-2 -il) benzoico. En otra modalidad, el agente adicional es ácido ( 3 - ( 6 - ( 1 - ( 2 , 2 - di f luorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol - 5 -il) ciclopropancarboxamido) - 3 -met ilpiridin- 2 -i 1 ) benzoico .
En otra modalidad, el agente adicional es un agente nutricional. Los ejemplos de estos agentes incluyen pancrelipasa (reemplazo de la enzima pancreat izante ) , incluyendo Pancrease®, Pancreacarb® , Ultrase®, o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®), Aquadeks®, o inhalación de glutatión. En una modalidad, el agente nutricional adicional es pancrel ipasa .
La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se podría administrar en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará entre aproximadamente 50% y 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende el agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en las composiciones para el recubrimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para el recub imiento de un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para el recubrimiento del dispositivo implantable. Todavía en otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562, 5,886,026, y 5,304,121. Los recubrimientos típicamente son materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, pol imet ildis i loxano , policaprolactona , polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato etilen vinílico y mezclas de los mismos. Los recubrimientos opc ionalmente se pueden recubrir adicionalmene por una capa adecuada de fluorosilicona, polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la invención se relaciona con modular la actividad del transportador del ABC en una muestra biológica o un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo) , el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la fórmula I, o una composición que comprenda el compuesto. El término "muestra biológica" , en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos, material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo, y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La modulación de la actividad del transportador del ABC en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que se conocen por un experto en la técnica. Los ejemplos de estos fines incluyen, de manera enunciativa, el estudio de los transportadores del ABC en fenómenos biológicos y patológicos, y la evaluación comparativa de los moduladores novedosos los transportadores del ABC.
Todavía en otra modalidad, se proporciona un método para modular la actividad de un canal aniónico in vitro o in vivo que comprende el paso de poner en contacto el canal con un compuesto de la fórmula (I) .
En modalidades preferidas, el canal aniónico es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otras modalidades preferidas, el canal aniónico es un canal de cloruro.
De acuerdo con una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para aumentar el número de transportadores funcionales del ABC en una membrana de una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de la fórmula (I) . El término "transportador funcional del ABC" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un transportador del ABC que tenga capacidad de actividad de transporte. En modalidades preferidas, el transportador funcional del ABC es el CFTR.
De acuerdo con otra modalidad preferida, la actividad del transportador del ABC se evalúa al medir el potencial de voltaje transmembrana. Los medios para medir el potencial de voltaje a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualesquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como el ensayo del potencial de la membrana óptica u otros métodos electrofisiológicos .
El ensayo del potencial de la membrana óptica utiliza sensores FRET sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Véase , González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells." Biophys J 69(4) : 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997); "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4) : 269-77) en combinación con la instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el Voltage/Ion Probé Reader (VIPR) (Véase , González, J. E . , K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and ins trumentat ion for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9) : 431-439) .
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante de fluorescencia (FRET) entre el tinte sensible al voltaje soluble en la membrana, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la cara externa de la membrana plasmática y actúa como un donante FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) provocan que el DiSBAC2(3) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y por consiguiente cambia la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE. Los cambios en la emisión de fluorescencia se pueden monitorear utilizando VIPR II, que es un controlador de líquido integrado y detector de fluorescencia diseñado para llevar a cabo selecciones de base celular en placas de microt itulación de 96 ó 384 cavidades.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un kit para utilizarse en la medición de la actividad de un trasportador del ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades anteriores, y (ii) las instrucciones para a) poner en contacto la composición con la muestra biológica y b) medir la actividad del transportador del ABC o un fragmento del mismo en presencia del compuesto adicional, y c) comparar la actividad del transportador del ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador del ABC en presencia de una composición de la fórmula (I) . En modalidades preferidas, el kit se utiliza para medir la densidad del CFTR.
Con el fin de que la invención descrita en la presente se pueda comprender mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son sólo para fines ilustrativos y no se deben considerar como limitantes de la invención de ninguna forma.
EJEMPLOS EJEMPLO I ; Esquema general para preparar porciones acidas : a) 140-150°C; b) PPA, POCl3, 70°C O difeniléter, 220°C; c) i) 2N NaOH ii) HC1 2N Ejemplo específico: Dietil éster del ácido 2-feni laminóme i len- maIónico A-1 Una mezcla de anilina (25.6 g, 0.28 mol) y dietil-2-( etoximet i len) malonato (62.4 g, 0.29 moi) se calentó a 140-150°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se secó bajo presión reducida para proporcionar el dietil éster del ácido 2-fenilaminometilen-malónico como un sólido, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. XH NMR (d-DMSO) d 11.00 (d, 1H) , 8.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H) , 4.17-4.33 (m, 4H) , 1.18-1.40 (m, 6H) .
Etil éster del ácido 4 - hidroxi quinol in - 3 - c arboxí 1 ico Un matraz de tres cuellos de 1L equipado con un agitador mecánico se cargó con dietil éster del ácido 2 - f eni laminome ilen-malónico (26.3 g, 0.1 mol) , ácido pol i fos fórico (270 g) y cloruro de fosforilo (750 g) . La mezcla se calentó a aproximadamente 70°C y se agitó durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El residuo se trató con solución acuosa de N2C03, se filtró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo etil éster del ácido 4 hidroxiquinolin- 3 -carboxílico como un sólido marrón pálido (15.2 g, 70%) . El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
A-l: Ácido 4 -oxo- 1 / 4 - dihidroquinolin- 3 - carboxí lico Se suspendió etil éster del ácido 4-hidroxiquinolin- 3 - carboxí 1 ico (15 g, 69 mmol) en solución de hidróxido de sodio (2N, 150 mL) y se agitó durante 2 h bajo reflujo. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se acidificó a pH 4 con HC1 2N. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío para proporcionar el ácido 4-oxo-l,4-dihidroquinolin- 3 -carboxílico (A-l) como un sólido blanco pálido (10.5 g, 92%) . XH NMR (d-D SO) 515.34 (s, 1H) , 13.42 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4 hz , 1H) , 7.60 (m, 1H) .
Ejemplo específico: A-2; Ácido 6-Fluoro-4-hidroxi - quinol in- 3 - carboxí 1 ico El ácido 6 - Fluoro-4 - hidroxi - quinol in- 3 - carboxí lico (A-2) se sintetizó siguiendo el esquema general anterior a partir de 4 - f luoro- f enilamina .
Rendimiento total (53%) . XH NMR (DMSO-d6) d 5.2 (br s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 7.93-7.85 (m, 2H) , 7.80-7.74 (m, 1H) ; ESI-MS 207.9 m/z (MH+) .
Ejemplo 2: 2 - Bromo - 5 -metoxi - feni lamina Una mezcla de 1 - bromo - 4 -me toxi - 2 - ni tro -benceno (10 g, 43 mmol) y Ni Raney (5 g) en etanol (100 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) durante 4 h a temperatura ambiente. El Ni Raney se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el la 2-bromo- 5 -metoxi - f enilamina (7.5 g, 86%) .
Dietil éster del ácido 2 - [2 -bromo- 5 -metoxif enilamino) -metilen] -malónico Una mezcla de 2 -bromo- 5 -metoxi - f enilamina (540 rag, 2.64 mmol) y 2 -( etoximetilen) malonato de dietilo (600 mg, 2.7 mmol) se agitó a 100°C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se recristalizó a partir de metanol (10 mL) para proporcionar el dietil éster del ácido 2 - [ ( 2 - bromo- 5 -metoxi - fenilamino ) -meti len] - malónico como un sólido amarillo (0.8 g, 81%) .
Etil éster del ácido 8-bromo-5-metoxi-4-oxo-1,4- dihidro- quinolin- 3 - carboxí lico Se agregó lentamente dietil éster del ácido 2 -[( 2 -Bromo- 5 -metoxi - fenilamino) -me tilen] -malónico (9 g, 24.2 mmol) a ácido polifosfórico (30 g) a 120°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos adicionales y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó etanol absoluto (30 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se basificó con bicarbonato de sodio acuoso a 25°C y se extrajo con EtOAC (4 x 100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y el solvente se evaporó para proporcionar el etil éster del ácido 8 - bromo - 5 -metoxi - 4 - oxo- 1 , 4 - dihidro -quinolin- 3 -carboxí lico (2.3 g, 30%) .
Etil éster del ácido 5 -metoxi-4 -oxo- 1, 4 -dihidro - quinolin- 3 -carboxílico Una mezcla de etil éster del ácido 8-bromo-5-metoxi - 4 - oxo -1,4 -dihidro- quinolin- 3 - carboxílico (2.3 g, 7.1 mmol) , acetato de sodio (580 mg, 7.1 mmol) y 10% de Pd/C (100 mg) en ácido acético glacial (50 mL) se agitó bajo H2 (2.5 atm) durante la noche. El catalizador se retiró mediante filtración, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en CH2C12 (100 mL) y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el metil éster del ácido 5 -metoxi - 4 - oxo - 1 , 4 - dihidro -quinolin-3 -carboxílico como un sólido amarillo (1 g, 57%) .
A-4: Ácido 5 -metoxi -4 -oxo - 1 , 4 - dihidro-quinolin- 3 -carboxílico Una mezcla de etil éster del ácido 5-metoxi-4 -oxo- 1 , 4 - dihidro - quinol in - 3 -carboxílico (1 g, 7.1 mmol) en 10% de solución de NaOH (50 mL) se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter.
La fase acuosa se separó y se acidificó con solución conc . de HCl a pH 1-2. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar el ácido 5-metoxi-4 -oxo- 1 , 4 -dihidro- quino lin- 3 -carboxílico (A-4) (530 mg, 52) , XH NMR (DMSO) d: 15.9 (s, 1H) , 13.2 (br, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H)^, 7.18 (d, J = 8.4-hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) ; ESI-MS 219.9 m/z ( H+) .
Ejemplo 3 Dietil éster del ácido 2- (mercapto-feni lamino -met i 1 en) -malóní co sódico A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 6 g, 0.15 mol) en ET20 a temperatura ambiente, se agregó gota a gota, durante un periodo de 30 minutos, malonato de etilo (24 g, 0.15 mol) .
Luego se agregó gota a gota isot iocianato de fenilo (20.3 g, 0.15 mol) con agitación durante 30 min. La mezcla se calentó a reflujo durante lh y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se separó, se lavó con éter anhidro (200 mL) , y se secó bajo vacío para proporcionar el dietil áster del ácido 2 - (mercapto- fenilamino-met ilen) -malónico sódico como un polvo amarillo pálido (46 g, 97%) .
Dietil áster del ácido 2 - (metilsulfañil -fenilamino-metilen) -malónico Durante un periodo de 30 minutos, se agregó gota a gota yoduro de metilo (17.7 g, 125 mmol) a una solución de dietil éster del ácido 2- (mercapto-fenilamino-metilen) -malónico sódico (33 g, 104 mmol) en DMF (100 mL) enfriada en un baño helado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh, y luego se vació en agua con hielo (300 mL) . El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el dietil éster del ácido 2 - (metilsulfañil - fenilamino-met ilen) -malónico como un sólido amarillo pálido (27 g, 84%) .
Etil éster del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfani 1 - quinolin- 3 - carboxí ico Una mezcla de dietil éster del ácido 2-(metilsulf anil-f enilamino-metilen) -malónico (27 g, 87 mmol) en 1 , 2-diclorobenceno (100 mL) se calentó a reflujo durante 1.5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo oleoso se trituró con hexano para proporcionar un sólido amarillo pálido que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el etil éster del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-quinolin-3 -carboxílico (8 g, 35%) .
A-16: Ácido 2 -metilsulf añil -4 -oxo- 1 , 4 -dihidro -quinolin -3 -carboxílico El etil éster del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfani 1 - quinolin- 3 carboxí 1 ico (8 g, 30 mmol) se calentó bajo reflujo en una solución de NaOH (10%, 100 mL) durante 1.5 h. Después de enfriar, la mezcla se acidificó con HC1 concentrado a pH . El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (100 mL) y MeOH (100 mL) para proporcionar el ácido 2 -me t ilsulf ani 1 - 4 -oxo- 1 , 4 -dihidro- quinol in-3 -carboxílico (A-16) como un sólido blanco (6 g, 85%) . 1H NMR (CDC13) d 16.4 (br s, 1H) , 11.1 (br s, 1H) , 8.19 (d, J" = 8 Hz , 1H) , 8.05 (d, J = 8 Hz , 1H) , 84 (t, J = 8, 8 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H) 74 (s, 3H) ; ESI-MS 235.9 m/z (MH+) .
Ejemplo 4: a) PPh3, Et3N, CC14, CF3C02H; b) malonato de dietilo; c) T ~ 200°C 10% de NaOH Cloruro de 2,2,2-tri f luoro -N-fenil-acet imidoi lo Una mezcla de Ph3P (138.0 g, 526 mmol) , Et3N (21.3 g, 211 mmol) , CC14 (170 mL) y TFA (20 g, 175 mmol) se agitó durante 10 min en un baño helado. Se disolvió anilina (19.6 g, 21 mmol) en CC14 (20 mL) agregado. La mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. El solvente se eliminó bajo vacío y se agregó hexano . Los precipitados (Ph3PO y Ph3P) se separaron mediante filtración y se lavaron con hexano. El filtrado se destiló bajo presión reducida para proporcionar el cloruro de 2 , 2 , 2 - tri f luoro -N- f eni 1 - acet imidoi lo (19 g) , el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Dietil éster del ácido 2 - ( 2 , 2 , 2 - tri fluoro- 1 -feni limino - eti 1 ) -malónico A una suspensión de NaH (3.47 g, 145 mmol, 60% en aceite mineral) en THF (200 mL) se agregó malonato de dietilo (18.5 g, 116 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 min a esta temperatura y se agregó cloruro de 2 , 2 , 2 - trif luoro-N- fenil -acetimidoilo (19 g, 92 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2C12/ se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el dietil éster del ácido 2 -( 2 , 2 , 2 - tri fluoro- 1 - fenil imino- etil ) -malónico , el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Etil éster del ácido 4-hidroxi-2-trif luorometil -quinolin- 3 -carboxílico Se calentó dietil éster del ácido 2- (2,2,2-t ri f luoro - 1 - feni loimino - et i 1 ) -malónico a 210°C durante lh con agitación continua. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter) para proporcionar el etil éster del ácido 4- hidroxi - 2 - tri f luorome t i 1 - quinolin- 3 - carboxi lico ( 12 g, 24% durante 3 pasos) .
A-15; Ácido 4 -hidroxi - 2 - trifluorometil -quinilin-3 -carboxí lico Una suspensión del etil éster del ácido 4-hidroxi - 2 - trif luorome til - quinolin- 3 - carboxí lico (5 g, 17.5 mmol) en 10% de solución acuosa de NaOH se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, se agregó dic lorometano y la fase acuosa se separó y se acidificó con HC1 concentrado a pH 4. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y Et20 para proporcionar el ácido 4 -hidroxi - 2 - trif luorome ti 1 -quinolin- 3 -carboxílico (A-15) (3.6 g, 80%) , XH NMR (DMSO-d6) d 8.18-8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.92-7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.79-7.83 (t, J = 14.4 Hz, 1H) , 7.50-7.53 (t, J = 15 Hz, 1H) ; ESI-MS 257.0 m/z (MH+) .
Ejemplo 5 a) CH3C(0)ONH4, tolueno; b) EtOCHC ( C02Et ) 2 , 130°C; c] PH20; d) I2í EtOH; e) NaOH 3 -Amino - ciclohex- 2 - enona Una mezcla de ciclohexan- 1 , 3 - diona (56.1 g, 0.5 mol) y AcONH4 (38.5 g, 0.5 mol) en tolueno se calentó a reflujo durante 5 h con un aparato Dean-Stark. La capa oleosa resultante se separó y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la 3 -amino-ciclohex-2 -enona (49.9 g, 90%) , la cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Dietil éster del ácido 2 -[( 3 -oxo - ciclohex- 1 -enilamino) -metilen] -malónico Una mezcla de 3 -amino- ciclohex- 2 - enona (3.3 g, 29.7 mmol) y 2 - (etoximetilen) malonato de dietilo (6.7 g, 31.2 mmol) se agitó a 130°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar el dietil éster del ácido 2-[ ( 3 - oxo- ciclohex- 1 -enilamino ) -metilen] -malónico (7.5 g, 90%) .
Etil éster del ácido 4 , 5 - dioxo - 1 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 -hexahidro-quinolin-3 -carboxí lico Una mezcla de dietil éster del ácido 2-[(3-oxo-ciclohex-l-enilamino) -metilen] -malónico (2.8 g, 1 mmol) y difeniléter (20 mL) se llevó a reflujo durante 15 min. Después de enfriar, se agregó n-hexano (80 mL) . El sólido resultante se aisló mediante filtración y se recristalizó en metanol para proporcionar el etil éster del ácido 4,5-dioxo-1 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 - hexahidro -quinol in- 3 - carboxí lico (1.7 g 72%) .
Etiléster del ácido 5 -hidroxi - -oxo- 1 , 4 -dihidro - quino1 in- 3 - carboxí 1 ico A una solución de etil éster del ácido 4,5-dioxo- 1 ,4,5,6,7,8 -hexahidro- quino lin- 3 - carboxí 1 ico (1.6 g, 6.8 mmol) en etanol (100 mL) se agregó yodo (4.8 g, 19 mmol) . La mezcla se llevó a reflujo durante 19 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo, agua y acetona, y luego se recristalizó a partir de DMF para proporcionar el etil éster del ácido 5 -hidroxi - 4 - oxo- 1 , 4 -dihidro-quinolin- 3 -carboxílico (700 mg, 43%) .
A-3; Ácido 5-hidroxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3 -carboxílico Una mezcla de etil éster del ácido 5-hidroxi-4 -oxo- 1 , 4 -dihidro-quinolin- 3 -carboxí lico (700 mg, 3 mmol) en 10% de NaOH (20 mL) se llevó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con éter. La fase acuosa se separó y se acidificó con HC1 conc . a pH 1-2. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar el etil éster del ácido 5 -hidroxi - 4 - oxo -1 , 4 -dihidro-quinolin- 3 -caiboxí lico (A-3) (540 mg, 87%) . ? RMN (DMS0-d6) d 13.7 (br, 1H), 13.5 (br, 1H) , 12.6 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.82 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) ; ESI- S 205.9 m/z (MH+) .
A-17 a) P0C13; b) MeONa; c) n-BuLi, ClC02Et; 2 , 4 -Dicloroquinolina Una suspensión de quinolin-2 , 4 -diol (15 g, 92.6 mmol) en POCl3 se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar la 2,4- dicloroquinolina , la cual se utilizó sin purificación adicional . 2 , 4 -Dimetoxiguiñol ina A una suspensión de 2 , -dicloroquinolina en MeOH (1,00 mL) se agregó metóxido de sodio (50 g) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo el cual se disolvió en agua y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar la 2 , 4 - dimetoxiquinol ina como un sólido blanco (13 g, 74% durante 2 pasos) . 2 , 4 -Dimetoxiquinolin- 3 -carboxilato de etilo A una solución de 2 , 4 -dimetoxiquinolin (11.5 g, 60.8 mmol) en THF anhidro se agregó gota a gota n-BuLi (2.5 M en hexano, 48.6 mL , 122 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 1.5 horas a 0°C, la mezcla se agregó a una solución de cloroformiato de etilo en THF anhidro y se agitó a 0°C durante 30 minutos adicionales y luego a temperatura ambiente durante la noche. El mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter/EtOAc=50/l) para proporcionar el 2 , 4 - dime toxiquinol in- 3 - carboxi lato de etilo (9.6 g, 60%) .
A-17; Ácido 2 , 4 -dimetoxiquinolin- 3 - caboxílico 2 , 4 - dime toxiquinolin- 3 - carboxi lato de etilo (1.5 g, 5.7 mmol) se calentó a reflujo en una solución de NaOH (10%, 100 mL) durante lh . Después de enfriar, la mezcla se acidificó con HCl concentrado a pH 4. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua y éter para proporcionar el ácido 2 , -dimetoxiquinolin- 3 - carboxi 1 ico (A-17) como un sólido blanco (670 mg , 50%) . 1H NMR (CDC13) d 8.01-8.04 (d, J =12 Hz , 1H) , 7.66-7.76 (m, 2H) , 7.42-7.47 (t, J = 22 Hz , 2H) , 4.09 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) ; ESI-MS 234.1 m/z (MH+) . Ácidos disponibles comercialmente Porciones de amina 6 -Aminoindoles N-l sustituidos Ejemplo 1; Régimen General: a) RX (X= C1, Br, I), K2C03, DMF O C3CN; b) H2 , Pd-C, EtOH o SnCl2, 2H20, EtOH.
Ejemplo específico : l-Metil-6-nitro-lH-indol A una solución de 6-nitroindol (4.05g 25 mmol) en DMF (50 mL) se agregó K2C03 (8.63 g, 62.5 mmol) y Mel (5.33 g, 37.5 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre N2S04 y se concentraron bajo vacío para proporcionar el producto l-metil-6-nitro-lH-indol (4.3 g, 98%) .
B-1; 1 -Metil - 1H- indol - 6 - ilamina Una suspensión de 1 - me t i 1 - 6 - ni t o - 1H - indol (4.3 g, 24.4 mmol) y 10% de Pd-C (0.43 g) en EtOH (50 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se acidificó con HCl-MeOH (4 mol/L) para proporcionar la sal clorhidratada de 1-metil - 1H- indol - 6 - ilamina (B-1) (1.74 g, 49%) como un polvo gris. 1H NMR (DMSO-d6) : d 9.10 (s, 2H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 2.8 Hz , 1H) , 3.72 (s, 3H) : ESI-MS 146.08 m/z (MH+) .
Otros ej emplos : B-2; l-Bencil-lH-indol-6-ilamina Se sintetizó 1 -benc i 1 - 1H- indol - 6 - i lamina (B-2) siguiendo el esquema general anterior a partir de 6-nitroindol y bromuro de bencilo. Rendimiento total (~ 40%) . HPLC tiempo de ret. de 2.19 min, 10-99% CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 223.3 m/z (MH+) .
B-3; 1- (6-Amino-indol-i-il) -etanona Se sintetizó 1- (6-amino-indol-i-il) -etanona (B-3) siguiendo el esquema general anterior a partir de 6-nitroindol y cloruro de acetilo. Rendimiento total (~ 40) . HPLC tiempo de ret. 0.54 min, 10-99% CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 175.1 m/z ( MH+ ) .
Ejemplo 2; Etil éster del ácido { [2- (ter-butoxicarbonil-metil -amino) -acetil] -meti 1 - amino }- acético A una solución agitada de ácido (ter-butoxicarboni 1 -metil-amino) -acético (37 g, 0.2 mol) y Et3N (60.6 g, 0.6 mol) en CH2C12 (300 mL) se agregó gota a gota c loroformiato de isobutilo (27.3 g, 0.2 mmol) a -20°C bajo argón. Después de agitar durante 0.5 h, se agregó gota a gota etil éster del ácido metilamino-acético c lorhidratado (30.5 g, 129 mmol) a -20°C, La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente (aproximadamente lh) y se inactivo con agua (500 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con 10% de solución de ácido cítrico, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter/EtOAc 1:1) para proporcionar el etil éster del ácido { [2- ( er-butoxicarbonil-metil-amino) -acetil] -metil-amino} -acético (12.5 g, 22%) . Ácido { [2- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -acetil] -metil-amino}acético Una suspensión del ácido { [2- ( ter-butoxicarbonil-metil-amino) -acetil] -metil-amino } acético (12.3 g, 42.7 mmol) y LiOH (8.9 g, 214 mmol) en H2O(20 mL) y THF (100 mL) se agitó durante la noche. El solvente volátil se eliminó bajo vacío y el residuo se extrajo con éter (2 x 100 mL) . La fase acuosa se acidificó a pH 3 con solución diluida de HC1, y luego se extrajo con CH2C12 (2 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron bajo vacío para proporcionar el ácido { [2 - ( ter-butoxicarbonil -met i 1 - amino ) - ace t i 1 ] -me t il - amino } - acé t ico como un aceite incolorO(10 g, 90%) . ?? NM (CDC13) d 7.17 (br S, 1H) , 4.14-4.04 (m, 4-H) , 3.04-2.88 (m, 6 H), 1.45-1.41 (m, 9H) ; ESI-MS 282.9 m/z (M+Na+) .
Ter-butil éster del ácido metil - ( {metil - [2 -( 6 - ni ro - indol - li 1 ) -2-oxo-etil] - carbamoil } -met i 1 ) -carbámico A una mezcla del ácido { [2- (ter-butoxicarboni 1 -me t i 1 - amino ) -acetil] -met i 1 - amino } -acético (13.8 g, 53 mmol) y TFFH (21. Og, 79.5 mmol) en THF anhidro (125 mL) se agregó DIEA (27.7 mL, 159 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregó una solución de 6-nitroindol (8.6 g, 53 mmol) en THF (75 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 h. El solvente se evaporó y la mezcla cruda se volvió a dividir entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (x 3) , se secó sobre Na2S04 y se concentró. Se agregó dietil éter seguido por EtOAc . El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con dietil éter y se secó al aire para proporcionar el ter-butil éster del ácido met i 1 - ( { met i 1 - [ 2 - ( 6 - ni t ro - indol - 1 -il ) - 2 - oxo- et il ] - carbamoi 1 } -me t il ) - carbámico (6.42 g, 30%) . 1K NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 1.37 (m, 9H) , 2.78 (m, 3H) , 2.95 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 3.12 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 4.01 (d, J = 13.8 Hz, 0.6H) , 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1.4H) , 4.92 (d, J = 3.4 Hz , 1.4H) , 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 0.6H), 7.03 (m, 1H) , 7.90(m, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 8.35 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 9.18 (m, 1H) ; tiempo de ret. en HPLC 3.12 min, 10-99% CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 405.5 m/z ( H+) .
B-26; Ter-butil éster del ácido ({[2- (6-amino - indol - 1 - i 1 ) -2-oxo-etil] -metil - carbamoil } -metil) -met il - carbámico Una mezcla de ter-butil éster del ácido metil- ({metil- [2- ( 6 -ni tro- indol - 1 - i 1 ) -2-oxo-etil] -carbamoil } -metil ) -carbámico (12.4 g, 30.6 mmol) , SnCl2 2H20 (34.5g, 153.2 mmol) y DIEA (74.8 mL,429 mmol) en etanol (112 mL) se calentó a 70°C durante 3 h. Se agregaron agua y EtOAc y la mezcla se filtró a través de un tapón corto de Celite. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el ter-butil éster del ácido ( { [2 - (6-amino - indol - 1 - i 1 ) - 2 -oxo -etil] -me t i 1 - carbamoi 1 } -metil) -metil-carbámico (B-26) (11.4 g, cuantitativo) . Tiempo de ret. en HPLC 2.11 min, 10-99% CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 375.3 m/z (MH+) .
-Aminoindoles 2 - sus t i tuidos ?-4-b ?-4-a; sal de { 3 - nitro - f eni 1 ) - hidracina clorhidratada Se disolvió 3 -nitro- f enilamina (27.6 g, 0.2 mol) en una mezcla de H20 (40 mL) y 37% de HCl (40 mL) . Se agregó a 0°C una solución de NaN02 (13.8 g, 0.2 mol) en H20 (60 mL) , seguida por la adición de SnCl2 H20 (135.5 g, 0.6 mol) en 37% de HCl (100 mL) a esa temperatura. Después de agitar a 0°C durante 0.5 h; el sólido se aisló mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar la sal de ( 3 -nitro- f enil ) -hidracina clorhidratada (?-4-a) (27.6 g, 73%) .
Etil éster del ácido 2 - [ (3 -nitro- fenil ) -hidrazono] -propiónico Se disolvió en etanol (300 mol) sal de (3-nitro- f enil) -hidracina c lorhidratada (?-4-a) (30.2 g, 0.16 mol) y etil éster del ácido 2 - oxo - propiónico (22.3 g, 0.19 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el etil éster del ácido 2 -[( 3 - ni tro - feni 1 )- hidrazono] -propiónico , el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. ?-4-b; etil éster del ácido 4 - ni tro - 1H - indol -2 -carboxí lico y etil éster del ácido 6-nitro-lH-indol - 2 - carboxí1 ico Se disolvió en tolueno (300 mL) el etil éster del ácido 2- [ (3 -nitro-f enil) -hidrazono] -propiónico proveniente del paso anterior. Se agregó PPA (30 g) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó para proporcionar una mezcla de etil éster del ácido 4 - ni tro- 1H- indol - 2 - carboxí lico y etil éster del ácido 6 -nitro- 1H- indol - 2 - carboxí lico (?-4-b) (15 g, 40) .
B-4; 2 -Met il - 1H- indol - 6 - ilamina A una suspensión de LiAlH (7.8 g, 0.21 mol) en THF (300 mL ) se agregó gota a gota una mezcla de etil éster del ácido 4 -nitro- 1H- indol- 2 - carboxí lico y etil éster del ácido 6 -ni tro- 1H- indol - 2 - carboxí lico (?-4-b) (6 g, 25.7 mmol) en THF (50 mL) a 0°C bajo N2. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a 0°C. Se agregaron a la mezcla a 0°C H20 (7.8 mL) y 10% de NaOH (7.8 mL) . El sólido insoluble se retiró mediante filtración. El filtrado se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar la 2-metil-lH-indol-6-ilamina (B-4) (0.3 g, 8%) . ? NMR (CDC13) d 7.57 (br s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 6.62 (S, 1H) , 6.51-6.53 (m, 1H), 6,07 (s, 1H) , 3.59-3.25 (br s, 2H) , 2.37 (s, 3H) ; ESI-MS 147.2 m/z ( H+) .
Ejemplo 2; Ácido 6 -ni tro- 1H- indol - 2 - carboxí lico y ácido 4 - ni tro - 1H - indol - 2 - carboxílico Una mezcla de etil éster del ácido 4-nitro-1H- indol - 2 -carboxí lico y etil éster del ácido 6-nitro-lH-indol-2-carboxílico (?-4-b) (0.5 g, 2.13 mmol) en 10% (20 mL) se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter. La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl a pH 1-2. El sólido resultante se aisló mediante filtración para proporcionar una mezcla de ácido 6 - ni tro - 1H- indol - 2 - carboxílico y ácido 4 -nitro-lH-indol-2-carboxí lico (0.3 g, 68%) .
Amida del ácido 6 -ni tro- 1H- indol - 2 -carboxílico y amida del ácido 4 -ni tro - 1H- indol - 2 -carboxílico Una mezcla de ácido 6 -ni tro- 1H- indol - 2 -carboxílico y ácido 4 - ni tro- 1H- indol - 2 - carboxí 1 ico (12 g, 58 mmol) y SOCl2 (50 mL , 64 mmol) en benceno (150 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. El benceno y el S0C12 excesio se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12 (250 mL) . Se agregó gota a gota a 0°C NH4OH (21.76 g, 0.32 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh. El sólido resultante se aisló mediante filtración para proporcionar una mezcla cruda de la amida del ácido 6 -ni tro- 1 -H- indol - 2 - carboxí 1 ico la amida del ácido y 4 - ni tro- 1H- indol - 2 - carboxí lico (9 g, 68%) , la cual se utilizó directamente en el siguiente paso. 6 -ni tro - 1H - indol - 2 - carboni trilo y 4-nitro-lH-indol - 2 - carbonitri lo Una mezcla de amida del ácido 6-nitro-lH-indol-2 -carboxílico y amida del ácido 4-nitro-lH-indol-2 -carboxílico (5 g, 24 mmol) se disolvió en CH2C12 (200 mL) . Se agregó Et3N (24.24 g, 0.24 mol) , seguido por la adición de (CF3CO)20 (51.24 g, 0.24 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h y se vació en agua (100 mL) . La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAC (100 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar una mezcla de 6 -ni tro- 1H- indol - 2 -carbonitrilo y 4 -ni t o - 1H - indol - 2 - carboni tri lo (2.5 g, 55%) .
B - 5 ; 6 -Amino - 1H- indol - 2 -carbonitrilo Una mezcla de 6 -ni tro - 1H- indol - 2 - carboni trilo y 4 -nitro- 1H- indol - 2 - carboni trilo (2.5 g, 13.4 mmol) y Ni Raney (500 mg) en EtOH (50 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante lh. Se retiró mediante filtración Ni Raney. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el 6-amino-lH-indol-2-carbonitrilo (B-5) (i g, 49%) . 1H NMR (DMSO-d6) d 12.75 (br S, 1H) , 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H) ; ESI-MS 158.2 m/z (MH+) .
Ejemplo 3; B-6 2,2 -Dimetil -N-o - tol i 1 -pro ionamida A una solución de o- tol i lamina (21.4 g, 0.20 mol) y Et3N (22.3 g, 0.22 mol) en C3C12 se agregó cloruro de 2 , 2 -dimetil -propionilo (25.3 g, 0.21 mol) a 10°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se lavó con HC1 acuoso (5%, 80 mL) , solución saturada NaHC03 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacio para proporcionar la 2 , 2 - dime ti 1 -N- o- tolil -propionamida (35.0 g, 92%) . 2 -ter-Butil- lH-indol A una solución de 2 , 2 -dimet i 1 -N- o- tol i 1 -propionamida (30.0 g, 159 mmol) en THF seco (100 mL) se agregó gota a gota n-BuLi (2.5 M, en hexano, 190 mL) a 15°C. La mezcla se agitó durante la noche a 15°C, se enfrió en un baño de agua helada y se trató con solución saturada de NH4C1. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el 2-ter-butil-lH-indol (23.8 g, 88%) . 2- er-Butil-2,3 -dihidro - 1H- indol A una solución de 2 - ter-but i 1 - 1H- indol (5.0 g, 29 mmol) en AcOH (20 mL) se agregó NaBH4 a 10°C. La mezcla se agitó durante 20 min a 10°C, se trató gota a gota con H2O bajo enfriamiento con hielo, y se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar una mezcla de material de partida y 2 - ter-butil-2 , 3 -dihidro-lH-indol (4.9 g) , el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. 2 - er-Butil - 6-nitro-2,3- dihidro - 1H- indol A una solución de la mezcla de 2-ter-butil-2 , 3-dihidro-lH-indol y 2 - ter-butil- 1H- indol (9.7 g) en H2S04 (98%, 80 mL) se agregó lentamente KN03 (5.6 g, 55.7 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh, se vació cuidadosamente en hielo picado, se basificó con Na2CC3 a pH~8 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el 2- ter-butil-6-nitro-2 , 3-dihidro-lH-indol (4.0 g, 32% durante 2 pasos) . 2 -ter-Butil- 6 - ni tro - 1H- indol A una solución de 2 - t er-but i 1 - ni tro- 2 , 3 -dihidro - 1H - indol (2.0 g, 9,1 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se agregó DDQ a temperatura ambiente. Después de llevar a reflujo durante 2.5 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el 2 - ter- but i 1 - 6 - ni tro - 1H - indol (1.6 g, 80%) .
B-6; 2-ter-Butil- lH-indol- 6-ilamina A una solución de 2 - ter-but i 1 - 6 -nit ro- 1H-indol (1.3 g, 6.0 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó Ni Raney (0.2 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se lavó con petróleo éter para proporcionar la 2- er-butil-lH-indol-6-ilamina (B-6) (1.0 g, 89%) . 1E N R (DMSO-d6) d 10.19 (s, 1H) , 6.99 (d, J" = 8.1 Hz , 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.25 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz , 1H) , 5.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H) , 1.24 (s, 9H) ; ESI-MS 189.1 m/z (MH+) .
-Aminoindoles 3 - sustituidos N- ( 3 -ni tro - fenil ) -N' -propiliden-hidracina Se agregó lentamente solución de hidróxido de sodio (10%, 15 mL) a una suspensión agitada de sal de ( 3 -nitro- f enil ) -hidracina clorhidratada (?-4-a) (1.89 g, 10 mmol) en etanoi (20 mL) hasta pH 6. Se agregó a la mezcla ácido acético (5 mL) seguido por propionaldehido (0.7 g, 12 mmol) . Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vació en agua helada y el precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó al aire para obtener la N- ( 3 -ni tro - f eni 1 ) -N ' -propiliden-hidracina, que se utilizó directamente en el siguiente paso. 3 -Metil -4 -nitro- 1H- indol y 3 -metil - 6 -nitro-lH-indol Una mezcla de N- (3 -nitro-f enil) -N' -propiliden-hidracina disuelta en 85% de H3P04 (20 mL) y tolueno (20 mL) se calentó a 90-lOO°C durante 2 h. Después de enfriar, se eliminó el tolueno bajo presión reducida. El aceite resultante se basificó con 10% de NaOH a pH 8. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar una mezcla de 3 -me t i 1 - 4 -ni tro- 1H- indol y 3 -me t il - 6 -ni t ro - 1H- indol (1.5 g, 86% durante dos pasos) , que se utilizó directamente en el siguiente paso.
B-7; 3 -Metil - 1H- indol - 6 - ilamina Una mezcla de 3 -metil-4 -nitro- 1H- indol y 3-metil - 6 -nitro- 1H- indol (3 g, 17 mol) y 10% de Pd-C (0.5 g) en etanol (30 mL) se agitó durante la noche bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente, el Pd-C se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar la 3-metil-lH-indol-6-ilamina (B-7) (0.6 g, 24%) , 1H NMR (CDC13) d 7.59 (br s, 1H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.57 (m, 1H) , 3.57 (br s, 2H) , 2.28 (s, 3H) ; ESI-MS 147.2 m/z (MH+) .
Ejemplo 2 6-Nitro-lH- indol - 3 - carboni trilo A una solución de 6-nitroindol (4.86 g 30 mmol) en DMF (24.3 mL) y CH3CN (243 mL) se agregó gota a gota una solución de C1S02NC0 (5 mL, 57 mmol) en CH3CN (39 mL) a 0°C. Después de la adición. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se vació en agua helada, se basificó con una solución sat. de NAHC03 a pH 7-8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el 6 -nitro- 1H- indol -3 -carbonitrilo (4.6 g, 82%) .
B - 8 ; 6 -Amino - 1H - indol - 3 - carboni tri lo Una suspensión de 6 - ni tro - 1H - indol - 3 -carbonitrilo (4.6 g, 24.6 mmol) y 10% de Pd-C (0.46 g) en EtOH (50 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Pet, Éter/EtOAc=3/l) para proporcionar el 6-amino-lH-indol - 3 - carbonitrilo (B-8) (1 g, 99%) como un polvo rosa, lH NMR (DMSO-d6) d 11.51 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.0 (s, 2H) ; ESI-MS 157.1 m/z (MH+) .
Ejemplo 3 ; Dimetil- (6-nitro-lH-indol-3-ilmetil) -amina Una solución de dimetilamina (25 g, 0.17 mol) y formaldehído (14.4 mL, 0.15 mol) en ácido acético (100 mL) se agitó a 0°C durante 30 min. A esta solución se agregó 6 -ni tro- 1H- indol (20 g, 0.12 mol) . Después de agitar durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se vació en 15% de solución acuosa de NaOH (500 mL) a 0°C. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar la dime t i 1 - ( 6 - ni tro - 1H - indol - 3 - i lmet il ) -amina (23 g, 87%) . ?-9-a; ( 6 - Ni tro - 1H - indol - 3 - i 1 ) -acetonitrilo A una mezcla de D F (35 mL) y Mel (74.6 g, 0.53 mol) en agua (35 mL) y THF (400 mL) se agregó dimetil- ( 6 -ni t ro - 1H - indol - 3 -ilmetil) -amina (23 g, 0.105 mol) . Después de que la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 10 min, se agregó cianuro de potasio (54.6 g, 0.84 mol) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (300 mi x 3) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el (6-nitro-lH-indol-3-il) -acetonitrilo (?-9-a) (7.5 g, 36%) .
B-9; ( 6 -Amino- 1H- indol - 3 - il ) -acetonitrilo Una mezcla de ( 6 - ni t ro- 1H - indol - 3 - i 1 ) -acetonitrilo (?-9-a) (1.5 g, 74.5 mML) y 10% de Pd-C (300 mg) en EtOH (50 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante 5 h. El Pd-C se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el ( 6 - amino- 1H- indol - 3 - i 1 ) -acetonitrilo (B-9) (1.1 g, 90%) . XH NMR (D SO-d6) d 10.4 (br S, 1H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.42 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) ; ESI-MS 172.1 m/z (MH+) .
Ejemplo 4 Butil éster del ácido [2 - ( 6 -nitro- 1H- indol - 3 -il) -etil] -carbámico A una solución de ( 6 - nitro- 1H- indol - 3 - i 1 ) -acetonitrilo (?-9-a) (8.6 g, 42.8 mmol) en THF seco (200 mL) se agregó una solución del complejo de sulfuro de borano-dimetilo 2M en THF (214 mL, 0.43 mol) a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó una solución de (Boc)20 (14 g, 64.2 mmol) y Et3N (89.0 mL , 0.64 mol) en THF. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante la noche y luego se vació en agua helada. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAC (200 x 3 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el ter-butil éster del ácido [2- (6-ni t ro- 1H- indol - 3 - i 1 ) - et i 1 ] - carbámico (5 g, 38%) .
B-10; Ter-butil éster del ácido [2 - ( 6 -Amino-lH-indol-3 -il) -etil] -carbámico Una mezcla de ter-butil éster del ácido [2-( 6 - nitro- 1H- indol - 3 - i 1 )- et i 1] - carbámico (5 g, 16.4 mmol) y Ni Raney (1 g) en EtOH (100 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante 5 h. El Ni Raney se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el ter-butil éster del ácido [2- (6-amino- 1H- indol - 3 - i 1 )- et i 1 ] - carbámico (B-10) (3 g, 67%) . XH NMR (DMSO-d6) d 10.1 (br s, 1H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.77-6.73 (m, 2H), 6.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.14 a 3.8 (m, 2H) , 2.67 a 2.62 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H) ; ESI- S 275.8 m/z (MH+) E j emplo 5 ; a) RX (X=Br, I) , triflato de zinc, TBAI , DIEA, tolueno; b) H2 , Ni Raney, EtOH o SnCl2 2H20, EtOH .
Ejemplo específico: B-11 3-ter-Butil-6-nitro-lH-lH-indol A una mezcla de 6-nitroindol (1 g, 6.2 mmol) , triflato de zinc (2.06 g, 5.7 mmol) y TBAI (1.7 g, 5.16 mmol) en tolueno anhidro (1 mL) se agregó DIEA (1.47 g, 11.4 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 120°C, seguido por la adición de bromuro de t- butilo (0.707 g, 5.16 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 45 min a 120°C. El sólido se separó mediante filtración y el filtrado se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice ( Pe t . Éter . /EtOAc 20:1) para proporcionar el 3 - ter-but i 1 - 6 -ni t ro - 1H- indol como un sólido amarillo (0.25 g, 19%) . 1H NMR (CDC13) d 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.00 (dd, J = 2.1, 14.4 Hz, 1H) , 7.85 (d, J" = 8.7 Hz , 1H), 7.25 (s, 1H) , 1.46 (s, 9H) .
B-ll; 3-ter-Butil-lH- indol - 6 - i lamina Una suspensión de 3 - ter-butil - 6 -nitro- 1H-indol (3.0 g, 13.7mmol) y Ni Raney (0.5 g) en etanol se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante 3 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice ( Pet . Éter . / EtOAc 4:1) para proporcionar la 3 - ter-but il - 1H- indol - 6 - i lamina (B-ll) (2.0 g, 773%) como un sólido gris, 1H NMR (CDC13) : d 7.58 (m, 2H) , 6.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.57 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz , 1H) , 3.60 (br s, 2H) , 1.42 (s, 9H) .
Otros ejemplos: B-12; 3-Etl-lH-indol-6-ilamina Se sintetizó 3 - et i 1 - 1H - indol - 6 - i lamina (B-12) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 6-nitroindol y bromuro de etilo. Rendimiento total (42%) . Tiempo de ret. en HPLC 1.95 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI MS 161.3 m/z (MH+) .
B-13; 3 - Isopropil - 1H- indol - 6 -ilamina Se sintetizó 3 - isopropi 1 - 1H - indol - 6 - i lamina (B-13) siguiendo el esquema general anterior a partir de 6-nitroindol y yoduro de isopropilo. Rendimiento total (17%) . Tiempo de ret. en HPLC de 2.06 min, 10-99% de CH3NC, 5 min de ejecución, ESI-MS 175.2 m/z (MH+) .
B-14; 3-sec- But il - 1H- indol - 6 - i lamina Se sintetizó 3 - sec-but i 1 - 1H- indol - 6 - i lamina (B-14) siguiendo el esquema general anterior a partir de 6-nitroindol y 2 -bromobutano . Rendimiento total (20%) , tiempo de ret. en HPLC de 2.32 min, 10-99% CH3CN, a 5 minutos de ejecución, ESI-MS 189.5 m/z (MH+) .
B-15; 3-Ciclopentil-lH- indol - 6 - i lamina Se sintetizó 3 - c ic lopent i 1 - 1H- indol - 6 - i lamina (B-15) siguiendo el esquema general anterior a partir de 6-nitróindol y yodo-cilopentano . Rendimiento total (16%) . Tiempo de ret. en HPLC de 2.39 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 201.5 m/z (MH+) .
B-16; 3- (2 -Etoxi-etil) - 1H - indol - 6 - i lamina Se sintetizó 3 - ( 2 - e toxi - et i 1 ) - 1H - indol - 6 -ilamina (B-16) siguiendo el esquema general anterior a partir de 6-nitroindol y l-bromo-2-etoxi-etano . Rendimiento total (15%) . Tiempo de ret. en HPLC de 1.56 min, 10-99% de CH3NC, 5 min de ejecución: ESI-MS 205.1 m/z (MH+ ) .
B-17; Etil éster del ácido (6-amino-lH-indol-3-il) -acético Se sintetizó el etil éster del ácido (6-amino - 1H - indol - 3 - i 1 ) - acé t i co (B-17) siguiendo el esquema general anterior a partir de 6-nitroindol y etil éster del ácido yodo - acét ico . Rendimiento total (24%) . Tiempo de ret. en HPLC de 0.95 min, 10-99% CH3CN, 5 min de ejecución; ESI- S 219.2 m/z (MH+) . 6 -Aminoindol 4 - sus ti tuido B-18 Ácido 2 -metil - 3 , 5 - dini tro -benzoico A una mezcla de HN03 (95%, 80 mL) y H2S0 (98%, 80 mL) se agregó lentamente ácido 2-metilbenzoico (50 g, 0.37 mol) a 0°C. Después de la adición. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 30°C, se vació en agua helada y se agitó durante 15 min. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar el ácido 2 -metil - 3 , 5 -dinitro-benzoico (70 g, 84%) .
Etil áster del ácido 2 -metil - 3 , 5 -dinitro-benzoico Una mezcla de ácido 2 -metil - 3 , 5 - dinitro-benzoico (50 g, 0.22 mol) en S0C12 (80 mL) se calentó a reflujo durante 4 h y luego se concentró a sequedad. Se agregaron CH2C12 (50 mL) y EtOH (80 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh, se vació en agua helada y se extrajo con EtOAC (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con Na2C03 sat . (80 mL) , agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad para proporcionar el etil éster del ácido 2-metil-3 , 5 - dinitro-benzoico (50 g, 88%) .
Etil éster del ácido 2 - ( 2 - dimetilamino -vinil) -3, 5 -dinitro-benzoico Una mezcla de etil éster del ácido 2-metil-3 , 5 - dini tro- benzoico (35 g, 0.14 mol) y dimetoximetil-dimetil-amina (32 g, 0.27 mol) en DMF (200 mL) se calentó a 100°C durante 5 h. La mezcla se vació en agua helada. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar el etil éster del ácido 2- (2-dimet ilamino- vinil ) -3 , 5 -dinitro-benzoico (11.3 g, 48%) .
B-18; Etil áster del ácido 6 - amino - 1H - indol -4 -caboxí lico Una mezcla de etil éster del ácido 2- (2-dime tilamino- vinil ) -3 , 5 -dinitro-benzoico (11.3 g, 0.037 mol) y SnCl2 (83 g. 0.37 moles) en etanol se calentó a reflujo durante 4 h . La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se vació en agua y se basificó con solución sat . de 2C03 a pH 8. El precipitado se retiró mediante filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mL) y salmuera (150 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el etil éster del ácido 6-amino-lH-indol-4 -carboxílico (B-18) (3 g, 40%) , XH MR (DMSO-d6) d 10.76 (br s, 1H) , 7.11-7.14 (m, 2H) , 6.81-6.82 (m, 1H) , 6.67-6.68 (m, 1H) , 4.94 (br s, 2H), 4.32-4.25 (1, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.35-1.31 (t, J = 7.2, 3H) . ESI-MS 205.0 m/z ( MH+ ) . 6 -Aminoindoles 5 - sustituidos Ejemplo 1; Esquema general: Ejemplo específico: B-20 1 - Fluoro - 5 -metil -2,4- dinitro -benceno A una solución agitada de HN03 (60 mL) y H2S0 (80 mL) , enfriada en un baño helado, se agregó 1-f luoro - 3 -met i 1 - benceno (27.5 g, 25 mmol) a una velocidad tal que la temperatura no aumentó a más de 35°C. La mezcla se dejó agitar durante 30 min a temperatura ambiente y se vació en agua helada (500 mL) . El precipitado resultante (una mezcla del producto deseado y 1 - f luoro - 3 -met i 1 - 2 , 4 - dini ro -benceno, aproximadamente 7:3) se recolectó mediante filtración y se purificó mediante recristalizóción en 50 mL de isopropil éter para proporcionar el 1- f luoro- 5 -met il - 2 , 4 -dinitro-benceno como un sólido blanco (18 g, 36%) . [2- (5-Fluoro-2 , 4-dinitro-fenil) -vinil] -dime til-amina Una mezcla de 1 - f luoro- 5 -metil - 2 , 4 -dinitro-benceno (10 g, 50 mmol) , dimetoximet il -dimetilamina (11.9 g, 100 mmol) y DMF (50 mL) se calentó a 100°C durante 4 h . La solución se enfrió y se vació en agua. El precipitado rojo se recolectó mediante filtración, se lavó con agua adecuadamente y se secó para proporcionar la [ 2 - ( 5 - f luoro- 2 , 4 - dini tro - fenil ) -vinil] -dimetil-amina (8 g, 63%) .
B-20, 5-Fluoro-lH-indol-6-ilamina Una suspensión de [2 - ( 5 - f luoro- 2 , 4 -dinitro-fenil) -vinil] -dimetilamina (8 g, 31.4 mmol) y Ni Raney (8 g) en EtOH (80 mL) se agitó bajo H2 (40 psi) a temperatura ambiente durante lh. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (Pet . Éter/EtOAc=5/l) para proporcionar la 5 - f luoro - 1H- indol - 6 - i lamina (B-20) como un sólido marrón (1 g, 16%) . 1H NMR (DMSO-d6) d 10.56 (br s, 1H) , 7.07 (d, J=12 Hz, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 3.91 (br S, 2H) ; ESI-MS 150.1 m/z (MH+) .
Otros ejemplos: B-21; 5 -Cloro- 1H- indol - 6 - ilamina Se sintetizó 5 - c loro - 1H- indol - 6 - i lamina (B-21) siguiendo el esquema general anterior a partir de 1 - c loro - 3 - me i 1 - benceno . Rendimiento total (7%) . 1H N R (CDC13) d 7.85 (br s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 3.91 (br s, 2H) ; ESI-MS 166.0 m/z (MH+) .
B- 22 ; 5 - Tr i f luorometil - 1H- indol - 6 - i lamina Se sintetizó 5 - tri f luorome t i 1 - 1H - indol - 6 -ilamina (B-22) siguiendo el esquema general anterior a partir de 1-metiloS- trif luorometil-benceno . Rendimiento total (2%) . XH RMN (DMSO-d6]) 10.79 (br s, 1H) , 7.55 (S, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.27 (S, 1H) , 4.92 (s, 2H) ; ESI-MS 200.8 m/z (MH+) .
Ejemplo 2; 1 -Bencensulfonil -2,3- dihidro - 1H- Indol A una mezcla de D AP (1.5 g) , cloruro de bencenosul foni lo (24 g, 136 mmol) y 2 , 3 -dihidro- 1H-indol (14.7 g, 124 mmol) en CH2C12 (200 mL) se agregó gota a gota Et3N (19 g, 186 mmol) en un baño de agua helada. Después de la adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el 1-bencenosulfonil - 2 , 3 -dihidro- 1H- indol (30.9 g, 96%) . 1- (l-Bencensulfonil-2,3- dihidro- 1H- indol - il ) -etanona A una suspensión en agitación de A1C13 (144 g, 1.8 mol) en CH2C12 ( 1070 mL) se agregó anhídrido acético (54 mL) . La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó gota a gota una solución de 1-bencensulfoni 1 - 2 , 3 -dihidro - 1H- indol (46.9 g, 0.18 mol) en CH2C12 (1070 mL) . La mezcla se agitó durante 5 h y se inactivo mediante la adición lenta de hielo picado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo vacío para proporcionar la 1 -( 1 - bencensul foni 1 -2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -etanona (42.6 g, 79%) . l-Bencensulfonil-5-etil-2, 3 - dihidro - 1H- indol A TFA agitado magnéticamente (1600 mL) se agregó a 0°C borohidruro de sodio (64 g, 1.69 mol) durante lh. A esta mezcla se agregó gota a gota una solución de 1 -( 1 -bencensulfonil - 2 , 3 - dihidro- 1H- indol -5-il) -etanona (40 g, 0.13 mol) en TFA (700 mL) durante lh. La mezcla se agitó durante la noche a 25°C, se diluyó con H20 (1600 mL) , y se basificó con gránulos de hidróxido de sodio a 0°C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el l-bencensulfonil-5-etil-2 , 3 -dihidro-lH-indol (16.2 g, 43%) . 5-Etil-2, 3 -dihidro- lH-indol Una mezcla de 1 - bencensul foni 1 - 5 - etil - 2 , 3 -dihidro-lH-indol (15 g, 0.05 mol) en HBr (48%, 162 mL) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se basificó con solución sat . de NaOH a pH 9 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el 5 - et il - 2 , 3 - dihidro- 1H- indol (2.5 g, 32%) . 5-Etil-6-nitro-2, 3 - dihidro - 1H- indol A una solución de 5 -et il - 2 , 3 -dihidro- 1H- indol (2.5 g, 17 mmol) en H2S0 (98%, 20 mL) se agregó lentamente KN03 (1.7 g, 17 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, se vació cuidadosamente en hielo, se basificó con solución de NaOH a pH 9 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el 5 - et i 1 - 6 -ni tro - 2 , 3 -dihidro- 1H- indol (1.9 g( 58%) . 5-Etil-6-nitro-lH-indol A una solución de 5 - et i 1 - 6 - ni tro - 2 , 3 - dihidro -lH-indol (1.9 g, 9.9 mmol) en CH2C12 (30 mL) se agregó Mn02 (4 g, 46 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El sólido se separó mediante filtración y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el 5 - e til - 6 -ni tro- 1H- indol crudo (1.9 g, cuantitativo) .
B-23; 5-Etil-lH-indol-6-ilamina Una suspensión de 5 - et i 1 - 6 - ni tro - 1H - indol (1.9 g, 10 mmol) y Ni Raney (1 g) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la 5 -etil - 1H- indol- 6 -ilamina (B-23) (760 mg , 48%) . 1H NMR (CDC13) d 7.90 (br s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.78 (s, 2H) , 6.39 (s, 1H) , 3.39 (br s, 2H) ; 2.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.29 (t, .7=6.9 Hz, 3H); ESI-MS 161.1 m/z (MH+) .
Ejemplo 3: 2 -Bromo- 4 - ter-but il - feni lamina A una solución de 4 - er-but il - feni lamina (447 g, 3 mol) en DMF (500 mL) se agregó gota a gota NBS (531 g, 3 mol) en DMF (500 mL) a temperatura ambiente. Al terminar, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purif icóicación adic ional . 2 -Bromo - 4 - ter-butil - 5 -ni tro- feni lamina Se agregó gota a gota 2 -bromo - 4 - ter-buti 1 -fenilamina (162 g, 0.71 mol) a H2S04 (410 mL) a temperatura ambiente para proporcionar una solución clara. Esta solución clara se enfrió a -5 hasta -10°C. Una solución de KN03 (82.5 g, 0.82 mol) en H2S04 (410 mL) se agregó gota a gota mientras que se mantuvo la temperatura entre -5 hasta -10°C. Al terminar, la mezcla de reacción se vació en hielo/agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% de Na2C03 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna ( EtOAc/petróleo éter 1/10) para proporcionar la 2 -bromo - 4 - ter-but il - 5 -ni tro- fenilamina como un color amarillo (152 g, 78%). 4 - er-Buti 1 -5-nitro-2- trimet ilsilaniletinil -fenilamina A una mezcla de 2 -bromo-4 - ter-butil - 5 -nitro-fenilamina (27.3 g, 100 mmol) en tolueno (200 mL) y agua (100 mL) se agregó Et3N (27.9 mL, 200 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (2.11 g, 3 mmol), Cul (950 mg, 0.5 mmol) y trimetilsilil acetileno (21.2 mL, 150 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 70°C en un matraz a presión sellado durante 2.5 h., se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón corto de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc. El filtrado combinado se lavó con 5% de solución de NH4OH y agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% de EtOAc/petróleo éter) para proporcionar la 4-ter-buti 1 -5-nitro-2- trimetilsilaniletinil - feni lamina como un líquido viscoso de color marrón (25 g, 81%) . 5 - er-Butil - 6 -ni tro - 1H- indol A una solución de 4 - ter-but il - 5 -ni tro- 2 -trimetilsilaniletinil - fenilamina (25 g, 86 mmol) en DMF (100 mL) se agregó Cul (8.2 g, 43 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 135°C en un matraz a presión sellado durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón corto de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc . El filtrado combinado se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (10-20% de EtOAc/hexano ) para proporcionar el 5-ter-buti 1 - 6 -ni tro- 1H- indol como un sólido amarillo (12.9 g, 69%) .
B-24 ; 5-ter-Butil-lH-indol-6-ilamina Se agregó Ni Raney (3 g) a 5 - ter-butil- 6 -nitro- 1H- indol (14.7 g, 67 mmol) en metanol (100 mL) . La mezcla se agitó bajo hidrógeno (1 atm) a 30°C durante 3 h. El catalizador se retiró mediante filtración. El filtrado se secó sobre Na2S04 y se concentró. El aceite viscoso marrón oscuro crudo de purificó mediante cromatografía en columna (10-20% de EtOAc/petróleo éter) para proporcionar la 5-ter-butil-lH-indol-6-ilamina (B-24) como un sólido gris (11 g, 87%) . XH N R (300 MHz , D S0-d6) d 10.3 (br s, 1H) , 7.2 (s, 1H) , 6.9 (m, 1H) , 6.6 (s, 1H) , 6.1 (m, 4.4 (br s, 2H) , 1.3 (s, 9H) .
Ejemplo 4 Ácido 5 -metil - 2 / 4 -dinitro -benzoico A una mezcla de HN03 (95%, 80 mL) y H2S04 (98%, 80 mL) se agregó lentamente ácido 3-metilbenzoico (50 g, 0.37 mol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1.5 horas mientras que se mantuvo la temperatura por debajo de 30°C. La mezcla se vació en agua helada y se agitó durante 15 min. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar una mezcla del ácido 3 -me t i 1 - 2 , 6 - dinitro -benzoico y ácido 5-metil-2 , 4 - dinitro-benzoico (70 g, 84%) . A una solución de esta mezcla en EtOH (150 mL) se agregó gota a gota S0C12 (53.5 g, 0.45 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAC (100 mL) y se extrajo con 10% de solución de Na2C03 (120 mL) . Se encontró que la capa orgánica contuvo etil áster del ácido 5-metil-2,4-dinitro-benzoico mientras que la capa acuosa contuvo ácido 3 -metil- 2 , 6 -dinitro-benzoico . La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad para proporcionar el etil éster del ácido 5 -met i 1 - 2 , 4 -dinitro-benzoico (20 g, 20%) .
Etil éster del ácido 5 - ( 2 - dimetilamino -vinil) - 2 / 4 -dinitro -benzoico Una mezcla de etil éster del ácido 5-metil-2 , 4 -dinitro-benzoico (39 g, 0.15 mol) y dimetoximeti 1 - dimetilamina (32 g, 0.27 mol) en DMF (200 mL) se calentó a 100°C durante 5 h. La mezcla se vació en agua helada. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar el etil éster del ácido 5- (2-dimetilamino-vinil ) -2 , 4 -dinitro-benzoico (15 g, 28%) .
B-25; Etil éster del ácido 6 - amino- 1H- indol -5 - carboxí lico Una mezcla de etil éster del ácido 5- (2-dimetilamino-vinil ) -2 , -dinitro-benzoico (15 g, 0.05 mol) y Ni Raney (5 g) en EtOH (500 mL) se agitó bajo H2 (50 psi) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el etil éster del ácido 6-amino-lH-indol-5-carboxílico (B-25) (3 g, 30%) .
H NMR (DMSO-dg) d 10.68 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.01-7.06 (m, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.27-6.28 (m, 1H) , 6.16 (s, 2H) , 4.22 (q, J = 7.2 Hz , 2H) , 1.32-1.27 (t, J =7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 5; B-27 1 - (2,3 -Dihidro - indol - 1 -il ) -etanona A una suspensión de NaHC03 (504 g, 6.0 mol) y 2 , 3 -dihidro- 1H- indol (60 g, 0.5 mol) en CH2C12 (600 mL) enfriada en un baño de agua helada, se agregó gota a gota cloruro de acetilo (78.5 g, 1.0 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se separó mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar la 1- ( 2 , 3 -dihidro-indol - 1 - il ) -etanona (82 g, 100%) . 1 - 5 -bromo- 2 , 3 - dihidro - indol - il - etanona A una solución de 1 - ( 2 , 3 - dihidro - indol - 1 - i 1 ) -etanona (58.0 g, 0.36 mol) en ácido acético (3000 mL) se agregó Br2 (87.0 g, 0.54 mol) a 10°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar la 1 - ( 5 -bromo- 2 , 3 -dihidro - indol - 1 - i 1 ) -etanona cruda (100 g, 96%), que se utilizó directamente en el siguiente paso. 5 -Bromo -2,3- dihidro- 1H- indol Una mezcla de 1 -( 5 -bromo- 2 , 3 -dihidro- indol - 1 -il) -etanona cruda (100 g, 0.34 mol) en HC1 (20%, 1200 mL) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se basificó con Na2C03 a pH 8.5-10 y luego extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el 5 - bromo - 2 , 3 - dihidro -lH-indol (37 g, 55%) . 5 -Bromo -6- ni tro -2, 3 -dihidro- 1H- indo1 A una solución de 5 - bromo- 2 , 3 - dihidro- 1H -indol (45 g, 0.227 mol) en H2S04 (98%, 200 mL) se agregó lentamente KN03 (23.5 g, 0.23 mol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0-10°C durante 4-h, se vació cuidadosamente en hielo, se basificó con Na2C03 a pH 8 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el 5 -bromo- 6 - nitro- 2 , 3 - dihidro- 1H-indol (42 g, 76%) . 5 -Bromo- 6 -ni tro -lH-indol A una solución de 5 -bromo- 6 -nitro- 2 , 3 -dihidro- 1H- indol (20 g, 82.3 mmol) en 1,4-dioxano (400 mL) se agregó DDQ (30 g, 0.13 mol) . La mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. El sólido se separó mediante filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el 5 -bromo- 6 -ni tro- 1H- indol (7.5 g, 38%) .
B- 27 ; 5 -bromo- 1H- indol - 6 - i lamina Una mezcla de 5 -bromo- 6 -ni tro- 1H- indol (7.5 g, 31.1 mmol) y Ni Raney (1 g) en etanol se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el 5 -bromo- 1H- indol - 6 -ilamina (B-27) (2 g, 30%) . ?? NMR (DMSO-d6) d 10.6 (S, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 6.79-7.02 (m, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.14-6.16 (m, 1H), 4.81 (s, 2H) . 6 -Aminoindol 7 - sustituido B-19 Ácido 3-metil-2, ß-dinitro- benzoico A una mezcla de HN03 (95%, 80 mL) y H2S04 (98%, 80 mL) se agregó lentamente ácido 3-metilbenzoico (50 g, 0.37 mol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1.5 horas mientras que se mantuvo la temperatura por debajo de 30°C. La mezcla se vació en agua helada y se agitó durante 15 min. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar una mezcla de ácido 3 -metil - 2 , 6 -dinitro-benzoico y ácido 5-metil-2 , 4 -dinitro-benzoico (70 g, 84%) . A una solución de esta mezcla en EtOH (150 mL) se agregó gota a gota S0C12 (53.5 g, 0.45 mol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAC (100 mL) y se extrajo con 10% de solución de Na2C03 (120 mL) . Se encontró que la capa orgánica contuvo etil éster del ácido 5 -met i 1 - 2 , 4 -dinitro-benzoico. La capa acuosa se acidificó con HC1 a pH 2 ~ 3 y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el ácido 3-metil-2,6-dinitro benzoico (39 g, 47%) .
Metil éster del ácido 3 -metil - 2 , 6 -dini tro -benzoico Una mezcla de ácido 3 -metil-2 , 6-dinitro-benzoico (39 g, 0.15 mol) y S0C12 (80 mL) se calentó a reflujo durante 4 h. El exceso de S0C12 se eliminó bajo presión reducida y el residuo se agregó gota a gota a una solución de EtOH (100 mL) y EtOH (50 mL) . La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAC (100 mL) , se lavó con Na2C03 (10%, 40 mi x 2) , agua (50 mi x 2) y salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el etil éster del ácido 3 -metil - 2 , 6 -dinitro-benzoico (20 g, 53%) .
Etil éster del ácido 3 - ( 2 - dimeti lamino -vinil) - 2 , 6 -dini tro -benzoico Una mezcla de etil éster del ácido 3-metil-2 , 6 -dinitro-benzoico (35 g, 0.14 mol) y dimetoximetil-dimetilamina (32 g, 0.27 mol) en DMF (200 mL) se calentó a 100°C durante 5 h. La mezcla se vació en agua helada y el precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar el etil éster del ácido 3- (2-dimetilamino-vinil ) -2 , 6 -dinitro-benzoico (25 g, 58%) .
B-19; Etil éster del ácido 6 - amino- 1H- indol -7 -carboxílico Una mezcla de etil éster del ácido 3- (2-dimetilamino-vinil ) -2 , 6 -dinitro-benzoico (30 g, 0.097 mol) y Ni Raney (10 g) en EtOH (1000 mL) se agitó bajo H2 (50 psi) durante 2 h. El catalizador se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el etil éster del ácido 6-amino-lH-indol - 7 - carboxílico (B-19) como un sólido blanquecino (3.2 g, 16%) . XH NMR (DMS0-d6) d 10.38 (s, 1H) , 7.44-7.4 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.98 (t, 1H) , 6.65 (s, 2H) , 6.50-6.46 (m, 1H) , 6.27-6.26 (m, 1H) , 4.43-4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.35 (t, J = 7.2 Hz , 3H) .
Fenoles Ejemplo 1; C-1-a C-1 2 - ter-Butil - 5 - ni troani lina A una solución enfriada de ácido sulfúrico (90%, 50 inL) se agregó gota a gota 2-ter-butil-fenilamina (4.5 g, 30 mmol) a 0°C. Se agregó en porciones a 0°C nitrato de potasio (4.5 g, 45 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 5 minutos, se vació en agua helada y luego se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 . Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante recristalización utilizando 70% de EtOH-H20 para proporcionar la 2 - ter-butil - 5 -nitroanilina (3.7 g, 64%) . 1H NM (400 MHz, CDC13) d 7.56 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , 7.36 (d, J" = 8.7 Hz, 1H) , 4.17 (s, 2H) , 1.46 (s, 9H) ; HPLC tiempo de ret . 3.27 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 195.3 m/z (MH+) .
C-l-a; 2 - 1er - Butil -ni trofenol A una mezcla de 2 - t er-but i 1 - 5 - ni troani 1 ina (1.94 g, 10 mmol) en 40 mL de 15% de H2S04 se agregó gota a gota una solución de NaN02 (763 mg, 11.0 mmol) en agua (3 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0-5°C durante 5 min. El exceso de NaN02 se neutralizó con urea, luego se agregaron 5 mL de H2S04-H20 (v/v 1:2) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 min. Se agregaron tres alícuotas adicionales de 5 mL de H2S04-H20 (v/v 1:2) mientras que se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% de EtOAc-Hexano) para proporcionar el 2 - ter-butil - 5 -ni trofenol (C-l-a) (1.2 g, 62%) . ?? NMR (400 MHz , CDC13) d 7.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 2.1 Hz , 1H) , 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 1.45 (s, 9H) ; tiempo de ret . en HPLC 3.46 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución.
C-l; 2 - ter-Butil - aminofenol . A una solución a reflujo de 2 - ter-butil - 5 -nitrofenol (C-l-a) (196 mg, 1.0 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó formiato de amonio (200 mg, 3.1 mmol) , seguido por 140 mg de 10% de Pd-C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna (20-30% de EtOAc-Hexano) para proporcionar el 2 - er-butil - 5 -aminofenol (C-l) (144 mg, 87%) . ?? NMR (400 MHZ, DMSO-d6) d 8.76 (s, 1H) , 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H)( 6.04 (d, .I = 2.3 Hz, 1H) , 5.93 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 1.26 (s, 9H) ; tiempo de ret. en HPLC 2.26 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 166.1 m/z (MH+) .
Esquema general a) RX (X=Br, I) , o K2C03 o Cs2C03/ DMF ; b) HC02N4 o HC02K, Pd-C, EtOH Ejemplo específico: 1 - ter-Butil - 2 -metoxi - 4 -nitrobenceno A una mezcla de 2 - ter-but il - 5 -ni trof enol (C-1-a) (100 mg, 0.52 mmol) y K2C03 (86 mg , 0.62 mmol) en DMF (2 mL) se agregó CH3I ( 40 uL, 0.62 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración, el filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar el 1- ter-butil-2 -metoxi-4 -nitrobenceno (82 mg, 76%) que se utilizó sin purificación adicional. JH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.77 (t, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H) .
C-2; 4 - er-Butil - 3 -metoxianilina A una solución a reflujo de 1 - ter-but il - 2 -metoxi - 4 -nitrobenceno (82 mg, 0.4 mmol) en EtOH (2 mL) se agregó formiato de potasio (300 mg , 3.6 mmol) en agua (1 mL) , seguido por 10% de Pd-C (15 mg) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 60 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar la 4-ter-butil-3 -metoxianilina (C-2) (52 mg , 72%) que se utilizó sin purificación adicional. Tiempo de ret. en HPLC de 2.29 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución: ESI- S 180.0 m/z (MH+) .
Otros ejemplos: C-3; 3- (2 -Etoxietoxi) -4 - er-butilbenceno Se sintetizó 3 -( 2 - etoxietoxi )- 4 - er-but i lbencenamina (C-3) siguiendo el esquema general anterior a partir de 2 - ter-butil - 5 -nitrofenol (C-l-a) y l-bromo-2-etoxietano, XH NMR (400 MHz , CDC13) d 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 6.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H) , 1.16 (t, J = 7.0 Hz , 3H) ; tiempo de ret . en HPLC 2.55 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 238.3 m/z (MH+) .
C-4; 2 -( 2 - ter- Butil - 5 - aminofenoxi ) etanol Se sintetizó 2 - ( 2 - ter-butil - 5 -aminof enoxi ) etanol (C-4) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 2 - ter-butil - 5 -nitrofenol (C-l-a) y 2 -bromoe tanol . ' Tiempo de ret. en HPLC de 2.08 mm, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución, ESI-MS 210.3 m/z (MH+) .
E emplo 3 : N- (3 -Hidroxi - fenil) -acetamida y ácido 3-formilamino- fenil áster acético A una suspensión bien agitada de 3-amino-fenol (50 g, 0.46 mol) y NaHC03 (193.2 g, 2.3 mol) en cloroformo (1 L) se agregó gota a gota cloruro de cloroacetilo (46.9 g, 0.6 mol) durante un periodo de 30 min a 0°C. Después de terminada la adición, la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. El exceso de NaHC03 se eliminó mediante filtración. El filtrado se vació en agua y se extrajo con EtOAC (300 x 3 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL) , se secaron sobre NaS04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar una mezcla de N- (3-hidroxi-f enil) -acetamida y ácido 3 - formilamino- fenil éster acético (35 g, 4:1 mediante análisis de RMN) . La mezcla se utilizó directamente en el siguiente paso.
N- [3- (3-Metil-but-3-eniloxi) -fenil] -acetamida Una suspensión de la mezcla de N- ( 3 -hidroxi -f eni 1 )- acetamida y ácido 3 - formilamino- f enil éster acético (18.12 g, 0.12 mol) , 3 -me t il -but - 3 -en- 1 -ol (8.6 g, 0.1 mol) , DEAD (87 g, 0.2 mol) y Ph3P (31.44 g, 0.12 mol) en benceno (250 mL) se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAC (300 x 3 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar la N- [3 - ( 3 -metil-but- 3 -eniloxi ) - fenil] -acetamida (11 g, 52%) .
N- (4 , 4 -Dimetil -croman-7 - il ) -acetamida Una mezcla de N- [ 3 - ( 3 -met i 1 -but - 3 - eni loxi ) -fenil] -acetamida (2.5 g, 11.4 mmol) y A1C13 (4.52 g, 34.3 mmol) en f luoro - benceno (50 mL) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vació en agua. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAC (40 x 3 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SQ4 anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar la N- (4, 4-dimetil- c oman - 7 - i 1 ) - cet mida (1.35 g, 54%) .
C - 5 ; 3,4- dihidro- 4 , 4 - dimeti 1 - 2H- cromen- 7 -amina Una mezcla de N- (4,4 - dimeti 1 - croman- 7 - i 1 ) -acetamida (1.35 g, 6.2 mmol) en 20% de solución de HC1 (30 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó con 10% de NaOH ac . a pH 8 y se extrajo con EtOAC (30 x 3 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para proporcionar la 3 , 4 - dihidro- 4 , 4 -dimet il - 2H- cromen- 7 -amina (C-5) (1 g, 92%) . 1K NMR (DMSO-d6) d 6.87 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 6.07 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , 4.75 (s, 2H) , 3.99 (t, J = 5.4 Hz , 2H) , 1.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 1.15 (s,6H) ; ESI-MS 178.1 m/z (MH+) .
Ejemplo : Esquema general : X=F, Cl; a) ROH , H2S04 o MeS03H, CH2C12; b) R'C02C1, Et3N, 1,4-dioxano o CHC13 ; c) HN03 , H2S04 o KN03 , H2S04 o HN03, AcOH; d) piperidina, CH2C12; e) HC02NH4 , Pd-C, EtOH o SnCl2.2H20t EtOH o H2 , Pd-C, eOH .
Ejemplo específico C-6-a 2 - er-Butil - 4 - Fluoro fenol Se disolvieron 4 - f luorofenol (5g, 45 mmol) y ter-butanol (5.9 mL, 63 mmol) en CH2C12 (80 mL) y se trataron con ácido sulfúrico concentrado (98%.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa orgánica se lavó con agua, se neutralizó con NaHC03 , se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5-15% de EtOAc - hexano) para proporcionar el 2 - ter-butil- - f luorofenol (3.12 g, 42%) . XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9.32 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H) , 6.84-6.79 (m, 1H) , 6.74 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H) , 1.33 (s, 9H) .
Carbonato de 2 - ter-butil - 4 - f luorofenil metilo A una solución de 2 - ter-butil - 4 - f luorofenol (2.63 g, 15.7 mmol) y NEt3 (3.13 mL , 22.5 mmol) en dioxano (45 mL) se agregó cloroformiato de metilo (1.27 mL, 16.5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh. El precipitado se retiró mediante filtración. El filtrado se diluyó luego con agua y se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó con agua y se secó sobre MgS04. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el carbonato de 2 - ter-butil - 4 -fluorofenil metilo (2.08 g, 59%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 7.24 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H) , 7.17-7.10 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 1.29 (s, 9H) .
Carbonato de 2 - ter-butil - 4 - f luoro - 5 -nitrofenil metilo (C-7-a) y carbonato de 2-ter-butil-4 - f luoro- 6 -nitrofenil metilo A una solución de carbonato de 2 - er-buti 1 - 4 -fluorofenil metilo (1.81g, 8 mmol) en H2S04 (98%, 1 mL) se agregó lentamente una mezcla enfriada de H2S04 (1 ttiL) y se HN03 (1 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h mientras que se calentó a la temperatura ambiente, se vació en hielo y se extrajo con dietil éter. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% de EtOAc - Hexano) para proporcionar el carbonato de 2-ter- ut il - 4 - f luoro - 5 -ni t rofenil metilo (C-7-a) (1.2 g, 55%) y carbonato de 2 - er-but il - 4 - f luoro- 5 -nitrofenil metilo (C-6-a) (270 mg, 12%) . Carbonato de 2 - ter-but il -4 - f luoro- 5 -ni trof enil metilo (C-7-a) : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.24 (d, J = 7.1 Hz , 1H) , 7.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 1.32 (s, 9H) . Carbonato de 2 - t er-but i 1 - 4 - f luoro - 6 - ni trofeni 1 metilo (C-6-a) : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.04 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) . 2 - er-Buti 1 -4-fluoro-S-ni rofenil A una solución de carbonato de 2 - fcer-butil- -f luoro- 5 -nitrofenil metilo (C-7-a) (1.08 g, 4 mmol) en CH2C12 (40 mL) se agregó piperidina (3.94 mL , 10 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh, y se extrajo con NaOH (3x) . La capa acuosa se acidificó con HC1 1N y se extrajo con dietil éter. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó ( gS04) y se concentró para proporcionar el 2 - t er-but i 1 - 4 - f luoro - 5 -ni trofenol (530 mg, 62%) . XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 10.40 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 6.8 Hz , 1H) , 7.25 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 1.36 (s , 9H) .
C- 7 ; 2 - ter-Butil - 5 - amino - 4 - f luorofenol A una solución a reflujo de 2 - ter-butil - 4 -f luoro- 5 -nitrofenol (400 mg , 1.88 mmol) y formiato de amonio (400 mg , 6.1 mmol) en EtOH (20 mL) se agregó 5% de Pd-C (260 mg) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h adicional, se enfrió y se filtró a través de Celite. El solvente se eliminó mediante evaporación para proporcionar el 2 - ter-butil - 5 -amino-4 -f luorof enol (C-7 ) (550 mg , 83%) . H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 8.83 (br s, 1H) , 6.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 6.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.74 (br s, 2H) , 1.26 (s, 9H) ; tiempo de ret. en HPLC 2.58 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 184.0 m/z (MH+) .
Otros ejemplos: C-10; 2-ter-Butil-5-amino-4-cloro-fenol Se sintetizó 2 - t er- but i 1 - 5 - amino - 4 - c lorof enol (C-10) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 4-cl'orofenol y ter-butanol. Rendimiento total (6%) . Tiempo de ret . en HPLC de 3.07 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 200.2 m/z (MH+) .
C-13, 5-Amino-4-f luoro-2- (1-metilciclohexil ) fenol Se sintetizó 5-amino-4-f luoro-2- (1-metilciclohexil) fenol (C-13) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4 - f luorofenol y 1-metilciclohexanol. Rendimiento total (3%) . Tiempo de ret. en HPLC de 3.00 min, 10-99% de CH3NC, 5 minutos de ejecución, ESI-MS 224.2 m/z (MH+) .
C-19; 5-Amino-2- ( 3 - et ilpentan- 3 - i 1 ) - 4 - fluoro -fenol Se sintetizó 5 - amino- 2 - ( 3 - et i lpentan- 3 - i 1 ) - 4 -fluoro-fenol (C-19) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4 - f luorof enol y 3-etil-3-pentanol . Rendimiento total (1%) .
C - 20 ; 2 -Admantil - 5 - amino - 4 -fluoro-fenol Se sintetizó 2 -admantil - 5 - amino- 4 - fluoro-fenol (C-20) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4 - f luorofenol y adamantan- 1 -ol .
C - 21 ; 5 -Amino-4 - f luoro-2 - ( 1 -metilcicloheptil) fenol Se sintetizó 5-amino-4 -f luoro-2- (1-metilcicloheptil ) fenol (C-21) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4 fluorofenol y 1-metil-cicloheptanol .
C-22; 5 -Amino-4 - fluro-2 - (1-metilciclooctil ) fenol Se sintetizó 5-amino-4-f luoro-2- (1-metilciclooctil ) fenol (C-22) siguiendo el esquema anterior a partir de 4 - f luorofenol y 1-metil-ciclooc tanol .
C-23; 5 - amino - 2 - ( 3 - etil - 2 , 2 -dimet i lpentan- 3 -il) - 4 - f luoro - fenol Se sintetizó 5 - amino - 2 - ( 3 - et il - 2 , 2 -dimet i lpentan- 3 - il ) -4 - f luoro - fenol (C-23) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 4-fluorofenol y 3 etil- 2 , 2 -dimetil -pentan-3 -ol .
Ejemplo 5: aminofenil metilo A una solución a reflujo de carbonato de 2-ter-but il - 4 - f luoro- 6 - ni t rof enil metilo (250 mg, 0.92 mmol) y formiato de amonio (250 mg, 4 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó 5% Pd-C (170 mg) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h adicional, se enfrió y se filtró a través de Celite. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-15%, EtOAc Hexano) para proporcionar el carbonato de 2-ter- but i 1 - 4 - f luoro - 6 - aromofenil metilo (C-6) (60 27%) . Tiempo de ret. en HPLC de 3.35 min, 10-99 CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 242.0 m/z ( H+) .
Ejemplo 6; 2 , 4 - di - ter-but il - feni 1 éster metil éster de ácido carbónico Se agregó gota a gota cloroformiato de metilo (58 mL, 750 mmol) a una solución de 2 , 4 - di - ter- but i 1 -fenol (103.2g, 500 mmol) , Et3N (139 mL, 1000 mmol) y DMAP (3.05g, 25 mmol) en diclorometano (400 mL) enfriado en un baño de agua helada a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras que se agitó durante la noche, luego se filtró a través de gel de sílice (aprox. 1L) utilizando 10% de acetato de etilo - hexanos(~ 4 L) como el eluyente. Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el 2 , 4 -di - ter-but il - fenil éster metil éster de ácido carbónico como un aceite amarillo (132 g, cuantitativo) XH NMR (400 MHz , D SO-d6) d 7.35 (d, J" = 2.4 Hz, 1H) , 7.29 ( dd , J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H) . 2 , 4-di-ter-butil-5-nitro-fenil éster metil éster de ácido carbónico A una mezcla en agitación de 2,4-di-ter-butil-fenil éster metil éster de ácido carbónico (4.76 g, 18 mmol) en ácido sulfúrico conc. (2 mL) , enfriado en un baño de agua helada, se agregó una mezcla enfriada de ácido sulfúrico (2 mL) y ácido ítrico (2 mL) . La adición se realizó lentamente de tal forma que la temperatura de reacción no exceda los 50°C. La reacción se dejó agitar durante 2 horas mientras que se calentó a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agregó a agua helada y se extrajo en dietil éter. La capa de éter se secó ( gS04), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% de acetato de etilo -hexanos) para proporcionar una mezcla de 2,4-di-ter-but i 1 - 5 -ni tro- f eni 1 éster metil éster de ácido carbónico y 2 , 4 -di - er-butil - 6 -nitro- f enil éster metil éster de ácido carbónico como un sólido amarillo pálido (4.28 g) , que se utilizó directamente en la siguiente el paso. 2 , 4 -Di - ter-butil - 5 -ni tro - fenol y 2,4-Di-ter-Butil - 6 -ni tro- fenol La mezcla de 2 , 4 - di - ter-butil - 5 -ni tro - f enil éster metil éster de ácido carbónico y 2,4-di-ter-but i 1 - 6 - ni tro- feni 1 éster metil éster de ácido carbónico (4.2 g, 12.9 mmol) se disolvió en eOH (65 mL) y se agregó KOH (2.0 g, 36 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción luego se hizo ácida (pH 2-3) al agregar HC1 conc . y se dividió entre agua y dietil éter. La capa de éter se secó (MgS04) , se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 5% de acetato de etilo - hexanos) para proporcionar el 2,4-di - ter-butil - 5 -ni tro- fenol (1.31 g, 29% durante 2 pasos) y el 2 , 4 - di - ter-but i 1 - 6 -ni tro- fenol . 2,4-Di-ter-butil- 5-nitro- fenol : XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 1.30 (s, 9H) . 2 , 4-Di- ter-butil - 6 -nitro-fenol : XH NMR (400 MHz , CDC13) d 11.48 (s, 1H) , 7.98 (d, J" = 2.5 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 1.47 (S, 9H) , 1.34 (S, 9H) .
C - 9 ; 5 -Amino - 2 , -di - ter-butil - fenol A una solución en reflujo de 2, 4 -di -ter-butil- 5 -nitro- fenol (1.86 g, 7.4 mmol) y formiado de amonio (1.86 g) en etanol (75 mL) se agregó Pd-5% en peso sobre carbón activado (900 mg) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con metanol y los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el 5-amino- 2 , - di - ter-buti 1 - fenol como un sólido gris (1.66 g, cuantitativo). *H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.39 (s, 2H, NH2) , 1.27 (m, 18H) : tiempo de ret . en HPLC 2.72 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 222.4 m/z (MH+) .
C - 8 ; 6 -Amino -2,4-di-ter-butil- fenol Una solució de 2 , 4 - di - er- buti 1 - 6 - ni tro - fenol (27 mg, 0.11 mmol) y SnCl2.2H20 (121 mg , 0.54 mmol) en EtOH (1.0 mL) se calentó en un horno de microondas a 100°C durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se basificó con NaHC03 sat . y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. Se eliminó el solvente mediante evaporación para proporcionar el 6 -amino- 2 , 4 -di - ter-butil-fenol (C-8), que se utilizó sin purificación adicional. Tiempo de ret. en HPLC de 2.74 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 222.5 m/z (MH+) .
Ejemplo 7 : 4 - er-buti 1 - 2 - cloro - fenol A una solución de 4 - ter-butil - f enol (40.0 g, 0.27 mol) y S02C12 (37.5 g, 0.28 mol) en CH2C12 se agregó MeOH (9.0 g, 0.28 mol) a 0°C. Después de terminada la adición, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se agregó agua (200 itiL) . La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Pet. Éter/EtOAc, 50:1) para proporcionar el - ter-butil-2 -cloro-fenol (47.0 g, 95%) .
Carbonato de - ter-butil - 2 -clorofenil metilo A una solución de - ter-butil-2 -clorof enol (47.0 g, 0.25 mol) en diclorometano (200 mL) se agregó Et3N (50.5 g, 0.50 mol), DMAP (1 g) y cloroformiato de metilo (35.4 g, 0.38 mol) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se lavó con H20 y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el carbonato de 4 - fcer-buti 1 - 2 - clorofenil metilo (56.6 g, 92%) , que se utilizó directamente en el siguiente paso .
Carbonato de 4 - ter-butil - 2 - cloro - 5 - ni trofenil metilo Se disolvió carbonato de 4-ter-butil -2-clorofenil metilo en H2S04 conc . (100 niL) a 0°C. Durante 25 min se agregó en porciones KN03 (0.53 g, 5.2 mmol) . La reacción se agitó durante 1.5 horas y se vació en hielo (200 g) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavóron con NaHC03 , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo vacío para proporcionar el carbonato de 4 - ter-butil - 2 - cloro- 5 -nitrofenil metilo (41.0 g) , que se utilizó sin purificación adicional. 4 - ter-Butil - 2-cloro-5-nitro-fenil Se agregó hidróxido de potasio (10.1 g, 181 mmol) al carbonato de 4 - üer-but il - 2 - cloro- 5 -nitrofenil metilo (40.0 g, 139 mmol) en MeOH (100 mL) . Después de 30 min, la reacción se acidificó con HC1 1N y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Pet. Éter/EtOAc, 30:1) para proporcionar el 4 - ter-buti 1 - 2 -cloro- 5 -ni tro- fenol (23.0 g, 68% durante 2 pasos) .
C - 11 ; 4-ter-Butil-2-cloro-5- amino- fenol A una solución de 4 - ter-butil -2 -cloro- 5 -nitro-fenol (12.6 g, 54.9 mmol) en MeOH (50 mL) se agregó Ni (1.2 g) . La reacción se agitó bajo H2 (1 atm) durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (P.E./EtOAc, 20:1) para proporcionar el 4 - ter-butil-2 -cloro- 5 -amino-fenol (C-ll) (8.5 g, 78%) . 1H NMR (DMSOd6) d 9.33 (s, 1H) , 6.80 (S, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 1.23 (s, 9H) ; ESI-MS 200.1 m/z (MH+) .
Ejemplo 8; Carbonato de admantil -4 -metil- fenil etilo Se agregó gota a gota clorof ormiato de etilo (0.64 mL, 6.7 mmol) a una solución de 2 - admantil - 4 - metilfenol (1.09 g, 4.5 mmol), Et3N (1.25 mL , 9 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en dic lorometaño (8 mL) enfriado en un baño de agua helada a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras que se agitó durante la noche, luego se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (10-20% de acetato de etilo - hexanos) para proporcionar el carbonato de 2 -admant il - -metil - fenil etilo como un aceite amarillo (1.32 g, 94%).
Carbonato de 2 - admantil -4 -metil - 5 -nitrofenil etilo A una solución enfriada de carbonato de 2-admant i 1 - 4 -met i 1 - 5 - feni 1 etilo (1.32 g, 4.2 mmol) en H2S04 (98, 10 mL) se agregó KN03 (510 mg, 5.0 mmol) en porciones pequeñas a 0°C. La mezcla se agitó durante 3 horas mientras que se calentó a temperatura ambiente, se vació en hielo y luego se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavóron con NAHC03 y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% de EtOAc Hexano) para proporcionar el carbonato de 2-admantil-4 -metil - 5 -nitrofenil etilo (378 mg , 25%) . 2 -Admantil - 4-metil-5-nitrofenol A una solución de carbonato de 2 - admanti 1 - 4 -met i 1 - 5 -ni trof eni 1 etilo (378 mg, 1.05 mmol) en CH2C12 (5 mL) se agregó piperidina (1.0 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante lh, se adsorbió sobre gel de sílice bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0-15%, EtOAc - Hexanos) para proporcionar el 2 - admanti 1 - 4 -me t il - 5 - ni trofenol (231 mg, 77%) .
C-12; 2 -Admantil -metil - 5 - aminofenol A una solución de 2 - admantil - 4 -met i 1 - 5 -nitrofenol (231 mg, 1.6 mmol) en EtOH (2 mL) se agregó Pd al 5% en peso sobre carbono (10 mg) . La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) durante la noche y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar el 2-admantil-4 -met il - 5 -aminof enol (C-12), que se utilizó sin purificación adicional. Tiempo de ret . en HPLC de 2.52 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 258.3 m/z (MH+) .
Ejemplo 9: C-14 2 - ter-Butil - 4 -bromo fenol A una solución de 2 - ter-but ilfenol (250g, 1.67 mol) en CH3CN (1500 mL) se agregó NBS (300 g, 1.67 mol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se eliminó el solvente. Se agregó petróleo éter (1000 mL) , y el precipitado blanco resultante se separó mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 2 - er-butil-4 -bromofenol crudo (380 g) , que se utilizó sin purificación adicional. ( 2 - er-But il - 4 -Bromof enil ) carbonato de metilo A una solución de 2 - t-but il - 4 -bromofenol (380 g, 1.67 mol) en diclorometano (1000 mL) se agregó Et3N (202 g, 2 mol) a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota clorofomiato de metilo (155 mL) a la solución anterior a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h., se inactivo con solución saturada de cloruro de amonio y se diluyó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentraron para proporcionar el ( 2 - ter-buti 1 - 4 bromofenil) carbonato de metilo crudo (470 g) , que se utilizó sin purificación adicional. (2 - er-butil - -bromo- 5 -nitrofenil ) carbonato de metilo Se disolvió ( 2 - ter- butil - 4 -bromofeni 1 ) carbonato de metilo (470 g, 1.67 mol) en H2S04 conc . (1000 mL) a 0°C, se agregó en porciones durante 90 min KN03 (253 g, 2.5 mol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y se vació en agua helada (20 L) . El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó completamente con agua, se secó y se recristalizó a partir de éter para proporcionar el (2- ter-butil-4-bromo-5-nitrofenil) carbonato de metilo (332 g, 60% durante 3 pasos) .
C-14-a; 2-ter-Butil-4 -bromoo - 5 -nitro- fenol A una solución de ( 2 - er-but il - 4 -bromo - 5 -nitrofenil) carbonato de metilo (121.5 g, 0.366 mol) en metanol (1000 mL) se agregó en porciones hidróxido de potasio (30.75 g, 0.549 mol) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y se acidificó con HC1 1N a pH 7. El metanol se eliminó y se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el 2 - ter-butil -4 -bromo- 5 -ni tro- fenol (C-14-a) (100 g, 99% ) . l-ter-Butil-2- (benciloxi) - 5 - bromo - 4 -nitrobenceno A una mezcla de 2 - ter-but il - 4 -bromo- 5 -nitroferiol (C-14-a) (1.1 g, 4 mmol) y CS2C03 (1.56 g, 4.8 mmol) en DMF (8 mL) se agregó bromuro de bencilo (500 µL, 4.2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4-h, se diluyó con H20 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04.
Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cloromatograf ía en columna (0-5% de EtOAc - Hexano) para proporcionar el 1 - ter-but i 1 - 2 -(benciloxi ) - 5 -bromo-4 -ni trobenceno (1.37 g, 94%) . """H NMR (400 MHz , CDC13) 7.62 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.43 (m, 5H) , 5.22 (s, 2H) , 1.42 (s, 9H) . 1 - er-Butil - 2 - (benciloxi) -5- (trifluorometil) -4 -ni trobenceno Una mezcla de 1 - ter-but il - 2 -( benciloxi )- 5 -bromo-4 -ni trobenceno (913 mg, 2.5 mmol), KF (291 mg, 5 mmol) , KBr (595 mg , 5 mmol) , Cul (570 mg , 3 mmol) , clorodif luoroacetato de metilo (1.6 mL, 15 mmol) y DMF (5 mL) se agitó a 125°C en un tubo sellado durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04 anhidro. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-5% de EtOAc Hexano) para proporcionar el 1- ter-butil-2- (benciloxi) -5- (trif luorometil) -4 -nitrobenceno (591 mg, 67%) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) 7.66 (s, 1H) , 7.37 (m, 5H) , 7.19 (s, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 1.32 (s, 9H) .
C - 14 ; 5 - amino - 2 - ter-butil - 4 - tri f luorome il -fenol A una solución en reflujo de 1 - ter-butil - 2 -(benciloxi) -5- ( trif luorometil) - -ni trobenceno (353 mg, 1.0 mmol) y formiato de amonio (350 mg, 5.4 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó 10% de Pd/C (245 mg) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el 5 -amino - 2 - er-butil - 4 -trif luorometil-fenol (C-14) (120 mg , 52%) . XH NMR (400 MHZ, CDC13 ) d 7.21 (s, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 1.28 (s, 9H) ; tiempo de ret . en HPLC 3.46 min, 10-99% de CH3C , 5 minutos de ejecución; ESI-MS 234.1 m/z (MH+) .
E emplo 10 ; Esquema general : C-14-a a) ArB(OH)2, K2C03 , Pd(PPh3)4, H20, DMF o ARB- (OH) (dppf)PdCl2, K2C03, EtOH; b) H2 , Ni Raney, MeOH HC02NH4, Pd-C, EtOH o SnCl2.2H20.
Ejemplo específico: 2 - ter-B til - 4 - ( 2 - etoxi feni 1 ) - 5 -nitrofenol A una solución de 2 - er-butil - 4 -bromo- 5 -nitrofenol (C-14-a) (8.22 g, 30 mmol) en DMF (90 mL) se agregó ácido 2-etoxifenil borónico (5.48 g, 33 mmol) , carbonato de potasio (4.56 g, 33 mmol) , agua (10 mL) y Pd(PPh3)4 (1.73 g, 1.5 mmol) . La mezcla se calentó a 90°C durante 3 h bajo nitrógeno. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se purificaron mediante cromatografía en columna (petróleo éter-acetato de etilo, 10:1) para proporcionar el 2- ter-butil-4 - (2 -etoxifenil) - 5 - ni trofenol (9.2 g, 92%) . ^NMR (DMSO- d6) d 10.38 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H); 7.28 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 6.99 (t, 1H, J = 7.35 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.84 (q, 2 H , J" = 6.6 Hz), 1.35 (s, 9H) , 1.09 (t, 3 H , J = 6.6 Hz) ; ESI-MS 314.3 m/z (MH+) .
C-15; 2-ter-Butil-4- (2 -etoxifenil) - 5 -aminofenol A una solución de 2 - er-butil -4 -( 2 -etoxifenil )- 5 -nitrofenol (3.0 g, 9.5 mmol) en metanol (30 mL) se agregó Ni Raney (300 mg) . La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter-acetato de etilo, 6:1) para proporcionar el 2- er-butil - 4 -( 2 -etoxifenil )- 5 -aminofenol (C-15) (2.35 g, 92%) . 1HNMR (D SO-de) d 8.89 (s, 1H) , 7.19 (t, 1H, J= 4.2 Hz) , 7.10 (d, 1H, J" = 1.8 Hz) , 7.08 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 6.94 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 6.67 (s, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 4.25 (S, 1H) , 4.00 (q, 2H, J = 6.9 Hz) , 1.26 (s, 9H) , 1.21 (t, 3H, J = 6.9 Hz); ESI-MS 286.0 m/z ( H+) .
Otros ej emplos : C-16; 2 - er-Butil-4 - (3-etoxifenil) -5-aminofenol Se sintetizó 2 - er-but i 1 - 4 - ( 3 - e toxi f eni 1 ) - 5 -aminofenol (C-16) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 2 - ter-but il - -bromo- 5 -nitrofenol (C-14-a) y ácido 3-etoxif enil borónico. Tiempo de ret. en HPLC de 2.77 min, 10-99% de CH3CN, 5 minutos de ejecución, ESI-MS 286.1 m/z (MH+) .
C-17, 2 - ter-Butil - - 4 - ( 3 -metoxicarbonil feni 1 ) -5-aminofenol (C-17) Se sintetizó 2 - ter-but il - 4 - ( 3 -metoxicarboni 1 feni 1 )- 5 - minofenol (C-17) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 2-fcer-but i 1 - 4 - bromo- 5 - ni trofenol (C-14-a) y ácido 3-(metoxicarboni 1 ) fenilborónico . Tiempo de ret. en HPLC de 2.70 min, 10-99% de CH3CN, 5 minutos de ejecución; ESI-MS 300.5 m/z (MH+) .
Ejemplo 11; 1 - er-Butil - 2 -metoxi - 5 -bromo -4 -ni trobenceno A una mezcla de 2 - er-but il - 4 -bromo- 5 -nitrofenol (C-14-a) (1.5 g, 5.5 mmol) y Cs2C03 (2.2 g, 6.6 mmol) en DMF (6 mL) se agregó yoduro de metilo (5150 L, 8.3 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se diluyó con H20 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. Después de la eliminación del solvente, el residuo se lavó con hexano para proporcionar el 1-ter-butil - 2 -me toxi - 5 -bromo - 4 -nit robenceno (1.1 g, 69%) . XH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.58 (s, 1H) , 7.44 (S, 1H) , 3.92 (S, 3H) , 1.39 (s, 9H) . 1 - er-Butil - 2 -metoxi - 5 - ( trifluorornetil - 4 -nitrobenceno Una mezcla de 1 - ter-but i 1 - 2 -me toxi - 5 -bromo- 4 -nitrobenceno (867 mg, 3.0 mmol) , KF (348 mg, 6 mmol) , KBr (714 mg, 6 milimol) , Cul (684 mg , 3.6 mmol) , clorodifluoroacetato de metilo (2.2 mL , 21.0 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a 125°C en un tubo sellado durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04 anhidro. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-5% de EtOAc Hexanoe) para proporcionar el 1 - ter-but il - 2 -metoxi - 5 (trif luorometil) - 4 -nitrobenceno (512 mg, 61%) . 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) d 7.60 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 3.90 (S, 3H) , 1.33 (S, 9H) .
C-18; 1 - er-Butil - 2 -metoxi - 5 - ( tri flurometi 1 ) -4 - aminobenceno A una solución en reflujo de 1 - er-butil- 2 -metoxi - 5 -( trif luorometil )- - ni trobenceno (473 mg , 1.7 mmol) y formiato de amonio (473 mg, 7.3 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó 10% de Pd-C (200 mg) . La mezcla se calentó a reflujo durante lh, se enfrió y se filtró a través de Celite. El solvente se eliminó mediante evaporación para proporcionar el 1 - er-buti 1 - 2 -me toxi - 5 - ( t r i f luorome t i 1 ) - 4 - aminobenceno (C-18) (403 mg, 95%) . 1K NMR (400 MHz, CDC13) d 7.19 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 4.02 (bs, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 1.24 (s, 9H) .
Ejemplo 12 : C-14-a C-27 C-27; 2-ter-Butil-4-bromo-5-amino-f enol A una solución de 2 - er-but i 1 - 4 - bromo - 5 -nitrofenol (C-14-a) (12 g, 43.8 mmol) en MeOH (90 mL) se agregó Ni (2.4 g) . La mezcla de reacción se agitó bajo H2 (1 atm) durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo y petróleo éter para proporcionar el 2 - er-buti 1 - 4 - bromo - 5 -amino-fenol (C-27) (7.2 g, 70%) . H NMR (DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 4.90 (br S, 2H) , 1.22 (S, 9H) ; ESI-MS 244.0 m/z ( H+ ) .
Ejemplo 13 ; C- 24 ; 2 , 4 -Di - ter-butil - 6 - (N-met i lamino) fenol Una mezcla de 2 , 4 -di - ter-but i 1 - 6 - amino- f enol (C-9) (5.08 g, 23 mmol) , NaBH3CN (4.41 g, 70 mmol) y paraformaldehído (2.1 g, 70 mmol) en metanol (50 mL) se agitó a reflujo durante 3h. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter EtOAc, 30:1) para proporcionar el 2 , 4 - di - ter-butil - 6 -(N-metilamino) fenol (C-24) (800 mg, 15%) . 1HNMR (D SO-dg) d 8.67 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 4.36 (q, J = 4.8 Hz, 1H) , 2.65 (d, J = 4.8 Hz , 3H) , 1.23 (s, 18 H) ; ESI-MS 236.2 m/z ( H+) .
E j em lo 14 : 2 -Metil - 2 - fenil -propan- 1 -ol A una solución de ácido 2 -metil - 2 - fenil -propiónico (82 g, 0.5 mol) en THF (200 mL) se agregó gota a gota sulfuro de borano-dimetilo (2M, 100 mL) a 0-5°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y luego se calentó a reflujo durante lh. Después de enfriar, se agregaron metanol (150 mL) y agua (50 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL x 3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el 2 -met il - 2 - fenil -propan-l-ol como un aceite (70 g, 77%). 2- ( 2 -Metoxi - etoxi ) -1, 1 -dimet il - et i 1 ] -benceno A una suspensión de NaH (29 g, 0.75 mol) en THF (200 mL) se agregó gota a gota una solución de 2-met i 1 - 2 - feni 1 -propan- 1 -ol (75 g, 0.5 mol) en THF (50 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 30 min y luego se agregó gota a gota a 0°C una solución de l-bromo-2-metoxi-etano (104 g, 0.75 mol) en THF (100 mL) . La mezcla se agitó a 20° durante la noche, se vació en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, petróleo éter) para proporcionar el 2 -( 2 -metoxi - etoxi )- 1 , 1 -dimetil -etil] -benceno como un aceite (28 g, 27%) . 1- [2- (2-Metoxi) -1, 1 -dimet il - etil ] -4-nitro-benceno A una solución de 2 -{ 2 -metoxi - etoxi )- 1 , 1 -dimetil -etil] -benceno (52 g, 0.25 mol) en CHC13 (200 mL) se agregó KN03 (50.5 g, 0.5 mol) y TMSC1 (54 g, 0.5 mol) . La mezcla se agitó a 20°C durante 30 minutos y luego se agregó A1C13 (95 g, 0.7 mol) . La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1 h y se vació en agua helada. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, petróleo éter) para obtener el 1 - [2 - ( 2 -metoxi - etoxi ) -1, 1-dimetil-etil] - 4 - ni tro -benceno (6 g, 10%) . 4 - [2 - (2 -Metoxi - etoxi) -1,1- dimetil - etil ] -fenilamina Una suspensión de 1 - [ 2 - ( 2 -metoxi - etoxi ) - 1 , l -dimetil -etil] -4 -nitro-benceno (8.1 g, 32 mmol) y Ni Raney (1 g) en MeOH (50 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante lh. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró para obtener el 4 - [ 2 - ( 2 -metoxi - etoxi ) - 1 , 1 - dimeti 1 -etil] - fenilamina (5.5 g, 77%). 4- [2- (2-Metoxi-etoxi) -1, 1 - dimet i 1 - eti 1 ] -nitro- feni lamina A una solución de 4- [2- (2-raetoxi-etoxi) -1,1-dimetil -et il] - f enilamina (5.8 g, 26 mmol) en H2S04 (20 mL) se agregó KN03 (2.63 g, 26 mmol) a 0°C. Después de terminada la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 minutos y luego se vació en agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter - EtOAc , 100:1) para proporcionar la 4 - [2 - ( 2 -metoxi -e toxi ) -1 , 1-dimetil-etil] -3-nitro-fenilamina (5 g, 71%) . - { 4 - [2- (2-Metoxi-etoxi) - 1 , 1 - dimeti 1 - e il ] -3-nitro-fenil} -acetamida A una suspensión de NAHC03 (10 g, 0.1 mol) en diclorometano (50 mL) se agregó 4 - [ 2 - ( 2 -metoxi -e toxi )- 1 , l -dime til -etil ] - 3 -nitro -fenilamina (5 g, 30 mmol) y cloruro de acetilo (3 mL, 20 mmol) a 0-5°C. La mezcla se agitó durante la noche a 15°C y luego se vació en agua (200 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a sequedad para proporcionar la N-{4-[2-( 2 -metoxi -etoxi) -1,1 - dimet il -etil] -3-nitro -fenil} -acetamida (5.0 g, 87) .
N- { 3 -Amino - - [2 - (2 -metoxi - etoxi ) - 1 , 1- dimet il -etil] fenil }- acetamida Una mezcla de N- {4 - [2- (2-metoxi-etoxi) -1,1-dimetil] -etil] - 3 -nitro- f enil } -acetamida (5 g, 16 mmol) y Ni Raney (1 g) en MeOH (50 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente 1 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter - EtOAc, 100:1) para proporcionar la N- { 3 - amino - 4 - [ 2 - ( 2 -meto i - etoxi ) - 1 , 1 -dimet il - etil ] -fenil}- acetamida (1.6 g, 35%) .
N- { 3 - Hidroxi - 4 - [2- (2-metoxi-etoxi) -1,1-dimetil - et il ] - fenil} - acetamida A una solución de N- { 3 - amino- 4 - [ 2 - ( 2 -metoxi -e toxi )- 1 , 1 -dimet il -etil ] - fenil }- acetamida (1.6 g, 5.7 mmol) en H2S04 (15%, 6 mL) se agregó NaN02 a 0-5°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 minutos y luego se vació en agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter - EtOAc, 100:1) para proporcionar la N - { 3 -hidroxi -4 - [2 - (2-metoxi-etoxi) -1, 1-diinetil-etil] - f enil } -acetamida (0.7 g, 38%) .
C-25; 2- (1- ( 2 -Metoxietoxi ) - 2 -meti lpropan - 2 -il) - 5 -aminofenol Una mezcla de N- { 3 - hidroxi- 4 - [2 - ( 2 -metoxi -e toxi )- 1 , 1 -dimetil - etil] fenil }- acetamida (1 g, 3.5 mmol) y HC1 (5 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se basificó con una solución de Na2C03 a pH 9 y luego se extrajo con EtOAc (20 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter - EtOAc, 100:1) para obtener el 2 - ( 1 - ( 2 -metoxie toxi ) - 2 -met i lpropan- 2 - il )- 5 -aminofenol (C-25) (61 mg, 6%) . 1HNMR ( CDC13 ) d 9.11 (br s, 1H) , 6.96-6.98 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.26-6.27 (d, J = 4 Hz , 1H), 6.17-6.19 (m, 1H) , 3.68-3.69 (m, 2H) , 3.56-3.59 (m, 4H) , 3.39 (s, 3H) , 1.37 (s,6H) ; ESI-MS 239.9 m/z ( MH+ ) .
Ejemplo 15 ; 4 , 6 -di - ter-butil - 3 -nitrociclohexa- 3,5-dien- 1,2- diona A una solución de 3 , 5-di - ter-but ilciclohexa-3 , 5 - dien- 1 , 2 -diona (4.20 g, 19.1 mmol) en ácido acético (115 mL) se agregó lentamente HN03 (15 mL) . La mezcla se calentó a 60°C durante 40 minutos antes de variarse en H20 (50 mL) . La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 h, luego se colocó en un baño helado durante lh. El sólido se recolectó y se lavó con agua para proporcionar 4, 6-di-ter-but i 1 - 3 -ni troc iclohexa- 3 , 5 - dien- 1 , 2 - diona (1.2 g, 24%) . 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 6.89 (s, 1H) , 1.27 (s, 9H) , 1.24 (s, 9H) . 4 , 6 -Di - ter-butil - 3 -ni trobencen- 1 / 2 - diol En un embudo de separación se colocó THF H20 (1:1, 400 mL) , 4.6 - di - ter-buti1 - 3 - nitroc ic lohexa- 3 , 5 -dien- 1 , 2 -diona (4.59 g, 17.3 mmol) y Na2S204 (3 g, 17.3 mmol) . El embudo de separación se tapó y se agitó vigorosamente durante 2 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el 4,6-di-ter-but i 1 - 3 -nitrobencen- 1 , 2 - diol (3.4 g, 74%), que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 9.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 1.35 (s , 9H) , 1.25 (s , 9H) .
C - 26 ; 4 , 6 - Di - t er-buti 1 - 3 - aminobencen- 1 , 2 - diol A una solución de 4 , 6 -di - fcer-buti 1 - 3 -nitrobencen- 1 , 2 -diol (1.92 g, 7.2 mmol) en EtOH (70 mL) se agregó Pd-5% en peso sobre carbono (200 mg) la mezcla se agitó bajo bajo H2 (1 atm) durante 2 h. La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) durante 2 h. La reacción se recargó con Pd-5% en peso sobre carbono (200 mg) y se agitó bajo H2 (1 atm) durante 2 h adicionales. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (10-40% de acetato de etilo hexanos) para proporcionar el 4 , 6-di- er-butil-3 -aminobencen-1, 2-diol (C-26) (560 mg , 33%) . XH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.28 (s, 1H), 1.42 (s, 9H) , 1.38 (s, 9H) .
Ani 1 inas Ejemplo 1 Esquema general D-1 D-1; 4 - Cloro -bencen- 1 , 3diamina Una mezcla de l-cloro-2 , -dinitro-benceno (100 mg, 0.5 mmol) y SnCl2 2H20 (1.12 g, 5 mmol) en etanol (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y luego la mezcla se basificó a pH 7-8 con solución saturada de NaHC03. La solución se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre N2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar la 4 -cloro-bencen- 1 -diamina (D-l) (79 mg, cuantitativo) . Tiempo de ret. en HPLC de 0.38 min, 10-99% de CH3CN, 5 minutos de ejecución; ESI-MS 143.1 m/z (MH+) .
Otros ejemplos D-2; 4, 6-Dicloro-bencen-l, 3 - diamina Se sintetizó 4 , 6 - dic loro-bencen- 1 , 3 -diamina (D-2) siguiendo el esquema general anterior a partir de 1 , 5 -dicloro- 2 , 4 -dinitro-benceno . Rendimiento (95%) . Tiempo de ret. en HPLC de 1.88 min, 10-99% de CH3CN, 5 minutos de ejecución; ESI-MS 177.1 m/z (MH+) .
D-3; 4 -metoxi -bencen- 1 , 3 -diamina Se sintetizó 4 -metoxi -bencen- 1 , 3 -diamina (D-3) siguiendo el esquema general anterior a partir de 1- me toxi-2,4-dinitro- benceno. Rendimiento (cuantitativo) . Tiempo de ret. en HPLC 0.31 min, 10-99% de C3NC, 5 minutos de ejecución.
D- ; 4 -Tri flúorornetoxi -bencen- 1,3- diamina Se sintetizó 4 - tri f luorometoxi - bencen- 1 , 3 -diamina (D-4) siguiendo el esquema general anterior a partir de 2 , 4 -dinitro-l-trif luorometoxi -benceno . Rendimiento (89%) . Tiempo de ret. en HPLC de 0.91 minutos, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 193.3 m/z (MH) .
D5; 4 - Propoxibencen- 1 , 3 - diamina Se sintetizó 4 -propoxibencen- 1 , 3 -diamina (D-5) siguiendo el esquema general anterior a partir de 5-nitro-2-propoxi-fenilamina . Rendimiento (79%) .
Tiempo de ret. en HPLC de 0.54 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución, ESI-MS 167.5 m/z (MH+) .
Ejemplo 2 ; a) HN03/ H2S04; b) SnCl2 2H20, EtOH o H2, Pd- C, MeOH Ejemplo específico: D-6 2,4-Dinitro-propilbenceno Una solución de propilbenceno (10 g, 83 mmol) en H2S04 conc. (50 mL) se enfrió a 0°C durante 30 min, y una solución de H2S04 conc. (50 mL) y HN03 humeante (25 mL) , enfriada previamente a 0°C, se agregó en porciones durante 15 min. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos adicionales, y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vació en hielo (200 g) - agua (100 mL) y se extrajo con éter (2 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con H20 (100 mL) y salmuera (100 mL) , se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron para proporcionar el 2 , -dinitro-propilbenceno (15.6 g, 89%) . XK NMR ( CDC13 , 300 MHz) d 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.38 (dd( J = 8.3, J = 2.2, 1H) , 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.96 ( dd , 2H), 1.73 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.4 Hz , 3H) .
D-6; 4 - Propil -bencen- 1 , 3 -diamina A una solución de 2 , 4 -dini tro-propilbenceno (2.02 g, 9.6 mmol) en etanol (100 mL) se agregó SnCl2 (9.9 g, 52 mmol) seguido por conc . HC1 (10 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se vació en agua helada (100 mL) , y se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. La solución se basificó con adicional 10% de solución de NaOH a pH -10 y se extrajo con éter (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar la 4 -propil -bencen- 1 , 3 -diamina ( D -6) (1.2 g, 83%) . No fue necesaria purificación adicional para utilizarse en el siguiente paso; sin embargo, el producto no fue estable. Durante un periodo prolongado de tiempo. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.11 (dd, J = 7.5, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 3.49 (br s, 4H, NH2) , 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; ESI-MS 151.5 m/z ( H+) .
Otros ejemplos D-7; 4 -Etilbencen- 1 , 3 -diamina Se sintetizó 4 -etilbencen- 1 , 3 -diamina (D-7) siguiendo el esquema general anterior a partir de etilbenceno. Rendimiento total (76%) .
D- 8 ; 4 - Isopropi lbencen- 1 , 3 -di amina Se sintetizó 4 - isopropi lbencen- 1 , 3 -diamina (D-8) siguiendo el esquema general anterior a partir de isopropilbenceno . Rendimiento total (78%) .
D - 9 ; 4 - ter-Butilbencen- 1 , 3 -diamina Se sintetizó - ter-but ilbencen- 1 , 3 -diamina (D-9) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de ter-bui t ilbenceno . Rendimiento total (48%) . 1K NMR (400 MHz , CDC13) d 7.01 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 6.10 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H) , 6.01 (d, J" = 2.4 Hz, 1H) , 3.59 (br, 4H) , 1.37 (s, 9H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 145.5, 145.3, 127.6, 124.9, 105.9, 104.5, 33.6, 30.1; ESI-MS 164.9 m/z (MH+) .
Esquema general a) KNO3, H2S04; b) (i) HN03, H2S04 : (Ü) Na2S, S, H20 : c) Boc20, NaOH, THF, d) H2, Pd-C, MeOH Ejemplo específico: - ter-Butil - 3 -nitro- fenilamina A una mezcla de 4 - ter-butil - f enilamina (10.0 g, 67.01 mmol) disuelto en H2S04 (98%, 60 mL) se agregó lentamente KN03 (8.1 g, 80.41 mmol) a 0°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vació luego en agua helada y se basificó con solución sat. de NaHC03 a pH 8. La mezcla se extrajo varias veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter EtOAc, 10:1) para proporcionar la 4 - ter- but il - 3 -nitro- fenil-amina (10 g, 77%) .
Ter-butil éster del ácido (4 - ter-butil - 3 -nitro- fenil) -carbámico Una mezcla de 4 - ter-butil - 3 -nitro- f enilamina (4.0 g, 20.6 mmol) y Boc20 (4.72 g, 21.6 mmol) en NaOH (2N, 20 mL) y THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Bajo presión reducida se eliminó el THF. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró para proporcionar el ter-butil éster del ácido (4-ter-but il - 3 -ni tro- fenil ) - carbámico (4.5 g, 74%) .
D-10; Ter-butil éster del ácido (3-amino-4-ter-butil-fenil - carbámico Una suspensión de ter-butil éster del ácido ( 4 - er-butil - 3 -nitro- f enil )- carbámico (3.0 g, 10.19 mol) y 10% de Pd-C (1 g) en MeOH (40 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter - EtOAc, 5:1) para proporcionar el ter-butil éster del ácido (3-amino- 4 - er- butil - fenil )- carbámico (D-10) como un aceite café (2.5 g, 93%) . ? N R (CDC13) d 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.50-6.53 (m, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 3.62 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H) , 1.38 (s, 9H) ; ESI- S 528.9 m/z (2M+H+) .
Otros ejemplos: D-ll; Butil éster del ácido ( 3 - amino - 4 -i sopropil - feni 1 ) -carbámico Se sintetizó ter-butil éster del ácido (3-amino- 4 - isopropil - fenil )- carbámico (D-ll) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de isopropilbenceno . Rendimiento total (56%) .
D-12; Ter-butil éster del ácido ( 3 - amino - 4 -etil-fenil) -carbámico Se sintetizó ter-butil éster del ácido (3-amino-4 -etil-fenil) -carbámico (D-12) siguiendo el esquema general anterior a partir de etilbenceno. Rendimiento total (64%) , 1E N R (CD3OD, 300 Hz) d 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 2.2 Hz , 1H) , 6.63 (dd, J = 8.1, J = 2.2, 1H) , 2.47 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.50 (s, 9H) , 1.19 t, J = 7.4 Hz, 3H) ; ESI- S 237.1 m/z (MH+) .
D-13; Ter-butil áster del ácido ( 3 - amino - 4 -propil - fenil ) -carbámico Se sintetizó ter-butil éster del ácido (3-amino-4 -propil - fenil ) -carbámico (D-13) siguiendo el esquema general anterior a partir de propilbenceno. Rendimiento total (48%) .
Ejemplo 4; Bencil éster del ácido ( 3 - amino- 4 - ter-butil -fenil) -carbámico Una solución de 4 - ter-but ilbencen- 1 , 3 -diamina (D-9) (657 mg; 4 mmol) y piridina (0.39 inL, 4.8 mmol) en CH2Cl2/MeOH (12/1, 8 mL) se enfrió a 0°C, y se agregó gota a gota durante 10 min una solución de clorofomiato de bencilo (0.51 mL, 3.6 mmol) en CH2C12 (8 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se lavó con ácido cítrico 1M (2 x 20 mL) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) , se secó (Na2S04), se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el bencil éster del ácido (3-amino-4-ter-butil - fenil ) - carbámico crudo como una goma viscosa café (0.97 g) , que se utilizó sin purificación adicional. XH N R (400 Hz , CDC13) d 7.41-7.32 (m, 6H,) , 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.89 (br s, 1H) , 6.57 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 3.85 (br s, 2H) , 1.38 (s, 9H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3 , rotamérico) d 153.3 (br) , 145.3, 136.56, 136.18, 129.2, 128.73, 128.59, 128.29, 128.25, 127.14, 108.63 (br) , 107.61 (br), 66.86, 33.9, 29.7; ESI-MS 299.1 m/z (MH+) .
Bencil éster del ácido (4 - ter-butil - 3 -formilamino- fenl) -carbámico Una solución de bencil éster del ácido (3-amino- 4 - ter-butil - fenil )- carbámico (0.97 g, 3.25 mmol) y piridina (0.43 mL , 5.25 mmol) CH2C12 (7.5 mL) se enfrió a 0°C, y se agregó gota a gota durante 2 min una solución de anhídrido fórmico-acético (3.5 mmol, preparado al mezclar ácido fórmico (158 L, 4.2 tnraol, 1.3 equivalentes) y anhídrido acético (0.32 mL, 3.5 mmol, 1.1 eq.) puro y envejecimiento durante 1 hora) CH2C12 (2.5 mL) . Después de terminada la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después de lo cual se depositó un precipitado, y la suspensión resultante se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con ácido cítrico 1 M (2 x 20 mL) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) , se secó (Na2S04) , y se filtró. La mezcla turbia se depositó en una capa delgada del sólido sobre el agente de secado, el análisis mediante HPLC mostró que será la formamida deseada. El filtrado se concentró a aproximadamente 5 mL , y se diluyó con hexano (15 mL) para precipitar la formamida adicional. El agente de secado (Na2S04) se suspendió con metanol (50 mL) , se filtró y el filtrado se combinó con el material proveniente de la recristalización CH2C12 /hexano . La mezcla resultante se concentró para proporcionar el bencil éster del ácido ( 4 - ter-butil - 3 - f ormilamino- f enil ) -carbámico como un sólido blanquecino (650 mg , 50% durante 2 pasos) . 1H y 13C NMR (CD3OD) muestran el producto como una mezcla rotamérica. ? NMR (400 MHz, CD3OD, rotamérico) d 8.27 (s, ??-a) , 8.17 (s, ??-b) , 7.42- 7.26 (m, 8H) , 5.17 (s, ??-a) , 5.15 (s, ??-b) , 4.86 (S, 2H) , 1.37 (s, 9H-a) , 1.36 (s, 9H-b) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD, rotamérico) d 1636.9, 163.5, 155.8, 141.40, 141.32, 139.37, 138.88, 138.22, 138.14, 136.4, 135.3, 129.68, 129.65, 129.31, 129.24, 129.19, 129.13, 128.94, 128.50, 121.4 (br) , 118.7 (br) , 67.80, 67.67, 35.78, 35.52, 31.65, 31.34; ESI-MS 327.5 m/z (MH+) .
N- (5-Amino-2 - er-butil - fenil ) -formamida Un matraz de 100 mL se cargó con bencil éster del ácido ( 4 - t er-but i 1 - 3 - formi lamino - feni 1 ) - carbámico (650 mg, 1.99 mmol), metanol (30 mL) y 10% de Pd-C (50 mg) , y se agitó bajo H2 (1 atm) durante 20 h. Se agregó CH2C12 (5 mL) para inactivar el catalizador, y la mezcla luego se filtró a través de Celite, y se concentró para proporcionar la N- ( 5 - amino- 2 - ter-but i 1 - f eni 1 )- f ormamida como un sólido blanquecino (366 mg, 96%) . Rotamérico mediante y 13C NMR (DMSO-dg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rotamérico) d 9.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.46 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz , 1H) , 6.39 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H) , 6.29 (d, J" = 2.5Hz, 1H) , 5.05 (S, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 1.27 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz , DMSO-de, rotamérico) d 164.0, 160.4, 147.37, 146.74, 135.38, 135.72, 132.48, 131.59, 127.31, 126.69, 115.15, 115.01, 112.43, 112.00, 33.92, 33.57, 31.33, 30.92; ESI-MS 193.1 m/z ( H+).
D-14; 4-ter-butil-N3-metil-bencen-l, 3 -di amina Un matraz de 100 mL se cargó con iV-(5-amino-2 - ter-buti 1 - fenil ) - formamida (340 mg, 1.77 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se agregó THF (10 mL) , y la solución se enfrió a 0°C, se agregó durante 2 min una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (4.4 mL, solución 1M) . La mezcla luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de calentar a reflujo durante 15 h, la suspensión amarilla se enfrió a 0°C, se inactivo con agua (170 ^L) , a la cual se agregaron secuencialmente 15% de NaOH acuoso (170 ^L) , y agua (510 µL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Celite, y la torta de filtro se lavó con metanol (50 mL) . Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido café grisáseo, que se dividió entre cloroforomo (75 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar la 4 - ter-but il -N3-met il -bencen- 1 , 3 -diamina (D-14) como un aceite café que se solidificó en reposo (313 mg, 98) . ?? NMR (400 MHz, CDC13) d 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.05 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz , 1H) , 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.91 (br s, 1H) , 3.52 (br s, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 148.4, 145.7, 127.0, 124.3, 103.6, 98.9, 33.5, 31.15, 30.31; ESI-MS 179.1 m/z (MH+) .
Ejemplo 5 Esquema general : Ejemplo específico: 2 , 4 -Dini tro-propilbenceno Una solución de propilbenceno (10 g, 83 mmol) en H2S04 conc . (50 mL) se enfrió a 0°C durante 30 minutos, y se agregó en porciones durante 15 min una solución de H2S04 conc. (50 mL) y HN03 humeante (25 mL) , previamente enfriada a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min adicionales y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vació en hielo (200 g) -agua (100 mL) y se extrajo con éter (2 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con H20 (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró para proporcionar el 2 , 4 -dinitro-propilbenceno (15.6 g, 89%). ^"H NMR (CDC13 , 300 Hz) d 8.73 (d, J = 2.2 Hz , 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H) , 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 1H) / 2.96 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . 4 - Propil -3 -ni troanilina Una suspensión de 2 , 4 -dini tro-propilbenceno (2 g, 9.5 mmol) en H20 (100 mL) se calentó casi a reflujo y se agitó vigorosamente. Una solución clara de color rojo anaranjado de polisulfuro (300 mL (10 eq.) preparada previamente al calentar sulfuro de sodio nanohidratado (10.0 g) , polvo de azufre (2.60 g) y se agregó gota a gota durante 45 min H20 (400 mL) . La solución café rojizo, se calentó a reflujo durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a 0°C y luego se extrajo con éter (2 x 200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la 4 -propi 1 - 3 - nitroani lina (1.6 g, 93%), que se utilizó sin purificación adicional.
Ter-butil éster del ácido ( 3 -ni tro - -propi 1 -fenil) -carbámico 4 -Propil-3 -nitroanilina (1.69 g, 9.4 mmol) se disolvió en piridina (30 mL) con agitación. Se agregó anhídrido BoC (2.05 g, 9.4 mmol) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 h antes de que el solvente se eliminara in vacuo. El aceite obtenido se volvió a disolver en CH2CL2 (300 mL) y se lavó con agua (300 mL) y salmuera (300 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El petróleo crudo que contuvo productos nitro tanto mono como Jis-acilados se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% de CH2Cl2-MeOH) para proporcionar el ter-butil éster del ácido (3-nitro-4 -propil-fenil) -carbámico (2.3 g, 87%).
Ter-butil éster del ácido metil - (3 -nitro-4 -propil - fenil ) -carbámico A una solución de ter-butil éster del ácido ( 3 -nitro- 4 -propil - fenil )- carbámico (200 mg, 0.71 mmol) en D F (5 mL) se agregó Ag20 (1.0 g, 6.0 mmol) seguido por yoduro de metilo (0.20 mL, 3.2 mmol) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se filtró a través de un lecho de Celite. La torta de filtro se lavó con CH2C12 (10 mL) , el filtrado se concentró in vacuo. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% de CH2Cl2-meOH) para proporcionar el ter-butil éster del ácido meti 1 -( 3 -nitro-4 -propil - fenil ) -carbámico como un aceite amarillo (110 mg, 52%) . ^"H NMR ( CDCI3 , 300 MHz) d 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 3.27 (s, 3H) , 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.66 (m, 2H), 1.61 (s, 9H) , 0.97 (t, J = 1.4 Hz , 3H) .
D-15; Ter-butil éster del ácido (3 - amino - 4 -propil - fenil ) -metil -carbámico A una solución de ter-butil éster del ácido metil- (3-amino-4-propil-fenil) -me ti 1 - carbámico (110 mg, 0.37 mmol) en EtOAc (10 mL) se agregó 10% de Pd-C (100 mg) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante 2 días. El progreso de la reacción se supervisó mediante TLC. Al terminar, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el ter-butil éster del ácido ( 3 - amino - 4 -propi 1 - feni 1 ) -me t i 1 -carbámico (D-15) como un compuesto cristalino incoloro (80 mg, 81%) . ESI-MS 265.3 m/z (MH+) .
Otros ej emplos : D-16; Ter-butil éster del ácido ( 3 - amino - 4 -etil-fenil) -metil - carbámico Se sintetizó ter-butil éster del ácido (3-amino- -etil-fenil) -metil-carbámico (D-16) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de etilbenceno. Rendimiento total (57%) .
D-17; Ter-butil éster del ácido ( 3 - amino - 4 -isopropil- fenil) -metil - carbámico Se sintetizó ter-butil éster del ácido (3-amino-4 -isopropil-fenil) -metil -carbámico (D-17) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de isopropilbenceno . Rendimiento general (38%) .
Ejemplo 6; D-18 2 ' -Etoxi-2, 4 -dinitro -bifenilo Un matraz a presión, se cargó con ácido 2-etoxifenilborónico (0.66 g, 4.0 tnmol), KF (0.77 g, 13 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.02 mmol), y 2,4-dinitro-bromobenceno (0.99 g, 4.0 mmol) en THF (5 mL) . El recipiente se purgó con argón durante 1 min seguido por la adición de tri - ter-but ilfosf ina (0.15 mL, 0.48 mmol, 10% de solución en hexanos) . El recipiente de reacción se purgó con argón durante 1 min adicional, se selló y se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de un tapón de Celite. La torta de filtro se enjuagó con CH2C12 (10 mL) , y los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo 2 ' -etoxi-2 , 4 -dinitro-bifenilo (0.95 g, 82%) . No se realizó purificación adicional.
NMR (300 MHz , CDC13) d 8.75 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8.7 Hz , 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.44 (q, J = 6.6 Hz , 2H), 1.24 (t, J = 6.6 Hz, 3H) . Tiempo de ret . en HPLC 3.14 mm, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min. 2 ' -Etoxi -2 -nitrobifenil - 4 - il amina Una solución rojo anaranjado claro de polisulfuro (20 mL , 7.5 eq.), preparada previamente al calentar sulfuro de sodio monohidratado (10 g) , azufre (1.04 g) y se agregó gota a gota a 90°C durante 45 minutos agua (160 mL) , a una suspensión de 2 ' -etoxi-2 , 4 -dinitro-bifenilo (1.2 g, 4.0 mmol) en agua (40 mL) . La solución café rojizo se calentó a reflujo durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó NaCl sólido (5 g) . La solución se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mL) , y los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar la 2 ' - etoxi - 2 - nitrobifenil - 4 - il amina (0.98 g, 95%) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NM (300 MHz , CDC13) d 7.26 (m, 2H) , 7.17 (d, J" = 2.7 Hz , 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.00 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H) , 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.23 (t, J = 7.2 Hz , 3H) ; tiempo de ret. en HPLC 2.81 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min; ESI-MS 259.1 m/z (MH+) .
Ter-butil éster del ácido (2'-etoxi-2-nitrofenil -4 - il ) -carbámico Una mezcla de 2 ' - etoxi - 2 - nitrobipeni 1 - 4 - i 1 amina (0.98 g, 4.0 mmol) y Boc20 (2.6 g, 12 mmol) se calentó con una pistola de aire caliente. Después el consumo del material de partida tal como se indica mediante TLC, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2C12) para proporcionar el fcer-butil éster del ácido (2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-il) -carbámico (1.5 g, 83%). XH NMR (300 MHz , CDC13) d 7.99 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.25 (m, 3H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz , 1H), 6.82 (m, 2H) , 3.88 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H) , 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; tiempo de ret. en HPLC 3.30 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min.
D-18; Ter-butil éster del ácido (2'-etoxi-2-aminofenil -4 - il ) -carbámico A una solución de NiCl2.6H20 ( 0.26 g, 1.1 mmol) en EtOH (5 mL) se agregó NaBH4 (40 mg , 1.1 mmol) a -10°C. Se observó desprendimiento de gas y se formó un precipitado negro. Después de agitar durante 5 minutos, se agregó una solución de ter-butil éster del ácido 2 ' - etoxi - 2 -nitrobi fenil -4 - i 1 ) carbámico (0.50 g. 1.1 mmol) en EtOH (2 mL) . Se agregó en 3 porciones durante 20 minutos NaBH4 adicional (80 mg, 60 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos seguida por la adición de NH4OH (4 mL, 25% de solución ac . ) . La solución resultante se agitó durante 20 min. La mezcla cruda se filtró a través de un tapón corto de sílice. La torta de sílice se lavó con 5% de MeOH en CH2C12 (10 mL) , y los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ter-butil éster del ácido ( 2 ' -etoxi - 2 - aminobifenil - 4 - il ) - carbámico (D-18) (0.36 g, cuantitativo), que se utilizó sin purificación adicional. Tiempo de ret. en HPLC 2.41 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min; ESI-MS 329.3 m/z (MH+) .
Ejemplo 7 D-19; N- ( 3 - amino- 5 - 1ri f luorometi 1 - feni 1 ) metansul fonamida Una solución de 5 - trif luorometil -bencen- 1 , 3 diamina (250 mg, 1.42 mmol) en piridina (0.52 mL) CH2C12 (6.5 mL) se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente cloruro de metansulfonilo (171 mg , 1.49 mmol) a tal velocidad que la temperatura de la solución se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla se agitó a ~8°C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente después de 30 min. Después agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la reacción fue casi completa, como se indica mediante análisis LCMS . La mezcla de reacción se inactivo con solución sat . ac . de NH4C1 (10 mL) , se extrajo con CH2C12 (4 x 10 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar la N- ( 3 - amino- 5 - tri f luorometil - fenil -metansulfonamida (D-19) como un semisólido rojizo (0.35 g, 97%), que se utilizó sin purificación adicional. 1H-NMR (CDC13 , 300 MHz) d 6.76 (m, 1H) , 6.70(m, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 3.02 (s, 3H) ; ESI-MS 255.3 m/z (MH+) .
Aminas cíclicas DC-1 7-Nitro-l,2,3,4- tetrahidro -quinolina A una mezcla de 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina (20.0 g, 0.15 mol) disuelta en H2SO (98%, 150 mL) , se agregó lentamente a 0°C KN03 (18.2 g, 0.18 mol) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla luego se vació en agua helada y se basificó con solución sat . de NaHC03 a pH 8. Después de la extracción con CH2C12, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter - EtOAc, 10:1) para proporcionar la 7 -nitro- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro - quinol ina (6.6 g, 25%) .
Ter-butil éster del ácido 7-nitro-3,4-dihidro - 2H- quinolin- 1 - carboxí lico A una mezcla de 7 -nitro- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina (4.0 g, 5.61 mmol) , Boc20 (1.29 g, 5.89 mmol) y D AP (0.4 g) en CH2C12 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se diluyó con agua, la mezcla se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el ter-butil éster del ácido 7-nitro-3 , 4 -dihidro-2H-quinolin- 1 - carboxí 1 ico crudo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adic ional .
CD-1; 7-Amino-3, 4 -dihidroquinolin- 1 (2H) -carboxilato de ter-butilo Una suspensión del ter-butil éster del ácido 7-nitro-3,4 - dihidro- 2H- quinolin- 1 - carboxí 1 ico crudo (4.5 g, 16.2 mol) y 10% de Pd-C (0.45 g) en MeOH (40 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter EtOAc, 5:1) para proporcionar el 7-Amino-3,4-dihidroquinolin- 1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (DC- 1) como un sólido café (1.2 g, 22% durante 2 pasos) . XH NMR (CDC13) d 7.15 (d, J = 2 Hz , 1H) , 6.84 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.36-6.38 (m, 1H) , 3.65-3.68 (m, 2H) , 3.10 (br s, 2H) , 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.84-1.90 (m, 2H) , 1.52 (s, 9H) ; ESI- S 496.8 m/z (2M+H+) .
Ejemplo 2 ; 3 - ( 2 - Hidroxl -etil)l,3- dihidro- indol -2-ona Una mezcla en agitación de oxindol (5.7 g, 43 mmol) y níquel Raney (10 g) en etan- 1 , 2 - diol (100 mL) se calentó en un autoclave. Después de que la reacción estuvo completa, la mezcla se filtró y el exceso de diol se eliminó cajo vacío. El aceite residual se trituró con hexano para proporcionar el 3 - ( 2 -hidroxi - et i 1 ) - 1 , 3 -dihidro- indol - 2 - ona como un sólido cristalino incoloro (4.6 g, 70%) . l,2-Dihidro-3-es iro-l' - ciclopropil - 1H- indol -2-ona A una solución de 3 - ( 2 - hidroxi - e t i 1 ) - 1 , 3 -dihidro- indol- 2 -ona (4.6 g, 26 mmol) y trietilamina (10 mL) en CH2C12 (100 inL) se agregó gota a gota a -20°C MsCl (3.4 g, 30 mmol) . La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar la 1,2 -Dihidro- 3 -espiro- 1 ' - ciclopropil - 1H- indol - 2 - ona como un sólido amarillo (2.5 g) , que se utilizó directamente en el siguiente paso. 1 , 2 -Dihidro - 3 - espiro- 1 ' - ciclopropi 1 - lff- indol A una solución de 1 , 2 -dihidro- 3 -espiro- 1 ' -ciclopropil- 1H- indol- 2 -ona (2.5 crudo) en THF (50 mL) se agregó en porciones LiAlH4 (2 g, 52 mmol) . Después de calentar la mezcla a reflujo, se vació en hielo triturado, se basificó con amoniaco acuoso a pH 8 y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el 1 , 2-dihidro-3 -espiro- 1 '- ciclopropil - 1H- indol crudo como un sólido amarillo (aproximadamente 2 g) , que se utilizó directamente en el siguiente paso. 6-nitro-l, 2- d hidro- 3 -espiro - 1 ' - ciclopropil -lH-indol A una solución enfriada (-5°C a -10°C) de NaN03 (1.3 g, 15.3 mmol) en H2S04 (98%, 30 niL) se agregó 1 , 2 - dihidro- 3 - espiro- 1 '- ciclopropil - 1H- indol (2 g, crudo) gota a gota durante un periodo de 20 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante otros 40 minutos y se vació sobre hielo triturado (20 g) . La mezcla enfriada luego se basificó con NH4OH y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2So4 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 6-nitro-l, 2-dihidro-3 - espiro - 1 ' - ciclopropil -1H-indol como un sólido gris oscuro (1.3 g) . l-Acetil-6-nitro-l, 2 -dihidro -3 -espiro- 1' -ciclopro i 1 - 1H- indol Se suspendió NaHC03 (5 g) en una solución de 6-nitro-l, 2-dihidro-3-espiro-l' -ciclopropil-lH- indol (1.3 g, crudo) en CH2C12 (50 mL) . Mientras que se agitó vigorosamente, se agregó gota a gota cloruro de acetilo (720 mg) . La mezcla se agitó durante 1 h y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el l-acetil-6-nitro-1, 2- dihidro- 3-espiro-l' - ciclopropil indol (0.9 g, 15% durante 4 pasos) .
DC - 2 ; 1 -Aceti 1 - 6 - mino -1,2- dihidro -3-espiro-1 '- ciclopropil - 1H- indol Una mezcla de 1 - acet i 1 - 6 - ni t ro - 1 , 2 - dihidro - 3 -espiro- 1 '- ciclopropil - 1H- indol (383 mg , 2 mmol) y Pd-C (10%, 100 mg) en EtOH (50 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante 1.5 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con HCl/MeOH para proporcionar el 1-acetil-6 -amino -1,2 -dihidro -3-espiro-l' - c ic lopropil -lH-indol (DC-2) (300 mg , 90%) como una sal c lorhidratada .
Ejemplo 3; Fenilamida del ácido 3 -met il -but - 2 - enoico Una mezcla de ácido 3 -met il -but - 2 - enoico (100 g, 1 mol) y S0C12 (119 g, 1 mol) se calentó a reflujo durante 3 h. El exceso de S0C12 se retiró bajo presión reducida. Se agregó CH2C12 (200 mL) seguido por la adición de anilina (93 g, 1.0 mol) en Et3N (101 g, 1 mol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivo con HC1 (5%, 150 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2C12 · Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x100 mL) y salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar la fenilamida del ácido -metil-but- 2 -enoico (120 g, 80%) . 4 , 4 -Dimetil - 3 , 4 -dihidro- lH-quinolin-2 -ona Se agregó cuidadosamente A1C13 (500 g, 3.8 mol) a una suspensión de fenilamida del ácido 3-metil-but-2-enoico (105 g, 0.6 mol) en benceno (1000 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche y se vació en agua helada. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mL x 2 ) y salmuera (200 mL) , se secaron sobre Na2S03 y se concentraron para proporcionar la 4 , 4 -dimetil- 3 , 4 -dihidro- lH-quinolin-2 -ona (90 g, 86%) . 4,4-Dimetil-l,2/3,4 -tetrahidro-quinolina Una solución de 4 , 4 - dimetil - 3 , 4 -dihidro- 1H-quinolin-2 -ona (35 g, 0.2 mol) en THF (100 mL) se agregó gota a gota a una suspensión de LiAlH4 (18 g, 0.47 mol) en THF (200 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó lentamente a reflujo durante 1 h. La mezcla luego se enfrió a 0°C. Para inactivar la reacción se agregó cuidadosamente agua (18 mL) y solución de NaOH (10%, 100 mL) . El sólido se separó mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar la 4,4-dimetil - 1,2,3,4 - tetrahidro-quinolina . 4 , 4 -Dimetil - 7- ni tro -1,2, 3, 4- tetrahidro-quinolina A una mezcla de 4 , 4 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (33 g, 0.2 mol) en H2S0 (120 mL) se agregó lentamente KN03 (20.7 g, 0.2 mol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vació cuidadosamente en agua helada y se basificó con Na2C03 a pH 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar la 4 , 4 - dimetil - 7 -nitro- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro- quinolina (21 g, 50%) .
Ter-butil - éster del ácdo 4 , 4 -dimetil -7 -nitro-3,4- dihidro- 2H- quinolin- 1 - carboxí lico Una mezcla de , - dime t il - 7 - ni tro- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (25 g, 0.12 mol) y Boc20 (55 g, 0.25 mol) se agitó a 80°C durante 2 días. La mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el ter-butil-éster del ácdo 4,4- dimet il - 7-nitro-3,4-dihidro-2H-quinolin-l- carboxi lico (8 g, 22%) .
DC-3; 7 -amino-3 , 4 -dihidro-4 , 4 -dimetilquinolin- 1 (2H) -carboxilato de ter-butilo Una mezcla de ter-butil éster del ácido 4,4-dintetil -7-nitró-3,4-dihidro- 2H- quinolin- 1 - carboxí lico (8.3 g, 0.03 mol) y Pd-C (0.5 g) en metanol (100 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se lavó con petróleo éter para proporcionar el 7-amino-3 , 4 -dihidro-4 , 4-dimetilquinolin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (DC-3) (7.2 g, 95%) . XH NMR (CDC13) d 7.11-7.04 (m, 2H), 6.45-6.38 (ra, 1H), 3.71-3.67 (m, 2H) , 3.50-3.28 (m, 2H) , 1.71-1.67 (m, 2H) , 1.51 (s, 9H) , 1.24 (s , 6H) .
Ejemplo 4; l-Cloro-4-metilpentan-3 -ona Se hizo pasar etileno a través de una solución de cloruro de isobutirilo (50 g, 0.5 mol) y A1C13 (68.8 g, 0.52 mol) en CH2C12 anhidro (700 mL) a 5°C. Después de 4 h, cesó la absorción de etileno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació en una solución fría de HC1 diluido y se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar la 1 - c loro - 4 -me t i lpentan- 3 - ona cruda, que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 4-Metil-l- ( fenilamino) -pentan- 3 -ona Una suspensión de la 1 - cloro - -metilpentan- 3 -ona cruda (60 g) , anilina (69.8 g, 0.75 mol) y NaHC03 (210 g, 2.5 mol) en CH3CN (1000 mL) se calentó a reflujo durante la -noche. Después de enfriar, la sal insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con CH2C12, se lavó con 10% de solución de HC1 (100 mL) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar la 4 -metil - 1 -( fenilamino) -pentan- 3 -ona . 4-Metil-l- (fenilamino) -pentan- 3 -ol A -10°C, se agregó gradualmente NaBH4 (56.7 g, 1.5 mol) a una mezcla de la 4-metil-l-( fenilamino) -pentan-3 -ona cruda (80 g) en MeOH (500 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. El solvente se eliminó y el residuo se volvió a dividir entre el agua y CH2C12. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La goma resultante se trituró con éter para proporcionar el 4 -metil - 1 -( fenilamino ) -pentan- 3 - ol como un sólido blanco (22 g, 23%) . 5 , 5 -Dimetil - 2,3,4, 5 - tetrahidro - 1H -benzo [b] azepina Una mezcla de 4 -met il - 1 - ( f enilamino ) -pentan-3-ol (22 g, 0.11 mol) en 98% de H2S04 (250 inL) se agitó a 50°C durante 30 min. La mezcla de reacción se vació en agua helada basifica con solución sat. de NaOH a pH 8 y se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na3S04> se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter) para proporcionar la 5,5-Dimetil-2 , 3 , 4 , 5 - te trahidro - 1H- benzo [b] azepina como un aceite café (1.5 g, 8%) . 5 , 5 -Dimetil - 8- ni tro -2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H-benzo [b] azepina A 0°C, se agregó en porciones KN03 (0.76 g, 7.54 mmol) a una solución de 5 , 5 -dimet i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- ??-benzo [b] azepina (1.1 g, 6.28 mmol) en H2S04 (15 mL) . Después de agitar 15 minutos a esta temperatura, la mezcla se vació en agua helada, se basificó con NaHC03 sat. a pH 8 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar la 5,5-dimetil-8-nitro-2,3,4,5- tetrahidro - 1H - benzo [b] azepina (1.2 g) , que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 1- ( 5 , 5 -dimetil -8- ni tro -2, 3,4/5-tetrahidrobenzo [b] azepin-l-il) etanona Se agregó cloruro de acetilo (0.77 mL, 11 mmol) a una suspensión de 5 , 5-dimetil-8-nitro-2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lH-benzo [b] azepina cruda (1.2 g, 5.45 mmol) y NaHC03 (1.37 g, 16.3 mmol) en CH2C12 (20 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se vació en agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar la 1 - ( 5 , 5 -dimetil - 8 -nitro- 2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidrobenzo [b] azepin- 1 - i 1 ) etanona (1.05 g, 64% durante dos pasos) .
DC-4 ; 1 - ( 8 -araino-2 ,3,4, 5 - tetrahidro- 5 , 5 -dimetilbenzo [b] azepin-l-il) etanona Una suspensión de 1- ( 5 , 5 -dimetil - 8 -nitro-2,3,4,5- tetrahidrobenzo [b] azepin-l-il) etanona (1.05 g, 40 mmol) y 10% de Pd-C (0.2 g) en MeOH (20 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 4 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar la 1 - ( 8 - amino- 2 , 3 , 4 , 5 -te trahidro -5, 5-dimetilbenzo [b] azepin-l-il) etanona como un sólido blanco (DC-4) (880 mg, 94%) . 1K NMR (CDC13) d 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 6.50 (br S, 1H) , 4.18-4.05 (m, 1H) , 3.46-3.36 (m, 1H), 2.23 (s, 3H) , 1.92-1.85 (m, 1H) , 1.61-1.51 (m, 3H) , 1.21 (s, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; ESI-MS 233.0 m/z ( MH+ ) .
Espiro [ 1H- inden- 1,4' -piperidin] -3 (2H) -ona , 1 ' -bencilo Una mezcla del ácido espiro [1H- inden- 1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -carboxí lico, 2 , 3 - dihidro- 3 - oxo , 1,1-dimetiletil éster (9.50 g, 31.50 mmol) en HCl/MeOH saturado (50 mL) se agitó a 25°C durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino (7.50 g) . A una solución de este sólido en CH3CN seco (30 mL) se agregó K2C03 anhidro (7.85 g, 56.80 mmol) . La suspensión se agitó durante 5 min, y se agregó gota a gota a temperatura ambiente bromuro de bencilo (5.93 g, 34.65 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h, se vació en hielo triturado y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para proporcionar el espiro [1H- inden- 1 ,4' -piperidin] -3 (2H) -ona , 1 ' -bencilo crudo (7.93 g, 87%), que se utilizó sin purificación adic ional .
Espiro [1H- inden- 1, 4 ' -piperidin] -3 (2H) -ona, 1' -bencilo, oxima A una solución de espiro [1H- inden- 1 , 4 ' -piperidin] -3 (2H) -ona, l'-bencilo (7.93 g, 27.25 mmol) en EtOH (50 mL) se agregaron hidroxi lamina clorhidratada (3.79 g, 54.50 mmol) y acetato de sodio anhidro (4.02 g, 49.01 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se agregaron 200 mL de agua. La mezcla se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar la espiro [ 1H- inden-1 , 4 ' -piperidin] - 3 ( 2H) - ona , l'-bencilo, oxima (7.57 g, 91%), que se utilizó sin purificación adicional. 1,2,3,4 -Tetrahidroquinolin-3 -espiro -4' - (?' -bencil -piperidina) A una solución de espiro [ 1H - inden- 1 , 4 ' -piperidin] -3 ( 2H) -ona, l'-bencilo, oxima (7.5.7 g, 24.74 mmol) en CH2C12 seco (150 mL) se agregó gota a gota DIBAL-H (135.7 mL , 1 M en tolueno) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h, se diluyó con CH2C12 (100 mL) , y se inactivo con NaF (20.78 g, 495 mmol) y agua (6.7 g, 372 mmol) . La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 0°C durante 30 min. Después de la filtración, el residuo se lavó con CH2C12. Los filtrados combinados se concentraron bajo vacio para proporcionar un aceite parduzco que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice ( CH2C12 -MeOH , 30:1) para proporcionar la 1,2,3,4 - tetrahidroquinolin-4 -espiro -4' - (?' -bencil-piperidina) (2.72 g, 38%) . 1,2,3,4 -Te rahidroquinolin-4 -espiro-4' -piperidina Una suspensión de 1 , 2 , 3 , 4 - te trahidroquinolin-4 -espiro-4 '- (N' -bencil-piperidina) (300 mg , 1.03 mmol) y Pd(OH)2-C (30 mg) en MeOH (3 mL) se agitó bajo H2 (55 psi) a 50°C durante la noche. Después de enfriar, el catalizador se retiró mediante filtración y se lavó con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la 1,2,3, 4 -Tetrahidroquinolin-4 -espiro-4' -piperidina, como un sólido blanco (176 mg , 85%) , que se utilizó sin purificación adicional.
Ter-butil éster del ácido 7' -Nitro-espiro [piperidin-4, 4' (l'H) -quinolin] , 2 ' ,3' -dihidro-carboxílico Se agregó en porciones KN03 (69.97 mg , 0.69 mmol) a una suspensión de 1 , 2 , 3 , 4 - te trahidroquinolin-4 -espiro-4 ' -piperidina (133 mg , 0.66 mmol) en 98% de H2S0 (2 mL) a 0°C. Después de terminada la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla luego se vació en hielo triturado y se basificó con 10% de NaOH a pH -8. Se agregó gota a gota Boc20 (172 mg, 0.79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ter-butil éster del ácido 7'-nitro -es iro [piperidin-4,4' (l'H) -quinolin] , 2 ' , 3 ' -dihidro- carboxí lico crudo (230 mg) , que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ter-butil éster del ácido 7' -nitro-espiro [piperidin- 4 , 4 ' (l'H) -1-acetil- quinolin] , 2' ,3' -dihidro - carboxí lico Se agregó gota a gota cloruro de acetilo (260 mg, 3.30 mmol) a una suspensión de ter-butil éster del ácido 7 ' -ni tro-espiro [piperidin-4 , 4 ' ( 1 ' H) -quinolin] , 2 ', 3 '- dihidro - carboxí 1 ico (230 mg) y NaHC03 (1.11 g, 13.17 mmol) en MeCN (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar, la suspensión se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter - EtOAc, 10:1) para proporcionar el ter-butil éster del ácido 7 ' -nitro -espiro [piperidin-4,4' (l'H)-1 -acet il -quinolin] , 2 ' , 3 ' - dihidro - carboxí lico (150 mg, 58% durante 2 pasos) .
DC-5; Ter-butil éster del ácido 7'amino-espiro[piperidin-4,4' (l'H) -1-acetil- quinolin] , 2 ' , 3 ' -dihidro - carboxí lico Una suspensión de ter-butil éster del ácido 7'-nitro-espiro[piperidin-4,4' (l'H) -1-acetil-quinolin] , 2 ', 3 '- dihidro - carboxí 1 ico (150 mg , 0.39 mmol) y Ni Raney (15 mg) en MeOH (2 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a 25°C durante la noche. El catalizador se retiró mediante filtración y se lavó con MeOH. Los filtrados combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ter-butil éster del ácido 7 ' amino-espiro [piperidin-4,4' (l'H) -1-acetil- quinol in] , 2',3'- dihidro-carboxílico (DC-5) (133 mg, 96%) . Ácido 2- (2 , 4 -Dinitrofeniltio) -acético Se agregaron Et3N (1.5 g, 15 mmol) y ácido mercapto-acét ico (1 g, 11 mmol) a una solución de 1-cloro-2 , -dinitrobenceno (2.26 g, 10 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, se agregó H20 (100 mL) . La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) . El extracto de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el ácido 2 -( 2 , 4 -dinitrofeniltio) -acético (2.3 g, 74%) , que se utilizó sin purificación adicional.
DC-7 6-Amino-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-3 (4H) -ona Una solución de ácido 2- (2,4-dinitrof eniltio) -acético (2.3 g, 9 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (22.6 g, 0.1 mol) en etanol (30 mL) se calentó a reflujo durante la noche. Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, la suspensión residual se diluyó con agua (100 mL) y se basificó con 10% de solución de Na2C03 a pH 8. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . El extracto de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04í y se concentró. El residuo se lavó con CH2C12 para proporcionar la 6-amino-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-3 (4H) -ona (DC-7) como un polvo amarillo (1 g, 52%) . lH NMR (DMSO-d6) d 10.24 (s, 1H) , 6.88 (d, 1H, J" = 6 Hz) , 6.19-6.21 (m, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3.28 (s, 2H) ; ESI-MS 181.1 m/z (MH+) .
Ejemplo 7: N- ( 2 -Bromo - 5 -nitrofenil ) acetamida Se agregó gota a gota anhídrido acético (1.4 mL, 13.8 mmol) a una solución en agitación de 2-bromo - 5 - ni troani 1 ina (3 g, 13.8 mmol) en ácido acético glacial (30 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se vació en agua. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío para proporcionar la N- ( 2 -bromo- 5 - nitrofenil ) acetamida como un sólido blanquecino (3.6 g, 90%) .
N- (2 -Bromo- 5 -nitrofenil) -iV- ( 2 -metilprop- 2 -enil ) acetamida A 25°C, se agregó gota a gota una solución de 3 -bromo - 2 -me t i lpropeno (3.4 g, 55.6 mmol) en D F anhidra (30 mL) a una solución de N- ( 2 -bromo- 5 -nitrofenil ) acetamida (3.6 g, 13.9 mmol) y carbonato de potasio (3.9 g, 27.8 mmol) en DMF anhidra (50 mL) . El mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró y el filtrado se trató con solución sat . de Na2C03. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04/ se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar la N- ( 2 - bromo - 5 - ni t rofeni 1 ) - N- ( 2 -met i 1 -2 -enil ) acetamida como un sólido dorado (3.1 g, 85%) . ESI-MS 313 m/z (MH+) . 1- (3,3-Dimetil-6 -ni troindolin- 1 ' il ) etanona Una solución de N- (2-bromo-5-nitrof enil) -N-( 2 -metilprop - 2 - enil ) acetamida (3.1 g, 10.2 mmol) , cloruro de tetraetilamonio hidratado (2.4 g, 149 mmol) , foromiato de sodio (1.08 g. 18 ramol) , acetato de sodio (2.76 g, 34.2 mmol) y acetato de paladio (0.32 g, 13.2 mmol) en DMF anhidra (50 mL) se agitó a 80°C durante 15 h bajo atmósfera de N2. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con EtOAc y los filtrados combinados se lavaron con NaHC03 sat. La capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la 1 - ( 3 , 3 -dimet i 1 - 6 - ni t roindolin - 1 -il) etanona como un sólido café (2.1 g, 88%) .
DC-8; 1- ( 6 -amino- 3 , 3 -dimetil - 2 , 3 -dihidro-indol - 1 - il ) etanona Se agregó 10% de Pd-C (0.2 g) a una suspensión de 1 - ( 3 , 3 -dimet il - 6 - ni t roindolin- 1 -il) etanona (2.1 g, 9 mmol) en MeOH (20 mL) . La reacción se agitó bajo H2 (40 psi) a temperatura ambiente durante la noche. Pd-C se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar la 1 - ( 6 - amino- 3 , 3-dimetil-2, 3-dihidro- indol - 1 -il) etanona (DC-8) (1.3 g, 61%) .
Ejemplo 8: 2,3,4, 5 -Tetrahidro- ??-benz o [b] azepina Se agregó gota a gota DIBAL (90 mL, 90 mmol) a una solución de 4 -dihidro- 2H-naf talen- 1 - ona oxima (3 g, 18 mmol) en dic lorometaño (50 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 h. La reacción se inactivo con diclorometano (30 mL) , seguido por tratamiento con NaF (2 g, 0.36 mol) y H20 (5 mL, 0.27 mol) . La agitación vigorosa de la suspensión resultante se continuó a 0°C durante 30 min. Después de la filtración, el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar la 2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro- ??-benzo [b] azepina como un aceite incoloro (1.9 g, 70%) . 8-Nitro-2,3,4, 5 - tetrahidro - ??-benzo [b] azepina A -10°C, se agregó gota a gota 2,3,4,5-tetrahidro- lH-benzo [b] azepina (1.9 g, 13 mmol) a una solución de KN03 (3 g, 30 mmol) en H2S04 (50 mL) . La mezcla se agitó durante 40 minutos, se vació sobre hielo triturado, se basificó con amoníaco acuso a pH 13, y se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar la 8-nitro-2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro- ??-benzo [b] azepina como un sólido negro (1.3 g, 51%) , que se utilizó sin purificación adic ional . 1- (8- Nitro -2 , 3,4, 5 - tetrahidro -benzo [b] azepin-1-il) -etanona Se agregó gota a gota cloruro de acetilo (1 g, 13 mmol) a una mezcla de 8 -nitro- 2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- ??-benzo [b] azepina (1.3 g, 6.8 mmol) y NaHC03 (l g, 12 mmol) en CH2C12 (50 mL) . Después de agitar durante 1 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en CH2C12, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar la l-(8- Nitro -2, 3, 4,5- tetrahidro-benzo [b] aze in-l-il) - etanona como un sólido amarillo (1.3 g, 80%) .
DC- 9 1- ( 8 -Amino- 2 ,3,4,5- tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il) -etanona Una mezcla de l -( 8 -nitro - 2 , 3 , , 5 - tetrahidro-benzo [b] azepin- 1 - il )- etanona (1.3 g, 5.4 mmol) y Pd-C (10%, 100 mg) en EtOH (200 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró para proporcionar la l-(8-amino -2,3,4,5- tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il) - etanona (DC-9) como un sólido blanco (1 g, 90%) . 1H NMR (CDC13) d 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.56 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H) , 6.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.66-4.61 (m, 1H) , 3.50 (br s, 2H) , 2.64 -2.55 (m, 3H) , 1.94-1.91 (m, 5H) , 1.77-1.72 (m, 1H) , 132-1.30 (m, 1H) ; ESI-MS 204.1 m/z (MH+) .
Ejemplo 9; 6-Nitro-4H-benzo [1,4] oxacin- 3 -ona A 0°C, se agregó gota a gota cloruro de cloroacetilo (8.75 mL , 0.11 mol) a una mezcla de 4-nitro-2 -aminofenol (15.4 g, 0.1 mol), cloruro de benciltrimet ilamonio (18.6 g, 0.1 mol) y NaHC03 (42 g, 0.5 mol) en cloroforomo (350 mL) durante un periodo de 30 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, luego a 50°C durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trató con agua (50 mL) . El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se recristalizó a partir de etanol para proporcionar la 6 -nitro- 4H-benzo [ 1 , 4 ] oxacin- 3 -ona como un sólido amarillo pálido (8 g, 41%) . 6-Ni tro -3, 4- dihidro- 2H-benzo [1,4] oxacina Se agregó gota a gota una solución de BH3 Me2S en THF (2 M, 7.75 mL, 15.5 mmol) a una suspensión de 6 -ni tro- 4H-benzo [ 1 , 4 ] oxacin- 3 -ona (0.6 g, 3.1 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo con MeOH (5 mL) a 0°C y luego se agregó agua (20 mL) . La mezcla se extrajo con Et20 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el la 6 -ni tro- 3 , 4 - dihidro- 2H-benzo [ 1 , 4 ] oxac ina como un sólido rojo (0.5 g, 89%) , que se utilizó sin purificación adicional. 4-Acetil- 6 -nitro -dihidro- 3 , 4 - dihidro - 2H -benzo [ 1 , 4 ] oxacina Bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente, se agregó gota a gota cloruro de acetilo (1.02 g, 13 mmol) a una mezcla de 6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxacina (1.8 g, 10 mmol) y NaHC03 (7.14 g, 85 mmol) en CH2C12 (50 mL) . Después de la adición, la reacción se agitó durante 1 h a esta temperatura. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se trató con Et20:hexano (1:2, 50 mL) bajo agitación durante 30 min y luego se filtró para proporcionar la 4-acetil-6-nitro-dihidro-3,4- dihidro- 2H-benzo[l,4] oxacina como un sólido amarillo pálido (2 g, 90%) .
DC-10; 4 -Acet il - 6 - amino- 3 , 4 - dihidro - 2H-benzo [1,4] oxacina Una mezcla de 4 -ace t i 1 - 6 -ni tro- 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxacina (1.5 g, 67.6 mmol) y Pd-C (10%, 100 mg) en EtOH (30 mL) se agitó bajo H2 (1 atm) durante la noche. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se trató con HCl/MeOH para proporcionar la 4 -acetil-6-amino- 3 , 4 - dihidro- 2H-benzo [1,4] oxacina c lorhidratada (DC-10) como un sólido blanquecino (1.1 g, 85%) . 1H NMR (DMSO-dg) d 10.12 (br s, 2H) , 8.08 (br s, 1H) , 6.90-7.03 (m, 2H) , 4.24 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.23 (s, 3H) ; ESI-MS 192.1 m/z (MH+) .
Ejemplo 10; NaOH no, ?,? 1,2,3,4 -Tetrahidro- 7 -nitroisoquinolina clorhidratada Se agregó gota a gota 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (6.3 mL, 50.0 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo de H2S04 concentrado (25 mL) . Se agregó en porciones KN03 (5.6 g, 55.0 mmol), mantaniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vació cuidadosamente en una solución enfriada con hielo de NH OH concentrado, y luego se extrajo tres veces con CHC13. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El aceite café oscuro resultante se recolectó en EtOH, se enfrió en un baño helado y se trató con HC1 concentrado. El precipitado amarillo se recolectó mediante filtración y se recristalizó en metanol para proporcionar la 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro- 7 -nitroisoquinolina clorhidratada como sólido amarillo (2.5 g, 23%) . XH NMR (400 Hz , DMS0-ds) d 9.86 (s, 2H) , 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J" = 8.5, 2.2 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.5 Hz , 1H), 4.38 (s, 2H), 3.38 (s, 2H) , 3.17-3.14 (m, 2H) ; tiempo de ret. en HPLC 0.51 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 179.0 m/z (MH+) . 3 , 4 -Dihidro-7 -nitroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro- 7 -nitroisoquinolina (2.5 g. 11.6 mmol) , 1,4-dioxano (24 mL) , H20 (12 mL) y NaOH 1N (12 mL) se enfrió en un baño helado, y se agregó Boc20 (2.8 g, 12.8 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h, se acidificó con una solución al 5% de KHS04 a pH 2-3, y luego se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el 3,4-dihidro-7-nitroisoquinolin-2 (1H) - carboxilato de ter-butilo (3.3 g, cuantitativo) , que se utilizó sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz , 1H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz , 1H), 4.63 (s, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H) , 2.90 (t, J =5.9 Hz, 2H) , 1.44 (s, 9H) ; tiempo de ret . en HPLC 3.51 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 279.2 m/z (MH+) .
DC-6; 7 -Amino- 3 , 4 -dihidroisoquinolin- 2 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo Se agregó Pd(OH)2 (330.0 mg) a una solución en agitación de 3 , 4 - dihidro- 7 -ni troisoquinolin- 2 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo (3.3 g, 12.0 mmol) en MeOH (56 mL) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 72 h. El sólido se separó mediante filtración a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (15-35% de EtOAc - Hexanos) para proporcionar el 7 -Amino- 3 , 4 -dihidroisoquinolin- 2 ( 1H) - carboxilato de ter-butilo (DC-6) como un aceite rosa (2.0 g, 69%) . XH NMR (400 MHz , DMS0-d6) d 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.40 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H) , 4.88 (s, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 3.48 (t, J =5.9 Hz, 2H) , 2.58 (t, J =5.9 Hz , 2H) , 1.42 (s, 9H) ; tiempo de ret. en HPLC 2.13 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 249.0 m/z (MH+) .
Otras aminas Ejemplo 1 E-1 4 -Bromo -3 -ni trobenzonitrilo A una solución de 4 -bromoobenzonitrilo (4.0 g, 22 mmol) en H2S04 conc . (10 mL) se agregó gota a gota a 0°C ácido nítrico (6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y luego a temperatura ambiente durante 2.5 h. La solución resultante se vació en agua helada. El precipitado blanco se recolectó mediante filtración y se lavó con agua hasta que los lavados fueran neutros. El sólido se recristalizó a partir de una mezcla de etanol/agua (1:1, 20 mL) dos veces para proporcionar el 4-bromo- 5 -nitrobenzonitrilo como un sólido cristalino blanco (2.8 g, 56%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 8.54 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) ; 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) d 150.4, 137.4, 136.6, 129.6, 119.6, 117.0, 112.6; tiempo de ret en HPLC 1.96 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min; ESI-MS 227.1 m/z (MH+) . 2 ' - Eto i - 2 -nitrobifenil - 4 - carbonitrilo Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 4 -bromo- 3 -nitrobenzo-nitrilo (1.0 g 4.4 mmol), ácido 2 -etoxifenilborónico (731 mg, 4.4 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.022 mmol) y fluoruro de potasio (786 mg, 13.5 mmol) . El recipiente de reacción se evacuó y se llenó con argón. Se agregó THF seco (300 mL) seguido por la adición de P(t-Bu)3 (0.11 mL, 10% en peso en hexano) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego se calentó a 80°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró, se aisló el 2 ' -etoxi - 2 -nitrobifenil - 4 - carbonitrilo como un sólido amarillo (1.12 g, 95%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.41 (t, J" = 8.4 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 7.5 Hz , 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.91 (q, J =7.2 Hz, 2H) , 1.12 (t, J =7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz , DMSO-d6) d 154.9, 149.7, 137.3, 137.2, 134.4, 131.5, 130.4, 128.4, 125.4, 121.8, 117.6, 112.3, 111.9, 64.1, 14.7; tiempo de ret. en HPLC 2.43 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min; ESI-MS 269.3 m/z (MH+) . 4 -Aminomet il - 2 ' -etoxi -bifenil-2 - i lamina A una solución de 2 ' - etoxi - 2 -nitrobifeni 1 - 4 -carbonitrilo (500 mg, 1.86 mmol) en THF (80 mL) se agregó una solución de BH3. THF (5.6 mL, 10% en peso en THF, 5.6 mmol) a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h y luego a temperatura ambiente durante 15 h. La solución de reacción se enfrió a 0°C, y se agregó una mezcla de H20/THF (3 mL) . Después de ser agitados a temperatura ambiente durante 6 h, se eliminaron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se extrajo con HC1 1N (2 x 100 mL) . La fase acuosa se basificó con solución de NaOH 1N a pH 1 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Después de secar in vacuo, se aisló la 4 -aminometil- 2 ' - e toxi -bif enil - 2 - ilamina como un aceite café (370 mg, 82%) . ? NMR (300 MHz , DMSO-d6) 6 7.28 (dt, J = 7.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 7.2 Hz , J =1.8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.96 (dt, J = 7.2 Hz, J = 0.9 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.57 (dd, J = 7.5 Hz , J = 1.5 Hz, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 4.02 (q, J = 6.9 Hz , 2H) , 3.60 (s, 2H) , 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; tiempo de ret. en HPLC 1.54 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min; ESI-MS 243.3 m/z (MH+) .
E-l; Ter-butil éster del ácido ( 2 - amino - 2 ' -etoxi -bi feni 1 - 4 - ilmetil ) carbámico Se agregó una solución de Boc20 (123 mg, 0.565 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) durante un periodo de 30 min. a una solución de 4 -aminometil-2 ' -etoxi-bif enil - 2 - ilamina (274 mg, 1.13 mmol.) en 1,4-dioxano (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc - CH2C12 , 1:4) para proporcionar el ter-butil éster del ácido ( 2 -amino- 2 ' -etoxi -bif enil - 4 -i lme ti 1 ) carbámico (E-l) como un aceite amarillo pálido (119 mg , 31%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.27 (m, 2H) , 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, J =1.8 Hz , 1H) 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.95 (dt, J = 7.2 Hz, J 0.9 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) 6.45 (dd, J = 7.8 Hz, J" = 1.5 Hz, 1H) , 4.47 (s, 2H) 4.00 (q, J =7.2 Hz, 2H) , 1.38 (s, 9H) , 1.20 (t, J 7.2 Hz, 3H) ; tiempo de ret . en HPLC de 2.34 min, 10 100% de CH3CN, gradiente de 5 min; ESI-MS 343.1 m/ (MH+) .
Ejemplo 2; -Bromo- 1- er-butil - -ni trobenceno A una solución de 1- er-butil-4 - ni trobenceno (8.95 g, 50 mmol) y sulfato de plata (10 g, 32 mmol) en 50 mL de ácido sulfúrico al 90% se agregó gota a gota bromo (7.95 g, 50 mmol) . La agitación se continuó a temperatura ambiente durante la noche, y luego la mezcla se vació en solución de sulfito ácido de sodio diluida y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar el 2 -bromo- 1 - ter-but il - 4 - ni trobenceno (12.7 g, 98%), que se utilizó sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz , CDC13) 8 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 1.57 (s, 9H) ; tiempo de ret. en HPLC 4.05 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min. 2 - rer-buti 1 - 5 - ni trobenzoni tri lo A una solución de 2 -bromo- 1 - ter-buti 1 - 4 -nitrobenceno (2.13 g, 8.2 mmol) y ZN(CN) 2 (770 mg, 6.56 mmol) en D F (10 mL) se agregó Pd(PPh3 ) 4 (474 mg , 0.41 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó en un recipiente sellado a 205°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% de EtOAc - Hexano ) para proporcionar el 2 - ter-butil- 5 -nitrobenzonitrilo (1.33 g, 80%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.36 ( dd , J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.9 Hz , 1H), 1.60 (s, 9H); tiempo de ret. en HPLC 3.42 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min.
E - 2 ; Ter -buti 1 - 5 - aminobenzonitri lo A una solución en reflujo de ter-butil-5-nitrobenzonitrilo (816 rag, 4.0 mmol) en EtOH (20 mL) se agregó formiato de amonio (816 mg, 12.6 mmol) , seguido por 10% de Pd-C (570 mg) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar el ter-but i 1 - 5 - aminobenzonitri lo (E-2) (630 mg, 91%), que se utilizó sin purificación adicional. Tiempo de ret. en HPLC de 2.66 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 175.2 m/z (MH+) .
Ejemplo 3 ; ( 2 -Ter -buti 1 -5-nitrofenil) metanamina A una solución de 2 - er-butil - 5 -nitrobenzoni trilo (612 mg , 3.0 mmol) en THF (10 mL) se agregó una solución de BH3. THF (12 raL , 1M en THF, 12.0 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche y se enfrió a 0°C. El metanol (2 mL) fue seguido por la adición de HC1 1N (2 mL) . Después de calentar a reflujo durante 30 min. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se basificó con NaOH 1N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre Mg2S04. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% de MeOH-CH2Cl2) para proporcionar la ( 2 - ter-butil - 5 -ni trofeni 1 ) metanamina (268 mg, 43%) . 1H N R (400 Hz, DMSO-d6) d 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H) , 7.58 (d, J" = 8.8 Hz, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 2.00 (t, J" = 2.1 Hz, 2H) , 1.40 (s, 9H) ; tiempo de ret . en HPLC 2.05 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min; ESI-MS 209.3 m/z (MH+) . 2 -Ter-butil - 5 -nitrobencilcarbamato de ter-butilo Una solución de ( 2 - ter-butil - 5 -nitrofenil ) metanamina (208 mg, 1 mmol) y Boc20 (229 mg, 1.05 mmol) en THF (5 mL) se calentó a reflujo durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar el 2- ter-butil - 5 -nitrobencilcarbamato de ter-butilo (240 mg , 78%) , que se utilizó sin purificación adicional 1H NMR (400 Hz, DMS0-d6) d 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.09 ( dd , J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 7.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.48 (s, 18H) ; tiempo de ret. en HPLC 3.72 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min.
E-4; 2 - er-butil - 5 - aminobencilcarbamate de ter-butilo A una solución de 2 - ter-but i 1 - 5 -nitrobencilcarbamato de ter-butilo (20 mg, 0.065 mmol) en 5% de AcOH-MeOH (1 mL) se agregó 10% de Pd/C (14 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo H2 (atm) a temperatura ambiente durante 1 h . El catalizador se retiró mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró para proporcionar el 2- ter-butil-5-aminobencilcarbamate de ter-butilo. (E-4) , que se utilizó sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.47 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H) , 4.61 (br s, 1H) , 4.40 (d, J = 5.1 Hz , 2H) , 4.15 (br s, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 1.29 (s, 9H) ; tiempo de ret. en HPLC 2.47 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min; ESI- S 279.3 m/z (MH+) .
Ejemplo 4; Acido 2 - ter-butil - 5 -nitrobenzoico Una solución de 2 - er-butil - 5 -nitrobenzonitrilo (204 mg, 1 mmol) en 5 mL de 75% de H2S04 se sometió a microondas a 200°C durante 30 min. La mezcla de reacción se vació en hielo, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0 . Después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar el ácido 2 - ter-butil - 5 - nitrobenzoico (200 mg, 90%), que se utilizó sin purificación adicional. 1H N R (400 MHz, CDC13) d 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.24 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 1.51 (s, 9H); tiempo de ret. en HPLC 2.97 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min . 2 -Ter-butil - 5 -nitrobenzoato de metilo A una mezcla de ácido 2 - er-butil - 5 -nitrobenzoico (120 mg, 0.53 mmol) y K2C03 (147 mg, 1.1 mmol) en DMF (5.0 mL) se agregó CH3I (40 /iL, 0.64 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar el 2 - ter-butil - 5 -nitrobenzoato , que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.43 ( s , 9H) . 2 - Ter-butil - 5 - aminobenzoato de metilo A una solución en reflujo de 2 - ter-butil- 5 -nitrobenzoato (90 mg , 0.38 mmol) en EtOH (2.0 mL) se agregó formiato de potasio (400 mg , 4.76 mmol) en agua (1 mL) , seguido por la adición de 20 mg de 10% de Pd-C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar el 2 - ter-butil - 5 -aminobenzoato (E-6) (76 mg, 95%) , que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 Hz , CDC13) d 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.67 ( dd , J = 8.6, 2.7 Hz , 1H) , 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) ; tiempo de ret. en HPLC 2.19 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 208.2 m/z (MH+) .
Ejemplo 5; E-7 Cloruro de 2 - er-butil -5 -ni trobencen- 1 -sul foni lo Una suspensión de 2 - ter-butil - 5 -nitrobencenamina (0.971 g, 5 mmol) en HC1 conc . (5 mL) se enfrió a 5-10°C y se agregó gota a gota una solución, de NaN02 (0.433g, 6.3 mmol) en H20 (0.83 mL) . La agitación se continuó durante 0.5 h, después de lo cual la mezcla se filtró al vacío. El filtrado se agregó, simultáneamente con una solución de Na2S03 (1.57 g, 12.4 mmol) en H20 (2.7 mL) , a una solución agitada de CuS04 (0.190 g, 0.76 mmol) y Na2S0 (1.57 g, 12.4 mmol) en HC1 (11.7 mL) y H20 (2.7 mL) a 3-5°C. La agitación se continuó durante 0.5 h, y el precipitado resultante se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el cloruro de 2- ter-butil-5-nitrobencen-l-sulfonilo (0.235 g, 17%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.36 ( dd , J" = 8.9, 2.5 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 1.59 (s, 9H) . 2 - Ter- buti 1 - 5 - ni trobencen- 1 - sul fonamida A una solución de cloruro de 2 - ter-butil- 5 -nitrobencen- 1- sulf onilo (100 mg, 0.36 mmol) en éter (2 mL) se agregó NH4OH acuoso (128 L, 3.6 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con éter, los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-50% de EtOAc-Hexano) para proporcionar la 2 - ter-butil - 5 -nitrobencen- 1 - sulfonamida (31.6 mg, 34%) .
E - 7 ; 2 -Ter-butil - 5 - aminobencen- 1 - sulfonamida Una solución de 2 - ter-butil - 5 -ni trobencen- 1 -sulfonamida (32 mg, 0.12 mmol) y SnCl2-2H20 (138 mg , 0.61 mmol) en EtOH (1.5 mL) se calentó en un horno de microondas a 100°C durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se basificó con NaHC03 sat. y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se separó del agua y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó mediante evaporación para proporcionar la 2 - ter-butil - 5 - aminobencen- 1 - sulfonamida (E-7) (28 mg, 100%), que se utilizó sin purificación adicional. Tiempo de ret. en HPLC de 1.99 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución, ESI-MS 229.3 m/z (MH+) .
Ejemplo 6; E-8; (2-ter-Butil-5- aminofenil ) metanol A una solución de 2 - ter-but i 1 - 5 - aminobenzoato de metilo (159 mg, 0.72 mmol) en THF (5 mL) se agregó gota a gota LiAlH4 (1.4 mL , 1 M en THF, 1.4 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar el ( 2 - t er- but i 1 - 5 - aminof eni 1 ) metanol (E-8) (25 mg, 20%) , que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.87 (d, J- = 2.6 Hz , 1H), 6.56 (dd, J" = 8.4, 2.7 Hz, 1H) , 4.83 (s, 2H) , 1.36 (s, 9H) .
Ejemplo 7 Sal del ácido 1-metil-piridinio monometil sul fúrico Se agregó gota a gota sulfato de metilo (30 mL, 39.8 g, 0.315 mol) a piridina seca (25.0 g, 0.316 mol) agregada gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente para proporcionar la sal del ácido 1-metil-piridinio monometil sulfúrico (64.7 g, cuantitativo) , que se utilizó sin purificación adicional. 1 -Metil - 2 -piridona Una solución de sal del ácido 1-metil-piridinio monometil sulfúrico (50 g, 0.243 mol) en agua (54 mL) se enfrió a 0°C. Se prepararon soluciones por separado de ferricianuro potásico (160 g, 0.486 mol) en agua (320 mL) e hidróxido de sodio (40 g. 1.000 mol) en agua (67 mL) y se agregaron gota a gota a partir de dos embudos de separación a la solución bien agitada de sal del ácido 1-metil-piridinio monometil sulfúrico, a tal velocidad que la temperatura de la mezcla de reacción no aumente encima de 10°C. La velocidad de adición de estas dos soluciones se reguló de tal forma que toda la solución de hidróxido de sodio se haya introducido en la mezcla de reacción cuando la mitad de la solución de cianuro de potasio férrico se haya agregado. Después la adición completa, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó carbonato de sodio seco (91.6 g) , y la mezcla se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar la 1 -metil -2 -piridona (25.0 g, 94%), que se utilizó sin purificación adicional. 1 -Metil - 3 , 5 - dinitro - 2 -piridona Se agregó 1 -metil - 2 -piridona (25.0 g, 0.229 mol) a ácido sulfúrico (500 mL) a 0°C. Después de agitar durante 5 min, se agregó gota a gota a 0°C ácido nítrico (200 mL) . Después de la adición, la temperatura de reacción se aumentó lentamente hasta 100°C, y luego se mantuvo durante 5 h. La mezcla de reacción se vació en hielo, se basificó con carbonato de potasio a pH 8 y se extrajo con CH2C12 (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar la 1-metil-3 , 5 - dini tro- 2 -piridona (12.5 g, 28%) , que se utilizó sin purificación adicional. 2 - Isopropil - 5 -nitro-piridina A una solución de 1 -met il - 3 , 5 -dini tro- 2 -piridona (8.0 g, 40 mmol) en alcohol metílico (20 mL) se agregó gota a gota 3 -met il - 2 -butanona (5.1 mL, 48 mmol) , seguida por solución de amoníaco en alcohol metílico (10.0 g, 17%, 100 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2.5 h bajo presión atmosférica. El solvente se eliminó bajo vacio y el aceite residual se disolvió en CH2C3 , y luego se filtró. El filtrado se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar la 2 - i sopropil - 5 - nitro -piridina (1.88 g, 28%) .
E- 9 ; 2 - Isopro il - 5 - amino -piridina Se disolvió 2 - isopropil - 5 -nitro-piridina (1.30 g, 7.82 mmol) en alcohol metílico (20 mL) , y se agregó Ni Raney (0.25 g) . La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar la 2-isopropil-5-amino-piridina (E-9) (0.55 g, 52%) . 1H NMR (CDC13) d 8.05 (s, 1H) , 6.93-6.99 (m, 2H) , 3.47 (br s, 2H) , 2.92-3.02 (ra, 1H) , 1.24-1.26 (m, 6H) . ESI-MS 137.2 m/z (MH+) .
Ejemplo 8 2 , 4 -Di - ter-but il - fenil éster dietil áster de ácido fosfórico A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 6.99 g, 174.7 mmol) en THF (350 mL) se agregó gota a gota una solución de 2,4-di-ter-butilfenol (35 g, 169.6 mmol) en THF (150 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, y luego se agregó gota a gota a 0°C dietil éster del ácido fosforoclorídico (30.15 g, 174.7 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. La reacción se inactivo con NH4C1 sat . (300 mL) . La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con Et20 (350 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro y se concentraron bajo vacío para proporcionar el 2 , 4 -di - ter-but i 1 - fenil éster dietil éster de ácido fosfórico como un aceite amarillo (51 g, contaminado con algo de aceite mineral), que se utilizó directamente en el siguiente paso . 1, 3-di-ter-butil -benceno A NH3 (líquido, 250 mL) se agregó una solución de 2 , 4 -di - ter-butil- fenil éster dietil éster de ácido fosfórico (51 g, crudo del último paso, aproximadamente 0.2 mol) en Et20 (anhidro, 150 mL) a -78°C bajo atmósfera de N2. Se agregó metal de litio a la solución en trozos pequeños hasta que persistió un color azul. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 min y luego se inactivo con solución sat. de NH4C1 hasta que la mezcla se tornó incolora. NH3 líquido se evaporó y el residuo se disolvió en agua, se extrajo con ET20 (300 mL x 2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el 1 , 3-di- ter-butil-benceno crudo como un aceite amarillo (30.4 g, 94% durante 2 pasos, contaminado con algo de aceite mineral), que se utilizó directamente en el siguiente paso . 2 , 4 -Di - ter-butil -benzaldehído y 3,5-di-ter-butil -benzaldehído A una solución agitada de 1 , 3-di- ter-butil-benceno (30 g, 157.6 mmol) en CH2C12 seco (700 mL) se agregó TiCl4 (37.5 g, 197 mmol) a 0°C, y seguido por la adición gota a gota de MeOCHCl2 (27.3 g, 236.4 mmol) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se vació en agua helada y se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografí en columna (petróleo éter) para proporcionar una mezcla de 2,4-di- ter-butil -benzaldehído y 3 , 5-di- ter-butil-benzaldehído (21 g, 61%). 2 , 4-Di-ter-butil-5-nitro-benzaldehído y 3,5-di - ter -but il - 2 - nitro-benz aldehido A una mezcla de 2 , 4 -di - ter-butil -benzaldehído y 3 , 5 -di - er-butil -benzaldehído en H2S04 (250 mL) se agregó en porciones a 0°C KN03 (7.64 g, 75.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 20 min y luego se vació en hielo triturado. La mezcla se basificó con solución de NaOH a pH 8 y se extrajo con Et20 (10 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (petróleo éter) para proporcionar una mezcla de 2 , 4 - di - ter-but il - 5 -ni tro-benzaldehído y 3 , 5 - di - er-but il - 2 -nitro-benzaldehído (2:1 mediante NMR) como un sólido amarillo (14.7 g, 82%) . Después de la purificación adicional mediante cromatografía en columna (petróleo éter) , se aisló 2 , 4 - di - ter-but il - 5 -ni tro -benzaldehído (2.5 g, contiene 10% de 3 , 5 - di - ter-but il - 2 -nitro -benzaldehído) . 1 , 5 -Di - ter-but il - 2 - di f luorometil - 4 -ni tro -benceno y 1 , 5 -Di - ter-but il - 3 - dif luorometil - 2 -ni tro -benceno 2 , -Di - ter-butil - 5 -nitro benzaldehído (2.4 g, 9.11 mmol, contaminado con 10% de 3 , 5-di- ter-butil-2 -nitro-benzaldehído) en solución de deoxoflúor puro se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla de reacción se vació en una solución enfriada de NaHC03 sat. y se extrajo con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04/ se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (petróleo éter) para proporcionar el 1 , 5 - di - ter-but il - 2 -dif luorome t i 1 - 4 -nitro-benceno (1.5 g) y una mezcla de 1,5-di-ter-but i 1 - 2 - dif luorometil - -ni tro-benceno y 1,5-di-ter-but i 1 - 3 - dif luorome til - 2 -ni tro-benceno (0.75 g, contiene 28% de 1 , 5 - di - ter-but il - 3 -dif luorome til- 2 -nitro-benceno) .
E-10; 1, 5-Di-ter-butil-2-dif luorometi 1 - 4 -amino -benceno A una suspensión de polvo de hierro (5.1 g, 91.1 mmol) en 50% de ácido acético (25 mL) se agregó 1 , 5-di - er-butil - 2 - di flúorornetil - 4-nitro -benceno (1.3 g, 4.56 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 115°C durante 15 min. El sólido se separó mediante filtración, se lavó con ácido acético y CH2C12. El filtrado combinado se concentró y se trató con HCl/MeOH. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con MeOH y se secó para proporcionar el 1 , 5 - di - ter- but i 1 - 2 -di f luorome ti 1 - 4 -amino-benceno sal de HC1 (E-10) como un sólido blanco (1.20 g, 90%) . XH NM (DMSO-d6) d 7.35-7.70 (t, J = 53.7 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 1.33-1.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; ESI-MS 256.3 m/z (MH+) .
Ejemplo 9; Esquema general: A) Pd(PPh3)4, K2C03, H20, THF; B) Pd2 (dba)3, P(tBu)3, KF, THF Método A En un vial de 2 dracmas, se disolvieron en THF (1 mL) 2 - bromoani 1 ina (100 mg , 0.58 mmol) y el ácido aril borónico correspondiente (0.82 mmol) . Se agregó H20 (500 /L) , seguida por K2C03 (200 mg , 1.0 mmol) y Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.1 mmol) . El vial se purgó con argón y se selló. El vial luego se calentó a 75°C durante 18 h. La muestra en crudo se diluyó en EtOAc y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. Los extractos orgánicos se concentraron a través de Savant Speed-Vac . La amina cruda se utilizó sin purificación adicional.
Método B En un vial de 2 dracmas, se agregó el ácido aril borónico correspondiente (0.58 mmol) seguido por KF (110 mg , 1.9 mmol) . Los sólidos se suspendieron en THF (2 mL) , y luego se agregó 2 -bromoanilina (70 µLí 0.58 mmol) . El vial se purgó con argón durante 1 min. Se agregó P (cBu) 3 (100 µL/ 10% de sol. en hexanos) seguido por Pd2(dba) 3 ( 900 µL, 0.005 M en THF) . La vial se purgó de nuevo con argón y se selló. El vial se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 30 min y se calentó en un bloque de calentamiento a 80°C durante 16 h. El vial luego se enfrió a 20°C y la suspensión se hizo pasar a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó con EtOAc (5 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron bajo vacío para proporcionar una amina cruda que se utilizó sin purificación adicional.
La siguiente tabla incluye las aminas preparadas siguiendo el esquema general anterior.
Ejemplo 10; 2 - (4 -Nitrofenil )- 2 -metilpropanoato de etilo Se agregó t-butóxido de sodio (466 mg, 4.85 mmol) a DMF (20 mL) a 0°C. La solución turbia se volvió a enfriar a 5°C. Se agregó 4-nitrofenilacetato de etilo (1.0 g, 4.78 mmol) . La suspensión púrpura se enfrió a 5°C y se agregó durante 40 min yoduro de metilo (0.688 mL, 4.85 mmol) . La mezcla se agitó a 5-10°C durante 20 min, y luego se volvió a cargar con t-butóxido de sodio (466 mg, 4.85 mmol) y yoduro de metilo (0.699 mL , 4.85 mmol) . La mezcla se agitó a 5-10°C durante 20 min y se agregó una tercera carga de t-butóxido de sodio (47 mg, 0.48 mmol) seguida por yoduro de metilo (0.057 mL, 0.9 mmol) . Se agregaron acetato de etilo (100 mL) y HC1 (0.1 N, 50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre a2S04. Después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar el 2 - ( 4 -ni trofenil ) - 2 -metilpropanoato de etilo (900 mg , 80%) , que se utilizó sin purificación adicional.
G-1; 2 - (4 -Aminofenil )- 2 -metilpropanoato de etilo Una solución de 2 - ( 4 -ni trofenil ) - 2 -metilpropanoato de etilo ( 900 mg , 3.8 mmol) en EtOH (10 mL) se trató con 10% de Pd-C (80 mg) y se calentó a 45°C. Una solución de formiato de potasio (4.10 g, 48.8 mmol) en H20 (11 mL) se agregó durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 2 h, y luego se trató con 300 mg adicionales de Pd/C. La reacción se agitó durante 1.5 h y luego se filtró a través de Celite. El volumen de solvente se redujo en aproximadamente 50% bajo presión reducida y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04í y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el 2- (4-aminofenil) -2-metilpropanoato de etilo (G-1) (670 mg, 85%) . XH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.53 (s,6H) , 1.18 (t, J = 7.1 Hz , 3H) .
Ejemplo 11; G-2; 2- (4 -Aminofenil) - 2 -metilpropan- 1 -ol Una solución de 2 - ( 4 -aminof enil ) - 2 -met ilpropanoato de etilo (30 mg , 0.145 mmol) en THF (1 mL) se trató con LiAlH4 (solución 1M en THF, 0.226 mL , 0.226 mmol) a 0°C y se agitó durante 15 min. La reacción se trató con NaOH 0.1N, se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el 2 - ( 4 - aminofenil ) - 2 -me t il - 1 -ol (G-2) , que se utilizó sin purificación adicional: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.17 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 6.67 (d, J" = 8.5 Hz, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 1.28 (s, 6H) .
Ejemplo 12: 2-Metil-2- (4- ni trofenil) ropanoni trilo Una suspensión de t-butóxido de sodio (662 mg, 6.47 mmol) en DMF (20 mL) a 0°C se trató con 4-nitrofenilacetonitrilo (1000 mg, 6.18 mmol) y se agitó durante 10 min. Se agregó gota a gota durante 15 min yoduro de metilo (400 µ???, 6.47 mmol) . La solución se agitó a 0-10°C durante 15 min, y luego a temperatura ambiente durante 15 min adicionales. A esta solución púrpura se agregó t-butóxido de sodio (662 mg, 6.47 mmol) y la solución se agitó durante 15 min. Se agregó gota a gota durante 15 min yoduro de metilo (400 /¿L, 6.47 mmol) y la solución se agitó durante la noche. Se agregó ter-butóxido de sodio (192 mg, 1.94 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 10 min. Se agregó yoduro de metilo (186 µL, 2.98 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción luego se dividió entre en HC1 1N (50 mL) y acetato de etilo (75 mL) . La capa orgánica se lavó con HC1 1N y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró para proporcionar el 2 -met i 1 - 2 - ( 4 -nitrofenil ) propanoni tri lo como un sólido ceroso verde (1.25 g, 99%) . 1H NMR (400 Hz, CDC13) d 8.24 (d, J = 8.9 HZ, 2H) , 7.66 (d, J = 8.9 Hz , 2H) , 1.77 (s, 6H) . 2-Metil-2- (4- nitrofenil) ropan- 1 - amina A una solución enfriada de 2 -met il - 2 - ( 4 -nitrofenil ) ropanonitrilo (670 mg, 3.5 mmol) en THF (1.5 mL) se agregó BH3 (1M en THF, 14 mL, 14 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se calentó a 70°C durante 2 h. Se agregó solución de HC1 1N (2 mL) , seguida por la adición de NaOH hasta pH > 7. La mezcla se extrajo con éter y el extracto de éter se concentró para proporcionar la 2 -met i 1 - 2 - ( 4 - ni trofeni 1 ) propan- 1 -amina (610 mg, 90%) , que se utilizó sin purificación adicional. 1K NMR (400 MHz, CDC13) d 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 2.89 (s, 2H) , 1.38 (s, 6H) . 2-Metil-2- (4 -ni trofenil ) propilcarbamato de ter-butilo A una solución enfriada de 2-metil-2- (4-nitrofenil ) propan- 1 -amina (600 mg, 3.1 mmol) y NaOH 1N (3 mL, 3 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (3 mL) se agregó Boc20 (742 mg , 3.4 mmol) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se hizo ácida con solución al 5% de KHS04 y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar el 2-metil-2- (4-nitrofenil ) propilcarbamato de ter-butilo (725 mg, 80%) , que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 8.11 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 1.31-1.29 (m, 15H) .
G-3; 2-Metil-2- (4 -aminofenil) ropilcarbamato de ter-butilo A una solución en reflujo de 2-metil-2- (4-nitrof enil ) propilcarbamato de ter-butilo (725 mg, 2.5 mmol) y formiato de amonio (700 mg, 10.9 mmol) en EtOH (25 mL) se agregó Pd-5% en peso sobre carbono (400 mg) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar el 2-metil-2-(4 -aminofenil) propilcarbamato de ter-butilo (G-3) (550 mg, 83%) , que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 3.01 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.12 (s, 6H) ; tiempo de ret. en HPLC 2.02 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 265.2 m/z (MH+) .
Ejemplo 13; 7-Nitro-l,2,3,4- etrahidro -naf alen- 1 -ol Se disolvió 7 -nitro- 3 , 4 -dihidro-2H-naftalen-1-ona (200 mg, 1.05 mmol) en metanol (5 mL) y se agregó en porciones NaBH4 (78 mg, 2.05 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (10-50% de acetato de etilo hexanos) para proporcionar el 7 -nitro- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naf talen- 1 -ol (163 mg , 80%) . 1H NMR (400 MHz , CD3CN) d 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz , 1H), 4.76 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 2.96-2.80 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H) , 1.86-1.77 (m, 2H); tiempo de ret. en HPLC 2.32 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución.
H- 1 ; 7 -Amino -1,2,3,4- tetrahidro-naftalen- l-ol Se disolvió 7 - nitro - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-naf talen- 1 -ol (142 mg, 0.73 mmol) en metanol (10 mL) y el matraz se inundó con N2 (g) . Se agregó 10% de Pd-C (10 mg) y la reacción se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el 7 -amino- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro -naf talen-l-ol (H-l) (113 mg, 95%) . Tiempo de ret. en HPLC de 0.58 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 164.5 m/z (MH+) .
Ejemplo 14 7-Ni tro -3, 4- dihidro -2H-naftalen- 1 -ona A una solución de 7 -ni tro- 3 , 4 - dihidro- 2H-naf talen- 1 - ona (500 mg , 2.62 mmol) en piridina (2 mL) se agregó una solución de hidroxi lamina (1 mL, -50% de solución en agua) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (10- 50% de acetato de etilo - hexanos) para proporcionar la 7-nitro-3 , 4 -dihidro- 2H-naf talen-l-ona (471 mg, 88%) . Tiempo de ret . en HPLC de 2.67 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 207.1 m/z (MH+) . 1,2,3, -Tetrahidro -naftalen- 1,7- di amina Se disolvió 7 -nitro- 3 , 4 -dihidro-2H-naf talen-l-ona (274 mg, 1.33 mmol) en metanol (10 mL) y el matraz se inundó con N2 (g) . Se agregó 10% de Pd-C (50 mg) y la reacción se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar la 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro- naf talen- 1 , 7 -diamina (207 mg, 96%) . ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.61-6.57 (m, 2H) , 6.28 (did, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 2.48-2.44 (m, 2H) , 1.78-1.70 (m, 2H) , 1.53-1.37 (m, 2H) .
H-2; Ter-butil éster del ácido (7-amino-1,2,3,4- tetrahidro -n ftalen- 1 -il) -carbámico A una solución de 1 , 2 , 3 , 4 - te trahidro-naf talen- 1 , 7 -diamina (154 mg, 0.95 mmol) y trietilamina (1.39 µ] , 1.0 mmol) en metanol (2 mL) enfriada a 0°C se agregó dicarbonato de di - ter-buti lo (207 mg, 0.95 mmol) . La reacción se agitó a 0°C y luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (5-50% de metanol-diclorometano) para proporcionar el ter-butil éster del ácido ( 7 -amino - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-naftalen- 1 - il ) -carbámico (H-2) (327 mg, cuantitativo). Tiempo de ret. en HPLC 1.95 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 263.1 m/z (MH+) .
Ejemplo 15: N- (2 - Bromo -benci 1 ) -2,2,2 - tri fluoro - acetamida A una solución de 2 -bromobencilamina (1.3 mL, 10.8 mmol) en metanol (5 mL) se agregó trifluoroacetato de etilo (1.54 mL, 21.6 mmol) y trietilamina (1.4 mL , 10.8 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para proporcionar la N-(2-bromo-bencil ) - 2 , 2 , 2 - trif luoro-acetamida (3.15 g, cuantitativo) . Tiempo de ret. en HPLC 2.86 min, 10- 99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 283.9 m/z ( H+) .
I - 1 ; N- (4 ' -Amino-bifenil - 2 - ilmetil ) -2,2,2-trifluoro - acetamida Una mezcla de N- ( 2 -bromo-bencil ) - 2 , 2 , 2 -trif luoro-acetamida (282 mg, 1.0 mmol) , 4-(4, 4,5,5-tetramet il - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan - 2 - il ) añil ina (284 mg, 1.3 mmol) , Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol) y PS-PPh3 (40 mg, 3 mmol/g, 0.12 mmol) se disolvió en DMF (5 mL) y se agregó una solución de K2C03 4M (0.5 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0-50% de acetato de etilo -hexanos) para proporcionar la N- ( 4 ' - amino - bi f enil - 2 -ilmetil )- 2 , 2 , 2 - trif luoro-acetamida (1-1) (143 mg, 49%) . Tiempo de ret. en HPLC 1.90 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 295.5 m/z (MH+ ) .
Aminas disponibles comercialmente J- 22 2-sec-butil-6-etilbencenamina J- 23 quinol in- 5 - amina J- 24 4- ( benz i loxi ) bencenamina J- 25 2' -Metoxi-bif enil-2 -ilamina J- 26 benzo [c] [l,2,5]tiadiazol-4- amina J- 27 3-benzilbencenamina J- 28 4 - i sopro i lbencenamina J- 29 2- ( fenilsulfonil ) bencenamina J- 30 2 -metoxibencenamina J- 31 4 - amino -3-etilbenzonitrilo J- 32 4-metilpiridin-2-amina J- 33 4 -clorobencenamina J- 34 2- { benz i loxi ) bencenamina J- 35 2 - amino- 6-clorobenzonitrilo J- 36 3-metilpiridin-2- amina J- 37 4 - aminobenzoni t r i lo J- 38 3-cloro-2, 6 -dietilbencenamina J- 39 3-fenoxibencenamina J- 40 2 -benz i lbencenamina J- 41 2 - ( 2 - f luorof enoxi ) piridin-3-amina J- 42 5-cloropiridin-2- amina J- 43 2- (trif luorometil ) bencenamina J- 44 (4- ( 2 -aminofenil ) iperazin- 1- il ) ( f eni 1 ) metanona J- 45 ??-benzo [d] [l,2,3]triazol-5 -amina J- 46 2 - ( 1H - indol - 2 - il ) bencenamina J- 47 4-Metil-bifenil-3- i lamina J- 48 piridin-3- amina J- 49 3 , 4 - dimetoxibencenamina J- 50 3H-benzo [d] imidazol - 5 - amina J- 51 3 - aminobenzonitrilo J- 52 6 - cloropiridin- 3 -amina j- 53 o- oluidina j- 54 lH-indol-5- amina j- 55 [1, 2 , ] triazolo [1, 5-a] piridin-8- ami a j- 56 2 -meto i ir i din- 3 -amina j- 57 2 -butox ibencenamina J- 58 2 , 6 - dimetilbencenamina j- 59 2- (metiltio) bencenamina J- 60 2 - ( 5 -metilfuran- 2-il)bencenamina J- 61 3 - ( 4 - aminof enil ) - 3 - etilt iopiperidin- 2 , 6 -diona j- 62 2 , 4 -dimetilbencenamina j- 63 5 - f luoropiridin- 2 -amina j- 64 4 -ciclohexi Ibencenamina j- 65 4 - Amino -bencensul fonamida j- 66 2 - et i Ibencenam na J- 67 4 - flúoro- 3-metilbencenamina j- 68 2 , 6-dimetoxipiridin-3 -amina j- 69 4 - ter-but i Ibencenamina j- 70 4 - sec-but i Ibencenamina j- 71 5,6,7,8- t et rahidronaf talen- 2 - amina J- 72 3- (pirrolidin- 1 - sulfonil ) -fenilamina J- 73 4 - adamantan- 1-il-fenilamina J- 74 3 - amino -5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-ol J- 75 benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol - 5 - amina J- 76 5-cloro-2-fenoxibencenamina J- 77 Nl-tosilbencen-1, 2 - di amina J- 78 3 , 4 -dimetilbencenamina J- 79 2- (trifluorometiltio) bencenamina J- 80 lH-indol-7- amina J- 81 3 -metoxibencenamina J- 82 guiñol in- 8 - amina J- 83 2 - ( 2 , 4 - dif luorofenoxi )piridin-3- amina J- 84 2 - { 4 - aminof eni 1 ) cetonitrilo J- 85 2 , 6-diclorobencenamina J- 86 2 , 3-dihidrobenzofuran-5-amina J- 87 p- toluidina J- 88 2 -metilquinolin- 8 -am na J- 89 2-ter-buti lbencenamina J- 90 3 -clorobencenamina J- 91 4-ter-butil-2 -clorobencenamina J- 92 2 - amino -bencensul fonamida J- 93 1- (2 -aminof enil) e tañona J- 94 m- oluidina 2- (3-cloro-5- ( t i f luoromet i 1 ) pir idin- 2 - J- 95 iloxi ) bencenamina J- 96 2 - amino -6-metilbenzonitrilo J -97 2- (prop- l-en-2 - il ) bencenamina J -98 -amino -N-pir idin- 2 - il -bencensul f onamida J -99 2 - etoxi bencenamina J- 100 naf talen- 1 - amina J- 101 bifenil-2-i lamina J- 102 2- ( t r i f luorome t i 1 ) -4 - isopropilbencenamina J- 103 2, 6 -dietilbencenamina J- 104 5 - ( trif luorometil )piridin-2 -amina J- 105 2 - aminobenz amida J- 106 3- ( tr i f luorometoxi ) bencenamina J- 107 3 , 5 -bis ( trif luorometil ) bencenamina J- 108 4 - vini lbencenamina J- 109 4- ( t ri f luorome t i 1 ) bencenamina J- 110 2 -mo folinobencenamina J- 111 5 - amino -??-benzo [d] imida zol -2 (3H) -ona J- 112 quinolin-2 -amina J- 113 3-me il-lH- indol - 4 - amina J- 114 pir zin-2- ami a J- 115 1- ( 3 -aminof enil) e tañona J- 116 2-etil-6- i sopropi lbencenamina 2 - (3 - (4-clorofenil) -1 , 2 , 4 -oxadiazol-5- J- 117 i 1 ) bencenamina J- 118 N- ( 4 - amino - , 5-dietoxifenil) benz amida J- 119 5,6,7,8 - tet ahidronaf talen- 1 - amina J- 120 2- (??-benzo [d] imida zol -2 - il ) bencenamina J- 121 1 , 1 -Dioxo - 1H- ll mbda* 6 *-benzo [b] tiofen-6- i lamina J- 122 2 , 5 - dietoxibencenamina J- 123 2 - iso ropi 1 - 6 -met i 1bencenamina 5 - amino -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato J- 124 de ter-butilo J- 125 2 - ( 2 -aminofenil ) etanol J- 126 (4-aminofenil)metanol J- 127 5-metilpiridin-2- amina J- 128 2- (pirrol idin- 1 - i 1 ) bencenamina J- 129 4 - prop i 1bencenamina J- 130 3,4- dic lorobencenamina J- 131 2 - f enoxibencenamina J - 132 bifenil-2- i lamina J- 133 2 -c lorobencenamina J- 134 2 -amino-4-metilbenzonitrilo J- 135 ( 2 - amino f eni 1 ) ( f eni 1 ) metanona J- 136 anilina J- 137 3 - ( tri f luoromet i lt io ) bencenamina J- 138 2 - ( 2 , 5 - dimeti 1 -lH-pirrol-l-il) bencenamina J- 139 4- (morfolin-4-sulfonil) - feni lamina J- 140 2-metilbenzo [d] tiazol-5- amina J- 141 2 -amino- 3 , 5 -diclorobenzonitrilo J- 142 2- f luoro- -me t i 1bencenamina J- 143 6-etilpiridin-2 -amina J- 144 2- ( lH-pirrol - 1 - il ) bencenamina J- 145 2-metil-lH-indol- 5- amina J- 146 quinol in- 6 - amina J- 147 ??-benzo [d] imidazol - 2 - amina J- 148 2-o-tolilbenzo[d] oxazol-5- amina J- 149 5-fenilpiridin-2-amina J- 150 Bifenil-2- i lamina J- 151 4- ( difluorometoxi ) bencenamina J- 152 5 - er-but i 1 - 2 - me toxibencenamina J- 153 2 - ( 2 - er-but i 1 f enoxi ) bencenamina J- 154 3 - aminobenzamida J- 155 4 -morf olinobencenamina J- 156 6-aminobenzo [d] oxazol-2 (3H) -ona J- 157 2-fenil-3H-benzo[d]imida zol-5- amina J- 158 2, 5-dicloropiridin-3 -amina J- 159 2,5- dimet i 1 encenamina J- 160 4- ( feni ltio ) bencenamina J- 161 9H-fluoren-l- amina 2 - ( 4 -aminofenil ) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3- exaf luoropropan-2- J- 162 ol J- 163 4 -bromo -2 -etilbencenamina J- 164 4 -me oxibencenamina J- 165 3- ( t iopipe idin- 1 - sul fonil ) -fenilamina J- 166 quinoxalin- 6 - amina J- 167 6 - ( t i f luo ome t i 1 ) piridin-3 -amina J- 168 3- ( t r i f luorome t i 1 ) - 2 - me t i lbencenamina J- 169 ( 2 -aminofenil ) ( f eni 1 ) metanol J- 170 ani 1 ina J- 171 6-metoxipi idin-3- amina J- 172 4-butilbencenamina J- 173 3- (morf olina- - sulf onil ) -fenilamina J- 174 2 , 3 -dimetilbencenamina J- 175 anilina J- 176 bifenil-2-ilamina J- 177 2 - (2,4 -diclorof enoxi ) bencenamina J- 178 piridin-4- amina J- 179 2- ( -me toxi f enoxi ) -5- ( trif luorometil ) bencenamina J- 180 6 -metilpiridin- 2 -amina J- 181 5-cloro-2-f luorobencenamina J- 182 lH-indol-4- amina J- 183 6-morfolinopi idin- 3 - amina J- 184 ani 1 ina J- 185 lH-indazol-5- amina J- 186 2- [ ( ciclohexil -meti 1 -amino) -metil] -fenilamina J- 187 2-fenilbenzo [d] oxazol - 5 - amina J- 188 naf talen- 2 - amina J- 189 2 -aminobenzonitrilo J- 190 NI, Nl-dietil-3 -me t i lbencen-1, 4 - diamina J- 191 ani 1 ina J- 192 2 -butilbencenamina J- 193 1 - ( 4 - amino f eni 1 ) e taño 1 J- 194 2 - amino - 4 - meti lbenz amida J- 195 quinolin-3 -amina J- 196 2- (piperidin- 1 - i 1 ) bencenamina J- 222 N- ( 3 -aminofenil ) ropionamida J- 223 ??,??-dimetilbencen-l, 3 -diamina J- 224 N- ( 3 -amino-4 -metoxi f enil ) acetamida J- 225 bencen-1, 3-diamina J- 226 4-metilbencen-l, 3-diamina J- 227 lH-indol-6- amina J- 228 6,7,8,9 - tetrahidro - 5H- carbazol - 2 -amina J- 229 lH-indol-6-amina J- 230 1H- indol- 6 -amina J- 231 1H- indol - 6 - amina J- 232 1H- indol - 6 - amina J- 233 1H- indol - 6 - amina J- 234 lH-indol-6- ami a J- 235 1H- indol - 6 - amina J- 236 1H - indol - 6 - amina J- 237 1H - indo 1-6-amina J- 238 lH-indol-6- amina J- 239 1- (6-amino-2,3-dihidro- indol -1-il) - etanona J- 240 5-cloro-bencen-l, 3 -di amina Amidas (Compuestos de la fórmula I) Esquema general: a) Ar3.R7NH , reactivo de acoplamiento, , base, solvente. Ejemplos de las condicions utilizadas: HATU, DIEA, DMF; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2C12; PFP-TFA, piridina.
A-1 215 215; 4 -Oxo -N- fenil - 1H- quinolin- 3 - carboxamxda A una solución de ácdo 4 - hidroxi - quino 1 in- 3 - carboxílico (A-1) (19 mg, 0.1 mmol), HATU (38 mg , 0.1 mmol) y DIEA (34.9 µ?, , 0.2 mmol) en DMF (1 mL) se agregó anilina (18.2 µ?, , 0.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución resultante se filtró y se purificó mediante HPLC (10-99% de CH3CN/H20) para proporcionar la 4 -oxo-N- f enil - lH-quinolin- 3 - carboxamida (215) (12 mg, 45%) . 1U NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.97 (s, 1H) , 12.50 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.34 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H) , 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.75 (m, 3H) , 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 7.9 Hz , 2H) , 7.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H) ; tiempo de ret. en HPLC 3.02 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 265.1 m/z (MH+) .
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados mediante el esquema general anterior.
Indoles Ejemplo 1 Esquema general 188-1; Ácido 6 - [ ( 4 - oxo - 1H- quinolin- 3 -il ) carbonilamino] - 1H- indol - 5 - carboxí lico Una mezcla de etil éster del ácido 6- [ (4-oxo-lH-quinolin-3-il) carbonilamino] - 1H- indol - 5 -carboxílico (188) (450 mg, 1.2 mmol) y solución de NaOH 1N (5 mL) en THF (10 mL) se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se acidificó con solución de HC1 1N a pH 5, y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el ácido 6- [ (4 -oxo-lH-quinolin-3 -il ) carbonilamino] - 1H- indol - 5 - carboxí lico (188-1) (386 mg, 93%) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.92-12.75 (m, 2H) , 11.33 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.30 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.80-7.72 (m, 2H) , 7.49 (t, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.41 (t, J" = 2.7 Hz, 1H) , 6.51 (m, 1H) ; tiempo de ret. en HPLC 2.95 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución: ESI-MS 376.2 m/z (MH+) . 343; N- [5- (Isobutilcarbamoil) - 1H - indol - 6 - i 1 ] -4 -oxo - 1H - quinolin- 3 - carboxamida A una solución de ácido 6- [ (4 -oxo-lH-quinolin-3-il) carbonilamino] - 1H- indol - 5 - carboxílico (188-1) (26 mg , 0.08 mmol) , HATU (38 mg, 0.1 mmol) y DIEA (35 juL, 0.2 mmol) en DMF (1 mL) se agregó isobutilamina (7 mg, 0.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65°C durante la noche.. La solución resultante se filtró y se purificó mediante HPLC (10-99% de CH3CN/H20) para proporcionar el producto, N- [5- (isobutilcarbamoil) - 1H- indol - 6 - i 1 ] -4-oxo-lH-quinolin-3-carboxamida (343) (20 mg, 66%) . 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 12.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H) , 11.21 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J- = 8.4 Hz, 1H) , 7.79 (t, J = 7.9 Hz , 1H), 7.72-7.71 (m, 2H) , 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.48 (m, 1H) , 3.10 (t, J" = 6.2 Hz, 2H) , 1.88 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ; tiempo de ret . en HPLC 2.73 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 403.3 m/z (MH+) .
Otro ejemplo: 148; 4-???-?- [5- ( 1-piperidilcarbonil ) -1?-indol - 6 - il ] - lH-quinolin- 3 - carboxamida Se sintetizó 4 -oxo-N- [5 - ( 1-piperidilcarbonil ) - 1H- indol - 6 - il ] - lH-quinolin- 3 -carboxamida (148) siguiendo el esquema general anterior, al acoplar el ácido (188-1) con piperidina. Rendimiento total (12%) . Tiempo de ret. en HPLC 2.79 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 415.5 m/z (MH+) .
Esquema general 158; 4-Oxo-W- ( 5 - feni 1 - 1H- indol - 6 - il ) -1H- guinolin- 3 - carboxamida Una mezcla de N- ( 5 -bromo- 1H- indol - 6 - il ) - - oxo-lH-quinolin-3-carboxamida (B-27-I) (38 mg, 0.1 mol) , ácido fenil borónico (18 mg, 0.15 mmol) , (dppf)PdCl2 (cat.) y K2C03 (100 µ?> , solución 2M) en DMF (1 niL) se calentó en el microondas a 180°C durante 10 min. La reacción se filtró y se purificó mediante HPLC (10-99% de CH3CN/H20) para proporcionar el producto 4 - oxo-N- ( 5 - fenil - 1H- indol - 6 - il ) - 1H- quinolin- 3 -carboxamida (158) (5 mg, 13%) . Tiempo de ret. en HPLC de 3.05 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 380.2 m/z (MH+) .
La siguiente tabla muestra otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
Ejemplo 3; N- [1- [2- [metil- (2 -metilaminoacetil ) -amino] acet il ] - 1H- indol - 6 - il ] - 4 -oxo- 1H- quinolin- 3 -carboxamida A una solución de ter-butil éster del ácdo metil- { [metil- ( 2 - oxo - 2 - { 6 - [ (4- oxo- 1, 4-dihidro-quinolin- 3 - carbóni 1 ) - amino] - indol - l-il}-etil) -carbamoil ] -met il } - carbámico (B-26-1) (2.0 g, 3.7 mmol) disuelto en una mezcla de CH2C12 (50 mL) y metanol (15 mL) se agregó una solución de HC1 (60 mL, 1.25 M en metanol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h . El producto precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con dietil éter y se secó bajo alto vacío para proporcionar la sal de HC1 del producto N- [l-[2- [metil- ( 2 -me ti laminoacet i 1 ) - amino] acet i 1 ] -lH-indol-6-il] -4 -oxo- lH-quinolin- 3 -carboxamida (27) como un blanco grisáceo (1.25 g, 70%) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 12.68 (s, 1H) , 8.96-8.85 (m, 1H) , 8.35 (d, J" = 7.9 Hz ; 1H) , 7.91-7.77 (m, 3H) , 7.64-7.54 (m, 3?) , 6.82 (m, 5.05 (s, 0.7H) , 4.96 (S, 1.3H) , 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 1.3H) , 4.00 (t, J = 5.7 Hz, 0.7H), 3.14 (s, 2H) , 3.02 (s, 1H) , 2.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.54 ( t , J = 5.4 Hz, 1H); tiempo de ret. en HPLC 2.36 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 446.5 m/z (MH+) .
Fenoles m 1 o 1 ; Esquema general 428 Ejemplo específico: 275; 4 -Benciloxi -N- ( 3 -hidroxi - 4 - ter-butil -fenil) - quinolin- 3 - carboxamida A una mezcla de N- ( 3 -hidroxi - 4 - ter-but il -fenil )- 4 - oxo- lH-quinolin- 3 - carboxamida (428) (6.7 mg, 0.02 mmol) y Cs2C03 (13 mg , 0.04 mmol) en DMF (0.2 mL) se agregó BnBr (10 µ??, 0.08 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC para proporcionar la 4 - benc i loxi -N- ( 3 -hidroxi - 4 - ter-but i 1 - fenil ) -quinolin- 3 - carboxamida (275) . XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 12.23 (s, 1H) , 9.47 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.79 (t, J = 2.0 Hz, 2H) , 7.56 (m, 1H) , 7.38-7.26 (m, 6H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) , 5.85 (s, 2H) , 1.35 (s, 9H) . Tiempo de ret. en HPLC de 3.93 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 427.1 m/z (MH+) .
Otro ejemplo: 415; N- (3-Hidroxi-4- er-butil-fenil) -4-metoxi - quinolin- 3 - carboxamida Se sintetizó N- ( 3 - hidroxi - - er-but i 1 - f enil ) -4 -metoxi-quinolin- 3 -carboxamida (415) siguiendo el esquema general anterior al hacer reaccionar 2V-(3-hidroxi -4-ter-butil-fenil) -4- oxo - 1H- quinolin- 3 -caroxamida (428) con yoduro de metilo. XH NMR (400 MHz , DMSO-de) d 12.26 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.95-7.88 (m, 2H) , 7.61-7.69 (ra, 1H), 7.38 (d, J" = 2.1 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) ; tiempo de ret. en HPLC 3.46 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 351.5 m/z (MH+ ) .
Ejemplo 2; 476; iV- (4 - ter-butil - 2 - ciano - 5 -hidroxi fenil ) -l,4-dihidro-4- oxoquinolin- 3 - carboxamida A una suspensión de N- (4- ter-butil-2-bromo-5-hidroxifenil ) -1,4 -dihidro- 4 -oxoquinolin- 3 -carboxamida (C-27-I) (84 mg, 0.2 mmol) , ZN(CN)2 (14 mg, 0.12 mmol) en N P (1 mL) se agregó Pd(PPh3)4. (16 mg, 0.014 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó en un horno microondas a 200°C durante 1 h, se filtró y se purificó mediante HPLC prepativa para proporcionar la N- ( 4 - er-butil - 2 - ciano- 5 -hidroxi fenil ) - 1 , 4 - dihidro - 4 -oxoquinolin- 3 - carboxamida (476) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (d, J =6.4 Hz, 1H) , 12.91 (s, 1H), 10.72 (s, 1H) , 8.89 (d, J =6.8Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 8.2Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.85-7.75 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H) , 7.44 (s, 1H) ; tiempo de ret. en HPLC 3.42 min, 10-100% de CH3C, gradiente de 5 min, ESI-MS 362.1 m/z (MH+) .
Anilinas Ejemplo 1: Esquema general : Ejemplo específico: 260; N- ( 5 - amino- 2 - ter-but il - fenil ) - 4 -oxo- 1H-quinolin- 3 - carboxamida Una mezcla de ter-butil éster del ácido [3- [ (4 -oxo-lH-quinolin-3 -il) carboni lamino] -4-fcer-butil-f enil] aminofórmico (353) (33 mg , 0.08 mmol) , TFA (1 mL) y CH2C12 (1 tnL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y el residuo se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante HPLC (10-99% de CH3CN/H20) para proporcionar el producto N- ( 5 - amino- 2 - ter-but i 1 - f enil ) - 4 - oxo - 1H-quinolin- 3 -carboxamida (260) (15 mg , 56%) . XH NMR (400 Hz, DMSO-dg) d 13.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.20 (s, 1H) , 10.22 (br s, 2H) , 8.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.86-7.80 (m, 3H) , 7.56-7.52 (m, 2H) , 7.15 (dd, J" = 8.5, 2.4 Hz , 1H) , 1.46 (s, 9H) ; tiempo de ret . en HPLC 2.33 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI- S 336.3 m/z (MH+) .
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
E emplo 2 Esquema general: Ejemplo específico 485; iV- { 3 -Dimetilamino - 4 - ter-butil - fenil ) -4-oxo - 1H- quinolin- 3 - carboxamida A una suspensión de N- ( 3 -amino-4 - ter-butil-fenil )- - oxo - lH-quinolin- 3 - carboxamida (271) (600 mg, 1.8 mmol) en CH2C12 (15 mL) y metanol (5 mL) se agregaron ácido acético (250 /¿L) y formaldehído (268 /¿L,3.6 mmol.37% en peso en agua) . Después de 10 min, se agregó en una porción c ianoborohidruro de sodio (407 mg, 6.5 mmol) . A 1.5 y 4.2 h se agregó formaldehído adicional (135 µ??, un 0.8 mmol, 37% en peso en agua) . Después de 4.7 h, la mezcla se diluyó con éter (40 mL) , se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. La espuma café rojizo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar la N- ( 3 -dimetilamino-4-ter-butil-fenil)-4- oxo- lH-quinolin-3-carboxamida (485) (108 mg, 17%) . XH NMR (300 Hz, CDC13) d 13.13 (br s, 1H) , 12.78 (s, l.H) , 8.91 (br s, 1H) , 8.42 (br s, 1H) , 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.72-7.58 (m, 2H) , 7.47-7.31 (m, 3H) , 3.34 (s, 6H) , 1.46 (s, 9H) ; tiempo de ret . en HPLC 2.15 min, 10-100% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 364.3 m/z (MH+) .
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior Ejemplo 3; Esquema general Ejemplo específico: 94; iV- (5-Amino-2-metil-fenil) -4-oxo-lH- quinolin- 3 - carboxamida A una solución de ácido 4 -hidroxi-quinolin- 3 - carboxílico (A-1) (50 mg , 0.26 mmol) , HBTU (99 mg , mmol 0.26) y DIEA (138 iL, 0.79 mmol) en THF (2.6 ttiL) se agregó 2 -met i 1 - 5 - nit ro - f eni lamina (40 mg, 0.26 mmol) . La mezcla se calentó a 150°C en un horno de microondas durante 20 min y la solución resultante se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (2 inL) y se agregó SnCl2 2H20 (293 mg , 1.3 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se basificó con solución sat . de NaHC03 a pH 7-8 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concen raron. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC (10-99% de C3CN/H20) para proporcionar el producto, N- ( 5 - amino- 2 -me t il - f enil ) - -oxo- lH-quinolin- 3 -carboxamida (94) (6 mg, 85) . Tiempo de ret. en HPLC de 2.06 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-mS 294.2 m/z (MH+) .
Otro ejemplo: 17; N- ( 5 - amino - 2 -propoxi - fenil ) - 4 - oxo- 1H-quinolin- 3 - carboxamida Se preparó N- ( 5 - amino - 2 -propoxi - feni 1 ) - 4 - oxo-lH-quinolin-3-carboxamida (17) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir del ácido 4-hidroxi -quinolin- 3 -carboxí lico (A-l) y 5-nitro-2-propoxi - feni lamina . Rendimiento (9%) . Tiempo de ret. en HPLC de 3.74 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-mS 338.3 m/z (MH+) .
Ejemplo 4; Esquema general : X=CO, C02/ S02 : a) R2XC1 , DIEA, THF o R2XC1 , NM , 1,4-dioxano o R2XC1, Et3N, CH2C12, DMF .
Ejemplo específico 248; N- ( 3 - aceti lamino - 4 -meti 1 - feni 1 ) -4-oxo-1H - guiñol in- 3 - carboxamida A una solución de N- ( 3 -amino- 4 -me t i 1 - f enil ) -4-oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida (167) (33 mg, 0.11 mmol) y DIEA (49 ^L, 0.28 mmol) en THF (1 mL) se agregó cloruro de acetilo (16 L, 0.22 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El análisis mediante LCMS indicó que se había presentado la diacilación. Se agregó una solución de piperidina (81 Lí 0.82 mmol) en CH2C12 (2 mL) y la reacción se agitó durante 30 min adicionales, momento en el que sólo se detectó el producto deseado mediante LCMS. La solución de reacción se concentró y el residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC (10-99% de CH3CN/H20) para proporcionar el producto, N- ( 3 - acet i lamino - 4 -met i 1 - f eni 1 ) - 4 - oxo -lH-quinolin-3-carboxamida (248) (4 mg, 11%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (d, J = 6.6 Hz , 1H) , 12.42 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.86 (d, J = 6.8 Hz , 1H) , 8.33 (dd, J = 8.1, 1.3 HZ, 1H) , 7.85-7.81 (m, 2H) , 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.49 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) ; tiempo de ret. en HPLC 2.46 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 336.3 m/z (MH+) .
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
Ejemplo 5; Esquema general : Ejemplo específico: 4-oxo-N- [3 - (trifluorometil) -5- (vinilsulfonamido) fenil] 1,4- dihidroquinolin- 3 -carboxamida A una suspensión de N- [ 3 - amino- 5 -( tri f luorome ti 1 ) fenil] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida (429) (500 mg 1.4 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se agregó NMM (0.4 mL, 3.6 mmol) . Bajo una atmósfera de argón se agregó cloruro de ß-cloroet ilsulfonilo (0.16 mL, 1.51 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 1/2 h, después de lo cual la TLC ( CH2C12 - EtOAc , 8:2) mostró una nueva mancha con un Rf muy similar al material de partida. Se agregaron otros 0.5 eq. de NMM, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis mediante LCMS de la mezcla en crudo mostró una conversión de >85 al producto deseado. La mezcla se concentró, se trató con HC1 1M (5 mL) , y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y CH2C12 (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y se concentraron para proporcionar la 4 - oxo-N- [ 3 -( trif luorometil )- 5 -(vinilsulfonamido) fenil] 1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxamida como una espuma naranja (0.495 g, 79%), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H -NMR ( d6 -Acetona , 300 MHz) d 8.92 (s, 1H) , 8.41-8.38 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.78 (br s, 2H) , 7.53-7.47 (m, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 6.87-6.79 (dd, J = 9.9 Hz, 1H) , 6.28 (d, J = 16.5 Hz , 1H), 6.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H) ; ESI-MS 436.4 m/z (MH~) 318; 4-oxo-N- [3- [2- (1-piperidil) etilsulfonilamino] -5- (trifluorometil) fenil] - 1H- quinolin- 3 - carboxamida Una mezcla de 4 - oxo-N- [3 -( trif luorometil )- 5 -(vinilsulfonamido) fenil] - 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 -carboxamida (50 mg, 0.11 mmol) , piperidina (8 /L, 1.6 eq) y LiC104 (20 mg , 1.7 eq) se suspendió en una solución 1:1 de CH2C12: isopropanol (1.5 mL) . La mezcla se llevó a reflujo a 75°C durante 18 h. Después de este tiempo, el análisis mediante LCMS mostró >95% de conversión al producto deseado. La mezcla en crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar la 4 - oxo-N- [ 3 -> [2 - ( 1 -piperidil ) etilsulfonilamino] -5-( trif luorometil ) fenil] - 1H- quinolin- 3 - carboxamida (318) como un sólido amarillento (15 mg, 25%) . 1H-N R (dg-Acetona, 300 MHz) d 8.92 (br s, 1H) , 8.4 (d, J =8.1 Hz, 1H) , 8.05 (br s, 1H) , 7.94 (br s, 1H) , 7.78 (br s, 2H) , 7.53-751 (m, 1H), 7.36 (br s, 1H) , 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.66 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.31-3.24 (ra, 6H) , 1.36-1.31 (m, 4H); ESI-MS 489.1 m/z (MH+) .
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
Ejemplo 6: Esquema general : Ejemplo específico: 258; N- Indolin- 6 -il -4 -oxo- lH-quinolin- 3 -carboxamida Una mezcla de N- ( 1 -acetilindolin- 6 - il ) -4 -oxo-lH-quinolin- 3 - carboxamida (233) (43mg. 0.12 mmol) , solución de NaOH 1N (0.5 mL) y etanol (0.5 mL) se calentó a reflujo durante 48 h. La solución se concentró y el residuo se disolvió en DMSO (0.1 mL) y se purificó mediante HPLC (10-99% de CH3CN-H20) para proporcionar el producto, N- indol in- 6 - i 1 - 4 - oxo- 1H-quinolin- 3 -carboxamida (258) (10 mg, 20%) . Tiempo de ret. en HPLC de 2.05 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 306.3 m/z (MH+) .
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
E j emplo : Esquema general: Ejemplo específico 299 ; 4 -Oxo -27- (1,2,3,4 - tetrahidroquinolin- 7 -il) - lH-quinolin-3 - carboxamida Una mezcla de ter-bulil éster del ácido 7-[ (4 -oxo- lH-quinolin-3 -il) carboni lamino] -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-carboxílico (183) (23 mg, 0.05 mmol) , TFA (1 mL) y CH2C12 (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y el residuo se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante HPLC (10-99% de CH3CN-H20) para proporcionar el producto, 4 -oxo-N- ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinol in- 7 -il) -lH-quinolin-3- carboxamida (299) (7 mg, 32%) . Tiempo de ret . en HPLC 2.18 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 320.3 m/z (MH+) .
Otro ejemplo: 300; N- ( , 4 -Dimetil tetrahidroquinolin- 7 - il) -4 - oxo - 1H- quino1 in- 3 -carboxamida Se sintetizó N- (4 , 4 -dimetil tetrahidroquinol in- 7 - il ) -4 - oxo - 1H- quinol in- 3 - carboxamida (300) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de ter-butil éster del ácido 4,4-dimetil-7-[(4 - oxo - 1H - quinolin- 3 -il ) carboni lamino] -1,2,3,4 - te trahidroquinolin- 1 -carboxílico (108) . Rendimiento (33%) . XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 13.23 (d, J = 6.6 Hz , 1H) , 12.59 (s, 1H) , 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.86-7.79 (m, 3H) , 7.58-7.42 (m, 3H) , 3.38 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 1.30 (s, 6H) ; tiempo de ret . en HPLC 2.40 min, 10-99% de CH3CN, 5 rain de ejecución; ESI-MS 348.2 m/z (MH+) .
Otros Ejemplo 1; Esquema general Ejemplo específico: 163; (4 -Aminometil - 2 ' -etoxi -bi fenil - 2 -il) amida del ácido 4 - oxo- 1 , 4 -dihidro- quinolin- 3 -carboxí lico Ter-butil éster del ácido { 2 ' - etoxi - 2 - [ ( 4 -oxo- 1 , 4 - dihidroquinol in- 3 - carbonil ) -amino] bifenil-4-ilme t il } - carbámico (304) (40 mg, 0.078 mmol) se agitó en una mezcla de CH2Cl2/TFA (3:1, 20 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar la ( -aminometil - 2 '- etoxi -bifenil - 2 - il ) amida del ácido -oxo-1 , 4 -dihidro-quinolin-3 -carboxí lico (163) como un sólido canela (14 mg , 43%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 11.83 (s, 1H) , 8.76 (d, J- = 6.3 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.26 (br s, 2H) , 8.01 (dd, J" = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.75 (dt, J = 8.1 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.47-7.37 (m, 2H) , 7.24 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J" = 8.1 Hz, 1H) , 7.02 (dt, J =7.5 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H) , 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.09 (t, J = 6.9 Hz , 3H) ; tiempo de ret . en HPLC 1.71 min, 10-100% de CH3CN, gradiente de 5 min; ESI-MS 414.1 m/z (MH+) .
Otro ejemplo: 390; N- [3- (Aminometi 1 ) - 4 - er-but i 1 - fenil ] -4-oxo - 1H - quino1 in- 3 - carboxamida Se sintetizó N- [3- (aminometil) -4 -ter-butil-fenil] -4 -oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida (390) siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de ter-butil éster del ácido [5 - [ (4-oxo-lH-quinol in- 3 - il ) carboni lamino] - 2 - ter-but il -fenil] metilaminofórmico (465) . Tiempo de ret. en HPLC de 2.44 min, 10-99% de CH3CN, gradiente de 5 min, ESI-MS m/z 350.3 (M+H)+.
Esquema general Ejemplo especifico: 3- (2- (4- (l-Amino-2 -metilpropan- 2 -il) fenil) acetil) quinolin-4 (1H) -ona Ter-butil éster del ácido ( 2 -metil - 2 - { 4 - [2 -oxo- 2 - ( 4 - oxo -1,4 -dihidro-qinolin- 3 il) -etil] -fenil}-propil) -carbámico (88) (0.50 g, 1.15 mmol) , TFA (5 mL) y CH2C12 (5 mL) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se neutralizó con NaOH 1N. El precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar el producto 3 - (2 - ( 4 - ( l -amino-2 -metilpropan- 2 - il) fenil) acetil) quinolin-4 (1H) -ona como un sólido café (651 mg , 91%) . Tiempo de ret . en HPLC de 2.26 rain, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución, ESI-MS 336.5 m/z (MH+) . 323 ; Metil éster del ácido [2 -metil - 2 - [4 - [ (4 -oxo - 1H- guiñol in- 3 - il) carboni lamino] fenil] propil] aminofórmico Se agregó cloroformiato de metilo (0.012 g, 0.150 mmol) a una solución de 3 - ( 2 - ( 4 - ( 1 - amino- 2 -met i lpropan- 2 -il) fenil)acetil) quinolin-4 ( 1H) - ona (0.025 g, 0.075 mmol), TEA (0.150 mmol, 0.021 mL) y DMF (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se agregó piperidina (0.074 mL, 0.750 mmol) y la reacción se agitó durante otros 30 min. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (10-99% de CH3CN-H20) para proporcionar el producto metil éster del ácido [2-met il - 2 - [4 - [ ( 4 - oxo- 1H- quinolin- 3 - il ) carboni lamino] fenil] propil] aminofórmico (323) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (br s, 1H) , 12.44 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.33 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H) , 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 3.50 (s, 3H) , 3.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.23 (s, 6H) : tiempo de ret . en HPLC 2.93 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 394.0 m/z (MH+) .
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
Ejemplo 3; Esquema general: 273-1; N- ( 1 - aminotetralin- 7 - i 1 ) -4-oxo-lH-quinolin- 3 -carboxamida A una solución de tert-butil éster del ácido [7- [ (4 -oxo-lH-quinolin-3 -il) carboni lamino] tetralin-1-il] - aminof órmico (273) (250 mg, 0.6 mmol) en diclorometano (2 mL) se agregó TFA (2 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se agregó diclorometano adicional (10 mL) y la solución se lavó con solución sat . de NaHC03 (5 mL) . En la capa orgánica comenzó a formarse un precipitado de tal forma que las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar la N- ( 1 -aminote tralin- 7 - i 1 ) - 4 -oxo- 1H-quinolin- 3 -carboxamida (273-1) (185 mg, 93%) . Tiempo de ret. en HPLC de 1.94 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 334.5 m/z (MH+) . 159; Metil éster del ácido [ 7 - [ ( 4 - oxo - 1H -quinolin- 3 -il) carbonilamino] tetralin-1-il] aminofórmico A una solución de N- ( 1-aminotetralin- 7 - il) -4 -oxo-lH-quinolin-3-carboxamida (273-1) (65 mg , 0.20 mmol) y DIEA (52 /iL, 0.29 mmol) en metanol (1 mL) se agregó clorofomiato de metilo (22 L, 0.29 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
El análisis mediante LCMS de la mezcla de reacción mostró picos que corresponden a los productos tanto de adición individual como los de adición doble. Se agregó piperidina (2 mL) y la reacción se agitó durante la noche, después de lo cual sólo se observó el producto de adición. La solución resultante se filtró y se purificó mediante HPLC (10-99% de CH3CN-H20) para proporcionar el producto, metil éster del ácido [7-[(4 -oxo- lH-quinolin- 3 - il ) carbonilamino] tetralin- 1 - il] aminofórmico (159) (27 mg , 35%) . Tiempo de ret. en HPLC de 2.68 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 392.3 m/z (MH+) .
Otro ejemplo: 482 ; Etil éster del ácido [7- [ (4-oxo-lH-quinolin- 3 - il) carbonilamino] tetralin- 1-il] aminofórmico Se sintetizó etil éster del ácido [7 - [ (4-oxo- 1H- quinolin- 3 - il ) carbonilamino] tetralin-1- il] aminofórmico (482) siguiendo el esquema general anterior, a partir de la amina (273-1) y cloroformiato de etilo. Rendimiento total (18%) . Tiempo de ret. en HPLC de 2.84 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 406.5 m/z (MH+) .
Ejemplos adicionales Ejemplo 1 del intermediario ácido: Síntesis del ácido 7 - fluoro - 6 -metoxi - 4 - oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 - carboxí lico Una mezcla de 3 - f luoro - -metoxi - ani 1 ina (0.7 g, 4.96 mmol) y 2 - (etoximet ilen) ropandioato de dietilo (1.1 g, 4.96 mmol) se calentó a 100°C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida, y luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 1 a 60% de EtOAc en hexanos para proporcionar el 2 -(( 3 - f luoro- 4 -metoxi fenilamino ) -metilen) malonato de dietilo (1.2 g, 78%) . LC/MS: m/z 312.3 ( +H)+ a 1.69 min, (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Un matraz cargado con 2 - ( ( 3 - f luoro-4 -metoxifenilamino) metilen) malonato de dietilo (1.2 g, 3.86 mmol) y ácido polifosfórico (4.8 g) se calentó a 120°C durante 4 h. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se trató con solución acuosa de NaHC03, se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20 a 70% de EtOAc en hexanos para proporcionar el etilo 7 - f luoro- 6 -metoxi -4 - oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 - carboxilato de dietilo (410 mg, 40%) . LC/MS: m/z 266.3 (M+H)+ en 0.91 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) .
Se suspendió 7 - f luoro - 6 -metoxi - 4 - oxo - 1 , 4 -dihidro-quinolin-3 -carboxilato de etilo (409 mg, 1.54 mmol) en una solución de NaOH (3.55mL de 4% p/v, 3.55 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se acidificó con HC1 conc . El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el ácido 7 - f luoro - 6 -metoxi - 4 - oxo- 1 , 4 - dihidroquinol in- 3 -carboxílico (50 mg, 14%) . LC/MS: m/z 238.3 (M+H)+ en 0.95 min, (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA)/H20 (0.05% de TFA) ) . Ácido 6 - f luoro- 7 -metoxi - 4 -oxo - 1 , 4 - dihidro -quinolin- 3 -carboxílico El ácido 6 - f luoro- 7 -me toxi - 4 -oxo- 1 , 4 -dihidro-quinolin-3 -carboxílico se puede sintetizar siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 4-f luoro - 3 -metoxiamina .
Ejemplo 2 del intermediario ácido: Síntesis del ácido 5 -metil - - oxo - 1 , 4 - dihidroquinolin- 3 -carboxílico Una mezcla de 2 -bromo- 5 -metil-anilina (1.0 g, 5.34 mmol) y 2 - (etoximetilen) ropandioato de dietilo (1.23 g, 5,90 mmol) se calentó a 100°C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo luego se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 1 a 60% de EtOAc en hexanos para proporcionar el 2 - [ [ ( 2 -bromo- 5 -metil - fenil ) amino] -metilen] propandioato de dietilo (1.6 g, 84%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1.19 (d, J = 13.2 Hz , 1H), 8.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H) , 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.37-4.23 (m, 4H), 2.35 (s, 3H) , 1.42-1.25 (m, 6H) .
Un matraz cargado con 2 - [ [ ( 2 -bromo- 5 -metil -fenil ) amino] metilen] propanedioato de dietilo (1.6 g, 4.49 mmol) y ácido polifosfórico (5.6 g) se calentó a 120°C durante 4 h. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se trató con solución acuosa de NaHC03, se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20 a 70% de EtOAc en hexanos para proporcionar el 8 -bromo- 5 -metil - 4 -oxo- 1H- quinolin- 3 -carboxilato de etilo (895 mg , 64%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 11.22 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 7.8 Hz , 1H), 4.19 (q, J = 7.2, 14.4 Hz, 2H) , 2.72 (s, 3H), 1.23 (t, J = 10.2 Hz, 3H) .
Un matraz cargado con 8 -bromo- 5 -met il - 4 - oxo-lH-quinolin-3-carboxilato de etilo (895 mg, 2.89 mmol), acetato de sodio (237 mg, 2.89 mmol) y Pd/C (180 mg, 1.69 mmol) se inundó bajo N2 seguido por evacuación bajo vacio. Se agregó ácido acético (21 mL) bajo una atmósfera inerte seguido por evacuación bajo vacío. La reacción luego se agitó durante 4 h en una atmósfera de H2. La reacción se filtró para eliminar el catalizador Pd y el solvente se evaporó para proporcionar el 5 -metil - 4 - oxo- 1H- quinolin- 3 -carboxilato de etilo (145 mg, 22%) .
Se suspendió 5 -meti 1 - 4 - oxo - 1H- quinolin- 3 -carboxilato de etilo (142 mg, 0.61 mmol) en una solución acuosa de NaOH (1.54 mL de 4% p/v, 1.54 mmol) y la reacción se agitó bajo reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se acidificó con HC1 conc . El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el ácido 5 -metil - 4 -oxo - 1H-quinolin- 3 -carboxí lico (42 mg , 34%) . 1H NMR (400 MHz , DMSO-dg) d 15.69 (brs, 1H) , 13.81 (brs, 1H) , 8.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.70-7.64 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6 Hz, 1H) , 2.84 (s, 3H) . MS (ESI) m/z: 202.2 [M-H] " . Ácido 7 -metil -4 -oxo- 1 , 4 - dihidroquinol in-carboxí lico El ácido 7-metil-4 -oxo-1 , 4 - dihidroquinol in- 3 -carboxílico se puede sintetizar siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 2-bromo-3-met ilanilina . Rendimiento general (16%). H NMR (400 MHz, D SO-d6) d 15.24 (s, 1H) , 12.30 (s, 1H), 8.63 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.85 (s , 3H) . Ácido 8 -bromo - 5 -ni tro-4 - oxo - 1 , 4 -dihidroquinol in- 3 -carboxílico El ácido 8 -bromo- 5 -nitro -4 - oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 - carboxí1 ico se puede sintetizar siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 2 -bromo- 5 -ni t roanilina . LC/ S: m/z 314.9 (M+H)+ en 1. min, (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Ejemplo 3 del intermediario ácido: Síntesis del ácido 4 -oxo - 5 - ( trifluorometi 1 ) - 1 , 4 -dihidroquiolin- 3 -carboxílico Se combinaron 2-cloro-5- (trif luorometil) -anilina (52 g, 260 mmol) y 2 -( etoximet ilen) -propandioato de dietilo (85g, 389 mmol) en un matraz de 250 mL y se equipó con un condensador Dean-Stark. La mezcla se calentó a 110°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ~80°C y se agregó lentamente hexano (-150 mL) . El precipitado resultante se agitó hasta que alcanzó la temperatura ambiente, luego se filtró para obtener un sólido cristalino blanco. El sólido se lavó con hexano y se secó al aire (93 g, 94%) . ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 8.63 (d, J = 13.0 Hz , 1H), 8.10 (s, 1H) , 7.80 (d, J" = 8.3 Hz, 1H) , 7.50 ( dd , J = 8.4, 1.5 Hz, 1H) , 4.21 (dq, J = 28.3, 7.1 Hz, 4H) , 1.27 (td, J = 7.1, 2.9 Hz, 6H) .
Se agregaron 6 mL de Dowtherm a un matraz de 25 mL de cuello largo, equipado con un condensador de reflujo. El Dowtherm se calentó a 200°C y se desgasificó durante 20 min. Luego se agregó 2-((2-cloro-5- ( trifluoromet il ) fenilamino) metilen) malonato de dietilo (lg, 2.73 mmol) y la solución luego se calentó a reflujo durante 2.5 h bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió después de 2.5 h, luego se diluyó con hexano (12 mL) para proporcionar un precipitado fino, café claro. La mezcla de reacción se filtró, y el precipitado se lavó con hexano hasta que se eliminó el color. El producto se secó al aire para obtener el 8 - cloro - 4 - oxo - 5 - ( tri f luoromet i 1 ) - 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 - carboxilato de etilo como un sólido café claro (0.57 g, 65%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 11.91 (S, 1H) , 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.81 (d, J" = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Se disolvió 8 - cloro-4 -oxo- 5 - ( tri fluorome til ) -1 , 4 -dihidroquinolin- 3 -carboxilato de etilo (500 mg, 1.56 mmol) en NaOH (16 mL de 2.0 mL, 31 mmol) y etanol (3 mL) y se calentó a 100°C durante 2 h. La solución clara, amarillo claro, se enfrió a 50°C. la mezcla de reacción se desgasificó con N2 , y luego se trató con 10% de Pd/C (65 mg , 0.03 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 3 horas bajo una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se enfrió y luego se filtró, se acidificó con HC1 conc. hasta que se formó un precipitado blanco, luego se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua y se secó con CH3CN para proporcionar un polvo blanco (350 mg, 87%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 15.26 (s, 1H) , 13.68 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.16-8.09 (m, 1H), 8.08-7.97 (m, 2H) . Ácidos y esteres disponibles comercialmente Ácido 8 -cloro-4 -oxo- 1 , -dihidroquinolin-3 -carboxílico Ácido 4-OXO-6- (trifluorometil) -1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico Ácido 8-fluoro-4-oxo-l, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico Ácido 4-???-7- {trifluorometoxi) -1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico 5, 8-Difluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo Ácido 5-fluoro-4-oxo-l, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico Ácido 6,7-difluoro-4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin-3-carboxílico Ácido 4-OXO-8- (trifluorometil) -1, -dihidroquinolin-3-carboxílico Ácido 8 -metil- -oxo- 1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico 8-Ciano -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo Ácido 7 -ciano-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico Ácido 6 -metil-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico Ácido 8 -etoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico Ácido 6 -cloro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin- 3 -carboxí1ico Ácido 8 -etil-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico Ácido 6 - romo- -oxo-1, -dihidroquinolin- 3 -carboxí1ico Ácido 6 -metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico 7-Metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo Ácido 6 - (dimetilamino) -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico Ácido 6 -etoxi -4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 -carboxí1ico Ácido 7 -aceti1 -4 -oxo-1,4-dihidroquinolin-3 - carboxílico Ácido 7 -metil -4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico Ejemplo 1 del intermediario de amina: Síntesis de 5 - mino - 2 - ( tri f luoromet i 1 ) fenol Una mezcla de 1 -bromo-2-metoxi-4-nitro benceno (20 g, 86.2 mmol) , 2 , 2 -di f luoro - 2 - f luorosul foni 1 -acetato de metilo (100 g, 520.5 mmol) y Cul (65 g, 341.3 mmol) en DMF seca (200 mL) se agitó a 75°C bajo una atmósfera de N2 durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida. se agregó al residuo EtOAc y el sólido se separó mediante filtración. El filtrado se lavó con agua (100 mL x 2), salmuera (100 mL) se secó sobre Na2S04 anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (petróleo como eluyente) para proporcionar una mezcla de 1-bromo-2 -metoxi-4 -nitro-benceno y 2 -metoxi - 4 -nitro- 1 -( trifluorometil) benceno (16 g) . 1H NMR (300 MHz, CDC13 ) d 7.90-7.86 (m, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.77-7.69 (m, 1H) , 4.02 (s , 3H) .
Una mezcla de 2 -metoxi - 4 - nitro- 1 - ( tri fluorometi 1 ) benceno y 1 -bromo - 2 -metoxi - 4 -nitro -benceno (16 g, 72 mmol) y clorhidrato de piridina (100 g, 865.3 mmol) se agitó a 210°C durante 40 min. Luego la mezcla de reacción se vació en agua helada y se extrajo con EtOAc (80 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL x 2) y salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S0 anhidro se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (5% de EtOAc en petróleo éter como eluyente) para proporcionar una mezcla de 5-nitro-2-( tri f luorometi 1 ) fenol y 2 -bromo- 5 -nitro- fenol (10 g) . 1H NMR (400 MHz , CDC13 ) d 9.16 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.95 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 4.07 (brs , 1H) .
A una solución de 5-nitro-2-( tri tluorometil ) fenol y 2 -bromo- 5 -nitro- fenol (10 g, 48.28 mmol) en metanol (60 mL) se agregó níquel Raney (2.83 g, 318 µ??, 48.28 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción luego se agitó durante 4 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) . El catalizador se retiró mediante filtración a través de una almohadilla de celite y el filtrado se evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el 5 -amino- 2 -( trif luorometil ) fenol (1.7 g, 20%) . ? NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 9.79 (s, 1H) , 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 6.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.58 (br s , 2H) .
Ejemplo 2 del intermediario de amina: Síntesis de 5-amino-2 - (trif luorometil) fenol Se agregó en porciones 2 - isopropilanilina (13.5 g, 99.85 mmol) a H2S0 conc . (100 mL) para generar una solución homogénea amarilla. La solución luego se enfrió a 0°C y se agregó en porciones KN03 (15.2 g, 150.3 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. La reacción se agitó durante 2 h y luego se vació en agua helada, luego se basificó con solución al 10% de NaOH . La capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para obtener la 2 - isopropil- 5 -nitroanilina (14.9 g, 83%) . XR NMR (400 MHz, CDC13) d 7.60 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.27-7.21 (m, 1H) , 3.96 (s, 2H) , 2.98-2.79 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6.8 Hz , 6H) .
Se agregó gota a gota 2 - isopropil - 5 -nitro-anilina (1.89 g, 10.49 mmol) a una mezcla de H2S0 conc. (9 mL) y H20 (50 mL) . Esta mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó una solución de NaN02 (763 mg, 11.06 mmol) en H20 (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, y luego se agregó 1 g de urea para descomponer el exceso de NaN02 , seguido por la adición de 10 mL de H2S04:H20 conc. La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante 10 min, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre gS04 , se filtró y se concentró. El residuo luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10 a 20% de EtOAc en hexanos para obtener el 2-isopropil-5-metil-fenol (1.41 g, 89%) . ? NMR (400 MHz , CDC13) d 7.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 7.63 (d, J" = 2.3 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.26 (s, 1H) , 3.39-3.18 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 6H) .
A una solución en reflujo de 2 - i sopropi 1 - 5 -metil-fenol (1.3 g, 8.65 mmol) y formiato de amonio (1.3 g, 20.62 mmol) en etanol (50 mL) se agregó 10% de Pd/C (887 mg, 8.33 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 5 min adicionales, se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente se eliminó mediante evaporación para proporcionar el el 5-amino-2-isopropilf enol que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (s, 1H) , 6.71 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 6.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 5.97 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H) , 4.65 (S, 2H) , 3.08-2.94 (m, 1H) , 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . 3 -Amino -4 - ter-butil fenol El 3 -amino- 4 - er-but ilfenol se puede sintetizar siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 4 - ter-butilanilina .
Ejemplo 3 del intermediario de amina: Síntesis de 5-amino-2 -ciclohexilfenol Se agregó en porciones 4 - ciclohexilanilina (15 g, 85.58 mmol) a ácido sulfúrico conc. (85 mL, 1.6 mol) para generar una solución homogénea. La solución luego se enfrió a 0°C y se agregó en porciones KN03 (13 g, 128.6 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. La reacción se agitó durante 5 min a -10°C y luego se vació en agua helada, se basificó con solución de NaOH 6N y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró para obtener la 4-ciclohexil-3 -nitroanilina (17 g, 921%) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.20 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 6.97 (d, J" = 2.5 Hz, 1H) , 6.82 ( dd , J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 2.85 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.2 Hz, 1H) , 1.89-1.69 (m, 6H) , 1.49-1.29 (m, 4H) .
A una solución de 4 -ciclohexil-3 -nitro-anilina (1.54 g, 6.99 mmol) en DCM (15 mL) se agregó Et3N (1.9 mL, 13.63 mmol) , seguida por la adición de anhídrido acético (3.3 mL , 34.98 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivo con agua, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con HCl 1N, seguida por lavado con H20. La capa orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró para obtener la N- C4-ciclohexil - 3 -nitrofenil ) acetamida (1.7 g, 93%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.91 (d, J" = 2.2 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.01-2.87 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 1.95-1.78 (m, 5H) , 1.42 (t, J = 10.4 Hz, 4H) , 1.32-1.21 (m, 1H) .
A una solución en reflujo de N- ( - ciclohexil -3 -nitro- fenil) acetamida (1.8 g, 6.86 mmol) y formiato de amonio (1.8 g, 28.55 mmol) en etanol (50 mL) se agregó 10% de Pd/C (1.3 g, 12.22 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 5 min adicionales, se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente se eliminó mediante evaporación para proporcionar la N- (3 -amino-4 -ciclohexilfenil) acetamida (1.4 g, 90%) que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 6.67 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H) , 3.72 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 2.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 1.88 (d, J = 9.5 Hz, 4H) , 1.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 1.51-1.33 (m, 5H) .
Se agregó gota a gota iV- (3 -amino-4 -ciclohexil-f enil) acetamida (696 mg , 3.0 mmol) a una mezcla de H2S04 conc . (3 mL, 56.28 mmol) y H20 (17 mL) . Esta mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó una solución de NaN02 (229 mg, 3.32 mmol) en H20 (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a 0°C y luego se agregó 1 g de urea, seguido por la adición de 10 mL de 1:2 H2S0 :H20. La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se basificó con NaOH sólido y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para obtener el 5-amino-2-ciclohexilf enol (426 mg, 74%), que se utilizó sin purificación adíe ional .
Ejemplo 4 del intermediario de amina: Síntesis de 5-amino-2 -ter-butil-4-etilfenol A una solución de 2- er-butil-4 -etil-f enol (10 g, 56.1 mmol) en DC (50 mL) se agregó Et3N (17 g, 168.0 mmol) y cloroformiato de metilo (11 g, 116.4 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua para inactivar la reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 mLx3 ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se evaporaron bajo vacío para proporcionar el carbonato de 2 - ter-butil-4 -etilfenil metilo (12 g, 91%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) , 7.06-7.02 (m, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.64 (q, J =7.5 Hz , 2H), 1.37 (s, 9H) , 1.54 (t, J = 7.5 Hz , 3H) .
A una solución de KN03 (3.9 g, 38.57 mmol) en DCM (50 mL) se agregó TMSC1 (5.5 g, 50.62 mmol) y carbonato de 2 - ter-but il - 4 - etilfenil metilo (6 g, 25.39 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 15 min, se agregó A1C13 (10 g, 0.08 mol) y luego la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vació sobre agua helada y se extrajo con EtOAc (50 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro, filtraron y se evaporaron bajo vacío para proporcionar el compuesto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10-15% de EtOAc en petróleo éter como eluyente) para proporcionar el carbonato de 2 - er-butil - 4 - etil- 5 -nitrofenil metilo (5 g, 70%) . 1K NMR (400 Hz , CDC13 ) 7.69 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.26 (s, 9H) , 1.15 (d, J = 7.6 Hz , 3H) .
A una solución de carbonato de ( 2 - ter-butil -4 - e t i 1 - 5 - nit ro - feni 1 ) me t i lo (3.9 g, 13.86 mmol) en metanol (100 mL) se agregó KOH (1.8 g, 32.08 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (50 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo vacío para proporcionar el 2 - er-butil-4 -etil- 5 -nitrofenol (2.8 g, 91%) , que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
A una solución de 2 - ter-butil - 4 - etil - 5 -nitro -fenol (3.2 g, 14.3 mmol) en metanol (20 mL) se agregó níquel Raney (200 mg, 3.4 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) . El catalizador se retiró mediante filtración a través de una almohadilla de celite y el filtrado se evaporó bajo vacío para proporcionar el 5-amino-2 - ter-butil-4-etil-fenol (1.2 g, 43%) . 1H NMR (400 MHz , CDC13 ) d 6.92 (s, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 2.45 (q, J =7.6 Hz, 2H), 137 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . MS(ESI) m/e (M+H+ ) 194.2 5 -Amino - 2 - ter-butil -4 -meti 1 fenol El 5 - amino- 2 - er-but i 1 - 4 -met ilfenol se puede sintetizar siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 2 - ter-butil-4 -metilfenol . 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 6.91 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.73 (br s, 1H) , 3.44 (br s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (s, 9H) . MS(ESI) m/z (M+H+) 179.3.
Ej emplo del intermediario de amxna Síntesis de 4 - er-butil - 3 - f luoroanilina Se agregó lentamente KN03 (7.5 g, 74.18 mmol) en H2S04 conc . (50 mL) a una mezcla de 2-ter-butilamina (11 g, 73.71 mmol) en H2S04 conc. (50 mL) a -10°C. La mezcla se agitó a -10°C durante 1 h y se vació en agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc (150 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener la 2 - ter-butil - 5 -ni tro -anilina (9 g, 63%) . 1H N R (400 MHz, CDC13 ) d 7.53 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 2.8 Hz , 1H) , 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.12 (br S, 2H) , 1.44 (s, 9H) .
A una solución agitada de 2 - er-butil - 5 -nitro-anilina (5.0 g, 25.74 mmol) en H20 (20 mL) se agregó HC1 conc. (10 mL) . Una vez disuelta, la mezcla se enfrió a 0°C seguida por la adición lenta de NaNC02 (1.8 g, 819 µL, 25.74 mmol) en H20 (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 h adicionales. Luego se agregó solución de HPF6 (2 x 20 mL) por lotes. El precipitado formado se obtuvo mediante filtración, el cual luego se calentó bajo luz infrarroja a aproximadamente 30-150°C. El sólido gris se tornó lentamente a un aceite viscoso oscuro, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el 1 - ter-butil - 2 -f luoro-4-nitrobenceno (0.6 g, 12%) . 1H NMR (400 Hz, CDC13 ) d 7.96 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H) , 7.48 (t, J" =8.0 Hz, 1H), 1.43 (S, 9H) .
Se agregó NaBH4 (144 mg , 152 µ?. , 3.8 mmol) a una solución de 1- ter-but il - 2 - f luoro- 4 -ni tro-benceno (750 mg, 3.8 mmol) y NiCl2.6H20. (2.6 g, 11 mmol) en metanol (15 mL) a -15°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 minutos y se agregó agua para inactivar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo para proporcionar la 4-ter-butil-3 -f luoro-anilina (470 mg, 74%) que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz , CDC13 ) d 7.08-7.02 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 2H), 1.32 (s, 9H) . MS(ESI) m/z: 168.2 [M+H] .
Ejemplo 6 del intermediario de amina Síntesis de 4 - er-butil - 3 - f luoroanilina Se agregó ácido nítrico conc . (15.8 mL, 376.9 mmol) a una solución de 4 -bromoanilina (40 g, 232.5 mmol) en H2SO4/CH2CI2 (400 mL , 1:1, v/v) gota a gota a 0°C bajo una atmósfera de N2. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a 20°C hasta que el material de partida se había consumido (aproximadamente lh) . La mezcla de reacción se vació sobre agua y se neutralizó con solución de NaOH a pH=9 y se extrajo con DCM . La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar el producto crudo de 4 -bromo-3 -nitro-anilina que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Se agregó cloruro de 2 , 2 -dimetilpropanoilo (28 g, 232.2 mmol) a una solución agitada de 4-bromo-3 -nitro-anilina (42 g, 193.5 mmol) y Et3N (51 tnL, 366 mmol) en DCM anhidro (200 mL) a 0°C bajo una atmósfera de N2. El baño de enfriamiento se retiró y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vació en hielo (500 g) y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se evaporó in vacuo para proporcionar el producto crudo N - ( 4 - bromo - 3 -nitrofenil ) pivalamida (55 g, 94%) que se utilizó directamente en el siguiente paso. 1H NMR (300 MHz, CDC13 ) d 8.18-8.17 (m, 1H), 7.64 -7.63 (m, 2H) , 7.50 (br s , 1H) , 1.32 (s , 9H) .
Se agregaron Cul (69.8 g, 366.5 mmol) y 2,2-difluoro- 2 - f luorosulfoni 1 - acetato de metilo (70.4 g, 366.4 mmol) a una solución agitada de N- ( -bromo- 3 -nitro-fenil) -2 , 2 -dimet il -propanamida (55.0 g, 182.6 mmol) en DMF anhidra (300 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C hasta que el material de partida se había consumido (aproximadamente 2h) . El solvente se evaporó in vacuo para proporcionar el producto crudo N-(3-nitro- 4 - (trif luorometil) fenil) pivalamida (45.0 g, 85%)), que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación. XH NMR (400 MHz, CDC13 ) d: 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.64 (br s, 1H), 1.34 (s, 9H) . 19F NMR (282.4 MHz, CDC13) : -60.62 (S) . 2,2-dimetil-N- [3-nitro-4- ( trif luorometil ) fenil] propanamida (45.0 g, 155.0 mmol) en HC1 6N (200 mL) , se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó cuidadosamente con NaHC03 sólido a pH=9. La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó in vacuo para proporcionar el producto crudo 3-nitro-4- ( trif luorometil ) anilina (31.0 g, 97%), que se utilizó directamente para el siguiente paso.
A una solución de 3 - nitro - 4 - ( tri f luorometi 1 ) anilina (31.0 g, 150.4 mmol) en HOAc (200 mL) se agregó bromo (9.3 mL, 80.5 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de N2. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el producto crudo 2 -bromo- 5 -ni tro - 4 -( trif luorometil ) anilina (40.0 g, 93%), que se utilizó directamente en el siguiente paso.
A una solución de 2 -bromo- 5 -nitro- 4 -( trif luorometil ) anilina (10.0 g, 35.1 mmol) en tolueno/H20 (100 mL , 1:1, v/v) se agregó Cul (0.4 g, 2.10 mmol), Et3N (9.5 mL, 68.16 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (5.0 g, 7.12 mmol) y etiniltrimetilsilano (5.2 g, 53 mmol), sucesivamente, bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de presión sellado y se calentó a 70°C durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se evaporó in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1 a 20% de EtOAc en petróleo éter como eluyente) para proporcionar la 5-nitro-4- (trif luorometil) -2- ( (trimetilsilil) etinil ) ani lina (6.0 g, 57%) como un sólido amarillo. XH NMR (300 Hz. CDC13) : d 7.67 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H), 4.86 (br s , 2H) , 0.29 (s , 9H) .
A una solución de 5-nitro-4- (trif luorometil) -2 -(( trimetilsi lil ) etinil ) ani lina (6.0 g, 19.85 mmol) en DMF (30 mL) se agregó Cul (1.9 g, 9.976 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 135°C en un matraz de presión sellado durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró y el filtrado se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (5 a 20% de EtOAc en petróleo éter como eluyente) para proporcionar el 6 - nit o - 5 - ( tri f luoromet i 1 ) - 1H - indol (1.4 g, 31%) . 1H NMR (400 MHz , CDC13) : d 8.83 (br s, 1H) , 8.15 ís, 1H) , 8.11 (s, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H); 19F NMR (282.4 MHz, CDC13) : d -57.82: MS(ESI) : m/z [M-H]" 229.
Un vial para horno de microondas cargado con 6-nitro-5- (trifluorometil) -lH-indol (100 mg , 0.43 mmol) , bromuro de t-butilo (30 mg , 0.22 mmol) , triflato de zinc (95 mg , 0.26 mmol), TBAI (80 mg , 0.22 mmol), DIEA (63 mg , 0.49 mmol) y tolueno (1 mL) se selló y se calentó en el microondas durante 10 min a 120°C. La mezcla de reacción se inactivo con agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 0 a 20% de EtOAc en hexanos para proporcionar el 3 - fcer-but il - 6 - ni tro- 5 - ( trif luorometil )- 1H- indol . XH NMR (400.0 MHz, CDC13) d 8.25 (s, 1H) , 8.10 (s( 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 7.28 (s, 1H) y 1.50 (s, 9H) ppm .
Un vial para microondas cargado con 3-ter-but il - 6 -ni ro- 5 - (trif luorometil) -lH-indol (95 mg, 0.3319 mmol) , SnCl2, 2H20 (375 mg , 1.66 mmol) y etanol (1 mL) , se selló y se calentó a 62°C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se inactivo con solución saturada de NaHC03 hasta que el pH fue 7. La mezcla de reacción luego se filtró a través de un tapón de celite. Las capas se separóron y la capa orgánica se secó sobre Na2S04í se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 0 a 40% de EtOAc en hexanos para proporcionar la 3 - ter-butil-5- (trif luorometil) -1H-indol-6-amina. LC/MS: m/z 257.3 (M+H)+ en 1.54 min, (10%-99% CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Esquema general: Preparación de Anilinas Meta- Sustituidas Los solventes adecuados incluyen: benceno, tolueno, DMSO; las condiciones ciclización adecuadas incluyen: NaOAc , Ac20 o cloruro de tionilo, NaOAc ; las condiciones de reducción adecuadas incluyen: BH3 o LiALH4 en Et20 o THF; las condiciones de nitración adecuadas incluyen: HN03 , H2S04 o KN03 , H2S0 , o KN03 , H2S04; las 2 condiciones de reducción adecuadas incluyen: Pd/C, H2 o Zn, AcOH o Fe, AcOH. 3- (Pirrolidin-l-il) -5- ( tri fuoromet i 1 ) anilina Se puede sintetizar 3 - (pirrol idin- 1 - il ) - 5 -( trif luorometil ) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 3-nitro-5-( trif luorometil ) anilina y tetrahidrofuran- 2 , 5 - diona . LC/MS: m/z 230.9 (M+H)+ en 1.22 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 3- (Piperidin- 1 - il ) -5- (trifluorometil) anilina Se puede sintetizar 3 - (piperidin- 1 - il )- 5 - ( trifluorometil ) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 4-nitro-3-( tri f luorometi 1 ) anilina y dihidro- 2H-piran- 2 , 6 - ( 3H) -diona. LC/MS : m/z 245.1 (M+H)+ en 0.77 min (10%-99% de CH3CN (0.035% TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 3- (piperidin- 1 - il ) -4- ( tri f luorometoxi ) anilina Se puede sintetizar 3 - (piperidin- 1 - il )- 4 -( tri f luorometoxi ) añil ina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 4- ( trif luorometoxi ) encen- 1 , 3 -diamina y dihidro-2H-piran- 2 , 6 ( 3H) -diona . LC/MS: m/z; 361.3 (M+H) + en 1.15 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA ) / H20 (0.05% de TFA) ) . 3 - (Pirrolidin- 1-il) - 4 -( trifluorometoxi ) anilina Se puede sintetizar 3 - (pirrol idin- 1 - il ) - 4 -( tri f luorome toxi ) ani 1 ina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 4- ( trif luorometoxi ) bencen- 1 , 3 -diamina y tetrahidrofuran- 2 , 5 -diona . LC/MS : m/z 247.1 ( +H) + en 1.13 min, (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Ejemplo 7 del intermediario de amina: Síntesis de 4 - er-butil - 3 - (pirrolidin- 1 - il ) ani lina A una solución de 2 - ter-butilanilina (1.0 g, 6.7 mmol) en tolueno (15 mL) se agregó tetrahidrofuran- 2 , 5 -diona (0.81 g, 8.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h . La mezcla de reacción se enfrió y se filtró para obtener el ácido 4 - (2 - ter-butilfenilamino) - -oxobutanoi co , que se disolvió en ácido acético (20 mL) y acetato de sodio (3.02 g, 36.86 mmol) y se agitó a 80°C durante la noche. La reacción se inactivo con agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04/ se filtró y se concentró. El sólido resultante se recristalizó en etanol, para proporcionar la 1- (2-ter-butilfenil ) pirrolidin-2 , 5 -diona pura (930 mg , 60) .
LC/MS: m/z 232.3 ( +H)+ en 1.264 min (10¾-99% de CH3CN (0.035% de TFA)/H20 (0.05% de TFA) ) .
A una solución de 1- (2-ter-butilfenil) pirrolidin- 2 , 5-diona (500 mg, 2.16 mmol) en THF (10 mL) se agregó BH3 en tolueno (350 mg, 1.72 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con metanol (hasta que cesó el desprendimiento de H2) . El solvente se evaporó para obtener la l-(2-ter-butilfenil ) pirrolidina (350 mg, 80%) como un aceite. JH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.30 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H), 7.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.07-7.01 (m, 1H) , 2.90 (s, 4H) , 1.88-1.78 (m, 4H) , 1.35 (s, 9H) . LC/MS: m/z 204.1 (M+H)+ en 0.88 min, (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA/H20 (0.05% de TFA)) .
Se agregó en porciones l-(2-ter-butilf enil ) pirrolidina (350 mg, 1.72 mmol) a H2S04 conc. (1 mL) para generar una solución homogénea amarilla. La solución luego se enfrió a 0°C y se agregó en porciones KN03 (191 mg, 1.9 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. La reacción se agitó durante 2 h y luego se vació en agua helada y se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener la 1 -( 2 - ter-butil - 5 -nitrofeniDpirrolidina (325 mg , 76%) . LC/MS : m/z 248.9 (M+H)+ en 2.39 min, (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) / H20 (0.05% de TFA) ) .
Un matraz cargado con 1 -( 2 - ter-butil - 5 -nitrofeniDpirrolidina (150 mg, 0.60 mmol) y Pd/C (15 mg, 0.14 mmol) se inundó bajo N2 seguido por evacuación bajo vacío. Se agregó metanol (2 mL) bajo una atmósfera inerte seguido por evacuación bajo vacío. La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar la 4 - ter-butil - 3 - (pirrolidin- 1 - il) ani lina (119 mg, 90%) . LC/MS: m/z 218.5 (M+H)+ en 2 min (10%-99 de CH3CN (0.035% de TFA) / H20 (0.05% de TFA)) . 4-ter-butil-3- (piperidin-l-il) anilina Se puede sintetizar 4 - er-butil- 3 - (piperidin-l-il) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 2 - ter-butilanilina y di idro-2H piran-2 , 6 (3H) -diona. LC/MS : m/z 232.9 (M+H)+ en 1.23 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Preparación Anilinas Para- Susti uidas Los solventes adecuados incluyen: benceno, tolueno, DMSO; las condiciones de ciclización adecuadas incluyen: NaOAc , Ac20 o cloruro de tionilo, NaOAc ; las condiciones de reducción adecuadas incluyen: BH3 o LiALH4 en Et20 o THF; las condiciones de nitración adecuadas incluyen: HN03, H2S04 o KN03 , H2S04; las 2 condiciones de reducción adecuadas incluyen: Pd/C, H2 o Zn, AcOH o Fe, AcOH .
Preparación de anilinas para- sustituidas vía química de SNAr Las bases adecuadas incluyen: trie ti lamina , ter-botóxido de potasio, diisopropiletilamina, carbonato de potasio; los solventes adecuados incluyen: DMSO, DMF, CH3CN, THF ; las condiciones de reducción adecuadas incluyen: Pd/C, H2 ; Zn, AcOH, Fe, AcOH.
Ejemplo 8 del intermediario de amina: Sínteeis de 4- (pirrolidin-l-il) -2- (trifluorometil) anilina A una solución de 4-nitro-3- ( trif luoro) anilina (2.0 g, 9.7 mmol) en tolueno (30 mL) se agregó dihidrofuran- 2 , 5 - diona (1.16 g, 11.6 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado se lavó con éter y se secó para proporcionar el ácido 4-(4-nitro-3 -( trif luorometil ) fenilamino )- 4 - oxobutanoico (1.1 g, 37%) . LC/MS: /z 307.3 (M+H)+.
Una solución de 4 - (4 -nitro- 3 - (trif luorometil) fenilamino) - 4 -oxobutanoico (1.1 g, 3.6 mmol) y NaOAc (1.62 g, 19.75 mmol) en anhídrido acético (15 mL) se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con diclorometaño . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaOH (1N) hasta que el pH fue de 9. La capa orgánica se separó, se secó con MgS04 , se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar la 1 - ( 4 - ni tro- 3 -( trif luorometil ) fenil ) pirrolidin- 2 , 5 -diona (0.4 g, 39%) . LC/MS: m/z 288.9 (M+H)+.
A una solución de 1 - ( 4 - ni tro - 3 - (trif luorometil) fenil) pirrolidin-2 , 5-diona (400 mg , 1.38 mmol) en THF (10 mL) se agregó una solución 1 M de BH3 en THF (11.10 mi) gota a gota durante 5 min.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h bajo atmósfera inerte, se enfrió, luego se inactivó con MeOH y se concentró in vacuo. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación. LC-MS: m/z 261.1 (M+H)+.
Una soluc ión de 1- (4-nitro-3- ( tri tluorometil ) fenil ) pirrolidina (350 mg, 1.34 mmol) en metanol (2 mL) y Pd/C (30 mg, 0.3 mmol) se agitó durante 16 h bajo H2. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó in vacuo para proporcionar la 4 - (pirrol idin- 1 - il - 2 - ( trif luorometi 1 ) añil ina (0.3 g, 97%) . LC/ S: m/z 231.3 (M+H)+. 1K NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 2.7 Hz , 1H) , 4.74 (s, 2H) , 3.21-3.11 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 4H) . 4- (Piperidin-l-il) -2- ( trif luorometil ) anilina Se puede sintetizar 4 - (piperidi - 1 - il ) - 2 - (trif luorometil) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 4-nitro-3- ( trif luorometil ) anilina y dihidro - 2H -piran- 2 , 6 ( 3H ) -diona. 1H NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 7.08 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 2.8 Hz , 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.09 (s, 2H), 2.96 (t, J" = 5.4 Hz, 4H) , 1.67 (q, J = 5.5 Hz, 4H) y 1.55-1.42 (m,' 2H) ppm. LC/MS: m/z 244.9 (M+H)+ en 0.67 rain (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 2 -Met il -4- (pirrolidin-l-il) anilina Se puede sintetizar 2 -met il -4 - (pirrolidin- 1 -il) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 3 -metil-4 - ni troani 1 ina y tetrahidrofuran-2 , 5-diona. XH NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 6.56 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 633 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.27 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.5 Hz, 4H) , 2.09-2.04 (m, 3H) y 1.99-1.90 (m, 4H) ppm. LC/MS: m/z 177.3 (M+H)+ en 0.35 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) .
Ejemplo 8 del intermediario de amina: Síntesis de 1 , 4 , 4 - trimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin- 7 - amina A una solución de 7-amino-4 , 4 -dimetil-2 , 3 -dihidroquinolin- 1 - carboxilato de ter-butilo (100 mg, 0.36 mmol) en THF (2.2 mL) bajo una atmósfera inerte se agregó LiAlH4 (1.8 mL de 1 M, 1.8 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con solución de NaOH 0.4 M (0.6 mL) , la capa acuosa se extrajo con DC , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a un aceite naranja. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa. LC/MS: m/z 191.5 (M+H)+ en 0.92 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Ejemplo 9 del intermediario de amina: Síntesis de 5 - (benciloxi )- 4 - ciclohexil - 2 - ( tri fluorometi 1 ) anilina A. una solución en agitación de 2-ciclohexilfenol (26.0 g, 146.8 mmol) en ácido acético glacial (100 mL) se agregó HBr en ácido acético (150 mL de 33% p/p) , y H20 (52 mL) , seguido por la adición gota a gota de DMSO (100 mL) durante 10 min. La reacción luego se inactivo cuidadosamente con NaHC03 saturado y se concentró in vacuo. El residuo se colocó en éter (400 mL) , se lavó con agua (2 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL) , y se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite crudo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando 15-30% de gradiente EtOACN/Hexano para proporcionar el 4-bromo-2-ciclohexil-fenol (35.0 g, 93%) 4 -Bromo- 2 - ciclohexil- f enol (35.0 g, 137.2 mmol) se disolvió en DC (200 mL) y Et3N (38 mL, 272.6 mmol) , se enfrió a 0°C. Luego se trató con c loroformiat o de metilo (15.0 g, 153.4 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivo con 30 mL de NaHC03 saturado, se lavó con 50% de NaHC03 saturado (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL) , luego se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite crudo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando 20% de gradiente EtOAc/hexano para proporcionar el carbonato de ( 4 - bromo - 2 - cic lohexi 1 - f eni 1 ) me t i lo (38.0 g( 88%) como un aceite incoloro. 1E NMR (400 MHz, CDC13) d 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.32-7.29 (m, 1H) , 6.98 (d, J" = 8.6 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.71-2.64 (m, 1H) , 1.85-1.74 (m, 5H) , 1.39-1.20 (m, 5H) .
Se agregó en porciones carbonato de (4-bromo- 2 -ciclohexil - fenil ) metilo (5.0 g, 15.96 mmol) a H2S04 conc . (15 mL) para generar una solución homogénea incolora. Esta solución luego se enfrió a 0°C y se agregó en porciones KN03 (1.77 g, 17.51 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C.
La reacción se agitó durante 2 h y luego se vació en agua helada y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10% de gradiente EtOAc/hexano para proporcionar el carbonato de 4 -bromo- 2 -ciclohexil- 5 -nitro-fenil metilo (3.25 g, 58%). JH N R (400 MHz , CDC13) d 7.80 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.81-2.75 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 5H), 1.44-1.26 (m, 5H) .
A una solución de carbonato de (4-bromo-2-ciclohexi 1 - 5 -nitro- fenil ) metilo (1.5 g. 4.2 mmol) en metanol (15 mL) se agregó KOH (353 mg, 6.3 mmol) en porciones a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 1N. El solvente se evaporó y se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el 4 -bromo - 2 - ciclohexil - 5 -nitrofenol (1.2 g, 95%) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.50 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.10 (s, 1H) , 2.90-2.83 (m, 1H) , 1.91-1.89 (m, 4H) , 1.83-1.80 (m, 1H) , 1.51-1.24 (m, 5H) .
A una solución de 4 -bromo-2-ciclohexil-5-nitro-fenol (1.19 g, 4.0 mmol) y CS2C03 (1.54 g, 4.72 mmol) en DMF (10 mL) se agregó gota a gota bromuro de bencilo (1.02 g, 707 ^L, 6.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte durante 2 h. La reacción se inactivo con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 5% de gradiente EtOAc/hexano para proporcionar el 1 -( benciloxi )- 4 -bromo- 2 - ciclohexil - 5 -nit tObenceno (1.35 g, 87%) . 1H NMR (400 MHz , CDC13 ) d 7.42 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H) , 5.06 (s, 2H) , 2.99-2.93 (m, 1H) , 1.79 (d, J = 11.5 Hz, 4H) , 1.70 (d, J = 13.4 Hz , 1H), 1.39-1.14 (m, 5H) .
A una solución de 1 -benciloxi - 4 -bromo- 2 -ciclohexil -5 -nitro-benceno (500 mg, 1.28 mmol) y Cul (487.0 mg, 2.56 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se agregó 2 , 2 - di f luoro- 2 - f luorosulfoni 1 -acetato de metilo (492 mg, 326.0 mL, 2.56 mmol) gota a gota bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción luego se calentó a 105°C durante 2 h . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con NaHC03 y se filtró a través de un tapón de celite (para eliminar las sales de Cu) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10% de gradiente EtOAc/hexano para proporcionar el 1 - (benciloxi )- 2 - ciclohexi 1 - 5 -ni tro- 4 -( trif luorometil) benceno (435 mg, 90%) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3 ) d 7.77 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H) , 5.27 (s, 2H) , 2.98-2.92 (m, 1H) , 1.75-1.62 (m, 5H) , 1.47-1.13 (m, 5H) .
A una solución de 1- (benciloxi) - 2 - c ic lohexi 1 -5-nitro-4- (trif luorometil) benceno (250 mg, 0.66 mmol) y NiCl2 (170 mg, 1.31 mmol) en metanol (2.5 mL) se agregó NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción se tornó negra después de 5 min. La mezcla de reacción se inactivo con NaHC03 y se diluyó con EtOAc . La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite, las capas se separon y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04/ se filtró y se concentró. El residuo luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10% de gradiente EtOAc/hexano para proporcionar la 5-benc i loxi - 4 - ciclohexi 1 - 2 - ( tri f luoromet i 1 ) ani 1 ina (150 mg, 65%) . LC/MS : m/z 350.3 (M+H)+ en 2.40 min 99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 5 - (Benciloxi ) - 4 - isopropil - 2 -(trifluorometil) anilina Se puede sintetizar 5- (benciloxi) -4-isopropil-2- (trifluorometil) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 2-isopropilf enol . LC/MS : m/z 310.3 (M+H) + en 2.21 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) .
Carbonato de 4 -bromo-2 -ciclopentil-nitrofenil metilo se puede sintetizar carbonato de 4-bromo-2-ciclopentil- 5 -nitrofenil metilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 2-ciclopentilfenol ) . 1H N R (400.0 MHz, D SO-d6) d 8.12 (S, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 3.88 (d, J = 5.7 Hz , 3H), 3.13 (dd, J = 9.4, 17.2 Hz, 1H) , 1.96-1.92 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H) , 1.68-1.54 (m, 4H) .
Ejemplo 10 del intermediario de amina: Síntesis de 5- (benciloxi) -2-fluoro-4-(trif luorometil) anilina Una solución de 2 -bromo- 4 - f luoro- f enol (7.0 g, 36.65 mmol) y DMAP (224 mg , 1.83 mmol) en DCM (15 mL) y Et3N (7.42 g, 10 mL, 73.30 mmol) se enfrió a 0°C, luego se trató con cloroformiato de metilo (14.5 g, 153.4 mmol) gota a gota y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivo con 30 mL NaHC03 saturado, se lavó con 50% de NaHC03 saturado (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL) . La capa orgánica luego se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite crudo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando 15% de gradiente EtOAC/hexano para proporcionar el carbonato de ( 2 -bromo- 4 - f luoro-fenil) metilo (8.25 g, 90%) . XH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.38 (dd, J = 7.7, 2.9 Hz , 1H) , 7.23 ( dd , J = 9.0, 5.0 Hz, 1H) , 7.08 (ddd, J = 9.0, 7.6, 2.9 Hz, 1H) , 3.97 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDC13) d -113.78 (td, J = 7.9, 5.2 Hz , 1H) .
Se agregó en porciones carbonato de (2-bromo-4 -f luoro-f enil) metilo (8.25 g, 33.13 mmol) a H2S04 conc . (45 mL) para generar una solución homogénea incolora. Esta solución luego se enfrió a 0°C y se agregó en porciones KN03 (3.7 g, 36.44 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. La reacción se agitó durante 2 h y luego se vació en agua helada y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 15% de gradiente EtOAc/hexano para proporcionar el carbonato de 2 - bromo- 4 - f luoro- 5 -nitrofenil metilo (8.93 g, 92%) XH NMR (400 MHz , CDC13) d 8.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H) .
A una solución de carbonato de 2-bromo-4-f luoro- 5 -nitrofenil metilo (8.90 g. 30.27 mmol) en metanol (100 mL) se agregó KOH (4.25 g, 75.68 mmol) en porciones a 0°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. La mezcla de reacción se acidificó mediante HC1 1N . El solvente se evaporó y se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04í se filtró y se concentró para proporcionar el 2 -bromo- - f luoro- 5 -nitro-fenol (7.05 g, 99%) . 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 7.75 (d, J" = 6.6 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.62 (s, 1H) .
A una solución de 2 -bromo-4 - f luoro- 5 -nitro-fenol (3.5 g, 14.83 mmol) y CS2C03 (5.80 g, 17.80 mmol) en DMF (26 mL) se agregó bromuro de bencilo (2.80 g, 1.94 mL, 16.31 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Durante 2 h . La reacción se inactivo con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 40% de gradiente DCM/hexano para proporcionar el 1 - ( benc i loxi ) - 2 -bromo-4 -f luoro-5-nitrobenceno . XU NMR (400 MHz, CDC13) d 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 7.52-7.34 (m, 5H) , 5.23 (s, 2H) .
A una solución de 1 - benc i loxi - 2 - bromo- 4 -f luoro- 5 -nitro -benceno (500 mg, 1.53 mmol) y Cul (584 mg, 3.07 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se agregó 2 , 2 - di f luoro - 2 - f luorosulfonil-acetato de metilo (589.0 mg, 3.07 mmol) gota a gota bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción luego se calentó a 105°C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con NaHC03 y se filtró a través de un tapón de celite (para eliminar las sales de Cu) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10% de gradiente EtOAc/hexano para proporcionar el 1- (benciloxi) - 4 - f luoro- 5 - ni t ro - 2 - ( trif luoromet il ) benceno (400 mg, 83%) . 1H N R (400 MHz, CDC13) d 7.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.62-7.57 (m, 1H) , 7.48-7.37 (m, 5H) , 5.27 (s, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) d -63.28 (s, 3H) , -126.02 (dd, J" = 10.2, 5.7 Hz, 1H) .
A una solución de 1 - (benciloxi )- 4 - fluoro- 5 -ni tro- 2 -( tri f luorometil ) benceno (382 mg, 1.21 mmol) y NiCl2 (314 mg, 2.42 mmol) en metanol (40 mL) se agregó NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) en porciones a 0°C. La reacción se tornó negra después de 20 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con NaHC03 y se diluyó con EtOAc . La mezcla de reacción luego se filtró a través de un tapón de celite, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 15% de gradiente EtOAc/hexano para proporcionar la 5-( benciloxi) -2-fluoro-4- ( trif luorometil ) añil ina (150 mg, 43%) . LC/MS : m/z 286.1 (M+H) + en 1.89 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Ejemplo 11 del intermediario de amina: Síntesis de (1S , 4R) -2 -azabiciclo Una solución enfriada de (1S) -1-f eniletanamina (19.0 g, 156.8 mmol) en H20 (60 mL) a 0°C se trató con una solución de ácido acético glacial (9 mL) en agua (20 mL) , seguido por la adición de ciclopentadieno recién destilado (20.73 g, 26.01 mL, 313.6 mmol) y formaldehído (7.06 g, 6.5 mL, 235.2 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó durante 48 horas a 5°C. La mezcla de reacción se vació sobre agua helada (100 mL) y 50% de acetato de etilo en hexano (100 mL) y luego se basificó con NaOH en bandejas (pH *10) a 0°C. Las capas se separóron y la capa acuosa se extrajo con 50% de acetato de etilo/hexano (2x 100 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener una mezcla de {IR, R) -2- ( (S) -1-f eniletil) -2-azabiciclo [2.2.1] hept-5-eno y ( 1S , 4 S ) - 2 - ( ( S ) - 1 - f enilet il ) - 2 -azabiciclo [ 2.2.1] hept - 5 - eno como un aceite (33.0 g) . El producto es propenso a experimentar una reacción retro-Dieis -Alder , por lo que se utilizó directamente para el siguiente paso. LC/ S: m/z 199.8 (M+H) + en 0.38 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA ) /H20 (0.05% de TFA) ) .
A una solución de ácido ( 2R, 2R) -2 , 3 -dibenzoiloxibutandioico (55.75 g, 155.6 mmol) en acetona (500 mL) se agregó una solución de (lS,4S)-5-[ (1S) -1-feniletil] -5-azabiciclo[2.2.1] hept- 2 -eno (31.01 g, 155.6 mmol) en acetona (200 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. El precipitado formado se recolectó mediante filtración y se lavó con acetona (2x 75 mL) y se secó bajo presión reducida. El residuo se agregó lentamente a 10% de NaOH (350 mL) enfriado (0°C) y solución de acetato de etilo (300 mL) y se agitó durante 15 min (pH 10) . Las capas se separon y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 150 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04; se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el ( 1R , 4 R) - 2 - ( ( S) - 1 -feni let i 1 ) - 2 - azabicic lo [ 2.2.1 ] hep - 5 - eno , que se utilizó directamente para el siguiente paso. LC/MS: m/z 199.8 (M+H)+ en 0.38 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Un matraz cargado con ( IR , R) - 5 - [ ( 1S) - 1 -f eniletil] - 5 -azabiciclo [2.2.1] hept-2-ene (19 g, 95.34 mmol) y paladio sobre carbono (4 g, 133.0 mmol) se inundó con N2 seguido por evacuación bajo vacío. Se agregaron EtOAc (50 mL) y EtOH (200 mL) bajo atmósfera inerte seguidos por evacuación bajo vacío. La mezcla de reacción luego se agitó durante la noche bajo una atmósfera de H2. Se agregó AcOH (60 mL) y luego la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 55°C bajo una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de celite para eliminar el catalizador de paladio, se lavó con acetato de etilo, se concentró in vacuo y el residuo se trató con solución de HC1 1N en éter. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para obtener el (15, 4J?) - 2- azabiciclo[2.2.1] heptano .
Ejemplo 12 del intermediario de amina: Síntesis de ( S ) - 4 - ( 2 -metilpirrolidin- 1 - il ) - 2 - ( t i f luosome i 1 ) anilina A una solución de 5-fluoro-2- nitrobenzotrif luoruro (2.0 g, 9.56 mmol) en CH3CN (20 itiL) se agregó Et3N (2.41 g, 23.90 mmol) seguido por la adición de tosilato de ( S) - 2 -met ilpirrolidina (3.18 g, 12.43 mmol) . La reacción se agitó a 80°C durante la noche. La reacción luego se inactivo con agua y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 1N, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron para proporcionar la ( S) - 2 -me t il - 1 - ( - ni tro- 3 - ( trif luoromet il ) fenil ) pirrolidina (2.45 g, 94% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz , DMSO-de) d 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.85 (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 4.17-4.13 (m, 1H) , 3.59-3.54 (ra, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H) , 2.14-2.00 (m, 3H) , 1.80-1.71 (m, 1H) , 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . LC/MS: m/z 275.3 (M+H)+ en 1.98 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Un matraz cargado con ( S) - 2 -meti 1 - 1 - ( 4 -ni ro -3 -( trif luorometil ) fenil ) pirrolidina (2.45 g, 8.9 mmol) y paladio sobre carbono (245 mg, 10% en peso) se inundó con N2 seguido por evacuación bajo vacío. Se agregó metanol (15 mL) bajo atmósfera inerte seguido por evacuación bajo vacío. La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de H2. El catalizador de paladio se retiró mediante filtración y el solvente se eliminó bajo presión reducida para . proporcionar la (S)-4-(2-met i lpirrolidin- 1 - il ) -2- ( trif luorometil ) anilina en rendimiento cuantitativo. 1H N R (400 MHz , DMSO-d6) d 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.68 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H) , 3.02-2.96 (m, 1H) , 2.05-1.94 (m, 2H) , 1.93-1.84 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H) . LC/MS: m/z 245.1 (M+H)+ en 0.48 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) .
Los siguientes compuestos se pueden preparar siguiendo el esquema general anterior.
(R) -4- (2-Metilpirrolidin-l-il) -2-( trifluorometil) anilina Se puede sintetizar (i?) -4 - (2 -met ilpirrolidin-1 - i 1 ) - 2 - ( tri f luoromet i 1 ) ani lina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-ni trobenzotr i f luoruro y (i?) -2 -metilpirrolidina . 1H NMR (400.0 MHz , DMS0-d6) d 6.79 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 6.68 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H) , 6.47 ( d J = 2.5 Hz , 1H) , 4.69 (s, 2H) , 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 333-3.27 (m, 1H) , 2.99 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.03-1.87 (m, 3H) , 1.64-1.60 (m, 1H) y 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H) . LC/MS : m/z 245.3 (M+H)+ en 0.57 min (10%-99 CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 4 -Morfo lino- 2 - (trifluorometil) anilina Se puede sintetizar 4 -morfol ino - 2 - (trif luorometil) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-nitrobenzotrif luoruro y morfolina. 1H NMR (400.0 MHz, DMSO-dg) d 7.04 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H) y 2.93 (t, J = 4.7 Hz, 4H) . LC/MS: m/z 247.1 (M+H)+ en 0.43 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 4- ( 3 , 3 -Dimetilpirrolidin- 1 -il) -2-(tri f luorometil ) anilina Se puede sintetizar 4 - ( 3 , 3 -dimet ilpirrolidin-1 - il ) - 2 - ( trif luoromet il ) añil ina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-nitrobenzotrif luoruro y 3 , 3 - dimeti lpirrol idina . LC/MS: m/z 259.1 (M+H)+ en 1.18 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) . 4- (3-Metilpirrolidin-l-il) -2-( tri fluorome ti 1 ) anilina Se puede sintetizar 4 - ( 3 -metilpirrolidin- 1 -i 1 )- 2 -( trif luoromet il ) añil ina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-fluoro-2-nitrobenzotrif luoruro y 3 -metilpirrolidina . 1H NMR (400.0 MHz , DMS0-d6) d 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.64 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.20-3.15 (m, 2H) , 2.73-2.69 (m, 1H) , 2.33 (dd, J = 7.0, 15.1 Hz, 1H) , 2.10-2.04 (m, 1H) , 1.54 (td, J = 8.2.4.0 Hz, 1H) y 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm . LC/ S: m/z 245.1 (M+H)+ a 0.94 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 4- (Azetidin-l-il) -2- ( tri fluorometil ) anilina Se puede sintetizar 4 - (azetidin- 1- il ) - 2 -( trif luorometil ) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-nitrobenzotrif luoruro y azetidina. LC/MS: m/z 217.3 (M+H)+ en 0.34 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . (?) -1- (4-Amino-3- ( tri f luorometil ) fenil) -N, N-dime t i l irrol i din- 3 -amina Se puede sintetizar ( R) - 1 - ( 4 - amino - 3 - ( trif luorometil ) fenil) -N, -dimetilpirrolidin- 3 -amina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 -fluoro-2 -nitrobenzotrif luoruro y (J?)-N,N-dimet ilpirrolidin- 3 -amina . LC/MS: m/z 274.5 (M+H) + en 1.32 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) / H20 (0.05% de TFA) ) . 1- (4 -Amino-3 - ( tri f luoromet il ) fenil) pirrolidin-2 -carboxilato de (R) - ter-butilo Se puede sintetizar 1 - ( 4 - amino- 3 - ( t i f luorome ti 1 ) fenil ) pirrol idin- 2 - carboxi lato de (i?) - ter-butilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-fluoro-2-nitrobenzotrif luoruro y pirrolidin- 2 - carboxilato de {R) - ter-butilo . LC/MS: m/z 331.5 ( -H)+ en 1.70 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 1- (4-amino-3- ( trifluorometil) fenil) pirrolidin-2 -carboxilato de (S) - er-butilo Se puede sintetizar 1 - ( 4 - amino- 3 - ( tri f luorome til ) fenil ) pirrolidin- 2 - carboxi lato de ( S) - er-butilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-fluoro-2-nitrobenzotrif luoruro y pirrolidin- 2 - carboxilato de (S) - tert-butilo. LC/MS: m/z 331.5 (M+H) + en 1.70 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 4- (4 - Isopropilpiperaz in- 1 - il ) -2-( trif luorometil) anilina Se puede sintetizar 4 -( 4 - isopropi lpiperaz in-1 - il )- 2 -( tri f luorometil ) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-nitrobenzotri f luoruro y 1 - i sopropi lpiperaz ina . 1H NMR (400.0 MHz , DMSO-d6) d 7.02 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) , 6.82 -6.77 (m, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 2.95-2.92 (m, 4H) , 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 2.56-2.50 (m, 4H) y 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. LC/MS: m/z 288.3 (M+H)+ en 0.97 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
{R) - (1- (4-amino-3- ( tri fluorometi 1 ) fenil) pirrolidin-2-il) metaño1 Se puede sintetizar ( R) - ( 1 - ( 4 -amino- 3 -(trif luorome ti 1 } fenil) pirrolidin-2-il) metaño1 siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - f luoro- 2 -nitrobenzotrif luoruro y (J?) -pirrolidin-2-il-metanol . LC/MS: m/z 261.1 (M+H) + en 0.90 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
(S) - (1- (4-Amino-3- ( t i fluorometi 1 ) fenil) pirrolidin-2 -il) metanol Se puede sintetizar ( S) - ( 1 - ( 4 - amino - 3 - (trif luorome t i 1) fenil) pirrolidin-2-il) metanol siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - fluoro- 2 -ni trobenzotrif luoruro y (S)-pirrolidin-2-il-metanol . LC/ S: m/z 261.1 (M+H) + en 0.91 min (10%-99% CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . (1- (4-Amino-3- ( tri fluorometi 1 ) fenil) piperidin-4-il) metanol Se puede sintetizar ( 1 - ( 4 - amino- 3 - ( tri f luorome ti 1 ) fenil)piperidin-4-il) metanol siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - fluoro- 2 -nitrobenzotrif luoruro y piperidin- 4 - il -metanol . LC/MS: m/z 275.3 (M+H) + en 0.91 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
(S) -1- (4-Amino-3- ( tri f luorome il ) fenil) -?,?-dimetilpirrolidin- 3 -amina Se puede sintetizar (S) - 1 - (4 -amino- 3 - ( trif luorometil ) fenil) - , -dimet ilpirrolidin- 3 -amina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - f luoro- 2 -nitrobenzotrif luoruro y (S)-N,N-dimetilpirrolidin- 3 -amina . LC/MS: /z 274.1 (M+H) + en 0.78 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
(S) -1- (4-Amino-3- (trif luorometil) fenil) pirrolidin-3 -ol Se puede sintetizar ( S) - 1 - ( 4 - amino- 3 -( tri f luorome t i 1 ) f enil ) pirrol idin- 3 - ol siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro- 2 -nitrobenzotrif luoruro y (S) -pirrolidin-3 -ol . LC/MS: m/z 277.1 (M+H)+ en 1.28 min (10%-99% de CH3CN (0.035% TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
[R) -1- (4-Amino-3- (trif luorometil) fenil) pirrolidin-3 -ol Se puede sintetizar ( R) - 1 - ( 4 - amino- 3 -( tri f luorome ti 1 ) fenil ) irrol idin- 3 - ol siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro- 2 -nitrobenzotrif luoruro y (R) -pirrolidin-3 -ol . LC/MS: m/z 277.1 (M+H)+ en 1.28 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA ) / H20 (0.05% de TFA)) .
(S) -4- (2-Metilpiperidin-l-il) -2-( tri f luorome i 1 ) anilina Se puede sintetizar ( S) -4 - ( 2 -met ilpiperidin-1 - il ) - 2 - ( tri f luorometil ) ani 1 ina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-fluoro-2-nitrobenzotrif luoruro y ( 3) - 2 -met i lpiper idina .
LC/ S: m/z 259.1 (M+H)+ en 0.66 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA)/H20 (0.05% de TFA) ) . 1- (4-Amino-3- ( tri f luorometil ) fenil) piperidin- 3 - carboxilato de (S) -etilo Se puede sintetizar ( 1 - ( 4 - amino- 3 - ( tri f luorome ti 1 ) fenil ) piperidin- 3 - carboxi lato de (S) - etilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - f luoro - 2 -ni trobenzot ri f luoruro y piperidin- 3 - carboxilato de (S) -etilo. LC/MS : m/z 317.1 (M+H)+ en 1.01 rain (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 ( 0.05% de TFA) ) . 4- ( 3 , 3 -Dimetilpiperidin- 1 - il ) -2-( trifluorometil) nilina Se puede sintetizar 4 - ( 3 , 3 -dimet ilpiperidin-1 - i 1 ) - 2 - ( tri f luoromet i 1 ) ani 1 ina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-ni trobenzo - 2 - tri f luoruro y 3 , 3 -dimet ilpiperidin . LC-MS: m/z 273.1 (M+H)+ en 0.96 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA)/H20 (0.05% de TFA)) . 1 - ( 4 - Amino - 3 - ( tri fluorometil ) feniDpiperidin-2 - carboxilato de (i?) -metilo Se puede sintetizar 1 - ( 4 - amino - 3 - ( trif luoromet il ) f enil ) piperidin- 2 - carboxi lato de (23) -metilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-nitrobenzotrif luoruro y piperidin- 2 - carboxi lato de (i?) -metilo. LC/MS: m/z 303.3 (M+H)+ en 1.03 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) / H20 (0.05% de TFA) ) . 1 - ( 4 - Amino - 3 - ( tri fluoromet il ) feniDpiperidin-2 -carboxilato de (S) -metilo Se puede sintetizar 1 - ( 4 - amino - 3 - ( tri f luoromet i 1 ) f enil ) piperidin- 2 - carboxi lato de (S) - metilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-fluoro-2-nitrobenzotrif luoruro y piperidin- 2 - carboxi lato de (S) -metilo. LC/MS: m/z 303.3 (M+H) + en 1.03 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 1- (4-Amino-3- ( tri fluorometil ) fenil) -2-metilpirrolidin-2 -carboxilato de (5) -metilo Se puede sintetizar 1 - ( 4 - amino- 3 - ( trif luorometil ) fenil) - 2 -metilpirrolidin- 2 -carboxilato de (S) -metilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-nitrobenzotrif luoruro y 2 -metilpirrolidin- carboxilato de (5) -metilo. LC/MS: m/z 303.1 (M+H)+ en 1.27 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) . 1- (4-Amino-3- ( tri fluorometil ) fenil) -3-metilpirrolidin- 2 - carboxilato de (25, 3S) -metilo Se puede sintetizar 1 - ( 4 - amino - 3 - ( tri f luorome ti 1 ) fenil) - 3 -met ilpirrolidin- 2 -carboxilato de (2S, 3S) -met ilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-nitrobenzotrif luoruro y 3 -metilpirrolidin-2 -carboxilato de ( 2S, 3S) -metilo . LC/MS : m/z 303.3 ( +H)+ en 1.30 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 3- (4-Amino-3- ( trif luorometil ) fenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexan-2 -carboxilato de {1R,2R,5S) meti lo Se puede sintetizar 3 - ( 4 - amino- 3 - ( tri fluorome ti 1 ) fenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexan- 2 -carboxilato de ( IR, 2R, 5S) -metilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-fluoro-2-nit robenzotrif luoruro y 3 -azabiciclo [3.1.0] hexan-2 -carboxilato de ( IR, 2R, 5S) -metilo . LC/ S: m/z 301.5 (M+H)+ en 1.31 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 1- (4 -Amino - 3 - ( tri fluorometil ) fenil) -4-ter-butoxipirrolidin-2 -carboxilato de (25, 4K) -metilo Se puede sintetizar 1- (4 -amino-3 - ( tri fluorome til ) fenil) -4- er-butoxipirrolidin-2 -carboxilato de (2S, R) -metilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-fluoro-2-nit robenzotrif luoruro y 4 - ter-butoxipirrolidin-2 -carboxilato de ( 2S, 4R) -metilo . LC/MS: /z 301.5 (M+H)+ en 1.31 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . -amino-3 - ( tri fluoromet il ) fenil) ival amida Se puede sintetizar N- Í -amino-3 - ( trif luorometil ) fenil ) pivalamida siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-nitrobenzotrif luoruro y pivalamida. LC/MS : m/z 261.1 (M+H)+ en 1.28 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) . 4-Amino-3- (trif luorometil) fenilcarbamato de ter-but ilo Se puede sintetizar 4-amino-3- ( trif luorometil ) fenilcarbamato de ter-butilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - f luoro - 2 - ni t robenzot ri f luoruro y carbamato de ter-butilo. LC/MS : m/z 277.3 (M+H) + en 1.56 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
(R) -4- (3-Fluoropirrolidin-l-il) -2-( trif luorometil) anilina Se puede sintetizar (i?) -4-f luoro irrolidin- 1 - il ) - 2 - ( trif luorometil ) ani 1 ina siguiendo el esquema general anterior iniciando partir de 5 - f luoro- 2 -ni trobenzotrif luoruro y {R) -f luoropirrolidina . LC/MS: m/z 249.3 (M+H)+ en 0 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% TFA) ) .
(S) -4- (3-Fluoropirrolidin-l-il) -2-( trifluorometil) anilina Se puede sintetizar (S)-4-(3-f luoropirrol idin- 1 - il ) -2 - ( trifluorometil ) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - fluoro- 2 -nitrobenzotrifluoruro y (S)-3-f luoropirrolidina . 1H NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J" = 2.6, 8.8 Hz , 1H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 5.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H) (4.76 (s, 2H) , 3.50 (dd, J = 3.9, 11.8 Hz, 1H), 3.43-338 (m, 1H) , 3.33-3.24 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 1H) y 2.15 (dd, J = 3.9, 7.9 Hz, 1H) ppm LC/ S : m/z 249.2 (M+H)+ en 0.92 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
(R) -4- (3 -Metilpirrolidin- 1 -il) -2-(trif luorometil) anilina Se puede sintetizar ( R) - 4 - ( 3 -met ilpirrolidin-1 - il ) - 2 - ( tri f luorometil ) añil ina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-nitrobenzotrif luoruro y [R) - 3 -metilpirrolidina .
LC/MS: m/z 245.1 (M+H)+ en 0.92 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
(S) -4- (3-Metilpirrolidin-l-il) -2-( triluorometil ) anilina Se puede sintetizar ( S) -4 - ( 3 -met ilpirrolidin-1 - il ) - 2 - ( triluorometil ) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2- nitrobenzof luoruro y ( S) - 3 -me t i lpirrol idina . LC/MS: m/z 245.1 (M+H)+ en 0.93 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 4-((2£,5K)-2, 5 -Dimetilpirrolidin- 1- il) -2 - (trif luorometil) anilina Se puede sintetizar 4 - ( ( 2R , 5 R) - 2 , 5 -dimetilpirrolidin- 1-il) -2- ( trif luorometil ) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - f luoro - 2 - ni t robenzot ri f luoruro y (2R,5R)-2 , 5 -dimetilpirrolidin . 1H NMR (400.0 MHz , DMSO-d6) d 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.18-2.14 (m, 2H) , 1.56 (s, 2H) y 0.96 (d, J = 6.1 Hz, 6H) ppm. LC/MS: m/z 259.3 (M+H}+ en 0.66 min ( 10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA/H20 (0.05% de TFA)) . 4- (3, 3-Dif luoropirrolidin-l-il) -2- ( tri fluorometi 1 ) anilina Se puede sintetizar 4- (3 , 3-dif luoropirrol idin- 1 - il ) - 2 - ( trif luorometil ) añil ina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - f luoro- 2 -nitrobenzotrif luoruro y 3,3-dif luoropirrolidina . 1H NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 6.83-6.76 (m, 2H) , 6.58 (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 4.89 (s, 2H) , 3.59 (t, J = 13.5 Hz, 2H) , 3.36 (q, J =7.0 Hz, 3H) , y 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H) ppm . LC/MS : m/z 267.2 (M+H)+ en 1.35 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 4 - ( (2S,5S) -2,5-Dimetilpirrolidin-l-il) -2- (trif luorometil) anilina Se puede sintetizar 4 - ( ( 2 S , 5 S) - 2 , 5 -dime t i l irrol idin- 1 - i 1 ) - 2 - ( trif luoromet il ) añil ina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - f luoro- 2 -ni trobenzotrif luoruro y (2S,5S)-2 , 5 -dimetilpirrolidina . LC/MS: m/z 259.1 (M+H)+ en 0.79 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) / H20 (0.05% de TFA) ) . 4-((2S,5£)-2, 5-Dimetilpirrolidin-l-il) -2- (trif luorometil) anilina Se puede sintetizar 4 - ( ( 25, SR) - 2 , 5 -dimet ilpirrolidin- 1- il) -2- ( trif luorometil ) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - f luoro - 2 - ni t robenzotri f luoruro y (2S,5R)-2 , 5 -dimetilpirrolidina . LC/MS: m/z 259.1 (M+H) * en 0.79 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 4 - ( (2S ,5R) -2 , 5 -dimetilpirrolidin- 1 - il ) -2 -(trif luorometil) anilina Se puede sintetizar 4- ( (25, 5J?) -2, 5-dimetilpirrolidin-l-il) -2- ( tri f luorome t il ) ani 1 ina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5 - f luoro - 2 -ni trobenzotrif luoruro y (2S,5J?)-2 , 5 -dimetilpirrolidina . LC/MS: m/z 259.1 (M+H)+ en 0.79 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 4- (Ciclopentiloxi) -2- (trif luorometil) anilina Se puede sintetizar 4 - (ciclopentiloxi ) -2- ( trif luorometil) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-fluoro-2-nitrobenzotr if luoruro y c ic lopenianol . 1H NMR (400.0 MHz , CDC13) d S.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H) , 6.69-6.67 (m, 1H) , 4.68-4.63 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H) y 1.90-1.56 (m, 8H) ppm. 4 - I sopropoxi - 2 - ( tri fluoromet il ) nll ina Se puede sintetizar 4 - isopropoxi - 2 -( trif luorometil ) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-f luoro-2-nitrobenzotrif luoruro y propan-2-ol. 1H NMR (400.0 MHz , CDC13) d 6.99 (d, J = 2.8 Hz , 1H) , 6.90 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H) , 6.68 (d, J =8.7 Hz , 1H) , 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 3.88 (s, 2H) y 1.30-1.26 (m, 6H) ppm. 2 -Amino -5-(pirrolidin-l-il)benzonitrilo Se puede sintetizar 2 -amino- 5 - (pirrolidin- 1 -il ) benzoni trilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 2 -amino- 5 - f luorobenzonitrilo y pirrolidina. XH NMR (400.0 MHz , DMSO-d6) d 6.74 (d, J = 1.1 Hz, 2H) , 6.48 (s, 1H), 5.16 (s, 2H) , 3.10 (m, 4H) , 1.90 (m, 4H) . LC/MS: m/z 188.5 (M+H)+ en 0.44 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 2-Metoxi-4- (pirrolidin-l-il) anilina Se puede sintetizar 2 -me toxi - 4 - (pirrol idin- 1 -il) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 4 - f luoro - 2 -metoxiani 1 ina y pirrolidina. H NMR (400.0 MHz , DMSO-d6) d 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.95 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H) , 3.91 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) , 3.11 (m, 4H) , 1.90 (ra, 4H) . LC/MS : m/z 193.5 (M+H)+ en 1.06 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 4- (3 -Metilpiperidin-l-il) -2-( trifluorometil) anilina Se puede sintetizar 2 -metoxi - 4 - ( pirrol idin- 1 -il) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-fluoro-2-nitrobenzotrif luoruro y 3 -metilpiperidina . """H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.05-6.93 (m, 2H) , 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 3.42-3.29 (m, 2H) , 2.52 (td, J = 11.5.3.1 Hz, 1H) , 2.25-2.15 (m, 1H) , 1.86-1.62 (m, 5H) , 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . LC/MS: m/z 259.0 (M+H)+ en 0.79 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 4 - ( (1S,4J?) - 2-Azabiciclo[2.2.1] heptan-2 - il) - 2 - (trifluorometil) anilina Se puede sintetizar 4 - ( ( 1S, 4 R) - 2 -azabiciclo [2.2.1] heptan- 2 - il ) - 2 - (trifluorometil ) anilina siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5-fluoro-2-nitrobenzotrif luoruro y (lS,4R)-2-azabiciclo [2.2.1] heptano . XH NMR (400 MHz , CDC13) d 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.58 (dt, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H) , 4.02 (s, 1H), 3.65 (s, 2H) , 3.49 ( dt , J = 5.9, 3.2 Hz, 1H) , 2.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.56 (s,H) , 1.83-1.53 (m, 5H), 1.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.37-1.22 (m, 2H) . 2- (4- (4-Amino-3- (trifluorometil) fenil) piperaz in- 1 - il ) etanol Se puede sintetizar 2 - ( 4 - ( 4 - amino- 3 - (trifluorometil) fenil)piperazin-l-il) etanol siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 5- fluoro- 2 -nitrobenzotrif luoruro y 2 - (piperazin- 1 -il ) etanol .
Ejemplo 13 del intermediario de amina: Síntesis de 5 - amino - 2 - i sopropoxi fenol A una solución agitada de hidróxido de sodio (387 mg , 9.67 mmol) en DMSO anhidro se agregó 4-nitrobencen- 1 , 2 - diol (500 mg , 3,22 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 5 min, se agregó gota a gota 2 -yodo-propano (603 mg , 3.55 mmol) . La mezcla oscura resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con agua y luego se acidificó con HC1 1M (pH = 4) y luego la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con NaCl sat . y luego se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró bajo presión reducida a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de 0-20% de EtOAc en hexanos para obtener el 2-isopropoxi-5-nitro-fenol (163 mg, 51%) 1H NMR (400.0 MHz , CDC13) d 7.86 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (qn, J = 6.1 Hz, 1H) y 1.43 (d, J = 6.1 Hz , 6H) .
Un matraz cargado con 2 - isopropoxi - 5 - nitro-fenol (100 mg , 0.47 mmol) y paladio sobre carbono (50 mg, 0.47 mmol) se calentó a reflujo con N2 seguido por evacuación bajo vacío. Se agregaron EtOAc (2 mL) y metanol (2 mL) bajo una atmósfera inerte seguido por evacuación bajo vacío. La mezcla de reacción luego se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio se retiró mediante filtración y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el 5-amino-2-isopropoxifenol (65 mg, 76%) . 1H NMR (400.0 MHz, CDC13) d 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.22 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H) , 4.50(qn, J = 6.1 Hz , 1H) , 3.37 (s, 2H) y 1.37-1.26 (m, 6H) ppm .
Ejemplo 14 del intermediario de amina: Síntesis de 6 -metoxi - 5 - ( trif luoromet il ) piridin- 2 -amina Una mezcla de 2 , 6 -dicloro- 3 - ( trifluororne il ) piridina (1.0 4.63 mmol ) , dibencilamina (913 mg . , 890 µ??, 4.63 mmol) , trietilamina (1.2 niL, 8.61 mmol) y l-metil-2-pirrolidona (6 mL , 62.22 mmol) se calentó a 120°C durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua helada, se extrajo con EtOAc (20 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (2%-10% de EtOAc en petróleo éter como eluyente) para proporcionar la N , N- dibenc i 1 - 6 - cloro- 5 - ( trif luorometil ) piridin- 2 -amina (1.5 g, 86%) como un aceite. 1K NMR (300 MHz, CDC13) d 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.37-7.21 (m, 10H) , 6.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.80 (S, 4H) .
A una solución agitada de N, N-dibencil- 6 -cloro- 5 - ( trif luorometil ) piridin- 2 -amina (100 mg , 0.27 mmol) en THF (5 mL) se agregó CH3ONa recién preparado (42 mg, 0.78 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 h y luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con CH2C12 (6 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 2%-l0% de EtOAc en petróleo éter como eluyente para proporcionar la N , N- dibenc i 1 - 6 -metoxi -5- (trif luorometil) piridin- 2 - amina (90 mg , 91%) . 1H N R (400 MHz , CDC13) d 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 10H) , 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.79 (S, 4H) , 3.90 (S , 3H) .
A una solución de N, N-dibencil - 6 -metoxi - 5 -( trif luorometil ) piridin- 2 -amina (3.0 g, 8.056 mmol) en una mezcla de metanol (30 mL) y AcOH (3 mL) se agregó hidróxido de paladio (0.3 g, 0.43 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (55 psi, 25°C) durante la noche. El catalizador se retiró mediante filtración través de una almohadilla de celite y el filtrado se neutralizó mediante Na2C03 saturado. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (30 mLx3) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío para proporcionar la 6 -metoxi - 5 - ( tri f luoromet i 1 ) piridin- 2 - amina (1.4 g, 90%) como un sólido amarillo pálido H NMR (400 MHz , CDC13) d 7.56 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.64 (bis, 2H), 3.93 (s, 3H) . MS(ESI) m/e (M+H+) 193. 13C NMR (100 MHz, CDC13) 159.4, 138.0 (d, J = 5.9 Hz) , 125.9, 122.3, 101.9 (d, J = 44.4 Hz) , 98.3, 53.6. 19F NMR (282.4 MHz, CDC13) -62.6.
Ejemplo 3 del intermediario de amina: Síntesis de (H) - 4 - ( 4 , 4 - di fluoro - 2 -met ilpirrol idin- 1 -il) - 2 - (trif luorometil) aminila (S)-2-(bromometil)-4,4-difluoro-1-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenll)plrrolidlna (R)-4-(4,4-d¡fluoro-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-(trifluorometil)an¡lina Se disolvió en diclorometano ácido (S)-l-( ter-butoxicarboni 1 ) - 4 , 4 - dif luoropirrol idin- 2 -carboxílico (500 mg, 2.0 mmol) y se trató gota a gota con TFA (227 mg, 153, /¿L, 2 mmol) . La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron para proporcionar el ácido (5) -4 , 4 -dif luoropirrolidin-2-carboxílico, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS: m/z 152.2 (M+H) + en 0.53 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) .
A 4 - f luoro- l-nitro-2 - ( tri f luorome t i 1 ) benceno (416 mg, 2 mmol), ácido ( S) - 4 , 4 - di f luoropirrol idin- 2 -carboxílico (301 mg, 2 mmol) , y carbonato de sodio (633 mg, 574 µL, 6.0 mmol) se agregó 1:1 agua/Etanol (8 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) luego se acidificó con HC1 1N y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el ácido (5) -4,4-difluoro-l- (4-nitro-3- ( trif luorome ti 1 ) fenil) pirrolidin-2 -carboxílico como un aceite café (600 mg, 89%) , que se utilizó directamente en la siguiente reacción. LC-MS: m/z 341.00 ( +H)+ en 1.49 min (10%-99 CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) .
Se disolvió ácido ( S) - 4 , 4 -dif luoro- 1 - ( 4 -nitro-3- ( trifluorometil ) fenil ) pirrolidin- 2 -carboxílico (600 mg, 1.76 mmol) en metanol (10 mL) , se enfrió a 0°C, y se trató gota a gota con cloruro de tionilo (840 mg, 515 µL, 7.08 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-60% de acetato de etilo en hexano) para obtener el 4 , 4 - dif luoro- 1 - ( 4 -ni tro- 3 - ( tri f luorometi 1 ) fenil) - 2 -pirrolidin- 2 - carboxilato de (5) -metilo (300 mg, 48% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz , D S0-d6) d 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.97 (dd, J" = 9.2, 2.7 Hz, 1H) , 5.19 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H) , 4.14-3.99 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.11-2.95 (m, 1H) , 2.78 (t, J = 14.6 Hz , 1H) .
A una suspensión de LiBH4 (55 mg , 2.54 mmol) en THF anhidro (3 mL) se agregó una solución de 4,4-difluoro-l-(4-nitro-3- ( trif luorometil ) fenil) pirrolidin-2 -carboxilato de (S) -metilo (300 mg , 0.85 mmol) en THF anhidro a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min y luego se dejo llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (50 mL) , y luego con salmuera. Las capas se separon y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el (S) - (4 , 4 -dif luoro- 1- (4 -nitro-3 -( trif luorometil ) fenil ) pirrolidin- 2 - il ) metanol como un aceite viscoso amarillo (275 mg, 100%) . LC/MS: m/z 327.2 (M+H)+ en 1.54 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
A una solución de ( S) - ( 4 , 4 -dif luoro- 1 - ( 4 -nitro-3- ( trif luoromet il ) fenil) -pirrol idin- 2 -iDmetanol (275 mg, 0.84 mmol) en DCM anhidro se agregó trietilamina (171 mg, 235 µL· , 1.7 mmol) seguido por cloruro de metan sulfonilo (106 mg, 72 ?, 0.93 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con DCM y se inactivo con 3 mL de NaHC03 saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 , se filtró y se concentró para obtener el metansul fonato de (S) -(4,4-difluoro-l-(4-nitro-3- ( trif luoromet i 1 ) fenil ) -pirrolidin- 2 - il ) me tilo como un sólido amarillo (330 mg, 96%) . LC/MS: m/z 405 (M+H)+ en 1.71 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) .
Se agregó NaBr (420 mg, 131 L, 4.08 mmol) a una solución de me tansulfonato de (5) - (4 , 4-dif luoro- 1- (4-nitro-3- ( trif luoromet il ) fenil) pirrolidin-2-iDmetilo (330 mg, 0.82 mmol) en acetonitrilo (2.0 mL) y se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y agua (5 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (15-50% de acetato de et ilo/hexano) para obtener la ( S) - 2 - ( romometi 1 ) - 4 , 4 -di f luoro - 1 - ( 4 -nitro-3 - (trif luorometil) fenil) pirrolidina (230 mg, 72%) como un aceite amarillo. 1H N R (400 MHz, DMSO-d6) d 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.09-7.07 (m, 2H) , 4.76-4.71 (ra, 1H) , 4.16-3.99 (m, 2H) , 3.74 (dd, J = 10.6, 3.0 Hz, 1H) , 3.60 (t, J = 9.7 Hz, 1H) , 2.94-2.80 (m, 1H) , 2.66-2.55 (m, 1H) .
Se disolvió ( S) - 2 - (bromomet il ) - 4 , 4 - di f luoro-1- (4-nitro-3- ( tri f luoromet i 1 ) feni 1 ) irrol idina (230 mg, 0.59 mmol) en acetato de etilo (5 mL) y TEA (90 mg, 124 Lí 0.89 mmol) y el matraz se inundó con nitrógeno. Se agregó 10% del catalizador de Pd/C (58 mg, 0.05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, se trató con 50% de NaHC03 saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar la ( J?) -4 - (4 , 4 -dif luoro-2 -met i lpirrolidin- 1 - il ) -2- (trif luorometil) anilina como un aceite púrpura (164 mg, 99% de rendimiento) . 1H N R (400 Hz, DMSO-d6) d 6.81 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.92 (S, 2H) , 4.07-4.01 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H) , 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 16 del intermediario de amina: Síntesis de 1- (2 -metoxietil) -5- (trif luorometil) indol - 6 - amina Se disolvió 6-nitro-5- (trif luorometil) -1H-indol (50 mg , 0.22 mmol) en DMF (2 mL) y se trató con hidruro de sodio (35 mg, 0.87 mmol) para formar una solución opaca rojo oscuro. La solución se agitó durante 20 min, y luego se agregó gota a gota a una solución de 2-bromoetil metil éter (121 mg, 82 µ?,? , 0.87 mmol) a 1 mL de DMF. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con 50% de NaHCF3 saturado (2 x 10 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se secó para proporcionar el 1 - ( 2 -me toxie t i 1 ) - 6 - ni tro- 5 -( trif luorometil) -lH-mendol , que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Se disolvió 1 - ( 2 -me toxiet i 1 ) - 6 - ni tro- 5 - ( trif luorometil )- 1H- indol en 10 mL de EtOH, y se hidrogenó utilizando Ni Raney como un catalizador (cubo de H:1.2 mL/min, 30°C) para proporcionar el 1-( 2 -metoxiet il ) -5- ( trif luorometil ) - 1H- indol- 6 -amina en rendimiento cuantitativo LC/MS: m/z 259.0 (M+H) + en 1.12 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Ejemplo 17 del intermediario de amina: Síntesis de N- f 4 - amino - 3 - (tri flúorornetil ) fenil ) pi alamida A una solución de 4-nitro-3- ( trif luorometil) anilina (1.0 g, 4.85 mmol) en CH2C12 (15 mL) y TEA (2.95 g, 4.1 mL , 29.11 mmol) en un matraz de fondo redondo a 0°C, se agregó cloruro de trimetilacetilo (1.75 g, 1.8 mL , 14.55 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se inactivo mediante vaciado en agua. Las capas se separon y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando (0-100% de EtOaC/Hex. ) para proporcionar la N- (4 -nitro- 3 - ( trif luorometil ) feniDpivalamida (1.64 g, 81%) . LC/MS : m/z 291.1 (M+H)+ en 1.83 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) H20 (0.05% de TFA) ) .
A una solución de 2 , 2 -dimetil-N- (4 -nitro- 3 -trif luorometil - f enil ) -propionamida (1.64 g, 5.65 mmol) en eOH (50 mL) se agregó Pd/C (150 mg , 0.14 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se retiró mediante filtración a través de una almohadilla de celite y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar la N- (4 - amino - 3 -( trif luorometil) f enil ) pivalamida (1.2 g, 78%) . LC/MS: m/z 261.5 (M+H)+ en 1.83 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) . 4-Amino-3- ( tri fluorometi 1 ) fenilcarbamato de ter-but ilo Se puede sintetizar 4-amino-3- ( trif luorometil) f enilcarbamato de ter-butilo siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de 4 -nitro- 3 -( trif luorometil ) anilina y dicarbonato de di - er-but i lo : LC-MS: m/z 277.35 (M/H) + a 1.56 min (10%-99% de CH3CN(0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Ejemplo 18 del intermediario) de amina: Síntesis de (S) - 6 - (2 -metilpirrolidin- 1 - il ) - 2 - ( tri flúoro) iridin-3- amina .
A una solución de 2 , 6 -dibromopiridina (10.0 g, 42.6 mmol) en CH3CN anhidro (100 mL) se agregó lentamente N02+BF4 (11.3 g, 85.2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La mezcla luego se evaporó in vacuo para proporcionar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar la 2 , 6 - dibromo - 3 -nitropiridina (5.7 g, 48%) . H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz , 1H) .
A una solución de 2 , 6 -dibromo- 3 -nitropiridina (5.7 g, 20.4 mmol) en D F (40 mL) se agregó Cul (3.9 g, 20.4 mmol) y FS02CF2C02Me (4.7 g, 24.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar la 6 -bromo- 3 -nitro- 2 - ( trif luorometil ) piridina (3.0 g, 53%, 70% de pureza). XH NMR (400 MHz , CDC13) d 8.12 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz , 1H) .
Una suspensión de 6 -bromo- 3 - nitro- 2 - (trif loorometil) piridina (400 mg , 1.5 mmol), sal de tosilato (S) -2-metilpirrolidina (381 mg, 1.5 mmol) y K2C03 (620 mg, 4.5 mmol) en H20 (4 mL) se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 30 min. La solución se extrajo con EtOAc (50 mL x 3 ) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar la ( S) - 6 - ( 2 -met i lpirrol idin- 1 - il ) - 3 -ni tro- 2 -( trif luoromet il ) piridina (350 mg, 88% de rendimiento) . ? NMR (400 MHz , CDC13) d 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.55-4.42 (m, 1H) , 4.02-3.30 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 3H) , 1.81 (brs, 1H) , 1.27 (d, J = 6.4 Hz , 3H) .
A una solución de ( S) - 6 - ( 2 -metilpirrolidin- 1 -il) -3-nitro-2- (trif luorometil) piridina (300 mg, mmol) en 5 mL de metanol se agregó NiCl2 6H20 (772 mg, 3.3 mmol) . Después de agitar durante 5 min, se agregó en tres porciones a 0°C NaBH4 (84 mg, 2.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y se inactivo con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el la ( S) - 6 - ( 2 -met ilpirrolidin- 1 - i 1 ) - 2 - ( tri f luorome t il ) piridin- 3 - amina (260 mg , 92.6 de rendimiento) .
Ejemplo 19 del intermediario de amina Síntesis de 3-amino-2.6-di- ter-butilfenol Se agregó DMAP (885 mg, 7.24 mmol) a una solución de 2 , 6 -di - ter-butilfenol (30 g, 145.4 mmol) y dicarbonato de di- ter-butilo (38 g, 174.1 mmol) en Et3N (29.43 g, 40.5 mL, 290.8 mmol) y hexano (700 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente de petróleo éter) para proporcionar el ( 2 , 6 - di - ter-but i 1 f enil ) carbonato de ter-butilo (30 g, 67%) . 1U NMR (400 MHz , CDC13) d 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.38 (S, 8H) .
Se agregaron TMSC1 (8.5 g, 78.24 mmol) y ( 2 , 6 -di - ter-but ilfenil ) carbonato de ter butilo (12.0 g, 39.16 mmol) a una suspensión de KN03 (5.9 g, 58.36 mmol) en CHC13 (100 mL) sucesivamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h y se agregó A1C13 (15.5 g, un 16.20 mmol) . La agitación se continuó durante 2 h y la mezcla resultante se vació en agua helada y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución sat. de NaHC03 y salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (petróleo éter) para proporcionar el 2, 6-di-ter-butil-3-nitrofenol (2.5 g, 25%) . XK NMR (300 MHz , CDCI3) d 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.57 (s, 1H) , 1.51 (s, 9H), 1.44 (s, 9H) .
Se agregó NaBH4 (433 mg, 11.45 mmol) a una solución de 2 , 6 -di - ter-but il - 3 - ni trofenol (950 mg, 3.780 mmol) y NiCl2 (1.24 g, 9.568 mmol) en metanol (15 mL) a -15°C. Después de terminada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 20 segundos y se agregó inmediatamente agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro y se evaporaron in vacuo para proporcionar el 3 -amino- 2 , 6 -di- ter-butil-fenol (650 mg , 78%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 1.62 (s, 9H) , 1.39 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: 222.2 [M+H+ ] .
Ejemplo 20 del intermediario de amina: Síntesis de 3- (trifluorometil) - 1H- indol - 6 - amina A una solución de 1 , 4 -dinitroyodobenceno (2.12 g, 7.21 mmol) en te trahidrofurano (11 mL) a -78°C bajo una atmósfera de N2 se agregó cloruro de fenilmagnesio (2M en THF) (4 mL, 8.0 mmol, 1.1 eq) gota a gota. La solución rojo oscuro se agitó durante 30 min a -78°C, luego se agregó gota a gota metiltrif luoropiruvato (0.75 mL, 8.65 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78°C y luego durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a -10°C y se inactivo mediante la adición de HC1 1 M (6 mL) . La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y diclorometano (30 mL) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0.5-30% de acetato de et ilo/hexanos ) para proporcionar el 2-(2,4-dinitrofenil) -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoato de metilo (1.34 g, 60%) .
A una solución 2- (2, 4-dinitrofenil) -3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxipropanoato de metilo (1.3 g, 4.01 mmol) en acetato de etilo (18 mL) se agregó (pH3) HC1 (5.2 mL) seguido por 10% de Pd/C (350 mg) en acetato de etilo (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche, bajo una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo crudo obtenido se dividió entre diclorometano (25 mL) y NaHC03 saturado acuoso (15 mL) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL) . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar la 6-amino-3-hidroxi-3- (trifluorometil) indolin-2-ona (921 mg, 99%) .
A una solución de 6 - amino - 3 - hidroxi - 3 -( tri f luorome ti 1 ) indol in- 2 - ona (58 mg, 0.25 mmol) en THF (0.5 mL) a 0°C, se agregó complejo de BH3THF (1 M en THF, 1 mL, 0.95 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a 0°C, luego durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo al agregar muy cuidadosamente HC1 6M (3.5 mL) hasta que no se observó liberación de gas. La mezcla de reacción, se agitó a 80°C durante 2 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo sólido obtenido se disolvió en DMF (3 mL) , se filtró y se purificó mediante HPLC en fase inversa (10-99% de CH3CN/H20) para proporcionar la 3- (trifluorometil) -1H-indol-6-amina (30 mg, 54%, sal de TFA) .
Ejemplo 21 del intermediario de amina: Síntesis de 2- (trif luorometil) - 1H- indol - 6 - amina A una solución de 4 -met ilbencen- 1 , 3 -diamina (500 mg, 4.1 mmol) en piridina seca (25 mL) a 0°C bajo una atmósfera de N2 se agregó anhídrido nitrif luoroacético (1.2 mL) gota a gota. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que con la conversión completa del material de partida se observó el producto deseado. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10-45% de AcOEt en hexanos) para obtener la ?,?' - (4-metil-l, 3-fenilen) bis (2, 2, 2 -trif luoroacetamida) (807 mg, 63%) . LC/MS: m/z 315.3 (M+H)+ en 1.39 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA/H20 (0.05% de TFA) ) .
Una mezcla de ?,?' - (4-metil-l, 3 -fenilen) bis ( 2 , 2 , 2 -trif luoroacetamida) (1.02 g, 3.25 mmol) , NBS (0.80 g, 4.5 mmol) en CC14 (6 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo irradiación de una lámpara de 300 W. El precipitado formado se recolectó mediante filtración y se lavó con CCI4. El residuo crudo se recolectó en tolueno seco (9.7 mL) , en presencia de PPh3 (1.3 g, 4.96 mmol) y se agitó a 60°C durante 16 h. El precipitado de fosfonio se recolectó mediante filtración, luego se disolvió en DMF seca (10 raL) y se agitó a 165°C hasta la conversión completa al producto (6.5 h) . El solvente se eliminó in vacuo y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (5-25 de EtOAc% en hexanos) para obtener la 2,2, 2 - trif luoro-iV- (2- (trif luorometil ) -lH-indol-6-il)acetamida (243 mg, 25%). LC/MS: m/z 297.3 (M+H)+ en 1.68 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Se disolvió 2 , 2 , 2 - trif luoro-N- ( 2 - ( tri luoromet il ) - 1H - indol - 6 - i 1 ) acetamida (28 mg , 0.09 mmol) en MeOH (0.9 mL) y agua (0.4 mL) en presencia de K2C03 ( 90 mg, 0.65 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La purificación (10 a 99% de ACN en agua) mediante LC-MS proporcionó el 2 , 2 , 2 - trif luoroacetato de 3- (trif luorometil) -1H-indol - 6 - amina (30 mg , rendimiento cuantitativo) . LC/MS : m/z 201.1 (M+H)+ en 0.90 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) .
Ejemplo 22 del intermediario de amina Síntesis de 4 - ( 3 -metiloxetan- 3 - il ) anilina A una solución de met ilpropandioato de 2-dietilo (21.8 g, 125.0 mmol) en DMF anhidra (125 mL) se agregó lentamente NaH (5.2 g, 130 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se dejó agitar durante 10 min a 0°C, y luego a temperatura ambiente durante 10 min. Se agregó rápidamente 2 -bromo- 1- fluoro- -nitro-benceno (25.0 g, 113.6 mmol) y la mezcla de reacción se tornó rojo brillante. Después de agitar durante 10 min a temperatura ambiente, la mezcla en crudo se evaporó a sequedad y luego se dividió entre dic lorome taño y salmuera. Las capas se separon y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacío para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (petróleo éter/EtOAc 10:1) para proporcionar el 2 -( 2 -bromo-4 -nitrofenil )- 2 -meti lmalonato de dietilo (33.0 g, 78%) A una solución de 2 -( 2 -bromo-4 -nitrofenil )- 2 -meti lmalonato de dietilo (7.5 g, 20.0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 inL) se agregó lentamente una solución de hidruro de litio y aluminio (22 mL, 22.0 mmol, 1.0 en THF) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 min, la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición lenta de metanol a 0°C. La mezcla de reacción se dividió entre dic lorometaño y ácido clorhídrico 1N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con dic lorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron bajo vacío para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (petróleo éter/EtOAc 2:1) para proporcionar el 2- ( 2-bromo-4 -nitrofenil ) - 2 -met ilpropan- 1 , 3 -diol (1.4 g, 24%) como un Sólido rojo. 1H NM (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.74 (t, J = 5.2 Hz , 2H), 3.93 (q, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.79 (m, q , J = 5.2 Hz , 2H), 1.38 (s , 3H) .
A una solución de 2 - ( 2 -bromo-4 -ni trofenil ) - 2 -metilpropan- 1 , 3 -diol (7.2 g, 24.82 mmol) en benceno anhidro (75 mL) se agregó cianomet ilentribut ilfosforano (9.0 g, 37.29 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 72 h, luego se evaporó a sequedad y se volvió a disolver en etanol (100 mL) . Luego se agregó cloruro de estaño (II) dihidratado (28 g, 94.42 mmol) y la solución resultante se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se inactivo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo vacío para proporcionar el producto crudo, que se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar la 3-bromo - 4 - ( 3 -met iloxetan- 3 - i 1 ) añil ina (1.5 g, 18%) sal de TFA. XH N R (400 MHz , CD3CN) d 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 5.6 Hz , 2H), 4.46 (d, J = 6.0 HZ , 2H) , 1.70 ( S , 3H) .
A una solución en reflujo de 3 - ( 2 -bromo- 4 -nitrofenil ) - 3 -met iloxetano (68 mg, 0.2499 mmol) en etanol (5 mL) se agregó formiato de amonio (68 mg , 1.078 mmol) seguido por la adición de Pd/C (32 mg, 0.3007 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de celite. El solvente se evaporó para proporcionar la 4 - ( 3 -metiloxetan- 3 - il ) anilina . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 6.93-6.90 (m, 2H) , 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.45 (d, J = 5.6 Hz , 2H) , 1.55 (s , 3H) .
Ejemplo 23 del intermediario de amina: Síntesis de 2 - ( - aminofenil ) -2 -metilpropan- 1 , 3 - diol A una solución en reflujo de 2 - ( 2 -bromo- 4 -nitrofenil )- 2 -metilpropan- 1 , 3 -diol (211 mg, 0.73 mmol) en etanol (15.5 mL) se agregó formiato de amonio (211 mg, 3.35 mmol) seguido por la adición de Pd/C (140 mg, 1.32 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el 2- (4-aminof enil ) - 2 -me t i lpropan- 1 , 3 -diol (112 mg , 85%) .
Ejemplos específicos Síntesis de 4 -oxo-W- ( 3 - ter-butilfenil) - 1H-quinolin-3 -carboxamida (Tabla 1, Compuesto 603) Un matraz cargado con ácido 4-oxo-lH-quinolin-3 -carboxí lico (38 mg, 0.20 mmol) , HBTU (76 mg, 0.20 mmol) , Et3N (61 mg , 84 µ?^ , 0.60 mmol) y DMF (2 mL) se calentó a 60°C durante 15 min. A la mezcla de reacción luego se agregó 3 - ter-butilanilina (29.98 mg, 0.2009 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante aproximadamente 30 min adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC en fase inversa utilizando 10 a 99% de C3CN en CH3CN para obtener la N- (3 - t er-but il f en 1 ) - 4 - oxo - 1H - quinol in - 3 - carboxamida . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (s, 1H) , 12.45 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.34 (dd, J = 1.1-8.2 Hz , 1H), 7.84-7.80 (m, 1H) , 7.76-7.71 (m, 2H) , 7.62-7.53 (m, 2H) , 7.29 (t, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.15-7.12 (m, 1H) , 1.31 (s , 9H) . LC/MS : m/z 321.5 (M+H)+ en 1.8 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis de N- [4 - ciclopent i 1 - 5 - hidroxi - 2 - ( 3 -hidroxiprop- 1- inil ) fenil] - 4 -oxo- 1H- quinolin- 3 -carboxamida (Tabla 1, Compuesto 512) A un tubo para microondas se agregaron carbonato de 4 - bromo - 2 - c ic lopent i 1 - 5 - ( 4 - oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin-3 -carhoxamido) fenil metilo (50 mg, 0.10 mmol) , Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.005 mmol) , y yoduro cuproso (1 mg . 0.10 µ?> , 0.003 mmol) el cual se inundó con N2 y se tapó. Se agregó una solución desgasificada de DMF (1 mL) , trietilamina (2 mL) , y prop- - in- 1 - ol (57.75 mg, 59.97 µ?, , 1.030 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC (20-99% de CH3CN/0.05% de TFA) para proporcionar el carbonato de 2 - ciclopent il -4 - ( 3 -hidroxiprop- 1- inil ) -5- ( 4 - oxo - 1 , 4 -dihidroquinol in- 3 - carboxamido) fenil metilo/N- (^-ciclopentil-S-hidroxi-2 - ( 3 -hidroxiprop- 1-inil) fenil) -4 -oxo- 1,4-dihidroquinolin- 3 - carboxamida . Estas fracciones de producto se combinaron, se concentraron para eliminar el acetonitrilo, y se trataron con NaOH 5N (2 mL) . El pH de la solución se ajustó a 7 y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó 50% de solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 20 mL) y salmuera. La solución se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se secó para proporcionar la N- (A - c iclopent i 1 - 5 - hidroxi -2 - ( 3 -hidroxiprop- 1-inil) fenil) -4 -oxo- 1,4-dihidroquinolin- 3 - carboxamida . LC/MS: m/z 403.2 (M+H)+ en 0.92 min (10¾-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis de N- ( 4 - ciclohexil - 2 -me til - fenil ) - 4 -oxo-lH-quinolin-3-carboxamida (Tabla 1, Compuesto 648) A N- (4 -bromo- 2 -met il - f enil) -4-oxo-lH-quinolin- 3 -carboxamida (50 mg , 0.14 mmol) , ácido ciclohexen-1 - ilborónico (35 mg , 0.28), y Pd(dppf)Cl2-D C (11 mg, 0.01 mmol) se agregó Na2C03 (980 de 2 M, 1.96 mmol) y acetonitrilo (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas durante 10 min a 150°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 50% de solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 20 mL) , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30-100% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar la N- (4-ciclohexen- 1 - i 1 - 2 -met il - f enil ) -4 -oxo- lH-quinolin-3 -carboxamida como un sólido blanco (35 mg, 70%) . N- ( 4 -ciclohexen-1 -il-2-metil-fenil) -4 -oxo- 1H- quinolin-3 -carboxamida (35 mg, 0.10 mmol) se agitó vigorosamente con 10% de Pd/C (húmedo) (30 mg, 0.01 mmol) bajo una atmósfera de H2 durante 30 min a 50°C. La mezcla de reacción se filtró, se concentró in vacuo y se purificó mediante HPLC (30-95% de CH3CN/HCl 5 M) para proporcionar la N- ( 4 - c ic lohexi 1 - 2 -met ilfeni 1 ) - 4 - oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 - carboxamida (20 mg, 57% de rendimiento) . LC/MS m/z 361.4 [M-H]+. 1K NMR (400.0 ???, DMSO-de) d 12.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 12.24 (s, 1H) , 8.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 8.35 (d, J" = 7.7 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J" = 7.8 Hz , 1H), 7.55-7.51 (m, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 5H) , 1.42-1.21 (m, 5H) .
Síntesis de N- ( 4 - hidroxi - 2 - naft i 1 ) - 4 - oxo - 1H -guinolin- 3 -carboxamida (Tabla 1, Compuesto 552) A una solución de N- (4 -metoxi - 2 -naf til ) -4 -oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida (73 mg, 0.21 mmol) en DCM (4 mL) se agregó BBr3 (1.1 mL, 11.64 mmol) gota a gota a -78°C. Después de completar la adición, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó a 50°C durante 2 h, se enfrió a -10°C y se inactivo con solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con DCM y la capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar la N-(4-hidroxi -2-naftil) - 4 -oxo- lH-quinolin-3 - car oxamida .
LC/MS: m/z 331 (M+H) + en 1.47 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis de N- [ 5 - hidroxi -4 - isopropil - 2 -( tri fluorometi 1 ) fenil] - 4 -oxo - 1H- quinolin- 3 -carboxamida (Tabla 1, compuesto 497) Un matraz cargado con N- [5 -benciloxi-4 -isopropil-2- ( tri f luorometi 1 ) fenil] - 4 - oxo- 1H - quinolin-3 - carboxamida (118 mg , 0.25 mmol) y Pd/C (12 mg , 0.11 mmol) se evacuó bajo vacío, seguido por purgado con N2. Bajo una atmósfera inerte se agregó metanol (2 mL) , seguido por evacuación bajo vacío. La reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró para proporcionar la N- [ 5 -hidroxi - 4 - isopropil-2- ( trif luorometil ) f eni 1 - 4 - oxo - 1 - H - quinolin-3 -carboxamida . XH NMR (400.0 MHz, D SO-d6) d 12.93 (S, 1H) , 12.59 (S, 1H) , 10.29 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.32 (dd, J = 1.0, 8.1 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.83-7.74 (m, 2H) , 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 3.20 (qn, J = 6.9 Hz, 1H) y 1.24-1.19 (m, 6H) ppm . LC/MS: m/z 391.36 (M+H) + en 1.77 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis de N- [4 - ciclohexil - 5 -hidroxi - 2 - (trif luorometil) fenil] - 4 -oxo - 1H- quinolin- 3 -carboxamida (Tabla 1, Compuesto 620) Se puede sintetizar (iV- (4-ciclohexil-5- idroxi - 2 - ( t ri f luoromet i 1 ) fenil) -4- oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 - carboxamida siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de N-(5-(benciloxi) - 4 - c ic lohexi 1 - 2 - ( trif luorometil ) fenil) -4-oxo- 1 , 4 - dihidroquinolin- 3 - carboxamida . 1K NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 12.54 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.32 (d, J" = 7.3 Hz , 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.81 (ddd, J = 23.1, 15.0, 4.7 Hz , 2H) , 7.53 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz , 1H) , 7.34 (s , 1H) , 2.84 (s , 1H) , 1.85-1.69 (m, 5H) , 1.38 (t, J = 10.3 Hz , 5H) . LC/MS: m/z 431.5 (M+H) + en 2.01 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis de N- [2 - fluoro- 5 -hidroxi-4 - (trifluorometil) fenil] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida (Tabla 1, Compuesto 501) Se puede sintetizar N- ( 2 - f luoro- 5 -hidroxi-4 - ( trif luorome ti 1 ) fenil ) - 4 -oxo- 1 , 4 - dihidroquinol in- 3 -carboxamida siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de N- (5 - ( enc i loxi ) - 2 - luoro- 4 - ( tri f luorome ti 1 ) fenil) -4- oxo -1,4 - dihidroquinol in- 3 -carboxamida. LC/MS: m/z 367.10 (M+H)+ en 1.65 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA)) .
Síntesis del ácido 6 - [ ( - oxo - 1H - quinolin- 3 i 1 ) carboni lamino] - 1H- indol - 4 - carbo í 1 ico (Tabla 1, Compuesto 712) Se suspendió 6 - ( -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 -carboxamido) - 1H- indol -4 - carboxilato de etilo (6 mg, 0.02 mmol) en NaOH 1 M (400 /xL , 0.40 mmol) y se calentó a 50°C durante 30 min. La solución café claro se diluyó con agua (1 mL) y se acidificó con HC1 1N (450 uL) . La solución se lavó con agua (3 x 1 mL) , y se purificó mediante HPLC en fase inversa (75% de acetonitrilo/agua) para proporcionar el ácido 6-( 4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinol in- 3 -carboxam do) - 1H- indol -4 -carboxílico. LC/ S : m/z 347.8 (M+H)+ en 1.07 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis de 5 - amino-iV- ( 5 -hidroxi - 2 , 4 - di- ter il-fenil) - -oxo- 1H - quinol in- 3 - carboxamida (Tabl Compuesto 586) Un matraz cargado con 8 -bromo -N- (2 , 4 - di - ter-but i 1 - 5 -hidroxileni 1 ) -5-nitro-4- oxo -1,4-dihidroquinonil-3 -carboxamida (430 mg, 0.83 mmol)) y Pd/C (60 mg , 0.56 mmol) se evacuó bajo vacío, seguido por purga con N2. EtOAC (4 mL) y HC1 (1 mL de 1 M, 1.000 mmol) seguido por evacuación bajo vacío. La reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró para proporcionar la 5-amino-iV- (2,4-di-ter-butil- 5 -hidroxi - feni 1 ) - 4 - oxo -1H- quinolin-3 -carboxamida (164 mg, 48%) . LC/MS : m/z 408.5 (M+H)+ en 1.98 min (10%-99 de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis de iV- ( 5 -hidroxi - 2 , 4 - di - ter- but i 1 - f enil ) - 5 -met i lamino -4 -oxo- 1H - quinol in- 3 -carboxamida (Tabla 1, Compuesto 543) Un matraz cargado con 5 -amino-N- (2 , 4 -di- ter- but il -5-hidroxi-fenil) -4 -oxo -1H- quino lin-3- carboxamida (23 mg, 0.06 mmol) , Pd(5 mg, 0.05 mmol) y f ormaldehído (5 µ!> . , de 38% p/v, 0.06 mmol) se evacuó bajo vacío, seguido por purgado con N2. Se agregó metanol (1 mL) , seguido por evacuación bajo vacío. La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró para proporcionar la N- (2,4-di- er- but il - 5 -hidroxi -fenil) -5-metilamino-4- oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida . LC/MS: m/z 422.5 (M+H)+ en 2.24 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis de N- (2 , 4 -di -ter-butil - 5 -hidroxi -fenil) -7 -hidroxi - -oxo- lH-quinolin- 3 - carboxamida (Tabla 1, Compuesto 653) A una solución de N- (2, 4 -di -ter-butil- 5-hidroxi -fenil) -7 -meto i - 4 - oxo- 1H- quinolin-3-carboxamida (120 mg, 0.28 mmol) en DCM (1.5 mL) se agregó BBr3 (1.5 mL, 15.23 mmol) gota a gota a -78°C. Después de que se completó la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo con solución sat . de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con DCM y la capa orgánica combinada se secó sobre MgS0 / se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar la N- ( 2 , 4 -di - ter-butil - 5 -hidroxi -fenil) - 7 -hidroxi - 4 -oxo- 1H- quinol in- 3 - carboxamida .
LC/MS: m/z 409.5 (M+H)+ en 1.83 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA ) / H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis de 6 -hidroxi - 4 -oxo-iV- ( 5 - te -butil -1H- indol - 6 - il ) - lH-quinolin- 3 - carboxamida (Tabla 1, Compuesto 680) Se puede sintetizar 6 -hidroxi-4 -oxo-iV- (5- fcer-butil-??- indol - 6 - i 1 ) -1H- quinol in- 3 - carboxamida siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de N- ( 5 - t er- ut i 1 - 1H - indol - 6 - i 1 ) - 6 -me toxi - 4 -oxo- 1 , 4 - dihidroquinol in- 3 - carboxamida . LC/MS: m/z 378.00 (M+H)+ en 1.38 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis de 6 - hidroxi -N- ( 5 - hidroxi - 2 , 4 - di -ter-butil- fenil) -4 -oxo- 1H- quinol in- 3 -carboxamida (Tabla 1, Compuesto 703) Se puede sintetizar 6 - hidroxi -N- ( 5 -hidroxi -2,4-di-ter-butil-fenil) -4-oxo-lH-quinolin-3-carboxamida siguiendo el esquema general anterior partida a partir de N- (2 , 4-di- ter-butil-5-hidroxifenil) -6-metoxi-4 -oxo -1,4- dihidroquinolin- 3 -carboxamida . LC/MS: m/z 409.00 (M+H)+ en 1.73 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis del ácido (R)-l-[4-[(4 -oxo- 1H-quinolin-3 -il) carbonilamino] -3- (trif luorometil ) fenil] pirrolidin-2 -carboxilico (Tabla I, Compuesto 699) A una solución (2i?) -1- [4- [ (4 -oxo- lH-quinolin-3 - carbonil lamino] - 3 - ( tr i f luorometil ) fenil ] pirrolidin-2 -carboxilato de ter-butilo (35 mg, 0.06979 mmol) en DCM (500 µ?) se agregó TFA (1 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar el ácido (2R) - 1 - [4 - [ ( 4 -oxo - 1H- quino lin- 3 - carbonil ) amino] - 3 -( trif luorometil ) fenil] pirrolidin-2-carboxílico .
LC/MS: m/z 466.3 (M+H)+ en 1.46 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) H20 (0.05% de TFA) ) .
Síntesis del ácido (S) -1- [4- [ (4-???-1?-quinolin-3 -il) carboni lamino] -3 - (trif luorometil) fenil] pirrolidin-2 -carboxílico (Tabla 1, Compuesto 568) Se puede sintetizar ácido ( S) - 1 - ( 4 - ( 4 - oxo -1,4- dihidroquinol in- 3 - carboxamido ) - 3 -(trif luorometil) fenil) pirrolidin-2 -carboxílico siguiendo el esquema general anterior iniciando a partir de ( 2S) - 1 - [4 - [ ( 4 -oxo- 1H -quinol in- 3 -carboni 1 ) amino] - 3 - ( tri f luorome t i 1 ) fenil] pirrolidin-2-carboxilato de ter-butilo. LC/MS: m/z 466.3 (M+H) + en 1.47 min (10%-99% de CH3CN (0.035% de TFA) /H20 (0.05% de TFA) ) .
A continuación se exponen los datos caracterizantes para los compuestos de la presente invención preparados de acuerdo con los ejemplos anteriores .
A continuación se muestran en la Tabla 2-A os datos de NMR de los compuestos seleccionados: H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 12.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 12.42 (s, 1H) , 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.33 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, I 1H) , 7.85-7.75 (m, 3H) , 7.55 (t, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.46 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 12.56 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.34 (dd, J I = 8.2, 1.3 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 1.34 (s, 9H) 1H-NMR (DMSO d6, 300 MHz) d 8.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.82-7.71 (m, 2H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.52 (td, J = 1.2Hz, 1H) 1H-NMR (CD30D, 300 MHz) d 8.91 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = I 9.0 Hz, 1H) , 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.08 (s, 3H, NMe) , 2.94 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.36 (t, J = 7.4 Hz, 3H) H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.96 (s, 1H) , 12.41 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , , 8.33 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H) , 7.84-7.80 (m, 1H) , 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , , 7.44 (s, 1H) , 7.19 (S, 2H) , 4.13 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 11.83 (s, 1H) , 8.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.26 (br s, 2H) , 8.08 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.75(m, 1H) , 7.67 I (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.47-7.37 (m, 2H) , 7.24 (d, J = 0.9 Hz , 1H) , 7.15 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.02 (dt, J = 7.5 Hz, J = 0.9 Hz, 1H) , 4.07 (m, 4H) , 1.094 (t, J = 6.9 Hz, 3H) H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.03 (s, 3H) , 4.91 (s, 2H) , 6.95 (m, 3H) , 7.53 (m, 1H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.81 (m, 167 1H) , 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.84 (S, 1H) , 12.20 (s, 1H) , 12.90 (S, 1H) 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 12.51 (s, 1H) , 8.89 (d, J = 6.3 Hz , 1H) , 8.36 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 169 I 1H) , 8.06 (t, J = 0.7 Hz , 1H) , 7.85-7.75 (m, 2H) , 7.57-7.51 (m, 2H) , 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 6.39 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) B) Análisis para detectar y medir las propiedades de corrección del AF508-CFTR de los compuestos I) Métodos ópticos del potencial de membrana para analizar las propiedades de modulación del AF508 - CFTR de los compues os El análisis del potencial de membrana óptica utilizó detectores FRET sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Véase , González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4) : 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) ; "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4) : 269-77) en combinación con la instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el Lector de Sonda para Voltaje/Ion (VIPR) (Véase , González, J. E . , K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and ins t rumentat ion for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9) : 431-439) .
Estos análisis sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante de fluorescencia (FRET) entre el tinte sensible al voltaje, soluble en la membrana, DiSBAC2(3) , y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se une a la laminilla externa de la membrana plasmática y actúa como un donador de FRET . Los cambios en el potencial de la membrana (Vm) provocan que el DiSBAC2(3) con carga negativa se redistribuya a través de la membrana plasmática y por consiguiente cambia la cantidad de transferencia de energía desde CC2-DMPE. Los cambios en la emisión de fluorescencia se pueden supervisar utilizando VIPR™ II, que es un controlador integrado de líquidos y detector de fluorescencia diseñado para llevar a cabo selecciones de base ceular en placas microt i tuladoras de 96 o 384 cavidades .
Identificación de los compuestos de correceion Para identificar pequeñas moléculas que corrigen el defecto de tráfico asociado con el AF508-CFTR, se desarrolló un formato de análisis HTS de una sola adición. Las células se incubaron en medio libre de suero durante 16 horas a 37°C en presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de prueba. Como un control positivo, las células colocadas en placas de 384 cavidades se incubaron durante 16 horas a 27 °C "a la temperatura correcta" AF508-CFTR. Las células posteriormente se enjuagaron 3X con solución de Ringer Krebs y se cargaron con los tintes sensibles al voltaje. Para activar el ñF508-CFTR, se agregaron 10 µ de forskolina y el potenciador del CFTR , genisteína (20 µ?) , junto con medio libre de Cl" a cada cavidad. La adición de medio libre de Cl" estimuló la descarga de Cl" en respuesta a la activación del AF508-CFTR y la despolarización de membrana resultante se monitoreó ópticamente utilizando los tintes detectores de voltaje a base de FRET .
Identificación de Compuestos Intensificadores Para identificar los intensif icadores de AF508-CFTR, se desarrolló un formato de análisis HTS de doble adición. Durante la primera adición, a cada cavidad se agregó un medio libre de Cl" con o sin el compuesto de prueba. Después de 22 segundos, se agregó una segunda adición de medio libre de Cl" que contuvo 2-10 µ? de forskolina para activar el AF508-CFTR. La concentración de Cl" extracelular después de las dos adiciones fue de 28 mM, lo cual estimuló la descarga de Cl" en respuesta a la activación del AF508-CFTR y la despolarización de membrana resultante se monitoreó ópticamente utilizando los tintes detectores de voltaje a base de FRET.
Soluciones Solución del baño #1: (en mM) NaCl 160, KC1 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 con NaOH .
Solución del baño libre de cloruro: Las sales de cloruro en la solución del baño #1 se sustituyeron con sales de gluconato.
CC2-D PE: Preparado como una solución madre 10 mM en DMSO y se almacenó a -20°C.
DiSBAC2(3) : Preparado como una solución madre 10 mM en DMSO y se almacenó a -20°C.
Cultivo celular Se utilizaron fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR para las mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37°C en C02 al 5% y humedad al 90% en medio de Eagle modificado con Dulbecco y suplementado con glutamina 2 mM, 10% de suero fetal de bovino, 1 X NEAA, ß-??, 1 X penicilina/estreptomicina, y HEPES 25 mM en matraces para cultivo de 175 cm2. Para todos los análisis ópticos, las células se sembraron a 30 , 000 /cavidad en placas recubiertas con matrigel de 384 cavidades y se cultivaron durante 2 horas a 37°C antes de cultivar a 27°C durante 24 horas, para el análisis de intensif icadores . Para los análisis de corrección, las células se cultivaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos durante 16-24 horas.
B) Análisis electrof isiológicos para analizar las propiedades de modulación del AF508-CFTR de los compuestos . 1. Análisis en Cámara Ussing Se llevaron a cabo experimentos en cámara Ussing sobre células epiteliales polarizadas que expresan el AF508-CFTR para caracterizar los moduladores del AF508-CFTR identificados en los análisis ópticos. Las células epiteliales FRTAF508 CFTR desarroladas en insertos de cultivo celular Costar Snalwell se montaron en una Cámara Ussing ( Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) , y las monocapas se colocaron en cortocircuito continuamente utilizando un sistema para fijación de voltaje (Departament of Bioengineering , University of Iowa. , IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . La resistencia transepi telial se midió al aplicar un pulso de 2-mV. Bajo estas condiciones, los epitelios FRT demostraron resistencias de 4 ?O/cra2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27°C y se burbujearon con aire. El potencial de desplazamiento de electrodos y la resistencia de líquidos se corrigieron utilizando un inserto libre de células. Bajo estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl" a través del AF508-CFTR expresado en la membrana apical. El ISc se obtuvo digitalmente utilizando una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3.2.6, BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA) .
Identificación de los compuestos de corrección El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl" de membrana basolateral a apical. Para configurar este gradiente, se utilizó solución normal de Ringer en la membrana basolateral, mientras que se reemplazó el NaCl apical por gluconato de sodio equimolar (ajustado a pH 7.4 con NaOH) para proporcionar un gradiente de concentración mayor de Cl" a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar totalmente el AF508-CFTR, se aplicaron forskolina (10 µ?) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 µ?), seguidos por la adición del potenciador del CFTR, genisteína (50 µ?) .
Como se observa en otros tipos celulares, la incubación a bajas temperaturas de las células FRT que expresan establemente el AF508-CFTR aumenta la densidad funcional del CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 µ? del compuesto de prueba durante 24 horas a 37°C y posteriormente se lavaron 3X antes del registro. El ISc producido mediante cAMP y genisteína en las células tratadas con el compuesto se normalizó a los controles de 27°C y 37°C y se expresa como el porcentaje de actividad. La preincubac ión de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente el Isc producido mediante cAMP y genisteína en comparación con los controles a 37°C.
Identificación de los compuestos potenciadores El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl" de la membrana basolateral a apical. Para configurar este gradiente, se utilizó solución normal de Ringer en la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 /xg/ml) , mientras que el NaCl apical se reemplazó por gluconato de sodio equimolar (ajustado a pH 7.4 con NaOH) para proporcionar un mayor gradiente de concentración de Cl" a través del epitelio. Todos los experimentos se llevaron a cabo 30 minutos después de la permeabilización con nistatina. Se agregaron forskolina (10 µ?) y todos los compuestos de prueba a ambos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los supuestos potenciadores del AF508-CFTR se comparó con el del potenciador conocido, genisteína .
Soluciones Solución basolateral (en mM) : NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HP04 (2.4), KHP04 (0.6), ácido N-2 -hidroxietilpiperacin-N' - 2 - etansulfónico (HEPES) (10), y dextrosa (10). La solución se ajustó a pH 7.4 con NaOH .
Solución apical (en mM) : Igual que la solución basolateral con NaCl sustituido con Gluconato de Na (135) .
Cultivo celular Se utilizaron células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan el AF508-CFTR ( FRTAF508 -CFTR) para experimentos en cámara Ussing para los supuestos moduladores del AF508-CFTR identificados de nuestros análisis ópticos. Las células se cultivaron en insertos de cultivo celular Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37°C y 5% de C02 en medio F-12 de Ham modificado con Coon suplementado con 5% de suero fetal de ternero, 100 U/ml de penicilina, y 100 ^g/ml de estreptomicina. Antes de utilizarse para caracterizar la actividad potenciadora de los compuestos, las células se incubaron a 27°C durante 16-48 horas para corregir el AF508 CFTR . Para determinar la actividad de los compuestos para corrección, las células se incubaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos durante 24 horas . 2. Registros de células enteras La corriente del AF508-CFTR macroscópico (IAFSOS) en las células NIH3T3 corregidas con el compuesto de prueba y temperatura que expresan establemente el AF508-CFTR se monitorearon utilizando el registro de células enteras con parche perforado. En resumen, los registros de fijación de voltaje de ??G508 se realizaron a temperatura ambiente utilizando un amplificador para fijación de parche Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA) . Todos los registros se obtuvieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y filtro de paso bajo a 1 kHz . Las pipetas tuvieron una resistencia de 5-6 ?O cuando se rellenaron con la solución intracelular . Bajo estas condiciones de registro, la inversión calculada potencial para Cl" (ECi) a temperatura ambiente fue -28 mV. Todos los registros tuvieron una resistencia de sello >20 GQ y una resistencia en serie de <15 ?O . La generación de pulsos, la obtención de datos y los análisis se realizaron utilizando una PC equipada con una Interfaz A/D Digidata 1320 junto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.) . El baño contuvo <250 µ? de solución salina y se perfundió continuamente a una velocidad de 2 mL/min utilizando un sistema de perfusión impulsada por gravedad.
Identificación de los compuestos de corrección Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad del AF508-CFTR funcional en la membrana plasmática, se utilizaron las técnicas de registro de parche perforado descritas anteriormente para medir la densidad de corriente después del tratamiento durante 24-h con los compuestos de corrección. Para el ñF508-CFTR totalmente activado, se agregaron a las células 10 µ? de forskolina y 20 µ? de genisteína. Bajo nuestras condiciones de registro, la densidad de corriente después de 24 horas de incubación a 27°C fue mayor que la observada después de 24 -h de incubación a 37°C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de incubación a baja temperatura sobre la densidad de AF508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección sobre la densidad de corriente del CFTR, las células se incubaron con 10 µ? del compuesto de prueba durante 24 horas a 37°C y la densidad de corriente se comparó con los controles a 27°C y 37°C (% de actividad) . Antes del registro, las células se lavaron 3X con medio para registro extracelular para eliminar cualquier compuesto de prueba restante. La preincubación con 10 µ? de los compuestos de corrección aumentó significativamente la corriente dependiente de cAMP y genisteína en comparación con los controles a 37°C.
Identificación de los compuestos potenciadores La capacidad de los potenciadores del ??508- CFTR para aumentar la corriente Cl" del AF508-CFTR macroscópico (IAFSOS) en células NIH3T3 que expresan establemente el AF508-CFTR también se investigó utilizando las técnicas de registro de parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los análisis ópticos evocan un aumento dependiente de la dosis en IAFSOS con una potencia y eficacia similares observadas en los análisis ópticos. En todas las células examinadas, el potencial de inversión antes y durante la aplicación del potenciador fue de aproximadamente -30 mV, que es el Eci calculado (-28 mV) .
Soluciones Solución intracelular (en mM) : Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), y 240 ^g/mL de anfotéricina B (pH ajustado a 7.35 con CsOH) .
Solución extracelular (en mM) : N-metil-D-glucamina (NMDG) -Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con HC1) .
Cultivo celular Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente el AF508-CFTR se utilizaron para los registros de células enteras. Las células se mantuvieron a 37°C en 5% de C02 y 90% de humedad en medio Eagle modificado con Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, 10% de suero fetal de bovino, 1 X NEAA, ß-??, 1 X de penic i lina/ es treptomic ina , y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de células enteras, se sembraron 2,500-5,000 células en cubreobjetos de cristal recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a 27°C antes de utilizarlos para probar la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37°C para medir la actividad de los correctores. 3. Registros de canales individuales Las actividades de un canal individual del AF508-CFTR con temperatura corregida expresado establemente en células NIH3T3 y las actividades de los compuestos potenciadores se observaron utilizando un parche de membrana dentro- fuera extirpado. En resumen, los registros de fijación de voltaje de la actividad de un canal individual se realizaron a temperatura ambiente con un amplificador para fijación de parches Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.) . Todos los registros se obtuvieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y filtro de paso bajo a 400 Hz . Las pipetas de parche se fabricaron de cristal Corning Kovar Sealing #7052 (World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tuvieron una resistencia de 5-8 ?O cuando se rellenaron con la solución extrace lular . El AF508-CFTR se activó después de la escisión, al agregar Mg- ATP 1 m , y 75 n de la proteína quinasa dependiente de cAMP, la subunidad catalítica (PKA, Promega Corp. Madison, WI) . Después de la actividad de canal estabilizada, el parche se perfusionó utilizando un sistema de microperfusión impulsado por gravedad. La afluencia se colocó adyacente al parche, dando por resultado en un intercambio completo de la solución dentro de 1-2 seg. Para mantener actividad del AF508-CFTR durante la perfusión rápida, el inhibidor de fosfatasa no específica F" (NaF 10 mM) se agregó a la solución del baño. Bajo estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante a todo lo largo del registro de parche (hasta 60 min) . Las corrientes producidas por la carga positiva que se mueven a partir de las soluciones intra a extracelulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV .
La actividad del canal se analizó a partir de los parches de membrana que contuvieron =2 canales activos. El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el curso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente del canal individual, los datos registrados a partir de 120 segundos de la actividad del ñF508-CFTR se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y luego se utilizaron para construir los histogramas de amplitud en todos los puntos que se ajustaron con funciones muí t igausianas utilizando el software de Análisis Bio-Patch (Bio-Logic Com . Francia) . La corriente microscópica total y la probabilidad de abertura (P0) se determinaron a partir de 120 segundos de la actividad del canal. La P0 se determinó utilizando el software Bio-Patch o a partir de la relación P0 = l/i(N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente del canal individual, y N = número decanales activos en el parche.
Soluciones Solución extracelular (en mM) : NMDG (150) , ácido aspártico (150) , CaCl2 (5) , MgCl2 (2) , y HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con base Tris) .
Solución intracelular (en mM) : NMDG - Cl (150) , MgCl2 (2) , EGTA (5) , TES (10) , y base Tris (14) (pH ajustado a 7.35 con HC1) .
Cultivo celular Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente el AF508-CFTR se utilizaron para los registros para fijación de parches de la membrana extirpada. Las células se mantuvieron a 37°C en 5% de C02 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado con Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, 10% de suero fetal de bovino, 1 X NEAA, ß-??, 1 X de penicilina/estreptomicina, y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de un solo canal, se sembraron 2,500-5,000 células sobre cubreobjetos de cristal recubiertos con poli -L- lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a 27°C antes de utilizarse .
Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de transportadores con cásete de unión de ATP. La Tabla 3 más adelante ilustra el EC50 y la eficacia relativa de ciertas modalidades en la Tabla 1.
En la Tabla 3 más adelante, se aplican los siguientes significados. EC50: "+++" significa <10 um; " + + " significa entre lOuM a 25 u , " + " significa entre 25uM a 60uM. % de eficacia: "+" significa <25%; "++" significa entre 25% a 100%; "+++" significa >100%.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de: 6,7- di f luoro - N- ( 2 - f luoro -5-hidroxi-4-ter-butil- fenil) -4 -oxo- lH-quinolin- 3 -carboxamida; 5 -hidroxi-N- [5-hidroxi-4 -ter-butil-2- ( trif luorometil) fenil] -4 -oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida ; 4- oxo-N- [3 - (1-piperidil) - 5 - ( tri f luorome t i 1 ) fenil] - 1H - quinol in- 3 - carboxamida ; N- [4- (3 , 3-dimetilpirrolidin-l-il) -2- ( trif luorometil) fenil] - 6 -met il - 4 -oxo - lH-quinol in- 3 -carboxamida ; 6-fluoro-N- ( 3 - hidroxi - 4 - ter-but i 1 - f enil ) -4-oxo -lH-quinolin-3 - carboxamida ; N - ( 3 - f luoro- 4 - ter-but il - fenil ) - 5 -hidroxi -4 -oxo- lH-quinolin-3 -carboxamida; 1- [4- [ ( 4 -oxo - lH-quinolin- 3 - i 1 ) carboni lamino] -3 - ( tri f luorome til ) fenil] piperidin-2 - carboxilato de metilo ; 5-hidroxi-N- [4- [ 2 - hidroxi - 1 - ( hidroximet i 1 ) -1-metil-etil] fenil] - 4 -oxo- ??-quinol in- 3 - carboxamida ; 5 - hidroxi - 4 - oxo -N- [5- ( tri f luorome t i 1 ) -1H-indol - 6 - i 1 ] -1H - quinol in - 3 - ca boxamida ,- 6 - f luoro-4 -oxo-N- [2- ( trif luorometil ) -1H-indol-6-il] - 1H - quinol in- 3 - carboxamida ; N- ( 5 -hidroxi -2,4-di-ter-butil-fenil) -6-metoxi - 4 - oxo - 1H- quino lin- 3 - carboxamida ; N - [ 5 -hidroxi - 4 - isopropil - 2 -(trif luorometil) fenil] - 4 -oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida; N- [ 2 - f luoro- 5 - hidroxi - 4 - ( 1 -met i 1 c iclohexi 1 ) -fenil] -5-metil-4 -oxo- lH-quinolin- 3 - carboxamida ; N- [ 2 - f luoro- 5 - hidroxi - 4 - ( 1 -met ilciclohexil ) -f enil ] - 7 -met il - 4 - oxo- 1H - quinol in- 3 - carboxamida ; 5 -hidroxi- 4 -oxo-N- ( 5 - t e -but il - 1H - indol - 6 -il) - 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; N- [ 2 - f luoro- 5 - hidroxi - 4 -( trif luorometil ) fenil] - 4 - oxo - lH-quinolin- 3 -carboxamida ; 5 - hidroxi -N- [3 -me toxi - 5 - ( trif luorometil ) fenil] -4 - oxo -1H- quino lin -3 -carboxamida ; 6-metil-N- [4- ( 2 -met i lpirro 1 idin - 1 - i 1 ) -2-( tri f luorome ti 1 ) fenil ] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida; N- [4 - (3, 3 -dime ti lpirrol idin- 1- il ) - 2 - ( tri f luorome ti 1 ) fenil ] - 6 -me toxi - 4 - oxo- 1H- quinolin- 3 -carboxamida ; 8-ciano-N- ( 5 - hidroxi - 2 , 4 -di - er- but il - f eni 1 ) -4 - oxo - 1H- quinolin- 3 - carboxamida ,- N- [3 -hidroxi -4 - ( trif luorometil ) fenil] -4-oxo-1H- quino1 in- 3 - carboxamida ; N- (2-etil-5-hidroxi-4 - ter-butil - fenil ) -5-hidroxi - 4 - oxo- lH-quinolin-3 - carboxamida ; 4-oxo-N- [3 - ter-butil - 5 - ( tri f luoromet i 1 ) -1H-indol - 6 - il ] - 1H - quino1 in- 3 - carboxamida ; 6-fluoro-N-[5-hidroxi-4-ter-butil-2-( trif luorometil ) fenil] -4 -oxo- lH-quinolin- 3 -carboxamida ; 4 - oxo-N- [3- (1-piperidil) -4-ter-butil-fenil] - 1H- quinol in- 3 - carboxamida ; (S) -5-metil-N- (4- ( 2 -meti lpirro1 idin- 1 - i 1 ) -2-( trif luorometil ) fenil ) -4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 -carboxamida ; N- [4 - ciclopent il - 5 -hidroxi - 2 - (3-hidroxiprop- 1-inil) fenil] - 4 -oxo- lH-quinolin- 3 - carboxamida ; (S) -N- (4- (3- (dimetilamino) pirrolidin- 1 - il ) -2-(trifluorometil) fenil) -4- oxo -1,4 - dihidroquinol in- 3 -carboxamida ; 4 -oxo-N- [2 - ( 1 -piperidil ) - 4 - ( trif luorometil) fenil] - 1H- quinol in- 3 - carboxamida ; - ( 5 -hidroxi - 2 , 4 - di - 1er- but i 1 -fenil) -4- oxo- 6 -( trif luorometil ) - 1H- quinol in- 3 - carboxamida ; N- (4- ( (2S,5S) -2, 5-dimetil irrolidin-l-il) -2-( trif luorome t i 1 ) fenil ) - 5 -met i 1 - 4 - oxo- 1,4-dihidroquinolin- 3 - carboxamida ; 8-etoxi-N- [4 - i sopropi 1 - 2 -( trif luorometil ) fenil] - 4 -oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; N- ( 5 -hidroxi -2-metil-4- t er-but il -fenil) - 4 -oxo- 1H- quino lin- 3 - carboxamida ; 8-ciano-N- (2-f luoro-5 - hidroxi - 4 - ter -but i 1 -fenil) - 4 - oxo - lH-quinolin- 3 - carboxamida ; N- ( 5 -hidroxi - 2 , 4 -di - ter- but i 1 -fenil) -4 -oxo- 5 -( trif luorome ti 1 ) - 1H - quinol in- 3 - carboxamida ; 6-fluoro-N- [4- (3-metiloxetan-3-il)fenil] -4 -oxo -lH-quinolin-3- carboxamida ; N- ( 4 - c ic lohexi 1 - 3 - hidroxi - f eni 1 ) - 5 -hidroxi - 4 -oxo- 1H- quinol in- 3 - carboxamida ; N- [4 - (3 -met i loxetan- 3 -il) fenil] -4 -oxo- 1H-quinol in- 3 - carboxamida ; 6-etoxi-N- ( 5 - hidroxi - 2 , 4 - di - ter-but il - f eni 1 ) -4-oxo-lH-quinolin-3 - carboxamida ; 6 - ciano -N- ( 5 -hidroxi - 2,4-di-ter- but i 1 - fenil ) -4 -oxo - 1H - quinol in- 3 - carboxamida ; 8 - e toxi -N- (2-fluoro-5 - hidroxi - 4 - ter-but i 1 -fenil) -4- oxo- 1H- quinol in- 3 - carboxamida ; 6-fluoro-N- (3-fluoro-4- ter-butil -fenil) -4 -oxo- lH-quinolin-3 -carboxamida; N- [4- (3 , 3-dif luoropirrolidin- 1 - il ) -2-( trif luorometil ) fenil] - 5 -met i 1 -4 -oxo- lH-quinolin- 3 -carboxamida; 5 - hidroxi-N- [4 - ( 3 -met iloxetan- 3-il) fenil] - 4 -oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 3-metil-l- (4- (4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 -carboxamida) - 3 - ( trif luorometil ) fenil)pirrolidin-2-carboxilato de ( 2S , 3S) -metilo ; 3 - ( 4 - ( 4 - oxo- 1 , 4 - dihidroquinolin- 3 -carboxamida ) - 3 - ( trif luororaeti 1) fenil) - 3 -azabiciclo [3.1.0] hexan- 2 -carboxilato de (1S,2S,5R)-met ilo ; N-[2-cloro-4-( trif luorometil ) fenil] -4 -oxo- 1H-quinol in- 3 - carboxamida ; 6 -metoxi -4 -oxo -N- (5 - ter-butil-lH-indol-6-il) -1H- quinol in- 3 - carboxamida ; (R) -N- (4- (3- ( dimeti lamino ) pirrol idin- 1 - il ) - 2 - (trif luorometil) fenil) -4-oxo-l , 4 -dihidroquinolin- 3 -carboxamida ; 5 -hidroxi - 4 - oxo-N- ( 3 - ter-butil - 1H- indol - 6 -il) -lH-quinolin-3 -carboxamida; N- [4 - ( 3 , 3 -dimet ilpirrolidin- 1- il ) - 2 -( trif luorometil ) fenil] -4 -oxo- lH-quinolin- 3 -carboxamida ; 4-oxo-N- [2- ( trif luorometil ) - 1H - indol - 6 - i 1 ] -lH-quinolin- 3 - carboxamida ; N- [2-metil-4- ( trif luorometoxi ) fenil] -4-oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida; N-(4-((2R,5R)-2, 5 - dimet i l irrol idin - 1 - i 1 ) -2-(trif luorometil) fenil) -5-metil-4- oxo -1,4-dihidroquinolin- 3 - carboxamida ; 1- (4 - (4 -oxo- 1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida ) - 3 - ( trif luorometil ) fenil)pirrolidin-2-carboxilato de (R) - ter-butilo ; (R) -N- (4- (3-f luoropirrolidin-l-il) -2-( tri f luorometi 1 ) fenil) -5-metil-4- oxo -1,4-dihidroquinolin- 3 - carboxamida ; N- (5-hidroxi-2 ,4-di-ter-butil-fenil) -5-metilamino-4 -oxo- 1H -quinol in- 3 -carboxamida; 4 - oxo-N- [4- (1-piperidil) fenil] -1H- quinolin - 3 -carboxamida; 6 -dimeti lamino -N- ( 5 -hidroxi - 2 , 4 - di - ter-but i 1 -fenil) -4- oxo - 1H- quinolin- 3 - carboxamid ; 4-oxo-N- [3- ( trif luorometil ) - 1H - indol - 6 - i 1 ] -1H- quinol in- 3 - carboxamida ; 658 5-metil-N- [4- (3-metilpirrolidin-l-il) -2- ( trif luorometil ) fenil] -4 -oxo-lH-quinolin-3 - carboxamida ; N- [4 - isopropoxi - 2 - ( tri f luoromet i 1 ) fenil] -5- 5 metil-4-oxo-lH-quinolin-3- carboxamida ; 7-ciano-N- ( 5 - hidroxi - 2 , 4 - di - ter - uti 1 - feni 1 ) - 4 -oxo- 1H- quinol in- 3 -carboxamida; 4 -oxo-N- [3- (2-thienil)fenil] -1H- quinolin-3- carboxamida ; 10 4 - ter-butoxi - 1 - (4- ( 4 - oxo - 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 - carboxamida) - 3 - ( tri flúorornetil ) fenil) pirrolidin-2- carboxilato de ( 2S , 4R) -metilo ; N- ( 4 - hidroxi - 2 -naft il ) - 4 - oxo - 1H - quinol in- 3 - carboxamida ; 15 5-fluoro-N-( 5 -hidroxi -2, 4-di-ter-butil- feni 1 ) - 4 - oxo -lH-quinolin-3 - carboxamida ; 6- bromo-N- ( 5 -hidroxi - 2 , 4 -di - ter- buti 1 - feni 1 ) - 4 - oxo - 1H - quinol in- 3 - carboxamida ; 6 - f luoro-4 -oxo-N- ( 3 - ter-buti 1- 1H- indol - 6 - i 1 ) -20 1H- quinol in- - carboxamida ; N- [4 - (3 -me tilpirrolidin- 1 - il ) - 2 - ( tri f luorome ti 1 ) fenil] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 - carboxamida ; N- [4- (2 , 2 - dimetilpropanoi lamino) -2-( trif luorometil ) fenil] -4 -oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida ; 6- fluoro-N- [4 - isopropi 1 - 2 -( trif luorometil ) fenil] -4 -oxo-lH-quinolin-3-carboxamida ; 7- ciano-4-oxo-N- ( 5 - er-but il - 1H- indol - 6 - il ) -1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 4- oxo-N- (5-ter-butil-lH-indol-6-il) -8-( tri f luorome t i 1 ) - lH-quinol in- 3 -carboxamida ; N- [4- (2, 5-dimetilpirrol-l-il) - 3 -metoxi -f eni 1 ] - 4 -oxo -lH-quinolin-3 - carboxamida ; 6-cloro-N-(2-fluoro-5-hidroxi-4- ter-but i 1 -fenil ) - -oxo -lH-quinolin-3- carboxamida ; 6 - f luoro-4 -oxo-N- [4 -pirrol idin- 1 - i 1 - 2 - ( trif luorometil ) fenil] - 1H- quinol in- 3 - carboxamida ; N- [ 3 - hidroxi - 5 - (trif luorometil ) fenil] -4-oxo-1H- quinolin- 3 - carboxamida ; N- ( 4 - ciclohexil - 3 -hidroxi - fenil ) -4-oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida; 5- metil-4-oxo-N- ( 5 - ter-but i 1 - 1H - indol - 6 - i 1 ) -1H- quinol in- 3 - carboxamida ; 6- fluoro-N- [1- ( 2 -metoxie t i 1 ) -5- ( trif luorometil ) indol-6-il] - 4 - oxo - 1H - quinol in- 3 -carboxamida; ácido (S)-l-[4-[(4 -oxo- lH-quinolin-3 -il) carboni lamino] -3- ( trif luorometil ) fenil] pirrolidin-2 - carboxí1 ico ; N- ( 5 -hidroxi -2,4-di-ter-butil-fenil)-5-metil-4 -oxo- 1H- quinolin- 3 -carboxamida ; N-(4-((2R,5R)-2, 5 - dimeti lpirrol idin- 1 - i 1 ) -2-( tri f luorometil ) fenil) - 6 -met il -4 -oxo- 1,4-dihidroquinolin- 3 - carboxamida ; N- [ 5 - benz i loxi - 4 - isopropi 1 - 2 -(trif luorometil) fenil] -4 -oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida ; N- [6-metoxi-5- ( tri f luorometi 1 ) -2-piridil] -4-oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; (R) -N- (4- (2-metilpirrolidin-l-il) -2-( tri f luorometi 1 ) fenil ) - 4 - oxo -1,4 - dihidroquinol in- 3 -carboxamida ; 8-f luoro-N- [4 - isopropi 1 - 2 -( trif luorometil ) fenil] - 4 -oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; 6-f luoro-N- [3-hidroxi-5- ( trif luorometil ) fenil] - 4 -oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; N- ( 3 -hidroxi - 4 - isopropil - fenil ) -4-oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida; 7-metil-4-oxo-N- [5- ( tri f luoromet i 1 ) -lH-indol-6-il] - lH-quinolin-3 -carboxamida ; N- [2-metil-5- ( trif luorometil ) fenil ] - 4 -oxo- 1H-quinolin- 3 -carboxamida; N- [4 - ( 3 , 3 -dimetilpirrolidin- 1- il ) - 2 - ( trif luorometil) fenil] - 5 -met il -4 - oxo- lH-quinolin- 3 -carboxamida ; 4- oxo-N- [3 -pirrolidin- 1 - il -4 - ( trif luorometoxi) fenil] - lH-quinolin- 3 - carboxamida ; N- (5-hidroxi-2 ,4-di-ter-butil-fenil) - 4 -oxo- 8- ( trif luorometi 1 ) - lH-quinol in- 3 -carboxamida ; (S) -5-metil-N- (6- (2-metilpirrolidin-l-il) -2- ( rif luorometil) piridin-3-il) -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin- 3 - carboxamida ; N-(4-((lS,4 ) -2-azabiciclo [2.2.1] heptan-2-i 1 ) - 2 - ( tri flúorornetil ) fenil) -5-metil-4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 - carboxamida ; N- (5-hidroxi-2 ,4-di-ter-butil-fenil) -7-metoxi - 4 -oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; N- [2 - f luoro- 5 -hidroxi -4 - ( 1 -met ilciclohexil ) -fenil] -6-metoxi-4- oxo- 1H-quinolin- 3 - carboxamida ; 5- amino-N- ( 5 - hidroxi - 2 , 4 - di - ter- buti 1 - feni 1 ) -4 -oxo- 1H- quinolin- 3 -carboxamida; (R) -N- (4- (2-metilpirrolidin-l-il) -2-'( tri f luorometil ) fenil ) - 4 -oxo - 5 - ( trif luorometil ) -1,4-dihidroquinolin- 3 - carboxamida ; 5-hidroxi-N- ( 3 -hidroxi - - isopropil - fenil ) -4-oxo- lH-quinolin-3- carboxamida ; 5 -hidroxi -N- ( 5 -hidroxi - 2-metil-4 - ter-buti 1 -fenil ) - 4 - oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 6 , 7 -dif luoro-N- [4 - isopropi 1 - 2 -( trif luorometil ) fenil] - 4 -oxo- 1H- quinolin- 3 -carboxamida; N- [4- [ 2 - hidroxi - 1 - ( hidroximeti 1 ) -1-metil-etil] fenil] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 - carboxamida ; N- (5-etil-lH-indol-6-il) - 5 -hidroxi -4 -oxo- 1H-quinol in- 3 - carboxamida ; N-(4-((2R,5S)-2, 5 - dime i lpirrol idin- 1 - i 1 ) -2- ( trif luorometi 1 ) fenil) -5-metil-4- oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 - carboxamid ; 4 - oxo - - [3 -pirrolidin- 1 - il - 5 -(trif luorometil) fenil] - 1H- quinol in- 3 - carboxamid ; N- (3 -hidroxi -2 , 4 - di - 1er- but i 1 - feni 1 ) -4-oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; N- [4 - c ic lopentoxi - 2 - ( tri f l oromet i 1) fenil] -5-met il - 4 - oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; N- ( 5 - f luoro- 1H- indol - 6 - il ) - 5 -hidroxi - 4 - oxo -1H- quinol in- 3 - carboxamida ; 6- fluoro-N- ( 3 -hidroxi - 4 - isopropil - f enil ) -4-oxo - 1H - quinolin- 3 - carboxamida ; N- [4 -morfolino- 2 - ( trif luorometil ) fenil] -4-oxo- lH-quinolin-3- carboxamida ; 5 - hidroxi -N- [3 -hidroxi - 5 - ( tri f luorome t i 1 ) fenil] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; [ [4 - [ ( 4 - oxo- 1H- quinol in- 3 - il ) carboni lamino] -3 -( trif luorome til ) fenil] amino] formiato de fcer-but ilo ; (S) -6-metoxi-N- (4- (2-metilpirrolidin-l-il) -2- ( trif luorometil) fenil ) -4 -oxo- 1 , 4 - dihidroquinol in- 3 -carboxamida ; 4- oxo-N- (3 -ter-butilf enil) - lH-quinolin- 3 -carboxamida ; 6-cloro-4-oxo-N- ( 5 - er-but il - 1H- indol - 6 - il ) -lH-quinolin-3- carboxamida ; 7- acetil-N- (5 -hidroxi -2 , 4-di-ter-butil-f enil ) - 4 -oxo -lH-quinolin-3 - carboxamida ; 8- etil-N- (2-f luoro-5-hidroxi-4 -ter-butil-fenil) - 4 - oxo - 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 5- hidroxi-N- [3 - hidroxi - 4 - ( 1 -metilciclohexil ) -fenil] -4- oxo - 1H- quinol i - 3 - carboxamida ; (S) -7-metil-N- (4- (2-metilpirrolidin-l-il) -2- ( trif luorome ti 1 ) fenil ) - 4 -oxo -l,4-dihidroquinolin-3-carboxamida; N- (2,4-dicloro-5-hidroxi-fenil) -4 -???-1?-quinol in- 3 - carboxamida ; 5- hidroxi-N- ( 5 -hidroxi - 2 - ter-but il - fenil ) -4-oxo- lH-quinolin-3 -carboxamida; 5-fluoro-N- ( 2 - f luoro- 5 - hidroxi - 4 -ter-butil-fenil) -4- oxo - 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 7- fluoro-6-metoxi-4 -oxo-N- (5-ter-butil-lH-indol - 6-il) -lH-quinolin-3- carboxamida ; N- [4- (3 , 3-dimetil-l-piperidil) -2-(trif luorometil) fenil] -4 -oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida ; (R) -5-metil-N- (4- ( 3 -met i lpirrol idin- 1 - i 1 ) -2-( tri f luoromet i 1 ) fenil ) - -oxo -1,4 - dihidroquinol in- 3 -carboxamida ; -oxo-N- [4- (3-piridiloxi)fenil] -1H- quinolin- 3 - carboxamida ; N- (2-metil-4-pirrolidin-l-il-fenil) - -oxo- 1H-quinolin-3 -carboxamida; 8- etoxi-N- ( 5 - hidroxi - 2 , 4 - di - ter-but il - feni 1 ) -4 - oxo- 1H-quinolin- 3 -carboxamida ; 6- fluoro-N- (5 - hidroxi -2, 4-di-ter-butil-feni 1 ) - 7 -metoxi - 4 - oxo - 1H - quinolin- 3 - carboxamida ; (S) - - (4- ( 2 -metilpirrolidin- 1- il ) -2-( tri f luorometi 1 ) fenil ) - 4 -oxo -1,4 - dihidroquinol in- 3 -carboxamida; N- [4 -ciclohexil-5-hidroxi-2-( tri f luorome ti 1 ) fenil] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; 5- hidroxi-4-oxo-N- ( 3 - ter-but ilfenil ) -1H-quinolin-3 -carboxamida; N- ( 5 -hidroxi -2,4-di-ter-butil-fenil)-8-metil-4 -oxo -1H- quinolin-3 - carboxamida ; N- ( 2 - ciano- 4 -pirrolidin- 1 - il - fenil ) -4-oxo-lH-quinol in- 3 - carboxamida ; 6-cloro-N- (5-hidroxi-2 , 4 -di- ter-butil-f enil) - 4 -oxo- 1H- quinolin-3 -carboxamida; N- [2 - f luoro- 5-hidroxi -4 - ( 1 -metilciclohexil ) -fenil] -6-metil-4- oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; N- ( 2 - f luoro- 5 - hidroxi - 4 - ter-but i 1 - fenil ) -8-metil- -oxo - 1H -quinol in- 3 - carboxamida ; (S) -N- (4- (3-f luoropirrolidin-l-il) -2-( rif luorome til ) fenil) -5-metil-4 -oxo- 1 ; 4 -dihidroquinolin- 3 - carboxamida ; 6 - f luoro-N- [4- [ 2 -hidroxi - 1 - (hidroximetil) -1-metil-etil] fenil] - 4 -oxo - 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; N- [2-cloro-4- (trif luorometoxi) fenil] -4-oxo-1H- quinol in- 3 - carboxamida ; 1 - ( 4 - ( - oxo- 1,4- dihidroquinolin- 3 -carboxamida ) - 3 - ( tr i f luoromet i 1 ) fenil)pirrolidin-2-carboxilato de (S) - ter-but ilo ; N-[2,5-bis (trif luorometil) fenil] -4-oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida; 2 -met i 1-1- (4- (4- oxo -1,4- dihidroquinol in- 3 -carboxamida) -3 - ( trif luorometil ) fenil) irrolidin-2-carboxilato de (S) -metilo; 4- oxo-N- (5 -ter-butil-lH-indol-6-il) -7-( tri flúorornetoxi ) -lH-quinolin-3 - carboxamida ; 5-hidroxi-N- ( 3 -hidroxi - 4 - ter-but il - fenil ) -4-oxo - 1H - quinolin- 3 - carboxamida ; (S)-N-(4-(2- (hidroximetil) pi rrol idin- 1 - i 1 ) -2- ( trif luorometil ) fenil) -4- oxo- 1 , 4 - dihidroquinol in- 3 -carboxamida ; N- [2-cloro-4- ( trif luorometil ) fenil] -5-hidroxi - 4 - oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; N-[2-cloro-4- ( tri f luoromet i 1 ) fenil] - 6- fluoro- 4 -oxo- lH-quinolin-3 -carboxamida ; N- [4 - isopropil - 2 - ( tri f luoromet il ) fenil] -8-met i 1 - 4 - oxo- 1H - quinolin-3- carboxamida ; N- (2-fluoro-5-hidroxi-4-ter-butil-fenil) - 4 -oxo-8- ( trif luorometil ) - 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; N- [4- (4 -isopropilpiperazin-l-il) -2-( trif luorometil ) fenil] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; N- ( 5 -hidroxi -2, 4-di-ter-butil-fenil) -7-metil-4 -oxo- 1H- quinolin- 3 -carboxamida; 8-etoxi-4-oxo-N- ( 5 - ter-but i 1 - 1H - indol - 6 - i 1 ) -lH-quinol in- 3 - car oxamida ; ( S ) - 7 -metoxi -N- ( 4 - ( 2 -metilpirrolidin- 1 - il ) - 2 -( trif luorometil ) fenil ) - 4 -oxo -1,4 -dihidroquinol in- 3 -carboxamida; 5-metil-N- [4- (3-metil-l-piperidil) - 2 -(trif luorometil) fenil] - 4 -oxo- 1H- quinolin- 3 -carboxamida ; 8-metil-4-oxo-N- ( 5 - er-but il - 1H- indol - 6 - il ) -lH-quinolin-3-carboxamida; N- ( 3 - fluoro- 4 - ter-but il - fenil ) -4-oxo-lH-quinolin- 3 -carboxamida ; 6, 7-difluoro-4 -oxo-N- (5-ter-butil- 1H- indol - 6 -il) - 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; N- (4 -ciclohexil-2-metil-f enil) -4-oxo-lH-quinolin- 3 - carboxamida ; 5- hidroxi-N- [4 - isopropil-2 - ( trif luorometil ) fenil] - 4 -oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida; N- (2-etil-5-hidroxi-4 - er-but il - fenil ) -6-f luoro- 4 -oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 6- fluoro-N- [ 3 - hidroxi - 4 - (trif luorometil) fenil] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; N- ( 4 - ciclohexi 1 - 3 -hidroxi - fenil ) - 6 - f luoro- -oxo - 1H - quinolin- 3 - carboxamida ; 7 -hidroxi-N- ( 5 - idroxi - 2 , - di - 1er -buti 1 -fenil ) - 4 - oxo - 1H- quinolin- 3 - c'arboxamida ; 8 -etil-4 -oxo-N- ( 5 - ter-but i 1 - 1H - indol - 6 - i 1 ) -lH-quinolin-3- carboxamida ; N- [5 -benziloxi -4 - ciclohexi 1 - 2 -( trif luorometil ) fenil] - 4 -oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; (S) -N- (4- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -2- ( tri flúororneti 1 ) fenil ) - 4 -oxo -1,4 -dihidroquinol in- 3 -carboxamida ; 5-f luoro-4 -oxo-N- ( 5 - ter-buti 1 - 1H - indol - 6 - i 1 ) - 1H- quinolin- 3- carboxamida; 6-cloro-N- [4 - i sopropi 1 - 2 - ( trif luorometil ) fenil] -4 -oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida ; 4-oxo-N- [4 - pirrol idin- 1 - i 1 - 2 - ( trif luorometil ) fenil] - 1H- quinol in- 3 - carboxamida ; N- (2-etil-5-hidroxi-4 -ter-butil-fenil) -4-oxo- 1H- quinol in- 3 - carboxamida ; i - ( 4 - ( 4 - oxo- 1, 4-dihidroquinolin-3-carboxamida) - 3 - ( trif luoromet il ) fenil)piperidin-3-carboxilato de (S) -etilo; 5-metil-4-oxo-N- [5- ( tri f luoromet i 1 ) -lH-indol-6-il] -1H- quinol in- 3 - carboxamida ; N- (5-hidroxi-2 -ter-butil-fenil) -4-oxo-lH-quinolin- 3 -carboxamida; 8-cloro-N- ( 5 -hidroxi - 2 , 4 -di - ter -but il - feni 1 ) - -oxo- lH-quinolin-3 -carboxamida; 6 - f luoro-4 -oxo-N- ( 3 - 1er-but i lfeni 1 ) -1H-quinolin-3 -carboxamida; 6-f luoro-N- ( 5 - hidroxi - 2 - ter-bu i 1 - fenil ) -4-oxo - 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 6-fluoro-N- [3-metoxi-5-( trif luorometil ) fenil] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; (R) -N- (4- (4, 4 -dif luoro- 2 -met ilpirrolidin- 1 -i 1 ) - 2 - ( trif luorometil ) fenil ) - 5 -meti 1 - 4 -oxo- 1,4-dihidroquinolin- 3 - carboxamid ; N- [4- [4- (hidroximetil) - 1-piperidil] -2-( rif luorometil ) fenil] - 4 -oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; (S) -N- (4- (2-metilpirrolidin-l-il) -2- ( trif luorometil ) fenil ) - 4 -oxo - 5 - ( tri f luorometil ) -1,4-dihidroquinolin- 3 - carboxamid ; (R)-N-(4-(2- (hidroximetil) irrolidin- 1- il ) -2-( trif luorometi 1 ) fenil ) - 4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 -carboxamida; N- ( 2 -aminobenzot iazol - 6 - il ) -4-oxo-lH-quinolin- 3 -carboxamida; 6 , 7 - di f luoro - - ( 5 - hidro i - 2 , 4 - di - ter-bu il -fenil ) - 4 - oxo- lH-quinolin- 3 - carboxamida ; N- [4- [4- ( 2 -hidroxieti 1 ) piperacin- 1 - il ] -2- ( trif luorometil ) fenil] -4 - oxo -1H- quinolin- 3-carboxamida ; 4- oxo-N- ( 4 -pirrolidin- 1 - il feni 1 ) - lH-quinolin-3 - carboxamida ; N-(2-metoxi-4-pirrolidin-l-il-fenil)-4- oxo - 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 5 - hidroxi-N- [2-metil-5- ( trifluorometil ) fenil] - 4 - oxo- 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; 7-ciano-N- ( 2 - f luoro - 5 - hidroxi - 4 - ter-but i 1 -fenil) - 4 -oxo -lH-quinolin-3 - carboxamida ; 6- f luoro-N- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil] -4 -oxo- 1H- quinol in- 3 - carboxamida ; 6 -hidroxi - 4 - oxo-N- ( 5 - er-but il - 1H- indol - 6 -il) - 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 8-fluoro-4 -oxo-N- ( 5 - ter-butil- 1H- indol - 6 - il ) -1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 6-etoxi-4- oxo-N- ( 5 - er-butil - 1H- indol - 6 - il ) -1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 8-etil-N- [4 - isopropil - 2 -( trifluorometil ) fenil] -4 -oxo- lH-quinolin- 3 -carboxamida ; 6-fluoro-N-(5-hidroxi-2-metil-4-ter-butil-fenil) - 4 -oxo - 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; (R) -6-fluoro-N- (4- ( 2 -met ilpirrol idin- 1 - i 1 ) -2-( trif luorometil ) fenil ) -4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin- 3 -carboxamida ; N-(4-((2R,5R)-2, 5 - dimet i lpirrolidin- 1 - i 1 ) -2-( tri flúororneti 1 ) fenil) -6-metoxi- 4 -oxo- 1,4-dihidroquinolin- 3 - carboxamida ; 4-oxo-N- [4- ( 1 -piperidil ) -2-(trifluorometil) fenil] -lH-quinolin-3-carboxamida; 8 - f luoro-N- ( 5 - hidro i -2 , 4-di-ter-butil-fenil) - 4 - oxo - 1H - quinolin- 3 - carboxamida ; N- ( 5 - hidroxi - 2 , 4 - di - ter- ut i 1-fenil) -6-metil-4 -oxo- 1H- quinolin- 3 -carboxamida ; N- [4-azetidin-l-il-2- ( trif luorometi 1 ) fenil ] -4 -oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 4 - [ ( - oxo- lH-quinolin-3-il) carboni lamino] - 2 -ter-but il - tiofen- 3 - carboxi lato de metilo; N- [3-metoxi-5- ( tri f luorometi 1 ) fenil] -4-oxo-1H- quinol in- 3 - carboxamida ; 4 -oxo-N- [2- (2-piridil) fenil] -1H- quinolin-3-carboxamida; 5 -hidroxi - 4 - ???-?- [2- ( trif luorometil ) -1H-indol - 6-il] -lH-quinolin-3- carboxamida ; N- ( 5 -hidroxi - 2 , 4 -di - ter-but il- fenil) -4- oxo - 7 -( trif luorometoxi ) -lH-quinolin-3- carboxamida ; N- ( 4 - cloro- 2 - f luoro- 5 -hidroxi- fenil ) -4-oxo-lH-quinolin- 3 - carboxamida ; 4- oxo-N- [3- (1-piperidil) -4- ( trif luorometoxi ) fenil] - lH-quinolin- 3 - carboxamida ; (R) -5-metil-N- (4- ( 2 -met i lpirrol idin- 1 - i 1 ) -2-( tri f luorometil ) fenil ) - 4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinol in- 3 -carboxamida ; ácido (R)-l-[4-[ (4-oxo-lH-quinolin-3-il) carboni lamino] -3- ( trifluorometil ) fenil] pirrolidin- 2 -carboxí lico; 5 - f luoro-N- [4 - isopropil - 2 - (trif luorometil) fenil] -4 -oxo-lH-quinolin-3-carboxamida ; 5- hidroxi-N- [3 -hidroxi-4 - (trif luorometil) fenil] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida; N- ( 3 -hidroxi - 4 - isopropoxi - fenil ) -5-metil-4-oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 6 - hidroxi -N- ( 5 -hidroxi - 2 , 4 -di- ter-butil -fenil) -4- oxo -lH-quinolin-3 - carboxamida ; 6 - f luoro-4 -???-?- [5- ( trif luorometil ) -1H-indol - 6-il] -lH-quinolin-3- carboxamida ; 7-metil-4-oxo-N- ( 5 - ter-but il - 1H- indol - 6 - i 1 ) -1H- quinolin- 3 - carboxamida ; (R) -N- (4- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -2- (trif luorometil) fenil) -4- oxo -1,4 - dihidroquinol in- 3 -carboxamida ; N- [2 - f luoro- 5-hidroxi-4 - ( 1 -metilciclohexil ) -fenil] -4-OXO-5- ( trif luorometil ) - lH-quinolin- 3 -carboxamida; 4 - oxo-N- (3-pirrolidin-l-il-4 - er-but i 1 -fenil) -lH-quinolin-3- carboxamida ; 4-oxo-N- [4-fenil-5- (trif luorometil) -3-thienil] -lH-quinolin-3 - carboxamida ; 7-fluoro-N-(5-hidroxi-2,4-di-ter-butil-fenil) -6-metoxi-4- oxo- 1H- quinolin- 3 - carboxamida ; 4 - oxo-N- (l,4,4-trimetil-2, 3- dihidroquinol in-7 - i 1 ) - 1H- quino1 in- 3 - carboxamida ; ácido 6 - [ ( 4 - oxo- 1H- quinolin- 3 -il) carboni lamino] - 1H- indol - 4 - carboxí lico ; N- [3-fluoro-4- (trif luorometil) fenil] -4-oxo-1H- quino1 in- 3 - c rboxamida ; (S) - - (4- (2-metilpiperidin-l-il) -2-( trif luorometil ) fenil ) -4 -oxo- 1 , 4 -di idroquinolin- 3 -carboxamida; (S) -6-fluoro-N- (4- ( 2 -met ilpirrolidin- 1 - il ) -2-( trifluorometi 1 ) fenil) -4- oxo- 1 , 4 -dihidroquinol in- 3 -carboxamida ; 1 - (4 - (4-oxo-l,4- dihidroquinolin- 3 -carboxamida) -3- (trifluorometil) fenil)piperidin-2-carboxilato de (S) -metilo; 8-cloro-N- [3 -hidroxi-4 -(trifluorometil) fenil] - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida ; N- ( 4 -metoxi - 2 - naft i 1 ) - 4 - oxo - 1H- quinol in- 3 -carboxamida; y 5 , 8 -dif luoro-N- ( 5 -hidroxi - 2 , 4 - di - ter-but il -fenil) -4 -oxo-lH-quinolin-3 -carboxamida o una sal farmaceúticamente aceptable de los mismos .
2. Una composición f rmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende además un agente adicional seleccionado de un agente mucolítico, un broncodilatador , un antibiótico, un agente anti- infeccioso, un agente ant i - inflamatorio , un modulador del CFTR, o un agente nutritivo.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en donde el agente adicional es un modulador del CFTR distinto de un compuesto según la reivindicación 1.
5. Un método para tratar o disminilir la gravedad de una enfermedad en un paciente, en donde el que la enfermedad se selecciona de fibrosis quística, asma, COPD inducida por tabaquismo, bronquitis crónica, rinosinusitis , estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina provocada por ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD) , enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) , enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de fibrinolisis en la coagulación, tales como deficiencia de la proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, qui lomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades por depósito lisosomal, tales como la enfermedad por células 1/pseudo-Hurler , mucopolisacaridosis , Sandhof /Tay- Sachs , Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopat ía/hiperinsulemia , diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mileoperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, hipert iroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipof ibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot -Marie Tooth, enfermedad Perlizaeus-Merzbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por pol iglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorúbrica , y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína prión) , enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker , COPD, enfermedad de queratoconj untivitis seca, insuficiencia pancreática, osteoporosis , osteopenia, Síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro, miotonía congénita (formas Tomson y Becker) , síndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent, hiperekplexia , epilepsia, hiperekplexia, enfermedad de depósito lisosómico, síndrome de Angelman, discinesia ciliar primaria (PCD), PCD con situs inversus (también conocida como síndrome de Kartagener) , PCD sin situs inversus y aplasia ciliar, o enfermedad de Sjógren, el método comprende el paso de administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
6. El método según la reivindicación 5, en donde la enfermedad es la fibrosos quística.
7. Un método para tratar o disminilir la gravedad de una enfermedad en un paciente, en donde el enfermedad está asociada la función reducida del CFTR debido a mutaciones en el gen que codifica para el CFTR o factores ambientales, el método comprende el paso de administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
8. El método según la reivindicación 7, en donde la enfermedad es fibrosis quística, bronquitis crónica, bronquitis recurrente, bronquitis aguda, infertilidad masculina provocada por ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD), infertilidad femenina provocada por ausencia congénita del útero y vagina (CAUV) , pancreatitis crónica idiopática (IPC), pancreatitis recurrente idiopática, pancreatitis aguda idiopática, rinosinusi tis crónica, colangitis esclerosante primaria, aspergilosis alérgica broncopulmonar , diabetes, queratoconjuntivitis seca, estreñimiento, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) , enfermedades óseas, y asma.
9. Un método para tratar o disminilir la gravedad de una enfermedad en un paciente, en donde el enfermedad está asociada con la función normal del CFTR, el método comprende el paso de administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación l.
10. El método según la reivindicación 9, en donde la enfermedad es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis crónica, bronquitis recurrente, bronquitis aguda, rinosinusitis , estreñimiento, pancreatitis crónica, pancreatitis recurrente y pancreatitis aguda, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina provocada por ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD) , enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, enfermedad hepática, enfisema hereditario, cálculos biliares, enfermedad por reflujo gasgtro- esofágico , malignidades gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, estreñimiento, diabetes, artritis, osteoporosis y osteopenia.
11. El método según la reivindicación 9, en donde la enfermedad es hemocromatosis hereditaria, deficiencias de fibrinolisis en la coagulación, tales como deficiencia de la proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia , enfermedades de depósito lisosómico, tales como la enfermedad de células I/Pseudo-Hurler , mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay- Sachs , Crigler-Naj j r tipo II, poliendocrinopat ía/hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mileoperoxidasa , hipoparat iroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, hipert iroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipof ibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI) , DI neurof i s iológica , DI nefrogénica, síndrome de Charcot -Marie Tooth, enfermedad de Pelizeus -Merzbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por pol iglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular medular y bulbar, atrofia palidoluisiana dentatorúbrica y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt- Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína prión) , enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, Síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro, miotonía congénita (formas Tomson y Becker) , síndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent , hiperekplexia , epilepsia, hiperekplexia, enfermedad de depósito lisosómico, síndrome de Angelman, Discinesia Ciliar Primaria (PCD), PCD con situs inversus (también conocida como síndrome de Kartagener) , PCD, sin situs inversus y aplasia ciliar, o enfermedad de Sjogren.
12. Un kit para utilizarse en medir la actividad del CFTR o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende: una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ; las instrucciones para: poner en contacto la composición con la muestra biológica; medir la actividad del CFTR o un fragmento del mismo.
13. El kit según la reivindicación 12, que comprende además las instrucciones para: poner en contacto un compuesto adicional con la muestra biológica; medir la actividad del CFTR o un fragmento del mismo en presencia del compuesto adicional, y comparar la actividad del CFTR o un fragmento del mismo en presencia del compuesto adicional con la actividad del CFTR o un fragmento del mismo en presencia de una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1.
14. Un método para modular la actividad del CFTR en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contado el CFTR con un compuesto según la reivindicación 1.
15. El kit según la reivindicación 13, en donde el paso de comparar la actividad del CFTR o un fragmento del mismo proporciona una medida de la densidad del CFTR o un fragmento del mismo.
16. Un método para tratar o disminilir la gravedad de la fibrosis quística (FQ) en un paciente, el método comprende el paso de administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
17. El método según la reivindicación 16, en donde el paciente posee un receptor transmembrana de fibrosis quística (CFTR) con una mutación del AF508 homocigoto.
18. El método según la reivindicación 16, en donde el paciente posee un receptor transmembrana de fibrosis quística (CFTR) con una mutación del G551D homocigoto.
19. El método según la reivindicación 16, en donde el paciente posee un receptor transmembrana de fibrosis quística (CFTR) con una mutación del AF508 heteroc igoto .
20. El método según la reivindicación 16, en donde el paciente posee un receptor transmembrana de fibrosis quística (CFTR) con una mutación del G551D heteroc igoto.
MX2012006764A 2009-12-11 2010-12-10 4-oxo-1h -quinolin-3- carboxamidas como moduladores de transportadores del casete de union con atp. MX2012006764A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/635,927 US8354427B2 (en) 2004-06-24 2009-12-11 Modulators of ATP-binding cassette transporters
PCT/US2010/059920 WO2011072241A1 (en) 2009-12-11 2010-12-10 4 -oxo- ih -quinoline- 3 - carboxamides as modulators of atp -binding cassette transporters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012006764A true MX2012006764A (es) 2012-11-23

Family

ID=43447725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012006764A MX2012006764A (es) 2009-12-11 2010-12-10 4-oxo-1h -quinolin-3- carboxamidas como moduladores de transportadores del casete de union con atp.

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8354427B2 (es)
EP (1) EP2509954A1 (es)
JP (1) JP2013513617A (es)
CN (1) CN102652128A (es)
AU (1) AU2010327993A1 (es)
CA (1) CA2783314A1 (es)
IL (1) IL220283A0 (es)
MX (1) MX2012006764A (es)
NZ (1) NZ600707A (es)
RU (1) RU2552353C2 (es)
WO (1) WO2011072241A1 (es)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
CA2537841A1 (en) 2003-09-06 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
KR20060121185A (ko) * 2003-11-14 2006-11-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 전달체의 조절자로서 유용한 티아졸 및옥사졸
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) * 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
CA2810655C (en) * 2004-06-24 2013-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
PT1945632E (pt) 2005-11-08 2013-12-24 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de cassete de ligação a atp
CA2635214A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
BRPI0620960A2 (pt) 2005-12-28 2011-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-didro-4- oxiquinolina-3- carboxamida
WO2007087066A2 (en) * 2005-12-28 2007-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [d] [1,3] di0x0l-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
PT2007756E (pt) 2006-04-07 2015-11-02 Vertex Pharma Modeladores de transportadores de cassetes de ligação de atp
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
CA2686838C (en) 2007-05-09 2017-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
US20110177999A1 (en) * 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
CA2696298C (en) 2007-08-24 2016-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009049159A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Parion Sciences, Inc. Delivering osmolytes by nasal cannula
NZ598941A (en) 2007-11-16 2013-06-28 Vertex Pharma Isoquinoline modulators of ATP-Binding Cassette transporters
JP2011506331A (ja) * 2007-12-07 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の処方物
PL2225230T3 (pl) 2007-12-07 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
ES2604555T3 (es) * 2007-12-07 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Procedimiento para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos
CA2931134C (en) * 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
ES2552990T3 (es) 2008-03-31 2015-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de piridilo como moduladores del CFTR
MX2011003249A (es) * 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
PL2349263T3 (pl) 2008-10-23 2014-11-28 Vertex Pharma Modulatory mukowiscydozowego regulatora przewodnictwa przezbłonowego
US8476442B2 (en) 2009-03-20 2013-07-02 Vertex Pharmaceutical Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RS54783B1 (sr) 2010-04-07 2016-10-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
ES2604480T5 (es) 2010-04-07 2020-03-17 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiriidin-2-il)benzoico y administración de las mismas
AU2011242712B2 (en) 2010-04-22 2016-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
EP3138563A1 (en) 2010-04-22 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560650A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AU2011255237A1 (en) * 2010-05-20 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US20130210883A1 (en) 2010-05-21 2013-08-15 Johannes Grillari Lipase inhibitors
WO2011144761A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Universität Für Bodenkultur Wien Compositions for use in treating or diagnosing bone disorders and/or cardiovascular disorders
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US20140113898A1 (en) * 2010-11-08 2014-04-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Bisarylsulfone and dialkylarylsulfone compounds as calcium channel blockers
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
WO2012170677A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Parion Sciences, Inc. Methods of treatment
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
AU2012335714B2 (en) 2011-11-08 2017-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX2014010253A (es) 2012-02-27 2014-11-12 Vertex Pharma Composicion farmaceutica y administraciones de la misma.
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP6272312B2 (ja) 2012-05-29 2018-01-31 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ドライアイおよび他の粘膜疾患の治療のためのナトリウムチャネル遮断活性を有するデンドリマー様アミノアミド
AR092857A1 (es) 2012-07-16 2015-05-06 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas
ES2674665T3 (es) 2012-12-17 2018-07-03 Parion Sciences, Inc. Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida
MX2015007796A (es) 2012-12-17 2015-09-04 Parion Sciences Inc Derivados de cloro-pirazin carboxamida con actividad bloqueadora sobre los canales de sodio epiteliales.
KR20150095870A (ko) 2012-12-17 2015-08-21 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물
EP2948433B1 (en) * 2013-01-22 2017-04-26 Technische Universität Graz Atglistatin as lipase inhibitor
CN103224466A (zh) * 2013-04-15 2013-07-31 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
AU2014349010C1 (en) 2013-11-12 2020-08-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
IL303422A (en) 2014-04-15 2023-08-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations for the treatment of diseases related to cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators
TN2016000490A1 (en) 2014-06-03 2018-04-04 Novartis Ag Naphthyridinedione derivatives.
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
US20200347038A1 (en) 2014-08-29 2020-11-05 Russell Dahl Quinolines that modulate serca and their use for treating disease
EP3193939A4 (en) * 2014-09-17 2018-10-24 The Regents of The University of California Small lipopeptidomimetic inhibitors of ghrelin o-acyl transferase
CA2963640A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-14 Flatley Discovery Lab, Llc Triazolopyridine compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
MX2017004543A (es) 2014-10-06 2017-10-04 Vertex Pharma Moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística.
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3204010A1 (en) * 2014-10-08 2017-08-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of cystic fibrosis
MX2017005663A (es) 2014-10-31 2018-03-01 Abbvie Sarl Tetrahidropiranos sustituidos y metodo de uso.
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
US9382208B1 (en) 2015-01-26 2016-07-05 Vanderbilt University Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2
CA2976449C (en) 2015-02-11 2022-08-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Benzenesulfonamide upregulators of npc1 for neimann-pick disease and other lysosomal storage disorders
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
RU2017146661A (ru) 2015-06-02 2019-07-15 Эббви С.А.Р.Л. Замещенные пиридины и способ их применения
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
CN106467541B (zh) * 2015-08-18 2019-04-05 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
US10759721B2 (en) 2015-09-25 2020-09-01 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR potentiators
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
SG11201802932VA (en) 2015-10-09 2018-05-30 Abbvie Sarl N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
CA3000802A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Abbvie S.A.R.L. Compounds for treatment of cystic fibrosis
WO2017060873A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 AbbVie S.à.r.l. Substituted pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxylic acids and their use
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2019514840A (ja) 2016-04-26 2019-06-06 アッヴィ・エス・ア・エール・エル 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質のモジュレータ
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
CN106366002B (zh) * 2016-08-30 2019-01-22 京博农化科技股份有限公司 一种啶酰菌胺中间体4′-氯-2-氨基联苯的合成方法
AU2017336156B2 (en) 2016-09-30 2021-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US9981910B2 (en) * 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10793547B2 (en) 2016-12-09 2020-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
WO2019028228A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE COMPOUNDS
WO2019028456A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Axial Biotherapeutics, Inc. INHIBITORS OF MICROBIAL INDUCED AMYLOID FORMATION
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
SG11202004264VA (en) 2017-12-01 2020-06-29 Vertex Pharma Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
MA51828B1 (fr) 2018-02-15 2022-11-30 Vertex Pharma Macrocycles utilisés en tant que modulateurs du régulateur de la conductance transmembranaire de fibrose kystique, compositions pharmaceutiques de ceux-ci, leur utilisation dans le traitement de la fibrose kystique et procédé de fabrication associé
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
JP7349491B2 (ja) * 2018-07-12 2023-09-22 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル Ｉｌ－１７モジュレーターとしてのスピロ環状インダン類似体
WO2020158870A1 (ja) * 2019-01-30 2020-08-06 学校法人慶應義塾 パーキンソン病治療薬
EP3747882A1 (en) 2019-06-03 2020-12-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
TW202115014A (zh) 2019-07-12 2021-04-16 美商奧佛麥德公司 用於治療囊腫纖維化之化合物
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN114981243A (zh) 2019-11-12 2022-08-30 健赞公司 用于治疗由cftr活性缺陷介导的疾病和病状的6元杂芳基氨基磺酰胺
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
JP7281016B2 (ja) 2019-12-11 2023-05-24 タロー・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド トリファロテンならびにその中間体および多形体の調製
CN113831301B (zh) 2020-06-08 2023-06-06 沈阳药科大学 苯并噻唑类衍生物及其用途
US11730729B2 (en) 2020-07-20 2023-08-22 Neurodon Corporation Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
EP4274828A1 (en) 2021-01-06 2023-11-15 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CN113149881B (zh) * 2021-03-04 2022-07-19 宁波大学 一种手性衍生化试剂及其制备方法和应用
CA3230259A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Junkai Liao Indole compounds and methods of use
WO2023034946A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
CN114085197B (zh) * 2021-12-01 2024-03-29 合肥创新医药技术有限公司 4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇、氟班色林中间体、氟班色林的合成方法
WO2024054851A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof
WO2024054845A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024054840A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
CN116082163B (zh) * 2023-01-06 2023-10-13 河北凡克新材料有限公司 一种3’,4’-二氟-2’-胺基联苯的制备方法

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US3524858A (en) * 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
BE757639A (fr) 1969-10-17 1971-04-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la cephalosporine et procede de preparation
GB1433774A (en) 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
GB1433151A (en) 1973-04-05 1976-04-22 Allen & Hanburys Ltd Benzo-ij-quinolizines
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2324304A2 (fr) 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340092A2 (fr) 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4312870A (en) * 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines
HU190796B (en) * 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) * 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2537140B1 (fr) 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
SU1360584A3 (ru) * 1983-08-12 1987-12-15 Варнер-Ламберт Компани (Фирма) Способ получени нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединени кислоты
US4845105A (en) * 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
US4687539A (en) 1986-10-29 1987-08-18 International Business Machines Corp. End point detection and control of laser induced dry chemical etching
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
DD279887A1 (de) 1987-07-03 1990-06-20 Inst Pharmakologische Forschun Verfahren zur herstellung von d-alpha-(4(1h)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin und anderen beta-lactamantibiotika
US4777252A (en) * 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
DE3827253A1 (de) 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
DE3731516A1 (de) 1987-09-18 1989-03-30 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
DE3811341A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
DE3808117A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag N-cyclopropylaniline und deren verwendung in verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3808118A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3816119A1 (de) 1988-05-11 1989-11-23 Bayer Ag 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DK273689A (da) * 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
DE3827221A1 (de) 1988-08-11 1990-02-15 Bayer Ag Substituierte n-phenyl-stickstoff- bzw. stickstoff-schwefel-heterocyclen, verfahren sowie entsprechende heterocyclische phenolderivate, phenyliso(thio)cyanate und -carbamate als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung in herbiziden und pflanzenwuchsregulierenden mitteln
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
LU87611A1 (fr) * 1989-10-20 1991-05-07 Oreal Composition tinctoriale pour fibres keratiniques contenant des precurseurs de colorants par oxydation et des coupleurs amino indoliques,procedes de teinture mettant en oeuvre ces compositions et composes nouveaux
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2662713B1 (fr) * 1990-05-29 1994-04-08 Oreal Procede de teinture de fibres keratiniques avec un aminoindole associe a un derive quinonique.
DE4017516A1 (de) 1990-05-31 1991-12-05 Wella Ag Oxidationshaarfaerbemittel mit einem gehalt an 3-aminophenol-derivaten, verfahren zum oxidativen faerben von haaren sowie neue 3-aminophenol-derivate
DE4026530A1 (de) 1990-08-22 1992-02-27 Basf Ag Synergistische mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
AU8665991A (en) * 1990-09-07 1992-03-30 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
JPH06502845A (ja) * 1990-09-07 1994-03-31 シェリング・コーポレーション 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物
US5175151A (en) * 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
JPH04171521A (ja) 1990-11-05 1992-06-18 Fujitsu Ltd タッチパネル
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2065106A1 (en) 1991-04-04 1992-10-05 Junichi Fukawa Silver halide photographic light-sensitive material and photographic product for film-making process
FR2675380A1 (fr) 1991-04-18 1992-10-23 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, a ph basique, compositions mises en óoeuvre et nouveaux composes.
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
JPH05345780A (ja) * 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
JPH07508038A (ja) * 1992-05-20 1995-09-07 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド ４−アザステロイドの１７−エーテル及びチオエーテル
ATE198601T1 (de) * 1992-05-20 2001-01-15 Merck & Co Inc Ester derivate von 4-aza-steroiden
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
WO1994001408A1 (en) * 1992-07-10 1994-01-20 Laboratoires Glaxo S.A. Anilide derivatives
US5322847A (en) * 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
WO1994014797A1 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Quinoline compounds and the treatment of leucotriene related diseases therewith
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
JP3760474B2 (ja) * 1993-04-22 2006-03-29 ダイキン工業株式会社 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるｎ−ｆ結合を有する化合物
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
IL111266A (en) 1993-10-22 2002-03-10 Zeneca Ltd 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
ATE179422T1 (de) * 1994-02-25 1999-05-15 Aranda Lab Sa De Cv Chinolonylcarboxamidocephalosporin-derivate und diese enthaltende arzneimittel
FR2720397B1 (fr) * 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
PL186075B1 (pl) * 1994-05-27 2003-10-31 Smithkline Beechem Spa N-(-etylobenzylo)-3-hydroksy-2-fenylochinolino-4-karboksyamid oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek
EP0705835A1 (de) 1994-09-01 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
WO1996015099A1 (en) 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
GB9501567D0 (en) * 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
DE19601142A1 (de) 1995-07-13 1997-01-16 Agfa Gevaert Ag Verfahren zur Erzeugung eines farbigen Bildes
JPH11513021A (ja) * 1995-08-02 1999-11-09 カイロサイエンス・リミテッド キノロン類およびその医療上の使用
ATE258437T1 (de) * 1995-08-02 2004-02-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
DE19532235A1 (de) 1995-08-31 1997-03-06 Keppler Bernhard K Priv Doz Dr An Phosphonsäuren gekoppelte antibakteriell wirksame Verbindungen zur Therapie von Infektionen im Bereich des Knochens
AU7333496A (en) * 1995-10-19 1997-05-07 Takeda Chemical Industries Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
CA2242598A1 (en) 1996-02-21 1997-08-28 John Gary Montana Quinolones and their therapeutic use
US6215016B1 (en) * 1996-03-27 2001-04-10 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
DE19615262A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
BR9709105A (pt) * 1996-05-20 1999-08-03 Darwin Discovery Ltd Sulfonamidas de quinolina como inibidoras de tnf e como inobidoras de pde-iv
KR20000065219A (ko) * 1996-05-20 2000-11-06 마르크 젠너 티엔에프 저해제 및 피디이-4 저해제로서의 퀴놀린 카르복사미드
CA2258822A1 (en) * 1996-06-20 1997-12-24 Sean Kerwin Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
ES2197354T3 (es) * 1996-07-23 2004-01-01 Neurogen Corporation Derivados de bencilamina sustituidos con amido y amino; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1.
GB9717576D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6069151A (en) * 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
AU6209098A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Novartis Ag Herbicidal agent
ZA986594B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) * 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US6429207B1 (en) * 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
MXPA00006231A (es) 1997-12-22 2002-09-18 Bayer Ag Inhibicion de raf-cinasa usando difenil ureas sustituidas, simetricas y asimetricas.
DE19818614A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
CA2338827A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Hideo Takaishi Fused heterocyclic dicarboxylic acids diamide derivatives or salts thereof, herbicide and method for using the same
CA2338498C (en) * 1998-08-03 2009-05-19 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Process for the synthesis of (1h)-benzo[c]quinolizin-3-ones derivatives
FR2786483B1 (fr) * 1998-12-01 2001-02-16 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
DE60018274T2 (de) * 1999-05-06 2005-08-04 Neurogen Corp., Branford Substituierte 4-oxo-chinolin-3-carboxamide als gaba gehirnrezeptorliganden
SE0002320D0 (sv) 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
RS51019B (sr) * 1999-10-25 2010-10-31 Active Biotech Ab. Lekovi za lečenje malignih tumora
ATE312820T1 (de) 1999-10-28 2005-12-15 Trine Pharmaceuticals Inc Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten
WO2001034570A1 (fr) 1999-11-08 2001-05-17 Sankyo Company, Limited Derives heterocycliques azotes
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DOP2000000107A (es) * 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
JP2001233859A (ja) 2000-02-23 2001-08-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗ヘリコバクター・ヒ゜ロリ化合物の新規製造法及びその中間体
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2001268691A1 (en) 2000-06-29 2002-01-21 Clairol Incorporated Iodo-containing organic couplers for use in oxidative hair dyeing
IL153633A0 (en) * 2000-07-13 2003-07-06 Takeda Chemical Insustries Ltd Lipid-rich plaque inhibitors
AU2001277731A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
JP2002212179A (ja) 2001-01-15 2002-07-31 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
GB2372986A (en) 2001-01-17 2002-09-11 Xenova Ltd 2-oxo, 4-hydroxy pyrroles and quinolines
GB0102687D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
DE10108271A1 (de) * 2001-02-21 2002-08-22 Schering Ag Chinolin-, Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons
US6515001B2 (en) * 2001-03-05 2003-02-04 Chemokine Therapeutic Corporation IL-8 receptor ligands-drugs for inflammatory and autoimmune diseases
DE10110750A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
WO2002078693A2 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
US6878713B2 (en) * 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP2002322054A (ja) 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
JP2002322154A (ja) 2001-04-27 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗真菌化合物
CN1511151A (zh) 2001-05-24 2004-07-07 ֮����ҩ��ʽ���� 3-喹啉-2(1h)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物
WO2003032999A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
EP1450801A4 (en) * 2001-11-27 2010-10-27 Merck Sharp & Dohme 2-AMINOQUINOLINE COMPOUNDS
WO2003049702A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2003238413A (ja) 2002-02-14 2003-08-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ステロイドスルファターゼ阻害剤
DE10211413A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Wella Ag Quinolinium-Salze enthaltende Färbemittel
US6930131B2 (en) * 2002-04-10 2005-08-16 Wyeth Aryl substituted 3-ethoxy phenyl trifluoromethane sulfonamides for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)
US7037913B2 (en) * 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
DE60326341D1 (de) * 2002-05-14 2009-04-09 Xenova Ltd Verfahren zur herstellung von anthranilsäurederivat-hydrat
MXPA04011156A (es) * 2002-05-14 2005-02-17 Univ California Acidos quinoloncarboxilicos sustituidos, sus derivados, sitio de accion y usos de los mismos.
EP1542699A4 (en) * 2002-07-15 2009-03-25 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
WO2004014377A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
TWI314041B (en) 2002-10-21 2009-09-01 Sankyo Agro Co Ltd Quinolyl-3-carboxamide compound
WO2004105779A2 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Cesare Montecucco Green tea and oplyphenol inhibitors of bacterial proteases
US7488739B2 (en) * 2003-07-24 2009-02-10 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
US7598412B2 (en) 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2810655C (en) * 2004-06-24 2013-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7804769B1 (en) * 2005-12-01 2010-09-28 Juniper Networks, Inc. Non-stop forwarding in a multi-chassis router
WO2007067559A2 (en) 2005-12-06 2007-06-14 Regents Of The University Of Minnesota Antibacterial agents
EA200870117A1 (ru) * 2005-12-23 2008-12-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Азаиндоловые ингибиторы аурора-киназ
BRPI0820669A2 (pt) 2007-12-10 2020-08-04 Novartis Ag compostos orgânicos
US20110257223A1 (en) * 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

Also Published As

Publication number Publication date
EP2509954A1 (en) 2012-10-17
US8354427B2 (en) 2013-01-15
WO2011072241A9 (en) 2012-06-14
WO2011072241A1 (en) 2011-06-16
CA2783314A1 (en) 2011-06-16
US20100184739A1 (en) 2010-07-22
US20130165442A1 (en) 2013-06-27
AU2010327993A8 (en) 2012-07-19
JP2013513617A (ja) 2013-04-22
CN102652128A (zh) 2012-08-29
AU2010327993A1 (en) 2012-07-12
RU2012129206A (ru) 2014-01-20
RU2552353C2 (ru) 2015-06-10
NZ600707A (en) 2014-09-26
IL220283A0 (en) 2012-07-31
US8614327B2 (en) 2013-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2012006764A (es) 4-oxo-1h -quinolin-3- carboxamidas como moduladores de transportadores del casete de union con atp.
US8802700B2 (en) Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AU2010251787B2 (en) Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
US20140343098A1 (en) Modulators of atp-binding cassette transporters
EP2502911B1 (en) Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2013204751A1 (en) Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration