JP2012188428A - Trail受容体2ポリペプチド及び抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ポリペプチド。ポリペプチドに結合する抗体又は抗原結合ドメイン。ポリペプチドの少なくとも1種類を動物に投与すること、及び腫瘍壊死因子(TNF)関連アポトーシス誘発リガンド(「TRAIL」)受容体2(TR−2)に結合する抗体を動物から得ることを含む、TR−2に結合する抗体を得る方法。TR−2と反応する抗体。TR−2と反応する抗体を産生する細胞、TR−2と反応する抗体を含む薬剤組成物、TR−2と反応する抗体を用いる方法、及びTR−2と反応する抗体を含むキット。ポリペプチドを投与することによって、抗体とTR−2の結合を低下させる、又は防止する方法。
【選択図】なし
Description
CDR2aはアミノ酸配列m n o p q r s t u v w x y z a’ b’ c’を含み、アミノ酸mはトリプトファン、チロシン、ヒスチジン、バリン、グルタミン酸又はセリンから選択され、アミノ酸nはメチオニン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸oはアスパラギン、チロシン、セリン、トリプトファン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸pはプロリン、チロシン、セリン、アルギニン、ヒスチジン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸qはアスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸rはセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸sはアスパラギン酸、セリン、トレオニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸tはアスパラギン、トレオニン、アラニン、イソロイシン又はチロシンから選択され、アミノ酸uはトレオニン、チロシン、ロイシン、リジン、アスパラギン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸vはグリシン、チロシン、アスパラギン酸又はシステインから選択され、アミノ酸wはチロシン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸xはアラニン又はプロリンから選択され、アミノ酸yはグルタミン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸zはリジン、ロイシン又はセリンから選択され、アミノ酸a’はフェニルアラニン、リジン又はバリンから選択され、アミノ酸b’はグルタミン、セリン又はリジンから選択され、アミノ酸c’はグリシンであり、又は存在せず、
CDR3aはアミノ酸配列d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’ s’ t’ u’ v’ w’を含み、アミノ酸d’はトリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸e’はアスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、アルギニン、セリン、バリン又はロイシンから選択され、アミノ酸f’はヒスチジン、セリン、アラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン、グリシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸g’はチロシン、セリン、アラニン、アルギニン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸h’はグリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、システイン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸i’はセリン、トリプトファン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、チロシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸j’はグリシン、トレオニン、セリン、ロイシン、バリン、アスパラギン、トリプトファン又はチロシンから選択され、アミノ酸k’はセリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、トリプトファン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸l’はヒスチジン、アスパラギン酸、アラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、フェニルアラニン、バリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m’はフェニルアラニン、チロシン、グルタミン酸、プロリン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n’はアスパラギン酸、フェニルアラニン、アラニン、ロイシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o’はチロシン、ロイシン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、プロリン若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p’はロイシン、アスパラギン酸若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q’はセリン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸r’はチロシンであり、又は存在せず、アミノ酸s’はグリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸t’はグリシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸u’はメチオニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず、アミノ酸v’はアスパラギン酸若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸w’はバリンであり、又は存在しない。
配列番号2のアミノ酸50から66、
配列番号2のアミノ酸99から110、
配列番号4のアミノ酸26から37、
配列番号4のアミノ酸52から67、
配列番号4のアミノ酸100から109、
配列番号6のアミノ酸26から37、
配列番号6のアミノ酸52から67、
配列番号6のアミノ酸100から109、
配列番号8のアミノ酸26から37、
配列番号8のアミノ酸52から67、
配列番号8のアミノ酸100から109、
配列番号10のアミノ酸26から35、
配列番号10のアミノ酸50から66、
配列番号10のアミノ酸99から110、
配列番号12のアミノ酸26から35、
配列番号12のアミノ酸50から66、
配列番号12のアミノ酸99から111、
配列番号14のアミノ酸26から35、
配列番号14のアミノ酸50から65、
配列番号14のアミノ酸98から111、
配列番号16のアミノ酸26から37、
配列番号16のアミノ酸52から67、
配列番号16のアミノ酸100から109、
配列番号18のアミノ酸26から35、
配列番号18のアミノ酸50から66、
配列番号18のアミノ酸99から105、
配列番号20のアミノ酸26から35、
配列番号20のアミノ酸50から66、
配列番号20のアミノ酸99から118、
配列番号22のアミノ酸26から35、
配列番号22のアミノ酸50から66、
配列番号22のアミノ酸99から118、
配列番号24のアミノ酸26から35、
配列番号24のアミノ酸50から65、
配列番号24のアミノ酸98から108、
配列番号26のアミノ酸26から35、
配列番号26のアミノ酸50から66、
配列番号26のアミノ酸99から110、
配列番号28のアミノ酸26から35、
配列番号28のアミノ酸50から66、
配列番号28のアミノ酸99から117、
配列番号30のアミノ酸26から37、
配列番号30のアミノ酸52から67、
配列番号30のアミノ酸100から111、
配列番号32のアミノ酸26から37、
配列番号32のアミノ酸52から67、
配列番号32のアミノ酸100から111、
配列番号34のアミノ酸26から37、
配列番号34のアミノ酸52から67、及び
配列番号34のアミノ酸100から111。
CDR2bはアミノ酸配列r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1を含み、アミノ酸r1はアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸s1はトレオニン、バリン、グリシン又はアラニンから選択され、アミノ酸t1はセリンであり、アミノ酸u1はセリン、アスパラギン又はトレオニンから選択され、アミノ酸v1はロイシン、フェニルアラニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸w1はグルタミン、アラニン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸x1はセリン、アルギニン又はトレオニンから選択され、
CDR3bはアミノ酸配列y1 z1 a1’ b1’ c1’ d1’ e1’ f1’ g1’を含み、アミノ酸y1はグルタミン、メチオニン、ロイシン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸z1はグルタミン又はリジンから選択され、アミノ酸a1’はセリン、トレオニン、アラニン、ヒスチジン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸b1’はチロシン、ロイシン、アスパラギン又はグリシンから選択され、アミノ酸c1’はセリン、グルタミン、イソロイシン又はリジンから選択され、アミノ酸d1’はトレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸e1’はプロリンであり、アミノ酸f1’はロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン又はアルギニンから選択され、アミノ酸g1’はトレオニン又はセリンから選択される。
配列番号36のアミノ酸50から56、
配列番号36のアミノ酸89から97、
配列番号38のアミノ酸24から34、
配列番号38のアミノ酸50から56、
配列番号38のアミノ酸89から97、
配列番号40のアミノ酸24から34、
配列番号40のアミノ酸50から56、
配列番号40のアミノ酸89から97、
配列番号42のアミノ酸24から34、
配列番号42のアミノ酸50から56、
配列番号42のアミノ酸89から97、
配列番号44のアミノ酸24から34、
配列番号44のアミノ酸50から56、
配列番号44のアミノ酸89から97、
配列番号46のアミノ酸24から34、
配列番号46のアミノ酸50から56、
配列番号46のアミノ酸89から97、
配列番号48のアミノ酸24から40、
配列番号48のアミノ酸52から62、
配列番号48のアミノ酸95から103、
配列番号50のアミノ酸24から39、
配列番号50のアミノ酸55から61、
配列番号50のアミノ酸94から102、
配列番号52のアミノ酸24から40、
配列番号52のアミノ酸56から62、
配列番号52のアミノ酸95から103、
配列番号54のアミノ酸24から34、
配列番号54のアミノ酸50から56、
配列番号54のアミノ酸89から97、
配列番号56のアミノ酸24から34、
配列番号56のアミノ酸50から56、
配列番号56のアミノ酸89から97、
配列番号58のアミノ酸24から40、
配列番号58のアミノ酸52から62、
配列番号58のアミノ酸95から103、
配列番号60のアミノ酸24から34、
配列番号60のアミノ酸50から56、
配列番号60のアミノ酸89から97、
配列番号62のアミノ酸24から34、
配列番号62のアミノ酸50から56、
配列番号62のアミノ酸89から97、
配列番号64のアミノ酸24から35、
配列番号64のアミノ酸51から57、
配列番号64のアミノ酸90から88、
配列番号66のアミノ酸24から34、
配列番号66のアミノ酸50から57、
配列番号66のアミノ酸89から97、
配列番号68のアミノ酸24から34、
配列番号68のアミノ酸50から56、及び
配列番号68のアミノ酸89から97。
CDR2aはアミノ酸配列m n o p q r s t u v w x y z a’ b’ c’を含み、アミノ酸mはトリプトファン、チロシン、ヒスチジン、バリン、グルタミン酸又はセリンから選択され、アミノ酸nはメチオニン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸oはアスパラギン、チロシン、セリン、トリプトファン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸pはプロリン、チロシン、セリン、アルギニン、ヒスチジン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸qはアスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸rはセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸sはアスパラギン酸、セリン、トレオニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸tはアスパラギン、トレオニン、アラニン、イソロイシン又はチロシンから選択され、アミノ酸uはトレオニン、チロシン、ロイシン、リジン、アスパラギン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸vはグリシン、チロシン、アスパラギン酸又はシステインから選択され、アミノ酸wはチロシン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸xはアラニン又はプロリンから選択され、アミノ酸yはグルタミン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸zはリジン、ロイシン又はセリンから選択され、アミノ酸a’はフェニルアラニン、リジン又はバリンから選択され、アミノ酸b’はグルタミン、セリン又はリジンから選択され、アミノ酸c’はグリシンであり、又は存在せず、
CDR3aはアミノ酸配列d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’ s’ t’ u’ v’ w’を含み、アミノ酸d’はトリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸e’はアスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、アルギニン、セリン、バリン又はロイシンから選択され、アミノ酸f’はヒスチジン、セリン、アラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン、グリシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸g’はチロシン、セリン、アラニン、アルギニン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸h’はグリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、システイン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸i’はセリン、トリプトファン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、チロシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸j’はグリシン、トレオニン、セリン、ロイシン、バリン、アスパラギン、トリプトファン又はチロシンから選択され、アミノ酸k’はセリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、トリプトファン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸l’はヒスチジン、アスパラギン酸、アラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、フェニルアラニン、バリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m’はフェニルアラニン、チロシン、グルタミン酸、プロリン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n’はアスパラギン酸、フェニルアラニン、アラニン、ロイシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o’はチロシン、ロイシン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、プロリン若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p’はロイシン、アスパラギン酸若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q’はセリン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸r’はチロシンであり、又は存在せず、アミノ酸s’はグリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸t’はグリシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸u’はメチオニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず、アミノ酸v’はアスパラギン酸若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸w’はバリンであり、又は存在しない。
CDR2bはアミノ酸配列r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1を含み、アミノ酸r1はアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸s1はトレオニン、バリン、グリシン又はアラニンから選択され、アミノ酸t1はセリンであり、アミノ酸u1はセリン、アスパラギン又はトレオニンから選択され、アミノ酸v1はロイシン、フェニルアラニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸w1はグルタミン、アラニン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸x1はセリン、アルギニン又はトレオニンから選択され、
CDR3bはアミノ酸配列y1 z1 a1’ b1’ c1’ d1’ e1’ f1’ g1’を含み、アミノ酸y1はグルタミン、メチオニン、ロイシン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸z1はグルタミン又はリジンから選択され、アミノ酸a1’はセリン、トレオニン、アラニン、ヒスチジン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸b1’はチロシン、ロイシン、アスパラギン又はグリシンから選択され、アミノ酸c1’はセリン、グルタミン、イソロイシン又はリジンから選択され、アミノ酸d1’はトレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸e1’はプロリンであり、アミノ酸f1’はロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン又はアルギニンから選択され、アミノ酸g1’はトレオニン又はセリンから選択される。
(i)CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体軽鎖と一緒にTR−2に結合する、第1のポリペプチドと、
(ここで、CDR1aはアミノ酸配列a b c d e f g h i j k lを含み、アミノ酸aはグリシンであり、アミノ酸bはグリシン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸cはセリン又はトレオニンから選択され、アミノ酸dはイソロイシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸eはセリン、トレオニン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸fはセリン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン、トレオニン又はグリシンから選択され、アミノ酸gはグリシン、アスパラギン酸又はチロシンから選択され、アミノ酸hはグリシン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン又はセリンから選択され、アミノ酸iはチロシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン又はトリプトファンから選択され、アミノ酸jはアスパラギン、チロシン、ヒスチジン、セリン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸kはトリプトファンであり、又は存在せず、アミノ酸lはセリンであり、又は存在せず、
CDR2aはアミノ酸配列m n o p q r s t u v w x y z a’ b’ c’を含み、アミノ酸mはトリプトファン、チロシン、ヒスチジン、バリン、グルタミン酸又はセリンから選択され、アミノ酸nはメチオニン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸oはアスパラギン、チロシン、セリン、トリプトファン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸pはプロリン、チロシン、セリン、アルギニン、ヒスチジン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸qはアスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸rはセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸sはアスパラギン酸、セリン、トレオニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸tはアスパラギン、トレオニン、アラニン、イソロイシン又はチロシンから選択され、アミノ酸uはトレオニン、チロシン、ロイシン、リジン、アスパラギン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸vはグリシン、チロシン、アスパラギン酸又はシステインから選択され、アミノ酸wはチロシン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸xはアラニン又はプロリンから選択され、アミノ酸yはグルタミン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸zはリジン、ロイシン又はセリンから選択され、アミノ酸a’はフェニルアラニン、リジン又はバリンから選択され、アミノ酸b’はグルタミン、セリン又はリジンから選択され、アミノ酸c’はグリシンであり、又は存在せず、
CDR3aはアミノ酸配列d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’ s’ t’ u’ v’ w’を含み、アミノ酸d’はトリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸e’はアスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、アルギニン、セリン、バリン又はロイシンから選択され、アミノ酸f’はヒスチジン、セリン、アラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン、グリシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸g’はチロシン、セリン、アラニン、アルギニン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸h’はグリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、システイン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸i’はセリン、トリプトファン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、チロシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸j’はグリシン、トレオニン、セリン、ロイシン、バリン、アスパラギン、トリプトファン又はチロシンから選択され、アミノ酸k’はセリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、トリプトファン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸l’はヒスチジン、アスパラギン酸、アラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、フェニルアラニン、バリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m’はフェニルアラニン、チロシン、グルタミン酸、プロリン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n’はアスパラギン酸、フェニルアラニン、アラニン、ロイシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o’はチロシン、ロイシン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、プロリン若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p’はロイシン、アスパラギン酸若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q’はセリン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸r’はチロシンであり、又は存在せず、アミノ酸s’はグリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸t’はグリシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸u’はメチオニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず、アミノ酸v’はアスパラギン酸若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸w’はバリンであり、又は存在しない。)
(ii)CDR1b、CDR2b及びCDR3bから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体重鎖と一緒にTR−2に結合する、第2のポリペプチドと
(ここで、CDR1bはアミノ酸配列a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1を含み、アミノ酸a1はアルギニン又はリジンから選択され、アミノ酸b1はトレオニン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸c1はセリンであり、アミノ酸d1はグルタミンであり、アミノ酸e1はセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸f1はイソロイシン、ロイシン又はバリンから選択され、アミノ酸g1はセリン、ロイシン又はアルギニンから選択され、アミノ酸h1はトレオニン、セリン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン又はチロシンから選択され、アミノ酸i1はチロシン、アルギニン、トリプトファン、アスパラギン酸又はセリンから選択され、j1はロイシン、イソロイシン、アスパラギン、チロシン又はセリンから選択され、アミノ酸k1はアスパラギン、グリシン、バリン、アラニン又はロイシンから選択され、アミノ酸l1はチロシン、アラニン若しくはアスパラギンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m1はアスパラギン若しくはリジンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n1はチロシン、アスパラギン若しくはイソロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o1はロイシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p1はアスパラギン酸若しくはロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q1はバリン、アラニン若しくはトレオニンから選択され、又は存在せず、
CDR2bはアミノ酸配列r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1を含み、アミノ酸r1はアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸s1はトレオニン、バリン、グリシン又はアラニンから選択され、アミノ酸t1はセリンであり、アミノ酸u1はセリン、アスパラギン又はトレオニンから選択され、アミノ酸v1はロイシン、フェニルアラニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸w1はグルタミン、アラニン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸x1はセリン、アルギニン又はトレオニンから選択され、
CDR3bはアミノ酸配列y1 z1 a1’ b1’ c1’ d1’ e1’ f1’ g1’を含み、アミノ酸y1はグルタミン、メチオニン、ロイシン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸z1はグルタミン又はリジンから選択され、アミノ酸a1’はセリン、トレオニン、アラニン、ヒスチジン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸b1’はチロシン、ロイシン、アスパラギン又はグリシンから選択され、アミノ酸c1’はセリン、グルタミン、イソロイシン又はリジンから選択され、アミノ酸d1’はトレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸e1’はプロリンであり、アミノ酸f1’はロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン又はアルギニンから選択され、アミノ酸g1’はトレオニン又はセリンから選択される。)
を含む、単離抗TR−2抗体を提供する。
配列番号2の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号36のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号4の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号38のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号6の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号40のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号8の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号42のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号10の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号44のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号12の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号46のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号14の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号48のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号16の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号50のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号18の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号52のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号20の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号54のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号22の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号56のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号24の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号58のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号26の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号60のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号28の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号62のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号30の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号64のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号32の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号66のCDRを含む第2のポリペプチド、又は配列番号34の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号68のCDRを含む第2のポリペプチド
を含む、単離抗TR−2抗体を提供する。
(a)CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体軽鎖と一緒にTR−2に結合する第1のポリペプチドをコードする配列を含む、第1のポリヌクレオチドと、
(ここで、CDR1aはアミノ酸配列a b c d e f g h i j k lを含み、アミノ酸aはグリシンであり、アミノ酸bはグリシン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸cはセリン又はトレオニンから選択され、アミノ酸dはイソロイシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸eはセリン、トレオニン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸fはセリン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン、トレオニン又はグリシンから選択され、アミノ酸gはグリシン、アスパラギン酸又はチロシンから選択され、アミノ酸hはグリシン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン又はセリンから選択され、アミノ酸iはチロシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン又はトリプトファンから選択され、アミノ酸jはアスパラギン、チロシン、ヒスチジン、セリン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸kはトリプトファンであり、又は存在せず、アミノ酸lはセリンであり、又は存在せず、
CDR2aはアミノ酸配列m n o p q r s t u v w x y z a’ b’ c’を含み、アミノ酸mはトリプトファン、チロシン、ヒスチジン、バリン、グルタミン酸又はセリンから選択され、アミノ酸nはメチオニン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸oはアスパラギン、チロシン、セリン、トリプトファン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸pはプロリン、チロシン、セリン、アルギニン、ヒスチジン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸qはアスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸rはセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸sはアスパラギン酸、セリン、トレオニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸tはアスパラギン、トレオニン、アラニン、イソロイシン又はチロシンから選択され、アミノ酸uはトレオニン、チロシン、ロイシン、リジン、アスパラギン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸vはグリシン、チロシン、アスパラギン酸又はシステインから選択され、アミノ酸wはチロシン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸xはアラニン又はプロリンから選択され、アミノ酸yはグルタミン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸zはリジン、ロイシン又はセリンから選択され、アミノ酸a’はフェニルアラニン、リジン又はバリンから選択され、アミノ酸b’はグルタミン、セリン又はリジンから選択され、アミノ酸c’はグリシンであり、又は存在せず、
CDR3aはアミノ酸配列d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’ s’ t’ u’ v’ w’を含み、アミノ酸d’はトリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸e’はアスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、アルギニン、セリン、バリン又はロイシンから選択され、アミノ酸f’はヒスチジン、セリン、アラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン、グリシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸g’はチロシン、セリン、アラニン、アルギニン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸h’はグリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、システイン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸i’はセリン、トリプトファン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、チロシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸j’はグリシン、トレオニン、セリン、ロイシン、バリン、アスパラギン、トリプトファン又はチロシンから選択され、アミノ酸k’はセリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、トリプトファン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸l’はヒスチジン、アスパラギン酸、アラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、フェニルアラニン、バリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m’はフェニルアラニン、チロシン、グルタミン酸、プロリン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n’はアスパラギン酸、フェニルアラニン、アラニン、ロイシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o’はチロシン、ロイシン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、プロリン若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p’はロイシン、アスパラギン酸若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q’はセリン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸r’はチロシンであり、又は存在せず、アミノ酸s’はグリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸t’はグリシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸u’はメチオニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず、アミノ酸v’はアスパラギン酸若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸w’はバリンであり、又は存在しない。)
(b)CDR1b、CDR2b及びCDR3bから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体重鎖と一緒にTR−2に結合する第2のポリペプチドをコードする配列を含む、第2のポリヌクレオチドと
(ここで、CDR1bはアミノ酸配列a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1を含み、アミノ酸a1はアルギニン又はリジンから選択され、アミノ酸b1はトレオニン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸c1はセリンであり、アミノ酸d1はグルタミンであり、アミノ酸e1はセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸f1はイソロイシン、ロイシン又はバリンから選択され、アミノ酸g1はセリン、ロイシン又はアルギニンから選択され、アミノ酸h1はトレオニン、セリン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン又はチロシンから選択され、アミノ酸i1はチロシン、アルギニン、トリプトファン、アスパラギン酸又はセリンから選択され、j1はロイシン、イソロイシン、アスパラギン、チロシン又はセリンから選択され、アミノ酸k1はアスパラギン、グリシン、バリン、アラニン又はロイシンから選択され、アミノ酸l1はチロシン、アラニン若しくはアスパラギンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m1はアスパラギン若しくはリジンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n1はチロシン、アスパラギン若しくはイソロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o1はロイシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p1はアスパラギン酸若しくはロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q1はバリン、アラニン若しくはトレオニンから選択され、又は存在せず、
CDR2bはアミノ酸配列r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1を含み、アミノ酸r1はアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸s1はトレオニン、バリン、グリシン又はアラニンから選択され、アミノ酸t1はセリンであり、アミノ酸u1はセリン、アスパラギン又はトレオニンから選択され、アミノ酸v1はロイシン、フェニルアラニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸w1はグルタミン、アラニン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸x1はセリン、アルギニン又はトレオニンから選択され、
CDR3bはアミノ酸配列y1 z1 a1’ b1’ c1’ d1’ e1’ f1’ g1’を含み、アミノ酸y1はグルタミン、メチオニン、ロイシン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸z1はグルタミン又はリジンから選択され、アミノ酸a1’はセリン、トレオニン、アラニン、ヒスチジン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸b1’はチロシン、ロイシン、アスパラギン又はグリシンから選択され、アミノ酸c1’はセリン、グルタミン、イソロイシン又はリジンから選択され、アミノ酸d1’はトレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸e1’はプロリンであり、アミノ酸f1’はロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン又はアルギニンから選択され、アミノ酸g1’はトレオニン又はセリンから選択される。)
を含む、細胞を提供する。
組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換(例えば、電気穿孔法、リポフェクション)には、標準技術を使用することができる。酵素反応及び精製技術は、製造者の仕様書に従って、又は当分野で一般に実施されるとおりに、又は本明細書のとおりに、実施することができる。上記技術及び手順は、一般に、当分野で周知の従来法によって実施することができ、また、本明細書を通して引用及び考察する種々の一般的参考文献及びより具体的な参考文献のように実施することができる。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(1989))を参照されたい。特に定義しない限り、本明細書の分析化学、合成有機化学、医薬品化学及び製薬化学に関連して利用する命名法、その実験手順及び技術は、当分野で一般に使用される周知のものである。化学合成、化学分析、調剤、処方、送達、及び患者の治療には、標準技術を使用することができる。
アルゴリズム: Needleman et al., J. Mol. Biol., 48:443−453(1970)、
比較マトリックス: Henikoff et al.(前掲)(1992)のBLOSUM 62、
ギャップペナルティ: 12
ギャップ長ペナルティ: 4
類似度のしきい値: 0
(i)CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体軽鎖と一緒にTR−2に結合する、第1のポリペプチドと、
(ここで、CDR1aはアミノ酸配列a b c d e f g h i j k lを含み、アミノ酸aはグリシンであり、アミノ酸bはグリシン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸cはセリン又はトレオニンから選択され、アミノ酸dはイソロイシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸eはセリン、トレオニン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸fはセリン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン、トレオニン又はグリシンから選択され、アミノ酸gはグリシン、アスパラギン酸又はチロシンから選択され、アミノ酸hはグリシン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン又はセリンから選択され、アミノ酸iはチロシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン又はトリプトファンから選択され、アミノ酸jはアスパラギン、チロシン、ヒスチジン、セリン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸kはトリプトファンであり、又は存在せず、アミノ酸lはセリンであり、又は存在せず、
CDR2aはアミノ酸配列m n o p q r s t u v w x y z a’ b’ c’を含み、アミノ酸mはトリプトファン、チロシン、ヒスチジン、バリン、グルタミン酸又はセリンから選択され、アミノ酸nはメチオニン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸oはアスパラギン、チロシン、セリン、トリプトファン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸pはプロリン、チロシン、セリン、アルギニン、ヒスチジン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸qはアスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸rはセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸sはアスパラギン酸、セリン、トレオニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸tはアスパラギン、トレオニン、アラニン、イソロイシン又はチロシンから選択され、アミノ酸uはトレオニン、チロシン、ロイシン、リジン、アスパラギン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸vはグリシン、チロシン、アスパラギン酸又はシステインから選択され、アミノ酸wはチロシン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸xはアラニン又はプロリンから選択され、アミノ酸yはグルタミン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸zはリジン、ロイシン又はセリンから選択され、アミノ酸a’はフェニルアラニン、リジン又はバリンから選択され、アミノ酸b’はグルタミン、セリン又はリジンから選択され、アミノ酸c’はグリシンであり、又は存在せず、
CDR3aはアミノ酸配列d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’ s’ t’ u’ v’ w’を含み、アミノ酸d’はトリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸e’はアスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、アルギニン、セリン、バリン又はロイシンから選択され、アミノ酸f’はヒスチジン、セリン、アラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン、グリシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸g’はチロシン、セリン、アラニン、アルギニン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸h’はグリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、システイン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸i’はセリン、トリプトファン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、チロシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸j’はグリシン、トレオニン、セリン、ロイシン、バリン、アスパラギン、トリプトファン又はチロシンから選択され、アミノ酸k’はセリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、トリプトファン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸l’はヒスチジン、アスパラギン酸、アラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、フェニルアラニン、バリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m’はフェニルアラニン、チロシン、グルタミン酸、プロリン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n’はアスパラギン酸、フェニルアラニン、アラニン、ロイシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o’はチロシン、ロイシン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、プロリン若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p’はロイシン、アスパラギン酸若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q’はセリン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸r’はチロシンであり、又は存在せず、アミノ酸s’はグリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸t’はグリシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸u’はメチオニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず、アミノ酸v’はアスパラギン酸若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸w’はバリンであり、又は存在しない。)
(ii)CDR1b、CDR2b及びCDR3bから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体重鎖と一緒にTR−2に結合する、第2のポリペプチドと
(ここで、CDR1bはアミノ酸配列a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1を含み、アミノ酸a1はアルギニン又はリジンから選択され、アミノ酸b1はトレオニン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸c1はセリンであり、アミノ酸d1はグルタミンであり、アミノ酸e1はセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸f1はイソロイシン、ロイシン又はバリンから選択され、アミノ酸g1はセリン、ロイシン又はアルギニンから選択され、アミノ酸h1はトレオニン、セリン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン又はチロシンから選択され、アミノ酸i1はチロシン、アルギニン、トリプトファン、アスパラギン酸又はセリンから選択され、j1はロイシン、イソロイシン、アスパラギン、チロシン又はセリンから選択され、アミノ酸k1はアスパラギン、グリシン、バリン、アラニン又はロイシンから選択され、アミノ酸l1はチロシン、アラニン若しくはアスパラギンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m1はアスパラギン若しくはリジンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n1はチロシン、アスパラギン若しくはイソロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o1はロイシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p1はアスパラギン酸若しくはロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q1はバリン、アラニン若しくはトレオニンから選択され、又は存在せず、
CDR2bはアミノ酸配列r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1を含み、アミノ酸r1はアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸s1はトレオニン、バリン、グリシン又はアラニンから選択され、アミノ酸t1はセリンであり、アミノ酸u1はセリン、アスパラギン又はトレオニンから選択され、アミノ酸v1はロイシン、フェニルアラニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸w1はグルタミン、アラニン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸x1はセリン、アルギニン又はトレオニンから選択され、
CDR3bはアミノ酸配列y1 z1 a1’ b1’ c1’ d1’ e1’ f1’ g1’を含み、アミノ酸y1はグルタミン、メチオニン、ロイシン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸z1はグルタミン又はリジンから選択され、アミノ酸a1’はセリン、トレオニン、アラニン、ヒスチジン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸b1’はチロシン、ロイシン、アスパラギン又はグリシンから選択され、アミノ酸c1’はセリン、グルタミン、イソロイシン又はリジンから選択され、アミノ酸d1’はトレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸e1’はプロリンであり、アミノ酸f1’はロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン又はアルギニンから選択され、アミノ酸g1’はトレオニン又はセリンから選択される。)
を含む。
天然抗体の構造単位は、4量体を典型的には含む。かかる各4量体は、2組の同一のポリペプチド鎖対で典型的には構成される。各対は1本の完全長「軽」鎖(ある実施形態においては、約25kDa)と、1本の完全長「重」鎖(ある実施形態においては、約50−70kDa)とを含む。「重鎖」という用語は、特定の抗原に対する特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有する任意のポリペプチドを含む。完全長重鎖は、可変領域ドメインVHと、3個の定常領域ドメインCH1、CH2及びCH3を含む。VHドメインはポリペプチドのアミノ末端に存在し、CH3ドメインはカルボキシ末端に存在する。本明細書では「重鎖」という用語は、完全長抗体重鎖及びその断片を包含する。
二重特異性又は二機能性抗体は、典型的には、2組の異なる重鎖/軽鎖対と2個の異なる結合部位とを有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合、又はFab’断片の連結を含めて、ただしこれらだけに限定されない種々の方法によって作製することができる。例えば、Songsivilai & Lachmann Clin. Exp. Immunol. 79:315−321(1990)、Kostelny et al. J. Immunol. 148:1547−1553(1992)を参照されたい。
ある実施形態においては、抗体は、ハイブリドーマ細胞株以外の細胞株において発現され得る。ある実施形態においては、キメラ抗体を含めて、特定の抗体をコードする配列を、適切なほ乳動物宿主細胞の形質転換に使用することができる。ある実施形態によれば、形質転換は、米国特許第4,399,216号、同4,912,040号、同4,740,461号及び同4,959,455号によって例示されるように、ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入する任意の公知の方法によって、例えば、ポリヌクレオチドをウイルス(又はウイルスベクター)に入れ、宿主細胞にウイルスを導入することによって、又は当分野で公知の手順を用いてベクターを移入することによって、実施することができる。
ある実施形態によれば、抗体は、試料中の特定の抗原を検出するのに有用である。ある実施形態においては、これによって、タンパク質を産生する細胞又は組織を特定することができる。例えば、ある実施形態においては、抗TR−2抗体を用いて、試料中のTR−2の存在を検出することができる。ある実施形態においては、試料中のTR−2の有無を検出する方法は、(a)抗TR−2抗体と試料を混合すること、(b)抗原に結合した抗体を結合しない抗体から分離すること、及び(c)抗原に結合した抗体の有無を検出することを含む。
−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾル−5−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(3−((((2S)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−((2−(1−ピロリジニル)エチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(4−(ペンタフルオロエチル)−3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(3−((3−アゼチジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(3−(4−ピペリジニルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(3−ピリジニル)エチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−N−[3−(1−メチルピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;N−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル]−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−N−[3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル)−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;N−(4,4−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;N−[4−(tert−ブチル)−3−(3−ピペリジルプロピル)フェニル][2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;N−[5−(tert−ブチル)イソオキサゾル−3−イル][2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;及びN−[4−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド)を含めて、ただしこれらだけに限定されないキナーゼ阻害剤、並びにその各々を参照により本明細書に組込む米国特許第6,258,812号、同6,235,764号、同6,630,500号、同6,515,004号、同6,713,485号、同5,521,184号、同5,770,599号、同5,747,498号、同5,990,141号、米国特許出願公開第2003/0105091号、国際公開第01/37820号、同01/32651号、同02/68406号、同02/66470号、同02/55501号、同04/05279号、同04/07481号、同04/07458号、同04/09784号、同02/59110号、同99/45009号、同98/35958号、同00/59509号、同99/61422号、同00/12089号及び同00/02871号に開示されているキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらだけに限定されない。
実施例
ヒト抗TR−2抗体を2つの方法の1つによって作製した。ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現するトランスジェニックマウス(Xenomouse(登録商標))をヒトTR−2に曝露した。あるヒト抗TR−2モノクローナル抗体をこのマウスからハイブリドーマ技術によって作製した。ある別のヒト抗TR−2モノクローナル抗体をこのマウスからXenoMax技術によって作製した。XenoMax技術は、選択リンパ球抗体法(「SLAM」)技術を取り入れている(例えば、米国特許第5,627,052号及びBabcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843−7848(1996)参照)。
抗TR−2抗体AからQとTR−2の結合の動力学をBiacore(登録商標)2000装置によって分析した。高密度ヤギ抗ヒト抗体表面を、CM−5 Biacore(登録商標)チップ上に、定常的なアミンカップリングによって調製した。各精製抗TR−2抗体を、100μg/ml BSAを含むHBS−P泳動緩衝剤によって約1μg/mlに希釈した。2分間の接触時間及び5分間の洗浄によって、各抗TR−2抗体を別々の表面に捕捉して、チップ上の抗TR−2抗体表面を安定化した。
実施例2に記載したあるヒト抗TR−2抗体を用いて細胞死滅アッセイを実施して、各抗体がアポトーシス及び細胞死を惹起する程度を求めた。あるヒト抗TR−2抗体、並びにマウス抗TR−2抗体M412及びM413を、96ウェルのタンパク質G被覆プレート(reactin−bind Protein G coated plates、Pierce Cat. No. 15131)の別々のウェルに固定化した。M412は、重鎖可変配列:
ヒト腫瘍細胞株をTR−2の発現についてスクリーニングした。使用した細胞株は、乳癌、中枢神経系腫瘍、結腸癌、肝臓癌、肺癌、頚部癌、子宮癌、卵巣癌、すい臓癌、前立腺癌及び腎癌、白血病及び黒色腫由来の細胞などであった。
他の抗体とTR−2の結合を阻止する、ある種のヒト抗TR−2抗体の能力を、Jia et al., J. Immunol. Methods 288:91−98(2004)のとおりに評価した。Luminex 100 User’s Manual、Version 1.7から直接採用したカップリング手順によって、ビーズを抗ヒトIgG抗体と複合化した。ビーズを活性化した後、製造者の指示に従って、ビーズをPharmingenマウス抗hIgG mAbと結合させた。2通りの実験を実施した。第1の実験では、被覆ビーズを室温で2時間インキュベートした。第2の実験では、被覆ビーズを4℃で終夜インキュベートした。インキュベーションの最後に、被覆ビーズをブロックし、次いでCoulter細胞カウンターによって数えた。複合化ビーズは、すぐに使用するか、又はその後使用するまで4℃で暗所に保存した。
記載したある抗TR−2抗体との結合に重要であるTR−2の特定の領域を特定するために、エピトープマッピング試験を実施した。テンプレート源から成熟TR−2のコード配列(MacFarlane、1997)をPCR増幅し、HindIII部位に挿入されると、TR−2配列がアビジン配列のC末端に結合するように配向したニワトリアビジン配列を含むpCEP4ベクター(Invitrogen)にそれをクローニングすることによって、N−アビジン−TR−2構築体を作製した。成熟TR−2コード配列の順方向プライマーは、
配列番号36のアミノ酸50から56、
配列番号36のアミノ酸89から97、
配列番号38のアミノ酸24から34、
配列番号38のアミノ酸50から56、
配列番号38のアミノ酸89から97、
配列番号40のアミノ酸24から34、
配列番号40のアミノ酸50から56、
配列番号40のアミノ酸89から97、
配列番号42のアミノ酸24から34、
配列番号42のアミノ酸50から56、
配列番号42のアミノ酸89から97、
配列番号44のアミノ酸24から34、
配列番号44のアミノ酸50から56、
配列番号44のアミノ酸89から97、
配列番号46のアミノ酸24から34、
配列番号46のアミノ酸50から56、
配列番号46のアミノ酸89から97、
配列番号48のアミノ酸24から40、
配列番号48のアミノ酸52から62、
配列番号48のアミノ酸95から103、
配列番号50のアミノ酸24から39、
配列番号50のアミノ酸55から61、
配列番号50のアミノ酸94から102、
配列番号52のアミノ酸24から40、
配列番号52のアミノ酸56から62、
配列番号52のアミノ酸95から103、
配列番号54のアミノ酸24から34、
配列番号54のアミノ酸50から56、
配列番号54のアミノ酸89から97、
配列番号56のアミノ酸24から34、
配列番号56のアミノ酸50から56、
配列番号56のアミノ酸89から97、
配列番号58のアミノ酸24から40、
配列番号58のアミノ酸52から62、
配列番号58のアミノ酸95から103、
配列番号60のアミノ酸24から34、
配列番号60のアミノ酸50から56、
配列番号60のアミノ酸89から97、
配列番号62のアミノ酸24から34、
配列番号62のアミノ酸50から56、
配列番号62のアミノ酸89から97、
配列番号64のアミノ酸24から35、
配列番号64のアミノ酸51から57、
配列番号64のアミノ酸90から98、
配列番号66のアミノ酸24から34、
配列番号66のアミノ酸50から57、
配列番号66のアミノ酸89から97、
配列番号68のアミノ酸24から34、
配列番号68のアミノ酸50から56、及び
配列番号68のアミノ酸89から97。
Claims (113)
- CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体軽鎖と一緒にTRAIL受容体2(TR−2)に結合する、単離ポリペプチド
(ここで、CDR1aはアミノ酸配列a b c d e f g h i j k lを含み、アミノ酸aはグリシンであり、アミノ酸bはグリシン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸cはセリン又はトレオニンから選択され、アミノ酸dはイソロイシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸eはセリン、トレオニン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸fはセリン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン、トレオニン又はグリシンから選択され、アミノ酸gはグリシン、アスパラギン酸又はチロシンから選択され、アミノ酸hはグリシン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン又はセリンから選択され、アミノ酸iはチロシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン又はトリプトファンから選択され、アミノ酸jはアスパラギン、チロシン、ヒスチジン、セリン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸kはトリプトファンであり、又は存在せず、及びアミノ酸lはセリンであり、又は存在せず、
CDR2aはアミノ酸配列m n o p q r s t u v w x y z a’ b’ c’を含み、アミノ酸mはトリプトファン、チロシン、ヒスチジン、バリン、グルタミン酸又はセリンから選択され、アミノ酸nはメチオニン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸oはアスパラギン、チロシン、セリン、トリプトファン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸pはプロリン、チロシン、セリン、アルギニン、ヒスチジン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸qはアスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸rはセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸sはアスパラギン酸、セリン、トレオニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸tはアスパラギン、トレオニン、アラニン、イソロイシン又はチロシンから選択され、アミノ酸uはトレオニン、チロシン、ロイシン、リジン、アスパラギン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸vはグリシン、チロシン、アスパラギン酸又はシステインから選択され、アミノ酸wはチロシン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸xはアラニン又はプロリンから選択され、アミノ酸yはグルタミン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸zはリジン、ロイシン又はセリンから選択され、アミノ酸a’はフェニルアラニン、リジン又はバリンから選択され、アミノ酸b’はグルタミン、セリン又はリジンから選択され、アミノ酸c’はグリシンであり、又は存在せず、
CDR3aはアミノ酸配列d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’ s’ t’ u’ v’ w’を含み、アミノ酸d’はトリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸e’はアスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、アルギニン、セリン、バリン又はロイシンから選択され、アミノ酸f’はヒスチジン、セリン、アラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン、グリシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸g’はチロシン、セリン、アラニン、アルギニン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸h’はグリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、システイン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸i’はセリン、トリプトファン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、チロシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸j’はグリシン、トレオニン、セリン、ロイシン、バリン、アスパラギン、トリプトファン又はチロシンから選択され、アミノ酸k’はセリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、トリプトファン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸l’はヒスチジン、アスパラギン酸、アラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、フェニルアラニン、バリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m’はフェニルアラニン、チロシン、グルタミン酸、プロリン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n’はアスパラギン酸、フェニルアラニン、アラニン、ロイシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o’はチロシン、ロイシン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、プロリン若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p’はロイシン、アスパラギン酸若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q’はセリン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸r’はチロシンであり、又は存在せず、アミノ酸s’はグリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸t’はグリシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸u’はメチオニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず、アミノ酸v’はアスパラギン酸若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸w’はバリンであり、又は存在しない。)。 - 抗体重鎖可変領域を含む、請求項1の単離ポリペプチド。
- 抗体重鎖可変領域がヒト抗体重鎖可変領域である、請求項2の単離ポリペプチド。
- 抗体重鎖定常領域を更に含む、請求項2の単離ポリペプチド。
- 抗体重鎖定常領域がヒト抗体重鎖定常領域である、請求項4の単離ポリペプチド。
- 抗体重鎖定常領域を更に含む、請求項3の単離ポリペプチド。
- 抗体重鎖定常領域がヒト抗体重鎖定常領域である、請求項6の単離ポリペプチド。
- 抗体重鎖可変領域及び重鎖定常領域が、配列番号2;配列番号4、配列番号6;配列番号8、配列番号10;配列番号12、配列番号14;配列番号16、配列番号18;配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32又は配列番号34のアミノ酸配列を含む、請求項7の単離ポリペプチド。
- 請求項1のCDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも2個の相補性決定領域(CDR)を含む、請求項1の単離ポリペプチド。
- 請求項1のCDR1a、CDR2a及びCDR3aを含む、請求項1の単離ポリペプチド。
- Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv及び単鎖抗体から選択され、請求項1の単離ポリペプチドを含む、抗体断片。
- 以下から選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体軽鎖と一緒にTR−2に結合する、単離ポリペプチド:
配列番号2のアミノ酸26から35、
配列番号2のアミノ酸50から66、
配列番号2のアミノ酸99から110、
配列番号4のアミノ酸26から37、
配列番号4のアミノ酸52から67、
配列番号4のアミノ酸100から109、
配列番号6のアミノ酸26から37、
配列番号6のアミノ酸52から67、
配列番号6のアミノ酸100から109、
配列番号8のアミノ酸26から37、
配列番号8のアミノ酸52から67、
配列番号8のアミノ酸100から109、
配列番号10のアミノ酸26から35、
配列番号10のアミノ酸50から66、
配列番号10のアミノ酸99から110、
配列番号12のアミノ酸26から35、
配列番号12のアミノ酸50から66、
配列番号12のアミノ酸99から111、
配列番号14のアミノ酸26から35、
配列番号14のアミノ酸50から65、
配列番号14のアミノ酸98から111、
配列番号16のアミノ酸26から37、
配列番号16のアミノ酸52から67、
配列番号16のアミノ酸100から109、
配列番号18のアミノ酸26から35、
配列番号18のアミノ酸50から66、
配列番号18のアミノ酸99から105、
配列番号20のアミノ酸26から35、
配列番号20のアミノ酸50から66、
配列番号20のアミノ酸99から118、
配列番号22のアミノ酸26から35、
配列番号22のアミノ酸50から66、
配列番号22のアミノ酸99から118、
配列番号24のアミノ酸26から35、
配列番号24のアミノ酸50から65、
配列番号24のアミノ酸98から108、
配列番号26のアミノ酸26から35、
配列番号26のアミノ酸50から66、
配列番号26のアミノ酸99から110、
配列番号28のアミノ酸26から35、
配列番号28のアミノ酸50から66、
配列番号28のアミノ酸99から117、
配列番号30のアミノ酸26から37、
配列番号30のアミノ酸52から67、
配列番号30のアミノ酸100から111、
配列番号32のアミノ酸26から37、
配列番号32のアミノ酸52から67、
配列番号32のアミノ酸100から111、
配列番号34のアミノ酸26から37、
配列番号34のアミノ酸52から67、及び
配列番号34のアミノ酸100から111。 - 請求項12の相補性決定領域(CDR)の少なくとも2個を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 請求項12の相補性決定領域(CDR)の少なくとも3個を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸26から35、配列番号2のアミノ酸50から66、及び配列番号2のアミノ酸99から110を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号4のアミノ酸26から37、配列番号4のアミノ酸52から67、及び配列番号4のアミノ酸100から109を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号6のアミノ酸26から37、配列番号6のアミノ酸52から67、及び配列番号6のアミノ酸100から109を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号8のアミノ酸26から37、配列番号8のアミノ酸52から67、及び配列番号8のアミノ酸100から109を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号10のアミノ酸26から35、配列番号10のアミノ酸50から66、及び配列番号10のアミノ酸99から110を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号12のアミノ酸26から35、配列番号12のアミノ酸50から66、及び配列番号12のアミノ酸99から111を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号14のアミノ酸26から35、配列番号14のアミノ酸50から65、及び配列番号14のアミノ酸98から111を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号16のアミノ酸26から37、配列番号16のアミノ酸52から67、及び配列番号16のアミノ酸100から109を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号18のアミノ酸26から35、配列番号18のアミノ酸50から66、及び配列番号18のアミノ酸99から105を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号20のアミノ酸26から35、配列番号20のアミノ酸50から66、及び配列番号20のアミノ酸99から118を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号22のアミノ酸26から35、配列番号22のアミノ酸50から66、及び配列番号22のアミノ酸99から118を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号24のアミノ酸26から35、配列番号24のアミノ酸50から65、及び配列番号24のアミノ酸98から108を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号26のアミノ酸26から35、配列番号26のアミノ酸50から66、及び配列番号26のアミノ酸99から110を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号28のアミノ酸26から35、配列番号28のアミノ酸50から66、及び配列番号28のアミノ酸99から117を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号30のアミノ酸26から37、配列番号30のアミノ酸52から67、及び配列番号30のアミノ酸100から111を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号32のアミノ酸26から37、配列番号32のアミノ酸52から67、及び配列番号32のアミノ酸100から111を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- 配列番号34のアミノ酸26から37、配列番号34のアミノ酸52から67、及び配列番号34のアミノ酸100から111を含む、請求項12の単離ポリペプチド。
- CDR1b、CDR2b及びCDR3bから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体重鎖と一緒にTR−2に結合する、単離ポリペプチド
(ここで、CDR1bはアミノ酸配列a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1を含み、アミノ酸a1はアルギニン又はリジンから選択され、アミノ酸b1はトレオニン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸c1はセリンであり、アミノ酸d1はグルタミンであり、アミノ酸e1はセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸f1はイソロイシン、ロイシン又はバリンから選択され、アミノ酸g1はセリン、ロイシン又はアルギニンから選択され、アミノ酸h1はトレオニン、セリン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン又はチロシンから選択され、アミノ酸i1はチロシン、アルギニン、トリプトファン、アスパラギン酸又はセリンから選択され、j1はロイシン、イソロイシン、アスパラギン、チロシン又はセリンから選択され、アミノ酸k1はアスパラギン、グリシン、バリン、アラニン又はロイシンから選択され、アミノ酸l1はチロシン、アラニン若しくはアスパラギンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m1はアスパラギン若しくはリジンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n1はチロシン、アスパラギン若しくはイソロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o1はロイシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p1はアスパラギン酸若しくはロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q1はバリン、アラニン若しくはトレオニンから選択され、又は存在せず、
CDR2bはアミノ酸配列r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1を含み、アミノ酸r1はアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸s1はトレオニン、バリン、グリシン又はアラニンから選択され、アミノ酸t1はセリンであり、アミノ酸u1はセリン、アスパラギン又はトレオニンから選択され、アミノ酸v1はロイシン、フェニルアラニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸w1はグルタミン、アラニン又はグルタミン酸から選択され、及びアミノ酸x1はセリン、アルギニン又はトレオニンから選択され、
CDR3bはアミノ酸配列y1 z1 a1’ b1’ c1’ d1’ e1’ f1’ g1’を含み、アミノ酸y1はグルタミン、メチオニン、ロイシン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸z1はグルタミン又はリジンから選択され、アミノ酸a1’はセリン、トレオニン、アラニン、ヒスチジン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸b1’はチロシン、ロイシン、アスパラギン又はグリシンから選択され、アミノ酸c1’はセリン、グルタミン、イソロイシン又はリジンから選択され、アミノ酸d1’はトレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸e1’はプロリンであり、アミノ酸f1’はロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン又はアルギニンから選択され、及びアミノ酸g1’はトレオニン又はセリンから選択される。)。 - 抗体軽鎖可変領域を含む、請求項32の単離ポリペプチド。
- 抗体軽鎖可変領域がヒト抗体軽鎖可変領域である、請求項33の単離ポリペプチド。
- 抗体軽鎖定常領域を更に含む、請求項33の単離ポリペプチド。
- 抗体軽鎖定常領域がヒト抗体軽鎖定常領域である、請求項35の単離ポリペプチド。
- 抗体軽鎖定常領域を更に含む、請求項34の単離ポリペプチド。
- 抗体軽鎖定常領域がヒト抗体軽鎖定常領域である、請求項37の単離ポリペプチド。
- 抗体軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域が、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66又は配列番号68のアミノ酸配列を含む、請求項38の単離ポリペプチド。
- 請求項32のCDR1b、CDR2b及びCDR3bから選択される少なくとも2個の相補性決定領域(CDR)を含む、請求項32の単離ポリペプチド。
- 請求項32のCDR1b、CDR2b及びCDR3bを含む、請求項32の単離ポリペプチド。
- Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv及び単鎖抗体から選択され、請求項32の単離ポリペプチドを含む、抗体断片。
- 以下から選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体重鎖と一緒にTR−2に結合する、単離ポリペプチド:
配列番号36のアミノ酸24から34、
配列番号36のアミノ酸50から56、
配列番号36のアミノ酸89から97、
配列番号38のアミノ酸24から34、
配列番号38のアミノ酸50から56、
配列番号38のアミノ酸89から97、
配列番号40のアミノ酸24から34、
配列番号40のアミノ酸50から56、
配列番号40のアミノ酸89から97、
配列番号42のアミノ酸24から34、
配列番号42のアミノ酸50から56、
配列番号42のアミノ酸89から97、
配列番号44のアミノ酸24から34、
配列番号44のアミノ酸50から56、
配列番号44のアミノ酸89から97、
配列番号46のアミノ酸24から34、
配列番号46のアミノ酸50から56、
配列番号46のアミノ酸89から97、
配列番号48のアミノ酸24から40、
配列番号48のアミノ酸52から62、
配列番号48のアミノ酸95から103、
配列番号50のアミノ酸24から39、
配列番号50のアミノ酸55から61、
配列番号50のアミノ酸94から102、
配列番号52のアミノ酸24から40、
配列番号52のアミノ酸56から62、
配列番号52のアミノ酸95から103、
配列番号54のアミノ酸24から34、
配列番号54のアミノ酸50から56、
配列番号54のアミノ酸89から97、
配列番号56のアミノ酸24から34、
配列番号56のアミノ酸50から56、
配列番号56のアミノ酸89から97、
配列番号58のアミノ酸24から40、
配列番号58のアミノ酸52から62、
配列番号58のアミノ酸95から103、
配列番号60のアミノ酸24から34、
配列番号60のアミノ酸50から56、
配列番号60のアミノ酸89から97、
配列番号62のアミノ酸24から34、
配列番号62のアミノ酸50から56、
配列番号62のアミノ酸89から97、
配列番号64のアミノ酸24から35、
配列番号64のアミノ酸51から57、
配列番号64のアミノ酸90から88、
配列番号66のアミノ酸24から34、
配列番号66のアミノ酸50から57、
配列番号66のアミノ酸89から97、
配列番号68のアミノ酸24から34、
配列番号68のアミノ酸50から56、及び
配列番号68のアミノ酸89から97。 - 請求項43の相補性決定領域(CDR)の少なくとも2個を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 請求項43の相補性決定領域(CDR)の少なくとも3個を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号36の24から34、配列番号36のアミノ酸50から56、及び配列番号36のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号38のアミノ酸24から34、配列番号38のアミノ酸50から56、及び配列番号38のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号40のアミノ酸24から34、配列番号40のアミノ酸50から56、及び配列番号40のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号42のアミノ酸24から34、配列番号42のアミノ酸50から56、及び配列番号42のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号44のアミノ酸24から34、配列番号44のアミノ酸50から56、及び配列番号44のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号46のアミノ酸24から34、配列番号46のアミノ酸50から56、及び配列番号46のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号48のアミノ酸24から40、配列番号48のアミノ酸56から62、及び配列番号48のアミノ酸95から103を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号50のアミノ酸24から39、配列番号50のアミノ酸55から61、及び配列番号50のアミノ酸94から102を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号52のアミノ酸24から40、配列番号52のアミノ酸56から62、及び配列番号52のアミノ酸95から103を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号54のアミノ酸24から34、配列番号54のアミノ酸50から56、及び配列番号54のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号56のアミノ酸24から34、配列番号56のアミノ酸50から56、及び配列番号56のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号58のアミノ酸24から40、配列番号58のアミノ酸56から62、及び配列番号58のアミノ酸95から103を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号60のアミノ酸24から34、配列番号60のアミノ酸50から56、及び配列番号60のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号62のアミノ酸24から34、配列番号62のアミノ酸50から56、及び配列番号62のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号64のアミノ酸24から35、配列番号64のアミノ酸51から57、及び配列番号64のアミノ酸90から88を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号66のアミノ酸24から34、配列番号66のアミノ酸50から57、及び配列番号66のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- 配列番号68のアミノ酸24から34、配列番号68のアミノ酸50から56、及び配列番号68のアミノ酸89から97を含む、請求項43の単離ポリペプチド。
- CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体軽鎖と一緒にTR−2に結合するポリペプチドをコードする配列を含む、単離ポリヌクレオチド
(ここで、CDR1aはアミノ酸配列a b c d e f g h i j k lを含み、アミノ酸aはグリシンであり、アミノ酸bはグリシン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸cはセリン又はトレオニンから選択され、アミノ酸dはイソロイシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸eはセリン、トレオニン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸fはセリン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン、トレオニン又はグリシンから選択され、アミノ酸gはグリシン、アスパラギン酸又はチロシンから選択され、アミノ酸hはグリシン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン又はセリンから選択され、アミノ酸iはチロシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン又はトリプトファンから選択され、アミノ酸jはアスパラギン、チロシン、ヒスチジン、セリン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸kはトリプトファンであり、又は存在せず、及びアミノ酸lはセリンであり、又は存在せず、
CDR2aはアミノ酸配列m n o p q r s t u v w x y z a’ b’ c’を含み、アミノ酸mはトリプトファン、チロシン、ヒスチジン、バリン、グルタミン酸又はセリンから選択され、アミノ酸nはメチオニン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸oはアスパラギン、チロシン、セリン、トリプトファン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸pはプロリン、チロシン、セリン、アルギニン、ヒスチジン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸qはアスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸rはセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸sはアスパラギン酸、セリン、トレオニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸tはアスパラギン、トレオニン、アラニン、イソロイシン又はチロシンから選択され、アミノ酸uはトレオニン、チロシン、ロイシン、リジン、アスパラギン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸vはグリシン、チロシン、アスパラギン酸又はシステインから選択され、アミノ酸wはチロシン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸xはアラニン又はプロリンから選択され、アミノ酸yはグルタミン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸zはリジン、ロイシン又はセリンから選択され、アミノ酸a’はフェニルアラニン、リジン又はバリンから選択され、アミノ酸b’はグルタミン、セリン又はリジンから選択され、及びアミノ酸c’はグリシンであり、又は存在せず、
CDR3aはアミノ酸配列d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’ s’ t’ u’ v’ w’を含み、アミノ酸d’はトリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸e’はアスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、アルギニン、セリン、バリン又はロイシンから選択され、アミノ酸f’はヒスチジン、セリン、アラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン、グリシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸g’はチロシン、セリン、アラニン、アルギニン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸h’はグリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、システイン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸i’はセリン、トリプトファン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、チロシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸j’はグリシン、トレオニン、セリン、ロイシン、バリン、アスパラギン、トリプトファン又はチロシンから選択され、アミノ酸k’はセリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、トリプトファン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸l’はヒスチジン、アスパラギン酸、アラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、フェニルアラニン、バリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m’はフェニルアラニン、チロシン、グルタミン酸、プロリン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n’はアスパラギン酸、フェニルアラニン、アラニン、ロイシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o’はチロシン、ロイシン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、プロリン若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p’はロイシン、アスパラギン酸若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q’はセリン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸r’はチロシンであり、又は存在せず、アミノ酸s’はグリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸t’はグリシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸u’はメチオニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず、アミノ酸v’はアスパラギン酸若しくはバリンから選択され、又は存在せず、及びアミノ酸w’はバリンであり、又は存在しない。)。 - ポリペプチドをコードする配列が、抗体重鎖可変領域をコードする配列である、請求項63の単離ポリヌクレオチド。
- 抗体重鎖可変領域をコードする配列が、ヒト抗体重鎖可変領域をコードする配列である、請求項64の単離ポリヌクレオチド。
- 単離ポリヌクレオチドが単鎖抗体をコードする、請求項63の単離ポリヌクレオチド。
- 抗体重鎖定常領域をコードするポリヌクレオチド配列を更に含む、請求項64の単離ポリヌクレオチド。
- 抗体重鎖定常領域をコードするポリヌクレオチド配列がヒト抗体重鎖定常領域をコードする、請求項67の単離ポリヌクレオチド。
- 抗体重鎖定常領域をコードするポリヌクレオチド配列を更に含む、請求項65の単離ポリヌクレオチド。
- 抗体重鎖定常領域をコードするポリヌクレオチド配列がヒト抗体重鎖定常領域をコードする、請求項69の単離ポリヌクレオチド。
- 単離ポリヌクレオチドが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32又は配列番号34のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする配列を含む、請求項70の単離ポリヌクレオチド。
- 単離ポリヌクレオチドが、配列番号1;配列番号3、配列番号5;配列番号7、配列番号9;配列番号11、配列番号13;配列番号15、配列番号17;配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31又は配列番号33のヌクレオチド配列を含む、請求項70の単離ポリヌクレオチド。
- CDR1b、CDR2b及びCDR3bから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体重鎖と一緒にTR−2に結合するポリペプチドをコードする配列を含む、単離ポリヌクレオチド
(ここで、CDR1bはアミノ酸配列a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1を含み、アミノ酸a1はアルギニン又はリジンから選択され、アミノ酸b1はトレオニン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸c1はセリンであり、アミノ酸d1はグルタミンであり、アミノ酸e1はセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸f1はイソロイシン、ロイシン又はバリンから選択され、アミノ酸g1はセリン、ロイシン又はアルギニンから選択され、アミノ酸h1はトレオニン、セリン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン又はチロシンから選択され、アミノ酸i1はチロシン、アルギニン、トリプトファン、アスパラギン酸又はセリンから選択され、j1はロイシン、イソロイシン、アスパラギン、チロシン又はセリンから選択され、アミノ酸k1はアスパラギン、グリシン、バリン、アラニン又はロイシンから選択され、アミノ酸l1はチロシン、アラニン若しくはアスパラギンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m1はアスパラギン若しくはリジンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n1はチロシン、アスパラギン若しくはイソロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o1はロイシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p1はアスパラギン酸若しくはロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q1はバリン、アラニン若しくはトレオニンから選択され、又は存在せず、
CDR2bはアミノ酸配列r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1を含み、アミノ酸r1はアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸s1はトレオニン、バリン、グリシン又はアラニンから選択され、アミノ酸t1はセリンであり、アミノ酸u1はセリン、アスパラギン又はトレオニンから選択され、アミノ酸v1はロイシン、フェニルアラニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸w1はグルタミン、アラニン又はグルタミン酸から選択され、及びアミノ酸x1はセリン、アルギニン又はトレオニンから選択され、
CDR3bはアミノ酸配列y1 z1 a1’ b1’ c1’ d1’ e1’ f1’ g1’を含み、アミノ酸y1はグルタミン、メチオニン、ロイシン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸z1はグルタミン又はリジンから選択され、アミノ酸a1’はセリン、トレオニン、アラニン、ヒスチジン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸b1’はチロシン、ロイシン、アスパラギン又はグリシンから選択され、アミノ酸c1’はセリン、グルタミン、イソロイシン又はリジンから選択され、アミノ酸d1’はトレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸e1’はプロリンであり、アミノ酸f1’はロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン又はアルギニンから選択され、アミノ酸g1’はトレオニン又はセリンから選択される。)。 - ポリペプチドをコードする配列が、抗体軽鎖可変領域をコードする配列である、請求項73の単離ポリヌクレオチド。
- 抗体軽鎖可変領域をコードする配列が、ヒト抗体軽鎖可変領域をコードする配列である、請求項74の単離ポリヌクレオチド。
- 単離ポリヌクレオチドが単鎖抗体をコードする、請求項73の単離ポリヌクレオチド。
- 抗体軽鎖定常領域をコードするポリヌクレオチド配列を更に含む、請求項74の単離ポリヌクレオチド。
- 抗体軽鎖定常領域をコードするポリヌクレオチド配列がヒト抗体軽鎖定常領域をコードする、請求項77の単離ポリヌクレオチド。
- 抗体軽鎖定常領域をコードするポリヌクレオチド配列を更に含む、請求項75の単離ポリヌクレオチド。
- 抗体軽鎖定常領域をコードするポリヌクレオチド配列がヒト抗体軽鎖定常領域をコードする、請求項79の単離ポリヌクレオチド。
- 単離ポリヌクレオチドが、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66又は配列番号68のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする配列を含む、請求項80の単離ポリヌクレオチド。
- 単離ポリヌクレオチドが、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65又は配列番号67のヌクレオチド配列を含む、請求項80の単離ポリヌクレオチド。
- 可変領域と定常領域を含み、
(i)CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体軽鎖と一緒にTR−2に結合する、第1のポリペプチド
(ここで、CDR1aはアミノ酸配列a b c d e f g h i j k lを含み、アミノ酸aはグリシンであり、アミノ酸bはグリシン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸cはセリン又はトレオニンから選択され、アミノ酸dはイソロイシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸eはセリン、トレオニン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸fはセリン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン、トレオニン又はグリシンから選択され、アミノ酸gはグリシン、アスパラギン酸又はチロシンから選択され、アミノ酸hはグリシン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン又はセリンから選択され、アミノ酸iはチロシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン又はトリプトファンから選択され、アミノ酸jはアスパラギン、チロシン、ヒスチジン、セリン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸kはトリプトファンであり、又は存在せず、アミノ酸lはセリンであり、又は存在せず、
CDR2aはアミノ酸配列m n o p q r s t u v w x y z a’ b’ c’を含み、アミノ酸mはトリプトファン、チロシン、ヒスチジン、バリン、グルタミン酸又はセリンから選択され、アミノ酸nはメチオニン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸oはアスパラギン、チロシン、セリン、トリプトファン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸pはプロリン、チロシン、セリン、アルギニン、ヒスチジン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸qはアスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸rはセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸sはアスパラギン酸、セリン、トレオニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸tはアスパラギン、トレオニン、アラニン、イソロイシン又はチロシンから選択され、アミノ酸uはトレオニン、チロシン、ロイシン、リジン、アスパラギン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸vはグリシン、チロシン、アスパラギン酸又はシステインから選択され、アミノ酸wはチロシン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸xはアラニン又はプロリンから選択され、アミノ酸yはグルタミン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸zはリジン、ロイシン又はセリンから選択され、アミノ酸a’はフェニルアラニン、リジン又はバリンから選択され、アミノ酸b’はグルタミン、セリン又はリジンから選択され、及びアミノ酸c’はグリシンであり、又は存在せず、
CDR3aはアミノ酸配列d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’ s’ t’ u’ v’ w’を含み、アミノ酸d’はトリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸e’はアスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、アルギニン、セリン、バリン又はロイシンから選択され、アミノ酸f’はヒスチジン、セリン、アラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン、グリシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸g’はチロシン、セリン、アラニン、アルギニン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸h’はグリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、システイン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸i’はセリン、トリプトファン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、チロシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸j’はグリシン、トレオニン、セリン、ロイシン、バリン、アスパラギン、トリプトファン又はチロシンから選択され、アミノ酸k’はセリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、トリプトファン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸l’はヒスチジン、アスパラギン酸、アラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、フェニルアラニン、バリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m’はフェニルアラニン、チロシン、グルタミン酸、プロリン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n’はアスパラギン酸、フェニルアラニン、アラニン、ロイシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o’はチロシン、ロイシン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、プロリン若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p’はロイシン、アスパラギン酸若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q’はセリン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸r’はチロシンであり、又は存在せず、アミノ酸s’はグリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸t’はグリシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸u’はメチオニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず、アミノ酸v’はアスパラギン酸若しくはバリンから選択され、又は存在せず、及びアミノ酸w’はバリンであり、又は存在しない。)、及び
(ii)CDR1b、CDR2b及びCDR3bから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体重鎖と一緒にTR−2に結合する、第2のポリペプチド
(ここで、CDR1bはアミノ酸配列a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1を含み、アミノ酸a1はアルギニン又はリジンから選択され、アミノ酸b1はトレオニン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸c1はセリンであり、アミノ酸d1はグルタミンであり、アミノ酸e1はセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸f1はイソロイシン、ロイシン又はバリンから選択され、アミノ酸g1はセリン、ロイシン又はアルギニンから選択され、アミノ酸h1はトレオニン、セリン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン又はチロシンから選択され、アミノ酸i1はチロシン、アルギニン、トリプトファン、アスパラギン酸又はセリンから選択され、j1はロイシン、イソロイシン、アスパラギン、チロシン又はセリンから選択され、アミノ酸k1はアスパラギン、グリシン、バリン、アラニン又はロイシンから選択され、アミノ酸l1はチロシン、アラニン若しくはアスパラギンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m1はアスパラギン若しくはリジンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n1はチロシン、アスパラギン若しくはイソロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o1はロイシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p1はアスパラギン酸若しくはロイシンから選択され、又は存在せず、及びアミノ酸q1はバリン、アラニン若しくはトレオニンから選択され、又は存在せず、
CDR2bはアミノ酸配列r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1を含み、アミノ酸r1はアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸s1はトレオニン、バリン、グリシン又はアラニンから選択され、アミノ酸t1はセリンであり、アミノ酸u1はセリン、アスパラギン又はトレオニンから選択され、アミノ酸v1はロイシン、フェニルアラニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸w1はグルタミン、アラニン又はグルタミン酸から選択され、及びアミノ酸x1はセリン、アルギニン又はトレオニンから選択され、
CDR3bはアミノ酸配列y1 z1 a1’ b1’ c1’ d1’ e1’ f1’ g1’を含み、アミノ酸y1はグルタミン、メチオニン、ロイシン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸z1はグルタミン又はリジンから選択され、アミノ酸a1’はセリン、トレオニン、アラニン、ヒスチジン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸b1’はチロシン、ロイシン、アスパラギン又はグリシンから選択され、アミノ酸c1’はセリン、グルタミン、イソロイシン又はリジンから選択され、アミノ酸d1’はトレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸e1’はプロリンであり、アミノ酸f1’はロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン又はアルギニンから選択され、及びアミノ酸g1’はトレオニン又はセリンから選択される。)
を含む、単離抗TR−2抗体。 - ヒト抗体である、請求項83の単離抗体。
- キメラ抗体である、請求項83の単離抗体。
- 検出可能な標識を更に含む、請求項85の単離抗体。
- 検出可能な標識が酵素標識、蛍光標識、化学発光標識又は放射性標識である、請求項86の単離抗体。
- 可変領域と定常領域を含み、
配列番号2の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号36のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号4の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号38のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号6の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号40のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号8の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号42のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号10の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号44のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号12の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号46のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号14の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号48のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号16の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号50のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号18の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号52のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号20の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号54のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号22の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号56のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号24の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号58のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号26の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号60のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号28の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号62のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号30の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号64のCDRを含む第2のポリペプチド、配列番号32の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号66のCDRを含む第2のポリペプチド、又は配列番号34の相補性決定領域(CDR)を含む第1のポリペプチドと配列番号68のCDRを含む第2のポリペプチド
を含む、単離抗TR−2抗体。 - a)請求項83の抗体と試料を混合すること、
b)抗原に結合した抗体を結合しない抗体から分離すること、及び
c)抗原に結合した抗体の有無を検出すること
を含む、試料中のTR−2の有無を検出する方法。 - 酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)を使用する、請求項89の方法。
- a)請求項83の抗体と、
b)抗体を検出する試薬と
を含む、試料中のTR−2の有無を検出するキット。 - a)請求項83の抗体を基体に結合させること、
b)TR−2を含む試料をa)の抗体に曝露すること、及び
c)TR−2を単離すること
を含む、TR−2を単離する方法。 - a)基体に結合した請求項83の抗体と、
b)TR−2を単離するための試薬と
を含む、TR−2を単離するキット。 - 請求項83の抗体の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における癌を治療する方法。
- 癌が、肝臓癌、脳腫瘍、腎癌、結腸直腸癌、肺癌、ひ臓癌、胸腺又は血球の癌(すなわち、白血病)、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、すい癌、胃癌、頭頚部へん平上皮癌及びリンパ腫の少なくとも1つから選択される、請求項94の方法。
- 請求項63のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 請求項73のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 請求項96又は請求項97の発現ベクターの少なくとも1種類を含む、細胞。
- (a)CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体軽鎖と一緒にTR−2に結合する第1のポリペプチドをコードする配列を含む、第1のポリヌクレオチド
(ここで、CDR1aはアミノ酸配列a b c d e f g h i j k lを含み、アミノ酸aはグリシンであり、アミノ酸bはグリシン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸cはセリン又はトレオニンから選択され、アミノ酸dはイソロイシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸eはセリン、トレオニン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸fはセリン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン、トレオニン又はグリシンから選択され、アミノ酸gはグリシン、アスパラギン酸又はチロシンから選択され、アミノ酸hはグリシン、アスパラギン酸、チロシン、アスパラギン又はセリンから選択され、アミノ酸iはチロシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン又はトリプトファンから選択され、アミノ酸jはアスパラギン、チロシン、ヒスチジン、セリン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸kはトリプトファンであり、又は存在せず、及びアミノ酸lはセリンであり、又は存在せず、
CDR2aはアミノ酸配列m n o p q r s t u v w x y z a’ b’ c’を含み、アミノ酸mはトリプトファン、チロシン、ヒスチジン、バリン、グルタミン酸又はセリンから選択され、アミノ酸nはメチオニン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸oはアスパラギン、チロシン、セリン、トリプトファン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸pはプロリン、チロシン、セリン、アルギニン、ヒスチジン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸qはアスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸rはセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸sはアスパラギン酸、セリン、トレオニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸tはアスパラギン、トレオニン、アラニン、イソロイシン又はチロシンから選択され、アミノ酸uはトレオニン、チロシン、ロイシン、リジン、アスパラギン又はイソロイシンから選択され、アミノ酸vはグリシン、チロシン、アスパラギン酸又はシステインから選択され、アミノ酸wはチロシン又はアスパラギンから選択され、アミノ酸xはアラニン又はプロリンから選択され、アミノ酸yはグルタミン、セリン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸zはリジン、ロイシン又はセリンから選択され、アミノ酸a’はフェニルアラニン、リジン又はバリンから選択され、アミノ酸b’はグルタミン、セリン又はリジンから選択され、及びアミノ酸c’はグリシンであり、又は存在せず、
CDR3aはアミノ酸配列d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’ s’ t’ u’ v’ w’を含み、アミノ酸d’はトリプトファン、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はグルタミン酸から選択され、アミノ酸e’はアスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、アルギニン、セリン、バリン又はロイシンから選択され、アミノ酸f’はヒスチジン、セリン、アラニン、チロシン、プロリン、アスパラギン、グリシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸g’はチロシン、セリン、アラニン、アルギニン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸h’はグリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、システイン又はアスパラギン酸から選択され、アミノ酸i’はセリン、トリプトファン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、チロシン又はトレオニンから選択され、アミノ酸j’はグリシン、トレオニン、セリン、ロイシン、バリン、アスパラギン、トリプトファン又はチロシンから選択され、アミノ酸k’はセリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、トリプトファン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸l’はヒスチジン、アスパラギン酸、アラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、フェニルアラニン、バリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m’はフェニルアラニン、チロシン、グルタミン酸、プロリン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n’はアスパラギン酸、フェニルアラニン、アラニン、ロイシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o’はチロシン、ロイシン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、プロリン若しくはバリンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p’はロイシン、アスパラギン酸若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸q’はセリン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸r’はチロシンであり、又は存在せず、アミノ酸s’はグリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸t’はグリシン若しくはメチオニンから選択され、又は存在せず、アミノ酸u’はメチオニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず、アミノ酸v’はアスパラギン酸若しくはバリンから選択され、又は存在せず、及びアミノ酸w’はバリンであり、又は存在しない。)及び
(b)CDR1b、CDR2b及びCDR3bから選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含み、抗体重鎖と一緒にTR−2に結合する第2のポリペプチドをコードする配列を含む、第2のポリヌクレオチド
(ここで、CDR1bはアミノ酸配列a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1を含み、アミノ酸a1はアルギニン又はリジンから選択され、アミノ酸b1はトレオニン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸c1はセリンであり、アミノ酸d1はグルタミンであり、アミノ酸e1はセリン又はグリシンから選択され、アミノ酸f1はイソロイシン、ロイシン又はバリンから選択され、アミノ酸g1はセリン、ロイシン又はアルギニンから選択され、アミノ酸h1はトレオニン、セリン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン又はチロシンから選択され、アミノ酸i1はチロシン、アルギニン、トリプトファン、アスパラギン酸又はセリンから選択され、j1はロイシン、イソロイシン、アスパラギン、チロシン又はセリンから選択され、アミノ酸k1はアスパラギン、グリシン、バリン、アラニン又はロイシンから選択され、アミノ酸l1はチロシン、アラニン若しくはアスパラギンから選択され、又は存在せず、アミノ酸m1はアスパラギン若しくはリジンから選択され、又は存在せず、アミノ酸n1はチロシン、アスパラギン若しくはイソロイシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸o1はロイシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず、アミノ酸p1はアスパラギン酸若しくはロイシンから選択され、又は存在せず、及びアミノ酸q1はバリン、アラニン若しくはトレオニンから選択され、又は存在せず、
CDR2bはアミノ酸配列r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1を含み、アミノ酸r1はアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、トリプトファン、グリシン又はバリンから選択され、アミノ酸s1はトレオニン、バリン、グリシン又はアラニンから選択され、アミノ酸t1はセリンであり、アミノ酸u1はセリン、アスパラギン又はトレオニンから選択され、アミノ酸v1はロイシン、フェニルアラニン又はアルギニンから選択され、アミノ酸w1はグルタミン、アラニン又はグルタミン酸から選択され、及びアミノ酸x1はセリン、アルギニン又はトレオニンから選択され、
CDR3bはアミノ酸配列y1 z1 a1’ b1’ c1’ d1’ e1’ f1’ g1’を含み、アミノ酸y1はグルタミン、メチオニン、ロイシン又はヒスチジンから選択され、アミノ酸z1はグルタミン又はリジンから選択され、アミノ酸a1’はセリン、トレオニン、アラニン、ヒスチジン、チロシン又はフェニルアラニンから選択され、アミノ酸b1’はチロシン、ロイシン、アスパラギン又はグリシンから選択され、アミノ酸c1’はセリン、グルタミン、イソロイシン又はリジンから選択され、アミノ酸d1’はトレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アラニン又はセリンから選択され、アミノ酸e1’はプロリンであり、アミノ酸f1’はロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン又はアルギニンから選択され、及びアミノ酸g1’はトレオニン又はセリンから選択される。)
を含む、細胞。 - 第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドが別々の発現ベクター中に存在する、請求項99の細胞。
- 第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドが単一の発現ベクター中に存在する、請求項99の細胞。
- 細胞中に含まれるポリヌクレオチドを発現させてポリペプチドを産生するのに適切な条件下で、請求項96の発現ベクターを含む細胞中でポリペプチドを産生することを含む、ポリペプチド製造方法。
- 細胞中に含まれるポリヌクレオチドを発現させてポリペプチドを産生するのに適切な条件下で、請求項97の発現ベクターを含む細胞中でポリペプチドを産生することを含む、ポリペプチド製造方法。
- 細胞中に含まれるポリヌクレオチドを発現させて抗体を産生するのに適切な条件下で、請求項96の発現ベクター又は請求項97の発現ベクターを含む細胞中で抗体を産生することを含む、抗TR−2抗体の製造方法。
- 請求項99、請求項100又は請求項101の細胞中で抗体を産生することを含む、抗TR−2抗体の製造方法。
- 請求項83の抗体と、薬剤として許容される担体とを含む、薬剤組成物。
- Ab A、Ab B、Ab C、Ab D、Ab E、Ab F、Ab G、Ab H、Ab I、Ab J、Ab K、Ab L、Ab M、Ab N、Ab O、Ab P及びAb Qから選択される少なくとも1種類の抗体によって特異的に結合されるエピトープと特異的に結合する、単離抗体。
- 配列番号94、配列番号95及び配列番号96から選択される少なくとも1個のアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
- 配列番号94、配列番号95及び配列番号96から選択される少なくとも1個のアミノ酸配列から本質的になる、ポリペプチド。
- 配列番号94、配列番号95及び配列番号96から選択される少なくとも1個のアミノ酸配列と結合する、抗体又は抗原結合ドメイン。
- 配列番号94、配列番号95及び配列番号96から選択される少なくとも1種類のポリペプチドを動物に投与すること、及びTR−2に結合する抗体を動物から得ることを含む、TR−2に結合する抗体を得る方法。
- 配列番号94、配列番号95及び配列番号96から選択される少なくとも1個のアミノ酸配列を含むポリペプチドを投与することによって、抗体とTR−2の結合を低下させる、又は防止する方法。
- 配列番号94、配列番号95及び配列番号96から選択される少なくとも1個のアミノ酸配列からなるポリペプチドを投与することによって、抗体とTR−2の結合を低下させる、又は防止する方法。
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