LT3920B - Novel phenylethyl and phenylpropylamines - Google Patents

Novel phenylethyl and phenylpropylamines Download PDF

Info

Publication number
LT3920B
LT3920B LT95-059A LT95059A LT3920B LT 3920 B LT3920 B LT 3920B LT 95059 A LT95059 A LT 95059A LT 3920 B LT3920 B LT 3920B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
compound
carbon atoms
general formula
alkyl group
amino
Prior art date
Application number
LT95-059A
Other languages
English (en)
Other versions
LT95059A (en
Inventor
Stefan Bengtsson
Sven Hellberg
Nina Mohell
Lian Zhang
Gerd Hallnemo
David Jackson
Carl Bengt Johan Ulff
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of LT95059A publication Critical patent/LT95059A/xx
Publication of LT3920B publication Critical patent/LT3920B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

Šis išradimas siejasi su naujais feniletilaminais ir fenilpropilaminais, jų gavimo būdais, farmaciniais preparatais, j kurių sudėtį įeina feniletilaminai ir fenilpropilaminai, ir šių junginių panaudojimu gydymui.
Šio išradimo tikslas - duoti naujus junginius, kurie galėtų būti naudingi psichinių sutrikimų tokių, kaip šizofrenija ir kitos psichozės, nerimas, depresija ir maniakinėdepresinė psichozė, gydymui.
Prancūzų patento paraiškoje M 7430 aprašyti junginiai formulės
CO - N - CH 2- CH 2- N - CH 2CH 2- C θΗ 5, CH3 ch3 kurioje X yra vandenilio arba chloro atomas.
Junginiai pasižymi neurosedatyviniu ir spazmolitiniu veikimu. Iš JAV patento Nr. 4 833 138 žinomi junginiai, kurių formulė
N
Z
2
Pagal patentą, kiekvienas iš R ir R yra viena arba daugiau grupių, nepriklausomai parinktų iš vandenilio, hidroksialkilo, halogenalkilacilo, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, halogenalkilsulfonilo, alkilkarbonilo, halogeno, alkiitio, fenilalkilo, fenilalkiltio, ciano, nitro, amino, alkilamino, sulfono, alkilaminosulfonilo, amido, alkilamido, hidroksiimino, hidroksiiminoalkilo, karboksilo, karboksilalkilo, karboksilalkenilo, tiazolilo, metiltiazolilo, alkoksikarbonilamino, alkilaminosulfonilamino, aminokarboniliminoalkilo, halogenalkilkarbonilo, morfolinalkilkarbonilo, aminotiazolilo, morfolintiokarbonilalkilo, dioksicikloalkilalkilo, ciklopropilkarbonilo, tetrazolilalkilo, iminoalkilo ir hidroksiiminoalkilo;
6 kurioje kiekvienas nuo R 3 iki R° imtinai, nepriklausomai parinktas iš vandenilio, alkilo, alkoksilo, alkenilo, hidroksialkilo, alkilaminoalkilkarbonilo, alkoksialkilo, glicilo, aminoalkilo, alkilaminotioalkilo, aminoalkilkarboniloksilo, ciano, fenilalkilo, fenilalkiloksialkilo, cikloalkilo, halogenalkilo, morfolinalkilalkilo, piperazinilalkilo, azepinilalkilo, fenilalkilaminoalkilamido, alkilaminokarboniloksialkilo, piperidinilalkilo ir piperidinilalkilaminoalkilkarbonilo;
kurioje X parinktas iš sieros, sulfinilo ir sulfonilo radikalų;
kurioje m yra nulis arba vienas; ir kurioje n yra sveikas skaičius nuo vieno iki penkių, imtinai.
Junginiai apsaugo nuo neurodegeneratyvinių pasekmių, sąlygojamų hipoksijos ar išeminės ligos.
Be to, iš Prancūzijos patento M 7 644 žinoma, kad junginiai formulės
R - CO - N - CH2 - CH2- N - CH 2- CH 2
R11 kurioje R reiškia grupę
a)
ch3 arba c) C6H5'CH2 ir R' ir R reiškia žemesnįjį alkilą, pageidautina metilą, ar kartu sudaro antrą ryšį -CH2-CH2- tarp dviejų azoto atomų. Junginiai turi spazmolitinį veikimą.
Glenonas (Glennon) su bendradarbiais /J.Med.Chem. 1989, 32,1921-1926/ aprašo keletą junginių formulės
kurioje X yra vandenilis ar metoksilas, n yra 2 arba 3, R' yra metilas arba vandenilis ir R yra metilas arba N-[4-(2-ftalimido) butilas]. Junginiai turi kai kurį giminingumą su
5-HTį a receptoriumi.
Keletas junginių, kurių formulė
O
aprašyti žurnale Bull.Chim.Soc.Fr. 1975, (3-4, Pt.2) 846-9. Šie junginiai naudojami kaip tarpinės medžiagos 8,13-diazasteroidų sintezei.
Keletas junginių, kurių formulė
aprašyti Khim. Geterotsikl. Soedin, 1986, (4), 514-517 (CA 106(15):119843z). Šie junginiai panaudoti kaip išeiginės medžiagos l-aralkil-4-acil-2-piperazinonų sintezei.
Pagal šį išradimą nustatyta, kad nauji junginiai, kurių bendra formulė I
arba jų farmaciškai tinkančios druskos, kurioje Z - prisotinta arba neprisotinta grandinė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, m yra 2 arba 3.
yra vandenilio atomas arba linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų,
R2, R3 ir Rj3 yra išsidėsčiusios fenilo žiedo orto-, meta- ar para- padėtyse, vienodos arba skirtingos ir parinktos iš šių grupių: H, OH, ORp, halogeno, CC^R^, CN, CF^, NO2, NH2, COCH^, OSO2CF3, OSO2CH3, CONR^gRjp OCORp, kurioje R^, Rj2 if R-Į4 yra linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų, Rp ir R P yra tokie patys ar skirtingi ir reiškia vandenilį arba linijinę ar šakotą alkilo grupę, turinčią nuo 1 iki 6 anglies atomų.
R yra 1) r4- n-c — kurioje R^ ir R^ yra tie patys arba skirtingi; kai skirtingi, reiškia vandenilį, linijinę ar šakotą alkilo grupę, turinčią nuo 1 iki 5 anglies atomų arba pavaduotą ar nepavaduotą cikloalkilo grupę ir kai tie patys, reiškia linijinę ar šakotą alkilo grupę, turinčią nuo 1 iki 5 anglies atomų, arba R^ ir R- kartu sudaro -(ΟΗ^ηρ kur n^ yra 3-7, arba
2)
O
II
Re C— ΝΙίΐι r io j e Rg yra vandenilio atomas, linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 6 anglies atomų, ir R^ yra pavaduota arba nepavaduota cikloalkilo grupė; arba R^ ir Ry kartu sudaro kur ny yra 3-6, arba
3)
O
II
w.
(CH2)n
CHI
R
C
II o
kurioje W nebūtinai pavaduotas karbociklinis(iai) žiedas(ai) arba nebūtinai pavaduota metileno grupė, ir Rg yra linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 5 anglies atomų arba fenilo grupė, n^ yra 0-2 arba
4)
W.
.CH.
(CH
2'n.
O
O kurioje W yra pasirinktinai pavaduotas karbociklinis(iai) žiedas(ai), arba pasirinktinai pavaduota metileno grupė ir n^ yra 1 ar 2, racemato arba optiškai aktyvioje formoje, rodo giminingumą D3 receptoriams. Kai kurie junginiai dar rodo giminingumą
5-ΗΤχΑ ir D 2 receptoriams. Šie efektai sudaro galimybę vartoti junginius, paminėtus aukščiau, psichinių susirgimų gydymui, pvz., psichozės, šizofrenijos ir depresijos.
Pagal apibrėžimą, duotą aukščiau, pageidautina, kad R3 ir R^ būtų vandenilis, metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONR^R^, CF3, nitro ar amino grupė; pageidautina, kad R^ ir R^ būtų vandenilis, metilas ar etilas.
Pageidautina, kad halogenas, paminėtas apibrėžime aukščiau, būtų fluoras, chloras ar bromas.
Pageidautina, kad Z, paminėtas apibrėžime aukščiau, būtų prisotinta grandinė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, ir neprisotinta grandinė, turinti nuo 4 iki 6 anglies atomų.
Pageidautina, kad R^ ir Rg, paminėti apibrėžime aukščiau, būtų tie patys ir reikštų linijinę ar šakotą alkilo grupę, arba R^ ir Rg kartu sudarytų -(CH^n-p pageidautina, kad būtų nuo 4 iki 6.
Pageidautina, kad Rg, paminėtas apibrėžime aukščiau, būtų vandenilio atomas arba alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 3 anglies atomų.
Pageidautina, kad karbociklinis(iai) žiedas(ai), paminėtas apibrėžime aukščiau, būtų mono-, bi- ar policiklinis(iai) žiedas(ai), turintis(tys) nuo 5 iki 10 anglies atomų, tokie kaip ciklopentilas, cikloheksilas ar cikloheptilas.
Pageidautina, kad pakaitai karbocikliniame(iuose) žiede(uose), paminėti apibrėžime aukščiau, būtų vandenilio atomas arba linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų.
Pageidautina, kad cikloalkilo grupė, paminėta apibrėžime aukščiau, būtų mono-, bi- ar policiklinis(iai) žiedas(ai), turintis(tys) nuo 3 iki 12 anglies atomų, kaip adamantilas, cikloheptilas, cikloheksilas, ciklopentilas, biciklooktilas, bicikloheptilas, biciklononilas, bicikloheptenilas, biciklooktenilas, biciklononenilas.
Pageidautina, kad metileno grupės pakaitai, paminėti apibrėžime aukščiau, būtų vandenilio atomas arba alkilo grupė(ės), turinti(čios) nuo 1 iki 4 anglies atomų. Labiausiai pageidaujami yra šie junginiai:
8-(4-{[2-(4-Amino-3-trifluormetilfenil)etil]metilamino}butil)-8-aza-spiro[4.5]dekan7,9-diono oksalatas;
Cikloheksankarboksirugšties (4-{[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]propilamino} butil)amidas
Cikloheksankarboksirugšties (4- {[2-(5-brom-2-metoksifenil)etil]propilamino} butil)amido oksalatas
Biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksirugšties (6-{[2-(4-amino-3trifluormetilfenil)etil]metilamino}heksil)amido hidrochloridas
Biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksirugšties (4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino} butil)amidas
Adamantan-1 -karboksirugšties (4- {[2-(2-metoksifenil)etil]propilamino} -butil)amido oksalatas
Cikloheksankarboksirugšties (4-{[2-(2-chlor-4-metoksifenil)etil]propilamino}butil) amido oksalatas
Adamantan-l-karboksirugšties (4-{[2-(2,4-dimetoksifenil)etil]propilamino}butil)amido oksalatas.
Gavimas
Junginiai bendros formulės I
kurioje R, Rp R2, R^, R^, alternatyvių būdų:
Z ir m yra apibrėžti aukščiau, gaunami vienu iš šių
A. Reakcija junginio, kurio bendra formulė II
R-Z-X (ll), kurioje R ir Z yra apibrėžti aukščiau, ir X yra atitinkama atskylanti (nueinanti) grupė, kaip halogenas, arilsulfonatas ar alkilsulfonatas, arba X yra grupė
C Y , kurioje Y yra vandenilis, hidroksilas, halogenas ar alkoksilas, su junginiu, kurio bendra formulė III (III),
kurioje Rp R2, R^, R^ ir m yra apibrėžti aukščiau, tinkamame tirpiklyje tokiame, kaip alkoholis, DMF, acetonitrilas ar DMSO, dalyvaujant bazei tokiai, kaip trietilaminas, natrio hidroksidas, kalio karbonatas ir katalitiniams kiekiams natrio ar kalio halogenidų tokių, kaip KI, kambario ar aukštesnėje temperatūroje ilgą laiką arba dalyvaujant atitinkamam redukciniam agentui tokiam, kaip natrio cianoborohidridas ar ličio-aliuminio hidridas, vienastadijiniu ar daugiastadijiniu būdu.
B. Reakcija junginio, kurio bendra formulė IV
R —Z—N —H (IV), kurioje R, Z ir R^ apibrėžti aukščiau, su junginiu, kurio bendra formulė V x (CH 2) m
R, (V), kurioje X, m, R2, R^ ir R^ apibrėžti aukščiau, tinkamame tirpiklyje tokiame, kaip alkoholis, DMF, acetonitrilas ar DMSO, dalyvaujant bazei tokiai, kaip trietilaminas, natrio hidroksidas ar kalio karbonatas ir katalitiniam kiekiui natrio ar kalio halogenido tokiam, kaip KI, kambario ar aukštesnėje temperatūroje ilgą laiką arba dalyvaujant atitinkamam redukciniam agentui tokiam, kaip natrio cianoborohidridas ar ličioaliuminio hidridas, vienastadijiniu ar daugiastadijiniu būdu.
C. Reakcija junginio, kurio bendra formulė VI
(VI), kurioje R, Z, m, R2, R3 ir R^ apibrėžti aukščiau, su junginiu, kurio bendra formulė VII (VII), kurioje R^ ir X apibrėžti aukščiau, atitinkamame tirpiklyje, kaip alkoholis, DMF, acetonitrilas ar DMSO, dalyvaujant bazei tokiai, kaip trietilaminas, natrio hidroksidas ar kalio karbonatas ir katalitiniam kiekiui natrio ar kalio halogenido tokiam, kaip KI, kambario ar aukštesnėje temperatūroje ilgą laiką ar dalyvaujant atitinkamam redukciniam agentui tokiam, kaip natrio cianoborohidridas ar ličio-aliuminio hidridas vienastadijiniu ar daugiastadijiniu būdu.
D. Reakcija junginio, kurio bendra formulė VIII
O
II
R?— C— T (VIII), kurioje Ry apibrėžtas aukščiau, ir T reiškia tinkamą rūgšties darinį tokį, kaip halogenidas, esteris ar kitas rūgšties darinys su aktyvia grupe, ar junginio, kurio bendra formulė IX
W.
.(CH2)n; <CH2>n,
O
(IX).
kurioje W, ir n^ apibrėžti aukščiau, su junginiu, kurio bendra formulė X
(X) kurioje Z, R^, R£, Rp R^ ir m apibrėžti aukščiau, tinkamame tirpiklyje tokiame, kaip dichlormetanas, chloroformas, toluenas, acto rūgštis ar tetrahidrofuranas, vykdoma artimai kambario ar aukštesnėje temperatūroje ilgą laiką.
E. Pavertimas junginio, kurio bendra formulė XI
(XI), kurioje R, Rp R2, Rp R^ ir m apibrėžti aukščiau, ir Z reiškia nesočią grandinę, turinčią 3-6 anglies atomus, į junginį, kurio bendra formulė I
O), kurioje R, Rp R2, R^, R^, Z ir m apibrėžti aukščiau, tinkamo redukcinio agento pagalba tokio, kaip vandenilis, hidridai, boranai, natris amoniake ar cinkas, dalyvaujant atitinkamam katalitiniam reagentui tokiam, kaip paladis, platina, nikelio druskos, švino druskos, vario druskos, tinkamame tirpiklyje tokiame, kaip etanolis, tetrahidrofuranas, toluenas, heksametilfosforotriamidas kambario ar aukštesnėje temperatūroje ilgą laiką.
F. Pavertimas junginio, kurio bendra formulė XII
(XII),
1 kurioje R, R p Z ir m apibrėžti aukščiau, ir R R 3 ir R 33 reiškia pakaitus, kurie gali būti pakeisti tinkamų reakcijų metu tokių, kaip redukcija, hidrogeninimas, hidrolizė, demetilinimas, nitrinimas, esterifikacija, halogeninimas, acetilinimas, karbonilinimas (C=0) arba dehidratacija, arba kitos tinkamos reakcijos metu, į junginį, kurio bendra formulė I
(O, kurioje R, Rp R2, R3, R33,
Z ir m apibrėžti aukščiau.
G. Reakcija junginio, kurio bendra formulė XIII
O /°\
FU N — M (XIII), kurioje ir Ry yra apibrėžti aukščiau ir M reiškia tinkamus šarminius metalus tokius, kaip natris ar kalis, arba junginio, kurio bendra formulė XIV
W.
.(CH2 )n;
O
II (XIV), (CH
2'n.
C
II o
kurioje W, n^, n^ ir M yra apibrėžti aukščiau, su junginiu, kurio bendra formulė XV
(XV), kurioje X, Z, Rp R2, R^, R^ m apibrėžti aukščiau, tinkamame tirpiklyje tokiame, kaip DMF, acetonitrilas ar DMSO, dalyvaujant bazei tokiai, kaip trietilaminas, natrio hidroksidas ar kalio karbonatas, kambario ar aukštesnėje temperatūroje ilgą laiką.
H. Reakcija junginio, kurio bendra formulė XVI
R—(CH2)pC =CH (XVI), kurioje R apibrėžtas aukščiau; p yra 1-3; su paraformaldehidu ir junginiu, kurio bendra formulė XVII
kurioje Rp R2, R^, Rp ir m apibrėžti aukščiau, tinkamame tirpiklyje tokiame, kaip dioksanas, acetonas ar etanolis, dalyvaujant tinkamam katalizatoriui tokiam, kaip vario acetatas, kambario ar aukštesnėje temperatūroje ilgą laiką.
Vaistų gamyba
Pagal šį išradimą junginiai, kurių formulė I, paprastai vartojami enteraliniu, rektaliniu ar parenteraliniu būdu, farmacinio preparato, sudaryto arba iš aktyvios medžiagos laisvos bazės arba farmaciškai tinkamos netoksiškos rūgščių prisijungimo druskos pavidalu, pvz., hidrochlorido, hidrobromido, laktato, acetato, fosfato, sulfato, sulfamato, citrato, tartrato, oksalato ir pan., sąryšyje su farmacijoje tinkama vaistine forma. Vaistinė forma gali būti kieta, pusiau kieta ar skysta. Paprastai aktyvi medžiaga sudaro nuo 0,1% iki 99% vaisto svorio, konkrečiau, nuo 0,5% iki 20% injekcijoms ir nuo 0,2% iki 50% enteraliniam vartojimui skirtų vaistų svorio.
Norint paruošti farmacinių preparatų, turinčių savo sudėtyje junginį, kurio formulė I, vaistinę formą, skirtą enteraliniam vartojimui, pasirinktas junginys gali būti sumaišytas su kietu užpildu, pvz., laktoze, sacharoze, sorbitu, manitu, krakmolais tokiais, kaip bulvių, kukurūzų ar amilopektinas, celiuliozės dariniai, rišamoji medžiaga tokia kaip želatina ar polivinilpirolidonas, ir tepalas toks, kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, polietilenglikolis, vaškai, parafinas ir pan., ir tada supresuojami į tabletes. Jeigu reikalingos apvalkalu padengtos tabletės, šerdinė tabletės dalis, gauta pagal ankstesnį aprašymą, gali būti padengta koncentruotu cukraus sirupu, turinčiu savo sudėtyje, pvz., gumiarabiko, želatinos, talko, titano dioksido ir pan. Dar tabletės gali būti padengtos polimeru, gerai žinomu šioje srityje, ištirpintu lakiame organiniame tirpiklyje arba organinių tirpiklių mišinyje arba vandenyje. Norint lengvai atskirti tabletes, į kurių sudėtį įeina skirtingos aktyvios medžiagos, arba skirtingi aktyvių junginių kiekiai, į šiuos apvalkalus gali būti pridėta dažų.
Norint pagaminti plastiškas želatinos kapsules, aktyvioji medžiaga gali būti sumaišyta, pvz., su augaliniu aliejumi ar polietilenglikoliu. Kietos želatinos kapsulės gali būti užpildytos aktyvios medžiagos granulėmis, panaudojant bet kurį iš aukščiau paminėtų užpildų tabletėms, pvz., sacharozę, sorbitą, manitą, krakmolus (pvz., bulvių, kukurūzų krakmolas arba amilopektinas), celiuliozės darinius ar želatiną. Taip pat skystais ar pusiau kietais vaistais gali būti užpildytos kietos želatinos kapsulės.
Vaistinė forma, skirta rektaliniam varojimui, gali būti tirpalų ar suspensijų pavidalu arba gali būti paruošta žvakučių pavidalu, į kurių sudėtį įeitų aktyvioji medžiaga, sumaišyta su neutraliu riebiuoju pagrindu, arba želatinos rektalinės kapsulės, užpildytos aktyviąją medžiaga, sumaišyta su augaliniu ar vazelino aliejumi.
Skysti preparatai, skirti enteraliniam vartojimui, gali būti sirupų arba suspensijų pavidalu, pvz., tirpalai, į kurių sudėtį įeina 0,2-20 svorio procentų čia aprašytos aktyvios medžiagos, o atsvarai - cukrus ir etanolio, vandens, glicerino ir propilenglikolio mišinys. Pasirinktinai į šių skystų preparatų sudėtį gali įeiti dažančios aromatinės medžiagos, sacharinas ir tirštintojas - karboksimetilceliuliozė ar kiti užpildai, gerai žinomi šioje srityje.
Tirpalai, skirti parenteraliniam vartojimui, gali būti paruošti vandenyje tirpios farmacijoje vartojamos aktyvios medžiagos druskos vandeninio tirpalo pavidale, pageidautinos koncentracijos nuo 0,5-10 svorio procentų. Į šių tirpalų sudėtį dar gali įeiti stabilizavimo priemonės ir/arba buferinės medžiagos, ir jie gali būti tinkami aprūpinant įvairaus dozavimo ampulėmis.
Atitinkamos išradimo junginių paros dozės žmonių terapeutiniam gydymui yra 50-500 mg enteralinio ir iki 100 mg parenteralinio vartojimo atveju.
PAVYZDŽIAI pavyzdys (Budas A)
8-(4-Į.[2-(4-Amino-3-trifiuormetilfenil)etilĮmetilaminoIbutil)-8-azaspiro[4.51dekan7,8-diono oksalatas
N-metil-4-amino-3-trifluormetilfenetilamino (520 mg, 2,38 mmol), N-(4-brombutil)-8azaspiro[4.5]dekan-7,9-diono (792 mg, 2,6 mmol), kalio karbonato (359 mg, 2,6 mmol) ir kalio jodido (katalitinis kiekis) mišinys kaitinamas DMF (25 ml) 90°C temperatūroje 3 vai. Tirpiklis nugarintas vakuume ir liekana ištirpinta etrio ir vandens mišinyje. Organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas ir, nugarinus tirpiklį, gauta 1,11 g alyvos pavidalo medžiagos, kuri buvo gryninta chromatografijos pagalba (eliuentas metanolis), gauta 460 mg (1,1 mmol) grynos bazės. Ji ištirpinta diizopropilo eteryje ir paveikta 130 mg oksalo rūgšties dihidrato. Nuosėdos perkristalintos iš diizopropilo eterio-etanolio mišinio, gauta 362 mg (0,7 mmol) reikiamo junginio. Lyd.t. 83-86°C.
Analogiškai buvo gauti šie junginiai (2-34 pavyzdžiai):
pavyzdys l-(3-Įf2-(4-Amino-3-trifluormetilfenil)etillorooilaminolpropil)-3-fenilpirolidin-2,5dionas XH BMR (CDC13), δ: 7,36-7,10 (m, 7H); 6,66 (d, IH); 4,00 (m, IH); 3,60 (t, 2H); 3,13 (dd, IH); 2,80 (dd, IH); 2,60 (s, 4H); 2,50 (t, 2H); 2,43 (t, 2H); 1,75 (k, 2H); 1,59 (k, 2H); 0,87 (t, 3H).
pavyzdys
8-(6-lIzopropil-12-(2-metoksifenil')etiIlaminol-heksil-8-aza-spirol4.51dekan-7.9-diono oksalatas
Lyd. t. 117-119°C.
pavyzdys
8-(4-IPropil-[3-(2-metoksifeni0propinaminolbutiP-8-aza-spiro[4.5Įdekan-7,9-dionas XH BMR (CDC13), δ: 7,14 (m, 2H); 6,84 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 2,58 (s, 4H); 2,40 (m, 12H); 1,70 (m, 4H); 1,45 (m, 8H); 0,82 (t, 3H).
pavyzdys
Cikloheksankarboksirugšties f4-Į[2-(3.4-dimetoksifenil')etilĮpropilaminolbutil)amidas XH BMR (CDC13), δ: 6,79 (d, 1H); 6,72 (m, 2H); 6,15 (pl.s, 1H); 3,86 (s+s, 3+3H);
3.22 (k, 2H); 2,67 (pl.s, 4H); 2,46 (m, 4H); 2,03 (m, 1H); 1,75 (m, 5H); 1,43 (m, 8H);
1.23 (m, 3H); 0,89 (t, 3H).
pavyzdys
Cikloheksankarboksirūgšties (4-l[2-('5-brom-2-metoksifenil)etinpropilaminolbutiPamino oksalatas
Lyd.t.l04-106°C.
pavyzdys
Adamantan-l-karboksirūgšties (4-Į[2-f5-metoksi-2-nitrofenil')etil1 propilamino] butiDamido oksalatas fNCA 319)
Lyd. t. 144-148 °C.
pavyzdys
2,2,3,3-Tetrametil-ciklopropankarboksirugšties f4-Į[2-(3-chlor-2metoksifeniPetilĮpropilaminoIbutiPamido oksalatas
Lyd. 1.107-113 °C.
pavyzdys
Adamantan-1-karboksirūgšties (4-lF2-f4-chlor-3-metoksifeniPetillpropilamino] butiPamido oksalatas
Lyd. 1.163-165 °C.
pavyzdys
1-Fenil-ciklopropankarboksirugšties f6-Į[2-f2-metoksifeniPetil1metilaminolheksiPamido oksalatas
Lyd. t. 60-64 °C.
pavyzdys l-Fenil-ciklopropankarboksirugšties f4-Į[2-f4-amino-3trifluormetilfeniDetillizopropilaminoIbutiOamido dihidrochloridas
Lyd. t. 180-181 °C.
pavyzdys
Biciklo[2.2.2Įoktan-l- karboksirūgšties (6-£[2-(4-amino-3trifluormetilfenilletinmetilaminoIheksiLamido hidrochloridas
Lyd. t. 54-58 °C.
pavyzdys
Adamantan-1-karboksirūgšties f4-Į[2-('2-metoksifeniI')etil1metilaminoįbutiI)amido oksalatas
Lyd. t. 78-82 °C.
pavyzdys
Cikloheksankarboksirugšties (4-l[2-f2.3-dimetoksifenil)etil1propilaminoįbutil')amido oksalatas
Lyd, t. 99-101 °C.
pavyzdys
2.2.3.3- Tetrametil-ciklopropankarboksirugšties (4-l[2-(3-brom-4metoksifeniljetillpropilaminoĮbutiljamidas
Lyd. t. 69-73 °C.
pavyzdys
Cikloheksankarboksirugšties f4-lĮ2-f2-chloro-4-metoksifenil~)etil1propilamino} butilĮamido oksalatas fNCA 541)
Lyd. t. 90-93 °C.
pavyzdys
2.2.3.3- Tetrametil-ciklopropankarboksirūgšties (4-1(2-(2,5dimetoksifeniljetillpropilaminolbutiljamido oksalatas Lyd. t. 138-141 °C.
pavyzdys
Adamantan-l-karboksirugšties (4-lf2,4-dimetoksifenil')etillpropilaminoIbutil')amido oksalatas
Lyd. t. 132-134 °C.
pavyzdys
8-('4-lIzopropil-f2-(2-metoksifenil)etinaminoIbutil-8-aza-spiro[4.51dekan-7,9-dionas ΤΗ BMR (CDC13), δ: 7,14 (m, 2H); 6,85 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 2,97 (m, 1H); 2,70 (m, 2H); 2,58 (m, 6H); 2,46 (m, 2H); 1,70 (m, 4H); 1,49 (m, 8H); 0,99 (d, 6H).
pavyzdys
8-(6-Į[2-(3-Amino-4-chlorfenilletillpropilaminoĮheksil,)-8-aza-spiro[4.51dekan-7.9dionas !H BMR (CDC13), δ: 7,11 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,50 (dd, 1H); 4,02 (pl.s, 2H); 3,75 (t, 2H); 2,58 (s, 6H); 2,42 (m, 8H); 1,70 (m, 4H); 1,58 (m, 4H); 1,27 (m, 4H); 0,86 (t, 3H).
pavyzdys
Adamantan-l-karboksirūgšties (4-l[2-(3-metoksifenil)etinpropilaminoĮbutil)amido oksalatas
Lyd. 1.131-135 °C.
pavyzdys l-(4-ĮIzopropil-[2-(2-metoksifenil)etil1aminoIbutil')perhidroazepin-2-onas XH BMR (CDC13), δ: 7,15 (dd, 2H); 6,85 (dd, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,30 (m, 4H); 2,98 (m 1H); 2,70 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 1,68 (m, 6H); 1,46 (m, 4H); 0,98 (d, 6H).
pavyzdys trans-4-Propilcikloheksankarboksirugšties 5-Į[2-(4-nitrofenil)etillpropilaminoipentilamido oksalatas
Lyd. t. 101-105 °C.
pavyzdys trans-4-Propilcikloheksankarboksirugšties 5-l[2-(4-amino-3,5dibromfenil)etil1propilaminoĮpentilamido oksalatas
Lyd. t. 131-135 °C.
pavyzdys trans-4-Propilcikloheksankarboksirugšties 5-l[2-('2-chlor-4-nitrofenil')etill propilaminoĮ pentilamidas
Lyd. t. 84-86 °C.
pavyzdys
Cikloheksankarboksirugšties (4-Į[2-(3-cian-4-nitrofenil)etil1propilaminoĮbutiDamidas
Lyd. t. 48-52 °C.
pavyzdys
Cikloheksankarboksirugšties N-(4-f2-(4-amino-3trifluormetilfenil)etillpropilaminobutil)amidas LH BMR (CDC13), δ: 7,24 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 6,69 (d, 1H); 5,77 (pl.s, 1H); 3,263,20 (m, 2H); 2,70 (s, 4H); 2,58-2,50 (m, 4H); 2,07-1,99 (m, 1H); 1,86-1,21 (m, 16H); 0,90 (t, 3H).
pavyzdys
Cikloheksankarboksirugšties N-(4-[2-(4-amino-3trifluormetilfenilletillbutilaminobutillamidas
BMR (CDC13), δ: 7,24 (d, 1H); 7,12 (dd, 1H); 6,27 (d, 1H); 5,81 (pl.s, 1H); 3,263,20 (m, 2H); 2,61 (s, 4H); 2,45 (t, 4H); 2,07-1,99 (m, 1H); 1,86-1,21 (m, 18H); 0,91 (t, 3H).
pavyzdys
Adamantan-l-karboksirugšties (4-lN-izopropil-2-(2-metoksi-5-bromfenil)etilamino} butilamido oksalatas
Lyd. t. 40-50 °C.
pavyzdys
Adamantan-l-karboksirugšties (4-lN-izopropil-2-(2-metoksi-5-fluorfenil)etilamino} butil)amidas
BMR (CDC13), (bazė), δ: 6,83 (m, 2H); 6,75 (dd, 1H); 5,60 (pl.s, 1H); 3,78 (s, 3H);
3,20 (k, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,65 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,42 (t, 2H); 2,04 (pl.s, 3H); 1,84 (pl.s, 6H); 1,71 (m, 6H); 1,43 (m, 4H); 0,97 (d, 6H).
pavyzdys
Adamantan-l-karboksirugšties (5-12-(4-metoksifenil)etilįaminopentil)amidas Lyd. t. 63-64,5 °C.
pavyzdys [3-lN-propil-2-(2-chlor-4-metoksifenil)etilaminoipropill-2.3-dihidro-lH-izoindol-l,3diono hidrochloridas
Lyd. t. 152-154,5 °C.
pavyzdys
Adamantan-l-karboksirugšties (3-ĮN-propil-2-(2-chlor-4-metoksifenil)etilamino.l propil)amidas XH BMR (CDC13), δ: 7,10 (d, 1H); 7,01 (pl.s, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,75 (dd, 1H); 3,76 (s,
3H); 3,32 (k, 2H); 2,81 (m, 2H); 2,68 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,50 (t, 2H); 2,01 (pl.s,
3H); 1,83 (s, 6H); 1,69 (pi. s, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 0,90 (t, 3H).
pavyzdys (Budas B)
6-lIzopropil-f2-f2-metoksifenil)etinaminoIheksano rūgšties diizopropilamidas
Į 6-ftalimidoheksano rūgšties (7,83 g, 30 mmol) tirpalą 100 ml tolueno ir 1 ml DMF pridėtas tionilo chloridas (7,2 ml, 160 mmol), ir mišinys šildytas 100°C temperatūroje 1 vai. Nugarinus, likęs rūgšties chloranhidridas ištirpintas 25 ml metileno chlorido ir pridėtas 0-10 °C temperatūroje j diizopropilamino (7,0 g, 70 mmol) tirpalą 100 ml. metileno chlorido.
Mišinys maišytas kambario temperatūroje 2 vai., tirpiklis nugarintas, liekana ištirpinta eteryje ir ekstrahuota 2N HCI. Organinis tirpiklis nugarintas ir liekana perkristalinta iš diizopropilo eterio ir heksano mišinio (3:2). Ftalimidoheksano rūgšties diizopropilamido išeiga 70%. Lyd. t. 85-86 °C. Šis amidas (1,03 g, 3 mmol) ir hidrazino hidratas (250 mg, 5,3 mmol) kaitintas etanolyje 80 °C temperatūroje 6 vai. Mišinys atšaldytas ir nufiltruotas, tirpiklis nugarintas ir liekana ištirpinta vandens ir etilo acetato mišinyje. Iš organinio sluoksnio gauta 440 mg (70%) 6-aminoheksano rūgšties diizopropilamido. Šis junginys (440 mg, 2,0 mmol) reagavo su acetonu (240 mg, 6 mmol) ir natrio cianoborohidridu (226 mg, 3 mmol) metanolyje (pH iki 5-6 sureguliuojamas acto rūgštimi) kambario temperatūroje 5 vai. Po to pridėta 2 ml 2M HCI, tirpiklis nugarintas ir liekana po pašalinimo ištirpinta eteryje. Išeiga 400 mg (78%) 6-izopropilaminoheksano rūgšties diizopropilamido. Šis antrinis amidas (400 mg, 1,6 mmol), 2-metoksifenetilo bromidas (iš 2-metoksifenetilo alkoholio ir PBr^) (516 mg, 2,4 mmol), ir kalio karbonatas (330 mg, 2,4 mmol) 20 ml DMF kaitintas 20 vai. Tirpiklis nugarintas ir liekana gryninta staigios (“flash”)chromatografijos pagalba (eliuentas - acetonas). Išeiga 180 mg (30%) reikiamo junginio. H BMR (CDCl^), δ: 7,15 (m, 2H); 6,85 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,48 (pl.s, 1H); 3,00 (m, 1H); 2,73 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,46 (t, 2H); 2,28 (t, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 1,38 (d, 6H); 1,35 (m, 2H); 1,20 (d, 6H); 1,00 (d. 6H).
pavyzdys (Budas B)
Cikloheksankarboksirugšties 4-Į[(2-feniletiPpropilaminoĮbutilXamidas
Cikloheksankarboksirūgšties, 4-metansulfonatbutilamido (1,38 g, 5 mmol), propilamino (3,0 g, 50 mmol) ir natrio karbonato (1,0 g, 10 mmol) mišinys acetonitrile (30 ml) kaitintas 80 °C temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarintas ir liekana ištirpinta eterio ir vandens mišinyje. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 2M HCI, vandeninis sluoksnis pašarmintas ir, produktą išpylus j eterį, gauta 510 mg (2,1 mmol) cikloheksankarboksirūgšties 4-propil-aminobutilamido. Ši negryninta medžiaga kaitinta DMF su 2-brometil-benzenu (425 mg, 2,3 mmol) ir kalio karbonatu (317 mg,
2,3 mmol) 80 °C temperatūroje 3 vai. Tirpiklis nugarintas, liekana ištirpinta eteryje ir vandenyje, organinis sluoksnis ekstrahuotas 2M HCI, rūgštinė fazė pašarminta ir ekstrahuota eteriu, gauta 454 mg (63%) negrynintos medžiagos, kuri gryninta staigios chromatografijos pagalba (etilo acetatas-trietilaminas -100:4).
XH BMR (CDC13), δ: 7,30-7,16 (m, 5H); 5,80 (pl.s, 1H); 3,22 (k, 2H); 2,70 (d, 4H); 2,47 (m, 4H); 2,03 (m, 1H); 1,75 (m, 5H); 1,42 (m, 8H); 1,23 (t, 3H); 0,88 (t, 3H).
pavyzdys (Budas C)
Adamantan- 1-karboksirugšties (5 -ĮN-propil-2-(4-metoksifenil) etilaminoĮpentiPamido oksalatas
Į adamantan-l-karboksirūgšties (5-[2-(4-metoksifenil)etil]ąminopentil)amido tirpalą metanolyje (15 ml) pridėtas propanalis (416 L, 6,0 mmol) ir natrio cianoborohidridas (200 mg, 3,0 mmol) ir pH sureguliuojamas iki 5 acto rūgštimi. Po 2 vai. maišymo kambario temperatūroje, metanolis nugarintas, pridėta eterio ir organinis sluoksnis plautas 2M amoniaku ir džiovintas. Tirpiklį nugarinus, gauta 630 mg (95%) alyvos pavidalo medžiagos.
Pridėjus oksalo rūgšties (166 mg, 1,3 mmol) į 580 mg (1,3 mmol) bazės tirpalą acetone (10 ml) kartu pridedant izopropilo eterio, po visų tirpiklių nugarinimo ir praplovimo heksanu, davė 569 mg (85%) baltos kietos medžiagos.
XH BMR (bazė, CDCU), δ: 7,11 (d, 2H); 6,83 (d, 2H); 5,63 (pl.s, 1H); 3,78 (s, 3H);
3,21 (k, 2H); 2,65 (pl.s, 4H); 2,45 (k,4H), 2,03 (pl.s, 3H); 1,84 (pl.s, 6H); 1,71 (m, 6H); 1,46 (m, 6H); 1,31 (m, 2H).
pavyzdys (Budas D)
Biciklol2.2.2Įoktan-l-karboksirugšties (4-Įizopror)il-[2-f2-metoksifenil)etil1aminoį butiljamidas
Biciklo [2.2.2]oktan-l-karboksirūgštis (0,53 g, 3,4 mmol) ir tionilo chloridas (Imi, 13 mmol), ištirpintas 10 ml tolueno, kaitinti 80 °C temperatūroje 3 vai. Tirpiklis dalinai nugarintas ir liekana sulašinta j 4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil]etil]aminobutilamirio (1,2 g, 4,5 mmol) ir trietilamino (3 ml, 20 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido 0°C temperatūroje ir maišyta 1 vai. kambario temperatūroje. Mišiniu užpildžius silikagelio kolonėlę ir eliuavus heksano-etilo acetato-trietilamino mišiniu (16:4:1), gauta 1,1 g (86%) alyvos pavidalo medžiagos.
XH BMR (CDC13), δ: 7,15 (dd, 2H); 6,84 (dd, 2H); 5,55 (pl.s, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 2,98 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,67 (m, 6H); 1,60 (m, 7H); 1,45 (m, 4H); 0,95 (d,6H).
Analogiškai buvo gautas šis junginys (38 pavyzdys):
pavyzdys
Adamantan-l-karboksirugšties (4-lizopropil-[2-f2-metoksifenil)etilĮaminoįbutil)amidas 2H BMR (CDC13), δ: 7,20-7,11 (m, 2H); 6,89-6,83 (m, 2H); 5,6 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,24-3,21 (m, 2H); 2,99 (sept, 1H); 2,75-2,72 (m, 2H); 2,60-2,55 (m, 2H); 2,48-2,43 (m, 2H); 2,06-2,03 (m, 3H); 1,85-1,84 (m, 6H); 1,71-1,69 (m, 6H); 1,48-1,45 (m, 4H); 1,00 (d, 6H).
pavyzdys (Budas E)
Adamantan-l-karboksirugšties (4-lizopropil-12-(2-metoksifenil)etillaminolbut-2eniPamidas
Adamantan-l-karboksirūgšties (4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino}but-2inil)amido (90 mg, 0,21 mmol), nikelio chlorido heksahidrato (60 mg, 0,25 mmol), etilendiamino (0,15 ml, 0,25 mmol) ir natrio borohidrido (0,25 ml IN tirpalo etanolyje 0,25 mmol) mišinys 5 ml etanolio maišytas kambario temperatūroje 10 vai. Mišinys perfiltruotas, tirpiklis nugarintas ir liekana ištirpinta metileno chloride ir plauta vandeniu. Nugarinus tirpiklį, gauta 71 mg alyvos pavidalo medžiagos.
Z BMR (CDC13), δ: 7,20-7,11 (m, 2H); 6,90-6,83 (m, 2H); 5,75-5,67 (m, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,85-5,50 (m, 1H); 3,93 (dd, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,21 (d, 1H); 3,03 (sept, 1H); 2,772,72 (m, 2H); 2,63-2,57 (m, 2H); 2,06-2,01 (m, 3H); 1,84-1,83 (m, 6H); 1,72-1,69 (m, 6H); 1,03 (d, 6H).
Analogiškai buvo gauti šie junginiai (40-42 pavyzdžiai):
pavyzdys
Cikloheksankarboksirūgšties N-(4-[2-(2.3-dimetoksifenil)etillpropilamino- cis-but-2eniljamido oksalatas
Lyd. 1.113-115 °C.
pavyzdys
N-Propil-N-[2-(2,3-dimetoksifenil)etilĮ-(4-ftalimido-cis-but-2-enil)aminas
BMR (CDC13), δ: 7,86-7,83 (m, 2H); 7,72-7,69 (m, 2H); 6,97 (dd, 1H); 6,80-6,76 (m, 2H); 5,79-5,70 (m, 2H); 5,65-5,57 (m, 2H); 4,36 (d, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,42 (d, 2H); 2,81-2,79 (m, 2H); 2,74-2,69 (m, 2H); 2,54-2,49 (m, 2H); 1,57 (sekst., 2H); 0,90 (t, 3H).
pavyzdys
N-Propil-N-[2-(4-amino-3-trifluormetilfenil)etil1-(4-ftalimido-cis-but-2-enil)amino oksalatas
Lyd. t. 136-138 °C.
pavyzdys (Būdas F)
8-(4-ĮIzopropil-[2-(2-hidroksifenil)etil1aminoI-butil)-8-aza-spiro[4.51dekan-7.9dionas.
8-(4-{Izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino}-butil)-8-aza-spiro[4.5]dekan-7,9-dionas (550 mg, 1,2 mmol), ištirpintas 10 ml metileno chlorido, atšaldytas skystu azotu iki -60 °C temperatūros. Po to per 20 min. pridėtas boro tribromidas (0,28 ml, 2,9 mmol), ištirpintas 3 ml metileno chlorido, ir mišinys maišytas 10 °C temperatūroje per naktį, po to supiltas į 5 ml natrio bikarbonato tirpalą. Vandeninis sluoksnis paveiktas 1M amoniaku ir ekstrahuotas metileno chloridu. Tirpiklį nugarinus, gauta 410 mg alyvos pavidalo produkto.
BMR (CDC13), δ: 8,05 (s, 1H); 7,09 (t, 1H); 6,96 (d, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,72 (t,
1H); 3,77 (m, 2H); 3,12 (m, 1H); 2,77 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,56 (s, 4H); 2,52 (m, 2H); 1,69 (m, 4H); 1,51 (m, 8H); 1,00 (d, 6H).
pavyzdys (Būdas F)
Trifluor-metansulfoninės rūgšties 2-(2įĮ4-(7,9-diokso-8-aza-spirof4.51dek-8il)butillizopropilaminoletil)fenilo esteris
Produkto, aprašyto 26 pavyzdyje, (224 mg, 0,56 mmol) tirpalas metileno chloride ir trietilaminas (74 mg, 0,73 mmol) atšaldyti skystu azotu iki -70 °C temperatūros. Trifluormetansulfoninės rūgšties anhidridas (190 mg, 0,67 mmol) sudėtas dalimis per 10 min. ir mišinys pašildytas iki 0 °C temperatūros ir plautas 1M amoniako tirpalu. Organinis sluoksnis išdžiovintas (MgSO^) ir, nugarinus tirpiklį, gauta 200 mg alyvos pavidalo produkto.
3H BMR (CDC13), δ: 7,40-7,25 (m, 4H); 3,75 (t, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 2,58 (s, 4H); 2,53 (m, 2H); 1,70 (m, 4H); 1,50 (m, 4H); 1,38 (m, 4H); 0,94 (d, 6H).
pavyzdys (Budas F)
2-(2-l(4-(7,9-Diokso-8-aza-spiro[4.51dek-8-il)butil1izopropilaminoI.etil)-Nmetilbenzamidas
Į produkto, aprašyto 44 pavyzdyje, (360 mg, 0,68 mmol) tirpalą 8 ml dioksano anglies monoksido atmosferoje pridėta paladžio acetatas (10 mg, 0,04 mmol), 1,3bis(difenilfosfinopropanas (25 mg, 0,06 mmol) ir 4 ml metilamino tirpalo dioksane. Mišinys kaitintas 80 °C temperatūroje 16 vai. Tirpiklis nugarintas ir liekana ištirpinta etilo acetate ir plauta sočiu kalio karbonato tirpalu. Organinis sluoksnis išdžiovintas, tirpiklis nugarintas, liekana gryninta chromatografiškai, gauta 260 mg alyvos pavidalo produkto.
XH BMR (CDC13), δ: 7,53 (d, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,17-7,22 (m, 2H); 3,61 (t, 2H); 2,97 (d, 3H); 2,70-2,90 (m, 5H); 2,56 (s, 4H); 2,26 (t, 2H); 1,67-1,72 (m, 4H); 1,42-1,50 (m, 4H); 1,18-1,30 (m, 4H); 1,89 (d, 6H).
pavyzdys (BūdasF) trans-4-Propilcikloheksankarboksirūgšties 5-ĮĮ2-(4-amino-2chlorfenil)etillpropilaminoĮpentilamidas
Lyd. 1.125-130 °C.
pavyzdys (Budas F)
Cikloheksankarboksirugšties (4-l[2-(4-amino-3-cianofenil)etillpropilaminoIbutil)amidas XH BMR (CDC13), δ: 7,15 (m, 2H); 6,66 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 4,34 (s, 2H); 3,43 (t,
2H); 3,19 (m, 2H); 2,56 (s, 4H); 2,38 (m, 4H); 1,95 (m, 5H); 1,42 (pl.s, 6H); 1,22 (pl.s,
4H); 0,83 (t, 3H).
pavyzdys (Būdas H)
Adamantil-l-karboksirugšties (4-Įizopropil-[2-(2-metoksifenil')etil1aminolbut-2inil) amidas
Paraformaldehido (72 mg, 2,4 mmol) ir adamantil-l-karboksirūgšties propargilamido (440 mg, 2,0 mmol) tirpalas 3 ml dioksano šildytas 50 °C temperatūroje 1 vai. Katalitinis kiekis vario acetato ir N-izopropil-2-metoksifeniletilaminas (390 mg, 2,0 mmol) pridėti, ir mišinys kaitintas 80 °C temperatūroje 3 vai. Atšaldžius, įpilta 10 ml metileno chlorido, ir organinis sluoksnis plautas vandeniu (2x10 ml), tirpiklis nugarintas ir, liekaną išgryninus chromatografiškai (n-heksanas - etilo acetatas), gauta 125 mg alyvos pavidalo produkto.
XH BMR (CDC13), δ: 7,19-7,13 (m, 2H); 6,91-6,84 (m, 2H); 5,7 (s, 1H); 4,00-4,03 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,50-3,46 (m, 2H); 3,04 (sept., 1H); 2,78-2,71 (m, 4H); 2,07-2,03 (m, 3H); 1,84-1,83 (m, 6H); 1,72-1,69 (m, 6H); 1,07 (d, 6H).
Analogiškai gautas šis junginys (49 pavyzdys):
pavyzdys
Cikloheksankarboksirugšties N-(4-[2-(2.3-dimetoksifeniljetil1propilaminobut-2iniljamidas
Lyd. t. 69-71 °C.
Farmaciniai preparatai
Šiais pavyzdžiais iliustruojamos atitinkamos farmacinės kompozicijos, vartojamos pagal išradimą. Tablečių gaminimui gali būti sudaromos šios kompozicijos:
kompozicija
Junginys, aprašytas 1 pavyzdyje 50 g Laktozė 85 g
Bulvių krakmolas 40 g
Polivinilpirolidonas 5 g
Mikrokristaline celiuliozė 18 g
Magnio stearatas 2 g kompozicija
Junginys, aprašytas 1 pavyzdyje 100 g Laktozė 90 g
Bulvių krakmolas 50 g
Polivinilpirolidonas 5 g
Mikrokristaline celiuliozė 23 g
Magnio stearatas 2 g
Pagal aukščiau pateiktas kompozicijas gali būti pagaminta 1000 tablečių, į kurių sudėtį įeina atitinkamai 50 mg ir 100 mg aktyvios medžiagos. Esant reikalui, gautos tabletės gali būti padengtos plėvele iš, pvz., hidroksipropilmetilceliuliozės, ištirpintos organiniame tirpiklyje arba vandenyje.
Farmakologija
Pripažinta, kad vaistai, kurie susiriša su dopamino D 2 receptoriais ir yra antogonistai šiems receptoriams, gali būti efektyvūs klinikoje kaip psichotropiniai vaistai (pvz., šizofrenijai gydyti). Dar tikėtina, kad serotoninerginio (5HT^) receptoriaus kaip antagonisto giminingumas gali būti naudinga savybė, siekiant sumažinti ekstrapiramidinio šalutinio veikimo sferą ir padidinti medžiagos efektyvumą psichozių atveju.
Šios medžiagos, turinčios neabejotiną santykį tarp D2 ir 5HT^ surišimo, išlaikys psichotropinį veikimą tą patį laiką, kaip ir susilpnins šalutinių efektų veikimo sferą ir pagerins efektą.
Išradimo junginiai rodo giminingumą D 3 receptoriams. D 3 receptoriai sukoncentruoti limbinėse smegenų dalyse, kas reiškia, kad vaistai, turintys giminingumą šiems receptoriams, gali turėti mažesnį šalutinį efektą. Keli junginiai dar rodo giminingumą 5HT^ ir D2 receptoriams. Šie efektai sudaro galimybę vartoti junginius, apibrėžtus aukščiau, psichinių sutrikimų, pvz., psichozės, šizofrenijos ir depresijos gydymui.
Farmakologiniai metodai aprašyti žemiau.
D2 receptoriaus surišimo tyrimas
Ląstelių ir membranos paruošimas. Pelės fibroblasto LTK' ląstelės, išreiškiančios žmogaus D2 (ilgas) receptorius, buvo palankiomis sąlygomis tiektos dr. O.Kivelio (O.Civelli) (Oregono Sveikatos universitetas) ir augintos Iglo substrate, modifikuotame pagal Dulbeko metodą (ISDM), papildytame 10 mM HEPES, 10% fetalinio veršelių serumo, 225 cm^ tūrio kolbose su ventiliaciniais dangteliais (Costar), esant ore 5% CO2, 37°C temperatūroje. Ląstelės atskirtos 0,05% tripsinu ir 0,02% EDTA fosfatu buferiniame fiziologiniame tirpale, centrifuguotos 10 min. esant 300 g, plautos 2 kartus ISDM-e ir homogenizuotos Daunso homogenizatoriaus pagalba 10 mM triso-HCl ir 5 mM MgSO^ tirpaluose, pH 7,4.
Homogenatas plautas du kartus rišančiame buferyje (50 mM triso-HCl (pH 7,4) 1 mM
EDTA, 5 mM KC1, 1,5 mM CaC^, 4 mM Mg CL,, 120 mM NaCl), centrifuguojant 10 min. esant 43500 g, ir bandiniai saugomi -70 °C temperatūroje.
Receptoriaus surišimo tyrimas. Užšaldytos ląstelių membranos atšildytos, homogenizuotos ultragarsiniu dezintegratoriumi (Branson 450) ir suspenduotos rišančiame buferyje, kol bus pasiekta galutinė receptoriaus koncentracija 100 pM. Įvairios bandomo junginio koncentracijos, radioligandas (1 nM H-rakloprido) ir ląstelių homogenatas inkubuotas 60 min. kambario temperatūroje. Pridedant 1 μΜ (+)-butaklamolio, nustatytas nespecifinis surišimas. Inkubavimas nutrauktas greitai filtruojant per stiklo filtrą (Watman GF/B, paveiktas iš anksto 0,05% polietileniminu) ir plauta šaltu 50 mM tris-HCl (pH 7,4), naudojant ląstelių surinkėją (Brandel). Filtrų radioaktyvumas išmatuotas skystimu scintiliaciniu analizatoriumi (Packard 2200 CA ar 2500 TR), kurio efektyvumas apie 50%, pridėjus skysto scintiliatoriaus (Packard Ultima Gold, 3 ml). Duomenys analizuoti nelinijinės regresijos metodu, naudojant LIGAND programą, ir pateikti kaip K reikšmės.
5-HT
IAreceptoriaus surišimo tyrimas
Audinio paruošimas. Žiurkės dekapituotos ir lede išpjautas hipokampas. Hipokampas homogenizuotas, naudojant prietaisą Ultra Turrax, 50 mM tris-HCl buferyje, turinčiame 10 mM EDTA, pH 7,4. Homogenatas centrifuguotas (naudojant Sorvall RC-5B) 10 min. 19.500 apsisukimų per minutę greičiu (43,500 x g), 4 °C temperatūroje. Nuosėdos suspenduotos 50 mM tris-HCl buferio (pH 7,4) ir dar kartą centrifuguotos. Galutinės nuosėdos suspenduotos 0,32 M sacharozės ir iki naudojimo atšaldytos iki -20 °C temperatūros.
Tyrimų dieną užšaldytas homogenatas atšildytas ir suspenduotas rišančiame buferyje (50 mM tris-HCl buferis, pH 7,4, turintis sudėtyje 2 mM CaC^, 1 mM Mg C^) atitinkamai po 2,5 mg pradinio (drėgno) svorio į mėgintuvėlį. Norint pašalinti endogeninį serotoniną, homogenatas inkubuotas 10 min. 37 °C temperatūroje, po to, norint gauti galutinę koncentraciją 10 μΜ, pridėta pargylino.
Receptoriaus surišimo tyrimas
Įvairios bandomo junginio koncentracijos (praskiesta 0,1% askorbino rūgštyje), radioligandas (lnM 3H-8-OH-DPAT, praskiestas rišančiame buferyje) ir homogenatas inkubuotas 37°C temperatūroje 45 min. į galutinį 0,5 ml tūrį. Nespecifinis surišimas gautas, kaip tai būtina, esant 100 μΜ nežymėto serotonino. Inkubacija vyks dėka greito filtravimo per stiklo filtrą (Watman GF/B) ir po to einančio plovimo šaltu 50 mM tris-HCl buferiu (pH 7,4), naudojant ląstelių surinkėją (Brandel). Filtrų radioaktyvumas išmatuotas skystimu scintiliaciniu spektrometru (Beckman LS 5000 TD ar Packard 2500 TR). Duomenys analizuoti nelinijinės regresijos būdu, naudojant programą LIGAND, ir pateikti kaip Kį reikšmės.
Dj receptoriaus surišimo tyrimas
Ląstelių ir membranos paruošimas. Kinietiško žiurkėno patelės kiaušidės ląstelės, išreiškiančios žmogaus D3 receptorius, įsigytos iš Insern instituto (Paryžius, Prancūzija), augintos Iglo substrate, modifikuotame pagal Dulbeko metodą, papildytos 10 mM HEPES, 10% dializuoto fetalinio veršelių serumo ir PeSt (70 pg/ml benzilpenicilino K ir 10 pg/ml streptomicino sulfato) 225 cm^ kolbose su ventiliaciniais dangteliais (Costar), esant ore 5% CO2, 37°C temperatūroje. Ląstelės atskirtos 0,05% tripsinu ir 0,02% EDTA fosfatu buferintame fiziologiniame tirpale, centrifuguojant 10 min. esant 300 g, du kartus plautos ISDM-u ir homogenizuotos Daunso homogenizatoriumi su 10 mM triso-HCl ir 5 mM MgSOų (pH 7,4). Homogenatas plautas du kartus rišančiame buferyje (50mM triso-HCl (pH 7,4) su 1 mM EDTA, 5 mM KC1,1,5 mM CaCl2, 4 mM MgCl2,120 mM NaCl), centrifuguotas 10 min. esant 43.500 g, ir bandiniai laikomi -70°C temperatūroje.
Receptoriaus surišimo tyrimas. Užšaldytos ląstelių membranos atšildytos, homogenizuotos ultragarsinio dezintegratoriaus (Branson 450) pagalba ir suspenduotos rišančiame buferyje iki galutinės receptoriaus koncentracijos lOOpM. Įvairios tiramo junginio koncentracijos, radioligandas (1 nM 3H - Raclopride) ir ląstelių homogenatas inkubuotas 60 min. kambario temperatūroje. Pridėjus 1 μΜ (+)butaklamolio (Butaclamole), nustatytas nespecifinis surišimas. Inkubacija baigta greitai filtruojant per stiklo filtrą (Whatman GF/B, sumirkytas 0,05% polietileniminu), ir plauta šaltu tris-HCl (50 mM, pH 7,4), naudojant ląstelių surinkėją (Brandel). Filtrų radioaktyvumas išmatuotas skystimu scintiliaciniu analizatoriumi (Packard 2200 CA ar 2500 TR) su apie 50% aktyvumo koeficientu po scintiliacinio kokteilio (Packard Ultima Gold, 3 ml) pridėjimo. Duomenys analizuoti nelinijinės regresijos būdu, naudojant programą LIGAND, ir pateikti kaip Kį reikšmės.

Claims (16)

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
1)
R4-N-Ckurioje R^ ir R- yra tos pačios arba skirtingos, ir kai skirtingos - reiškia vandenilio atomą, linijinę ar šakotą alkilo grupę, turinčią nuo 1 iki 5 anglies atomų arba pavaduotą ar nepavaduotą cikloalkilo grupę; o kai tos pačios, reiškia linijinę ar šakotą alkilo grupę, turinčią nuo 1 iki 5 anglies atomų, arba R^ ir R^ kartu sudaro -(CHjjnp kur n^ yra 3-7, arba
1. Junginys, kurio bendra formulė I
R - Z - N - (CH2 )m-
R (I) arba jo farmaciškai tinkamos druskos, kurioje Žyra prisotinta arba neprisotinta grandinė, turinti nuo 3 iki 6 anglies atomų, m yra 2 arba 3,
R.į yra vandenilio atomas, arba linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų, R2’ R3 ir R^ yra išdėstytos fenilo žiedo orto-, meta- ar para- padėtyse, yra tos pačios arba skirtingos ir parinktos iš šių grupių: H, OH, ORp, halogeno, CC^R^, CN, CF^,
Rj4 yra linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų, R^q ir yra tos pačios ar skirtingos, ir reiškia vandenilį arba linijinę ar šakotą alkilo grupę, turinčią nuo 1 iki 6 anglies atomų,
R yra
2'n,
R^ yra vandenilio atomas arba linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų,
R2yra vandenilis, metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONR^gR^p CF3, nitro ar amino grupė,
Rn yra metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONR^R^^, CF3, nitro ar amino grupė,
Rj3 yra vandenilis, metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONR^gR ^, CF3, nitro ar amino grupė,
Z, kai prisotinta grandinė - turi 3-6 anglies atomus, kai neprisotinta - 4-6 anglies atomus, ir
W yra pasirinktinai pavaduotas karbociklinis(iai) žiedas(ai), ar pasirinktinai pavaduota metileno grupė, m yra 2 arba 3, ną yra 1 arba 2.
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad kai bendroje formulėje I R yra
O
II r4-n-c- .
R| yra vandenilio atomas arba linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų,
R2 yra vandenilio atomas, metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONR^Rp, nitro ar amino grupės,
R^ yra metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONRpRp, CF3, nitro ar amino grupės,
R4 yra linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų,
R^ yra linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba Rą ir R5 kartu sudaro -(CF^jnj^
Rp yra vandenilis, metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONRpRp, CF3, nitro ar amino grupės,
Z, kai prisotinta grandinė - turi 3-6 anglies atomus, kai neprisotinta grandinė - turi 4-6 anglies atomus, ir m yra 2 arba 3.
2'n kurioje W yra nebūtinai pavaduotas karbociklinis(iai) žiedas(ai), arba nebūtinai pavaduota metileno grupė ir n^ yra 1 arba 2, racemato ar optiškai aktyvioje formoje.
2) kurioje yra vandenilio atomas, linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 6 anglies atomų, ir R? yra pavaduota arba nepavaduota cikloalkilo grupė, arba R^ ir R? kartu sudaro kur yra 3-6, arba
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad kai bendroje formulėje I R yra
O
II
R b- C— N —
R1 yra vandenilio atomas arba linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų,
R2 yra vandenilio atomas, metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONR^R^, CF3 nitro ar amino grupės,
R3 yra metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONRjgRjp CF3, nitro ar amino grupė,
Rg yra vandenilio atomas, linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 6 anglies atomų,
Ry yra pavaduota ar nepavaduota cikloalkilo grupė arba Rg ir R7 kartu sudaro -(CH2)n2 -,
Rj3 yra vandenilio atomas, metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONR^R^, CF3, nitro ar amino grupė,
Z, kai prisotinta grandinė - turi 3-6 anglies atomus, kai neprisotinta - 4-6 anglies atomus, ir m yra 2 arba 3.
3)
O
II
W.
(CH2)n
CHI
R
-c/
II o
kurioje W nebūtinai pavaduotas karbociklinis(iai) žiedas(ai) arba nebūtinai pavaduota metileno grupė, ir Rg yra linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 5 anglies atomų, arba fenilo grupė, yra 0-2, arba
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad kai bendrojoje formulėje I R yra
w.
.(CH2)n
CH
I R8
O
II a“” ^N-C/
II o
R^ yra vandenilio atomas arba linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų,
R2yra vandenilio atomas, metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONR^gR^, CF3, nitro ar amino grupė,
R3 yra metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONR^gR^p CF3, nitro ar amino grupė,
Rg yra linijinė ar šakota alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 5 anglies atomų, arba fenilo grupė,
R^3 yra vandenilis, metoksilas, etoksilas, halogenas, CN, CONR^R^, CF3, nitro ar amino grupė,
Z, kai prisotinta grandinė - turi 3-6 anglies atomus, kai neprisotinta - 4-6 anglies atomus, ir ’
W yra nebūtinai pavaduotas karbociklinis(iai) žiedas(ai), ar nebūtinai pavaduota metileno grupė, m yra 2 arba 3, n3 yra 0-2.
4) .CH.
W.
N(CHO)
5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad kai bendrojoje formulėje I R yra .CH,
W.
N(CH
6. Junginys pagal 1-5 punktus:
7. Junginio, kurio bendra formulė I, kaip apibrėžta 1 punkte, gavimo būdas, besiski riantis tuo, kad
A. reaguoja junginys bendros formulės II
R-Z-X (II), kurioje R ir Z reikšmės apibrėžtos 1 punkte ir X yra nueinanti grupė arba grupė O
C Y , kurioje Y yra vandenilis, hidroksilas, halogenas ar alkoksilas, su junginiu, kurio bendra formulė III kurioje R, R p R2, Rg, R^ ir m reikšmės yra apibrėžtos 1 punkte, arba
B. reaguoja junginys bendros formulės IV
R — Z —N — H
I R1 (IV), kurioje R, Z ir R^ reikšmės apibrėžtos 1 punkte, su junginiu, kurio bendra formulė V (V), kurioje X, m, R2, Rg ir R^ reikšmės apibrėžtos 1 punkte ir aukščiau , arba
C. reaguoja junginys, kurio bendra formulė VI (VI), kurioje R, Z, m, R2 ir R3 apibrėžtos 1 punkte, su junginiu, kurio bendra formulė VII (VII), kurioje R^ ir X reikšmės apibrėžtos 1 punkte ir aukščiau, arba
D. reaguoja junginys, kurio bendra formulė VIII
O
II
R?— C“ T (VIII), kurioje Ry reikšmės apibrėžtos 1 punkte, ir T reiškia rūgšties darinį, arba junginį, kurio bendra formulė IX
W.
(IX)(CH2>n.
kurioje W, n^ ir n^ reikšmės apibrėžtos 1 punkte, su junginiu, kurio bendra formulė X (X), kurioje Z, Rp Ry, R^, R^3 ir m reikšmės apibrėžtos 1 punkte, arba
E. paverčia junginį bendros formulės XI (XI), kurioje R, Rp Ry, Rp R^ ir m reikšmės apibrėžtos 1 punkte ir Z reiškia neprisotintą grandinę, turinčią 3-6 anglies atomus į junginį, kurio bendra formulė I (I), kurioje R, Rp Ry, Rp Rpp Z ir m reikšmės apibrėžtos 1 punkte, panaudojus redukcijos agentą, arba
F.
paverčia junginį bendros formulės XII (XII),
8. Budas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį naudoja gauti junginį pagal bet kurį iš 2-6 punktų.
8-(4-{[2-(4-Amino-3-trifluormetilfenil)etil]metilamino}butil)-8-aza-spiro[4,5]dekan7,9-diono oksalatas,
Cikloheksankarboksirūgšties (4-{[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]propilamino} butil)amidas,
Cikloheksankarboksirūgšties (4-{[2-5-brom-2-metoksifenil)etil]propilamino}butil)amido oksalatas,
Biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksirūgšties (6-{[2-(4-amino-3-trifluormetilfenil)etil]metilamino}heksil)amido hidrochloridas,
Biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksirūgšties (4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)- etiljamino} butil) amidas
Adamantan-1 -karboksirūgšties (4-{[2-(2-metoksifenil)etil]propilamino}-butil)amido oksalatas
Cikloheksankarboksirūgšties (4-{[2-(2-chlor-4-metoksifenil)etil]propilamino} butil)amido oksalatas
Adamantan-l-karboksirūgšties (4-{[2-(2,4-dimetoksifenil)etil]propilamino}butil)amido oksalatas.
9. Farmacinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad kaip aktyvi medžiaga įeina junginys pagal bet kurį iš 1-6 punktų.
10. Farmacinis preparatas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra nustatytos vaistinės formos.
11. Farmacinis preparatas pagal 5-10 punktus, besiskiriantis tuo, kad susideda iš aktyvios medžiagos^asocijuotos su farmaciškai tinkamu nešikliu.
11 1 kurioje R,Rp Z ir m reikšmės apibrėžtos 1 punkte, ir R R 3 ir R 33 reiškia pakaitus, kurie gali būti pakeisti reakcijų tokių, kaip redukcijos, hidrinimo, hidrolizės, demetilinimo, nitrinimo, esterifikacijos, halogeninimo, acetilinimo, karbonilinimo (C=0) arba dehidrinimo metu į junginį, kurio bendra formulė I (I), kurioje R, Rp R3, R^, Rį3, Z ir m reikšmės apibrėžtos 1 punkte, arba G. reaguoja junginys bendros formulės XIII
O
II /c\
FU N— M (XIII), kurioje R^ ir Ry reikšmės apibrėžtos 1 punkte, ir M reiškia šarminį metalą, arba junginį, kurio bendra formulė XIV (XIV),
w.
(CH2)n3-c\ (CH2L c
II o
kurioje W, np ir M reikšmės apibrėžtos 1 punkte, su junginiu, kurio bendra formulė XV (XV), kurioje X, Z, Rp R2, Rp R^ arba ir m reikšmės apibrėžtos 1 punkte, dalyvaujant bazei,
H. reaguoja junginys bendros formulės XVI
R —(CH2)p c = CH (XVI), kurioje R reikšmės apibrėžtos 1 punkte ir p yra 1-3, su paraformaldehidu ir junginiu, kurio bendra formulė XVII (XVII), kurioje Rp R2, Rp Rjj ir m reikšmės apibrėžtos 1 punkte, po ko, jei tai reikalinga, junginį, gautą vienu iš A-H būdų, paverčia į farmaciškai tinkamą druską ar optiškai aktyvią formą.
12. Junginys, pagal bet kurį iš 1-6 punktų, skirtas naudoti kaip terapiniu požiūriu aktyvi medžiaga.
13.Junginys pagal bet kurį iš 1-6 punktų, skirtas vaistų, turinčių poveikį į psichinius sutrikimus, gavimui.
14. Junginys pagal bet kurį iš 1-6 punktų, skirtas gydyti psichinius sutrikimus gyvūnams, įskaitant žmogų.
15. Farmacinis preparatas, skirtas psichinių sutrikimų gydymui, kurio aktyvi medžiaga yra junginys pagal išradimo apibrėžties 1-6 punktus.
16. Farmacinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad susideda iš aktyvios medžiagos pagal 9 punktą, skirtas gydyti nenormalumų, susijusių su D3 receptorių nefunkcionavimu.
LT95-059A 1993-10-07 1995-06-05 Novel phenylethyl and phenylpropylamines LT3920B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9303274A SE9303274D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Novel phenylethyl and phenylproplamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT95059A LT95059A (en) 1995-10-25
LT3920B true LT3920B (en) 1996-04-25

Family

ID=20391336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT95-059A LT3920B (en) 1993-10-07 1995-06-05 Novel phenylethyl and phenylpropylamines

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5693630A (lt)
EP (1) EP0672032B1 (lt)
JP (1) JPH08504835A (lt)
KR (1) KR950704236A (lt)
CN (1) CN1048718C (lt)
AT (1) ATE161823T1 (lt)
AU (1) AU680303B2 (lt)
BR (1) BR9405632A (lt)
CA (1) CA2150005A1 (lt)
CZ (1) CZ148595A3 (lt)
DE (1) DE69407751T2 (lt)
DK (1) DK0672032T3 (lt)
EE (1) EE03214B1 (lt)
ES (1) ES2111959T3 (lt)
FI (1) FI952772A0 (lt)
GR (1) GR3026484T3 (lt)
HU (1) HUT73774A (lt)
IL (1) IL111133A (lt)
IS (1) IS4204A (lt)
LT (1) LT3920B (lt)
LV (1) LV10862B (lt)
NO (1) NO305947B1 (lt)
NZ (1) NZ274273A (lt)
PL (1) PL179011B1 (lt)
RU (1) RU2133735C1 (lt)
SE (1) SE9303274D0 (lt)
SI (1) SI9420007A (lt)
SK (1) SK67295A3 (lt)
TW (1) TW338036B (lt)
WO (1) WO1995009835A1 (lt)
ZA (1) ZA947209B (lt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60114413T2 (de) 2000-05-25 2006-07-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte 1-aminoalkyl-lactame und deren verwendung als muscarinrezeptor-antagonisten
EP1425008B1 (en) * 2001-09-12 2006-10-04 MERCK PATENT GmbH Use of substituted aminomethyl chromans in the treatment of side effects of neuroleptics
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
IL157751A0 (en) 2003-02-28 2004-03-28 Yissum Res Dev Co New amide derivatives of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane carboxylic acid, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
IL156203A0 (en) * 2003-05-29 2003-12-23 Yissum Res Dev Co Use of 2,2,3,3, tetramethylcyclopropane carboxylic acid derivatives for treating psychiatric disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7644E (fr) 1903-08-11 1907-09-17 Chappee Et Fils Soc Nouveau système d'assainissement des villes
US4833438A (en) 1986-12-12 1989-05-23 Ceraver Method of manufacturing a lightning arrester, and a lightning arrester obtained by the method

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518375A1 (de) * 1965-06-08 1969-08-14 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminen
FR7644M (lt) * 1968-06-24 1970-02-02
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
DE2345423A1 (de) * 1973-09-08 1975-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte phenylaethylaminderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
US4021558A (en) * 1973-09-08 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents
JPS5414956A (en) * 1977-07-04 1979-02-03 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 3-amino-4-homoisotwistan derivative
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
FR2608157B1 (fr) * 1986-12-11 1989-09-08 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'azaspirodecane, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant et intermediaires

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7644E (fr) 1903-08-11 1907-09-17 Chappee Et Fils Soc Nouveau système d'assainissement des villes
US4833438A (en) 1986-12-12 1989-05-23 Ceraver Method of manufacturing a lightning arrester, and a lightning arrester obtained by the method

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RICHARD A. GLENNON ET AL.: "N-(phthalimidoalkyl) derivatives of serotonergic agents: a common interaction at 5-HT1A serotonin binding sites?", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1989, pages 1921 - 1926

Also Published As

Publication number Publication date
IL111133A (en) 1998-12-27
LV10862A (lv) 1995-10-20
NO952232D0 (no) 1995-06-06
ATE161823T1 (de) 1998-01-15
AU7825694A (en) 1995-05-01
BR9405632A (pt) 1999-05-25
NO305947B1 (no) 1999-08-23
EP0672032A1 (en) 1995-09-20
NZ274273A (en) 1996-10-28
PL309189A1 (en) 1995-09-18
CA2150005A1 (en) 1995-04-13
IL111133A0 (en) 1994-12-29
US5693630A (en) 1997-12-02
NO952232L (no) 1995-07-18
CN1048718C (zh) 2000-01-26
DE69407751T2 (de) 1998-04-16
HU9501643D0 (en) 1995-08-28
ZA947209B (en) 1995-07-07
LV10862B (en) 1996-08-20
CN1115575A (zh) 1996-01-24
AU680303B2 (en) 1997-07-24
TW338036B (en) 1998-08-11
DE69407751D1 (de) 1998-02-12
IS4204A (is) 1995-04-08
FI952772A (fi) 1995-06-06
LT95059A (en) 1995-10-25
ES2111959T3 (es) 1998-03-16
SK67295A3 (en) 1996-09-04
SI9420007A (en) 1996-04-30
CZ148595A3 (en) 1996-01-17
SE9303274D0 (sv) 1993-10-07
HUT73774A (en) 1996-09-30
PL179011B1 (pl) 2000-07-31
FI952772A0 (fi) 1995-06-06
EP0672032B1 (en) 1998-01-07
EE03214B1 (et) 1999-08-16
JPH08504835A (ja) 1996-05-28
WO1995009835A1 (en) 1995-04-13
KR950704236A (ko) 1995-11-17
RU2133735C1 (ru) 1999-07-27
RU95112451A (ru) 1997-04-20
GR3026484T3 (en) 1998-06-30
DK0672032T3 (da) 1998-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0179661B1 (ko) N-페닐알킬 치환된 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP0576357B1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DK2038268T3 (en) Carbonylated (aza) cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
US20030195226A1 (en) (Oxime)carbamoyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
BRPI0920358A2 (pt) cocristais de tramadol e insaids
FR2696178A1 (fr) Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
JPS5920275A (ja) ピペラジン誘導体、その製造法並びにこれらを含有する薬剤処方物
PT1720544E (pt) Novos derivados azabicíclios, o processo para a sua preparação, e os compostos farmacêuticos que os contenham
KR100447033B1 (ko) 신규한2-나프타미드유도체와이의치료제로서의사용
FR2891825A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2009544657A (ja) 新規なクロメンおよびチオクロメンカルボキサミド誘導体、その製造方法ならびにその治療適用
JP2024518991A (ja) アルキルカルボン酸化合物及びその使用
FR2595695A1 (fr) Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2582778A1 (fr) Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
CN116348468A (zh) Cftr调节剂化合物、组合物及其用途
FR2887548A1 (fr) Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
LT3920B (en) Novel phenylethyl and phenylpropylamines
SU1402251A3 (ru) Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей
FR2911136A1 (fr) Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH0337549B2 (lt)
JPH08501285A (ja) Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
WO2007012670A2 (fr) Composes derives de 5-benzylidene imidazolidine 2,4-dione et leur utilisation en tant qu&#39;antagonistes de mchr-1
DE69609707T2 (de) Phenoxyethylamin-derivate mit hoher affinität fur den 5-ht1a-rezeptor, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamente und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JP2006520328A (ja) ウロテンシンｉｉとソマトスタチン５受容体に対するリガンドの活性基に対する組み合わせ足場アプローチ
WO2009101812A1 (ja) グルタミン酸トランスポーター阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20010916