SK67295A3 - Phenylethylamine and phenylpropylamine, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Phenylethylamine and phenylpropylamine, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing them Download PDF

Info

Publication number
SK67295A3
SK67295A3 SK672-95A SK67295A SK67295A3 SK 67295 A3 SK67295 A3 SK 67295A3 SK 67295 A SK67295 A SK 67295A SK 67295 A3 SK67295 A3 SK 67295A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
compound
carbon atoms
amino
Prior art date
Application number
SK672-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Bengtsson
Sven Hellberg
Nina Mohell
Lian Zhang
Gerd Hallnemo
David Jackson
Bengt Ulff
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SK67295A3 publication Critical patent/SK67295A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

Fenyletylamín a fenylpropylamín, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových fenyletylamínov a fenylpropylamínov, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich fenyletylaminy a fenylpropylamíny a použitie týchto zlúčenín na terapeutické účely.
Predmet tohto vynálezu poskytuje nové zlúčeniny, ktoré budú vhodné pre ošetrovanie psychiatrických chorôb, ako je schizofrénia a iné psychózy, stavy úzkosti, depresia a maniodepresívne psychózy.
Doterajší stav techniky
Francúzska patentová prihláška M 7430 popisuje zlúčeniny všeobecného vzorca
'5 v ktorom
X predstavuje atóm vodíka alebo atóm chlóru.
Tieto zlúčeniny majú neurosedatívne a spazmolytické účinky.
Z US patentu č. 4 833 138 sú známe zlúčeniny všeobecného vzorca
V tomto patente každý zo substituentov
R1 a R2 znamená jednu alebo väčší počet skupín, nezávisle na sebe zvolených z hydridoskupiny, hydroxyalkylu, halogénalkylacylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, halogénalkylsulfonylu, alkylkarbonylu, halogénu, alkyltioskupiny, fenylalkylu, fenylalkyltioskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, sulfonoskupiny, alkylaminosulfonylu, amidoskupiny, alkylamidoskupiny, hydroxyiminoskupiny, hydroxyiminoalkylu, karboxyskupiny, karboxyalkylu, karboxyalkenylu, tiazolu, metyltiazolylu, alkoxykarbonylaminoskupny, alkylaminosulfonylaminoskupiny, aminokarbonyliminoalkylu, halogénalkylkarbonylu, morfolínoalkylkarbonylu, aminotiazolylu, morgolínotiokarbonylalkylu, dioxycykloalkylalkylu, cyklopropylkarbonylu, tetrazolylalkylu, iminoalkylu a hydroxyiminoalkylu, každý z R3 až R6 je nezávisle zvolený z hydridoskupiny, alkylu, alkoxyskupiny, alkenylu, hydroxyalkylu, alkylaminoalkylkarbonylu, alkoxyalkylu, glycylu, aminoalkylu, alkylaminotioalkylu, aminoalkylkarbonyloxyskupiny, kyanoskupiny, fenylalkylu, fenylalkoxyalkylu, cykloalkylu, halogénalkylu, morfolínoalkylalkylu, piperazinylalkylu, azepinylalkylu, fenylalkylamínoalkylamidoskupiny, alkylamínokarbonyloxyalkylu, piperidinylalkylu a piperidinylI alkylu, piperidinylalkylu a piperidinylalkylaminoalkylkarbonylu
X je zvolený z atómu síry, sulfinylu a sulfonylu, m znamená«nulu alebo číslo 1 a n predstavuje celé číslo od 1 do 5.
Zlúčeniny majú účinok na prevenciu neurodegeneratívnych dôsledkov spojenými so stavmi hypoxie alebo ischemie.
Z francúzskeho patentu M 7644 je okrem toho známe, že zlúčeniny všeobecného vzorca
R—CO—N—C H2—C H2—N—C H2—C H2
Ŕ1 Ŕ“
v ktorom
R predstavuje skupinu vzorca a/ b/ alebo
R'a R''predstavujú menšie alkylové skupiny, výhodne metyl, alebo spolu tvoria druhú väzbu medzi dvoma atómami dusíka.
Popísané zlúčeniny majú spazmolytický účinok.
V Journal of Medicinal Chemistry 32, 1921-1926 /1989/ Glennon a spolupracovníci popisujú niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca
(CHsJn—NRR1 v ktorom
X znamená atóm vodíka alebo metoxyskupinu, i
n predstavuje číslo 2 alebo 3,
R' znamená metyl alebo atóm vodíka a
R značí metyl alebo N-[4-(2-ftalimidu)butyl].
Tieto zlúčeniny majú určitú afinitu pre 5-HT1A receptor.
V Bull. Chim. Soc. Fr.3-4, časť 2, 846-849 /1975/ sú popísané určité zlúčeniny všeobecného vzorca
Tieto zlúčeniny sa používajú ako medziprodukty pre výrobu 8,13-diazasteroidov.
V Chim. Geterocikl. Soedin. 4, . 514-517 (CA 106(15):119843z) sú popísané určité zlúčeniny všeobecného vzorca
Tieto zlúčeniny sa používajú ako východisková látka pri syntéze l-aralkyl-4-acyl-2-piperazínov.
Podstata vynálezu
Podlá tohto vynálezu bolo vynájdené, že nové zlúčeniny
všeobecného vzorca I t
R-Z-N— (CH2)m-(j
Πΐ3
Ri
v ktorom znamená uhlíka, nasýtený alebo nenasýtený reťazec až atómami predstavuje číslo 2 alebo 3, R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú uhlíka s priamym alebo rozvetveným skupinu reťazcom, až atómami
R2,R3 a R13, ktoré sú umiestnené v polohe orto, metá alebo para fenylového kruhu, a sú rovnaké alebo rozdielne, sú vybrané z atómu vodíka, hydroxyskupiny, skupiny vzorca 0R14, atómu halogénu, skupiny vzorca CO2Rg, CN, CF3, N02, NH2, COCH3, oso2cf3 , CONR10R1;l , ocor^2 , kde Rg, R12 a R14 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným- reúazcom a R10 a R11 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným retazcom,
R predstavuje
1/ skupinu vzorca
Ο
Rí-N-C— Rs f · kde R4 a R5 sú rovnaké a rozdielne, a pokial sú rozdielne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo substituovanú alebo nesubstituovanú cykloalkylovú skupinu, a pokiaľ sú rovnaké, predstavujú alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo R4 a R5 tvoria spolu skupinu vzorca -(CH2)n1-, kde nj značí 3 až 7, alebo
2/ skupinu vzorca
O r7—c—n—I
Re kde Rg predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom a
R? znamená substituovanú alebo nesubstituovanú cykloalkylovú skupinu alebo
Rg a R? tvoria spolu skupinu vzorca -(CH2)n2~, kde n2 značí číslo 3 až 6, alebo
3/ skupinu vzorca
Wk 3 N— VCH---I II kde W predstavuje prípadne substituovaný karbocyklický kruh alebo prípadne substituované karbocyklické kruhy alebo znamená prípadne substituovanú metylénovú skupinu,
R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo fenylovú skupinu a n3 predstavuje nulu až číslo 2, alebo
4/ skupinu vzorca
kde W predstavuje prípadne substituovaný karbocyklický kruh alebo prípadne substituované karbocyklické kruhy alebo znamená prípadne substituovanú metylénovú skupinu a n4 znamená číslo 1 alebo 2, alebo ich farmaceutický prijateíné soli, v racemickej alebo opticky aktívnej forme, prejavujú afinitu k D3 receptorom. Niektoré z týchto zlúčenín prejavujú tiež afinitu k 5-HT1Ä a D2 receptorom. Tieto účinky umožňujú používať zlúčeniny vymedzené vyššie pre ošetrovanie mentálnych porúch, napríklad psychózy, schizofrénie a depresie.
R2,R3 R13 vo význame uvedom vyššie výhodne znamenajú atóm vodíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONR^qR^, CF3, nitroskupinu alebo aminoskupinu. R10 a R11 znamenajú výhodne atóm’vodíka, metýl alebo etyl.
Halogén vo význame uvedom vyššie výhodne znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Z vo významoch uvedených vyššie znamená, pokial je nasýtený, výhodne reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka a pokial ide o nenasýtené zoskupenie, znamená reťazec so 4 až 6 atómami uhlíka.
r4 a R5· ako sa vymedzené vyššie, znamenajú výhodne rovnaké skupiny a predstavujú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo R4 a R5 znamenajú spolu skupinu vzorca -(CHjJnj-, kde predstavuje číslo 4 až
6.
R6 vo význame uvedenom vyššie znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
Karbocyklický kruh alebo karbocyklické kruhy vo význame uvedenom vyššie výhodne predstavujú monocyklický, bicyklický alebo polycyklický kruh alebo kruhy s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, ako je cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.
Substitenty karbocyklického kruhu alebo karbocyklických kruhov vo význame uvedenom vyššie znamenajú výhodne atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo alkylové skupiny vždy s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Cykloalkylová skupina vo význame uvedenom vyššie predstavuje výhodne monocyklický, bicyklický alebo polycyklický kruh alebo kruhy vždy s 3 až 12 atómami uhlíka, ako je adamantyl, cykloheptyl, cyklohexyl, cyklopentyl, bicyklooktyl, bicykloheptyl, bicyklononyl, bicykloheptenyl, bicyklooktenyl a bicyklononenyl.
Substituenty na metylénovej skupine vo význame uvedenom vyššie sú s výhodou atóm vodíka alebo alkylová skupina alebo alkylové skupiny vždy s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výhodnejšie sú tieto zlúčeniny:
oxalát 8-[4-[/2-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)etyl/metylamino]butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-diónu, /
C 4—[/2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej, oxalát (4-(/2- (5-bróm-2-metoxyfenyl)etyl/propylamino] butyljamidu kyseliny cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid [ 6-[/2-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)e'tyl/metylaminojhexyljamidu kyseliny bicyklo[2,2,2]oktán-lkarboxylovej, [ 4 — [ i zopr opy 1 -/2-( 2-metoxyf enyl) e ty 1/amino J butyl J amid kyseliny bicyklo[ 2,2,2 Joktán-l-karboxylovej , oxalát [4-(/2-(2/metoxyfenyl) etyl/propylamino J butyl J amidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej, oxalát [4-(/2-( 2-chlór-4-metoxyf enyl) etyl/propylamino J butyljamidu kyseliny cyklohexánkarboxylovej a oxalát [4-(/2-(2,4 -dimetoxyf enyl) etyl/propylamino J butyl J amidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej.
Spôsoby výroby
Zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
I
R, Rj, R2, R3, R13, Z a m majú významy uvedené vyššie, vyrábajú sa niektorým z ďalej uvedených alternatívnych spôsobov.
A. Uskutoční sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) , v ktorom
RaZ majú význam uvedený vyššie a t
X predstavuje vhodnú odštepitelnú skupinu, ako je atóm halogénu, arylsulfonátový alebo alkylsulfonátový zvyšok alebo X predstavuje skupinu vzorca kde Y predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo alkoxyskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III (θΗ2)πγ
R,
(III) v ktorom
Rj, R2, R3, Ri3z a m majú význam uvedený vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle, ako v alkohole, dimetylformamide, acetonitrile alebo dimetylsulfoxide, za prítomnosti bázy, ako je trietylamín, hydroxid sodný alebo uhličitan draselný, a katalytického množstva halogenidu sodného alebo halogenidu draselnéI ho, ako je jodid draselný, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote počas predĺženého časového obdobia, alebo za prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je nátriumkyánbórhydrid alebo lítiumlumíniumhydrid, priamym alebo postupným spôsobom.
B. Nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV)
R—Z-N-H
I R1 v ktorom
R, Z a R^ majú význam uvedený vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
(V) v ktorom
X, m, R2, R3 a Rj3 majú význam uvedený vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle, ako v alkohole, dimetylformamide, acetonitrile alebo dimetylsulfoxide, za prítomnosti bázy, ako je trietylamín, hydroxid sodný alebo uhličitan draselný, a katalytického množstva halogenidu sodného alebo halogenidu draselného, ako je jodid draselný, pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote počas predĺženého časového obdobia, alebo za prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je nátriumkyánborhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid, priamym alebo postupným spôsobom.
C. Nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI r2 (vi)
R-Z-N-(CH2)m· v ktorom
R, Z, m, R2, R3 a R13 majú význam uvedený vyššie so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
(VII) v ktorom
Rj a X majú význam uvedený vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle, ako v alkohole, dimetylformamide, acetonitrile alebo dimetylsulfoxide, za prítomnosti bázy, ako je trietylamín, hydroxid sodný alebo uhličitan draselný, a katalytického množstva halogenidu sodného alebo halogenidu draselného, ako je jodid draselný, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote po predĺženem časovom období, alebo za prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je nátriumkyanborhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid, priamym alebo postupným spôsobom.
D. Nechá sa reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII (VIII) v ktorom
R7 má význam uvedený vyššie a
T predstavuje zvyšok vhodného derivátu kyseliny, ako je halogenid, ester alebo iná skupina aktivujúca kyselinu, alebo zlúčenina všeobecného vzorca IX (IX) v ktorom
W, n3 a n4 majú význam uvedený vyššie, so zlúčeniou všeobecného vzorca X
(X) v ktorom
Z, R^, R2, R3, R13, a m majú význam uvedený vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle, ako v dichlórmetáne, chloroforme, toluéne, kyseline octovej alebo tetrahydrofuráne alebo pri teplote blízkej miestnosti alebo pri zvýšenej teplote počas predĺženého časového obdobia.
E. Uskutoční sa konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca XI
(XI)
v ktorom
R, Rj, R2, R3, R13 a m majú význam uvedený vyššie a
Z predstavuje nenasýtený reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka, na zlúčninu všeobecného vzorca I
R.
Z N (CH2)m
R1 (I)
v ktorom
R, Rj, R2, R3, 1*13/ z a m majú význam uvedený vyššie, t
vhodným redukčným činidlom, ako je vodík, hydridy, bórany, sodík v amoniaku alebo zinok za prítomnosti vhodného katalytického reakčného činidla, ako je paládium, platina, soli niklu, soli olova alebo meďné soli, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, tetrahydrofurán, toulén alebo HMPT pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote počas predĺženého časového obdobia.
F. Uskutoční sa konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca XII
R-Z-N-(CH2)m R;
(XII) v ktorom
R, Rj, Z a m majú význam uvedený vyššie a
Ί Ί Ί
R R 3 a R 13 predstavujú substituenty, ktoré sa môžu modifikovať vhodnými reakciami, ako redukciou, hydrogenáciou, hydrolýzou, demetyláciou, nitráciou, esterifikáciou, halogenáciou, acetyláciou, karbonyláciou (c=0) alebo dehydratáciou alebo inou vhodnou reakciou, na zlúčeninu všeobecného vzorca I
(I) v ktorom
R, Rlz R2, R3, 1*13/ Z a m majú význam uvedený vyššie.
f
G. Nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XIII
II
C
RÍ 'N-Μ (XIII) 7 I r6 v ktorom
Rg a R7 majú význam uvedený vyššie a
M predstavuje vhodný alkalický kov, ako je sodík alebo draslík, alebo zlúčenina všeobecného vzorca XIV (XIV) w
(CH2)n—§
O v ktorom
W, n-j, n^ a M majú význam uvedený vyššie, so zlúčeninou všobecného vzorca XV
v ktorom
X, Z, Rj_, R2, R3, R13 a m majú význam uvedený vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle, * ako v dimetylformamide, acetonitrile alebo dimetylsulfoxidv, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, hydroxid sodný alebo uhličitan draselný, pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teploty počas predĺženého časového obdobia.
H. Nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XVI
I v ktorom
R-(CH2)pC=CH (XVI),
R má význam uvedený vyššie a p predstavuje číslo 1 až 3, s paraformaldehydom a zlúčeninou všeobecného vzorca XVII
(XVII) v ktorom
Rlŕ R2, R3, R13 a m majú význam uvedený vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle, ako v dioxáne, acetóne alebo etanole, za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako octanu meďnatého, pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teploty počas predĺženého obdobia.
i
Farmaceutické prostriedky
Podľa tohto vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I obvykle podávajú orálne, rektálne alebo v injekcii, vo forme farmaceutického prostriedku obsahujúceho účinnú látku bud ako voľnú bázu alebo ako farmaceutický prijateľnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou, napr. ako hydrochlorid, hydrobromid, laktát, ace tát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrát, oxalát a podobne, v spojení s farmaceutický prijatelnou dávkovou formou. Dávkovou formou môže byť pevný, polopevný alebo kvapalný prostriedok. Obvykle účinná látka bude tvoriť od 0,1 do 99 % hmotnostných prostriedku, presnejšie od 0,5 do 20 % hmotnostných prostriedku, presnejšie 0,5 do 20 % hmotnostných pre prostriedky zamýšlané na zavádzanie injekciami a od 0,2 do 50 % hmotnostných pre prostriedky vhodné na orálne podanie.
Na výrobu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I vo forme dávkovej jednotky pre orálne podanie sa vybraná zlúčenina môže zmiešať s pevnou pomocnou látkou (alebo vehikulom čiže excipientom), ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, ako zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy, spojivom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidon a klzavou látkou, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafinické látky a podobne, a potom zlisovať do tabliet. Pokial sa požadujú potiahnuté tablety, jadrá vyrobené, ako je opísané vyššie, môžu sa poťahovať koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Podlá iného uskutočnenia sa tablety môžu poťahovať polymérom známym odborníkovi v odbore, rozpusteným v lahko prchavom organickom rozpúšťadle, zmesi takýchto organických rozpúšťadiel alebo vo vode. K povlakom sa môžu pridávať farbivá na íahké rozlíšenie medzi tabletami obsahujúcimi rozdielne účinné látky alebo odlišné množtstvo účinných zlúčenín.
Na výrobu mäkkých želatínových kapslí sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsle môžu obsahovať granule účinnej látky s ktoroukolvek z vyššie uvedených pomocných látok pre tablety, napríklad sacharózou, sorbitolom, mannitolom, škroby napríklad zemiakovým škrobom, kukuričným škrobom alebo amylopektínom, derivátmi celulózy alebo želatínou. Do tvrdých želatínových kapslí sa môžu tiež plniť liečivé látky vo forme kvapalín alebo polotuhých produktov.
Dávkovými jednotkami pre rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa dávkové jednotky môžu pripravovať vo forme čípkov, zahrňujúcich účinnú látku v zmesi s neutrálnym tukovým základom, alebo vo forme želatínových rektálnych kapslí, obsahujúcich účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom.
Kvapalné prostriedky pre perorálne podanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,2 do zhruba 20 % hmotnostných účinnej látky tu vyššie popísanej, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody» glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prostriedky môžu podlá potreby obsahovať farbivá, ochuťovadlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovací prostriedok alebo iné pomocné látky, ktoré sú známe odborníkovi v odbore.
Roztoky pre parenterálne použitie sa môžu pripravovať vo vodnom roztoku z farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky rozpustnej vo vode, výhodne v koncentrácii od približne 0,5 do zhruba 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufry a môžu sa obvykle spracovávať do ampuliek obsahujúcich rôzne dávkové jednotky.
Vhodné denné dávky zlúčenín podľa tohto vynálezu pre terapeutické ošetrovanie človeka sú od 50 do 500 mg pri orálnom podaní a až do 100 mg pri podaní parenterálnou cestou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (metóda A)
Oxalát 8-[4-[/2-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)etyl/metylamino]butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekán/7,9-diónu
Zmes 520 mg (2,38 mmol) N-metyl-4-amino-3-trifluórmetylfenetylamínu, 792 mg (2,6 mmol) N-(-4-brómbutyl)-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-diónu, 359 mg (2,6 mmol) uhličitanu draselného a katalytického množstva jodidu draselného sa zahrieva v 25 ml dimetylformamide na teplotu 90 ’C po dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa vytrepe do éteru a vody. Organická fáza sa oddelí, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 1,11 g oleja, ktorý sa čistí chromátograficky v metanole na 460 mg (1,1 mmol) čistej bázy. Táto báza sa rozpustí v diizopropylétere a spracuje sa 130 mg dihydrátu kyseliny oxalovej a získaná zrazenina sa rekryštalizuje so zmesou diizopropyléteru na etanole. Získa sa 362 mg (0,7 mmol) zlúčeniny, pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 83 až 86 C.
Analogickým spôsobom sa vyrobia tieto zlúčeniny (príklady 2 až 34):
Príklad 2
1-[3-[/-2(4-Amino-3-trifluórmetylfenyl)etyl/propylamino]propyl]/-3-fenylpyrolidín-2,5-dión XH NMR spektrum (CDC13) S 7,36 - 7,10 (m, 7 H), 6,66 (D, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,60 (t, 2 H), 3,13 (dd, 1 H), 2,80 (dd, 1 H), 2,60 (s,4 H), 2,50 (t,2 H), 2,43 (t,2 H), 1,75 (q, 2 H), 1,59 (q, 2 H), 1,75 (q, 2 H), 1,59 (q, 2 H), 0,87 (t, 3 H) ppm.
Príklad 3
Oxalát 8-[6-[izopropyl-/2-(2-metoxyfenyl)etyl/amino]/hexyl-8aza-spiro[4,5]dekán-7,9-diónu
Teplota topenia 117 až 119 C.
Príklad 4
8-[Propyl-/3-(2-metoxyfenyl)propyl/amino]butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dión *·Η NMR spektrum (CDCl-j) δ 7,14 (m,2H), 6,84 (m, 2 H) , 3, 82 (s, 3 H), 3,75 (t, 2 H), 2,58 (s, 4 H), 2,40 (m, 12 H), 1,70 (m, 4 H), 1,45 (m, 8 H), 0, 82 (t, 3 H) ppm.
Príklad 5 [4-[/2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej 1H NMR spektrum (CDC13) δ 6,79 (d, 1 H), 6,72 (m, 2 H),
6,15 (široký singlet, 1 H), 3,86 (s + s, 3 + 3 H), 3,22 (q, 2 H), 2, 67 (široký singlet, 4 H), 2, 46 (m, 4 H), 2,03 (m, 1 H), 1, 75 (m, 5 H), 1,43 (m, 8 H), 1,23 (m, 3 H), 0,89 (t, 3
H) ppm.
Príklad 6
Oxalát [4-[/2-(5-bróm-2-metoxyfenyl)etyl/propylamino]-butyl]amidu kyseliny cykloxánkarboxylovej
Teplota topenia 104 až 106 °C.
Príklad 7
Oxcalát [4-[/2-(5-metoxy-2-nitrofenyl)etyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej (NCA 319)
Teplota topenia 144 až 148 °C.
Príklad 8
Oxalát [4-[/2-(3-chlór-2-metoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny 2,2,3,3-tetrametylcyklopropánkarboxylovej
Teplota topenia 107 až 113 °C.
Príklad 9
Oxalát [4-[/2-(4-chlór-3-metoxyfenyl)etyl/propylaminobutyl]amidu kyseliny adamanta-l-karboxylovej
Teplota topenia 163 až 15 ’C.
Príklad 10
Oxalát [6-[/2(2-metoxyfeny1)etyl/metylamino]hexy1]amidu kyseliny l-fenylcykloprop«nkarboxylovej
Teplota topenia 60 až 64 ’C.
Príklad 11
Dihydrochlorid [4-[/2-(4-amino/3/trifluórmetylfenyl)etyl/izopropylamino]butyl]amidu kyseliny 1-fenylcyklopropánkarboxylovej
Teplota topenia 180 až 181 ’C.
Príkladd 12
Hydrochlorid [6-[/2-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)etyl/metylaminojhexyl]amidu kyseliny bicyklo[2,2,2] oktán-1karboxylovej
Teplota topenia 54 až 58 ’C.
Príklad 13
Oxalát [4—[/2—(2-metoxyfenyl)etyl/metylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej
Teplota topenia 78 až 82 ’C.
Oxalát [4-[/2-(2,3-dimetoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny cyklohexa>nkarboxylovej
Teplota topenia 99 až 101 °C.
Príklad 15
Oxalát [4-[/2-(3-bróm-4-metoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny 2,2,3,3-tetrametylcyklopropánkarboxylovej
Teplota topenia 69 až 73 'C.
Príklad 16
Oxalát [4-[/2-(2-chlór-4-metoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny cyklohexánkarboxylovej (NCA 541)
Teplota topenia 90 až 93 ’C.
Príklad 17
Oxalát [ 4- [ /2- (2,5-dimetoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny 2,2,3,3-tetrametylcyklopropánkarboxylovej
Teplota topenia 138 až 141 ’C.
Príklad 18
Oxalát [4-[/2-(2,4-dimetoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej
Teplota topenia 132 až 134 C.
Príklad 19
8-[4-[Izopropy1-/2-(2-metoxyfenyl)etyl/amino]butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dión 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,14 (m, 2 H), 6,85 (m, 2 H),
3,83 (s, 3 H), 3,77 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 2,70 (m, 2 H),
2,58 (m, 6 H), 2,46 (m, 2 H), 1,70 (m, 4 H), 1,49 (m, 8 H),
0,99 (d, 6 H) ppm.
Príklad 20
8-[6- [ /2-(3-Amino-4-chlórfenyl)etyl/propylamino Jhexyl]-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dión
NMR spektrum (CDC13)8 7,11 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H),
6,50 (dd, 1 H), 4,02 (široký singlet, 2 H), 3, 75 (t, 2 H),
2,58 (S, 6 H), 2, 42 (m, 8 H), 1,70 (m, 4 H), 1,58 (m, 8 H),
1,27 (m, 4 H), 0,86 (t, 3 H) ppm.
Príklad 21
Oxalát [4-[/2-(3-metoxyfenyl)ety1/propylamino]butylJamidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej
Teplota topenia 131 až 135 ’C.
Príklad 22
1-[4-[Izopropyl-/2-(2-metoxyfeny1)etyl/amino]butyl]perhydroazepín-2-on ^-H NMR spektrum (CDC13) δ 7,15 (dd, 2 H), 6,85 (dd, 2 H),
3,82 (s, 3 H), 3,30 (m, 4 H), 2,98 (m, 1 H), 2,70 (m, 4 H),
2,50 (m, 4 H), 1,68 (m, 6 H), 1, 46 (m, 4 H), 0,98 (d, 6 H) ppm.
Príklad 23
Oxalát 5-[/2-(4-nitrofenyl)etyl/propylamino]pentylamidu kyseliny trans-4-propylcyklohexánkarboxylovej
Teplota topenia 101 až 105 ’C.
Príklad 24
Oxalát 5-[/2-(4/amino-3,5-dibrómfenyl)etyl/propylamino]pentyamidu kyseliny trans-4-propylcyklohexánkarboxylovej
Teplota topenia 131 až 135 C.
Príklad 25
5-[/2-(2-Chlór-4-nitrofenyl)etyl/propylamino]pentylamid kyse1iny trans-4-propylcyklohexánkarboxylovej
Teplota topenia 84 až 86 ’C.
Príklad 26 [4-[/2-(3-Kyán-4-nitrofenyl)etyl/propylamino]butyl]amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej
Teplota topenia 48 až 52 “C.
Príklad 27
N-[4-/2-(4-Amino-3-trifluórmetylfeny1)etyl/propylamino]butyl]amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,24 (d, 1 H), 7,14 (dd, 1H),
6.69 (d, 1 H), 5,77 (široký signál, 1 H), 3,26 - 3,20 (m, 2H),
2.70 (s, 4 H), 2, 58 - 2,50 (m, 4 H), 2,07 - 1,99 (m, 1H),
1,86 - 1,21 (m, 16 H), 0,90 (t, 3 H) ppm.
Príklad 28
N-[4-/2-(4-Amino-3-trifuórmetylfenyl)etyl/butylaminobutyljamid kyseliny cyklohexánkarboxylovej 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,24 (d, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 5,81 (široký signál, 1 H), 3,26 - 3,20 (m, 2 H),
2,61 (S, 4 H), 2,45 (m, 4 H), 2,07 - 1,99 (m, 1 H), 1,86
- 1,21 (m, 18 H), 0,90 (t, 3 H) ppm.
Príklad 29
Oxalát [4-/N-izopropyl-2-(2-metoxy-5-brómfenyl)etylamino/butyljamidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej
Teplota topenia 40 až 50 °C.
Príklad 30
Hydrochlorid [4-/N-izopropyl-2-(2-metoxy-5-fluórfenyl)etylamino/butylJamidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej 1H NMR spektrum (CDC13) δ báze 6,83 (m, 2 H), 6,75 (dd, 1
H), 5,60 (široký singlet, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,20 (q, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2, 65 (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 2,42 (t, 2 H), 2,04 (široký singlet, 3 H), 1,84 (široký singlet, 6 H), 1,71 (m, 6 H), 1,43 (m, 4 H), 0,97 (d, 6 H) ppm.
Príklad 31 [5-/2-(4-Metoxyfenyl)etyl/aminopentylJamid kyseliny adamantan-1-karboxylovej
Teplota topenia 63 až 64,5 ’C.
Príklad 32
Hydrochlorid [3-/N-propyl-2-(2-chlór-4-metoxyfenylJetylamino/propyl]-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-diónu
Teplota topenia 152 až 154,5 “C.
Príklad 33 [3-/N-Propyl-2-(2-chlór-4-metoxyfenyl)etylamino/propyl]amid kyseliny adamantan-l-karboxylovej 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,10 (d, 1 H), 7,01 (široký singlet, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 3,76 (s,3 H),
3,32 (q, 2 H), 2,81 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,60 (t,2 H),
2,50 (t, 2 H), 2,01 (Široký singlet, 3 H), 1,83 (s, 6 H),1,69 (široký singlet, 6 H), 1,65 (m, 2 H), 1,53 (m, 2 H), 0,90(t, 3
H) ppm.
Príklad 34 (metóda B)
Diisopropylamid kyseliny 6-[isopropyl-/2-(2-metoxyfenyl) -etyl/amino]hexanovej
Do roztoku 7,83 g (30 mmol) kyseliny 6-ftalimidhexánovej v 100 ml toluéne a 1 ml dimetylformamide sa pridá 7,2 ml (160 mmol) tionylchoridu a zmes sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 1 hodiny. Po odparení sa zostávajúci chlorid kyseliny rozpustí v 25 ml metylénchloride a k vzniknutému roztoku sa pridá 7,0 g (70 mmol) diizopropylamínu v 100 ml metylénchloride pri teplote 0 až 10 'C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, odparok sa pretrepe do éteru a extrahuje
2-normálnou kyselinou chlorovodíkovou. Organické rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rekryštaluje so zmesou diizopropyléteru a hexánu v pomere 3:2. Vo výťažku 70 % teórie sa získa diizopropylamid kyseliny ftalimidohexánovej, ktorý má teplotu topenia 85 až 86 0c. 1,03 g (3 mmol) tohto amidu a 250 mg (5,3 mmol) hydrazínhydrátu sa zahrieva v etanole na 80 °C počas 6 hodín. Zmes sa ochladí a filtruje, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa pretrepe do vody a etylacetátu. Organická fáza poskytne 440 mg diizopropylamidu kyseliny 6-aminohexánovej. Výťažok zodpovedá 70 % teórie. 440 mg (2,0 mmol) tejto zlúčeniny sa nechá reagovať s 240 mg (6 mmol) acetónu a 226 mg (3 mmol) nátriumkyanborhydridu v metanole (hodnota pH sa upraví kyselinou octovou na hodnotu 5 až 6) pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Potom sa pridajú 2 ml a 2-molárnej kyseliny chlorovodíkovej , rozpúšťadlo sa odparí a po alkalizácii sa odparok pretrepe
2.Ί do éteru. Získa sa 400 mg diizopropylamidu kyseliny
6-izopropylaminohexánovej. Výťažok zodpovedá 70 % teórie. 400 mg (l,6mmol) tohto sekundárneho amidu, 516 mg (2,4 mmol)
2-metoxyfenetylbromidu (vyrobeného z 2-metoxyfenetylakoholu a bromidu fosforitého a 330 mg (2,4 mmol) uhličitanu draselného v 20 ml dimetylformamidu sa zahrieva počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok čistí veími rýchlou chromatografiou použitím acetónu. Získa sa 180 mg zlúčeniny nazvanej v nadpise. Výťažok zodpovedá 30 % teórie.
7H NMR spektrum (CDCL3) δ 7,15 (m, 2 H), 6, 85 (m, 2 H), 3,97 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,48 (široký signál, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,73 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,46 (t, 2 H), 2,28 (t, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,50 (m, 2 H), 1,38 (d, 6 H), 1,35 (m, 2 H), 1,20 (d, 6 H), 1,00 (d, 6 H) ppm.
Príklad 35 (metóda B)
4—[/(2-Fenyletyl)propylamino/butyl]amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej
Zmes 1,38 g (5 mmol) 4-metánsulfonatobutylamidu kyseliny cyklohexánkarboxylovej, 3,0 g (50 mmol) propylamínu a 1,0 g (10 mmol) uhličitanu sodného v 30 ml acetónitrilu sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa vytrepe do éteru a vody. Organická fáza sa extrahuje
2-molárnou kyselinou chlorovodíkovou, vodná fáza sa zalkalizuje a látka sa vytrepe do éteru. získa sa 510 mg (2,1 mmol)
4-propylaminobutylamidu kyseliny cyklohexánkarboxylovej. Táto surová látka sa zahrieva v dimetylformamide s 425 mg (2,3 mmol)
2-brómetylbenzénu a 317 mg (2,3 mmol) uhličitanu draselného na teplotu 80 ’C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa vytrepe do éteru a vody, organická fáza sa extrahuje a látka sa extrahuje 2-molárnou kyselinou chlorovodíkovou, kyslá fáza sa zalkalizuje a látka a vytrepe do éteru. Získa sa 454 mg surovej látky. Výťažok zodpovedá 63 % teérie. Táto látka sa čistí velmi rýchlou chromatografiou (zmes etylacetátu a trietylamínu v pomere 100 : 4).
1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,30 - 7,16 (m, 5 H), 5, 80 (široký singlet, 1 H), 3,22 (q, 2 H), 2,70 (d, 4 H), 2, 47 (m, 4 H), 2,03 (m, 1 H), 1,75 (m, 5 H), 1,42 (m, 8 H), 1,23 (t, 3 H), 0,88 (t, 3 H) ppm.
Príklad 36 (metóda C)
Oxalát [5-/N-propyl-2-(4-metoxyfenyl)etylamino/pentyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej
416 ml (6,0 mmol) propanalu a 200 mg (3,0 mmol) nátriumkyanborhydridu sa vnesie do roztoku [5-/2-(4-metoxyfenyl)etyl/aminopentyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej v 15 ml metanole a hodnota pH sa upraví na 5 pomocou kyseliny octovej. Všetko sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, metanol sa odparí a potom sa k odparku pridá éter. Organická vrstva sa premyje 2-molárnym amoniakom a vysuší. Odparením rozpúšťadla sa získa 630 mg oleja. Výťažok zodpovedá 95 % teórie. K roztoku 580 mg (1,3 mmol) báze v 10 ml acetónu sa pridá 166 mg (1,3 mmol) kyseliny oxalovej a potom izopropyléter. Po odparení všetkých rozpúšťadiel a premytí hexánom sa získa 569 mg bielej pevnej látky. Výťažok zodpovedá 85 % teórie.
1H-NMR spektrum (báze, CDC13) 7,11 (d, 2 H), 6,83 (d, 2 H),
5,63 (široký Singlet, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,21 (q, 2 H), 2,65 (široký singlet, 4 H), 2,45 (q, 4 H) 2,03 (široký singlet, 3 H), 1,84 (široký singlet, 6 H) 1,71 (m, 6 H), 1, 46 (m, 6 H), 1,31 (m, 2 H), 1.31 (m, 2 H) ppm.
Príklad 37 (metóda D) [4-[Izopropyl-/2-(2-metoxyfenyl)etyl/amino]butyl]amid kyseliny bicyklo[2,2,2 Joktán-1-karboxylovej
0,53 g (3,4 mmol) kyseliny bicyklo[2,2,2]oktán-1-karboxylovej a 1 ml (13 mmol) tionylchloridu rozpusteného v 10 ml toluénu, sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa čiastočne odparí a odparok sa prikvapká do roztoku 1,2 g (4,5 mmol) 4-[izopropyl-/2-metoxyfenyl)etyl/-amino]butylaminu a 3 ml (20 mmol) trietylamínu v 10 ml metylénchloridu pri teplote 0 °C a potom mieša pri teplote mistnosti počas 1 hodiny. Zmes sa vnesie na stĺpec silikagélu a eluuje zmesou hexánu, etylacetátu a trietylamínu v pomere 16 : 4 : 1. Získa sa 1,1 g oleja. Výťažok zodpovedá 86 % teórie.
1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,15 (dd, 2 H, 6, 5,55 (široký singlet, 1 H), 3,81 (s, 3 ), 3,18 (m, 1 H) , 2,71 (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 2,45 (m, 6 H), 1,60 (m, 7 H), 1,45 (m, 4 H), 0,99 (d,
84 (dd, 2 H),
(m, 2 H), 2,98
(t, 2 H), 1,67
6 H) ppm.
Analogickým spôsobom sa vyrobí táto zlúčenina (príklad 38):
Príklad 38 [4-[lzopropyl-/2-(2-metoxyfenyl)etyl/amino]butyl]amid kyseliny adamantan-l-karboxylovej
NMR spektrum (CDC13) δ 7,20 - 7,11 (m, 2 H), 6,89 - 6, 83 (m, 2 H), 5,6 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,24 - 3,21 (m, 2 H), 2,99 (sep., 1 H), 2,75 - 2,72 (m, 2 H), 2,60 - 2,55 (m, 2 H) 2,48 - 2,43 (m, 2 H), 2,06 - 2,03 (m, 3 H), 1,85 -1,84 (m, 6 H), 1,71 - 1,69 (m, 6 H), 1,48 - 1,45 (m, 4 H), 1,00 (d, 6 H) ppm.
Príklad 39 [4-[Izopropy1-/2-(metoxyfenyl)etyl/amino]but-2-enyl]amid kyseliny adamantan-1-karboxylovej
Zmes 90 mg (0,21 mmol) [4-[izopropyl-/2-metoxyfenyl)etyl/amino]but-2-inyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej, 60 mg (0,25 mmol) hexahydrátu chloridu nikelnatého, 0,15 ml (0,25 mmol) etyléndiamínu a 0,25 mol 1-normálneho roztoku (0,25 mmol) nátriumbórhydridu v etanole, rozpustená v 5 ml etanole, sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 hodín. Zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa vytrepe do metylénchloridu a promyje vodou. Odparením rozpúšťadla sa získa 71 mg oleja.
1H NMR spektrum (CDCL3) δ 7,20 - 7,11 (m, 2 H), 6,90 - 6,83 (m, 2 H), 5,75 - 5,67 (m, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,85 - 5,50 (m,
H), 3,93 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,21 (d, 1 H), 3,03 (sept., 1 H), 2,77 - 2,72 (m, 2 H), 2,63 - 2,57 (m, 2 H), 2,06 - 2,01 (m, 3 H), 1,84 - 1,83 (m, 6 H), 1,72 - 1,69 (m, 6 H), 1,03 (d, 6 H) ppm.
Analogickým spôsobom sa vyrobia tieto zlúčeniny (príklady 40 až 42):
Príklad 40
Oxalát
N-[4-/2-(2,3-dimetoxyfenyl)etyl/propylamino-cis-but-2-enyl]amidu kyseliny cyklohexánkarboxylovej
Teplota topenia 113 až 115 “C.
Príklad 41
N-Propyl-N-/2-(2,3-dimetoxyfenyl)etyl/-(4-ftalimido-cis -but-2-enyl]amín 1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,86 - 7,83 (m, 2 H), 7,72 - 7,69 (m, 2 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,80 - 6,76 (m, 2 H), 5,79 - 5,70 (m,
H), 5,65 - 5,57 (m, 2 H), 4, 36 (d, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (S, 3 H), 2,42 (d, 2 H), 2,81 - 2,79 (m, 2 H), 2,74 - 2,69 (m,
H), 2,54 - 2,49 (m, 2 H), 1,57 (sixt., 2 H, 0,90 (t, 3 H) ppm.
Príklad 42
Oxalát N-propyl-N-/2-(amino-3-trifluórmetylfenyl)etyl/-(4-ftalimido-cis-but-2-enylJamínu
Teplota topenia 136 až 138 °C.
Príklad 43 (metóda F)
8-[4-[Izopropyl-/2-(2-hydroxyfenyl)etyl/amino]butyl]-8-aza-spiro[4,5] dekán 7,9-dión
550 mg (1,2 mmol) 8-[4-[izopropyl-/2-(2-metoxyfenyl)etyl/amino]-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-diónu rozpusteného v 10 ml metylénchloridu sa ochladí na teplotu -60 ’C pod dusíkovou atmosférou. 0,28 ml (2,9 mol) bromidu boritého v 3 ml metylénchloride sa pridá v priebehu 20 minút a vzniknutá zmes sa mieša za teploty 10 ’C cez noc, vyleje na 5 ml studeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa spracuje s 1-molárnym roztokom amoniaku a extrahuje metylénchloridom. Rozpúšťadlo sa odparí a poskytne 410 mg oleja.
1H NMR spektrum (CDClj) δ 8,05 (s, 1 H), 7,09 (t,l H), 6,96 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,72 (t, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 3,12 (m, 1 H), 2,77 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H), 2,56 (s, 4 H), 2,52 (m, 2
H), 1,69 (m, 4 H), 1,51 (m, 8 H), 1,00 (d, 6 H) ppm.
Príklad 44 (metóda F)
2- [ 2- [ /4-(7,9-Dioxo-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)butyl/-izopropylamino]etyl]fenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej
224 mg (0,56 mol) roztoku zlúčeniny z príkladu 26 v 74 mg (0,7 mmol) metylénchloridu a trietylamínu sa ochladí na teplotu -70 ’C pod dusíkovou atmosférou. 190 mg (0,67 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej sa prikvapká počas 10 minút, zmes sa ohreje na teplotu 0 ’C a premyje 1-molárným roztokom amoniaku. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 200 mg oleja.
1H NMR spektrum (CDC13) δ 7,40 - 7,25 (m, 4 H), 3,75 (t, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,80 (m, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,58 (s, 4 H), 2,53 (m, 2 H), 1,70 (m, 4 H), 1,50 (m, 4 H), 1,38 (m, 4 H), 0,94 (d, 6 H) ppm.
Príklad 45 (metóda F)
2-[2-[/4-(7,9-Dioxo-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)butyl/izopropylamino]etyl]-N-metylbenzamid
K 360 mg (0,68 mmol) roztoku zlúčeniny z príkladu 44 v 8 ml dioxanu sa pridá 10 mg (0,04 mmol) octanu paladnatého, 25 mg (0,06 mmol) l,3-bis(difenyl)fosfinopropánu a 4 ml roztoku metylamínu v dioxane pod atmosférou oxidu uholnatého. Zmes sa zahrieva na teplotu 80 C po dobu 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozpustí v etylacetáte a premyje nasýteným roztokom uhličitanu draselného. Organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa čistí chromatograficky. Získa sa 260 mg oleja.
NMR spektrum (CDClj) δ 7,53 (d, 1 H), 7,31 (dd, 1 H),
7,17 - 7,22 (m, 2 H), 3,61 (t, 2 H), 2,97 (d, 3 H), 2,70
- 2,90 (m, 5 H), 2,56 (s, 4 H), 2,26 (t, 2 H), 1,67 - 1,72 (m, 4 H), 1,42 - 1,50 (m, 4 H), 1,18 - 1,30 (m, 4 H), 1,89 (d, 6 H) ppm.
Príklad 46 (medóda F)
Dihydrochlorid 5-[/2-(4-amíno-2-chlórfenylJetyl/propylaminoípentylamidu kyseliny trans-4-propylcyklohexánkarboxylovej
Teplota topenia 125 až 130 ’C.
Príklad 47 (metóda F) [4-[/2-(4-Amino-3-kyánfenyl)etyl/propylamino]amidu kyselinycyklohexánkarboxylovej TH NMR spektrum (CDClj) δ 7,15 (m, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,43 (t, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,56 (s, 4 H), 2,38 (m, 4 H), 1,95 (m, 5 H), 1,42 (Široký signál, 6 H), 1,22 (široký signál, 4 H), 0,83 (t, 3 H) ppm.
Príklad 48 (metóda H) [4-[Izopropy1-/2-(2-metoxyfenyl)etyl/amino]but-2-inyljamid kyseliny adamantyl-l-karboxylovej
Roztok 72 mg (2,4 mmol) paraformaldehydu a 440 mg (2,0 mmol) propargylamidu kyseliny adamantyl-l-karboxylovej v 3 ml dioxánu sa zahrieva na teplotu 50 C počas 1 hodiny. K roztoku sa pridá katalytické množstvo octanu meďnatého a 390 mg (2,0 mmol) N-izopropyl-2-metoxyfenyletylamínu a vzniknutá zmes sa zahrieva na teplotu 80 C počas 3 hodín. Po vychladnutí sa pridá 10 ml metylénchloridu a organická fáza sa dvakrát premyje vždy 10 ml vody, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa čistí chromatograf icky s použitím zmesi n-hexánu a etylacetátu. Získa sa 125 mg oleja.
1H NMR spektrum (CDC13) 8 7,19 - 7,13 (m, 2 H), 6,91 - 6,84 (m, 2 H), 5,7 (s, 1 H), 4,00 - 4,03 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H),
3,50 - 3,46 (m, 2 H), 3,04 (sept., 1 H), 2,78 - 2,71 (m, 4 H), 2,07 - 2,03 (m, 3 H), 1,84 - 1,83 (m, 6 H), 1,72 - 1,69 (m, 6 H), 1,07 (d, 6 H) ppm.
Analogickým spôsobom sa vyrobí nižšie uvedená zlúčenina (príklad 49):
Príklad 49
N-[4-/2-(2,3-Dimetoxyfenyl)etyl/propylaminobut-2-inyl]amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej
Teplota topenia 69 - 71 °C.
Spôsob výroby farmaceutických prostriedkov
Ďalej uvedené príklady ilustrujú vhodné farmaceutické prostriedky, ktoré sú určené na použitie pri spôsobe podlá tohto vynálezu. Pre prípravu tabliet zmesi.
Zmes 1
Zlúčenina podlá príkladu 1 Laktóza
Zemiakový škrob Polyvinylpy rolidon Mikrokryštalická celulóza Stearát horečnatý
Zmes 2
Zlúčenina podlá príkladu 1 Laktóza
Zemiakový škrob Polyvinylpyrolidon Mikrokryštalická celulóza Stearát horečnatý sa môžu použiť nasledujúce g
g g
g g
g
100 g g
g g
g g
Z vyššie uvedených zmesí sa môže zhotoviť 1000 tabliet, ktoré obsahujú 50 a 100 mg účinnej látky. Ak je žiadúce, získané tablety je možné potiahnuť filmom napríklad hydroxypropylmetylcelulózou rozpustenou v organickom rozpúšťadle, alebo vo vode.
Farmakológia
Všeobecne je prijaté, že liečivé látky, ktoré sa viažu na dopaminové D2 receptory a sú antagonistami týchto receptorov, budú klinicky účinné ako antipsychotické prípravky (napríklad u schizofrénie). Tiež je domnienka, že serotoninergná (5HT1A) receptorová afinita ako agonistu môže byť vhodnou vlastnosťou, ktorá sa prejavuje znižovaním vzrastu extrapyramidových vediajších účinkov a zvyšovaním účinnosti látok v psychóze. Tieto látky tým, že majú určitý pomer vezieb D2 a 5HT1A, budú udržiavať antipsychotický účinok súčasne s tým, ako majú znížený do35 pad vedľajších účinkov a zlepšenú účinnosť.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu prejavujú afinitu k D3 receptorom. D3 receptory sa koncentrujú v limbických častiach mozgu, čo znamená, že liečivé látky, ktoré majú afinitu k týmto receptorom, môžu mať nižší vedľajší účinok. Niektoré zo zlúčenín tiež prejavujú afinitu k 5-HT1Ä a D2 receptorom. Tieto účinky umožňujú, aby sa zlúčeniny vo vymedzenej výške používali pre ošetrovanie mentálnych porúch, napríklad psychóz, schizofrénie a depresie.
Farmakologické spôsoby sa popisujú ďalej.
Skúška viazania D2 receptorov
Bunky a membránový preparát
Bunky myšacieho fibroblastu LTK” pôsobiace expresiu ľudských D2(iong) receptorov , láskavo dodal Dr. O. Civelli (Oregon Health Sciences University). Tieto bunky sa nechajú rásť v prostredí DMEM (Dulbecco's Modified Eagle’s Médium, Eagleovom prostredí modifikovanom podľa Dulbecco), doplnenom 10 mmol HEPES a 10 % fetálnym teľacím sérom (FCS) v banke s objemom 225 ml, ktorá je odvetrávaná čiapočkami (Costar), vo vzduchu obsahujúcom 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37 ’C.
Bunky sa oddelia 0,05 % trypsínom a 0,02 % EDTA vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátom (PBS), odstreďujú sa 10 minút pri preťažení 300 g počas 10 minút, premyjú sa DMEM dvakrát v nasledujúcom časovom období a homogenizujú sa v homogenizačnom prístroji Dounce v 10 ml Tris-HCl s 5 mmol síranu horečnatého pri hodnote pH 7,4. Homogenát sa dvakrát premyje väzbovým pufrom (50 mmol Tris-HCl s hodnotou pH 7,4, s 1 mmol EDTA, 5 mmol chloridu draselného, 4 mmol chloridu horečnatého a 120 mmol chloridu sodného) odstreďovaním pri preťažení 43 500 g počas 10 minút a alikvoty sa uskladnia pri teplote -70 “C.
Skúška viazania receptora
Zmrazené bunky membrány sa rozmrazia, homogenizujú pomocou sonifikačného zariadenia Branson 450 a suspendujú vo väzbovom pufre na konečnú koncentráciu receptora 100 pmol. Testovaná zlúčenina v rôznych koncentráciách, rádioligand (1 nmol 3H-Raclopride) a homogenát buniek sa inkubuje po dobu 60 minút pri teplote miestnosti. Po pridaní 1 μιηοΐ ( + )-butaclamolu se stanoví nešpecifické viazanie. Inkubácia sa ukončí rýchlou filtráciou cez filter so sklenenými vláknami (Whatman GF/B, vopred spracovaný s polyetylénimínom) a potom sa premyje 50 mmol studeného Tris-HCl s hodnotou pH 7,4, s použitím zariadenia pre zachytávanie buniek Brandel. Rádioaktivita filtrátu sa meria v scintilačnom čítači pre kvapaliny Packard 2200CA alebo 2500TR pri účinnosti cca 50 %, po pridaní 3 ml scintilačného kokteilu (Packard Ultima Gold). Hodnoty sa analyzujú nelineárnou regresiou s použitím programu LIGAND a uvádzajú ako hodnoty Ki·
Skúška viazania 5-HT1Ä receptora
Tkanivový preparát
Potkany sa usmrtia oddelením hlavy a na lade sa rozreže hippocampus, ktorý sa homogenizuje v 50 mmol Tris-HCl pufre s obsahom 10 mmol EDTA s hodnotou pH 7,4 s použitím zariadenia Ultra-Turrax. Homogenát sa odstreďuje 10 minút pri frekvencii otáčok 19 500 za minútu (preťaženie 43 500 g) pri použití odstredivky Sorvall RC-5B, pri teplote 4 C. Pelety sa znovu suspendujú v 50 mmol Tris-HCl purfe, pri hodnote pH 7,4, a opakovane sa odstreďujú. Konečné pelety sa suspendujú v 0,32 mol sacharózy a uchovávajú sa zmrazené pri teplote -20 °C až do použitia.
V deň skúšky sa zmrazený homogenát rozmrazí a suspenduje sa vo väzobnom pufre (50 mmol Tris-HCl pufra, o hodnote pH
7,4, ktorý obsahuje 2 mmol chloridu vápenatého a 1 mmol chloridu horečného), v množstve zodpovedajúcom pôvodnej vlhkej hmôt nosti 2,5 mg na skúmavku.
Na odstránenie endogénneho serotonínu sa homogenát vopred inkubuje počas 10 minút pri teplote 37 °C, a potom sa pridá pargylín, na dosiahnutie konečnej koncentácie 10 μπιοί.
Skúšky viazania receptora
Rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny (rozriedenej v 0,1% kyseliny askorbovej), rádioligandu (1 nmol 3H-8-OH-DPAT rozriedeného vo väzbovom pufre) a homogenáte sa inkubujú pri teplote 37 C počas 45 minút v konečnom objeme 0,5 ml. Nešpecifické viazanie sa dostaví ako väzba za prítomnosti 100 μπιοί neznačeného serotonínu. Inkubácia sa zastaví rýchlou filtráciou cez filter zo sklenených vlákien (Whatman GF/B) a nasledujúcim premytím 50 mmol studeného Tris-HCl pufru s hodnotou pH 7,4, s použitím zariadenia pre zachytávanie buniek (Bracendel). Rádioaktivita filtratu sa meria v spektrometrickom scintilačnom čítači pre kvapaliny Beckman LS5000TD, alebo Packard 2500TR. Hodnoty sa analyzujú nelineárnou regresiou s použitím programu LIGAND a uvádzajú sa ako hodnoty K^.
Skúška viazania D3 receptora
Bunky a membránový preparát
Bunky z vaječníkov čínskeho škrečka (CHO) spôsubujúce expresiu ľudských D3 receptorov, zakúpené od Insern Inštitúte, Paríž (Francúzsko), sa nechajú rásť v prostredí DNEM (Dulbecco's Modified Eagle's Médium, Eagleovom prostredí modifikovanom podľa Dulbecco), doplnenom 10 mmol HEPES a 10 % dialyzovaným fetálnym teľacím sérom (FCS) a PeSt (70 μπι/ml benzylpenicilínu K a 10 μg/ml streptomycínsulfátu) v banke o objeme 225 ml, ktorá je odvetrávaná čiapočkami (Costar), vo vzduchu obsahujúcom 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37 C. Bunky sa oddelia 0,05 % trypsínom a 0,02 % EDTA vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátom (PBS), odstredujú sa pri preťažení 300 g počas 10 minút, dvakrát sa premyjú DMEM v nasledujúcom časo vom období a homogenizujú sa v homogenizačnom prístroji Dounce v 10 ml Tris-HCl s 5 mmol síranu herečnatého, pri hodnote pH
7,4. Homogenát sa dv krát premyje väzbovým purfom (50 mmol Tris-HCl o hodnote pH 7,4, s 1 mmol EDTA, 5 mmol chloridu draselného, 1,5 mmol chloridu vápenatého, 4 mmol chloridu horečnatého a 120 mmol chloridu sodného) odstreďovaním pri preťažení 43 500 g počas 10 minút a alikvoty sa uskladnia pri teplote -70 °c.
Skúška viazania receptora
Zmrazené bunky membrány sa rozmrazia, homogenizujú sa pomocou sonifikačného zariadenia Branson 450 a suspendujú sa v pufre na konečnú koncentráciu receptora 100 pmol. Testovaná zlúčenina v rôznych koncentráciách, rádioligand (1 nmol 3H-Raclopride) a homogenát buniek sa inkubujú počas 60 minút pri teplote miestnosti. Pridaním 1 μπιοί ( + )-butaclamolu sa stanoví nešpecifické viazanie. Inkubácia sa ukončí rýchlou filtráciou cez filter so sklenenými vláknami (Whatman GF/B, vopred spracovávaný s 0,05 % polyetylénimínu), ktorý sa potom premyje 50 mmol studeného Tris-HCl, o hodnote pH 7,4, s použitím zariadenia pre zachytávanie buniek (Brandel). Rádioaktivita filtrátu sa meria v scintilačnom čítači pre kvapaliny Packard 2200CA alebo 2500TR pri účinnosti cca 50 %, po pridaní 3 ml scintilačného kokteilu (Packard Ultima Gold). Hodnoty sa analyzujú nelineárnou regresiou s použitím programu LIGAND a uvádzajú sa ako hodnoty K^.

Claims (15)

1) · skupinu vzorca kde R4 a R5 sú rovnaké alebo rozdielne a ak sú rozrozdielne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo substituovanú alebo nesubstituovaňú cykloalkylovú skupinu a ak sú rovnaké, predstavujú alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo R4 a R5 tvoria spolu skupinu vzorca -(CH2)n1-, kde znamená číslo 3 až 7, alebo
1. Fenyletylamín a fenylpropylamín všeobecného vzorca I v ktorom
Z znamená nasýtený alebo nenasýtený reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka m predstavuje číslo 2 alebo 3,
R-L znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom
R2, R3 a R13/ ktoré sú umiestnené v polohe orto, metá alebo para fenylového kruhu a sú rovnaké alebo rozdielne, sú vybrané z atómu vodíka, hydroxyskupiny vzorca ORj^, atómu halogénu, skupiny vzorca CO2Rg, CN, CF3, NO2, NH2, COCH3, OSO2CF3, OSO2CH3, conr10r11,ocor12, kde Rg R12, r14 znamenajú alkylovú skupinu 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom a
Rlo a R-^i sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, predstavuje
2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I znamená skupinu vzorca R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom
R2 znamená atóm vodíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONR-^qR-^, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
R3 znamená metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONR-^qR-^-^, trifluórmethylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
• R4 znamená alkyklovú skupinu s s priamym alebo rozvetveným 1 až 4 reťazcom, atómami uhlíka R5 znamená alkyklovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo
R4 a r5 tvoria spolu skupinu vzorca -(0^)^,
R13 znamená atóm vodíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONRjqRjj^, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Z znamená, ak je nasýtený, reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka a ak je nenasýtený, znamená reťazec so 4 až 6 atómami uhlíka a m predstavuje číslo 2 alebo 3.
2) skupinu vzorca kde R6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom a
R7 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú cykloalkylovú skupinu alebo
Rg a Ry tvorí spolu skupinu vzorca -(CH2)n2-, kde n2 znamená číslo 3 äž 6, alebo
3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I
R znamená skupinu vzorca
O
II r7-c-n7 I R6
R^ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
R2 znamená atóm vodíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONR10R11Z trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu, *, r3 znamená metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONR^qR^^, trifluórmethylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu, R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, r? predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú cykloalkylovú skupinu alebo
r6, r7 tvorí spolu skupinu vzorca -(CH2)n2-,
r13 znamená atóm vodíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONR-^qR^^, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu, Z znamená, ak je nasýtený, reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka a ak je nenasýtený, znamená reťazec so 4 až 6 atómami uhlíka a m predstavuje číslo 2 alebo 3.
3) skupinu vzorca
C II O kde W predstavuje poprípade substituovaný karbocyklický kruh alebo poprípade substituované karbocyklické kruhy alebo znamená poprípade substituovanú mety lénovú skupinu,
R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo fenylovú skupinu a
n3 predstavuje nulu až 2, alebo 4) skupinu vzorca 0 >H—\ W /N-- '(CH2)n4_ý 0 kde W predstavuje lieky kruh alebo poprípade substituovaný karbocykpoprípade substituované karbocyk-
lické kruhy alebo znamená poprípade substituovanú metylénovú skupinu a n4 znamená číslo 1 alebo 2, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, v racemickej alebo opticky aktívnej forme.
4. Zlúčenina podlá nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I
R znamená skupinu vzorca 1 i 0 w/(CH2)n3-ČXN_ SCH---- 1 II R8 0 R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
R2 znamená atóm vodíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONR^gR^^, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
•.
R-j znamená metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONR10Rllf trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami .uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo fenylovú skupinu,
R13 znamená atóm vodíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CCNR-^qR-^, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Z znamená, ak je nasýtený, reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka a ak je nenasýtený, znamená reťazec so 4 až 6 atómami uhlíka a
W predstavuje prípadne substituovaný karbocyklický kruh alebo prípadne substituované karbocklické kruhy, alebo znamená prípadne substituovanú metylenovú skupinu, m predstavuje číslo 2 alebo 3.
n3 predstavuje nulu až číslo 2.
5. Zlúčenina podlá nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I
I
R znamená skupinu vzorca
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, R2 znamená atóm vodíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONR10Rllf trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu, R3 znamená metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONR1QR11, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu, R13 znamená atóm vodíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CN, CONR^qR^^, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu, Z znamená, ak je nasýtený, reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka a ak je nenasýtený, znamená reťazec so 4 až 6 atómami uhlíka, W predstavuje prípadne substituovaný karbocyklický kruh alebo prípadne substituované karbocklické kruhy, alebo znamená prípadne substituovanú metylenovú skupinu, m predstavuje číslo 2 alebo 3. n4 znamená číslo 1 alebo 2.
6.
6. Zlúčenina pódia nároku 1 až 5, ktorou je oxalát 8-[4-[/2-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)etyl/metylainino]butyl]-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-diónu, [4—[/2—(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej, oxalát [4-[/2-(5-bróm-2-metoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid [6-[/2-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)etyl/metylaminojhexyl]amidu kyseliny bicyklo[2,2,2]oktán-l-karboxylovej, [ 4- [ i zopropyl-/2- (2-metoxyf enyl) etyl/amino ] butyl ] amid kyseliny bicyklo[2,2,2]oktán-1-karboxylovej, oxalát [4-[/2-(2/metoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej, oxalát [4-[/2-(2-chlór-4-metoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl] amidu kyseliny cyklohexánkarboxylovej a oxalát [4-[/2—(2,4-dimetoxyfenyl)etyl/propylamino]butyl]amidu kyseliny adamantan-l-karboxylovej.
7. Spôsob výroby zlúčeniny všeobeného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
A. uskutoční sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II
R - Z - X (II), v ktorom
R a Z majú význam uvedený v nároku 1 a
X predstavuje odštepitelnú skupinu alebo predstavuje skupinu vzorca
O
N
C - Y , kde Y predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo alkoxyskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III)/
R13, am majú význam uvedený v nároku 1,
B. nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV), v ktorom
R, Z a Rj majú význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
X(CH2) ^13 (v), v ktorom
X, m, R2, R3 a R13 majú význam uvedený v nároku 1 a vyššie,
C. nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI), v ktorom
R, Z, m, R2, R3 a Rj3 majú význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
RXX (VII), v ktorom
R^ a X majú význam uvedený v nároku 1 a vyššie,
D. nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VIII
R?- C - T (VIII), v ktorom
R7 má význam uvedený v nároku 1 a vyššie,
T predstavuje zvyšok derivátu kyseliny, alebo zlúčenina všeobecného vzorca IX ζ(0Η2)^—c.
W /0 (CH2)n4—C
O (IX), v ktorom
W, n3 a n4 majú význam uvedený v nároku 1, ''(X), so zlúčeniou všeobecného vzorca X v ktorom
Z, R1# Ŕ2, R3, R13, a m majú význam uvedený vyššie,
E. uskutoční sa konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca XI (XI), v ktorom
R, Rlz R2, R3, R13 a m majú význam uvedený v nároku 1 a
Z1 predstavuje nenasýtený reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka , na zlúčninu všeobecného vzorca I v ktorom
R, R1, R2, R3, R13, Z a m majú význam uvedený v nároku 1, pri použití redukčného činidla,
F. uskutoční sa konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca XII (XII), v ktorom
R, R^, Z a m majú význam uvedený v nároku 1 a
R13 a R113 predstavujú substituenty, ktoré sa môžu modifikovať reakciami, ako redukciou, hydrogenáciou, hydrolýzou, nitráciou, esterifikáciou acetyláciou, karbonyláciou dehydratáciou, demetyláciou, halogenáciou, (C=0) alebo na zlúčeninu všeobecného vzorca I v ktorom
R, Rx, R2, R3/ Ri3' Z a m majú význam uvedený v nároku 1,
I
G. nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XIII
II
C
Ry 'N- M
Ŕ6 (xiii), v ktorom
Rg a R7 majú význam uvedený v nároku 1 a predstavuje alkalický kov, alebo zlúčenina všeobecného vzorca XIV v ktorom (XIV),
W, n3, n4 a M majú význam uvedený v nároku 1, v ktorom so zlúčeninou (XV),
R3, R13 a m majú význam uvedený nároku 1, v prítomnosti bázy alebo
H. nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XVI
R-(ch2)p c=ch (XVI), v ktorom
R má význam uvedený v nároku 1 a p predstavuje číslo 1 až 3, s paraformaldehydom a zlúčeninou všeobecného vzorca XVII
t t HN-(CH2)m-/( 4$ -R (XVII), Π13 v ktorom A.,
Rj, R2, R3, R13 a m majú význam uvedený v nároku 1, a potom, ak je žiadúce, zlúčenina získaná lubovolným spôsobom A až H sa prevedie na svoju farmaceutický prijatelnú sol alebo na opticky aktívnu formu.
8. Spôsob podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa vyrába zlúčenina podlá niektorého z nárokov 2 až 6.
9.
Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podlá niektorého z nárokov 1 až
10. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že je vo forme dávkovej jednotky.
11. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 5 a 10, vyznačujúci sa tým, že účinná látka je obsiahnutá spoločne s farmaceutický prijatelnou nosnou látkou.
12. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 6 pre použitie ako terapeuticky účinná látka.
13. Použitie zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 6 pre výrobu liečiva s účinkom proti psychiatrickým chorobám.
14. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva na liečenie schizofrénie, pocitu úzkosti, depresie a maniodepresívnej psychózy.
15. Farmaceutický prostriedok na použitie pri ošetrovaní psychiatrických chorôb, vyznačujúci sa tým, že účinnou látkou je zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 6.
SK672-95A 1993-10-07 1994-09-16 Phenylethylamine and phenylpropylamine, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing them SK67295A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9303274A SE9303274D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Novel phenylethyl and phenylproplamines
PCT/SE1994/000860 WO1995009835A1 (en) 1993-10-07 1994-09-16 Novel phenylethyl and phenylpropylamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK67295A3 true SK67295A3 (en) 1996-09-04

Family

ID=20391336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK672-95A SK67295A3 (en) 1993-10-07 1994-09-16 Phenylethylamine and phenylpropylamine, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing them

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5693630A (sk)
EP (1) EP0672032B1 (sk)
JP (1) JPH08504835A (sk)
KR (1) KR950704236A (sk)
CN (1) CN1048718C (sk)
AT (1) ATE161823T1 (sk)
AU (1) AU680303B2 (sk)
BR (1) BR9405632A (sk)
CA (1) CA2150005A1 (sk)
CZ (1) CZ148595A3 (sk)
DE (1) DE69407751T2 (sk)
DK (1) DK0672032T3 (sk)
EE (1) EE03214B1 (sk)
ES (1) ES2111959T3 (sk)
FI (1) FI952772A (sk)
GR (1) GR3026484T3 (sk)
HU (1) HUT73774A (sk)
IL (1) IL111133A (sk)
IS (1) IS4204A (sk)
LT (1) LT3920B (sk)
LV (1) LV10862B (sk)
NO (1) NO305947B1 (sk)
NZ (1) NZ274273A (sk)
PL (1) PL179011B1 (sk)
RU (1) RU2133735C1 (sk)
SE (1) SE9303274D0 (sk)
SI (1) SI9420007A (sk)
SK (1) SK67295A3 (sk)
TW (1) TW338036B (sk)
WO (1) WO1995009835A1 (sk)
ZA (1) ZA947209B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL152701A0 (en) * 2000-05-25 2003-06-24 Hoffmann La Roche Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
MXPA04002304A (es) * 2001-09-12 2004-06-29 Merck Patent Gmbh Uso de aminometil cromanos sustituidos en el tratamiento de trastornos de movimiento.
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
IL157751A0 (en) 2003-02-28 2004-03-28 Yissum Res Dev Co New amide derivatives of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane carboxylic acid, a method for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
IL156203A0 (en) * 2003-05-29 2003-12-23 Yissum Res Dev Co Use of 2,2,3,3, tetramethylcyclopropane carboxylic acid derivatives for treating psychiatric disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7644E (fr) 1903-08-11 1907-09-17 Chappee Et Fils Soc Nouveau système d'assainissement des villes
DE1518375A1 (de) * 1965-06-08 1969-08-14 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminen
FR7644M (sk) * 1968-06-24 1970-02-02
DE2345423A1 (de) * 1973-09-08 1975-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte phenylaethylaminderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
US4021558A (en) * 1973-09-08 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
JPS5414956A (en) * 1977-07-04 1979-02-03 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 3-amino-4-homoisotwistan derivative
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
FR2608157B1 (fr) * 1986-12-11 1989-09-08 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'azaspirodecane, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant et intermediaires
EP0274674B1 (fr) 1986-12-12 1991-05-08 Sediver, Societe Europeenne D'isolateurs En Verre Et Composite Procédé de fabrication d'un parafoudre et parafoudre obtenu par ce procédé

Also Published As

Publication number Publication date
GR3026484T3 (en) 1998-06-30
NO305947B1 (no) 1999-08-23
EP0672032B1 (en) 1998-01-07
IS4204A (is) 1995-04-08
US5693630A (en) 1997-12-02
ZA947209B (en) 1995-07-07
SI9420007A (en) 1996-04-30
JPH08504835A (ja) 1996-05-28
LT95059A (en) 1995-10-25
CN1048718C (zh) 2000-01-26
IL111133A0 (en) 1994-12-29
FI952772A0 (fi) 1995-06-06
CN1115575A (zh) 1996-01-24
BR9405632A (pt) 1999-05-25
DE69407751T2 (de) 1998-04-16
DE69407751D1 (de) 1998-02-12
FI952772A (fi) 1995-06-06
PL309189A1 (en) 1995-09-18
PL179011B1 (pl) 2000-07-31
RU2133735C1 (ru) 1999-07-27
CZ148595A3 (en) 1996-01-17
EP0672032A1 (en) 1995-09-20
ATE161823T1 (de) 1998-01-15
DK0672032T3 (da) 1998-05-04
NO952232L (no) 1995-07-18
ES2111959T3 (es) 1998-03-16
IL111133A (en) 1998-12-27
LV10862A (lv) 1995-10-20
LT3920B (en) 1996-04-25
SE9303274D0 (sv) 1993-10-07
HUT73774A (en) 1996-09-30
WO1995009835A1 (en) 1995-04-13
NZ274273A (en) 1996-10-28
TW338036B (en) 1998-08-11
RU95112451A (ru) 1997-04-20
EE03214B1 (et) 1999-08-16
KR950704236A (ko) 1995-11-17
LV10862B (en) 1996-08-20
AU680303B2 (en) 1997-07-24
NO952232D0 (no) 1995-06-06
AU7825694A (en) 1995-05-01
CA2150005A1 (en) 1995-04-13
HU9501643D0 (en) 1995-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0179661B1 (ko) N-페닐알킬 치환된 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP0447285B1 (fr) Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1613597B1 (en) 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists
US6172091B1 (en) 1,2-Disubstituted cyclopropanes
FR2676055A1 (fr) Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MXPA03009083A (es) Tiohidantoinas y su utilizacion en el tratamiento de diabetes.
JPH07316113A (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
NL1025933C2 (nl) 4-Fenyl-piperidineverbindingen en de toepassing ervan als modulatoren van opioïde receptoren.
NZ551509A (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
DE60018194T2 (de) Hydroxamsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
SK67295A3 (en) Phenylethylamine and phenylpropylamine, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing them
JPS6323856A (ja) カルバミン酸または尿素の誘導体、その製造法およびその医薬への応用
PL108466B1 (en) Method of producing cis 4a-arylooctahydro-1h-2-pyrindins
CA2025731A1 (en) Phenylalkyl amine derivatives having antiischaemic activity
TW318843B (sk)
JPS6039069B2 (ja) アミン誘導体
CA2104626A1 (en) Pharmaceutical compounds
FR2514353A2 (fr) Derives de piperidine et leur application en therapeutique
AU2003279276A1 (en) Preparation of triazospiro compounds
SK2002001A3 (en) New 4-amino-1-aryl-pyridine-2-ones with anticonvulsive action and method for producing same
ES2223824T3 (es) Benzoxazinas para usar en el tratamiento de la enfermedad de parkison.
SK166495A3 (en) Pharmacologically effective enantiomers, preparation method threof, intermediate products of this method and use
MXPA01003846A (en) 1,2-disubstituted cyclopropanes
FR2669928A1 (fr) Nouveaux derives de pyrimidine antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
CH447171A (fr) Procédé de préparation de nouveaux dérivés du 5-amino-méthyl-4,5,6,7-tétrahydro-4-oxo-indole