KR940003057B1 - 경구적(Oral) 전달방법 - Google Patents

경구적(Oral) 전달방법 Download PDF

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KR940003057B1
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알랜 하우어 피터
제임스 아이즈퍼루어 헨리
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
경구적(Oral) 전달방법
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 경구적 전달 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 비타민 B12(VB12) 또는 그 유사체를 투여함으로써 활성물질의 흡수를 증강시키는 것과 관련된다.
[배경기술]
경구적 경로를 이용하는 투약방법은 인체에 항원이나 약학상 활성약제를 전달하는데 있어서 가장 바람직한 수단일 것이다. 그러나 이 통로는 항원이나 약학적 활성약제가 위장관에서 잘 흡수되지 않으며 또한 다소의 약제는 단백질 분해효소에 장시간 노출점에 의해 파괴될 수 있다는 중요한 단점을 지닌다. 이러한 점으로 인하여 인체나 동물을 구강으로 면역시키고자 하였던 과거의 시도들이 제한된 성공밖에 거두지 못하였다. 효과적인 예방접종은 일반적으로 대량의 항원을 투여하거나 비경구적 장약과 함께 경구적 효능 촉진제를 동시에 사용함에 의해서만 성취되어 왔다. 장점막에 대한 결합능력과 함께 다량의 미분자를 사용한 최근의 연구는 이들 결합단백질 소량을 투여하거나 다양한 항원을 결합시키거나 또는 이들 운반체에 대한 부착제(haptens)를 사용함으로써 효과적인 경구면역법을 입증하였다. 장으로부터 이들 미분자의 순환에 대한 흡수력과 운반은 수용기가 중재된 엔도시토시스(endocytosis)에 기인하는 것으로 보인다. 음식물분자의 흡수를 위한 많은 특수한 흡수 매카니즘이 장내에 존재하는 사실은 수년간 밝혀져 왔다. 따라서 모노사카라이드, 디사카라이드, 아미노산과 비타민에 대한 특수한 흡수 매카니즘이 있다. 이들 흡수 매카니즘의 대부분은 분자와 결합하고 그것을 세포내막과 고유층(lamina proprid)으로 이동시키는 점막고유층내 존재하는 모노사카리다제 또는 디사카리다제같은 효소 또는 특수단백질의 존재에 기인한다. 이들 흡수 매카니즘에 있어서 두가지의 현저한 예외는 철 수송과 VB12 흡수에 있어서 밝혀진다. 이들 두 경우에 있어서 특수결합 단백질은 장속으로 방출되며 장외 관장(lumen)내에서 그의 리간드와 결합된다. 따라서, 장내에서의 철 흡수 동안 트란스페린은 위(stomach)로 방출되어 철과 결합하며 십이지장 점막위의 수용기에 의해 선회 경계에 놓이게 된다. 이때 수용기-트란스페린-철 복합체는 수용기 중재의 엔도시토시스에 의해 흡수된다.
유사하게는, 장에 의한 VB12의 생리학적 양의 흡수가 고유인자(IF) (1-5)로 알려진 자연적으로 발생하는 수송단백질과 함께 복합체를 이루는 것을 필요로 한다. 이 단백질은 기저부의 두정세포에 의해 위의 관강으로 방출된다. 내부인자에 대한 경계에서 VB12-IF 복합체는 소장의 말단 회장위에 위치하는 IF를 위하여 막경계 수용기와 일회 상호 작용한다. 그후 수용기-IF-VB12 복합체는 수용기 중재된 엔도시토시스(RME)의 작용에 의하여 내화된다. 알렌(Allen)과 마예러스(Majerus) (7)는 VB12를 화학적으로 모형화하고 그를 수지와 결합시간후 VB12 수지는 IF를 친화정제하는데 사용될 수 있음을 입증하였다. 이 발견은 큰 거대분자를(Allen 과 Majerus가 사용한 수지와 같은) VB12과 결합시킨후 이를 내부인자와 함께 일정하게 상호 작용시키는데 필요한 그의 효력을 보존시키는 것이 가능함을 시사하는 것이다. 내부인자와 상호 작용시키기 위하여 VB12의 능력을 보존하는 것과 같은 방법으로 분자들을 VB12와 결합시킴으로써, VB12운반과 그에 대한 다양한 분자들의 결합 및 다양한 단백질, 약품 또는 순환하기 위해 약학적 활성분자들을 운반하는데 VB12의 자연적인 흡수 매카니즘을 사용할 수 있음이 예상된다. 따라서 VB12 또는 그것의 유사체에 공유결합된 약품, 호르몬, 항원성 물질같은 활성물질을 장관장으로부터 순환회로속으로 수송하기 위하여 VB12 흡수 매카니즘을 사용하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 첫째 구체예는 척추동물 숙주내의 VB12의 흡수와 수송에 필요한 결합반응을 받기 위한 운반체의 능력 및 활성물질의 능력이 충분히 지속됨을 특징으로 하는 VB12 또는 그의 유사체인 적어도 하나의 운반체 분자와 결합하는 적어도 하나의 활성물질을 포함하는 활성체를 제공한다.
본 발명의 내용에 있어서, "활성물질"이란 호르몬, 생-활성펩티드, 치료약제, 항원 또는 부착제의 전체, 부분, 유사체, 동족체, 유도체 또는 조합을 포함한다.
본 발명에 의한 운반을 위해 바람직한 활성물질들에는 다음이 포함된다 : LHRH, 인슐린, 테스토스테론, 인터패론, PMSG, HCG 및 인히빈과 같은 호르몬 및 생-활성펩티드 ; 네오마이신, 살부타몰클로리딘, 피리메타민, 페니실린 G, 메티실린, 카베니실린, 패티딘, 크실라진, 케타민 히드로클로라이드, 메패네신 및 철 덱스트란과 같은 치료약제 ; 포아폴과 식물의 꽃가루(즉 보리 및 엿기름 못자리), 잡촉 꽃가루(예를 들면 클로버, 독(dock)), 나무 꽃가루(예를 들면 양물푸레 나무, 사이프러스), 초목 꽃가루(예를 들면 금작화), 상피(예를 들면 고양이털, 개털, 돼지털), 집의 미진, 밀찌끼 및 케이폭과 같은 분비물과 알레르겐과 단백질과 폴리삭카라이드로 이루어진 항원 또는 부착제 ; 인플루엔자, 홍역, 풍진, 마마, 황열병, 디프테리아, 파상풍, 콜레라, 페스트, 티푸스, 결핵유발항원, 해모필루스속 인플루엔자균, 나이세리아속 카타르구균, 클레브시엘라속 페렴간균, 폐렴구균증, 연쇄상구균증에 대한 임뮤노겐 또는 유도된 단백질 ; 디프테리아, 파상풍, 콜레라, 페스트, 티푸스, 결핵유발 항원, 해모필루스속 인플루엔자균, 나이세리아속 카타르구균, 클레브시엘라속 폐렴간균, 폐렴구균증, 연쇄상구균증, 연쇄상구균증 돌연변이체로부터의 분비산물 또는 닭속의 포자층중 유발항원 또는 말라리아 기생충으로부터의 분비산물.
바람직한 VB12의 유사체는 시아노코발아민, 아쿠오코발아민, 아데노실코발아민, 메틸코발아민, 히드록시코발아민, 시아노코발아민, 카르바날라이드 및 5-0-메틸 벤질코발아민[(5-OMeBza)-CN-Cb1]과 데스디메틸, 모노에틸아미드 및 상기 화합물의 메틸아미드 유사체를 포함한다. 또한 조효소 B12와 약 5'-데옥시아데노실코발아민과 같은 코발아미드의 다양한 유사체 및 동족체를 포함한다. 다른 유사체는 클로로코발아민, 설피토코발아민, 니트로코발아민, 티오시아나토코발아민, 5,6-디클로로벤즈이미다졸, 5-히드록벤즈이미다졸, 트리메틸벤즈이미다졸과 같은 벤즈이미다졸 유도체와 아데노실 시아노코발아민[(Ade) Cn-Cb1], 코발아민락톤, 코발아민락탐 및 아닐리드, 에틸아미드, 모노카르복실 및 VB12나 그 유사체의 디카르복실산 유도체를 포함한다.
VB12의 바람직한 유도체는 모노-, 디- 및 트리카르복실산 유도체 또는 VB12의 프로프티온아미드 유도체를 포함한다. 운반체는 또한 코발트가 아연 또는 니켈에 의해 대치되는 VB12의 유사체를 포함할 수 있다. VB12의 코린링 또는 그 유사체는 IF에 대한 그의 결합에 영향을 미치지 않는 어떤 치환체로든 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서 LHRG 및 VB12의 1ys-6형을 포함하는 결합체가 제공된다.
활성물질이 결합된 본 발명의 결합체들은 VB12에 대한 필요물과 함께 그 특수 수송메카니즘에 따라 단일 또는 복수 세포조직에 대한 이들 물질들을 운반하는데 사용된다. 예를 들면 저항체가 세포내에서 활성물질을 수송하는 능력을 손실함에 따라 특히 활성물질에 대한 박테리아 저항체는 이 방법에 의해 극복될 수 있다. 따라서 VB12-활성물질 복합체는 VB수송 메카니즘에 따라 박테리아세로내로 효과적으로 수송될 수 있다. 이는 박테리아 저항체의 성장에 의해 제한되는 다수의 활성물질을 재사용하는 능력으로 인도할 수 있다. 상기 형태와 같은 활성물질의 운반은 인간 또는 동물의 다양한 조직 특히 기생동물에 있어서 성취될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예로는, 적어도 하나의 VB12 또는 그것의 유사체가 존재하는 운반체 분자와 연결된 적어도 하나의 활성물질로 이루어지는 것을 특징으로 하는 복합체 생성방법을 제공하는 것으로, 여기서 척추동물 숙주내 VB12의 흡수 및 수송에 필요한 결합반응을 진행시키는 운반체의 능력과 활성물질의 능력은 충분히 유지되며, 상기 방법은 다음 단계중 하나 또는 그 이상의 단계로 구성된다 : 1) 활성물질을 상기 복합체를 구성하기 위하여 운바체와 반으시키고 ; 화학적 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나의 작용기를 제공하기 위해 활성물질을 화학적으로 조절하고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체를 반응시키며 ; 3) 화학적 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나의 작용기를 제공하기 위해 운반체를 화학적으로 조절하고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체을 반응시키고 ; 4) 화학적 결합을 형성할 수 있는 작용기를 제공하기 위해 운반체와 활성물질을 화학적으로 조절하고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체를 반응시키고 ; 5) 활성물질과 적어도 하나의 교차결합제를 반응시키고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체 분자를 반응시키고 ; 6) 운반체와 적어도 하나의 교차결합제를 반응시키고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체를 반응시키고 ; 7) 활성물질 및 운반체와 적어도 하나의 교차결합제를 반응시키고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체를 반응시킨다.
본 발명에서 우선하는 방법은 다음으로 구성된다 : (1) 약산 가수분해로 VB12의 모노- 산 유도체를 제조한 후 상기 유도체를 정제하고 ; (2) 화학적 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나의 작용기를 제공하기 위해 활성물질을 화학적으로 조절하고 ; (3) 상기 복합체를 형성하기 위해 조절된 활성물질과 VB12의 모노- 산유도체를 반응시킨다.
교차결합제는 디설파이드 결합을 포함하거나 산, 염기 또는 과요오드염에 의해 분리될 수 있다. 교차결합제의 예를 들면 N-(4-아지도페닐티오)프탈이미드, 4,4'-디티오비스페닐아지드, 디티오비스-(숙신이미틸프로피오네이트), 디메틸-3,3'-디티오비스프로피온이미데이트, 2MCl, 3,3'-디티오비스-(술포숙신이미딜프로피오네이트), 에틸-4-아지도페닐-1,4-디티오부틸아미데니트 HCl, N-숙신이미딜-(4-아지도페닐)-1,3'-디티오프로피오네이트, 술포숙신이미딜-2(m-아지도-o-니트로벤즈아미도)-에틸-1,3'-디티오프로피오네이트, 술포숙신이미딜-2(p-아지도살리실아미도)-에틸-1,3'-디티오프로피오네이트, N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트, 술포숙신이미딜-(4-아지도페닐디티오)-프로피오네이트와 2-이미노티오레인인 포함된다. 선택된 교차결합제는 디숙신이미딜타르트레이트와 비스[2-(숙신이미딜옥시카보닐옥시)-에틸]술폰이었다.
적합하게도 운반체와 활성물질의 교차결합은 VB12의 A,B 및 C링에 인접한 프로피온아미드 측쇄아미드기의 산가수분해와 활성물질의 적합한 기에 대한 결합에 의해 이루어진다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서는 본 발명에 의한 복합체와 약학적 허용운반체나 희석제를 함께 포함하는 약품이 얻어진다. 약학적 허용운반체와 희석제는, 중탄산나트륨용액과 같은 전형적인 운반체 및 희석제와 위산을 중화시키거나 유사한 완충능력, 글리콜, 기름, 물내의 기름, 기름내의 물 유화제를 가지는 유사한 희석제를 포함하며, 에멀션, 겔, 페이스트 및 점액질 콜로이드 분산액 형태인 이들 약제를 포함한다. 이 약품은 캡슐, 정제, 서방제, 엘릭시르, 겔 또는 페이스트 형태로 존재할 수 있다. 더욱이, 그 약품은 축사 공급용이나 인간이 소모하기에도 적당한 음식으로서 공급될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 의한 복합체로 이루어지는 항박테리아성 제제형을 제공하며 그 속에서 활성물질은 그로 인한 운반체 또는 희석제를 함유하는 항박테리아성 활성물질이다. 다른 구체예에 있어서 본 발명은 경구투여된 활성물질에 대해 숙주 척추동물의 반응을 증강시키는 방법을 제공하며 이 방법은 본 발명에 의한 복합체로서 상기 활성물질 또는 본 발명에 의한 약품의 유효량을 경구투여하는 것으로 구성된다. 본 발명은 또한 항원이나 합텐에 대한 면역반응의 크기 및/또는 형태를 선택적으로 조정하는 방법을 제공하며 그 방법은 본 발명에 따른 복합체인 상기 항원이나 합텐 또는 본 발명에 의한 약품의 유효랴을 경구투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 또한 박테리아, 프로토조아 또는 기생생물을 포함하는 단일세포나 복수세포조직에 대한 활성물질을 운반하는 방법을 제공하며 그 방법은 조직에 대한 본 발명의 복합체의 투여과정을 포함한다. 이와 같은 방법으로 항생물질에 대해 저항적인 박테리아는 세포내로 항생물질을 수송하는 그들의 능력을 손실하게 되며, 이 박테리아는 VB12에 대한 항생물질과 결합함에 의해 그리고 세포내로 항생물질을 운반하기 위해서 박테리아의 천연 VB12 흡수체계를 사용함에 의해 항생물질에 대해 다시 민감하게 될 수 있다. 이와 같은 방법으로 사용한, 박테리아 저항의 발생으로 인한 불연속적인 다수의 항생물질을 약리학적 중요성을 회복하게 된다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서는 태아속으로 본 발명의 복합체를 투여함에 의해 태반을 가로질러 또는 혈액/뇌장벽을 가로질러 활성물질을 운반하는 방법을 제공한다. 그와 같은 물질의 운반은 이들 장벽들에서 천연 VB12의 흡수를 통하여 발생할 것이다.
[본 발명의 실시를 위한 가장 이상적인 모형]
[재료]
소의 혈청알부민(BSA), VB12, P-니트로페놀, LHRH 아세트산염 및 네오마이신 황산염은 모두 미국 몬타나 세인트루이스 시그마 케미칼 캄페니로부터 구입하였다.
1-에틸-3-(디메틸아미노프로필) 카보디이미드 HCl(EDAC)는 캘리포니아 바이오레드 랩으로부터 구하였고, N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC)는 프루카로부터 구입하였다.
[조제 1]
[VB12의 모노카로복실 유도체]
VB12의 산유도체는 실온에서 72시간 동안 0.4MHCl 내에서 천연 VB12를 가수분해시킴에 의해 쉽게 제조된다. 반응은 DOWEX AG1-X8의 이온교환관 아래 가수분해위치를 통과함에 의해 중단된다. 모노산 VB12를 포함하는 흐름은 냉동건조되며 0.2M 피리딘내에서 재서스펜젼되고 1M 수산화암모늄으로 pH 9.05가 되도록 조절한다. 그 용액은 사전에 0.2M 피리딘으로 평형이 된 세파덱스 QAE A25를 통과시키며 모노산은 0.4M 피리딘으로부터 0.4M, 0.16M 아세트산까지 그 변화도가 명료하다. 정제된 모노산을 포함하는 부분은 수집되어 냉동건조된다.
다음 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예들을 설명하며 거기 제한하는 바와 같이 해석되지 않아야 한다.
모노카르복실 VB12는 적합한 카르보디이미드의 사용에 의해 어떠한 아미노 함유 화합물과도 공유교차결합할 수 있다.
[실시예 1]
[VB12-BSA]
VB12-BSA 복합체는 증류수속에서 COOH-B12와 BSA 동량을 혼합함으로써 형성되며, pH는 1M NaOH를 사용하여 6.5로 조정하고 같은 무게의 고체 EDAC를 용액에 첨가하여 밤동안 반응하도록 둔다. 반응하지 않은 COOH-B12는 VB12-BSA 복합체의 반복되는 에탄올 침전반응에 이어 세파덱스 G-25의 크로마토그래피에 의해 제거한다.
[실시예 2]
[VB12-Lys-6-LHRH]
모노카르복실 VB12와 n-히드록시숙신아미드 1.5당량을 찬(4℃) 디메틸 포름아미드(DMF)에서 용해시켰다. 이 용액에 DMF내의 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 1.1 당량을 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 덥히고 1시간동안 반응시켰다. 트리에틸아민을 포함하는 DMF내에 용해된 Lys-6-LHRH를 첨가하고 밤동안 반응하도록 두었다. 결과적인 복합체를 역상 HPLC에 이어 세팔덱스 G-25의 크로마토그래피에 의해 반응하지 않은 물질과 분리시켰다.
[실시예 3]
[VB12-네오마이신]
VB12의 전체 산가수분해물을 NaOH를 사용하여 pH 6.5로 조정하고 이 용액에 같은 무게의 EDAC와 네오마이신 황산염을 첨가하였다. 그 접합물을 G-25 크로마토그래피와 역상 HPLC에 의해 반응하지 않은 시약으로부터 분리시켜 밤동안 두었다. 모든 반응과 정제는 얇은 판 크로마토그래피에 의해 조정된다. VB12가 BSA로 치환된 정도는 O.D. 278을 사용한 축합의 분광측량에 의하면 BSA와 VB12 1mg/ml 용액은 각각 0.6과 11.5의 흡광도를 나타내고 O.D. 361을 사용하면 VB12는 20.4였다.
동물자원센터(웨스턴 오스트레일리아 퍼스)로부터 C57B1/6J 암컷의 쥐를 구입하였다. 모든 쥐를 특별히 준비한 주사바늘을 통하여 pH 9.5의 01.M 카보네이트/비카보네이트 완충액 0.5㎖내의 접합약품을 공급하였다. 첫날과 14일째에 공급하였다. 21일째 쥐는 안약의 총으로부터 출혈하였다. 혈청의 항체적 정량이 알칼리성 포스파타제로 축합된 쥐의 항혈청을 사용하여 ELISA에 의해 측정되었다.
[실시예 4]
VB12-BSA 복합체의 경구투여에 잇따른 형청항체의 자극
공유결합된 장에서 순환기로의 VB12 운반단백질 분자에 대한 가능한 잠재성이 연구되었다. 이 복합체를 산출시키는 면역반응은 단독으로 또는 VB12와 함께 투여되는 단백질에 의한 산출이나 근육내 주사된 단백질과 비교된다. 표 1에 나타나는 바와 같이 VB12에 결합된 극소량의 BSA 또는 FGG를 쥐에 투여함은 각각 BSA 또는 FGG에 반응하는 중대한 혈창항체의 자극을 초래한다. 이들중 어느 단백질을 유사한 량으로 투여하거나 VB12를 혼합하여 또는 VB12를 제외하고 50배 초과량으로 투여하면 항 BSA 또는 항 FGG 항체없이 자극을 유발시킨다. 이들 VB12-단백질 복합체의 투여는 또한 훌륭한 세포면역(DTH에 대한 푸우트패드 분석에 의해 측정된 바와 같이)을 자극할 수도 있다.
[표 1]
Figure kpo00001
＊최초의 공급후 21일째에 37℃에서 항혈청 희석의 상반되는 것은 45분후 0.5의 BLISA를 나타낸다. 각 값은 15쥐±1 표준편차의 평균을 나타낸다. 쥐는 1일째와 14일째 두번 항원(50㎍)을 공급받는다. 21일째 쥐는 역궤도의 총으로부터 출혈하며 항체 적정량은 상기와 같이 ELISA에 의해 측정된다(Russell-Jones 등, 1984). 각 단백질 분자는 5VB12균의 평균치로 대치된다.
＋ 푸우트패드 팽창은 마이크로캘리퍼를 사용하여 ㎜로 측정된다. 모든 균은 10㎍의 오른편 푸우트내외 면역항원과 10㎍의 왼편 푸우트내의 오발부면의 반응에 의해 항원 50㎍의 기폭제를 받는다. 팽창정도는 24시간후에 측정되었다.
[실시예 5]
배란 자극수단으로서의 VB12-LHRH의 경구전달
에스트로겐 및 프로게스테론과 같은 다수의 호르몬이 구강투여를 통해 활성적으로 흡수된다 할지라도 매번 투입시 거의 다른 영향을 미치지 않을 수 있다. 이 호르몬은 주로 내분비기관에 의해 분비되며 황체호르몬(LH)과 여포자극 호르몬(FSH)의 방출을 조절한다. LHRH의 비경구적 주사는 FSH 및 LH 방출자극에 있어서 효과를 보였으나 경구적으로 존재하는 LHRH에는 거의 영향을 끼치지 못하였다. LHRH의 결하서열을 다양하게 조절하면서 다수의 아고니스트 및 길항물질에 미치는 결과를 연구하였다. 가장 강력한 아고니스트 가운데 하나로 확인된 것이 LHRH(D-Lys-6.LHRH)의 D-Lys-6 유사체이다. 이 유사체의 엡실론 아미노기는 쉽게 펩티드 교차결합을 이룰 수 있으며 D-LyS 6.LHRH에 모노카르복실 VB12가 결합하고 경구적 투여에 대한 그 효율을 시험하기 위하여서는 DCC법을 사용하도록 결정된다.
LHRH의 D-Lys-6 유사체가 합성되었고 역상 HPLC에 의하여 정제되었다. 정제된 유사체는 실시예 2에서와 같이 DCC를 사용하여 모노카르복실 VB12와 결합하였다. 축합된 생성물은 HPLC 크로마토그래피에 이어 10% 아세트산속에서 세파덱스 G-25 크로마토그래피에 의하여 정제되었다. 발육된 C57B 1/6J 암컷의 쥐를 다음과 같이 실험하였다 :
첫날 모든 쥐는 난소의 여포성장을 자극하기 위해 수태한 암말혈청 고나도 트로핀(PMSG)의 피하(S/C) 배란과도량을 공급받았다. 48시간후 쥐는 LHRH, Lys-6-LHRH 또는 염을 다양한 양으로 공급받았다. 3일째 쥐를 희생시켜 배란을 검사하였다. 배란은 실체 현미경을 80X에 놓고 사용하여 난소에서의 선출혈을 시험함으로써 평가한다. 그 결과는 Lys-6-LRH가 VB12에 결합함에 의한 것으로 다음에 나타나 있으며 여포성장에 있어서 배란을 자극하기 위한 그의 능력에서 입증되는 바와 같이 유사체를 구강으로 운반하고 그 생물학적 효과를 관찰하는 것은 가능하다. 효능을 보기 위하여 이 약품을 정맥내 주사시 효과가 없는 경우는 약품이 트란스코발아민Ⅱ와 결합하지 않았을 때 반응하지 않은 VB12를 급속히 제거함에 기인하는 것이다.
[표 2]
Figure kpo00002
[표 3]
Figure kpo00003
[표 4]
Figure kpo00004
[실시예 6]
항생물질 즉 네오마이신을 포함하여 다량의 약품은 비경구적 투여시 매우 효과적이나 그들은 장의 상피는 통과할 수 없으므로 경구적으로 투여시에는 완전히 무효하다. 따라서 VB12이 항생물질이 경구적으로 투여될 때 체계적인 감염에 영향을 미치지 않는 항생물질(네오마이신)에 대한 운반체로서 작용할 수 있는지가 결정된다. 네오마이신은 실시예 3에서 설명한 바와 같이 VB12에 공유적으로 결합되었으며 쥐티푸스균으로 감염된 쥐에 투여된다. 네오마인신 또는 네오마인신과 VB12의 경구투여는 쥐티푸스균에 의한 감염을 체계적으로 제거하지는 못한다. 그러나 네오마이신을 FVB12와 결합시켜 그 연합체의 상당량을 투여하면 장의 상피를 통과하여 전달되어 살모넬라감염을 체계적으로 제거할 수 있다. 표 3은 쥐티푸스균으로 감염된 쥐를 VB12, 네오마이신 연합체(1㎎ 전체용량) 또는 네오마이신이나 VB12ㆍ네오마이신의 주사(둘다 1㎎ 전체용량)에 의해 공급함으로써 구제할 수 있음을 나타낸 것이다. 다른 모든 처치들은 감염으로 인하여 죽음으로 부터 구제하는데 실패하였다. 부가적으로, 경구적으로 존재하는 VB12ㆍ네오마이신의 정도는 간으로부터 감염성 입자를 제거할 수 있는 정도이며 실험동물의 비장은 적어도 이 용량에 있어서 VB12ㆍ네오마이신이 네오마이신 단독으로 또는 네오마이신 ㆍVB12 연합체로서 근육내 주사의 경우와 비교될 수 있음을 나타낸 것이다(표 5).
[표 5]
Figure kpo00005
수컷 C57B1/6J 쥐(/군)은 첫날 1×106의 쥐티푸스균을 공급받았다. 3일째에 쥐는 염수, VB12, VB12+네오마이신(네오마이신+VB12), 네오마이신에 결합된 VB12(네오마이신-VB12), 또는 네오마이신을 단독으로 받았다. 1㎎의 전체 용량은 12시간마다 각각 다섯번 더 작은 용량으로 나누어 투여하였다. 네오마이신은 VB12에 결합하였으며 연합체는 실시예 3의 밑줄그어진 부분과 같이 정제되었다.
VB12이 단백질(FGG와 BSA), 호르몬(LHRH) 및 항생물질(네오마이신)에 공유적으로 결합하는 것과 이들 분자들을 장의 관강으로 부터 체계적 순환기로 VB12에 결합하는 분자들의 면역유전성 및 생물학적 활성도를 모두 보유하면서 수송하기 위하여 VB12에 대한 천연활성적인 흡수메카니즘을 활용하는 것은 가능하다. 이 발견의 중요성은 현재 상당한 가격과 불편이 따르는 주사에 의한 반복적인 투여를 해야만 하는 높은 잠재력의 호르몬, 항생물질 및 혈관활성적인 펩티드의 특수한 운반체로서 VB12의 잠재력 있는 용도에 있는 것이다.
[산업상의 적용]
본 발명은 다양한 항원의 경구투여로 중요한 체계적인 면역반응을 구성하며, 장을 통과하여 다량의 물질을 운반하기에는 불가능하던 이전의 기술에 비해 다양한 물질의 특수한 구강존재에 대하여 단순하고 새로운 기술이다. 이들 항원들은 다량의 항원이 투입될 때를 제외하고는 주로 면역반응을 유도하지 않는다. 장으로 부터 미약하게 흡수되는 유사한 다양한 활성적 물질은 VB12와 공유적으로 결합할 수 있으며 장의 흡수에 대해 민감하게 작용한다.
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Claims (10)

  1. 척추동물 숙주내에서 비타민 B12의 흡수와 수송을 위해 필요한 결합반응을 진행할 운반체의 능력과 활성물질의 활성도가 충분히 유지됨을 특징으로 하며, 적어도 하나의 활성물질이 비타민 B12 또는 그의 유사체인 적어도 하나의 운반체분자에 결합되는 것을 특징으로 하는 복합체의 제조방법에 있어서, 하나 또는 그 이상의 다음 단계로 구성됨을 특징으로 하는 방법 : 1) 활성물질을 상기 복합체를 형성시키기 위하여 운반체와 반응시키고 ; 2) 화학적 결합을 할 수 있는 적어도 하나의 작용기를 제공하기 위해 활성물질을 화학적으로 조절하고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체를 반응시키며 ; 3) 화학적 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나의 작용기를 제공하기 위해 운반체를 화학적으로 조절하고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체를 반응시키고 ; 4) 화학적 결합을 형성할 수 있는 작용기를 제공하기 위해 운반체와 활성물질을 화학적으로 조절하고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체를 반응시키고 ; 5) 활성물질과 적어도 하나의 교차결합제를 반응시키고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체분자를 반응시키고 ; 6) 운반체와 적어도 하나의 교차결합제를 반응시키고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체를 반응시키고 ; 7) 활성물질 및 운반체와 적어도 하나의 교차결합제를 반응시키고 상기 복합체를 형성하도록 활성물질과 운반체를 반응시킨다.
  2. 제 1 항에 있어서, 다음 과정을 포함함을 특징으로 하는 복합체의 제조방법 : 1) 약산 가수분해로 비타민 B12의 모노-산 유도체를 제조한 후 상기 유도체를 정제하고 ; 2) 화학적 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나의 작용기를 제공하기 위해 활성물질을 화학적으로 조절하고 ; 3) 상기 복합체를 형성하기 위해 조절된 활성물질과 비타민 B12의 모노-산 유도체를 반응시킨다.
  3. 제1항에 있어서, 활성물질 및 운반체의 화학적 교차결합은 비타민 B12의 A,B 및 C링들에 인접한 프로피온아미드 측쇄의 아미드기의 산가수분해 및 활성물질의 적합한 기에 결합함에 의한 것임을 특징으로 하는 복합체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 교차-결합약품은 디설파이드 결합을 포함한 분리 가능한 교차-결합 약품임을 특징으로 하는 복합체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 교차-결합약품은 산에 의해 분리될 수 있음을 특징으로 하는 복합체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 교차-결합약품은 과요오드산염에 의해 분리될 수 있음을 특징으로 하는 복합체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 교차-결합약품은 염기에 의해 분리될 수 있음을 특징으로 하는 복합체의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 교차-결합약품은 N-(4-아지도페닐티오)프탈이미드, 4,4'-디티오비스페닐아지드, 디티오비스-(숙신이미딜프로피오네이트), 디메틸-3,3'-디티오비스 프로피온이미데이트ㆍ2HCl, 3,3'-디티오비스-(술포숙신이미딜 프로피오네이트), 에틸-4-아지도페닐-1,4-디티오부틸이미데이트ㆍHCl, N-숙신이미딜-(4-아지도페닐)-1,3'-디티오프로피오네이트, 술포숙신이미딜-2-(m-아지도-o-니트로벤즈이미도)-에틸-1,3'-디티오프로피오네이트, 술포숙신이미딜-2-(p-아지도살리실아미도)-에틸-1,3'-디티오프로피오네이트, n- 숙신이미딜-3-(2-피리딜티오)프로피오네이트, 술포숙신이미딜-(4-아지도페닐디티오)-프로피오네이트, 또는 2-아미노티오레인임을 특징으로 하는 복합체의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 교차-결합제는 디숙신이미딜 타르타르산염임을 특징으로 하는 복합체의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서 교차-결합약품은 비스-[2-(숙신이미딜 옥시카르보닐옥시)-에틸]-술폰임을 특징으로 하는 복합체의 제조방법.
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