KR930008236B1 - 2-카르복시피라진 4-옥시드의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 하기일반식(I)의 대응 2-카르복시피라진 4-옥시드의 제조방법에 관한 것이다.
(상기 식중 R1, R2및 R3은 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타낸다.)
보다 상세히 설명하면, 본 발명은 하기일반식(II)의 대응 2-카르복시피라진을 H2O2로 접촉 산화시킴을 특징으로 하는 상기 2-카르복시피라진 4-옥시드(Ⅰ)의 제조방법에 관한 것이다.
식중 R1, R2및 R3기중의 최소한 하나가 알킬 라디칼인 2-카르복시피라진 4-옥시드는 저혈당증 및 저지방 혈증 작용을 갖는 약학 생성물이다.
디아진 유도체를 포함한 헤테로사이클 염기의 N-산화반응이, 일반적으로 H2O2와 대응산(예, 아세트산, 포름산 및 말레산)으로부터 개별적으로 또는 적절하게 제조된 유기과산을 산화제로 이용하여 실시된다는 것은 공지의 사실이다.
그러나 어떤 경우에는 낮은 수율 및/또는 낮은 선택성 때문에 상술한 산화제를 이용한 2-카르복시피라진의 N-산화반응을 실시할 수 없다는 것 또한 이미 알려져 있는 사실이다. 비치환된 2-카르복시피라진, 즉 식증 R1, R2및 R3이 수소원자인 화합물(I)인 경우에 유기과산을 이용하여 N-옥시드를 얻는 것은 불가능하다. 치환된 2-카르복시피라진(예, 2-카르복시-5-메틸피라진)의 경우에, 퍼포름산 또는 퍼아세트산을 이용하면 1-옥시드 및 1, 4-디옥시드와의 혼합물 형태인 대응 4-옥시드가 얻어지는데 이를 분리하는데에는 어려움과 높은 비용이 뒤따른다. 한편 퍼말레인산을 이용하여 0℃에서 작업하면 4-옥시드를 얻을 수 있는데, 반응시간이 매우 길며(약 2일)수율이 낮다.
따라서 유기 과산을 이용한 2-카르복시피라진의 2-카르복시피라진 4-옥시드에로의 직접 산화법은 공업적으로 이용할 수 없다.
한편, 2-카르복시피라진 4-옥시드(I)를 여러 단계의 공정에 따라 대응 2-카르복시피라진(II)로부터 선택적으로 수득할 수 있는데, 하기의 반응도에 나타낸 것처럼 카르복시피라진(Ⅱ)이 혼합 무수물의 중간체 형성을 통하여 대응 아미드(III)로 전환됨을 알 수 있다. 아미드(III)은 퍼아세트산을 이용한 선택적인 N-산화반응에 의해 4-옥시드(IV)로 전환되며, 그 다음에 4-옥시드(IV)는 NaOH를 이용한 비누화 반응에 의해 목적 화합물(I)로 전환된다.
상기의 다단계 공정은 시간이 많이 걸리고, 성가시며 경제적 관점에서 볼때 부담이 크다.
덧붙여 N-산화단계에서는 산화시키고자 하는 물질과 비교할때 최소한 화학량이 존재해야만 하는 과산을 형성시키기 위해서 과량의 유기산을 사용하여야 한다. 또한, 반응의 최종 단계에서 유기산을 분리하기 위한 특별한 조작이 필요하다.
본 발명의 목적은 일반식(II)의 카르복시피라진의 H2O2를 이용한 접촉 산화를 실시함으로써 한 단계에 걸쳐 일반식(I)의 2-카르복시피라진 4-옥시드를 수득할 수 있는 간단하고 경제적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 좋은 수율로써 선택적으로2-카르복시피라진 4-옥시드(I)를 얻을 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유기 과산을 사용하지 않음으로써, 과량의 과산의 유기산 전구체를 사용하여야 하는 결점과 반응 완결후에 상기 산을 분리해야 하는 결점을 극복하는 것이다.
상기한 목적과 기타의 목적은 일반식(II)의 대응 2-카르복시피라진을 산화시켜 일반식(I)의 2-카르복시피라진 4-옥시드를 제조하는 본 발명의 방법에 의해 달성된다. 이 방법은 텅스텐산, 호모폴리텅스텐산, 헤테로폴리팅스텐산, 몰리브덴산, 호모폴리몰리브덴산, 헤테로폴리몰리브덴산 및 이들의 알칼리 염으로 구성된 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에 교반하며 pH0.5∼5의 H2O2수용액과 카르복시피라진(II)를 반응시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명자들은, 유기 과산에 의한 2-카르복시피라진(II)의 직접 N-산화반응이 어떤 경우에는 일어나지 않으며, 또 다른 경우에는 수율이 낮거나 4-옥시드가 선택적으로 생성되지 않는 반면에, 본 발명의 촉매를 사용하는 경우에 동일한 반응에 의해 좋은 수율의 4-옥시드를 선택적으로 수득할 수 있음을 발견하였다.
반응은 일반적으로 0∼100℃에서 수행된다. 바람직하게는 60∼90℃에서 실시한다. 실질적인 대기압하에서 실시한다.
출발 화합물인 2-카르복시피라진(II)로는 식중 치환기 R1, R2또는 R3중의 하나가 C1∼C6알킬기이고, 나머지 다른 두기가 수소원자인 것이 바람직하다. 알킬기로는 메틸기가 바람직하다. 2-카르복시-5-메틸피라진은 가장 바람직한 출발 화합물중의 하나이다.
상술한 대로, 촉매는 텅스텐산, 호모폴리텅스텐산, 헤테로폴리텅스텐산, 몰리브덴산, 호모폴리몰리브덴산, 헤테로폴리몰리브덴산 및 이들의 알칼리염(특히 소듐 및 포태슘염)으로 구성된 군으로부터 선택한다.
헤테로폴리텅스텐 산으로는 예를들어 포스포텅스텐산, 아르세노텅스텐산 및 보로텅스텐산을 사용할 수 있다.
헤테로폴리몰리브덴산으로는 예를들어 포스포몰리브덴산 및 아르세노몰리브덴산을 사용할 수 있다.
텅스텐 화합물이 더 높은 촉매활성을 갖기 때문에 바람직하다. 텅스텐산과 그의 알칼리염이 주로 바람직하다.
반응 매질내에서 텅스텐산염 또는 몰리브덴산염으로 전환가능한 텅스텐 또는 몰리브덴 화합물을 H2O2, 물 및 임의로 2-카르복시피라진(I)과 함께 반응기에 도입시키고, pH 값을 0.5∼5로 함으로써 촉매를 형성시킬 수 있다. 반응 매질내에서 텅스텐산염 또는 몰리브덴산염 이온으로 전환 가능한 텅스텐 및 몰리브덴 화합물은 예를들면 WO2, W2O5, WO3, WS2, WS3, WCl6, WOCl4, W(CO)6, Mo2O3, Mo2O5및 MoO3이다.
상술한 대로 반응은 0.5∼5의 pH에서 수행한다. 1.0∼2.0의 pH가 바람직하다.
촉매는 기질 1몰당 0.01∼1몰의 W 또는 Mo를 사용하며, 바람직하게는 기질 1몰당 0.01∼0.05몰의 W 또는 Mo 이다.
2-카르복시피라진(II)과 H2O2는 반응 화학양론에 대응하는 1 : 1몰 비율의 양을 사용한다. 바람직하게는 화학양보다 약간 과량의 H2O2(예 10∼30%)를 사용한다.
H2O2수용액내의 H2O2의 출발농도는 1∼20중량%이며 바람직하게는 약 5%∼약 10%이다.
반응은 예를들면 다음과 같이 실시한다 : H2O2와 촉매를 함유하는 수용액을 제조하고, 묽은 무기산 또는 염기(예, HCl, H2SO4또는 NaOH)를 이용하여 원하는 값의 pH가 되도록 한다. 수용액에 기질을 가하고, 전체 혼합물을 강력한 교반하에 원하는 온도에서 처리함으로써 반응이 완결되도록 한다. 때로는 목적 생성물이 반응의 종결시에 첨전되기 시작할 수도 있으며 반응이 끝나면 최소한 거의 모든 생성물이 냉각에 의해 침전된다.
본 발명은 하기의 실시예 의해 보다 상세히 설명된다.
[실시예 1]
교반기, 환류 응축기 및 온도계가 설치된 50ml들이 플라스크내의 H2O 16ml에 330mg(1mmole)의 Na2WO4, 2H2O를 용해시킨다. 용액에 3.75ml의 H2O2(40% w/v, 44mmole)를 가하고 묽은 H2SO4를 이용하여 pH를 1.5로 한다. 5.52g(40mmole)의 2-카르복시-5-메틸피라진을 도입시킨다.
생성된 수성 현탁액을 교반하에 2.5시간동안 70℃로 가열함으로써 현탁액이 서서히 가용화되도록 한다. 반응이 완결됨에 따라 용액으로부터 반응 생성물이 부분적으로 침전되는 것을 관찰한다. 반응 완결후에 혼합물을 실온에서 밤새 방치함으로써 결정 형태의 생성물의 침전물을 수득한다. 생성물을 여과하여 소량의 빙수로 세척하고 유공성 판위에서 건조시킴으로써 4.68g의 2-카르복시-5-메틸피라진 4-옥시드를 수득한다. 이 생성물은 부분적으로 수화된 형태(2.83%의 물)로서 4.54g의 무수 생성물과 동일하다.
수율 : 73%
[실시예 2]
교반기, 환류 응축기 및 온도계가 장치된 50ml들이 플라스크내의 물 13ml에 250mg(0.75mmoles)의 Na2WO4·2H2O를 용해시킨다. 용액에 3.23ml의 H2O2(40% w/v, 38mmole)를 가하고 묽은 H2SO4를 이용하여 pH값을 2.0으로 한다. 3.76g의 2-카르복시피라진(98%, 30mmole)을 도입시킨다.
생성된 수성 현탁액을 교반하에 80℃에서 2시간동안 교반함으로써 45분후에 현탁액이 완전히 가용화되도록 한다. 반응 완결후에 용액을 실온에서 밤새 방치함으로써 반응 생성물의 결정 침전물을 수득한다. 생성물을 여과하여 소량의 빙수로 세척하고 유공성 판위에서 건조시킴으로써 3.02g의 모노히드레이트 2-카르복시피라진-4-옥시드를 수득한다(모노히드레이트 생성물의 물, 실측치 : 11.35%, 계산치 : 11.39%)
수율 : 63%
Claims (13)
- 텅스텐산, 호모폴리텅스텐산, 헤테로폴리텅스텐산, 몰리브덴산, 호모폴리몰리브덴산, 헤테로폴리몰리브덴산 및 이들의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에, 0.5∼5의 pH에서 교반하며 하기 일반식(II)의 카르복시피라진을 H2O2수용액과 반응시킴을 특징으로 하는, 대응 2-카르복시피라진(I)을 산화시켜 하기 일반식(I)의 2-카르복시파라진 4-옥시드를 제조하는 방법.
상기 식중, R1, R2및 R3은 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타낸다. - 제 1 항에 있어서, 온도가 0∼100℃임을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 온도가 실질적으로 60∼90℃임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, R1,R2및 R3중의 하나는 C1∼C6알킬기이고 나머지 두 기는 수소원자임을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, C1∼C6알킬기가 메틸기임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 촉매를 텅스텐산, 호모폴리텅스텐산, 헤테로폴리텅스텐산 및 이들의 알칼리 염으로 구성된 군으로부터 선택함을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 촉매가 텅스텐산 또는 그의 알칼리염을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, pH가 실질적으로 1.0∼2.0임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, W 또는 Mo로 계산된 촉매와 카르복시피라진(II) 사이의 몰리비율이 0.01∼1임을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 상기 몰비율이 0.01∼0.05임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, H2O2와 2-카르복시파라진(II) 사이의 몰비율이 1.0∼1.3임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 수용액내의 H2O2의 출발농도가 1∼20중량%임을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기한 H2O2의 출발농도가 5∼10중량%임을 특징으로 하는 방법.
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