MX2008002735A - Polipeptidos y anticuerpos del receptor 2 trail. - Google Patents

Polipeptidos y anticuerpos del receptor 2 trail.

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Abstract

La presente invencion se refiere a polipeptidos. Se proporcionan anticuerpos o dominios de union al antigeno que se unen a tales polipeptidos. Tambien se proporcionan metodos de obtencion de un anticuerpo que se une al Receptor-2 (TR-2) del ligando que induce al apoptosis relacionada con el factor de necrosis tumoral (TNF) ("TRAIL") que comprende administrar al menos uno de los polipeptidos a un animal y obtener un anticuerpo que se une a TR-2 del animal. Se proporcionan anticuerpos reactivos con TR-2. Tambien se proporcionan celulas que producen anticuerpos reactivos con TR-2, composiciones farmaceuticas que comprenden anticuerpos reactivos con TR-2, metodos que usan anticuerpos reactivos con TR-2, y kits que comprenden anticuerpos reactivos con TR-2. Tambien se proporcionan metodos para disminuir o prevenir la union de un anticuerpo a TR-2 administrando tal polipeptido.

Description

POLIPEPTIDOS Y ANTICUERPOS DEL RECEPTOR 2 TRAIL CAMPO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan polipéptidos. Se proporcionan anticuerpos o dominios de unión al antígeno que se unen a los polipéptidos. También se proporcionan métodos para obtener un anticuerpo que se une al factor de necrosis tumoral (TNF) , el receptor-2 (TR-2) del ligando que induce apoptosis relacionada con (TNF) ("TRAIL") que comprende administrar al menos uno de los polipéptidos a un animal y obtener un anticuerpo que se une a TR-2 del animal. Se proporcionan anticuerpos reactivos con TR-2. También se proporcionan células que producen anticuerpos reactivos con TR-2, composiciones farmacéuticas que comprenden anticuerpos reactivos con TR-2, métodos que usan anticuerpos reactivos con TR-2, y kits que comprenden anticuerpos reactivos con TR- 2. También se proporcionan métodos para disminuir o prevenir la unión de un anticuerpo a TR-2 administrando el polipéptido .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La interacción entre TR-2 y su ligando, TRAIL, juega un papel en la inducción de apoptosis (véase, por ejemplo, Almasan y col., Cytokine & Factor de crecimiento Reviews 14: 337-348 (2003)). TRAIL, también conocido como Ref. 190664 ligando Apo2, es un ligando homomérico que interactúa con cuatro miembros de la superfamilia del receptor de TNF (receptores de TRAIL ("TR") 1 a 4), así como con el receptor de osteoprotegerina ("OPG"), soluble, relacionado. La unión de TRAIL a TR-1 o TR-2 en la superficie de una célula desencadena apoptosis de esta célula. Después de la unión inicial de TRAIL a TR-1 o TR-2, las proteínas intracelulares se reclutan al dominio de muerte intracelular del receptor, formando un complejo de señalización. Ciertas caspasas intracelulares se reclutan al complejo, donde se autoactivan y a su vez activan caspasas adicionales y la cascada intracelular de apoptosis. TR-3 y TR-4 y OPG carecen del dominio intracelular responsable de transmitir la señal de apoptosis. Por tanto, la unión de TRAIL a TR-3, TR-4, u OPG no desencadena la apoptosis. TR-3 y TR-4 también se denominan "señuelo" receptores, y su sobreexpresión ha demostrado proteger a las células de la inducción de apoptosis por TRAIL. TR-2 se expresa en diversas células, incluyendo hígado, cerebro, mama, riñon, colon, pulmón, bazo, timo, linfocitos de sangre periférica, próstata, testículos, ovario, útero, y diversos tejidos a lo largo del tracto gastrointestinal. (Véase, por ejemplo, Walczak y col., EMBO J. 16: 5386-5397 (1997); Spierings y col., J. Histochem. Cytochem. 52: 821-831 (2004)). Aunque los receptores TRAIL y TRAIL se expresan ampliamente, son los más activos induciendo apoptosis en células transformadas. (Véase, por ejemplo, Daigle y col., Swiss Med. kly. 131: 231-237 (2001)).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN En ciertas modalidades, se proporciona un polipéptido aislado que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a: donde CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k l , donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y aminoácido 1 es serina o no está presente; donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o císteina; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; donde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, císteina, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, císteina, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; y en donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une al receptor-2 de TRAIL (TR-2). En ciertas modalidades, se proporciona un polipéptido aislado que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre: Los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 2; Los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 2; Los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 2; Los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 4; Los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 4; Los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 4; Los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 6; Los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 6; Los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 6; Los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 8; Los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 8; Los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 8; Los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 10; Los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 10; Los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 10; Los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 12; Los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 12; Los aminoácidos 99 a 111 de la SEC ID NO: 12; Los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 14; Los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 14; Los aminoácidos 98 a 111 de la SEC ID NO: 14; 5 Los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 16; Los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 16; Los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 16; Los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 18; Los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 18; 10 Los aminoácidos 99 a 105 de la SEC ID NO: 18; Los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 20; Los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 20; Los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 20; Los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 22; 15 Los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 22; Los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 22; Los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 24; Los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 24; Los aminoácidos 98 a 108 de la SEC ID NO: 24; 20 Los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 26; Los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 26; Los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 26; Los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 28; Los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 28; 25 Los aminoácidos 99 a 117 de la SEC ID NO: 28; Los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 30; Los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 30; Los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 30; Los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 32; Los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 32; Los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 32; Los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 34; Los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 34; y Los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 34; donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une al TR-2. En ciertas modalidades, se proporciona un péptido aislado que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b: donde CDRlb comprende la secuencia de aminoácidos al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; donde CDR2b comprende la secuencia de aminoácidos rl si tl ul vl wl xl, donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; donde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' fl' gl' , donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; y donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une al TR-2.
En ciertas modalidades, se proporciona un péptido aislado que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre: Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 36; Los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 36; Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 36; Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 38; Los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 38; Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 38; Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 40; Los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 40; Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 40; Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 42; Los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 42; Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 42; Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 44; Los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 44; Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 44; Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 46; Los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 46; Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 46; Los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 48; Los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 48; Los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 48; Los aminoácidos 24 a 39 de la SEC ID NO: 50; Los aminoácidos 55 a 61 de la SEC ID NO: 50; Los aminoácidos 94 a 102 de la SEC ID NO: 50; Los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 52; Los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 52; 5 Los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 52; Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 54; Los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 54; Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 54; Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 56, 10 Los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 56; Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 56; Los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 58; Los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 58; Los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 58; 15 Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 60; Los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 60; Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 60; Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 62; Los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 62; 20 Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 62; Los aminoácidos 24 a 35 de la SEC ID NO: 64; Los aminoácidos 51 a 57 de la SEC ID NO: 64; Los aminoácidos 90 a 88 de la SEC ID NO: 64; Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 66; 25 Los aminoácidos 50 a 57 de la SEC ID NO: 66; Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 66; Los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 68; Los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 68; y Los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 68; donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une al TR-2. En ciertas modalidades, se proporciona un polinucleótido aislado que comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a: donde CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k l, donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y el aminoácido 1 es serina o no está presente; donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o císteina; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; donde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, císteina, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, císteina, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el lí aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; y donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une al TR-2. En ciertas modalidades, se proporciona un polinucleótido aislado que comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b: donde CDRlb comprende la secuencia de aminoácidos al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; donde CDR2b comprende la secuencia de aminoácidos rl si tl ul vl wl xl, donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; donde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' f1' gl' , donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; y donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une al TR-2. En ciertas modalidades, se proporciona un anticuerpo anti-TR-2 aislado que comprende una región variable y una región constante, donde el anticuerpo comprende : (i) un primer polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a, donde CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k l , donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y el aminoácido 1 es serina o no está presente; donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o císteina; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; donde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, císteina, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, císteina, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; y donde el primer polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une al TR-2; y (ii) un segundo polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b donde CDRlb comprende la secuencia de aminoácidos al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; donde CDR2b comprende la secuencia de aminoácidos rl si tl ul vl wl xl, donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; donde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' fl' gl' , donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; y donde el segundo polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une al TR-2. En ciertas modalidades, se proporciona un anticuerpo anti-TR-2 aislado que comprende una región variable y una región constante, donde el anticuerpo comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 2 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 36; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 4 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 38; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 6 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 40; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 8 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 42; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 10 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 44; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 12 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 46; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 14 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 48; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 16 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 50; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 18 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 52; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 20 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 54; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 22 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 56; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 24 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 58; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 26 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 60; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 28 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 62; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 30 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 64; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 32 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 66; o un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 34 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 68. En ciertas modalidades, se proporciona una célula, que comprende: (a) un primer polinucleótido que comprende una secuencia que codifica un primer polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a, donde CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k l, donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y el aminoácido 1 es serina o no está presente; donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o císteina; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; donde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, císteina, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, císteina, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; donde el primer polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une al TR-2; y (b) un segundo polinucleótido que comprende una secuencia que codifica un segundo polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b, donde CDRlb comprende la secuencia de aminoácidos al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; donde CDR2b comprende la secuencia de aminoácidos rl si tl ul vl wl xl, donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; donde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' fl' gl', donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; donde el segundo polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une al TR-2. En ciertas modalidades, se proporciona un anticuerpo aislado que se une específicamente a un epítope que está unido específicamente a al menos un anticuerpo seleccionado entre: Ab A, Ab B, Ab C, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Ab K, Ab L, Ab M, Ab N, Ab 0, Ab P, y Ab Q. En ciertas modalidades, se proporciona un polipéptido que comprende al menos una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96. En ciertas modalidades, se proporciona un polipéptido constituido esencialmente por al menos una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96. En ciertas modalidades, se proporciona un dominio de unión de anticuerpo o antígeno que se une a al menos una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96. En ciertas modalidades, se proporciona un método para obtener un anticuerpo que se una al TR-2 que comprende administrar a un animal al menos un polipéptido seleccionado entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96 y obtener un anticuerpo que se una al TR-2 del animal.
En ciertas modalidades, se proporciona un método para disminuir o prevenir la unión de un anticuerpo al TR-2 administrando un polipéptido que comprende al menos una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96. En ciertas modalidades, se proporciona un método para disminuir o prevenir la unión de un anticuerpo al TR-2 administrando un polipéptido constituido por al menos una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el programa de inmunización usado en el Ejemplo 1 para una construcción de TR-2-His en ratones transgénicos que expresaban genes de inmunoglobulina humana, mediante inoculación en las almohadillas plantares (grupos 1, 2, y 3) o mediante inyección intraperitoneal (grupos 4 y 5) . La Figura 2 muestra los resultados de un ensayo ELISA para medir la reactividad de ciertas muestras de sangre de ratones descritos en la Figura 1 seleccionados para el antígeno TR-2, de acuerdo con el trabajo descrito en el Ejemplo 1. La Figura 3 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 1) y cadena ligera (SEC ID NO: 35) del anticuerpo A anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 2) y la cadena ligera (SEC ID NO: 36) de ese anticuerpo. La Figura 4 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 3) y cadena ligera (SEC ID NO: 37) del anticuerpo B anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 4) y la cadena ligera (SEC ID NO: 38) de ese anticuerpo. La Figura 5 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 5) y cadena ligera (SEC ID NO: 39) del anticuerpo C anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 6) y la cadena ligera (SEC ID NO: 40) de ese anticuerpo. La Figura 6 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 7) y cadena ligera (SEC ID NO: 41) del anticuerpo D anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 8) y la cadena ligera (SEC ID NO: 42) de ese anticuerpo. La Figura 7 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 9) y cadena ligera (SEC ID NO: 43) del anticuerpo E anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 10) y la cadena ligera (SEC ID NO: 44) de ese anticuerpo. La Figura 8 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 11) y cadena ligera (SEC ID NO: 45) del anticuerpo F anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 12) y la cadena ligera (SEC ID NO: 46) de ese anticuerpo. La Figura 9 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 13) y cadena ligera (SEC ID NO: 47) del anticuerpo G anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 14) y la cadena ligera (SEC ID NO: 48) de ese anticuerpo. La Figura 10 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 15) y cadena ligera (SEC ID NO: 49) del anticuerpo H anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 16) y la cadena ligera (SEC ID NO: 50) de ese anticuerpo. La Figura 11 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 17) y cadena ligera (SEC ID NO: 51) del anticuerpo I anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 18) y la cadena ligera (SEC ID NO: 52) de ese anticuerpo. La Figura 12 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 19) y cadena ligera (SEC ID NO: 53) del anticuerpo J anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 20) y la cadena ligera (SEC ID NO: 54) de ese anticuerpo. La Figura 13 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 21) y cadena ligera (SEC ID NO: 55) del anticuerpo K anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 22) y la cadena ligera (SEC ID NO: 56) de ese anticuerpo. La Figura 14 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 23) y cadena ligera (SEC ID NO: 57) del anticuerpo L anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 24) y la cadena ligera (SEC ID NO: 58) de ese anticuerpo. La Figura 15 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 25) y cadena ligera (SEC ID NO: 59) del anticuerpo M anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 26) y la cadena ligera (SEC ID NO: 60) de ese anticuerpo. La Figura 16 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 27) y cadena ligera (SEC ID NO: 61) del anticuerpo N anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 28) y la cadena ligera (SEC ID NO: 62) de ese anticuerpo. La Figura 17 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 29) y cadena ligera (SEC ID NO: 63) del anticuerpo O anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 30) y la cadena ligera (SEC ID NO: 64) de ese anticuerpo. La Figura 18 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 31) y cadena ligera (SEC ID NO: 65) del anticuerpo P anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 32) y la cadena ligera (SEC ID NO: 66) de ese anticuerpo. La Figura 19 muestra las secuencias de nucleótidos que codifican las regiones variables de cadena pesada (SEC ID NO: 33) y cadena ligera (SEC ID NO: 67) del anticuerpo Q anti-TR-2, y las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de la cadena pesada (SEC ID NO: 34) y la cadena ligera (SEC ID NO: 68) de ese anticuerpo.
Las Figuras 20A-20B son una alineación de las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de cadena pesada para anticuerpos A a Q anti-TR-2 (SEC ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, y 34). Se muestran regiones marco 1 hasta 3 (FRl, FR2, y FR3) y regiones determinantes complementarias 1 hasta 3 (CDRl, CDR2, y CDR3) para cada secuencia. Las Figuras 21A-21B son una alineación de las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de cadena ligera para anticuerpos A a Q anti-TR-2 (SEC ID NO: 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, y 68) . Se muestran regiones marco 1 hasta 3 (FRl, FR2 , y FR3) y regiones determinantes complementarias 1 hasta 3 (CDRl, CDR2, y CDR3) para cada secuencia. La Figura 22 es una tabla que muestra la clasificación de ciertos anticuerpos anti-TR-2 humanos dentro de uno a cuatro grupos de reactividad de acuerdo con la capacidad de cada uno para unirse a las proteínas truncadas y quiméricas de N-avidina-TR-2 , de acuerdo con el trabajo descrito en el Ejemplo 5. La Figura 23 muestra representaciones esquemáticas de los trece truncamientos de N-avidina-TR-2 humano usados en el mapeado de epítopes, de acuerdo con el trabajo descrito en el Ejemplo 6. La Figura 24 es un diagrama de barras que muestra la unión de ciertos anticuerpos anti-TR-2 humanos a los truncamientos de N-avidina-TR-2 de acuerdo con el trabajo descrito en el Ejemplo 6. La Figura 25 muestra representaciones esquemáticas de truncamientos de N-avidina-TR-2 de mono Cynomolgus y quimeras de N-avidina-TR-2 de mono Cynomolgus/humana usados en el mapeado de epítopes, de acuerdo con el trabajo descrito en el Ejemplo 6. La Figura 26 es una alineación de las secuencias de TR-2 humano, TR-2 de mono Cynomolgus (forma corta) , y TR-2 de ratón, de acuerdo con el trabajo descrito en el Ejemplo 6. La Figura 27 es un diagrama de barras que muestra la unión de ciertos anticuerpos anti-TR-2 humanos a los truncamientos, quimeras, y sustituciones de dominio de N-avidina-TR-2, de acuerdo con el trabajo descrito en el Ejemplo 6.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los títulos de sección usados en este documento son solamente para fines organizativos y no deben interpretarse como limitantes del tema objeto descrito. Todos los documentos o partes de documentos citados en esta solicitud, incluyendo aunque sin limitación patentes, solicitudes de patente, artículos, libros, y tratados, se incorporan expresamente como referencia en este documento en su totalidad para cualquier fin.
Definiciones Técnicas convencionales pueden usarse para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos, y cultivo y transformación tisulares (por ejemplo, electroporación, lipofección) . La reacciones enzimáticas y técnicas de purificación pueden realizarse de acuerdo con especificaciones del fabricante o como se realiza comúnmente en la técnica o como se describe en este documento. Las técnicas y métodos anteriores pueden realizarse generalmente de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y analizan por toda la presente memoria descriptiva. Véase por ejemplo, Sambrook y col. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)). A menos que se proporcionen definiciones específicas, las nomenclaturas utilizadas en conexión con, y los métodos de laboratorio y técnicas de, química analítica, química orgánica sintética, y química medicinal y farmacéutica descritos en este documento son los bien conocidos y comúnmente usados en la técnica. Pueden usarse técnicas convencionales para síntesis químicas, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación, suministro, y tratamiento de pacientes. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente otra cosa. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique otra cosa. Además, el uso de la expresión "que incluye", así como otras formas, tales como "incluye" y "incluido", no es limitante. Además, expresiones tales como "elemento" o "componente" abarcan elementos y componentes que comprenden una unidad y elementos y componentes que comprenden más de una subunidad a menos que se indique específicamente otra cosa. Como se utiliza de acuerdo con la presente descripción, las siguientes expresiones, a menos que se indique otra cosa, se entenderá que tienen los siguientes significados: La expresión "polinucleótido aislado" como se usa en este documento significa un polinucleótido de origen genómico, de ADNc, o sintético o alguna combinación de os mismos, que debido a su origen el "polinucleótido aislado" (1) no está asociado con todo o una parte de un polinucleótido en donde el "polinucleótido aislado" se encuentra en la naturaleza, (2) está unido a un polinucleótido al que no está unido en la naturaleza, o (3) no se encuentra en la naturaleza como parte de una secuencia más grande.
Las expresiones "polinucleótido" y "oligonucleótido" se usan de forma intercambiable, y como se aplica en este documento mean una forma polimérica de nucleótidos de al menos 10 bases de longitud. En ciertas modalidades, las bases pueden comprender al menos uno de ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos, y una forma modificada de cada tipo de nucleótido. La expresión incluye formas de ADN de cadena sencilla y doble. La expresión "polinucleótido" abarca también secuencias que comprenden una o más de SEC ID NOs: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, y 67. en ciertas modalidades, los polinucleótidos tienen secuencias de nucleótidos que son aproximadamente el 90 por ciento, o aproximadamente el 95 por ciento, o aproximadamente el 96 por ciento, o aproximadamente el 97 por ciento, o aproximadamente el 98 por ciento, o aproximadamente el 99 por ciento idénticas a secuencias de nucleótidos mostradas en las Figuras 3-19. En ciertas modalidades, se proporcionan polinucleótidos complementarios a polinucleótidos específicos que codifican ciertos polipéptidos descritos en este documento. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a, donde CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k 1, donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y el aminoácido 1 es serina o no está presente; donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o císteina; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; donde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, císteina, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, císteina, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; y donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica CDR2a, donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c' , donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o císteina; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica CDR3a que comprenden la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, císteina, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, císteina, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos dos regiones determinantes complementarias (CDR) seleccionadas entre CDRla, CDR2a, y CDR3a, donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende CDRla, CDR2a, y CDR3a, donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región variable de cadena pesada de un anticuerpo. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región variable de cadena pesada de un anticuerpo humano. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región constante de cadena pesada. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región constante de cadena pesada humana. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en las SEC ID NO: 2, SEC ID NO: 4, SEC ID NO: 6, SEC ID NO: 8, SEC ID NO: 10, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 16, SEC ID NO: 18, SEC ID NO: 20, SEC ID NO: 22, SEC ID NO: 24, SEC ID NO: 26, SEC ID NO: 28, SEC ID NO: 30, SEC ID NO: 32, o SEC ID NO: 34. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región constante de cadena pesada no humana. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región constante de cadena pesada de una especie diferente de la humana. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 2; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 2; los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 2; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 4; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 4; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 4; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 6; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 6; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 6; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 8; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 8; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 8; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 10; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 10; los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 10; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 12; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 12; los aminoácidos 99 a 111 de la SEC ID NO: 12; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 14; los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 14; los aminoácidos 98 a 111 de la SEC ID NO: 14; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 16; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 16; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 16; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 18; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 18; los aminoácidos 99 a 105 de la SEC ID NO: 18; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 20; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 20; los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 20; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 22; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 22; los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 22; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 24; los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 24; los aminoácidos 98 a 108 de la SEC ID NO: 24; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 26; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 26; los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 26; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 28; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 28; los aminoácidos 99 a 117 de la SEC ID NO: 28; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 30; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 30; los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 30; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 32; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 32; los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 32; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 34; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 34; y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 34, donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos dos de las CDR de las SEC ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, ó 34. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende tres de las CDR de las SEC ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, ó 34. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 2, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 2, y los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 2. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 4, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 4, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 4. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 6, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 6, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 6. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 8, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 8, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 8. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 10, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 10, y los aminoácidos 99-110 de la SEC ID NO: 10. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 12, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 12, y los aminoácidos 99-111 de la SEC ID NO: 12. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 14, los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 14, y los aminoácidos 98 a 111 de la SEC ID NO: 14. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 16, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 16, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 16. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 18, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 18, y los aminoácidos 99 a 105 de la SEC ID NO: 18. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 20, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 20, y los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 20. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 22, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 22, y los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 22. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 24, los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 24, y los aminoácidos 98 a 108 de la SEC ID NO: 24. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 26, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 26, y los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 26. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 28, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 28, y los aminoácidos 99 a 117 de la SEC ID NO: 28. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 30, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 30, y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 30. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 32, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 32, y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 32. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 34, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 34, y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 34.
En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b, donde CDRlb comprende la secuencia de aminoácidos al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; donde CDR2b comprende la secuencia de aminoácidos rl si tl ul vl wl xl, donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; donde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' fl' gl' , donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; y donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos dos regiones determinantes complementarias (CDR) seleccionadas entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b, donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende CDRlb, CDR2b, y CDR3b, donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región variable de cadena ligera de un anticuerpo. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región variable de cadena ligera de un anticuerpo humano. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región constante de cadena ligera. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región constante de cadena ligera humana. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en las SEC ID NO: 36, SEC ID NO: 38, SEC ID NO: 40, SEC ID NO: 42, SEC ID NO: 44, SEC ID NO: 46, SEC ID NO: 48, SEC ID NO: 50, SEC ID NO: 52, SEC ID NO: 54, SEC ID NO: 56, SEC ID NO: 58, SEC ID NO: 60, SEC ID NO: 62, SEC ID NO: 64, SEC ID NO: 66, o SEC ID NO: 68. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región constante de cadena ligera no humana. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una región constante de cadena ligera de una especie diferente de la humana. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 36; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 36; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 36; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 38; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 38; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 38; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 40; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 40; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 40; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 42; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 42; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 42; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 44; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 44; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 44; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 46; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 46; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 46; los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 48; los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 48; los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 48; los aminoácidos 24 a 39 de la SEC ID NO: 50; los aminoácidos 55 a 61 de la SEC ID NO: 50; los aminoácidos 94 a 102 de la SEC ID NO: 50; los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 52; los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 52; los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 52; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 54; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 54; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 54; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 56; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 56; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 56; los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 58; los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 58; los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 58; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 60; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 60; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 60; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 62; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 62; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 62; los aminoácidos 24 a 35 de la SEC ID NO: 64; los aminoácidos 51 a 57 de la SEC ID NO: 64; los aminoácidos 90 a 88 de la SEC ID NO: 64; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 66; los aminoácidos 50 a 57 de la SEC ID NO: 66; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 66; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 68; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 68; y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 68, donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos dos de las CDR de las SEC ID NO: 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, ó 68. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende tres de las CDR de las SEC ID NO: 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, ó 68. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 36, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 36, y los aminoácidos 89-97 de la SEC ID NO: 36. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 38, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 38, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 38. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 40, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 40, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 40. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 42, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 42, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 42. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 44, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 44, y los aminoácidos 89-97 de la SEC ID NO: 44. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 46, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 46, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 46. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 48, los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 48, y los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 48. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 39 de la SEC ID NO: 50, los aminoácidos 55 a 61 de la SEC ID NO: 50, y los aminoácidos 94 a 102 de la SEC ID NO: 50. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 52, los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 52, y los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 52. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende 24 a 34 de la SEC ID NO: 54, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 54, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 54. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 56, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 56, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 56, En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 58, los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 58, y los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 58. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 60, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 60, y los aminoácidos 89-97 de la SEC ID NO: 60. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 62, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 62, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 62. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 35 de la SEC ID NO: 64, los aminoácidos 51 a 57 de la SEC ID NO: 64, y los aminoácidos 90 a 88 de la SEC ID NO: 64. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 66, los aminoácidos 50 a 57 de la SEC ID NO: 66, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 66. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 68, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 68, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 68. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican una región variable de cadena pesada de un anticuerpo. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican una región variable de cadena pesada de un anticuerpo humano. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican regiones variables de cadena ligera de anticuerpos. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican una región variable de cadena ligera de un anticuerpo humano. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican una región constante de cadena pesada de un anticuerpo. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican una región constante de cadena pesada de un anticuerpo humano. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican una región constante de cadena pesada de un anticuerpo de una especie diferente de la humana. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican regiones constantes de cadena ligera de anticuerpos. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican una región constante de cadena ligera de un anticuerpo humano. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican una región constante de cadena ligera de un anticuerpo de una especie diferente de la humana. En ciertas modalidades, esta solicitud analiza ciertos polinucleótidos que codifican un anticuerpo de cadena sencilla. En ciertas modalidades, estos polinucleótidos y polipéptidos de cadena pesada y ligera de anticuerpos son polinucleótidos y polipéptidos de cadena pesada y ligera de anticuerpos humanos. En ciertas modalidades un polinucleótido comprende una secuencia de nucleótidos como se muestra en las SEC ID NO: SEC ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, ó 67. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia de nucleótidos que tiene una o más deleciones, adiciones, y/o sustituciones de uno o más nucleótidos de esas secuencias. En ciertas modalidades, un polinucleótido comprende una secuencia de nucleótidos que codifican una secuencia de aminoácidos que comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en SEC ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, ó 68. En ciertas modalidades, se proporcionan secuencias de regiones variables que comprenden regiones determinantes complementarias (CDR), por ejemplo, CDRl hasta CDR3. En ciertas modalidades, los polinucleótidos y polipéptidos de regiones variables son polinucleótidos y polipéptidos de regiones variables humanas. La expresión "nucleótidos que se producen de forma natural" incluye desoxirribonucleótidos y ribonucleótidos. Los desoxirribonucleótidos incluyen, aunque sin limitación, adenosina, guanina, citosina, y timidina. Los ribonucleótidos incluyen, aunque sin limitación, adenosina, citosina, timidina, y uracilo. La expresión "nucleótidos modificados" incluye, aunque sin limitación, nucleótidos con grupos azúcar modificados o sustituidos y similares. La expresión "enlaces de polinucleótidos" incluye, aunque sin limitación, enlaces de polinucleótidos tales como fósforotioato, fósforoditioato, fósforoselenoato, fósforodiselenoato, fósforoanilotioato, fósforoaniladato, fósforoamidato, y similares. Véase, por ejemplo, LaPlanche y col. Nucí . Acids Res . 14:9081 (1986); Stec y col. J. Am . Chem . Soc. 106:6077 (1984); Stein y col. Nucí . Acids Res . 16:3209 (1988); Zon y col. An ti -Cáncer Fármaco Design 6:539 (1991); Zon y col. Oligonucleotides and Analogues of: A Practical Approach, págs. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec y col. Patente de Estados Unidos NO: 5.151.510; Uhlmann y Peyman Química Reviews 90:543 (1990). En ciertas modalidades, un polinucleótido puede incluir una marca para detección. La expresión "polipéptido aislado" se refiere a cualquier polipéptido que (1) está libre de al menos algunas proteínas con las que se encontraría normalmente, (2) está esencialmente libre de otras proteínas de la misma fuente, por ejemplo, de la misma especie, (3) se expresa por una célula de una especie diferente, o (4) no se encuentra en la naturaleza . Las expresiones "polipéptido," "péptido," y "proteína" se usan de forma intercambiable en este documento y se refieren a un polímero de dos o más aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos o enlaces peptídicos modificados, es decir., péptidos isósteros. Las expresiones se aplican a polímeros de aminoácidos que contienen aminoácidos que se producen de forma natural así como polímeros de aminoácidos en los que uno o más residuos de aminoácidos es un aminoácido que no se produce de forma natural o un análogo químico de un aminoácido que se produce de forma natural. Un polímero de aminoácidos puede contener uno o más residuos de aminoácidos que se han modificado mediante uno o más pocedimientos naturales, tales como procesamiento post-traduccional, y/o uno o más residuos de aminoácidos que se han modificado mediante uno o más técnicas de modificación química conocidas en la técnica. Un "fragmento" de un polipéptido de referencia se refiere a un tramo contiguo de aminoácidos de cualquier parte del polipéptido de referencia. Un fragmento puede ser de cualquier longitud que sea menor que la longitud del polipéptido de referencia. Una "variante" de un polipéptido de referencia se refiere a un polipéptido que tiene una o más sustituciones, deleciones, o inserciones de aminoácidos en relación con el polipéptido de referencia. En ciertas modalidades, una variante de un polipéptido de referencia tiene un sitio de modificación post-traduccional alterado (es decir., un sitio de glucosilación) . En ciertas modalidades, un polipéptido de referencia y una variante de un polipéptido de referencia son agentes de unión específica. En ciertas modalidades, un polipéptido de referencia y una variante de un polipéptido de referencia son anticuerpos. Las variantes de un polipéptido de referencia incluyen, aunque sin limitación, variantes de glucosilación. Las variantes de glucosilación incluyen variantes en que la cantidad y/o tipo de sitios de glucosilación se han alterado en comparación con el polipéptido de referencia. En ciertas modalidades, las variantes de glucosilación de un polipéptido de referencia comprenden una cantidad mayor o menor de sitios de glucosilación unidos a N que el polipéptido de referencia. En ciertas modalidades, un sitio de glucosilación unido a N se caracteriza en que la secuencia Asn-X-Ser o Asn-X-Thr, donde el residuo de aminoácido denominado X puede ser cualquier residuo de aminoácido excepto prolina. En ciertas modalidades, las variantes de glucosilación de un polipéptido de referencia comprenden una reorganización de cadenas de carbohidratos unidas a N donde se eliminan uno o más sitios de glucosilación unidos a N (típicamente los que se producen de forma natural) y se crean uno o más nuevos sitios unidos a N. Las variantes de un polipéptido de referencia incluyen, aunque sin limitación, variantes de císteina. En ciertas modalidades, las variantes de císteina incluyen variantes en que uno o más residuos de císteina del polipéptido de referencia se sustituyen por uno o más residuos no de císteina; y/o uno o más residuos no de císteina del polipéptido de referencia se sustituyen por uno o más residuos de císteina. Las variantes de císteina pueden ser útiles, en ciertas modalidades, cuando un polipéptido particular debe replegarse en una conformación biológicamente activa, por ejemplo, después del aislamiento de cuerpos de inclusión insolubles. En ciertas modalidades, las variantes de císteina de un polipéptido de referencia tienen menos residuos de císteina que el polipéptido de referencia. En ciertas modalidades, las variantes de císteina de un polipéptido de referencia tienen una cantidad uniforme de cisteínas para minimizar las interacciones resultantes de cisteínas desapareadas. En ciertas modalidades, las variantes de císteina tienen más residuos de císteina que la proteína nativa . Un "derivado" de un polipéptido de referencia se refiere a: un polipéptido: (1) que tiene uno o más modificaciones de uno o más residuos de aminoácidos del polipéptido de referencia; y/o (2) en donde una o más uniones peptidil se ha sustituido por una o más uniones no peptidil; y/o (3) en donde se ha modificado el extremo N y/o el extremo C. Ciertas modificaciones ejemplares incluyen, aunque sin limitación, acetilación, acilación, ADP-ribosilación, amidación, biotinilación, unión covalente de flavina, unión covalente de un residuo hemo, unión covalente de un nucleótido o derivado de nucleótido, unión covalente de un lípido o derivado de lípido, unión covalente de fosfotidilinositol, reticulación, ciclación, formación de enlace disulfuro, desmetilación, formación de redes covalentes, formación de cistina, formación de piroglutamato, formilación, gamma-carboxilación, glicosilación, formación de un anclaje GPI, hidroxilación, yodinación, metilación, miristoilación, oxidación, procesamiento proteolítico, fosforilación, prenilación, racemización, selenoilación, sulfatación, adición de aminoácidos a proteínas mediada por ARN transferente tal como arginilación, y ubiquitinacion. En ciertas modalidades, un polipéptido de referencia y un derivado de un polipéptido de referencia son agentes de unión específica. En ciertas modalidades, un polipéptido de referencia y un derivado de un polipéptido de referencia son anticuerpos. Los polipéptidos incluyen, aunque sin limitación, secuencias de aminoácidos modificadas mediante pocedimientos naturales, tales como procesamiento post-traduccional, o mediante técnicas de modificación química que se conocen bien en la técnica. En ciertas modalidades, las modificaciones pueden producirse en cualquier lugar en un polipéptido, incluyendo la estructura principal del péptido, las cadenas laterales de los aminoácidos y los extremos amino o carboxilo. En ciertas de las modalidades, las modificaciones pueden estar presentes en el mismo o diferentes grados en varios sitios en un polipéptido dado. En ciertas modalidades, un polipéptido dado contiene muchos tipos de modificaciones tales como deleciones, adiciones, y/o sustituciones de uno o más aminoácidos de una secuencia nativa. En ciertas modalidades, los polipéptidos pueden ser ramificados y/o cíclicos. Los polipéptidos cíclicos, ramificados y ramificados cíclicos pueden resultar de pocedimientos naturales post-traduccionales (incluyendo, aunque sin limitación, ubiquitinación) o pueden fabricarse mediante métodos sintéticos. La expresión "polipéptido" abarca también secuencias que comprenden las secuencias de aminoácidos de cadena pesada y/o cadena ligera de un anticuerpo seleccionadas entre Ab A, Ab B, Ab C, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Ab K, Ab L, Ab M, Ab N, Ab 0, Ab P, y Ab Q, como se describe a continuación (véase SEC ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, y 68). La expresión "polipéptido" abarca también secuencias que tienen una o más deleciones, adiciones, y/o sustituciones de uno o más aminoácidos de esas secuencias. En ciertas modalidades, ciertas secuencias de polipéptidos comprenden al menos una región determinante complementaria (CDR) . En ciertas modalidades, un polipéptido comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a donde CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k 1, donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y el aminoácido 1 es serina o no está presente; donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se 7i selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o císteina; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; donde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, císteina, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, císteina, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; y donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende al menos dos regiones determinantes complementarias (CDR) seleccionadas entre CDRla, CDR2a, y CDR3a, donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende CDRla, CDR2a, y CDR3a, donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región variable de cadena pesada de un anticuerpo. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región variable de cadena pesada de un anticuerpo humano. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región constante de cadena pesada. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región constante de cadena pesada humana. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEC ID NO: 2, SEC ID NO: 4, SEC ID NO: 6, SEC ID NO: 8, SEC ID NO: 10, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 16, SEC ID NO: 18, SEC ID NO: 20, SEC ID NO: 22, SEC ID NO: 24, SEC ID NO: 26, SEC ID NO: 28, SEC ID NO: 30, SEC ID NO: 32, o SEC ID NO: 34. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región constante de cadena pesada no humana. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región constante de cadena pesada de una especie diferente de la humana. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 2; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 2; los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 2; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 4; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 4; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 4; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 6; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 6; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 6; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 8; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 8; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 8; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 10, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 10; los aminoácidos 99-110 de la SEC ID NO: 10; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 12; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 12; los aminoácidos 99-111 de la SEC ID NO: 12; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 14; los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 14; los aminoácidos 98 a 111 de la SEC ID NO: 14; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 16; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 16; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 16; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 18; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 18; los aminoácidos 99 a 105 de la SEC ID NO: 18; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 20; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 20; los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 20; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 22; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 22; los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 22; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 24; los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 24; los aminoácidos 98 a 108 de la SEC ID NO: 24; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 26; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 26; los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 26; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 28; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 28; los aminoácidos 99 a 117 de la SEC ID NO: 28; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 30; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 30; los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 30; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 32; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 32; los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 32; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 34; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 34; y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 34, donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende al menos dos de las CDR de las SEC ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, ó 34. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende al menos tres de las CDR de las SEC ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, ó 34. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 2, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 2, y los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 2. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 4, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 4, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 4. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 6, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 6, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 6. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 8, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 8, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 8. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 10, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 10, y los aminoácidos 99-110 de la SEC ID NO: 10. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 12, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 12, y los aminoácidos 99-111 de la SEC ID NO: 12. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 14, los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 14, y los aminoácidos 98 a 111 de la SEC ID NO: 14. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 16, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 16, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 16. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 18, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 18, y los aminoácidos 99 a 105 de la SEC ID NO: 18. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 20, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 20, y los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 20. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 22, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 22, y los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 22. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 24, los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 24, y los aminoácidos 98 a 108 de la SEC ID NO: 24. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 26, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 26, y los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 26. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 28, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 28, y los aminoácidos 99 a 117 de la SEC ID NO: 28. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 30, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 30, y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 30. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 32, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 32, y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 32. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 34, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 34, y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 34.
En ciertas modalidades, un polipéptido comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b, donde CDRlb comprende al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; donde CDR2b comprende el aminoácido rl si tl ul vl wl xl, donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; donde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' fl' gl' , donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; y donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. ¡7 En ciertas modalidades, un polipéptido comprende al menos dos regiones determinantes complementarias (CDR) seleccionadas entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b, donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende CDRlb, CDR2b, y CDR3b, donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región variable de cadena ligera de un anticuerpo. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región variable de cadena ligera de un anticuerpo humano. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región constante de cadena ligera. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región constante de cadena ligera humana. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEC ID NO: 36, SEC ID NO: 38, SEC ID NO: 40, SEC ID NO: 42, SEC ID NO: 44, SEC ID NO: 46, SEC ID NO: 48, SEC ID NO: 50, SEC ID NO: 52, SEC ID NO: 54, SEC ID NO: 56, SEC ID NO: 58, SEC ID NO: 60, SEC ID NO: 62, SEC ID NO: 64, SEC ID NO: 66, o SEC ID NO: 68. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región constante de cadena ligera no humana. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende una región constante de cadena ligera de una especie diferente de la humana. En ciertas modalidades, un polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 36; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 36; los aminoácidos 89-97 de la SEC ID NO: 36; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 38; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 38; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 38; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 40; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 40; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 40; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 42; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 42; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 42; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 44; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 44; los aminoácidos 89-97 de la SEC ID NO: 44; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 46; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 46; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 46; los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 48; los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 48; los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 48; los aminoácidos 24 a 39 de la SEC ID NO: 50; los aminoácidos 55 a 61 de la SEC ID NO: 50; los aminoácidos 94 a 102 de la SEC ID NO: 50; los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 52; los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 52; los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 52; 24 a 34 de la SEC ID NO: 54; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 54; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 54; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 56, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 56; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 56; los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 58; los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 58; los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 58; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 60; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 60; los aminoácidos 89-97 de la SEC ID NO: 60; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 62; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 62; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 62; los aminoácidos 24 a 35 de la SEC ID NO: 64; los aminoácidos 51 a 57 de la SEC ID NO: 64; los aminoácidos 90 a 88 de la SEC ID NO: 64; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 66; los aminoácidos 50 a 57 de la SEC ID NO: 66; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 66; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 68; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 68; y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 68, donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende al menos dos de las CDR de las SEC ID NO: 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, ó 68. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende al menos tres de las CDR de las SEC ID NO: 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, ó 68. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 36, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 36, y los aminoácidos 89-97 de la SEC ID NO: 36. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 38, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 38, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 38. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 40, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 40, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 40. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 42, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 42, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 42. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 44, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 44, y los aminoácidos 89-97 de la SEC ID NO: 44. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 46, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 46, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 46. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 48, los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 48, y los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 48. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 39 de la SEC ID NO: 50, los aminoácidos 55 a 61 de la SEC ID NO: 50, y los aminoácidos 94 a 102 de la SEC ID NO: 50. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 52, los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 52, y los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 52. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 54, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 54, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 54. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 56, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 56, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 56, En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 58, los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 58, y los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 58. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 60, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 60, y los aminoácidos 89-97 de la SEC ID NO: 60. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 62, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 62, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 62. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 35 de la SEC ID NO: 64, los aminoácidos 51 a 57 de la SEC ID NO: 64, y los aminoácidos 90 a 88 de la SEC ID NO: 64. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 66, los aminoácidos 50 a 57 de la SEC ID NO: 66, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 66. En ciertas modalidades, un polipéptido comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 68, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 68, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 68.
La expresión "que se produce de forma natural" cuando se aplica a un objeto significa que un objeto puede encontrarse en la naturaleza. Por ejemplo, un polipéptido o polinucleótido que está presente en un organismo (incluyendo virus) que puede aislarse de una fuente en la naturaleza y que no ha sido modificado intencionadamente por el hombre en el laboratorio o de otra manera, se produce de forma natural. La expresión "unido de forma operativa" como se usa en este documento se refiere a componentes que están en una relación que les permite funcionar de su la manera que se pretende. Por ejemplo, en el contexto de una secuencia de polinucleótidos, una secuencia de control puede estar "unida de forma operativa" a una secuencia codificante cuando la secuencia de control y secuencia codificante se asocian entre sí de tal manera que la expresión de la secuencia codificante se consigue en condiciones compatibles con el funcionamiento de la secuencia de control. La expresión "secuencia de control" se refiere a secuencias de polinucleótidos que pueden efectuar la expresión y procesamiento de secuencias codificantes con las que se asocian. La naturaleza de las secuencias de control puede ser diferente dependiendo del organismo huésped. Ciertas secuencias de control ejemplares para procariotas incluyen, aunque sin limitación, promotores, sitios de unión ribosómica, y secuencias de terminación de la transcripción.
Ciertas secuencias de control ejemplares para eucariotas incluyen, aunque sin limitación, promotores, potenciadores, y secuencias de terminación de la transcripción. En ciertas modalidades, "secuencias de control" puede incluir secuencias líderes y/o secuencias compañeras de fusión. En ciertas modalidades, una primera secuencia codificante de polinucleótidos se une de forma operativa a una segunda secuencia codificante de polinucleótidos cuando la primera y segunda secuencias codificantes de polinucleótidos se transcriben en un único ARNm contiguo que puede traducirse en un único polipéptido contiguo. En el contexto de los polipéptidos, dos o más polipéptidos están "unidos de forma operativa" si cada polipéptido unido es capaz de funcionar en su manera pretendida. Un polipéptido que es capaz de funcionar en su manera pretendida cuando está unido de forma operativa a otro polipéptido puede o no ser capaz de funcionar en su manera pretendida cuando no está unido de forma operativa a otro polipéptido. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un primer polipéptido puede ser incapaz de funcionar en su manera pretendida cuando no está unido, pero puede estabilizarse uniéndose a un segundo polipéptido de modo que se vuelve capaz de funcionar en su manera pretendida. Como alternativa, en ciertas modalidades, un primer polipéptido pueden ser capaces de funcionar en su manera pretendida cuando no está unido, y puede conservar esta capacidad cuando está unido de forma operativa a un segundo polipéptido. Como se usa en este documento, dos o más polipéptidos están "condensados" cuando los dos o más polipéptidos se unen traduciéndolos como una única secuencia contigua de polipéptidos o sintetizándolos como una única secuencia contigua de polipéptidos. En ciertas modalidades, dos o más polipéptidos condensados pueden haberse traducido in vivo de dos o más secuencias codificantes de polinucleótidos unidas de forma operativa. En ciertas modalidades, dos o más polipéptidos condensados pueden haberse traducido in vitro de dos o más secuencias codificantes de polinucleótidos unidas de forma operativa. Como se usa en este documento, dos o más polipéptidos están "condensados de forma operativa" si cada polipéptido unido es capaz de funcionar en su manera pretendida . En ciertas modalidades, un primer polipéptido que contiene dos o más unidades de polipéptido distintas se considera unido a un segundo polipéptido siempre que al menos una de las distintas unidades de polipéptido del primer polipéptido esté unida al segundo polipéptido. Como ejemplo no limitante, en ciertas modalidades, un anticuerpo se considera unido a un segundo polipéptido en todos los siguientes casos: (a) el segundo polipéptido está unido a uno de los polipéptidos de cadena pesada del anticuerpo; (b) el segundo polipéptido está unido a un de los polipéptidos de cadena ligera del anticuerpo; (c) una primera molécula del segundo polipéptido está unida a uno de los polipéptidos de cadena pesada del anticuerpo y una segunda molécula del segundo polipéptido está unida a uno de los polipéptidos de cadena ligera del anticuerpo; y (d) la primera y segunda moléculas del segundo polipéptido se unen al primer y segundo polipéptidos de cadena pesada del anticuerpo y la tercera y cuarta moléculas del segundo polipéptido se unen a primer y segundo polipéptidos de cadena ligera del anticuerpo. En ciertas modalidades, la expresión "un primer polipéptido unido a un segundo polipéptido" abarca situaciones donde: (a) sólo una molécula de un primer polipéptido está unida a sólo una molécula de un segundo polipéptido; (b) sólo una molécula de un primer polipéptido está unida a más de una molécula de un segundo polipéptido; (c) más de una molécula de un primer polipéptido está unida a sólo una molécula de un segundo polipéptido; y (d) más de una molécula de un primer polipéptido está unida a más de una molécula de un segundo polipéptido. En ciertas modalidades, cuando una molécula unida comprende más de una molécula de un primer polipéptido y sólo una molécula de un segundo polipéptido, todas o casi todas las moléculas del primer polipéptido pueden estar unidas covalentemente o no covalentemente al segundo polipéptido. En ciertas modalidades, cuando una molécula unida comprende más de una molécula de un primer polipéptido, una o más moléculas del primer polipéptido pueden estar unidas covalentemente o no covalentemente a otras moléculas del primer polipéptido. Como se usa en este documento, a "enlace flexible" se refiere a cualquier enlace que no está previsto, de acuerdo con su estructura química, que esté fijo en el espacio tridimensional. Un especialista en la técnica puede prever si un enlace particular es flexible en su contexto pretendido. En ciertas modalidades, a enlace péptidico que comprende 3 o más aminoácidos es un enlace flexible. Como se usa en este documento, los veinte aminoácidos convencionales y sus abreviaturas siguen uso convencional. Véase Immunology—A Síntesis (2a Edición, E. S. Golub y D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)). En ciertas modalidades, uno o más aminoácidos no convencionales pueden incorporarse en un polipéptido. La expresión "aminoácido no convencional" se refiere a cualquier aminoácido que no es uno de los veinte aminoácidos convencionales. La expresión "aminoácidos que no se producen de forma natural" se refiere a aminoácidos que no se encuentran en la naturaleza. Los aminoácidos que no se producen de forma natural son un subconjunto de aminoácidos no convencionales. Los aminoácidos no convencionales incluyen, aunque sin limitación, esteroisómeros (por ejemplo, D-aminoácidos) de los veinte aminoácidos convencionales, aminoácidos no naturales tales como aminoácidos a-, a-disustituidos, N-alquil aminoácidos, ácido láctico, homoserina, homocísteina, 4-hidroxiprolina, ?-carboxiglutamato, e-N, , W-trimetillisina, e-N-acetillisina , 0-fosfoserina, N-acetilserina , N-formilmetionina, 3-metilhistidina, 5-hidroxilisina, s-?/-metilarginina, y otros aminoácidos e iminoácidos similares (por ejemplo, 4-hidroxiprolina) conocidos en la técnica. En la notación de polipéptidos usada en este documento, la dirección hacia la izquierda es la dirección aminoterminal y la hacia la derecha dirección as la dirección carboxiloterminal, conforme a la convención y uso convencionales. En ciertas modalidades, las sustituciones conservativas de aminoácidos incluyen sustitución con uno o más residuos de aminoácidos no convencionales. En ciertas modalidades, los residuos de aminoácidos no convencionales se incorporan mediante síntesis química de péptidos en lugar de mediante síntesis en sistemas biológicos. La expresión "residuo ácido" se refiere a un residuo de aminoácidos en forma D- o L- que comprende al menos un grupo ácido cuando se incorpora en un polipéptido entre otros dos residuos de aminoácidos que son los mismos o diferentes. En ciertas modalidades, un residuo ácido comprende una cadena lateral que comprende al menos un grupo ácido. Residuos ácidos ejemplares incluyen, aunque sin limitación, ácido aspártico (D) y ácido glutámico (E) . En ciertas modalidades, un residuo ácido puede ser un aminoácido no convencional. La expresión "residuo aromático" se refiere a un residuo de aminoácido en forma D- o L- que comprende al menos un grupo aromático. En ciertas modalidades, un residuo aromático comprende una cadena lateral que comprende al menos un grupo aromático. Residuos aromáticos ejemplares incluyen, aunque sin limitación, fenilalanina (F), tirosina (Y), y triptofano (W) . En ciertas modalidades, un residuo aromático puede ser un aminoácido no convencional. La expresión "residuo básico" se refiere a un residuo de aminoácido en forma F- o L-que pueden comprender al menos un grupo básico cuando se incorpora en un polipéptido próximo a uno o más residuos de aminoácidos que son los mismos o diferentes. En ciertas modalidades, un residuo básico comprende una cadena lateral que comprende al menos un grupo básico. Residuos básicos ejemplares incluyen, aunque sin limitación, histidina (H) , lisina (K) , y arginina (R) . En ciertas modalidades, un residuo básico puede ser un aminoácido no convencional. La expresión "residuo hidrofílico neutral" se refiere a un residuo de aminoácido en forma D- o L- que comprende al menos un grupo hidrófilo y/o polar, pero no comprende un grupo ácido o básico cuando se incorpora en un polipéptido próximo a uno o más residuos de aminoácidos que son los mismos o diferentes. Residuos hidrofílicos neutrales ejemplares incluyen, aunque sin limitación, alanina (A), císteina (C) , serina (S) , treonina (T) , asparagina (N) , y glutamina (Q) . En ciertas modalidades, un residuo hidrofílico neutral puede ser un aminoácido no convencional. Las expresiones "residuo lipofílico" y "Laa" se refieren a un residuo de aminoácido en forma D- o L- que tiene al menos un grupo no cargado, alifático y/o aromático. En ciertas modalidades, un residuo lipofílico comprende a cadena lateral que comprende al menos un grupo no cargado, alifático, y/o aromático. Cadenas laterales lipófilas ejemplares incluyen, aunque sin limitación, alanina (A), fenilalanina (F), isoleucina (I), leucina (L) , norleucina (Nile) , metionina (M) , valina (V) , triptofano (W) , y tirosina (Y). En ciertas modalidades, un residuo lipofílico puede ser un aminoácido no convencional. La expresión "residuo anfifílico" se refiere a un residuo de aminoácido en forma D- o L- que es capaz de ser un residuo hidrofílico o lipofílico. Un residuo anfífilo ejemplares incluye, aunque sin limitación, alanina (A). En ciertas modalidades, un residuo anfífilo puede ser un aminoácido no convencional. La expresión "residuo no funcional" se refiere a un residuo de aminoácido en forma D- o L- que carece de grupos ácido, básico, y aromático cuando se incorpora en un polipéptido próximo a uno o más residuos de aminoácidos que son los mismos o diferentes. Residuos de aminoácidos no funcionales ejemplares incluyen, aunque sin limitación, metionina (M) , glicina (G) , alanina (A) , valina (V) , isoleucina (I), leucina (L) , y norleucina (Nle) . En ciertas modalidades, un residuo no funcional puede ser un aminoácido no convencional. En ciertas modalidades, glicina (G) y prolina (P) se consideran residuos de aminoácidos que pueden influir en la orientación de la cadena polipeptídica. En ciertas modalidades, una sustitución conservativa puede implicar sustituir un miembro de un tipo de residuos por un miembro del mismo tipo de residuos. Como ejemplo no limitante, en ciertas modalidades, una sustitución conservativa puede implicar sustituir un residuo ácido, tal como D, por un residuo ácido diferente, tal como E. En ciertas modalidades, una sustitución no conservativa puede implicar sustituir un miembro de un tipo de residuo por un miembro de un tipo de residuo diferente. Como ejemplo no limitante, en ciertas modalidades, una sustitución no conservativa puede implicar sustituir un residuo ácido, tal como D, por un residuo básico, tal como K. En ciertas modalidades, un residuo de císteina se sustituye por otro residuo de aminoácido para prevenir la formación de enlaces disulfuro con esa posición en el polipéptido. A la hora de realizar sustituciones conservativas o no conservativas, de acuerdo con ciertas modalidades, puede considerarse el índice hidropático de los aminoácidos. A cada aminoácido se le ha asignado un índice hidropático en base a sus características de hidrofobicidad y carga. Los índices hidropáticos de los 20 aminoácidos que se producen de forma natural son: isoleucina (+4,5); valina (+4,2); leucina (+3,8); fenilalanina (+2,8); císteina/cistina (+2,5); metionina (+1,9); alanina (+1,8); glicina (-0,4); treonina (- 0,7); serina (-0,8); triptofano (-0,9); tirosina (-1,3); prolina (-1,6); histidina (-3,2); glutamato (-3,5); glutamina (-3,5); aspartato (-3,5); asparagina (-3,5); lisina (-3,9); y arginina (-4,5) . La importancia del hidropático aminoácido índice confiriendo función biológica interactiva en una proteína se comprende en la técnica. Kyte y col., J. Mol . Biol . , 157:105-131 (1982). Se sabe en ciertos casos que ciertos aminoácidos pueden sustituirse por otros aminoácidos que tienen un índice hidropático o valor similar y conservar aún una actividad biológica similar. A la hora de realizar cambios en base al índice hidropático, en ciertas modalidades, se incluye la sustitución de aminoácidos cuyos índices hidropáticos están dentro de ±2. En ciertas modalidades, se incluyen los que están dentro de ±1, y en ciertas modalidades, se incluyen aquellos dentro de ±0.5. También se comprende en la técnica que la sustitución de aminoácidos parecidos puede realizarse eficazmente en base a hidrofilicidad, particularmente donde la proteína o péptido biológicamente funcional creada de ese modo se pretende para uso en modalidades inmunológicas, como en el presente caso. En ciertas modalidades, la mayor hidrofilicidad media local de un proteína, dominada por la hidrofilicidad de sus aminoácidos adyacentes, se correlaciona con su inmunogenicidad y antigenicidad, es decir., con una propiedad biológica del polipéptido. Los siguientes valores de hidrofilicidad se han asignado a estos residuos de aminoácidos: arginina (+3,0); lisina (+3,0); aspartato (+3,0 ± 1); glutamato (+3,0 ± 1); serina (+0,3); asparagina (+0,2); glutamina (+0,2); glicina (0); treonina (-0,4); prolina (-0,5 ± 1); alanina (-0,5); histidina (-0,5); císteina ( 1,0); metionina (-1,3); valina (-1,5); leucina (-1,8); isoleucina (-1,8); tirosina ( 2,3); fenilalanina (-2,5) y triptofano (-..4) . A la hora de realizar cambios en base a valores de hidrofilicidad similares, en ciertas modalidades, se incluye la sustitución de aminoácidos cuyos valores de hidrofilicidad están dentro de ±2, en ciertas modalidades, se incluyen los que están dentro de ±1, y en ciertas modalidades, se incluyen aquellos dentro de ±0.5. En ciertos casos, se puede también identificar epítopes de secuencias primarias de aminoácidos en base a la hidrofilicidad. Estas regiones también se denominan como "regiones de núcleo epitópico." Sustituciones de aminoácidos ejemplares se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Sustituciones de aminoácidos De forma similar, como se usa en este documento, a menos que se especifique otra cosa, el extremo hacia la izquierda de secuencias de polinucleótidos de cadena sencilla es el extremo 5' ; la dirección hacia la izquierda de de secuencias de polinucleótidos de doble cadena se denomina la dirección 5'. La dirección de adición 51 a 31 de Transcriptos de ARN nacientes se denomina en este documento la dirección de transcripción; las regiones de secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el ARN y que son 5' al extremo 5 ' del transcripto de ARN se denominan en este documento "secuencias en dirección 51"; las regiones de secuencia en la cadena de ADN que tienen la misma secuencia que el ARN y que son 31 al extremo 3' del transcripto del ARN se denominan en este documento "secuencias en dirección 3'." En ciertas modalidades, las sustituciones conservativas de aminoácidos abarcan residuos de aminoácidos que no se produce de forma natural, que se incorporan típicamente mediante síntesis química de péptidos en lugar de mediante síntesis en sistemas biológicos. Esos residuos de aminoácidos que no se produce de forma natural incluyen, aunque sin limitación, peptidomiméticos y otras formas de residuos de aminoácidos inversas o regresivas. Un especialista en la técnica será capaz de determinar variantes de sustitución adecuadas de un polipéptido de referencia como se muestra en este documento usando técnicas bien conocidas. En ciertas modalidades, un especialista en la técnica puede identificar áreas adecuadas de la molécula que pueden cambiarse sin destruir la actividad dirigiéndose a regiones que no se cree que son importantes para la actividad. En ciertas modalidades, se pueden identificar residuos y partes de las moléculas que se conservan entre polipéptidos similares. En ciertas modalidades, incluso áreas que pueden ser importantes para la actividad biológica, incluyendo, aunque sin limitación, la CDR de un anticuerpo, o que pueden ser importantes para la estructura pueden someterse a las sustituciones conservativas de aminoácidos sin destruir la actividad biológica o sin afectar de forma adversa a la estructura del polipéptido. Adicionalmente, en ciertas modalidades, un especialista en la técnica puede revisar estudios de estructura-función identificando residuos en polipéptidos similares que son importantes para la actividad y/o estructura. En vista de la comparación, en ciertas modalidades, se puede prever la importancia de los residuos de aminoácidos en un polipéptido que corresponden a residuos de aminoácidos que son importantes para la actividad o estructura en polipéptidos similares. En ciertas modalidades, un especialista en la técnica puede optar por sustituciones de aminoácidos químicamente similares por los residuo-? de aminoácidos importantes previstos. En ciertas modalidades, un especialista en la técnica también puede analizar la estructura tridimensional y secuencia de aminoácidos en relación a esta estructura en polipéptidos similares. En vista de la información, un especialista en la técnica puede prever el alineamiento de residuos de aminoácidos de un anticuerpo con respecto a su estructura tridimensional. En ciertas modalidades, un especialista en la técnica puede elegir no realizar cambios radicales a residuos de aminoácidos que se prevé que estén en la superficie de la proteína, puesto que los residuos pueden estar implicados en interacciones importantes con otras moléculas. Además, en ciertas modalidades, un especialista en la técnica puede generar variantes de ensayo que contienen una única sustitución de aminoácido en cada residuo de aminoácido deseado. En ciertas modalidades, las variantes pueden examinarse después usando ensayos de actividad conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, en ciertas modalidades, las variantes pueden examinarse para su capacidad para unirse a TR-2. En ciertas modalidades, las variantes podrían usarse para reunir información sobre variantes adecuadas. Por ejemplo, en ciertas modalidades, si se descubre que un cambio a un residuo de aminoácido particular dio como resultado actividad destruida, reducida de forma no deseable, o inadecuada, las variantes con el cambio pueden evitarse. En otras palabras, en base a la información reunida de los experimentos rutinarios, un especialista en la técnica puede determinar fácilmente los aminoácidos donde deben evitarse sustituciones adicionales, solas o en combinación con otras mutaciones. Se han dedicado varias publicaciones científicas a la predicción de la estructura' secundaria. Véase Moult J. , Curr. Op . in Biotech . , 1 (4) :422-427 (1996), Chou y col., Biochemistry, 13 (2 ): 222-245 (1974); Chou y col., Biochemistry, 113 (2 ): 211-222 (1974); Chou y col., Adv.
Enzymol . Rela t . Áreas Mol . Biol . , 47:45-148 (1978); Chou y col., Ann . Rev. Biochem . , 47:251-276 y Chou y col., Biophys . J. , 26:367-384 (1979). Además, programas de ordenador están disponibles actualmente para ayudar a predecir la estructura secundaria. Un método para predecir la estructura secundaria se basa en el modelado por homología. Por ejemplo, dos polipéptidos o proteínas que tienen una identidad de secuencia de más del 30%, o semejanza mayor del 40% a menudo tienen topologías estructurales similares. El crecimiento reciente de la base de datos estructurales de proteínas (PDB) ha proporcionado predictabilidad potenciada de la estructura secundaria, incluyendo la cantidad potencial de plegamientos dentro de la estructura de un polipéptido o proteína. Véase Holm y col., Nucí . Acid. Res . , 27 (1) : 244-247 (1999). Se ha sugerido que existen una cantidad limitada de plegamientos en un polipéptido o proteína dado y una vez que se han resuelto una cantidad crítica de estructuras, la predicción estructural se volverá radicalmente más precisa. Véase, por ejemplo, Brenner y col., Curr. Op . Struct . Biol . , 7(3):369-376 (1997) . Métodos ejemplares adicionales para predecir la estructura secundaria incluyen, aunque sin limitación, "enroscado" (Jones, D. , Curr. Opin . Struct . Biol . , 7(3):377-87 (1997); Sippl y col., Structure, 4(1):15-19 (1996)), "análisis del perfil" (Bowie y col., Science, 253:164-170 (1991); Gribskov y col., Meth . Enzym . , 183:146-159 (1990); Gribskov y col., Proc . Na t . Acad. Sci . , 84 ( 13) : 4355-4358 (1987)), y "enlace evolutivo" (Véase Holm, supra (1999), y Brenner, supra (1997).). En ciertas modalidades, la identidad y semejanza de polipéptidos relacionados puede calcularse fácilmente mediante métodos conocidos. Los métodos incluyen, aunque sin limitación, los descritos en Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York (1988); Biocomputing: Informatics y Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York (1993); Computer Analysis of Secuencia Data, Part 1, Griffin, A.M., y Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey (1994); Secuencia Analysis en Molecular Biology, von Heinje, G. , Academic Press (1987); Secuencia Analysis Primer, Gribskov, M. y Devereux, J. , eds., M. Stockton Press, New York (1991); y Carillo y col., SIAM J. Applied Ma th . , 48:1073 (1988). En ciertas modalidades, los polipéptidos tienen secuencias de aminoácidos que son aproximadamente el 90 por ciento, o aproximadamente el 95 por ciento, o aproximadamente el 96 por ciento, o aproximadamente el 97 por ciento, o aproximadamente el 98 por ciento, o aproximadamente el 99 por ciento idénticas a secuencias de aminoácidos mostradas en las Figuras 3-19. En ciertas modalidades, los métodos para determinar la identidad se diseñan para dar el mayor emparejamiento entre las secuencias ensayadas. En ciertas modalidades, ciertos métodos para determinar la identidad se describen en programas de ordenador disponibles públicamente. Ciertos métodos de programas de ordenador para determinar la identidad entre dos secuencias incluyen, aunque sin limitación, el GCG program package, incluyendo GAP (Devereux y col., Nucí . Acid. Res . , 12:387 (1984); Genetics Computer Grupo, University of Wisconsin, Madison, Wl, BLASTP, BLASTN, y FASTA (Altschul y col., J. Mol . Biol . , 215:403-410 (1990)). El programa BLASTX está disponible públicamente del National Center for Biotechnology Información (NCBI) y otras fuentes (BLAST Manual , Altschul y col . NCB/NLM/NIH Bethesda, MD 20894; Altschul y col., supra (1990)). En ciertas modalidades, El algoritmo de Smith Waterman, que se conoce en la técnica, puede usarse también para determinar la identidad. Ciertos esquemas de alineamiento para alinear dos secuencias de aminoácidos puede dar como resultado el enfrentamiento de sólo una corta región de las dos secuencias, y esta pequeña región alineada puede tener identidad de secuencia muy alta incluso aunque no exista relación significativa entre las dos secuencias de longitud completa. Por consiguiente, en ciertas modalidades, el método de alineamiento seleccionado (programa GAP) dará como resultado un alineamiento que abarca al menos 50 aminoácidos contiguos del polipéptido diana. Por ejemplo, usando el algoritmo de ordenador GAP (Genetics Computer Grupo, University of Wisconsin, Madison, Wl), dos polipéptidos para los que se ha de determinar el porcentaje de identidad de secuencia, se alinean para emparejamiento óptimo de sus aminoácidos respectivos (el "tramo emparejado", según lo determinado por el algoritmo). En ciertas modalidades, una penalización de apertura de huecos (que se calcula como 3X la diagonal media; la "diagonal media" es la media de la diagonal de la matriz de comparación usada; la "diagonal" es el valor o número asignado a cada emparejamiento perfecto de aminoácidos por la matriz de comparación particular) y una penalización de extensión de huecos (que es normalmente 1/10 veces la penalización de apertura de huecos), así como una matriz de comparación tal como PAM 250 o BLOSUM 62 se usan conjuntamente con el algoritmo. En ciertas modalidades, una matriz de comparación convencional se usa también por el algoritmo. Véase, por ejemplo, Dayhoff y col., Atlas of Protein Sequence y Structure, 5(3) (1978) para la matriz de comparación PAM 250 ; Henikoff y col., Proc . Na ti . Acad. Sci USA, 89:10915-10919 (1992) para la matriz de comparación BLOSUM 62. En ciertas modalidades, los parámetros para una comparación de secuencias de polipéptidos incluyen los siguientes : Algoritmo: Needleman y col . , J. Mol. Biol., 48:443-453 (1970); Matriz de comparación: BLOSUM 62 de Henikoff y col . , supra (1992) ; Penalización de Huecos: 12 Gap Longitud Penalty: 4 Umbral de Semejanza: 0 En ciertas modalidades, el programa GAP puede ser útil con los parámetros anteriores. En ciertas modalidades, los parámetros mencionados anteriormente son los parámetros por defecto para comparaciones de polipéptidos (junto con ninguna penalización para extremo huecos) usando el algoritmo GAP. De acuerdo con ciertas modalidades, las sustituciones de aminoácidos son las que: (1) reducen la susceptibilidad a proteólisis, (2) reducen la susceptibilidad a oxidación, (3) alteran la afinidad de unión para formar complejos de proteínas, (4) alteran las afinidades de unión, y/o (4) confieren o modifican otras propiedades fisicoquímicas o funcionales en los polipéptidos. De acuerdo con ciertas modalidades, pueden fabricarse sustituciones de aminoácidos sencillas o múltiples (en ciertas modalidades, sustituciones de aminoácidos conservativas) en las secuencias que se producen de forma natural (en ciertas modalidades, en la parte del polipéptido fuera del dominio (s) formando contactos intermoleculares). En ciertas modalidades, una sustitución de aminoácidos conservativa típicamente puede no cambiar sustancialmente las características estructurales de la secuencia parental (por ejemplo, a aminoácido de sustitución no debe tender a romper a hélice que se produce en la secuencia parental, o alterar otros tipos de estructura secundaria que caracterizan a la secuencia parental). Ejemplos de estructuras secundarias y terciarias de polipéptidos reconocidas en la técnica se describen, por ejemplo, en Proteins, Structures and Molecular Principies (Creighton, Ed. , W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden y J. Tooze, eds., Garly Publishing, New York, N.Y. (1991)); y Thornton y col. Nature 354:105 (1991). La expresión "fragmento de polipéptido" como se usa en este documento se refiere a un polipéptido que tiene una deleción amino-terminal y/o carboxilo-terminal. En ciertas modalidades, los fragmentos son al menos de 5 a 500 aminoácidos de longitud. Se entenderá que en ciertas modalidades, los fragmentos son al menos de 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ó 500 aminoácidos de longitud. Los análogos de péptidos se usan comúnmente en la industria farmacéutica como fármacos no peptídicos con propiedades análogas a las del péptido plantilla. Estos tipos de compuesto no peptídico se denominan " miméticos peptídicos" o "peptidomiméticos . " Fauchere, J. Adv. Fármaco Res . 15:29 (1986); Veber y Freidinger TINS p.392 (1985); y Evans y col. J. Med. Chem . 30:1229 (1987). Los compuestos se desarrollan a menudo con la ayuda de modelado molecular por ordenador. Miméticos peptídicos que son estructuralmente similares a péptidos terapéuticamente útiles pueden usarse para producir un efecto terapéutico o profiláctico similar. Generalmente, los peptidomiméticos son estructuralmente similares a un polipéptido paradigma (es decir., un polipéptido que tiene una propiedad bioquímca o actividad farmacológica) , tal como un anticuerpo humano, pero tienen uno o más enlaces peptídicos opcionalmente sustituidos por un enlace seleccionado entre: --CH2NH--, --CH2S— , --CH2-CH2 --, --CH=CH-(cis y trans), —COCH2— , —CH(OH)CH2— , y —CH2SO— , mediante métodos bien conocidos en la técnica. La sustitución sistemática de uno o más aminoácidos de una secuencia consenso con un D-aminoácido del mismo tipo (por ejemplo, D-lisina en lugar de L-lisina) pueden usarse en ciertas modalidades para generar péptidos más estables. Además, péptidos constreñidos que comprenden una secuencia consenso o una variación de secuencia consenso básicamente idéntica pueden generarse mediante métodos conocido en la técnica (Rizo y Gierasch Ann . Rev. Biochem . 61:387 (1992)); por ejemplo, y no limitante, añadiendo residuos de císteina internos capaces de formar puentes disulfuro intramoleculares que ciclen al péptido. La expresión "agente de unión específica" se refiere a una molécula natural o no natural que se une específicamente a una diana. Ejemplos de agentes de unión específica incluyen, aunque sin limitación, proteínas, péptidos, ácidos nucleicos, carbohidratos, lípidos, y compuestos de pequeñas moléculas. En ciertas modalidades, un agente de unión específica es un anticuerpo. En ciertas modalidades, un agente de unión específica es una región de unión a antígen'o. La expresión "se une específicamente a" se refiere a la capacidad de un agente de unión específica para unirse a una diana con mayor afinidad que con la que se une a una no diana. En ciertas modalidades, unión específica se refiere a unirse a una diana con una afinidad que es al menos 10, 50, 100, 250, 500, o 1000 veces mayor que la afinidad para una no diana. En ciertas modalidades, la afinidad se determina mediante un ensayo ELISA de afinidad. En ciertas modalidades, la afinidad se determina mediante un ensayo BIAcore. En ciertas modalidades, la afinidad se determina mediante un método cinético. En ciertas modalidades, la afinidad se determina mediante un método de equilibrio/solución.
La expresión "agente de unión específica a TR-2" se refiere a un agente de unión específica que se une específicamente a cualquier parte de TR-2. En ciertas modalidades, un agente de unión específica a TR-2 es un anticuerpo para TR-2. En ciertas modalidades, un agente de unión específica es una región de unión a antígeno. "Anticuerpo" o " péptido (s) de anticuerpo " se refieren a un anticuerpo intacto, o un fragmento del mismo. En ciertas modalidades, el fragmento de anticuerpo puede ser un fragmento de unión que compite con el anticuerpo intacto para unión específica. La expresión "anticuerpo" abarca también anticuerpos policlonales y anticuerpos monoclonales. En ciertas modalidades, los fragmentos de unión se producen mediante técnicas de ADN recombinante. En ciertas modalidades, los fragmentos de unión se producen mediante escisión enzimática o química de anticuerpos intactos. En ciertas modalidades, los fragmentos de unión se producen mediante técnicas de ADN recombinante. Los fragmentos de unión incluyen, aunque sin limitación, Fab, Fab1, F(ab')2, Fv, y anticuerpos de cadena sencilla. Los fragmentos de unión no antigénicos incluyen, aunque sin limitación, fragmentos Fc . En ciertas modalidades, un anticuerpo se une específicamente a un epítope que está unido específicamente a al menos un anticuerpo seleccionado entre Ab A, Ab B, Ab C, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Ab K, Ab L, Ab M, Ab N, Ab O, Ab P, y Ab Q. La expresión "anticuerpo" abarca también anticuerpos anti-idiotípicos que se unen específicamente a la región variable de otro anticuerpo. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-idotípico se une específicamente a la región variable de un anticuerpo anti-TR-2. En ciertas modalidades, los anticuerpos anti-idotípicos pueden usarse para detectar la presencia de un anticuerpo anti-TR-2 particular en una muestra o para bloquear la actividad de un anticuerpo anti-TR-2. La expresión "anticuerpo anti-TR-2" como se usa en este documento significa un anticuerpo que se une específicamente a un TR-2. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 se une a un Epítope de TR-2 al que se une al menos un anticuerpo seleccionado entre Ab A a Q. En diversas modalidades, TR-2 puede ser el TR-2 de cualquier especie, incluyendo, aunque sin limitación, ser humano, monos Cynomolguss, ratones, y conejos. Ciertos ensayos para determinar la especificidad de un anticuerpo son bien conocidos por el especialista en la técnica e incluyen, aunque sin limitación, ELISA, ELISPOT, Análisis Western Blot, ensayos BIAcore, ensayos de afinidad unión a solución, ensayos de co-estimulación de células T, y ensayos de migración de células T. La expresión "anticuerpo aislado" como se usa en este documento significa un anticuerpo que (1) está libre de al menos algunas proteínas con las que se encontraría normalmente, (2) está esencialmente libre de otras proteínas de la misma fuente, por ejemplo, de la misma especie, (3) se expresa por una célula de una especie diferente, o (4) no se encuentra en la naturaleza. La expresión "anticuerpo policlonal" se refiere a una mezcla heterogénea de anticuerpos que se une a diferentes epítopes del mismo antígeno. La expresión "anticuerpos monoclonales" se refiere a una colección de anticuerpos codificada por la misma molécula de ácido nucleico. En ciertas modalidades, los anticuerpos monoclonales se producen por un único hibridoma o otra línea celular, o por un mamífero transgénico. Los anticuerpos monoclonales típicamente reconocen al mismo epítope. La expresión "monoclonal" no se limita a cualquier método particular para fabricar un anticuerpo. La expresión "Anticuerpo con CDR injertada" se refiere a un anticuerpo en que la CDR de un anticuerpo se inserta en el armazón de otro anticuerpo. En ciertas modalidades, el anticuerpo del que se obtiene la CDR y el anticuerpo del que se obtiene el armazón son de especies diferentes. En ciertas modalidades, el anticuerpo del que se obtiene la CDR y el anticuerpo del que se obtiene el armazón son de isotipos diferentes. La expresión "anticuerpo mutiespecífico" se refiere a un anticuerpo donde dos o más regiones variables se unen a epítopes diferentes. Los epítopes pueden estar en la misma o en diferentes dianas. En ciertas modalidades, un anticuerpo mutiespecífico es un "anticuerpo biespecífico," que reconoce dos epítopes diferentes en el mismo o en diferentes antígenos . La expresión "anticuerpo catalítico" se refiere a un anticuerpo en donde está unido uno o más catalíticos residuos. En ciertas modalidades, un anticuerpo catalítico es un anticuerpo citotóxico, que comprende un residuo citotóxico. La expresión "anticuerpo humanizado" se refiere a un anticuerpo en donde todo o parte de una región armazón de anticuerpo se obtiene de un ser humano, pero toda o parte de una o más regiones CDR se obtiene de otras especies, por ejemplo un ratón. Las expresiones "anticuerpo humano" y "anticuerpo completamente humano" se usan de forma intercambiable y se refieren a un anticuerpo en que la CDR y el armazón comprenden básicamente secuencias humanas. En ciertas modalidades, los anticuerpos completamente humanos se producen en mamíferos no humanos, incluyendo, aunque sin limitación, ratones, ratas, y lagomorfos. En ciertas modalidades, los anticuerpos completamente humanos se producen en células de hibridoma. En ciertas modalidades, los anticuerpos completamente humanos se producen de forma recombinante . En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende : (i) un primer polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a donde CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k l , donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y el aminoácido 1 es serina o no está presente; donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o císteina; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; donde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, císteina, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, císteina, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; y donde el primer polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2; y (ii) un segundo polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b donde CDRlb comprende la secuencia de aminoácidos al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; donde CDR2b comprende la secuencia de aminoácidos rl si tl ul vl wl xl, donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; donde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' fl' gl' , donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; y donde el segundo polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 2 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 36. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 4 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 38. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 6 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 40. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 8 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 42. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 10 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 44. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprenden regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 12 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 46. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 14 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 48. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 16 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 50. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 18 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 52. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 20 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 54. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 22 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 56. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 24 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 58. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 26 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 60. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 28 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 62. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 30 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 64. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 32 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 66. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 34 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 68. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende un primer polipéptido como se muestra en el párrafo [079] anteriormente y un segundo polipéptido como se muestra en el párrafo [084] anteriormente. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende un primer polipéptido como se muestra en el párrafo [080] anteriormente y un segundo polipéptido como se muestra en el párrafo [085] anteriormente. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 es un anticuerpo humano. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 comprende una marca detectable. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 es un anticuerpo quimérico. "Anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo que tiene una región variable de anticuerpo de una primera especie condensada con otra molécula, por ejemplo, una región constante de anticuerpo de otra segunda especie. Véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos NO: 4.816.567 y Morrison y col., Proc Na ti Acad Sci (USA) , 81:6851-6855 (1985). En ciertas modalidades, la primera especie puede ser diferente de la segunda especie. En ciertas modalidades, la primera especie puede ser la misma que la segunda especie. En ciertas modalidades, los anticuerpos quiméricos pueden fabricarse a través de mutagénesis o Injertar CDR para emparejar una parte de la secuencia conocida de las regiones variables del anticuerpo anti-TR-2. Injertar CDR típicamente implica injertar la CDR de un anticuerpo con especificidad deseada en las regiones marco (FR) de otro anticuerpo. Un anticuerpo bivalente diferente de un anticuerpo "multiespecífico" o "multifuncional", en ciertas modalidades, típicamente se comprende que tiene cada uno de sus sitios de unión idénticos. Un anticuerpo básicamente inhibe la adhesión de un ligando a un receptor cuando un exceso de anticuerpo reduce la cantidad de receptor unido al ligando por al menos aproximadamente el 20%, 40%, 60%, 80%, 85%, o más (según lo medido en un ensayo de unión competitiva in vitro) . La expresión "epítope" se refiere a una parte de una molécula capaz de unirse por un agente de unión específica. Epítopes ejemplares pueden comprender cualquier determinante de polipéptido capaz de unirse específicamente a un receptor de inmunoglobulina y/o célula-T. Determinantes de epítope ejemplares incluyen, aunque sin limitación, agrupaciones de moléculas de superficie químicamente activa, por ejemplo, aunque sin limitación, aminoácidos, cadenas laterales de azúcares, grupos fosforilo, y grupos sulfonilo. En ciertas modalidades, los determinantes de epítope pueden tener características estructurales tridimensionales específicas, y/o características de carga específicas. En ciertas modalidades, un epítope es una región de un antígeno que se une por un anticuerpo. Los epítopes pueden ser contiguos o no contiguos. En ciertas modalidades, los epítopes pueden ser miméticos en que comprenden una estructura tridimensional que es similar a un epítope usado para generar el anticuerpo, aunque comprenden ninguno o sólo algunos de los residuos de aminoácidos encontrados en ese epítope usado para generar el anticuerpo. La expresión "epítope de inhibición y/o neutralización" se refiere a un epítope, que cuando se une a un agente de unión específica da como resultado una disminución en a actividad biológica in vivo, in vi tro, y/o in si tu . en ciertas modalidades, a epítope de neutralización se sitúa en o se asocia con una región biológicamente activa de una diana. La expresión "epítope de activación" se refiere a un epítope, que cuando se une a un agente de unión específica da como resultado la activación o el mantenimiento de una actividad biológica in vivo, in vi tro, y/o in si tu . En ciertas modalidades, un epítope de activación se sitúa en o se asocia con una región biológicamente activa de un diana. En ciertas modalidades, un epítope está unido específicamente a al menos un anticuerpo seleccionado entre Ab A, Ab B, Ab C, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Ab K, Ab L, Ab M, Ab N, Ab O, Ab P, y Ab Q. En ciertas de las modalidades, el epítope es básicamente puro. En ciertas de las modalidades, el epítope está a una concentración de al menos 1 nM. En ciertas de las modalidades, el epítope está a una concentración de entre 1 nM y 5 nM. En ciertas de las modalidades, el epítope está a una concentración de entre 5 nM y 10 nM. En ciertas de las modalidades, el epítope está a una concentración de entre 10 nM y 15 nM. En ciertas modalidades, un anticuerpo se une específicamente a un epítope que está unido específicamente a al menos un anticuerpo seleccionado entre Ab A, Ab B, Ab C, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Ab K, Ab L, Ab M, Ab N, Ab O, Ab P, y Ab Q, y es básicamente puro. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de al menos 1 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 1 nM y 5 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 5 nM y 10 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 10 nM y 15 nM. En ciertas modalidades, un anticuerpo se une específicamente a los aminoácidos 1 a 85 de TR-2 humano maduro, y es básicamente puro. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de al menos 1 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 1 nM y 5 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 5 nM y 10 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 10 nM y 15 nM. En ciertas modalidades, un anticuerpo compite para unirse a un epítope con al menos un anticuerpo seleccionado entre Ab A, Ab B, Ab C, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Ab K, Ab L, Ab M, Ab N, Ab O, Ab P, y Ab Q. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo es básicamente puro. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de al menos 1 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 1 nM y 5 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 5 nM y 10 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 10 nM y 15 nM. En ciertas modalidades, un anticuerpo compite para unirse a los aminoácidos 1 a 85 de TR-2 humano maduro con al menos un anticuerpo seleccionado entre Ab A, Ab B, Ab C, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Ab K, Ab L, Ab M, Ab N, Ab O, Ab P, y Ab Q. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo es básicamente puro. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de al menos 1 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 1 nM y 5 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 5 nM y 10 nM. En ciertas de las modalidades, el anticuerpo está a una concentración de entre 10 nM y 15 nM.
La expresión "agente" se usa es en este documento para denotar un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica, o un extracto fabricado a partir de materiales biológicos. Como se usa en este documento, la expresión "marca" se refiere a cualquier molécula que puede detectarse. En cierta modalidad, un anticuerpo puede marcarse incorporando de un aminoácido radiomarcado. En cierta modalidad, residuos de biotina que pueden detectarse mediante avidina marcada (por ejemplo, estreptavidina que contiene un marcador fluorescente o actividad enzimática que puede detectarse mediante métodos ópticos o colorimétricos) pueden unirse al anticuerpo. En ciertas modalidades, una marca puede incorporarse en o unirse a otro reactivo que a su vez se une a al anticuerpo de interés. En ciertas modalidades, una marca puede incorporarse en o unirse a un anticuerpo que a su vez se une específicamente al anticuerpo de interés. En ciertas modalidades, la marca o marcador puede ser también terapéutico. Se conocen en la técnica y pueden usarse diversos métodos de marcado de polipéptidos y glucoproteínas. Ciertas clases generales de marcas incluyen, aunque sin limitación, marcas enzimáticas, fluorescentes, quimioluminiscentes, y radiactivas. Ciertos ejemplos de marcas para polipéptidos incluyen, aunque sin limitación, las siguientes: radioisótopos o radionúclidos (por ejemplo, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, ?nIn, 125I, 131I), marcas fluorescentes (por ejemplo, isotanato de fluoresceína (FITC), rodamina, fósforos de lantánido, ficoeritrina (PE)), marcas enzimáticas (por ejemplo, peroxidas de rábano rusticano, ß-galactosidasa, luciferasa, fosfatasa alcalina, glucosa oxidasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, alcohol deshidrogenasa, malato deshidrogenasa, penicillinasa, luciferasa) , marcas quimioluminiscentes, grupos biotinilo, y epítopes de polipéptidos predeterminados reconocidos por un informador secundario (por ejemplo, secuencias pares cremallera de leucina, sitios de unión para anticuerpos secundarios, dominios de unión a metales, marcas de epítopes) . En ciertas modalidades, marcas se unen mediante brazos espaciadores de diversas longitudes para reducir el impedimento estérico potencial . La expresión "muestra", como se usa en este documento, incluye, aunque sin limitación, cualquier cantidad de una sustancia de un ser vivo o originalmente ser vivo. Los seres vivos incluyen, aunque sin limitación, seres humanos, ratones, monos, ratas, conejos, y otros animales. Las sustancias incluyen, aunque sin limitación, sangre, suero, orina, células, órganos, tejidos, hueso, médula ósea, nodulos linfáticos, y piel. La expresión "agente o fármaco farmacéutico " como se usa en este documento se refiere a un compuesto químico o composición capaz de inducir un terapéutico efecto deseado cuando se administra apropiadamente a un paciente. La expresión "modulador," como se usa en este documento, es un compuesto que cambia o altera la actividad o función de una molécula. Por ejemplo, u modulador puede provocar un aumento o disminución en la magnitud de cierta actividad o función de una molécula comparada con la magnitud de la actividad o función observada en ausencia del modulador. En ciertas modalidades, un modulador es un inhibidor, que disminuye la magnitud de al menos una actividad o función de una molécula. Ciertas actividades y funciones ejemplares de una molécula incluyen, aunque sin limitación, afinidad de unión, actividad enzimática, y transducción de señales. Ciertos inhibidores ejemplares incluyen, aunque sin limitación, proteínas, péptidos, anticuerpos, anticuerpos peptídicos, carbohidratos, y pequeñas moléculas orgánicas. Anticuerpos peptídicos Ejemplares se describen, por ejemplo, en el documento WO 01/83525. Como se usa en este documento, "básicamente puro" significa que una objeto especie es la especie presente predominante (es decir., en una base molar es más abundante que cualquier otra especie individual en la composición) . En ciertas modalidades, , una fracción básicamente purificada es una composición donde la especie objeto comprende al menos aproximadamente el 50 por ciento (en una base molar) todas las especies macromoleculares presentes. En ciertas modalidades, una composición básicamente pura comprenderá más de aproximadamente el 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% de todas las especies macromolares presentes en la composición. En ciertas modalidades, la especie objeto se purifica hasta homogeneidad esencial (la especie contaminante no puede detectarse en la composición mediante métodos de detección convencionales) donde la composición está constituida esencialmente de una única especie macromolecular. La expresión "paciente" incluye sujetos humanos y animales . De acuerdo con ciertas modalidades, se proporciona una línea celular que expresa anticuerpos anti-TR-2. En ciertas modalidades, se proporcionan anticuerpos quiméricos que comprenden al menos una parte de una secuencia humana y secuencia de otras especies. En ciertas modalidades, el anticuerpo quimérico puede dar como resultado una respuesta inmunitaria reducida en un huésped que un anticuerpo sin esas secuencias de anticuerpo del huésped. Por ejemplo, en ciertos casos, un animal de interés puede usarse como un modelo para una enfermedad humana particular, para estudiar el efecto de un anticuerpo sobre esa enfermedad en el animal huésped, se podría usar un anticuerpo de una especie diferente. Pero, en ciertos casos, los anticuerpos de otra especie, pueden provocar una respuesta inmunitaria a los propios anticuerpos en el animal huésped, dificultando por tanto la evaluación de estos anticuerpos. En ciertas modalidades, sustituir parte de la secuencia de aminoácidos de un anticuerpo anti-TR-2 por una secuencia de aminoácidos de anticuerpo del animal huésped puede disminuir la magnitud de la respuesta anti-anticuerpo del animal huésped. En ciertas modalidades, un anticuerpo quimérico comprende una cadena pesada y una cadena ligera, donde las regiones variables de la cadena ligera y la cadena pesada son de una primera especie y las regiones constantes de la cadena ligera y la cadena pesada son de una segunda especie. En ciertas modalidades, la región constante de la cadena pesada del anticuerpo es una región constante de cadena pesada de un anticuerpo de una especie diferente de la humana. En ciertas modalidades, la región constante de la cadena ligera del anticuerpo es una región constante de cadena ligera de un anticuerpo de una especie diferente de la humana. En ciertas modalidades, la región constante de la cadena pesada del anticuerpo es la región constante de la cadena pesada de un anticuerpo humano, y la región variable de la cadena pesada del anticuerpo es una región variable de cadena pesada de un anticuerpo de una especie diferente de la humana. En ciertas modalidades, la región constante de la cadena ligera del anticuerpo es una región constante de la cadena ligera de un anticuerpo humano, y la región variable de la cadena ligera del anticuerpo es una región variable de cadena ligera de un anticuerpo de una especie diferente de la humana. Regiones constantes de anticuerpos ejemplares incluyen, aunque sin limitación, una región constante de anticuerpo humano, una región constante de anticuerpo de mono Cynomolgus, una región constante de anticuerpo de ratón, y una región constante de anticuerpo conejo. Regiones variables de anticuerpos ejemplares incluyen, aunque sin limitación, una región variable de anticuerpo humano, una región variable de anticuerpo de ratón, una región variable de anticuerpo cerdo, una región variable de anticuerpo de conejillo de indias, una región variable de anticuerpo de mono Cynomolgus, y una región variable de anticuerpo conejo. En ciertas modalidades, las regiones marco de la región variable en la cadena pesada y cadena ligera pueden sustituirse por regiones marco obtenidas de otras secuencias de anticuerpos. Ciertos anticuerpos quiméricos ejemplares pueden producirse mediante métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica. En ciertas modalidades, el polinucleótido de la primera especie que codifica la región variable de la cadena pesada y el polinucleótido de la segunda especie que codifica la región constante de la cadena pesada pueden condensarse. En ciertas modalidades, el polinucleótido de la primera especie que codifica la región variable de la cadena ligera y la secuencia de nucleótidos de la segunda especie que codifica la región constante de la cadena ligera pueden condensarse. En ciertas modalidades, estas secuencias de nucleótidos condensadas pueden introducirse en una célula en un único vector de expresión (por ejemplo, un plásmido) o en múltiples vectores de expresión. En ciertas modalidades, una célula que comprende al menos un vector de expresión puede usarse para fabricar polipéptidos. En ciertas modalidades, estos secuencias de nucleótidos condensadas pueden introducirse en una célula en vectores de expresión diferentes o en un único vector de expresión. En ciertas modalidades, la célula huésped expresa la cadena pesada y la cadena ligera, que se combinan para producir un anticuerpo. En ciertas modalidades, una célula que comprende al menos un vector de expresión puede usarse para fabricar un anticuerpo. Métodos ejemplares para producir y expresar anticuerpos se describen a continuación. En ciertas modalidades, modificaciones conservativas a las cadenas pesada y ligera de un anticuerpo anti-TR-2 (y modificaciones correspondientes a los nucleótidos codificados) producirán anticuerpos que tienen características funcionales y químicas similares a las del anticuerpo original. En contraste, en ciertas modalidades, las modificaciones básicas én las características funcionales y/o químicas de un anticuerpo anti-TR-2 pueden realizarse seleccionado sustituciones en la secuencia de aminoácidos de las cadenas pesada y ligera que difieren significativamente en su efecto sobre el mantenimiento (a) la estructura de la cadena principal molecular en el área de la sustitución, por ejemplo, con una conformación laminar o helicoidal, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio diana, o (c) el volumen de la cadena lateral. Ciertas sustituciones de aminoácidos deseadas (ya sean conservativas o no-conservativas) pueden determinarse por los especialistas en la técnica en el momento que se desean las sustituciones. En ciertas modalidades, la sustituciones de aminoácidos pueden usarse para identificar residuos importantes de los anticuerpos anti-TR-2, tales como los que pueden aumentar o disminuir la afinidad de los anticuerpos a TR-2 o la función efectora de los anticuerpos. En ciertas modalidades, los efectos de un anticuerpo anti-TR-2 pueden evaluarse midiendo una reducción en la cantidad de síntomas de la enfermedad. En ciertas modalidades, la enfermedad de interés puede estar provocada por un patógeno. En ciertas modalidades, una enfermedad puede establecerse en un animal huésped por otros métodos incluyendo introducción de una sustancia (tal como u carcinógeno) y manipulación genética. En ciertas modalidades, los efectos pueden evaluarse detectando uno o más sucesos adversos en el animal huésped. La expresión "suceso adverso" incluye, aunque sin limitación, una reacción adversa en un animal huésped que recibe un anticuerpo que no está presente en un animal huésped que no recibe el anticuerpo. En ciertas modalidades, los sucesos adversos incluyen, aunque sin limitación, a fiebre, una respuesta inmunitaria a un anticuerpo, inflamación, y/o muerte del animal huésped. Diversos anticuerpos específicos para un antígeno pueden producirse de varias maneras. En ciertas modalidades, un antígeno que contiene un epítope de interés puede introducirse en un animal huésped (por ejemplo, un ratón) , produciendo de este modo anticuerpos específicos para ese epítope. En ciertos casos, los anticuerpos específicos para un epítope de interés pueden obtenerse de muestras biológicas tomadas de huéspedes que se expusieron de forma natural al epítope. En ciertos casos, la introducción de loci de inmunoglobulina humana (Ig) en ratones en que los genes endógenos de Ig se han inactivado ofrece la oportunidad de obtener anticuerpos monoclonales humanos (MAbs) .
Estructura del An ticuerpo que se Produce de forma Na tural Unidades estructurales de anticuerpo que se producen de forma natural típicamente comprenden un tetrámero. Cada uno de los tetrámeros típicamente está constituido de dos pares idénticos de cadenas de polipéptidos, teniendo cada par una cadena "ligera" de longitud completa (en ciertas modalidades, de aproximadamente 25 kDa) y una cadena "pesada" de longitud completa (en ciertas modalidades, de aproximadamente 50-70 kDa). La expresión "cadena pesada" incluye cualquier polipéptido que tiene suficiente secuencia de región variable para conferir especificidad para un antígeno particular. Una cadena pesada de longitud completa incluye un dominio de región variable, VH, y tres dominios de región constante, CH1, CH2, y CH3. El dominio VH está en el extremo amino del polipéptido, y el dominio CH3 está en el extremo carboxilo. La expresión "cadena pesada", como se usa en este documento, abarca una cadena pesada de longitud completa del anticuerpo y fragmentos de la misma. La expresión "cadena ligera" incluye cualquier polipéptido que tiene suficiente secuencia de región variable para conferir especificidad para un antígeno particular. Una de cadena ligera longitud completa incluye un dominio de región variable, VL, y un dominio de región constante, C . Igual que la cadena pesada, el dominio de región variable de la cadena ligera está en el extremo amino del polipéptido. La expresión "cadena ligera", como se usa en este documento, abarca una cadena ligera de longitud completa y fragmentos de la misma. La porción amino-terminal de cada cadena típicamente incluye una región variable (VH en la cadena pesada y VL en la cadena ligera) de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos que típicamente es responsable del reconocimiento del antígeno. La porción carboxilo-terminal de cada cadena típicamente define una región constante (dominios CH en la cadena pesada y C en la cadena ligera) que pueden ser responsables de la función efectora. Funciones efectoras de anticuerpos incluyen la activación del complemento y la estimulación de opsonofagocitosis . Las cadenas ligeras humanas se clasifican típicamente como cadenas ligeras kappa y lambda. Las cadenas pesadas se clasifican típicamente como mu, delta, gamma, alpha, o épsilon, y definen el isotipo del anticuerpo como IgM, IgD, IgG, IgA, e IgE, respectivamente. IgG tiene varias subclases, incluyendo, aunque sin limitación, IgGl, IgG2, IgG3, e IgG4. IgM tiene subclases incluyendo, aunque sin limitación, IgMl y IgM2. IgA se subdivide de forma similar en subclases incluyendo, aunque sin limitación, IgAl e IgA2. Dentro de las cadenas ligera y pesada de longitud completa, típicamente, las regiones variable y constante se unen por una región "J" de aproximadamente 12 o más aminoácidos, con la cadena pesada incluyendo también una región "D" de aproximadamente 10 aminoácidos más. Véase, por ejemplo, Fundamental Immunology Cap.- 7 (Paul, W., ed., 2a ed. Raven Press, N.Y. (1989)). Las regiones variables de cada par cadena ligera/pesada típicamente forman el sitio de unión al antígeno. Las regiones variables típicamente exhiben la misma estructura general de regiones marco (FR) relativamente conservadas unidas por tres regiones hipervariables, también llamadas regiones determinantes complementarias o CDR. La CDR de las cadenas pesada y ligera de cada par típicamente se alinea por las regiones armazón, que pueden permitir la unión a un epítope específico. Desde el extremo-N al extremo-C, las regiones variables de cadena ligera y pesada típicamente comprenden los dominios FRl, CDRl, FR2, CDR2, FR3, CDR3, y FR4. La asignación de aminoácidos a cada dominio es típicamente conforme a las definiciones de Kabat Secuencias of Proteínas of Inmunológicas Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 y 1991)), o Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987); Chothia y col. Nature 342:878-883 (1989). Como se ha descrito anteriormente, existen varios tipos de fragmentos de anticuerpo. Un fragmento Fab está constituido por una cadena ligera y las regiones CH1 y variable de una cadena pesada. La cadena pesada de una molécula Fab no puede formar un enlace disulfuro con otra molécula de cadena pesada. Un fragmento Fab' contiene una cadena ligera y una cadena pesada que contiene más de la región constante, entre los dominios CH1 y CH2, de modo que puede formarse un enlace disulfuro intercatenario entre dos cadenas pesadas para formar una molécula F(ab')2. Un Fragmento Fab es similar a una molécula F(ab')2, excepto la región constante en las cadenas pesadas de la molécula alcanza el extremo del dominio CH2. La región Fv comprende las regiones variables de las cadenas pesada y ligera, pero carece de las regiones constantes. Los anticuerpos de cadena sencilla son moléculas Fv en las que las regiones variables de cadena pesada y ligera se han conectado mediante un enlace flexible para formar una única cadena de polipéptido que forma una región de unión al antígeno. Anticuerpos de cadena sencilla ejemplares se describen en detalle, por ejemplo, en el documento WO 88/01649 y las Patentes de Estados Unidos NO: 4.946.778 y 5.260.203. Un fragmento Fc contiene los dominios CH2 y CH3 de la cadena pesada y contiene más de la región constante, entre los dominios C 1 y CH2, de modo que puede formarse un enlace disulfuro intercatenario entre dos cadena pesadas. En ciertas modalidades, los dominios funcionales, CH1, CH2, CH3, y las secuencias que intervienen pueden redistribuirse para crear una región constante de anticuerpo diferente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, las regiones constantes híbridas pueden optimizarse para semivida en suero, para ensamblaje y plegamiento del tetrámero del anticuerpo, y/o para función efectora mejorada. En ciertas modalidades, pueden producirse regiones constantes de anticuerpos modificadas introduciendo mutaciones de ponto único en la secuencia de aminoácidos de la región constante y ensayando el anticuerpo resultante para cualidades mejoradas, por ejemplo, una o más de las enumeradas anteriormente. En ciertas modalidades, un anticuerpo de un isotipo se convierte en un isotipo diferente cambiando de isotipo sin perder especificidad por una molécula diana particular. Métodos de cambio de isotipo incluyen, aunque sin limitación, técnicas recombinantes directas (véase por ejemplo, Patente de Estados Unidos NO: 4.816.397) y técnicas de condensación célula-célula (véase por ejemplo, Patente de Estados Unidos NO: 5.916.771), entre otras. En ciertas modalidades, un anticuerpo puede convertirse de una subclase a otra subclase usando técnicas descritas anteriormente o de otra manera conocidas en la técnica sin perder su especificidad por una molécula diana particular, incluyendo, aunque sin limitación, conversión de una subclase IgG2 a una subclase IgGl, IgG3, o IgG4.
Anticuerpos Biespecíficos o Bifuncionales Un Anticuerpo Biespecífico o Bifuncional típicamente es un anticuerpo híbrido artificial que tiene dos pares de cadena pesada/ligera diferentes y dos sitios de unión diferentes. Los anticuerpos biespecíficos pueden producirse mediante diversos métodos incluyendo, aunque sin limitación, condensación de hibridomas o unión de fragmentos Fab'. Véase, por ejemplo, Songsivilai & Lachmann Clin . Exp . Immunol . 79: 315-321 (1990), Kostelny y col. J. Immunol . 148:1547-1553 (1992).
Ciertas Preparaciones de Anticuerpos En ciertas modalidades, los anticuerpos pueden expresarse en líneas celulares diferentes a líneas celulares de hibridoma. En ciertas modalidades, las secuencias que codifican anticuerpos particulares, incluyendo anticuerpos quiméricos, pueden usarse para la transformación de una célula huésped de mamífero adecuada. De acuerdo con ciertas modalidades, la transformación puede ser mediante cualquier método conocido para introducir polinucleótidos en una célula huésped, incluyendo, por ejemplo meter el polinucleótido en un virus (o en un vector viral) y transducir una célula huésped con el virus o transfectando un vector usando métodos conocido en la técnica, como se ejemplifica en Patentes de Estados Unidos NO: 4.399.216; 4.912.040; 4.740.461; y 4.959.455. En ciertas modalidades, se proporciona un vector de expresión comprende cualquiera de las secuencias de polinucleótidos descritas en este documento. En ciertas modalidades, un método para fabricar un polipéptido que comprende producir el polipéptido en una célula que comprende cualquiera de los anteriores vectores de expresión en condiciones adecuadas para expresar el polinucleótido contenido en su interior para producir el polipéptido. En ciertas modalidades, un vector de expresión comprende un polinucleótido que comprenden una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a, donde CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k l, donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina, ; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y el aminoácido 1 es serina o no está presente; donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o císteina; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; donde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, císteina, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, císteina, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; y donde el polipéptido, asociado a una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, se proporciona un método para fabricar un polipéptido que comprende producir el polipéptido en una célula que comprende el anterior vector de expresión en condiciones adecuadas para expresar el polinucleótido contenido en su interior para producir el polipéptido. En ciertas modalidades, un vector de expresión comprende un polinucleótido que comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b, donde CDRlb comprende la secuencia de aminoácidos al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; donde CDR2b comprende la secuencia de aminoácidos rl si tl ul vl wl xl, donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; donde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' f1' gl' , donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; y donde el polipéptido, asociado a una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. En ciertas modalidades, se proporciona un método para fabricar un polipéptido que comprenden producir el polipéptido en una célula que comprende el anterior vector de expresión en condiciones adecuadas para expresar el polinucleótido contenido en su interior para producir el polipéptido. En ciertas modalidades, se proporciona una célula que comprende al menos uno de los anteriores vectores de expresión. En ciertas modalidades, se proporciona un método para fabricar un polipéptido que comprende producir el polipéptido en una célula que comprende el anterior vector de expresión en condiciones adecuadas para expresar el polinucleótido contenido en su interior para producir el polipéptido. En ciertas modalidades, un vector de expresión expresa una cadena pesada de anticuerpo anti-TR-2. En ciertas modalidades, un vector de expresión expresa una cadena ligera de anticuerpo anti-TR-2. En ciertas modalidades, un vector de expresión expresa una cadena pesada de anticuerpo anti-TR-2 y una cadena ligera de anticuerpo anti-TR-2. En ciertas modalidades, se proporciona un método para fabricar un anticuerpo anti-TR-2 que comprende producir el anticuerpo en una célula que comprende al menos uno de los vectores de expresión descritos en este documento en condiciones adecuadas para expresar los polinucleótidos contenidos en su interior para producir el anticuerpo. En ciertas modalidades, el método de transfección usado puede depender del huésped a transformar. Ciertas métodos para introducción de polinucleótidos heterólogos en células de mamíferos se conocen en la técnica e incluyen, aunque sin limitación, transfección mediada por dextrano, precipitación de fosfato de calcio, transfección mediada por polibreno, condensación de protoplastos, electroporación, encapsulación de los polinucleótido (s) en liposomas, y microinyección directa del ADN en el núcleo. Ciertas líneas celulares de mamífero disponibles como huéspedes para expresión se conocen en la técnica e incluyen, aunque sin limitación, muchas líneas celulares conservadas disponibles de the American Type Culture Collection (ATCC) , incluyendo aunque sin limitación células de vario de hámster chino (CHO) , células E5, células HeLa, células de riñon de hámster bebé (BHK) , células de riñon de mono (COS) , células de carcinoma hepatocelular humano (por ejemplo, Hep G2 ) , células NSO, células SP20, células Por C6, células 293, y varias otras líneas celulares. En ciertas modalidades, las líneas celulares pueden seleccionarse determinando que líneas celulares tienen niveles de expresión altos y producen anticuerpos con propiedades de unión a antígeno constitutivas. En ciertas modalidades, los vectores que pueden transfectarse en una célula huésped comprenden secuencias de control que se unen de forma operativa a un polinucleótido que codifica un anticuerpo anti-TR-2. en ciertas modalidades, las secuencias de control facilitan la expresión del polinucleótido unido, por tanto dando como resultado la producción del polipéptido codificado por el polinucleótido unido. En ciertas modalidades, el vector también comprende secuencias de polinucleótidos que permiten replicación independiente de cromosoma en la célula huésped. Vectores ejemplares incluyen, aunque sin limitación, plásmidos (por ejemplo, BlueScript, puc, etc.), cósmidos, y YACS.
Ciertos Usos de Anticuerpos De acuerdo con ciertas modalidades, los anticuerpos son útiles para detectar un antígeno particular en una muestra. En ciertas modalidades, esto permite la identificación de células o tejidos que producen la proteína. Por ejemplo, en ciertas modalidades, pueden usarse anticuerpos anti-TR-2 para detectar la presencia de TR-2 en una muestra. En ciertas modalidades, un método para detectar la presencia o ausencia de TR-2 en una muestra comprende (a) combinar un anticuerpo anti-TR-2 y la muestra; (b) separar anticuerpos unidos a un antígeno de anticuerpos no unidos; y (c) detectar la presencia o ausencia de anticuerpos unidos al antígeno. Ensayos en que un anticuerpo puede usarse para detectar la presencia o ausencia de un antígeno incluyen, aunque sin limitación, un ELISA y un Análisis Western Blot. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 puede estar marcado. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 puede ser detectado por un anticuerpo marcado que se une a al anticuerpo anti-TR-2. En ciertas modalidades, se proporciona un kit para detectar la presencia o ausencia de TR-2 en una muestra. En ciertas modalidades, el kit comprende un anticuerpo anti-TR-2 y reactivos para detectar el anticuerpo. En ciertas modalidades, anticuerpos pueden usarse para aislar básicamente un residuo químico tal como, aunque sin limitación, una proteína. En ciertas modalidades, el anticuerpo está unido a un "sustrato, " que es un material de soporte usado para inmovilizar el anticuerpo. Sustratos incluyen, aunque sin limitación, tubos, placas (es decir., placas de múltiples pocilios), perlas tal como microperlas, filtros, bolas, y membranas. En ciertas modalidades, un sustrato puede fabricarse de materiales insolubles en agua tales como, aunque sin limitación, resina de policarbonato, resina de silicona, o resina de nylon. Sustratos ejemplares para uso en cromatografía de afinidad incluyen, aunque sin limitación, celulosa, agarosa, poliacrilamida, dextrano, poliestireno, poli (alcohol vinílico), y sílice poroso. Existen muchos disponibles en el mercado sustratos de cromatografía que incluyen, aunque sin limitación, Sefarosa 2B, Sefarosa 4B, Sefarosa 6B y otras formas de Sefarosa (Pharmacia) ; Bio-Gel (y diversas formas de Bio-Gel tales como Biogel A, P, o CM) , Cellex (y diversas formas de Cellex tales como Cellex AE o Cellex-CM) , Chromagel A, Chromagel P y Enzafix (Wako Química Indus.) . El uso de columnas de afinidad a anticuerpos se conoce por un especialista en la técnica. En ciertas modalidades, un método para aislar TR-2 comprende (a) unir un anticuerpo de TR-2 a un sustrato; (b) exponer una muestra que contiene TR-2 al anticuerpo de la parte (a) ; y (c) aislar TR-2. En ciertas modalidades, un se proporciona kit para aislar TR-2. En ciertas modalidades, el kit comprende un anticuerpo anti-TR-2 unido a un sustrato y reactivos para aislar TR-2. La expresión "cromatografía de afinidad" como se usa en este documento significa un método para separar o purificar los materiales de interés en una muestra utilizando la interacción (por ejemplo, la afinidad) entre un par de materiales, tales como un antígeno y un anticuerpo, una enzima y un sustrato, o un receptor y un ligando. En ciertas modalidades, anticuerpos que se unen a una proteína particular y bloquean la interacción con otros compuestos de unión pueden tener uso terapéutico. En esta solicitud, cuando se describe el uso de anticuerpos anti-TR-2 para tratar enfermedades o afecciones, el uso puede incluir uso de los propios anticuerpos anti-TR-2; composiciones que comprenden anticuerpos anti-TR-2; y/o terapias de combinación que comprenden anticuerpos anti-TR-2 y uno o más ingredientes activos adicionales. Cuando anticuerpos se usan anti-TR-2 para "tratar" una enfermedad o afección, el tratamiento puede o no incluir prevención de la enfermedad o afección. En ciertas modalidades, los anticuerpos anti-TR-2 pueden bloquear la interacción del Receptor de TR-2 con su ligando, TRAIL. En ciertas modalidades, los anticuerpos anti-TR-2 pueden activar al receptor de TR-2. En ciertas modalidades, los anticuerpos anti-TR-2 pueden activar de forma constitutiva al receptor de TR-2. Puesto que TR-2 se asocia con la apoptosis, en ciertas modalidades, los anticuerpos anti-TR-2 pueden tener uso terapéutico para tratar enfermedades en que se desea la muerte celular o la prevención de muerte celular. Las enfermedades incluyen, aunque sin limitación, cáncer asociado con cualquier tejido que exprese TR-2, inflamación, e infecciones virales.
En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 se administra solo. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 se administra antes de la administración de al menos un agente terapéutico diferente. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 se administra concurrente con la administración de al menos un agente terapéutico diferente. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 se administra posteriormente a la administración de al menos un agente terapéutico diferente. Agentes terapéuticos ejemplares, incluyen, aunque sin limitación, al menos un agente de terapia contra el cáncer diferente. Agentes de terapia contra el cáncer ejemplares incluyen, aunque sin limitación, radio terapia y quimioterapia. En ciertas modalidades, composiciones farmacéuticas de anticuerpos anti-TR-2 pueden administrarse en terapia de combinación, es decir., combinadas con otros agentes. En ciertas modalidades, la terapia de combinación comprende un anticuerpo anti-TR-2, en combinación con al menos un agente anti-angiogénico. Agentes ejemplares incluyen, aunque sin limitación, composiciones químicas preparadas de forma sintética in vitro, anticuerpos, regiones de unión a antígenos, radionúclidos, y combinaciones y conjugados de las mismas. En ciertas modalidades, un agente puede actuar como un agonista, antagonista, modulador alostérico, o toxina. En ciertas modalidades, un agente puede actuar para inhibir o estimular a su diana (por ejemplo, activación o inhibición de receptor o enzima) , y de ese modo promover la muerte celular o detener el crecimiento celular. Tratamientos de quimioterapia ejemplares incluyen, aunque sin limitación agentes antineoplásicos incluyendo, aunque sin limitación, agentes alquilantes incluyendo, aunque sin limitación: mostazas de nitrógeno,' incluyendo, aunque sin limitación, mecloretamina, cilclofosfamida, ifosfamida, melfalan y clorambucil; nitrosureas, incluyendo, aunque sin limitación, carmustina BCNU, lomustina, CCNU, y semustina, metil-CCNU; Temodal™, temozolamida etileniminas/metilmelamina, incluyendo, aunque sin limitación, trietilenmelamina (TEM) , trietileno, tiofosforamida, tiotepa, hexametilmelamina (HMM) , y altretamina; alquil sulfonatos, incluyendo, aunque sin limitación, busulfan; triazinas, incluyendo, aunque sin limitación, dacarbazina (DTIC); antimetabolitos, incluyendo, aunque sin limitación, análogos del ácido fólico tales como metotrexato y trimetrexato; análogos de pirimidina, incluyendo, aunque sin limitación, 5-fluorouracilo (5FU) , fluorodeoxiuridina, gemcitabina, citosina arabinósido (AraC, citarabina), 5-azacitidina, y 2, 2 ' -difluorodesoxicitidina; análogos de purina, incluyendo, aunque sin limitación, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, 2'-desoxicoformicina (pentostatina) , eritrohidroxinoniladenina (EHNA) , fosfato de fludarabina, cladribina, y 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA) ; productos naturales, incluyendo, aunque sin limitación, fármacos antimotóticos tales como paclitaxel; alcaloides de la vinca, incluyendo, aunque sin limitación, vinblastina (VLB) , vincristina, y vinorelbina; taxotere; estramustina y fosfato de estramustina; pipodofilotoxinas, incluyendo, aunque sin limitación, etoposido y teniposido; antibióticos, incluyendo, aunque sin limitación, actinomicina D, daunomicina, rubidomicina, doxorubicina, mitoxantron, idarubicina, bleomicinas, plicamicina, mitramicina, mitomicina C, y actinomicina; enzimas, incluyendo, aunque sin limitación, L-asparaginasa; modificadores de la respuesta biológica, incluyendo, aunque sin limitación, interferón-alpha, IL-2, G-CSF, y GM-CSF; doxiciquina; clorhidrato de irinotecano; agentes misceláneos, incluyendo, aunque sin limitación, complejos de coordinación de platino tales como cisplatin y carboplatin; antracenedionas, incluyendo, aunque sin limitación, mitoxantron; urea sustituida, incluyendo, aunque sin limitación, hidroxiurea; derivados de metilhidrazina, incluyendo, aunque sin limitación, N-metilhidrazina (MIH) y procarbazina; supresores adenocorticales, incluyendo, aunque sin limitación, mitotano (o,p'-DDD) y aminoglutetimida; hormonas y antagonistas, incluyendo, aunque sin limitación, antagonistas de adrenocorticosteroides tales como prednisona y equivalentes, dexametasona y aminoglutetimida; Gemzar™, gemcitabina; progestina, incluyendo, aunque sin limitación, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol; estrógenos, incluyendo, aunque sin limitación, dietilstilbestrol y equivalentes de etinil estradiol; antiestrógenos, incluyendo, aunque sin limitación, tamoxifeno; andrógenos, incluyendo, aunque sin limitación, equivalentes de propionato de testosterona y fluoximesterona; antiandrógenos, incluyendo, aunque sin limitación, flutamida, análogos de la hormona liberadora de la gonadotropina y leuprolida; y antiandrógenos no esteroideos, incluyendo, aunque sin limitación, flutamida. Terapias contra el cáncer ejemplares, que pueden administrarse con un anticuerpo anti-TR-2, incluyen, aunque sin limitación, terapias dirigidas. Ejemplos de terapias dirigidas incluyen, aunque sin limitación, uso de anticuerpos terapéuticos. Anticuerpos terapéuticos ejemplares, incluyen, aunque sin limitación, anticuerpos de ratón, quiméricos de ratón/ser humano, injertados en CDR, humanizados, y humanos, y anticuerpos sintéticos, incluyendo, aunque sin limitación, los seleccionados explorando bibliotecas de anticuerpos. Anticuerpos ejemplares incluyen, aunque sin limitación, los que se une a las proteínas de la superficie celular Her2, CDC20, CDC33, glucoproteína similar a mucina, y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) presente en células tumorales, y opcionalmente inducen un efecto citostático y/o citotóxico sobre células tumorales que muestran estas proteínas, anticuerpos ejemplares también incluyen, aunque sin limitación, HERCEPTIN™, trastuzumab, que pueden usarse para tratar cáncer de mama y otras formas de cáncer; RITUXAN™, rituximab, ZEVALIN™, ibritumomab tiuxetan, y LYMPHOCIDE™, epratuzumab, que pueden usarse para tratar linfoma no de Hodgkin y otras formas de cáncer; GLEEVEC™, imatinib mesilato, que pueden usarse para tratar leucemia mieloide crónica y tumores del estroma gastrintestinal; y BEXXAR™, iodine 131 tositumomab, que pueden usarse para el tratamiento de linfoma no de Hodgkin.. Ciertos anticuerpos ejemplares también incluyen ERBITUX™; IMC-C225; Iressa™; gefitinib; TARCEVA™, ertinolib; inhibidores de KDR (receptor del dominio quinasa) ; anticuerpos anti VEGF y antagonistas (por ejemplo, Avastin™ y VEGAF-TRAP) ; anticuerpos anti receptor de VEGF y regiones de unión a antígenos; anticuerpos anti-Ang-1 y Ang-2 y regiones de unión a antígenos; anticuerpos para Tie-2 y otros receptores de Ang-1 y Ang-2; ligandos de Tie-2; anticuerpos contra Tie-2 inhibidores de quinasa; y Campath®, alemtuzumab. En ciertas modalidades, los agentes de terapia contra el cáncer son otros polipéptidos que inducen de forma selectiva apoptosis en células tumorales, incluyendo, aunque sin limitación, polipéptidos relacionados con TNF tales como TRAIL.
En ciertas modalidades, agentes de unión específica (incluyendo, aunque sin limitación, anticuerpos anti-IGF-Rl) que antagonizan la unión de los ligandos IGF-1 y/o IGF-2 al receptor del factor de crecimiento-1 similar a insulina ("IGF-1R") y promueven la apoptosis de células que expresan IGF-1R se formulan o administran en combinación con agentes de unión específica (incluyendo, aunque sin limitación, TRAIL y anticuerpos anti-TR2) que agonizan y de ese modo promueven la apoptosis de células que expresan TRAIL-R2. Se conocen en la técnica anticuerpos anti-IGF-lR ejemplares y se describen, por ejemplo, en el documento WO 2006/069202, expedido el 20 de diciembre de 2005, que se incorpora como referencia en este documento para cualquier fin. En ciertas modalidades, los agentes de terapia contra el cáncer son agentes anti-angiogénicos que disminuyen la angiogénesis. Ciertos de los agentes incluyen, aunque sin limitación, ERBITUX™, IMC-C225; KDR (receptor del dominio quinasa) agentes inhibitorios (por ejemplo, anticuerpos y regiones de unión a antígenos que se unen específicamente al receptor del dominio quinasa) ; agentes anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígenos que se unen específicamente VEGF, o receptores solubles en VEGF o una región de unión al ligando de los mismos) tales como AVASTIN™ o VEGF-TRAP™; agentes anti- receptor de VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígenos que se unen específicamente al mismo) ; agentes inhibitorios de EGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígenos que se unen específicamente al mismo) tales como ABX-EGF, panitumumab, IRESSA™, gefitinib, TARCEVA™, erlotinib, agentes anti-Angl y anti-Ang2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígenos que se unen específicamente al mismo o a sus receptores, por ejemplo, Tie2/Tek) ; y agentes inhibitorios de quinasa anti-Tie-2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígenos que se unen específicamente al mismo) . En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden incluir también uno o más agentes (por ejemplo, anticuerpos, regiones de unión a antígenos, o receptores solubles) que se unen específicamente e inhiben la actividad de factores de crecimiento, tales como antagonistas del factor de crecimiento del hepatocito (HGF, también conocido como Scatter Factor) , y anticuerpos o regiones de unión a antígenos que se unen específicamente a su receptor "c-met." Agentes anti-angiogénicos ejemplares incluyen, aunque sin limitación, Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti y col., Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° No. 2003/0162712; Patente de Estados Unidos NO: 6.413.932); agentes anti-TWEAK (por ejemplo, anticuerpos de unión específica o regiones de unión a antígenos, o antagonistas solubles del receptor de TWEAK ; véase, por ejemplo, Wiley, Patente de Estados Unidos NO: 6.727.225); dominio disgregante ADAM para antagonizar la unión de integrina a su ligandos (Fanslow y col., Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° No. 2002/0042368); anticuerpos de unión específica anti- receptor de eph y/o anti-ephrin o regiones de unión a antígenos (Patentes de Estados Unidos NO: 5.981.245; 5.728.813; 5.969.110; 6.596.852; 6.232.447; 6.057.124; y miembros de la familia de patentes de las mismas); antagonistas anti-PDGF-BB (por ejemplo, anticuerpos de unión específica o regiones de unión a antígenos) así como anticuerpos o regiones de unión a antígenos de unión específica a ligandos PDGF-BB, y PDGFR agentes inhibitorios quinasa (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígenos que se unen específicamente a mismo) . Agentes anti-angiogénicos/anti-tumorales ejemplares incluyen, aunque sin limitación, SF-7784 (Pfizer, USA); cilengitida (Merck KgaA, Germany, EPO 770622); octasodio de pegaptanib (Gilead Sciences, USA) ; Alphastatin (BioActa, UK) ; M-PGA (Celgene, USA, Patente de Estados Unidos NO: 5.712.291); ilomastat (Arriva, USA, Patente de Estados Unidos NO: 5.892.112); emaxanib (Pfizer, USA, Patente de Estados Unidos NO: 5.792.783); vatalanib (Novartis, Switzerland); 2-metoxiestradiol (EntreMed, USA) ; TLC ELL-12 (Elan, Ireland) ; acetato de anecortava (Alcon, USA) ; alpha-D148 Mab (Amgen, USA); CEP-7055 (Cephalon, USA); anti-Vn Mab (Crucell, Netherlands); DAC: antiangiogénico (ConjuChem, Canadá); Angiocidina (InKine Pharmaceutical, USA); KM-2550 (Kyowa Hakko, Japan); SU-0879 (Pfizer, USA); CGP-79787 (Novartis, Switzerland, EP 970070); tecnología ARGENT (Ariad, USA); YIGSR-Strealth (Johnson & Johnson, USA) ; fragmento de fibrinógeno-E (BioActa, UK) ; inhibidor de angiogénesis (Trigen, UK) ; TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, USA) ; SC-236 (Pfizer, USA); ABT-567 (Abbott, USA); Metastatina (EntreMed, USA) ; inhibidor de angiogénesis (Tripep, Sweden) ; maspina (Sosei, Japan); 2-metoxiestradiol (Oncology Sciences Corporación, USA); ER-68203-00 (IVAX, USA); Benefina (Lañe Labs, USA) ; Tz-93 (Tsumura, Japan) ; TAN-1120 (Takeda, Japan) ; FR-111142 (Fujisawa, Japan, JP 02233610); factor plaquetario 4 (RepliGen, USA, EP 407122); antagonista del factor de crecimiento vascular endotelial (Borean, Denmark) ; temsirolimus (CCI-779) (University of South Carolina, USA) ; bevacizumab (pINN) (Genentech, USA) ; inhibidores de angiogénesis (SUGEN, USA) ; XL 784 (Exelixis, USA) ; XL 647 (Exelixis, USA) ; Mab, alpha5beta3 integrina, Vitaxina y Vitaxina de segunda generación (Applied Molecular Evolution, USA y Medlmmune USA) ; terapia génica de Retinostat® (Oxford BioMedica, UK) ; clorhidrato de enzastaurina (USAN) (Lilly, USA) ; CEP 7055 (Cephalon, USA y Sanofi-Synthelabo, France) ; BC 1 (Genoa Institute of Cáncer Research, Italy) ; inhibidor de angiogénesis (Alchemia, Australia) ; antagonista de VEGF (Regeneron, USA) ; antiangiogénico obtenido de rBPI 21 y BPI (XOMA, USA); Pl 88 (Progen, Australia); cilengitida (pINN) (Merck KgaA, Germany; Munich Technical University, Germany; Scripps Clinic y Research Foundation, USA); cetuximab (INN) (Aventis, France); AVE 8062 (Ajinomoto, Japan); AS 1404 (Cáncer Research Laboratory, New Zealand) ; SG 292 (Telios, USA); Endostatina (Boston Children' s Hospital, USA); 2-metoxiestradiol (Boston Childrens Hospital, USA) ; ZD 6474 (AstraZeneca, UK) ; ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, UK) ; PPI 2458 (Praecis, USA); AZD 9935 (AstraZeneca, UK) ; AZD 2171 (AstraZeneca, UK) ; vatalanib (pINN) (Novartis, Switzerly y Schering AG, Germany) ; inhibidores del factor de ruta tisular (EntraMed, USA) ; pegaptanib (Pinn) (Gilead Sciences, USA) ; xanthorrhizol (Yonsei University, South Korea) ; vaccine, gene-based, VEGF-2 (Scripps Clinic y Research Foundation, USA); SPV5.2 (Supratek, Canadá); SDX 103 (University of California at San Diego, USA); PX 478 (ProlX, USA); Metastatina (EntreMed, USA) ; troponina I (Harvard University, USA); SU 6668 (SUGEN, USA); OXI 4503 (OXiGENE, USA); o-guanidinas (Dimensional Pharmaceuticals, USA); motuporamina C (British Columbia University, Canadá) ; CDP 791 (Celltech Grupo, UK) ; atiprimod (pINN) (GlaxoSmithKIine, UK) ; E 7820 (Eisai, Japan); CYC 381 (Harvard University, USA); AE 941 (Aeterna, Canadá) ; vacuna contra el cáncer FGF2 (EntreMed, USA) ; inhibidor del activador plasminógeno activador de uroquinasa (Dendreon, USA) ; oglufanida (pINN) (Melmotte, USA) ; inhibidores de HIF-lalfa (Xenova, UK) ; CEP 5214 (Cephalon, USA); BAY RES 2622 (Bayer, Germany); Angiocidina (InKine, USA); A6 (Angstrom, USA); KR 31372 (Korean Research Institute of Química Tecnología, South Korea) ; GW 2286 (GlaxoSmithKIine, UK) ; EHT 0101 (ExonHit, France); CP 868596 (Pfizer, USA); CP 564959 (OSl, USA); CP 547632 (Pfizer, USA); 786034 (GlaxoSmithKIine, UK) ; KRN 633 (Kirin Brewery, Japan); sistema de suministro de fármacos, infraocular, ' 2-metoxiestradiol (EntreMed, USA) ; anginex (Maastricht University, Netherlands, y Minnesota University, USA) ; ABT 510 (Abbott, USA) ; AAL 993 (Novartis, Switzerland) ; VEGI (ProteomTech, USA); inhibidores del factor-alpha de la necrosis tumoral (National Institute on Aging, USA) ; SU 11248 (Pfizer, USA y SUGEN USA); ABT 518 (Abbott, USA); YH16 (Yantai Rongchang, China) ; S-3APG (Boston Childrens Hospital, USA y EntreMed, USA); Mab, KDR (ImClone Systems, USA); Mab, alpha5 betal (Proteína Design, USA); KDR inhibidor de quinasa (Celltech Grupo, UK, y Johnson & Johnson, USA) ; GFB 116 (South Florida University, USA y Yale University, USA) ; CS 706 (Sankyo, Japan) ; combretastatia A4 profármaco (Arizona State University, USA); condroitinasa AC (IBEX, Canadá); BAY RES 2690 (Bayer, Germany) ; AGM 1470 (Harvard University, USA, Takeda, Japan, y TAP, USA) ; AG 13925 (Agouron, USA) ; Tetratiomolibdato (University of Michigan, USA) ; GCS 100 (Wayne State University, USA); CV 247 (Ivy Medical, UK) ; CKD 732 (Chong Kun Dang, South Korea) ; Mab, factor de crecimiento del endotelio vascular (Xenova, UK) ; irsogladina (INN) (Nippon Shinyaku, Japan) ; RG 13577 (Aventis, France) ; WX 360 (Wilex, Germany) ; esqualamina (pINN) (Genaera, USA) ; RPI 4610 (Sirna, USA); sulfato de galacto fucano (Marinova, Australia); inhibidores de heparanasa (InSight, Israel); KL 3106 (Kolon, South Korea) ; Honokiol (Emory University, USA) ; ZK CDK (Shering AG, Germany) ; ZK Angio (Schering AG, Germany) ; ZK 229561 (Novartis, Switzerland, y Schering AG, Germany) ; XMP 300 (XOMA, USA) ; VGA 1102 (Taisho, Japan) moduladores del receptor de VEGF (Pharmacopeia, USA) antagonistas de VE-cadherin-2 (ImClone Systems, USA) Vasostatina (National Institutes of Health, USA) ; vacuna, Flk-1 (ImClone Systems, USA) ; TZ 93 (Tsumura, Japan) ; TumStatin (Beth Israel Hospital, USA) ; FLT 1 truncado soluble (receptor 1 del factor de crecimiento vascular endotelial) (Merck & Co, USA) ; ligandos de Tie-2 (Regeneron, USA) ; e inhibidor de trombospondina 1 (Allegheny Health, Education y Research Foundación, USA) . Ciertos agentes de terapia contra el cáncer incluyen, aunque sin limitación: talidomida y análogos de talidomida ( N- (2 , 6-dioxo-3-piperidil) ftalimida) ; sodio tecogalan (peptidoglicano polisacárido sulfatado) ; Velcade®; bortezomib; rapamicina; TAN 1120 (8-acetil-7, 8, 9, 10-tetrahidro-6, 8, ll-trihidroxi-l-metoxi-10- [ [octahidro-5-hidroxi-2- (2-hidroxipropil) -4, 10-dimetilpirano [3, 4-d] -1,3,6-dioxazocin-8-il] oxi] -5, 12-naftacendiona) ; suradista (sal de tetrasodio del ácido 7 , 7 ' - [carbonilbis [imino ( 1-v etil-lH-pirrol-4, 2-diil) carbonilimino (l-metil-lH-pirrol-4 , 2-diil) carbonilimino] ] bis-1, 3-naftalendisulfónico) ; SU 302; SU 301; SU 1498 ( (E) -2-ciano-3- [4-hidroxi-3, 5-bis ( 1-metiletil) fenil] -N- (3-fenilpropil) -2-propenamida) ; SU 1433 (4- (6, 7-dimetil-2-quinoxalinil) -1, 2-bencenodiol) ; ST 1514; SR 25989; Tie-2 soluble; derivados de SERM; Pharmos; semaxanib (pINN) (3- [ (3, 5-dimetil-lH-pirrol-2-il)metilen] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona) ; S 836; RG 8803; RESTIN; R 440 (3-(l-metil-lH-indol-3-il) -4- ( l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -lfí-pirrol-2,5-diona); R 123942 (1- [ 6- (1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) -3-piridazinil] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -4-piperidinamina) ; inhibidor de prolil hidroxilasa; genes de progresión elevada; prinomastat (INN) (ácido ( S) -2, 2-dimetil-4- [ [p- (4-piridiloxi) fenil] sulfonil] -3-tiomorfolincarbohidroxámico) ; NV 1030; NM 3 (ácido 8-hidroxi-6-metoxi-alfa-metil-l-oxo-lH-2-benzopiran-3-acético) ; NF 681; NF 050; MIG; METH 2; METH 1; manasantina B (alfa- [1- [4- [5- [4- [2- (3, 4-dimetoxifenil) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -3-metoxifenil] tetrahidro-3, 4-dimetil-2-furanil] -2-metoxifenoxi] etil] -1, 3-benzodioxol-5-metanol) ; anticuerpo monoclonal KDR; anticuerpo monoclonal alfa5beta3 integrina; LY 290293 (2-amino-4- (3-piridinil) -4 -J-nafto [1, 2-b]piran-3-carbonitrilo) ; KP 0201448; KM 2550; péptidos específicos de integrina; INGN 401; GYKI 66475; GYKI 66462; greenstatin (101-354-plasminógeno (humano)); terapia génica para artritis reumatoide, cáncer de próstata, cáncer de ovario, glioma, endostatina, cáncer colorectal, ATF BTPI, genes antiangiogénesis, inhibidor de angiogénesis, o angiogénesis; inhibidor de gelatinasa, FR 111142 (ácido 4,5-dihidroxi-2-hexenóico 5-metoxi-4- [2-metil-3- (3-metil-2-butenil) oxiranil] -1-oxaspiro [2.5] oct-6-il éster); forfenimex (pINN) ácido (S) -alfa-amino-3-hidroxi-4- (hidroximetil) bencenacético) ; antagonista de fibronectina (1-acetil-L-prolil-L-histidil-L-seril-L-cisteinil-L-aspartamida) ; inhibidor del receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos; antagonista factor de crecimiento de los fibroblastos; FCE 27164 (sal de hexasodio del ácido 7 , 7 ' - [carbonilbis [imino (l-metil-lH-pirrol-4 , 2-diil) carbonilimino (l-metil-lH-pirrol-4 , 2-diil) carbonilimino] ]bis-l, 3, 5-naftalentrisulfónico) ; FCE 26752 (ácido 8 , 8 ' - [carbonilbis [imino ( l-metil-lH-pirrol-4 , 2-diil) carbonilimino (l-metil-lH-pirrol-4 , 2-diil) carbonilimino] ]Jbis-l, 3, 6-naftalentrisulfónico) ; polipéptido activador de monocitos endoteliales II; oligonucleótido VEGFR antisentido; factores anti-angiogénico y trófico; agente angioestático ANCHOR; endostatina; proteína Del-1 angiogénico; CT 3577; contortrostatina; CM 101; condroitinasa AC; CDP 845; CanStatin; BST 2002; BST 2001; BLS 0597; BIBF 1000; ARRESTIN; apomigren ( 1304-1388-tipo XV colágeno (precursor de cadena alfa 1 del gen humano C0L15A1)); angioinhibina; aaATIII; A 36; acetato de 9alfa-fluoromedroxiprogesterona ( (6-alfa) -17- (acetiloxi) -9-fluoro-6-metil-pregn-4-ene-3, 20-diona) ; ácido 2-metil-2-ftalimidino-glutárico (ácido 2- ( 1, 3-dihidro-l-oxo-2H-isoindol-2-il) -2-metilpentandioico) ; Itrio 90 anticuerpo monoclonal marcado BC-1; Semaxanib (3- (4 , 5-Dimetilpirrol-2-ilmetilen) indolin-2-ona) (C15 H14 N2 O); Pl 88 (sulfato de fosfomanopentaosa) ; Alvocidib (4H-l-Benzopiran-4-ona, 2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (3-hidroxi-l-metil-4-piperidinil) - cis- ( - ) -) (C21 H20 Cl N 05); E 7820; SU 11248 ( (2-dietilaminoetil) amida del ácido 5- [3-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroindol- ( 3Z) -ilidenmetil] -2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico) (C22 H27 F N4 02); Escualamina (Colestan-7 , 24-diol, 3-[[3-[(4-aminobutil) aminopropil] amino] -, 24- (sulfato de hidrógeno), (3. beta. ,5. alfa. ,7. alfa. )-) (C34 H65 N3 05 S) ; Eriochrome Black T; AGM 1470 (éster del ácido Carbámico, (cloroacetil) -, 5-metoxi-4- [2-metil-3- (3-metil-2- butenil) oxiranil] -1-oxaspiro[2, 5] oct-6-il, [3JR-[3alfa, 4alfa(2R, 3R) , 5beta, ßbeta]]) (C19 H28 Cl N 06); AZD 9935; BIBF 1000; AZD 2171; ABT 828; KS-interleucina-2; Uteroglobina; A 6; NSC 639366 (fumerato de 1- [3- (Dietilamino) -2-hidroxipropilamino] -4- (oxiran-2- ilmetilamino) antraquinona) (C24 H29 N3 04 . C4 H4 04); ISV 616; anti-ED-B proteínas de condensación; HUÍ 77; Troponina I; BC-1 anticuerpo monoclonal; SPV 5.2; ER 68203; CKD 731 (ácido 3- (3, 4 , 5-Trimetoxifenil) -2 (E) -propenoico (3R,4S,5S, 6R)-4-[2 (#) - metil-3 (R) -3 (R) - (3-metil-2-butenil) oxiran-2-il] -5-metoxi-l- oxaspiro [2.5] oct-6-il éster) (C28 H38 08); IMC-1C11; aaATIII; SC 7; CM 101; Angiocol; Kringle 5; CKD 732 (ácido 3- [4- [2- (Dimetilamino) etoxi] fenil] -2 ( E) -propenoico) (C29 H41 N 06); U 995; Canstatina; SQ 885; CT 2584 (1- [11- (Dodecilamino) -10-hidroxiundecil] -3, 7-dimetilxantina) (C30 H55 N5 03); Salmosina; EMAP II; TX 1920 (1- (4-Metilpiperazino) -2- (2-nitro-lJí-l-imidazoil) -1-etanona) (CIO H15 N5 03); inhibidor de Alfa-v Beta-x; CHIR 11509 ( N-(1-Propinil) glicil- [ N- (2-naftil) ] glicil- [ N- (carbamoilmetil) ] glicina bis (4-metoxifenil) metilamida) (C36 H37 ?5 06); BST 2002; BST 2001; B 0829; FR 111142; ácido 4,5-Dihidroxi-2 ( E) -hexenoico (3R,4S, 5S, 6R) -4- [1 (R) , 2 ( R) -epoxi-1, 5-dimeti1-4-hexenil] -5-metoxi-1-oxaspiro [2.5]octan-6-il éster (C22 H34 07); e inhibidores de cinasa incluyendo, aunque sin limitación, N- (4-clorofenil) -4- (4-piridinilmetil) -1-ftalazinamina; 4- [4- [ [ [ [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino] carbonil] amino] fenoxi] -N-metil-2-piridincarboxamida; N- [2- (dietilamino) etil] -5- [ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil] -2, 4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxamida; 3- [ (4-bromo-2, 6-difluorofenil) metoxi] -5- [ [ [ [4- (1-pirrolidinil) butil] amino] carbonil] amino] -4-isotiazolcarboxamida; N- (4-bromo-2-fluorofenil) -6-metoxi-7-[ (l-metil-4-piperidinil)metoxi] -4-quinazolinamina; 3- [5, 6,7, 13-tetrahidro-9- [ ( 1-metiletoxi) metil] -5-oxo-12 H-indeno [2, 1-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-12-il] propil éster N, N-dimetil-glicina; N- [ 5- [ [ [ 5- ( l , 1-dimetiletil) -2-oxazolil] metil] tio] -2-tiazolil] -4 -piperidincarboxamida; N- [3-cloro-4- [ (3-fluorofenil)metoxi] fenil] -6- [5- [ [ [2-(metilsulfonil) etil] amino] metil] -2-furanil] -4-quinazolinamina; 4- [ (4 -Metil-1-piperazinil) metil] -N- [ 4-metil-3-[ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -fenil] benzamida; N-(3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi- 6- [3- (4 -morfolinil) propoxi] -4 -quinazolinamina; N- (3-etinilfenil) -6, l -bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina; N- (3- ( ( ( ( 2R) -l-metil-2-pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (3- (1, 3-oxazol-5-il) fenil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (4-fluorofenil)metil) amino) -N- ( 3- ( ( ( ( 2R) -l-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- [3- (Azetidin-3-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- (4-fluoro-bencilamino) -nicotinamida; 6-f luoro-N- (4- (1-metiletil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( (4-piridinilmetil) amino) -N- (3- ( ( (2S) -2-pirrolidinilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (3- (1, 1-dimetiletil) -lfí-pirazol-5-il) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-6-il) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3-( ( ( ( 2 S) -1-metil-2-pirrolidinil) metil) oxi) -5-(trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( (4-piridinilmetil) amino) -N- (3- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) -4- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-líí-indol-6-il) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (4- (pentafluoroetil) -3- ( ( ( 2 S) -2-pirrolidinilmetil) oxi) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- ( 3- ( ( 3-azetidinilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3- (4-piperidiniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (2- (3-piridinil)etil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (4 , 4-dimeti1-1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- (lff-indazol-6-ilamino) -nicotinamida; 2- (lH-indazol-6-ilamino) -N- [3- (1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- [1- (2-dimetilamino-acetil) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il] -2- (lH-indazol-6-ilamino) -nicotinamida; 2- (lfí-indazol-6-ilamino) -N- [3- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-l-fí-indol-6-il) -2- ( lfí-indazol-6-ilamino) -nicotinamida; N- (4, 4-dimetil-l-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -2- (líí-indazol-6-ilamino) -nicotinamida; N- [4- (tert-butil) -3- (3-piperidilpropil) fenil] [2- (líí-indazol-6-ilamino) (3-piridil) ] carboxamida; N- [5- (tert-butil) isoxazol-3-il] [2- (lH-indazol-6-ilamino) (3-piridil) ] carboxamida; y N- [ 4-(terc-butil) fenil] [2- ( lfí-indazol-6-ilamino) (3-piridil) ] carboxamida, e inhibidores de cinasa descritos en las Patentes de Estados Unidos ?Os : 6.258.812; 6.235.764; 6.630.500; 6.515.004; 6.713.485; 5.521.184; 5.770.599; 5.747.498; 5.990.141; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos ?O: US2003/0105091; y Publicación de Tratado de Cooperación de patente ?O: WO01/37820; WO01/32651; WO02/68406; WO02/66470; WO02/55501; WO04/05279; WO04/07481; WO04/07458; WO04/09784; WO02/59H0; WO99/45009; W098/35958; WO00/59509; W099/61422; WO00/12089; y WO00/02871, cada una de las publicaciones se incorporan por la presente como referencia para cualquier fin. TR-2 se expresa en diversas células, incluyendo hígado, cerebro, riñon, colon, mama, pulmón, bazo, timo, linfocitos de sangre periférica, páncreas, próstata, testículos, ovario, útero, y diversos tejidos a lo largo del tracto gastrointestinal. ?eoplasias malignas relacionados con TR-2 ejemplares incluyen, aunque sin limitación, cáncer de hígado, cáncer de cerebro, cáncer renal, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón (cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón macrocítico) , cáncer de bazo, cáncer del timo o células de la sangre (es decir., leucemia), cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de ovario, cáncer de útero, carcinoma gástrico, carcinoma, melanoma, y linfoma de células escamosas de cabeza y cuello. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 puede usarse solo o con al menos un agente terapéutico adicional para el tratamiento del cáncer. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 se usa conjuntamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional. Agentes terapéuticos ejemplares que pueden administrarse con un anticuerpo anti-TR-2 incluyen, aunque sin limitación, un miembro de la familia de la geldanamicina de antibióticos de anisamicina; un Pro-HGF; NK2; un inhibidor del péptido c-Met; un antagonista de Grb2 Src homología 2; un modulador de Gabl; Src dominante-negativo; a inhibidor de von-Hippel-Landau, incluyendo, aunque sin limitación, wortmannin; inhibidores de P13 cinasa, otras terapias antireceptor, anti EGFr, un inhibidor de COX-2, Celebrex™, celecoxib, VioxxTM, rofecoxib; un factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) , un modulador de VEGF, un factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , un modulador de FGF, un factor de crecimiento epidérmico (EGF) ; un modulador de EGF; un factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) , una molécula relacionada con KGF, un modulador de KGF; y un modulador de la matriz metaloproteinasa (MMP) . En ciertas modalidades, el anticuerpo anti-TR-2 se usa con agentes terapéuticos particulares para tratar diversos neoplasias malignas. En ciertas modalidades, en vista de la afección y el nivel deseado de tratamiento, dos, tres, o más agentes pueden administrarse. Donde los compuestos se usan junto con uno o más componentes diferentes, el compuesto y el uno o más componentes diferentes pueden administrarse juntos, por separado, o consecutivamente (por ejemplo, en un formato farmacéutico) . En ciertas modalidades, los agentes pueden proporcionarse juntos por inclusión en la misma formulación. En ciertas modalidades, los agentes y un anticuerpo anti-TR-2 pueden proporcionarse juntos por inclusión en la misma formulación. En ciertas modalidades, los agentes pueden formularse por separado y proporcionarse juntos por inclusión en un kit de tratamiento. En ciertas modalidades, los agentes y un anticuerpo anti-TR-2 pueden formularse por separado y proporcionarse juntos por inclusión en un kit de tratamiento. En ciertas modalidades, los agentes pueden proporcionarse por separado . En ciertas modalidades, cuando se administran por terapia génica, los genes que codifican agentes de proteína y/o un anticuerpo anti-TR-2 pueden incluirse en el mismo vector. En ciertas modalidades, los genes que codifican agentes de proteína y/o un anticuerpo anti-TR-2 pueden estar bajo el control de la misma región promotora. En ciertas modalidades, los genes que codifican agentes de proteína y/o un anticuerpo anti-TR-2 pueden estar en vectores diferentes. En ciertas modalidades, los anticuerpos anti-TR-2 pueden usarse para tratar animales no humanos, tales como mascotas (perros, gatos, aves, primates, etc.), y animales domésticos de granja (caballos vacas, ovejas, cerdos, aves, etc.) . En ciertos de los casos, una dosis apropiada puede determinarse de acuerdo con el peso corporal del animal. Por ejemplo, en ciertas modalidades, puede usarse una dosis de 0.2-1 mg/kg. En ciertas modalidades, la dosis puede determinarse de acuerdo con el área de superficie del animal, variando una dosis ejemplar de 0.1 a 20 mg/m2, o de 5 a 12 mg/m2. Para animales pequeños, tales como perros o gatos, en ciertas modalidades, una dosis adecuada es 0.4 mg/kg. En ciertas modalidades, los anticuerpos anti-TR-2 se administran por inyección o otra vía adecuada una o más veces por semana hasta que la afección del animal mejore, o pueden administrarse indefinidamente. Se comprende que la respuesta por pacientes individuales a los medicamentos o terapias de combinación anteriormente mencionados puede variar, y una combinación de fármacos apropiada eficaz para cada paciente puede determinarse por su médico. El mono Cynomolgus proporciona un modelo útil para ciertas enfermedades. Enfermedades ejemplares incluyen, aunque sin limitación, síndrome de rechazo del transplante y enfermedad similar a la enfermedad inflamatoria del intestino-. Cuando se ensaya la eficacia de un MAb humano en un modelo de enfermedad de mono Cynomolgus ser humano, en ciertas modalidades, es útil determinar si el MAb anti-TR-2 se une a TR-2 en seres humanos y monos Cynomolgus a un nivel comparable . En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 pueden ser parte de un molécula conjugada que comprende todo o parte del anticuerpo anti-TR-2 y un agente citotóxico. La expresión "agente citotóxico" se refiere a una sustancia que inhibe o previene la función de células y/o provoca la muerte o destrucción de las células. La expresión incluye, aunque sin limitación, isótopos radiactivos (por ejemplo, 1131, 1125, Y90 y Rel86) , agentes quimioterapéuticos, y toxinas tales como toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, fúngico, vegetal o animal, o fragmentos de las mismas. Agentes citotóxicos ejemplares incluyen, aunque sin limitación, Adriamicina, Doxorubicina, 5-Fluorouracilo, Citosina arabinósido ("Ara-C"), Ciclofosfamida, Tiotepa, Taxotere (docetaxel), Busulfan, Citoxina, Taxol, Metotrexato, Cisplatin, Melfalan, Vinblastina, Bleomicina, Etopósido, Ifosfamida, Mitomicina C, Mitoxantrona, Vincreistina, Vinorelbina, Carboplatin, Tenipósido, Daunomicina, Carminomicina, Aminopterina, Dactinomicina, Mitomicinas, Esperamicinas, Melfalan y mostazas de nitrógeno relacionadas. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-TR-2 puede ser parte de una molécula conjugada que comprende todo o parte del anticuerpo anti-TR-2 y un profármaco. En ciertas modalidades, la expresión "profármaco" se refiere a un forma precursora o derivada de un sustancia farmacéuticamente activa. En ciertas modalidades, un profármaco es menos citotóxico para las células en comparación con el fármaco parental y es capaz de activarse enzimáticamente o convertirse en la forma activa parental más citotóxica. Profármacos ejemplares incluyen, aunque sin limitación, profármacos que contienen fosfato, profármacos que contienen tiofosfato, profármacos que contienen sulfato, profármacos que contienen péptidos, profármacos modificados con D-aminoácidos, profármacos glicosilados, profármacos que contienen beta lactamo, profármacos que contienen fenoxiacetamida opcionalmente sustituida y profármacos que contienen fenilacetamida opcionalmente sustituida, 5-fluorocitosina y otros profármacos de 5-fluorouridina que pueden convertirse en un fármaco más activo sin citotóxicos. Ejemplos de fármacos citotóxico que pueden obtenerse en forma de profármaco incluyen, aunque sin limitación, los agente citotóxicos descritos anteriormente. Véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos NO: 6.702.705. En ciertas modalidades, los anticuerpos conjugados funcionan porque tienen la porción anticuerpo de la molécula diana la porción citotóxica o porción profármaco de la molécula para una población específica de células en el paciente. En el caso de anticuerpos anti-TR-2, las moléculas conjugadas pueden usarse, por ejemplo, en ciertas modalidades, para destruir células que proliferan de forma anormal, tales como células cancerosas. En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para tratar un paciente que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-TR-2. En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para tratar a paciente que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un conjugado de anticuerpos. En ciertas modalidades, un anticuerpo se usa conjuntamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico adicional, como se ha descrito anteriormente. Como se ha descrito anteriormente, en ciertas modalidades, los anticuerpos anti-TR-2 pueden administrarse de forma concurrente con uno o más fármacos diferentes que se administran al mismo paciente, administrándose cada fármaco de acuerdo con un régimen adecuado para ese medicamento. El tratamiento abarca pre-tratamiento, tratamiento simultáneo, tratamiento secuencial, y regímenes alternos. Ejemplos adicionales de los fármacos incluyen, aunque sin limitación, antivirales, antibióticos, analgésicos, corticosteroides, antagonistas de citocinas inflamatorias, DMARDs, antiinflamatorios no esteroides, quimioterapéuticos, inhibidores de angiogénesis, y estimuladores de angiogénesis. En ciertas modalidades, diversos trastornos médicos se tratan con anticuerpos anti-TR-2 en combinación con otro estimulador de apoptosis. Por ejemplo, en ciertas modalidades, los anticuerpos anti-TR-2 pueden administrarse en una composición que contiene también un compuesto que estimula la apoptosis de una o más células. En ciertas modalidades, el anticuerpo anti-TR-2 y los estimuladores de apoptosis pueden administrarse como composiciones diferentes, y estas pueden administrarse por la misma o diferentes vías. En ciertas modalidades, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo junto con un diluyente, excipiente, solubilizante, emulsionante, conservante y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico adicional, junto con un diluyente, excipiente, solubilizante, emulsionante, conservante y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable . En ciertas modalidades, los materiales de formulación aceptable preferiblemente son no tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas. En ciertas modalidades, los anticuerpos de la presente invención se proporcionan en una formulación sin amortiguador como se describe en el documento PCT/US06/22599 expedido el 8 de junio de 2006, que se incorpora como referencia en este documento para cualquier fin. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica puede contener materiales de formulación para modificar, mantener o preservar, por ejemplo, el pH, osmolaridad, viscosidad, claridad, color, isotonicidad, olor, esterilidad, estabilidad, tasa de disolución o liberación, adsorción o penetración de la composición. En ciertas modalidades, materiales de formulación adecuados incluyen, aunque sin limitación, aminoácidos (tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina); antimicrobianos; antioxidantes (tales como ácido ascórbico, sulfito de sodio o sulfito hidrógeno de sodio) ; amortiguadores (tales como borato, bicarbonato, Tris-HCl, citratos, fosfatos o otros ácidos orgánicos); agentes espesantes (tales como manitol o glicina) ; agentes quelantes (tales como ácido tetraacético etilendiamina (EDTA) ) ; agentes complejantes (tales como cafeína, polivinilpirrolidona, beta-ciclodextrina o hidroxipropil-beta-ciclodextrina) ; rellenadores; monosacáridos; disacáridos; y otros carbohidratos (tales como glucosa, mañosa o dextrinas); proteínas (tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas); agentes coloreantes aromatizantes y diluyentes; agentes emulsionantes; polímeros hidrófilos (tales como polivinilpirrolidona) ; polipéptidos de bajo peso molecular; contra-iones formadores de sales (tales como sodio) ; conservantes (tales como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ácido salicílico, timerosal, alcohol fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, ácido sórbico o peróxido de hidrógeno) ; disolventes (tales como glicerina, propilen glicol o polietilen glicol); alcoholes de azúcar (tales como manitol o sorbitol) ; agentes de suspensión; tensioactivos o agentes humectantes (tales como pluronics, PEG, esteres de sorbitano, polisorbatos tales como polisorbato 20, polisorbato 80, tritón, trometamina, lecitina, colesterol, tiloxapal) ; agentes potenciadores de estabilidad (tales como sacarosa o sorbitol) ; agentes potenciadores de tonicidad (tales como haluros de álcalis metálicos, preferiblemente cloruro de potasio o de sodio, manitol sorbitol) ; vehículos de suministro; diluyentes; excipientes y/o adyuvantes farmacéuticos. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company (1990) . En ciertas modalidades, un anticuerpo y/o una molécula terapéutica adicional está unido a vehículo extensor de semivida conocido en la técnica. Los vehículos incluyen, aunque sin limitación, el dominio Fc, polietilen glicol, y dextrano. Los vehículos se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos NO: 6.660.843 y Solicitud de PCT publicada NO: WO 99/25044. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica óptima se determinará por un especialista en la técnica dependiendo de, por ejemplo, la vía de administración pretendida, formato de suministro y dosificación deseada. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, supra . En ciertas modalidades, las composiciones pueden influir el estado físico, estabilidad, tasa de liberación in vivo y tasa de aclaración in vivo de los anticuerpos. En ciertas modalidades, el vehículo o excipiente primario en a composición farmacéutica pueden ser acuosos o acuoso en la naturaleza. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un vehículo o excipiente adecuado puede ser agua para inyección, solución salina fisiológica o fluido cerebroespinal artificial, posiblemente suplementado con otros materiales comunas en composiciones para administración parenteral. En ciertas modalidades, solución salina neutral amortiguada o solución salina mezclada con albúmina de suero son vehículos ejemplares. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden amortiguador Tris de aproximadamente pH 7,0-8,5, o amortiguador acetato de aproximadamente pH 4,0-5,5, que pueden incluir además sorbitol o un sustituto adecuado del mismo. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica es una formulación acuosa o líquida que comprende un amortiguador acetato de aproximadamente pH 4,0-5,5, un poliol (polialcohol), y opcionalmente, un tensioactivo, donde la composición no comprende una sal, por ejemplo, cloruro de sodio, y donde la composición es isotónica para el paciente. Polioles ejemplares incluyen, aunque sin limitación, sacarosa, glucosa, sorbitol, y manitol. Un tensioactivo ejemplar incluye, aunque sin limitación, polisorbato. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica es una formulación acuosa o líquida que comprenden un amortiguador acetato de aproximadamente pH 5,0, sorbitol, y un polisorbato, donde la composición no comprende una sal, por ejemplo, cloruro de sodio, y donde la composición es isotónica para el paciente. Ciertas composiciones ejemplares se encuentran, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos NO: 6.171.586. Excipientes farmacéuticos adicionales incluyen, aunque sin limitación, aceites, incluyendo petróleo, aceite animal, aceite vegetal, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y similares. En ciertas modalidades, también pueden emplearse soluciones de dextrosa acuosa y glicerol como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. En ciertas modalidades, una composición que comprende un anticuerpo, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede prepararse para almacenamiento mezclando la composición seleccionada que tiene el grado de pureza deseado con agentes de formulación opcionales ( Remington ' s Pharmaceutical Sciences, supra ) en forma de una torta liofilizada o una solución acuosa. Además, en ciertas modalidades, una composición que comprende un anticuerpo, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede formularse como un liofilizado usando soluciones excipientes apropiadas (por ejemplo, sacarosa) como diluyentes. En ciertas modalidades, los anticuerpos anti-TR-2 se administran en forma de una composición fisiológicamente aceptable que comprende proteína recombinante purificada conjuntamente con excipientes, portador o diluyentes farmacéuticamente aceptables, . En ciertas modalidades, los excipientes no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas. En ciertas modalidades, preparar las composiciones puede implicar combinar los anticuerpos anti-TR-2 con amortiguadores, antioxidantes tales como ácido ascórbico, polipéptidos de bajo peso molecular (tales como los que tienen menos de 10 aminoácidos) , proteínas, aminoácidos, carbohidratos tales como glucosa, sacarosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, glutation y/o otros estabilizantes, y excipientes. En ciertas modalidades, las dosificaciones apropiadas se determinan en ensayos de dosificación convencionales, pueden variar de acuerdo con la vía de administración elegida. En ciertas modalidades, conforme a los patrones apropiados de la industria, también pueden añadirse conservantes, que incluyen, aunque sin limitación, alcohol bencílico. En ciertas modalidades, la cantidad y frecuencia de administración pueden determinarse en base a factores tales como la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se trata, la respuesta deseada, la edad y afección del paciente, y así sucesivamente . En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden seleccionare para suministro parenteral. La preparación de ciertas de las composiciones farmacéuticamente aceptables está dentro del alcance de la técnica . En ciertas modalidades, los componentes de la formulación se presentan en concentraciones que son aceptables para el sitio de administración. En ciertas modalidades, se usan amortiguadores para mantener la composición a pH fisiológico o a un pH ligeramente más bajo, típicamente dentro de un intervalo de pH de desde aproximadamente 5 a aproximadamente 8. En ciertas modalidades, cuando se contempla la administración parenteral, una composición terapéutica pueden estar en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable sin pirógenos que comprende el anticuerpo deseado, con o sin agentes terapéuticos adicionales, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, un vehículo para inyección parenteral es agua destilada estéril en que el anticuerpo, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, se formula como una solución estéril isotónica, conservada apropiadamente. En ciertas modalidades, la preparación puede implicar la formulación de la molécula deseada con un agente, tal como microesferas inyectables, partículas bioerosionables, compuestos poliméricos (tales como poli ácido láctico o poli ácido glicólico), perlas, o liposomas, que pueden proporcionar la liberación controlada o sostenida del producto que puede después suministrarse mediante una inyección de liberación prolongada. En ciertas modalidades, puede usarse también ácido hialurónico, y puede tener el efecto de promover duración sostenida en la circulación. En ciertas modalidades, pueden usarse dispositivos implantables de suministro de fármacos para introducir la molécula deseada. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica puede formularse para inhalación. En ciertas modalidades, un anticuerpo, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede formularse como un polvo seco para inhalación. En ciertas modalidades, una solución de inhalación que comprende un anticuerpo, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, puede formularse con un propulsor para suministro en aerosol. En ciertas modalidades, las soluciones pueden nebulizarse. La administración pulmonar se describe adicionalmente en la publicación de PCT. WO94/20069, que describe el suministro pulmonar de proteínas químicamente modificada. En ciertas modalidades, se contempla que las formulaciones pueden administrarse por vía oral. En ciertas modalidades, un anticuerpo, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, que se administra de esta manera puede formularse con o sin los excipientes habituales usados en la formación de compuestos de formas sólidas de dosificación tales como comprimidos y cápsulas. En ciertas modalidades, a cápsula pueden diseñarse para liberar la parte activa de la formulación en el punto del tracto gastrointestinal cuando la biodisponibilidad se maximiza y la degrado pre-sistémica se minimiza. En ciertas modalidades, al menos un agente adicional puede incluirse para facilitar la absorción del anticuerpo y/o cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales. En ciertas modalidades, diluyentes, aromatizantes, reductores del punto de fusión ceras, aceites vegetales, lubricantes, agentes de suspensión, agentes disgregantes de comprimidos, y/o aglutinantes pueden emplearse también. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica puede implicar una cantidad eficaz de anticuerpos, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, en una mezcla con excipientes no tóxico que son adecuados para la fabricación de comprimidos. En ciertas modalidades, disolviendo los comprimidos en agua estéril, u otro vehículo apropiado, las soluciones pueden prepararse en forma de dosis única. Los excipientes incluyen, aunque sin limitación, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio o bicarbonato, lactosa, o fosfato de calcio; y agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina, y goma arábiga; y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, y talco. Composiciones farmacéuticas adicionales serán evidentes para los especialistas en la técnica, incluyendo formulaciones que implican anticuerpos, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, en formulaciones de suministro sostenido o controlado. En ciertas formulaciones de suministro controlado o sostenido ejemplares incluyen, aunque sin limitación, excipientes de liposoma, micropartículas bioerosionables, perlas porosas, y inyecciones de liberación prolongada. Ciertas ejemplares técnicas para preparar ciertas formulaciones se conocen por los especialistas en la técnica. Véase por ejemplo, Publicación de PCT NO: W093/15722, que describe la liberación controlada de micropartículas poliméricas porosas para el suministro de composiciones farmacéuticas. En ciertas modalidades, preparaciones de liberación sostenida pueden incluir matrices de polímeros semipermeables en forma de artículos con forma específica, por ejemplo, películas, o microcápsulas. Las matrices de liberación sostenida incluyen, aunque sin limitación, poliésteres, hidrogeles, poliláctidos (Patente de Estados Unidos NO: 3.773.919 y EP 058.481), copolímeros de L-ácido glutámico y gamma etil-L-glutamato (Sid an y col . , Biopolymers, 22:547-556 (1983)), poly (2-hidroxietil-metacrilato) (Langer y col . , J. Biomed. Ma ter . Res . , 15:167-277 (1981) y Langer, Chem . Tech . , 12:98-105 (1982)), acetato de etilenvinilo (Langer y col., supra ) , y poli- ácido D(-)-3-hidroxibutírico (EP 133.988). En ciertas modalidades, las composiciones de liberación sostenida pueden incluir también liposomas, que pueden prepararse, en ciertas modalidades, por cualquiera de varios métodos conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Eppstein y col . , Proc . Na ti . Acad. Sci. USA, 82:3688-3692 (1985); y los documentos EP 036.676; EP 088.046 y EP 143.949. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica a usar para administración in vivo es estéril. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica a usar para administración in vivo se hace estéril mediante filtración a través membranas de filtración estériles. En ciertas modalidades, donde la composición se liofiliza, la esterilización usando membranas de filtración estériles puede realizarse antes o después de la liofilización y reconstitución. En ciertas modalidades, la composición para administración parenteral puede almacenarse en forma liofilizada o en una solución. En ciertas modalidades, las composiciones parenterales generalmente se colocan en un recipiente que tiene una puerta de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa o vial de solución intravenosa que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica. En ciertas modalidades, después que la composición farmacéutica se ha formulado, puede almacenarse en viales estériles como una solución, suspensión, gel, emulsión, sólido, o como polvo deshidratado o liofilizado. En ciertas modalidades, las formulaciones pueden almacenarse en a forma preparada para el uso o en una forma (por ejemplo, una forma liofilizada) que se reconstituye antes de la administración. En ciertas modalidades, se proporcionan kits para producir una unidad de administración de dosis única. En ciertas modalidades, los kits pueden contener cada uno un primer recipiente que tiene una proteína seca y un segundo recipiente que tiene una formulación acuosa. En ciertas modalidades, se incluyen kits que contienen jeringuillas llenas previamente de una o múltiples cámaras (por ejemplo, jeringas para líquidos y liojeringas) . En ciertas modalidades, la cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, para emplearse terapéuticamente dependerá, por ejemplo, del contexto y objetivos terapéuticos. Un especialista en la técnica entenderá que los niveles de dosificación apropiados para el tratamiento, de acuerdo con ciertas modalidades, por tanto variarán dependiendo, en parte, de la molécula suministrada, la indicación por la que el anticuerpo, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, se está usando, la vía de administración, el tamaño (peso corporal, superficie corporal o tamaño del órgano) y/o afección (la edad y estado de salud general) del paciente. En ciertas modalidades, el médico puede titular la dosificación y modificar la vía de administración para obtener el efecto terapéutico óptimo. En ciertas modalidades, una dosificación típica puede variar de aproximadamente 0.1 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. En ciertas modalidades, la dosificación puede variar de 0.1 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; o 1 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; o 5 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; o 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg. En ciertas modalidades, la frecuencia de dosificación tendrá en cuenta los parámetros farmacocinéticos del anticuerpo y/o cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales en la formulación usada. En ciertas modalidades, un médico administrará la composición hasta que se alcance una dosificación que consiga el efecto deseado. En ciertas modalidades, la composición puede administrarse por lo tanto como una única dosis, o como dos o más dosis (que pueden o no contener la misma cantidad de la molécula deseada) con el tiempo, o como una infusión continua mediante un dispositivo de implantación o catéter. Ciertas métodos de refinado adicional de la dosificación apropiada están dentro del alcance de la técnica. En ciertas modalidades, las dosificaciones apropiadas pueden determinarse a través del uso de datos de dosis-respuesta apropiados. En ciertas modalidades, la vía de administración de la composición farmacéutica está de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, por vía oral, a través de inyección por vías intravenosa, intraperitoneal, intracerebral (intra-parenquimal) , intracerebroventricular, intramuscular, intraocular, intraarterial, intraportal, o intralesional; mediante sistemas de liberación sostenida o mediante dispositivos de implantación. En ciertas modalidades, las composiciones pueden administrarse mediante inyección en embolada o de forma continua mediante infusión, o mediante dispositivo de implantación. Como se ha descrito anteriormente, en diversas modalidades, cualquier vía de administración eficaz puede usarse para administrar anticuerpos anti-TR-2. Si se inyecta, en ciertas modalidades, los anticuerpos anti-TR-2 pueden administrarse, por ejemplo, mediante vías intra-articular, intravenosa, intramuscular, intralesional, intraperitoneal, intracraneal, intranasal, inhalación o vías subcutáneas o mediante inyección en embolada o mediante infusión continúa. Métodos de administración ejemplares incluyen, aunque sin limitación, formas de implantación de liberación sostenida, inhalación de aerosoles, gotas para los ojos, preparaciones orales, incluyendo pildoras, jarabes, grageas, y goma de mascar, y preparaciones tópicas tales como lociones, geles, pulverizadores, pomadas, y otras técnicas adecuadas. En ciertas modalidades, la administración por inhalación es beneficiosa cuando se tratan enfermedades asociadas con trastornos pulmonares. En ciertas modalidades, los anticuerpos anti-TR-2 pueden administrarse implantando células cultivadas que expresan los anticuerpos. En ciertas modalidades, las propias células del paciente se inducen para producir mediante transfección in vivo o ex vivo con uno o más vectores que codifican un anticuerpo anti-TR-2. En ciertas modalidades, este vector puede introducirse en las células del paciente, por ejemplo, inyectando ADN desnudo o ADN encapsulado en liposomas que codifica un anticuerpo anti-TR-2, o mediante otros métodos de transfección. Cuando se administran anticuerpos anti-TR-2 en combinación con uno o más otros compuestos biológicamente activos, en ciertas modalidades, estos pueden administrarse mediante la misma o diferentes vías, y pueden administrarse juntos, por separado, o consecutivamente. En ciertas modalidades, la composición puede administrarse localmente mediante implantación de una membrana, esponja u otro material apropiado en donde se ha adsorbido o encapsulado la molécula deseada. En ciertas modalidades, donde se usa un dispositivo de implantación, el dispositivo pueden implantarse en cualquier tejido u órgano, y el suministro de la molécula deseada puede ser mediante difusión, embolada de liberación temporal, o administración continua . En ciertas modalidades, puede ser deseable usar una composición farmacéutica que comprenden un anticuerpo, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, en una manera ex vivo . En las modalidades, células, tejidos y/o órganos que se han retirado del paciente se exponen a una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo, con o sin al menos un agente terapéutico adicional, después las células, tejidos y/o órganos se reimplantan en el paciente. En ciertas modalidades, un anticuerpo y cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales pueden suministrarse implantando ciertas células que has sido manipuladas genéticamente, usando métodos tales como los descritos en este documento, para expresar y secretar los polipéptidos. En ciertas modalidades, las células pueden ser células animales o humanas, y pueden ser autólogos, heterólogos, o xenogeneico. En ciertas modalidades, las células pueden conservarse. En ciertas modalidades, para disminuir la posibilidad de una respuesta inmunológica, las células pueden encapsularse para evitar infiltración de los tejidos circundantes. En ciertas modalidades, los materiales de encapsulación son típicamente biocompatibles, semi-permeables recintos o membranas poliméricas que permiten la liberación de los producto (s) de proteína pero evitan la destrucción de las células por el sistema inmune del paciente o por otros factores perjudiciales de los tejidos circundantes.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Producción de Ciertos Anticuerpos Monoclonales Humanos Se produjeron anticuerpos anti-TR-2 humanos en una de dos maneras. Genes de ratón transgénico que expresaban inmunoglobulina humana (Xenomouse®) se expusieron a TR-2 humano. Ciertos anticuerpos anti-TR-2 monoclonales humanos se produjeron de los ratones usando técnicas de hibridoma. Ciertos otros anticuerpos anti-TR-2 monoclonales humanos se produjeron de los ratones usando tecnología XenoMax, que incorpora el método de anticuerpos linfocitarios seleccionados técnica ("SLAM") (véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos NO: 5.627.052; y Babcook y col., Proc.
Nati. Acad. Sci. USA 93:7843-7848 (1996) ) . La metodología usada para producir anticuerpos anti-TR-2 monoclonales humanos en ratones trasgénicos que expresaban genes de inmunoglobulina humana fue la siguiente. Cinco grupos de ratones se inmunizaron con TR-2 humano recombinante con una marca de hexahistidina C-terminal (TR-2-His) (secuencia madura de aminoácidos ALITQQDLAPQQRAAPQQKRSSPSEGLCPPGHHISEDGRDCISCKY GQDYSTHWNDLLFCLRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEMCRKCRTGC PRGMVKVGDCTPWSDIECVHKESGTKHSGEAPAVEETVTSSPGTPASRSGSSHHHHHH (SEC ID NO: 140) ) (Número de Referencia de Banco de Genes NM-003842) , como se muestra en Figura 1. Los ratones en el grupo uno, grupo tres, grupo cuatro, y grupo cinco se manipularon para producir anticuerpos del isotipo IgG2 (Figura 2) . Los ratones en el grupo dos se manipularon para producir anticuerpos del isotipo IgG4 (Figura 2) . El grupo uno incluyó 7 ratones, el grupo dos incluyó 8 ratones, el grupo tres incluyó 8 ratones, el grupo cuatro incluyó 10 ratones, y el grupo cinco incluyó 5 ratones. Los ratones en el grupo uno, grupo dos, y grupo tres se inmunizaron mediante inyección de TR-2-His en la almohadilla plantar (10 µg por inyección) , mientras los ratones en el grupo cuatro y grupo cinco se inmunizaron por vía intraperitoneal (10 µg por inyección) con TR-2-His. En el día 0, se administraron 10 µg de antígeno mediante la vía descrita. A intervalos especificados, se administraron inyecciones de refuerzo a los ratones. Los ratones del grupo uno tuvieron nueve inyecciones de refuerzo, en los días 5, 11, 14, 18, 24, 28, 34, 42, y 46. Los ratones del grupo dos y grupo tres tuvieron 7 inyecciones de refuerzo; las del grupo 2 fueron en los días 3, 7, 10, 14, 17, 24, y 27, y las del grupo tres fueron en los días 5, 8, 15, 21, 26, 30, y 33. Los ratones del grupo cuatro y grupo cinco tuvieron 5 inyecciones de refuerzo, en los días 14, 28, 42, 56, y 72. cada primera inyección y cada inyección de refuerzo contenía 10 µg de TR-2-His con un adyuvante, Titermax Gold (grupos uno, dos, y tres), gel de alumbre (grupos un, dos, y tres), Adyuvante completo de Freund (CFA) (grupos cuatro y cinco), adyuvante incompleto de Freund (IFA) (grupos cuatro y cinco) , o solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco (D-PBS) (grupos un, dos, tres, cuatro, y cinco) (véase Figura 1) . A los ratones se les tomaron muestras de sangre después de tres inyecciones (grupos cuatro y cinco), después de cuatro inyecciones (grupos uno, dos, y tres), después de seis inyecciones (grupos uno y dos) , y después de diez inyecciones (grupo uno) . La reactividad de cada muestra de sangre a TR-2-His se evaluó mediante ELISA, como se muestra en Figura 2. El ensayo ELISA se realizó de la siguiente manera. Se revistieron placas de múltiples pocilios con TR-2-His soluble (0.5 µg/ml) mediante adsorción pasiva durante una noche a 4°C. Los pocilios revestidos se lavaron y bloquearon durante 30 minutos con leche. Diez µl de cada suero de ratón se combinaron con 40 µl de leche y se incubaron en los pocilios de diferentes placas durante 1 hora, 1,25 horas, o 2 horas. Las placas se lavaron cinco veces con agua. Las placas se incubaron después con a anticuerpo específico anti-lgG humana de cabra conjugado con peroxidasa de rábano rusticano (Pierce) a una concentración final de 1 µg/ml durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron cinco veces con agua. Las placas se incubaron con sustrato azul K (Neogen) durante 30 minutos. Los controles negativos incluyeron pocilios blancos que carecían de TR-2-His y pocilios incluyendo TR-2-His pero incubados con sueros G2 simples se esperaba que carecieran de anticuerpos anti-TR-2. Las metodologías usadas para producir anticuerpos anti-TR-2 monoclonales humanos fueron de la siguiente manera. Para tecnología XenoMax, se aislaron células CD19+ B de los ratones transgénicos hiperinmunes que se recogieron en el día 37 (ratón M712-7 del grupo tres), o día 76 (ratón M564-1 del grupo cuatro, y ratones M564-3, M564-5, y M563-5 del grupo cinco después del inicio de la inmunización. Las células B se cultivaron durante 1 semana para permitir su expansión y posterior diferenciación en células del plasma. El sobrenadante que contiene el anticuerpo secretado se guardó para análisis adicionales y las células del plasma en cada pocilio se congelaron a -80 grados Celsius en medios que contenían DMSO al 10% y FCS al 90%. Para tecnología de hibridoma, las células de los restantes ratones transgénicos hiperinmunes se recogieron en el día 31, 37 ó 46 para análisis adicionales como se muestra en Figura 1. Para tecnología XenoMax, sobrenadantes de los cultivos de células B se exploraron mediante ELISA para la presencia de anticuerpos para TR-2. Los anticuerpos anti-TR-2 se detectaron evaluando la unión a TR-2-His inmovilizado usando un reactivo de detección de anticuerpos anti-lgG humana de la siguiente manera. Las placas se revistieron con TR-2-His soluble (0.5 µg/ml) mediante adsorción pasiva durante una noche a 4 °C. Después de lavar las placas cinco veces con agua y bloquear los pocilios en las placas con leche durante 30 minutos, 10 µl de sobrenadante del cultivo celular de cada hibridoma individual se combinaron con 40 µl leche y se incubaron en los pocilios de diferentes placas durante 1 hora, 1,25 horas, o 2 horas. Las placas se lavaron cinco veces con agua, y se incubaron con un anticuerpo específico anti-lgG humana de cabra conjugado con peroxidasa de rábano rusticano (Pierce) a una concentración final de 1 µg/ml durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar las placas cinco veces con agua, las placas se incubaron con Sustrato azul K (Neogen) durante 30 minutos. Los controles negativos incluyeron pocilios blancos que carecían de TR-2-His y pocilios usando sueros G2 simples se esperaba que carecieran de anticuerpos anti-TR-2. Las muestras positivas se exploraron mediante ELISA una segunda vez contra TR-2-His para confirmar la identidad de células que producen anticuerpos específicos para TR-2. Los reactivos de anticuerpos con TR-2, identificados anteriormente, se exploraron para su capacidad para inducir apoptosis de células WM-266 de melanoma (ATCC N° de cat. CRL-1676) usando un ensayo de apoptosis. Las células WM-266 se cultivaron en una placa de microtitulación a una densidad de 4500 células/pocilio en medio de cultivo normal según lo recomendado por ATCC durante una noche. Para cultivos de células B, 20 µl de sobrenadante cultivo de antígeno específico para células B o sobrenadante cultivo de control para células B se añadieron a 180 µl de mezcla de medio de apoptosis (medio de cultivo celular que contiene 1 µg/ml de cicloheximida (CHX) y suero fetal de ternero al 0.5% ("FCS")) . Los medios de cultivo de las células WM-266 se retiró y la mezcla de medio de apoptos is-ant icuerpo se añadió a las células un una fila cada vez. Las células se incubaron con el medio ant icuerpo-apopt os is durante 20 horas para permitir que se produjera la apoptosis. Los tintes fluorescentes de unión a ADN yoduro de propidio (Sigma) y Hoechst 33342 (Molecular Probes) se añadieron a cada pocilio a una concentración final de 0.5 µg/ml y 2.5 µg/ml, respectivamente. Hoechst 33342 es membrana-permeable, y por tanto marca células vivas y muertas; yoduro de propidio no es membrana-permeable, y por tanto marca sólo células muertas. Después de una hora a 37 °C, se capturaron imágenes de cada pocilio y se analizaron para el número total de células (evaluando la cantidad de marca Hoechst) y el número total de células muertas (evaluando la cantidad de marca yoduro de propidio) . El porcentaje de apoptosis se determinó como (células positivas a yoduro de propidio/células positivas a Hoechst) x 100.
Para tecnología XenoMax, los anticuerpos de varios pocilios que mostraron la mejor inducción de apoptosis se seleccionaron para rescate usando el ensayo de placas hemolíticas. TR-2-His se biotiniló y se revistió en hematíes de oveja revestidos con estreptavidina. Las células del plasma correspondientes a pocilios específicos de antígeno se descongelaron y se incubaron con los hematíes revestidos de antígeno en presencia de complemento y suero potenciador anti-lgG humana de conejillo de indias. Las células del plasma que producen anticuerpos contra TR-2-His provocaron que los hematíes a su alrededor se usaran y por tanto permitieron la identificación de células del plasma específicas para antígeno en la mezcla. Las células del plasma se aislaron mediante micromanipulación de células sencillas de la mezcla. Después del aislamiento de las células del plasma deseadas, se extrajo ARNm de las células. Los ARNm que codifican las secuencias variables de cadena pesada y ligera se transformaron en ADNc y se amplificaron PCR de transcriptasa inversa usando cebadores antisentido degenerados específicos para las secuencias líderes y las regiones constantes de IgG2 humana y kappa ARNm humano las secuencias del cebador se proporcionan en la Tabla 2 a continuación: TABLA 2 --> o 10 15 10 15 10 15 Los cebadores introdujeron los siguientes sitios de restricción en el extremo 5' (Bglll) y el extremo 3' (Xbal) del ADNc de cadena pesada. De forma similar, los cebadores introdujeron los siguientes sitios de restricción en el extremo 5' (Bglll) y el extremo 3' (Nhel) del ADNc de cadena Kappa. El amplicon de ADNc de cadena pesada variable se digirió con enzimas de restricción apropiadas para los sitios de enzima de restricción que se añadieron durante la reacción de PCR. Los productos de esa digestión se clonaron en cada uno de un vector de expresión para IgGl, IgG2, e IgG4 con salientes compatibles para clonación. Los vectores de expresión para IgG2 e IgG4 se digirieron con BamHl y Xbal para generar salientes compatibles para sub-clonación . La construcción de expresión de IgGl se digirió con BamHl y Nhel para generar salientes compatibles para sub-clonación. Estos vectores se generaron clonando el dominio constante de IgGl, IgG2 o IgG4 humanas en el sitio de clonación múltiple del vector pcDNA3. l+/Hygro (Invitrogen). El amplicon de ADNc de cadena ligera variable también se digirió con enzimas de restricción apropiadas para los sitios de enzima de restricción que se añadieron durante la reacción de PCR. Los productos de esa digestión se clonaron en un vector de expresión de IgK que se había digerido con BamHl y Nhel para proprocionar salientes compatibles para sub-clonación. Ese vector se generó clonando el dominio constante del gen IgK humano en el sitio de clonación múltiple del vector pcDNA4. l+/Neo (Invitrogen) . Los vectores de expresión de cadena pesada y cadena ligera se co-lipofectaron después en una placa de 60 mm de células confluentes de riñon embrionario humano 293 al 70% (ATCC, N° de cat. CRL-1573) . Durante 24 horas, a las células transfectadas se les permitió secretar un anticuerpo recombinante con especificidad idéntica a la célula del plasma original. El sobrenadante (3 ml) re recogió de las células HEK 293 y la secreción de un anticuerpo intacto se demostró con un ELISA de sandwich para detectar de forma específica IgG humana. Las Placas de control se revistieron con 2mg/ml H+L O/N anti-lgG humana de cabra como para las placas de unión. Las placas se lavaron cinco veces con agua. Los anticuerpos recombinantes se titularon 1:2 para 7 pocilios del sobrenadante de lipofección sin diluir. Las placas se lavaron cinco veces con dH20. Un anticuerpo específico anti-lgG humana de cabra conjugado con HRP se añadió a una concentración final de lµg/ml durante 1 hora a temperatura ambiente para la secreción y los dos ensayos de unión. Las placas se lavaron cinco veces con dH20. Las placas se desarrollaron con la adición de tetrametilbenzidina (TMB) durante 30 minutos y e ELISA se interrumpió mediante la adición de ácido fosfórico 1 M. Además de la Metodología XenoMax descrita anteriormente, ciertos anticuerpos se obtuvieron usando tecnología de hibridoma. Los ratones inmunizados se sacrificaron mediante dislocación cervical, y los nodulos linfáticos de drenaje de cada cohorte se recogieron y almacenaron. Las células linfoides se disociaron moliendo en Medio Eagle Modificado de Dulbbeco ("DMEM") para liberar las células de los tejidos. Las células recuperadas se suspendieron en DMEM. Las células se contaron, y se añadieron 0.9 ml de DMEM por 100 millones de linfocitos al sedimento celular para resuspender las células suave pero completamente. Las células resuspendidas se incubaron con 100 µl de perlas magnéticas CD90+ por 100 millones de células a 4°C durante 15 minutos. La suspensión celular marcada magnéticamente (que contenía hasta 108 células positivas (o hasta 2 x 109 células totales)) se cargó en una columna LS+ . La columna se lavó con DMEM. El efluente total se recogió como la fracción negativa de CD90-, que se esperó que contuviera en su mayoría Células B. La condensación se realizó mezclando Células B lavadas enriquecidas de las anteriores y células no secretoras de mieloma P3X63Ag*.653 (ATCC (CRL 1580, véase, por ejemplo, Kearney y col., J. Immunol. 123, 1979, 1548-1550)) a una proporción de 1:1. La mezcla de células se sedimentó suavemente mediante centrifugación a 800 x g. Después de de la completa retirada del sobrenadante de las células, las células se trataron con 2 a 4 ml de solución Pronase (CalBiochem; 0.5 mg/ml en solución salina amortiguada con fosfato ("PBS")) durante no más de 2 minutos. Se añadieron de tres a cinco ml de suero fetal bovino ("FBS") para interrumpir la actividad enzimática y la suspensión se ajustó a un volumen total de 40 ml usando solución de electro condensación celular ("ECFS") (sacarosa 0,3 M, acetato de magnesio 0.1 mM, acetato de calcio 0.1 mM) . El sobrenadante se retiró después de la centrifugación y las células se resuspendieron en 40 ml de ECFS. Esta etapa de lavado se repitió y las células se resuspendieron de nuevo en 40 ml de ECFS a una concentración de 2 x 106 células/ml. La electro-condensación de células se realizó usando un generador de condensación (modelo ECM2001, Genetronic, Inc.). El tamaño de la cámara de condensación usada fue 2,0 ml, usando los siguientes especificaciones de instrumentos: estado de alineamiento: 50 V, 50 segundos; rotura de la membrana a 3000 V, 30 microsegundos; tiempo de retención post-condensación: 3 segundos. Después de que la electro-condensación celular tuvo lugar, las suspensiones de células se retiraron cuidadosamente de la cámara de condensación en condiciones estériles y se transfirieron a un tubo estéril que contenía el mismo volumen medio de cultivo de hibridoma, que contenía DMEM, (JRH Biosciences), FBS al 15% (Hyclone), suplementado con L-glutamina, penicilina/estreptomicina, OPI (oxaloacetato, piruvata, insulina bovina) , y IL-6 (Boehringer Mannheim) . Las células se incubaron durante 15 a 30 minutos a 37°C, y se centrifugaron después a 400 x g (1000 rpm) durante 5 minutos Las células se resuspendieron suavemente en un pequeño volumen de medio de selección de hibridoma (medio de cultivo de hibridoma suplementado con 0.5x ácido hialurónico (Sigma) ) . El volumen total se ajustó de forma apropiada con más medio de selección de hibridoma en base a un volumen final de placa de 5 x 106 Células B totales por placa de 96 pocilios y 200 µl por pocilio. Las células se mezclaron suavemente, se pipetearon en placas de 96 pocilios, y se dejaron crecer. En el día 7 ó 10, la mitad del medio se retiró, y las células se realimentaron con medio fresco de selección de hibridoma. Después de 14 días de cultivo, los sobrenadantes de hibridoma se exploraron par anticuerpos monoclonales específicos para TR2 mediante ELISA. En la exploración primaria, las placas de ELISA (Fisher, N° de cat. 12-565-136) se revistieron con 50 µl/pocillo de proteína TR2 (2 µg/ml) en amortiguador de revestimiento (Amortiguador carbonato 0,1 M, pH 9.6, NaHC03 8.4 g/1), después se incubaron a 4°C durante una noche. Después de la incubación, las placas se lavaron con Amortiguador de lavado (Tween 20 al 0.05% en PBS) una vez. Se añadieron 200 µl/pocillo Amortiguador de bloqueo (BSA al 0.5%, Tween 20 al 0.1%, Thimerosal al 0.01% en PBSlx) y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la incubación, las placas se lavaron con Amortiguador de lavado una vez. Se añadieron alícuotas (50 µl/pocillo) de sobrenadante de hibridoma y los controles positivos y negativos, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. El control positivo usado de principio a fin fue suero de un animal hiperinmune XenoMouse y el control negativo fue suero del animal inmunizado contra KLH XenoMouse. Después de la incubación, las placas se lavaron tres veces con Amortiguador de lavado. Se añadieron 100 µl/pocillo de de anticuerpo de detección anti-huIgGFc-HRP de cabra (Caltag Inc., N° de cat. H10507, concentración de uso fue dilución 1:2000) y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de • la incubación, las placas se lavaron tres veces con Amortiguador de lavado. Se añadieron 100 µl/pocillo de TMB (BioFX Lab. N° de cat. TMSK-0100-01) , y las placas se permitieron desarrollar durante aproximadamente 10 minutos (hasta que los pocilios de control negativo apenas comenzaban a mostrar color) . Se añadieron después 50 µl/pocillo de solución de detención (TMB Solución de interrupción (BioFX Lab. N° de cat. STPR-0100-01) y las placas se leyeron en un Lector de placas de ELISA a una longitud de onda de 450 nm. Los anticuerpos producidos por los hibridomas se analizaron usando el mismo ensayo de apoptosis descrito anteriormente. Las células WM-266 se cultivaron a una densidad de 4500 células/pocilio en medio de cultivo normal durante una noche en una placa de microtitulación. Se preparó una mezcla 2x de medio de apoptosis usando medio de cultivo celular sin FCS y adicionalmente incluyendo 1.8 µg/ml de cicloheximida y FCS 0,9%. Placas de microtitulación diferentes se usaron para titular sobrenadante de hibridoma 1:2 (en la mezcla de medio de apoptosis 2x) en paralelo con anticuerpo anti-KLH de control negativo emparejado con un isotipo. Los medios de cultivo se retiraron de las células WM-266 y 100 µl de la mezcla de medio de apoptosis-anticuerpo se añadieron a cada pocilio que contenía células, una fila cada vez. Las placas de microtitulación se incubaron durante 20 horas para permitir que ocurriera la apoptosis. Los tintes fluorescentes de unión a ADN yoduro de propidio (Sigma) y Hoechst 33342 (Molecular Probes) se añadieron a cada pocilio a una concentración final de 0.5 µg/ml y 2.5 µg/ml respectivamente. Después de 1 hora a 37 °C, se capturaron y analizaron imágenes fluorescentes de cada pocilio para el número total de células muertas (Pl) y número total de células (Hoechst). El porcentaje de apoptosis se determinó como (células Pl-positivas/células Hoechst-positivas) x 100. Se obtuvieron diecisiete anticuerpos anti-TR-2 diferentes (Anticuerpos A-Q) usando las metodologías XenoMax o hibridoma. Todos los anticuerpos se secuenciaron, y las secuencias de las regiones variables de la cadena pesada y la cadena ligera se identificaron (véase Figuras 3-19) . Las alineaciones de las cadenas pesadas y las cadenas ligeras de los diecisiete anticuerpos se muestran en las Figuras 20 y 21. Ciertos anticuerpos se examinaron para su capacidad para inducir apoptosis en células, usando un ensayo similar de apoptosis al descrito anteriormente. Se cultivaron células WM-266 de melanoma en una placa de microtitulación a una densidad de 4500 células/pocilio en medio de cultivo normal durante una noche. En una placa de microtitulación diferente, los anticuerpos recombinantes a ensayar, un control positivo apropiado (M413, un anticuerpo anti-TR-2 de IgGl de ratón que tiene una secuencia variable de cadena pesada: MEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYGMSWVRQTPDKRLELVALINSQGGSTYN SDSVKGRFTISRDNARNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARRDYESLDSWGQGTSVTVSSG (SEC ID NO: 141) y una secuencia variable de cadena ligera: DIVLTQSPASLPVSLGQRATISCRASESVEYSGTSLIQWYRQKPGQPPKLLIYAASNVDSE VPARFSGSGSGTDFSLYIHPVEEDDIAMYFCQQSRKVPWTFGGGTKLEIKRTDAAPGLEAA (SEC ID NO: 142)), y anticuerpos de control negativo emparejados con un isotipo (un anticuerpo anti-TR-2 potencial que no mostró actividad) se titularon de modo que la concentración final de anticuerpo podría cubrir un intervalo de 0,0001 µg/ml a 5 µg/ml. Los anticuerpos se mezclaron en medio de apoptosis que contenía una concentración final de 0,9 µg/ml CHX y FCS al 0,45%. Los medios de cultivo se retiraron de Las células WM-266 y la mezcla de medio de apoptosis-anticuerpo se añadió a las células. Después de 20 horas de cultivo, las células se tiñeron con yoduro de propidio (Sigma) y Hoechst 33342 (Molecular Probes) . Después de 1 hora a 37°C, se capturó y se analizó una imagen de cada pocilio para el número total de células muertas (Pl) y el número total de células (Hoechst). El porcentaje de apoptosis se determinó como (células PI-positivas/células Hoechst-positivas) x 100. Se observó una muerte celular significativa en células tratadas con M413 o con ciertos anticuerpos anti-TR-2 descritos anteriormente .
Ejemplo 2 Análisis Cinéticos de Unión del Anticuerpo anti-TR-2 a TR-2 La cinética de la unión de anticuerpos anti-TR-2 A a Q a TR-2 se analizó usando a instrumento Biacore® 2000. Se prepararon superficies de anticuerpos anti-humanos de cabra de alta densidad en chips CM-5 Biacore® usando emparejamiento de aminas rutinario. Cada anticuerpo anti-TR-2 purificado se diluyó a aproximadamente 1 µg/ml en HBS-P amortiguador de corrido que contenía 100 µg/ml de BSA. Cada anticuerpo anti-TR-2 se capturó en una superficie diferente usando un tiempo de contacto de dos minutos y un lavado de cinco minutos para estabilizar la superficie del anticuerpo anti-TR-2 en el chip. Para analizar la cinética de la unión de TR-2 a cada anticuerpo anti-TR-2 individual se inyectó cinéticamente, TR-2-His humano recombinante 226 nM (descrito en el Ejemplo 1) sobre cada superficie anti-TR-2 durante un minuto (usando kinject) a 25°C, seguido de un periodo de disociación de cinco minutos. El punto de referencia de deriva resultante de una inyección de amortiguador que carece de TR-2 sobre la superficie del anticuerpo anti-TR-2 se sustrajo de la unión observada en cada una de las otras superficies. Adicionalmente, los datos para la unión de TR-2 a un anticuerpo anti-TR-2 se normalizaron para la cantidad de anticuerpo monoclonal capturado en cada superficie. Cada conjunto de datos se ajusto de forma global a un modelo de interacción 1:1 para determinar la cinética de unión. Los valores ka, kd, y Kd obtenidos para cada anticuerpo se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Cinética de la unión de TR-2 a un anticuerpo anti- TR-2 a 25°C * Datos para los que la muestra mostró heterogeneidad y ajusto pobremente a un modelo 1:1.
Ejemplo 3 Ensayos de muerte celular Los ensayos de muerte celular se realizaron con ciertos anticuerpos anti-TR-2 humanos descritos en el Ejemplo 2 para determinar el grado al que cada anticuerpo desencadenó apoptosis y muerte celular. Ciertos anticuerpos anti-TR-2 humanos, así como anticuerpos anti-TR-2 M412 y M413 de ratón, se inmovilizaron en pocilios diferentes de placas de 96 pocilios revestidas con Proteína G (Placas revestidas con Proteína G unidas a reactina, Pierce N° de cat. 15131). M412 es un anticuerpo anti-TR-2 IgGl de ratón que tiene una secuencia variable de cadena pesada: KVQLQQSGTELVKPGASVKLSCKASGYTFTEYHHWVKQRSGQGLEWIGWFYPGSGYIKYN EKFKDKATMTADKSSSTVYMELSRLTSEDSAVYFCTRHEEDGYYAAYWGQGTLVTVSA (SEC ID NO: 143) y una secuencia variable de cadena ligera: DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSSAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDR FTGSGSGTDYTLTISSVQAEDLALYYCQQHYSTPYTFGGGTKLEIKR (SEC ID NO: 144). M413 es un anticuerpo anti-TR-2 de IgG de ratón como se describe anteriormente en el Ejemplo 1. Cada anticuerpo se añadió a una concentración de 50 µg/ml a un primer pocilio, y se diluyó serialmente l:3x en cada uno de siete pocilios adicionales. Cada dilución de anticuerpo se realizó por triplicado. Las placas se incubaron durante 24 horas a 4°C antes del uso. Después del lavado de cada pocilio con medios de cultivo (RPMI más FBS al 10%), una de cuatro líneas celulares diferentes se colocó en las placas sobre cada anticuerpo inmovilizado, a una densidad de 50.000 células por pocilio en a volumen total de 200 µl. Las líneas celulares ensayadas fueron células COLO 205 (adenocarcinoma del colon humano) , células MDA-231 (human cáncer de mama) , células WM35 (melanoma humano), y células WM793 (melanoma humano). Las células se incubaron a 37°C/C02 al 6% durante 24 horas, seguida de una incubación de 6 horas con 3H-timidina. El porcentaje de células viables se evaluó determinando el nivel de incorporación de 3H-timidina en las células tratadas en relación al nivel de incorporación de 3H-timidina en las células sin tratar. El ED50 de cada anticuerpo se obtuvo de la curva de titulación de la viabilidad celular determinando la concentración de anticuerpo que reducía la viabilidad de células tratadas al 50% en relación células no tratadas. El ED50 del anticuerpos humanos para células COLO 205 variaba de 0 µg/ml a 3,25 µg/ml. Los anticuerpos de ratón M412 y M413 tenían ED50 de 1,85 µg/ml y 0,07 µg/ml, respectivamente, para las células. El ED50 de los anticuerpos humanos para células MDA-231 variaba de 0,05 µg/ml a 0,5 µg/ml. Los anticuerpos de ratón M412 y M413 tenían ED50 de 0,6 µg/ml y 0,07 µg/ml, respectivamente, para las células. El ED50 de los anticuerpos humanos para células WM35 variaba de 0,1 µg/ml a 0,6 µg/ml. Los anticuerpos de ratón M412 y M413 tenían ED50 de 1,85 µg/ml y 0,07 µg/ml, respectivamente, para las células. El ED50 de los anticuerpos humanos para células WM793 variaba de 0,02 µg/ml a 0,2 µg/ml. Los anticuerpos de ratón M412 y .M413 tenían ED50 de 1,85 µg/ml y 0,05 µg/ml, respectivamente, para las células.
Ejemplo 4 Expresión de TR-2 humano en Líneas celulares tumorales Se exploraron líneas celulares tumorales humanas para expresión de TR-2. Líneas celulares usadas incluían las de neoplasias malignas de mama, sistema nervioso central, colon, hígado, pulmón, corteza cerebral, uterino, de ovario, pancreático, de próstata, y renal, así como leucemia y melanoma. La expresión de TR-2 en células humanas tumorales se determinó usando una serie basada en células. En resumen, 4 x 105 células en 100 ml de amortiguador CBA (PBS, FBS al 3%, Azida 0,02%) se distribuyeron en cada uno de los pocilios de 20 placas de 96 pocilios de fondo en V. Amortiguador CBA (150 µl) se añadió a cada pocilio y las placas se centrifugaron para precipitar las células. El medio se descartó y se añadieron 100 µl de solución de anticuerpo (un de los anticuerpos A a Q) a 10 µg/ml al sedimento celular resuspendido en PBS que contenía PBS al 2% ("amortiguador de ensayo") . Después de una incubación de 25 minutos en hielo, las células se lavaron una vez en amortiguador de ensayo. Se añadieron 100 µl de un secundario anti-lgG Fc humana de cabra específico para peroxidasa de rábano rusticano (HRP, Pierce) a los pocilios, y las placas se incubaron en hielo durante 20 minutos. Las placas se lavaron dos veces con amortiguador de ensayo, y se añadieron 100 µl del sustrato TMB (ZYMED) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las placas se centrifugaron y 50 µl de cada sobrenadante se transfirieron en una placa limpia que contenía 50 µl de solución de interrupción (BioFX Laboratories) . Se realizaron lecturas de densidad óptica a 450 nm usando el lector SpectraMax/plus (Molecular Devices) . Los datos se normalizaron sustrayendo los valores de densidad óptica obtenidos de un anticuerpo isotipo de control. Varias líneas celulares tenían una DO450 mayor de 0,1 en el ensayo, incluyendo líneas celulares de cáncer de mama HS 578. T (DO de 0,122) y T-47D (DO de 0,112), líneas celulares de cáncer de colon TE 671 (u) (DO de 0,109), HT-29 (DO de 0,193), SW-948 (DO de 0,122), KM-12 (DO de 0,354), y HCC-2998 (DO de 0,133), líneas celulares de cáncer de hígado NCI-N87 (DO de 0,154) y NCI-SNU-5 (DO de 0,137), líneas celulares de leucemia HL-60 (DO de 0,233) y hPBMC (DO de 0,131), líneas celulares de cáncer de pulmón microcítico JY (DO de 0,118), CCRF-CEM (DO de 0,106), NCI-H2126 (DO de 0,108) y NCI-H460 (DO de 0,122), líneas celulares de melanoma SK-mel-5 (DO de 0,131), LOX IMVI (DO de 0,102), RPMI 7951 (DO de 0,101), y UACC-62 (DO de 0,127), líneas celulares de cáncer de páncreas HPAF II (DO de 0,117) y CAPAN-1 (DO de 0,101), línea celular de cáncer de próstata LNCaP (DO de 0,174), y líneas celulares de carcinoma renal Caki-1 (DO de 0,148) y UO-31 (DO de 0,104). La mayor expresión de TR-2 entre las líneas celulares tumorales estudiadas se encontró en líneas celulares de cáncer de colon KM-12 y HT-29, y en línea celular de leucemia HL-60. Ninguna de las líneas celulares estudiadas de cáncer del sistema nervioso central, hígado, cervical, uterino, o de ovario tenía una D045o mayor de los antecedentes. Para determinar Perfil de expresión de TR-2 en Líneas celulares tumorales humanas, las anteriores Líneas celulares tumorales humanas se ensayaron con el anticuerpo anti-TR-2 de ratón M412. La expresión de TR-2 en células humanas tumorales se determinó usando una serie basada en células. En resumen, 4 x 105 células en 100 ml de amortiguador CBA (PBS, FBS al 3%, Azida al 0,02%) se distribuyeron en cada uno de los pocilios de 20 Placas de 96 pocilios de fondo en V. Se añadió Amortiguador CBA (150 µl) a cada pocilio y las placas se centrifugaron para precipitar las células. El medio se descartó y se añadieron 100 µl anticuerpo monoclonal anti-TR-2 de ratón M412 a 10 µg/ml al sedimento celular resuspendido en PBS que contiene PBS al 2% ("amortiguador de ensayo") . Después de una incubación de 25 minutos en hielo, las células se lavaron una vez en amortiguador de ensayo. 100 µl de un secundario anti-lgG de ratón Fc de cabra específica para peroxidasa de rábano rusticano (HRP, Pierce) se añadió a los pocilios, y las placas se incubaron en hielo durante 20 minutos. Las placas se lavaron dos veces con amortiguador de ensayo, y 100 µl del TMB sustrato (ZYMED) se añadió durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las placas se centrifugaron y 50 µl de cada sobrenadante se transfirieron en una placa limpia que contenía 50 µl solución de interrupción (BioFX Laboratories). Se realizaron lecturas de densidad óptica a 450 nm usando el lector SpectraMax/plus (Molecular Devices) . Los datos se normalizaron sustrayendo los valores de densidad óptica obtenidos de un anticuerpo isotipo de control. Muchas de las líneas celulares tenían expresión de TR-2. los mayores expresores (los con una DO450 nm mayor de 0,3) incluían líneas celulares de cáncer de mama HS 578. T (DO de 0,403), MDA-MB-231 (DO de 0,408), y T-47D (DO de 0,366), líneas celulares de cáncer del SNC SF-295 (DO de 0,354) y U251 (DO de 0,323), líneas celulares de cáncer de colon HCT-116 (DO de 0,41), HT-29 (DO de 0,869), SW-707 (DO de 0,323), SW-948 (DO de 0,423), KM-12 (DO de 0,77), y HCC-2998 (DO de 0,635), línea celular de cáncer de hígado NCI-SNU-1 (DO de 0,354), línea celular de leucemia A 673 (DO de 0,347), líneas celulares de cáncer de pulmón macrocítico HOP-62 (DO de 0,313), HOP-62 (DO de 0,47), NCI-H2126 (DO de 0,501), NCI-H460 (DO de 0,326), línea de cáncer de pulmón microcítico A549 (DO de 0,381), líneas celulares de melanoma LOX IMVI (DO de 0,573), RPMI 7951 (DO de 0,322), y UACC-62 (DO de 0,319), línea celular de cáncer de ovario IGROV1 (DO de 0,312), líneas celulares de cáncer de próstata DU 145 (DO de 0,372), 22Rvl (DO de 0,301), y LNCaP (DO de 0,63), y líneas celulares de carcinoma renal Caki-1 (DO de 0,93), Caki-2 (DO de 0,443), SN12C (DO de 0,313), y UO-31 (DO de 0,331). La mayor expresión de TR-2 entre las Líneas celulares tumorales tratadas con anticuerpo anti-TR-2 de ratón se encontró en la línea celular de carcinoma renal Caki-1, y en líneas celulares de cáncer de colon HT-29 y KM-12.
Ejemplo 5 Reactividad cruzada de anticuerpos Se evaluó la capacidad de ciertos de los anticuerpos anti-TR-2 humanos para bloquear la unión de los otros a TR-2, como se describe en Jia y col., J. Immunol. Methods 288: 91-98 (2004). Las perlas se conjugaron con anticuerpos anti-lgG humana usando el método de emparejamiento tomado directamente del manual del usuario del Luminex 100, Versión 1.7. Después se activaron las perlas, se emparejaron en un MAb anti-lgG humana de ratón Pharmigen, siguiendo las instrucciones del fabricante. Se realizaron dos experimentos. En un primer experimento, las perlas revestidas se incubaron durante dos horas a temperatura ambiente. En un segundo experimento, las perlas revestidas se incubaron durante una noche a 4 °C. Al término de la incubación, las perlas revestidas se bloquearon y después se contaron usando un contador de células Coulter. Las perlas conjugadas se usaron inmediatamente o se almacenaron a 4 °C en la oscuridad para uso futuro. La categorización de los anticuerpos anti-TR-2 en base a reactividad cruzada de epítopes se realizó mediante las siguientes etapas. Primero, cada conjunto de complejos anti-hlgG de ratón de los anteriores se incubaron por separado con un anticuerpo de referencia ("anticuerpo de referencia") en una centrífuga durante una noche a 4°C El anticuerpo de referencia se seleccionó entre los anticuerpos anti-TR-2 A-Q, descritos anteriormente. Después de la captura de anticuerpos, 2000 de cada complejo de Anticuerpos anti-hlgG de ratón de referencia se almacenaron juntos en un tubo, y se añadieron inmediatamente después a cada pocilio de un placa de 96 pocilios y se aspiraron. Se añadió TR-2 (50 ng) a cada pocilio y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar los pocilios, se añadieron 100-500 ng/ml de otro de los anticuerpos anti-TR-2 humanos (el "anticuerpo sonda") a cada pocilio y se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de lavar los pocilios, el anticuerpo sonda unido se detectó usando 1 µg/ml de una versión biotinilada del mismo anti-hlgG monoclonal de ratón usado para capturar el anticuerpo de referencia. Después de la incubación y lavado de los pocilios, se añadieron 0,5 µg/ml de estreptavidina-ficoeritrina . La mezcla se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después la señal ficoeritrina se detectó usando el Luminex 100. Un conjunto adicional de pocilios que carecían de antígeno se usó como control negativo para ayudar en el análisis de datos. Los datos se analizaron en un método de dos etapas. Primero, los datos se normalizaron usando los valores del control negativo. Segundo, los anticuerpos anti-TR-2 se agruparon de acuerdo con su capacidad para dificultar la unión de uno o más anticuerpos anti-TR-2 diferentes. Para el análisis de agrupamiento, se generó una matriz de desemejanza de la matriz de intensidad normalizada. Los anticuerpos se agruparon en base a los valores en la matriz de desemejanza media usando la subrutina de agrupamiento jerárquico aglomerante SPLUS 2000 con el Manhattan metric, usando una matriz de entrada de desemejanza de la matriz de desemejanza media real. En base a los descubrimientos, los anticuerpos se colocaron en cuatro grupos de epítopes diferentes. Dentro de cualquier grupo, la unión de uno de los miembros del grupo a TR-2 bloquea la unión de otro miembro del mismo grupo a TR-2. Sin embargo, la unión de uno de los miembros del grupo 1 a TR-2, por ejemplo, no bloquea la unión de uno de los miembros de los grupos 2, 3, ó 4 a TR-2. Los grupos se muestran en Figura 22.
Ejemplo 6 Mapeado de epítopes Para identificar la región específica de TR-2 importante para unirse a ciertos anticuerpos anti-TR-2 descritos, se realizó un estudio de mapeado de epítopes. Se fabricó una construcción de N-avidina-TR-2 amplificando por PCR la secuencia codificante para TR-2 maduro (MacFarlane, 1997) de una fuente plantilla y clonándola en un vector pCEP4 (Invitrogen) que contiene la secuencia de avidina de pollo en una orientación de modo que después de la inserción en el sitio HindIII, la secuencia TR-2 se unió en el extremo C de la secuencia de avidina. El cebador delantero para la secuencia codificante de TR-2 fue GTAAGCAAGCTTGGCTC TGATCACCCAACAAGA (SEC ID NO: 145), y el cebador inverso fue GATTAGGGATCCAGAGGCAGGAGTCCCTGG (SEC ID NO: 146) . La secuencia de aminoácidos de la proteína de condensación de avidina-TR-2 fue MVHATSPLLLLLL LSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLH GTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWK ATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLALITQQDLAPQQRAAPQQKRSSPSEGLCPPGHHISEDG RDCISCKYGQDYSTHWNDLLFCLRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEM CRKCRTGCPRGMVKVGDCTPWSDIECVHKESGTKHSGEAPAVEETVTSSPGTPAS (SEC ID NO: 69) . Se sintetizaron doce moléculas que comprenden N-avidina y truncamientos de TR-2 humano como se describe a continuación. Tres moléculas tenían sólo truncamientos C-terminales de TR-2 humano (TR-2-1 a TR-2-3), y nueve moléculas tenían truncamientos en el extremo-N y el extremo C de TR-2 humano (TR-2-4 aTR-2-13) (mostrados esquemáticamente en Figura 23). Los polinucleótidos que codifican truncamientos de TR-2 humano se prepararon mediante Amplificación por PCR usando los cebadores descritos a continuación. Una forma de cada una de las doce moléculas, los TR-2 humanos truncados resultantes de la amplificación se insertaron en el vector pCEP4 (Invitrogen) que contiene la secuencia de avidina de pollo que se describe anteriormente. El polinucleótido que codifica los aminoácidos 1-43 del TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero GTAAGCAAGCTTGGCTCTGATCACCCAACAAGA (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso TAGTTGGGATCCTCAGGAGATGCAATCTCT ACCGT (SEC ID NO: 147). La secuencia de aminoácidos de TR-2-1 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVNS KGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQCFID RNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLALITQQDLAPQQR AAPQQKRSSPSEGLCPPGHHISEDGRDCIS (SEC ID NO: 70) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 1-85 de TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero GTAAGCAAGCTTGGCTCTGATCACCCAACAAGA (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso GGTAGTGGATCCTCACTGACACACTGTGTTTCTGG (SEC ID NO: 148) . La secuencia de aminoácidos de TR-2-2 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVNSKG EFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQCFIDRN GKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLALITQQDLAPQQRAA PQQKRSSPSEGLCPPGHHISEDGRDCISCKYGQDYSTHWNDLLFCLRCTRCDSGEVELSPC TTTRNTVCQ (SEC ID NO: 71) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 1-126 de TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero GTAAGCAAGCTTGGCTCTGATC ACCCAACAAGA (SEC ID NO: 145) 'y el cebador inverso GTAATGGGATCCTC AGACACATTCGATGTCACTCC (SEC ID NO: 149) . La secuencia de aminoácidos de TR-2-3 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGA VNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQC FIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLALITQQDLAP QQRAAPQQKRSSPSEGLCPPGHHISEDGRDCISCKYGQDYSTHWNDLLFCLRCTRCDSGEV ELSPCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEMCRKCRTGCPRGMVKVGDCTPWSDIECV (SEC ID NO: 72) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 16- 43 de TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero GTAATGAAGCTTGCCACAACA AAAGAGGTCCAG (SEC ID NO: 150) y el cebador inverso TAGTTGGGAT CCTCAGGAGATGCAATCTCTACCGT (SEC ID NO: 147). La secuencia de aminoácidos de TR-2-4 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAV TATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWL LRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLPQQKRSSPSEGLCPPGHHISEDGRD CIS (SEC ID NO: 73) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 16-85 de TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero GTAATGAAGCTTGCCACAACAAA AGAGGTCCAG (SEC ID NO: 150) y el cebador inverso GGTAGTGGA TCCTCACTGACACACTGTGTTTCTGG (SEC ID NO: 148) . La secuencia de aminoácidos de TR-2-5 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDL GSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSES TTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLPQ QKRSSPSEGLCPPGHHISEDGRDCISCKYGQDYSTHWNDLLFCLRCTRCDSGEVELSPCTT TRNTVCQ (SEC ID NO: 74) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 16-126 de TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero GTAATGAAGCTTGCCACAACAAA AGAGGTCCAG (SEC ID NO: 150) y el cebador inverso GTAATGGGATCCTCA GACACATTCGATGTCACTCC (SEC ID NO: 149) . La secuencia de aminoácidos de TR-2-6 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGA VNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQC FIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLPQQKRSSPSE GLCPPGHHISEDGRDCISCKYGQDYSTHWNDLLFCLRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQC EEGTFREEDSPEMCRKCRTGCPRGMVKVGDCTPWSDIECV (SEC ID NO: 75) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 42-85 de TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero GATTGAAAGCTTGATCTCCTGCAAATATGGACAG (SEC ID NO: 151) y el cebador inverso GGTAGTGGATCCTCACTGACACACTGTGTTTCTGG (SEC ID NO: 148). La secuencia de aminoácidos de TR-2-7 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVNS KGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQCFID RNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLISCKYGQDYSTHW NDLLFCLRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQ (SEC ID NO: 76) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 42-126 de TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero GATTGAAAGCTTGATCTCCTGCAAATATGGACAG (SEC ID NO: 151) y el cebador inverso GTAATGGGATCCTCAGACACATTCGATGTCACTCC (SEC ID NO: 149). La secuencia de aminoácidos de TR-2-9 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGA VNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQC FIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLISCKYGQDYS THWNDLLFCLRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEMCRKCRTGCPRGMV KVGDCTPWSDIECV (SEC ID NO: 77) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 85-154 de TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero GTAATGAAGCTTGCAGTGCGAAGAAGGCACCT (SEC ID NO: 152) y el cebador inverso GATTAGGGATCCAGAGGCAGGAGTCCCTGG (SEC ID NO: 146). La secuencia de aminoácidos de TR-2-10 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVNSKG EFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQCFIDRN GKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLQCEEGTFREEDSPEM CRKCRTGCPRGMVKVGDCTPWSDIECVHKESGTKHSGEAPAVEETVTSSPGTPAS (SEC ID NO: 78) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 42-154 de TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero GATTGAAAGCTTGATCTCCTGC AAATATGGACAG (SEC ID NO: 151) y el cebador inverso GATTAGGGATCCA GAGGCAGGAGTCCCTGG (SEC ID NO: 146) . La secuencia de aminoácidos de TR-2-11 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVN SKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQCFI DRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLISCKYGQDYSTH WNDLLFCLRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEMCRKCRTGCPRGMVKV GDCTPWSDIECVHKESGTKHSGEAPAVEETVTSSPGTPAS (SEC ID NO: 79) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 16-66 de TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero TGATTGAAGCTTGCCACAACAA AAGAGGTCCAG (SEC ID NO: 150) y el cebador inverso GATGGAGGATCCT CAACACCTGGTGCAGCGCAAG (SEC ID NO: 153) . La secuencia de aminoácidos de TR-2-12 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTI GAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTG QCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLPQQKRSSP SEGLCPPGHHISEDGRDCISYKYGQDYSTHWNDLLFCLRCTRC (SEC ID NO: 80) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 16-74 de TR-2 maduro se amplificó usando el cebador delantero TGATTGAAGCTTGCCACAACA AAAGAGGTCCAG (SEC ID NO: 150) y el cebador inverso GTAAGTGGATCC TCAGCAGGGACTTAGCTCCACT (SEC ID NO: 154). La secuencia de aminoácidos de TR-2-13 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMT IGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFT GQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLPQQKRSS PSEGLCPPGHHISEDGRDCISCKYGQDYSTHWNDLLFCLRCTRCDSGEVELS (SEC ID NO: 81) . Cuatro moléculas que comprenden N-avidina y truncamientos de TR-2 de mono Cynomolgus se sintetizaron como se describe a continuación. El polinucleótido que codifica los aminoácidos 1 a 132 de TR-2 de mono Cynomolgus maduro se amplificó usando el cebador delantero GTTAGTAAGCTTGGCTCCAATCACCCGAC (SEC ID NO: 155) y el cebador inverso GTTGATGGATCCTTCTTTGTGGACACTCGAT (SEC ID NO: 156) . La secuencia de aminoácidos de TR-2 de mono Cynomolgus (corta) fue MVHATS PLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNE IKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVN DIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLAPITRQSLDPQRRAAPQQKRSSPTEGLCPPG HHISEDSRDCISCKYGQDYSTHWNDFLFCLRCTKCDSGEVEVSSCTTTRNTVCQCEEGTFR EEDSPEICRKCRTGCPRGMVKVKDCTPWSDIECPQRRIQT (SEC ID NO: 82) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 1 a 154 de TR-2 de mono Cynomolgus maduro se amplificó usando el cebador delantero GTTAGTAAGCTTGGCTCCA ATCACCCGAC (SEC ID NO: 155) y el cebador inverso GTAGTTGGATCCTC AAGAAGCAGGAGTCCCAGGG (SEC ID NO: 157). La secuencia de aminoácidos de TR-2 de mono Cynomolgus (larga) fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLG SNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSEST TVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLAPI TRQSLDPQRRAAPQQKRSSPTEGLCPPGHHISEDSRDCISCKYGQDYSTHWNDFLFCLRCT KCDSGEVEVSSCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEICRKCRTGCPRGMVKVKDCTPWSDIEC VHKESGTKHTGEVPAVEKTVTTSPGTPAS (SEC ID NO: 83) . El polinucleótido que codifica los aminoácidos 1 a 85 de TR-2 de mono Cynomolgus maduro se amplificó usando el cebador delantero GTTAGTAAGCTTGGCTCCA ATCACCCGAC (SEC ID NO: 155) y el cebador inverso GTATGAGGGATCCTC ACTGACACACCGTGTTTCTGG (SEC ID NO: 158). La secuencia de aminoácidos de mono Cynomolgus 1-85 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMT IGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFT GQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLASLAPITRQS LDPQRRAAPQQKRSSPTEGLCPPGHHISEDSRDCISCKYGQDYSTHWNDFLFCLRCTKCDS GEVEVSSCTTTRNTVCQ (SEC ID NO: 84). El polinucleótido que codifica los aminoácidos 16 a 85 de TR-2 de mono Cynomolgus maduro se amplificó usando el cebador delantero GTATGGAAGCTTGCCACAA CAAAAGAGATCCAGC (SEC ID NO: 159) y el cebador inverso GTATGAGGG ATCCTCACTGACACACCGTGTTTCTGG (SEC ID NO: 158) . La secuencia de aminoácidos de mono Cynomolgus 16-85 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKW TNDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWK FSESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLA SLPQQKRSSPIEGLCPPGHHISEDSRDCISCKYGQDYSTHWNDFLFCLRCTKCDSGEVEVS SCTTTRNTVCQ (SEC ID NO: 85) . Cuatro quimeras de N-avidina-condensada se fabricaron también usando diferentes partes de TR-2 humano y TR-2 de mono Cynomolgus, como se muestra en Figura 25. cada quimera se construyó preparando dos Productos de PCR con extremos solapantes que se amplificaron después juntos usando los mismos cebadores 5' y 3' , para formar cada una de las quimeras, el polinucleótido amplificado se subclonó después en el vector pCEP4 (Invitrogen) que contiene la secuencia de avidina de pollo que se describe anteriormente. Una alineación de las secuencias de TR-2 humano, de mono Cynomolgus (corta), y de ratón se muestra en Figura 26. La quimera de Mono Cynomolgus/human N°l se preparó amplificando una región de TR-2 de mono Cynomolgus maduro correspondiente a los aminoácidos 1-16 usando el cebador delantero GTTAGTAAGCTTGGCTCCAATCACCCGAC (SEC ID NO: 155) y el cebador inverso GGACCTCTTTTGTTGTGGAGCCGCTCTTCGCTGG (SEC ID NO: 159) y amplificando una región de TR-2 maduro humano correspondiente a los aminoácidos 17-85 usando el cebador delantero CAGCGAAGAGCGGCTCCACAACAAAAG AGGTCCAG (SEC ID NO: 160) y el cebador inverso GGTAGTGGATCCTCACT GACACACTGTGTTTCTGG (SEC ID NO: 148). El solapamiento por PCR de los fragmentos de TR-2 de mono Cynomolgus y humano se realizó usando el cebador delantero para el fragmento de TR-2 mono Cynomolgus aminoácidos 1-16, anteriormente (SEC ID NO: 155) y el cebador inverso para el fragmento de TR-2 humano aminoácidos 17-85, anteriormente (SEC ID NO: 148) . La secuencia de aminoácidos para la quimera de Mono Cynomolgus/humana N°l fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWT NDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKF SESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLAS LAPITRQSLDPQRRAAPQQKRSSPSEGLCPPGHHISEDGRDCISCKYGQDYSTHWNDLLFC LRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQ (SEC ID NO: 86) . La quimera de Mono Cynomolgus/humana N°2 se preparó amplificando una región de TR-2 de mono Cynomolgus maduro correspondiente a los aminoácidos 1-16 usando el cebador delantero GTTAGTAAGCTTGGCTCCAATCACCCGAC (SEC ID NO: 155) y el cebador inverso GGACCTCTTTTGTTGTGGAGCCGCTCTTCGCTGG (SEC ID NO: 159) y amplificando una región de TR-2 maduro humano correspondiente a los aminoácidos 17-154 usando el cebador delantero CAGCGAAGAGCGGCTCCACAACAAAA GAGGTCCAG (SEC ID NO: 160) y el cebador inverso GATTAGGGATCCTCAA GAGGCAGGAGTCCCTGG (SEC ID NO: 146) . El solapamiento por PCR de los fragmentos de TR-2 de mono Cynomolgus y humano se realizó usando el cebador delantero para el fragmento de TR-2 de mono Cynomolgus, aminoácidos 1-16, anteriormente (SEC ID NO: 155) y el cebador inverso para el fragmento de TR-2 humano aminoácidos 17-154, anteriormente (SEC ID NO: 146) . La secuencia de aminoácidos para la quimera de Mono Cynomolgus/humana N°2 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKW TNDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWK FSESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLA SLAPITRQSLDPQRRAAPQQKRSSPSEGLCPPGHHISEDGRDYISCKYGQDYSTHWNDLLF CLRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEMCRKCRTGCPRGMVKVGDCTPW SDIECVHKESGTKHSGEAPAVEETVTSSPGTPAS (SEC ID NO: 87) . La quimera de Mono Cynomolgus/humano N°3 se preparó amplificando una región de TR-2 maduro humano correspondiente a los aminoácidos 1-16 usando el cebador delantero GTAAGCAAGCTTGGCTCTGATCACCCAACAAGA (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso GGATCTCTTTTGTTGTGGGGCCGCTCTCTGCTGG G (SEC ID NO: 161) y amplificando una región de TR-2 de mono Cynomolgus maduro correspondiente a los aminoácidos 17-85 usando el cebador delantero CAGCAGAGAGCGGCCCCACA ACAAAAGAGATCCAGC (SEC ID NO: 162) y el cebador inverso GTATGAGG GATCCTCACTGACACACCGTGTTTCTGG (SEC ID NO: 158). El solapamiento por PCR de los fragmentos de TR-2 de mono Cynomolgus y humano se realizó usando el cebador delantero para el fragmento TR-2 humano, aminoácidos 1-16, anteriormente (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso para el fragmento de TR-2 de mono Cynomolgus, aminoácidos 17-85, anteriormente (SEC ID NO: 158 La secuencia de aminoácidos para la quimera de Mono Cynomolgus/humano N°3 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSAR KCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPT FGFTVNWKFSESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLR TQKEQLLASLALITQQDLAPQQRAAPQQKRSSPTEGLCPPGHHISEDSRDCISCKYGQDYS THWNDFLFCLRCTKCDSGEVEVSSCTTTRNTVCQ (SEC ID NO: 88). La quimera de Mono Cynomolgus/humana N°4 se preparó amplificando una región de TR-2 maduro humano correspondiente a los aminoácidos 1-16 usando el cebador delantero GTAAGCAAGCTTGGCTCTGATCACCCAACAAGA (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso GGATCTCTTTTGTTGTGGGGCCGCTCTCTGCTGG G (SEC ID NO: 161) y amplificando una región de TR-2 de mono Cynomolgus maduro correspondiente a los aminoácidos 17-154 usando el cebador delantero CAGCAGAGAGCGGCCCCACA ACAAAAGAGATCCAGC (SEC ID NO: 162) y el cebador inverso GTAGTTGGA TCCTCAAGAAGCAGGAGTCCCAGGG (SEC ID NO: 157). El solapamiento por PCR de los fragmentos de TR-2 de mono Cynomolgus y humano se realizó usando el cebador delantero para el fragmento de TR-2 humano, aminoácidos 1-16, anteriormente (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso para el fragmento de TR-2 de mono Cynomolgus, aminoácidos 17-154, anteriormente (SEC ID NO: 157). La secuencia de aminoácidos para la quimera de Mono Cynomolgus/humano N°4 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSAR KCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPT FGFTVNWKFSESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLR TQKEQLLASLALITQQDLAPQQRAAPQQKRSSPTEGLCPPGHHISEDSRDCISCKYGQDYS THWNDFLFCLRCTKCDSGEVEVSSCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEICRKCRTGCPRGMV KVKDCTPWSDIECVHKESGTKHTGEVPAVEKTVTTSPGTPAS (SEC ID NO: 89) . Cuatro adicional proteínas de TR-2 modificadas adicionales se construyeron sustituyendo regiones cortas de TR-2 humano por la correspondiente secuencia de TR-2 de ratón, en el contexto de una condensación de N-avidina. El TR-2 Humano/de ratón N°l comprendía la secuencia de TR-2 de ratón de los aminoácidos 1-22 y la secuencia de TR-2 humano de los aminoácidos 23-150. El TR-2 Humano/de ratón N°2 comprendía la secuencia de TR-2 humano de los aminoácidos 1-28 y 35-150 y la secuencia de TR-2 de ratón de los aminoácidos 29-34. El TR-2 Humano/de ratón N°3 comprendía la secuencia de TR-2 humano de los aminoácidos 1-53 y 60-150 y la secuencia de TR-2 de ratón de los aminoácidos 54-59. El TR-2 Humano/de ratón N°4 comprendía la secuencia de TR-2 humano de los aminoácidos 1-66 y 76-150 y la secuencia de TR-2 de ratón de los aminoácidos 67-75. Para formar cada una de la proteínas modificadas, el polinucleótido amplificado se subclonó después en el vector pCEP4 (Invitrogen) que contiene la secuencia de avidina de pollo que se describe anteriormente. El TR-2 Humano/de ratón N°l se preparó amplificando una región de TR-2 maduro humano correspondiente a los aminoácidos 23-150 usando el cebador delantero CAGCGGCCGGAGGAGAGCCCCTCAGAGGGATTGT (SEC ID NO: 163) y el cebador inverso GATTGAGGATCCCTAAGAGGCAGGAGTCCCTGG (SEC ID NO: 164) y amplificando una región de TR-2 de ratón maduro correspondiente a los aminoácidos 1-22 usando el cebador delantero TGAATGAAGCTTGGTTCCAGTA ACAGCTAACCCA (SEC ID NO: 165) y el cebador inverso TCCCTCTGAGGG GCTCTCCTCCGGCCGCTGTAG (SEC ID NO: 166) . El solapamiento por PCR de los fragmentos de TR-2 de humano y ratón se realizó usando el cebador delantero para el fragmento TR-2 de ratón aminoácidos 1-22, anteriormente (SEC ID NO: 165) y el cebador inverso para el fragmento de TR-2 humano, aminoácidos 23-150, anteriormente (SEC ID NO: 164). La secuencia de aminoácidos para el TR-2 Humano/de ratón N°l fue MVHATSPLLLLLLLSLALV APGLSARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTI NKRTQPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGI NIFTRLRTQKEQLLASLVPVTANPAHNRPAGLQRPEESPSEGLCPPGHHISEDGRDCISCK YGQDYSTHWNDLLFCLRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEMCRKCRTG CPRGMVKVGDCTPWSDIECVHKESGTKHSGEAPAVEETVTSSPGTPAS (SEC ID NO: 90) . El TR-2 Humano/de ratón N°2 se preparó amplificando una región de TR-2 maduro humano correspondiente a los aminoácidos 1-28 usando el cebador delantero GTAAGCAAGCTTGGCTCTGATCACCCAACAAGA (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso CAGGTACTGGCCTGCTAGACACAATCCCTCTGAGGGG (SEC ID NO: 167), amplificando una región de TR-2 maduro humano correspondiente a los aminoácidos 35-150 usando el cebador delantero CTAGCAGGCCAGTACCTGTCAG AAGACGGTAGAGATTGC (SEC ID NO: 168), y el cebador inverso GATTGAG GATCCCTAAGAGGCAGGAGTCCCTGG (SEC ID NO: 164) y amplificando una región de TR-2 de ratón maduro correspondiente a los aminoácidos 29-34 usando el cebador delantero CAGGTACTGGCCTGCTAGACACAATCCCTCTGAGGGG (SEC ID NO: 169) y el cebador inverso CTAGCAGGCCAGTACCTGTCAGAAGACGG TAGAGATTGC (SEC ID NO: 170) . El solapamiento por PCR de los fragmentos de TR-2 humano y de ratón se realizó usando el cebador delantero para el fragmento de TR-2 humano, aminoácidos 1-28, anteriormente (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso para el fragmento de TR-2 humano, aminoácidos 35-150, anteriormente (SEC ID NO: 170) . La secuencia de aminoácidos para el TR-2 Humano/de ratón N°2 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKW TNDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTF GFTVNWKFSESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRT QKEQLLASLALITQQDLAPQQRAAPQQKRSSPSEGLCLAGQYLSEDGRDCISCKYGQDYST HWNDLLFCLRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEMCRKCRTGCPRGMVK VGDCTPWSDIECVHKESGTKHSGEAPAVEETVTSSPGTPAS (SEC ID NO: 91) . El TR-2 Humano/de ratón N°3 se preparó amplificando una región de TR-2 maduro humano correspondiente a los aminoácidos 1-53 usando el cebador delantero GTAAGCAAGCTTGGCTCTGATCACCCAACAAGA (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso TGAATCCAGAGAATGGTTGGAGTGAGTGCTATAGTCCTG TC (SEC ID NO: 171) , y amplificando una región de TR-2 maduro humano correspondiente a los aminoácidos 60-154 usando el cebador delantero TCCAACCATTCTCTGGATTCA TGCTTGCGCTGCACCAGG (SEC ID NO: 172) y el cebador inverso GATTG AGGATCCCTAAGAGGCAGGAGTCCCTGG (SEC ID NO: 173) los cebadores anteriores incluyen nucleótidos que codifican TR-2 de ratón correspondiente a los aminoácidos 54-59. El solapamiento por PCR de los fragmentos de TR-2 humano y de ratón se realizó usando el cebador delantero para la TR-2 humano aminoácidos 1-53 fragmento, anteriormente (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso para el fragmento de TR-2 humano, aminoácidos 60-154, anteriormente (SEC ID NO: 173) . La secuencia de aminoácidos para el TR-2 Humano/de ratón N°3 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGLSARKCSLTGKWT NDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRTQPTFGFTVNWKF SESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFTRLRTQKEQLLAS LALITQQDLAPQQRAAPQQKRSSPSEGLCPPGHHISEDGRDCISCKYGQDYSTHWNDLLFC LRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEMCRKCRTGCPRGMVKVGDCTPWS DIECVHKESGTKHSGEAPAVEETVTSSPGTPAS (SEC ID NO: 92) . La quimera de Humano/ratón N°4 se preparó amplificando una región de TR-2 maduro humano correspondiente a los aminoácidos 1-66 usando el cebador delantero GTAAGCAAGCTTGGCTCTGATCACCCAACAAGA (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso TCGGGTTTCTACGACTTTATCTTCCTTACACCTGG TGCAGCGCAAG (SEC ID NO: 174), y amplificando una región de TR-2 maduro humano correspondiente a los aminoácidos 76-154 usando el cebador delantero AAGGAAG ATAAAGTCGTAGAAACCCGATGCACCACGACCAGAAAC AC (SEC ID NO: 175) y el cebador inverso GATTGAGGATCCCTAAGAGGCA GGAGTCCCTGG (SEC ID NO: 176) . Los cebadores anteriores incluyen nucleótidos que codifican TR-2 de ratón correspondiente a los aminoácidos 67-75. el solapamiento por PCR de los fragmentos de TR-2 humano y de ratón se realizó usando el cebador delantero para el fragmento TR-2 humano aminoácidos 1-66, anteriormente (SEC ID NO: 145) y el cebador inverso para el fragmento de TR-2 humano, aminoácidos 76-154, anteriormente (SEC ID NO: 176). La secuencia de aminoácidos para el TR-2 Humano/de ratón N°4 fue MVHATSPLLLLLLLSLALVAPGL SARKCSLTGKWTNDLGSNMTIGAVNSKGEFTGTYTTAVTATSNEIKESPLHGTQNTINKRT QPTFGFTVNWKFSESTTVFTGQCFIDRNGKEVLKTMWLLRSSVNDIGDDWKATRVGINIFT RLRTQKEQLLASLALITQQDLAPQQRAAPQQKRSSPSEGLCPPGHHISEDGRDCISCKYGQ DYSTHSNHSLDSCLRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEMCRKCRTGCP RGMVKVGDCTPWSDIECVHKESGTKHSGEAPAVEETVTSSPGTPAS (SEC ID NO: 93) . La expresión de proteínas de fusión de avidina se realizó por transfección temporal de células adherentes 293T humanas en matraces de cultivo de tejido T75 venteados. Las células crecieron y se mantuvieron en DMEM con 10% FBS dializado y lx pen-step-glutamina a 37 °C con C02 al 5%. Para preparar la transfección, aproximadamente 3 x 106 células 293T se inocularon en cada una de una serie de matraces con T75 limpios que contienen 15 ml de medio de crecimiento, y todos los matraces crecieron durante la noche por aproximadamente 20 horas. Cada uno de los constructos pCEP4-Avidina (N) -TR-2 fueron transfectados en diferentes células como sigue. 15 µg de ADN se mezclaron con 75 µl de Lipofectamina 2000 (Invitrogen) en la presencia de medio Opti-MEM (Invitrogen) para formar un complejo de ADN-Lipofectamina . El complejo se incubó por 20 minutos. Durante este período de incubación, el medio de crecimiento se aspiró de los matraces con T75 y se reemplazó con 15 ml de Opti-MEM. Después de la incubación, cada complejo de transfección se inoculó en un matraz diferente y se incubó a 37°C por 4 a 5 horas. Al final del período de incubación, el medio Opti-MEM en cada matraz se reemplazó con medio de crecimiento fresco. Aproximadamente 48 horas post-transfección, los medios acondicionados se colectaron y transfirieron a tubos de 50 ml (Falcon) . Los tubos se centrifugraron a 2000 x g por 10 minutos a 4°C para remover las células y restos, y posteriormete se transfirieron a un tubo de 50 ml limpio. Un matraz de control que carece de ADN transfectado también se hizo siguiendo el mismo protocolo, produciendo medios acondicionados de control negativo para experimentos de unión. La concentración de cada proteína de fusión N-avidina-TR-2 se determinó usando un ensayo basado en FACS cuantitativo. Las proteínas de fusión de avidina se capturaron en perlas de poliestireno de biotina de 6.7 µm (Spherotech, Inc.). Dos muestras se prepararon para cada proteína de fusión: 5 µl (aproximadamente 3.5 x 105) de suspensión de perlas más 20 µl de lx medios acondicionados, y 5 µl de suspensión de perlas más 200 µl de lx medios acondicionados. Todas las muestras se incubaron por 1 hora a temperatura ambiente con rotación. Los medios acondicionados se removieron de cada muestra por centrifugación y lavado con PBS que contiene 0.5% BSA (BPBS). Las perlas de avidina se mancharon con 200 µl de una solución de 0.5 µg/ml de un anticuerpo anti-avidina etiquetado con FITC de cabra (Vector Labs, Burlingame, CA) en BPBS. La reacción se dejó proceder a temperatura ambiente por 45 minutos con los tubos de reacción cubiertos por chapa. Después de la incubación, las perlas se colectaron de nuevo por centrifugación y lavado con BPBS, y se resuspendieron para análisis en 0.5 ml de BPBS. La fluorescencia FITC se detectó usando un FACScan (Becton Dickinson Bioscience) . La señal se convirtió a masa de proteína usando una curva estándar derivada con avidina recombinante . El enlace de dos anticuerpos anti-TR-2 humanos a cada una de los truncamientos de TR-2 humano, a TR-2 humano, y a TR-2 de mono Cynomolgus se valoró. El ensayo de enlace se realizó como sigue. Las perlas de biotina, descritas anteriormente, se cargaron con aproximadamente 100 ng de una de las proteínas de fusión de TR-2 de N-Avidina por 3.5 x 105 perlas y se hizo llegar a un volumen con medio de crecimiento. Las perlas se mezclaron con 1 µg de anticuerpo monoclonal anti-TR-2 humano conjugado con FITC en 0.2 ml de BPBS. Después de la incubación por 1 hora a temperatura ambiente por centrifugación por 5 minutos a 750 x g. La pelotilla se lavó en 3 ml de BPBS. El anticuerpo unido a los complejos de avidina-perla se detectó por análisis FACS. La intensidad fluorescente promedio se registró para cada muestra. El enlace de aquellos anticuerpos a medios acondicionados que carecen de TR-2 se utilizó como un control negativo ("Neg CM"). Los resultados se muestran en la figura 24. Los patrones de enlace observados de los dos anticuerpos fueron similares. El enlace observado más fuerte fue para el control positivo, TR-2 humano, con una intensidad fluorescente promedio de 7349. El enlace observado de los anticuerpos (cuando se mide en intensidad fluorescente) al truncamiento TR-2-2 fue 6561-6693, a los truncamientos TR-2-3 y TR-2-5 fue 3158-3866, al truncamiento TR-2-6 fue 1959-2202, y al truncamiento TR-2-1 fue 662-759. El enlace de los anticuerpos a TR-2 de longitud completa de mono Cynomolgus (cuando se mide en intensidad fluorescente) fue 666-764. Los anticuerpos no se unen a TR-2 de ratón o rata, o a los truncamientos TR-2-4, TR-2-7, TR-2-9, TR-2-10, TR-2-11, TR-2-12, o TR-2-13, como se determina por el hecho que el enlace fue similar al antecedente del experimento.
TR-2-1 es un truncamiento C-terminal de TR-2 después del aminoácido 43, y TR-2-2, -3, -5, y -6 todos incluyen al menos aminoácidos 16 a 85. En enlace ocurrió cuando la región completa de aminoácidos 1 a 85 estuvo presente (véase resultados para TR-2-2). La adición de los aminoácidos 86 a 126 disminuyó el enlace por aproximadamente dos veces (comparar resultados para TR-2-2 a TR-2-3) . La ausencia de aminoácidos 1 a 15 del N-término de TR-2 en TR-2-2 disminuyó él enlace por aproximadamente dos veces (comparar resultados para TR-2-2 a TR-2-5) . La ausencia simultánea de aminoácidos 1 a 15 y la adición de aminoácidos 86 a 126 disminuyó el enlace por aproximadamente tres veces (comparar resultados para TR-2-2 a TR-2-6) . La eliminación de los residuos 44 a 85 (TR-2-1) redujo el enlace a aproximadamente 11% de aquel observado a TR-2-2. Aquellos resultados indican que uno o más residuos en las regiones de aminoácidos 1 a 15 (SEC ID NO: 94; ALITQQDLAPQQRAA) y 44 a 85 (SEC ID NO: 95; CKYGQDYSTHWNDLL FCLRCTRCDSGEVE LSPCTTTRNTVCQ) son importantes para el enlace de aquellos dos anticuerpos anti-TR-2 TR-2 humano. El enlace de un anticuerpo anti-TR-2 humano a cada una de los truncamientos de TR-2 de mono Cynomolgus, a quimeras humanas/mono Cynomolgus, y a TR-2 humano que comprende ciertos dominios TR-2 de ratón también se valoró. El anticuerpo anti-TR-2 unido fuertemente a TR-2 humano de longitud completa (intensidad fluorescente ("IF") de 5681). El enlace del anticuerpo anti-TR-2 a la versión larga de longitud completa de TR-2 de mono Cynomolgus fue aproximadamente cinco veces reducido (IF de 1573) de aquel al TR-2 humano de longitud completa. Solamente niveles de enlace antecedentes se observaron a la versión corta de longitud completa de TR-2 de mono Cynomolgus (IF de 209) y a truncamientos de TR-2 de mono Cynomolgus 17-154 (IF de 51), 1-85 de mono Cynomolgus (IF de 1), 17-85 de Cynomolgus (IF de 8) . El enlace de ciertos anticuerpos anti-TR-2 humano a quimeras de TR-2 de mono Cynomolgus/humano también se valoró (véase figura 27). El enlace observado (IF) de los anticuerpos a las cuatro quimeras fue como sigue: quimera de mono Cynomolgus/humana #1: IF de 5977; quimera de mono Cynomolgus/humana #2: IF de 47; quimera de mono Cynomolgus/humana #3: IF de 12; quimera de mono Cynomolgus/humana #4: IF de 1507. Como antes, el enlace observado de los anticuerpos a TR-2 de mono Cynomolgus de longitud completa fue 1573 (forma larga) y 209 (forma corta) . Debido a que el enlace de anticuerpo a la quimera de mono Cynomolgus/humana #1 fue similar a aquel del truncamiento TR-2-5, el reemplazo de aminoácidos 1-16 con la correspondiente secuencia de mono Cynomolgus aparentemente no afecta el enlace de anticuerpo en el contexto de aminoácidos humanos 17-85. Sin embargo, el reemplazo de aminoácidos 1-16 con la correspondiente secuencia de mono Cynomolgus en el contexto del TR-2 humano de longitud completa (mono Cynomolgus/humana #2) significativamente anuló el enlace, confirmando que al menos un aminoácido en la región de 1-16 forma parte del epítope. El enlace a quimeras de mono Cynomolgus/humana #3, y #4 fue significativamente atenuado de aquel de TR-2 humano de longitud completa, sugiriendo que los aminoácidos 17-85 de la secuencia humana son importantes para el enlace. En total, uno o más de los aminoácidos en la región de 1-85 de la secuencia humana (SEC ID NO: 96; ALITQQDLAPQQRAAPQQKRSSPSEGLCPPGHHISEDGRDCISCKYGQDYSTHWNDLLFCL RCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQ) están involucrados en el enlace de epítope. De manera similar, el reemplazo de varias secuencias humanas en la región de aminoácidos 1-85 con la secuencia de ratón correspondiente significativamente atenúa el enlace de anticuerpo (véase figura 27), confirmando adicionalmente que uno o más aminoácidos en esta región están involucrados en el enlace de epítope. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un polipéptido aislado que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a caracterizado porque CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k l , en donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y el aminoácido 1 es serina o no está presente; en donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', en donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o cisteína; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; en donde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , en donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, cisteína, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, cisteína, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; y en donde el polipéptido, junto con una cadena ligera de anticuerpos, se une al receptor-2 (TR-2) TRAIL. 2. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una región variable de cadena pesada de un anticuerpo. 3. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la región variable de la cadena pesada del anticuerpo es una región variable de la cadena pesada de un anticuerpo humano. 4. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende adicionalmente una región constante de cadena pesada de un anticuerpo. 5. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la región constante de la cadena pesada del anticuerpo es la región constante de la cadena pesada de un anticuerpo humano. 6. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende adicionalmente una región constante de cadena pesada de un anticuerpo. 7. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la región constante de la cadena pesada del anticuerpo es la región constante de la cadena pesada de un anticuerpo humano. 8. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la región variable de la cadena pesada del anticuerpo y la región constante de la cadena pesada comprenden una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEC ID NO: 2; SEC ID NO: 4, SEC ID NO: 6; SEC ID NO: 8, SEC ID NO: 10; SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 14; SEC ID NO: 16, SEC ID NO: 18; SEC ID NO: 20, SEC ID NO: 22, SEC ID NO: 24, SEC ID NO: 26, SEC ID NO: 28, SEC ID NO: 30, SEC ID NO: 32, o SEC ID NO: 34. 9. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende al menos dos regiones determinantes complementarias (CDR) seleccionadas entre la CDRla, CDR2a, y CDR3a de conformidad con la reivindicación 1. 10. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la CDRla, CDR2a, y CDR3a de conformidad con la reivindicación 1. 11. Un fragmento de anticuerpo seleccionado entre un Fab, un Fab', un F(ab')2, un Fv, y un anticuerpo de cadena sencilla, caracterizado porque comprende el polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1. 12. Un polipéptido aislado, caracterizado porque comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre: los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 2; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 2; los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 2; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 4; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 4; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 4; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 6; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 6; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 6; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 8; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 8; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 8; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 10; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 10; los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 10; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 12; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 12; los aminoácidos 99 a 111 de la SEC ID NO: 12; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 14; los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 14; los aminoácidos 98 a 111 de la SEC ID NO: 14; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 16; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 16; los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 16; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 18; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 18; los aminoácidos 99 a 105 de la SEC ID NO: 18; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 20; 5 los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 20; los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 20; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 22; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 22; los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 22; 10 los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 24; los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 24; los aminoácidos 98 a 108 de la SEC ID NO: 24; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 26; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 26; 15 los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 26; los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 28; los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 28; los aminoácidos 99 a 117 de la SEC ID NO: 28; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 30; 20 los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 30; los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 30; los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 32; los aminoácidos 52 a 67 'de la SEC ID NO: 32; los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 32; 25 los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 34; los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 34; y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 34; en donde el polipéptido, junto con una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2. 13. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende al menos dos de las regiones determinantes complementarias (CDR) de conformidad con la reivindicación 12. 14. Un polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende al menos tres de las regiones determinantes complementarias (CDR) de conformidad con la reivindicación 12. 15. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el polipéptido aislado comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 2, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 2, y los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 2. 16. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el polipéptido aislado comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 4, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 4, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 4. 17. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 6, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 6, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 6. 18. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 8, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 8, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 8. 19. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 10, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 10, y los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 10. 20. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 12, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 12, y los aminoácidos 99 a 111 de la SEC ID NO: 12. 21. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 14, los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 14, y los aminoácidos 98 a 111 de la SEC ID NO: 14. 22. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 16, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 16, y los aminoácidos 100 a 109 de la SEC ID NO: 16. 23. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 18, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 18, y los aminoácidos 99 a 105 de la SEC ID NO: 18. 24. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 20, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 20, y los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 20. 25. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 22, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 22, y los aminoácidos 99 a 118 de la SEC ID NO: 22. 26. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 24, los aminoácidos 50 a 65 de la SEC ID NO: 24, y los aminoácidos 98 a 108 de la SEC ID NO: 24. 27. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 26, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 26, y los aminoácidos 99 a 110 de la SEC ID NO: 26. 28. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 35 de la SEC ID NO: 28, los aminoácidos 50 a 66 de la SEC ID NO: 28, y los aminoácidos 99 a 117 de la SEC ID NO: 28. 29. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 30, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 30, y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 30. 30. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 32, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 32, y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 32. 31. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende los aminoácidos 26 a 37 de la SEC ID NO: 34, los aminoácidos 52 a 67 de la SEC ID NO: 34, y los aminoácidos 100 a 111 de la SEC ID NO: 34. 32. Un polipéptido aislado, caracterizado porque comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b en donde CDRlb comprende la secuencia de aminoácidos al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, en donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; en donde CDR2b comprende la secuencia de aminoácidos rl si tl ul vl wl xl, en donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; en donde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' fl' gl' , en donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; y en donde el polipéptido, junto con una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. 33. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque comprende una región variable de cadena ligera de un anticuerpo. 34. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la región variable de la cadena ligera del anticuerpo es una región variable de la cadena ligera de un anticuerpo humano. 35. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque comprende adicionalmente una región constante de cadena ligera de un anticuerpo. 36. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la región constante de la cadena ligera del anticuerpo es una región constante de la cadena ligera de un anticuerpo humano. 37. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque comprende adicionalmente una región constante de cadena ligera de un anticuerpo. 38. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la región constante de la cadena ligera del anticuerpo es una región constante de la cadena ligera de un anticuerpo humano. 39. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la región variable de la cadena ligera del anticuerpo y la región constante de la cadena ligera comprenden una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEC ID NO: 36, SEC ID NO: 38, SEC ID NO: 40, SEC ID NO: 42, SEC ID NO: 44, SEC ID NO: 46, SEC ID NO: 48, SEC ID NO: 50, SEC ID NO: 52, SEC ID NO: 54, SEC ID NO: 56, SEC ID NO: 58, SEC ID NO: 60, SEC ID NO: 62, SEC ID NO: 64, SEC ID NO: 66, o SEC ID NO: 68. 40. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque comprende al menos dos regiones determinantes complementarias (CDR) seleccionadas entre la CDRlb, CDR2b, y CDR3b de conformidad con la reivindicación 32. 41. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque comprende la CDRlb, CDR2b, y CDR3b de conformidad con la reivindicación 32. 42. Un fragmento de anticuerpo seleccionado entre un Fab, un Fab', un F(ab')2, un Fv, y un anticuerpo de cadena sencilla, caracterizado porque comprende el polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 32. 43. Un polipéptido aislado, caracterizado porque comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre: los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 36; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 36; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 36; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 38; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 38; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 38; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 40; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 40; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 40; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 42; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 42; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 42; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 44; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 44; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 44; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 46; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 46; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 46; los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 48; los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 48; los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 48; los aminoácidos 24 a 39 de la SEC ID NO: 50; 5 los aminoácidos 55 a 61 de la SEC ID NO: 50; los aminoácidos 94 a 102 de la SEC ID NO: 50; los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 52; los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 52; los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 52; 10 los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 54; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 54; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 54; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 56, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 56; 15 los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 56; los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 58; los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 58; los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 58; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 60; 20 los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 60; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 60; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 62; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 62; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 62; 25 los aminoácidos 24 a 35 de la SEC ID NO: 64; los aminoácidos 51 a 57 de la SEC ID NO: 64; los aminoácidos 90 a 88 de la SEC ID NO: 64; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 66; los aminoácidos 50 a 57 de la SEC ID NO: 66; los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 66; los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 68; los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 68; y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 68; en donde el polipéptido, junto con una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. 44. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende al menos dos de las regiones determinantes complementarias (CDR) de conformidad con la reivindicación 43. 45. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende al menos tres de las regiones determinantes complementarias (CDR) de conformidad con la reivindicación 43. 46. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 36, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 36, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 36. 47. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 38, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 38, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 38. 48. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 40, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 40, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 40. 49. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 42, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 42, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 42. 50. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 44, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 44, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 44. 51. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 46, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 46, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 46. 52. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 48, los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 48, y los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 48. 53. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 39 de la SEC ID NO: 50, los aminoácidos 55 a 61 de la SEC ID NO: 50, y los aminoácidos 94 a 102 de la SEC ID NO: 50. 54. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 52, los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 52, y los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 52. 55. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 54, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 54, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 54. 56. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 56, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 56, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 56. 57. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 40 de la SEC ID NO: 58, los aminoácidos 56 a 62 de la SEC ID NO: 58, y los aminoácidos 95 a 103 de la SEC ID NO: 58. 58. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 60, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 60, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 60. 59. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 62, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 62, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 62. 60. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 35 de la SEC ID NO: 64, los aminoácidos 51 a 57 de la SEC ID NO: 64, y los aminoácidos 90 a 88 de la SEC ID NO: 64. 61. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 66, los aminoácidos 50 a 57 de la SEC ID NO: 66, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 66. 62. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque comprende los aminoácidos 24 a 34 de la SEC ID NO: 68, los aminoácidos 50 a 56 de la SEC ID NO: 68, y los aminoácidos 89 a 97 de la SEC ID NO: 68. 63. Un polinucleótido aislado, caracterizado porque comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a en donde CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k l , en donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y el aminoácido 1 es serina o no está presente; en donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', en donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o cisteína; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; en donde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , en donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, cisteína, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, cisteína, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; y en donde el polipéptido, junto con una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2. 64. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la secuencia que codifica un polipéptido es una secuencia que codifica una región variable de cadena pesada de un anticuerpo. 65. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la secuencia que codifica una región variable de cadena pesada de un anticuerpo es una secuencia que codifica una región variable de cadena pesada de un anticuerpo humano. 66. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque codifica un anticuerpo de cadena sencilla. 67. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque comprende adicionalmente una secuencia de polinucleótidos que codifica una región constante de cadena pesada de un anticuerpo. 68. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque la secuencia de polinucleótidos que codifica una región constante de cadena pesada de un anticuerpo codifica una región constante de cadena pesada de un anticuerpo humano. 69. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque comprende adicionalmente una secuencia de polinucleótidos que codifica una región constante de cadena pesada de un anticuerpo. 70. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la secuencia de polinucleótidos que codifica una región constante de cadena pesada de un anticuerpo codifica una región constante de cadena pesada de un anticuerpo humano. 71. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEC ID NO: 2, SEC ID NO: 4, SEC ID NO: 6, SEC ID NO: 8, SEC ID NO: 10, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 16, SEC ID NO: 18, SEC ID NO: 20, SEC ID NO: 22, SEC ID NO: 24, SEC ID NO: 26, SEC ID NO: 28, SEC ID NO: 30, SEC ID NO: 32, o SEC ID NO: 34. 72. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque comprende una secuencia de nucleótidos como se muestra en la SEC ID NO: 1; SEC ID NO: 3, SEC ID NO: 5; SEC ID NO: 7, SEC ID NO: 9; SEC ID NO: 11, SEC ID NO: 13; SEC ID NO: 15, SEC ID NO: 17; SEC ID NO:19, SEC ID NO: 21, SEC ID NO: 23, SEC ID NO: 25, SEC ID NO: 27, SEC ID NO: 29, SEC ID NO: 31, o SEC ID NO: 33. 73. Un polinucleótido aislado, caracterizado porque comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b en donde CDRlb comprende la secuencia de aminoácidos al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, en donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; en donde CDR2b comprende la secuencia de aminoácidos rl si tl ul vl wl xl, en donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; en donde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' f1' gl' , en donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; y en donde el polipéptido, junto con una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. 74. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la secuencia que codifica un polipéptido es una secuencia que codifica una región variable de cadena ligera de un anticuerpo. 75. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque la secuencia que codifica la región variable de la cadena ligera del anticuerpo es una secuencia que codifica una región variable de cadena ligera de un anticuerpo humano. 76. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque codifica un anticuerpo de cadena sencilla. 77. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque comprende adicionalmente una secuencia de polinucleótidos que codifica una región constante de cadena ligera de un anticuerpo. 78. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la secuencia de polinucleótidos que codifica una región constante de cadena ligera de un anticuerpo codifica una región constante de cadena ligera de un anticuerpo humano. 79. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque comprende adicionalmente una secuencia de polinucleótidos que codifica una región constante de cadena ligera de un anticuerpo. 80. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque la secuencia de polinucleótidos que codifica una región constante de cadena ligera de un anticuerpo codifica una región constante de cadena ligera de un anticuerpo humano. 81. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque comprende una secuencia que codifica un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEC ID NO: 36, SEC ID NO 38, SEC ID NO 40, SEC ID NO: 42, SEC ID NO: 44, SEC ID NO 46, SEC ID NO 48, SEC ID NO: 50, SEC ID NO: 52, SEC ID NO 54, SEC ID NO 56, SEC ID NO: 58, SEC ID NO: 60, SEC ID NO: 62, SEC ID NO: 64, SEC ID NO: 66, o SEC ID NO: 68. 82. El polinucleótido aislado de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque comprende una secuencia de nucleótidos como se muestra en la SEC ID NO: 35, SEC ID NO: 37, SEC ID NO: 39, SEC ID NO: 41, SEC ID NO: 43, SEC ID NO: 45, SEC ID NO: 47, SEC ID NO: 49, SEC ID NO: 51, SEC ID NO: 53, SEC ID NO: 55, SEC ID NO: 57, SEC ID NO: 59, SEC ID NO: 61, SEC ID NO: 63, SEC ID NO: 65, o SEC ID NO: 67. 83. Un anticuerpo aislado anti-TR-2, caracterizado porque comprende una región variable y una región constante, donde el anticuerpo comprende: (i) un primer polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a, en donde CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k l , en donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y el aminoácido 1 es serina o no está presente; en donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', en donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o cisteína; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; en donde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , en donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, cisteína, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, cisteína, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; y en donde el primer polipéptido, junto con una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2; y (ii) un segundo polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b en donde CDRlb comprende la secuencia de aminoácidos al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, en donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; en donde CDR2b comprende la secuencia de aminoácidos rl si tl ul vl wl xl, en donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; en donde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' fl' gl' , en donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; y en donde el segundo polipéptido, junto con una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. 84. El anticuerpo aislado de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque es un anticuerpo humano . 85. El anticuerpo aislado de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque es un anticuerpo quimérico. 86. El anticuerpo aislado de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque comprende adicionalmente una marca detectable. 87. El anticuerpo aislado de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque la marca detectable es enzimática, fluorescente, quimioluminiscente, o radiactiva . 88. Un anticuerpo aislado anti-TR-2, caracterizado porque comprende una región variable y una región constante, donde el anticuerpo comprende: un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 2 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 36; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 4 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 38; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 6 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 40; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 8 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 42; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 10 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 44; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 12 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 46; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 14 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 48; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 16 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 50; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 18 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 52; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 20 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 54; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 22 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 56; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 24 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 58; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 26 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 60; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 28 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 62; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 30 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 64; un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 32 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 66; o un primer polipéptido que comprende regiones determinantes complementarias (CDR) como se muestra en la SEC ID NO: 34 y un segundo polipéptido que comprende CDR como se muestra en la SEC ID NO: 68. 89. Un método para detectar la presencia o ausencia de TR-2 en una muestra, caracterizado porque comprende: a) combinar el anticuerpo de conformidad con la reivindicación 83 y la muestra; b) separar los anticuerpos unidos a un antígeno de los anticuerpos no unidos; y c) detectar la presencia o ausencia de anticuerpos unidos al antígeno. 90. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque usa ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) . 91. Un kit para detectar la presencia o ausencia de TR-2 en una muestra, caracterizado porque comprende: a) el anticuerpo de conformidad con la reivindicación 83; y b) reactivos para detectar el anticuerpo. 92. Un método para aislar TR-2, caracterizado porque comprende: a) unir el anticuerpo de conformidad con la reivindicación 83 a un sustrato; b) exponer una muestra que contiene TR-2 al anticuerpo de la parte a) ; y c) aislar TR-2. 93. Un kit para aislar TR-2, caracterizado porque comprende : a) el anticuerpo de conformidad con la reivindicación 83 unido a un sustrato; y b) reactivos para aislar TR-2. 94. Un método para tratar cáncer en un paciente, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo de conformidad con la reivindicación 83 al paciente. 95. El método de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque el cáncer se selecciona entre al menos uno de cáncer de hígado, cáncer de cerebro, cáncer renal, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer de bazo, cáncer del timo o de las células sanguíneas (es decir, leucemia) , cáncer de próstata, cáncer de testicular, cáncer de ovarios, cáncer de útero, carcinoma gástrico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y linfoma. 96. Un vector de expresión, caracterizado porque comprende un polinucleótido de conformidad con la reivindicación 63. 97. Un vector de expresión, caracterizado porque comprende un polinucleótido de conformidad con la reivindicación 73. 98. Una célula, caracterizada porque comprende al menos uno de los vectores de expresión de conformidad con la reivindicación 96 o la reivindicación 97. 99. Una célula, caracterizada porque comprende: (a) un primer polinucleótido que comprende una secuencia que codifica un primer polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRla, CDR2a, y CDR3a, en donde CDRla comprende la secuencia de aminoácidos a b c d e f g h i j k l , en donde el aminoácido a es glicina, el aminoácido b se selecciona entre glicina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido c se selecciona entre serina o treonina; el aminoácido d se selecciona entre isoleucina o fenilalanina; el aminoácido e se selecciona entre serina, treonina, o asparagina; el aminoácido f se selecciona entre serina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, treonina, o glicina; el aminoácido g se selecciona entre glicina, ácido aspártico, o tirosina; el aminoácido h se selecciona entre glicina, ácido aspártico, tirosina, asparagina, o serina; el aminoácido i se selecciona entre tirosina, isoleucina, histidina, metionina, o triptofano; el aminoácido j se selecciona entre asparagina, tirosina, histidina, serina, o fenilalanina; el aminoácido k es triptofano o no está presente; y el aminoácido 1 es serina o no está presente; en donde CDR2a comprende la secuencia de aminoácidos m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', en donde el aminoácido m se selecciona entre triptofano, tirosina, histidina, valina, ácido glutámico, o serina; el aminoácido n se selecciona entre metionina o isoleucina; el aminoácido o se selecciona entre asparagina, tirosina, serina, triptofano, o histidina; el aminoácido p se selecciona entre prolina, tirosina, serina, arginina, histidina, o asparagina; el aminoácido q se selecciona entre asparagina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido r se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido s se selecciona entre ácido aspártico, serina, treonina, o arginina; el aminoácido t se selecciona entre asparagina, treonina, alanina, isoleucina, o tirosina; el aminoácido u se selecciona entre treonina, tirosina, leucina, lisina, asparagina, o isoleucina; el aminoácido v se selecciona entre glicina, tirosina, ácido aspártico, o cisteína; el aminoácido w se selecciona entre tirosina o asparagina; el aminoácido x se selecciona entre alanina o prolina; el aminoácido y se selecciona entre glutamina, serina, o ácido aspártico; el aminoácido z se selecciona entre lisina, leucina, o serina; el aminoácido a' se selecciona entre fenilalanina, lisina, o valina; el aminoácido b' se selecciona entre glutamina, serina, o lisina; y el aminoácido c' es glicina o no está presente; nde CDR3a comprende la secuencia de aminoácidos d' e' f g' h' i' j' k' 1' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' , en donde el aminoácido d' se selecciona entre triptofano, ácido aspártico, glicina, serina, o ácido glutámico; el aminoácido e' se selecciona entre asparagina, ácido aspártico, glicina, arginina, serina, valina, o leucina; el aminoácido f se selecciona entre histidina, serina, alanina, tirosina, prolina, asparagina, glicina o treonina; el aminoácido g' se selecciona entre tirosina, serina, alanina, arginina, triptofano, glicina o valina; el aminoácido h' se selecciona entre glicina, alanina, serina, asparagina, metionina, tirosina, triptofano, cisteína, o ácido aspártico; el aminoácido i' se selecciona entre serina, triptofano, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, tirosina, o treonina; el aminoácido j' se selecciona entre glicina, treonina, serina, leucina, valina, asparagina, triptofano, o tirosina; el aminoácido k' se selecciona entre serina, fenilalanina, ácido aspártico, triptofano, glicina, o tirosina, o no está presente; el aminoácido 1' se selecciona entre histidina, ácido aspártico, alanina, triptofano, tirosina, serina, fenilalanina, valina, o glicina, o no está presente; el aminoácido m' se selecciona entre fenilalanina, tirosina, ácido glutámico, prolina, ácido aspártico, cisteína, isoleucina, o metionina, o no está presente; el aminoácido n' se selecciona entre ácido aspártico, fenilalanina, alanina, leucina, o serina, o no está presente; el aminoácido o' se selecciona entre tirosina, leucina, ácido aspártico, fenilalanina, prolina, o valina, o no está presente; el aminoácido p' se selecciona entre leucina, ácido aspártico, o tirosina, o no está presente; el aminoácido q' se selecciona entre serina o tirosina, o no está presente; el aminoácido r' es tirosina o no está presente; el aminoácido s' se selecciona entre glicina o tirosina, o no está presente; el aminoácido t' se selecciona entre glicina o metionina, o no está presente; el aminoácido u' se selecciona entre metionina o ácido aspártico, o no está presente; el aminoácido v' se selecciona entre ácido aspártico o valina, o no está presente; y el aminoácido w' es valina o no está presente; en donde el primer polipéptido, junto con una cadena ligera de anticuerpos, se une a TR-2; y (b) un segundo polinucleótido que comprende una secuencia que codifica un segundo polipéptido que comprende al menos una región determinante complementaria (CDR) seleccionada entre CDRlb, CDR2b, y CDR3b, en donde CDRlb comprende la secuencia de aminoácidos al bl cl di el fl gl hl il jl kl 11 ml ni ol pl ql, en donde el aminoácido al se selecciona entre arginina o lisina; el aminoácido bl se selecciona entre treonina, alanina, o serina; el aminoácido cl es serina; el aminoácido di es glutamina; el aminoácido el se selecciona entre serina o glicina; el aminoácido fl se selecciona entre isoleucina, leucina, o valina; el aminoácido gl se selecciona entre serina, leucina, o arginina; el aminoácido hl se selecciona entre treonina, serina, isoleucina, asparagina, arginina, histidina, o tirosina; el aminoácido il se selecciona entre tirosina, arginina, triptofano, ácido aspártico, o serina; jl se selecciona entre leucina, isoleucina, asparagina, tirosina, o serina; el aminoácido kl se selecciona entre asparagina, glicina, valina, alanina, o leucina; el aminoácido 11 se selecciona entre tirosina, alanina, o asparagina, o no está presente; el aminoácido ml se selecciona entre asparagina o lisina, o no está presente; el aminoácido ni se selecciona entre tirosina, asparagina, o isoleucina, o no está presente; el aminoácido ol se selecciona entre leucina o tirosina, o no está presente; el aminoácido pl se selecciona entre ácido aspártico o leucina, o no está presente; y el aminoácido ql se selecciona entre valina, alanina, o treonina, o no está presente; en donde CDR2b comprende la secuencia de aminoácidos rl si tl ul vl wl xl, en donde el aminoácido rl se selecciona entre alanina, ácido aspártico, leucina, triptofano, glicina, o valina; el aminoácido si se selecciona entre treonina, valina, glicina, o alanina; el aminoácido tl es serina; el aminoácido ul se selecciona entre serina, asparagina, o treonina; el aminoácido vl se selecciona entre leucina, fenilalanina, o arginina; el aminoácido wl se selecciona entre glutamina, alanina, o ácido glutámico; y el aminoácido xl se selecciona entre serina, arginina, o treonina; nde CDR3b comprende la secuencia de aminoácidos yl zl al' bl' cl' di' el' fl' gl' , en donde el aminoácido yl se selecciona entre glutamina, metionina, leucina, o histidina; el aminoácido zl se selecciona entre glutamina o lisina; el aminoácido al' se selecciona entre serina, treonina, alanina, histidina, tirosina, o fenilalanina; el aminoácido bl' se selecciona entre tirosina, leucina, asparagina, o glicina; el aminoácido cl' se selecciona entre serina, glutamina, isoleucina, o lisina; el aminoácido di' se selecciona entre treonina, fenilalanina, tirosina, alanina, o serina; el aminoácido el' es prolina; el aminoácido fl' se selecciona entre leucina, fenilalanina, triptofano, serina, o arginina; y el aminoácido gl' se selecciona entre treonina o serina; en donde el segundo polipéptido, junto con una cadena pesada de anticuerpos, se une a TR-2. 100. La célula de conformidad con la reivindicación 99, caracterizada porque el primer polinucleótido y el segundo polinucleótido están en vectores de expresión diferentes . 101. La célula de conformidad con la reivindicación 99, caracterizada porque el primer polinucleótido y el segundo polinucleótido están en un único vector de expresión. 102. Un método para fabricar un polipéptido, caracterizado porque comprende producir el polipéptido en una célula que comprende el vector de expresión de conformidad con la reivindicación 96 en condiciones adecuadas para expresar el polinucleótido contenido en su interior para producir el polipéptido. 103. Un método para hacer un polipéptido, caracterizado porque comprende producir el polipéptido en una célula que comprende el vector de expresión de conformidad con la reivindicación 97 en condiciones adecuadas para expresar el polinucleótido contenido en su interior para producir el polipéptido. 104. Un método para hacer un anticuerpo anti-TR-2, caracterizado porque comprende producir el anticuerpo en una célula que comprende el vector de expresión de conformidad con la reivindicación 96 o el vector de expresión de conformidad con la reivindicación 97 en condiciones adecuadas para expresar los polinucleótidos contenidos en su interior para producir el anticuerpo. 105. Un método para hacer un anticuerpo anti-TR-2, caracterizado porque comprende producir el anticuerpo en una célula de conformidad con la reivindicación 99, la reivindicación 100, o la reivindicación 101. 106. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el anticuerpo de conformidad con la reivindicación 83 y un excipiente farmacéuticamente aceptable . 107. Un anticuerpo aislado, caracterizado porque se une específicamente a un epítope que está unido específicamente a al menos un anticuerpo seleccionado entre: Ab A, Ab B, Ab C, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Ab K, Ab L, Ab M, Ab N, Ab O, Ab P, y Ab Q. 108. Un polipéptido, caracterizado porque comprende al menos una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96. 109. Un polipéptido, caracterizado porque consiste esencialmente de al menos una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96. 110. Un dominio de unión de anticuerpo o antígeno, caracterizado porque se une a al menos una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96. 111. Un método para obtener un anticuerpo que se une a TR-2, caracterizado porque comprende administrar al menos un polipéptido seleccionado entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96 a un animal y obtener un anticuerpo que se une a TR-2 del animal. 112. Un método para disminuir o prevenir la unión de un anticuerpo a TR-2, caracterizado porque se administra un polipéptido que comprende al menos una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96. 113. Un método para disminuir o prevenir la unión de un anticuerpo a TR-2, caracterizado porque se administra un polipéptido constituido por al menos una secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEC ID NO: 94, SEC ID NO: 95, y SEC ID NO: 96.
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