JPS58162595A - 徐放性アルブミン複合体の製法 - Google Patents
徐放性アルブミン複合体の製法Info
- Publication number
- JPS58162595A JPS58162595A JP57045066A JP4506682A JPS58162595A JP S58162595 A JPS58162595 A JP S58162595A JP 57045066 A JP57045066 A JP 57045066A JP 4506682 A JP4506682 A JP 4506682A JP S58162595 A JPS58162595 A JP S58162595A
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- JP
- Japan
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- albumin
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- active substance
- complex
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、生理活性物質全含有する医療用徐放性複合体
の製造方法に関する〇 徐放性複合体とは、初めに治療に必要な量の生薬を放出
し、その後長い時間にわたってゆつくシと連続的に生薬
を放出することで治療効果を延長せしめた持効性製剤で
ある。徐放性複合体とするための技術として最近、コル
ゲート、ゼラチン、蛋白質に生理活性物質を担持させて
徐放性複合体を製造する方法が開発されておシ、それら
は数時間〜１０数日間の薬効持続時間の延長を可能とし
た。特に、アルブミンを微粒子化し、これ管生理活性物
質の担持体とする徐放性複合体が注目されている。
の製造方法に関する〇 徐放性複合体とは、初めに治療に必要な量の生薬を放出
し、その後長い時間にわたってゆつくシと連続的に生薬
を放出することで治療効果を延長せしめた持効性製剤で
ある。徐放性複合体とするための技術として最近、コル
ゲート、ゼラチン、蛋白質に生理活性物質を担持させて
徐放性複合体を製造する方法が開発されておシ、それら
は数時間〜１０数日間の薬効持続時間の延長を可能とし
た。特に、アルブミンを微粒子化し、これ管生理活性物
質の担持体とする徐放性複合体が注目されている。
アルブミンは、今日人由来のものが多量に収得可能とな
っておシ、これを利用すれは医薬として用いた場合、抗
原性、毒性などにおいて非常に有利な点が多い。従来、
アルブミンを利用した徐放剤粒子の作９方としては加熱
処理法と２官能性化合物による凝集微粒子化の方法が中
心であった（特開昭５２−４７９１２）。しかし、残念
なことに従来法にて得られたアルブミン粒子Ｌ１動物に
投与した時その変性が原因でアナフイラキーシーショッ
クをおこすことが多く、医薬として安全に用いえなかっ
た。これは、製造条件が過激であった仁とによる過変性
を原因とするものと推量できる。
っておシ、これを利用すれは医薬として用いた場合、抗
原性、毒性などにおいて非常に有利な点が多い。従来、
アルブミンを利用した徐放剤粒子の作９方としては加熱
処理法と２官能性化合物による凝集微粒子化の方法が中
心であった（特開昭５２−４７９１２）。しかし、残念
なことに従来法にて得られたアルブミン粒子Ｌ１動物に
投与した時その変性が原因でアナフイラキーシーショッ
クをおこすことが多く、医薬として安全に用いえなかっ
た。これは、製造条件が過激であった仁とによる過変性
を原因とするものと推量できる。
即ちアルブミンは、複雑な立体構造に４つ球状蛋白質で
あ）、その立体構造は熱処理、ｐＨ変化、化学的試薬に
よってたやすく崩壊し、立体構造の再構成が不可能にな
る。このように崩壊されたアルプミンはもはや生体内に
おいて代謝されることが困難とな夛、医薬における副作
用を生起するものと推察できる。
あ）、その立体構造は熱処理、ｐＨ変化、化学的試薬に
よってたやすく崩壊し、立体構造の再構成が不可能にな
る。このように崩壊されたアルプミンはもはや生体内に
おいて代謝されることが困難とな夛、医薬における副作
用を生起するものと推察できる。
そこで本発明者らは、アルブミン會利用した徐放性複合
体で医薬としてもちいた場合に安全な製剤全完成すべく
種々検討した。その結果、アルブミンを活性化してから
生理活性物質と反応させるときわめて温和な状態で複合
体を製造することが可能で、かくして得られた複合体が
きわめて安全性の高いものであると馳う知見上沓て本発
明を完成した０ 即ち、本発明は、天然アルブミン會活性化した後、これ
を２官能性化合物の存在下又は不存在下ＫＸ ｐＨ６〜
ｌ １．反応温度３〜２５℃にて、生理活性物質と反応
させることｔ−％徴とする生理活性物質徐放性アルブミ
ン複合体の製造法に関する。
体で医薬としてもちいた場合に安全な製剤全完成すべく
種々検討した。その結果、アルブミンを活性化してから
生理活性物質と反応させるときわめて温和な状態で複合
体を製造することが可能で、かくして得られた複合体が
きわめて安全性の高いものであると馳う知見上沓て本発
明を完成した０ 即ち、本発明は、天然アルブミン會活性化した後、これ
を２官能性化合物の存在下又は不存在下ＫＸ ｐＨ６〜
ｌ １．反応温度３〜２５℃にて、生理活性物質と反応
させることｔ−％徴とする生理活性物質徐放性アルブミ
ン複合体の製造法に関する。
本発明にて使用される天然アルブミンは、その（？来に
は特に限定はなく、具体的に社鴫乳動物（ヒト、ウシ、
ウサキなど）、由来のもの、就中ヒト由来のものが使用
される。
は特に限定はなく、具体的に社鴫乳動物（ヒト、ウシ、
ウサキなど）、由来のもの、就中ヒト由来のものが使用
される。
当該アルブミンの活性化に際しては、ｐＨ６〜１１、温
度３０℃以下の条件下にてアルブミンを活性化しうる方
法上用いることが好ましい０ががる方法としては、たと
えばハロゲン化シアン（好ましくは臭化シアン）を用い
る方法、過ハロゲン酸（好ましくは過ヨウ素酸塩、就中
過ヨウ素醗ナトリウム）を用いる方法などがあげられる
。前者の方法は、たとえはアルブミンｌＩｉに対して臭
化シアンを約０．０５〜１９の割合で添加して、そのＰ
Ｈ’ｔ’約９〜ｌｌに調整して３〜２５℃で約２〜１０
分間反応させることによって行われる。また後者の方法
は、たとえばアルブミン１１９に対して約０．Ｏ２Ｎ２
．２ダの過ヨウ素酸ナトリウムを用い、約５〜２０時間
処理することによって行われる。
度３０℃以下の条件下にてアルブミンを活性化しうる方
法上用いることが好ましい０ががる方法としては、たと
えばハロゲン化シアン（好ましくは臭化シアン）を用い
る方法、過ハロゲン酸（好ましくは過ヨウ素酸塩、就中
過ヨウ素醗ナトリウム）を用いる方法などがあげられる
。前者の方法は、たとえはアルブミンｌＩｉに対して臭
化シアンを約０．０５〜１９の割合で添加して、そのＰ
Ｈ’ｔ’約９〜ｌｌに調整して３〜２５℃で約２〜１０
分間反応させることによって行われる。また後者の方法
は、たとえばアルブミン１１９に対して約０．Ｏ２Ｎ２
．２ダの過ヨウ素酸ナトリウムを用い、約５〜２０時間
処理することによって行われる。
活性化されたアルブミンは次いで生理活性物質との反応
に付される。当該反応は、ｐＨ６〜１１゜反応温度３〜
２５℃にて行われる。反応時間は通常３〜２０時間であ
る。反応は、アルブミンのｌダに対して０．０１−１４
の生理活性物質を混合、攪拌する仁とによって行われる
。又、反応は２官能性化合物（グルタルアルデヒド、カ
ルボジイミド、ジアミノメタンなど）の共存下に行って
もよく、この２官能性化合物を用いることによって、生
理活性物質の取り込み率の増大化、安定性の強化が期待
できる。
に付される。当該反応は、ｐＨ６〜１１゜反応温度３〜
２５℃にて行われる。反応時間は通常３〜２０時間であ
る。反応は、アルブミンのｌダに対して０．０１−１４
の生理活性物質を混合、攪拌する仁とによって行われる
。又、反応は２官能性化合物（グルタルアルデヒド、カ
ルボジイミド、ジアミノメタンなど）の共存下に行って
もよく、この２官能性化合物を用いることによって、生
理活性物質の取り込み率の増大化、安定性の強化が期待
できる。
反応が完了した混合液から粒子画分を採取、精製するこ
とによってアルブミン微粒子が回収される。さらに医薬
品製造の常用手段に準じ、医療用徐放性アルブミン複合
体が提供される。
とによってアルブミン微粒子が回収される。さらに医薬
品製造の常用手段に準じ、医療用徐放性アルブミン複合
体が提供される。
かくして提供された普合体のアルブミン微粒子は既知の
方法にて直径１〜１００ミクロンの小球Ｋ１１１！され
る。この粒子径は、加工中のかきまぜ速度、かきまぜ時
間に依存してかなりの程度がきめられるのでかきまぜ速
度をタコメーターで測定し調製される。
方法にて直径１〜１００ミクロンの小球Ｋ１１１！され
る。この粒子径は、加工中のかきまぜ速度、かきまぜ時
間に依存してかなりの程度がきめられるのでかきまぜ速
度をタコメーターで測定し調製される。
当該複合体は、通常１〜５ミクロンの場合は静脈内又は
筋肉内投与用注射液としても用いうるし、５〜１００ミ
クロンこのものは筋肉内投与用注射液又は経日剤（例え
ば腸溶剤）として用１八られる０ 本発明で使用噺れる生理活性物質は、活性化されたアル
ブミンと前記条件下にて反応しうるものであればよく、
具体的にはプレオマイシン、マイトｉイシンＣ１アント
ラマイシン、５〜フルオロウ２シル等の制癌剤、デキサ
メサゾン、インドメタシン等の抗炎症剤、カリクーイン
、ウロキナーゼ等の酵累製剤、インシニリン、アドレナ
リン、成長ホルモン等のホルモン製剤、インターフェロ
ン、各種インターフェロンインデューサー、および血液
凝固第８因子、第９因子、第１３因子などが好適に用い
られる。しかしこれらに限定するも＋７）？Ｌカ・Ｖ噂
、遣゛たこれらは併用してもよい。
筋肉内投与用注射液としても用いうるし、５〜１００ミ
クロンこのものは筋肉内投与用注射液又は経日剤（例え
ば腸溶剤）として用１八られる０ 本発明で使用噺れる生理活性物質は、活性化されたアル
ブミンと前記条件下にて反応しうるものであればよく、
具体的にはプレオマイシン、マイトｉイシンＣ１アント
ラマイシン、５〜フルオロウ２シル等の制癌剤、デキサ
メサゾン、インドメタシン等の抗炎症剤、カリクーイン
、ウロキナーゼ等の酵累製剤、インシニリン、アドレナ
リン、成長ホルモン等のホルモン製剤、インターフェロ
ン、各種インターフェロンインデューサー、および血液
凝固第８因子、第９因子、第１３因子などが好適に用い
られる。しかしこれらに限定するも＋７）？Ｌカ・Ｖ噂
、遣゛たこれらは併用してもよい。
以下で実施例によって本発明をさらに説明する。
実施例１
人血清アルブミン（２００”Ｉ） ’ｃ ０．１ｍ１ｖ
ｌＱ １２１ｍ２緩衝液（ｐＨ７，５）ｌ ｏｄｉ加え
て溶解する。この溶液ｔ−４℃に冷却し、これにブロム
シアン６０ダを加え、５分間攪拌する。このとき５Ｍの
ＮａＯＨを用いて反応液ｆｆ１ＰＨ１１，０に保ちアル
ブミンの活性化金おこなう。この溶液についで、生理活
性物質としてウロキナーゼ５０万ＩＵトマイトｖイシン
Ｃ５００■を激しく攪拌しながら加えてその後４℃にて
３時間攪拌をつづける。この溶液はついでとうもろこし
油二石油エーテル（１：４）混液の１５０ｍに注入し、
約１５分間攪拌する。上層の混液を除去し、アルブミン
粒子を石油エーテルで３回洗浄し、次いでアルブミン粒
子を真空デシケータ−で乾燥した。次いで乾燥された粒
子は、０、 ｌ ｗ／ ｖ血清アルブミン溶液（０，０
５Ｍ）リス塩酸緩衝液ｐＨ８，６）−２５ｄで約１５分
間インキユペートシ、次いで１ｍＭ塩酸溶液約５００ｍ
で洗浄した。蒸留水でさらに洗浄し、次いで真空デシケ
ータ−で乾燥し、乾燥アルブミン複合体の微粒子製剤を
うる。
ｌＱ １２１ｍ２緩衝液（ｐＨ７，５）ｌ ｏｄｉ加え
て溶解する。この溶液ｔ−４℃に冷却し、これにブロム
シアン６０ダを加え、５分間攪拌する。このとき５Ｍの
ＮａＯＨを用いて反応液ｆｆ１ＰＨ１１，０に保ちアル
ブミンの活性化金おこなう。この溶液についで、生理活
性物質としてウロキナーゼ５０万ＩＵトマイトｖイシン
Ｃ５００■を激しく攪拌しながら加えてその後４℃にて
３時間攪拌をつづける。この溶液はついでとうもろこし
油二石油エーテル（１：４）混液の１５０ｍに注入し、
約１５分間攪拌する。上層の混液を除去し、アルブミン
粒子を石油エーテルで３回洗浄し、次いでアルブミン粒
子を真空デシケータ−で乾燥した。次いで乾燥された粒
子は、０、 ｌ ｗ／ ｖ血清アルブミン溶液（０，０
５Ｍ）リス塩酸緩衝液ｐＨ８，６）−２５ｄで約１５分
間インキユペートシ、次いで１ｍＭ塩酸溶液約５００ｍ
で洗浄した。蒸留水でさらに洗浄し、次いで真空デシケ
ータ−で乾燥し、乾燥アルブミン複合体の微粒子製剤を
うる。
粒子中、直径１〜１００ミクロンのもの全分取し、注射
用展剤をうる。この製剤は、その１００Ｉｖｔｌ”１Ｏ
ｓｌの大豆油に懸濁し体重的４ｒｌのウサギ５匹に筋肉
内投与したが、１ヶ月軽過後死亡例は全くなかった。
用展剤をうる。この製剤は、その１００Ｉｖｔｌ”１Ｏ
ｓｌの大豆油に懸濁し体重的４ｒｌのウサギ５匹に筋肉
内投与したが、１ヶ月軽過後死亡例は全くなかった。
実施例２
アルブミン１１１に蒸留水９Ｋｌ’ｉ加えて溶かし、こ
れに１０１Ｍヨウ素酸ナトリウム１ｓｄｉ加え４℃の暗
所に１夜靜置して活性化反応を行う。このうち３ｔｓ重
亜硫酸ナトリウム３ｄを加えて活性化反応を停止させ、
蒸留水で１夜透析したのち凍結乾燥して活性化アルブミ
ン末を得る。インター７ｚｏｙａ１．ｏｏｏ万ＩＵに上
記活性化アルブミン末１００１１Ｆｔ−加え、ｐＨ９，
５にて４℃で約４時間はげしく攪拌混合を行う。その後
実施例１と同様にとうもろこし油：石油エーテル（１：
４）の混液に注入し、以下同様の操作を行い、粒子径１
〜１００ミクロンのアルブミン複合体の微粒子製剤をう
る。
れに１０１Ｍヨウ素酸ナトリウム１ｓｄｉ加え４℃の暗
所に１夜靜置して活性化反応を行う。このうち３ｔｓ重
亜硫酸ナトリウム３ｄを加えて活性化反応を停止させ、
蒸留水で１夜透析したのち凍結乾燥して活性化アルブミ
ン末を得る。インター７ｚｏｙａ１．ｏｏｏ万ＩＵに上
記活性化アルブミン末１００１１Ｆｔ−加え、ｐＨ９，
５にて４℃で約４時間はげしく攪拌混合を行う。その後
実施例１と同様にとうもろこし油：石油エーテル（１：
４）の混液に注入し、以下同様の操作を行い、粒子径１
〜１００ミクロンのアルブミン複合体の微粒子製剤をう
る。
実施例３
アルブミンＩＮに蒸留水４０ｄを加えて溶かし、これに
１０ムシアン１５０■をシアン化メタン５ｄに溶かし友
液を滴下して十分に攪拌する。この間ＩＮ水酸化ナトリ
ウムにてｐＨ１０，２〜ｌ０１５に維持する。反応開始
よ９５分経過後に濃塩酸にてｐＨ１２に下げ、ジアミノ
エタン２ｄｆ加えてｐＨ９，５に上け、ｐＨ９，５に保
って４℃で１夜靜置する。この後蒸留水に対して透析し
たのち凍結乾燥する。次にこれ！−０，１Ｍ ＩＪン酸
緩衝液（ｐＨ７，０）２５−に溶解し、ブロムアセチル
プロミド１ｓＱ−滴下し、約２時間ＩＮ水酸化ナトリウ
ムでｐＨ７，０に保ったのち蒸留水で透析し、凍結乾燥
して活性化アルブミン末を得る。その５０５９に−０，
１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ９，５）ｏ、４＊に溶かし、アス
ピリン・リジン誘導体のｌｆｔ加え、約５℃にて５０時
間はげしく攪拌混合する。次いで反応混合物音とうもろ
こし油二石油エーテル（１：４）の混液に注入し、以下
実施例１と同様の操作全行い粒子径１〜１００ミクロン
のアルブミン複合体の微粒子製剤會うる。
１０ムシアン１５０■をシアン化メタン５ｄに溶かし友
液を滴下して十分に攪拌する。この間ＩＮ水酸化ナトリ
ウムにてｐＨ１０，２〜ｌ０１５に維持する。反応開始
よ９５分経過後に濃塩酸にてｐＨ１２に下げ、ジアミノ
エタン２ｄｆ加えてｐＨ９，５に上け、ｐＨ９，５に保
って４℃で１夜靜置する。この後蒸留水に対して透析し
たのち凍結乾燥する。次にこれ！−０，１Ｍ ＩＪン酸
緩衝液（ｐＨ７，０）２５−に溶解し、ブロムアセチル
プロミド１ｓＱ−滴下し、約２時間ＩＮ水酸化ナトリウ
ムでｐＨ７，０に保ったのち蒸留水で透析し、凍結乾燥
して活性化アルブミン末を得る。その５０５９に−０，
１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ９，５）ｏ、４＊に溶かし、アス
ピリン・リジン誘導体のｌｆｔ加え、約５℃にて５０時
間はげしく攪拌混合する。次いで反応混合物音とうもろ
こし油二石油エーテル（１：４）の混液に注入し、以下
実施例１と同様の操作全行い粒子径１〜１００ミクロン
のアルブミン複合体の微粒子製剤會うる。
Claims (1)
- 天然アルブミン會活性化した後、これｌｌ−２官能性化
合物の存在下又は不存在下に、ｐＨ６〜１１゜反応温度
３〜２５℃にて、生理活性物質と反応させることを特徴
とする生理活性物質徐放性アルブミン複合体の製法０
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57045066A JPS58162595A (ja) | 1982-03-19 | 1982-03-19 | 徐放性アルブミン複合体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57045066A JPS58162595A (ja) | 1982-03-19 | 1982-03-19 | 徐放性アルブミン複合体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58162595A true JPS58162595A (ja) | 1983-09-27 |
Family
ID=12708972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57045066A Pending JPS58162595A (ja) | 1982-03-19 | 1982-03-19 | 徐放性アルブミン複合体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58162595A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2635459A1 (fr) * | 1988-08-17 | 1990-02-23 | Cird | Procede de fabrication de microspheres par reticulation de proteines, microspheres ainsi obtenues et leurs utilisations |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4874549A (ja) * | 1972-01-08 | 1973-10-08 | ||
| JPS5247912A (en) * | 1975-10-09 | 1977-04-16 | Minnesota Mining & Mfg | Solid serum albumin circles and its production |
-
1982
- 1982-03-19 JP JP57045066A patent/JPS58162595A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4874549A (ja) * | 1972-01-08 | 1973-10-08 | ||
| JPS5247912A (en) * | 1975-10-09 | 1977-04-16 | Minnesota Mining & Mfg | Solid serum albumin circles and its production |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2635459A1 (fr) * | 1988-08-17 | 1990-02-23 | Cird | Procede de fabrication de microspheres par reticulation de proteines, microspheres ainsi obtenues et leurs utilisations |
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