MX2011000354A - Suministro de formulaciones secas de octreótido. - Google Patents

Abstract

Se describen métodos y dispositivos para el suministro de octreotida a un paciente, que comprende implantar una composición de liberación controlada para el suministro de octreotida, en donde la composición no requiere hidratación antes del implante, y en donde la composición comprende opcionalmente un agente de liberación.

Description

SUMINISTRO DE FORMULACIONES SECAS DE OCTREÓTIDO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La acromegalia es un trastorno hormonal que se origina cuando la glándula pituitaria produce un exceso de la hormona de crecimiento (GH). Afecta más comúnmente a adultos de edad mediana y puede resultar en enfermedad seria y muerte prematura. Una vez diagnosticada, la acromegalia es tratable en la mayoría de los pacientes, pero debido a su inicio lento y muchas veces insidioso, frecuentemente no se diagnostica correctamente. Las consecuencias de salud más serias de la acromegalia son la diabetes mellitus, hipertensión y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Los pacientes con acromegalia también tienen un mayor riesgo de pólipos en el colon, que se pueden desarrollar hasta cáncer. Cuando ocurren en la niñez tumores productores de GH, la enfermedad que resulta se llama gigantismo en lugar de acromegalia. La fusión de las placas de crecimiento de los huesos largos ocurre después de la pubertad, de tal manera que la producción excesiva de GH en los adultos no resulta en mayor estatura. La exposición prolongada a un exceso de GH antes de la fusión de las placas de crecimiento ocasiona un mayor crecimiento de los huesos largos y mayor estatura.

La acromegalia es causada por la sobreproducción prolongada de la hormona de crecimiento (GH) por la glándula pituitaria. La pituitaria es una glándula pequeña en la base del cerebro que produce varias hormonas importantes para controlar funciones corporales tales como el crecimiento y desarrollo, reproducción y metabolismo. La GH es parte de una cascada de hormonas que, como su nombre lo implica, regulan el crecimiento físico del cuerpo. Esta cascada empieza en una parte del cerebro denominada hipotálamo, que hace hormonas que regulan la pituitaria. Una de estas, la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH), estimula la glándula pituitaria para producir GH. Otra hormona hipotalámica, la somatostatina, inhibe la producción y liberación de GH. La secreción de GH por la pituitaria a la corriente sanguínea ocasiona la producción de otra hormona denominada factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) en el hígado. El IGF-1 es el factor que ocasiona el crecimiento de los huesos y otros tejidos del cuerpo. El IGF-1, a su vez, indica a la pituitaria reducir la producción de GH. Los niveles de GHRH, somatostatina, GH e IGF-1 en el cuerpo son regulados estrechamente unos por otros y son afectados por estímulos ambientales tales como el sueño, ejercicio, estrés, ingestión de alimento y niveles sanguíneos de azúcar. Si la pituitaria produce GH independientemente de los mecanismos reguladores normales, el nivel de IGF-1 aumenta, resultando en crecimiento de hueso y agrandamiento de órgano. El exceso de GH también ocasiona cambios en el metabolismo del azúcar y los lípidos y pueden causar diabetes.

En más de 90% de los pacientes de acromegalia, la sobreproducción de GH es causada por un tumor benigno de la glándula pituitaria denominado adenoma. Estos tumores producen GH en exceso y conforme se expanden comprimen los tejidos del cerebro circunvecinos, tales como los nervios ópticos. Esta expansión ocasiona las cefaleas y perturbaciones visuales que son síntomas frecuentes de la acromegalia. Además, la compresión del tejido normal circunvecino de la pituitaria puede alterar la producción de otras hormonas, produciendo cambios de la menstruación y descarga de la mama en las mujeres e impotencia en los hombres.

En algunos pacientes la acromegalia es ocasionada no por tumores de la pituitaria sino por tumores del páncreas, pulmones y glándulas adrenales. Estos tumores producen un exceso de GH ya sea porque producen GH ellos mismos o, más frecuentemente, porque producen GHRH, la hormona que estimula a la pituitaria para hacer GH. En estos pacientes se puede medir el exceso de GHRH en la sangre para establecer que la causa de la acromegalia no se debe a un defecto de la pituitaria. Cuando se extirpan quirúrgicamente estos tumores que no son de pituitaria, los niveles de GH descienden y mejoran los síntomas de la acromegalia.

Los regímenes de tratamiento de la acromegalia incluyen reducción de la producción de GH a los niveles normales para aliviar la presión que ejerce el tumor de la pituitaria en crecimiento sobre las áreas del cerebro circunvecinas, para preservar la función normal de la pituitaria, y para revertir o mejorar los síntomas de la acromegalia. Las opciones de tratamiento incluyen la extirpación quirúrgica del tumor, terapia farmacológica y terapia de radiación de la pituitaria.

Se ha mostrado que el octreótido es eficaz en el manejo de la acromegalia. Después de una inyección subcutánea de octreótido usualmente los niveles de GH se reducen en el transcurso de dos horas. El octreótido reduce los niveles de GH e IGF-1 en la mayoría de los pacientes, normalizando los niveles de IGF-1 hasta en 60% de los pacientes, indicando remisión bioquímica. La mayoría de los pacientes notan un mejoramiento destacado de sus síntomas de acromegalia, incluso cefaleas, dolores de articulaciones y diaforesis, muy pronto después de iniciar la terapia con octreótido. El octreótido actualmente está disponible como Sandostatin LAR® Depot, que es, por reconstitución, una suspensión de microesferas que contienen acetato de octreótido. El Sandostatin LAR® Depot es el único medicamento indicado para la terapia de mantenimiento a largo plazo de pacientes de acromegalia. También está indicado para el tratamiento a largo plazo de la diarrea severa y episodios de sofoco asociados con tumores carcinoides metastáticos, y la diarrea acuosa abundante asociada con los tumores secretadores de VIP. El Sandostatin LAR® Depot se administra vía inyección intramuscular cada cuatro semanas después de un periodo de titulación. El acetato de octreótido también está disponible como una formulación de liberación inmediata, Sandostatin® solución inyectable, que se administra por inyección tres veces al día.

En los pacientes que no tienen una reducción significativa de los niveles de GH en respuesta a inyecciones intermitentes de octreótido, la dosificación más frecuente del octreótido puede resultar en una mayor respuesta clínica. El octreótido se puede administrar continuamente por medio de una bomba subcutánea a los pacientes con acromegalia refractaria para prevenir el escape de GH entre las inyecciones.

En vista de la eficacia del octreótido en el tratamiento de la acromegalia y la falta de un método de tratamiento y formulación de liberación controlada del octreótido, existe la clara necesidad de una formulación y un método de suministro de octreótido durante un periodo a una velocidad controlada para evitar las complicaciones que tiene que padecer un paciente, por ejemplo, múltiples inyecciones periódicas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En términos generales, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de octreótido que se puede usar para tratar a personas afectadas por trastornos hormonales. Preferiblemente, la presente invención se define como una formulación de liberación controlada. En particular, la presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que el octreótido puede ser liberado a una velocidad controlada usando un dispositivo implantable, por ejemplo, un dispositivo implantable que no requiere cebado antes de la implantación.

Una modalidad está dirigida a un método de suministro de octreótido a un sujeto, con un perfil de liberación sustancialmente de orden cero durante un periodo prolongado pero no menor de aproximadamente seis meses, en donde el sujeto es un mamífero que no es un perro; el método comprendiendo implantar subcutáneamente en el sujeto por lo menos un dispositivo implantable, en donde el dispositivo implantable comprende una composición que comprende octreótido, en donde la composición está encerrada en un polímero hidrofílico, y en donde el dispositivo implantable se implanta en un estado seco, de tal manera que el sujeto recibe diariamente durante un periodo de por lo menos aproximadamente seis meses cantidades dosificadas de octreótido que son efectivas para tratar al sujeto. En una modalidad particular, el polímero hidrofílico comprende uno o más polímeros basados en poliuretano, o uno o más polímeros basados en metacrilato. En una modalidad particular, el octreótido está en forma libre, en forma de sal o en forma de un complejo del mismo, por ejemplo en donde el octreótido es acetato de octreótido. En una modalidad particular, el sujeto padece un trastorno de la hormona GH o IGF-1 o síntomas del mismo, por ejemplo, acromegalia. En una modalidad particular, el sujeto recibe octreótido a una velocidad promedio que varía de aproximadamente 75 pg por día a aproximadamente 300 pg por día, durante un periodo de aproximadamente seis meses. En una modalidad particular, las cantidades dosificadas del octreótido recibido por el sujeto resultan en niveles séricos de octreótido que varían de aproximadamente 0.5 ng/ml a aproximadamente 2 ng/ml, de aproximadamente 0.5 ng/ml, a aproximadamente 1.4 ng/ml, de aproximadamente 0.6 ng/ml a aproximadamente 1.2 ng/ml, de aproximadamente 0.8 ng/ml a aproximadamente 1.2 ng/ml, o de aproximadamente 0.9 ng/ml a aproximadamente 1.0 ng/ml. En una modalidad particular, el sujeto recibe una cantidad efectiva de octreótido durante un periodo de por lo menos aproximadamente doce meses. Con la finalidad de determinar los niveles en el suero, la escala puede ser indicada como un promedio durante un periodo, por ejemplo de aproximadamente 3 días a aproximadamente 150 días, de aproximadamente 3 días a aproximadamente 120 días, de aproximadamente 5 días a aproximadamente 100 días, de aproximadamente 10 días a aproximadamente 75 días, etc. En una modalidad particular, las cantidades dosificadas de octreótido recibidas por el sujeto resultan en una Cmax de los niveles séricos de octreótido menor de aproximadamente 1.2 ng/ml. En una modalidad particular, las cantidades dosificadas de octreótido recibidas por el sujeto resultan en una Cmax de los niveles séricos de octreótido menor de aproximadamente 1.0 ng/ml. En una modalidad particular, la liberación del octreótido ocurre por lo menos tres días a cerca de diez días después de la implantación. En una modalidad particular, el sujeto padece una afección seleccionada del grupo que consiste en: síndrome carcinoide, VIPomas, tumores neuroendocrinos, retinopatía diabética proliferativa, rosácea, pancreatitis, sangrado gastrointestinal, fístulas pancreáticas e intestinales, oftalmopatía de Graves-Basedow, glaucoma y síntomas asociados con quimioterapia o SIDA.

Una modalidad está dirigida a un dispositivo implantable que comprende una formulación de liberación controlada que comprende octreótido sustancialmente encerrado por un polímero basado en poliuretano o basado en metacrilato, en donde el dispositivo implantable suministra octreótido a un sujeto, con un perfil de liberación sustancialmente de orden cero durante un periodo prolongado no menor de aproximadamente seis meses, en donde el sujeto es un mamífero que no es un perro, en donde el dispositivo implantable se implanta en un estado seco en el sujeto. En una modalidad particular, el polímero hidrofílico comprende uno o más polímeros basados en poliuretano. En una modalidad particular, el octreótido está en forma libre, en forma de sal o en forma de un complejo del mismo, por ejemplo, acetato de octreótido. En una modalidad particular, cuando se implanta en el sujeto el dispositivo implantable, el sujeto recibe octreótido a una velocidad promedio que varía de aproximadamente 75 pg por día a aproximadamente 300 pg por día, durante un periodo de por lo menos aproximadamente seis meses. En una modalidad particular, cuando se implanta en el sujeto el dispositivo implantable, las cantidades dosificadas de octreótido recibidas por el sujeto resultan en niveles séricos de octreótido que varían de aproximadamente 0.5 ng/ml a aproximadamente 2 ng/ml. En una modalidad particular, cuando se implanta en el sujeto el dispositivo implantable, las cantidades dosificadas de octreótido recibidas por el sujeto resultan en niveles séricos de octreótido que varían de aproximadamente 0.8 ng/ml a aproximadamente 1.8 ng/ml. En una modalidad particular, cuando se implanta en el sujeto el dispositivo implantable, las cantidades dosificadas de octreótido recibidas por el sujeto resultan en una Cmax de los niveles séricos de octreótido menor de aproximadamente 1.2 ng/ml. En una modalidad particular, cuando se implanta en el sujeto el dispositivo implantable, las cantidades dosificadas de octreótido recibidas por el sujeto resultan en una Cmax de los niveles séricos de octreótido menor de aproximadamente 1.0 ng/ml. En una modalidad particular, cuando se implanta en el sujeto el dispositivo implantable, la liberación del octreótido ocurre por lo menos tres días a cerca de diez días después de la implantación.

Una modalidad está dirigida al uso de octreótido en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto mamífero que no es un perro, en donde el medicamento es una formulación de liberación controlada sustancialmente encerrada por un polímero basado en poliuretano o basado en metacrilato, formando así un dispositivo implantable; en donde después de la implantación en el sujeto, el dispositivo implantable libera el octreótido en el sujeto con un perfil de liberación sustancialmente de orden cero durante un periodo prolongado no menor de aproximadamente seis meses, en donde el sujeto es un mamífero que no es un perro, y el dispositivo implantable se implanta en un estado seco en el sujeto.

La presente invención provee una cantidad terapéuticamente efectiva de octreótido durante un periodo prolongado, preferiblemente de por lo menos aproximadamente dos meses, de preferencia aproximadamente seis meses y hasta aproximadamente dos años. La presente invención también provee composiciones que proveen la liberación controlada de octreótido durante por lo menos aproximadamente dos meses, de preferencia aproximadamente seis meses y hasta aproximadamente dos años.

Las modalidades de la presente invención se refieren a una composición farmacéutica que comprende octreótido, o una sal, profármaco o derivado del mismo, que se puede usar en el tratamiento eficaz de varias enfermedades y afecciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra la relación lineal entre el contenido de agua en equilibrio contra el contenido en porcentaje en peso de unidades de metacrilato de h id roxi propilo (HPMA) en polímeros entrelazados de HEMA/HPMA en su estado de hidratación máxima.

La figura 2 es una gráfica que muestra la liberación del octreótido de una formulación de implante de la presente invención.

La figura 3 es una gráfica que muestra la liberación del octreótido de una formulación de implante de la presente invención.

La figura 4 es una gráfica que muestra la liberación del octreótido de seis formulaciones de implante diferentes de la presente invención.

La figura 5 es una gráfica que muestra la liberación del octreótido de diferentes formulaciones de implante de la presente invención.

La figura 6 es una gráfica que muestra los niveles séricos de octreótido e IGF-1 en un perro sano con un implante de una formulación de octreótido de la presente invención.

La figura 7 es una gráfica que muestra los niveles séricos de octreótido e IGF-1 en un grupo de tres perros sanos con un implante de una formulación de implante de octreótido de la presente invención durante un periodo de seis meses.

La figura 8 es una gráfica que muestra los niveles séricos de octreótido e IGF-1 en un grupo de tres perros sanos con un implante de dos formulaciones de implante de octreótido de la presente invención durante un periodo de seis meses.

Las figuras 9A y 9B son gráficas que representan el nivel sérico y el cambio de porcentaje de IGF-1 , respectivamente, en once sujetos humanos con acromegalia durante seis meses, con un implante de una formulación de octreótido de la presente invención.

La figura 10 es una gráfica que representa los niveles séricos de octreótido en once sujetos humanos con acromegalia durante seis meses con un implante de una formulación de octreótido de la presente invención.

La figura es una gráfica que representa los niveles séricos de octreótido en dos perros durante seis meses con un implante de una formulación de octreótido de la presente invención.

La figura 12 es una gráfica que representa los niveles séricos de IGF-1 en dos perros durante seis meses con un implante de una formulación de octreótido de la presente invención.

La figura 13 es una gráfica que muestra los niveles séricos de octreótido después del suministro de un implante hidratado y el suministro de un implante seco (véase también el cuadro 6).

La figura 14 es una gráfica que muestra los niveles séricos de octreótido después del suministro de un implante hidratado y el suministro de un implante seco (véase también el cuadro 6).

Las figuras 15A y 15B son gráficas que muestran el nivel de la hormona de crecimiento después del suministro de octreótido por implantes hidratado y seco (concentración de GH, figura 15A; % de reducción de GH, figura 15B).

Las figuras 16A y 16B son gráficas que muestran el nivel del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) después del suministro de octreótido por implantes hidratado y seco (concentración de IGF-1 , figura 16A; desviación estándar, figura 16B).

Las figuras 17A y 17B son gráficas que muestran el nivel del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) después del suministro de octreótido por implantes hidratado y seco (ambas figuras muestran datos de estudios con valores expresados como el porcentaje de niveles normales de IGF-1).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir las presentes composiciones y métodos, se entiende que esta invención no está limitada a las moléculas, composiciones, métodos o protocolos particulares descritos, ya que estos pueden variar. También se entiende que la terminología usada en la descripción únicamente tiene la finalidad de describir las versiones o modalidades particulares y se considera que no limita el alcance de la presente invención, que será limitada solamente por las reivindicaciones anexas. Los términos usados en la presente tienen los significados conocidos y reconocidos por los expertos en la materia; sin embargo, por conveniencia e integridad, a continuación se exponen algunos términos particulares y su significado.

Las formas singulares "un", "uno" y "el/la" incluyen los términos plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado entendido comúnmente por el experto en la materia. Aunque se pueden usar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los que aquí se describen en la práctica o prueba de la presente invención, ahora se describen los métodos, dispositivos y materiales preferidos. Todas las publicaciones aquí mencionadas se incorporan como referencia en la medida que apoyan la presente invención. Nada de la presente se considera una admisión de que la invención no tenga derecho a antedatar tal descripción en virtud de invención previa.

Como se usa aquí, el término "aproximadamente" significa más o menos 10% del valor numérico del número con el cual se usa. Por ejemplo, aproximadamente 50% significa en la escala de 45%-55%.

La "formulación de liberación controlada" se refiere a una formulación diseñada para liberar consistentemente una cantidad terapéuticamente efectiva predeterminada de un fármaco u otro ingrediente activo, tal como un polipéptido o un compuesto sintético, durante un periodo prolongado, con el resultado de una reducción del número de tratamientos necesarios para obtener el efecto terapéutico deseado. Una formulación de liberación controlada reduce el número de tratamientos necesarios para obtener un efecto deseado debido a una reducción de los niveles de la hormona de crecimiento o reducción de los niveles de IGF-1 , o un mejoramiento de los síntomas asociados, por ejemplo, con acromegalia, que incluyen sin limitación crecimiento anormal, síndrome carcinoide, VIPomas (adenomas secretadores del Péptido Intestinal Vasoactivo), tumores neuroendocrinos (específicamente el tratamiento de síntomas de sofoco y diarrea), retinopatía diabética proliferativa, rosácea, pancreatitis, sangrado gastrointestinal, fístulas pancreáticas e intestinales, oftalmopatía de Graves-Basedow, glaucoma, o tratamiento de síntomas de quimioterapia y SIDA. Las formulaciones de liberación controlada de la presente invención alcanzan el perfil farmacocinético deseado en un sujeto, preferiblemente el comienzo de la liberación del ingrediente activo de forma sustancialmente inmediata después de su colocación en un medio de suministro, seguido por la liberación consistente, sostenida, preferiblemente de orden cero o cerca de orden cero, del ingrediente activo.

Como se usa aquí, el término "liberación controlada" incluye la liberación consistente predeterminada del ingrediente activo de la formulación dosificada, a una velocidad tal que se mantiene un nivel sanguíneo terapéuticamente conveniente, menor del nivel tóxico del ingrediente activo, durante un periodo de por ejemplo por lo menos aproximadamente dos meses, aproximadamente seis meses, o más (por ejemplo, hasta aproximadamente dos años).

Los términos "paciente" y "sujeto" significan todos los animales incluso humanos. Los ejemplos de pacientes o sujetos incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas y cerdos.

El término "sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables", como se usa aquí, se refiere a aquellas sales de carboxilato, sales de adición de aminoácido, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos de la presente invención que, a criterio del sano juicio médico, son adecuados para usarse en contacto con los tejidos de los pacientes sin mayor toxicidad, irritación, respuesta alérgica, etcétera. Su uso es proporcional con una relación razonable de riesgo/beneficio y es eficaz para el uso pretendido. Cuando sea posible, las formas zwitteriónicas también son compuestos útiles en la invención. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir, por ejemplo, en forma no solvatada y también en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo agua, etanol, etcétera. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención.

El término "profármaco" se refiere a los compuestos que son transformados rápidamente in vivo para producir los compuestos de origen de la fórmula de arriba, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Se provee una exposición completa en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la serie de Simposium de la A.C.S., y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas incorporadas aquí como referencia en su totalidad.

El término "sales" se refiere a las sales de adición de ácido orgánico o inorgánico, relativamente inocuas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar ¡n situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en forma de su base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de acetato, bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, lauriisulfonato, etcétera. Estas pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, etcétera, y también amonio inocuo, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, etcétera (véase, por ejemplo, S. M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad).

El "tratamiento" se refiere a la administración de la medicina o la acción de los procedimientos médicos con respecto a un paciente, ya sea para profilaxis (prevención) o para curar la enfermedad o dolencia que padece el paciente.

Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad suficiente para reducir, prevenir o mejorar los síntomas asociados con una afección. En el contexto de la terapia hormonal también puede significar una cantidad suficiente para normalizar las funciones corporales o niveles hormonales en la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de liberación controlada del octreótido es una cantidad predeterminada calculada para obtener el efecto deseado, por ejemplo, para reducir eficazmente los niveles de la hormona de crecimiento o IGF-1 en un paciente.

La presente invención se puede utilizar para tratar una variedad de trastornos hormonales que incluyen, por ejemplo, acromegalia y gigantismo, u otras enfermedades, trastornos o síntomas que se pueden tratar eficazmente, por ejemplo, con octreótido, por ejemplo síndrome carcinoide, VIPomas (adenomas secretadores del Péptido Intestinal Vasoactivo), tumores neuroendocrinos (específicamente el tratamiento de síntomas de sofoco y diarrea), retinopatía diabética proliferativa, rosácea, pancreatitis, sangrado gastrointestinal, fístulas pancreáticas e intestinales, oftalmopatía de Graves-Basedow, glaucoma, o tratamiento de síntomas de quimioterapia y SIDA.

La acromegalia se caracteriza por varios rasgos clínicos que incluyen agrandamiento de las manos y pies, cambios faciales que incluyen prominencia frontal, agrandamiento de la mandíbula y aumento del espaciamiento dental, artralgias, diaforesis, apnea del sueño, hipertensión, diabetes mellitus y cardiomiopatía hipertrófica. Los tumores que ocasionan acromegalia frecuentemente causan compresión anatómica local, dando como resultado, por ejemplo, déficit del campo visual, cefalea, hipopituitarismo, y parálisis del nervio craneal. Hay un aumento de 2 a 5 veces de la tasa de mortalidad en los pacientes de acromegalia debido principalmente a enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. También hay un aumento de la tasa de malignidad asociado con la acromegalia, siendo el cáncer de colon el mejor caracterizado.

Los tumores carcinoides usualmente aparecen en el apéndice, tubos bronquiales, colon, o intestino delgado, y secretan agentes químicos que ocasionan la dilatación de los vasos sanguíneos -tales como serotonina. La vasodilatación puede ser responsable de los síntomas observados usualmente con tumores carcinoides -tales como por ejemplo diarrea, sofocos y asma. Pueden estar presentes varios síntomas dependiendo de las hormonas y agentes bioquímicos secretados por los tumores carcinoides. Estos son conocidos colectivamente como "síndrome carcinoide". Bioquímicamente, las personas con tumores carcinoides tienden a producir más serotonina usando el aminoácido triptófano como base -la serotonina es fragmentada ulteriormente en el cuerpo en el producto ácido 5-hidroxi-indol-acético (5-HIAA) que se observa en la orina de la mayoría de dichos pacientes. Las pruebas diagnósticas de la sangre y orina mostrarían un paciente con tumor carcinoide -muestran 5-HIAA elevado en la orina, triptófano bajo en la sangre, cromogranina A y serotonina elevadas en la sangre. Las pruebas en sangre también se usan para determinar los niveles de histamina, bradicinina, enolasa específica de neurona, calcitonina, sustancia P, neurocinina A y polipéptido pancreático.

Un "OctreoScan" es una prueba de barrido usada para identificar tumores carcinoides y tumores neuroendocrinos. Este barrido utiliza un derivado de octreótido radioactivo llamado pentetreótido. Después de la inyección, este se concentra en los tejidos que expresan el receptor de somatostatina. Los tumores neuroendocrinos sobreexpresan el receptor y se les toma imágenes usando esta prueba.

Como se usa aquí, el término "octreótido" se refiere en general a todos los compuestos que comprenden la estructura mostrada, incluso varias formas de sal. El octreótido comprende un octapéptido con la siguiente secuencia de aminoácidos: L-cisteinamida, D-fenilalanil-L-cisteinil-L-fenilalanil-D-triptofil-L-lisil-L-treonil-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil] disulfuro (2?7)-cíclico; [R— (R*,R*)].

La fórmula química es C4gH66NioOioS2 y su peso molecular es de 1019.3 Da. Su categoría terapéutica es de agente antísecretor gástrico. El octreótido de la presente invención puede existir por ejemplo en una forma libre, una forma de sal, o en forma de complejos de los mismos. Las sales de adición de ácido se pueden formar, por ejemplo, con ácidos orgánicos, ácidos poliméricos y ácidos inorgánicos. Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, el clorhidrato y los acetatos. Los complejos se forman del octreótido, por ejemplo, por la adición de sustancias inorgánicas como por ejemplo sales o hidróxidos inorgánicos como las sales de Ca y Zn, o la adición de sustancias orgánicas poliméricas. La sal acetato es la sal preferida para las formulaciones de la presente invención.

Las modalidades de la presente invención proveen un dispositivo de suministro de fármaco que puede lograr los siguientes objetivos: una velocidad de liberación controlada (velocidad de liberación de orden cero o aproximadamente de orden cero) para maximizar los efectos terapéuticos y minimizar los efectos secundarios indeseables; una manera conveniente de recuperar el dispositivo si fuera necesario para finalizar el tratamiento; y un aumento de la biodisponibilidad con menos variación de la absorción y sin metabolismo del primer paso.

La composición farmacéutica de liberación controlada que comprende acetato de octreótido puede ser parte de un dispositivo de hidrogel de liberación controlada. La composición de la presente invención es capaz de proveer, después de su administración a un paciente, un perfil de liberación de octreótido que se extiende durante por lo menos aproximadamente dos meses, de preferencia por lo menos aproximadamente seis meses o más, por ejemplo hasta aproximadamente dos años. El octreótido puede estar contenido dentro del hidrogel, por ejemplo, y la formulación libera una cantidad terapéuticamente efectiva de octreótido durante un periodo prolongado. El hidrogel puede comprender un polímero seleccionado de polímeros basados en metacrilato, polímeros basados en poliuretano, y combinaciones de los mismos. Una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de octreótido, de preferencia acetato de octreótido, que cuando se administra a un paciente o sujeto mejora un síntoma de la acromegalia. Además, la formulación puede incluir excipientes farmacéuticamente aceptables.

Cuando las composiciones de la presente invención se administran a un paciente, la concentración de octreótido en el plasma del paciente con el tiempo (perfil de liberación) se puede extender durante un periodo de por lo menos aproximadamente dos meses, de preferencia aproximadamente seis meses, y hasta aproximadamente dos años. Las composiciones pueden proveer una concentración plasmática media de octreótido en un paciente humano, en equilibrio dinámico, de aproximadamente 0.1 ng/ml a aproximadamente 9 ng/ml, de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 1 ng/ml, de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 2 ng/ml, o de aproximadamente 1.2 ng/ml a aproximadamente 1.6 ng/ml. El equilibrio dinámico es el punto en el que la cantidad de fármaco administrado durante un intervalo de dosificación es igual a la cantidad de fármaco eliminado durante ese mismo periodo.

El implante hidrofilico que comprende la formulación de octreótido se puede formar de un xerogel de tal manera que este absorbe agua rápidamente. En un estado hidratado, al xerogel se le denomina hidrogel. En cualquier forma, hidratada o no hidratada, es biocompatible e inocuo para el hospedero y es no biodegradable. Se hincha en agua y es insoluble en agua. Cuando el hidrogel alcanza su grado máximo de hidratación, el contenido de agua del hidrogel se denomina "contenido de agua en equilibrio" (EWC). El contenido en porcentaje de agua del hidrogel (en cualquier estado de hidratación) se determina como sigue: peso del hidrogel - peso del polímero seco (xerogel) X 100 peso del hidrogel El hidrogel puede ser un homopolímero o copolímero homogéneo que tiene un contenido de agua en equilibrio (EWC) predeterminado, formado por la polimerización de una mezcla del monómero A etilénicamente insaturado y el monómero B etilénicamente insaturado, por ejemplo metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) y metacrilato de hidroxipropilo (HPMA). El EWC predeterminado se puede calcular determinando los valores EWC del homopolímero de hidrogel del monómero hidrofílico A (homopolímero A) y el homopolímero de hidrogel del monómero hidrofílico B (homopolímero B); determinando la relación de los valores EWC de los copolímeros homogéneos AB contra la composición química de dichos copolímeros AB; seleccionando el valor EWC deseado y determinando la composición química del copolímero AB que tiene el valor EWC deseado; formando una mezcla polimerizable del monómero A y el monómero B en cantidades suficientes para producir el copolímero AB que tenga el valor EWC deseado; y efectuando la reacción de polimerización para producir el copolímero AB caracterizado por el valor EWC deseado.

Como se usa aquí, el "copolímero AB" o el "copolímero AB que consiste esencialmente en unidades del monómero A y unidades del monómero B", significan que se ha efectuado la copolimerización de adición del monómero A y el monómero B por medio del enlace etilénico polimerizable de los monómeros. A manera de ilustración, si el monómero A es metacrilato de 2-hidroxietilo y el monómero B es N-metilacrilamida, el copolímero AB contiene unidades recurrentes del monómero A y unidades recurrentes del monómero B.

A menos que el contexto lo indique de otra manera, el término "copolímero" incluye polímeros hechos polimerizando una mezcla de por lo menos dos monómeros etilénicamente ¡nsaturados.

Como se usa aquí, las "unidades de HEMA" se refieren a una estructura recurrente en el polímero obtenido por la polimerización de material hidrofílico que contiene metacrilato de 2-hidroxietilo ("HEMA"). Con el término "unidades de HEMA" se entiende la estructura: CH3 I — C— CH2— c=o I o I C2H40H Como se usa aquí, las "unidades de HPMA" se refiere a una estructura obtenida por la polimerización de material hidrofílico que contiene metacrilato de hidroxipropilo ("HPMA"). Con el término "unidades de HPMA" se entiende la estructura: CH3 I — C— CH C = O O C3H6OH El material polimerizable líquido útil en los productos hidrofílicos incluyen una amplia variedad de compuestos hidrofílicos polimerizables etilénicamente insaturados, en particular monómeros hidrofílicos tales como por ejemplo el monoéster de un ácido acrílico o ácido metacrílico con un compuesto polihidroxi que tiene un grupo hidroxilo esterificable y por lo menos un grupo hidroxilo adicional, tal como por ejemplo los polioles de monoalquileno y polialquileno de ácido metacrílico y ácido acrílico, por ejemplo metacrilato y acrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato y acrilato de dietilenglicol, metacrilato y acrilato de propilenglicol, metacrilato y acrilato de dipropilenglicol, metacrilato y acrilato de glicidilo, metacrilato y acrilato de glicerilo, etcétera; las 2-alquenamidas, por ejemplo acrilamida, metacrilamida, etcétera; las acrilamidas y metacrilamidas N-alquil- y N,N-dialquilo-sustituidas, tales como N-metilmetacrilamida, ?,?-dimetilmetacrilamida, etcétera; N-vinilpirrolidona; las N-vinilpirrolidonas, alquilo-sustituidas, por ejemplo, N-vinilpirrolidona metilo-sustituida; N-vinilcaprolactama; N-vinilcaprolactama alquilo-sustituida, por ejemplo, N-vinil-2-metilcaprolactama, N-vinil-3,5-dimetilcaprolactama, etcétera. El ácido acrílico y metacrílico también pueden ser útiles en estas formulaciones.

En la reacción de polimerización se utilizan mezclas de monómeros hidrofílicos. El tipo y proporción de monómeros se seleccionan para producir un polímero homogéneo, de preferencia un polímero homogéneo entrelazado, que por hidratación tenga el valor EWC deseado para la aplicación o uso contemplado. Este valor se puede predeterminar preparando una serie de copolímeros usando diferentes proporciones de monómeros, por ejemplo mezclas de HEMA y HPMA en varias proporciones, determinando los valores EWC de los copolímeros, y graficando la relación de % de unidades de HPMA (o de HEMA) en los copolímeros HPMA/HEMA contra el porcentaje en peso de EWC de los copolímeros (figura 1).

En algunos casos la polimerización de algunas mezclas monoméricas hidrofílicas resulta en copolímeros hidrofílicos homogéneos que se disuelven, a un grado variable, en un medio acuoso. En tales casos, se puede incluir en la mezcla monomérica una pequeña cantidad, por ejemplo, hasta 3 por ciento, de un agente de entrelazamiento polietilénicamente insaturado copolimerizable, para obtener copolímeros entrelazados homogéneos que son insolubles en agua y también hinchables en agua. Los homopolímeros ligeramente entrelazados de HEMA pueden tener un valor EWC de por ejemplo aproximadamente 38%. Los copolímeros entrelazados de HEMA y HPMA tienen valores EWC menores de aproximadamente 38%. Por otra parte, los copolímeros entrelazados de HEMA y acrilamida presentan valores EWC mayores de 38% (p/v), por ejemplo, hasta aproximadamente 75% y más altos. Por lo tanto, dependiendo de la utilidad o la velocidad de elución efectiva del compuesto activo, por ejemplo el fármaco, que se requiere de un sistema de suministro de hidrogel para una aplicación particular, el experto en la materia, siguiendo las enseñanzas aquí descritas puede diseñar membranas de hidrogel de copolímero para eluir el fármaco a una velocidad deseada. Los copolímeros pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 15% a aproximadamente 70% (en peso) de unidades de HEMA, y de aproximadamente 85% a aproximadamente 30% (en peso) de unidades de un segundo monómero etilénico, y tienen valores EWC predeterminados en la escala de aproximadamente 20% a aproximadamente 75%, de preferencia aproximadamente 25%. Los copolímeros homogéneos pueden incluir los hechos de mezclas monoméricas hidrofílicas que contienen aproximadamente 80% de HPMA (en peso) y aproximadamente 20% de HEMA (en peso). En modalidades adicionales, la mezcla también puede contener una pequeña cantidad de un agente de entrelazamiento polietilénicamente insaturado, por ejemplo trimetacrilato de trimetilolpropano ("TMPTMA").

Varios aspectos de la invención incluyen copolímeros hidrofílicos homogéneos cuya estructura de polímero homogéneo se forma por la polimerización de la mezcla de monómeros hidrofílicos descrita anteriormente; y el dispositivo de suministro de fármaco que utiliza los cartuchos de polímero homogéneo en el sistema de suministro. La polimerización de una mezcla de monómeros hidrofílicos y monómeros hidrofóbicos produce polímeros heterogéneos. Cuando están presentes segmentos hidrofóbicos en el polímero, la energía libre interfacial aumenta, aumentando así la adsorción de proteína y la mineralización después de la implantación en un animal. Por ejemplo, se midió que los hidrogeles de poli-HEMA tienen una energía libre interfacial cercana a cero. De acuerdo con la interpretación de la energía libre interfacial, parecería mucho que los hidrogeles de componentes estrictamente hidrofílicos son biocompatibles con el tejido corporal. El poli-HEMA ligeramente entrelazado es un "homopolímero" hidrofílico homogéneo (haciendo caso omiso de las cantidades relativamente pequeñas del agente de entrelazamiento polimerizado), de características o valores relativamente fijos. Las técnicas para alterar el "homopolímero" poli-HEMA para impartirle características o propiedades adicionales son difíciles, tardadas y muchas veces resultan en un comportamiento errático. Por otra parte, se pueden polimerizar mezclas de HEMA con diversas cantidades de otros comonómeros hidrofílicos polimerizables para producir copolímeros hidrofílicos homogéneos predecibles que tienen propiedades hechas a la medida (predeterminadas).

Los agentes de entrelazamiento útiles que se pueden incluir en el medio de reacción polimerizable incluyen, por ejemplo, los compuestos polietilénicamente insaturados que tienen por lo menos dos sitios etilénicos polimerizables, tales como los compuestos di-, tri- y tetra-etilénicamente insaturados, en particular los agentes de entrelazamiento triinsaturados con/sin los compuestos de entrelazamiento diinsaturados, por ejemplo divinílbenceno, dimetacrilato y diacrilato de etilenglicol, dimetacrilato y diacrilato de propilenglicol; y los ésteres de di-, tri- y tetra-acrilato o metacrilato de los siguientes polioles: trietanolamina, glicerol, pentaeritritol, 1 ,1 ,1-trimetilolpropano, y otros.

La reacción de polimerización se puede efectuar en masa o con un disolvente inerte. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua; disolventes orgánicos (por ejemplo, alcoholes monohídricos alifáticos inferiores solubles en agua, y también alcoholes polihídricos, por ejemplo glicol, glicerina, dioxano, etcétera; y mezclas de los mismos).

Los compuestos útiles en la catálisis de los compuestos polimerizables etilénicamente insaturados incluyen los compuestos y/o iniciadores de radicales libres del tipo usado comúnmente en la polimerización de vinilo, tal como peróxidos orgánicos, percarbonatos, peróxidos de hidrógeno y sulfatos de metal alcalino. Los ejemplos ilustrativos incluyen hidroperóxido de eumeno, hidroperóxido de t-butilo, peróxido de benzoilo, peroxidicarbonato de bis(4-t-butilciclohexil)peroxidicarbonato, peróxido de hidrógeno, peróxido de 2,4-diclorobenzoilo, peróxido de acetilo, peroxidicarbonato de di-n-propilo, peróxido de di-t-butilo, peroxidicarbonato de di-sec-butilo, sulfato de amonio, sulfato de potasio y sulfato de sodio. Un catalizador preferido es aquel efectivo a una temperatura moderadamente baja, tal como por ejemplo, a aproximadamente 20-80 °C (por ejemplo, peroctoato de ter-butilo, peróxido de benzoilo y peroxidicarbonato de di(sec-butilo).

También se puede utilizar un catalizador de polimerización redox convencional. La polimerización de los compuestos etilénicos se puede efectuar, por ejemplo, usando radiación, por ejemplo luz ultravioleta, rayos X, radiación gamma, microondas, u otras formas de radiación muy conocidas. Un catalizador preferido para curación por luz ultravioleta es el éter metílico de benzoína. Los catalizadores o iniciadores o radiación se utilizan en una cantidad efectiva para catálisis para optimizar la reacción de polimerización.

La presente invención se enfoca en la aplicación de polímeros, termoplásticos o plásticos termoestables basados en poliuretano, para la creación de dispositivos de fármaco implantables para suministrar compuestos biológicamente activos a velocidades controladas durante un periodo prolongado. Los polímeros de políuretano se hacen de preferencia en tubos cilindricos huecos con uno o dos extremos abiertos, por medio de extrusión, moldeo por inyección (reacción), moldeo por compresión, o vaciado centrífugo (véanse por ejemplo las patentes de EE. UU. Nos. 5,266,325 y 5,292,515, que se incorporan aquí como referencia en su totalidad), dependiendo del tipo de poliuretano usado.

El poliuretano termoplástico se puede procesar por medio de extrusión, moldeo por inyección o moldeo por compresión. El poliuretano termoestable se puede procesar por medio de moldeo por inyección a reacción, moldeo por compresión o vaciado centrífugo. Las dimensiones del tubo cilindrico hueco son determinables y se pueden ajusfar con precisión.

Los polímeros basados en políuretano se sintetizan a partir de polioles multifuncionales, isocianatos y extensores de cadena. Las características de cada poliuretano se pueden atribuir a su estructura.

Los poliuretanos termoplásticos se hacen de macrodioles, diisocianatos y extensores de cadena difuncionales (véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. Nos. 4,523,005 y 5,254,662, que se incorporan aquí como referencia en su totalidad). Los macrodioles forman los dominios suaves. Los diisocianatos y extensores de cadena forman los dominios duros. Los dominios duros sirven como sitios de entrelazamiento físico para los polímeros. Variando la proporción de estos dos dominios se pueden alterar las características físicas de los poliuretanos.

Los poliuretanos termoestables se pueden hacer de polioles multifuncionales (mayores que los difuncionales) o ¡socianatos o extensores de cadena (véanse por ejemplo las patentes de EE. UU. Nos. 4,386,039 y 4,131 ,604, que se incorporan aquí como referencia en su totalidad). Los poliuretanos termoestables también se pueden hacer introduciendo enlaces insaturados en las cadenas de polímero y entrelazadores o iniciadores apropiados para hacer el entrelazamiento químico (véase por ejemplo la patente de EE. UU. No. 4,751 ,133, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad). Controlando la cantidad de los sitios de entrelazamiento y la manera en que se distribuyen, se puede controlar la velocidad de liberación de los ingredientes activos.

Se pueden introducir diferentes grupos funcionales en las cadenas de polímero de poliuretano mediante la modificación de los esqueletos de los polioles dependiendo de las propiedades deseadas. Cuando el dispositivo se usa para el suministro de fármacos solubles en agua se incorporan en los polioles grupos colgantes hidrofílicos, tales como grupos iónicos, carboxílicos, de éter e hidroxi, para aumentar la hidrofilicidad del polímero (véanse por ejemplo las patentes de EE. UU. Nos. 4,743,673 y 5,354,835, que se incorporan aquí como referencia en su totalidad). Cuando el dispositivo se usa para el suministro de fármacos hidrofóbicos se incorporan en los polioles grupos hidrofóbicos colgantes, tales como grupos alquilo, siloxano, para aumentar la hidrofobicidad del polímero (véase por ejemplo la patente de EE. UU. No. 6,313,254, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad). La velocidad de liberación de los ingredientes activos también puede ser controlada por la hidrofilicidad/hidrofobicidad de los polímeros de poliuretano.

Implantes pequeños de la invención conformados cilindricamente pueden contener dentro de su núcleo el octreótido, de preferencia acetato de octreótido, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. El grosor de la membrana del implante (entre la superficie interior y exterior) es sustancialmente uniforme y sirve como barrera limitativa de la velocidad para la liberación del ingrediente activo contenido. Tales implantes se pueden plastificar o hidratar y se pueden reformar en otros artículos conformados geométricamente para usarse en varias aplicaciones médicas.

En la fabricación de la formulación ¡mplantable se pueden considerar varios factores. Se determina el perfil de liberación (tiempo de retraso, velocidad de liberación y duración); se identifica el material polimérico hidrofílico; y se mide la difusividad del ingrediente activo a través del mismo (como una membrana limitativa de la velocidad). El perfil de hidratación de la membrana limitativa de velocidad se puede determinar fácilmente para un ingrediente activo dado preparando una película del polímero seleccionado y sometiéndola a un estudio de difusión, usando una celda vertical de vidrio de dos compartimientos, como es muy conocido.

Se determina el coeficiente de difusión y el contenido de agua al que empieza la difusión (debajo del cual sustancialmente no ocurre difusión -en adelante "% Hd"). Se prepara una serie de membranas de varios polímeros. Después, las membranas se hidratan a su capacidad y se miden sus EWC's.

Las membranas completamente hidratadas se ponen en las celdas verticales de vidrio de dos compartimientos para la medición, y se gráfica la difusión de la composición macromolecular a través de los materiales de membrana a los varios EWC's. El contenido de agua en equilibrio de la membrana más hidratada a través de la cual no se detecta difusión (por ejemplo, nada del ingrediente activo se difunde hacia la celda receptora)), es el % H<j del sistema probado. Esto se puede hacer graficando la permeabilidad contra el EWC.

Los resultados de permeabilidad (coeficientes de difusión) se obtienen de acuerdo con la primera ley de la difusión de Fick usando la ecuación: dQ APCd dt I en donde dQ/dt es el flujo a través del material de membrana (pg/h); se mide como la pendiente de la parte lineal de la curva de transporte acumulado contra el tiempo; en donde A es el área de la membrana (cm2); en donde P es el coeficiente de permeabilidad de la membrana (cm2/h), o DKd, en donde D es la difusividad de la membrana (cm2/h), y K<j es el coeficiente de partición de la membrana /solución de donador; en donde I es el grosor de la membrana medido al final del experimento (cm); y en donde Cd es la concentración de la solución de donador (pg/cm3).

Después se puede determinar el perfil de retraso de liberación. Se puede preparar otra serie de membranas poliméricas variando de nuevo las cantidades de entrelazador y monómeros. Después, estas membranas se hidratan pero solo parcialmente, por ejemplo a un contenido de agua menor o igual que % Hd. Las membranas parcialmente hidratadas se ponen en celdas verticales de vidrio de dos compartimientos para medir y graficar contra el tiempo la difusión del compuesto activo a través de las membranas. Se pueden seleccionar soluciones amortiguadoras para las celdas de donador y receptor para hacer contacto con las membranas parcialmente hidratadas, y después se hidratan aproximadamente a la misma velocidad a la que se hidratan en el medio de suministro. El tiempo entre el comienzo del estudio de difusión, esto es, la adición del ingrediente activo a la celda de donador, y la detección de una concentración farmacéuticamente efectiva del ingrediente activo en la celda de receptor, es el tiempo de retraso de liberación para esa combinación de polímero y porcentaje de hidratación inicial.

Para determinar las dimensiones físicas del dispositivo conformado cilindricamente, se determina la cantidad total de ingrediente activo por suministrar. Esta es el producto de la dosis diaria deseada y la duración del suministro. En modalidades preferidas, la duración del suministro es de por lo menos aproximadamente 2 meses, de preferencia aproximadamente 6 meses, y hasta aproximadamente dos años. La dosis diaria deseada es, por ejemplo, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1000 pg de octreótido por día, de preferencia de aproximadamente 20 pg a aproximadamente 800 pg de octreótido por día, muy de preferencia de aproximadamente 30 pg a aproximadamente 300 pg de octreótido por día.

El volumen del reservorio cilindrico (núcleo) de un dispositivo conformado cilindricamente es igual a p?21?, en donde r¡ es el radio del reservorio y h es la altura. La fórmula para la liberación en equilibrio dinámico desde un cilindro es: [sQ/dT] = [27ihDKdCd] / [In (r0/r¡)] en donde r0 es el radio externo del dispositivo cilindrico; y en donde Cd es la concentración de fármaco en la solución de donador, esto es, el vehículo. La liberación en equilibrio dinámico se obtiene cuando la Cd se mantiene en saturación. El grosor de la membrana requerido para la liberación sostenida deseada es, por lo tanto, r0-r¡.

La cantidad de ingrediente activo utilizada dependerá no solo de la dosis diaria deseada sino también del número de días que se va a mantener el nivel de dosis. Aunque esta cantidad se puede calcular empíricamente, la dosis real suministrada es una función de cualquier interacción con materiales y el vehículo, si se utiliza en el dispositivo.

Una vez que se escoge el polímero de poliuretano apropiado, el experto en la materia puede determinar el mejor método para fabricar los implantes conformados cilindricamente para obtener características de suministro adecuadas como se describe en la presente.

Para los poliuretanos termoplásticos se puede usar extrusión de precisión y moldeo por inyección para producir tubos huecos de dos extremos abiertos, con dimensiones físicas consistentes. El reservorio se puede cargar libremente con formulaciones apropiadas que contienen ingredientes activos y vehículos, o llenarse con pellas prefabricadas para maximizar la carga de los ingredientes activos. Para sellar los dos extremos abiertos se pueden usar dos tapones de extremo prefabricados. El paso de sellado se puede hacer mediante la aplicación de calor o disolvente o cualquier otro medio para sellar los extremos, de preferencia permanentemente.

Para los poliuretanos termoestables, el moldeo por inyección precisa a reacción o el vaciado centrífugo es la elección preferida, dependiendo del mecanismo de curación. El moldeo por inyección a reacción se usa si el mecanismo de curación se efectúa por medio de calor, y el vaciado centrífugo se usa si el mecanismo de curación se efectúa por medio de luz o calor. Preferiblemente, los tubos huecos con un extremo abierto se hacen por vaciado centrífugo. Preferiblemente, los tubos huecos con dos extremos abiertos se hacen por moldeo por inyección a reacción. El reservorio se puede cargar de la misma forma que los poliuretanos termoplásticos.

Preferiblemente, para sellar un extremo abierto se usa una formulación de poliuretano termoestable apropiada iniciada por luz o iniciada por calor para llenar el extremo abierto, y se cura con luz o calor. Más preferiblemente, también se puede usar un tapón de extremo prefabricado para sellar el extremo abierto, aplicando una formulación de poliuretano termoestable apropiada iniciada por luz o iniciada por calor a la interfaz entre el tapón de extremo prefabricado y el extremo abierto, y curándola con luz o calor o cualquier otro medio para sellar los extremos, de preferencia permanentemente. El ingrediente activo sólido y los vehículos opcionales se pueden comprimir en forma de pella para maximizar la carga de los ingredientes activos.

Opcionalmente, las formulaciones implantables se pueden hidratar o "cebar" durante un tiempo predeterminado antes de la implantación. El cebado puede hacer que el ingrediente activo empiece a infiltrarse y saturar las paredes del hidrogel, y posiblemente empiece a lixiviarse fuera del hidrogel antes de la implantación dependiendo de la cantidad de tiempo que se ceba el implante. Un implante cebado empezará a liberar el ingrediente activo sustancialmente después de la implantación y puede resultar en una liberación pico del fármaco brevemente después de la implantación. En contraste, poco o nada de cebado puede dar como resultado sustancialmente ninguna liberación del ingrediente activo durante un tiempo después de la implantación, hasta que el implante se hidrate y el ingrediente activo se empiece a liberar; sin embargo, estas características de cebado dependen de las formulaciones específicas usadas. La invención está dirigida, por ejemplo, a un método de administración de una formulación de octreótido de liberación controlada que comprende implantar una formulación de octreótido deshidratada en un sujeto.

Dependiendo de los tipos de ingrediente activo, hidrofílico o hidrofóbico, se escogerá el medio apropiado de acondicionamiento y cebado. Los medios basados en agua se prefieren para ingredientes activos hidrofílícos, y los medios basados en aceite se prefieren para ingredientes activos hidrofóbicos. Alternativamente, algunos implantes de la invención no requieren cebado antes de la implantación. En algunos casos, el cebado mejorará el suministro del ingrediente activo de manera controlada, pero en otros casos el cebado antes de la implantación en un sujeto no afectará el suministro de manera que justifique el tiempo ocupado y la dificultad para cebar el implante.

El líquido de hidratación útil en la práctica de la invención es típicamente un líquido que simula el medio en el cual se liberará el compuesto activo, por ejemplo fluido corporal, agua estéril, fluido lacrimal, solución salina fisiológica, solución amortiguadora de fosfato, etcétera. Aunque líquidos diferentes del agua son útiles como el liquido de hidratación, el grado al que se hidrata una membrana hidrofílica es referido como su "contenido de agua".

El cebado y acondicionamiento de los dispositivos de suministro de fármaco implican la carga de los ingredientes activos (fármacos) en el polímero que rodea el reservorio, y de esta manera se previene la pérdida de ingrediente activo antes del uso real del implante. Las condiciones usadas para el paso de acondicionamiento y cebado dependen del ingrediente activo, la temperatura y el medio en el que son realizados. Las condiciones para el acondicionamiento y cebado pueden ser iguales en algunos casos.

El paso de acondicionamiento y cebado en la preparación de los dispositivos de suministro de fármaco se hace para obtener una velocidad de liberación predeterminada de un fármaco específico. El paso de acondicionamiento y cebado del implante que contiene un fármaco hidrofílico se hace preferiblemente en un medio acuoso, de preferencia en una solución salina. Para los fármacos hidrofóbicos el medio puede ser un medio del tipo de plasma que incluye, sin limitación, ciclodextrina. Los pasos de acondicionamiento y cebado se realizan controlando tres factores específicos, la temperatura, el medio y el tiempo.

El experto en la materia entenderá que el paso de acondicionamiento y cebado del dispositivo de suministro de fármaco será afectado por el medio en el cual se pone el dispositivo. Por ejemplo, los implantes de histrelina y naltrexona se pueden acondicionar y cebar en solución salina; más específicamente, se pueden acondicionar en solución salina de contenido de 0.9% de sodio y se pueden cebar en solución salina de contenido de 1.8% de cloruro de sodio.

La temperatura usada para acondicionar y cebar el dispositivo de suministro de fármaco puede variar dentro de una amplia gama de temperaturas, pero en algunos casos puede ser de 37 °C.

El tiempo usado para el acondicionamiento y cebado de los dispositivos de suministro de fármaco puede variar de aproximadamente un solo día a varias semanas, dependiendo de la velocidad de liberación deseada para el implante o fármaco específico.

El experto en la materia entenderá que los pasos de acondicionamiento y cebado de los implantes, cuando sea apropiado o necesario, son para optimizar la velocidad de liberación del fármaco contenido dentro del implante. Por lo tanto, un tiempo más corto de acondicionamiento y cebado de un dispositivo de suministro de fármaco puede resultar, por ejemplo, en una velocidad de liberación más baja del fármaco en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco similar que se ha sometido a un paso de acondicionamiento y cebado más largo. Sin embargo, se encontró inesperadamente que sin cebado ocurrió una liberación efectiva durante un periodo prolongado (por ejemplo, 28 semanas y más), y se encontró que concentraciones séricas más bajas del ingrediente activo tienen efectos mejoradores.

La temperatura del paso de acondicionamiento y cebado también puede alterar la velocidad de liberación, ya que una temperatura más baja resulta en una velocidad de liberación más baja del fármaco contenido en el dispositivo de suministro de fármaco en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco que ha sido sometido a un tratamiento a una temperatura más alta.

Similarmente, en el caso de soluciones acuosas, que en algunos casos son preferiblemente soluciones salinas, el contenido de cloruro de sodio de la solución también determinará qué tipo de velocidad de liberación se obtendrá para el dispositivo de suministro de fármaco. Más específicamente, un contenido más bajo de cloruro de sodio puede resultar en una velocidad de liberación más alta del fármaco en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco que se ha sometido a un paso de acondicionamiento y cebado en donde el contenido de cloruro de sodio es más alto.

Para identificar la localización del implante, material radiopaco se puede incorporar en el dispositivo de suministro insertándolo en el reservorio o haciéndolo en el tapón de extremo para usarlo para sellar el cartucho.

La formulación de la presente invención puede contener un vehículo farmacéuticamente aceptable que puede incluir, por ejemplo, medios de suspensión, disolventes, sistemas acuosos y substratos o matrices sólidas.

Los medios de suspensión y disolventes útiles como vehículo incluyen, por ejemplo, aceites tales como aceite de silicón (particularmente grado médico), aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de cacahuate y aceite de ajonjolí; productos de condensación de aceite de ricino y óxido de etileno; triésteres de glicerilo líquidos de un ácido graso de peso molecular bajo; alcanoles inferiores; glicoles; y polialquilenglicoles.

Los sistemas acuosos incluyen, por ejemplo, agua estéril, solución salina, dextrosa, dextrosa en agua o solución salina, etcétera. La presencia de electrolitos en los sistemas acuosos puede tender a reducir la solubilidad del fármaco macromolecular en los mismos.

Los substratos o matrices sólidas incluyen, por ejemplo, almidón, gelatina, azúcares (por ejemplo glucosa), gomas naturales (por ejemplo acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa), etcétera. En una modalidad preferida, la formulación farmacéutica también comprende de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, de preferencia aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa. Además, las formulaciones farmacéuticas también pueden contener hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, almidón modificado o polivinilpirrolidona entrelazada.

El vehículo también puede contener adyuvantes tales como agentes conservadores, estabilizadores, agentes de mojado, emulsionantes, etcétera.

En una modalidad, una formulación farmacéutica de la presente invención comprende una formulación de acetato de octreótido dentro de una mezcla de copolímero de HEMA y HPMA, de preferencia de aproximadamente 20% de HEMA y aproximadamente 80% de HPMA. La formulación farmacéutica puede comprender, por ejemplo, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 150 mg de octreótido, de preferencia de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 90 mg. La formulación puede comprender, además, entre aproximadamente 2% y aproximadamente 20% de excipientes. La formulación también puede contener aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa y/o aproximadamente 2% de estearato de magnesio.

Una formulación farmacéutica de la presente invención puede comprender una formulación de aproximadamente 50 mg de octreótido dentro de una mezcla de copolímero de HEMA y HPMA, de preferencia de aproximadamente 20% de HEMA y aproximadamente 80% de HPMA. En una modalidad adicional, la formulación también comprende aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa y 2% de estearato de magnesio con el acetato de octreótido.

Una formulación farmacéutica de la presente invención también puede comprender una formulación de aproximadamente 83 mg de octreótido dentro de una mezcla de copolímero de HEMA y HPMA, de preferencia de aproximadamente 40% de HEMA y aproximadamente 60% de HPMA. En una modalidad adicional, la formulación también comprende aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa y 2% de estearato de magnesio con el acetato de octreótido. Las formulaciones farmacéuticas también pueden contener ácido esteárico, estearina vegetal, talco y sílice.

Una formulación farmacéutica de la presente invención también puede comprender una formulación de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 150 mg, de preferencia de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 90 mg de octreótido en un xerogel, de preferencia un hidrogel o un polímero basado en poliuretano.

Se provee un método de tratamiento de una enfermedad asociada con un trastorno hormonal. El método puede incluir administrar octreótido y mantener una concentración plasmática de octreótido en equilibrio dinámico de entre aproximadamente 0.1 ng/ml y aproximadamente 9 ng/ml, durante un periodo prolongado, de preferencia por lo menos aproximadamente dos meses, muy de preferencia aproximadamente seis meses y hasta aproximadamente dos años. En una modalidad preferida, la concentración plasmática de octreótido en equilibrio dinámico se mantiene entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 2 ng/ml, de preferencia de aproximadamente 1.2 ng/ml a aproximadamente 1.6 ng/ml, durante un periodo prolongado. Los trastornos hormonales incluyen, por ejemplo, acromegalia.

La invención también está dirigida a métodos para reducir los niveles de GH administrando octreótido y manteniendo una concentración plasmática de octreótido en equilibrio dinámico de entre aproximadamente 0.1 ng/ml y aproximadamente 9 ng/ml, de aproximadamente 0.5 ng/ml a aproximadamente 1 ng/ml, de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 2 ng/ml, o de aproximadamente 1.2 ng/ml a aproximadamente 1.6 ng/ml, durante un periodo prolongado, de preferencia por lo menos aproximadamente dos meses, de preferencia aproximadamente seis meses y hasta aproximadamente dos años.

La invención también está dirigida a métodos para reducir los niveles de IGF- administrando octreótido y manteniendo una concentración plasmática de octreótido de entre aproximadamente 0.1 ng/ml y aproximadamente 9 ng/ml, de aproximadamente 0.5 ng/ml a aproximadamente 1 ng/ml, de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 2 ng/ml, o de aproximadamente 1.2 ng/ml a aproximadamente 1.6 ng/ml, durante un periodo prolongado, de preferencia por lo menos aproximadamente dos meses, de preferencia aproximadamente seis meses y hasta aproximadamente dos años.

Además, la invención está dirigida a métodos de tratamiento de la acromegalia que comprenden administrar por lo menos un implante de la presente invención, preferiblemente dos implantes de la presente invención. En el método, cada implante administrado puede contener entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 150 mg de octreótido, de preferencia de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 90 mg de octreótido, muy de preferencia aproximadamente 50 mg de octreótido; y liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de octreótido durante un periodo de aproximadamente dos meses, de preferencia aproximadamente seis meses y hasta aproximadamente dos años.

Además, la invención está dirigida a métodos de tratamiento de síntomas asociados con tumores carcinoides y VI Pomas. La presente invención también abarca métodos de tratamiento de diarrea severa y episodios de sofoco asociados con tumores carcinoides, administrando una formulación implantable de octreótido que libera una cantidad terapéuticamente efectiva de octreótido durante por lo menos aproximadamente dos meses, de preferencia aproximadamente seis meses y hasta aproximadamente dos años. También están abarcados por la presente invención métodos de tratamiento de diarrea acuosa asociada con VIPomas, administrando una formulación implantable de octreótido que libera una cantidad terapéuticamente efectiva de octreótido durante por lo menos aproximadamente dos meses, de preferencia aproximadamente seis meses y hasta aproximadamente dos años.

Las formulaciones de la presente invención presentan un perfil de liberación específico deseado que maximiza el efecto terapéutico minimizando los efectos secundarios adversos del implante. El perfil de liberación deseado se puede describir en función de la concentración plasmática máxima del fármaco o ingrediente activo (Cma ) y la concentración plasmática del fármaco o ingrediente activo en equilibrio dinámico (Css).

La presente invención también está dirigida a composiciones terapéuticas de un hidrogel y octreótido en donde, después de su implantación, el octreótido es liberado a una velocidad que provee y/o mantiene una Css de aproximadamente 0.1 ng/ml a aproximadamente 9 ng/ml, de aproximadamente 0.5 ng/ml a aproximadamente 1 ng/ml, de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 2 ng/ml, o de aproximadamente 1 .2 ng/ml a aproximadamente 1 .6 ng/ml. Una modalidad adicional es una composición terapéutica de un hidrogel y octreótido en donde después de su implantación, el octreótido es liberado a una velocidad de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1000 pg por día, durante un periodo prolongado, de preferencia de aproximadamente 20 g a aproximadamente 800 pg, muy de preferencia de aproximadamente 30 pg a aproximadamente 300 pg por día. El octreótido puede ser liberado durante por lo menos aproximadamente dos meses, aproximadamente seis meses o hasta aproximadamente dos años. El hidrogel puede comprender polímeros basados en metacrilato o polímeros basados en poliuretano.

Otra modalidad es una formulación de liberación controlada que comprende octreótido y un polímero hidrofílico, que permite la liberación del octreótido in vitro a una velocidad de aproximadamente 30 pg a aproximadamente 250 pg por día durante por lo menos aproximadamente dos meses, o aproximadamente seis meses o aproximadamente dos años,. En alguna modalidad, el suministro es de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 130 pg por día. En una modalidad adicional, el polímero hidrofílico de la formulación permite la liberación del octreótido in vitro a una velocidad promedio de aproximadamente 100 pg por día. El polímero hidrofílico se puede seleccionar de polímeros basados en poliuretano y polímeros basados en metacrilato.

Una modalidad adicional de la presente invención es una formulación de liberación controlada que comprende octreótido para implantación, en donde la formulación comprende octreótido en un polímero hidrofílico efectivo para permitir la liberación in vitro de no más de aproximadamente 20% de dicho octreótido de la formulación después de aproximadamente 6 semanas; y aproximadamente 60% de dicho octreótido de la formulación después de aproximadamente seis meses.

La cantidad del octreótido (por ejemplo, varias sales, estados solvatados, o profármacos del mismo) farmacéuticamente aceptable incluido en la composición farmacéutica de la presente invención, variará dependiendo de una variedad de factores que incluyen por ejemplo el octreótido específico utilizado, la dosificación deseada, el tipo y cantidad de hidrogel usado, y la presencia, tipo y cantidad de materiales adicionales incluidos en la composición. La cantidad de octreótido, o derivado del mismo, en la formulación, depende de la dosis deseada para el suministro eficiente del fármaco, el peso molecular y la actividad del compuesto. La cantidad real del fármaco usado puede depender de la edad, peso, sexo, condición médica y enfermedad del paciente, o cualquier otro criterio médico. La dosis real del fármaco se determina de acuerdo con el uso médico deseado por medio de técnicas conocidas. La composición farmacéutica formulada de acuerdo con la invención se puede administrar, por ejemplo, una vez cada seis meses aproximadamente, de acuerdo con el criterio del médico a cargo.

Típicamente, el octreótido se formula en el implante u otra composición farmacéutica en cantidades de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 150 mg, de preferencia de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 90 mg de octreótido, muy de preferencia de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 85 mg. Para adultos, la dosis diaria para el tratamiento de la acromegalia es, típicamente, de aproximadamente 300 pg a aproximadamente 600 pg de octreótido de liberación inmediata por día (100 pg o 200 pg de Sandostatin®). La cantidad de octreótido en la composición se puede seleccionar, por ejemplo, para liberar de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1000 pg por día durante un periodo prolongado, o de aproximadamente 20 pg a aproximadamente 800 pg por día, o de aproximadamente 30 pg a aproximadamente 300 pg por día. Tales velocidades de liberación mantienen los niveles terapéuticos deseados en la sangre del paciente de aproximadamente 0.1 ng/ml a aproximadamente 9 ng/ml durante un periodo prolongado.

El dispositivo de hidrogel en el que está contenido el octreótido provee la liberación controlada del octreótido en el plasma del paciente. Los hidrogeles adecuados para controlar la velocidad de liberación del octreótido para usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, incluyen polímeros de monómeros hidrofílicos que incluyen, sin limitación, HPMA, HEMA, etcétera. Tales hidrogeles también son capaces de prevenir la degradación y pérdida del octreótido de la composición.

La formulación farmacéutica de la presente invención puede comprender acetato de octreótido dentro de un copolímero hidrofílico de metacrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de hidroxipropilo. El copolímero de la formulación farmacéutica puede comprender, por ejemplo, aproximadamente 20% de HEMA y aproximadamente 80% de HPMA. El copolímero de la formulación farmacéutica, alternativamente, puede comprender por ejemplo aproximadamente 40% de HEMA y aproximadamente 60% de HPMA.

El tamaño, forma y área superficial del implante se pueden modificar para aumentar o disminuir la velocidad de liberación del octreótido del implante.

La composición farmacéutica de la presente invención también puede incluir agentes auxiliares o excipientes, por ejemplo, deslizantes, agentes de disolución, agentes tensoactivos, diluentes, aglutinantes que incluyen aglutinantes que se funden a temperatura baja, desintegradores y/o lubricantes. Los agentes de disolución aumentan la velocidad de disolución del octreótido de la composición farmacéutica y pueden funcionar aumentando la solubilidad del octreótido. Los agentes de disolución adecuados incluyen, sin limitación, ácidos orgánicos como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido acético, ácido málico, ácido glutárico y ácido adípico, que se pueden usar solos o en combinación. Estos agentes también se pueden combinar con las sales de los ácidos, por ejemplo citrato de sodio con ácido cítrico, para producir un sistema amortiguador.

Otros agentes que pueden alterar el pH del microambiente por disolución y el establecimiento de un perfil de concentración plasmática terapéuticamente efectiva del octreótido, incluyen las sales de ácidos inorgánicos e hidróxido de magnesio. Otros agentes que se pueden usar son los agentes tensoactivos y otros materiales solubilizantes. Los agentes tensoactivos que son adecuados para usarse en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, polietileno estearatos, ésteres de ácido graso de polietilensorbitán, derivados de polioxietileno de aceite de ricino, éteres alquílicos de polioxietileno, benzoato de bencilo, cetrimida, alcohol cetílico, docusato de sodio, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, lecitina, triglicéridos de cadena media, monoetanolamina, ácido oleico, poloxámeros, alcohol polivinílico y ésteres de ácido graso de sorbitán.

Los diluentes que son adecuados para usarse en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, por ejemplo, rellenos inertes farmacéuticamente aceptables tales como celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, fructosa, glucosa, dextrosa u otros azúcares, fosfato dibásico de calcio, sulfato de calcio, celulosa, etilcelulosa, derivados de celulosa, caolín, manitol, lactitol, maltitol, xilitol, sorbitol, u otros alcoholes azúcares, almidón seco, sacáridos, dextrina, maltodextrina u otros polisacáridos, inositol o mezclas de los mismos. El diluente puede ser un diluente soluble en agua.

Los ejemplos de diluentes incluyen por ejemplo celulosa microcristalina tal como Avicel PH112, Avicel PH101 y Avicel PH102 disponibles de FMC Corporation; lactosa tal como lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y Pharmatose DCL 21; fosfato dibásico de calcio tal como Emcompress disponible de Penwest Pharmaceuticals; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa. Los diluentes se seleccionan cuidadosamente para igualar a la composición específica poniendo atención a las propiedades de compresión. El diluente se usa preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 80% en peso, de preferencia aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de la composición de liberación controlada.

Los deslizantes se usan para mejorar el flujo y compresibilidad de los ingredientes durante el procesamiento. Los deslizantes adecuados incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, sílice fumante de submicras que se puede preparar, por ejemplo, por hidrólisis en fase de vapor de un compuesto de silicio, tal como por ejemplo tetracloruro de silicio. El dióxido de silicio coloidal es un polvo amorfo de submicras que está disponible comercialmente de varios proveedores que incluyen Cabot Corporation (bajo la marca Cab-O-Sil®); Degussa, Inc. (bajo la marca Aerosil®); y E.l. DuPont & Co. El dióxido de silicio coloidal también es conocido como sílice coloidal, sílice fumante, ácido silícico anhidro ligero, anhídrido silícico y dióxido de silicio fumante, entre otros. En una modalidad, el deslizante comprende Aerosil® 200.

Los desintegradores que son adecuados para usarse en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, por ejemplo, almidones, almidón glicolato de sodio, crospovidona, croscarmelosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, pectinas, copolímero de metacrilato de potasio-divinilbenceno, poli(alcohol vinílico), tilamida, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, derivados de almidón, dextrina, beta-ciclodextrina, derivados de dextrina, óxido de magnesio, arcillas, bentonita, y mezclas de los mismos.

El ingrediente activo de la presente invención se puede mezclar con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo, y en cantidades adecuadas para usarse en los métodos terapéuticos aquí descritos. Varios excipientes se pueden mezclar homogéneamente con el octreótido de la presente invención como sabrán los expertos en la materia. El octreótido, por ejemplo, se puede mezclar o combinar con excipientes tales como por ejemplo, sin limitación, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, lactosa, almidón, sorbitol, ciclodextrina, y combinaciones de estos.

Los lubricantes que son adecuados para usarse en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen agentes que actúan sobre la fluidez del polvo para comprimir que incluyen, sin limitación, dióxido de silicio como por ejemplo Aerosil® 200, talco; ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, aceites vegetales hidrogenados, benzoato de sodio, cloruro de sodio, leucina carbowax, laurilsulfato de magnesio y monoestearato de glicerilo.

Además, la invención está dirigida a una formulación implantable de liberación controlada que incluye una cantidad efectiva de un octreótido en un hidrogel y que, después de su administración a un paciente o como parte de un régimen terapéutico, provee un perfil de liberación (nivel plasmático terapéuticamente efectivo de octreótido) que se extiende durante un periodo de por lo menos aproximadamente dos meses, o aproximadamente seis meses o hasta aproximadamente dos años.

La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprenderá diluentes y un lubricante además de la dosis unitaria de octreótido y el polímero controlador de la velocidad. Para este propósito, el estearato de magnesio es un excipiente adecuado. Cuando se usan estos materiales, el componente de estearato de magnesio puede comprender de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% p/p de la composición farmacéutica (por ejemplo, aproximadamente 2%), y el hidrogel y el octreótido comprenden el resto de la composición farmacéutica.

Otro excipiente adecuado es la hidroxipropilcelulosa. Cuando se usa, el componente de hidroxipropilcelulosa puede comprender de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20% p/p de la composición farmacéutica (por ejemplo, aproximadamente 10%), y el hidrogel y el octreótido comprenden el resto de la composición farmacéutica.

En una modalidad, la formulación comprende tanto estearato de magnesio como hidroxipropilcelulosa; de preferencia aproximadamente 2% de estearato de magnesio y aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa, y el hidrogel y el octreótido comprenden el resto de la composición farmacéutica.

Las composiciones de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedades hormonales, por ejemplo acromegalia o síntomas de la misma, caracterizados por un aumento de los niveles de GH e IGF-1 , administrando a un paciente una formulación implantable de la presente invención. El implante se puede administrar, por ejemplo, aproximadamente cada seis meses, y puede liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de octreótido. La composición implantable libera en el paciente una concentración de octreótido de aproximadamente el mínimo nivel terapéuticamente efectivo para mejorar el trastorno hormonal, pero relativamente más bajo en comparación con la concentración máxima para aumentar los periodos de reposo para el paciente durante el día. Las composiciones se pueden administrar a un sujeto a una dosis y durante un periodo suficientes para qué el sujeto tolere la dosis sin sufrir efectos adversos, y después aumentar la dosis del ingrediente activo si es necesario, a intervalos de tiempo seleccionados, hasta alcanzar una dosis terapéutica en el sujeto. El ingrediente activo se puede administrar, por ejemplo, a una dosis de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1000 pg, o de aproximadamente 20 pg a aproximadamente 800 pg, o de aproximadamente 30 pg a aproximadamente 300 pg de octreótido al día, durante un periodo de por lo menos aproximadamente dos meses, o aproximadamente seis meses, o hasta aproximadamente dos años.

Las composiciones de la presente invención en donde el octreótido es el acetato de octreótido son adecuadas para usarse en el tratamiento de trastornos hormonales caracterizados por un aumento de los niveles de GH e IGF-1 , por ejemplo, acromegalia. El acetato de octreótido de acuerdo con la invención también es adecuado para el tratamiento de los síntomas asociados con el síndrome carcinoide y VIPomas.

Características y modalidades adicionales de la presente invención son ilustradas por los siguientes ejemplos no limitativos.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Velocidades de liberación del octreótido in vitro Este ejemplo ilustra la preparación de formulaciones implantables de octreótido de la presente invención y la liberación del octreótido ¡n vitro. En el presente estudio, se probó una serie de implantes para determinar la estabilidad y las características de liberación in vitro del octreótido de las formulaciones de hidrogel durante aproximadamente 22 semanas (No. 146), 28 semanas (No. 136) y 33 semanas (todas las otras formulaciones). Cada implante contenía aproximadamente 50 mg de acetato de octreótido y aproximadamente 2% de ácido esteárico, pero los cartuchos de polímero contenían diferentes cantidades de HEMA y HPMA y por lo tanto mostraron diferentes % de EWC como se muestra en el cuadro 1.

CUADRO 1 Las figuras 2, 3 y 4 representan la liberación de octreótido del implante por día para cada formulación arriba indicada. Como se muestra en la figura 2, la liberación inicial fue relativamente alta y descendió relativamente rápido con la formulación 136. Como se muestra en la figura 3, la velocidad de liberación inicial de la formulación 146 fue relativamente baja. La figura 4 presenta los perfiles de liberación de las formulaciones 147, 133, 144, 143 y 142. Como se muestra en la figura 4, las velocidades de liberación iniciales muestran una buena relación con el % de EWC, que varían de 20 pg a 450 pg por día para porcentajes de EWC de 22.9% y 27.6%. Sin embargo, se encontraron problemas con respecto a la presión osmótica diferencial dentro del implante y el medio de elución. Para estabilizar las formulaciones de octreótido se diseñaron varios experimentos usando excipientes que proveerían más estabilidad basándose en el principio de "hidratación preferencial".

EJEMPLO 2 Estudio de formulación en suero de becerro Para determinar el efecto de la presión osmótica sobre el problema del hinchamiento, dos implantes de la presente invención que corresponden a las formulaciones No. 136 y 143, se eluyeron en suero de becerro. En particular, se probó la formulación No. 136, compuesta de aproximadamente 40% de HEMA y aproximadamente 60% de HPMA, que contenía acetato de octreótido con 2% de ácido esteárico; y la formulación No. 143, compuesta de aproximadamente 30% de HEMA y 70% de HPMA, que contenía una mezcla de 20% de PEG3300 y 80% de acetato de octreótido. Después de tres meses, los implantes mostraron apariencia normal, estando relativamente rectos y solo ligeramente hinchados.

EJEMPLO 3 Estudio de formulación Se observó que, debido a la presión osmótica diferencial, los implantes descritos en el ejemplo 1 se hincharon significativamente, resultando finalmente en el rompimiento de los implantes. Este ejemplo ilustra formulaciones diseñadas para seleccionar agentes útiles para estabilizar el implante de octreótido. Se monitoreó una serie de implantes para determinar el efecto del excipiente sobre la forma y durabilidad del implante. Cada cartucho de polímero estaba compuesto de aproximadamente 28% de HEMA, aproximadamente 66.5% de HPMA y 5% de glicerina. El contenido incluía acetato de octreótido con varios excipientes como se muestra en el cuadro 2.

CUADRO 2 Los agentes hidrofóbicos tales como el aceite de ajonjolí y MCC se separaron de la formulación, no produjeron "hidratación preferencial" y fueron menos preferibles de acuerdo con la presente invención. Los agentes hidrofílicos como PEG3300 aumentaron la presión osmótica diferencial y aumentaron el hinchamiento. Aditivos de peso molecular bajo como el manitol y el ácido glicólico no tuvieron un efecto estabilizador y resultaron en una disminución de la integridad. Ninguno de estos agentes produjo una estabilización satisfactoria de las formulaciones de octreótido.

EJEMPLO 4 Estudio de formulación y velocidades de liberación de octreótido ¡n vitro Este estudio se hizo para evaluar la estabilidad del octreótido en implantes de hidrogel usando varios excipientes como se muestra en el cuadro 3. Los excipientes se escogieron para tener peso molecular alto y cierta naturaleza hidrofílica. Cada implante se hizo de cartuchos de polímero compuestos de aproximadamente 20% de HEMA y aproximadamente 80% de HPMA. La apariencia de los implantes en solución salina se monitoreó y se calificó durante nueve semanas. Los resultados se muestran en el cuadro 3.

CUADRO 3 Como se representa en la figura 5, la formulación que contiene dextrano tuvo la velocidad de elución más alta. Las formulaciones que contenían pectina, AcDiSol y Carbopol mostraron una liberación poco satisfactoria después de dos semanas de hidratación y nueve semanas de elución. Por consiguiente se obtuvo una modalidad preferida que tiene un efecto estabilizador superior y una combinación de buena elución y apariencia con hidroxipropilcelulosa.

EJEMPLO 5 Estudio de implantación de un mes en un perro sano Este ejemplo ilustra la preparación de formulaciones de la presente invención y la liberación del octreótido o sus sales farmacéuticamente aceptables. A un perro sano se le hizo un implante subdérmico de octreótido de la presente invención. La formulación de implante subdérmico de octreótido tenía un contenido de agua de 26.6%, conteniendo 44 mg de acetato de octreótido. Las velocidades de liberación in vitro calculadas fueron aproximadamente 500 pg/día en la semana 1 y disminuyeron a aproximadamente 300 pg/día en la semana 4, para una liberación total de aproximadamente 10 mg de octreótido durante el estudio. El implante se retiró 28 días después de la implantación. El implante usado en este estudio era de aproximadamente 3.5 cm de longitud. Los días 0, 1-7, 1 1 , 14, 18, 21 , 25 y 28 se obtuvieron muestras de sangre (1.5 mi) por punción yugular, sin anestesia y sin ayuno, para obtener la concentración de acetato de octreótido, IGF-1 y GH en el suero.

Las observaciones clínicas incluyeron ver si la formulación de implante de octreótido era bien tolerada, si la ingestión de alimento era normal, y si no hubo comportamiento anormal.

El análisis del suero mostró un pico de acetato de octreótido el día 4 y cantidades detectables de acetato de octreótido en todos los intervalos medidos. Las concentraciones de IGF-1 disminuyeron después de la implantación hasta el día 4, luego retornaron a los niveles previos a la dosis el día 25. Los niveles de IGF-1 descendieron de 40% a 90% del nivel previo a la implantación, como puede verse en la figura 6.

EJEMPLO 6 Estudio de implantación de seis meses en seis perros sanos Este ejemplo ilustra la preparación de formulaciones de la presente invención y la liberación del octreótido o sus sales farmacéuticamente aceptables. Seis perros sanos se dividieron en dos grupos y se les hicieron uno o dos implantes subdérmicos de octreótido de la presente invención, respectivamente. Los implantes subdérmicos de octreótido tenían un contenido de agua de aproximadamente 25.2% y contenían aproximadamente 60 mg de acetato de octreótido. Los implantes se retiraron seis meses después de la implantación. Para determinar la concentración sérica de acetato de octreótido, IGF-1 y GH se obtuvieron muestras de sangre (10 mi) una vez al día durante los primeros 7 días después de la implantación, seguido por un muestreo dos veces por semana durante tres semanas, y después una vez a la semana hasta la terminación del periodo de seis meses. Cuatro días antes de la implantación se tomaron muestras de suero básales como un control.

Los resultados indicaron niveles séricos de octreótido que variaron de 200 pg/ml a 700 pg/ml en los perros que recibieron un implante, y de 400 pg/ml a 1000 pg/ml en los perros que recibieron dos implantes. Los niveles de IGF-1 se redujeron hasta 90% en los dos grupos de tratamiento como puede verse en las figuras 7 y 8. La medición de los niveles séricos de GH se abandonó después de aproximadamente el primer mes del estudio porque los niveles en los animales sanos fueron demasiado bajos para detectar reducciones adicionales. Las observaciones clínicas incluyeron ver si la formulación de implante de octreótido era bien tolerada, si la ingestión de alimento era normal, y si no hubo comportamiento anormal.

EJEMPLO 7 Estudio de implantación de seis meses en humanos Este ejemplo ilustra la preparación de formulaciones de la presente invención y la liberación del octreótido o sus sales farmacéuticamente aceptables. Se hizo un estudio de seis meses en once pacientes con acromegalia. Uno o dos implantes de la presente invención se implantaron por vía subcutánea en 11 pacientes con diagnóstico de acromegalia, que previamente fueron tratados con una formulación de octreótido LAR disponible comercialmente. Se midieron los niveles básales de GH e IGF-1 y después cada mes durante un periodo de seis meses. Cada implante contenía aproximadamente 60 mg de acetato de octreótido en un copolímero de 20% de HEMA y 79.5% de HPMA, con un EWC de aproximadamente 25.2%. Los implantes usados en este estudio fueron de aproximadamente 44 mm de longitud en un estado seco y 50 mm de longitud en un estado hidratado. Los diámetros de los implantes fueron de aproximadamente 2.8 mm en estado seco, y aproximadamente 3.5 mm a aproximadamente 3.6 mm en estado hidratado. Los implantes se hidrataron durante un período de aproximadamente 1 semana antes de la implantación.

La escala de referencia para GH va hasta 2.5 mg/l, independientemente de la edad. El cuadro 4 ilustra los niveles básales de GH en mg/l durante seis meses, después de la implantación de los implantes de octreótido de la presente invención. El paciente 11 no participó en el estudio debido a que no cumplió con los criterios de selección.

CUADRO 4 Como se muestra arriba, en el mes seis, 89% de los sujetos mostraron niveles normalizados de la hormona de crecimiento. Las escalas de referencia para IGF-1 son como sigue: (i) 17-24 años de edad: aproximadamente 180-780 ng/ml; (¡i) 25-39 años de edad: aproximadamente 114-400 ng/ml; (iii) 40-54 años de edad: aproximadamente 90-360 ng/ml; y (iv) >54 años de edad: aproximadamente 70-290 ng/ml.

El cuadro 5 ilustra los niveles básales de IGF-1 en ng/ml durante seis meses, después de la implantación de los implantes de octreótido de la presente invención.

CUADRO 5 Como se muestra arriba, en el mes seis, 22% de los sujetos mostraron niveles normalizados de IGF-1.

Las figuras 9A y 9B muestran una comparación del implante de octreótido de la presente invención con una formulación de acetato de octreótido disponible comercialmente. La eficacia del implante pareció tan buena como la de la formulación de octreótido LAR disponible comercialmente. El efecto terapéutico de estos implantes continuó exitosamente durante los 6 meses que duró el estudio.

Los niveles de IGF-1 disminuyeron en todos los pacientes, con normalización en 2 pacientes. La disminución ya se observó a un mes de la terapia y el nivel de IGF-1 medio fue estable durante los siguientes 5 meses. En 8 de los 9 pacientes fue posible una comparación con disminuciones previamente observadas en los mismos pacientes con la terapia de octreótido LAR disponible comercialmente. En 6 de los 8 pacientes, el porcentaje de disminución de IGF-1 durante el implante fue mayor que con la formulación de octreótido LAR disponible comercialmente, mientras que en 2 fue menor. Después de 6 meses de terapia con el implante, los niveles de GH en 3 pacientes fueron <1 ng/ml y en otros 5 fueron <2.5 ng/ml. Esto se comparó favorablemente con los resultados con la formulación de octreótido LAR disponible comercialmente, en donde los niveles de GH en solo 2 pacientes fueron <1 ng/ml, y en otros 2 fueron menores de 2.5 ng/ml.

También se midieron los niveles de octreótido en el suero de los pacientes como se muestra en el cuadro 6.

CUADRO 6 En la gráfica de la figura 10 se representa una comparación de los niveles de octreótido obtenidos con uno y dos implantes. En general, los resultados indicaron que el implante de octreótido de la presente invención es por lo menos tan eficaz como la formulación de acetato de octreótido LAR, disponible comercialmente, para reducir los niveles de GH y los niveles de IGF- en los pacientes con acromegalia.

EJEMPLO 8 Suministro de octreótido in vitro usando implantes secos Este ejemplo ilustra la preparación de formulaciones de la presente invención y la liberación del octreótido o sus sales farmacéuticamente aceptables. A dos perros sanos se les hizo un implante subdérmico de octreótido de la presente invención. Los implantes no estaban hidratados antes de la implantación. Los implantes subdérmicos de octreótido estaban compuestos de aproximadamente 59.5% de HPMA y aproximadamente 40% de HEMA, y tenían un contenido de agua en el equilibrio de aproximadamente 27.6%. Los implantes contenían aproximadamente 84 mg de acetato de octreótido, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio. Los implantes se retiraron seis meses después de la implantación. Se extrajeron muestras de sangre (10 mi) para obtener la concentración sérica del acetato de octreótido e IGF-1una vez al día cada tercer día, durante las primeras cuatro semanas después de la implantación, seguido por un muestreo dos veces a la semana durante cuatro semanas, y después una vez a la semana hasta la terminación del periodo de seis meses. Dos días antes de la implantación se tomaron muestras de suero básales como un control.

La figura 11 muestra los niveles de octreótido en el suero de los perros y la figura 12 muestra los niveles de IGF-1 en los perros.

EJEMPLO 9 Composiciones de implante Las posibles composiciones de los implantes de la invención incluyen, por ejemplo, las que se listan abajo en el cuadro 7. En los cartuchos de implante de más de aproximadamente 3.2-3.4 mm (secos) se usaron agentes de liberación, por ejemplo vitamina E TPGS, durante el proceso de formación.

CUADRO 7 Composición del implante Implante pequeño Implante grande IFA 60 mg Acetato de octreótido 84 mg Acetato de octreótido Excipientes de la pella 10 % Hidroxipropilcelulosa (~ 10 % Hidroxipropilcelulosa (~ 6.8 mg/¡mplante) 9.5 mg/implante) 2 % Estearato de magnesio 2 % Estearato de magnesio (-1.3 mg/¡mplante) (~2 mg/implante) Composición de la 20 % HE A 40 % HEMA mezcla de monómeros 79.5 % HPMA 59.5 % HPMA 0.5 % T PTMA 0.5 % TMPTMA Agregado a la mezcla: Agregado a la mezcla: 1 % Tritón X-100 1 % Vitamina E TPGS 0.3 % BME 0.3 % BME 0.1 % P-16 0.1 % P-16 Tamaño del implante 2.8 mm * 43 mm 3.4 mm * 43 mm seco Area de superficie 378 mm¿ 459 n Tamaño del implante 3.4 mm * 50 mm 4.3 mm 50 mm hidratado Area de superficie 534 mm¿ 675 mm' EWC 26.0 % 28.7 % Esterilización Irradiación gamma Irradiación gamma Solución de Implantes empacados secos Implantes empacados secos en empaquetamiento en un paquete de 2 un paquete de 2 compartimientos, con solución compartimientos, con solución salina al 0.9% en el segundo salina al 0.9% en el segundo compartimiento. El implante compartimiento. El implante se se combina con solución combina con solución salina 3- salina 7-14 días antes de la 7 días antes de la implantación implantación para permitir la para permitir la hidratación del hidratación del implante. implante.

Empaquetamiento Saco dividido con barrera de Saco dividido con barrera de lámina delgada LF4835W lámina delgada JT48FLLP /funda de PET/PE FR5500 /funda de PET transparente de como componentes. óxido de aluminio CTD IT- LF4835W - DMF # 15796. CB259B como componentes. FR5500 - Aprobado para Para usarse en contacto con alimentos empaquetamiento de productos médicos estériles Velocidad de 130 g/dia durante 6 meses 250 g/día durante 6 meses liberación diaria promedio EJEMPLO 10 Estudio abierto para evaluar la respuesta farmacocinética y farmacodinámica de un implante de octreótido de 84 mq, hidratado y no hidratado, en pacientes con acromegalia Se reclutaron aproximadamente 30 pacientes con acromegalia después de obtener el consentimiento informado por escrito. Los pacientes se dividieron en 2 grupos de acuerdo con el programa de aleatorización del estudio: 15 pacientes recibieron un implante de 84 mg de octreótido hidratado y 15 pacientes recibieron un implante de 84 mg de octreótido no hidratado. Los pacientes elegibles recibieron el implante en el transcurso de 7 días de su visita de selección. El implante de octreótido se insertó subcutáneamente en la faz interna de su brazo no dominante bajo anestesia local. Se extrajeron muestras de sangre para determinar las concentraciones en suero de IGF-1 , GH y octreótido en puntos de tiempo predeterminados, en el transcurso de las primeras 6 semanas después de la implantación. Después, los pacientes regresaron a visita las semanas 8, 12, 16, 20 y 24 para extraer muestras de sangre para determinar las concentraciones en suero de IGF-1 , GH y octreótido y para evaluaciones de seguridad. El implante se retiró al final de la fase de tratamiento de 6 meses (24 semanas),. Después de retirar el implante, se pidió al paciente que regresara a las 4 semanas para finalizar la visita de estudio (semana 28). Se monitoreó cuidadosamente la seguridad y la eficacia durante todo el estudio.

Productos en investigación: Implante de octreótido hidratado (84 mg de acetato de octreótido) para implantación subcutánea Implante de octreótido no hidratado (84 mg de acetato de octreótido) para implantación subcutánea Duración del tratamiento: Los pacientes elegibles recibieron un implante, hidratado o no hidratado. El implante se retiró al final de la fase de tratamiento de 6 meses (24 semanas). Después de retirar el implante, se pidió al paciente que regresara a las 4 semanas para finalizar la visita de estudio.

Criterios de inclusión: 1. Pacientes masculinos y femeninos con acromegalia. 2. Deben ser > 18 años de edad. 3. Deben tener un diagnóstico confirmado de tumor secretador de la hormona de crecimiento (elevación del nivel de IGF-1 > 20% arriba del límite superior del valor normal ajustado por edad y sexo, y un GH post-glucosa > 1.0 ng/ml o un tumor de pituitaria demostrable por MRI). Si el paciente ha sido sometido a cirugía de pituitaria y tiene tumor residual, debe estar por lo menos a 3 mm de distancia del quiasma óptico (a menos que el paciente no sea candidato para cirugía) y el nivel de IGF-1 debe estar elevado como se describe arriba. Si no hay tumor residual o el paciente no es operable entonces el paciente debe cumplir con ambos criterios de IGF-1 y GH como se describe arriba. 4. Debe ser un respondedor completo o parcial al octreótido, demostrado por valores históricos de laboratorio, como se define a continuación: a) Respondedor completo: supresión de IGF-1 en suero a los niveles normales ajustados por edad y sexo, y supresión de GH en suero a < 1.0 ng/ml después de OGTT. b) Respondedor parcial: una reducción >30% en los valores de IGF-1 y GH en comparación con los valores previos al tratamiento, pero no cumple los criterios de respondedor completo. c) o d) Debe ser un respondedor al octreótido demostrado por valores de laboratorio obtenidos mediante una prueba acuosa aguda durante la visita de selección en pacientes sin tratamiento previo con octreótido o pacientes en quienes la respuesta al octreótido es desconocida, como se define abajo: e) Respondedor por prueba acuosa aguda: Una reducción >30% en valores de GH en cualquier punto de tiempo del periodo de prueba de 4 horas, en respuesta a una inyección subcutánea de 100 pg de octreótido acuoso. 5. Debe ser capaz de comunicarse, dar su consentimiento informado por escrito y estar dispuesto a participar y cumplir los requerimientos del estudio. 6. El paciente es elegible para participar en la opinión del investigador.

Criterios de exclusión: 1. Mujeres embarazadas, en lactancia, o en edad fértil sin practicar un método de control natal médicamente aceptable. 2. Pacientes con cirugía de pituitaria de menos de 12 semanas antes de la selección. 3. Pacientes con enfermedad hepática (por ejemplo, cirrosis, hepatitis crónica activa o persistente o anormalidades persistentes de ALT, AST (nivel >2x normal), fosfatasa alcalina (nivel >2x normal) o bilirrubina directa (nivel >1.5x normal). 4. Otros valores de laboratorio considerados clínicamente significativos por el investigador o patrocinador. 5. Pacientes con angina inestable, arritmia ventricular sostenida, falla cardiaca (NYHA III y IV), o una historia de infarto agudo del miocardio en el transcurso de 3 meses antes de la selección. 6. Pacientes con colelitiasis sintomática. 7. Pacientes con una historia de abuso de drogas o alcohol en el transcurso de 6 meses antes de la selección. 8. Pacientes que han recibido cualquier fármaco en investigación en el transcurso de 1 mes antes de la selección. 9. Pacientes que reciben radioterapia para su tumor de pituitaria cualquier tiempo antes de la selección. 10. Pacientes que han descontinuado el octreótido debido a problemas de tolerancia o eficacia.

Se determinaron los niveles séricos de octreótido (consultar las figuras 13 y 14 para ver los datos gráficos).

En las figuras 15A a 17B se muestra la eficacia de modulación de la concentración de citocina después de insertar el implante de octreótido, en forma seca o después de hidratación.

EJEMPLO 11 Tratamiento de tumores con octreótido El Sandostatin LAR® Depot, como se indica en el rótulo de la FDA (cuyo contenido se incorpora aquí como referencia), es una forma farmacéutica de acción prolongada que consiste en microesferas del polímero de estrella de glucosa biodegradable, copolímero de ácidos D,L-láctico y glicólico, que contiene octreótido. Mantiene todas las características clínicas y farmacológicas de la forma farmacéutica de liberación inmediata Sandostatin® inyección (acetato de octreótido), con la característica añadida de liberación lenta del octreótido desde el sitio de inyección, reduciendo la necesidad de administración frecuente. Esta liberación lenta ocurre conforme el polímero se degrada, principalmente por medio de hidrólisis. El Sandostatin LAR® Depot está diseñado para ser inyectado intramuscularmente (dentro del glúteo) una vez cada cuatro semanas.

El octreótido ejerce acciones farmacológicas similares a la hormona natural somatostatina. Es un inhibidor de la hormona de crecimiento, el glucagón y la insulina aún más potente que la somatostatina. Igual que la somatostatina, también suprime la respuesta de LH a la GnRH, reduce el flujo sanguíneo visceral e inhibe la liberación de serotonina, gastrina, péptido intestinal vasoactivo, secretina, motilina y polipéptido pancreático. En virtud de estas acciones farmacológicas, el octreótido se ha usado para tratar los síntomas asociados, por ejemplo, con tumores carcinoides metastásicos (sofocos y diarrea), y adenomas secretadores del péptido intestinal vasoactivo (VIP) (diarrea acuosa). El octreótido sustancialmente reduce, y en muchos casos puede normalizar, los niveles de la hormona de crecimiento y/o IGF-1 (somatomedina C) en pacientes con acromegalia. Se ha observado que dosis únicas de Sandostatin® inyección administradas subcutáneamente inhiben la contractilidad de la vesícula biliar y disminuyen la secreción de la bilis en voluntarios normales.

En pacientes con acromegalia, la farmacocinética difiere un poco de los voluntarios sanos. Se alcanzó una concentración media pico de 2.8 ng/ml (dosis de 100 µg) 0.7 horas después de la administración subcutánea. Se calculó que el volumen de distribución (Vdss) era de 21.6 ±8.5 I, y la eliminación corporal total aumentó a 18 l/h. El porcentaje medio del fármaco unido fue 41.2%. Las vidas medias de disposición y eliminación fueron similares a las normales.

Típicamente, el tratamiento de estos tumores implica cirugía como terapia de primera elección. Si falla la cirugía usualmente se administran inyecciones de octreótido a los pacientes (tales como S-Lar). La quimioterapia también puede ser beneficiosa y lo es en aproximadamente 30% de los pacientes. Pacientes con tumores carcinoides se trataron con seis dosis de S-Lar de 10 mg, 20 mg o 30 mg, administrados por inyección i.m. cada 4 semanas. Las concentraciones séricas resultantes fueron 1.2 ng/ml, 2.5 ng/ml y 4.2 ng/ml. El equilibrio dinámico se obtuvo después de dos dosis de 20 mg o 30 mg, y después de 3 dosis de 10 mg.

El tratamiento con S-Lar redujo la frecuencia de evacuación diaria a 2-2.5 evacuaciones/día; disminuyó los episodios de sofocos diarios a 0.5-1 episodio/día; y redujo los niveles medios de 5-HIAA en la orina de 24 horas en 38-50 %. Se debe notar que sobre una prueba de 6 m, 50-70 % de los pacientes que completaron la prueba requirieron inyecciones de Sandostatin complementarias para ayudar a controlar la exacerbación de los síntomas.

Aunque la presente invención se ha descrito en considerable detalle haciendo referencia a algunas modalidades preferidas de la misma, son posibles otras versiones. Por lo tanto, el espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas no se debe limitar a la descripción y las versiones preferidas contenidas en esta especificación.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un dispositivo implantable que comprende una formulación de liberación controlada que comprende octreótido sustancialmente encerrado por un polímero basado en poliuretano o basado en metacrilato, en donde el dispositivo implantable está adaptado para suministrar octreótido a un sujeto con un perfil de liberación sustancialmente de orden cero durante un periodo prolongado, pero no menor de aproximadamente seis meses, en donde el sujeto es un mamífero que no es un perro, cuando el dispositivo es implantable en un estado seco en el sujeto.

2. - El dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el polímero hidrofílico comprende uno o más polímeros basados en poliuretano.

3. - El dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el octreótido está en forma libre, en forma de sal o en forma de un complejo de los mismos.

4. - El dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el octreótido es acetato de octreótido.

5. - El dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cuando el dispositivo es implantable en un sujeto, el sujeto recibe octreótido a una velocidad promedio que varía de aproximadamente 75 pg por día a aproximadamente 300 pg por día durante un periodo de por lo menos aproximadamente seis meses.

6. - El dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cuando el dispositivo es implantable en un sujeto, las cantidades dosificadas de octreótido recibidas por el sujeto resultan en niveles séricos promedio de octreótido que varían de aproximadamente 0.5 ng/ml a aproximadamente 1.4 ng/ml.

7. - El dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cuando el dispositivo es implantable en un sujeto, las cantidades dosificadas de octreótido recibidas por el sujeto resultan en niveles séricos promedio de octreótido que varían de aproximadamente 0.8 ng/ml a aproximadamente 1.2 ng/ml.

8. - El dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cuando el dispositivo es implantable en un sujeto, las cantidades dosificadas de octreótido recibidas por el sujeto resultan en una Cmax de los niveles séricos de octreótido menor de aproximadamente 1.2 ng/ml.

9. - El dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cuando el dispositivo es implantable en un sujeto, las cantidades dosificadas de octreótido recibidas por el sujeto resultan en una Cmax de los niveles séricos de octreótido menor de aproximadamente 1.0 ng/ml.

10.- El dispositivo implantable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cuando el dispositivo es implantable en un sujeto, ocurre liberación de octreótido por lo menos de tres días a aproximadamente diez días después de la implantación.

11.- El uso de octreótido para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto mamífero que no es un perro, en donde el medicamento es una formulación de liberación controlada encerrada sustancialmente por un polímero basado en poliuretano o basado en metacrilato formando un dispositivo implantable, en donde después de la implantación en un sujeto mamífero que no es un perro, el dispositivo implantable está adaptado para suministrar octreótido al sujeto con un perfil de liberación sustancialmente de orden cero durante un periodo prolongado, pero no menor de aproximadamente seis meses, cuando el dispositivo es implantable en un estado seco en el sujeto.