WO2009101812A1 - グルタミン酸トランスポーター阻害剤 - Google Patents

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Tomohiko Ohwada
Kaoru Sato
Ken Nakazawa
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Definitions

  • the present invention relates to a glutamate transporter inhibitor and a prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by modulation of glutamate transporter activity.
  • Glutamate is an excitatory neurotransmitter, and the glutamate transporter plays a role in the central nervous system by sequestering glutamate inside the cell to maintain a low extracellular concentration and protecting nerve cells from glutamate excitotoxicity .
  • glutamatergic synapses glutamate released from the anterior part of the synapse rapidly disappears from the synaptic cleft mainly by uptake by the glutamate transporter, and synaptic transmission is terminated.
  • Glutamate transporters are proteins that play an important role in the rapid removal of glutamate from the synaptic cleft.
  • the glutamate transporter is Na + -dependent and is said to function as a Cl - channel.
  • glutamate transporter functions in various neurological diseases (stroke, epilepsy, Alzheimer's disease, AIDS-related dementia, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, malignant glioma, neuropathic pain, integration It is known to be deeply involved in ataxia and the like, and it is said that controlling this function is useful for the prevention and treatment of these diseases (Non-patent Document 1).
  • Non-patent Document 2 As a glutamate transporter inhibitor, threo- ⁇ -hydroxy-aspartate is known, but its inhibitory effective concentration is as high as several hundred ⁇ M and cannot be used as a drug (Non-patent Document 2). .
  • Non-Patent Document 3 it is known that diphenylbutene derivatives have an action of regulating BK channel (Ca-dependent K channel) (Non-Patent Document 3), but the action of these compounds on glutamate transporters is not known. .
  • An object of the present invention is to provide an excellent glutamate transporter inhibitor.
  • the present inventors have studied the action on glutamate transporters using various compounds, and the compounds represented by the following general formula (1) are astrocytes via glutamate transporters from an extremely low concentration of pM order.
  • the present inventors have found that it is useful as a glutamate transporter inhibitor by inhibiting glutamate uptake into the liver, and useful as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases caused by modulation of glutamate transporter activity.
  • R 1 and R 2 are the same or different from each other, a hydrogen atom; a hydroxy group; a halogen atom; a carboxyl group; An alkyl group that may be substituted with a cyclic group; or an alkoxy group that may be substituted with a halogen atom or a dialkylamino group; two R 3 are the same group, and are a hydrogen atom or an alkyl group; Or a phenyl group) And a prophylactic / therapeutic agent for a disease caused by modulation of glutamate transporter activity, comprising a diphenylbutene derivative represented by formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • diphenylbutene derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof for the production of a glutamate transporter inhibitor and the production of a prophylactic or therapeutic agent for a disease caused by modulation of glutamate transporter activity Is intended to provide the use of
  • the present invention also provides a method for inhibiting glutamate transporter and a method for preventing or treating a disease caused by modulation of glutamate transporter activity, comprising administering an effective amount of the diphenylbutene derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof. is there.
  • the compound represented by the general formula (1) inhibits the glutamate transporter from a very low concentration on the order of pM, and various diseases caused by modulation of glutamate transporter activity such as various neurological diseases such as stroke, epilepsy, It is useful as a preventive and therapeutic agent for Alzheimer's disease, AIDS-related dementia, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, malignant glioma, neuropathic pain, schizophrenia and the like.
  • FIG. 1 shows the glutamate transporter inhibitory activity of Compound 01.
  • 1 shows the glutamate transporter inhibitory activity of Compound 06.
  • the MTT / LDH assay result of compound 01 is shown.
  • the MTT / LDH assay result of the compound 06 is shown.
  • the active ingredient of the glutamate transporter inhibitor of the present invention is a compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom; a hydroxy group; a halogen atom; a carboxyl group; a halogen atom or an alkyl group which may be substituted by a hydroxy group; An alkoxy group which may be substituted by a dialkylamino group or a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom are mentioned.
  • alkyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and include a linear or branched alkyl group. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • alkyl group substituted with a halogen atom include a halogeno C 1-6 alkyl group, and specific examples thereof include a trifluoromethyl group.
  • alkyl group substituted with a hydroxy group include a hydroxy C 1-6 alkyl group, and specific examples thereof include a hydroxymethyl group and a hydroxyethyl group.
  • Examples of the alkoxy group include C 1-6 alkoxy groups, and linear or branched alkoxy groups are included. Specific examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, and an isopropyloxy group. Examples of the alkoxy group substituted with a halogen atom include a halogeno C 1-6 alkoxy group such as a trifluoromethoxy group. Examples of the alkoxy group substituted with a dialkylamino group include a di (C 1-6 alkyl) amino-C 1-6 alkoxy group.
  • alkoxy group substituted with a 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom include a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group-substituted C 1-6 alkoxy group.
  • This saturated heterocyclic group preferably includes one or two nitrogen atoms, one nitrogen atom and one oxygen atom, and specific examples thereof include pyrrolidino group, piperidino group, piperazinyl group. And a morpholino group.
  • saturated heterocyclic group-substituted C 1-6 alkoxy group examples include morpholinoethoxy group, pyrrolidinoethoxy group, morpholinopropyloxy group, pyrrolidinopropyloxy group and the like.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, a dialkylaminoalkoxy group, a carboxyl group, a fluorine atom, or a 5- or 6-membered saturated group containing at least one nitrogen atom.
  • a heterocyclic group-substituted alkoxy group is preferred.
  • a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a dimethylaminoethoxy group or a carboxyl group is particularly preferable.
  • two R 3 are the same and represent a hydrogen atom, an alkyl group or a phenyl group.
  • the alkyl group include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, including linear or branched alkyl groups. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n-butyl group, and a methyl group or an ethyl group is particularly preferable.
  • R 3 is preferably an alkyl group or a phenyl group, particularly preferably a methyl group or a phenyl group.
  • Examples of the salt of the compound (1) of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and nitrate; and organic acid salts such as acetate and lactate. Moreover, this invention compound (1) or its salt may exist in solvates, such as a hydrate.
  • Compound (1) can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • compound (1) is obtained by subjecting benzophenone (2) and alkanone (3) to McMurry condensation reaction (reaction conditions and the like are detailed in the following literature: JE McMurry, Chem. Rev., 1989, 89, 1513-1524. Carbonyl-Coupling Reactions Using Low-valent Titanium).
  • the condensation reaction is performed in the presence of TiCl 4 and a reducing agent such as zinc.
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, tetrahydropyran and the like are used.
  • the reaction may be performed at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, and a reaction time of 30 minutes to 48 hours is sufficient.
  • the compound (1) in which R 1 or R 2 is a dialkylaminoalkoxy group is obtained by reacting hydroxydiphenylbutenes obtained by condensation of hydroxybenzophenone and alkanone with a dialkylaminoalkyl halide in the presence of an alkali. It is preferable to manufacture by.
  • potassium carbonate, sodium hydride, sodium iodide or the like is used as the alkali.
  • the obtained diphenylbutene derivative (1) or a salt thereof exhibits glutamate transporter inhibitory activity from an extremely low concentration of pM order as shown in the examples described later, the glutamate transporter is modulated, for example, enhanced. It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for various neurological diseases caused by it, and can be used to produce a glutamate transporter inhibitor or the prophylactic / therapeutic agent.
  • the dosage of the medicament of the present invention is 1 mg to 1 g, preferably 10 mg to 300 mg per day for an adult. This daily dose can be administered once a day or divided into 2-4 times.
  • the pharmaceutical composition containing the compound (1) can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition comprising the compound (1) as a main ingredient include solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules, liquids, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, etc. It can be illustrated as a pharmaceutical preparation.
  • As injections, stabilizers, preservatives, and solubilizing agents may be used in the preparation. After storing a solution that may contain these adjuvants in a container, the preparation is prepared as a solid preparation by lyophilization or the like. It is good.
  • a single dose may be stored in a single container, or may be stored in a single multi-dose container.
  • external preparations include solutions, suspensions, emulsions, cartilage, gels, creams, lotions, sprays, patches and the like.
  • the solid preparation contains pharmaceutically acceptable additives together with compound (1), such as fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution promoters, wetting agents, lubricants, etc. Can be selected and mixed as necessary to prepare a preparation.
  • liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions and the like, but additives may include suspending agents, emulsifiers and the like.
  • the melting point is measured using a melting point measuring instrument (manufactured by Yanaco) and is uncorrected.
  • 1 H-NMR and 13 C-NMR were measured with a JEOL-400 or Burker Avance 400 NMR apparatus using TMS as an internal standard substance.
  • FAB-MS and high resolution FAB-MS were measured with JMS700-MSTATION (JEOL, JEOL).
  • ESI-TOF both low resolution and high resolution was measured with Bruker microTOF-05 (Bruker).
  • Silica gel HF 254 (manufactured by Merck) was used for thin layer chromatography (TLC), and silica gel H (manufactured by Merck) or silica gel 60N (40-50 micrometers, Kanto Chemical) was used for flash chromatography.
  • silica gel 60N (100-210 micrometers, Kanto Chemical) was used.
  • Compound 08 was synthesized from 4-fluoro 4′-hydroxybenzophenone (452.8 mg, 2.09 mmol) and dibenzyl ketone (1.2958 g, 2.9 equiv.) As shown in the above formula. Compound 08: Yield 68%, Mp: 54-58 ° C.
  • Compound 14 was synthesized from Compound 08 as shown in the above formula (yield 79%), and further Compound 15 was obtained.
  • Compound 15 (hydrochloride of compound 14) Mp. 158-160 ° C; white powder.
  • Compound 20 was synthesized from Compound 07 as shown in the above formula, and hydrochloride of Compound 21 was obtained.
  • Test example 1 Cerebral cortex was collected from P3 rat brain, treated with 0.25% trypsin and 0.01% DNase, and the resulting cerebral cortex was cultured in modified DMEM medium containing 10% FBS for 10-15 days until it became confluent. The flask was shaken to remove cells other than astrocytes from the cultured cells, and the cells were cultured for 7 days until they became confluent again. 0.1% trypsin 1 mM EDTA was added to reseed the astrocytes and cultured for an additional 7 days. The medium was changed to a modified DMEM medium containing 10% HS (horse serum) and cultured for 7 days.
  • modified DMEM medium containing 10% HS (horse serum)
  • test compound was added and incubated for 1 day, and the amount of L-glutamic acid uptake was measured.
  • the amount of L-glutamic acid taken up was calculated by adding 100 ⁇ M L-glutamic acid to the medium and determining the remaining amount of glutamic acid in the medium one hour later.
  • GLAST is the dominant glutamate transporter in cultured astrocytes. That is, since it was not inhibited by DHK which is a GLT1-specific inhibitor but was inhibited by THA which is an inhibitor of GLAST and GLT1, it was found that the glutamate transporter in cultured astrocytes is exclusively GLAST. (FIG. 2).

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Abstract

　優れたグルタミン酸トランスポーター阻害剤を提供する。 　次の一般式（１） （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異って水素原子；ヒドロキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル基；ハロゲン原子若しくはヒドロキシ基が置換していてもよいアルキル基；又はハロゲン原子、ジアルキルアミノ基若しくは少なくとも１個の窒素原子を含む５員若しくは６員の飽和複素環式基が置換していてもよいアルコキシ基を示し；２個のＲ3は同一の基であって、水素原子、アルキル基又はフェニル基を示す） で表されるジフェニルブテン誘導体又はその塩を有効成分とするグルタミン酸トランスポーター阻害剤。

Description

グルタミン酸トランスポーター阻害剤
　本発明はグルタミン酸トランスポーター阻害剤及びグルタミン酸トランスポーター活性の変調に起因する疾患の予防治療薬に関する。
　グルタミン酸は興奮性神経伝達物質であり、グルタミン酸トランスポーターは中枢神経においてはグルタミン酸を細胞内に隔離して細胞外の濃度を低値に保ち、神経細胞をグルタミン酸の興奮毒性から保護する役割を果たしている。グルタミン酸作動性シナプスにおいては、シナプス前部から放出されたグルタミン酸は主にグルタミン酸トランスポーターによる取り込みによりシナプス間隙から急速に消失し、シナプス伝達が終結する。グルタミン酸トランスポーターは、シナプス間隙からの急速なグルタミン酸の除去に重要な役割を持つタンパク質である。また、グルタミン酸トランスポーターは、Ｎａ+依存性であり、Ｃｌ-チャンネルとしても機能しているといわれている。
　このようにグルタミン酸トランスポーターの機能は、様々な神経疾患（脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、エイズ関連の痴呆、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、悪性神経膠腫、神経因性疼痛、統合失調症等）に深く関与していることが知られており、この機能を制御することはこれらの疾患の予防治療に有用であると言われている（非特許文献１）。
　グルタミン酸トランスポーター阻害剤としては、スレオ－β－ヒドロキシ－アスパルテートが知られているが、その阻害有効濃度は数百μＭと高濃度であり、薬剤として使用できるものではない（非特許文献２）。
　一方、ジフェニルブテン誘導体にはＢＫチャンネル（Ｃａ依存性Ｋチャンネル）を調節する作用があることは知られている（非特許文献３）が、これらの化合物のグルタミン酸トランスポーターに対する作用は知られていない。
Shigeri Y, Seal RP, Shimamoto K. Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs. Brain Res Brain Res Rev. 2004 Jul;45(3):250-65. Review. Bender AS, Woodbury DM, White HS. Beta-DL-methylene-aspartate, an inhibitor of aspartate aminotransferase, potently inhibits L-glutamate uptake into astrocytes. Neurochem Res. 1989 Jul;14(7):641-6. Chem. Pharm. Bull. 53(10)1372-1373(2005)
　本発明の目的は、優れたグルタミン酸トランスポーター阻害剤を提供することにある。
　そこで本発明者らは、種々の化合物を用いてグルタミン酸トランスポーターに対する作用を検討してきたところ、下記一般式（１）で表される化合物がｐＭオーダーという極めて低濃度からグルタミン酸トランスポーターを介するアストロサイトへのグルタミン酸取り込みを阻害し、グルタミン酸トランスポーター阻害剤として有用であり、グルタミン酸トランスポーター活性の変調に起因する種々の疾患の予防治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異って水素原子；ヒドロキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくは少なくとも１個の窒素原子を含む５員若しくは６員の飽和複素環式基が置換していてもよいアルキル基；又はハロゲン原子若しくはジアルキルアミノ基が置換していてもよいアルコキシ基を示し；２個のＲ3は同一の基であって、水素原子、アルキル基又はフェニル基を示す）
で表されるジフェニルブテン誘導体又はその塩を有効成分とするグルタミン酸トランスポーター阻害剤及びグルタミン酸トランスポーター活性の変調に起因する疾患の予防治療薬を提供するものである。
　また、前記一般式（１）で表されるジフェニルブテン誘導体又はその塩の、グルタミン酸トランスポーター阻害剤の製造のための使用及びグルタミン酸トランスポーター活性の変調に起因する疾患の予防治療薬の製造のための使用を提供するものである。
　また、前記一般式（１）で表されるジフェニルブテン誘導体又はその塩を有効量投与する、グルタミン酸トランスポーター阻害方法及びグルタミン酸トランスポーター活性の変調に起因する疾患の予防・治療方法を提供するものである。
　一般式（１）で表される化合物は、グルタミン酸トランスポーターをｐＭオーダーという極めて低い濃度から阻害し、グルタミン酸トランスポーター活性の変調に起因する種々の疾患、例えば種々の神経疾患、例えば脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、エイズ関連の痴呆、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、悪性神経膠腫、神経因性疼痛、統合失調症等の予防治療薬として有用である。
アストロサイトにおけるＬ－グルタミン酸クリアランスのタイムコースを示す。 アストロサイトのＬ－グルタミン酸トランスポーターのサブタイプの同定を示す。 化合物０１のグルタミン酸トランスポーター阻害活性を示す。 化合物０６のグルタミン酸トランスポーター阻害活性を示す。 化合物０１のＭＴＴ／ＬＤＨアッセイ結果を示す。 化合物０６のＭＴＴ／ＬＤＨアッセイ結果を示す。
発明を実施するための形態
　本発明のグルタミン酸トランスポーター阻害剤の有効成分は、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩である。
　一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異って水素原子；ヒドロキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル基；ハロゲン原子若しくはヒドロキシ基が置換していてもよいアルキル基；又はハロゲン原子、ジアルキルアミノ基若しくは少なくとも１個の窒素原子を含む５員若しくは６員の飽和複素環式基が置換していてもよいアルコキシ基を示す。
　ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
　アルキル基としては、炭素数１～６のアルキル基が挙げられ、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が含まれる。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
　ハロゲン原子が置換したアルキル基としては、ハロゲノＣ1-6アルキル基が挙げられ、具体例としてはトリフルオロメチル基等が挙げられる。
　また、ヒドロキシ基が置換したアルキル基としてはヒドロキシＣ1-6アルキル基が挙げられ、具体例としてはヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
　アルコキシ基としては、炭素数Ｃ1-6のアルコキシ基が挙げられ、直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が含まれる。アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。
　ハロゲン原子が置換したアルコキシ基としては、ハロゲノＣ1-6アルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
　また、ジアルキルアミノ基が置換したアルコキシ基としては、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ－Ｃ1-6アルコキシ基が挙げられる。その具体例としては、ジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノエトキシ基、ジメチルアミノプロピルオキシ基、ジエチルアミノプロピルオキシ基等が挙げられる。
　また、少なくとも１個の窒素原子を含む５員若しくは６員の飽和複素環式基が置換したアルコキシ基としては、５～６員の飽和複素環式基置換Ｃ1-6アルコキシ基等が挙げられる。この飽和複素環式基は、１～２個の窒素原子を含むもの、１個の窒素原子と１個の酸素原子を含むものが好ましく、その具体例としては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基等が挙げられる。飽和複素環式基置換Ｃ1-6アルコキシ基の具体例としては、モルホリノエトキシ基、ピロリジノエトキシ基、モルホリノプロピルオキシ基、ピロリジノプロピルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ1及びＲ2としては、同一又は異って、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、フッ素原子、又は少なくとも１個の窒素原子を含む５員若しくは６員の飽和複素環式基置換アルコキシ基であるのが好ましい。さらに、水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、ジメチルアミノエトキシ基又はカルボキシル基が特に好ましい。
　一般式（１）中、２個のＲ３は同一であり、水素原子、アルキル基又はフェニル基を示す。ここでアルキル基としては、炭素数１～６のアルキル基が挙げられ、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が含まれる。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基等が挙げられ、特にメチル基又はエチル基が好ましい。
　Ｒ3としては、アルキル基又はフェニル基が好ましく、特にメチル基又はフェニル基が好ましい。
　本発明化合物（１）の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、乳酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また本発明化合物（１）又はその塩は、水和物等の溶媒和物で存在していてもよい。
　化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ）
　すなわち、ベンゾフェノン（２）とアルカノン（３）とをマクマリー縮合反応に付すことにより化合物（１）が得られる（反応条件等は以下の文献に詳しい：J. E. McMurry, Chem. Rev., 1989, 89, 1513-1524. Carbonyl-Coupling Reactions Using Low-valent Titanium）。縮合反応は、ＴｉＣｌ4と亜鉛等の還元剤の存在下に行なわれる。反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピラン等のようなエーテル系溶媒が用いられる。反応は、室温から溶媒の沸点までの温度で行えばよく、反応時間は３０分～４８時間で十分である。
　なお、Ｒ1又はＲ2がジアルキルアミノアルコキシ基である化合物（１）は、ヒドロキシベンゾフェノンとアルカノンとの縮合で得られたヒドロキシジフェニルブテン類に、ジアルキルアミノアルキルハライドをアルカリの存在下に反応させることにより製造するのが好ましい。ここでアルカリとしては炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム等が用いられる。
　得られたジフェニルブテン誘導体（１）又はその塩は、後記実施例に示すように、ｐＭオーダーという極めて低濃度からグルタミン酸トランスポーター阻害活性を示すことから、グルタミン酸トランスポーターが変調、例えば亢進することに起因する種々の神経疾患の予防治療薬として有用であり、またグルタミン酸トランスポーター阻害剤や前記予防治療薬を製造するために使用することができる。
　本発明の医薬の投与量は成人一日当たり１mgから１g、好ましくは１０mgから３００mgの範囲である。この一日量を一日１回、あるいは２～４回にわけて投与することができる。
　化合物（１）を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。化合物（１）を主剤とする医薬組成物の剤形としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤や、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
　注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用事調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよく、また多投与量の一の容器に収納してもよい。
　また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟骨、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、貼付剤等を例示できる。
　固形製剤としては化合物（１）とともに薬学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
　次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
　融点は融点測定器（Ｙａｎａｃｏ社製）を用いて測定し、未補正である。1Ｈ－ＮＭＲ及び13Ｃ－ＮＭＲはＴＭＳを内部標準物質としてＪＥＯＬ－４００あるいはＢｕｒｋｅｒ　Avance 400ＮＭＲ装置で計った。ＦＡＢ－ＭＳと高分解能ＦＡＢ－ＭＳはＪＭＳ７００－ＭＳＴＡＴＩＯＮ（ＪＥＯＬ，日本電子）で測定した。またＥＳＩ－ＴＯＦ（低分解能および高分解能ともに）はBruker microTOF-05（Bruker）で測定した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　ＨＦ254（Ｍｅｒｃｋ製）を用い、フラッシュクロマトグラフィーは　ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　Ｈ（Ｍｅｒｃｋ製）もしくはシリカゲル６０Ｎ（４０－５０マイクロメーター、関東化学）を用いた。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０Ｎ（１００－２１０マイクロメーター、関東化学）を用いた。
合成例１
４－（２－エチル－１－フェニル－ブタ－１－エニル）－フェノール（化合物０１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　３０mLの脱水ＴＨＦに亜鉛末(０．８６g，１３．２mmol)をサスペンドし、Ａｒ置換下－５℃で、ＴｉＣｌ4（０．７２mL，６．６mmol)を滴下する。混合液を２ｈ還流する。４－ヒドロキシベンゾフェノン（３４１．１mg，１．７mmol）と３－ペンタノン（０．５０mL，５．０mmol）の５０mLの脱水ＴＨＦ溶液を一気に加え、反応液を６ｈ還流する。反応液を室温まで冷却し、１０％　Ｋ2ＣＯ3水溶液（１００mL）を加えて反応を止め、酢酸エチル（３回×８０mL）で抽出する。有機層を飽和食塩水（５０mL）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、エバポレーションで有機溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して化合物０１(３８１mg，８８％)を白色固体として得た。
Mp 178.4～178.5℃.
1H-NMR(CDCl3)δ：6.35-7.26(m, 9H), 2.14(q, 2H×2, J=7.2Hz), 0.99(t, 3H×2, J=7.2Hz).
FAB-MS:([M]+, m/z)252.2. HR-FAB-Mass:252.1528.
合成例２
｛２－［４－（２－エチル－１－フェニル－ブタ－１－エニル）－フェノキシ］エチル｝ジメチルアミン　塩酸塩（化合物０２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　２－ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（２８２．４mg，２．０mmol）とＫ2ＣＯ3 （１．５７３４ｇ，１１．４mmol）をアセトンー水混合液（１８mL／２mL）に０℃で加え攪拌し、そこに化合物０１（１３９．１mg，０．５５mmol）とＫ2ＣＯ3（４２１．１mg，３．１mmol）を加える。３０分後に還流を開始し２４時間環流した。室温に冷却後、濾過し、濾液をエバポレーションで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ　１００：１）、白色固体（８８．０mg）を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ・エーテル溶液を加え、沈殿物（化合物０２）を得た（９５．０mg，４８％）。エタノール／ＡｃＯＥｔ．から再結晶した。
Mp:129.5～130.2℃.
1H-NMR(CDCl3)δ：6.90-7.26(m, 9H), 4.07(t, 2H, J=6.0Hz), 2.75(t, 2H, J=6.0Hz), 2.40(s, 6H), 2.15(d, 4H, J=7.2Hz), 1.00(t, 6H, J=7.2Hz).
FAB-MS([M+H]+, m/z 324.3. HR-FAB-Mass：324.2321.
合成例３
４－［２－エチル－１－（４－ヒドロキシフェニル）－ブタ－１－エニル］－フェノール（化合物０３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　化合物０１と同様に合成した。
収率99% Mp:147.1-147.2℃.
1H-NMR(CDCl3)δ：6.90(d, 2H×2, J=8.4Hz), 6.30(d, 2H×2, J=8.4Hz), 2.14(q, 2H×2, J=7.4Hz), 0.98(t, 3H×2, J=7.4Hz).
FAB-MSm/z 268.2M]+. HR-FAB-Mass：268.1493.
合成例４
１－［２－エチル－１－（４－メトキシフェニル）－ブタ－１－エニル］－４－メトキシシベンゼン（化合物０４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　化合物０１と同様に合成した。
収率：86%. Mp 116.4-116.6℃.
1H-NMR(CDCl3)δ：6.99(d, 2H×2, J=8.4Hz), 6.73(d, 2H×2, J=8.4Hz), 3.76(s, 3H×2), 2.13(q, 2H×2, J=7.6Hz), 1.00(t, 3H×2, J=7.6Hz).
FAB-MS m/z 296.2[M]+. HR-FAB-Mass：296.1823.
合成例５
４－（２－エチル－１－フェニル－ブタ－１－エニル）－安息香酸（化合物０５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（１）エステル体の合成：４－（２－エチル－１－フェニル－ブタ－１－エニル）－安息香酸メチルエステル
　化合物０１と同様に合成した。
収率74%,
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(t, 3H, J=7.2Hz), 1.03(t, 3H, J=7.2Hz), 2.12(q, 2H, J=7.6Hz), 2.16(q, 2H, J=7.6Hz), 3.88(s,3H), 7.12-7.95(m, 9H),
FAB-MS m/z 295.2[M+H]+. HR-FAB-Mass：294.1613.
（２）エステルの加水分解
　上記のエステル体（６７３．０mg，２．２８mmol）とＮａＯＨ（１．２０ｇ）を５mL　ＭｅＯＨ／３mL　Ｈ2Ｏ混合液に溶解させ、１００℃の油浴で４時間加熱還流する。冷却後、pHを３．０に調節してからエーテルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水乾燥後、溶媒を留去して化合物０５（６４６．７mg，２．２８mmol）を得た。
収率100%, Mp 210.2-210.9℃.
1H-NMR(CDCl3)δ：11.6(br, 1H), 8.00-8.02(m, 2H), 7.12-7.30(m, 7H), 2.15(q, 2H×2, J=7.4 Hz), 1.03(t, 3H×2, J=7.4Hz).
FAB-MS m/z 280.2[M]+. HR-FAB-Mass：280.1442.
合成例６
｛２－［４－（２－ベンジル－１，３－ジフェニルプロパ－１－エニル）－フェノキシ］－エチル｝－ジメチルアミン　塩酸塩（化合物０６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　化合物０１の合成に準じて合成した。本反応を上記に示す。
　０℃で懸濁したＮａＨ（６０％，４２mg，１．０５mmol）含有ＤＭＦ（３mL）に、下記化合物０７（１５８．２mg，０．４２０mmol）含有ＤＭＦ（３mL）を加えた。この混合液に、２－ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（１８１．０mg，１．２５６mmol，３．０equiv．）とＮａＩ（９４．０mg，０．６２７mmol，１．５equiv．）のＤＭＦ（３mL）溶液を、加え、３０分間、０℃で攪拌した。この混合液にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、５０℃で３０分間攪拌した。この混合液をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を飽和食塩水（５０mL）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、エバポレーションで有機溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ３Ｎ＝１００／１）に付して化合物０９（８３．０mg，収率４４％）を白色固体として得た。
　更に、化合物０９を含む酢酸エチル溶液に、２Ｎ　ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を加え、エバポレーションで有機溶媒を留去し、化合物０６（化合物０９の塩酸塩）を得た。
　化合物０６：
収率44%, Mp 169.0-170.0℃.
1H-NMR(CDCl3)δ：13.073(brs, 1H), 7.306-7.195(m, 13H), 7.102-7.074(m, 4H), 6.(d, 2H, J=8.72Hz), 4.481-4.459(m, 2H), 3.425-3.390(m, 4H), 3.390(s, 2H), 2.893(s, 6H).
LRMS(ESI+)Calcd for C32H34NO, 448.26, Found:448.25.
Anal. Calcd. for C32H34ClNO・1/4 H2O:C, 78.67; H, 7.12; N, 2.87. Found:C, 78.64;H, 7.30;N, 2.87.
合成例７
　４－（２－ベンジル－１，３－ジフェニルプロパ－１－エニル）－フェノール（化合物０７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　化合物０１の合成に準じて、上記式のように４－ヒドロキシベンゾフェノン(401.3mg, 2.02mmol)とジベンジルケトン(1.2735g, 3equiv.)より合成した。
収率48%, Mp:57-60℃.
1H-NMR(CDCl3)δ：7.287-7.079(m, 17H), 6.760(d, 2H, J=8.8Hz), 4.792(s, 1H), 3.413(s, 2H), 3.377(s, 2H).；
HRMS(ESI-):Calcd for C28H23O ([M-H]-), 375. 1754. Found:375.1744.
合成例８
　４－（２－ベンジル－１-(４’-フルオロフェニル)－３－フェニルプロパ－１－エニル）－フェノール（化合物０８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　化合物０１の合成に準じて、上記式のように４－フルオロ４’－ヒドロキシベンゾフェノン(452.8mg, 2.09mmol)とジベンジルケトン(1.2958g, 2.9equiv.)より化合物０８を合成した。
　化合物０８：
収率68%, Mp:54-58℃.
1H-NMR(CDCl3)δ：7.295-7.197(m, 8H), 7.13(d, 2H, J=8.60Hz), 7.092-7.061(m, 4H), 6.982(t, 2H, J=8.76Hz), 6.769(d, 2H, J=8.64Hz), 4.658(s, 1H), 3.409(s, 2H), 3.364(s, 2H).
HRMS(ESI-):Calcd for C28H22FO, 393.1660. Found:393.1621.
合成例９
　４－（２－ベンジル－１-(４’-フルオロフェニル)－３－フェニルプロパ－１－エニル）－フェノキシ］－エチル｝－ジメチルアミン　塩酸塩（化合物１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　化合物０２の合成に準じて、上記式のように化合物０８から化合物１０を合成し、更に化合物１１を得た。
　化合物１０：
収率52%.
1H-NMR(CDCl3)δ：7.296-7.198(m, 8H), 7.166(d, 2H, J=8.76Hz), 7.096-7.068(m, 4H), 6.981(t, 2H, J=8.76Hz), 6.858(d, 2H, J=8.76Hz), 4.036(t, 2H, J=5.80Hz), 3.414(s, 2H), 3.367(s, 2H), 2.714(t, 2H, J=5.80Hz), 2.323(s, 6H).
　化合物１１（化合物１０の塩酸塩）：
Mp 156-160℃；黄白色固体
1H-NMR(CDCl3)δ：12.361(brs, 1H), 7.299-7.202(m, 10H), 7.078-7.065(m, 4H), 7.011-6.968(m, 2H), 6.859(m, 2H), 4.496(m, 2H), 3.471(m, 2H), 3.390(s, 2H), 3.375(s, 2H), 2.940(brs, 6H).
HRMS(ESI+):Calcd for C32H33FNO([M+H]+), 466. 2546. Found:466.2585.
Anal. Calcd. for C32H33ClFNO・4/3H2O:C, 73.06;H, 6.83;N, 2.66. Found, C, 73.22;H, 6.48;N, 2.69.
合成例１０
　４－（２－ベンジル－１，３－ジフェニルプロパ－１－エニル）フェノキシ］－エチル｝－ジエチルアミン　塩酸塩（化合物１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　化合物０２の合成に準じて、上記式のように化合物０７から化合物１２を合成し（収率39％）、更に化合物１３を得た。
　化合物１３（化合物１２の塩酸塩）：
Mp 51-57℃. 
1H-NMR(DMSO-d6)：9.915(brs, 1H), 7.290-7.199(br m, 13H), 7.071(br m, 4H), 6.961(br m, 2H), 4.302(br m, 2H), 3.452(br m, 2H), 3.172(br m, 4H), 1.206(br m, 6H).
HRMS (ESI+):Calcd for C34H37NO, 476.2953. Found:476.2932.
合成例１１
　４－（２－ベンジル－１－（４’－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパ－１－エニル）－フェノキシ］－エチル｝－ジエチルアミン　塩酸塩（化合物１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　化合物０２の合成に準じて、上記式のように化合物０８から化合物１４を合成し（収率79％）、更に化合物１５を得た。
　化合物１５（化合物１４の塩酸塩）
Mp. 158-160℃；白色粉末.
1H-NMR(CDCl3)δ：12.530(brs, 1H), 7.298-7.181(m,10H), 7.083-7.058(m, 4H), 6.989(t, 2H, J=8.68Hz), 6.834(d, 2H, J=8.68Hz), 4.495(m, 2H), 3.419(m, 2H), 3.390(s, 2H), 3.374(s, 2H), 3.228(m, 4H), 1.439(t, 6H, J=7.28Hz).
HRMS(ESI+):Calcd. for C34H37FNO([M+H]+), 494.2859. Found:494.2814.
Anal. Calcd. for C34H37ClFNO;C, 77.03;H, 7.04;N, 2.64. Found:C, 76.82;H, 6.99;N, 2.52.
合成例１２
　Ｎ－｛４－（２－ベンジル－１，３－ジフェニルプロパ－１－エニル）フェノキシ｝－エチル｝｝－モルホリン　塩酸塩（化合物１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　化合物０２の合成に準じて、上記式のように化合物０７から化合物１６を合成し（収率80％）、更に化合物１７を得た。
　化合物１６：
1H-NMR(DMSO-d6)：7.296-7.250(m, H), 7.213-7.181(m, 5H), 7.107-7.076(m, 4H), 6.831(d, 2H, J=8.72Hz), 4.069(t, 2H, J=5.72Hz), 3.728-3.705(m, 4H), 3.407(s, 2H), 3.373(s, 2H), 2.77(t, 2H, J=5.72Hz), 2.567-2.544(m, 4H).
HRMS(ESI+):Calcd. For C34H36NO2([M+H]+):490. 2746. Found:490.2752.
　化合物１７（化合物１６の塩酸塩）；
Mp 187-192℃；白色固体.
1H-NMR(DMSO-d6)：13.502(brs, 1H), 7.303-7.260(m, 8H), 7.230-7.182(m, 5H), 7.100-7.071(m, 4H), 6.826(d, 2H, J=8.56Hz), 4.534(m, 2H), 4.246(m, 2H), 3.982(m, 2H), 3.509(m, 2H), 3.386(s, 6H), 3.049(m, 2H).
HRMS(ESI+):Calcd. for C34H36NO2([M+H]+), 490.2746. Found:490.2768.
Anal. Calcd. for C34H36ClNO2・0.9 HCl:C, 78.16;H, 6.93;N, 2.68. Found:C,78.28; H,6.98; N, 2.71.
合成例１３
　Ｎ－｛４－（２－ベンジル－１－（４’－フルオロフェニル)－３－フェニルプロパ－１－エニル）－フェノキシ｝－エチル｝｝－モルホリン　塩酸塩（化合物１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　化合物０２の合成に準じて、上記式のように化合物０８から化合物１８を合成し、更に化合物１９を得た。
　化合物１９（化合物１８の塩酸塩）：
mp184.0-185.0℃, 無色針状晶.
1H-NMR(DMSO-d6)：13.584(brs, 1H), 7.299-7.183(m, 10H), 7.082-7.058(m, 4H), 6.990(t, 2H, J=8.72Hz), 6.835(d, 2H, J=8.72Hz), 4.554(m, 2H), 4.266(m, 2H), 3.984(m, 2H), 3.522(m, 2H), 3.388(s, 2H), 3.375(s, 2H), 3.041(m, 2H).
HRMS(ESI+):Calcd for C34H35FNO2([M+H]+), 508. 2652. Found:508.2645.
Anal. Calcd. for C34H35ClFNO2:C, 75.05;H, 6.48;N, 2.57. Found:C, 74.89;H, 6.59; N, 2.52.
合成例１４
　Ｎ－｛４－（２－ベンジル－１，３－ジフェニルプロパ－１－エニル）フェノキシ｝－エチル｝｝－ピロロリジン　塩酸塩（化合物２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　化合物０２の合成に準じて、上記式のように化合物０７から化合物２０を合成し、更に化合物２１の塩酸塩を得た。
　化合物２０：
1H-NMR(CDCl3):7.295-7.253(m, 8H), 7.216-7.178(m, 5H), 7.110-7.081(m, 4H), 6.847(d, 2H, J=8.64Hz), 4.070(t, 2H, J=6.04Hz), 3.412(s, 2H), 3.374(s, 2H), 2.874(t, 2H, J=6.04Hz), 2.619-2.587(m, 4H), 1.807-1.782(m, 4H).
HRMS(ESI+):Calcd. for C34H35NNaO ([M+Na]+), 496.2616. Found:496.2594.
　化合物２１（化合物２０の塩酸塩）：
1H-NMR（CDCl3）:12.516(br s, 1H), 7.278-7.078(m, 17H), 6.863(br s, 2H), 4.557(br s, 2H), 3.903(br s, 2H), 3.600-3.386(m, 6H), 3.022(br s, 2H), 2.273-2.120(m, 4H).
HRMS(ESI+):Calcd. for C34H36NO([M+H]+), 474.2797. Found:474.2781.
Anal. Calcd. for C34H39ClNO2.5(+・3/2H2O):C, 76.03;H, 7.32;N, 2.61. Found:C, 75.84;H, 7.04;N, 2.68.
試験例１
（方法）
　Ｐ３ラット脳から大脳皮質を採取し、０．２５％トリプシン及び０．０１％ＤＮａｓｅで処理し、得られた大脳皮質を１０％ＦＢＳ含有改変ＤＭＥＭ培地でコンフルエントになるまで１０～１５日間培養した。フラスコを振とうし、培養細胞からアストロサイト以外の細胞を除去し、再度コンフルエントになるまで７日間培養した。０．１％トリプシン１mM　ＥＤＴＡを添加してアストロサイトを再播種し、さらに７日間培養した。培地を１０％ＨＳ（馬血清）含有改変ＤＭＥＭ培地に変え、７日間培養した。被検化合物を添加し、１日インキュベートし、Ｌ－グルタミン酸取り込み量を測定した。Ｌ－グルタミン酸取り込み量は、培地に100μMのＬ－グルタミン酸を添加し、一時間後の培地中グルタミン酸残存量により算出した。
（結果）
（１）Ｌ－グルタミン酸クリアランス（グルタミン酸トランスポーター活性）のタイムコースを図１に示す。図１の結果からアストロサイトにおけるグルタミン酸の取り込みは６０分で測定するのがよいことが判明した。
（２）培養アストロサイト中のグルタミン酸トランスポーターはＧＬＡＳＴが支配的であることが判明した。すなわち、ＧＬＴ１特異的阻害剤であるＤＨＫでは阻害されず、ＧＬＡＳＴ及びＧＬＴ１の阻害剤であるＴＨＡによって阻害されたことから、培養アストロサイト中のグルタミン酸トランスポーターはＧＬＡＳＴが占有的であることが判明した（図２）。
（３）化合物０１～化合物０６を添加した場合、１ｐＭから１ｎＭでグルタミン酸の取り込み量が低下し、強力なグルタミン酸トランスポーター阻害活性が認められた。これらの化合物のうち、化合物０１の阻害活性を図３に、化合物０６の阻害活性を図４に示す。図３及び図４から明らかなように、化合物０１及び０６は、いずれも１ｐＭという低濃度からグルタミン酸トランスポーター阻害活性を有することがわかる。
　また、化合物０１及び化合物０６についてＭＴＴ／ＬＤＨアッセイにより細胞傷害性を検討したところ、１ｐＭ～１μＭの間では細胞傷害は認められなかった（図５及び図６）。

Claims (4)

  1. 　次の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異って水素原子；ヒドロキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル基；ハロゲン原子若しくはヒドロキシ基が置換していてもよいアルキル基；又はハロゲン原子、ジアルキルアミノ基若しくは少なくとも１個の窒素原子を含む５員若しくは６員の飽和複素環式基が置換していてもよいアルコキシ基を示し；２個のＲ3は同一の基であって、水素原子、アルキル基又はフェニル基を示す）
    で表されるジフェニルブテン誘導体又はその塩を有効成分とするグルタミン酸トランスポーター阻害剤。
  2. 　Ｒ1及びＲ2が水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、フッ素原子、又は少なくとも１個の窒素原子を含む５員若しくは６員の飽和複素環式基置換アルコキシ基であり、Ｒ3がアルキル基又はフェニル基である請求項１記載のグルタミン酸トランスポーター阻害剤。
  3. 　次の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異って水素原子；ヒドロキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル基；ハロゲン原子若しくはヒドロキシ基が置換していてもよいアルキル基；又はハロゲン原子、ジアルキルアミノ基若しくは少なくとも１個の窒素原子を含む５員若しくは６員の飽和複素環式基が置換していてもよいアルコキシ基を示し；２個のＲ3は同一の基であって、水素原子、アルキル基又はフェニル基を示す）
    で表されるジフェニルブテン誘導体又はその塩を有効成分とするグルタミン酸トランスポーター活性の変調に起因する疾患の予防治療薬。
  4. 　Ｒ1及びＲ2が水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、フッ素原子、又は少なくとも１個の窒素原子を含む５員若しくは６員の飽和複素環式基置換アルコキシ基であり、Ｒ3がアルキル基又はフェニル基である請求項３記載のグルタミン酸トランスポーター活性の変調に起因する疾患の予防治療薬。
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Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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DORE,J.C. ET AL.: "Correspondence analysis as an approach to structure-activity relationships, Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences", SERIE 2: MECANIQUE-PHYSIQUE, CHIMIE, SCIENCES DE L'UNIVERS, SCIENCES DE LA TERRE, vol. 293, no. 15, 1981, pages 1061 - 1064 *
PACHECO,O.L. ET AL.: "Down-regulation of BK channel expression in the pilocarpine model of temporal lobe epilepsy", BRAIN RESEARCH, vol. 1200, 2008, pages 116 - 131 *
SHA,Y. ET AL.: "Compounds structurally related to tamoxifen as openers of large-conductance calcium-activated K+ channel", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 53, no. 10, 2005, pages 1372 - 1373 *

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