RU2133735C1 - Фенилэтил- и фенилпропиламиновые соединения, способ их получения и фармацевтический препарат - Google Patents

Фенилэтил- и фенилпропиламиновые соединения, способ их получения и фармацевтический препарат Download PDF

Info

Publication number
RU2133735C1
RU2133735C1 RU95112451A RU95112451A RU2133735C1 RU 2133735 C1 RU2133735 C1 RU 2133735C1 RU 95112451 A RU95112451 A RU 95112451A RU 95112451 A RU95112451 A RU 95112451A RU 2133735 C1 RU2133735 C1 RU 2133735C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
alkyl
halogen
ethyl
branched
Prior art date
Application number
RU95112451A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95112451A (ru
Inventor
Бенгтссон Стефан
Хелльберг Свен
Мохелль Нина
Жанг Лиан
Халльнемо Герд
Джексон Дейвид
Ульфф Бенгт
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Publication of RU95112451A publication Critical patent/RU95112451A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2133735C1 publication Critical patent/RU2133735C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Описываются новые соединения формулы I, которые будут полезными при лечении психитрических нарушений, например шизофрении и других психозов, патологического страха, депрессии и маниакально-депрессивных психозов, в которой Z представляет собой насыщенную или ненасыщенную цепь с 3-6 атомами углерода, m является числом 2 или 3, R1 представляет собой атом водорода или С1-C4-алкил нормального или разветвленного строения, R2, R3 и R13 находятся в орто-, мета- или параположении фенильного кольца, являются одинаковыми или разными и выбраны из следующих групп: Н, ОН, OR14, галогена, CO2R9, СN, СF3, NO2, СОСH3, OSO2CF3, OSO2СН3, CONR10R11, OCOR12, где R9, R12 и R14 представляют собой C1-C4-алкил нормального или разветвленного строения, R10 и R11, одинаковые или разные, представляют собой водород или C1-C6-алкил нормального или разветвленного строения, в которой R представляет собой группу формулы Ia, в которой R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и когда они разные, то представляют собой атом водорода, С1-C5-алкил нормального или разветвленного строения или замещенный или незамещенный циклоалкил, и когда они одинаковые, то представляют собой С1-C5-алкил нормального или разветвленного строения или R4 и R5 вместе образуют группу
Figure 00000001
где n1 является числом 3-7, или формулы II, в которой R6 представляет собой атом водорода или C1-C6-алкил нормального или разветвленного строения, R7 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или R6 и R7 вместе образуют группу
Figure 00000002
, где n2 является числом 3-6, или формулы III, в которой W представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (или кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу, и R8 представляет собой C1-C5-алкил нормального или разветвленного строения или фенил, n3 является числом 0-2, или формулы IV, в которой W представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу и n4 является числом 1 или 2, в рацемической или оптически активной форме, или их фармацевтически приемлемые соли. Описывается также способ получения вышеуказанных соединений и фармацевтический препарат на основе соединений формулы I для лечения психитрических нарушений. 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым фенилэтиламинам и фенилпропиламинам и способам их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим эти фенилэтиламины и фенилпропиламины, и применению этих соединений в терапии.
Целью настоящего изобретения являются новые соединения, которые будут полезными при лечении психиатрических нарушений, например шизофрении и других психозов, патологического страха, депрессии и маниакально-депрессивных психозов.
Предшествующие успехи в данной области
В заявке на патент Франции M7 430 описываются соединения формулы
Figure 00000004

в которой X представляет собой атом водорода или хлора. Эти соединения обладают нейроседативным и спазмолитическим действием.
Из патента США 4833138 известны соединения формулы
Figure 00000005

В соответствии с этим патентом каждый из R1 и R2 представляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из водорода, гидроксиалкила, галоидалкила, ацила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галоидалкилсульфонила, алкилкарбонила, галогена, алкилтиогруппы, фенилалкила, фенилалкилтиогруппы, циано-, нитро-, амино-, алкиламино-, сульфогруппы, алкиламиносульфонила, амидо-, алкиламидо-, гидроксиаминогруппы, гидроксиминоалкила, карбоксигруппы, карбоксиалкила, карбоксиалкенила, тиазолила, метилтиазолила, алкоксикарбониламино-, алкиламиносульфониламиногруппы, аминокарбонилиминоалкила, галоидалкилкарбонила, морфолиналкилкарбонила, аминотиазолила, морфолинотиокарбнилалкила, диоксициклоалкилалкила, циклопропилкарбонила, тетразолилалкила, иминоалкила и гидроксиминоалкила; каждый из R3 до R6 независимо выбран из водорода, алкила, алкоксигруппы, алкенила, гидроксиалкила, алкиламиноалкилкарбонила, алкоксиалкила, глицила, аминоалкила, алкиламинотиоалкила, аминоалкилкарбонилокси-, цианогруппы, фенилалкила, фенилалкилоксиалкила, циклоалкила, галоидалкила, морфолиналкилалкила, пиперазинилалкила, азепинилалкила, фенилалкиламиноалкиламидо-группы, алкиламинокарбонилоксиалкила, пиперидинилалкила и пиперидинилалкиламиноалкилкарбонила, X выбран из серы, сульфинила и сульфонила, m является числом 0 или 1 и n является числом от 1 до 5.
Эти соединения эффективны для предупреждения нейродегенеративных последствий, связанных с состояниями гипоксии или ишемии.
Кроме того, из патента Франции M7 644 известны соединения формулы
Figure 00000006

в которой R представляет собой группу
Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

и RI и RII представляет собой низший алкил, предпочтительно метил, или вместе образуют между двумя атомами азота вторую связь в виде группы -CH2-CH2-. Эти соединения обладают спазмолитическим действием.
В Journal of Medical Chem., 1989, 32.1921-1926, Glennon с соавторами описали некоторые соединения формулы
Figure 00000010

в которой X представляет собой водород или метоксигруппы, n является числом 2 или 3, R1 представляет собой метил или водород и R является метилом или N-[4-(2-фталимидо)бутилом]. Эти соединения обладают некоторым средством к 5-HTIA-рецептору (5-HT обозначает 5-гидрокситриатамин).
В Bull. Chem. Soc.Fr. 1975, (3-4, Pt.2), 846-9 описаны некоторые соединения формулы
Figure 00000011

Эти соединения применяют в качестве промежуточных продуктов для получения 8,13-диазастероидов.
В Khim. Geterotsiki. Soedin, 1986, (4), 514-17 (CA100 (15): 119843 Z) описаны некоторые соединения формулы
Figure 00000012

Эти соединения применяют в качестве исходных соединений для синтеза 1-аралкил-4-ацил-2-пиперазинов.
Описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением было найдено, что новые соединения общей формулы I
Figure 00000013

или фармацевтически пригодные соли их, у которых
Z представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь с 3-6 атомами углерода,
m является числом 2 или 3,
R1 представляет собой атом водорода или C1-4-алкил нормального или разветвленного строения,
R2, R3 и R13, находящиеся в орто-, мета- или параположении ядра (кольца)фенила, являются одинаковыми или разными и выбраны из следующих групп: H, OH, OR14, галогена, CO2R9, CN, CF3, NO2, NH2, COCH3, OSO2CF3, OSO2CH3, CONR10R11, OCOR12, где R9, R12 и R14 представляет собой C1-4-алкил нормального или разветвленного строения, R10 и R11, одинаковые или разные, представляют собой водород или C1-6-алкил нормального или разветвленного строения
R представляет собой группу формулы
1)
Figure 00000014

в которой R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными, когда они разные, то представляют собой атом водорода, C1-5-алкил, нормального или разветвленного строения или замещенный или незамещенный циклоалкил, когда они одинаковые, то представляют собой C1-5-алкил нормального или разветвленного строения или R4 и R5 вместе образуют группу
Figure 00000015
где n1 является числом 3-7, или
2)
Figure 00000016

в которой R6 представляет собой атом водорода или C1-6-алкил нормального или разветвленного строения и R7 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или R6 и R7 вместе образуют группу
Figure 00000017
где n2 являются числом 3-6,
или
3)
Figure 00000018

в которой W представляет собой (не обязательно) замещенное карбоциклическое кольцо (кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу и R8 представляет собой C1-5-алкил нормального или разветвленного строения или фенил, n3 является числом 0-2,
или
4)
Figure 00000019

в которой W представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое ядро (или ядра) кольцо (или кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу и n4 является числом 1 или 2, в рацемической или оптически активной форме обладают сродством к D3-рецепторам (D обозначает допамин). Некоторые соединения обладают также сродством к 5-HT1A- и D2-рецепторам. Эти действия делают возможным применение указанных выше соединений для лечения психических нарушений, например психоза, шизофрении и депрессии.
R2, R3 и R13 в указанных выше определениях предпочтительно являются водородом, метоксигруппой, этоксигруппой, галогеном, CN, CONR10R11 , CF3, нитрогруппой или аминогруппой; R10 и R11 предпочтительно представляют собой водород, метил или этил.
Галоген в указанном выше определении предпочтительно является фтором, хлором или бромом.
Z в указанном выше определении, когда углеводородная цепь насыщена, предпочтительно содержит 3 - 6 атомов углерода, когда углеводородная цепь ненасыщена, содержит 4 - 6 атомов углерода.
R4 и R5 в указанном выше определении предпочтительно одинаковые и представляют собой C1-4-алкил нормального или разветвленного строения или R4 и R5 вместе образуют группу
Figure 00000020
где n1 предпочтительно является числом 4 - 6. R6 в указанном выше определении предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-3-алкил.
Карбоциклическое кольцо(кольца) в указанном выше определении предпочтительно является моно-, би- или трициклическим ядром (или ядрами), имеющими 5-10 атомов углерода, например циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом.
Заместителями карбоциклического ядра (или ядер) в указанном выше определении предпочтительно являются атом водорода или C1-4-алкил (или алкилы) нормального или разветвленного строения.
Циклоалкил в указанном выше определении предпочтительно является C3-12-моно, би-, или полициклическим ядром (или ядрами), например адамантилом, циклогептилом, циклогексилом, циклопентилом, бициклооктилом, бициклогептилом, бициклононилом, бициклогентенилом, бициклооктенилом, бициклононенилом.
Заместители у метиленовой группы указанного выше определения предпочтительно являются атомом водорода или C1-4-алкиллом (или алкилами).
Наиболее предпочтительны следующие соединения:
Оксалат 8-(4-{ [2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил]метиламино}бутил)-8-азаспиро[4,5] декан-7,9-диона
(4-{ [2-(3,4-Диметоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амид циклогексанкарбоновой кислоты
Оксалат (4-{[2-(5-бром-2-метоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амида циклогексанкарбоновой кислоты
Гидрохлорид (6-{[2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил]метиламино} гексил)амида бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты (4-{Изопропил-[2-(2-метоксифенил)амино}бутил)амид бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты
Оксалат (4-{[2-(2-метоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амид адамантан-1-карбоновой кислоты
Оксалат (4-{[2-(2-хлор-2-метоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амида циклогексанкарбоновой кислоты
Оксалат (4-{[2-(2,4-диметоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты
Получение
Соединения общей формулы I
Figure 00000021

в которой R, R1, R2, R3, R13, Z и m имеют указанные выше значения, получают одним из следующих альтернативных способов:
А. Реакцией соединения общей формулы II
R - Z - X (II)
в которой R и Z имеют указанные выше значения и X представляет собой подходящую удаляемую группу, например галоген, арилсульфонатную или алкилсульфонатную группу, или X представляет собой группу
Figure 00000022
где Y является водородом, гидроксигруппой, галогеном или алкоксигруппой, с соединением общей формулы III
Figure 00000023

в которой R1, R2, R3, R13 и m имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например спирте ДМФ, ацетонитриле или ДМСО (диметилсульфоне), в присутствии основания, например триэтиламина, едкого натра или карбоната калия, и каталитического количества галогенида натрия или калия, например KI, при комнатной или более высокой температуре в течение продолжительного периода времени или в присутствии подходящего восстановителя, например цианоборогидрида натрия или алюмогидрида лития. Реакцию проводят прямым или постадийным образом.
B. Реакцией соединения общей формулы IV
Figure 00000024

в которой R, Z и R1 имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы V
Figure 00000025

в которой X, m, R2, R3 и R13 имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например спирте, ДМФ, ацетонитриле или ДМСО, в присутствии основания, например триэтиламина, едкого натра или карбоната калия, и каталитического количества галогенида натрия или калия, например KI, при комнатной или более высокой температуре в течение продолжительного периода времени или в присутствии подходящего восстановителя, например цианоборогидрида натрия или алюмогидрида лития. Реакцию проводят прямым или постадийным образом.
C. Реакцией соединения общей формулы VI
Figure 00000026

в которой R, Z, m, R2, R3 и R13 имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы VII
R1X, (VII)
в которой R1 и X имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например спирте, ДМФ, ацетонитриле или ДМСО, в присутствии основания, например триэтиламина, едкого натра или карбоната калия, и каталитического количества галогенида натрия или калия, например KI, при комнатной или более высокой температуре в течение продолжительного периода времени или в присутствии подходящего восстановителя, например цианоборогидрида натрия или алюмогидрида лития. Реакцию проводят прямым или постадийным образом.
D. Реакцией соединения общей формулы VIII
Figure 00000027

в которой R7 имеет указанные выше значения и T представляет собой группу подходящего производного кислоты, например галогенидную, эфирную или другую активирующую кислоту группу, или соединения общей формулы IX
Figure 00000028

в которой W, n3 и n4 имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы X
Figure 00000029

в которой Z, R1, R2, R3, R13 и m имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например дихлорметане, хлороформе, толуоле, уксусной кислоте или тетрагидрофуране при температуре около комнатной или повышенной температуре в течение продолжительного периода времени.
E. Превращением соединений общей формулы XI
Figure 00000030

в которой R, R1, R2, R3, R13 и m имеют указанные выше значения и Z1 представляет собой ненасыщенную углеводородную цепь с 3-6 атомами углерода, в соединение общей формулы I
Figure 00000031

в которой R, R1, R2, R3, R13, Z и m имеют указанные выше значения, реакцией с подходящим восстановителем, например водородом, гидридами, боранами, натрием в NH3 или цинком, в присутствии подходящего каталитического агента, например палладия, платины, солей никеля, солей свинца, солей или меди (I), в подходящем растворителе, например этаноле, ТГФ, толуоле, НМРТ (триамиде гексаметилфосфорной кислоты), при комнатной или повышенной температуре в течение продолжительного периода времени.
F. Превращение соединения общей формулы XII
Figure 00000032

в которой R, R1, Z и m имеют указанные выше значения и R2 1, R3 1 и R13 1 представляют собой заместители, которые можно модифицировать подходящими реакциями, например восстановлением, гидрированием, гидролизом, деметилированием, нитрованием этерификацией, галоилированием, ацетилированием, карбонилированием (введение C= O) или дегидратацией или другой пригодной реакцией, в соединение формулы I
Figure 00000033

в которой R, R1, R2, R3, R13, Z и m имеют указанные выше значения.
G. Реакцией соединения общей формулы XIII
Figure 00000034

в которой R6 и R7 имеют указанные выше значения и M представляет собой подходящий щелочной металл, например натрий или калий, или соединения общей формулы XIV
Figure 00000035

в которой W, n3, n4 и M имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы XV
Figure 00000036

в которой X, Z, R1, R2, R3, R13 и m имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например ДМФ, ацетонитриле и ДМСО, в присутствии основания, например триэтиламина, едкого натра или карбоната калия, при комнатной или более высокой температуре в течение продолжительного периода времени.
H. Реакцией соединения общей формулы XVI
R-(CH2)pC ≡ CH XVI
в которой R имеет указанные выше значения и p является числом 1 - 3, с параформальдегидом и соединением общей формулы XVII
Figure 00000037

в которой R1, R2, R3, R13 имеют указанные выше значения, в подходящем растворителе, например диоксане, ацетоне или этаноле, в присутствии подходящего катализатора, например ацетата меди, при комнатной или повышенной температуре в течение продолжительного периода времени.
Фармацевтические препараты
Соответственно настоящему изобретению соединения формулы I обычно следует вводить перорально, ректально или инъекцией в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный компонент в виде свободного основания или его фармацевтически пригодной нетоксичной соли кислотой, например гидрохлорида, гидробромида, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тартрата, оксалата и подобной соли, в сочетании с фармацевтически пригодной дозирующей формой. Дозирующая форма может быть твердой, полутвердой или жидкой. Обычно активное вещество содержится в препарате в количестве между 0,1 и 99 масс.% препарата, более конкретно между 0,5 и 20 масс.% препарата, предназначенного для инъекции, и между 0,2 и 50 масс.% препарата, пригодного для перорального введения.
Для получения фармацевтических препаратов, содержащих соединение формулы I, в виде унифицированной дозы для перорального применения отобранное соединение можно смешивать с твердым наполнителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, например картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином, производными целлюлозы, связующим, например желатином или поливинилпирромидоном, и смазывающим веществом, например стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, восками, парафином и подобными компонентами, и затем прессовать в таблетки. Если нужно получить таблетки с оболочкой, сердцевины, полученные, как описано выше, можно покрыть концентрированным раствором сахара, который может содержать, например гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и подобные вещества. Альтернативно, таблетки можно покрыть хорошо известным в этой области полимером, растворенным в легко летучем органическом растворителе или смеси органических растворителей, или в воде. В эти оболочки можно добавить красители для легкого распознавания таблеток, содержащих различные активные вещества или различные количества активных веществ.
Для получения мягких желатиновых капсул активное вещество можно смешать, например с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества вместе с указанными выше наполнителями для таблеток, например сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалом (например, картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином), производными целлюлозы или желатином. Твердые желатиновые капсулы можно заполнять также жидкими или полутвердыми фармацевтическими препаратами.
Препараты в форме унифицированных доз для ректального применения могут быть растворами или суспензиями или могут быть суппозиториями, содержащими активное вещество в смеси с нейтральной жировой основой, или желатиновыми ректальными капсулами, содержащими активное вещество в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом.
Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих от около 0,2 до около 20 масс. % активного вещества, описанного в патенте. Остальное количество жидких препаратов составляет сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Иногда такие жидкие препараты могут содержать красящие средства, корригента, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие наполнителя, известные в фармации.
Растворы для парентерального применения можно получить в виде водного раствора растворимого в воде фармацевтически пригодной соли активного вещества, предпочтительно с концентрацией от около 0,5 до около 10 масс.%. Эти растворы могут содержать стабилизаторы и/или буферы, они могут быть в ампулах, содержащих различные унифицированные дозы.
Для терапии людей пригодны ежедневные дозы соединений изобретения 5-500 мг при пероральном введении и до 100 мг при парентеральном введении.
Примеры
Пример 1 (Способ A)
Оксалат 8-(4-{[2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил]метиламино} бутил)-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона
Смесь N-метил-4-амино-3-трифторметилфенетиламина (520 мг, 2,38 ммоля), N-(4-бромбутил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диона (702 мг, 2,6 ммоля) карбоната калия (359 мг, 2,6 ммоля) и йодида калия (каталитическое количество) нагревали в ДМФ (25 мл) при 90oC в течение 3 час. Растворитель удаляли в вакууме и остаток переносили в диэтиловый эфир и воду. Органическую фазу отделяли, сушили и растворитель удаляли, получая 1,11 г масла, которое очищали хроматографией в метаноле, получая 460 мг (1,1 ммоля) чистого основания. Его растворяли в диизопропиловом эфире и обрабатывали 130 мг дигидрата щавелевой кислоты и осадок перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир/этанол, получая 362 мг (0,7 ммоля) титульного соединения.
Т.пл. 83-86oC.
Аналогичным образом были получены следующие соединения (примеры 2-34).
Пример 2
1-(3-{ [2-(4-Амино-3-трифторметилфенил)этил] пропиламино}- пропил)-3-фенилпирролидин-2,5-дион
1H ЯМР-спектр (CDCl3) δ 7,36 - 7,10 (m, 7H), 6,66 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,13 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,60 (s, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,75 (q, 2H), 1,59 (q, 2H), 0,87 (t, 3H).
Пример 3
Оксалат 8-(6-{ изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил] амино} гексил-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона
Т.пл. 117-119oC.
Пример 4
8-(4-{Пропил-[3-(2-метоксифенил)пропил]амино}бутил-8- азаспиро[4,5]декан-7,9-дион
1H ЯМР-спектр (CDCl3) δ 7,14 (m, 7H), 6,84 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 2,58 (s, 4H), 2,40 (m, 12H), 1,70 (m, 4H), 1,45 (m, 8H), 0,82 (t, 3H).
Пример 5
(4-{ [2-(2,4-Диметоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амид циклогексанкарбоновой кислоты
1H ЯМР-спектр (CDCl3) δ 6,79 (d, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,15 (bs, 1H), 3,86 (s + s, 3 + 3 H), 3,22 (q, 2H), 2,67 (bs, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,43 (m, 8H), 1,23 (m, 3H), 0,89 (t, 3H).
Пример 6
Оксалат (4-{[2-(5-бром-2-метоксифенил)этил]пропиламино}бутил) амида циклогексанкарбоновой кислоты
Т.пл. 104-106oC.
Пример 7
Оксалат (4-{ [2-(5-метокси-2-нитрофенил)этил] пропиламино} бутил) амида адамантан 1-карбоновой кислоты (NCA 319)
Т.пл. 144-148oC.
Пример 8
Оксалат (4-{ [2-(3-хлор-2-метоксифенил)этил] пропиламино} бутил) амида 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоновой кислоты
Т.пл. 107-113oC.
Пример 9
Оксалат (4-{ [2-(4-хлор-2-метоксифенил)этил] пропиламино} бутил) амида адамантан-1-карбоновой кислоты
Т.пл. 163-165oC.
Пример 10
Оксалат (6-{ [2-(2-метоксифенил)этил] метиламино} гексил)амида 1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Т.пл. 60-64oC
Пример 11
Дигидрохлорид (4-{[2-(2-амино-3-трифторметилфенил)этил] изопропиламино} бутил)амида 1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты
Т.пл. 180-181oC
Пример 12
Гидрохлорид (4-{ [2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил] метиламино}гексил)амида бицикло 2.2.2 октан-1-карбоновой кислоты
Т.пл. 54-58oC
Пример 13
Оксалат (4-{ [2-(2-метоксифенил)этил]метиламино}бутил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты
Т.пл. 78-82oC
Пример 14
Оксалат (4-{[2-(2,3-диметоксифенил)этил]пропиламино}бутил) амида циклогексанкарбоновой кислоты
Т.пл. 99-101oC.
Пример 15
Оксалат (4-{ [2-(2-бром-4-метоксифенил)этил] пропиламино} бутил)амида 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоновой кислоты
Т.пл. 69-73oC.
Пример 16
Оксалат (4-{[2-(2-хлор-4-метоксифенил)этил]пропиламино}бутил)амида циклогексанкарбоновой кислоты (NCA 541)
Т.пл. 90-93oC.
Пример 17
Оксалат (4-{ [2-(2,5-диметоксифенил)этил] пропиламино} бутил) амида 2,2,3,3-тетраметилциклогексанкарбоновой кислоты
Т.пл. 138-141oC.
Пример 18
Оксалат (4-{[2-(2,4-диметоксифенил)этил]пропиламино}бутил) амида адамантан-1-карбоновой кислоты
Т.пл. 132-134oC.
Пример 19
8-(4-{Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бутил-8-азаспиро[4,5] декан-7,9-дион
1H ЯМР-спектр (CDCl3) δ 7,14 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,58 (m, 6H), 2,46 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,49 (m, 8H), 0,99 (d, 6H).
Пример 20
8-(6-{ [2-(3-Амино-4-хлорфенил)этил] пропиламино}гексил-8-азаспиро [4,5] декан-7,9-дион
1H ЯМР-спектр (CDCl3) δ 7,11 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,02 (bs, 2H), 3,75 (t, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,42 (m, 8H), 1,70 (m, 4H), 1,58 (m, 8H), 1,27 (m, 4H), 0,86 (t, 3H).
Пример 21
Оксалат (4-{[2-(3-метоксифенил)этил]пропиламино}бутил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты
Т.пл.131-135oC.
Пример 22
1-(4-{Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бутил)пергидроазепин-2-он
IH ЯМР-спектр (CDCl3) δ 7,15 (dd, 2H), 6,85 (dd, 2H), 3,82 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 2,70 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 1,68 (m, 6H), 1,46 (m, 4H), 0,98 (d, 6H).
Пример 23
Оксалат 5-{ [2-(4-нитрофенил)этил] пропиламино}пентиламида транс-4-пропилциклогексанкарбоновой кислоты
Т.пл. 101-105oC.
Пример 24
Оксалат 5-{ [2-(4-амино-3,5-дибромфенил)этил] пропиламино} -пентиламида транс 4-пропилциклогексанкарбоновой кислоты
Т.пл. 131-135oC.
Пример 25.
5-{ [2-(2-{ Хлор-4-нитрофенил)этил] пропиламино} пентиамид транс-4- пропилциклогексанкарбоновой кислоты
Т.пл. 84-86oC.
Пример 26
(4-{ [2-(3-Циано-4-нитрофенил)этил] пропиламино} бутил)амид циклогексанкарбоновой кислоты
Т.пл. 48-52oC.
Пример 27
N-(4-[2-(4-Амино-3-трифторметилфенил)этил] пропиламинобутил)амид циклогексанкарбоновой кислоты
1H-ЯМР - спектр (CDCl3) 7,24 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,77 (broad, 1H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 2,58-2,50 (m, 4H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,86 - 1,21 (m, 16H), 0,90 (t, 3H).
Пример 28
N-(4-[2-(4-Амино-3-трифторметилфенил)этил] бутиламинобутил)амид циклогексанкарбоновой кислоты
1H-ЯМР-спектр (CDCl3) 7,24 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,81 (broad, 1H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 2,61 (s, 4H), 2,45 (t, 4H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,86-1,21 (m, 18H), 0,91 (t, 3H).
Пример 29
Оксалат (4-{ N-изопропил-2-(2-метокси-5-бромфенил)этиламино} бутиламида адамантан-1-карбоновой кислоты
Т.пл. 40-50oC.
Пример 30
Гидрохлорид (4-{ N-изопропил-2-(2-метокси-5-фторфенил)этил-амино} бутил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты
1H-ЯМР-спектр (CDCl3), δ 6,83 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 5,60 (br, s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,20 (q, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,04 (br, S, 3H), 1,84 (br, s, 6H), 1,71 (m, 6H), 1,43 (m, 4H), 0,97 (d, 6H).
Пример 31
(5-{ 2-(4-Метоксифенил)этил} аминопентил)амид адамантан-1-карбоновой кислоты
Т.пл. 63-64,5oC
Пример 32
Гидрохлорид[3-{ N-пропил-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-этиламино} пропил] - 2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-диона
Т.пл. 152-154,5oC.
Пример 33
(3-{ N-Пропил-2-(2-хлор-4-метоксифенил)этиламино}пропил)амид адамантан-1-карбоновой кислоты
1H-ЯМР-спектр (CDCl3) 7,10 (d, 1H), 7,01 (br, s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (q, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2.01 (br,S, 3H), 1,83 (s, 6H), 1,69 (br, S, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Пример 34 (метод B)
Диизопропиламид 6-{ изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино} гексановой кислоты
В раствор 6-фталимидогексановой кислоты (7,83 г, 30 ммолей) в 100 мл толуола и 1 мл ДМФ добавляли хлористый тионил (7,2 мл, 160 молей) и смесь нагревали при 100oC в течение 1 часа. После выпаривания смеси оставшийся хлоргидрид растворяли в 25 мл хлористого метилена и добавляли в диизопропиламин (7,0 г, 70 ммолей) в 100 мл хлористого метилена при 0-10oC. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа, затем растворитель удалzли, остаток переносили в диэтиловый эфир и экстрагировали 2NHCl. Органический растворитель удаляли и остаток перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир/гексан (3:2). Выход диизопропиламида фталимидогексановой кислоты 70%. Т.пл.85-86oC. Этот амид (1,03 г, 3 ммоля) и гидразингидрат (250 мг, 5,3 ммоля) нагревали в этаноле 6 час при 80oC. Смесь охлаждали и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток переносили в H2O и этилацетат. Из органической фазы выделяли 440 мг (70%) диизопропиламида 6-аминогексановой кислоты. Реакцию этого соединения (440 мг, 2,0 ммоля) с ацетоном (240 мг, 6 ммолей) и цианоборгидридом натрия (226 мг, 3 ммоля) проводили в метаноле (для установления pH 5-6 применяли уксусную кислоту) при комнатной температуре в течение 5 час. Добавляли 2 мл 2 M HCl, растворитель и остаток растворяли в диэтиловом эфире после подщелачивания. Получили 400 мл (78%) диизопропиламида 6-изопропиламиногексановой кислоты. Этот вторичный амид (400 мг, 1,6 ммоля), 2-метоксифенетобромид (516 мг, 2,4 ммоля, получен из 2-метоксифенетилового спирта и PBr3) и карбонат калия (330 мг, 2,4 ммоля) в 20 мл ДМФ нагревали в течение 20 час. Растворитель удаляли и остаток очищали флаш-хроматографией в ацетоне. Выход титульного соединения 180 мг (30%).
1H-ЯМР (CDCl3) 7,15 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,48 (broad, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (d, 6H), 1,35 (m, 2H), 1,20 (d, 6H), 1,00 (d, 6H).
Пример 35 (Способ B)
4-{[(2-Фенилэтил)-пропиламино]бутил}амид циклогексанкарбоновой кислоты
Смесь 4-метансульфонатбутиламида циклогексанкарбоновой кислоты (1,38 г, 5 ммолей), пропиламина (3,0 г, 50 ммолей) и карбоната натрия (1,0 г, 10 ммолей) в ацетонитриле (30 мл) нагревали 2 часа при 80oC. Растворитель удаляли и остаток переносили в диэтиловый эфир и воду. Органическую фазу экстрагировали 2М HCl, водную фазу делали щелочной и продукт растворяли в диэтиловом эфире. Получали 510 мг (2,1 ммоля) 4-пропиламинобутиламида циклогексанкарбоновой кислоты. Это соединение нагревали в ДМФ с 2-бромэтилбензолом (425 мг, 2,3 ммоля) и карбонатом калия (317 мг, 2,3 ммоля) при 80oC в течение 3 час. Растворитель удаляли, остаток растворяли в диэтиловом эфире и H2O, органическую фазу экстрагировали 2М HCl и кислую фазу превращали в щелочную и экстрагировали диэтиловым эфиром, получая 454 мг (63%) продукта, который очищали флэш-хроматографией (применяли смесь этилацетата/триэтиламин, 100:4).
1H ЯМР-спектр (CDCl3) 7,30 - 7,16 (m, 5H), 5,80 (br s, 1H), 3,22 (q, 2H), 2,70 (d, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,42 (m, 8H), 1,23 (t, 3H), 0,88 (t, 3H).
Пример 36 (Способ C)
Оксалат (5-{N-изопропил-2-(4-метоксифенил)этиламино}пентил) амида адамантан-1-карбоновой кислоты
Пропаналь (416 л, 6,0 ммоля) и цианоборгидрид натрия (200 мг, 3,0 ммоля) добавляли в раствор (5-[2-(4-метоксифенил)этил] аминопентил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты в метаноле (15 мл) и при помощи уксусной кислоты устанавливали рH раствора 5. После перемешивания 2 часа при комнатной температуре метанол удаляли, добавляли диэтиловый эфир и органический слой промывали 2М NH3 и сушили. После выпаривания растворителя получали 630 мг (95%) масла. Добавлением щавелевой кислоты (166 мг, 1,3 ммоля) в раствор 580 мг (1,3 ммоля) основания в ацетоне (10 мл) с последующим добавлением диизопропилового эфира получали 569 мг (85%) белого твердого продукта после выпаривания всего растворителя и промывания гексаном.
1H-ЯМР-спектр (основание, CDCl3) 7,11 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 5,63 (br s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,21 (q, 2H), 2,65 (br s, 4H), 2,45 (q, 2H), 2,00 (br s, 3H), 1,84 (br s, 3H), 1,71 (m, 6H), 1,46 (m, 6H), 1,31 (m, 2H).
Пример 37 (Способ D)
(4-{ Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил] амино}бутил)амид бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты
Бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (0,53 г, 3,4 ммоля) и хлористый тионил (1 мл, 13 ммоля), растворенных в 10 мл толуола, нагревали 3 часа при 80oC. Растворитель частично удаляли и остаток по каплям прибавляли в раствор 4-изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил] аминобутиламина (1,2 г, 4,5 ммоля) и триэтиламина (3 мл, 20 ммолей) в 10 мл хлористого метилена при 0oC и перемешивали 1 час при комнатной температуре. Смесь выливали в колонку с силикагелем и элюировали смесью гексан/этилацетат/триэтиламин (16:4:1), получая 1,1 г (86%) масла.
1H ЯМР-спектр (CDCl3) δ 7,15 (dd, 2H), 6,84 (dd, 2H), 5,55 (bs, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,18 (1m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,67 (m, 6H), 1,60 (m, 7H), 1,45 (m, 4H), 0,99 (d, 6H).
Аналогичным образом получали следующие соединения (пример 38):
Пример 38
(4-{Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бутил)амид адамантан-1-карбоновой кислоты
1H ЯМР-спектр (CDCl3) δ 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 5,6 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,24 - 3,21 (m, 2H), 2,99 (Sept, 1H), 2,75 - 2,72 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,48 - 2,43 (m, 2H), 2,06 - 2,03 (m, 3H), 1,85 - 1,84 (m, 6H), 1,71 - 1,69 (m, 6H), 1,48 - 1,45 (m, 4H), 1,00 (d, 6H).
Пример 38 (Способ E)
(4-{ Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бут-2-енил)амид адамантан-1-карбоновой кислоты
Смесь (4-{изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бут-2-инил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты (90 мг, 0,21 ммоля), гексагидрата хлорида никеля (60 мг, 00,25 ммоля), этилендиамина (0,15 мл, 0,25 ммоля) и борогидрида натрия (00,25 мл 1N раствор в этиловом спирте, 0,25 ммоля) в 5 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 10 час. Смесь фильтровали, растворитель удаляли и остаток растворяли в хлористом метилене и промывали водой. После выпаривания растворителя получали 71 мг масла.
1H ЯМР-спектр (CDCl3) δ 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 5,75 - 5,67 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,85 - 5,50 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,21 (d, 1H), 3,03 (Sept, 1H), 2,77 - 2,72 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 2H), 2,06 - 2,01 (m, 3H), 1,84 - 1,83 (m, 6H), 1,72 - 1,69 (m, 6H), 1,03 (d, 6H).
Аналогичным образом получали следующие соединения (примеры 40-42):
Пример 40
Оксалат N-(4-[2-(2,3-диметоксифенил)этил]пропиламино-цисбут-2- енил)амида циклогексанкарбоновой кислоты
Т.пл. 113-115oC.
Пример 41
N-Пропил-N-[2-(2,3-диметоксифенил)этил]-(4-фталимидо-цисбут-2- енил)амин
1H ЯМР-спектр (CDCl3) 7,86 - 7,83 (m, 2H), 7,72 - 7,69 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 5,79 - 5,70 (m, 2H), 5,65 - 5,57 (m, 2H), 4,36 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (S, 3H), 3,42 (d, 2H), 2,81 - 2,79 (m, 2H), 2,74 - 2,69 (m, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 2H), 1,57 (Sixt, 2H), 0,90 (t, 3H).
Пример 42
Оксалат N-пропил-N-[2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил] - (4-фталимидо-цис-бут-2-енил)амина
Т.пл. 136-138oC.
Пример 43 (способ F)
8-(4-{ Изопропил-[2-(2-гидроксифенил)этил] амино}бутил)-8- азаспиро[4,5] декан-7,9-дион
8-(4-{ Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил] амино} бутил)-8- азаспиро[4,5] декан-7,9 дион (550 мг, 1,2 ммоля), растворенный в 10 мл хлористого метилена, охлаждали до -60oC в атмосфере азота. В раствор добавляли трехбромистый бор (0,28 мл, 2,9 ммоля) в 3 мл хлористого метилена в течение 20 мин и смесь перемешивали при 10oC в течение ночи, затем выливали в 5 мл охлажденного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу обрабатывали 1 М аммиаком и экстрагировали хлористым метиленом. После выпаривания растворителя получали 410 мг масла.
1H-ЯМР-спектр (CDCl3) δ 8,05 (S, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,52 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,51 (m, 8H), 1,00 (d, 6H).
Пример 44 (Способ F)
2-(2-{ [4-(7,9-Диоксо-8/-азаспиро[4,5] дец-8-ил)бутил] изопропиламино} этил)фениловый эфир трифторметансульфокислоты
Раствор продукта примера 26 (224 мг, 0,56 ммоля) в хлористом метилене и триэтиламин (74 мг, 0,73 ммоля) охлаждали до -70oC в атмосфере азота. В раствор добавляли по каплям в течение 10 мин ангидрид трифторуксусной кислоты (190 мг, 0,67 ммоля) и смесь нагревали до 0oC и промывали 1 М аммиаком. Органическую фазу сушили (MgSO4) и растворитель выпаривали, получая 200 мг масла.
1H ЯМР-спектр (CDCl3) δ 7,40 - 7,25 (m, 4H), 3,75 (t, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,58 (s, 4H), 2,53 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,50 (m, 4H), 1,38 (m, 4H), 0,94 (d, 6H).
Пример 45 (Способ F)
2-(2-{ [4-(7,9-Диоксо-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)бутил] изопропиламино}этил)-N-метилбензамид
В раствор продукта примера 44 (360 мг, 0,68 ммоля) в 8 мл диоксана добавляли раствор ацетата палладия (10 мг, 0,04 ммоля), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (25 мг, 0,06 ммоля) и 4 мл метиламина в диоксане в атмосфере монооксида углерода. Смесь нагревали 16 час при 80oC. Растворитель удаляли и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором карбоната калия. Органическую фазу сушили и растворитель удаляли. Остаток очищали хроматографией, получая 260 мг масла.
1H ЯМР-спектр (CDCl3) δ 7,53 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,17 - 7,22 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 2,97 (d, 3H), 2,70 - 2,90 (m, 5H), 2,56 (s, 4H), 2,26 (t, 2H), 1,67 - 1,72 (m, 4H), 1,42 - 1,50 (m, 4H), 1,18 - 1,30 (m, 4H), 1,89 (d, 6H).
Пример 46 (Способ F)
Дигидрохлорид 5-{ [2-(4-амино-2-хлорфенил)этил]пропиламино} пентиламида транс-4-пропилциклогексанкарбоновой кислоты
Т.пл. 125-130oC.
Пример 47 (Способ F)
4-{ [2-(4-Амино-3-цианофенил)этил] пропиламино} бутил)амид циклогексанкарбоновой кислоты
1H ЯМР-спектр (CDCl3) 7,15 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 5H), 1,42 (broad, 6H), 1,22 (broad, 4H), 0,83 (t, 3H).
Пример 48 (Способ H)
(4-{ Изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бут-2-инил)амид адамантил-1-карбоновой кислоты
Раствор параформальдегида (72 мг, 2,4 ммоля) и пропаргиламида адамантил-1-карбоновой кислоты (440 мг, 2,0 ммоля) в 3 мл диоксана нагревали 1 час при 50oC. Добавляли каталитическое количество ацетата меди и N-изопропил-2-метоксифенилэтиламин (390 мг, 2,0 ммоля) и смесь нагревали 3 часа при 80oC. После охлаждения добавляли 10 мл хлористого метилена и органическую фазу промывали водой (2 • 10 мл), растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией (смесь н-гексан/этилацетат), получая 125 мг масла.
1H ЯМР-спектр (CDCl3) δ 7,19 - 7,13 (m, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 4,00 - 4,03 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,50 - 3,46 (m, 2H), 3,04 (sept, 1H), 2,78 - 2,71 (m, 4H), 2,07 - 2,03 (m, 3H), 1,84 - 1,83 (m, 6H), 1,72 - 1,69 (m, 6H), 1,07 (d, 6H).
Аналогичным образом получали следующее соединение (пример 49):
Пример 49
N-(4-[2-(2,3-Диметоксифенил)этил] пропиламинобут-2-инил)амид циклогексанкарбоновой кислоты
Т.пл. 69-71oC.
В ЯМР-спектрах использовали следующие обозначения: d - дуплет, m - мультиплет, q - квартет, s - секстет, t - триплет, br - широкий.
Фармацевтические препараты
Последующие примеры иллюстрируют пригодные фармацевтические препараты, которые применяют в способе настоящего изобретения. Для получения таблеток можно приготовить следующие составы:
Состав 1
Соединение, соответствующее примеру 1 - 50 г
Лактоза - 85 г
Картофельный крахмал - 40 г
Поливинилпирролидон - 5 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 18 г
Стеарат магния - 2 г
Состав 2
Соединение, соответствующее примеру 1 - 100 г
Лактоза - 90 г
Картофельный крахмал - 50 г
Поливинилпирролидон - 5 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 23 г
Стеарат магния - 2 г
Из указанных выше составов можно изготовить 1000 таблеток, содержащих 50 мг и 100 мг активного вещества соответственно. При желании полученные таблетки можно покрыть оболочкой, например из гидроксипропилметилцеллюлозы в органическом растворителе или с применением воды.
Фармакология
Обычно считается, что лекарственные средства, которые связываются с D2-рецепторами (D обозначают допамин) допамина и являются антагонистами допамина у этих рецепторов, будут клинически эффективными в качестве антипсихотических средств (например, при лечении шизофрении). Считается также, что сродство серотонинергических (5HTIA) рецепторов в качестве агонистов может быть пригодным свойством благодаря снижению частоты экстрамирамидальных побочных действий и усилению эффективности этих веществ при лечении психозов.
Эти вещества благодаря определенному соотношению D2- и 5HTIA-связывания будут сохранять антипсихотическое действие, в то же самое время обладая пониженной частотой побочных действий и повышенной эффективностью.
Соединения изобретения обладают сродством к D3-рецепторам. D3-рецепторы концентрируются по краям мозга. Это означает, что лекарственные средства, которые обладают сродством к этим рецепторам, могут иметь слабое побочное действие. Некоторые из соединений обладают также сродством в 5-HTIA- и D2-рецепторам. Это делает возможным применение соединений, определенных выше, при лечении психических нарушений, например психоза, шизофрении и депрессии.
Ниже описаны фармакологические способы.
Испытание на связывания D2-рецептора
Получение клеток и мембран. Фибробластные LTK-клетки мышей, экспрессирующие D2(long)-рецепторы человека, были любезно предоставлены Dr. O. Civilli (Oregon Health Sciences University). Их выращивают в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), снабженной 10 мМ HEPE S, 10%-ной сывороткой крови внутриутробных телят (FCS), в склянках на 225 см2 с негерметичными крышками (Costar) в атмосфере воздуха с содержанием CO2 5% при 37oC. Клетки отделяют при помощи 0,05% трипсина и 0,02% этилендиаминтетрауксусной кислоты в PBS (содержащей фосфатный буфер соляной раствор), центрифугируют в течение 10 мин при 300 г, промывают DMEM два раза и гомогенизируют в гомогенизаторе Даунса в 10 мМ трис-HCl и 5 мМ MgSO4 pH 7,4. Гомогенат промывают два раза буфером для связывания (50 мМ трис-HCl pH 7,4 с 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 5 мМ KCl, 1,5 mM CaCl2, 4 mM MgCl2, 120 mM NaCl) путем центрифугирования в течение 10 мин при 43500 г и хранят в аликвотах при -70oC.
Испытание на связывание рецепторов. Замороженные клеточные мембраны размораживают, гомогенизируют ультразвуковым дезинтегратором Бронсона 450 и суспендируют в буфере для связывания до конечной концентрации рецепторов 100 nM. Различные концентрации испытываемых соединений, радиолинганд (1 nM3-H-раклоприда) и клеточного гомогена инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяют добавлением 1 мкМ (+)-бутакломола. Инкубирование заканчивают быстрым фильтрованием через фильтр со стеклянными волокнами (Whatman GF/B, предварительно обработанные 0, 05% полиэтиленимина) и промывают холодным 50 мМ трис-HCl (pH 7,4) с применением харвестера клеток Бранделя. Радиоактивность фильтра измеряют в жидкостном анализаторе сцинтилляции (Packard 2200 cF или 2500 TR) при эффективности около 50% после добавления сцинтиляционного "коктейля" (Packard Ultima Gold, 3 мл). Результаты анализируют нелинейной регрессией с применением программы линганд и представляют как величины Ki.
Испытание на связывание 5-HTIA-рецепторов
Получение ткани. Крыс обезглавливают и гиппокамп отсекают на льду. Гиппокамп гомогенизируют с использованием Ultra Jurrax в 50 мМ трис-HCl-буфере, содержащем 10 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, pH 7,4. Гомогенат центрифугируют (при помощи Sorvall RC-5B) в течение 10 мин при 19500 об/мин (43500 x г) и 4oC. Дербис снова суспендируют в 50 мМ трис-HCl-буфере, pH 7,4 и снова центрифугируют. Конечный дербис суспендируют в 0,32 М сахарозы и хранят в замороженном при -20oC состоянии до применения.
В день анализа замороженный гомогенизат размораживают и суспендируют в буфере для связывания (50 мМ трис-HCl-буфер, pH, 7,4, содержащий 2 мМ CaCl2, Im M Mg Cl2), применяемом в количестве, соответствующем 2,5 мг первоначальной сырой массы, в пробирке для анализа.
Гомогенат предварительно инкубируют в течение 10 мин при 37oC для удаления эндогенного серотонина, после чего добавляют паргилин для получения конечной концентрации 10 мкМ.
Испытание на связывание рецептора. Различные концентрации испытываемого соединения (разбавленного 0,1% аскорбиновой кислоты) радиолиганда (1 нМ3 H-8-OH-DPAT), разбавленный буфером для связывания и гомогената инкубируют при 37oC в течение 45 мин и конечном объеме 0,5 мл. Неспецифическое связывание получают как связывание в присутствии 100 мкМ немеченного серотонина. Инкубирование прекращают быстрым фильтрованием через фильтры со стеклянным волокном (Whatman GT/B) и последующим промыванием холодным 50 мМ трис-HCl-буфером с pH 7,4, применяя харвестер клеток (Brandel). Радиоактивность фильтров измеряют в жидкостном сцинтиляционном спектрометре (Bukman LS 5000 TD или Packard 2500 TR). Результаты анализируют нелинейной регрессией с применением программы лиганд и представляют как величины Ki.
Испытание на связывание D3-рецепторов
Получение клеток и мембран. Клетки яичников китайских хомяков (CHO), экспрессирующие D3-рецепторы человека (клетки куплены у Insern Institute, Париж, Франция), выращивают в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), снабженной 10 мМ HEPES, 10% диализованной сыворотки крови внутриутробных телят (FCS) и PeSt (70 мкг/мл бензилпеницилина K и 1=мкг/мл сульфата стрептомицина) в склянках на 225 см2 с негерметичными крышками (Costar) в атмосфере воздуха с 5% CO2 при 37oC. Клетки отделяют 0,05% трипсина и 0,02% этилендиаминтетрауксусной кислоты в PBS (содержащий фосфатный буфер соляной раствор), центрифугируют в течение 10 мин при 300 г, промывают два раза DMEM и гомогенизируют гомогенизатором Даунса в 10 мМ трис-HCl и 5 мМ MgSO4, pH 7,4. Гомогенат промывают два раза связывающим буфером (50 мМ трис-HCl, pH 7,4, с 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 5 мМ KCl, 1,5 m M CaCl2 , 4 m M MgCl2, 120 m MNaCl) путем центрифугирования в течение 10 мин при 43500 г и хранят в аликвотах при -70oC.
Испытание на связывание рецепторов. Замороженные клеточные мембраны размораживают, гомогенизуют ультразвуковым дезинтегратором Бронсона 450 и суспендируют в буфере для связывания до конечной концентрации рецептора 100 М. Различные концентрации испытываемого соединения, радиолиганда (1 нМ3 H-раклоприда) и клеточного гомогенизата инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяют добавлением 1 мкМ (+)-бутакламола. Инкубирование заканчивают быстрым фильтрованием через фильтр со стеклянным волокном (Whatman GF/B, предварительно обработанный 0,05% полиэтиленимина) и промывают холодным 50 мМ трис-HCl (pH 7,4), применяя харвестер клеток Бранделя. Радиоактивность фильтра измеряют в жидкостном сцинциляционном анализаторе (Packard 2200 GA или 2500 TR) при эффективности около 50% после добавления сцинцилляционного "коктейля" (Packard Ultima Gold, 3 мл). Результаты анализируют нелинейной регрессией с применением программы лиганд и представляют в виде величин Ki (см. таблицу).

Claims (12)

1. Фенилэтил- и фенилпропиламиновые соединения общей формулы I
Figure 00000038

в которой Z представляет собой насыщенную или ненасыщенную цепь с 3-6 атомами углерода;
m является числом 2 или 3;
R1 представляет собой атом водорода или С1-С4 -алкил нормального или разветвленного строения;
R2, R3 и R13 находятся в орто-, мета- или параположении фенильного кольца, являются одинаковыми или разными и выбраны из следующих групп: Н, ОН, OR14, галогена, СО2R9, CN, CF3, NO2, NH2, СОСН3, OSO2СF3, OSO2CH3, CONR10R11, ОСОR12, где R9, R12 и R14 представляют собой С1-С4-алкил нормального или разветвленного строения, R10 и R11, одинаковые или разные, представляют собой водород или С1-С6-алкил нормального или разветвленного строения;
R представляет собой группу формулы Ia
Figure 00000039

в которой R4 и R5 являются одинаковыми или разными и когда они разные, то представляют собой атом водорода, С1-С5-алкил нормального или разветвленного строения или замещенный или незамещенный циклоалкил, и когда они одинаковые, то представляют собой С1-С5-алкил нормального или разветвленного строения, или R4 и R5 вместе образуют группу
Figure 00000040
где n1 является числом 3-7, или
Figure 00000041

в котором R6 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкил нормального или разветвленного строения R7, представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или R6 и R7 вместе образуют группу
Figure 00000042
где n2 является числом 3-6, или
Figure 00000043

в которой W представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (или кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу и R8 представляет собой С1-С5-алкил нормального или разветвленного строения или фенил, n3 является числом 0-2, или
Figure 00000044

в которой W представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (или кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу и n4 является числом 1 или 2,
в рацемической или оптически активной форме, или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором R представляет собой
Figure 00000045

R1 представляет собой водород или С1-С4-алкил нормального или разветвленного строения;
R2 представляет собой водород, метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CONR10R11, нитрогруппу или аминогруппу;
R3 представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CONR10R11, CF3, нитрогруппу или аминогруппу;
R4 представляет собой С1-С4-алкил нормального или разветвленного строения;
R5 представляет собой С1-С4-алкил нормального или разветвленного строения или R4 и R5 вместе образуют группу
Figure 00000046

R13 представляет собой водород, метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CONR10R11, CF3, нитрогруппу или аминогруппу;
Z, когда насыщен, представляет собой цепь с 3-6 атомами углерода, когда он не насыщен, представляет собой цепь с 4-6 атомами углерода;
m является числом 2 или 3.
3. Соединение по п.1, в котором R представляет собой
Figure 00000047

R1 представляет собой водород или С1-С4-алкил нормального или разветвленного строения;
R2 представляет собой водород, метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CONR10R11, CF3, нитрогруппу или аминогруппу;
R3 представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CONR10R11, CF3, нитрогруппу или аминогруппу;
R6 представляет собой водород или С1-С6-алкил нормального или разветвленного строения;
R7 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или R6 и R7 вместе образуют группу
Figure 00000048

R13 представляет собой водород, метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CONR10R11, CF3, нитрогруппу или аминогруппу;
Z, когда насыщен, представляет собой цепь с 3-6 атомами углерода, когда не насыщен, представляет собой цепь с 4-6 атомами углерода;
m является числом 2 или 3.
4. Соединение по п.1, в котором R представляет собой
Figure 00000049

R1 представляет собой водород или С1-С4-алкил нормального или разветвленного строения;
R2 представляет собой водород, метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CONR10R11, CF3, нитрогруппу или аминогруппу;
R3 представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CONR10R11, CF3, нитрогруппу или аминогруппу;
R8 представляет собой С1-С5-алкил нормального или разветвленного строения или фенил;
R13 представляют собой водород, метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CONR10R11, CF3, нитрогруппу или аминогруппу;
Z, когда насыщен, представляет собой цепь с 3-6 атомами углерода, когда не насыщен, представляет собой цепь с 4-6 атомами углерода;
W представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (или кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу;
m является числом 2 или 3;
n3 является числом 0-2.
5. Соединение по п.1, в котором R представляет собой
Figure 00000050

R1 представляет собой водород или С1-С4-алкил нормального или разветвленного строения;
R2 представляет собой водород, метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CONR10R11, CF3, нитрогруппу или аминогруппу;
R3 представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CON R10R11, CF3, нитрогруппу или аминогруппу;
R13 представляет собой водород, метоксигруппу, этоксигруппу, галоген, CN, CONR10R11, CF3, нитрогруппу или аминогруппу;
Z, когда насыщен, представляет собой цепь с 3-6 атомами углерода, когда не насыщен, представляет собой цепь с 4-6 атомами углерода;
W представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (кольца) или необязательно замещенную метиленовую группу;
m является числом 2 или 3;
n4 является числом 1 или 2.
6. Соединение по пп.1-5, представляющее собой:
оксалат 8-(4{ [2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил]метиламино}бутил-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона,
(4-{ [2-(3,4-диметоксифенил)этил] пропиламино} бутил)амида циклогексанкарбоновой кислоты,
оксалат(4-{[2-(5-бром-2-метоксифенил)этил]пропиламино}бутил)амида циклогексанкарбоновой кислоты,
гидрохлорид (6-{ [2-(4-амино-3-трифторметилфенил)этил] метиламино} гексил)амида бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты,
(4-{ изопропил-[2-(2-метоксифенил)этил]амино}бутил)амида бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты,
оксалат(4-{ [2-(2-метоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты,
оксалат(4-{ [2-(2-хлор-4-метоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амида циклогексанкарбоновой кислоты,
оксалат(4-{ [2-(2,4-диметоксифенил)этил] пропиламино}бутил)амида адамантан-1-карбоновой кислоты.
7. Способ получения фенилэтил- и фенилпропиламиновых соединений общей формулы I, определенной в п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы II
R - Z - X,
в которой R и Z имеют значения, указанные в п.1;
Х представляют собой удаляемую группу или группу
Figure 00000051
где Y представляет собой водород, гидроксигруппу, галоген или алкоксигруппу,
с соединением общей формулы III
Figure 00000052

в которой R, R1, R2, R3, R13 и m имеют значения, указанные в п.1,
с последующим, при желании, превращением полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что получают соединение по любому из пп.2-6.
9. Фармацевтический препарат, обладающий сродством к Д3-рецептору при лечении психических нарушений, включающий активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что в качестве активного компонента содержит соединение по пп.1-6 в эффективном количестве.
10. Препарат по п.9, отличающийся тем, что он используется в единичной дозе.
11. Соединение по пп.1-6, обладающее сродством к Д3-рецептору.
12. Соединение по пп.1-6, используемое для получения фармацевтического препарата, обладающего сродством к Д3-рецептору при лечении психических нарушений.
RU95112451A 1993-10-07 1994-09-16 Фенилэтил- и фенилпропиламиновые соединения, способ их получения и фармацевтический препарат RU2133735C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9303274A SE9303274D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Novel phenylethyl and phenylproplamines
SE9303274-6 1993-10-07
PCT/SE1994/000860 WO1995009835A1 (en) 1993-10-07 1994-09-16 Novel phenylethyl and phenylpropylamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95112451A RU95112451A (ru) 1997-04-20
RU2133735C1 true RU2133735C1 (ru) 1999-07-27

Family

ID=20391336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95112451A RU2133735C1 (ru) 1993-10-07 1994-09-16 Фенилэтил- и фенилпропиламиновые соединения, способ их получения и фармацевтический препарат

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5693630A (ru)
EP (1) EP0672032B1 (ru)
JP (1) JPH08504835A (ru)
KR (1) KR950704236A (ru)
CN (1) CN1048718C (ru)
AT (1) ATE161823T1 (ru)
AU (1) AU680303B2 (ru)
BR (1) BR9405632A (ru)
CA (1) CA2150005A1 (ru)
CZ (1) CZ148595A3 (ru)
DE (1) DE69407751T2 (ru)
DK (1) DK0672032T3 (ru)
EE (1) EE03214B1 (ru)
ES (1) ES2111959T3 (ru)
FI (1) FI952772A (ru)
GR (1) GR3026484T3 (ru)
HU (1) HUT73774A (ru)
IL (1) IL111133A (ru)
IS (1) IS4204A (ru)
LT (1) LT3920B (ru)
LV (1) LV10862B (ru)
NO (1) NO305947B1 (ru)
NZ (1) NZ274273A (ru)
PL (1) PL179011B1 (ru)
RU (1) RU2133735C1 (ru)
SE (1) SE9303274D0 (ru)
SI (1) SI9420007A (ru)
SK (1) SK67295A3 (ru)
TW (1) TW338036B (ru)
WO (1) WO1995009835A1 (ru)
ZA (1) ZA947209B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL152701A0 (en) * 2000-05-25 2003-06-24 Hoffmann La Roche Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
MXPA04002304A (es) * 2001-09-12 2004-06-29 Merck Patent Gmbh Uso de aminometil cromanos sustituidos en el tratamiento de trastornos de movimiento.
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
IL157751A0 (en) 2003-02-28 2004-03-28 Yissum Res Dev Co New amide derivatives of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane carboxylic acid, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
IL156203A0 (en) * 2003-05-29 2003-12-23 Yissum Res Dev Co Use of 2,2,3,3, tetramethylcyclopropane carboxylic acid derivatives for treating psychiatric disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7644E (fr) 1903-08-11 1907-09-17 Chappee Et Fils Soc Nouveau système d'assainissement des villes
DE1518375A1 (de) * 1965-06-08 1969-08-14 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminen
FR7644M (ru) * 1968-06-24 1970-02-02
DE2345423A1 (de) * 1973-09-08 1975-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte phenylaethylaminderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
US4021558A (en) * 1973-09-08 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
JPS5414956A (en) * 1977-07-04 1979-02-03 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 3-amino-4-homoisotwistan derivative
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
FR2608157B1 (fr) * 1986-12-11 1989-09-08 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'azaspirodecane, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant et intermediaires
EP0274674B1 (fr) 1986-12-12 1991-05-08 Sediver, Societe Europeenne D'isolateurs En Verre Et Composite Procédé de fabrication d'un parafoudre et parafoudre obtenu par ce procédé

Also Published As

Publication number Publication date
GR3026484T3 (en) 1998-06-30
NO305947B1 (no) 1999-08-23
EP0672032B1 (en) 1998-01-07
IS4204A (is) 1995-04-08
SK67295A3 (en) 1996-09-04
US5693630A (en) 1997-12-02
ZA947209B (en) 1995-07-07
SI9420007A (en) 1996-04-30
JPH08504835A (ja) 1996-05-28
LT95059A (en) 1995-10-25
CN1048718C (zh) 2000-01-26
IL111133A0 (en) 1994-12-29
FI952772A0 (fi) 1995-06-06
CN1115575A (zh) 1996-01-24
BR9405632A (pt) 1999-05-25
DE69407751T2 (de) 1998-04-16
DE69407751D1 (de) 1998-02-12
FI952772A (fi) 1995-06-06
PL309189A1 (en) 1995-09-18
PL179011B1 (pl) 2000-07-31
CZ148595A3 (en) 1996-01-17
EP0672032A1 (en) 1995-09-20
ATE161823T1 (de) 1998-01-15
DK0672032T3 (da) 1998-05-04
NO952232L (no) 1995-07-18
ES2111959T3 (es) 1998-03-16
IL111133A (en) 1998-12-27
LV10862A (lv) 1995-10-20
LT3920B (en) 1996-04-25
SE9303274D0 (sv) 1993-10-07
HUT73774A (en) 1996-09-30
WO1995009835A1 (en) 1995-04-13
NZ274273A (en) 1996-10-28
TW338036B (en) 1998-08-11
RU95112451A (ru) 1997-04-20
EE03214B1 (et) 1999-08-16
KR950704236A (ko) 1995-11-17
LV10862B (en) 1996-08-20
AU680303B2 (en) 1997-07-24
NO952232D0 (no) 1995-06-06
AU7825694A (en) 1995-05-01
CA2150005A1 (en) 1995-04-13
HU9501643D0 (en) 1995-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2544856C2 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
KR0179661B1 (ko) N-페닐알킬 치환된 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US5708020A (en) Arylalkyl(thio)amides
EP1440059B1 (en) 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives as opioid receptor antagonists
IE913036A1 (en) Serotonin 5ht agonists
JPH0272136A (ja) ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
PT98100A (pt) Processo para a preparacao de novos compostos do acido 4-amino-butirico e de composicoes farmaceuticas que os contem
SU510999A3 (ru) Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов
FR2891829A1 (fr) Derives de la 4-amino-quinazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
HRP960437A2 (en) New amino acid derivatives, the preparation and use thereof
FR2891825A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
RU2133735C1 (ru) Фенилэтил- и фенилпропиламиновые соединения, способ их получения и фармацевтический препарат
EP0553016B1 (fr) Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2660657A1 (fr) Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US3647802A (en) 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines
EP0612716B1 (fr) Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur
PL108466B1 (en) Method of producing cis 4a-arylooctahydro-1h-2-pyrindins
PT93515B (pt) Processo para a preparacao de novas benzotiopiranilaminas
CA1052788A (fr) Procede d'obtention de nouveaux acetamides n-substitues et les composes ainsi obtenus
FI61694C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan
AU641712B2 (en) Polycyclic nitrile compounds and pharmaceutical compositions thereof
RU2181119C2 (ru) Новые производные феноксиэтиламина, способ их получения, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
CH625219A5 (en) Process for the manufacture of an aromatic amide N-substituted by heterocyclic groups
GB2184725A (en) Taurine derivatives