HUT73774A - Novel phenylethyl and phenyl-propyl-amine, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds - Google Patents

Novel phenylethyl and phenyl-propyl-amine, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds Download PDF

Info

Publication number
HUT73774A
HUT73774A HU9501643A HU9501643A HUT73774A HU T73774 A HUT73774 A HU T73774A HU 9501643 A HU9501643 A HU 9501643A HU 9501643 A HU9501643 A HU 9501643A HU T73774 A HUT73774 A HU T73774A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
branched alkyl
formula
straight
ethyl
Prior art date
Application number
HU9501643A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501643D0 (en
Inventor
Stefan Bengtsson
Gerd Hallnemo
Sven Hellberg
David Jackson
Nina Mohell
Bengt Ulff
Lian Zhang
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of HU9501643D0 publication Critical patent/HU9501643D0/hu
Publication of HUT73774A publication Critical patent/HUT73774A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

R?_, R3 és R13 hidrogén-, halogénatom, hidroxi-, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, acetil-, trifluor-metilszulfonil-oxi-, metil-szulfonil-oxi-csoport, -OR14, -CO2R9 vagy -CONR10Ru általános képletű csoport; ahol
Rg, R12 és R14 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rio és Rn hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése (d) , (e) , (f) vagy (g) általános képletű csoport,
R4 és R5 ha jelentésük egymástól eltérő, akkor hidro génatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport; vagy ha jelentésük azonos, akkor 1-5 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 és R5 együtt -(CH2)ni általános képletű csoport;
ni 3, 4, 5, 6 vagy 7;
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R7 jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport; vagy
R6 és R7 együtt -(CH2)n2- általános képletű csoport;
n2 3, 4, 5 vagy 6;
W jelentése adott esetben szubsztituált karbociklusos csoport (ok) vagy adott esetben szubsztituált metiléncsoport;
R8 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
n3 értéke 0, 1 vagy 2; és n4 értéke 1 vagy 2.
A találmány kiterjed a vegyületek előállítási eljárásaira, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre ás—a vegyületok alkalmazására/is.
S.B.G. & K.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113.
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-313
fi
60.716/BE
ÚJ FENIL-ETIL- ÉS FENIL-PROPIL-AMINOK
ASTRA AKTIEBOLAGET, SÖDERTALJE, SE
Feltalálók:
BENGTSSON Stefan, SÖDERTALJE, SE
HELLBERG Sven, SÖDERTALJE, SE
MOHELL Nina, SPANGA, SE
ZHANG Lián, SÖDERTALJE, SE
HALLNEMO Gerd, SÖDERTALJE, SE
JACKSON Dávid, SÖDERTALJE, SE
ULFF Bengt, SÖDERTALJE, SE
A bejelentés napja: 1994. 09. 16.
Elsőbbsége: 1993. 10. 07 . (9303274-6) SE
A nemzetközi bejelentés száma: : PCT/SE94/00860
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/09835
A találmány új fenil-etil-aminokra és fenil-propi1-aminokra, előállítási eljárásaikra, a fenil-etil-aminokat és fenil-propil-aminokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek gyógyászati alkalmazására vonatkozik.
A találmány tárgyát olyan új vegyületek képezik, amelyek felhasználhatók pszichiátriai rendellenességek, például skizofrénia és más elmebetegségek, szorongás, depresszió és mániás-depressziós pszichózis kezelésében.
Az M 7.430. számú franciaországi szabadalmi bejelentés olyan (A) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyek képletében X jelentése hidrogén- vagy klóratom. A vegyületek idegnyugtató és görcsoldó hatással rendelkeznek.
A 4 833 138. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból (B) általános képletű vegyületek ismerhetők meg, amelyek képletében
R1 és Rz jelentése egy vagy több hidrogénatom, hidroxi-alkil-, halogén-alkil-acil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, halogén-alkil-szulfonil-, alkil-karbonil-csoport, halogénatom, alkil-tio-, fenil-alkil-, fenil-alkil-tio-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino-, szulfo-, alkil-amino-szulfonil-, amido-, alkil-amido-, hidroxi-imino-, hidroxi-imino-alkil-, karboxi-, karboxi-alkil-, karboxi-alkenil-, tiazolil-, metil-tiazolil-, alkoxi-karbonil-amino-, ai:<il-amino-szulfonil-amino-, ureido-alkil-, halogén-alkil-karbonil-, morfolino-alkil-karbonil-, amino-tiazolil-, morfolino-tiokarbonil-alkil-, dioxi-cikloalkil-alkil-, ciklopropil-karbonil-, tetrazolil-alkil-, imino-alkil- és hidroxi-imino-a1ki1-csoport;
R3, R'1, RJ és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, alkenil-, hidroxi-aikil-, alkil-amino-alkil-karbonil-, alkoxi-alkil-, glicil-, amino-alkil-, alkil-amino-tio-alkil-, amino-alkil-karbonil-oxi-, ciano-, fenil-alkil-, fenil-alkil-oxi-alkil-, cikloalkil-, halogén-alkil-, morfolino-alkil-alkil-, piperazinil-alkil-, azepinil-alkil-, fenil-alkil-amino-alkil-amido-, alkil-karbamoil-oxi-alkil-, piperidinil-alkil- és piperidinil-alki1-amino-alkil-karbonil-csoport;
X jelentése kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport;
m értéke 0 vagy 1; és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5.
Ezek a vegyületek a hypoxiás vagy ischemiás állapotokkal kapcsolatos neurodegenerativ következmények megelőzését segítik elő.
Az M 7.644. számú franciaországi szabadalmi leírásból ismertek továbbá olyan (C) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport; valamint
R’ és R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy
R’ és R együtt egy második -CH2-CH2- csoportot képez a két nitrogénatom között.
Ezek a vegyületek görcsoldó hatással rendelkeznek.
Glennon és munkatársai olyan (D) általános képletű vegyületeket ismertetnek [Glennon et al., Journal of Medicina!
Chemistry, 32, 1921-1926 (1989)], amelyek képletében
X jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport;
n értéke 2 vagy 3;
R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
R jelentése metil- vagy N- [4-(2-ftálimido)-butil]-csoport.
A vegyületek affinitást mutatnak az 5-HT;?. receptorok iránt.
A következő szakirodalmi helyen (E) képletű alapszerkezettel rendelkező vegyületeket írnak le: Bull. Chim. Soc. Fr. , (3-4, Pt. 2), 846-849 (1975) . A vegyületeket intermedierekként alkalmazzák a 8, 13-diaza-szteroidok előállításában.
(F) képletű alapszerkezettel rendelkező vegyületeket ismertetnek a következő közleményben: Khim. Geterotsikl. Soedin., (4), 514-517 (1986) [CA 106 (15): 119843z]. Ezeket a vegyületeket kiindulási anyagokként alkalmazzák l-aralkil-4-acil-2-piperazinonok szintézisében.
A jelen találmánnyal kapcsolatban azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói racém vagy optikailag aktív formában affinitást mutatnak a D3 receptorok iránt; az (I) általános képletben
Z jelentése 3-6 szénatomos, telített vagy telítetlen szénlánc;
m értéke 2 vagy 3;
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R2, R3 és Rn a fenilcsoport orto-, méta- vagy para-helyzetében van, és jelentésük azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, hidroxicsoport, -OR. általános képletű csoport, halogénatom, -COjR9 általános képletű csoport, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, acetil-, trifluor-metilszulfonil-oxi-, metil-szulfonil-oxi-csoport, -CONR:jR:L általános képletű csoport; ahol
R9, RLj és Ríj jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
Rio és Ru jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R jelentése
1) (d) általános képletű csoport, amelyben
Rí és R5 jelentése azonos vagy egymástól eltérő, és ha jelentésük egymástól eltérő, akkor hidrogénatom, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport; vagy ha jelentésük azonos, akkor 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; vagy
R4 és R5 együtt -(CH2)ní általános képletű csoportot képez; amelyben ni értéke 3, 4, 5, 6 vagy 7; vagy
2) (e) általános képletű csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; és
R7 jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport; vagy és R~ jelentése -(CH3)n3- általános képletű csoport, amelyben
n.· értéke
3, 4, 5 vagy 6; vagy általános képletű csoport, amelyben jelentése adott esetben szubsztituált karbocik lusos csoport(ok) vagy adott esetben szubsztitu ált metiléncsoport;
jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport; és n3 értéke 0, 1 vagy
2; vagy általános képletű csoport, amelyben jelentése adott esetben szubsztituált karbociklusos csoport(ok) vagy adott esetben szubsztitu ált metiléncsoport;
jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport; és re értéke 1 vagy 2.
A vegyületek közül néhány
5-HT1A és a D3 receptorok iránt is affinitást mutat.
Ezek és a fentiekben említett hatások lehetőséget nyújtanak az előbbiekben meghatározott vegyületek elmezavarok, például pszichózis, skizofrénia és depreszszió kezelésében történő felhasználására.
A fenti meghatározásokban szereplő R2, R3 és R13 jelentése előnyösen hidrogénatom, metoxi-, etoxicsoport, halogénatom, cianocsoport, -CONRi0Rn általános képletű csoport, trifluor-metil-, nitro- vagy aminocsoport;
Rio és Rn jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.
A fenti meghatározásokban szereplő halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot jelent.
Abban az esetben, ha a fenti meghatározásokban szereplő Z telített csoport, akkor jelentése előnyösen 3-6 szénatomos szénlánc, illetve ha Z telítetlen csoport, akkor jelentése előnyösen 4-6 szénatomos szénlánc.
A fenti meghatározásokban szereplő Ra és R;? jelentése előnyösen azonos módon 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy R4 és R5 együtt -(CH2)ni általános képletű csoportot képez, amelyben ni értéke 4, 5 vagy 6.
A fenti meghatározásokban szereplő Rf, jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A fenti meghatározásokban szereplő karbociklusos csoport (ok) jelentése előnyösen 5-10 szénatomos, mono-, bi- vagy policiklusos csoport(ok), például ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptilcsoport.
A fenti meghatározásokban szereplő karbocilusos csoport (ok) szubsztituenseinek jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport (ok) .
A fenti meghatározásokban szereplő cikloalkilcsoport jelentése előnyösen 3-12 szénatomos, mono-, bi- vagy policiklusos csoport(ok), például adamantil-, cikloheptil-, ciklohexil-, ciklopentil-, biciklooktil-, bicikloheptil-, biciklononil-, bicikloheptenil-, biciklooktenil- vagy biciklononenil-csoport.
A fenti meghatározásokban szereplő metiléncsoport szub sztituenseinek jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport(ok).
Legelőnyösebbek a következő vegyületek:
8-[4-[{2-[4-amino-3-(trifluor-metil)-fenil]-etil}-metil-amino]-butil]-8-aza-7,9-dioxo-spiro[4.5]dekán—oxalát;
ciklohexánkarbonsav-[4-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-butil]-amid;
ciklohexánkarbonsav-[4-{ [2-(5-bróm-2-metoxi-fenil) -etil]propil-amino}-butil]-amid—oxalát;
l-biciklo[2.2.2]oktánkarbonsav-[6-[(2-[4-amino-3-(trifluor-metil)-fenil]-etil}-metil-amino]-hexil]-amid—hidroklorid; 1-biciklo[2.2.2]oktánkarbonsav-[4-{izopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino}-butil]-amid;
1-adamantánkarbonsav-[4 —{[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-butil]-amid—oxalát;
ciklohexánkarbonsav-[4-{[2-(2-klór-4-metoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-butil]-amid—oxalát; és 1-adamantánkarbonsav-[4 —{ [ 2 - (2,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-butil]-amid—oxalát.
A vegyületek előállítása
Az (I) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében R, Rí, R2, R3, R13 és Z jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — a következő alternatív eljárások segítségével állítjuk elő:
A. egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R és Z jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése alkalmas távozócsoport, például halogénatom, aril-szulfonil-oxi- vagy alkil-szulfonil-oxi-csoport, vagy
I
C - Y általános képletű csoport, amelyben Y jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom vagy alkoxicsoport — alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, N, N-dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban, bázis, például trietil-amin, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát, valamint katalitikus mennyiségű nátrium- vagy kálium-halogenid, például kálium-jodid jelenlétében, környezeti vagy magasabb hőmérsékleten hosszabb ideig, vagy egy alkalmas redukálószer, például nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) vagy litium-aluminium-hidrid jelenlétében közvetlenül vagy lépésenként egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R3, R3, R3 és RL3 jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — reagáltatunk;
B. egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R, Z és Rí jelentése a fentiekben meghatározott — alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, N, N-dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban, bázis, például trietil-amin, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát, valamint katalitikus mennyiségű nátrium- vagy kálium-halogenid, például kálium-jodid jelenlétében, környezeti vagy magasabb hőmérsékleten hosszabb ideig, vagy egy alkalmas redukálószer, például nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) vagy litium-aluminium-hidrid jelenlétében közvetlenül vagy lépésenként egy (V) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében X, R2, R3 és R13 je- lentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott - reagáltatunk;
C. egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R, Z, R-, R3 és Rj.3 jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, N, N-dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy dimetilszulfoxidban, bázis, például trietil-amin, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát, valamint katalitikus mennyiségű nátriumvagy kálium-halogenid, például kálium-jodid jelenlétében, környezeti vagy magasabb hőmérsékleten hosszabb ideig, vagy egy alkalmas redukálószer, például nátrium-[ciano-trihidrido-borát] (1—) vagy litium-aluminium-hidrid jelenlétében közvetlenül vagy lépésenként egy (VII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében RL és X jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk;
D. egy (VIII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R7 jelentése a fentiekben meghatározott, és T jelentése egy alkalmas savszármazék, például halogenid, észter vagy más savaktiváló csoport — vagy egy (IX) általános képletű vegyületet — amelynek képletében W jelentése, valamint n3 és n4 értéke a fentiekben meghatározott — alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, toluolban, ecetsavban vagy tetrahidrofuránban, környezeti hőmérséklethez közeli vagy emelt hőmérsékleten, hosszabb ideig egy (X) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében Z, R3, R2, R3 és R3 jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — reagáltatunk;
E. egy (XI) általános képletű vegyületet — amelynek képleté ben R, R|, R-, R3 és Rí3 jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott, és Zl jelentése 3-6 szénatomos, telítetlen szénlánc — alkalmas redukálószerrel, például hidrogénnel, hidridekkel, boránokkal, nátrium/cseppfolyós ammónia reagenssel vagy cinkkel, alkalmas katalitikus reagens, például palládium, platina, nikkelsók, ólomsók, rézsók jelenlétében, megfelelő oldószerben, például etanolban, tetrahidrofuránban, toluolban, hexametil-foszforsavtriamidban (HMPT), környezeti vagy emelt hőmérsékleten, hosszabb idő alatt átalakítunk egy (I) általános képletű vegyületté — amelynek képletében R, Rí, R3, R3, R13 és Z jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott —;
F. egy (XII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R, Rí és Z jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott, továbbá R1·, RL 3 és R\3 módosítható szubsztituenst jelent — alkalmas reakcióval, például redukcióval, hidrogénezéssel, hidrolízissel, demetilezéssel, nitrálással, észteresítéssel, halogénezéssel, acetilezéssel, karbonilezéssel (C=0) vagy dehidratálással, illetve más alkalmas reakcióval átalakítunk egy (I) általános képletű vegyületté — amelynek képletében R, Rí, R3, R3, R13 és Z jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott —;
G. egy (XIII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R6 és R? jelentése a fentiekben meghatározott, valamint M jelentése egy alkalmas alkálifématom, például nátrium- vagy káliumatom — vagy egy (XIV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében W és M jelentése, valamint n3 és n,. értéke a fentiekben meghatározott — alkalmas oldószerben, például Ν, N
-dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban, bázis, például trietil-amin, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében, környezeti vagy magasabb hőmérsékleten hosszabb ideig egy (XV) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében X, Z, RL, R3, R3 és Rl3 jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — reagáltatunk;
H. egy (XVI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R jelentése a fentiekben meghatározott, és p értéke 1, 2 vagy 3 — alkalmas oldószerben, például dioxánban, acetonban vagy etanolban, alkalmas katalizátor, például réz-acetát jelenlétében, környezeti vagy magasabb hőmérsékleten hosszabb ideig paraformaldehiddel és egy (XVII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R-L, R2, R3 és Ri3 jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
Gyógyszerkészítmények és előállításuk
A találmány szerinti megoldás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket szokásosan orálisan, rectalisan vagy injekció útján olyan gyógyszerkészítmények formájában adjuk be, amelyek egy gyógyszerészetileg elfogadható dózisformában a hatóanyagot szabad bázisként vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható, nemtoxikus savaddiciós só formájában tartalmazzák. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható, nemtoxikus savaddiciós sók például a következők: hidrokloridok, hidrobromidok, laktátok, acetátok, foszfátok, szulfátok, szulfarnátok, cifrátok, tartarátok, oxalátok stb. A dózisforma szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmény lehet. Az injekció útján történő beadásra szolgáló készítmények a hatóanyagot — a kompozíció össztömegére vonatkoztatva — szokásosan 0,1-99 tömeg! mennyiségben, előnyösen 0,5-20 tömeg! mennyiségben tartalmazzák, míg az orális beadásra alkalmas kompozíciók 0,2-50 tömeg! mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.
Az olyan gyógyszerkészítmények előállítása során, amelyek orális beadásra alkalmas dózisegységek formájában tartalmaznak egy (I) általános képletű vegyületet, úgy járunk el, hogy a kiválasztott vegyületet összekeverjük egy szilárd vivőanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, egy kötőanyaggal, például zselatinnal vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal, valamint egy kenőanyaggal (lubrikánssal), például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilénglikollal, viaszokkal, paraffinnal stb., majd az így nyert keveréket tabletákká préseljük. Amennyiben drazsékra van szükség, a fentiekben ismertetett módon előállított tablettamagokat bevonhatjuk például egy gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot stb. tartalmazó tömény cukoroldattal. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a tablettát ismert módon egy illékony szerves oldószerben vagy illékony szerves oldószerek keverékében, illetve vízben oldott polimerrel vonjuk be. Az eltérő hatóanyagokat tartalmazó vagy a hatóanyagokat eltérő mennyiségben tartalmazó tabletták könnyű megkülönböztethetősége érdekében színezőanyagokat adhatunk az előbbiekben említett bevonóanyagokhoz.
A lágy zselatinkapszulák előállítása esetén a hatóanyagot • · · · * · · » * · ·« ♦ ·4 *· »<* összekeverhetjük például egy növényi olajjal vagy polietilénglikollal. A kemény zselatinkapszulák egyrészt például olyan granulák formájában tartalmazhatják a hatóanyagot, amely granulák előállításához a tabletták előállításánál a fentiekben említett vivőanyagokat, így szacharózt, mannitot, keményítőkat (például burgonyakeményítő, kukoricakeményítőt vagy amilopektint), cellulózszármazékokat vagy zselatint alkalmazunk, másrészt a kemény zselatinkapszulákba folyadékok vagy félszilárd anyagok formájában is betölthetjük a hatóanyagot.
A rectalis felhasználásra alkalmas dózisegységek oldatok vagy szuszpenziók lehetnek, illetve az ilyen készítmények előállíthatok olyan kúpok formájában is, amelyek a hatóanyagot egy neutrális zsírral összekevert állapotban tartalmazzák. Ugyancsak ebbe a körbe tartoznak a hatóanyag és egy növényi olaj vagy paraffinolaj keverékét tartalmazó rectalis zselatinkapszulák is.
Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények például szirupok, szuszpenziók vagy oldatok formájában lehetnek, amelyek cukor, valamint etanol, víz, glicerin és propilénglikol keverékeiben körülbelül 0,2 tömegé és körülbelül 20 tömegé közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Az ilyen folyékony készítmények adott esetben színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, szacharint és sűrítőszerként (karboxi-metil)-cellulózt, valamint más, a szakterületen jól ismert vivőanyagokat is tartalmazhatnak .
A parenterális alkalmazásra szolgáló oldatokat a hatóanyag egy vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható sójának vizes oldataként állíthatjuk elő. Ezek az oldatok a hatóanyagot előnyösen körülbelül 0,5 tömeg! és körülbelül 10 tömeg! közötti mennyiségben tartalmazzák. Az oldatok stabilizálószereket és/~ vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Előnyösen különböző méretű dózisegység-ampullákba csomagoljuk az oldatokat.
Humán betegek gyógyászati kezelésében orális beadás esetén 50-500 mg, míg parenteralis beadásnál legfeljebb 100 mg a találmány szerinti vegyületek alkalmas napi dózisa.
1, Példa (A. eljárás)
8—[4—[{2—[4-Amino-3-(trifluor-metil)-fenil]-etil}-metil-amino]-butil]-8-aza~7,9-dioxo-spiro[4.5]dekán--oxalát
520 mg (2,38 mmol) N-metil-4-amino-3-(trifluor-metil)-fenetil-amin, 792 mg (2,6 mmol) N-(4-bróm-butil)-8-aza-7,9-dioxo-spiro[4.5]dekán, 359 mg (2,6 mmol) kálium-karbonát, katalitikus mennyiségű kálium-jodid és 25 ml N, N-dimetil-formamid keverékét 3 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és a maradékot feloldottuk dietil-éter és víz keverékében. A szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékként nyert 1,11 g olajat kromatográfiás úton metanolban tisztítottuk, és így 460 mg (1,1 mmol) mennyiségben nyertük a tiszta bázist. Az anyagot feloldottuk diizopropil-éterben, majd 130 mg oxálsav—dihidrátot adtunk az oldathoz. Az így nyert csapadékot diizopropil-éter/etanol oldószerelegyből átkristályosítva 362 mg (0,7 mmol) mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 83-85 °C.
• * • · ·* ·
Analóg eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket (2-34 . Példa) .
2. Példa
1-[3-[{2-[4-Amino-3-(trifluor-metil)-fenil)-etil]-propil-amino}-propil]-2,5-dioxo-3-fenil-pirroIldin
:H-NMR (CDCI3) : δ 7,36-7,10 (m, 7H) , 6,66 (d, 1H) , 4,00 (m,
1H) , 3,60 (t, 2H) , 3,13 (dd, 1H) , 2,80 (dd, 1H) , 2,60 (s, 4H) ,
2,50 (t, 2H) , 2,43 (t, 2H), 1,75 (q, 2H) , 1,59 (q, 2H) , 0,87
(t, 3H) .
3. Példa
8-[6-{Izopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino}-hexil]-8-aza-7,9-dioxo-spiro[4.5]dekán—oxalát
Olvadáspont: 117-119 °C.
4. Példa
8-[4-{Propil-[3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino}-butil]-8-aza~7, 9-dioxo-spiro[4.5]dekán rH-NMR (CDC13) : δ 7,14 (m, 2H) , 6,84 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,75 (t, 2H) , 2,58 (s, 4H) , 2,40 (m, 12H) , 1,70 (m, 4H) , 1,45 (m, 8H) , 0, 82 (t, 3H) .
5. Példa
Ciklohexánkarbonsav-[4-([2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-butil]-amid ^-NMR (CDC13) : δ 6,79 (d, 1H) , 6,72 (m, 2H) , 6,15 (széles
7 ·· • · • · •
x ! * · ····
s, 1H) , 3,86 (s+s, 3+3H), 3,22 (q, 2H) , 2,67 (széles s f 4H) ,
2,4 6 (m, 4H) , 2,03 (m, 1H) , 1,75 (m, 5H) , 1,43 (m, 8 Η) , 1,23
(m, 3H), 0,89 (t, 3H) .
6. Példa
Ciklohexánkarbonsav-[4-{[2-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-etil]propil-amino}-butil]-amid—oxalát
Olvadáspont: 104-106 °C.
7. Példa
1-Adamantánkarbonsav-[4-{ [2-(5-metoxi-2-nitro-fenil) -etil]-propil-amino}-butil]-amid—oxalát (NCA 319)
Olvadáspont: 144-148 ’C.
8. Példa
2,2,3,3-Tetrametil-ciklopropánkarbonsav-[4-{[2 - (3-klór-
-2-metoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-butil]-amid—oxalát Olvadáspont: 107-113 °C.
9. Példa
1-Adamantánkarbonsav-[4-{[2-(4-klór-3-metoxi-fenil) -etil]-propil-amino}-butil]-amid—oxalát
Olvadáspont: 163-165 °C.
10. Példa
1-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6-{[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-hexil]-amid—oxalát ···· ·
- 1 A - ·..· «·5· ···· '· ·*.
Olvadáspont: 60-64 °C.
11. Példa
1-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[4 —[{2 —[4-amino-3-(trifluor-metil)-fenilj-etil}-izopropil-amino]-butil]-amid— —dihidroklórid
Olvadáspont: 180-181 °C.
12. Példa
Biciklo[2.2.2]oktán-1-karbonsav-[6—[{2 —[4-amino-3-(trifluor-metil)-fenil]-etil}-metil-amino]-hexil]-amid— —hidroklorid
Olvadáspont: 54-58 °C.
13. Példa
1-Adamantánkarbonsav-[4-{[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-butil]-amid—oxalát
Olvadáspont: 78-82 °C.
14. Példa
Ciklohexánkarbonsav-[4-{[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-butil]-amid
Olvadáspont: 99-101 °C.
15. Példa
2,2,3,3-Tetrametil-ciklopropánkarbon5av-[4—{[2-(3-bróm-4-metoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-buti!]-amid—oxalát • *
- 19 Olvadáspont: 69-73 ’C.
16. Példa
Ciklopropánkarbonsav-[4 —{[2-(2-klór-4-metoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-butil]-amid—oxalát (NCA 541)
Olvadáspont: 90-93 °C.
17. Példa
2,2,3,3-Tetrametil-ciklopropánkarbonsav-[4-{ [2 - (2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-butil]-amid—oxalát Olvadáspont: 138-141 ’C.
18. Példa
1-Adamantánkarbonsav-[4-{[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-butil]-amid—oxalát
Olvadáspont: 132-134 °C.
19. Példa — [4—{Izopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino}-butil] -8-aza-7,9-dioxo-spiro[4.5]dekán ^-NMR (CDC13) : δ 7,14 (m, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 2,97 (m, 1H) , 2,70 (m, 2H) , 2,58 (m, 6H) , 2,46 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,49 (m, 8H), 0,99 (d, 6H).
20. Példa
8-[6-{[2-(3-Amino-4-klór-fenil)-etil]-propi1-amino}-hexil]-
-8-aza-7,9-dioxo-spiro[4.5]dekán lH-NMR (CDCIj) : δ 7,11 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 6,50 (dd,
1H) , 4,02 (széles s, 2H) , 3,75 (t, 2H), 2,58 (s, 6H) , 2,42 (m,
8H), 1,70 (m, 4H), 1,58 (m, 8H), 1,27 (m, 4H), 0,86 (t, 3H).
21. Példa
1-Adamantánkarbonsav- [4- { [2- (3-metoxi-fenil) -etil] -propil-amino}-butil]-amid—oxalát
Olvadáspont: 131-135 °C.
22. Példa
1-[4-{Izopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino}-bútil]-2-oxo-perhidroazepin ^-NMR (CDCI3) : δ 7,15 (m, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,30 (m, 4H) , 2,98 (m, 1H) , 2,70 (m, 4H) , 2,50 (m, 4H) , 1,68 (m, 6H), 1,46 (m, 4H), 0,98 (d, 6H).
23. Példa transz-4-Propil-ciklohexánkarbonsav-[5-{[2-(4-nitro-fenil)-etil]-propil-amino}-pentil]-amid—oxalát
Olvadáspont: 101-105 ’C.
24. Példa transz-4-Propil-ciklohexánkarbonsav-[5-{[2-(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-etil]-propil-amino}-pentil]-amid—oxalát
Olvadáspont: 131-135 ’C.
25. Példa transz-4-Propil-ciklohexánkarbonsav-[ 5- { [2-(2-klór-4-nitro-fenil)-etil]-propil-amino}-pentil]-amid—oxalát Olvadáspont: 84-86 °C.
26. Példa
Ciklopropánkarbonsav-[4-{ [2-(3-ciano-4-nitro-fenil) -etil]-propil-amino}-butil]-amid
Olvadáspont: 48-52 °C.
27. Példa
Ciklopropánkarbonsav-N-[4-[{2-[4-amino-3-(trifluor-metil)-fenil]-etil}-propil-amino]-butil]-amid lH-NMR (CDC13) : δ 7,24 (d, 1H) , 7,14 (dd, 1H) , 6,69 (d,
1H), 5,77 (széles, 1H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 2,58-2,50 (m, 4H) , 2,07-1,99 (m, 1H) , 1,86-1,21 (m, 16H), 0,90 (t,
3H) .
28. Példa
Cíklopropánkarbonsav-N- [4 —[{2—[4-amino-3-(trifluor-metil)-
-fenil]-etil}-butil-amino]-butil]-amid
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,24 (d, 1H) , 7,12 (dd, 1H) , 0, 67 (d,
1H) , 5,81 (széles, 1H), 3,26-3, 2 0 (m, 2H) , 2,61 (s, 4H) , 2,45
(t, 4H), 2, 07-1,99 (m, 1H) , 1,86 -1,21 (m, 18H), 0,91 (t, 3H) .
29. Példa
1-Adamantánkarbonsav-[4-{N-izopropil-2-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-
- 22 -etil-amino}-butil]-amid—oxalát
Olvadáspont: 40-50 °C.
30. Példa
1-Adamantánkarbonsav-[4-{N-izopropil-2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-etil-amino}-butil]-amid—hidroklorid
’H-NMR (CDCI3) bázis: δ 6, 83 ( m, 2H), 6, 75 ( dd, 1H) , 5, 60
széles s, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3, 20 (q, 2H; ), 2,95 (m, 1H) , 65
m, 2H), 2,57 (m, 2H) , 2,42 (t, 2H ), 2,04 (széles S r 3H) , 1, 84
széles s, 6H) , 1,71 (m, 6H) , 1,43 (m, 4H) , 0,97 ( :d, 6H) .
31. Példa
1-Adamantánkarbonsav-[5—{2—(4-metoxi-fenil)-etil-amino}-pentil]-amid
Olvadáspont: 63-64,5 °C.
32. Példa [3-{ V-Propil-2-(2-klór-4-metoxi-fenil)-etil-amino}-propil]-2,3-dihidro-l,3-dioxo-lH-izoindol—hidroklorid
Olvadáspont: 152-154,5 °C.
33. Példa
1-Adamantánkarbonsav-[3-{N-propil-2-(2-klór-4-metoxi-fenil)-etil-amino}-propil]-amid ^-NMR (CDC13) : ö 7,10 (s, 1H) , 7,01 (széles s, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 6,75 (dd, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,32 (q, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2,50 (t, 2H) , 2,01 (széles s,
Ό
3H) , 1, 83 (s, 6H) , 1,69 (széles s, 6H), 1,65 (m, 2H) , 1,53 (m,
2H) , 0, 90 (t, 3H) .
34 . Példa (B. eljárás)
6- {Izopropi 1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino}-hexánsav-N, N
-diizopropi1-amid
7, 83 g ( 30 mmol) 6-ftálimido-hexánsav 100 ml toluollal és
ml Ν, N-dimetil-formamiddal készített oldatához 7,2 ml (160 mmol) szulfinil-kloridot adtunk, majd a keveréket egy órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Bepárlás után a maradékként nyert savkloridot feloldottuk 25 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot 0-10 °C közötti hőmérsékleten hozzáadtuk 7,0 g (70 mmol) diizopropil-amin 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. A keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően az oldószert eltávolitottuk, a maradékot felodottuk dietil-éterben, majd az így nyert oldatot
M sósavoldattál extraháltuk. A szerves oldószert eltávolítottuk, és a maradékot 3:2 térfogatarányú diizopropil-éter/hexán oldószerelegyből átkristályositottuk. Az ftálimido-hexánsav-N,N-diizopropil-amidot 70 %-os kitermeléssel nyertük. Olvadáspont: 85-86 °C.
1,03 g (3 mmol) előbbi amid és 250 mg (5,3 mmol) hidrazin— —hidrát etanolos keverékét 6 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. A keveréket lehűtöttük, szűrtük, az oldószert eltávolitottuk, majd a maradékot feloldottuk etil-acetát és víz keverékében. A szerves fázis 440 mg mennyiségben (70 %-os kitermeléssel) eredményezte a 6-amino-hexánsav-N, N-diizopropil- 24 - ..........
-amid-ot.
440 mg (2,0 mmol) 6-amino-hexánsav-iV, iV-diizopropil-amid, 240 mg (6 mmol) aceton és 226 mg (3 mmol) nátrium- [ciano-trihidrido-borát ](1—) keverékét ecetsavval pH 5-6 értékre beállított metanolban 5 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltattuk. A keverékhez hozzáadtunk 2 ml 2 M sósavoldatot, az oldószert eltávolítottuk, majd meglúgosítást követően a maradékot feloldottuk dietil-éterben. A 6-(izopropil-amino)-hexánsav-V, N-diizopropil-amidot 400 mg mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük.
Ennek a második amidnak 400 milligrammnyi (1,6 mmol) menynyiségét 20 ml N, N-dimetil-formamiclban 516 mg (2,4 mmol) 2-metoxi-fenetil-bromiddal (amelyet 2-metoxi-fenetil-alkohol és foszfor(III)-bromid reakciójával állítottunk elő) és 330 mg (2,4 mmol) kálium-karbonáttal melegítettünk 20 órán keresztül.
Az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot gyorskromatográfiás úton acetonnal tisztítottuk. A cimvegyületet 180 mg mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük.
^-NMR (CDC13) : ö 7,15 (m, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 3,97 (m, 1H) ,
3,82 (S, 3H) , 3, 48 (széles, 1H) , 3,00 (m, 1H) , 2,73 (m, 2H),
2, 60 (m, 2H) , 2, 46 (t, 2H) , 2,28 (t, 2H) , 1, 64 (m, 2H) , 1,50
(m, 2H) , 1, 38 (d, 6H) , 1,35 (m, 2H) , 1,20 (d, 6H) , 1,00 (d,
6H) .
35. Példa (B. eljárás)
Ciklohexánkarbonsav-{4-[(2-fenil-etil)-propil-amino]-butil}
-amid
1,38 g (5 mmol) ciklohexánkarbonsav-[4-(metánszulfonil-oxi)-butil]-amid, 3,0 g (50 mmol) propil-amin, 1,0 g (10 mmol) nátrium-karbonát és 30 ml acetonitril keverékét 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot feloldottuk dietil-éter és víz keverékében. A szerves fázist 2 M sósavoldattal extraháltuk, a vizes fázist meglúgosítottuk, majd a terméket dietil-éterbe extraháltuk át. Ily módon 510 mg (2,1 mmol) mennyiségben a ciklohexánkarbonsav-[4-(propil-amino)-butil]-amidot nyertük. Ezt az anyagot Ν, N-dimetil-formamidban 425 mg (2,3 mmol) fenetil-bromiddal és 317 mg (2,3 mmol) kálium-karbonáttal 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószert eltávolítottuk, a maradékot feloldottuk dietil-éter és víz keverékében, a szerves fázist 2 M sósavoldattal extraháltuk, majd a savas fázist meglúgositottuk és dietil-éterrel extraháltuk. Az ily módon 454 mg mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) kapott nyers terméket 100:4 térfogatarányú etil-acetát/trietil-amin eluens alkalmazásával gyorskromatográfiás úton tisztítottuk.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,30-7,16 (m, 5H) , 5,80 (széles s, 1H) ,
3,22 (q, 2H) , 2,70 (d, 4H) , 2,47 (m, 4H) , 2,03 (m, 1H) , 1,75 (m, 5H), 1,42 (m, 8H), 1,23 (t, 3H), 0,88 (t, 3H).
36, Példa (C. eljárás)
1-Adamantánkarbonsav-{5-[N-propil-2-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-pentil}-amid—oxalát
1-Adamantánkarbonsav 15 ml metanollal készített oldatához
416 μΐ (6,0 mmol) propionaldehidet és 200 mg (3,0 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—)-et adtunk, majd a keverék pHját ecetsavval 5-re állítottuk be. Szobahőmérsékleten 2 órán keresztül végzett kevertetés után a metanolt eltávolítottak, a maradékhoz dietil-étert adtunk, és a szerves oldatot 2 M arnmónium-hidroxid-oldattal extraháltuk, majd szárítottuk. Az oldószer lepárlását követően 630 mg (95 %) olajat nyertünk.
A bázis 580 milligrammnyi (1,3 mmol) mennyiségét feloldottuk 10 ml acetonban, majd az oldathoz előbb 166 mg (1,3 mmol) oxálsavat, ezt követően pedig diizopropil-étert adtunk. Az oldószerek lepárlása és a maradék hexános mosása után 569 mg (85 %) fehér, szilárd anyagot kaptunk.
^-NMR (CDC13) bázis: 8 7,11 (d, 2H) , 6,83 (d, 2H), 5,63
(széles s, 1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3 ,21 (q< 2H) , 2,65 (széles s,
4H), 2,45 (q, 4H) , 2,03 (széles s, 3H) , 1, 84 (széles s, 6H) ,
1,71 (m, 6H), 1,46 (m, 6H) , 1,31 (m, 2H) .
37. Példa (D. eljárás)
1-Biciklo[2.2.2]oktánkarbonsav-[ 4-{izopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino}-butil]-amid
0,53 g (3,4 mmol) 1-biciklo[2.2.2]oktánkarbonsavat és 1 ml (13 mmol) szulfonil-kloridot 10 ml toluolban 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettünk. Az oldószert részlegesen eltávolitottuk, majd a maradékot 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 1,2 g (4,5 mmol) 4-{izopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino}-butil-amin és 3 ml (20 mmol) trietil-amin 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához, és a reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az egész ke veréket szilikagéloszlopra vittük, majd 16:4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát/trietil-amin oldószereleggyel eluáltuk. Ennek eredményeként olaj formájában és 1,1 g mennyiségben (86 1-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
^-NMR (CDCI3) : 6 7,15 1 (dd, 2H), 6, 84 (dd, 2H), 5, ö5 ( s zé·
les s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3, , 18 ( :m, 2H), 2,98 (m, 1H) , 2,71 (m
2H) , 2,57 ( m, 2H) , 2,45 (t, 2H) , 1,67 (m, 6H) , 1,60 (m, 7H)
1,45 (m, 4H ), 0,99 (d, 6H).
Analóg eljárással állítottuk elő a következő vegyületet (38. Példa):
38. Példa
1-Adamantánkarbonsav-[4-{izopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino}-butil]-amid 1H-NMR (CDC13) : 8 7,20-7,11 (m, 2H) , 6,89-6, 83 (m, 2H) , 5,6 (s, 1H) , 3,82 (s, 3H), 3,24-3,21 (m, 2H), 2,99 (szeptett, 1H),
2,75-2,72 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,062,03 (m, 3H), 1,85-1,84 (m, 6H) , 1,71-1,69 (m, 6H) , 1,48-1,45 (m, 4H) , 1, 00 (d, 6H) .
39. Példa
1-Adamantánkarbonsav-[4-{izopropil-[2-(2-metoxi-fenil) -etil]-amino}-2-butenil]-amid mg (0,21 mmol) l-adamantánkarbonsav-[4-[izopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino}-2-butinil]-amid, 60 mg (0,25 mmol) nikkel-klorid—hexahidrát, 0,15 ml (0,25 mmol) etilén-di- 28 amin, 0,25 ml (0,25 mmol) 1 M etanolos nátrium-[tetrahidrido-borát] (1 — )-oldat és 5 ml etanol keverékét 10 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A keveréket szűrtük, az oldószert eltávolítottuk, a maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az így nyert oldatot vízzel mostuk. Az oldószer lepárlását követően olaj formájában és 71 mg mennyiségben nyertük a cimvegyületet.
Ή-NMR (CDClj) : δ 7,20-7,11 (m, 2H) , 6,90-6,83 (m, 2H) ,
5, 75 -5, 67 (m, 1H) , 5,70 (s, 1H), 5,85-5,50 (m, 1H) , 3,93 (dd,
1H) , 3, 82 (s, 3H) , 3,21 (d, 1H), 3,03 (szeptett, 1H), 2,77- 2,72
(m, 2H) , 2,63-2,57 (m, 2H) , 2,06-2,01 (m, 3H) , 1,84-1,83 (m,
6H) , 1, 72-1,69 (m, 6H) , 1,03 (d, 6H) .
Analóg eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket (40-42 . Példa) :
40. Példa
Ciklohexánkarbonsav-[N- {4-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-propil-amino}-cisz-2-bútenil]-amid—oxalát
Olvadáspont: 113-115 °C.
41. Példán
N-Propil-N-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-(4-ftálimido-cisz-2-butenil)-amin 1H-NMR (CDC13) : 8 7,86-7,83 (m, 2H) , 7,72-7,69 (m, 2H) ,
6,97 (dd, 1H) , 6,80-6,76 (m, 2H) , 5, 79-5,70 (m, 2H) , 5,65-5,57 (m, 2H), 4,36 (d, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 3,42 (d,
2Η) , 2,81-2,79 (m, 2Η) , 2,74-2, 69 (m, 2Η), 2,54-2, 49 (m, 2Η) ,
1,57 (szextett, 2Η), 0,90 (t, 3Η).
42. Példa
N-Propil-N-{2-[4-amino-3-(trifluor-metil)-fenil]-etil}-(4-ftálimido-cisz-2-butenil)-amin—oxalát
Olvadáspont: 136-138 °C.
43. Példa (F. eljárás)
8-[4-{Izopropil-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil]-amino}-butil]-8-aza-7,9-dioxo-spiro[4.5]dekán—oxalát
550 mg (1,2 mmol) 8-[6-{izopropil-[2-(2-metoxi-fenil) -etil]-amino}-hexil]-8-aza-7,9-dioxo-spiro[4.5]dekán—oxalát 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt -60 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz 20 perc alatt hozzáadtuk 0,28 ml (2,9 mmol) bór-bromid 3 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, ezt követően a keveréket egy éjszakán át 10 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 5 ml hideg nátrium-hidrogén- karbonát-oldatra öntöttük. A vizes fázist 1 M ammónium-hidroxid-oldattal kezeltük, metilén-dikloriddal extraháltuk, majd a szerves fázisból eltávolítottuk az oldószert. Olaj formájában és 410 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
‘H-NMR (CDC13) : δ 8,05 (s, 1H) , 7,09 (t, 1H), 6, 96 (d, 1H) ,
6,84 (d, 1H) , 6,72 (t, 1H) , 3,77 (m, 2H) , 3,12 (m, 1H) , 2,77
(m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 2,56 (s, 4H) , 2,52 (m, 2H) , 1, 69 (m,
4H) , 1,51 (m, 8H) , 1,00 (d, 6H) .
« 4
44. Példa (F. eljárás)
2—[2—{[4—(8-Aza-7,9-dioxo-8-spiro[4.5]decil)-buti 1]-i zopropil-amino}-etil]-fenil-trifluor-metánszufonát
224 mg (0,56 mmol) 26. Példa szerinti termék és 74 mg (0,73 mmol) trietil-amin metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt -70 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz 10 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 190 mg (0,67 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet, majd a keveréket 0 °C hőmérsékletre melegítettük és 1 M ammónium-hidroxid-oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. Olaj formájában és 200 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
^-NMR (CDC13) : δ 7,40-7,25 (m, 4H) , 3,75 (t, 2H) , 2,95 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 2,58 (s, 4H) , 2,53 (m, 2H) , 1,70 (m, 4H), 1,50 (m, 4H), 1,38 (m, 4H), 0,94 (d, 6H).
45. Példa (F. eljárás)
2-[2-{[4-(8-Aza-7, 9-dioxo-8-spiro[4.5]decil)-butil]-izopropil-amino}-etil]-N-metil-benzamid
A 44. Példa szerinti termék 360 milligrammnyi (0,68 mmol) mennyiségének 8 ml dioxánnal készített oldatához szén-monoxid-atmoszféra alatt 10 mg (0,04 mmol) palládium(11)-acetátot, 25 mg (0,06 mmol) 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt 4 ml dioxános metil-amin-oldatot adtunk. A keveréket 16 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószert eltávolitottuk, a maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot telített kálium-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk, az oldószert eltávolítottuk, majd a maradékot kromatográfiás úton tisztítottuk. A címvegyületet olaj formájában és 260 mg mennyiségben nyertük.
Ή-NMR (CDClj) : δ 7,53 (d, 1H) , 7,31 (dd, 1H) , 7,17-7,22
(m, 2H) , 3,61 (t, 2H) , 2,97 (d, 3H) , 2,70- 2,90 (m, 5H) , 2,56
(s, 4H), 2,26 (t, 2H) , 1,67-1,72 (m, 4H) , 1,42-1,50 (m, 4H),
1, 18-1,30 (m, 4H) , 1, 89 (d, 6H) .
46. Példa (F. eljárás)
transz-4-Propii-ciklohexánkarbonsav-[5-{[2-(4-amino-2-klór-fenil)-etil]-propil-amino}-pentil]-amid—dihidroklorid Olvadáspont: 125-130 °C.
47. Példa (F, eljárás)
Ciklohexánkarbonsav-[4-{[2-(4-amino-3-ciano-fenil)-etil]-propil-amino}-butil]-amid
H-NMR (CDCI3) : 8 7, 15 (m, 2H) , 6, 66 (d, 1H) , 5,75 (s, 1H) ,
4,34 (s, 2H ), 3,43 (t, 2H) , 3,19 (m, 2H), 2, 56 (s, 4H), 2,38
(m, 4H), 1, 95 (m, 5H) , 1, 42 (széles, 6H) , 1,22 (széles 4H) ,
0,83 (t, 3H).
48. Példa (H. eljárás)
1-Adamantilkarbonsav-[4-{izopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino}-2-butinil]-amid mg (2,4 mmol) paraformaldehid és 440 mg (2,0 mmol) 1-adamantilkarbonsav-propargil-amid 3 ml dioxánnal készített oldatát egy órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldathoz katalitikus mennyiségű réz-acetátot és 390 mg (2,0 mmol) N-izopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amint adtunk, majd a keveréket 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük.
Lehűtés után 10 ml metilén-dikloridot adtunk a keverékhez, a szerves fázist kétszer 10 ml vízzel mostuk, az oldószert eltávolítottuk, majd a maradékot hexán/etil-acetát oldószerelegy alkalmazásával kromatográfiás úton tisztítottuk. A címvegyüle-
tét olaj formájában és 125 mg mennyiségben nyertük.
’-H-NMR (CDC13) : δ 7,19-7,13 (m, 2H) , 6,91-6,84 (m, 2H) , 5,
(s, 1H) , 4,00-4,03 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,50-3,46 (m, 2H)
3,04 (szeptett, 1H) , 2,78-2,71 (m, 4H) , 2,07-2,03 (m, 3H)
1,84-1,83 (m, 6H), 1 , 72-1, 69 (m, 6H) , 1,07 (d, 6H) .
Analóg eljárással állítottuk elő a következő vegyületet (49. Példa) :
49. Példa
Ciklohexánkarbonsav- [TV— { 4— {2— (2,3-dimetoxi-fenil) -etil] -propil-amino}-2-butinil]-amid
Olvadáspont: 69-71 °C.
Gyógyszerkészítmények és előállításuk
A következő példákban bemutatunk néhány, a találmány szerinti eljárásban történő felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítményt. Tabletták előállítása esetén a következő készítményeket állíthatjuk össze.
- 33 1. Készítmény
1. Példa szerinti vegyület 50 g
laktóz 85 g
burgonyakeményítő 40 g
poli(vinil-pirrolidon) 5 g
mikrokristályos cellulóz 18 g
magnézium-sztearát 2 g
2. Készítmény
1. Példa szerinti vegyület 100 g
laktóz 90 g
burgonyakeményítő 50 g
poli(vinil-pirrolidon) 5 g
mikrokristályos cellulóz 23 g
magnézium-sztearát 2 g
A fenti készítményekből 1000 tablettát készíthetünk, amelyek darabonként — az előbbi sorrendnek megfelelően — 50 mg, illetve 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Kívánt esetben az így nyert tablettákat bevonhatjuk például szerves oldószeres vagy vizes oldatban lévő (hidroxi-propil)-cellulózzal.
Farmakológia
Általánosan elfogadott vélemény szerint azok a hatóanya-
gok, amelyek kötődnek a dopamine D2 receptorokhoz és amelyek
ezeken a receptorokon antagonistaként működnek, klinikailag ha-
tásos antipszichotikus szerek (például a skizofrénia esetén).
- 34 Ugyancsak elfogadott nézet, hogy a szerotoninerg (5HT1A) receptorral szembeni affinitás — agonistaként — hasznos tulajdonság, mivel csökkenti az extrapiramidális mellékhatások gyakoriságát, illetve növeli az anyag hatásosságát pszichózisokban. Ezek a meghatározott arányú D2 és 5HT1A kötésekkel rendelkező anyagok megőrzik az antipszichotikus hatásukat, miközben csökken a mellékhatások gyakorisága, illetve javul az anyagok hatásossága.
A találmány szerinti vegyületek affinitást mutatnak a D3 receptorokhoz. A D3 receptorok az agy limbicus részeiben koncentrálódnak, ami azt jelenti, hogy az ezekhez a receptorokhooz affinitást mutató hatóanyagoknak kisebb lehet a mellékhatásuk. A vegyületek közül néhány affinitást mutat az 5-ΗΤΛ1 és a D receptorokhoz is. Ezek a hatások lehetővé teszik, hogy a fentiekben meghatározott vegyületeket felhasználjuk mentális rendellenességek, például pszichózis, skizofrénia és depresszió kezelésére .
A farmakológiai eljárásokat az alábbiakban ismertetjük.
D2 receptor kötési vizsgálat
Sejt- és membránpreparálás. A Dr. 0. Civelli (Oregon Health Sciences University) által rendelkezésünkre bocsájtott, humán D3 (hosszú) receptorokat expresszáló egér fibroblaszt LTK sejteket 10 mM HEPES-szel és 10 % magzati borjúszérummal (FOS) kiegészített DMEM-ben (Dulbecco's Modified Eagle's Médium), szellőző fedővel ellátott 225 cm2-es edényekben (Costar), 5 % szén-dioxidot tartalmazó levegőben, 37 °C hőmérsékleten tenyésztettük. A sejteket 0,05 % tripszint és 0,02 % EDTA-t tar- 35 talmazó PBS-sel (foszfát-pufterelt sóoldattal) szedtük le, a leválasztott sejteket 10 percen keresztül 300 g-vel centrifugáltuk, két alkalommal DMEM-mel mostuk, majd Dounce-féle homogenizátorral 10 mM Tris-HCl-oldat és 5 mM magnézium-szulfát-oldat elegyében pH 7,4 mellett homogenizáltuk. A homogenizátumot két alkalommal 10 percen keresztül 43 500 g-vel végzett centrifugálással kötőpufferben (1 mM EDTA-t, 5 mM kálium-kloridot, 1,5 mM kalcium-kloridot, 4 mM magnézium-kloridot és 120 mM nátrium-kloridot tartalmazó 50 mM Tris-HCl, pH 7,4) mostuk, majd részletekben -70 °C hőmérsékleten tároltuk.
Receptor kötési vizsgálat. A lefagyasztott sejtmembránokat felolvasztjuk, Branson 450 ultrahangos készülékkel homogenizáljuk, majd kötőpufferben 100 pM végső receptorkoncentrációra szuszpendáljuk. A különböző koncentrációban lévő tesztvegyületet, a radioligandumot (1 nM 3H-Raclopride) és a se j thomoge-nizátumot 60 percen keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk. A nemspecifikus kötést 1 μΜ (+)-Butaclamol hozzáadásával határozzuk meg. Az inkubálást üvegszálas szűrőn (0,05 % polietilén-iminnel előkezelt Whatman GF/B) végzett gyors szűréssel fejezzük be, majd Brandel-féle sejtszüretelő berendezés alkalmazásával, hideg 50 mM Tris-HCl-dal mosást hajtunk végre. A szűrők radioaktivitását folyadékszcintillációs analizátorral (Packard 2200CA vagy 2500TR), 3 ml szcintillációs koktél (Packard Ultima Gold) hozzáadása után körülbelül 50 %-os teljesítmény mellett mérjük. Az adatokat a LIGAND program alkalmazásával, nemlineáris regresszióval elemezzük, majd Ki értékek formájában fejez zük ki .
- 36 5-HTiΛ receptor kötési vizsgálat
Szövetpreparálás. Az állatokat lefejezzük, és a hippocampusokat jégen kivágjuk. A hippocampusokat 10 mM EDTA-t tartalmazó 50 mM Tris-HCl pufferben (pH 7,4) Ultra Turrax berendezés alkalmazásával homogenizáljuk. A homogenizátumot (Sorvall RC-5B alkalmazásával) 4 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül 19 500 fordulat/perc (43 500 g) érték mellett centrifugáljuk. A pelletet 50 mM Tris-HCl pufferben (pH 7,4) ismételten szuszpendáljuk, majd centrifugáljuk. A végső pelletet 0,32 M szacharózoldatban szuszpendáljuk, majd a felhasználásig -20 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk.
A vizsgálat napján a lefagyasztott homogenizátumot felolvasztjuk és tesztcsövenként 2,5 mg eredeti nedves tömegnek megfelelő töménységben kötőpufferben (2 mM kalcium-kloridot és 1 mM magnézium-kloridot tartalmazó 50 mM Tris-HCl puffer, pH 7,4) szuszpendálj uk.
Az endogén szerotonin eltávolítása érdekében a homogenizátumot 10 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten előzetesen inkubáljuk, majd ezt követően 10 μΜ végkoncentrációban pargylint adunk hozzá.
Receptor kötési vizsgálat. A különböző koncentrációban lévő (0,1 %-os aszkorbinsavval hígított) tesztvegyületet, a radioligandumot (kötőpufferrel hígított 1 nM 3H-8-OH-DPAT) és a homogenizátumot 0,5 ml-es végtérfogatban 45 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A nemspecifikus kötést a 100 μΜ nemjelzett szerotonin jelenlétében lévő kötésként nyerjük. Az inkubálást üvegszálas szűrőn (Whatman GF/B) végzett gyors szű- 37 réssel fejezzük be, majd Brandel-féle sejtszüretelő berendezés alkalmazásával, hideg 50 mM Tris-HCl puferrel (pH 7,4) mosást hajtunk végre. A szűrők radioaktivitását folyadékszcintillációs spektrométerrel (Beckman LS5000TD vagy Packard 2500TR) mérjük. Az adatokat a LIGAND program alkalmazásával, nemlineáris regresszióval elemezzük, majd KL értékek formájában fejezzük ki.
D3 receptor kötési vizsgálat
Sejt- és membránpreparálás. Az Insern Institute (Párizs,
Franciaország) által rendelkezésünkre bocsájtott, humán D3 receptorokat expresszáló kínai hörcsög petefészek (CHO) sejteket 10 mM HEPES-szel, 10 % dializált magzati borjúszérummal (FOS) és PeSt-vel (70 μg/ml benzil-penicillin K és 10 μg/ml streptomicin-szulfát) kiegészített DMEM-ben (Dulbecco's Modified Eagle's Médium), szellőző fedővel ellátott 225 cr’-es edényekben (Costar) , 5 % szén-dioxidot tartalmazó levegőben, 37 °C hőmérsékleten tenyésztettük. A sejteket 0,05 % tripszint és 0,02 % EDTA-t tartalmazó PBS-sel (foszfát-puffereit sóoldattal) választottuk le, a leválasztott sejteket 10 percen keresztül 300 g-vel centrifugáltuk, két alkalommal DMEM-mel mostuk, majd Dounce-féle homogenizátorral 10 mM Tris-HCl-oldat és 5 mM magnézium-szulfát-oldat elegyében pH 7,4 mellett homogenizáltuk. A homogenizátumot két alkalommal 10 percen keresztül 43 500 g-vel végzett centrifugálással kötőpufferben (1 mM EDTA-t, 5 mM kálium-kloridot, 1,5 mM kalcium-kloridot, 4 mM magnézium-kloridot és 120 mM nátrium-kloridot tartalmazó 50 mM Tris-HCl, pH 7,4) mostuk, majd részletekben -70 °C hőmérsékleten tároltuk.
- 38 Receptor kötési vizsgálat. A lefagyasztott sejtmembránokat felolvasztjuk, Branson 450 ultrahangos készülékkel homogenizáljuk, majd kötőpufferben 100 pM végső receptorkoncentrációra szuszpendáljuk. A különböző koncentrációban lévő tesztvegyületet, a radioiigandumot (1 nM Ή-Raclopride) és a sejthomogenizátumot 60 percen keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk. A nemspecifikus kötést 1 μΜ ( +)-Butaclamol hozzáadásával határozzuk meg. Az inkubálást üvegszálas szűrőn (0,05 1 polietilén-iminnel előkezelt Whatman GF/B) végzett gyors szűréssel fejezzük be, majd Brandel-féle sejtszüretelő berendezés alkalmazásával, hideg 50 mM Tris-HCl-dal mosást hajtunk végre. A szűrők radioaktivitását folyadékszcintillációs analizátorral (Packard 2200CA vagy 2500TR), 3 ml szcintillációs koktél (Packard Ultima Gold) hozzáadása után körülbelül 50 %-os teljesítmény mellett mérjük. Az adatokat a LIGAND program alkalmazásával, nemlineáris regresszióval elemezzük, majd Ki értékek formájában fejez zük ki .
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

1) (d) általános képletű csoport, amelyben
R: és R5 jelentése azonos vagy egymástól eltérő, és ha jelentésük egymástól eltérő, akkor hidrogénatom, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált
- 40 cikloalkilcsoport; vagy ha jelentésük azonos, akkor 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; vagy
R.; és R5 együtt -(CH2)n: általános képletű csoportot képez; amelyben n: értéke 3, 4, 5, 6 vagy 7; vagy
1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói racém vagy optikailag aktív formában, amelynek képletében
Z jelentése 3-6 szénatomos, telített vagy telítetlen szénlánc;
m értéke 2 vagy 3;
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R;, R;; és Ríj a fenilcsoport orto-, méta- vagy para-helyzetében van, és jelentésük azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, hidroxicsoport, -ORm általános képletű csoport, halogénatom, -CCRRa általános képletű csoport, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, acetil-, trifluor-metilszulfonil-oxi-, metil-szulfonil-oxi-csoport, -CONR1()Rll általános képletű csoport; ahol
R.j, Rí; és Rpj jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
Ric és Ru jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R jelentése
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek (I) általános képletében
R jelentése (d) általános képletű csoport;
R- jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R.; jelentése hidrogénatom, metoxi-, etoxicsoport, halogénatom, cianocsoport, -CONR10RL1 általános képletű csoport, nitro- vagy aminocsoport;
R3 jelentése metoxi-, etoxicsoport, halogénatom, cianocsoport, -CONRloRíi általános képletű csoport, trifluor-metil-, nitro- vagy aminocsoport;
R,t jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport ;
R5 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; vagy
R.i és R5 együtt -(CHJni általános képletű csoportot képez;
R13 jelentése hidrogénatom, metoxi-, etoxicsoport, halogénatom, cianocsoport, -CONRiqRh általános képletű csoport, trifluor-metil-, nitro- vagy aminocsoport;
Z 3-6 szénatomos szénláncú, ha telített csoport, illetve 4-6 szénatomos szénláncú, ha telítetlen csoport; és m értéke 2 vagy 3.
2) (ej általános képletű csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; és
R- jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport; vagy
Re. és R? jelentése -(CH2)n2- általános képletű csoport, amelyben
n.-_ értéke 3, 4, 5 vagy 6; vagy
3) (f) általános képletű csoport, amelyben
W jelentése adott esetben szubsztituált karbociklusos csoport(ok) vagy adott esetben szubsztituált metiléncsoport;
Ra jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport; és n3 értéke 0, 1 vagy 2; vagy
4) (g) általános képletű csoport, amelyben
W jelentése adott esetben szubsztituált karbociklusos csoport(ok) vagy adott esetben szubsztitu ált metiléncsoport;
R3 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport; és
n.i értéke 1 vagy 2.
3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek (I) általános képletében
R jelentése (e) általános képletű csoport;
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
HU9501643A 1993-10-07 1994-09-16 Novel phenylethyl and phenyl-propyl-amine, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds HUT73774A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9303274A SE9303274D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Novel phenylethyl and phenylproplamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501643D0 HU9501643D0 (en) 1995-08-28
HUT73774A true HUT73774A (en) 1996-09-30

Family

ID=20391336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501643A HUT73774A (en) 1993-10-07 1994-09-16 Novel phenylethyl and phenyl-propyl-amine, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5693630A (hu)
EP (1) EP0672032B1 (hu)
JP (1) JPH08504835A (hu)
KR (1) KR950704236A (hu)
CN (1) CN1048718C (hu)
AT (1) ATE161823T1 (hu)
AU (1) AU680303B2 (hu)
BR (1) BR9405632A (hu)
CA (1) CA2150005A1 (hu)
CZ (1) CZ148595A3 (hu)
DE (1) DE69407751T2 (hu)
DK (1) DK0672032T3 (hu)
EE (1) EE03214B1 (hu)
ES (1) ES2111959T3 (hu)
FI (1) FI952772A (hu)
GR (1) GR3026484T3 (hu)
HU (1) HUT73774A (hu)
IL (1) IL111133A (hu)
IS (1) IS4204A (hu)
LT (1) LT3920B (hu)
LV (1) LV10862B (hu)
NO (1) NO305947B1 (hu)
NZ (1) NZ274273A (hu)
PL (1) PL179011B1 (hu)
RU (1) RU2133735C1 (hu)
SE (1) SE9303274D0 (hu)
SI (1) SI9420007A (hu)
SK (1) SK67295A3 (hu)
TW (1) TW338036B (hu)
WO (1) WO1995009835A1 (hu)
ZA (1) ZA947209B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1178922C (zh) 2000-05-25 2004-12-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 取代的1-氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途
MXPA04002304A (es) 2001-09-12 2004-06-29 Merck Patent Gmbh Uso de aminometil cromanos sustituidos en el tratamiento de trastornos de movimiento.
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
IL157751A0 (en) 2003-02-28 2004-03-28 Yissum Res Dev Co New amide derivatives of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane carboxylic acid, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
IL156203A0 (en) * 2003-05-29 2003-12-23 Yissum Res Dev Co Use of 2,2,3,3, tetramethylcyclopropane carboxylic acid derivatives for treating psychiatric disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7644E (fr) 1903-08-11 1907-09-17 Chappee Et Fils Soc Nouveau système d'assainissement des villes
DE1518375A1 (de) * 1965-06-08 1969-08-14 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminen
FR7644M (hu) * 1968-06-24 1970-02-02
US4021558A (en) * 1973-09-08 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents
DE2345423A1 (de) * 1973-09-08 1975-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte phenylaethylaminderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
JPS5414956A (en) * 1977-07-04 1979-02-03 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 3-amino-4-homoisotwistan derivative
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
FR2608157B1 (fr) * 1986-12-11 1989-09-08 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'azaspirodecane, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant et intermediaires
DE3769955D1 (de) 1986-12-12 1991-06-13 Sediver Verfahren zur herstellung eines blitzableiters und durch dieses verfahren hergestellter blitzableiter.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0672032B1 (en) 1998-01-07
PL179011B1 (pl) 2000-07-31
LT3920B (en) 1996-04-25
ES2111959T3 (es) 1998-03-16
GR3026484T3 (en) 1998-06-30
EE03214B1 (et) 1999-08-16
SE9303274D0 (sv) 1993-10-07
RU2133735C1 (ru) 1999-07-27
IL111133A0 (en) 1994-12-29
LV10862B (en) 1996-08-20
DE69407751T2 (de) 1998-04-16
CZ148595A3 (en) 1996-01-17
NO305947B1 (no) 1999-08-23
TW338036B (en) 1998-08-11
BR9405632A (pt) 1999-05-25
FI952772A0 (fi) 1995-06-06
DK0672032T3 (da) 1998-05-04
PL309189A1 (en) 1995-09-18
HU9501643D0 (en) 1995-08-28
NZ274273A (en) 1996-10-28
FI952772A (fi) 1995-06-06
CN1115575A (zh) 1996-01-24
EP0672032A1 (en) 1995-09-20
JPH08504835A (ja) 1996-05-28
SK67295A3 (en) 1996-09-04
LV10862A (lv) 1995-10-20
ATE161823T1 (de) 1998-01-15
ZA947209B (en) 1995-07-07
US5693630A (en) 1997-12-02
DE69407751D1 (de) 1998-02-12
LT95059A (en) 1995-10-25
SI9420007A (en) 1996-04-30
CN1048718C (zh) 2000-01-26
WO1995009835A1 (en) 1995-04-13
RU95112451A (ru) 1997-04-20
NO952232L (no) 1995-07-18
CA2150005A1 (en) 1995-04-13
AU7825694A (en) 1995-05-01
AU680303B2 (en) 1997-07-24
NO952232D0 (no) 1995-06-06
IS4204A (is) 1995-04-08
KR950704236A (ko) 1995-11-17
IL111133A (en) 1998-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2036876C (fr) Derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7595338B2 (en) Process for preparing 3,3-disubstituted oxindoles and thio-oxindoles
FR2806086A1 (fr) Base cristalline du citalopram
TW201020237A (en) Sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine derivatives as CDK inhibitors, production and use thereof as medicinal products
HUE030696T2 (hu) Eljárás dabigatran etexilát és intermedierjei elõállítására
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
AU2012203062B2 (en) Synthesis Process, and Crystalline Form of 4-{3-[cis-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}Benzamide Hydrochloride and Pharmaceutical Compositions Containing It
HUT73774A (en) Novel phenylethyl and phenyl-propyl-amine, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds
CA2301750A1 (fr) Derives d&#39;indole comme agonistes de 5-ht1b et 5-ht1d
KR20100047294A (ko) １-옥소-１,２-디히드로이소퀴놀린-５-카르복스아미드의 유도체 및 ４-옥소-３,４-디히드로퀴나졸린-８-카르복스아미드의 유도체, 그의 제조 및 치료에서의 그의 용도
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
AU728090B2 (en) Intermediates for the preparation of 2-imidazoline-5-ones
FR2911136A1 (fr) Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2007262040A (ja) ３−置換アミノ環状アミン誘導体の製造方法
FR2731222A1 (fr) Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FR2889191A1 (fr) Composes derives de 5-benzylidene imidazolidine 2,4-dione et leur utilisation en tant qu&#39;antagonistes de mchr-1
FI70209C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidin-2-oner och 3-pyrrolin-2-oner
CA2364108A1 (en) Acylamino cyclopropane derivatives
KR101389374B1 (ko) Ｔ-형 칼슘 채널 길항제로서의 5-(치환된알킬아미노메틸)아이속사졸계 화합물
WO2024012532A1 (zh) 一种gpr139受体激动剂及其制备方法
JP2003212833A (ja) 製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee