SI9420007A - Novel phenylethyl and phenylpropylamines - Google Patents

Novel phenylethyl and phenylpropylamines Download PDF

Info

Publication number
SI9420007A
SI9420007A SI9420007A SI9420007A SI9420007A SI 9420007 A SI9420007 A SI 9420007A SI 9420007 A SI9420007 A SI 9420007A SI 9420007 A SI9420007 A SI 9420007A SI 9420007 A SI9420007 A SI 9420007A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
branched
general formula
compound
amino
alkyl group
Prior art date
Application number
SI9420007A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Bengtsson
Sven Hellberg
Nina Mohell
Lian Zgang
Gerd Hallnemo
David Jackson
Bengt Ulff
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SI9420007A publication Critical patent/SI9420007A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

NOVI FENILETIL IN FENILPROPILAMINI
Področje izuma
Pričujoči izum se nanaša na nove feniletilamine in fenilpropilamine ter postopke za njihovo pripravo, na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo feniletilamine in fenilpropilamine in uporabo omenjenih spojin v zdravljenju.
Predmet pričujočega izuma je omogočiti nove spojine, ki bodo koristne v zdravljenju psihiatričnih motenj, kot so shizofrenija in druge psihoze, anksioznost, depresija in manično-depresivne psihoze.
Stanje tehnike
Francoska patentna aplikacija M 7.430 opisuje spojine s formulo
v kateri je X vodik ali klorov atom.
Spojine imajo nevrosedativne in spazmolitične učinke.
Spojine s formulo
N
R5
R6 so znane iz US patenta 4 833 138.
Po tem patentu je vsaka od Rl in R^ ena ali več skupin neodvisno izbranih izmed hidrido, hidroksialkil, haloalkil, acil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkilsulfonil, alkilkarbonil, halo, alkiltio, fenilalkil, fenilalkiltio, ciano, nitro, amino, alkilamino, sulfono, alkilaminosulfonil, amido, alkilamido, hidroksiimino, hidroksiiminoalkil, karboksil, karboksilalkil, karboksialkenil, tiazolil, metiltiazolil, alkoksikarbonilamino, alkilaminosulfonilamino, aminokarboniliminoalkil, haloalkilkarbonil, morfolinoalkilkarbonil, aminotiazolil, morfolinotiokarbonilalkil, dioksicikloalkilalkil, ciklopropilkarbonil, tetrazolilalkil, iminoalkil in hidroksiiminoalkil;
v kateri je vsaka od R^ do R^ neodvisno izbrana izmed hidrido, alkil, alkoksi, alkenil, hidroksialkil, alkilaminoalkilkarbonil, alkoksialkil, glicil, aminoalkil, alkilaminotioalkil, aminoalkilkarboniloksi, ciano, fenilalkil, fenilalkiloksialkil, cikloalkil, haloalkil, morfolinoalkilalkil, piperazinilalkil, azepinilalkil, fenilalkilaminoalkilamido, alkilaminokarboniloksialkil, piperidinilakil in piperidinilalkilaminoalkilkarbonil;
v kateri je X izbran med žveplom, sulfinilom in sulfonilom; kjer je m ničla ali ena; in kjer je n celo število od ena do pet.
Spojine učinkujejo v preprečitvi nevrodegenerativnih posledic združenih s stanji hipoksije ali ishemije.
Nadalje je iz Francoskega patenta M 7.644 znano, da spojine s formulo
R-CO-N—CH2—CH2—N-CH2—CH
v kateri R pomeni skupino
a)
in R' ter R pomenita manjši alkil, prednostno metil, ali pa skupaj tvorita drugo vez -CH2-CH2- med dvema dušikovima atomoma. Spojine učinkujejo spazmolitično.
Glennon in sodelavci v Journal of Medicinal Chemistry (1989), 32, 1921-1926, opisujejo nekatere spojine s formulo (CH2)n_nrrI v kateri je X vodik ali metoksi, n je 2 ali 3, R' je metil ali vodik, R pa je metil ali N-[4-(2-ftalimido)butilj. Spojine imajo pomembno afiniteto za 5-HTja receptor.
V Buli. Chim. Soc. Fr. (1975), (3-4, Pt.2), 846-9 so opisane nekatere spojine s formulo
Te spojine uporabljajo kot intermediate v pripravi 8,13-diazasteroidov.
V Khim. Geterotsikl. Soedin. (1986), (4), 514-17 (CA 106(15): 119843z), so opisane nekatere spojine s formulo
Te spojine uporabljajo kot začetno snov v sintezi l-aralkil-4-acil-2-piperazonov.
Odkritje izuma
Po pričujočem izumu smo odkrili, da nove spojine s splošno formulo I
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli, v katerih je Z nasičena ali nenasičena veriga, ki ima 3 do 6 ogljikovih atomov, m je 2 ali 3,
Rj je vodikov atom ali nerazvejana ali razvejana C3.4 alkilna skupina,
R2, R3, in R|3 se nahajajo v orto, meta ali para položaju fenilnega obroča in so isti ali različni ter izbrani izmed sledečih skupin: H, OH, OR34, halogen, CO2R9, CN, CF3, NO2, NH2, COCH3, OSO2CF3, OSO2CH3, CONR10Rn, OCOR12, v katerih so R9, R32 in R14 nerazvejana ali razvejana C3.4 alkilna skupina, R30 in Rji sta ista ali različna in pomenita vodik ali nerazvejano ali razvejano €3.5 alkilno skupino,
Rje
1)
O
II
Ft4—N-C—
I r5 kjer sta R4 in R5 ista ali različna in, kadar sta različna, pomenita vodikov atom, nerazvejano ali razvejano C3.5 alkilno skupino, ali substituirano ali nesubstituirano cikloalkilno skupino in, kadar sta ista, pomenita nerazvejano ali razvejano C3.5 alkilno skupino, ali pa sta R4 in R5 skupaj -(CH2)n3-, kjer je nj 3-7, ali
2)
O
II
R7—C-N— 7 I
Re kjer je R5 vodikov atom, nerazvejana ali razvejana C3.5 alkilna skupina in je R7 substituirana ali nesubstituirana cikloalkilna skupina ali pa sta Rg in R7 skupaj -(CH2)n2-, kjer je Π2 3-6, ali
3)
O
W Q .N~ 'CH-C
I II kjer je W poljubno substituirani karbociklični obroč(i) ali poljubno substituirana metilenska skupina, Rg je pa nerazvejana ali razvejana ¢4,5 alkilna skupina ali fenilna skupina, n3je 0-2, ali
4)
kjer je W poljubno substituirani karbociklični obroč(i) ali poljubno substituirana metilenska skupina in Π4 je 1 ali 2, v racemni ali optično aktivni obliki, kažejo afiniteto za D3 receptorje. Neke od spojin imajo afiniteto tudi za 5-ΗΤχ^ in D2 receptorje. Ti učinki omogočajo uporabo zgoraj definiranih spojin v zdravljenju duševnih motenj npr. psihoz, shizofrenije in depresije.
R2, R3 in R13 v zgornji definiciji so prednostno vodik, metoksi, etoksi, halogen, CN, CONRioRll, CF3, nitro ali amino; R^o in Rn sta prednostno vodik, metil ali etil.
Halogen v zgornji definiciji je prednostno fluor, klor ali brom.
Z v zgornji definiciji je, kadar je nasičen, prednostno veriga, ki ima 3 do 6 ogljikovih atomov in, kadar je nenasičen, veriga ki ima 4 do 6 ogljikovih atomov.
R4 in R5 v zgornji definiciji sta prednostno ista in nerazvejana ali razvejana C4.4 alkilna skupina, ali pa sta R4 in R5 skupaj -(CH2)ni, n j je prednostno 4 do 6.
R6 v zgornji definiciji je prednostno vodikov atom ali (4.3 alkilna skupina.
Karbociklični obroč(i) v zgornji definiciji je prednostno mono, bi ali policiklični obroč(i), ki ima 5-10 ogljikovih atomov, tak kot ciklopentil, cikloheksil ali cikloheptil.
Substituente na karbocikličnem obroču(i) v zgornji definiciji so prednostno vodikov atom ali nerazvejana ali razvejana Cj.4 alkiln(e) skupina(e).
Cikloalkilna skupina v zgornji definiciji je prednostno C3-C42 mono, bi ali policiklični obroč(i), tak kot adamantil, cikloheptil, cikloheksil, ciklopentil, biciklooktil, bicikloheptil, biciklononil, bicikloheptenil, biciklooktenil, biciklononenil.
Substituente na metilenski skupini v zgornji definiciji so prednostno vodikov atom ali Cj_4 alkiln(e) skupina(e).
Sledečim spojinam dajemo največjo prednost:
8-(4-{[2-(4-amino-3-trifluorometilfenil)etil]metilamino}butil)-8-aza-spiro[4.5]dekan
7,9-dion oksalat cikloheksankarboksilna kislina (4-{[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]propilamino}butil)amid cikloheksankarboksilna kislina (4-{[2-(5-bromo-2-metoksifenil)etil]propilamino}butiljamid oksalat biciklo-[2.2.2]-oktan-l-karboksilna kislina (6-{ [2-(4-amino-3-trifluorometilfenil)etil]metilamino}heksil)amid hidroklorid biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kislina (4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino} butil)amid adamantan-l-karboksilna kislina (4-{[2-(2-metoksifenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat cikloheksankarboksilna kislina (4- {[2-(2-kloro-4-metoksifenil)etil]propilamino} butil)amid oksalat adamantan-l-karboksilna kislina (4-{[2-(2,4-dimetoksifenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat.
Priprava
Spojine s splošno formulo I
v kateri so R, R^, R2, R3, R13, Z in m kot jih definiramo zgoraj, pripravimo po katerikoli od sledečih alternativnih metod:
A. Reakcija spojine s splošno formulo II
R - Z - X II v kateri sta R in Z kot ju definiramo zgoraj in je X primerna izstopajoča skupina, taka kot halogen, arilsulfonat ali alkilsulfonat, ali pa je X skupina O
C - Y, kjer je Y vodik, hidroksi, halogen ali alkoksi, s spojino s splošno formulo III
v kateri so Rj, R2, R3, R13 in m kot jih definiramo zgoraj, v primernem topilu, takem kot je neki alkohol, DMF, acetonitril ali DMSO, v prisotnosti baze, take kot trietilamin, natrijev hidroksid, ali kalijev karbonat in katalitskih količin natrijevega ali kalijevega halida, takega kot je KI, pri sobni ali višji temperaturi v teku daljšega časa, ali v prisotnosti primernega sredstva za redukcijo, takega kot je cianoborhidrid ali litijev aluminijev hidrid, na neposreden ali postopen način.
B. Reakcija spojine s splošno formulo IV
R—Z—N—H I
R1 v kateri so R, Z in Rj kot ju definiramo zgoraj, s spojino s splošno formulo V
v kateri so X, m, R2, R3 jn R13 kot jih definiramo zgoraj, v primernem topilu, takem kot je neki alkohol, DMF, acetonitril ali DMSO, v prisotnosti baze, take kot trietilamin, natrijev hidroksid, ali kalijev karbonat in katalitskih količin natrijevega ali kalijevega halida, takega kot je KI, pri sobni ali višji temperaturi v teku daljšega časa, ali v prisotnosti primernega sredstva za redukcijo, takega kot je cianoborhidrid ali litijev aluminijev hidrid, na neposreden ali postopen način.
C. Reakcija spojine s splošno formulo VI
R-Z-N-(CH2)m
H
v kateri so R, Z, m, R2, R3 in R13 kot jih definiramo zgoraj, s spojino s splošno formulo VII
RiX
VII v kateri sta Rj in X kot jih definiramo zgoraj, v primernem topilu, takem kot je neki alkohol, DMF, acetonitril ali DMSO, v prisotnosti baze, take kot trietilamin, natrijev hidroksid, ali kalijev karbonat in katalitskih količin natrijevega ali kalijevega halida, takega kot je KI, pri sobni ali višji temperaturi v teku daljšega časa, ali v prisotnosti primernega sredstva za redukcijo, takega kot je cianoborhidrid ali litijev aluminijev hidrid, na neposreden ali postopen način.
D. Reakcija spojine s splošno formulo VIII
O
II r7—c—t v kateri je R7 kot ga definiramo zgoraj, T pa pomeni primerni kislinski derivat, tak kot halid, ester ali druga skupina, ki aktivira kislino, ali spojine s splošno formulo IX v kateri so W, 113 in Π4 kot jih definiramo zgoraj, s spojino s splošno formulo X
v kateri so Z, Rj, R2, R3, R13 in m kot jih definiramo zgoraj, v ustreznem topilu, takem kot diklorometan, kloroform, toluen, ocetna kislina ali tetrahidrofuran, ali pa nerazredčeni, pri sobni ali povišani temperaturi v teku daljšega časa.
E. Pretvorba spojine s splošno formulo XI
v kateri so R, Rj, R2, R3, R43 in m kot jih definiramo zgoraj in pomeni nenasičine verigo, ki ima 3-6 ogljikovih atomov, do spojine s splošno formulo I
v kateri so R, Rj, R2, R3, R13, Z in m kot jih definiramo zgoraj, z ustreznim sredstvom za redukcijo, takim kot vodik, hidridi, borani, natrij v NH3 ali cink, v prisotnosti ustreznega katalitskega reagenta, kot so paladij, platina, soli niklja, soli svinca, soli bakra, v primernem topilu, takem kot etanol, THF, toluen, HMPT, pri sobni ali povišani temperaturi v teku daljšega časa.
F. Pretvorba spojine s splošno formulo XII
v kateri so R, Rj, Z in m kot jih definiramo zgoraj in R^, R^3 in R^13 pomenijo substituente, ki jih lahko modificiramo z ustreznimi reakcijami, takimi kot so redukcija, hidrogeniranje, hidroliza, demetiliranje, nitriranje, esterifikacija, halogeniranje, acetiliranje, karboniliranje (C=O), ah dehidriranje, ali druge primerne reakcije, do spojine s splošno formulo I
v kateri so R, R4, R2, R3, R13, Z in m kot jih definiramo zgoraj.
G. Reakcija spojine s splošno formulo XIII rC 'n-m 7 I
Re v kateri sta R5 in R7 kot jih definiramo zgoraj in M pomeni ustrezno alkalijsko kovino, tako kot natrij ali kalij, ali spojine s splošno formulo XIV (CH2)n—
O v kateri so W, ηβ, n4 in M kot jih definiramo zgoraj, s spojino s splošno formulo XV
v kateri so X, Z, R^, R2, R3, R13 in m kot jih definiramo zgoraj, v ustreznem topilu, takem kot DMF, acetonitril ali DMSO, v prisotnosti baze, take kot trietilamin, natrijev hidroksid ali kalijev karbonat, pri sobni ali višji temperaturi v teku daljšega časa.
H. Reakcija spojine s splošno formulo XVI
R— (CH2)pCs€H v kateri je R kot ga definiramo zgoraj, p pa je 1-3, s paraformaldehidom in spojino s splošno formulo XVII
HN-(CH2)m
Ri
v kateri so Rj, R2, R3, R13 in m kot jih definiramo zgoraj, v ustreznem topilu, takem kot dioksan, aceton ali etanol, v prisotnosti ustreznega katalizatorja, takega kot bakrov acetat, pri sobni ali povišani temperaturi, v teku daljšega časa.
Farmacevtske formulacije
Po pričujočem izumu bomo spojine s formulo I običajno dajali oralno, rektalno ali z injekcijo, v obliki farmacevtskih pripravkov, ki vsebujejo aktivno sestavino bodisi kot prosto bazo ali kot farmacevtsko sprejemljivo netoksično kislo adicijsko sol, npr. hidroklorid, hidrobromid, laktat, acetat, fosfat, sulfat, sulfamat, citrat, tartarat, oksalat in podobno, združeno s farmacevtsko sprejemljivo dozirno obliko. Dozirna oblika je lahko trden, poltrden ali tekoči pripravek. Običajno bo aktivna snov sestavljala med 0,1 in 99 utežnih % pripravka, bolj specifično, med 0,5 in 20 utežnih % v primeru pripravkov namenjenih injiciranju in med 0,2 in 50 utežnih % v primeru pripravkov primernih za oralno dajanje.
V izdelavi farmacevtskih formulacij, ki vsebujejo spojino s formulo I v obliki dozirnih enot za oralno uporabo, lahko izbrano spojino pomešamo s trdnim ekscipientom, npr. laktozo, saharozo, sorbitolom, manitolom, škrobi takimi kot krompirjev škrob, koruzni škrob ali amilopektin, z derivati celuloze, vezivom, takim kot sta želatina ali polivinilpirolidon, in mazivom, takim kot so magnezijev stearat, kalcijev stearat, polietilen glikol, voski, parafin in podobno, in jo nato stisnemo v tablete. Če potrebujemo prevlečene tablete, lahko jedra, pripravljena kot je zgoraj opisano, prevlečemo s koncentrirano raztopino sladkorja, ki lahko vsebuje npr. arabski gumi, želatino, smukec, titanov dioksid in podobno. Alternativno, tableto lahko prevlečemo z v stroki dobro znanim polimerom, raztopimo v organskem topilu, ki hitro izhlapi, ali v zmesi organskih topil ali v vodi. Tem prevlekam lahko dodamo barvila, da bi hitro ločili tablete, ki vsebujejo različne aktivne snovi ali različne količine aktivnih spojin.
Za pripravo mehkih želatinskih kapsul, lahko aktivno snov pomešamo z rastlinskim oljem ali polietilen glikolom. Trde želatinske kapsule lahko vsebujejo granule aktivne snovi, ob uporabi bodisi zgoraj omenjenih ekscipientov za tablete npr. saharoze, sorbitola, manitola, škrobov (npr. krompirjevega škroba, koruznega škroba ali amilopektina), celuloznih derivatov ali želatine. Trde želatinske kapsule lahko polnimo s zdravilom v obliki tekočine ali poltrdne snovi.
Enodozni pripravki za rektalno dajanje so lahko raztopine ali suspenzije, ali pa jih lahko pripravimo v obliki supozitorijev, ki vsebujejo aktivno snov v zmesi z nevtralno maščobno bazo, ali želatinskih rektalnih kapsul, ki vsebujejo aktivno snov pomešano z rastlinskim oljem ali parafinskim oljem.
Tekoči pripravki za oralno dajanje so lahko v obliki sirupov ali suspenzij, na primer raztopine, ki vsebujejo od približno 0,2 utežna % do približno 20 utežnih % aktivne snovi, ki jo tukaj opisujemo, ostali del so sladkor in zmes etanola, vode, glicerola in propilen glikola. Taki tekoči pripravki lahko poljubno vsebujejo barvila, dišave, saharin in karboksimetilno celulozo, kot sredstvo za zgostitev, ali druge ekscipiente, ki so v stroki dobro znani.
Raztopine za paranteralno dajanje lahko pripravimo v vodni raztopini vodotopne farmacevtsko sprejemljive soli aktivne snovi, prednostno v koncentraciji od približno 0,5 utežnih % do približno 20 utežnih %. Te raztopine lahko vsebujejo tudi sredstva za stabilizacijo in/ali pufrska sredstva in jih lahko ustrezno preskrbimo v različnih enodoznih ampulah.
Ustrezni dnevni odmerki spojin tega izuma v terapevstki obdelavi ljudi so 50 - 500 mg pri oralnem dajanju in do 100 mg v primeru parenteralnega dajanja.
PRIMERI
Primer 1 (metoda A)
8-(4-{[2-(4-amino-3-trifluorometilfenil)etil]metilamino}butil)-8-azaspiro[4.5]dekan-7,9-dion oksalat
Zmes N-metil-4-amino-3-trifluorometilfenetilamina (520 mg, 2,38 mmol), N-(4bromobutil)-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9 diona (792 mg, 2,6 mmol), kalijevega karbonata (359 mg, 2,6 mmol) in kalijevega jodida (katalitske količine) smo 3 ure segrevali v DMF (25 ml) pri 90°C. Topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek zbrali v etru in vodi. Organsko fazo smo ločili, posušili in odstranili topilo, da smo dobili 1,11 g olja, ki smo ga očistili s kromatografijo v metanolu, da smo dobili 460 mg (1,1 mmol) čiste baze. To smo raztopili v diizopropil etru in jo obdelali s 130 mg dihidrata oksalne kisline in oborino prekristalizirali iz diizopropil eter/etanola, da smo dobili 362 mg (0,7 mmol) naslovne spojine.
Vrel. 83-86 °C.
Na analogni način smo pripravili sledeče spojine (primeri 2 - 34):
Primer 2 l-(3-{[2-(4-amino-3-trifluorometilfenil)etil]propilamino}propil)-3-fenilpirolidin2,5-dion lH NMR (CDC13) δ 7,36-7,10 (m, 7 H), 6,66 (d, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,60 (t, 2 H), 3,13 (dd, 1 H), 2,80 (dd, 1 H), 2,60 (s, 4 H), 2,50 (t, 2 H), 2,43 (t, 2 H), 1,75 (q, 2 H), 1,59 (q, 2 H), 0,87 (t, 3 H).
Primer 3
8-(6-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino}heksil)-8-aza-spiro[4.5.]dekan-7,9dion oksalat
Vrel. 117-119°C.
Primer 4
8-(4- { propil- [3-(2-metoksifenil)propil] amino } butil)-8-aza-spiro[4.5.] dekan-7,9dion !h NMR (CDC13) δ 7,14 (m, 2 H), 6,84 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,75 (t, 2
H), 2,58 (s, 4 H), 2,40 (m, 12 H), 1,70 (m, 4 H), 1,45 (m, 8 H), 0,82 (t, 3 H).
Primer 5
Cikloheksankarboksilna kislina (4-{ [2-(3,4-dimetoksifenil)etil]propilamino}butil)amid
Ih NMR (CDC13) δ 6,79 (d, 1 H), 6,72 (m, 2 H), 6,15 (bs, 1 H), 3,86 (s+s,
3+3 H), 3,22 (q, 2 H), 2,67 (bs, 4 H), 2,46 (m, 4 H), 2,03 (m, 1 H), 1,75 (m, 5 H), 1,43 (m, 8 H), 1,23 (m, 3 H), 0,89 (t, 3 H).
Primer 6
Cikloheksankarboksilna kislina (4-{ [2-(5-bromo-2-metoksifenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat
Vrel. 104-106°C.
Primer 7
Adamantan-l-karboksilne kisline(4-{[2-(5-metoksi-2-nitrofenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat (NCA 319)
Vrel. 144-148°C.
Primer 8
2,2,3,3-tetrametil-ciklopropankarboksilna kislina (4-{ [2-(3-kloro-2-metoksifenil)etil]propilamino} -butil)amid oksalat
Vrel. 107-113°C.
Primer 9
Adamantan-l-karboksilna kislina (4-{ [2-(4-kloro-3-metoksifenil)etil]propil amino }butil)amid oksalat
Vrel. 163-165°C.
Primer 10
1-fenil-ciklopropan-karboksilna kislina (6-{ [2-(2-metoksifenil)etil]-metilamino } heksil)amid oksalat
Vrel. 60-64°C.
Primer 11
1-fenil-ciklopropankarboksilna kislina (4-{ [2-(4-amino-3-trifluorometilfeml)etiljizopropilamino } butil)amid dihidroklorid
Vrel. 180-181°C.
Primer 12
Biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kislina (6-{ [2-(4-amino-3-trifluorometil fenil)etil]metilammo}heksil)amid hidroklorid
Vrel. 54-58°C.
Primer 13
Adamantan-l-karboksilna kislina (4-{ [2-(2-metoksifenil)etil]metilamino}butil)amid oksalat
Vrel. 78-82°C.
Primer 14
Cikloheksankarboksilna kislina (4-{[2-(2,3-dimetoksifenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat
Vrel. 99-101°C.
Primer 15
2,2,3,3-tetrametil-ciklopropankarboksilna kislina (4{ [2-(3-bromo-4-metoksifenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat
Vrel. 69-73°C.
Primer 16
Cikloheksankarboksilna kislina (4-{ [2-(2-kloro-4-metoksifenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat
Vrel. 90-93°C.
Primer 17
2,2,3,3-tetrametil-ciklopropankarboksilna kislina (4-{ [2-(2,5-dimetoksifenil)etil] propilamino}butil)amid oksalat
Vrel. 138-141°C.
Primer 18
Adamantan-l-karboksilna kislina (4{ [2-(2,4-dimetoksifenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat
Vrel. 132-134°C.
Primer 19
8-(4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino}butil)-8-aza-spiro[4.5]dekan-7,9dion
Ih NMR (CDCI3) δ 7,14 (m, 2 H), 6,85 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,77 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 2,70 (m, 2 H), 2,58 (m, 6 H), 2,46 (m, 2 H), 1,70 (m, 4 H), 2,49 (m, 8 H), 0,99 (d, 6 H).
Primer 20
8-(6{[2(3-amino-4-kloro-fenil)etil]propilamino}beksil)-8-aza-spiro[4.5]dekan7,9-dion !h NMR (CDCI3) δ 7,11 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 4,02 (bs, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 2,58 (s, 6 H), 2,42 (m, 8 H), 1,70 (m, 4 H), 1,58 (m, 8 H), 1,27 (m, 4 H), 0,86 (t, 3 H).
Primer 21
Adamantan-l-karboksilna kislina (4-{ [2-(3-metoksifenil)etil]propilamino} butil)amid oksalat
Vrel. 131-135°C.
Primer 22 l-(4- {izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino } butil)perhidroazepin-2-on *H NMR (CDCI3) δ 7,15 (dd, 2 H), 6,85 (dd, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,30 (m,
H), 2,98 (m, 1 H), 2,70 (m, 4 H), 2,50 (m, 4 H), 1,68 (m, 6 H), 1,46 (m,
H), 0,98 (d, 6 H).
Primer 23 trans-4-propilcikloheksankarboksilna kislina, 5-{ [2-(4-nitrofenil)etil]propilamino} pentilamid oksalat
Vrel. 101-105°C.
Primer 24 trans-4-propilcikloheksankarboksilna kislina, 5-{ [2-(4-amino-3,5-dibromofenol)etil]propilamino}pentilamid oksalat
Vrel. 131-135°C.
Primer 25 trans-4-propilciklo-heksankarboksilna kislina, 5-{ [2-(2-kloro-4-nitrofenol)etil]propilamino } pentilamid
Vrel. 84-86°C.
Primer 26
Cikloheksankarboksilna kislina, (4-{ [2-(3-ciano-4-nitrofenol)etil]propilamino } butil)amid
Vrel. 48-52°C.
Primer 27
Cikloheksankarboksilna kislina N - (4- [2- (4-amino-3-trifluorometilfenol)etil] propilaminobutil)amid
Ih NMR (CDC13) 7,24 (d, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 5,77 (širok,
H), 3,26-3,20 (m, 2 H), 2,70 (s, 4 H), 2,58-2,50 (m, 4 H), 2,07-1,99 (m, 1
H), 1,86-1,21 (m, 16 H), 0,90 (t, 3 H).
Primer 28
Cikloheksankarboksilna kislina, N-(4-[2-(4-amino-3-trifluorometilfenol)etil]butilaminobutil)amid lH NMR (CDCI3) 7,24 (,d, ί H), 7,12 (dd, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 5,81 (širok, 1 H), 3,26-3,20 (m, 2 H), 2,61 (s, 4 H), 2,45 (t, 4 H), 2,07-1,99 (m, 1 H), 1,86-1,21 (m, 18 H), 0,91 (t, 3 H).
Primer 29
Adamantan-l-karboksilna kislina fenil)etilamino} butil)amid oksalat (4-{N-izopropil-2-(2-metoksi-5-bromoVrel. 40-50°C.
Primer 30
Adamantan-l-karboksilna kislina fenil)etilamino } butil)amid hidroklorid lH NMR (CDCI3), baza δ 6,83 (m,
3,78 (s, 3 H), 3,20 (q, 2 H), 2,95 (m,
2,42 (t, 2 H), 2,04 (br s, 3 H), 1,84 (br 0,97 (d, 6 H).
(4-{N-izopropil-2-(2-metoksi-5-fluoro>H), 6,75 (dd, IH), 5,60 (br s, IH), 1 H), 2,65 (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H), ,, 6 H), 1,71 (m, 6 H), 1,43 (m, 4 H),
Primer 31
Adamantan-l-karboksilna kislina (5-{2-(4-metoksifenil)etil}aminopentil)amid
Vrel. 63-64,5°C.
Primer 32 {3-[N-propil-2-(2-kloro-4-metoksifenil)etilamino]propil}-2,3-dihidro-lHizoindol-l,3-dion hidroklorid
Vrel. 152-154,5°C.
Primer 33
Adamantan-l-karboksilna kislina (3- {N-propil-2-(2-kloro-4-metoksifenil)etilamino } propil)amid
Ih NMR (CDC13) 7,10 (d, 1 H), 7,01 (br s, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1
H), 3,76 (s, 3 H), 3,32 (q, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 2,50 (t, 2 H), 2,01 (br s, 3 H), 1,83 (s, 6 H), 1,69 (br s, 6 H), 1,65 (m, 2 H),
1,53 (m, 2 H), 0,90 (t, 3 H).
Primer 34 (metoda B)
6-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino} heksanojska kislina diziopropilamid
Raztopini 6-ftalimidoheksanojske kisline (7,83 g 30 mmol) v 100 mL toluena in 1 mL DMF smo dodali tionil klorid (7,2 mL, 160 mmol) in zmes 1 uro segrevali pri 100°C. Po uparevanju smo preostali kisli klorid raztopili v 25 mL metilen klorida in ga dodali diizopropilaminu (7,0 g, 70 mmol) v 100 mL metilen klorida pri 0-10°C. Zmes smo 2 uri mešali pri sobni temperaturi, odstranili topilo, preostanek zbrali v etru in ekstrahirali z 2N HCL. Organsko topilo smo odstranili in preostanek prekristalizirali iz diizopropileter/heksana (3:2). Dobitek je bil 70% ftalimidoheksanojske kisline, diizopropilamida. Vrel. 85-86°C. Ta amid (1,03 g, 3 mmol) in hidrazinhidrat (250 mg, 5,3 mmol) smo 6 ur segrevali v etanolu pri 80°C. Zmes smo ohladili in filtrirali, topilo odstranili in preostanek zbrali v H2O in etil acetatu. Iz organske faze smo dobili 440 mg (70%) 6-aminoheksanojske kisline, diizopropilamida. To spojino (440 mg, 2,0 mmol) smo pretvorili z acetonom (240 mg, 6 mmol) in natrijevim cianoborhidridom (226 mg, 3 mmol) v metanolu (pH smo uravnali na 5-6 z ocetno kislino) pri sobni temperaturi v teku 5 ur. Dodali smo 2 mL 2M HC1, topilo odstranili in preostanek naalkalili in zbrali v etru. Dobitek je bil 400 mg (78%) 6-izopropilaminoheksanojske kisline, diziopropilamida. Ta sekundami amid (400 mg, 1,6 mmol), 2-metoksifenetil bromid (iz 2-metoksifenetilalkohola in PBr3, 516 mg, 2,4 mmol) in kalijev karbonat (330 mg, 2,4 mmol) v 20 mL DMF smo segrevali 20 ur. Topilo smo odstranili in preostanek očistili s flash kromatografijo v acetonu. Dobitek je bil 180 mg (30%) naslovne spojine. ^H NMR (CDC13) 7,15 (m, 2 H), 6,85 (m, 2 H), 3,97 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,48 (širok, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,73 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,46 (t, 2 H), 2,28 (t, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,50 (m, 2 H), 1,38 (d, 6 H), 1,35 (m, 2 H), 1,20 (d, 6 H), 1,00 (d, 6 H).
Primer 35 (metoda B)
Cikloheksankarboksilna kislina, 4-{ [(2-feniletil)propilamino]butil}amid
Zmes cikloheksankarboksilne kisline, 4-metansulfonatobutilamida (1,38 g, 5 mmol), propilamina (3,0 g, 50 mmol) in natrijevega karbonata (1,0 g, 10 mmol) v acetonitrilu (30 mL) smo 2 uri segrevali pri 80°C. Topilo smo odstranili in preostanek zbrali v etru in H2O. Organsko fazo smo ekstrahirali z 2 M HC1, vodno fazo naalkalili in produkt zbrali v etru, da smo dobili 510 mg (2,1 mmol) cikloheksankarboksilne kisline, 4-propilaminobutilamida. To neočiščeno snov smo 3 ure segrevali v DMF z 2-bromoetilbenzenom (425 mg, 2,3 mmol) in kalijevim karbonatom (317 mg, 2,3 mmol) pri 80°C. Topilo smo odstranili, preostanek zbrali v etru in H2O, organsko fazo ekstrahirali z 2 M HC1 in kislo fazo naalkalili in ekstrahirali z etrom, da smo dobili 454 mg (63%) neočiščene snovi, ki smo jo očistili s flash kromatografijo (etil acetat/trietilamin 100:4). NMR (CDCI3) 7,30-7,16 (m, 5 H), 5,80 (br s, 1 H), 3,22 (q, 2 H), 2,70 (d, 4 H), 2,47 (m, 4 H), 2,03 (m, 1 H), 1,75 (m, 5 H), 1,42 (m, 8 H), 1,23 (t, 3 H), 0,88 (t, 3 H).
Primer 36 (metoda C)
Adamantan-l-karboksilna kislina (5{N-propil-2-(4-metoksifenil)etilamino}pentil)amid oksalat
Raztopini adamantan-l-karboksilne kisline, (5{2-(4-metoksifenil)etil}aminopentil)amida, v metanolu (15 mL), smo dodali propanal (416 L, 6,0 mmol) in natrijev cianoborhidrid (200 mg, 3,0 mmol) ter pH z ocetno kislino uravnali na 5. Potem smo 2 uri mešali pri sobni temperaturi in nato odstranili metanol, dodali eter in organsko plast sprali z 2M NH3 ter sušili. Po odparitvi topila smo dobili 630 mg (95%) olja. Raztopini 580 mg (1,3 mmol) baze v acetonu (10 mL) smo dodali oksalno kislino (166 mg, 1,3 mmol) in nato še izopropileter, da smo po uparevanju celotnega topila in spiranja s heksanom dobili 569 mg (85%) bele trdne snovi.
!h NMR (baza, CDCI3) 7,11 (d, 2 H), 6,83 (d, 2 H), 5,63 (br s, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,21 (q, 2 H), 2,65 (br s, 4 H), 2,45 (q, 4 H), 2,03 (br s, 3 H), 1,84 (br s, 6 H), 1,71 (m, 6 H), 1,46 (m, 6 H), 1,31 (m, 2 H).
Primer 37 (metoda D)
Biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kislina (4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil) etil] amino} butil)amid
Biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilno kislino (0,53 g, 3,4 mmol) in tionil klorid (1 mL, 13 mmol), raztopljene v 10 mL toluena, smo 3 ure segrevali pri 80°C. Topilo smo delno odstranili in preostanek po kapljicah dodali raztopini 4-{izopropil-[2-(2metoksifenil)etil]amino}butilamina (1,2 g, 4,5 mmol) in trietilamina (3 mL, 20 mmol) v 10 mL metilen klorida pri 0°C in 1 uro mešali pri sobni temperaturi. Zmes smo eluirali s heksan/etil acetat/trietilaminom (16:4:1) eluirali skozi kolono napolnjeno s silika gelom, da smo dobili 1,1 g (86%) olja.
IH NMR (CDCI3) δ 7,15 (dd, 2 H), 6,84 (dd, 2 H), 5,55 (bs, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,18 (lm, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 2,71 (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 2,45 (t, 2
H), 1,67 (m, 6 H), 1,60 (m, 7 H), 1,45 (m, 4 H), 0,99 (d, 6 H).
Na analogni način smo pripravili sledečo spojino (primer 38):
Primer 38
Adamantan-l-karboksilna kislina (4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino}butil)amid lH NMR (CDCI3) δ 7,20-7,11 (m, 2 H), 6,89-6,83 (m, 2 H), 5,6 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,24-3,21 (m, 2 H), 2,99 (sept., 1 H), 2,75-2,72 (m, 2 H), 2,60-2,55 (m, 2 H), 2,48-2,43 (m, 2 H), 2,06-2,03 (m, 3 H), 1,85-1,84 (m, 6 H), 1,71-1,68 (m, 6 H), 1,48-1,45 (m, 4 H), 1,00 (d, 6 H).
Primer 39 (metoda E)
Adamantan-1 -karboksilna kislina (4- {izopropil- [2-(2-metoksifenil) e til] amino } but-2-enil)amid
Zmes adamantan-l-karboksilne kisline, (4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino}but-2-inil)amida, (90 mg, 0,21 mmol), nikljevega klorida heksahidrata (60 mg, 0,25 mmol), etilendiamina (0,15 mL, 0,25 mmol) in natrijevega borhidrida (0,25 mL IN raztopina v EtOH, 0,25 mmol) v 5 mL etanola smo 10 ur mešali pri sobni temperaturi. Zmes smo filtrirali, topilo odstranili in preostanek zbrali v metilen kloridu ter sprali z vodo. Z odparevanjem topila smo dobili 71 mg olja.
IH NMR (CDC13) δ 7,20-7,11 (m, 2 H), 6,90-6,83 (m, 2 H), 5,75-5,67 (m, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,85-5,50 (m, 1 H), 3,93 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,21 (d, 1 H), 3,03 (sept, 1 H), 2,77-2,72 (m, 2 H), 2,63-2,57 (m, 2 H), 2,06-2,01 (m, 3
H), 1,84-1,83 (m, 6 H), 1,72-1,69 (m, 6 H), 1,03 (d, 6 H).
Na analogni način smo pripravili sledeče spojine (40-42):
Primer 40
Cikloheksankarboksilna kislina, N-(4- { 2- [2,3-dimetoksifenil] etil} propilamino-cZs-but-2-enil)amid oksalat
Vrel. 113-115°C.
Primer 41
N-propil-N-{2-[2,3-dimetoksifenil]etil}-(4-ftalimido-czs-but-2-enil)amin lH NMR (CDCI3) 7,86-7,83 (m, 2 H), 7,72-7,69 (m, 2 H), 6,97 (dd, 1 H),
6,90-6,76 (m, 2 H), 5,79-5,70 (m, 2 H), 5,65-5,57 (m, 2 H), 4,36 (d, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,42 (d, 2 H), 2,81-2,79 (m, 2 H), 2,74-2,69 (m, 2 H),
2,54-2,49 (m, 2 H), 1,57 (sekst, 2 H), 0,90 (t, 3 H).
Primer 42
N-propil-N - { 2- [4-amino-3-trifluorometilfenil]etil} -(4-ftalimido- f/Vbut-2enil)amin oksalat
Vrel. 136-138°C.
Primer 43 (metoda F)
8- (4- {izopropil- [2-(2-hidroksifenil)etil] amino } butil)-8-aza-spiro[4.5]dekan7,9-dion
8-(4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino}butil)-8-aza-spiro[4.5]dekan-7,9-dion (550 mg, 1,2 mmol), raztopljen v 10 mL metilen klorida, smo pod dušikom ohladili na -60°C. Dodali smo borov tribromid (0,28 mL, 2,9 mmol) v 3 mL metilen klorida tekom 20 minut in zmes mešali pri 10°C čez noč in nato izlili v 5 mL hladne raztopine natrijevega hidrogen karbonata. Vodno fazo smo obdelali z 1 M amoniakom in ekstrahirali v metilen klorid ter topilo odparili, da smo dobili 410 mg olja.
IH NMR (CDC13) δ 8,05 (s, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H),
6,72 (t, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 3,12 (m, 1 H), 2,77 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H), 2,56 (s, 4 H), 2,52 (m, 2 H), 1,69 (m, 4 H), 1,51 (m, 8 H), 1,00 (d, 6 H).
Primer 44 (metoda F)
Trifluorometansulfonska kislina 2-(2-{[4-(7,9-diokso-8-aza-spiro[4.5]dek8-il)butil]izopropilamino} etil)fenil ester
Raztopino produkta iz primera 26 (224 mg, 0,56 mmol) v metilen kloridu in trietilaminu 874 mg, 0,73 mmol) smo pod dušikom ohladili na -70°C. Po kapljicah smo tekom 10 minut dodali anhidrid trifluorometansulfonske kisline in zmes segreli na 0°C ter sprali z 1 M amoniakom. Organsko fazo smo sušili (MgSO4) in topilo odparili, da smo dobili 200 mg olja.
iH NMR (CDCI3) δ 7,40-725 (m, 4 H), 3,75 (t, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,80 (m, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,58 (s, 4 H), 2,53 (m, 2 H), 1,70 (m, 4 H), 1,50 (m, 4 H), 1,28 (m, 4 H), 0,94 (d, 5 H).
Primer 45 (metoda F)
2-(2- {[4-(7,9-diokso-8-aza-spiro[4.5]dek-8-il)butil]izopropilamino} etil)-Nmetilbenzamid
Raztopini produkta iz primera 44 (360 mg, 0,68 mmol) v 8 mL dioksana smo dodali paladijev acetat (10 mg, 0,04 mmol), l,3-bis(difenilfosfinopropan) (25 mg, 0,06 mmol) in 4 mL raztopine metilamina v dioksanu ter v atmosferi ogljikovega monoksida. Zmes smo 16 ur segrevali pri 80°C. Topilo smo odstranili in preostanek raztopili v etil acetatu ter sprali z nasičeno raztopino kalijevega karbonata. Organsko fazo smo sušili in topilo odstranili ter preostanek očistili s kromatografijo, da smo dobili 260 mg olja.
IH NMR (CDC13) δ 7,53 (d, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,17-7,22 (m, 2 H), 3,61 (t, 2 H), 2,97 (d, 3 H), 2,70-2,90 (m, 5 H), 2,56 (s, 4 H), 2,26 (t, 2 H), 1,67-1,72 (m, 4 H), 1,42-1,50 (m, 4 H), 1,18-1,30 (m, 4 H), 1,89 (s, 6 H).
Primer 46 (metoda F) trans-4-propilcikloheksankarboksilna kislina, 5-{ (2-(4-amino-2-klorofenil)etil]propilamino}pentilamid dihidroklorid
Vrel. 125-130°C.
Primer 47 (metoda F)
Cikloheksankarboksilna kislina, (4-{ [2-(4-amino-3-cianofenil)etil]propilamino } butil)amid !h NMR (CDCI3) 7,15 (m, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H),
3,43 (t, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,56 (s, 4 H), 2,38 (m, 4 H), 1,95 (m, 5 H), 1,42 (širok, 6 H), 1,22 (širok, 4 H), 0,83 (t, 3 H).
Primer 48 (metoda H)
Adamantil-l-karboksilna kislina (4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino } but-2-enil)amid
Raztopino paraformaldehida (72 mg, 2,4 mmol) in propargilamida adamantil-1karboksilne kisline (440 mg, 2,0 mmol) v 3 mL dioksana smo 1 uro segrevali na 50°
C. Dodali smo katalitske količine bakrovega acetata in N-izopropil-2metoksifeniletilamin (390 mg, 2,0 mmol) ter zmes 3 ure segrevali pri 80°C. Po ohladitvi smo dodali 10 mL metilen klorida in organsko fazo sprali z vodo (2x10 mL), topilo uparili in preostanek očistili s kromatografijo (n-heksan/etil acetat), da smo dobili 125 mg olja.
ΪΗ NMR (CDC13) δ 7,15-7,13 (m, 2 H), 6,91-6,84 (m, 2 H), 5,7 (s, 1 H), 4,004,03 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,50-3,46 (m, 2 H), 3,04 (sept., 1 H), 2,78-2,71 (m, 4 H), 2,07-2,03 (m, 3 H), 1,84-1,83 (m, 6 H). 1,72-1,69 (m, 6 H), 1,07 (d, 6 H).
Na analogni način smo pripravili sledečo spojino (primer 49).
Primer 49
Cikloheksankarboksilna kislina, N-(4-[2-(2,3-dimetoksifenil)etil]propilaminobut-2-inil)amid
Vrel. 69-71°C.
Farmacevtski pripravki
Sledeči primeri ilustrirajo primerne farmacevtske sestavke, ki naj bi jih uporabljali v metodi tega izuma. Za pripravo tablet lahko napravimo sledeče sestavke.
Sestavek 1
Spojina po primeru 1 50 g
Laktoza 85 g
Krompirjev škrob 40 g
Polivinilpirolidon 5 g
Mikrokristalinična celuloza 18 g
Magnezijev stearat 2 g
Sestavek 2
Spojina po primeru 1 Laktoza
100 g 90 g
Krompirjev škrob 50 g
Polivinilpirolidon 5 g
Mikrokristalinična celuloza 23 g
Magnezijev stearat 2 g
Iz zgoraj navedenih sestavkov lahko naredimo 1000 tablet, ki vsebujejo 50 mg, oziroma 100 mg aktivne snovi. Če je zaželeno, lahko dobljene tablete prevlečemo s filmom npr. hidroksipropil metil celuloze v organskem topilu ali uporabljajoč vodo.
Farmakologija
Splošno je sprejeto, da bodo zdravila, ki se vežejo na dopaminske D2 receptorje in so pri teh receptorjih antagonisti, klinično učinkovita kot protipsihotična sredstva (na primer v shizofreniji). Ravno tako verjamemo, da je lahko afiniteta, kot agonista, za serotoninergične (5HT1A) receptorje, koristna lastnost, ker zmanjšuje pojav izvenpiramidalnih stranskih učinkov in ker poveča učinkovitost substance v psihozi. Te substance bodo, ker imajo določeno razmerje D2 in 5HT1A vezave, obdržale antipsihotični učinek istočasno z zmanjšanjem pojava stranskih učinkov in izboljšano učinkovitostjo.
Spojine izuma kažejo afineteto za D3 receptorje. D3 receptorji so zbrani v limbičnih delih možgan, kar pomeni, da lahko zdravila, ki imajo afiniteto za te receptorje, povzročajo manjše stranske učinke. Neke od teh spojin kažejo tudi afiniteto za 5HTia in ^2 receptorje. Ti učinki omogočajo uporabo zgoraj definiranih spojin v zdravljenju mentalnih motenj npr. psihoze, shizofrenije in depresije.
Farmakološke metode opisujemo v nadaljevanju.
Poskus vezave na D2 receptorje
Priprava celic in membran. Mišje fibroblastne celice, ki eksprimirajo človeške D2 (dolge) receptorje, nam je ljubeznivo preskrbel dr. O. Civelli (Oregon Health Science University) in jih gojimo v Dulbeccovem modificiranem Eaglovem mediju
HEPES in 10% fetalni telečji serum (FCS), v 225 cm2 stekleničkah z ventiliranimi pokrovi (Costar), v 5% CO2 v zraku in pri 37°C. Celice odločimo z 0,05% tripsinom in 0,02% EDTA v fosfatni pufrski slanici (PBS), 10 minut centrifugiramo pri 300 g, še dvakrat speremo v DMEM in homogeniziramo z Dounceovim homogenizerjem v 10 mM Tris-HCl in 5 mM MgSC>4, pH 7,4. Homogenat dvakrat speremo v vezavnem pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 z 1 mM EDTA, 5 mM KC1, 1,5 mM CaCl2, 4 mM MgCl2, 120 mM NaCl) s centrifugiranjem v teku 10 minut pri 43500 g in ga shranimo v alikvotih pri -70°C.
Poskus vezave na receptor. Zamrznjene celične membrane odtajamo, homogeniziramo z sonikatorjem Branson 450 in jih suspendiramo v vezavnem pufru do končne koncentracije receptorjev 100 pM. Različne koncentracije testne spojine, radioligand (1 nM 2H-rakloprid) in celični homogenat 60 minut inkubiramo pri sobni temperaturi. Nespecifično vezavo določamo z dodatkom 1 μΜ (+)-butaklamola. Inkubacijo prekinemo s hitrim filtriranjem skozi filter iz steklenih vlaken (Whatman GF/B, predhodno obdelan z 0,05% polietileniminom) in speremo s hladnim 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), uporabljajoč Brandel opremo za zbiranje cehe. Radioaktivnost filtrov merimo v tekočem scintilacijskem analizatorju (Liquid Scintillation Analyzer Packard 2200CA ali 2500TR) pri učinkovitosti približno 50% po dodatku scintilacijskega koktajla (Packard Ultima Gold, 3 ml). Podatke analiziramo z nelinearno regresijo, uporabljajoč program LIGAND in jih predstavimo kot Kj vrednosti.
Poskus vezave na 5-HTja receptor
Priprava tkiva. Podgane žrtvujemo z dekapitacijo in izrežemo hipokampuse na led. Hipokampuse homogeniziramo z uporabo Ultra Turraxa, v 50 mM Tris-HCl pufru, ki vsebuje 10 mM EDTA, pH 7,4. Homogenat centrifugiramo (uporabljajoč Sorvall RC-5B) deset minut pri 19500 rpm (43500 x g) in 4°C. Oborino resuspendiramo v 50 mM Tris-HCl pufru, pH 7,4 in ponovno centrifugiramo. Končno oborino suspendiramo v 0,32 M saharozi in zamrznemo pri -20°C do uporabe.
Na dan poskusa zamrznjeni homogenat odtajamo in suspendiramo v vezavnem pufru (50 mM Tris-HCl pufer, pH 7,4, ki vsebuje 2 mM CaCl2 in 1 mM MgCl2) ustrezno
2,5 mg prvotne mokre teže po testni epruveti.
Homogenat deset minut preinkubiramo pri 37°C, da bi odstranili endogeni serotonin, ter po tem dodamo pargilin, da dobimo končno koncentracijo 10 μΜ.
Poskus vezave na receptor. Različne koncentracije testne spojine (razredčene v 0,1% askorbinski kislini), radioligand (1 nM 3H-8-OH-DPAT razredčen v vezavnem pufru) in homogenat 45 minut inkubiramo pri 37°C v končnem volumnu 0,5 mL. Nespecifično vezavo dobimo kot tisto, vezano v prisotnosti ΙΟΟμΜ neoznačenega serotonina. Inkubacijo prekinemo s hitrim filtriranjem skozi filter iz steklenih vlaken (Whatman GF/B) in nato speremo s hladnim 50 mM Tris-HCl pH 7,4, uporabljajoč opremo za zbiranje celic (Brandel). Radioaktivnost filtrov merimo v tekočem scintilacijskem spektrometru (Beckman LS5000 TD ali Packard 2500 TR). Podatke analiziramo z nelinearno regresijo, uporabljajoč program LIGAND in jih predstavimo kot Kj vrednosti.
Poskus vezave na D3 receptorje
Priprava celic in membran. Celice jajčnika kitajskega hrčka, ki eksprimirajo človeške D3 receptorje, kupljene pri Insem Insitute, Pariz, Francija gojimo v Dulbeccovem modificiranem Eaglovem mediju (Dulbecco'ss Modified Eagle's Medium - DMEM), kateremu je dodan 10 mM HEPES, 10% dializirani fetalni telečji serum (FCS) in PeSt (70 pg/mL benzilpenicilina K in 10 pg/mL streptomicin sulfata) v 225 cm^ stekleničkah z ventiliranimi pokrovi (Costar), v 5% CO2 v zraku in pri 37°C. Celice odločimo z 0,05% tripsinom in 0,02% EDTA v PBS (fosfatni pufrski slanici), 10 minut centrifugiramo pri 300 g, še dvakrat speremo v DMEM in homogeniziramo z Dounceovim homogenizerjem v 10 mM Tris-HCl in 5 mM MgSO4, pH 7,4. Homogenat dvakrat speremo v vezavnem pufru (50 mM TrisHCl, pH 7,4 z 1 mM EDTA, 5 mM KCi, 1,5 mM CaCl2, 4 mM MgCl2, 120 mM NaCl) s centrifugiranjem v teku 10 minut pri 43500 g in ga shranimo v alikvotih pri-70°C.
Poskus vezave na receptor. Zamrznjene celične membrane odtajamo, homogeniziramo z sonikatorjem Branson 450 in jih suspendiramo v vezavnem pufru do končne koncentracije receptorjev 100 pM. Različne koncentracije testne spojine, radioligand (1 nM 3H-rakloprid) in celični homogenat 60 minut inkubiramo pri sobni temperaturi. Nespecifično vezavo določamo z dodatkom 1 pM (+)-butaklamola. Inkubacijo prekinemo s hitrim filtriranjem skozi filter iz steklenih vlaken (Whatman GF/B, predhodno obdelan z 0,05% polietileniminom) in speremo s hladnim 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), uporabljajoč Brandel opremo za zbiranje celic. Radioaktivnost filtrov merimo v tekočem scintilacijskem analizatorju (Liquid Scintillation Analyzer
Packard 2200CA ali 2500TR) pri učinkovitosti približno 50% po dodatku scintilacijskega koktajla (Packard Ultima Gold, 3 ml). Podatke analiziramo z nelinearno regresijo, uporabljajoč program LIGAND in jih predstavimo kot Kj vrednosti.

Claims (14)

PATENTNI ZAHTEVKI
1. Spojina s splošno formulo I
R—Z—N—(CH2)m ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, v katerih je Z nasičena ali nenasičena veriga, ki ima 3 do 6 ogljikovih atomov, m je 2 ali 3,
Rj je vodikov atom ali nerazvejana ali razvejana C4.4 alkilna skupina,
R2, R3, in R13 se nahajajo na orto, meta ali para položaju fenilnega obroča in so isti ali različni ter izbrani izmed sledečih skupin: H, OH, OR14, halogen, CO2R9, CN, CF3, NO2, NH2, COCH3, OSO2CF3, OSO2CH3, CONR10Rn, OCOR12, v katerih so R9, Rj2 in R14 nerazvejana ali razvejana C].4 alkilna skupina, Riq in R^l sta ista ali različna in pomenita vodik ali nerazvejano ali razvejano C4.5 alkilno skupino,
Rje
D
II
R4—N—C— 4 I R5 kjer sta R4 in R5 ista ali različna in, kadar sta različna, pomenita vodikov atom, nerazvejano ali razvejano C4.5 alkilno skupino, ali substituirano ali nesubstituirano cikloalkilno skupino in, kadar sta ista, pomenita nerazvejano ali razvejano C1.5 alkilno skupino, ali pa sta R4 in R5 skupaj -(CH2)ni-, kjer je ni 3-7, ali
2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da v splošni formuli I
R pomeni
O
II
R4—n-c—
Rs
R| je vodikov atom ali nerazvejana ali razvejana Cj_4 alkilna skupina,
R2 je vodik, metoksi, etoksi, halogen, CN, CONR^gR^, nitro ali amino,
R3 je metoksi, etoksi, halogen, CN, CONRkjRh, CF3, nitro ali amino,
R4 je nerazvejana ali razvejana C1.4 alkilna skupina,
R5 je nerazvejana ali razvejana C4.4 alkilna skupina, ali pa sta R4 in R5 skupaj -(CH2)ni,
Rl3 je vodik, metoksi, etoksi, halogen, CN, CONRioRll, CF3, nitro ali amino,
Z je, kadar je nasičen, veriga ki ima 3-6 ogljikovih atomov, kadar je nenasičen, veriga ki ima 4-6 ogljikovih atomov in m je 2 ah 3.
2)
Ο
II
R7—C-N— Re kjer je R5 vodikov atom, nerazvejana ali razvejana C3.5 alkilna skupina in je R7 substituirana ali nesubstituirana cikloalkilna skupina ali pa sta R^in R7 skupaj -(CH2)n2-, kjer je n2 3-6, ali
3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da v splošni formuli I
R pomeni
O
II r7—c-n—
Re
Rj je vodikov atom ali nerazvejana ali razvejana C^.4 alkilna skupina,
R2 je vodik, metoksi, etoksi, halogen, CN, CONRp)R^, CF3, nitro ali amino,
R3 je metoksi, etoksi, halogen, CN, CONRio^lF CF3, nitro ali amino,
Rg je vodikov atom, nerazvejana ali razvejana C4.5 alkilna skupina,
R7 je substituirana ali nesubstituirana cikloalkalna skupina, ali pa sta R5 in R7 skupaj -(CH2)n2,
Rl3 je vodik, metoksi, etoksi, halogen, CN, CONR^oRll, CF3, nitro ali amino,
Z je, kadar je nasičen, veriga ki ima 3-6 ogljikovih atomov, kadar je nenasičen, veriga ki ima 4-6 ogljikovih atomov in m je 2 ali 3.
3) ,(CH2)n· C,
Ζ'^’Ζ/Πο
W d N— kjer je W poljubno substituiran karbociklični obroč(i) ali poljubno substituirana metilenska skupina, Rg je pa nerazvejana ali razvejana (4.5 alkilna skupina ali fenilna skupina, n3je 0-2, ali
4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da v splošni formuli I
R pomeni /CH^—C W 'CH
I
R8
Rl je vodikov atom ali nerazvejana ali razvejana 64.4 alkilna skupina,
R2 je vodik, metoksi, etoksi, halogen, CN, CONRjgRj j, CF3, nitro ali amino,
R3 je metoksi, etoksi, halogen, CN, CONRjqR|i, CF3, nitro ali amino,
Rg je nerazvejana ali razvejana C]_5 alkilna skupina ali fenilna skupina,
Rl3 je vodik, metoksi, etoksi, halogen, CN, CONRjoRn, CF3, nitro ali amino,
Z je, kadar je nasičen, veriga ki ima 3-6 ogljikovih atomov, kadar je nenasičen, veriga ki ima 4-6 ogljikovih atomov in
W je poljubno substituirani karbociklični obroč(i) ali poljubno substituirana metilenska skupina, m je 2 ali 3, n3 je 0-2.
4) kjer je W poljubno substituirani karbociklični obroč(i) ali poljubno substituirana metilenska skupina in n4 je 1 ali 2, v racemni ali optično aktivni obliki,
5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da v splošni formuli I
R pomeni
Rj je vodikov atom ali nerazvejana ali razvejana ¢4.4 alkilna skupina,
R.2 je vodik, metoksi, etoksi, halogen, CN, CONR|qR-|4, CF3, nitro ali amino,
R3 je metoksi, etoksi, halogen, CN, CONRjoRpp CF3, nitro ali amino,
Rl3 je vodik, metoksi, etoksi, halogen, CN, CONRpjR]] , CF3, nitro ali amino,
Z je, kadar je nasičen, veriga ki ima 3-6 ogljikovih atomov, kadar je nenasičen, veriga ki ima 4-6 ogljikovih atomov in
W je poljubno substituirani karbociklični obroč(i) ali poljubno substituirana metilenska skupina, m je 2 ali 3,
Π4 je 1 ali 2.
6. Spojina po zahtevkih 1-5, označena s tem, da je:
7. Postopek za pripravo spojine s splošno formulo I, kot je definirano v zahtevku 1, označen s tem, da so reakcije sledeče:
A. Reakcija spojine s splošno formulo II
R - Z - X II v kateri sta R in Z kot ju definiramo v zahtevku 1 in je X izstopajoča skupina ali pa je skupina O
C - Y, v kateri je Y vodik, hidroksi, halogen ali alkoksi, s spojino splošne formule III v kateri so R, Rj, R£, R3, R13 in m kot jih definiramo v zahtevku 1, ali
B. Reakcija spojine s splošno formulo IV
R-Z—N—H I
R!
v kateri sta R in Z kot ju definiramo v zahtevku 1, s spojino s splošno formulo V
R,
X(CH2)m· v kateri so X, m, R^inR^kotjih definiramo v zahtevku 1 in zgoraj, ali
C. Reakcija spojine s splošno formulo VI v kateri so R, Z, m, R2 |n R3 kot jih definiramo v zyhtevku 1, s spojino splošne formule VII
RlX VII v kateri sta Rj in X kot jih definiramo v zahtevku 1 in zgoraj, ali
D. Reakcija spojine s splošno formulo VIII
O
II r7—c-t v kateri je R7 kot ga definiramo v zahtevku 1, T pa pomeni kislinski derivat, ali spojine s splošno formulo IX
W /O (CH2)n—C O v kateri so W, n3 in n4 kot jih definiramo v zahtevku 1, s spojino s splošno formulo X v kateri so Z, R|, R2, R3, R13 in m kot jih definiramo v zahtevku 1, ali
E. Pretvorba spojine s splošno formulo XI v kateri so R, Rj, R2, R3, R13 in m kot jih definiramo v zahtevku 1 in Z^ pomeni nenasičeno verigo, ki ima 3-6 ogljikovih atomov, do spojine s splošno formulo I v kateri so R, R|, R2, R3, R13, Z in m kot jih definiramo v zahtevku 1, s sredstvom za redukcijo, ali
F. Pretvorba spojine s splošno formulo XII v kateri so R, Rj, Z in m kot jih definiramo v zahtevku 1 in R^, R^3 in pomenita substituente, ki jih lahko modificiramo z reakcijami, takimi kot so redukcija, hidrogeniranje, hidroliza, demetiliranje, nitriranje, esterifikacija, halogeniranje, acetiliranje, karboniliranje(C=O), ali dehidriranje do spojine s splošno formulo I v kateri so R, Rj, R2, R3, R13, Z in m kot jih definiramo v zahtevku 1, ali
G. Reakcija spojine s splošno formulo XIII r' 'n_m r6 v kateri sta Rg in R7 kot jih definiramo v zahtevku 1 in M pomeni neko alkalijsko kovino, ali reakcija spojine s splošno formulo XIV
O Χ(θΗ2)η4“
O v kateri so W, Π3, Π4 in M kot jih definiramo v zahtevku 1, s spojino splošne formule XV v kateri so X, Z, Rj, R2, R3, R13 in m kot jih definiramo v zahtevku 1, v prisotnosti baze, ali
H. Reakcija spojine s splošno formulo XVI
R—(CH2)pC=rCH v kateri je R kot ga definiramo v zahtevku 1, p pa je 1-3, s paraformaldehidom in spojino s splošno formulo XVII v kateri so Rj, R2, R3, R13 in m kot jih definiramo v zahtevku 1, nakar, če je tako zaželeno, spojino, ki smo jo pridobili po kateremkoli od postopkov A-H pretvorimo v njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ali v optično aktivno obliko.
8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da je priprava spojine po kateremkoli od zahtevkov 1-6.
8-(4-{[2-(4-amino-3-trifluorometilfenil)etil]metilamino}butil)-8-aza-spiro[4.5]dekan7.9-dion oksalat cikloheksankarboksilna kislina (4-{ [2-(3,4-dimetoksifenil)etil]propilamino}butil)amid cikloheksankarboksilna kislina (4-{[2-(5-bromo-2-metoksifenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat biciklo-[2.2.2]-oktan-l-karboksilna kislina (6- {[2-(4-amino-3-trifluorometilfenil)etil]metilamino}heksil)amid hidroklorid biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kislina (4-{izopropil-[2-(2-metoksifenil)etil]amino} butil)amid adamantan-l-karboksilna kislina (4-{ [2-(2-metoksifenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat cikloheksankarboksilna kislina (4-{[2-(2-kloro-4-metoksifenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat adamantan-l-karboksilna kislina (4-{[2-(2,4-dimetoksifenil)etil]propilamino}butil)amid oksalat.
9. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da vsebuje kot aktivno sestavino spojino po kateremkoli od zahtevkov 1-6.
10. Farmacevtski pripravek po zahtevku 9, označen s tem, da je v obliki dozirne enote.
11. Farmacevtski pripravek po zahtevkih 5-10, označen s tem, da vsebuje aktivno sestavino združeno s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
12. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1-6, označena s tem, da je za uporabo kot terapevtsko aktivna substanca.
13. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1-6 za pripravo zdravil, ki so učinkovita proti psihiatričnim motnjam.
14. Farmacevtski pripravek za uporabo v zdravljenju psihiatričnih motenj, označen s tem, da je aktivna sestavina spojina po zahtevkih 1-6.
Za
Astra Aktiebolag:
LJUBLJANA
24807-ΧΙ-95
Izvleček
NOVI FENILETIL IN FENILPROPILAMINI
Spojine s splošno formulo (I) v kateri je Z nasičena ali nenasičena veriga s 3 do 6 ogljikovimi atomi, m je 2 ali 3, Rj je vodikov atom, ali pa nerazvejana ali razvejana (4.4 alkilna skupina, R2, R3 in R43 so izbrani izmed sledečih skupin: H, OH, OR44, halogen, CO2R9, CN, CF3, NO2, NH2, COCH3, OSO2CF3, OSO2CH3, CONR10Rn in OCOR^,
Rje(l), (2), (3) ah (4) r4—n—c— (D Rs
R7—C-N— (2) Re
CHI r8 ‘N— (3)
-C
II o
kjer so R4, R5, Rg, R7, Rg, W, n3 in n4 določeni po zahtevkih, postopki za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo in uporaba spojin v zdravljenju pshiatričnih motenj.
SI9420007A 1993-10-07 1994-09-16 Novel phenylethyl and phenylpropylamines SI9420007A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9303274A SE9303274D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Novel phenylethyl and phenylproplamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9420007A true SI9420007A (en) 1996-04-30

Family

ID=20391336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9420007A SI9420007A (en) 1993-10-07 1994-09-16 Novel phenylethyl and phenylpropylamines

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5693630A (sl)
EP (1) EP0672032B1 (sl)
JP (1) JPH08504835A (sl)
KR (1) KR950704236A (sl)
CN (1) CN1048718C (sl)
AT (1) ATE161823T1 (sl)
AU (1) AU680303B2 (sl)
BR (1) BR9405632A (sl)
CA (1) CA2150005A1 (sl)
CZ (1) CZ148595A3 (sl)
DE (1) DE69407751T2 (sl)
DK (1) DK0672032T3 (sl)
EE (1) EE03214B1 (sl)
ES (1) ES2111959T3 (sl)
FI (1) FI952772A (sl)
GR (1) GR3026484T3 (sl)
HU (1) HUT73774A (sl)
IL (1) IL111133A (sl)
IS (1) IS4204A (sl)
LT (1) LT3920B (sl)
LV (1) LV10862B (sl)
NO (1) NO305947B1 (sl)
NZ (1) NZ274273A (sl)
PL (1) PL179011B1 (sl)
RU (1) RU2133735C1 (sl)
SE (1) SE9303274D0 (sl)
SI (1) SI9420007A (sl)
SK (1) SK67295A3 (sl)
TW (1) TW338036B (sl)
WO (1) WO1995009835A1 (sl)
ZA (1) ZA947209B (sl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001090081A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
WO2003022269A1 (en) * 2001-09-12 2003-03-20 Merck Patent Gmbh Novel use of substituted aminomethyl chromans for the treatment of movement disorders and of adverse effects induced by drugs administered to treat extrapyramidal movement disorders
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
IL157751A0 (en) 2003-02-28 2004-03-28 Yissum Res Dev Co New amide derivatives of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane carboxylic acid, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
IL156203A0 (en) * 2003-05-29 2003-12-23 Yissum Res Dev Co Use of 2,2,3,3, tetramethylcyclopropane carboxylic acid derivatives for treating psychiatric disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7644E (fr) 1903-08-11 1907-09-17 Chappee Et Fils Soc Nouveau système d'assainissement des villes
DE1518375A1 (de) * 1965-06-08 1969-08-14 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminen
FR7644M (sl) * 1968-06-24 1970-02-02
DE2345423A1 (de) * 1973-09-08 1975-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte phenylaethylaminderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
US4021558A (en) * 1973-09-08 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents
JPS5414956A (en) * 1977-07-04 1979-02-03 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 3-amino-4-homoisotwistan derivative
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
FR2608157B1 (fr) * 1986-12-11 1989-09-08 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'azaspirodecane, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant et intermediaires
NO170790C (no) 1986-12-12 1992-12-02 Ceraver Fremgangsmaate for fremstilling av lynavleder

Also Published As

Publication number Publication date
NZ274273A (en) 1996-10-28
PL309189A1 (en) 1995-09-18
FI952772A0 (fi) 1995-06-06
DE69407751T2 (de) 1998-04-16
IS4204A (is) 1995-04-08
NO952232L (no) 1995-07-18
CN1048718C (zh) 2000-01-26
JPH08504835A (ja) 1996-05-28
AU680303B2 (en) 1997-07-24
EE03214B1 (et) 1999-08-16
LV10862B (en) 1996-08-20
EP0672032B1 (en) 1998-01-07
DK0672032T3 (da) 1998-05-04
NO952232D0 (no) 1995-06-06
AU7825694A (en) 1995-05-01
WO1995009835A1 (en) 1995-04-13
LT3920B (en) 1996-04-25
HU9501643D0 (en) 1995-08-28
US5693630A (en) 1997-12-02
DE69407751D1 (de) 1998-02-12
CN1115575A (zh) 1996-01-24
BR9405632A (pt) 1999-05-25
IL111133A0 (en) 1994-12-29
KR950704236A (ko) 1995-11-17
HUT73774A (en) 1996-09-30
IL111133A (en) 1998-12-27
FI952772A (fi) 1995-06-06
CZ148595A3 (en) 1996-01-17
ZA947209B (en) 1995-07-07
CA2150005A1 (en) 1995-04-13
ATE161823T1 (de) 1998-01-15
GR3026484T3 (en) 1998-06-30
SK67295A3 (en) 1996-09-04
TW338036B (en) 1998-08-11
ES2111959T3 (es) 1998-03-16
RU2133735C1 (ru) 1999-07-27
RU95112451A (ru) 1997-04-20
LV10862A (lv) 1995-10-20
PL179011B1 (pl) 2000-07-31
NO305947B1 (no) 1999-08-23
EP0672032A1 (en) 1995-09-20
LT95059A (en) 1995-10-25
SE9303274D0 (sv) 1993-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE58020B1 (en) Piperazine derivatives
BR112020014810A2 (pt) Inibidores de endonuclease dependentes de capa
GB2048852A (en) Derivatives of glycinamide
WO2016073889A1 (en) Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
DE4243287A1 (de) N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2742149A1 (fr) Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
CA1103671A (fr) Procede de preparation de nouvelles quinazolinones
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
SI9420007A (en) Novel phenylethyl and phenylpropylamines
JPH0747585B2 (ja) イソオキサゾール誘導体
FR2664269A1 (fr) Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
JPH06506956A (ja) ピリドンの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
CA3032586A1 (en) Biaryl compounds and use thereof for modulating a kinase cascade
US20040167120A1 (en) Novel Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases
BG62349B2 (bg) N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици
SU1402251A3 (ru) Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей
FI90775C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten siltaimidiyhdisteiden valmistamiseksi
TW201713628A (zh) 一種雄性激素受體抑制劑的結晶形式及其製備方法
JPS5817473B2 (ja) Ｎ − フクソカンプルビンサンアミドノセイホウ
US3185705A (en) 2-phenyl-5, 5-di-esters and di-amides of 2-pyrroline and the corresponding pyrrolidines
IE48431B1 (en) Substituted dihydropyridine ureas,process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them
Weis et al. Dihydropyrimidines. 16. Stability and enamine-imine tautomerism in 1, 2-and 2, 5-dihydropyrimidines
OTOMASU et al. Synthesis of Condensed Quinoxalines. II. A New Synthesis of Pyrrolo-[2, 3-b] quinoxalines
AT387773B (de) Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten
SK166495A3 (en) Pharmacologically effective enantiomers, preparation method threof, intermediate products of this method and use