PL179011B1 - Nowe zwiazki fenyloetylo- i fenylopropyloaminy, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny je zawierajacy do leczenia zaburzen psychicznych PL PL PL PL - Google Patents

Nowe zwiazki fenyloetylo- i fenylopropyloaminy, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny je zawierajacy do leczenia zaburzen psychicznych PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179011B1
PL179011B1 PL94309189A PL30918994A PL179011B1 PL 179011 B1 PL179011 B1 PL 179011B1 PL 94309189 A PL94309189 A PL 94309189A PL 30918994 A PL30918994 A PL 30918994A PL 179011 B1 PL179011 B1 PL 179011B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
general formula
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
PL94309189A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309189A1 (en
Inventor
Stefan Bengtsson
Sven Hellberg
Nina Mohell
Lian Zhang
Gerd Hallnemo
David Jackson
Bengt Ulff
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL309189A1 publication Critical patent/PL309189A1/xx
Publication of PL179011B1 publication Critical patent/PL179011B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, fenyloetylo- i fenylopropyloaminy o wzorze ogólnym 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Z oznacza nasycony lub nienasycony lancuch o 3 do 6 atomach wegla, m wynosi 2 lub 3, R 1 oznacza atom w odoru lub prosta lu b rozgaleziona grupe C 1 -4 alkilowa, R 2, R3 i R 1 3 sa usytuowane w pozycji orto, meta lub para pier- scienia fenylowego i s a jednakowe lub rózne i wybierane z grupy: atom wodoru, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupy o wzorach O R 1 4,C N ,C F3,N O 2,N H 2,O SO 2C F3,C O N R10R 11, w którym R 14 oznacza prosta grupe C 1-4 alkilowa, R 10 i R11 sa jednakow e lub rózne i oz- naczaja atom wodoru lub prosta grupe C 1 -6 alkilowa, R oznacza grupe o wzorze ogólnym 1) w którym R 4 i R 5 oznaczaja rozgaleziona grupe C 1 - 5 alkilowa lub grupe o wzorze ogólnym 2) w którym R6 oznacza atom wodoru, a R 7 oznacza grupe cykloheksylowa, ewentualnie podstawiona C 3-al kilem, bicyklooktylowa, ada- m antylow a lub cyklopropylowa podstaw iona grupa m etylow a lub fenylowa albo R 6 i R 7 oznaczaja lacznie grupe o wzorze -(CH 2)n 2-, gdzie n 2 wynosi 5, lub grupe o wzorze ogólnym 3) w którym W oznacza grupe m etylenowa, a R8 oznacza grupe fenylowa, n3 wynosi 0, lub grupe o wzorze ogólnym 4) którym W oznacza polaczony wiazaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierscien, a n 4 wynosi 1, w postaci racemicznej lub czyn- nej optycznie. P L 1 7 9 0 1 1 B 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki fenyloetylo- i fenylopropyloaminy, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny je zawierający do leczenia zaburzeń psychicznych.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych związków, które będąprzydatne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych, takich jak schizofrenia i inne psychozy, stany lękowe, depresja i psychoza maniakalno-depresyjna.
Francuskie zgłoszenie patentowe M 7.430 opisuje związki o wzorze
CO-N-CHj-CHj—N—CH2Ch2—C5H5
CH, CH3 w którym X oznacza atom wodoru lub chloru.
Związki te mają działanie neurosedatywne i spazmolityczne.
Z patentu USA 4 833 138 znane są związki o wzorze:
179 011
Według tego patentu, każdy z R1 i R2 oznacza jedną lub więcej grup niezależnie wybranych z następujących grup: wodorkowej, hydroksyalkilo, haloalkilo, acylo, cykloalkilo, cykloalkiloalkilo, haloalkilosułfonylo, alkilokarbonylo, halo, alkilotio, fenyloalkilo, fenyloalkilotio, cyjano, nitro, amino, alkilamino, sulfono, alkilaminosulfonylo, amido, alkilamido, hydroksyimino, hydroksyiminoalkilo, karboksylo, karboksylalkilo, karboksylalkenylo, tiazolilo, metylotiazolilo, alkoksykarbonylamino, alkilaminosulfonylamino, aminokarbonyloiminoalkilo, haloalkilokarbonylo, morfolinoalkilokarbonylo, aminotiazolilo, morfolinotiokarbonylalkilo, dioksycykloalkilalkilo, cykłopropylokarbonylo, tetrazolilalkilo, iminoalkilo i hydroksyiminoalkilo; w którym każdy z R3 do R6 jest niezależnie wybrany spośród następujących grup: wodorkowej, alkilo, alkoksy, alkenylo, hydroksyalkilo, alkilaminoalkilkokarbonylo, alkoksyalkilo, glicylo, aminoalkilo, alkilaminotioalkilo, aminoalkilkarbonyloksy, cyjano, fenylalkilo, fenylalkiloksyalkilo, cykloalkilo, haloalkilo, morfolinoalkilalkilo, piperazynylalkilo, azepinylalkilo, fenylalkilaminoalkilamido, alkilaminokarbonyloksyalkilo, piperydynylalkilo i piperydynylalkilaminoalkilkarbonylo; w którym X jest wybrany z grupy obejmującej: siarkę, sulfmyl i sulfonyl; w którym m wynosi zero lub jeden; oraz w którym n jest liczbą całkowitą od 1 do 5.
Związki te mają działanie przy zapobieganiu neurodegeneratywnym konsekwencjom związany ze stanami niedotlenienia narządów i tkanek lub niedokrwienia.
Ponadto znane jest z patentu francuskiego M 7.644, że związki o wzorze
R-CO-N-CHj-CHs-N-CHj—CH2 έ1 R
a R' i R oznaczają mniejszy alkil korzystnie metyl, lub łącznie tworzą drugie wiązanie -CH2-CH2- między dwoma atomami azotu. Związki te majądziałanie spasmolityczne. W Journal of Medicinal Chemistry, 1989,32,1921 -1926, Glennon i wsp. opisująpewne związki o wzorze (CHzJn—NRR1
179 011 w którym X oznacza wodór lub metoksy, n wynosi 2 lub 3, R' oznacza metyl lub wodór, a R oznacza metyl lub N-[4-(2-ftalimido)butyl]. Związki te wykazująpewne powinowactwo do receptora 5-HTia.
W Buli. Chem. Soc. Fr. 1975, (3-4, Pt.2), 846-9 opisano pewne związki o wzorze
Związki te stosuje się jako półprodukty przy wytwarzaniu 8,13-diazasteroidów.
W Khim. Geterotsikl. Soedin. 1986, (4), 514-17 (CA 106(15): 119843z) opisano pewne związki o wzorze
Związki te stosuje się jako materiał wyjściowy do syntezy l-aryloalkilo-4-acylo-2-piperazynonów.
Wynalazek dotyczy nowych związków fenyloetylo- i fenylopropyloaminy o wzorze ogólnym 1
lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym Z oznacza nasycony lub nienasycony łańcuch o 3 do 6 atomach węgla, m wynosi 2 lub 3, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową R2, R3 i R13 są usytuowane w pozycji orto, meta lub para pierścienia fenylowego i są jednakowe lub różne i wybrane z grupy: atom wodoru, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupy o wzorach OR14, CN, CF3, NO2, NH2, OSO2CF3, CONR10R1 j, w którym R]4 oznacza prostą grupę Cm alkilową Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą grupę Ci-6 alkilkową R oznacza grupę o wzorze ogólnym 1)
O Ί VN-Cw którym R4 i R5 oznaczają rozgałęzioną grupę C1.5 alkilową lub grupę o wzorze ogólnym 2)
O d r7—c—n—
K
179 011 w którym Ró oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę cykloheksylową, ewentualnie podstawioną Cj-alkilem, bicyklooktylową, adamantylową lub cyklopropylowąpodstawiną grupą metylową lub fenylową albo R& i R7 oznaczają łącznie grupę o wzorze -(CH2)n2-, gdzie n2 wynosi 5, lub grupę o wzorze ogólnym 3) _ ^x(CH2)
W ^CH---
w którym W oznacza grupę metylenową, a Rs oznacza grupę fenylową, N3 wynosi 0, lub grupę o wzorze ogólnym 4)
O
O w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a n4 wynosi 1, w postaci racemicznej lub czynnej optycznie.
Korzystną grupę związków według wynalazku o wzorze ogólnym 1 stanowią związki, w których R oznacza grupę o wzorze
O '1 w którym R4 i R5 oznaczają rozgałęzioną grupę C1.5 alkilową, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C1 .4 alkilową, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylową, etoksylową, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub prostą grupę Ci-6 alkilową lub grupę nitrową lub aminową, R3 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, grupę CF3, nitrową lub aminową, R13 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylową, etoksylową, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, CF3, nitrową lub aminową, Z oznacza, gdy jest nasycony, łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony - łańcuch o 4-6 atomach węgla, a m wynosi 2 łub 3.
Inną korzystną grupę związków według wynalazku o wzorze ogólnym 1 stanowiązwiązki, w których R oznacza grupę o wzorze
O '1
R^C-N16
179 011 w którym R& oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę cykloheksylową ewentualnie podstawionąCs-alkilem, bicyklooktylową adamantylowąlub cyklopropylowąpodstawionągrupąmetylowąlub fenylową albo Ró i R7 oznacząjąłącznie grupę o wzorze -(CH2)n2-, gdzie n2 wynosi 5, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C14 alkilową R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylową etoksylową CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C1.6 alkilową CF3, lub grupę nitrową lub aminową R3 oznacza grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, CF3, lub grupę nitrową lub aminową R13 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri । ma wyżej podane znaczenie; CF3 lub grupę nitrową lub aminową Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony - łańcuch o 4-6 atomach węgla, a m wynosi 2 lub 3.
Jeszcze inną korzystną grupę związków według wynalazku o wzorze ogólnym 1 stanowią związki, w których R oznacza grupę o wzorze
O
w którym Rs oznacza grupę fenylową R, oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową Cm, R2 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-6 alkilową lub CF3, grupę nitrową lub aminową R3 oznacza grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10-R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie lub CF3, lub grupę nitrową lub aminową R13 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie lub CF3, grupę nitrową lub aminową Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony - łańcuch o 4-6 atomach węgla, a W oznacza grupę metylenową m wynosi 2 lub 3, a n3 wynosi 0.
Inną korzystną grupę związków według wynalazku o wzorze ogólnym 1 stanowią związki, w których R oznacza grupę o wzorze θ
CH9-----i
X \x (¾)¾—© o
w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a m wynosi 1, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową Cm, R2 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową grupę CF3 lub nitrową lub aminową R3 oznacza grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10-R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie lub CF3, lub grupę nitrową lub aminową R13 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie lub CF3 lub grupę nitrową lub aminową Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony łańcuch o 4-6 atomach węgla, a m wynosi 2 lub 3.
179 011
Korzystne związki o wzorze 1 obejmują następujące związki:
szczawian 8-(4-{[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamino}butylo)-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu, (4- {[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]propylamino}butyl)amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, szczawian (4- {[2-(5-bromo-2-metoksyfenylo)etyIo]propylamino}butyl)amidu kwasu cykloheksanokarboksylowego, chlorowodorek (6-{[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]metylamino}-heksyl)amidu kwasu bicyklo[2.2.2]oktano-1-karboksylowego, (4-{izopropylo-[2-(2-metoksyfenylo)etyl]amino}butyl)amid kwasu bicyklo[2.2.2]oktano-1 -karboksylowego, szczawian (4-{[2-(3-metoksyfenylo)etylo]propylamino}butyl)amidu kwasu adamantano-1karboksylowego, szczawian (4- {[2-(2-chloro-4-metoksy fenylojety lo]propylamino} butyljamidu kwasu cykloheksanokarboksylowego, szczawian (4-{[2-(2,4-dimetoksyfenylo)etylo]propylamino}butyl)amidu kwasu adamantano-1 -karboksylowego.
Stwierdzono, że nowa grupa związków według wynalazku wykazuje powinowactwo do receptorów D3. Niektóre z tych związków także wykazują powinowactwo do receptorów 5-HT1A i D2. Te efekty umożliwiają wykorzystanie wyżej określonych związków w leczeniu zaburzeń umysłowych np. psychozy, schizofrenii i depresji.
Sposób wytwarzania nowych związków fenyloetylo- i fenylopropyloamin o wzorze ogólnym 1,
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Z oznacza nasycony lub nienasycony łańcuch o 3 do 6 atomach węgla, m wynosi 2 lub 3, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-4 alkilową R2, R3 i R13 są usytuowane w pozycji orto, meta lub para pierścienia fenylowego i sąjednakowe lub różne i wybrane z grupy: atom wodoru, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupy o wzorach OR14, CN, CF3, NO2, NH2, OSO2CF3, CONR10R11, w którym R14 oznacza prostągrupę Cm alkilową, Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą grupę Ci-6 alkilową R oznacza grupę o wzorze ogólnym 1)
O ‘I W-cw którym R4 i R5 oznaczają rozgałęzioną grupę Cm alkilową lub grupę o wzorze ogólnym 2)
O Ί R7-C-NK w którym Ró oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę cykloheksylową ewentualnie podstawioną C3-alkilem, bicyklooktylową adamantylowąlub cyklopropylową podstawioną grupą me
179 011 tyłową lub fenylową albo R^ i R7 oznaczają łącznie grupę o wzorze -(CH2)n2-, gdzie n2 wynosi 5, lub grupę o wzorze ogolnym 3)
O
R8
O w którym W oznacza grupę metylenową, a Rs oznacza grupę fenylową, na wynosi 0, lub grupę o wzorze ogólnym 4)
w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a n4 wynosi 1, w postaci recemicznej lub czynnej optycznie według wynalazku polega na tym że:
A. poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2
R-Z-X w którym Z oznacza nasycony lub nienasycony łańcuch o 3 do 6 atomach węgla, m wynosi 2 lub
3, R oznacza 1) grupę o wzorze ogólnym
O i| —N—C—
R5 w którym R4 i R5 oznaczają rozgałęzioną grupę C1.5 alkilową, lub 2) grupę o wzorze ogólnym
O '1
R^-C-N/ 1 R6 w którym Ró oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę cykloheksylową, ewentualnie podstawioną Cs-alkilem, bicyklooktylową, adamantylowąlub cyklopropylowąpodstawionągrupąmetylowąlub fenylową albo Ró i R7 oznaczają łącznie grupę o wzorze -(CH2)n2, gdzie n2 wynosi 5, lub 3) grupę o wzorze ogólnym ^(CH2) --C.
W N—
CH R8
179 011 w którym W oznacza grupę metylenową, a Rg oznacza grupę fenylową, ng wynosi 0, lub 4) grupę o wzorze ogólnym
O
CH
O w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a ru wynosi 1, a X oznacza atom chlorowca lub grupę -CHO, ze związkiem o wzorze ogólnym 3
w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-4 alkilową, R2, R3 i R13 są usytuowane w pozycji orto, meta lub para pierścienia fenylowego i są jednakowe lub różne i wybrane z grupy: atom wodoru, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupy o wzorach OR14, CN, CF3, NO2, NH2, OSO2CF3, CONR10R11, OCOR12, w którym Ru oznacza prostą grupę C1-4 alkilową, Rio i Rn są jednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą grupę Ci-6 alkilową, a m wynosi 2 lub 3, lub
B. poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 4
R-Z-N-H I Ri w którym R, Z i R| mają wyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze ogólnym 5
w którym X, m, R2, R3 i R13 mają wyżej podane znaczenie, lub C. poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 6
w którym R, Z, m, R2, R3 i R13 mająwyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze ogólnym 7 RiX w którym Ri i X mają wyżej podane znaczenie lub
D. poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 8 w którym R7 oznacza grupę cykloheksylową ewentualnie podstawioną C3-alkilem, bicyklooktylową adamantyIową lub cyklopropylową podstawioną grupą metylową lub fenylową a T oznacza atom chlorowca lub związek o wzorze ogólnym 9
w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a n4 wynosi 1, n3 wynosi 0, ze związkiem o wzorze ogólnym 10
w którym Z, Ri, R2, R3, R13 i ni mają wyżej podane znaczenie lub
E. poddaje się przekształceniu związek o wzorze ogólnym 11
w którym R, Ri, R2, R3, R13 i m mają wyżej podane znaczenie a Z1 oznacza alkinylowy łańcuch o 3-6 atomach węgla do związku o wzorze ogólnym 1
w którym R, Ri, R2, R3, R13 i m mają wyżej podane znaczenie, a Z2 oznacza alkinylowy łańcuch o 3-6 atomach węgla przez użycie chlorku niklu i borowodorku sodu w etanolu lub
F. poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 16
R - (CH2)pC = CH w którym R ma wyżej podane znaczenie, a p wynosi 1-3, z paraformaldehydem i ze związkiem o wzorze ogólnym 17
179 011 w którym Ri, R2, R3 R13 i m mają wyżej podane znaczenie, a następnie, jeśli jest to pożądane, związek otrzymany którymkolwiek ze sposobów A - F przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub w formę optycznie czynną.
Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń psychicznych u ssaków, w tym u ludzi, zawierający substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zarobek, według wynalakzu jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1
R2 “^3 'R3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Z oznacza nasycony lub nienasycony łańcuch o 3 do 6 atomach węgla, m wynosi 2 lub 3, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C1-4 alkilową, R2, R3 i R13 są usytuowane w pozycji orto, meta lub para pierścienia fenylowego i sąjednakowe lub różne i wybrane z grupy: atom wodoru, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupy o wzorach OR14, CN, CF3, NO2, NH2, OSO2CF3, CONR10R11, w których R14 oznacza prostą grupę C1-4 alkilową, Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą grupę Ci^ alkilową, R oznacza 1) grupę o wzorze ogólnym w którym R4 i R5 oznaczają rozgałęzioną grupę C1.5 alkilową lub 2) grupę o wzorze ogólnym w którym Rń oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę cykloheksylową, ewentualnie podstawioną C3-alkilem, bicyklooktylową, adamanty Iową lub cyklopropylową podstawioną grupą metylową lub fenylową lub R& i R7 oznaczają łącznie grupę o wzorze -(CH2)n2-, gdzie n2 wynosi 5, lub 3) grupę o wzorze ogólnym
179 011 w którym W oznacza grupę metylenową, a Rg oznacza grupę fenylową, n3 wynosi 0, lub 4) grupę o wzorze ogólnym
O
O w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a n4 wynosi 1, w postaci racemicznej lub czynnej optycznie.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1,
w którym R oznacza grupę o wzorze
O '1
w którym R4 oznacza rozgałęzioną grupę Ci-5 alkilową, R] oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylową, etoksylową, CN, grupę o wzorze CONR10R11, wktórym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C1.4 alkilową lub grupę CF3, grupę nitrową lub aminową, R3 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, grupę CF3, nitrową lub aminową, R13 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylową, etoksylową, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Rn ma wyżej podane znaczenie, grupę CF3, nitrową lub aminową, Z oznacza, gdy jest nasycony, łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony - łańcuch o 4-6 atomach węgla, a m wynosi 2 lub 3.
Środek farmaceutyczny według wynalazku korzystnie jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1,
R— Z—N— R1
w którym R oznacza grupę o wzorze
O
H
R^-C-N7 I R6
179 011 w którym Ró oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową, R7 oznacza grupę cykloheksylową, ewentualnie podstawioną C3-alkilem, bicyklooktylową,, adamantylowąlub cyklopropylową podstawioną grupą metylową lub fenylową lub R$ i R7 oznaczająłącznie grupę o wzorze - (CH2)n2-, gdzie Π2 wynosi 5, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzionągrupę C1.4 alkilową, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylową, etoksylową, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub prostą grupę Cm alkilową, lub grupę CF3, nitrową lub aminową, R3 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, R13 oznacza atom wodoru,, grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, grupę CF3, nitrową lub aminową, Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch 3-6 atomów węgla, a gdy jest nienasycony łańcuch 4-6 atomów węgla, a m wynosi 2 lub 3.
Lub też korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1,
w którym R oznacza grupę o wzorze
(CH2) n^
w którym Rs oznacza grupę fenylową, R| oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C 1.4 alkilową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową lub grupę CF3 lub grupę nitrową lub aminową, R3 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10-R11, w którym Ri o i R11 ma wyżej podane znaczenie, lub grupę CF3, grupę nitrową lub aminową, Rj3 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, grupę CF3 lub grupę nitrową lub aminową, Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony - łańcuch o 4-6 atomach węgla, a W oznacza grupę metylenową, m wynosi 2 lub 3, a 03 wynosi 0.
Środek farmaceutyczny według wynalazku korzystnie jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1,
179 011 w którym R oznacza grupę o wzorze ^CH?----1 W nX (¾)¾-O w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a m wynosi 1, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową R2 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C|.6 alkilową lub grupę CF3, grupę nitrową lub aminową R3 oznacza grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10-R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, lub grupę CF3, grupę nitrową lub aminową R13 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie lub grupę CF3, lub grupę nitrową lub aminową Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony łańcuch o 4-6 atomach węgla, a m wynosi 2 lub 3.
Środek farmaceutyczny według wynalazku korzystnie jako substancję czynną zawiera następujące związki wybrane z grupy:
szczawian 8-(4-{[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamino}butylo)-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu, (4- {[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]propyloamino}butylo)amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, szczawian (4- {[2-(5 -bromo-2-metoksy fenylo)etylo]propyloamino} butylo)amidu kwasu cykloheksanokarboksylowego, chlorowodorek (6- {[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamino} -heksylojamidu kwasu bicyklo[2.2.2]oktano-l-karboksylowego, (4- {izopropylo-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]amino}butylo)amid kwasu bicyklo[2.2.2]oktano-1 -karboksylowego, szczawian (4-{[2-(3-metoksyfenylo)etylo]propyloamino}butylo)amidu kwasu adamantano-1 -karboksylowego, szczawian (4- {[2-(2-chloro-4-metoksyfenylo)etylo]propyloamino} butylojamidu kwasu cykloheksanokarboksylowego, szczawian (4- {[2-(2,4-dimetoksyfenylo)etylo]propyloamino} butylojamidu kwasu adamantano-1 -karboksylowego.
Według niniejszego wynalazku związki o wzorze 1 będą normalnie podawane doustnie, doodbytniczo lub przez iniekcję, w postaci farmaceutycznych preparatów zawierających składnik aktywny bądź jako wolną zasadę lub jako farmaceutycznie dopuszczalną nietoksyczną sól addycyjną z kwasami, np. chlorowodorek, bromowodorek, mleczan, octan, fosforan, siarczan, amidosulfonian, cytrynian, winian, szczawian itp. w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną formą dawkowania. Forma dawkowania może być preparatem stałym, półstałym lub ciekłym. Zwykle substancja aktywna będzie stanowić od 0,1 do 99% wag. preparatu, zwłaszcza od 0,5 do 20% wag. dla preparatów przeznaczonych do iniekcji oraz pomiędzy 0,2 i 50% wag. dla preparatów odpowiednich do podawania doustnego.
Aby wytworzyć środki farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 w postaci jednostek dawkowania do podawania doustnego, wybrany związek można zmieszać z zaróbką stałą np. laktozą sacharozą sorbitolem, mannitolem, skrobiami, takimi jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodnymi celulozy, spoiwem, takim jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, substancją smarującą takąjak stearynian magnezu, stearynian wapnia, glikol polietylenowy, woski, parafina itp. a następnie tłoczyć w postaci tabletek. Jeśli są wymagane
179 011 tabletki powlekane, wytworzone rdzenie, jak opisano powyżej, można powlekać stężonym roztworem cukru, który może zawierać np. gumę arabską, żelatynę, talk, dwutlenek tytanu itp. Alternatywnie, tabletkę można powlekać polimerem dobrze znanym w dziedzinie, do której należy wynalazek, rozpuszczonym w łatwopalnym rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych lub w wodzie. Do tych powłok można dodać barwniki, aby łatwo rozróżnić tabletki zawierające różne substancje aktywne lub różne ilości związków aktywnych. Dla wytworzenia miękkich kapsułek żelatynowych, substancję aktywną można domieszkować np. olejem roślinnym lub glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki przy użyciu wyżej wymienionych zarobek dla tabletek np. sacharozę, sorbitol, mannitol, skrobie (np. skrobia ziemniaczana, skrobia ziemniaczana lub amylopektyna), pochodne celulozy lub żelatyna. Także cieczami lub substancjami półstałymi leku można napełnić twarde kapsułki żelatynowe.
Jednostkami dawkowania dla stosowania doodbytnicznego mogą być roztwory lub zawiesiny lub mogą być one w postaci czopków zawierających substancję aktywną domieszkowaną neutralną zasadą tłuszczową, lub doodbytnicznych kapsułek żelatynowych zawierających substancję aktywną domieszkowaną olejem roślinnym lub olejem parafinowym. .
Preparaty ciekłe do stosowania doustnego mogą być w formie syropów lub zawiesin, na przykład, roztworów zawierających od około 0,2% do około 20% wag. substancji aktywnej opisanej w niniejszym zgłoszeniu, zbilansowanych cukrem i mieszaniną etanolu, wody, gliceryny, i glikolu propylenowego. Ewentualnie takie preparaty ciekłe mogą zawierać środki barwiące, substancje smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę, jako środek zagęszczający lub inne zarobki dobrze znane według stanu techniki.
Roztwory do stosowania pozajelitowego mogą być wykonane w wodnym roztworze rozpuszczalnej w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnej soli substancji aktywnej, korzystnie w stężeniu od około 0,5% do około 10% wag. Roztwory te mogą także zawierać środki stabilizujące i/lub buforujące i mogą dogodnie być dostępne w ampułkach o różnych jednostkach dawkowania. Odpowiednie dawki dzienne związków według niniejszego wynalazku w leczeniu ludzi wynoszą 50 - 500 mg przy podawaniu doustnym i do 100 mg przy podawaniu pozajelitowym.
Przykłady
Przykład I. (Sposób A)
Szczawian 8-(4- {[2-(4-Amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]metyIamino}butylo)-8-azaspiro[4.5]dekan-7,9-dionu.
Mieszaninę N-metylo-4-amino-3-trifluorometylofenetyloaminy (520 mg, 2,38 mmoli), N-(4-bromobutylo)-8-azaspiro[4,5]dekano-7,9-dionu (792 mg, 2,6 mmoli), węglanu potasu (359 mg, 2,6 mmoli), i jodku potasu (ilości katalityczne) ogrzewano w DMF (25 ml) w 90°C przez 3 h. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w eterze i wodzie. Fazę organiczną oddzielono, osuszono, rozpuszczalnik usunięto uzyskując 1,11 g oleju, który oczyszczono chromatograficznie w metanolu uzyskując 460 mg (1,1 mmoli) czystej zasady, którą rozpuszczono w eterze diizopropylowym i podziałano 130 mg dihydratu kwasu szczawiowego, a osad rekrystalizowano z układu: eter diizopropylowy /etanol uzyskując 362 mg (0,7 mmoli) tytułowego związku.
T. topn. 83-86°C.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki (przykłady II- XXXIV): Przykład II. l-(3-{[2-(4-Amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]propylamino}propylo)-3-fenylopirolidyno-2,5-dion.
ΉNMR(CDC13)δ7,36-7,10 (m, 7 H), 6,66 (d, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,60 (t, 2 H), 3,13 (dd, 1 H), 2,80 (dd, 1 H), 2,60 (s, 4 H), 2,50 (t, 2 H), 2,43 (t, 2 H), 1,75 (q, 2 Η), 1,59 (q, 2 H), 0,87 (t, 3 H).
Przykład ΠΙ. Szczawian 8-(6-{izopropylo-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]amino}heksylo)-8-aza-spiro[4.5]dekan-7,9-dionu
T. topn. 117-119°C
Przykład IV. 8-(4-{Propylo-[3-(2-metoksyfenylo)propylo]amino}butylo)-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion
179 011 'HNMR(CDC13)57,14(m, 2 H), 6,84 (m,2 h), 3,82 (s, 3 H), 3,75 (t, 2 H), 2,58 (s, 4H), 2,40 (m, 12 H), 1,70 (m, 4 H), 1,45 (m, 8 H), 0,82 (t, 3 H).
Przykład V. (4-{[2-(3,4-dimetoksyfenylo)-etylo]propylamino}butylo)amid kwasu cykloheksanokarboksylowego
Ή NMR(CDC13)δ 6,79 (d, 1 H), 6,72 (m, 2 H), 6,15 (bs, 1 H), 3,86 (s+s, 3+3 H) 3,22 (q, 2 H), 2,67 (bs, 4 H), 2,46 (m, 4 H), 2,03 (m, 1 Η), 1,75 (m, 5 Η), 1,43 (m, 8 Η), 1,23 (m, 3 H), 0,89 (t, 3 H).
Przykład VI. Szczawian (4- {[2-(5-bromo-2-metoksyfenylo)etylo]propyloamino}butylo)amidu kwasu cykloheksanokarboksylowego.
T. topn. 104-106°C.
Przykład VII. Szczawian(4- {[2-(5-metoksy-2-nitrofenylo)etylo]propyloamino}butylo)amidu kwasu adamantano-1-karboksylowego (NCA 319)
T. topn. 144-148°C.
Przykład VIII. Szczawian(4-{[2-(3-chloro-2-metoksyfenylo)etylo]propyloamino}butylo)amidu kwasu 2,2,3,3-tetrametylo-cyklopropanokarboksylowego
T. topn. 107-113°C.
Przykład IX. Szczawian(4-{[2-(4-chloro-3-metoksyfenylo)etylo]propylamino}butylo)amidu kwasu adamantano-1-karboksylowego
T. topn. 163-165°C.
Przykład X. Szczawian (6- {[2-(2-metoksyfenylo)etylo]metyloamino}heksylo)amidu kwasu 1 -fenylo-cyklopropanokarboksylowego
T. topn. 60-64°C.
Przykład XI. Dichlorowodorek (4- {[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]izopropylamino}butylo)amidu kwasu 1-fenylo-cyklopropanokarboksylowego
T. topn. 180-181°C.
Przykład XII.Chlorowodorek(6- {[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]metylamino}heksylo)amidu kwasu bicyklo[2.2.2]oktano-l-karboksylowego
T. topn. 54-58°C.
Przykład XIII. Szczawian (4-{[2-(2-metoksyfenylo)-etylo]metylamino}butylo)amidu kwasu adamantano-1 -karboksylowego
OT. topn. 78-82°C.
Przykład XIV Szczawian (4-{[2-(2,3-dimetoksyfenylo)etylo]propyloamino}butylo)amidu kwasu cykloheksanokarboksylowego.
T. topn. 99-101°C.
Przykład XV. Szczawian (4- {[2-(3-bromo-4-metoksyfenylo)etylo]propylamino }butylo)amidu kwasu 2,2,3,3-tetrametylo-cyklopropanokarboksylowego
T. topn. 69-73°C.
Przykład XVI. Szczawian(4-{[2-(2-chloro-4-metoksyfenylo)etylo]propylamino}butylo)amidu kwasu cykloheksanokarboksylowego (NCA 541)
T. topn. 90-93°C.
Przykład XVII. Szczawian (4-{[2-(2,5-dimetoksyfenyletylo]propyloamino}butylo)amidu) kwasu 2,2,3,3-tetrametylo-cyklopropanokarboksylowego
T. topn. 138-141°C.
Przykład XVIII. Szczawian(4-{[2-(2,4-dimetoksyfenylo)-etylo]-propylo-amino}butylo)amidu kwasu adamantano-1-karboksylowego
T. topn. 132-134°C.
Przykład XIX. 8-(4-{Izopropylo-[2-(2-metoksyfenylo)-etylo]-amino}butylo-8-azaspiro[4.5]dekano-7,9-dion
ΉNMR (CDC13)67,14 (m, 2 H), 6,85 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,77 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 2,70 (m, 2 H), 2,58 (m, 6H), 2,46 (m, 2 H), 1,70 (m, 4 H), 1,49 (m, 8 H), 0,99 (d, 6 H).
Przykład XX. 8-(6-{[2-(3-Amino-4-chloro-fenyl)-etylo]-propyloamino}heksylo)-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion 'HNMR (CDC13)57,11 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 4,02 (bs, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 2,58 (s, 6 H), 2,42 (m, 8 H), 1,70 (m, 4 H), 1,58 (m, 8 H), 1,27 (m, 4 H), 0,86 (t, 3 H).
Przykład XXI. Szczawian(4-{[2-(3-metoksy-fenylo)etylo]-propyloamino}-butylo)-amidu kwasu adamantano-1 -karboksylowego
T. topn. 131-135°C.
Przykład XXII. 1 -(4-{Izopropylo-[2-(2-metoksyfenylo)-etylo] amino} butylo)-perhydroazepin-2-on.
’HNMR(CDC13)57,15 (dd, 2 H), 6,85 (dd, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,30 (m, 4 H), 2,98 (m. 1 H), 2,70 (m, 4 H), 2,50 (m, 4 H), 1,68 (m, 6 H), 1,46 (m, 4 H), 0,98 (d, 6 H).
Przykład XXIII. Szczawian 5-{[-2-(4-nitrofenylo)etylo]-propylomino}pentylamidu kwasu trans-4-propylocykloheksanokarboksylowego
T. topn. 101-105°C.
Przykład XXIV. Szczawian 5-{[2-(4-amino-3,5-dibromofenyl)etylo]propylamino}pentyloamidu kwasu trans-4-propylocykloheksanokarboksylowego
T. topn. 131-135°C
Przykład XXV. 5-{[2-(2-Chloro-4-nitrofenylo)-etylo]propylamino}pentyloamidkwasu trans-4-propylocykloheksanokarboksylowego
T. topn. 84-86°C
Przykład XXVI.(4- {[2-(3-cyjano-4-nitrofenylo)etylo]propylamino}butylo)amidkwasu cykloheksanokarboksylowego
T. topn. 48-52°C
Przykład XXVII. N-(4-[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)-etylo]propylaminobutylo)amid kwasu cykloheksanokarboksylowego 'HNMR(CDC13) 7,24 (d, 1 H), 7,14 (dd, 1H), 6,69 (d, 1 H), 5,77 (szeroki, 1 H), 3,26-3,20 (m, 2 H), 2,70 (s, 4 H), 2,58-2,50 (m, 4 H), 2,07-1,99 (m, 1 Η), 1,86-1,21 (m, 16 H), 0,90 (t, 3 H).
Przykład XXVIII.N-(4-[2-(4-amino-3-trifluorometylofenyl)etylo]butyloaminobutylo)amid kwasu cykloheksanokarboksylowego •HNMR(CDC13) 7,24 (d, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 5,81 (szeroki, 1 H), 3,26-3,20 (m, 2 H), 2,61 (s, 4 H), 2,45 (t, 4 H), 2,07-1,99 (m, 1 H), 1,86-1,21 (m, 18 H), 0,91 (t, 3 H).
Przykład XXIX. Szczawian (4-{N-izopropylo-2-(2-metoksy-5-bromofenylo)etyloamino)butyloamidu} kwasu adamantano-1-karboksylowego
T. topn. 40-50°C.
Przykład XXX. Chlorowodorek(4-{N-izopropylo-2-(2-metoksy-5-fluorofenylo)etyloamino}butylo)amidu kwasu adamantano-1-karboksylowego 'HNMR (CDC13), zasadaó6,83 (m, 2H), 6,75 (dd, 1 H), 5,60 szer. s, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,20 (q, 2H), 2,95 (m, 1 H), 2,65 (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 2,42 (t, 2 H), 2,04 (szer. s, 3 Η), 1,84 (szer. s, 6 H), 1,71 (m, 6 H), 1,43 (m, 4 H), 0,97 (d, 6H).
Przykład XXXI. (5- {2-(4-metoksyfenylo)etylo}amino-pentylo)amid kwasu adamantano-1 -karboksylowego
T. topn. 63-64,5°C
Przykład XXXII. Chlorowodorek [3-(N-propylo-2-(2-chloro-4-metoksyfenylo)etyloamino}propylo]-2,3-dihydro-lH-izoindolo-l,3-dionu
T.topn. 152-154,5°C.
Przykład XXXIII. (3-{N-propylo-2-(2-chloro-4-metoksy-fenylo)etyloamino}propylo)amid kwasu adamantano-1-karboksylowego.
'HNMR (CDC13) 7,10 (d, 1 H), 7,01 (szer. s, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,32 (q, 2 H), 2,81 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 2,50 (t, 2 H), 2,01 (szer. s, 3 Η), 1,83 (s, 6 H), 1,69 (szer. s, 6 H), 1,65 (m, 2 H), 1,53 (m, 2 H), 0,90 (t, 3 H).
Przykład XXXIV.(SposóbB).Diizopropyloamidkwasu6-(izopropylo-(2-(2-metoksyfenylo)etylo)amino)kapronowego
Do roztworu kwasu 6-ftalimidokapronowego (7,83 g, 30 mmoli) w 100 ml toluenu i 1 ml DMF dodano chlorek tionylu (7,2 ml, 160 mmoli), i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 1 h. Po
179 011 odparowaniu resztkowy chlorek kwasowy rozpuszczono w 25 ml chlorku metylenu i dodano do diizopropylaminy (7,0 g, 70 mmoli) w 100 ml chlorku metylenu w 0-10°C. Mieszaninę mieszano w temp, pokojowej przez 2h, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość rozpuszczono w eterze i wyekstrahowano 2N HC1. Rozpuszczalnik organiczny usunięto, a pozostałość rekrystalizowano z układu diizopropyloeter/heksan (3:2). Wydajność 70% diizopropylamidu kwasu ftalimidokapronowego. T. topn. 85-86°C. Ten amid (1,03 g, 3 mmole) i hydrazynohydrat (250 mg, 5,3 mmoli) ogrzewano w etanolu w 80°C przez 6 h. Mieszaninę ochłodzono i przesączono, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość rozpuszczono w H2O i octanie etylu. Faza organiczna dała 440 mg (70%) diizopropylamidu kwasu 6-aminokapronowego. Ten związek (440 mg, 2,0 mmole) przereagowal z acetonem (240 mg, 6 mmoli) i cyjanoborowodorkiem sodu (226 mg, 3 mmole) w metanolu (pH doprowadzono do 5-6 kwasem octowym) w temperaturze pokojowej przez 5h. 2 ml 2M HC1 dodano, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość rozpuszczono w eterze po alkalizacji. Wydajność 400 mg (78%) diizopropylamidu kwasu 6-isopropyloaminokapronoweg. Ten drugorzędowy amid (400 mg, 1,6 mmoli), bromek 2-metoksyfenetylu (z alkoholem 2-metoksyfenetylowym i PB0br3,516 mg, 2,4 mmoli), oraz węglanem potasu (330 mg, 2,4 mmoli) w 20 ml DMF ogrzewano przez 20 h. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono chromatograficzne w acetonie. Wydajność 180 mg (30%) tytułowego związku.
ΉNMR (CDC13) 7,15 (m, 2 H), 6,85 (m, 2H), 3,97 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,48 (szer., 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,73 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,46 (t, 2 H), 2,28 (t, 2 Η), 1,64 (m, 2H), 1,50 (m, 2 H), 1,38 (d, 6 H), 1,35 (m, 2 H), 1,20 (d, 6 H), 1,00 (d, 6 H).
Przykład XXXV. (Sposób B) 4-{[(2-Fenyloetylo)propylamino]butylo}amid kwasu cykloheksanokarboksylowego
Mieszaninę 4-metanosulfonianobutylamidu kwasu cykloheksanokarboksylowego (1,38 g, 5 mmoli), propylaminy (3,0 g, 50 mmoli), i węglanu sodu (1,0 g, 10 mmoli) w acetonitrylu (30 ml) ogrzewano przez 2h w 80°C. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w eterze i H2O. Fazę organiczną wyekstrahowano 2M HC1, fazę wodną zalkalizowano, i produkt rozpuszczono w eterze uzyskując 510 mg (2,1 mmoli) 4-propyloaminobutyloamidu kwasu cykloheksanokarboksylowego. Ten surowy produkt ogrzewano w DMF z 2-bromoetylobenzenem (425 mg, 2,3 mmoli) i węglanem potasu (317 mg, 2,3 mmoli) przez 3 h w 80°C. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozpuszczono w eterze i H2O, fazę organiczną wyekstrahowano 2 M HC1, i fazę kwaśnązalkalizowano i wyekstrahowano eterem, otrzymując 454 mg (63%) surowego produktu, który oczyszczono chromatograficznie (octan etylu/trietylamina 100:4).
Ή NMR (CDC13) 7,30-7,16 (m, 5 H), 5,80 (szer. s, 1 H), 3,22 (q, 2 H), 2,70 (d, 4 H), 2,47 (m, 4 H), 2,03 (m, 1 H), 1,75 (m, 5 H), 1,42 (m, 8 H), 1,23 (t, 3 H), 0,88 (t, 3H).
Przykład XXXVI.(SposóbC). Szczawian(5- {N-propylo-2-(4-metoksyfenylo)-etyloamino}pentylo)amidu kwasu adamantano-1-karboksylowego
Propanol (416 L, 6,0 mmoli) i cyjanoborowodorek sodu (200 mg, 3,0 mmoli) dodano do roztworu (5-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]aminopentylo)amidu kwasu adamantano-1-karboksylowego w metanolu (15 ml), i pH doprowadzono do 5 kwasem octowym. Po mieszaniu przez 2 h w temperaturze pokojowej, metanol usunięto, dodano eter, warstwę organicznąprzemyto 2 M NH3 i osuszono. Odparowanie rozpuszczalnika dało 630 mg (95%) oleju. Dodanie kwasu szczawiowego (166 mg, 1,3 mmoli) do roztworu 580 mg 0(1,3 mmoli) zasady w acetonie (10 ml), a następnie dodanie eteru izopropylowego dało 569 mg (85%) białej substancji stałej po odparowaniu całego rozpuszczalnika i przemyciu heksanem.
‘HNMR (zasada, CDCl3) 7,11 (d, 2 H), 6,83 (d, 2 H), 5,63 (szer. s, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,21 (q, 2 H), 2,65 (szer. s, 4 H), 2,45 (q, 4 H), 2,03 (szer. s, 3 Η), 1,84 (szer. s, 6 Η), 1,71 (m, 6 Η), 1,46 (m, 6H), 1,31 (m, 2 H).
Przykład XXXVII.(SposóbD)(4-{Izopropylo-[2-(2-metoksyfenylo)etyIo]amino{butylo)amid kwasu bicyklo[2.2.2]oktano-l-karboksylowego
Kwas bicyklo[2.2.2]oktano-l-karboksylowy (0,53 g, 3,4 mmoli), i chlorek tionylu (1 ml, 13 mmoli) rozpuszczono w 10 ml toluenu, ogrzewano w 80°C przez 3 h. Rozpuszczalnik częściowo usunięto, a pozostałość dodano kroplami do roztworu 4-{izopropylo-[2-(2-metoksyfeny
179 011 lo)-etylo]aminobutyloaminy} (1,2 g, 4.5 mmoli) i trietylaminy (3 ml, 20 mmoli) w 10 ml chlorku metylenu w 0°C i mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę załadowano na kolumnę z żelem krzemionkowym i przemyto układem heksan/octan etylu/trietylamina (16:4:1) uzyskując 1,1 g (86%) oleju.
Ή NMR (CDC13) δ 7,15 (dd, 2 H), 6,84 (dd, 2 H), 5,55 (szer. s, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,18 (lm, 2H), 2,98 (m, 1 H), 2,71 (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 2,45 (t, 2H), 1,67 (m, 6 H), 1,60 (m, 7 H), 1,45, (m, 4 H), 0,99 (d, 6 H).
W analogiczny sposób wytworzono następujący związek (przykład XXXVIII):
Przykład XXXVIII (4-{Izopropylo-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]amino}butylo)amid kwasu adamantano-1-karboksylowego.
Ή NMR (CDC13) δ 7,20-7,11 (m, 2 H), 6,89-6,83 (m, 2 H), 5,6 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,24-3,21 (m, 2 H), 2,99 (sept., 1 H), 2,75-2,72 (m, 2 H), 2,60-2,55 (m, 2 H), 2,48-2,43 (m, 2 H), 2,06-2,03 (m, 3 H), 1,85-1,84 (m, 6 H), 1,71-1,69 (m, 6 H), 1,48-1,45 (m, 4 H), 1,00 (d, 6 H).
Przykład XXXIX(SposóbE)(4-{Izopropylo[2-(2-metoksyfenylo)etylo]amino}but-2-enylo)amid kwasu adamantano-1-karboksylowego
Mieszaninę (4-{izopropylo[2-(2-metoksyfenylo)etylo]amino}but-2-ynylo)amidu kwasu adamantano-1-karboksylowego (90 mg, 0,21 mmoli), heksahydratu chlorku niklu (60 mg, 0,25 mmoli), etylenodiaminy (0,15 ml, 0,25 mmoli) i borowodorku sodu (0,25 ml 1 N roztworu w EtOH, 0,25 mmoli) w 5 ml etanolu mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 h. Mieszaninę przesączono, rozpuszczono usunięto, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto wodą. Odparowanie rozpuszczalnika dało 71 mg oleju.
1H NMR (CDC13) δ 7,20-7,11 (m, 2 H), 6,90-6,83 (m, 2 H), 5,75-5,67 (m, 1 H), 5,70 (s, 1H), 5,85-5,50 (m, 1 H), 3,93 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,21 (d, 1 H), 3,03 (sept, 1 H), 2,77-2,72 (m, 2 H), 2,63-2,57 (m, 2 H), 2,06-2,01 (m, 3 H), 1,84-1,83 (m, 6 H), 1,72-1,69 (m, 6 H), 1,03 (d, 6 H).
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki (przykłady XL-XLII):
Przykład XL. Szczawian N-(4-[2-(2,3-dimetoksyfenylo)etylo]propyloamino-cis-but-2-enylo)amidu kwasu cykloheksanokarboksylowego
T. topn. 113-115°C.
Przykład XLI. N-Propylo-N-[2-(2,3-dimetoksyfenylo)etylo]-(4-ftalimido-cis-but-2-enylo)amina
Ή NMR (CDC13) 7,86-7,83 (m, 2 H), 7,72-7,69 (m, 2 H), 6,97 (dd, 1H), 6,80-6,76 (m, 2 H), 5,79-5,70 (m, 2 H), 5,65-5,57 (m, 2 H), 4,36 (d, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,42 (d, 2 H), 2,81-2,79 (m, 2 H), 2,74-2,69 (m, 2 H), 2,54-2,49 (m, 2 H), 1,57 (sekst., 2 H), 0,90 (t, 3 H).
Przykład XLII. Szczawian N-propylo-N-[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]-(4-ftalimido-cis-but-2-enylo)aminy
T. topn. 136-138°C.
Przykład XLIII 8-(4-{Izopropylo-[2-(2-hydroksyfenylo)etylo]amino}-butylo)-8-azaspiro[4.5]dekano-7,9-dion
8-(4-{Izopropylo-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]-amino}butylo)-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dion (550 mg, 1,2 mmoli) rozpuszczony w 10 ml chlorku metylenu ochłodzono do 60°C w atmosferze azotu. Trójbromek boru (0,28 ml, 2,9 mmoli) w 3 ml chlorku metylenu dodano w ciągu 20 min i mieszaninę mieszano w 10°C przez noc, wlano na 5 ml zimnego roztworu wodorowęglanu sodu. Na fazę wodną podziałano 1M amoniaku i wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a rozpuszczalnik odparowano uzyskując 410 mg oleju.
‘HNMR(CDC13)Ó8,O5 (s, 1 H), 7,09 (t, 1H), 6,96 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,72 (t, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 3,12 (m, 1 H), 2,77 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H), 2,56 (s, 4 H), 2,52 (m, 2 H), 1,69 (m, 4 H), 1,51 (m, 8H), 1,00 (d, 6 H).
Przykład XLIV. Ester 2-(2-{[4-(7,9-diokso-8-azaspiro[4.5]dec-8-ylo)butylo]izopropylamino} etylo)fenylowy kwasu trifluorometanosulfonowego.
Roztwór produktu z przykładu XXVI (224 mg, 0,56 mmoli) w chlorku metylenu i trietylaminie (74 mg, 0,73 mmoli) ochłodzono do -70°C w atmosferze azotu. Bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (190 mg, 0,67 mmoli) dodano kroplami mieszając przez 10 min, a
179 011 mieszaninę ogrzewano do 0°C i przemyto 1 M amoniaku. Fazę organiczną osuszono (MgSO4), a rozpuszczalnik odparowano uzyskując 200 mg oleju.
Ή NMR(CDC13) 87,40-7,25 (m, 4 H), 3,75 (t, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,80 (m, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,58 (s, 4 H), 2,53 (m, 2 H), 1,70 (m, 4 H), 1,50 (m, 4 H), 1,38 (m, 4 H), 0,94 (d, 6 H).
Przykład XLV. 2-(2-{[4-(7,9-Diokso-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ylo)butylo]izopropyloamino} etylo)-N-metylobenzamid
Do roztworu produktu z przykładu XLIV (360 mg, 0,68 mmoli) w 8 ml dioksanu dodano octan palladu (10 mg, 0,04 mmoli), 1,3 -bis(difenylofosfinopropan) (25 mg, 0,06 mmoli), i 4 ml roztworu metylaminy w dioksanie w atmosferze tlenku węgla.
Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 16 h. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym roztworem węglanu potasu. Fazę organiczną osuszono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie uzyskując 260 mg oleju.
'HNMR(CDC13)87,53 (d, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,17-7,22 (m, 2 H), 3,61 (t, 2 H), 2,97 (d, 3 H), 2,70-2,90 (m, 5 H), 2,56 (s, 4 H), 2,26 (t, 2 H), 1,67-1,72 (m, 4 H), 1,42-1,50 (m, 4 H), 1,18-1,30 (m, 4 H), 1,89 (d, 6 H).
Przykład XLVI. Dichlorowodorek5-{[2-(4-amino-2-chlorofenylo)etylo]propyloaminojpentyloamidu kwasu trans-4-propylocykloheksanokarboksylowego
T. topn. 125-130°C.
Przykład XLVII. (4-{[2-(4-amino-3-cyjanofenylo)etyIo]propyloamino}butylo)amid kwasu cykloheksanokarboksylowego 'HNMR (CDC13) 7,15 (m, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,43 (t, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,56 (s, 4 H), 2,38 (m, 4 Η), 1,95 (m, 5 Η), 1,42 (szer., 6 Η), 1,22 (szer., 4 H), 0,83 (t, 3 H).
Przykład XLVIII. (4- {Izopropyle- [2-(2-metoksyfenylo)etylo]amino }but-2-ynylo)amid kwasu adamantylo-1-karboksylowego
Roztwór paraformaldehydu (72 mg, 2,4 mmoli) i propargyloamidu kwasu adamantylo-1 karboksylowego (440 mg, 2,0 mmoli) w 3 ml dioksanu ogrzewano do 50°C przez 1 h. Katalityczną ilość octanu miedzi oraz N-izopropylo-2-metoksyfenyloetylaminę (390 mg, 2,0 mmoli) dodano i mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 3 h. Po ochłodzeniu, dodano 10 ml chlorku metylenu i fazę organiczną przemyto wodą (2x10 ml), rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono chromatograficznie (n-heksan/octan etylu) uzyskując 125 mg oleju.
Ή NMR (CDC13) 87,19-7,13 (m, 2 H), 6,91 -6,84 (m, 2 H), 5,7 (s, 1 H), 4,00-4,03 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,50-3,46 (m, 2 H), 3,04 (sept. 1 H), 2,78-2,71 (m, 4 H), 2,07-2,03 (m, 3 H), 1,84-1,83 (m, 6 H), 1,72-1,69 (m, 6 H), 1,07 (d, 6 H).
W analogiczny sposób wytworzono następujący związek (przykład XLIX):
Przykład XLIX. N-(4-[2-(2,3-dimetoksyfenylo)-etylo]-propylamino-but-2-ynylo)amid kwasu cykloheksanokarboksylowego
T. topn. 69-71°C.
Preparaty farmaceutyczne
Następujące przykłady ilustrująodpowiednie kompozycje farmaceutyczne do stosowania w sposobie według niniejszego wynalazku. Dla wytworzenia tabletek można utworzyć następujące kompozycje.
Kompozycja 1
Związek według przykładu I50 g
Laktoza 85g
Skrobia ziemniaczana 40g
Poliwinylopirolidon 5g
Celuloza mikrokrystaliczna 18g
Stearynian magnezu 2g
Kompozycja 2
Związek według przykładu I100 g
Laktoza 90g
179 011
Skrobia ziemniaczana 50g
Poliwinylopirolidon 5g
Celuloza mikrokrystaliczna 23g
Stearynian magnezu 2g
Z powyższych kompozycji można wykonać 1000 tabletek, zawierających 50 mg i 100 mg substancji aktywnej, odpowiednio. O ile jest to pożądane, tabletki mogą być powlekane warstwą np. hydroksypropylometylocelulozy w rozpuszczalniku organicznym lub przy użyciu wody.
Farmakologia
Powszechnie przyjmuje się, że leki, które wiążą się do receptorów dopaminowych D2 i są antagonistami tych receptorów będą klinicznie skuteczne jako środki antypsychotyczne (na przykład w schizofrenii). Uważa się też, że powinowactwo do receptora serotoninergicznego (5HT1 A) jako agonisty może być przydatną właściwością zmniejszając występowanie ekstrapiramidalnych efektów ubocznych i przez zwiększenie skuteczności w psychozach. Tę substancje wskutekpewnej proporcji wiązania D2 i 5HTlAzachowująefektantypsychotyczny równocześnie wykazując zmniejszone występowanie efektów ubocznych i zwiększoną skuteczność.
Związki według niniejszego wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów D3. Receptory D3 są nagromadzone w częściach limbicznych mózgu, co oznacza, że leki, które wykazują podobieństwo do tych receptorów mogą mieć niższy efekt uboczny. Niektóre ze związków mogą również wykazywać powinowactwo do receptorów 5-HT)A oraz D2. Efekty te umożliwiają zastosowanie wyżej podanych związków w leczeniu zaburzeń umysłowych np. psychozy, schizofrenii i depresji. Metody farmakologiczne opisano poniżej.
Próba wiązania do receptora D2
Przygotowanie komórek i membrany. Komórki LTK fibroblastu myszy dokonujące ekspresji ludzkich receptorów D2 (long) były uprzejmie dostarczone przez Dr. O. Civelliego (Oregon Health Sciences University) i posiano je na pożywce Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) uzupełnionej 10 mM HEPES, 10% surowicy płodu cielęcego (FCS) w kolbach (225 cm2) z wentylowanymi kołpakami (Costar) w 5% CO2 w powietrzu w 37°C. Komórki oddzielono przy użyciu 0,05% trypsyny i 0,02% EDTA w PBS (roztwór soli buforowany fosforanem), odwirowywano przez 10 min przy 300 g, przemyto w DMEM dodatkowo dwa razy i homogenizowano przy użyciu homogenizatora Dounce w 10 mM Tris-H Cl i 5 mM MgSO4, pH 7,4. Homogenizat przemyto dwukrotnie w buforze wiążącym (50 mM Tris-H Cl, pH 7,4 przy użyciu 1 mM EDTA, 5 mM KCI, 1,5 mM CaCl2,4 mM MgCl2,120 mM NaCl) przez odwirowanie przez 10 min przy 43500 g i przechowywano w postaci podwielokrotności próbki w -70°C.
Próba wiązania receptora.
Zamrożone błony komórkowe rozmrożono, homogenizowano przy użyciu sonifiera Branson 450 i przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze wiążącym do końcowego stężenia receptora 100 pM. Różne stężenia związku badanego, radioligandu (1 nM 3H-Raclopride) i homogenizatu komórkowego inkubowano przez 60 min w temperaturze pokojowej. Niespecyficzne wiązanie określono przez dodanie 1 μΜ (+)-Butaklamolu. Inkubację zakończono przez szybkie sączenie przez filtr z włókna szklanego (Whatman GF/B, wstępnie poddano obróbce 0,05% polietylenoiminy) i przemyto zimnym 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) przy użyciu aparatury Brandela do zbierania hodowli komórkowej. Radioaktywność filtrów zmierzono w analizatorze scyntylacji ciekłych (Packard 2200 CA lub 2500 TR) pzy wydajności około 50% po dodaniu „cocktailu” scyntylacyjnego (Packard Ultima Gold, 3 ml). Dane zanalizowano metodą regresji nieliniowej przy użyciu programu LIGAND, i przedstawiono jako wartości Ki.
Próba wiązania receptora 5-HTIA
Przygotowanie tkanki.
Szczury uśmiercono i wycięto hipokampy na lodzie. Hipokampy homogenizowano przy użyciu Ultra Turrax w buforze 50 mM Tris-H Cl zawierającym 10 mM EDTA, pH 7,4. Homogenizat odwirowano (przy użyciu aparatu Sorvall RC-5B) przez 10 minut przy 19,500 obr./min (43,500 x g) w 40°C. Osad ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 i ponownie odwirowano. Końcowy osad przeprowadzono w stan zawiesiny
179 011 w 0.32 M sacharozy i zamrożono w -20°C do momentu stosowania. W dniu wykonania próby zamrożony homogenizat rozmrożono i utworzono jego zawiesinę w buforze wiążącym (bufor 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 zawierający 2 mM CaCl2 i 1 mM MgCl2) odpowiadającą 2,5 mg oryginalnej zawartości wilgoci na probówkę. Homogenizat preinkubowano przez 10 minut w 37°C dla usunięcia endogennej serotoniny, po czym dodano pargylinę, uzyskując końcowe stężenie 10 μΜ.
Próba wiązania receptora.
Różne stężenia związku badanego (rozcieńczonego w 0.1 % kwasu askorbinowego), radioligandu (InM 3H-8-OH-DPAT rozcieńczony w buforze wiążącym) i homogenizat inkubowano w 37°C przez 45 minut w końcowej objętości 0,5 ml. Uzyskano niespecyficzne wiązanie, takie jak te uzyskane w obecności 100 μΜ nieznaczonej serotoniny. Inkubację zatrzymano przez szybkie sączenie przez filtry z włókna szklanego (Whatman GF/B), a następnie przemycie zimnym buforem 50 mM Tris-H Cl, pH 7.4, przy użyciu przyrządu do zbierania hodowli komórkowej (Brandel). Radioaktywność filtrów zmierzono w spektrometrze do scyntylacji ciekłych (Beckman LS5000TD lub Packard 2500 TR). Dane zanalizowano metodą regresji nieliniowej przy użyciu programu LIGAND, i przedstawiono jako wartości Ki.
Próba wiązania receptora D3.
Przygotowanie komórek i membrany.
Komórki jajników chomików chińskich (CHO) dokonujące ekspresji ludzkich receptorów D3 nabyte od Insem Institute, Paris, France hodowano w Eagle's Medium zmodyfikowanym Dulbecco (DMEM) z dodatkiem 10 mM HEPES, 10% dializowanej surowicy płodu bydlęcego (FCS) i PeSt (70 pg/ml benzylopenicyliny K i 10 pg/ml siarczanu streptomycyny) w kolbach 225 cm2 z wentylowanymi kołpakami (Costar) w 5% CO2 w powietrzu przy 37°C. Komórki oddzielono przy użyciu 0.05% trypsyny i 0.02% EDTA w PBS (roztwór soli buforowany fosforanem), odwirowywano przez 10 min przy 300 g, przemyto w DMEM dodatkowo dwa razy i homogenizowano przy użyciu homogenizatora Dounce'a w 10 mM Tris-HCl i 5 mM MgSO4, pH 7,4. Homogenizat przemyto dwukrotnie w buforze wiążącym (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 przy użyciu ImM EDTA, 5 mM KC1,1.5 mM CaCl2,4 mM MgCl2,120 mM NaCl) przez odwirowywanie przez 10 min przy 43 500 g i przechowywano w postaci podwielokrotności próbki w -70°C.
Próba wiązania receptora
Zamrożone błony komórkowe rozmrożono, homogenizowano przy użyciu sonifiera Branson 450 i utworzono ich zawiesinę w buforze wiążącym do końcowego receptora stężenia 100 pM. Różne stężenia związku badanego, radioligand (1 nM 3H-Raclopride) i homogenizat komórkowy inkubowano przez 60 min w temperaturze pokojowej. Niespecyficzne wiązanie oznaczono przez dodanie 1 μΜ (+)-Butaklamolu. Inkubację zakończono przez szybkie sączenie przez filtr z włókna szklanego (Whatman GF/B, wstępnie poddano obróbce 0.05% polietyłenoiminą) i przemyto zimnym 50 mM Tris-HC 1 (pH 7,4) przy użyciu przyrządu do zbierania hodowli komórkowej Brandela. Radioaktywność filtrów zmierzono w analizatorze do scyntylacji ciekłych (Packard 2200 CA lub 2500 TR) przy wydajności około 50% po dodaniu „cocktailu” scyntylacyjnego (Packard Ultima Gold, 3 ml). Dane zanalizowano metodą regresji nieliniowej przy użyciu programu LIGAND, i przedstawiono jako wartości Ki.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, fenyloetylo- i fenylopropyloaminy o wzorze ogólnym 1
    lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Z oznacza nasycony lub nienasycony łańcuch o 3 do 6 atomach węgla, m wynosi 2 lub 3, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C]-4 alkilową, R2, R3 i R13 są usytuowane w pozycji orto, meta lub para pierścienia fenylowego i sąjednakowe lub różne i wybierane z grupy: atom wodoru, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupy o wzorach OR14, CN, CF3, NO2, NH2, OSO2CF3, CONR10R11, w którym R14 oznacza prostą grupę Cm alkilową, Rio i Rn sąjednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub prostą grupę Cm alkilową, R oznacza grupę o wzorze ogólnym 1)
    O '1 w którym R4 i R5 oznaczają rozgałęzioną grupę C 1.5 alkilową lub grupę o wzorze ogólnym 2)
    w którym Ró oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę cykloheksylową, ewentualnie podstawioną C3-alkilem, bicyklooktylową, adamantylowąlub cyklopropylową podstawioną grupą metylową lub fenylową albo Ró i R7 oznaczają łącznie grupę o wzorze -(CH2)n2-, gdzie n2 wynosi 5, lub grupę o wzorze ogólnym 3) Y(CH2) n^ W ^CH--R8
    179 011 w którym W oznacza grupę metylenową, a Rg oznacza grupę fenylową, na wynosi 0, lub grupę o wzorze ogólnym 4)
    O
    O w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a 114 wynosi 1, w postaci racemicznej lub czynnej optycznie.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze ogólnym 1, R oznacza grupę o wzorze
    O '1
    V?-c«5 w którym R4 i R5 oznaczaj ą rozgałęzioną grupę C 1.5 alkilową, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylowa, etoksylową, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub prostą grupę C1.6 alkilową lub grupę nitrową lub aminową, R3 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Rn ma wyżej podane znaczenie, grupę CF3, nitrową lub aminową, R13 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylową, etoksylową, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, CF3, nitrową lub aminową, Z oznacza, gdy jest nasycony, łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony - łańcuch o 4-6 atomach węgla, a m wynosi 2 lub 3.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze ogólnym 1 R oznacza grupę o wzorze
    O •I r^-C-Nw którym Ró oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę cykloheksylową, ewentualnie podstawioną Cs-alkilem, bicyklooktylową, adamantylowąlub cyklopropylowąpodstawionągrupąmetylowąlub fenylową albo Ró i R7 oznaczają łącznie grupę o wzorze -(CH2)n2-, gdzie n2 wynosi 5, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylową etoksylową, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-6 alkilową; CF3, lub grupę nitrową lub aminową R3 oznacza grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, CF3, lub grupę nitrową lub aminową, R13 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym R)0 i Ru ma wyżej podane znaczenie; CF3 lub grupę nitrową lub aminową Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony - łańcuch o 4-6 atomach węgla, a m wynosi 2 lub 3.
    179 011
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze ogólnym 1 R oznacza grupę o wzorze
    w którym Rg oznacza grupę fenylową Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową Ci-4, R2 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, CONRioRi i, w którym Rio i Ri i sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową lub CF3, grupę nitrową lub aminową R3 oznacza grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10-R11, w którym Rio i Rn ma wyżej podane znaczenie lub CF3, lub grupę nitrową lub aminową R13 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie lub CF3, grupę nitrowąlub aminową Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony - łańcuch o 4-6 atomach węgla, a W oznacza grupę metylenową m wynosi 2 lub 3, a n3 wynosi 0.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze ogólnym 1 R oznacza grupę o wzorze
    O
    O w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a ru wynosi 1, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową Cm, R2 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-6 alkilową grupę CF3 lub nitrową lub aminową R3 oznacza grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10-R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie lub CF3, lub grupę nitrową lub aminową R13 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową etoksylową atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie lub CF3 lub grupę nitrową lub aminową Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony łańcuch o 4-6 atomach węgla, a m wynosi 2 lub 3.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, wybrany z grupy:
    szczawian 8-(4-{[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamino}butylo)-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu, (4- {[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]propylamino}butylo)amid kwasu cykloheksanokarboksylowego, szczawian (4-{[2-(5-bromo-2-metoksyfenylo)etylo]propyloamino}butyIo)amidu kwasu cykloheksanokarboksylowego,
    179 011 chlorowodorek (6-{[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]metylamino}-heksylo) amidu kwasu bicyklo[2.2.2}oktano-l-karboksylowego, (4-{izopropylo-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]amino}butylo)amid kwasu bicyklo[2.2.2]oktano-1 -karboksylowego, szczawian (4-{[2-(3-metoksyfenylo)etylo]propylamino}butylo)amidu kwasu adamantano-1 -karboksylowego, szczawian (4- {[2-(2-chloro-4-metoksyfenylo)etylo]propyloamino}butylo)amidu kwasu cykloheksanokarboksylowego, szczawian (4- {[2-(2,4-dimetoksyfenylo)etylo]propyloamino}butylo)amidu kwasu adamantano-1 -karboksylowego.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych związków fenyloetylo- i fenylopropyloamin o wzorze ogólnym 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym Z oznacza nasycony lub nienasycony łańcuch o 3 do 6 atomach węgla, m wynosi 2 lub 3, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-4 alkilową R2, R3 i R13 sąusytuowane w pozycji orto, meta lub para pierścienia fenylowego i są jednakowe lub różne i wybrane z grupy: atom wodoru, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupy o wzorach OR14, CN, CF3, NO2, NH2, OSO2CF3, CONR10R11, w którym R14 oznacza prostą grupę C1-4 alkilową Rio i Ru są jednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą grupę Ci-6 alkilową R oznacza grupę o wzorze ogólnym 1)
    O >1 w którym R4 i Rsoznaczają rozgałęzioną grupę C1.5 alkilową lub grupę o wzorze ogólnym 2) w którym RóOznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę cykloheksylową ewentualnie podstawioną C3-alkilem, bicyklooktylową adamantylowąlub cyklopropylowąpodstawionągrupą metylową lub fenylową albo Ró i R7 oznaczają łącznie grupę o wzorze -(CH2)n2-, gdzie n2 wynosi 5, lub grupę o wzorze ogólnym 3) w którym W oznacza grupę metylenową a Rg oznacza grupę fenylową n3 wynosi 0, lub grupę o wzorze ogólnym 4)
    179 011
    Ο
    w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a m wynosi 1, w postaci racemicznej lub czynnej optycznie, znamienny tym, że:
    A. poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2
    R-Z-X w którym Z oznacza nasycony lub nienasycony łańcuch o 3 do 6 atomach węgla, m wynosi 2 lub
    3, R oznacza 1) grupę o wzorze ogólnym
    O •I ąpN-cw którym R4 i R5 oznaczają rozgałęzioną grupę C1.5 alkilową, lub 2) grupę o wzorze ogólnym
    w którym Re oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę cykloheksylową, ewentualnie podstawioną Cs-alkilem, bicyklooktylową, adamantylowąlub cyklopropylowąpodstawionągrupąmetylowąlub fenylowąalbo Re i R7 oznaczająłącznie grupę o wzorze -(CH2)n2-, gdzie n3 wynosi 5, lub 3) grupę o wzorze ogólnym
    O /(CH,) »3—<\
    W '
    TH----k o w którym W oznacza grupę metylenową, a Rs oznacza grupę fenylową, n3 wynosi 0, lub 4) grupę o wzorze ogólnym
    O ch9-----i
    W V \ (0¾)¾--o w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a m wynosi 1, a X oznacza atom chlorowca lub grupę -CHO, ze związkiem o wzorze ogólnym 3
    179 011
    w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową, R2, R3 i R13 są usytuowane w pozycji orto, meta lub para pierścienia fenylowego i sąjednakowe lub różne i wybrane z grupy: atom wodoru, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupy o wzorach OR14, CN, CF3, NO2, NH2, OSO2CF3, CONRioRu, OCOR12, w którym Rm oznacza prostą grupę Cm alkilową, Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą grupę Cm alkilową, a m wynosi 2 lub 3, lub
    B. poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 4
    R-Z-N-H *1 w którym R, Z i Ri mają wyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze ogólnym 5
    w którym X, m, R2, R3 i R13 mają wyżej podane znaczenie, lub C. poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 6
    w którym R, Z, m, R2, R3 i R13 mająwyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze ogólnym 7 RiX w którym R] i X mająwyżej podane znaczenie lub
    D. poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 8
    w którym R7 oznacza grupę cykloheksylową, ewentualnie podstawionąC3-alkilem, bicyklooktylową, adamantylową lub cyklopropylową podstawioną grupą metylową lub fenylową, a T oznacza atom chlorowca lub związek o wzorze ogólnym 9
    O w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a ru wynosi 1, m wynosi 0, ze związkiem o wzorze ogólnym 10
    179 011
    w którym Z, Ri, R2, R3, R13 i m mają wyżej podane znaczenie lub
    E. poddaj e się przekształceniu związek o wzorze ogólnym 11
    w którym R, R|, R2, R3, R13 i m mają wyżej podane znaczę nie a Z1 oznacza alkinylowy łańcuch o 3-6 atomach węgla do związku o wzorze ogólnym 1
    w którym R, Ri, R2, R3, R13, i m mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza alkinylowy łańcuch o 3-6 atomach węgla przez użycie chlorku niklu i borowodorku sodu w etanolu lub
    F. poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 16
    R - (CH2)pC = CH w którym R ma wyżej podane znaczenie, a p wynosi 1 -3, z paraformaldehydem i ze związkiem o wzorze ogólnym 17
    w którym R], R2, R3, R13 i m mają wyżej podane znaczenie, a następnie, jeśli jest to pożądane, związek otrzymany którymkolwiek ze sposobów A - F przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub w formę optycznie czynną.
  8. 8. Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń psychicznych u ssaków, w tym u ludzi, zawierający substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zarobek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1
    R—Z— N—
    R1
    179 011 lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Z oznacza nasycony lub nienasycony łańcuch o 3 do 6 atomach węgla, m wynosi 2 lub 3, Rj oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-4 alkilową, R2, R3 i R13 są usytuowane w pozycji orto, meta lub para pierścienia fenylowego i sąjednakowe lub różne i wybrane z grupy: atom wodoru, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupy o wzorach OR14, CN, CF3, NO2, NH2, SO2CF3, CONRioRi 1, w których R14 oznacza prostą grupę C 1.4 alkilową, Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą grupę Ci-6 alkilową, R oznacza 1) grupę o wzorze ogólnym
    O Ί Rą-N-Cw którym R4 i R5 oznaczają rozgałęzioną grupę C1.5 alkilową lub 2) grupę o wzorze ogólnym w którym Rć oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę cykloheksylową, ewentualnie podstawioną Cg-alkilem, bicyklooktylową, adamantyłową lub cyklopropylową podstawioną grupą metylową lub fenylową lub R& i R7 oznaczają łącznie grupę o wzorze -(CH2)n2-, gdzie n2 wynosi 5, lub 3) grupę o wzorze ogólnym
    O Z(CH2) njC.
    W
    TH----l|I *8o w którym W oznacza grupę metylenową, a Rg oznacza grupę fenylową, 03 wynosi 0, lub 4) grupę o wzorze ogólnym
    O
    O w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a n-i wynosi 1, w postaci recemicznej lub czynnej optycznie.
  9. 9. Środek farmaceutyczny według zastrzeżenia 8, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1,
    R-Z—N-(CH2)m
    Ri
    179 011 w którym R oznacza grupę o wzorze
    O Ί ą,-N-cw którym R4 oznacza rozgałęzioną grupę Cm alkilową, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylową, etoksylową, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-6 alkilową łub grupę CF3, grupę nitrową lub aminową, R3 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, grupę CF3, nitrową lub aminową, R13 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylową, etoksylową, CN, grupę o wzorze CONR10R11 · w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, grupę CF3, nitrową lub aminową, Z oznacza, gdy jest nasycony, łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony - łańcuch o 4-6 atomach węgla, a m wynosi 2 lub 3.
  10. 10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1,
    w którym R oznacza grupę o wzorze
    O Ί
    w którym Ró oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową, R7 oznacza grupę cykloheksylową, ewentualnie podstawioną Cs-alkilem, bicyklooktylową, adamantylową lub cyklopropylową podstawioną grupą metylową lub fenylową lub Re i R7 oznaczają łącznie grupę o wzorze - (CH2)n2-, gdzie n2 wynosi 5, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C1-4 alkilową, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metoksylową, etoksylową, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub prostą grupę Cm alkilową, lub grupę CF3, nitrową lub aminową, R3 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONRi 0R11, w którym Rjo i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, R13 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, grupę CF3, nitrową lub aminową, Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch 3-6 atomów węgla, a gdy jest nienasycony łańcuch 4-6 atomów węgla, a m wynosi 2 lub 3.
  11. 11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1,
    R—Z—N—(CHp R1
    179 011 w którym R oznacza grupę o wzorze
    O ^(CH2) n,— W ^CH----R8
    w którym Rg oznacza grupę fenylową, R| oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 są jednako we lub różne i oznaczają atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową lub grupę CF3 lub grupę nitrową lub, aminową. R3 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10-R11, w którym Rio i Ru ma wyżej podane znaczenie, lub grupę CF3, grupę nitrową lub aminową, R13 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, grupę CF3 lub grupę nitrową lub aminową, Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony łańcuch o 4-6 atomach węgla, a W oznacza grupę metylenową, m wynosi 2 lub 3, a n3 wynosi 0. oznacza grupę metylenową, m wynosi 2 lub 3, a Π3 wynosi 0.
  12. 12. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1,
    w którym R oznacza grupę o wzorze .ch w
    (¾)¾
    O
    w którym W oznacza połączony wiązaniem typu spiro nasycony karbocykliczny pierścień, a n4 wynosi 1, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cm alkilową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, CONR10R11, w którym Rio i Ri 1 sąjednakowe lub różne i oznaczająatom wodoru lub prostą lub rozgałęzionągrupę Cm alkilową lub grupę CF3, grupę nitrową lub aminową, R3 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, grupę o wzorze CONR10-R11, w którym Rio i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie, lub grupę CF3, grupę nitrową lub aminową, R13 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, etoksylową, atom chlorowca, CN, CONR10R11 w którym R,o i Ri 1 ma wyżej podane znaczenie lub grupę CF3, lub grupę nitrową lub aminową, Z oznacza, gdy jest nasycony łańcuch o 3-6 atomach węgla, a gdy jest nienasycony łańcuch o 4-6 atomach węgla, a m wynosi 2 lub 3.
  13. 13. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, albo 9, albo 10, albo 11 albo 12, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera następujące związki wybrane z grupy:
    179 011 szczawian 8-(4- {[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamino}butylo)-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu, (4- {[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]propyloamino}butylo)arnid kwasu cykloheksanokarboksylowego, szczawian (4- {[2-(5-bromo-2-metoksyfenylo)etylo]propyloamino}butylo)amidu kwasu cykloheksanokarboksylowego, chlorowodorek (6-{[2-(4-amino-3-trifluorometylofenylo)etylo]metylamino}-heksylo)amidu kwasu bicyklo[2.2.2}oktano-1 -karboksylowego, (4-{izopropylo-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]amino}butylo)amid kwasu bicyklo[2.2.2]oktano-1 -karboksylowego, szczawian (4-{[2-(3-metoksyfenylo)etylo]propyloamino}butylo)amidu kwasu adamantano-1 -karboksylowego, szczawian (4- {[2-(2-chloro-4-metoksyfenylo)etylo]propyloamino} buty łojami du kwasu cykloheksanokarboksylowego, szczawian (4-{[2-(2,4-dimetoksyfenylo)etylo]propyloamino} butylo)amidu kwasu adamantano-1 -karboksylowego.
PL94309189A 1993-10-07 1994-09-16 Nowe zwiazki fenyloetylo- i fenylopropyloaminy, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny je zawierajacy do leczenia zaburzen psychicznych PL PL PL PL PL179011B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9303274A SE9303274D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Novel phenylethyl and phenylproplamines
PCT/SE1994/000860 WO1995009835A1 (en) 1993-10-07 1994-09-16 Novel phenylethyl and phenylpropylamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309189A1 PL309189A1 (en) 1995-09-18
PL179011B1 true PL179011B1 (pl) 2000-07-31

Family

ID=20391336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94309189A PL179011B1 (pl) 1993-10-07 1994-09-16 Nowe zwiazki fenyloetylo- i fenylopropyloaminy, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny je zawierajacy do leczenia zaburzen psychicznych PL PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5693630A (pl)
EP (1) EP0672032B1 (pl)
JP (1) JPH08504835A (pl)
KR (1) KR950704236A (pl)
CN (1) CN1048718C (pl)
AT (1) ATE161823T1 (pl)
AU (1) AU680303B2 (pl)
BR (1) BR9405632A (pl)
CA (1) CA2150005A1 (pl)
CZ (1) CZ148595A3 (pl)
DE (1) DE69407751T2 (pl)
DK (1) DK0672032T3 (pl)
EE (1) EE03214B1 (pl)
ES (1) ES2111959T3 (pl)
FI (1) FI952772A0 (pl)
GR (1) GR3026484T3 (pl)
HU (1) HUT73774A (pl)
IL (1) IL111133A (pl)
IS (1) IS4204A (pl)
LT (1) LT3920B (pl)
LV (1) LV10862B (pl)
NO (1) NO305947B1 (pl)
NZ (1) NZ274273A (pl)
PL (1) PL179011B1 (pl)
RU (1) RU2133735C1 (pl)
SE (1) SE9303274D0 (pl)
SI (1) SI9420007A (pl)
SK (1) SK67295A3 (pl)
TW (1) TW338036B (pl)
WO (1) WO1995009835A1 (pl)
ZA (1) ZA947209B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60114413T2 (de) 2000-05-25 2006-07-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte 1-aminoalkyl-lactame und deren verwendung als muscarinrezeptor-antagonisten
EP1425008B1 (en) * 2001-09-12 2006-10-04 MERCK PATENT GmbH Use of substituted aminomethyl chromans in the treatment of side effects of neuroleptics
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
IL157751A0 (en) 2003-02-28 2004-03-28 Yissum Res Dev Co New amide derivatives of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane carboxylic acid, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
IL156203A0 (en) * 2003-05-29 2003-12-23 Yissum Res Dev Co Use of 2,2,3,3, tetramethylcyclopropane carboxylic acid derivatives for treating psychiatric disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7644E (fr) 1903-08-11 1907-09-17 Chappee Et Fils Soc Nouveau système d'assainissement des villes
DE1518375A1 (de) * 1965-06-08 1969-08-14 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminen
FR7644M (pl) * 1968-06-24 1970-02-02
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
DE2345423A1 (de) * 1973-09-08 1975-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte phenylaethylaminderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
US4021558A (en) * 1973-09-08 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents
JPS5414956A (en) * 1977-07-04 1979-02-03 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 3-amino-4-homoisotwistan derivative
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
FR2608157B1 (fr) * 1986-12-11 1989-09-08 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'azaspirodecane, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant et intermediaires
EP0274674B1 (fr) 1986-12-12 1991-05-08 Sediver, Societe Europeenne D'isolateurs En Verre Et Composite Procédé de fabrication d'un parafoudre et parafoudre obtenu par ce procédé

Also Published As

Publication number Publication date
IL111133A (en) 1998-12-27
LV10862A (lv) 1995-10-20
NO952232D0 (no) 1995-06-06
ATE161823T1 (de) 1998-01-15
AU7825694A (en) 1995-05-01
BR9405632A (pt) 1999-05-25
NO305947B1 (no) 1999-08-23
EP0672032A1 (en) 1995-09-20
NZ274273A (en) 1996-10-28
PL309189A1 (en) 1995-09-18
CA2150005A1 (en) 1995-04-13
IL111133A0 (en) 1994-12-29
US5693630A (en) 1997-12-02
NO952232L (no) 1995-07-18
CN1048718C (zh) 2000-01-26
DE69407751T2 (de) 1998-04-16
HU9501643D0 (en) 1995-08-28
ZA947209B (en) 1995-07-07
LV10862B (en) 1996-08-20
CN1115575A (zh) 1996-01-24
AU680303B2 (en) 1997-07-24
TW338036B (en) 1998-08-11
DE69407751D1 (de) 1998-02-12
IS4204A (is) 1995-04-08
FI952772A (fi) 1995-06-06
LT95059A (en) 1995-10-25
ES2111959T3 (es) 1998-03-16
SK67295A3 (en) 1996-09-04
SI9420007A (en) 1996-04-30
CZ148595A3 (en) 1996-01-17
SE9303274D0 (sv) 1993-10-07
HUT73774A (en) 1996-09-30
FI952772A0 (fi) 1995-06-06
EP0672032B1 (en) 1998-01-07
EE03214B1 (et) 1999-08-16
JPH08504835A (ja) 1996-05-28
WO1995009835A1 (en) 1995-04-13
KR950704236A (ko) 1995-11-17
RU2133735C1 (ru) 1999-07-27
RU95112451A (ru) 1997-04-20
GR3026484T3 (en) 1998-06-30
DK0672032T3 (da) 1998-05-04
LT3920B (en) 1996-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2348620C2 (ru) Производные тиазола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора
FI83515C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-heteroaryl-4-/2,5-pyrrolidindion-1-yl) alkyl/ piperazinderivat.
RU2119917C1 (ru) Производные пиразола, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза
KR920701131A (ko) N-페닐알킬 치환된 α-아미노 카복사미드 유도체 및 이의 제조방법
BRPI0706610A2 (pt) moduladores de receptores alfa 7 nicotìnico acetilcolina e usos terapêuticos destes
MX2007007830A (es) Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina.
RU2007122406A (ru) Производные тетралина и индана и их применения в качестве антагонистов 5-нт
RU2007123251A (ru) Производные хромана и их применение в качестве лигандов 5-нт рецептора
BG62350B2 (bg) N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други
DE69207301T2 (de) Substituierte 3-Piperazinylalkyl 2,3-Dihydro-4H-1,3-Benzoxazin-4-One, deren Herstellung und Verwendung in Heilkunde
PL179011B1 (pl) Nowe zwiazki fenyloetylo- i fenylopropyloaminy, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny je zawierajacy do leczenia zaburzen psychicznych PL PL PL PL
US5521209A (en) N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof
FR2908766A1 (fr) Derives de pyrrole,leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
TW304948B (pl)
FR2911136A1 (fr) Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
JP3848382B2 (ja) ２−ペルフルオロアルキル−３−オキサゾリン−５−オンの製造のための方法
CA2364108A1 (en) Acylamino cyclopropane derivatives
AU2019296173A1 (en) Benzimidazole derivatives and use thereof as IDH1 inhibitors
FR2731222A1 (fr) Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
CA1045135A (en) Pyrrolo(3,4-d)pyrimidines and methods for their preparation
WO2024211476A2 (en) Therapeutic alkaloid compounds
WO2024102991A1 (en) Therapeutic alkaloid compounds
Avakyan et al. Synthesis and Biological Activity of Substituted Bis (thiophenyl) alkanediamides