KR20110038056A - 옥트레오티드 건조 제형의 전달 방법 - Google Patents

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KR20110038056A
KR20110038056A KR1020117001833A KR20117001833A KR20110038056A KR 20110038056 A KR20110038056 A KR 20110038056A KR 1020117001833 A KR1020117001833 A KR 1020117001833A KR 20117001833 A KR20117001833 A KR 20117001833A KR 20110038056 A KR20110038056 A KR 20110038056A
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페트르 쿠즈마
스테파니 데커
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엔도 파마슈티컬즈, 솔루션스 아이엔씨.
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Abstract

이식전 수화를 필요로 하지 않으며 임의로 이형제를 포함하는, 옥트레오티드를 전달하기 위한 방출 조절형 조성물을 이식하는 것을 포함하여, 환자에 옥트레오티드를 전달하기 위한 방법 및 장치가 기술된다.

Description

옥트레오티드 건조 제형의 전달 방법{DELIVERY OF DRY FORMULATIONS OF OCTREOTIDE}
말단비대증(acromegaly)은 뇌하수체가 과도한 성장 호르몬(GH)을 생성하는 경우에 발생하는 호르몬 장애이다. 이는 가장 일반적으로는 중년의 성인에게 영향을 끼치며, 심각한 병 및 조기 사망으로 이어질 수 있다. 진단받기만 하면, 말단비대증은 대부분의 환자가 치료될 수 있지만, 발병이 느리고 종종 잠행성이기 때문에, 보통은 정확하게 진단되지 않는다. 말단비대증의 가장 심각한 건강상 결과는 당뇨병, 고혈압 및 심혈관 질환 위험 증가이다. 또한, 말단비대증을 앓는 환자는 암으로 발전할 수 있는 결장의 폴립(polyp) 위험성이 증가한다. GH-생성 종양이 아동기에 발병하는 경우, 발생하는 질환은 말단비대증이 아닌 거인증으로 불리운다. 장골(long bone)의 성장판 융합(fusion)은 사춘기 이후에 발생함으로써, 성인에서 과도한 GH 생성의 발생은 키의 성장으로 이어지지 않는다. 성장판의 융합 이전 과도한 GH에 장기간 노출되면 장골의 성장이 증가하고 키가 커지게 된다.
말단비대증은 뇌하수체에 의한 성장 호르몬(GH)의 과잉생산이 장기간 일어나는 것에서 비롯된다. 뇌하수체는 뇌의 기저부에 위치하는 작은 샘으로, 성장 및 발달, 생식 및 대사와 같은 신체 기능을 조절하는데 중요한 여러 호르몬을 생성시킨다. GH는, 이름이 내포하고 있는 바와 같이, 신체의 물리적 성장을 조절하는 연쇄반응(cascade) 호르몬의 일부이다. 이같은 연쇄반응은 뇌하수체를 조절하는 호르몬을 생성하는, 시상하부로 불리는 뇌 부분에서 시작한다. 이들 중에서, 성장 호르몬-방출 호르몬(GHRH)은 뇌하수체를 자극하여 GH를 생성한다. 또 다른 시상하부 호르몬인 소마토스타틴은 GH 생성 및 방출을 억제한다. 뇌하수체로 인한 GH의 혈류 분비에 의해, 인슐린-유사 성장 인자 1(IGF-1)로 불리는 또 다른 호르몬이 간에서 생성되게 된다. IGF-1은 골 및 신체의 다른 조직을 성장시키는 인자이다. 이어서, IGF-1은 뇌하수체에 GH 생성을 감소시키도록 신호를 보낸다. GHRH, 소마토스타틴, GH 및 IGF-1의 체내 수치는 상호 엄격하게 조절되며, 이들 수치는 수면, 운동, 스트레스, 음식물 섭취 및 혈당 수치와 같은 환경적인 자극에 의해 영향을 받는다. 뇌하수체가, 정상적인 조절 메커니즘과 독립적으로 GH를 생성시키게 되면, IGF-1 수치가 계속 상승하여, 골 성장 및 기관 확장으로 이어지게 된다. 또한, 과도한 GH는 당 및 지질 대사의 변화를 일으키며, 당뇨병을 일으킬 수 있다.
말단비대증 환자의 90% 이상에서, GH의 과잉생산은 선종(adenoma)이라고 불리는, 뇌하수체의 양성 종양에 의해 유발된다. 이들 종양은 과도한 GH를 생성하며, 종양이 증식함으로써, 시신경과 같은 주위 뇌 조직을 압박한다. 이와 같은 증식은 두통 및 시각 장애를 유발시키며, 이는 말단비대증에서 종종 나타나는 증상이다. 또한, 주위의 정상적인 뇌하수체 조직을 압박하게 되면 다른 호르몬의 생성을 변경시킬 수 있으며, 여성에서 월경 및 유방 분비물 변화 및 남성에서 발기 부전을 일으키게 된다.
몇몇 환자에게 있어서, 말단비대증은 뇌하수체 종양에 의해서가 아니라 췌장, 폐 및 부신의 종양에 의해 유발된다. 이들 종양은 GH를 스스로 생성하거나, 더욱 보편적으로는, 뇌하수체가 GH를 생성하도록 자극하는 호르몬인 GHRH를 생성하기 때문에 과도한 GH로 이어진다. 이들 환자에서, 과량의 GHRH가 혈액 중에서 측정됨으로써, 말단비대증의 원인이 뇌하수체 결함때문이 아님을 설명할 수 있다. 이들 비(non)-뇌하수체 종양이 수술에 의해 제거되면, GH 수치가 떨어지고 말단비대증 증상이 개선된다.
말단비대증의 치료 요법은, 뇌하수체 종양의 성장이 주변 뇌 영역에 영향을 주는 압박을 완화시키고, 정상적인 뇌하수체 기능을 보전하며, 말단비대증 증상을 역전시키거나 개선하기 위해 GH 생성을 정상 수준으로 감소시키는 것을 포함한다. 현재, 선택할 수 있는 치료 방법으로는 수술에 의한 종양 제거, 약물 치료 및 뇌하수체의 방사선 치료가 포함된다.
옥트레오티드는 말단비대증 관리에 효과적인 것으로 입증되었다. 옥트레오티드를 피하 주사한 후 보통은 2 시간 이내에 GH 수치가 떨어진다. 옥트레오티드는 대부분의 환자에서 GH 및 IGF-1 수치를 떨어뜨리며, IGF-1 수치는 환자의 최대 60%에서 정상화되어 생화학적 완화가 있음을 제시한다. 옥트레오티드 치료를 시작한 후 곧 대부분의 환자에게서 두통, 관절통 및 발한을 비롯한 말단비대증 증상에 현저한 개선이 있었다. 옥트레오티드는 현재 산도스타틴 LAR® 데포제로 구입할 수 있으며, 이는 재구성시 옥트레오티드 아세테이트를 함유하는 미소구체 현탁액으로 된다. 산도스타틴 LAR® 데포제는 말단비대증 환자의 장기간 관리 치료용으로 처방되고 있는 유일한 약물이다. 이는 또한, 심한 설사, 및 전이성 카르시노이드 종양과 함께 수반되는 홍조 반응(flushing episode), 및 VIP 분비 종양과 연관된 다량의 물설사를 장기간 치료하기 위한 것으로 처방되기도 한다. 산도스타틴 LAR® 데포제는 4 주마다 근육내 주사를 통해 투여되고, 적정(titration) 기간이 이어진다. 또한, 옥트레오티드 아세테이트는 속방형 제형인 Sandostatin® 주사 용액으로 사용되어 왔으며, 1 일 3회 주사로 투여하도록 요구된다.
간헐적인 옥트레오티드 주사에 따라서 GH 수치가 상당히 감소되지 않는 환자의 경우에는, 옥트레오티드를 더욱 빈번히 투약함으로써 임상 반응을 개선할 수 있다. 옥트레오티드는 주사 사이에 GH 이탈을 방지하기 위해 무반응성 말단비대증 환자에 피하 펌프에 의해 연속적으로 투여될 수 있다.
옥트레오티드의 말단비대증 치료 효능과 옥트레오티드의 방출 조절성 치료방법 및 제제의 부재로 해서, 환자가 고통스러워 하는 합병증을 피하기 위해 옥트레오티드를 일정 시간에 걸쳐 속도를 조절하면서 전달할 수 있는 제제 및 전달 방법, 예를 들면 수회 주기적 주사가 요망된다.
개요
본 발명은 일반적으로 호르몬 장애의 영향을 받은 대상을 치료하기 위해 사용될 수 있는 옥트레오티드 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 방출 조절 제형으로 제형화된다. 특히, 본 발명은 이식형 장치, 예를 들어 이식전 프라이밍(priming)을 필요로 하지 않는 이식형 장치를 사용함으로써 옥트레오티드가 속도 조절 방식으로 방출될 수 있다는 예기치 않은 발견에 기초한다.
일 구체예는 대상에 적어도 하나의 이식형 장치를 피하적으로 이식하는 것을 포함하여, 옥트레오티드를 대상에 약 6 개월 이상의 장기간에 걸쳐 실질적으로 0차 방출 프로파일로 전달하는 방법에 관한 것으로서, 상기 대상은 개 이외의 포유동물이며, 적어도 하나의 이식형 장치는 옥트레오티드를 포함하는 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 수성 중합체에 포위되어 있으며, 이식형 장치는 건조 상태로 이식되어, 일 기준으로 대상을 치료하기에 효과적인 용량의 옥트레오티드가 적어도 약 6 개월에 걸쳐 대상에 제공된다. 특정 구체예에서, 친수성 중합체는 하나 이상의 폴리우레탄계 중합체 또는 하나 이상의 메타크릴레이트계 중합체를 포함한다. 특정 구체예에서, 옥트레오티드는 유리된 형태, 염 형태 또는 이들의 복합물 형태로 존재하며, 예를 들어, 옥트레오티드는 옥트레오티드 아세테이트이다. 특정 구체예에서, 대상은 GH 또는 IGF-1 호르몬 장애 또는 그의 증상, 예를 들면 말단비대증으로 고통받고 있다. 특정 구체예에서, 대상은 옥트레오티드를 적어도 약 6 개월에 걸쳐 1 일 약 75 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 범위의 평균 속도로 제공받는다. 특정 구체예에서, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드 혈청 수치는 약 0.5 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 약 0.5 ng/mL 내지 약 1.4 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 1.2 ng/mL, 약 0.8 ng/mL 내지 약 1.2 ng/mL 또는 약 0.9 ng/mL 내지 약 1.0 ng/mL 범위로 된다. 특정 구체예에서, 대상은 유효량의 옥트레오티드를 적어도 약 12 개월의 기간동안 제공받는다. 혈청 수치를 결정하기 위해서, 범위는 기간, 예를 들면 약 3 일 내지 약 150 일, 약 3 일 내지 약 120 일, 약 5 일 내지 약 100 일, 약 10 일 내지 약 75 일 등에 걸친 평균으로 제시될 수 있다. 특정 구체예에서, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드 혈청 수치에 대한 Cmax는 약 1.2 ng/mL 아래로 된다. 특정 구체예에서, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드 혈청 수치에 대한 Cmax는 약 1.0 ng/mL 아래로 된다. 특정 구체예에서, 이식 후 적어도 3 내지 약 10 일에 옥트레오티드 방출이 일어난다. 특정 구체예에서, 대상은 카르시노이드 증후군, VIP 생성 종양, 신경내분비종, 증식성 당뇨병성 망막병증, 장미증, 췌장염, 위장관 출혈, 췌루 및 장누공, 그레이브스-바세도우(Graves-Basedow) 안병증, 녹내장 및 화학요법 또는 AIDS 관련 증상으로 구성된 그룹중에서 선택되는 병태로 고통스러워 한다.
일 구체예는 실질적으로 폴리우레탄계 또는 메타크릴레이트계 중합체에 의해 포위된 옥트레오티드를 함유한 방출 조절 제형을 포함하는 이식형 장치에 관한 것이며, 이식형 장치가 대상에 건조 상태로 이식되는 경우, 상기 이식형 장치는 옥트레오티드를 대상에 약 6 개월 이상의 장기간에 걸쳐 실질적으로 0차 방출 프로파일로 전달하고, 상기 대상은 개 이외의 포유동물이다. 특정 구체예에서, 친수성 중합체는 하나 이상의 폴리우레탄계 중합체를 포함한다. 특정 구체예에서, 옥트레오티드는 유리된 형태, 염 형태 또는 이들의 복합물 형태로 존재하며, 예를 들어, 옥트레오티드 아세테이트이다. 특정 구체예에서, 이식형 장치가 대상에 건조 상태로 이식되는 경우, 대상은 옥트레오티드를 적어도 약 6 개월의 기간에 걸쳐 1 일 약 75 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 범위의 평균 속도로 제공받는다. 특정 구체예에서, 이식형 장치가 대상에 이식되는 경우, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드 혈청 수치는 약 0.5 ng/mL 내지 약 2 ng/mL 범위로 된다. 특정 구체예에서, 이식형 장치가 대상에 이식되는 경우, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드 혈청 수치는 약 0.8 ng/mL 내지 약 1.8 ng/mL 범위로 된다. 특정 구체예에서, 이식형 장치가 대상에 이식되는 경우, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드 혈청 수치에 대한 Cmax는 약 1.2 ng/mL 아래로 된다. 특정 구체예에서, 이식형 장치가 대상에 이식되는 경우, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드 혈청 수치에 대한 Cmax는 약 1.0 ng/mL 아래로 된다. 특정 구체예에서, 이식형 장치가 대상에 이식되는 경우, 이식 후 적어도 3 내지 약 10 일에 옥트레오티드 방출이 일어난다.
일 구체예는 개 이외의 포유동물 대상을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 옥트레오티드의 용도에 관한 것이며, 상기 약제는 실질적으로 폴리우레탄계 또는 메타크릴레이트계 중합체에 의해 포위됨으로써 이식형 장치를 형성하는 방출 조절 제형이고, 이식형 장치가 대상에 건조 상태로 이식되는 경우, 대상에 이식시 상기 이식형 장치는 옥트레오티드를 대상에 약 6 개월 이상의 장기간에 걸쳐 실질적으로 0차 방출 프로파일로 전달하고, 상기 대상은 개 이외의 포유동물이다.
본 발명은 장기간, 바람직하게는 적어도 약 2 개월, 더욱 바람직하게는 약 6 개월 및 최대 약 2 년여에 걸쳐 치료적 유효량의 옥트레오티드를 제공한다. 본 발명은 또한 적어도 약 2 개월, 바람직하게는 약 6 개월 및 최대 약 2 년여에 걸쳐 옥트레오티드의 방출을 조절하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 구체예는 다양한 질환 및 병태를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는 옥트레오티드, 또는 그의 염, 전구약물 또는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 평형 수분 함량 대 최대 수화 상태에서의 가교결합된 HEMA/HPMA 중합체 중 하이드록시프로필 메타크릴레이트(HPMA) 단위 함량(중량%)의 선형 관계를 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 이식물 제형으로부터 옥트레오티드의 방출을 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 이식물 제형으로부터 옥트레오티드의 방출을 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 6가지 상이한 이식물 제형으로부터 옥트레오티드의 방출을 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 상이한 이식물 제형으로부터 옥트레오티드의 방출을 보여주는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 옥트레오티드 제형을 이식한 건강한 개에서 옥트레오티드 및 IGF-1의 혈청 수치를 보여주는 그래프이다.
도 7은 건강한 개 3 마리로 이루어진 그룹에 본 발명의 하나의 옥트레오티드 이식물 제형을 이식한 후 6 개월간 옥트레오티드 및 IGF-1의 혈청 수치를 보여주는 그래프이다.
도 8은 건강한 개 3 마리로 이루어진 그룹에 본 발명의 2개의 옥트레오티드 이식물 제형을 이식한 후 6 개월간 옥트레오티드 및 IGF-1의 혈청 수치를 보여주는 그래프이다.
도 9A 및 도 9B는 각각 말단비대증을 앓고 있는 인간 대상 11 명에서 본 발명의 옥트레오티드 제형을 이식한 후 6 개월간 IGF-1의 혈청 수치 및 백분율 변화를 도시한 그래프이다.
도 10은 말단비대증을 앓고 있는 인간 대상 11명에서 본 발명의 옥트레오티드 제형을 이식한 후 6 개월간 옥트레오티드의 혈청 수치를 도시한 그래프이다.
도 11은 본 발명의 옥트레오티드 제형을 이식한 개 2마리에서 6 개월간 옥트레오티드의 혈청 수치를 도시한 그래프이다.
도 12는 본 발명의 옥트레오티드 제형을 이식한 개 2마리에서 6 개월간 IGF-1의 혈청 수치를 도시한 그래프이다.
도 13은 수화된 이식물 전달 및 건조 이식물 전달 후 혈청중 옥트레오티드 수치를 도시한 그래프이다(표 6 참조).
도 14는 수화된 이식물 전달 및 건조 이식물 전달 후 혈청중 옥트레오티드 수치를 도시한 그래프이다(표 6 참조).
도 15는 수화 및 건조 이식물로 옥트레오티드를 전달한 후 성장 호르몬 수치를 도시한 그래프이다(GH 농도, 상부 패널; GH 감소%, 하부 패널).
도 16은 수화 및 건조 이식물로 옥트레오티드를 전달한 후 인슐린-유사 인자 1(IGF-1) 수치를 도시한 그래프이다(IGF-1 농도, 상부 패널; 표준 편차, 하부 패널).
도 17은 수화 및 건조 이식물로 옥트레오티드를 전달한 후 인슐린-유사 인자 1(IGF-1) 수치를 도시한 그래프이다(양 패널은 조사에서 얻은 데이터를 나타내며, 값은 정상 IGF-1 수치에 대한 퍼센트로 나타내어졌다).
본 발명의 조성물 및 방법을 기술하기 전에, 본 원에 기술된 특정 분자, 조성물, 방법 또는 프로토콜은 가변적일 수 있기 때문에, 본 발명이 이들 특정한 분자, 조성물, 방법 또는 프로토콜에 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 본 원에 사용된 전문 용어는 특정한 설명 또는 구체예만을 기술하기 위한 것이며, 특허청구의 범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는 것으로 이해하여야 한다. 본 원에 사용된 용어들은 당업자들에게 주지된 의미를 갖지만, 편의상, 그리고 완벽을 기하기 위해, 특정 용어 및 이들의 의미를 아래에 기술하겠다.
본 원 및 특허청구의 범위에서 사용된 단수 형태는 명세서에 별도의 언급이 없는 한 복수형을 포함한다. 별도로 정의하지 않는 한, 본 원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자들에게 일반적으로 알려진 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 원에 기재된 바와 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 구체예의 실행 및 교시에 사용될 수 있지만, 본 발명의 바람직한 방법, 장치 및 물질은 후술하는 바와 같다. 본 원에 언급된 모든 출판물들은 본 발명을 뒷받침하는 정도로 참고로 원용된다. 본 원에서는, 선행 발명이 본 발명의 개시내용을 앞선다고 인정한 것으로 해석하지 않을 것이다.
본 원에 사용된 "약"은 사용되는 수치 값의 +/- 10%를 의미한다. 예를 들면, 약 50%는 45 내지 55%의 범위를 의미한다.
"방출 조절형 제형"은 소정의 치료적 유효량의 약물 또는 다른 활성 약제, 예를 들면, 폴리펩티드 또는 합성 화합물을 장기간에 걸쳐 일정하게 방출하도록 고안된 결과 목적하는 치료적 효과를 달성하는데 필요한 치료제 수를 줄인 제형을 의미한다. 방출 조절 제형은, 성장 호르몬 수치 감소 또는 IGF-1 수치의 감소, 또는 비정상적인 성장, 카르시노이드 증후군, VIP 생성 종양(혈관작용성 장 펩티드 분비 샘종), 신경내분비종(특히 홍조 및 설사 증상 치료), 증식성 당뇨병성 망막병증, 장미증, 췌장염, 위장관 출혈, 췌루 및 장누공, 그레이브스-바세도우 안병증, 녹내장을 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지 않는 말단비대증 관련 증상의 개선, 또는 화학요법 및 AIDS 증상 치료 측면에서, 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 치료제의 수를 줄일 수 있다. 본 발명의 방출 조절형 제형은 대상에서 목적하는 약동학적 프로파일을 달성하며, 바람직하게는 전달 환경에 놓인 후 사실상 즉시 활성 약제의 방출이 개시되고 활성 약제의 일관된 지속적 방출, 바람직하게는 0차 또는 거의 0차 방출을 달성한다.
본 원에 사용된 용어 "방출 조절"은 치료적으로 이익이 되는 혈중 수준치가 활성 약제의 독성 수준 아래로 일정 기간, 예를 들면, 적어도 약 2 개월, 약 6 개월 이상(예를 들면 최장 약 2 년) 유지되도록 투여 제형으로부터 활성 약제를 소정양 일정하게 방출하는 것을 포함한다.
용어 "환자" 및 "대상"은 사람을 포함하는 모든 동물을 의미한다. 환자 또는 대상의 예로는 사람, 소, 개, 고양이, 염소, 양 및 돼지가 포함된다.
본 원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물"은 정상적인 의학적 판단의 범주하에 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 본 발명의 화합물의 카복실레이트 염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 의미한다. 그의 사용은 적절한 유익성/위험성 비율에 부합하며; 의도하는 용도에 효과적이다. 경우에 따라, 쯔비터이온 형태가 또한 본 발명의 유용한 화합물이다. 본 발명의 화합물은, 또한 예를 들면, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화 및 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적상 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
용어 "전구약물"은, 예를 들면, 혈액에서의 가수분해와 같이, 생체내에서 신속히 변환되어 상기 화학식의 모화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 이에 관한 사항이 본 원에 참고로 원용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drug as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 완전히 검토되었다.
용어 "염"은 비교적 무독성인 본 발명의 화합물의 무기산 및 유기산 부가염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 과정에서 동일 반응계에서 제조하거나, 정제된 화합물을 그의 유리 염기 형태로 적합한 유기산 또는 무기산과 별도로 반응시킨 후에 형성된 염을 분리시켜 제조할 수 있다. 대표적인 염으로는 아세트산염, 브롬화수소산염, 염화수소산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토산염, 락토비오네이트 및 라우릴설폰산염 등이 포함된다. 이들은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 및 무독성 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 기반으로 하는 양이온을 포함할 수 있다[참조: 본 원에 참고로 원용되는 S.M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19].
"치료"는, 환자가 고통스러워 하는 경우 허약 또는 병을 예방(방지)하거나, 치유하기 위해, 환자에게 의약을 투여하거나 의학적 처치를 수행하는 것을 의미한다.
"치료적 유효량"은 의학적 상태와 관련된 증상을 감소, 예방 또는 개선하기에 충분한 양을 의미한다. 호르몬 치료 관점에서, 치료적 유효량은 질환 또는 장애가 있는 신체 기능 또는 호르몬 수치를 정상화하는데 충분한 양을 의미할 수도 있다. 예를 들어, 치료적 유효량의 옥트레오티드 방출 조절형 제형은, 환자의 성장 호르몬 또는 IGF-1 수치를 효과적으로 감소시키는 것과 같이, 목적하는 효과를 달성하도록 계산된 소정의 양이다.
본 발명은, 예를 들면, 말단비대증 및 거인증을 비롯하여 각종 호르몬 장애, 또는 예를 들면, 옥트레오티드로 효과적으로 치료되는 기타 질환, 장애 또는 증상, 예를 들면 카르시노이드 증후군, VIP 생성 종양(혈관작용성 장 펩티드 분비 샘종), 신경내분비종(특히 홍조 및 설사 증상 치료), 증식성 당뇨병성 망막병증, 장미증, 췌장염, 위장관 출혈, 췌루 및 장누공, 그레이브스-바세도우 안병증, 녹내장을 치료하거나, 화학요법 및 AIDS 증상을 치료하는데 이용될 수 있다.
말단비대증은 손과 발의 비대, 전두부돌출, 하악골 확대 및 치아 간격이 벌어지는 것과 같은 얼굴 변화, 관절통, 발한, 수면무호흡, 고혈압, 당뇨병 및 비대심근병을 비롯한 다수의 임상적 특징을 지닌다. 말단비대증을 유발하는 종양은 종종 국소 해부학적 압박을 불러 예를 들면, 시야결손, 두통, 뇌하수체저하증 및 뇌신경마비로 이어진다. 말단비대 환자에서는 주로 심혈관 및 뇌혈관 질환으로 사망율이 2 내지 5배 증가한다. 말단비대증과 관련한 악성 종양 비율 또한 증가하고 있으며, 결장암이 최고의 특징이다.
카르시노이드 종양은 보통 부속물, 기관지 튜브, 결장 또는 소장에서 발현되며, 세크로토닌과 같이 혈관 확장을 야기하는 화학물질을 분비한다. 혈관확장은 보통 카르시노이드 종양과 함께 관찰되는 증상, 예컨대 설사, 홍조, 및 천식에 관여할 수 있다. 카르시노이드 종양에 의해 분비되는 호르몬 및 생화학물질에 따라,다수의 증상이 존재할 수 있으며, 이들은 총괄하여 카르시노이드 증후군으로 알려져 있다. 생화학적으로, 카르시노이드 종양이 있는 사람은 염기로 아미노산 트립토판을 이용하여 더 많은 세로토닌을 생성하는 경향이 있다. 세로토닌은 체내에서 5-하이드록시인돌 아세트산(5-HIAA) 산물로 추가로 분해되며, 이는 상기 대다수 환자의 오줌에서 관찰된다. 혈액 및 오줌의 진단 시험으로 뇨중 5-HIAA 상승, 저 혈중 트립토판, 고 혈중 크로모그라닌 A 및 세로토닌으로 카르시노이드 종양을 지니는 환자를 알 수 있다. 혈액 검사로 히스타민, 브래디키닌, 뉴론-특이적 에놀라제, 칼시토닌, 물질-P, 뉴로키닌-A 및 췌장 폴리펩티드 수준을 알 수 있다.
"옥트레오스캔(OctreoScan)"은 카르시노이드 종양 및 신경내분비종을 확인하기 위해 사용되는 스캐닝 검사이다. 이러한 스캔은 펜테트레옥티드로 불리는 방사성 옥트레오티드 유도체를 이용한다. 주입후, 이는 소마토스타틴 수용체를 발현하는 조직에 집중된다. 신경내분비종은 수용체를 과발현하며, 이 검사를 이용해 이미지화된다.
본 원에 사용된 용어 "옥트레오티드"는 일반적으로 각종 염 형태를 비롯하여, 예시된 구조를 포함하는 모든 화합물을 가리킨다. 옥트레오티드는 L-시스테인아미드, D-페닐알라닐-L-시스테이니-L-페닐알라닐-D-트립토필-L-리실-L-트레오닐-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)프로필]-,사이클릭(2→7)-디설파이드; [R-(R*,R*)]와 같은 아미노산 서열을 갖는 옥타펩티드를 포함한다. 옥트레오티드의 구조는 다음과 같다.
Figure pct00001
화학식은 C49H66N10O10S2이고, 분자량은 1019.3Da이다. 그의 치료 범주는 위의 분비억제제(gastric antisecretory agent)이다. 본 발명의 옥트레오티드는, 예를 들면, 유리된 형태, 염 형태로 존재하거나 이들의 복합물 형태로 존재할 수 있다. 산 부가염은, 예를 들면, 유기산, 중합체 산 및 무기산과 함께 형성될 수 있다. 산 부가염으로는, 예를 들면, 염화수소산염 및 아세트산염이 포함된다. 복합물은, 예를 들어, 옥트레오티드에 무기 물질, 예를 들면, Ca- 및 Zn-염과 같은 무기 염 또는 수산화물 및/또는 중합성 유기 물질을 첨가하는 경우 형성된다. 아세테이트 염이 본 발명의 제형에 바람직한 염이다.
본 발명의 구체예는, 치료 효과를 최대화시키면서 원치않는 부작용은 최소화하기 위한 조절된 방출 속도(0차 또는 거의 0차 방출 속도); 치료를 종결시킬 필요가 있는 경우, 장치를 용이하게 회수하는 방법; 흡수 변동이 적고 1차 통과 대사(first pass metabolism)가 없는 생체이용성의 증가와 같은 목적을 달성할 수 있는 약물 전달 장치를 제공한다.
옥트레오티드 아세테이트를 포함하는 방출 조절형 약제학적 조성물은 방출 조절형 하이드로겔 장치의 일부일 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에 투여시 적어도 약 2 개월, 바람직하게는 적어도 약 6 개월, 또는 그 이상, 예를 들면 최대 약 2 년에 걸쳐 옥트레오티드의 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 옥트레오티드는 하이드로겔내에 함유될 수 있으며, 예를 들어, 제형은 치료적 유효량의 옥트레오티드를 장기간에 걸쳐 방출한다. 하이드로겔은 메타크릴레이트계 중합체, 폴리우레탄계 중합체 및 이들의 배합물로부터 선택되는 중합체를 포함할 수 있다. 치료적 유효량은 환자 또는 대상에 투여되는 경우 말단비대증의 증상을 완화시키기 위한 옥트레오티드, 바람직하게는 옥트레오티드 아세테이트의 양이다. 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 환자에게 투여하는 경우, 예를 들면 시간에 따른 환자의 혈장 중 옥트레오티드 농도(방출 프로파일)로서 측정되는 옥트레오티드의 방출은 적어도 약 2 개월, 바람직하게는 약 6 개월 및 최대 약 2 년의 기간에 걸쳐 연장될 수 있다. 조성물은 인간 환자 중의 옥트레오티드를 정상 상태에서 약 0.1 내지 약 9 ng/ml, 약 0.5 ng/ml 내지 약 1 ng/ml, 약 1 내지 약 2 ng/ml 또는 약 1.2 ng/ml 내지 약 1.6 ng/ml의 평균 혈장 농도로 제공한다. 정상 상태(steady state)는, 투여 간격에 걸쳐 투여되는 약물의 양이 동일한 기간에 걸쳐 소거되는 약물의 양과 동일한 시점이다.
옥트레오티드 제형을 포함하는 친수성 이식물은 크세로겔로부터 형성되어 물을 쉽게 흡수할 수 있다. 수화 상태의 크세로겔은 하이드로겔로서 칭해진다. 수화 또는 비수화 형태에서, 이는 숙주(host)에 대해 생체적합성이면서 무독성이며 비생분해성이다. 이는 수팽윤성 및 수불용성이다. 하이드로겔이 최대 수화 수준에 도달하면, 하이드로겔의 수분 함량을 "평형 수분 함량"(EWC)으로 표기한다. 하이드로겔의 수분 함량(%)(임의 수화 상태)은 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00002
하이드로겔은 에틸렌성 불포화 단량체 A와 에틸렌성 불포화 단량체 B, 예를 들면, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)와 하이드록시프로필 메타크릴레이트(HPMA)의 혼합물의 중합으로 형성된 소정의 평형 수분 함량(EWC) 값을 갖는 균질한 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 소정의 EWC는, 친수성 단량체 A의 하이드로겔 단독중합체(단독중합체 A) 및 친수성 단량체 B의 하이드로겔 단독중합체(단독중합체 B)의 EWC 값을 측정하고; 공중합체 AB의 화학 조성물에 대한 균질한 공중합체 AB의 EWC 값의 관계를 결정하고; 표적 EWC 값을 선택하고, 표적 EWC 값을 갖는 공중합체 AB의 화학 조성을 측정하고; 단량체 A와 단량체 B의 중합가능한 혼합물을, 표적 EWC 값을 갖는 공중합체 AB를 제공하기에 충분한 양으로 형성하고; 중합 반응시켜 표적 EWC 값을 갖는 것을 특징으로 하는 공중합체 AB를 산출함으로써 계산할 수 있다.
본 원에 사용된 "공중합체 AB" 또는 "단량체 A 단위와 단량체 B 단위로 필수적으로 이루어진 공중합체 AB"는, 단량체 A와 단량체 B의 부가 공중합이 이들 단량체의 중합가능한 에틸렌성 결합을 통해 수행됨을 의미한다. 예를 들면, 단량체 A가 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트이고 단량체 B가 N-메틸아크릴아미드인 경우, 공중합체 AB는 반복(recurring) 단량체 A 단위 및 반복 단량체 B 단위를 함유한다.
별도의 언급이 없는 한, "공중합체"는 2개 이상의 에틸렌성 불포화 단량체로 이루어진 혼합물을 중합시켜 제조되는 중합체를 포함한다.
본 원에 사용된 "HEMA 단위(들)"은 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트("HEMA") 함유 친수성 물질을 중합시켜 수득한 중합체의 반복 구조를 의미한다. 용어 "HEMA 단위(들)"은 다음 구조를 말한다:
Figure pct00003
본 원에 사용된 "HPMA 단위(들)"는 하이드록시프로필 메타크릴레이트("HPMA") 함유 친수성 물질을 중합시켜 수득한 구조를 의미한다. 용어 "HPMA 단위(들)"은 다음 구조를 말한다:
Figure pct00004
친수성 제품에 유용한 액체 중합성 물질은 광범위한 중합가능 친수성 에틸렌성 불포화 화합물, 특히, 예를 들면, 에스테르화될 수 있는 하이드록실 그룹 및 하나 이상의 추가의 하이드록실 그룹(예를 들면, 메타크릴산과 아크릴산의 모노알킬렌 및 폴리알킬렌 폴리올)을 갖는 폴리하이드록시 화합물과 아크릴산 또는 메타크릴산의 모노에스테르와 같은 친수성 단량체를 포함하며, 예를 들면, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트 및 아크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 메타크릴레이트 및 아크릴레이트, 프로필렌 글리콜 메타크릴레이트 및 아크릴레이트, 디프로필렌 글리콜 메타크릴레이트 및 아크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트 및 아크릴레이트, 글리세릴 메타크릴레이트 및 아크릴레이트 등; 2-알켄아미드, 예를 들면, 아크릴아미드, 메타크릴아미드 등; N-알킬 및 N,N-디알킬 치환된 아크릴아미드 및 메타크릴아미드, 예를 들면, N-메틸메타크릴아미드, N,N-디메틸메타크릴아미드 등; N-비닐피롤리돈; 알킬-치환된 N-비닐피롤리돈, 예를 들면, 메틸 치환된 N-비닐피롤리돈; N-비닐카프로락탐; 알킬-치환된 N-비닐카프로락탐, 예를 들면, N-비닐-2-메틸카프로락탐, N-비닐-3,5-디메틸카프로락탐 등을 포함한다. 아크릴산과 메타크릴산도 이들 제형에 유용할 수 있다.
친수성 단량체들의 혼합물이 중합 반응에 사용된다. 단량체들의 유형 및 비율은, 수화시 의도하는 적용 또는 용도에 바람직한 EWC 값을 갖는 균질 중합체, 바람직하게는 가교결합된 균질 중합체를 제공하도록 선택된다. 상이한 단량체 비, 예를 들면, 다양한 비율의 HEMA와 HPMA의 혼합물을 사용하여 일련의 공중합체를 제조하고, 공중합체의 EWC 값을 확인하고, HPMA/HEMA 공중합체 중의 HPMA (또는 HEMA) 단위의 비율(%) 대 공중합체의 EWC 중량%의 관계를 도시하여, EWC 값을 미리 계산할 수 있다(도 1 참조).
일부 경우에 있어서, 특정한 친수성 단량체 혼합물의 중합으로, 수성 매질에 다양한 정도로 용해되는 균질한 친수성 공중합체가 제공될 수 있다. 이와 같은 경우, 공중합가능한 폴리에틸렌성 불포화 가교결합제를 단량체 혼합물에 소량, 예를 들면, 3% 이하로 포함시킴으로써, 수불용성 및 수팽윤성의 균질한 가교결합된 공중합체를 수득할 수 있다. 약간 가교결합된 HEMA 단독중합체는 EWC 값이 예를 들면 약 38%이다. HEMA와 HPMA의 가교결합된 공중합체는 EWC 값이 38% 미만이다. 반면, HEMA와 아크릴아미드의 가교결합된 공중합체는 EWC 값이 38 w/v%를 초과하고, 예를 들면, 약 75 중량% 이상이 될 수 있다. 따라서, 특정 용도에서 하이드로겔 전달 시스템이 요구하는 활성 화합물, 예를 들면, 약물의 유용하거나 효과적인 용출 속도에 따라, 당업자들은, 본 원에 개시된 교시에 따라, 약물을 소정 속도로 용출시키도록 공중합체 하이드로겔 막을 제조할 수 있다. 공중합체는 HEMA 단위 약 15 내지 약 70 중량% 및 제2 에틸렌성 단량체 단위 약 85 내지 30 중량%를 함유하며, 소정 EWC 값이 약 20 내지 약 75%, 바람직하게는 약 25% 범위이다. 균질한 공중합체는 HPMA 약 80 중량%와 HEMA 약 20 중량%를 함유하는 친수성 단량체 혼합물로 제조된 공중합체를 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 혼합물은 소량의 폴리에틸렌성 불포화 가교결합제, 예를 들면, 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트("TMPTMA")를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 다양한 측면은, 전술한 친수성 단량체들의 혼합물을 중합하여 균질한 중합체 구조가 형성된 균질한 친수성 공중합체; 및 전달 시스템에서 균질 중합체 카트리지를 사용하는 약물 전달 장치를 포함한다. 친수성 단량체들과 소수성 단량체들의 혼합물의 중합 결과 불균질 중합체가 수득된다. 중합체에 소수성 부분이 존재하는 경우, 계면의 자유 에너지가 증가하여, 동물에 이식한 후 단백질 흡수 및 광물화(mineralization)가 증대된다. 예를 들어, 폴리-HEMA의 하이드로겔은 계면의 자유 에너지가 0에 가깝게 측정되었다. 계면의 자유 에너지 해석에 따라, 엄밀하게 친수성인 성분의 하이드로겔은 신체 조직에 강력한 생체적합성을 보인다. 다소 가교결합된 폴리 HEMA는, 비교적 고정된 특성 또는 값을 갖는 균질한 친수성 "단독중합체"(비교적 소량의 중합된 가교결합제는 무시한다)이다. "단독중합체" 폴리-HEMA를 변경시켜 추가의 특징 또는 성질을 부여하는 기술은 어렵고 시간 소모적이며, 종종 의외의 성질 거동이 나타나기도 한다. 반면, HEMA와 다양한 양의 다른 중합가능한 친수성 공단량체(들)의 혼합물이 중합하여, (소정의) 의도하는 성질을 갖는 예측 가능한 균질한 친수성 공중합체를 제공할 수 있다.
중합가능한 반응 매질에 포함될 수 있는 유용한 가교결합제로는, 예를 들면, 2개 이상의 중합가능한 에틸렌성 부위를 갖는 폴리에틸렌성 불포화 화합물, 예를 들면, 2-, 3- 및 4-에틸렌성 불포화 화합물, 특히, 2-불포화 가교결합 화합물을 갖거나 갖지 않는 3-불포화 가교결합제, 예를 들면, 디비닐벤젠, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 및 디아크릴레이트, 프로필렌 글리콜 디메타크릴레이트 및 디아크릴레이트; 및 트리에탄올아민, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 1,1,1-트리메틸롤프로판 등과 같은 폴리올의 디아크릴레이트, 트리아크릴레이트 및 테트라아크릴레이트, 디메타크릴레이트, 트리메타크릴레이트 또는 테트라메타크릴레이트 에스테르가 포함된다.
중합 반응은 벌크(bulk)로 또는 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매로는, 예를 들면 물; 유기 용매(예를 들면, 수용성의 저급 지방족 1가 알코올 및 다가 알코올, 글리콜, 글리세린, 디옥산 등; 및 이들의 혼합물)이 포함된다.
중합가능한 에틸렌성 불포화 화합물의 촉매 작용에서 유용한 화합물로는 비닐 중합에 일반적으로 사용되는 유형의 자유 라디칼 화합물 및/또는 개시제, 예를 들면, 유기 과산화물, 과탄산염, 과산화수소 및 알칼리 금속 황산염이 포함된다. 이의 예로는 쿠멘 하이드로퍼옥사이드, t-부틸 하이드로퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드, 비스(4-t-부틸사이클로헥실)퍼옥시디카보네이트, 과산화수소, 2,4-디클로로벤조일 퍼옥사이드, 아세틸 퍼옥사이드, 디-n-프로필 퍼옥시디카보네이트, 디-t-부틸 퍼옥사이드, 디-2급-부틸 퍼옥시디카보네이트, 황산암모늄, 황산칼륨 및 황산나트륨이 포함된다. 바람직한 촉매는 약 20 내지 80℃와 같이 적정 저온에서 효과적이며, 예로는, 3급-부틸 퍼옥토에이트, 벤조일 퍼옥사이드 및 디(2급-부틸) 퍼옥시디카보네이트를 들 수 있다.
통상적인 산화환원 중합 촉매가 사용될 수도 있다. 에틸렌성 화합물의 중합은 조사선(radiation), 예를 들면, UV, X-선, 감마 조사선, 마이크로파 또는 다른 잘 알려진 조사선 형태를 사용하여 수행할 수 있다. UV 경화에 바람직한 촉매의 예로 벤조인 메틸 에테르가 있다. 촉매 및/또는 개시제 및/또는 조사선은 중합 반응을 최적화시키기에 촉매적으로 유효한 양으로 사용된다.
본 발명은 생물학적 활성 화합물을 장기간에 걸쳐 조절된 속도로 전달하기 위한 이식형 약물 장치의 제조를 위해서 폴리우레탄계 중합체, 열가소성 물질 또는 열경화성 물질의 적용에 초점을 두었다. 폴리우레탄 중합체는 바람직하게는, 사용되는 폴리우레탄의 유형에 따라 압출, (반응) 사출 성형, 압축 성형 또는 스핀 캐스팅을 통하여, 1 또는 2개의 개방된 말단을 갖는 원주형 중공 튜브 형태로 제조될 수 있다[참조예: 전체내용이 본 원에 참고로 원용되는 미국 특허 제5,266,325호 및 제5,292,515호].
열가소성 폴리우레탄은 압출, 사출 성형 또는 압축 성형을 통해 처리될 수 있다. 열경화성 폴리우레탄은 반응 사출 성형, 압축 성형 또는 스핀 캐스팅을 통해 처리될 수 있다. 원주형 중공 튜브의 치수는 매우 중요하며, 정확하게 조절할 필요가 있다.
폴리우레탄계 중합체는 다작용성 폴리올, 이소시아네이트 및 쇄 연장제로부터 합성된다. 각 폴리우레탄의 특성은 그의 구조에 따를 수 있다.
열가소성 폴리우레탄은 마크로디올(macrodiol), 디이소시아네이트 및 이작용성 쇄 연장제[참조: 전체내용이 본 원에 참고로 원용되는 미국 특허 제4,523,005호 및 제5,254,662호]로부터 제조된다. 마크로디올은 연질 영역(soft domain)을 구성한다. 디이소시아네이트 및 쇄 연장제는 경질 영역(hard domain)을 구성한다. 경질 영역은 당해 중합체에 물리적 가교결합 부위를 제공한다. 이들 2개 영역의 비율 변화로, 폴리우레탄의 물리적 특성을 변경시킬 수 있다.
열경화성 폴리우레탄은 다작용성(이작용성 초과) 폴리올 및/또는 이소시아네이트 및/또는 쇄 연장제로부터 제조될 수 있다[참조: 전체내용이 본 원에 참고로 원용되는 미국 특허 제4,386,039호 및 제4,131,604호]. 또한, 열경화성 폴리우레탄은, 불포화 결합을 중합체 쇄 및 적절한 가교결합제 및/또는 개시제에 도입시켜 화학적 가교결합을 수행함으로써 제조할 수도 있다[예를 들면, 전체내용이 본 원에 참고로 원용되는 미국 특허 제4,751,133호]. 가교결합 부위의 양 및 분포 방법을 조절함으로써, 활성 물질의 방출 속도를 조절할 수 있다.
목적하는 성질에 따라 폴리올의 주쇄를 변형시킴으로써, 상이한 작용성 그룹을 폴리우레탄 중합체 쇄 중에 도입시킬 수 있다. 수용성 약물을 전달하기 위해 장치를 사용하는 경우, 이온성, 카복실, 에테르 및 하이드록시 그룹과 같은 친수성 펜던트 그룹을 폴리올에 도입시켜 중합체의 친수성을 증가시킬 수 있다[참조: 전체내용이 본 원에 참고로 원용되는 미국 특허 제4,743,673호 및 제5,354,835호]. 장치를 소수성 약물의 전달에 사용하는 경우, 알킬, 실록산 그룹과 같은 소수성 펜던트 그룹을 폴리올에 도입시켜 중합체의 소수성을 증가시킨다[참조: 전체내용이 본 원에 참고로 원용되는 미국 특허 제6,313,254호]. 또한, 활성 물질의 방출 속도는 폴리우레탄 중합체의 친수성/소수성에 의해 조절할 수 있다.
본 발명의 소형의 원주형 이식물은 그의 코어 속에 옥트레오티드, 예를 들면 옥트레오티드 아세테이트를 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 임의로 함유한다. 이식물의 (내부 표면과 외부 표면 사이의) 막 두께는 사실상 균일하며, 함유된 약제의 방출을 위한 속도 제한 장벽으로서 제공된다. 이와 같은 이식물은 가소 또는 수화될 수 있으며, 각종 의학적 용도에 사용하기 위해 다른 기하학적 형태의 제품으로 재성형될 수 있다.
이식용 제형의 제조시, 여러 인자들이 고려된다. 방출 프로파일(지연 시간, 방출 속도 및 지속 기간)을 측정하고; 친수성 중합체 물질을 확인하고; (속도 제한 막으로서의) 이식물을 통한 활성 약제의 확산성을 측정한다. 제공된 활성 약제를 위한 속도 제한 막의 수화 프로파일은, 선택된 중합체의 필름을 제조한 후에 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같이 2구획 수직형 유리 셀을 사용하여 이에 대한 확산 연구를 수행함으로써 용이하게 측정할 수 있다.
확산이 시작되는 시점(즉, 사실상 확산이 발생하지 않는 시점)의 확산 계수 및 수분 함량(이하, "Hd %"로 표기한다)을 측정한다. 각종 중합체로부터 일련의 막을 제조한다. 막을 그의 최대 용량까지 수화시켜 그의 EWC를 측정한다. 완전 수화된 막을 2구획 수직형 유리 셀 속에 넣어, 각종 EWC에서의 막 물질을 통한 거대분자 조성물의 확산을 측정하고 도시한다. 확산이 검출하지 않는(즉, 활성 약제가 수용 셀로 확산되지 않는) 대부분의 수화된 막의 평형 수분 함량은 시험 시스템에 대한 Hd %이다. 이는 투과성 대 EWC의 곡선을 도시하여 달성될 수 있다.
투과성 결과(확산 계수)는 하기 식의 픽(Fick)의 확산 제1 법칙에 따라 얻는다.
Figure pct00005
상기 식에서,
dQ/dt는 막 물질을 통과하는 유량(㎍/hr)이고, 이는 시간에 대한 누적 운반 곡선의 선형 부분 기울기로서 측정되며,
A는 막의 면적(㎠)이고,
P는 막의 투과성 계수(㎠/hr) 또는 DKd(여기서, D는 막의 확산도(㎠/hr)이고, Kd는 막/공여체 용액에 대한 분배 계수이다)이고,
1은 실험 마지막에 측정한 막 두께(cm)이고,
Cd는 공여체 용액의 농도(㎍/㎤)이다.
이어, 방출 지연 프로파일을 측정할 수 있다. 가교결합제 및 단량체의 양을 변화시켜, 또 다른 일련의 중합체 막을 제조할 수 있다. 이어서 이들 막은, 수분 함량이 Hd% 이하가 될 정도로, 일부만이 수화된다. 부분적으로 수화된 막을 2구획 수직형 유리 셀에 넣고, 막을 통한 활성 화합물의 확산을 시간에 따라 측정하고 도시한다. 공여체 및 수용체 셀에 대한 완충 용액은 부분적으로 수화된 막과 접촉하도록 선택할 수 있으며, 전달 환경하에 수화되는 속도와 거의 동일한 속도로 이들을 추가로 수화시킬 수 있다. 확산 조사의 개시 시점(즉, 활성 약제를 공여체 셀에 가하기 시작하는 시점)과 약제학적으로 유효한 농도의 활성 약제를 수용체 셀에서 검출하는 시점 사이의 시간이, 중합체와 최초 수화 백분율과의 배합에 대한 방출 지연 시간이다.
원주형 장치의 물리적 치수를 측정하기 위해, 전달되어야 하는 활성 약제의 총량을 측정해야 한다. 측정 대상은, 목적하는 1 일 투여량 및 전달 주기이다. 바람직한 구체예에서, 전달 주기는 적어도 약 2 개월, 더욱 바람직하게는 적어도 약 6 개월 및 최대 약 2 년이다. 목적하는 1 일 투여량은, 옥트레오티드 양으로, 예를 들면, 약 10 내지 약 1000 ㎍/일, 바람직하게는 약 20 내지 약 800 ㎍/일, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 300 ㎍/일일 수 있다.
원주형 장치의 원주형 저장소(코어)의 용적은 Πri 2h(여기서, ri는 저장소의 반경이고, h는 저장소의 높이이다)이다. 실린더로부터 정상 상태 방출을 위한 식은 다음과 같다.
[dQ/dt] = [2ΠhDKdCd]/[In(ro/ri)]
상기 식에서,
ro는 원주형 장치의 외부 반경이고,
Cd는 공여체 용액, 즉 담체 중에서의 약물의 농도이다.
Cd가 포화 상태로 유지되는 경우, 정상 상태 방출이 얻어진다. 따라서, 목적하는 서방형에 필요한 막의 두께는 ro - ri이다.
사용되는 활성 약제의 양은 목적하는 1 일 투여량 뿐만 아니라 투여량 수준이 유지되어야 하는 날 수에 좌우될 것이다. 이 양을 경험적으로 계산할 수 있는데, 장치에 사용되는 경우, 실제 전달되는 투여량은 물질들과 담체 사이의 임의의 상호작용의 함수이다.
적절한 폴리우레탄 중합체가 선택되면, 원주형 이식물을 제조하기 위한 최적의 방법은 본 원에 개시된 적합한 전달 특성을 이루도록 당업자들이 결정할 수 있다.
열가소성 폴리우레탄의 경우에, 정확한 압출 및 사출 성형을 이용하여 일정한 물리적 치수를 갖는 두 말단 개방형 중공 튜브를 제조할 수 있다. 저장소는 활성제 및 담체를 함유하는 적절한 제형에 자유롭게 로딩될 수 있거나, 예비제조된 펠렛에 충전되어 활성제의 로딩을 최대화시킬 수 있다. 2개의 개방 말단을 밀봉시키기 위해, 2개의 예비제조된 말단 플러그들을 사용할 수 있다. 밀봉 단계는 열 또는 용매, 또는 말단을 밀봉시키는 기타 수단을 사용함으로써 바람직하게는 영구적으로 달성될 수 있다.
열경화성 폴리우레탄에 있어서는, 경화 메커니즘에 따라, 정확한 반응 사출 성형 또는 스핀 캐스팅이 바람직하게 선택된다. 경화 메커니즘이 열을 통해 수행되는 경우, 반응 사출 성형을 사용하고, 경화 메커니즘이 광 및/또는 열을 통해 수행되는 경우, 스핀 캐스팅을 사용한다. 바람직하게, 하나의 개방 말단을 갖는 중공 튜브는 스핀 캐스팅으로 제조된다. 바람직하게, 2개의 개방 말단을 갖는 중공 튜브는 반응 사출 성형으로 제조된다. 저장소는 열가소성 폴리우레탄과 동일한 방식으로 로딩될 수 있다.
바람직하게, 개방 말단의 밀봉을 위해, 적절한 광-개시 및/또는 열-개시된 열경화성 폴리우레탄 제형을 사용하여 개방 말단을 충전시키고, 광 및/또는 열 경화시킨다. 더욱 바람직하게, 적절한 광-개시 및/또는 열-개시된 열경화성 폴리우레탄 제형을 예비제조된 말단 플러그와 개방 말단 사이의 계면 위에 가하고, 플러그를 광 및/또는 열 또는 말단을 밀봉시키는 기타 수단을 사용함으로써 바람직하게는 영구적으로 경화시킴으로써, 예비제조된 말단 플러그를 사용하여 말단을 밀봉할 수 있다. 고체 활성 약제 및 임의적인 담체를 펠렛형으로 압축함으로써 활성 약제의 로딩을 극대화할 수 있다.
이식전, 이식가능한 제형은 소정 시간동안 임의로 수화되거나, "프라이밍"될 수 있다. 프라이밍은, 하이드로겔의 벽에 활성 성분을 침윤시키고 포화시켜 이식물의 프라임 시간 길이에 따라서 이식전 하이드로겔 누출을 개시할 가능성이 있다. 프라이밍된 이식물은 이식시 활성 성분을 실질적으로 방출하기 시작할 것이며, 이식 직후에 약물이 피크 방출될 수 있다. 반면, 프라이밍을 거의 하지 않거나 완전히 하지 않으면, 이식물이 수화되고 활성 성분이 방출하기 시작할 때까지의 기간 동안 이식된 활성 물질이 사실상 방출되지 않을 수 있으며, 이들 프라이밍 특성은 사용한 특정 제형에 따라 달라진다. 본 발명은, 예를 들면 탈수 옥트레오티드 제형을 대상에 이식하는 것을 포함하여, 옥트레오티드의 방출을 조절하는 제형을 투여하는 방법에 관한 것이다.
활성 성분의 타입, 친수성 또는 소수성에 따라, 적절한 콘디셔닝 및 프라이밍 매질이 선택될 것이다. 친수성 활성 약제에는 수성 매질이 바람직하고, 소수성 활성 약제에는 유성 매질이 바람직하다. 다른 한편으로, 본 발명의 특정 이식물은 이식전에 프라임될 필요가 없다. 일부의 경우, 프라이밍은 활성 약제의 전달을 제어 방식으로 개선하나, 다른 경우, 대상에 이식하기 전 프라이밍은 전달에 영향을 미치지 않음으로써 일면 이식물의 프라이밍에 필요한 추가 시간 및 번거로움을 보상할 것이다.
본 발명을 수행하는데 유용한 수화 액체로는 통상적으로 활성 화합물이 방출되는 환경을 조성하는 액체, 예를 들면, 체액, 멸균수, 눈물, 생리 식염수, 인산염 완충액 등이 있다. 물 이외의 액체가 수화 액체로서 사용되는 경우, 친수성 막이 수화되는 정도는 이의 "수분 함량"으로 표기된다.
약물 전달 장치의 프라이밍 및 컨디셔닝에는, 저장소를 둘러싸고 있는 중합체 속에 활성 물질(약물)을 로딩하여, 실제로 이식물을 사용하기 전에 활성 물질의 손실을 방지하는 것이 포함된다. 컨디셔닝 및 프라이밍 단계에 사용되는 조건은 활성 약제, 상기 단계가 수행되는 온도 및 매질에 좌우된다. 컨디셔닝 및 프라이밍 조건은 일부 경우에 동일할 수 있다.
약물 전달 장치의 제조방법에서, 컨디셔닝 및 프라이밍 단계는 특정 약물의 예측된 방출 속도가 얻어지도록 행해진다. 친수성 약물 함유 이식물의 컨디셔닝 및 프라이밍 단계는 바람직하게는 수성 매질, 더욱 바람직하게는 식염수 중에서 수행될 수 있다. 소수성 약물에 있어서, 매질은 예를 들면 사이클로덱스트린을 예로 들 수 있으나 이에만 한정되지 않는 혈장-유사 매질일 수 있다. 컨디셔닝 및 프라이밍 단계는 온도, 매질 및 기간의 3가지 특정 인자를 조절하여 수행된다.
당업자들은 약물 전달 장치의 컨디셔닝 및 프라이밍 단계가 장치가 위치하는 매질에 의해 영향을 받을 것임을 이해할 것이다. 예를 들면, 히스트렐린 및 날트렉손 이식물은 식염수에서 컨디셔닝 및 프라이밍될 수 있으며, 더욱 구체적으로는 0.9% 나트륨 함량의 식염수에서 컨디셔닝되고, 염화나트륨 함량 1.8%의 식염수에서 프라이밍될 수 있다.
약물 전달 장치의 컨디셔닝 및 프라이밍에 사용되는 온도는 광범위 온도로 달라질 수 있으나, 일부의 경우에는, 37 ℃가 사용된다.
약물 전달 장치의 컨디셔닝 및 프라이밍에 사용되는 기간은 특정 이식물 또는 약물에 요구되는 방출 속도에 따라 약 1 일 내지 수 주가 될 수 있다.
당업자들은 이식물의 컨디셔닝 및 프라이밍 단계가, 필요하거나 경우에 따라서, 이식물에 함유된 약물의 방출 속도를 최적화시키기 위한 것임을 이해할 것이다. 이와 같이, 더 단기간 동안 약물 전달 장치를 컨디셔닝 및 프라이밍시키면, 컨디셔닝 및 프라이밍시킨 유사한 약물 전달 장치에 비해 약물의 방출 속도가 더 느려질 수 있다. 그러나, 놀랍게도, 프라이밍이 없으면, 장기간(예를 들면 28 주 이상)에 걸쳐 유효 방출이 일어나는 것으로 밝혀졌으며, 활성 성분의 저 혈청 농도는 개선 효과가 있는 것으로 나타났다.
온도가 더 낮으면, 더 높은 온도에서 처리된 유사한 약물 전달 장치에 비해 약물 전달 장치에 함유된 약물의 방출 속도가 더 느려진다는 점에서, 컨디셔닝 및 프라이밍 단계의 온도는 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다.
유사하게, 수용액, 일부의 경우 바람직하게는 식염수의 경우, 용액의 염화나트륨 함량이 또한 약물 전달 장치에 대해 어떤 형태의 방출 속도가 얻어질지를 결정할 것이다. 더욱 구체적으로는, 염화나트륨의 함량이 더 낮으면, 염화나트륨 함량이 더 높은 경우에 컨디셔닝 및 프라이밍 단계에 적용된 약물 전달 장치에 비해 약물의 방출 속도가 더 빨라질 수 있다.
이식물의 위치를 확인하기 위해, 방사선 불투과성(radiopaque) 물질을 저장소 속에 삽입하거나 사용되는 말단 플러그 속에 카트리지를 밀봉시켜, 방사선 불투과성 물질을 전달 장치 속에 도입할 수 있다.
본 발명의 제형은, 예를 들어 현탁 매질, 용매, 수성 시스템 및 고형 기재 또는 매트릭스를 포함할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
담체로 유용한 현탁 매질 및 용매로는, 예를 들면, 실리콘유(특히 의학 등급), 옥수수유, 피마자유, 땅콩유 및 참깨유와 같은 오일; 피마자유 및 에틸렌 옥사이드의 축합 산물; 저분자량 지방산의 액체 글리세릴 트리에스테르; 저급 알칸올; 글리콜; 및 폴리알킬렌 글리콜이 포함된다.
수성 시스템으로는, 예를 들면, 멸균수, 염수, 덱스트로스, 또는 물 또는 염수 중의 덱스트로스 등이 포함된다. 수성 시스템 중에 전해액이 존재하는 것은, 이들에서 거대분자 약물의 안정성을 낮추는 경향이 있을 수 있다.
고형 기재 또는 매트릭스로는, 예를 들면, 전분, 젤라틴, 당(예를 들면, 글루코스), 천연 검(예를 들면, 아카시아, 알긴산나트륨, 카복시메틸 셀룰로스) 등이 포함된다. 바람직한 구체예에서, 약제학적 제형은 하이드록시프로필 셀룰로스 약 2 내지 약 20%, 더욱 바람직하게는 약 10%를 추가로 포함한다. 또한, 약제학적 제형은 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 소듐카복시메틸 셀룰로스, 변성 전분 및 가교화 폴리비닐 피롤리돈을 함유할 수 있다.
담체는 또한 보존제, 안정제, 습윤제 및 유화제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 HEMA 및 HPMA 공중합체의 혼합물, 바람직하게는 HEMA 약 20% 및 HPMA 약 80% 중에 옥트레오티드 아세테이트의 제형을 포함한다. 약제학적 제형은 예를 들면, 옥트레오티드를 약 20 내지 약 150 ㎎, 바람직하게는 약 40 내지 약 90 mg 포함한다. 제형은 또한 부형제를 약 2 내지 약 20% 추가로 포함할 수 있다. 제형은 또한 하이드록시프로필 셀룰로스 약 10% 및/또는 스테아르산 마그네슘을 약 2%로 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 HEMA 및 HPMA 공중합체의 혼합물, 바람직하게는 HEMA 약 20% 및 HPMA 약 80% 중에 옥트레오티드 약 50 ㎎으로 이루어진 제형을 포함한다. 추가의 구체예에서, 제형은 옥트레오티드 아세테이트와 함께 하이드록시프로필셀룰로스 약 10% 및 스테아르산 마그네슘 2%를 추가로 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형은 또한 HEMA 및 HPMA 공중합체의 혼합물, 바람직하게는 HEMA 약 40% 및 HPMA 약 60% 중에 옥트레오티드 약 83 ㎎으로 이루어진 제형을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 제형은 옥트레오티드 아세테이트와 함께 하이드록시프로필셀룰로스 약 10% 및 스테아르산 마그네슘 2%를 추가로 포함한다. 약제학적 제형은 또한 스테아르산, 식물성 스테아린, 탈크 및 실리카를 함유할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 또한 크세로겔, 바람직하게는 하이드로겔 또는 폴리우레탄계 중합체 중에 옥트레오티드 약 20 내지 약 150㎎, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 90 ㎎으로 이루어진 제형을 포함할 수 있다.
호르몬 장애와 관련된 질환의 치료방법이 제공된다. 이 방법은 옥트레오티드를 투여하고 약 0.1 ng/ml 내지 약 9 ng/ml의 옥트레오티드의 정상 상태 혈장 농도를 장기간에 걸쳐, 바람직하게는 적어도 약 2 개월, 더욱 바람직하게는 적어도 약 6 개월 및 최대 약 2 년에 걸쳐 유지시키는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 옥트레오티드의 정상 상태의 혈장 농도는 약 1 ng/ml 내지 약 2 ng/ml, 더욱 바람직하게는 약 1.2 ng/ml 내지 약 1.6 ng/m로 장기간에 걸쳐 유지된다. 호르몬 장애는, 예를 들면, 말단비대증을 포함한다.
본 발명은 또한 옥트레오티드를 투여하고 약 0.1 ng/ml 내지 약 9 ng/ml, 약 0.5 ng/ml 내지 약 1 ng/ml, 약 1 ng/ml 내지 약 2 ng/ml, 또는 약 1.2 ng/ml 내지 약 1.6 ng/ml의 옥트레오티드의 정상 상태 혈장 농도를 장기간에 걸쳐, 바람직하게는 적어도 약 2 개월, 더욱 바람직하게는 적어도 약 6 개월 및 최대 약 2 년에 걸쳐 유지시킴으로써 GH 수치를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 옥트레오티드를 투여하고 약 0.1 ng/ml 내지 약 9 ng/ml, 약 0.5 ng/ml 내지 약 1 ng/ml, 약 1 ng/ml 내지 약 2 ng/ml, 또는 약 1.2 ng/ml 내지 약 1.6 ng/ml의 옥트레오티드의 정상 상태 혈장 농도를 장기간에 걸쳐, 바람직하게는 적어도 약 2 개월, 더욱 바람직하게는 적어도 약 6 개월 및 최대 약 2 년에 걸쳐 유지시킴으로써 IGF-1 수치를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 그밖에 본 발명의 적어도 1개의 이식물, 바람직하게는 2개의 이식물을 투여하는 것을 포함하는, 말단비대증의 치료방법에 관한 것이다. 이 방법에서 투여되는 각각의 이식물은 옥트레오티드를 약 20 내지 약 150 ㎎, 바람직하게는 약 40 내지 약 90 ㎎, 또는 더욱 바람직하게는 약 50 ㎎ 함유할 수 있으며, 치료적 유효량의 옥트레오티드를 적어도 약 2 개월, 바람직하게는 적어도 약 6 개월 및 최대 약 2 년의 기간에 걸쳐 방출할 수 있다.
본 발명은 또한 카르시노이드 종양 및 VIP 생성 종양과 관련된 증상의 치료방법에 관한 것이다. 치료적 유효량의 옥트레오티드를 적어도 약 2 개월, 바람직하게는 적어도 약 6 개월 및 최대 약 2 년의 기간에 걸쳐 방출하는 옥트레오티드의 이식형 제형을 투여함으로써 카르시노이드 종양과 함께 수반되는 심한 설사 및 홍조 반응을 치료하는 방법도 본 발명의 방법에 포함된다. 치료적 유효량의 옥트레오티드를 적어도 약 2 개월, 바람직하게는 적어도 약 6 개월 및 최대 약 2 년의 기간에 걸쳐 방출하는 옥트레오티드의 이식형 제형을 투여함으로써 VIP 생성 종양과 관련된 물 설사를 치료하는 방법 또한 본 발명의 방법에 포함된다.
본 발명의 제형은 이식물의 치료 효과를 극대화하면서 부작용은 최소화하는 특이적인 소정 방출 프로파일을 나타낸다. 소정 방출 프로파일은 약물 또는 활성 약제의 최대 혈장 농도(Cmax) 및 약물 또는 활성 약제의 정상상태에서의 혈장 농도(Css)로 나타내어질 수 있다.
본 발명은 또한 하이드로겔과 옥트레오티드로 이루어진 치료 조성물에 관한 것이며, 이는 이식되는 경우 Css를 약 0.1 ng/ml 내지 약 9 ng/ml, 약 0.5 ng/ml 내지 약 1 ng/ml, 약 1 ng/ml 내지 약 2 ng/ml, 또는 약 1.2 ng/ml 내지 약 1.6 ng/ml로 제공 및/또는 유지하는 속도로 옥트레오티드를 방출한다. 추가의 구체예는, 하이드로겔과 옥트레오티드로 이루어진 치료 조성물에 관한 것이며, 이는 이식되는 경우 옥트레오티드를 장기간에 걸쳐 약 10 ㎍ 내지 약 1000 ㎍/일, 바람직하게는 약 20 ㎍ 내지 약 800 ㎍/일, 더욱 바람직하게는 약 30 ㎍ 내지 약 300 ㎍/일의 속도로 방출한다. 옥트레오티드는 적어도 약 2 개월, 약 6 개월, 또는 최대 약 2 년에 걸쳐 방출될 수 있다. 하이드로겔은 메타크릴레이트계 중합체 또는 폴리우레탄계 중합체를 포함할 수 있다.
또 다른 구체예는 옥트레오티드와 친수성 중합체를 포함하는 방출 조절형 제형에 관한 것이며, 이 제형에서 옥트레오티드는 적어도 약 2 개월, 약 6 개월 또는 약 2 년에 걸쳐 약 30 ㎍ 내지 약 250 ㎍/일로 시험관내 방출된다. 일부 구체예에서, 전달은 약 100 ㎍ 내지 약 130 ㎍/일로 일어난다. 추가의 구체예에서, 제형의 친수성 중합체는 시험관내에서 옥트레오티드를 약 100 ㎍/일의 속도로 방출한다. 친수성 중합체는 폴리우레탄계 중합체 및 메타크릴레이트계 중합체로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예는 옥트레오티드를 포함하는 이식용 방출 조절형 제형에 관한 것으로, 이 제형은, 옥트레오티드의 약 20% 이하가 약 6 주 후에 제형으로부터 시험관내 방출되고 옥트레오티드의 약 60%가 약 6 개월 후에 제형으로부터 방출하도록 하기에 효과적으로, 친수성 중합체 중에 옥트레오티드를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 옥트레오티드(예를 들면 그의 다양한 염, 용매화물 또는 이의 전구약물)의 양은 예를 들면, 사용되는 특정 옥트레오티드, 목적하는 투여 수준, 사용되는 하이드로겔의 유형 및 양, 조성물에 포함되는 추가 물질의 존재, 종류 및 양을 포함하는 각종 인자에 따라 변할 것이다. 제형에 포함되는 옥트레오티드 또는 그의 유도체의 양은 약물 전달에 효율적인 소정 투여량, 분자량 및 화합물의 활성에 따라 변한다. 사용되는 약물의 실제 양은 환자의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환 또는 임의의 다른 의학적 기준에 좌우될 수 있다. 실제 약물의 양은 의도하는 의학적 용도에 따라 당업계에 알려진 기술에 의해 결정된다. 본 발명에 따라 제형화된 약제학적 투여 형태는 주치의에 의해 6 개월마다 1회 정도로 투여될 수 있다.
옥트레오티드는, 전형적으로 옥트레오티드가 약 20 mg 내지 약 150 mg, 바람직하게는 약 40 내지 약 90 mg, 더욱 바람직하게는 약 약 50 내지 약 85 mg의 양이 되도록, 이식물 또는 다른 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 성인의 경우, 말단비대증의 치료를 위한 1 일 투여량은 통상적으로 속방형 옥트레오티드 약 300 내지 약 600 ㎍/일(Sandostatin® 100 또는 200 ㎍)이다. 예를 들어, 조성물 중의 옥트레오티드의 양은, 장기간에 걸쳐 약 10 내지 약 1000 ㎍/일, 약 20 내지 약 800 ㎍/일, 또는 약 30 내지 약 300 ㎍/일로 방출되도록 선택될 수 있다. 이와 같은 방출 속도는, 환자의 혈액 중에서 장기간에 걸쳐 약 0.1 내지 약 9 ng/ml로 목적하는 치료적 수준을 유지한다.
옥트레오티드가 함유된 하이드로겔 장치는 환자의 혈장에서 옥트레오티드를 조절 방출한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 옥트레오티드의 방출 조절을 제어하기에 적합한 하이드로겔은 HPMA, HEMA 등을 포함하나 이들에만 한정되지는 않는 친수성 단량체의 중합체를 포함한다. 이와 같은 하이드로겔은 또한 조성물로부터 옥트레오티드의 분해 및 손실을 방지할 수도 있다.
본 발명의 IA 약제학적 제형은 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트 및 하이드록시프로필 메타크릴레이트의 친수성 공중합체내에 옥트레오티드 아세테이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 제형의 공중합체는 HEMA 약 20% 및 HPMA 약 80%를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 제형의 공중합체는 HEMA 약 40% 및 HPMA 약 60%를 포함할 수 있다.
이식물의 크기, 형태 및 표면적을 변형시켜 옥트레오티드가 이식물로부터 방출되는 속도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 보조 제제 또는 부형제, 예를 들면, 활택제, 용해제, 계면활성제, 희석제, 저온 용융 결합제를 포함하는 결합제, 붕해제 및/또는 윤활제를 포함할 수도 있다. 용해제는 투여 제형으로부터 옥트레오티드의 용해 속도를 증가시키고, 옥트레오티드의 용해도를 증가시키는 것으로 작용할 수 있다. 적합한 용해제로는, 예를 들면, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 아스코르브산, 아세트산, 말산, 글루타르산 및 아디프산과 같은 유기산이 포함되며, 이들은 단독으로 사용되거나 배합하여 사용될 수 있다. 또한, 완충 시스템을 생성시키기 위해, 이들 제제는 산 염과 배합될 수 있으며, 예를 들자면, 시트르산과 시트르산나트륨의 배합물일 수 있다.
용해 및 옥트레오티드의 치료적으로 유효한 혈장 농도 프로파일의 확립시, 마이크로환경의 pH를 변경시킬 수 있는 기타 제제로는 무기산의 염 및 수산화마그네슘이 포함된다. 사용할 수 있는 기타 제제로는 계면활성제 및 다른 가용화 물질이 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 계면활성제로는, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 벤질 벤조에이트, 세트리미드, 세틸 알코올, 도큐세이트 나트륨, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 레시틴, 중쇄 트리글리세리드, 모노에탄올아민, 올레산, 폴록사머, 폴리비닐 알코올 및 소르비탄 지방산 에스테르가 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 희석제로는, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 불활성 충전제, 예컨대, 미정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 프럭토스, 글루코스 덱스트로스, 또는 다른 당, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 카올린, 만니톨, 락티톨, 말티톨, 자일리톨, 소르비톨 또는 다른 당 알코올, 무수 전분, 사카라이드, 덱스트린, 말토덱스트린 또는 다른 다당류, 이노시톨 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 희석제는 수용성 희석제일 수 있다. 바람직한 희석제의 예를 들자면 FMC 코포레이션(FMC Corporation)에서 시판중인 Avicel PH112, Avicel PH101 및 Avicel PH102와 같은 미정질 셀룰로스; 락토스 일수화물, 락토스 무수물 및 Pharmatose DCL 21과 같은 락토스; 펜웨스트 파마슈티칼스(Penwest Pharmaceuticals)에서 시판중인 Emcompress와 같은 이염기성 인산칼슘; 만니톨; 전분; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스가 있다. 희석제는 압축 특성을 고려하여 특정 조성물과 부합되도록 주의하여 선택한다. 희석제는 바람직하게는 방출 조절형 조성물의 약 2 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 50 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
활택제는 가공 과정에서 성분들의 유동 및 압축성을 개선시키는데 사용한다. 적합한 활택제로는, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소, 사염화규소와 같은 규소 화합물의 기상 가수분해에 의해 제조될 수 있는 서브마이크론 발연 실리카가 포함된다. 콜로이드성 이산화규소는 캐보트 코포레이션(Cabot Corporation)(상품명: Cab-O-Sil®); 데구사 인코포레이티드(Degussa, Inc.)(상품명: Aerosil®) 및 E.I. 듀폰 앤드 캄파니(E.I. DuPont & Co.)와 같은 다수의 공급처로부터 입수가능한 서브마이크론의 무정형 분말이다. 콜로이드성 이산화규소는 콜로이드성 실리카, 발연 실리카, 약 무수물 규산, 규산 무수물 및 발연 이산화규소로도 알려져 있다. 일 구체예에서, 활택제는 Aerosil 200®을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 붕해제로는, 예를 들면, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스, 미정질 셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 펙틴, 칼륨 메타크릴레이트-디비닐벤젠 공중합체, 폴리(비닐 알코올), 틸아미드, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 전분 유도체, 덱스트린, 베타 사이클로덱스트린, 덱스트린 유도체, 산화마그네슘, 점토, 벤토나이트 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 활성 성분은 약제학적으로 허용되고 활성 성분과 혼화성인 부형제와 본 원에 기재된 치료 방법에 사용하기에 적합한 양으로 혼합될 수 있다. 각종 부형제는 당업자들에게 알려진 바와 같이 본 발명의 옥트레오티드와 균질하게 혼합될 수 있다. 예를 들면, 옥트레오티드를 미정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 락토스, 전분, 소르비톨, 사이클로덱스트린 및 이들의 배합물을 비제한적으로 포함하는 부형제와 혼합하거나 배합할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 윤활제로는 압축될 분말의 유동성에 작용하는 제제가 포함되며, Aerosil 200®과 같은 이산화규소, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산칼슘, 수소화된 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 염화나트륨, 류신 카보왁스, 마그네슘 라우릴 설페이트 및 글리세릴 모노스테아레이트가 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 유효량의 옥트레오티드를 하이드로겔 중에 포함하고, 환자에게 투여하거나 치료 요법의 일부로 사용되는 경우 (옥트레오티드의 치료적으로 유효한 혈장 수치의) 방출 프로파일을 적어도 약 2 개월, 적어도 약 6 개월 또는 최대 약 2 년의 기간에 걸쳐 제공하는 이식형 방출 조절 투여 제형에 관한 것이다.
본 발명의 투여 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제를 하나 이상 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 투여 제형은 옥트레오티드 단위 투여 형태와 속도 조절 중합체 이외에 희석제 및 윤활제를 포함할 것이다. 이 경우에는 스테아르산 마그네슘이 적합한 부형제이다. 이들 물질을 사용하는 경우, 스테아르산 마그네슘 성분은 투여 제형의 약 0.5 내지 약 5 w/w%(예를 들면 약 2 w/w%)로 포함될 수 있으며, 하이드로겔과 옥트레오티드가 제형의 잔량을 구성한다.
또 다른 부형제는 하이드록시프로필셀룰로스이다. 사용하는 경우, 하이드록시프로필셀룰로스 성분은 투여 제형의 약 0.5 내지 약 20 w/w%(예를 들면, 약 10 w/w%)로 포함될 수 있으며, 하이드로겔과 옥트레오티드가 제형의 잔량을 구성한다.
일 구체예에서, 제형은 스테아르산 마그네슘 약 2% 및 하이드록시프로필셀룰로스 약 10%로 스테아르산 마그네슘과 하이드록시프로필셀룰로스를 둘 다 포함하며, 하이드로겔과 옥트레오티드가 제형의 잔량을 구성한다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 이식용 제형을 환자에게 투여함으로써 GH 및 IGF-1의 수치 증가를 특징으로 하는 호르몬 질환, 예를 들면 말단비대증 또는 그의 증상의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 이식물은 약 6 개월마다 투여될 수 있고, 치료적 유효량의 옥트레오티드를 방출할 수 있다. 이식 가능한 조성물은, 환자에서 호르몬 장애를 개선하는데 치료적으로 유효한 최소 수준의 특정 농도로 옥트레오티드를 방출하는데, 이 농도는 하루 동안 환자에게 평온한 기간을 늘리기 위한 최대 농도보다 상대적으로 낮다. 조성물은 대상이 부작용 없이 투여량을 허용하기에 충분한 용량 및 기간으로 대상에 투여될 수 있으며, 그 후에 필요하다면 대상에서 치료적 용량이 달성될 때까지 선택된 시간 간격으로 활성 약제의 용량을 늘려갈 수 있다. 활성 약제는 옥트레오티드를 약 10 내지 약 1000 ㎍/일, 바람직하게는 약 20 내지 약 800 ㎍/일, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 300 ㎍/일의 투여량으로 적어도 약 2 개월, 적어도 약 6 개월 또는 최대 약 2 년동안 투여된다.
옥트레오티드가 옥트레오티드 아세테이트인 본 발명의 조성물은 GH 및 IGF-1의 수치 증가가 특징인 호르몬 장애, 예를 들면 말단비대증 치료에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 따른 옥트레오티드 아세테이트 제제는 카르시노이드 증상 및 VIP 생성 종양과 관련된 증상의 치료에도 적합하다.
본 발명의 추가의 특징 및 구체예가 하기 실시예에 비제한적으로 예시되어 있다.
실시예 1
시험관내 옥트레오티드 방출 속도
본 실시예는, 본 발명의 이식 가능한 옥트레오티드 제형의 제조 및 옥트레오티드의 시험관내 방출을 예시한다. 본 조사에서는 일련의 이식물에 대해서, 하이드로겔 제형으로부터 옥트레오티드의 안정성 및 시험관내 방출 특성을 약 22 주(No. 146), 28 주(No. 136) 및 33 주(다른 모든 제형들)에 걸쳐 시험하여 측정하였다. 각각의 이식물은 옥트레오티드 아세테이트 약 50 ㎎ 및 약 2% 스테아르산을 함유하지만, 중합체 카트리지는 HEMA 및 HPMA를 상이한 양으로 함유하기 때문에, 표 1에 나타낸 바와 같이 EWC(%)가 상이하였다.
Figure pct00006
도 2, 도 3 및 도 4는 위에서 제공된 각각의 제형에 대한 이식물로부터의 옥트레오티드 방출을 일 별로 도시한 것이다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 제형 번호 136의 경우는 초기 방출이 비교적 높고 비교적 빨리 떨어졌다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 제형 번호 146의 초기 방출 속도는 비교적 느렸다. 도 4는 제형 번호 145, 147, 133, 144, 143 및 142에 대한 방출 프로파일을 나타낸다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 최초 방출 속도는 EWC(%)와의 관계가 양호한 것으로 나타났으며, 22.9 내지 27.6%의 EWC(%)에 대해 20 내지 450 ㎍/일의 범위이다. 그러나, 이식물내에서 삼투압 차이 및 용출 매질에 관한 문제가 있었다. 따라서, 옥트레오티드 제형을 안정화시키기 위해, "선택적 수화(preferential hydration)" 원리를 바탕으로 더욱 양호한 안정성을 제공하는 부형제를 사용하여 다수의 실험을 설계하였다.
실시예 2
송아지 혈청에서 제형 조사
팽윤 문제에 관한 삼투압 효과를 측정하기 위해, 제형 번호 136 및 제형 번호 143에 상응하는 본 발명의 이식물 2개를 송아지 혈청에서 용출시켰다. 특히, 약 40% HEMA 및 60% HPMA로 이루어지고 옥트레오티드 아세테이트를 2% 스테아르산과 함께 함유한 제형 번호 136 및 약 30% HEMA 및 70% HPMA로 이루어지고 20% PEG3300 및 80% 옥트레오티드 아세테이트의 혼합물을 함유한 제형 번호 143을 시험하였다. 3 개월 후에, 이식물은 정상적인 외관을 나타냈으며, 비교적 직선 형태이나 다소 팽윤되었다.
실시예 3
제형 조사
삼투압 차이로 인하여, 실시예 1에 기재된 이식물은 상당히 팽윤되어 마침내는 파열되었다. 본 실시예는, 옥트레오티드 이식물의 안정화에 유용한 제제를 선별하도록 설계된 제형을 예시하고 있다. 일련의 이식물을 검색하여, 이식물 형태 및 내구성에 대한 부형제의 효과를 결정하였다. 각각의 중합체 카트리지는 HEMA 약 28%, HPMA 약 66.5% 및 글리세린 5%로 이루어졌다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 이들 성분은 각종 부형제와 함께 옥트레오티드 아세테이트를 함유하였다.
Figure pct00007
참깨유 및 MCC와 같은 소수성 제제는 제형 중에서 분리되고, "선택적 수화"를 제공하지 않았으며, 본 발명에서 덜 바람직하였다. PEG 3300과 같은 친수성 제제는 삼투압 차이가 증가하고 팽윤성이 증가하였다. 만니톨 및 글리콜산과 같은 저분자량 첨가제는 안정화 효과를 제공하지 않았으며 완전성(integrity)이 감소하였다. 이들 제제의 어떠한 것도 옥트레오티드 제형에 충분한 안정화를 제공하지 않았다.
실시예 4
제형 조사 및 시험관내 옥트레오티드 방출 속도
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 조사는 각종 부형제를 사용하여 하이드로겔 이식물 중의 옥트레오티드의 안정성을 평가하기 위해 수행되었다. 부형제는 분자량이 크고 일부 친수성이 있도록 선택하였다. 각각의 이식물은 HEMA 약 20% 및 HPMA 약 80%로 이루어진 중합체 카트리지로부터 제조되었다. 식염수에서의 이식물 외관을 모니터링하고, 9 주간에 걸쳐 등급을 매겼다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure pct00008
도 5에 나타낸 바와 같이, 덱스트란을 함유한 제형이 용출 속도가 가장 높았다. 펙틴, AcDiSol 및 카보폴(Carbopol)을 함유한 제형은 2 주간 수화 및 9 주간 용출 후에 만족스럽지 않은 방출을 보였다. 따라서, 뛰어난 안정화 효과를 가지며 용출 및 외관이 양호하게 조합된 바람직한 구체예를 하이드록시프로필셀룰로스를 사용하여 얻을 수 있었다.
실시예 5
건강한 개에서 1 개월동안의 이식 조사
본 실시예는 본 발명의 제형의 제조 및 옥트레오티드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 예시한다. 건강한 개에 본 발명의 옥트레오티드 피하 이식물 1개를 이식하였다. 옥트레오티드 피하 이식물 제형은 수분 함량이 26.6%이고, 옥트레오티드 아세테이트를 44 mg 함유하였다. 시험관내 방출 속도를 1 주일동안 약 500 ㎍/일로 평가하고, 4 주까지 약 300 ㎍/일로 감소시켰으며, 조사 기간에 걸친 옥트레오티드의 총 방출량은 약 10 ㎎이었다. 이식물은 이식한지 28일이 지난 후에 제거하였다. 본 조사에 사용된 이식물의 길이는 약 3.5 cm였다. 옥트레오티드 아세테이트, IGF-1 및 GH의 혈청 농도를 얻기 위한 혈액 샘플(1.5 ml)을, 마취 및 절식 없이 목정맥 천공(jugular puncture)시켜, 0 일, 1 내지 7 일, 11 일, 14 일, 18 일, 21 일, 25 일 및 28 일에 수득하였다.
임상 소견상 옥트레오티드 이식물 제형을 양호하게 견뎠으며, 음식물 섭취는 정상적이고, 비정상적인 행동은 관찰되지 않은 것으로 나타났다.
혈청 분석은 4 일째 되는 날 옥트레오티드 아세테이트 피크를 보였으며, 모든 간격에서 검출 가능한 양의 옥트레오티드 아세테이트가 측정되었다. 이식 후 4 일째 되는 날까지 IGF-1 농도가 감소하였으며, 25 일째 투여전(predose) 수준으로 돌아왔다. 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, IGF-1 수치는 이식전 수치의 40 내지 90%로 감소하였다.
실시예 6
건강한 개 6 마리에서 6 개월동안 이식 조사
본 실시예는 본 발명의 제형의 제조 및 옥트레오티드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 예시한다. 건강한 개 6마리를 두 그룹으로 나누고, 본 발명의 옥트레오티드 피하 이식물 1 또는 2개를 각각 이식하였다. 옥트레오티드 피하 이식물은 수분 함량이 약 25.2%이고 옥트레오티드 아세테이트를 약 60 ㎎ 함유하였다. 이식물은 이식한지 6 개월이 지난 후에 제거하였다. 이식 후 최초 7 일동안 매일 샘플링하고, 이어 3 주동안 1 주 2회 샘플링한 다음에, 6 개월의 종료 기간까지 1 주 1회 샘플링하여, 옥트레오티드 아세테이트, IGF-1 및 GH의 혈청 농도를 얻기 위한 혈액 샘플(10 ml)을 수득하였다. 이식 전 4 일동안, 기준선의 혈청 샘플을 대조군으로서 취하였다.
그 결과, 이식물 1개를 갖는 개의 옥트레오티드 혈청 수치는 200 내지 700 ㎍/ml 범위이고, 이식물 2개를 갖는 개의 옥트레오티드 혈청 수치는 400 내지 1000 ㎍/ml 범위인 것으로 나타났다. 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 치료 그룹 둘 다에서 IGF-1 수치가 90% 정도로 크게 감소하였다. 건강한 동물의 수치가 추가의 감소를 검출하기에는 너무 낮아 조사 시작 후 첫 1 개월 후 혈청 GH 수치는 측정하지 않았다. 임상 적 소견으로, 옥트레오티드 이식물 제형을 양호하게 견뎠으며, 음식물 섭취는 정상적이고, 비정상적인 행동은 관찰되지 않았다.
실시예 7
인간에서 6 개월동안 이식 조사
본 실시예는 본 발명의 제형의 제조 및 옥트레오티드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 예시한다. 말단비대증 환자 11명을 대상으로 6 개월 조사를 수행하였다. 시판중인 옥트레오티드 LAR 제형으로 기존에 치료된 말단비대증으로 진단된 환자 11명에게 본 발명의 이식물 1 또는 2개를 피하 이식하였다. 기준선 및 그 후 6 개월의 기간 동안 매달 GH 및 IGF-1 수치를 측정하였다. 각각의 이식물은 HEMA 20%와 HPMA 79.5%로 이루어진 공중합체 중에 옥트레오티드 아세테이트 약 60 ㎎를 함유하였으며, EWC는 약 25.2%였다. 본 조사에 사용된 이식물은 길이가 건조 상태에서 약 44 mm이고 수화된 상태에서 50 mm였다. 이식물의 직경은 건조 상태에서 약 2.8 mm이고 수화된 상태에서 약 3.5 내지 약 3.6 mm였다. 이식물은 이식전 약 1 주동안 수화되었다.
GH의 기준 범위는 2.5 mg/L 이하이며, 연령과는 무관하다. 표 4는 본 발명의 옥트레오티드 이식물을 이식한 후 6 개월에 걸친 GH의 기저 수준(mg/L)을 예시한다. 11번 환자는 선별 기준에 부합하지 않아 조사에서 제외하였다.
Figure pct00009
상기 예시된 바와 같이, 6 개월동안 대상의 89%가 정상화된 성장 호르몬 수치를 나타내었다. 참고로, IGF-1 수치는 (i) 17 내지 24세는 약 180 내지 780 ng/mL이고, (ii) 25 내지 39세는 약 114 내지 400 ng/mL이고, (iii) 40 내지 54세는 약 90 내지 360 ng/mL이고, (iv) 54세를 초과하면 약 70 내지 290 ng/mL 범위이다.
표 5는 본 발명의 옥트레오티드 이식물을 이식한 후 6 개월에 걸친 IGF-1의 기저 수치(ng/ml)를 예시한다.
Figure pct00010
상기 예시된 바와 같이, 6 개월까지 대상의 22%가 정상화된 IGF-1 수치를 나타내었다.
도 9A 및 도 9B는 본 발명의 옥트레오티드 이식물을 시판중인 옥트레오티드 아세테이트의 제형과 비교하여 나타낸 것이다. 이식물의 효능은 적어도 시판중인 옥트레오티드 LAR 제형의 효능만큼 우수한 것으로 나타났다. 이들 이식물의 치료적 효과는 연구 기간인 6 개월 전 기간동안 성공적으로 지속되었다.
모든 환자에서 IGF-1 수치가 감소하였고, 환자 2명은 정상화되었다. 이와 같은 감소는 치료한지 1 개월이 지났을 때 이미 관찰되었으며, 평균 IGF-1 수치는 이후 5 개월동안 안정하였다. 시판중인 옥트레오티드 LAR 제형으로 치료받은 동일한 환자에서 이미 관찰된 정도의 감소가 환자 9명 중 8명에서 가능하였다. 환자 8명 중 6명에서, 이식 동안 IGF-1의 감소율(%)이 시판중인 옥트레오티드 LAR 제형에서 보다 더 컸으나, 환자 2명은 더 적었다. 이식물을 사용하여 치료한지 6 개월이 지난 후에, 환자 3명의 GH 수치는 1 ng/ml 미만이고 또 다른 환자 5명의 GH 수치는 2.5 ng/ml 미만이었다. 이는 환자 2명만이 GH 수치가 1 ng/ml 미만이고 또 다른 2명은 GH 수치가 2.5 ng/ml 미만인 시판중인 옥트레오티드 LAR 제형의 결과와 비교하였을 때 우수한 것이다.
환자의 혈청중 옥트레오티드 수치를 측정하였으며, 이는 표 6에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00011
1개의 이식물을 사용하여 얻은 옥트레오티드 수치 및 2개의 이식물을 사용하여 얻은 옥트레오티드 수치가 도 10의 그래프에 비교하여 도시되었다. 종합적으로 본 실시예의 결과는, 말단비대증 환자의 GH 수치 및 IGF-1 수치의 감소에 있어서 본 발명의 옥트레오티드 이식물이 적어도 시판중인 LAR 옥트레오티드 아세테이트의 제형만큼 효과적임을 제시한다.
실시예 8
건조 이식물을 사용한 시험관내 옥트레오티드 전달
본 실시예는 본 발명의 제형의 제조 및 옥트레오티드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 예시한다. 건강한 개 2마리에 본 발명의 옥트레오티드 피하 이식물 1개를 이식하였다. 이식물은 이식 전에 수화되지 않았다. 옥트레오티드 피하 이식물은 HPMA 약 59.5% 및 HEMA 약 40%로 이루어졌으며, 평형 수분 함량이 약 27.6%였다. 이식물은 약 84 mg의 옥트레오티드 아세테이트, 하이드록시프로필셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘을 함유하였다. 이식물은 이식한지 6 개월이 지난 후에 제거하였다. 이식 후 첫 4 주동안에는 격일로 1 일 1회 샘플링하고 4 주동안은 1 주 2회 샘플링한 다음에 6 개월의 기간이 끝날 때 까지는 1 주 1회 샘플링하여, 옥트레오티드 아세테이트 및 IGF-1의 혈청 농도를 얻기 위한 혈액 샘플(10 ml)을 수득하였다. 이식 전 2 일의 기준선 혈청 샘플을 대조군으로서 취하였다.
도 11은 개의 혈청중 옥트레오티드 수치를 나타낸 것이고 도 12는 개의 IGF-1의 수치를 나타낸 것이다.
실시예 9
이식 조성물
본 발명의 이식물에 가능한 조성물, 예를 들면, 하기 표 7에 열거된 조성물을 시험하였다. 성형 과정동안 이형제, 예를 들면 비타민 E TPGS를 사용하여 약 3.2 내지 3.4 mm(건조) 보다 큰 이식물 카트리지를 보조하였다.
이식물의 조성
소형 이식물 대형 이식물
API 옥트레오티드 아세테이트
60 mg
옥트레오티드 아세테이트
84 mg
펠렛 부형제 10% 하이드록시프로필
셀룰로스 (~ 6.8 mg/이식물)
2% 스테아르산 마그네슘
(~1.3 mg/이식물)
10% 하이드록시프로필 셀룰로스 (~ 9.5 mg/이식물)
2% 스테아르산 마그네슘
(~2 mg/이식물)
단량체 혼합물
조성
20 HEMA(%)
79.5 HPMA(%)
0.5% TMPTMA
혼합물에 첨가:
1% Triton X-100
0.3% BME
0.1% P-16
40 HEMA(%)
59.5 HPMA(%)
0.5% TMPTMA
혼합물에 첨가:
1% 비타민 E TPGS
0.3% BME
0.1% P-16
건조 이식물
크기
2.8 mm×43 mm 3.4 mm×43 mm
표면적 378 mm2 459 mm2
수화된
이식물 크기
3.4 mm×50 mm 4.3 mm×50 mm
표면적 534 mm2 675 mm2
EWC 26.0% 28.7%
멸균 감마 조사 감마 조사
포장액 제2 구획에 0.9% 식염수를
함유한 2 구획 패키지에 건조 포장된 이식물. 이식 7 내지 14 일전 이식물을 식염수와 배합하여 이식물을 수화시킨다.
제2 구획에 0.9% 식염수를
함유한 2 구획 패키지에 건조
포장된 이식물. 이식 3 내지 7 일전 이식물을 식염수와 배합하여 이식물을 수화시킨다.
포장 파우치를 LF4835W 호일
배리어/FR5500 PET/PE 클리어 슬리브(Clear Sleeve) 요소로 나눔. LF4835W-DMF # 15796
FR5500 - 식품 접촉재로서 승인
파우치를 JT48FLLP 호일 배리어/IT-CB259B 산화알루미늄 CTD PET 클리어 슬리브 요소로 나눔.
멸균 의약품 포장 용도
1 일 평균
방출 속도
6 개월동안 130 ㎍/일 6 개월동안 250 ㎍/일
실시예 10
말단비대증 환자에서 수화 및 비수화된 84 mg 옥트레오티드 이식물의 약동학 및 약력학 반응을 평가하기 위한 개방 표지 조사
사전 동의서 작성 후 약 30명의 말단비대증 환자를 조사에 참여시켰다. 환자를 각 조사 무작위 스케쥴(study randomization schedule)에 대해 두 그룹으로 나누었다: 15명의 환자에게는 수화된 84 mg 옥트레오티드 이식물을 1개 투여하고, 15명의 환자에게는 비수화된 84 mg 옥트레오티드 이식물을 1개 투여하였다. 적격 환자에게는 선별 방문 7 일내에 이식물을 투여하였다. 옥트레오티드 이식물을 국소 마취하에 능하지 않은 팔의 내측에 피하로 삽입하였다. 이식 후 첫 6 주내에 IGF-1, GH 및 옥트레오티드 혈청 농도를 결정하기 위해 혈액 샘플을 예정 시점에 수집하였다. 이어, IGF-1, GH 및 옥트레오티드 혈청 농도를 측정하고, 안정성을 평가하기 위해 혈액 샘플을 채취할 목적으로 환자에게 8, 12, 16, 20 및 24 주에 내원토록 하였다. 6-개월(24-주) 치료 기간 종료시, 이식물이 제거될 것이다. 이식물 제거 후, 조사 방문 완료를 위해 환자를 4 주째에 내원토록 하였다(28 주). 조사 기간동안 안정성 및 효능이 주의깊게 검토될 것이다.
조사 제품:
수화된 옥트레오티드 이식물(84 mg 옥트레오티드 아세테이트), 피하 이식용
비수화된 옥트레오티드 이식물(84 mg 옥트레오티드 아세테이트), 피하 이식용
처치 기간:
적격 환자에 수화 또는 비수화 이식물을 1개 투여하였다. 6-개월(24-주) 치료 기간 종료시, 이식물이 제거될 것이다. 이식물 제거 후, 조사 방문 완료를 위해 환자에게 4 주째에 내원토록 지시될 것이다
선정 기준:
1. 남성 및 여성 말단비대증 환자
2. 18 세 이상이어야 함
3. 성장 호르몬-분비 종양 진단을 확진받음(연령- 및 성별-조정 정상값의 상한에 20% 이상으로 IGF-1 수치 상승 및 글루코스후 GH 1.0 ng/ml 이상 또는 MRI로 하수체 종양 판단). 환자가 뇌하수체 수술 경험이 있고 종양이 잔존하면, 이는 시신경교차로부터 적어도 3 mm 거리에 있어야 하며(환자가 수술 후보가 아닌 경우를 제외하고), IGF-1 수치는 상술한 바와 같이 상승되어 있어야 한다. 잔존 종양이 없거나, 환자가 수술이 불가능하면, 환자는 상술한 바와 같은 IGF-1 및 GH 기준을 모두 만족하여야 한다.
4. 하기 정의되는 바와 같이 과거 실험실 조사값으로 옥트레오티드에 완전 또는 부분 반응자임이 확인되어야 한다:
a. 완전 반응자: OGTT 후 혈청 IGF-1이 연령- 및 성별-조정 정상 수치로 억제, 및 혈청 GH가 1.0 ng/ml 미만으로 억제
b. 부분 반응자: 처리전 수치와 비교하였을 때 IGF-1 및 GH 수치가 30% 이상 감소하였으나, 완전 반응자 기준은 만족하지 못함
c. 또는
d. 하기 정의되는 바와 같이 옥트레오티드에 대한 반응이 미확인된 옥트레오티드 초회(naive) 환자(들)에 대해 선별 방문동안 급성 수성 시험으로 얻은 실험실 조사값으로 옥트레오티드에 반응자임이 확인되어야 한다:
e. 급성 수성 시험을 통한 반응자: 100 ㎍의 수성 옥트레오티드를 피하 주사하는 경우 4 시간 시험 기간동안 임의 시점에 GH 수치가 30% 이상 감소
5. 의사소통이 가능하고, 사전 동의서를 작성할 수 있으며, 조사 참여 의지가 있고 조사 요건에 부합할 수 있어야 한다.
6. 치료 담당의의 소견으로 참여에 적격자여야 한다.
배제 기준:
1. 임신, 수유중 또는 의학적으로 허용되는 피임법을 실시하고 있지 않은 가임기 여성
2. 선별 전 12 주 미만의 뇌하수체 수술 환자
3. 간 질환 환자(예를 들면 간경화, 만성 활동성 또는 지속성 간염 또는 ALT이상 지속, AST(수치 >2×정상), 알칼리 인산분해효소(수치 >2×정상) 또는 직접 빌리루빈(수치 >1.5×정상))
4. 담당의 또는 주관자에 의해 임상적으로 유의적이라고 간주되는 기타 실험실 조사값
5. 선별 3 개월내에 불안정 협심증, 지속적 심실부정맥, 심부전(NYHA III 및 IV) 또는 급성 심근경색 이력이 있는 환자
6. 증후성 담석증 환자
7. 선별 6 개월내에 약물 또는 알코올 남용 이력이 있는 환자
8. 선별 1 개월내에 임의의 시험용 약물을 투여받은 환자
9. 선별 전 임의 시점에 뇌하수체 종양에 대한 방사선 치료를 받은 환자
10. 내성 또는 효능 문제로 옥트레오티드를 중단한 환자.
옥트레오티드의 혈청 수치를 측정하였다(도 13 및 14의 그래프 데이터 참조).
건조형 또는 수화 후의 옥트레오티드 이식물을 삽입한 후 사이토카인 농도 조절 효과를 도 15, 16 및 17에 나타내었다.
실시예 11
옥트레오티드로 종양 치료
FDA 레이블(그의 전체내용은 본 원에 참고로 원용된다) 상에 기재된 산도스타틴 LAR® 데포제는 옥트레오티드를 함유하며 생분해성 글루코스 스타 중합체, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체의 미소구체로 이루어진 장기 작용성 제형이다. 이는 속방성 제형인 Sandostatin® (옥트레오티드 아세테이트) 주사제의 모든 임상 및 약리학적 특성을 유지하는 동시에, 주사 부위로부터 옥트레오티드를 지속 방출함으로써 빈번한 투여 필요성을 감소시키는 특징도 추가로 갖는다. 이같은 지속 방출은 중합체가 주로 가수분해를 통해 생분해함으로써 일어난다. 산도스타틴 LAR® 데포제는 4 주마다 한번씩 근육내(둔부내) 주사되도록 설계되었다.
옥트레오타이드는 천연 호르몬인 소마토스타틴과 유사한 약리 작용을 발휘한다. 옥트레오타이드는 소마토스타틴보다도 성장 호르몬, 글루카곤 및 인슐린에 더 강력한 저해제이다. 소마토스타틴과 마찬가지로, 이는 또한 GnRH에 대한 LH 반응을 억제하고, 내장의 혈류를 감소시키며, 세로토닌, 가스트린, 혈관 작용성 장 펩티드, 세크레틴, 모틸린 및 췌장 폴리펩티드의 방출을 억제한다. 이와 같은 약리 작용에 비추어, 옥트레오타이드는, 예를 들면 전이성 카르시노이드 종양과 관련된 증상(홍조 반응 및 설사) 및 혈관 작용성 장 펩티드(VIP) 분비 샘종과 관련된 증상(물설사)을 치료하는데 사용되고 있다. 옥트레오타이드는 말단비대증 환자에서 성장 호르몬 및/또는 IGF-I(소마토스타틴 C) 수치를 실질적으로 감소시키며, 많은 경우 정상화할 수 있다. Sandostatin® 주사제를 피하내로 단회 투여하게 되면 정상 지원에서 담낭 수축을 억제하고, 담즙 분비를 감소시키는 것으로 나타났다.
말단비대증 환자의 약동학은 건강한 지원자와 다소 상이하다. 피하 투여 후 0.7 시간안에 2.8 ng/mL (100 mcg 용량)의 평균 피크 농도에 도달하였다. 분포 용적(Vdss)은 21.6±8.5 L로 추산되었고, 체내 총 제거율은 18 L/h로 증가되었다. 약물의 평균 결합율은 41.2% 이었다. 분해 및 제거 반감기는 정상인과 유사하였다.
상기 종양 치료는 전형적으로 1차적인 치료로 수술을 포함한다. 수술 실패시, 환자는 보통 옥트레오티드 주사(예컨대 S-Lar)를 받게된다. 화학요법제가 또한 유리할 수 있으며, 환자의 약 30%에서 유리한 것으로 입증되었다. 카르시노이드 종양 환자에 6회 용량의 S-Lar를 10, 20 또는 30 mg으로 4 주마다 근육내 주사하여 처리하였다. 혈청 농도가 1.2, 2.5 및 4.2 ng/mL로 되었다. 20 또는 30 mg의 2회 투여 및 10 mg으로 3회 투여후 정상 상태에 도달하였다.
S-Lar 처리로 1 일 배변 회수가 2-2.5 배변/일로 감소되었고, 1 일 홍조 반응이 0.5-1 홍조/일로 감소되었으며, 중간 24-시간 뇨 5-HIAA 수치가 38-50%로 감소되었다. 6m 처치에서, 처치를 마친 환자의 50-70%가 증상이 악화되는 것을 막기 위해 산도스타틴 보충 주사를 필요로 하였음에 주목할 필요가 있다.
본 발명이 그의 바람직한 특정 구체예를 참조로 하여 상당히 상세하게 기술되었지만, 다른 변형도 또한 가능하다. 따라서, 청구범위의 취지 및 영역이 상기 설명으로 제한되는 것으로 해석하여서는 안되며, 바람직한 변형이 본 명세서에 포함된다.

Claims (26)

  1. 대상에 적어도 하나의 이식형 장치를 피하적으로 이식하는 것을 포함하여, 옥트레오티드를 대상에 약 6 개월 이상의 장기간에 걸쳐 실질적으로 0차 방출 프로파일로 전달하는 방법에 관한 것으로서, 상기 대상은 개 이외의 포유동물이며, 적어도 하나의 이식형 장치는 옥트레오티드를 포함하는 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 수성 중합체에 포위되어 있으며, 이식형 장치는 건조 상태로 이식되어, 일 기준으로 대상을 치료하기에 효과적인 용량의 옥트레오티드가 적어도 약 6 개월에 걸쳐 대상에 제공되는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 친수성 중합체가 하나 이상의 폴리우레탄계 중합체 또는 하나 이상의 메타크릴레이트계 중합체를 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 옥트레오티드가 유리된 형태, 염 형태 또는 이들의 복합물 형태인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 옥트레오티드가 옥트레오티드 아세테이트인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 대상이 옥트레오티드-민감성 질환 또는 장애로 고통스러워 하고 있는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 대상이 GH 또는 IGF-1 호르몬 장애 또는 그의 증상으로 고통스러워 하고 있는 방법.
  7. 제6항에 있어서, GH 또는 IGF-1 장애가 말단비대증인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 대상이 옥트레오티드를 1 일 약 75 ㎍ 내지 1 일 약 300 ㎍ 범위의 평균 속도로 적어도 약 6 개월의 기간에 걸쳐 제공받는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드의 평균 혈청 수치가 약 0.5 ng/mL 내지 약 1.4 ng/mL로 제공되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드의 평균 혈청 수치가 약 0.8 ng/mL 내지 약 1.2 ng/mL로 제공되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드 혈장 수치에 대한 Cmax가 약 1.2 ng/mL 이하로 제공되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드 혈장 수치에 대한 Cmax가 약 1.0 ng/mL 이하로 제공되는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 대상이 유효량의 옥트레오티드를 적어도 약 12 개월의 기간동안 제공받는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 옥트레오티드의 방출이 이식 후 적어도 약 3 내지 약 10 일에 일어나는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 대상이 카르시노이드 증후군, VIP 생성 종양, 신경내분비종, 증식성 당뇨병성 망막병증, 장미증, 췌장염, 위장관 출혈, 췌루 및 장누공, 그레이브스-바세도우(Graves-Basedow) 안병증, 녹내장 및 화학요법제 또는 AIDS 관련 증상으로 구성된 그룹중에서 선택되는 병태로 고통스러워하고 있는 방법.
  16. 실질적으로 폴리우레탄계 또는 메타크릴레이트계 중합체에 의해 포위된 옥트레오티드를 함유한 방출 조절 제형을 포함하는 이식형 장치로서, 상기 이식형 장치는 대상에 건조 상태로 이식되는 경우, 옥트레오티드를 대상에 약 6 개월 이상의 장기간에 걸쳐 실질적으로 0차 방출 프로파일로 전달하고, 상기 대상은 개 이외의 포유동물인, 이식형 장치.
  17. 제16항에 있어서, 친수성 중합체가 하나 이상의 폴리우레탄계 중합체를 포함하는 이식형 장치.
  18. 제16항에 있어서, 옥트레오티드가 유리된 형태, 염 형태 또는 이들의 복합물 형태인 이식형 장치.
  19. 제16항에 있어서, 옥트레오티드가 옥트레오티드 아세테이트인 이식형 장치.
  20. 제16항에 있어서, 이식형 장치가 대상에 이식되는 경우, 대상은 옥트레오티드를 1 일 약 75 ㎍ 내지 1 일 약 300 ㎍ 범위의 평균 속도로 적어도 약 6 개월의 기간에 걸쳐 제공받는 이식형 장치.
  21. 제16항에 있어서, 이식형 장치가 대상에 이식되는 경우, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드의 평균 혈청 수치가 약 0.5 ng/mL 내지 약 1.4 ng/mL로 제공되는 이식형 장치.
  22. 제16항에 있어서, 이식형 장치가 대상에 이식되는 경우, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드의 평균 혈청 수치가 약 0.8 ng/mL 내지 약 1.2 ng/mL로 제공되는 이식형 장치.
  23. 제16항에 있어서, 이식형 장치가 대상에 이식되는 경우, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드 혈장 수치에 대한 Cmax가 약 1.2 ng/mL 이하로 제공되는 이식형 장치.
  24. 제16항에 있어서, 이식형 장치가 대상에 이식되는 경우, 대상이 제공받는 옥트레오티드의 용량으로 옥트레오티드 혈장 수치에 대한 Cmax가 약 1.0 ng/mL 이하로 제공되는 이식형 장치.
  25. 제16항에 있어서, 이식형 장치가 대상에 이식되는 경우, 옥트레오티드의 방출이 이식 후 적어도 약 3 내지 약 10 일에 일어나는 이식형 장치.
  26. 개 이외의 포유동물 대상을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 옥트레오티드의 용도로서, 상기 약제는 실질적으로 폴리우레탄계 또는 메타크릴레이트계 중합체에 의해 포위됨으로써 이식형 장치를 형성하는 방출 조절 제형이고, 이식형 장치가 대상에 건조 상태로 이식되는 경우, 개 이외의 포유동물 대상에 이식시 상기 이식형 장치는 옥트레오티드를 대상에 약 6 개월 이상의 장기간에 걸쳐 실질적으로 0차 방출 프로파일로 전달하는 용도.
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