KR830000148B1 - 5, 6-디하이드로-2-메틸-n-페닐-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드의 제조방법 - Google Patents

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에이 즈노틴즈 앤드루우
디이 부루우아 아아서
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지이 엠 스미스
유니로이알 리미팃드
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Abstract

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Description

5, 6-디하이드로-2-메틸-N-페닐-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드의 제조방법
본 발명은 살균제 및 살진균제로서 알려진 5, 6-디하이드로-2-메틸-N-페닐 -1, 4-옥사티인-3-카르복사미드의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 하기 반응도식에 따라 옥사티올란 중간체 [메르캅토에탄올(Ⅰ)을 산성조건하에서 아세토아세트아닐리드(Ⅱ)와 축합시켜 중간체인 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란-3-아세트아미드(Ⅲ)를 생성시켜 얻은것]을 염기조건하에서 그의 3-옥사이드(Ⅳ)로 산화시키고 그후 산성조건하에서 환확장반응에 의해 5, 6-디하이드로-2-메틸-N-페닐-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드(Ⅴ)로 전환시키는 것을 포함한다.
[공정 A]
Figure kpo00001
[공정 B]
Figure kpo00002
[공정 C]
Figure kpo00003
염소화제를 사용하여 5, 6-디하이드로-2-메틸-N-페닐-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드를 제조하고 생태학적으로 바람직하지 못한 독성부산물을 제조하는 방법이 공지되어 있다.
1, 3-옥사티올란 설폭사이드를 전위시켜 디하이드로-1, 4-옥사티인을 합성하는 방법이 공지되어 있다.
본 발명은 개량된 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 공정(A)-(C)로 구성된 5, 6-디하이드로-2-메틸-N-페닐-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
(A) 2-메르갑토에탄올과 아세토아세트아닐리드를 (a) 방향족 탄화수소용매 (b) 염소화 탄화수소용매 및 (c) 지방산의 알킬에스테르 용매로 부터 선택된 적어도 하나의 유기용매 중에서 촉매량의 탈수산 존재하에 반응시키고 생성된 혼합물을 반응중 생성된 물을 제거하면서 45-70℃에서 가열하여 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란 -2-아세트아미드를 제조함으로써 바람직하게 중간체인 옥사티올란을 얻고,
(B) 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란-2-아세트아미드와 과산화수소를 염기성 조건하에, 촉매량의 중금속화합물 존재하에, 물 또는 상기(A)에서와 같은 유기용매와 물로 구성된 매제중에서 반응시켜 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란-2-아세트아미드-3-옥사이드를 생성시키고,
(C) 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란-2-아세트아미드-3-옥사이드를 산성조건하 상기(A)에서와 같은 유기용매중에서 촉매량의 오니움화합물과 반응시키고, 혼합물을 45-80℃에서 반응중 생성된 물을 제거하면서 가열한 후 반응혼합물을 전환시켜 5, 6-디하이드로-2-메틸-N-페닐-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드를 제조한다.
공정 A에서 형성된 중간체인 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란-2-아세트아미드(Ⅲ)는 정제되거나 분리될 수 있으나 공정 B에서 과산화수소수용액 작용에 의해 직접 상응하는 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란-2-아세트아미드-3-옥사이드로 전환시키는 것이 바람직하다. 산화는, 적당한 유기용매와 물의 혼합물이나 물 단독 존재하에 텅스텐나트륨과 같은 중금속화합물 촉매량 존재하에 염기성조건하에서 수행된다.
옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)는 단리 또는 정제하지 않고 적당한 용매중 산성조건하에서 데트라-n-부틸-암모늄브로마이드 같은 오니움화합물 촉매량 존재하에 수행된 환확장 열반응에 의해 공정 C에서 옥사티인(Ⅴ)으로 전환되는 것이 바람직하다. 오니움 화합물 부재하에 반응은 느린속도로 진행되며, 화합물(Ⅳ)의 분해에 의해 수율이 극히 낮아진다.
각 공정마다 또는 반응전체에서 단독으로 또는 가능하면 조합하여 사용될 수 있는 비양자성 용매로 적당한 것에는,
(a) 비점이 145℃ 이상인 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소,
(b) 비점 130℃ 이상의 예컨대 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소,
(c) 비점 130℃ 이하의 예컨대 이소프로필아세테이트나 n-부틸아세테이트와 같은 지방족산의 알킬에스테르 용매가 있다.
바람직한 용매는 톨루엔이며 벤젠은 독성이라 바람직하지 않다.
출발화합물(및 최종생성물)의 페닐기는 소망에 따라 하나 또는 그 이상의 적어도 하나의 저급알킬 또는 저급알콕시 치환분과 같은 비-간섭성 치환분으로 치환될 수 있다.
본 방법은, 용매를 자주 바꿈으로 해서 생기는 손실 및 오염억제 비용이 증가되는 타방법에 비해 아주 유리하다. 용매의 일정한 변경 또한 노동력이 요구되는 고가의 방법이다. 이와는 대조로 본 방법은 완전히 동일매제에서 수행하거나 또는 톨루엔에서 염화메틸렌 또는 클로로포름 톨루엔으로 또는 다시 톨루엔으로 바꾸는 정도이다. 디메틸포름아미드(비점 약 153℃)를 제거하는 것은 비용이 많이 들거나 힘들지않다. 벤젠(독성용매)을 사용했던 종래의 방법에서는 옥사티올란 3-옥사이드의 강렬한 분해를 막기 위해 보조용매(디메틸포름아미드)를 필요로 했으며 그 결과 옥사티인(Ⅴ)이 낮은 수율로 얻어지게 되었다.
종래의 방법에서는 희석용액중에서 조작하여 한번 조작에서 소량의 생성물이 생기므로 비교적 비생산적이었다. 더우기 주기가 너무 길어 비경제적이었다. 이와는 대조로 본 방법은 고농도에서 조작되며 반응시간이 짧기 때문에 40매 이상이나 더 생산적일 수 있다.
옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)를 얻는 본 방법에서는 양자성용매인 초산의 사용을 피할 수 있어 다음의 이점이 있다. (1) 비생산성 용매의 변화를 피할 수 있고 (2) 초산 및 이를 중화하기 위한 가성소다 비용이 들지 않고 결과생기는 초산나트륨을 처분할 필요가 없다. 또한 본 발명에서 사용되는 비양자성 용매계는 부산물로서 물만 생기고 쉽게 재순환될 수 있는 텅스텐나트륨과 같은 미량의 중금속화합물에 의해서만 촉매되는 과산화수소의 사용을 허용한다.
본 발명은 공정(C)에서 옥사티인(V)을 생성하는데 유효한 촉매로서 각종 오니움화합물, 특히 4급암모늄, 설포늄, 설포소늄 또는 포스늄 화합물을 사용한다. 이들 촉매는 미량으로 사용될 수 있다.
어떤 방법에서는 P-톨루엔설폰산 이외에 촉매를 사용하지 않으나 대신 고가이며 비점이 높아 회수가 곤란한 디메틸포름아미드와 용매혼합물을 사용한다.
본 발명의 공정(A)를 수행하는데 있어 아세토아세트아닐리드(Ⅱ)를 3가지 유형의 용매중 하나에서 2-메르캅토에탄올(Ⅰ)과 반응시킨다.
(a) 방향족탄화수소, 예：톨루엔(b) 염소화탄화수소 예：클로로포름(c) 지방족산의 알킬에스테르, 예：이소프로필아세테이트 또는 n-부틸아세테이트.
보통 반응체 [아세토아세트아닐리드(Ⅱ)+2-메르캅토에탄올(Ⅰ)]㎏당 0.5-6ℓ의 용매가 사용된다. 반응을 촉매하기 위해 P-톨루엔설폰산 또는 2-나프탈렌설폰산과 같은 산탈수촉진제가 극미량(반응체의 0.5-3% 정도) 사용될 수 있다.
아세토아세트아닐리드와 2-메르캅토에탄올을 비는 임계적인 것은 아니며 거의 동몰량인 것이 적합하다. 어느하나가 과량으로 존재할 수도 있다. 2-메르캅도에탄올을 약간 과량사용하는 것이 유리한 경우가 많다.
아세토아세트아닐리드와 2-메르캅토에탄올 사이의 반응은 45-70℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응중 생긴 물을 제거하기 위해 반응혼합물을 환류시키는 것이 바람직하다. 비점이 60℃인 클로로포름을 용매로 사용하지 않는한 감압하에서 반응을 수행해야 한다.
반응온도 70℃ 이상인 경우 부반응에 의해 유해물질이 생기게 된다. 반응시간은 보통 2-8시간이다.
(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 반응에 있어 2가지 변법이 가능하다. 첫째 반응혼합물중의 옥사티올란 (Ⅲ)을 정제하지 않고 단계 B에서 직접 옥사이드로 전환시킨다. 직접 옥사티올란 전환은 가장 생산적이다. 바람직한 용매로 톨루엔이 자주 사용된다.
둘째, 정제하는 방법으로 옥사티올란(Ⅲ)을 공정 B에서 옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)로 산화하기 이전에 보통용매를 바꿔줘야 한다. 이는 일반적으로 염기세척(예：포화중탄산나트륨 수용액), 상분리, 건조제(예：황산마그네슘) 상에서 건조, 여과, 용량감소로 구성된다. 높은 수율을 얻기 위해 용매가 톨루엔이고 사용된 반응체 ㎏당 2ℓ이하의 톨루엔을 사용하여 축합반응을 수행하는 경우 염기세척에 앞서 희석제(예, 톨루엔, 염화메틸렌)을 가하면 높은 수율이 얻어진다.
공정 B에서 옥사티올란(Ⅲ)의 옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)로의 전환은 적당한 유기용매(앞서와 같은)와 물의 혼합물 중이나 물단독존재하에 과산화수소수용액과의 헤테로반응에 의해 이루어진다. 용매와, 물, 옥사티올란(Ⅲ)의 비율은 임계적인 것이 아니며 그 유기용매에 대한 옥사티올란(Ⅲ)의 용해도에 따라 달라진다. 따라서 산화를 끝내기 위해서는 옥사티올란(Ⅲ) ㎏당 약 0.6ℓ의 클로로포름이 옥사티올란(Ⅲ) ㎏당 1-1.5ℓ의 톨루엔 대신으로 사용될 수 있다. 여하튼, 본 산화단계에서 옥사티올란 kg당 약 4ℓ이하의 액체매제(물, 또는 물과 용매), 바람직하게는 2ℓ이하가 존재하는 것이 보통이다. 일반적으로 액체매제는 10중량%이하의 물을 함유한다.
공정 B에서 수상의 pH는 7이상의 바람직하게는 8-9로 유지되어야 한다. 이것에 의해 옥사티올란(Ⅲ)이 출발물질(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 전환되는 것을 막을 수 있다. pH를 조절하기 위해 유기 및 무기염기와 같은 적당한 염기를 사용할 수 있으며 예컨대 중탄산나트륨, 초산나트륨, 포름산나트륨, 수산화나트륨 같은것이 적합하다. 염기의 요구량을 옥사티올란 옥사이드(Ⅳ) 4㎏당 1ℓ의 물에 용해시키는 것이 좋다. 방법(Ⅱ)(단계 A)가 뒤따르는 경우 포화중탄산나트륨용액(6-8중량%)[옥사티올란 옥사이드(Ⅳ) 4㎏당 1ℓ)을 사용하는 것이 유리하다. 방법(Ⅰ)(공정 A)이 뒤따르는 경우 공정 A에서 촉매로서 사용된 P-톨루엔설폰산을 보상하기 위해 또 다른 염기(예：수산화나트륨)을 첨가하는 것이 필요하다.
산화는 중금속화합물산화촉매, 특히 금속(알칼리금속 및 알칼리토금속), 텅스텐 또는 몰리브덴산의 암모늄 또는 아민염, 또는 질리콘화합물, 특히 질리콘염(예：질리코늄테트라클로라이드, 질리코늄 테트라나이트레이트) 보조하에 수행된다. 바람직한 촉매는 텅스텐 및 몰리브덴산의 금속염이다. 가장 바람직한 촉매는 텅스텐산 나트륨이다. 촉매농도는 옥사티올란 무게당 0.1-2%(중량) 정도이다.
이들 촉매없이는 반응이 상기한 매제중에서 매우 느리게 진행되거나 반응하지 않는다.
산화공정은 0-25℃ 온도에서 맹렬한 교반하에 수행된다. 반응이 발열반응이므로 냉각이 필요하다. 반응의 조절은 특히 초기에 과량의 발열을 막기 위해 산화제를 첨가함으로써 용이해진다.
공정 B에서 반응은 2단계로 하는 것이 특히 유리하다. 1-3시간 지속되는 첫 단계에서 온도는 0-10℃로 유지되며 1-3시간 지속되는 두째단계에서는 온도는 반응온도의 상한선(예：20-25℃)까지 올려도 된다. 첫 단계의 초기에 35% 과산화수소(예 ：30-70%)가 사용될 수도 있음)를 서서히 첨가한다. (예：실험실 스케일상에서 10-30분에 걸쳐 적가함) 보통 과산화수소의 양은 사용된 옥사티올란(Ⅲ)의 양과 동등하다 (일반적으로 약간 과량).
사용된 용매가 염소화탄화수소 또는 지방족산의 알킬에스테르인 경우 상분리에 의해 반응이 끝난다. 일정량의 염화메틸렌을 (2상계를 수행하기 위해 보통 최소량이 필요함, 예：반응혼합물의 10-100%) 선택된 용매가 방향족탄화수소인 경우 충분히 첨가한다. 어떤 경우건 수상을 버리거나 재순환시킨다(텅스텐산나트륨을 회수하기 위해), 유기상을 건조제상에서 건조시키거나 (예：황산마그네슘) 또는 일정량의 용매를 공비증류하여 존재하는 수분을 제거한다. 선택용매가 염소화탄화수소 또는 지방족산의 알킬에스테르인 경우 단계 C에서 건조용액이 적합하다. 톨루엔/염화메틸렌/옥사티올란 옥사이드(Ⅳ) 용액을 공정C에 적합한 옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)를 만들기 위해 존재하는 염화메틸렌을 제거하여 용량을 감소시킨다. 소망에 따라 톨루엔/염화메틸렌/옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)의 용량감소는 단계 C의 초기단계와 함께 이루어질 수 있다.
옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)(텅스텐산나트륨/과산화수소법에 의해 제조된것)은 시스/트란스 이성체 혼합물이 2:1 비로 존재하는 열감수성시럽이다. 옥사티올란옥사이드 (Ⅳ)는 50℃ 이상의 온도나 산존재하에 쉽게 분해되며 모든 용량 감소는 중성 또는 약 염기성조건하에 감압하에 수행된다.
공정 C를 수행하기 위해 옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)는 염소화탄화수소나 지방족산으로 구성된 적당용매에 용해시키거나 또는 방향족탄화수소로 구성된 매제에 옥사티올란옥사이드(Ⅳ)㎏당 용매 1-12ℓ범위로 현탁시킨다. 탈수산(예：P-톨루엔-설폰산, 메탄설폰산, 인산 또는 2-나프탈렌설폰산)과 오니움화합물의 혼합물을 첨가한다. 오니움화합물에는 하기 구조식의 암모늄, 설포늄, 설폭소늄, 포스포늄화합물이 있다.
Figure kpo00004
여기서 X는 할로겐(F, Cl, Br, I), 또는 메탄설폰산 또는 파라톨루엔 설폰산의 음이온이며;
R′는 알킬(예 C1_16); 페닐(비치환된 또는 비간섭성치환기로 치환된 페닐), 벤질로 부터 선택되며 동일 또는 상이할 수 있으며, Z는 질소, 인, 유황이며, m은 Z이 질소, 인인 경우 0이며, Z이 유황인 경우 0또는 1이고, Z이 질소 또는 인인 경우 4, Z이 유황인 경우 3이다. 촉매는 4급암모늄염 특히 하기 구조식의 4급암모늄 할라이드일 수 있다.
Figure kpo00005
상기 식에서 X는 할로겐(F, Cl, Br, Z)이고 R₁, R₂, R₃및 R₄는 동일 또는 상이한 것으로서 예컨대 알킬(일반적으로 C1-C16), 페닐(비치환된 또는 비간섭성치환분으로 치환된것), 벤질등일 수 있다. 가장 바람직한 것은 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테프라펜틸암모늄아이오다이드 및 트리메틸페닐암모늄 브로마이드이다. 탈수제와 오니움화합물의 초기양은 1：20중량비로 사용되나 다른 비율로 적합하다. 또한 극히 소량으로도 유효하다[예；옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)의 0.25-3중량% 이하]. 결과 생성된 용액(현탁액)을 반응이 타당한 율로 진행되기에 충분하며 분해를 일으키지 않을 정도의 고온에 둔다.
40-80℃의 반응온도면 적합하다. 반응중 생긴 물은 딘 및 스타크트랩과 같은 분리장치하에서 환류하는 것과 같은 적당한 방법으로 제거한다. 이런 환류는 과잉온도로 가열되는 것을 막기 위해 감압하에 수행될 수 있다. 보통 환류온도는 45-50℃ 범위이다. p-톨루엔설폰산을 더 가하고[예; 옥산티올란옥사이드(Ⅳ)의 1중량%), 환류를 1시간하거나 또는 45-50℃에서 이후 고온(예：비점이 60℃인 클로로포름을 제외하고 75-80℃)에서 장시간(2-4시간) 환류한다. 초기단계에서 반응수의 약 30%가 방출되며 나머지는 고온에서 방출된다. 최종가열단계 이전에 반응혼합물을 희석산(예：염산)으로 세척하는 것이 유리하다.
용액을 약 20℃로 냉각하고 10%수산화나트늄수용액[옥사티올란(Ⅲ) 몰당 20 0ml]으로 세척하고 유기상을 건조제(예：황산마그네슘) 상에서 건조하고 진공하여 용량을 감소시킨다. 잔사를 냉톨루엔이나 냉이소프로필알콜과 같은 적당한 용매로 부터 재결정시킨다. (예：잔사g당 용매 3ml), 바람직한 방법은 반응물을 톨루엔에 넣고 염기로 세척하고 톨루엔층을 냉각하여 옥사티인(Ⅴ)을 침전시키고, 여과건조하는 것이다.
주기(실지반응시간에서 용매제거, 상분리와 같은 조작시간을 제한것)는 하기와 같다.
Figure kpo00006
본 발명의 생성물은 특히 단계 C에서 주로 얻어진다. 이것은 공지되어 있으며 반응체 g당 용매 40ml의 희석율과 33시간 이상의 반응시간이 공지되어 있다. 아세토아세트아닐리드의 Lee의 총 수율은 71.5%이다(실시예 1; 90.2%; 실시예 3;93.33%, 실시예 5; 85%).
이것을 하기 실시예의 최고수율과 비교하여 보았을 때 즉 반응체 g당 용매 4ml의 희석율로 7시간 반응시간으로 했을때 아세토아세트아닐리드가 63% 얻어진 것은 Lee의 수율의 약 41배에 해당하는 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하고자 한 것이다.
[실시예 1]
톨루엔(1200ml), p-톨루엔설폰산 일수화물(12g), 2-메르캅토 에탄올(330g, 4.225몰)과 아세토아세트아닐리드(709.2g, 4몰)를 60-65℃, 140mmHg에서 딘 및 스타크트랩하에서 5.5시간 동안 환류한다. 반응혼합물을 25℃로 냉각하고 염화메틸렌을 첨가하고 (1000ml)이어 생성된 용액을 포화증탄산나트륨 수용액(400ml)으로 세척한다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축시킨다. 옥사티올란(Ⅲ)의 수득량은 936g(98.6%)이다.
옥사티올란(Ⅲ)(48.8g, 0.205몰)과 톨루엔(73.2ml), 포화증탄산나트륨(10.2 ml)와 텅스텐산 나트륨 이수화물(0.19g)을 함유하는 물(2ml)의 혼합물을 맹렬히 교반하고 0-5℃에서 과산화수소(19.9ml 0.215몰)을 적가한다. 혼합물을 0-5℃에서 2시간 동안 교반하고 20-25℃에서 2시간 교반한다. 이 상계를 수행하기 위해 최소량의 염화메틸렌(175ml)을 첨가한다. 수상을 분리하고 염화메틸렌 소량으로 세척한다. 유기층을 모아 황산마그네슘상에서 건조하고 진공농축한다.
조제의 옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)(미리 제조한 것), 톨루엔, p-톨루엔설폰산 일수화물(0.047g)과 테트라 n-부틸암모늄브로마이드(0.956g)의 혼합물을 딘 및 스타크트랩하에서 50℃, 80mmHg에서 3시간동안 가열환류한다. p-톨루엔설폰산 일수화물(0.72g)을 더 가하고, 용액을 50℃ 에서 1시간, 80℃에서 3시간 동안 환류한다. 반응혼합물을 냉각하고, 10% 수산화나트륨 수용액(20ml) 및 물(20ml)로 세척한다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공농축한다. 이소프로필알콜로 부터 결정화하여 아세토아세트 아닐리드(Ⅱ)에 대해 63%의 수율로 옥사티인(Ⅴ)을 31g을 얻었다.
[실시예 2]
톨루엔(600ml), p-톨루엔설폰산 일수화물(4g), 2-메르캅토에탄올(78ml, 1. 1몰, 증류된것)과 아세토아세트아닐리드(177g, 1몰)을 딘과 스타크트랩하에서 50-55℃, 120mmHg에서 51/4시간 동안 가열환류한다. 용액을 20-23℃로 냉각하고 중탄산나트륨 포화용액(100ml)으로 세척한다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공농축시킨다. 옥사티올란(Ⅲ)의 수득량은 234.8g(아세토아세트아닐리드를 기준하여 98.9%).
옥사티올란(Ⅲ)(35.6g, 0.15몰)(상기와 같이 제조된것), 톨루엔(110ml), 물( 10ml) 포름산나트륨(0.6g)과 텅스텐산 나트륨 이수화물(0.35g)을 맹렬히 교반하고 과산화수소(13.6ml, 34.1%, 0.155몰)를 0-4℃에서 10분에 걸쳐 적가한다. 용액을 빙욕에서 2시간 20-23℃에서 2시간 더 교반한다. 최소량의 염화메틸렌(약 175m l)를 기해 이상계를 만든다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진곤 농축한다(45℃ 이하). 톨루엔중에서 옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)의 수득량은 48.5g.
옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)을 함유하는 시럽을 톨루엔(140ml), p-톨루엔설폰산 일수화물(0.036g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.7g)와 함께 딘과 스타크트랩하에서 45-47℃, 80mmHg에서 3시간동안 가열환류한다. p-톨루엔설폰산 일수화물(0. 63g)을 더 가하고 용액을 45-47℃의 환류온도에서 1시간 75-76℃에서 2-1/2시간 동안 환류한다.
용액을 냉각하고 10% 수산화나트륨(2×100ml), 물(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한다. 이 물질을 톨루엔으로부터 재결정한다. 옥사티인(Ⅴ)의 수득량은 21.1g이다(아세토아세트아닐리드(Ⅱ)를 기준으로 59%).
[실시예 3]
톨루엔(50ml), 아세토아세트아닐리드(35.4g, 0.2몰), 2-메르캅토에탄올(14. 4ml, 0.203몰, 증류된것)과 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.5g)을 12″비그로컬럼에 의해 반응용기로 부터 분리된 딘과 스타크트랩하에서 3-1/2시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각하고 일야 정치한다. 이것을 톨루엔(40ml), 포화중탄산 나트륨(9ml)와 10% 수산화나트륨(1ml)와 함께 25분간 교반한다. 텅스텐산 나트륨 이수화물(0.2g)을 함유하는 물(2ml)을 가한다. 용액을 냉각하고 과산화수소(18.5ml, 33.2%, 0.205몰)를 2-4℃에서 교반하면서 10분에 걸쳐 적가한다. 용액을 빙욕에서 2시간, 23-25℃에서 2시간 동안 교반한다. 최소량의 염화메틸렌(약 130ml)을 적가한다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공농축(45℃이하)시킨다. 수득량 59.1g:아세토아세트아닐리드(Ⅱ)로 부터 옥사티올란 옥사이드(Ⅳ)로의 전환율 93±2몰%.
[실시예 4]
비치환 아세토아세트아닐리드 대신 상응하는 2-메톡시 페닐체를 출발물질로 사용하는 것외엔 실시예 1의 과정을 반복하여 5, 6-디하이드로-N-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드를 치환 아세토아세트아닐리드에 대해 46-50% 수율로 얻었다.
[실시예 5]
비치환 아세토아세트아닐리드 대신 상응하는 2-메틸페닐체를 사용하는 것외엔 실시예 1의 과정을 반복하여 5, 6-디하이드로-2-메틸-N-(2-메틸페닐)-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드를 치환아세토아세트아닐리드에 대해 58% 수율로 얻었다.
[실시예 6]
본 실시예는 단계 C의 환확장반응에서 촉매로서 트리메틸설포늄 아이오다이드를 사용한다. 옥사티올란(Ⅲ)(56.6g, 0.238몰)을 제조하고 실시예 1에서와 같이 테트라부틸암모늄 브로마이드 대신 트리메틸설포늄 아이오다이드(1.1g)를 사용하여 옥사티인(Ⅴ)(26.8g, 0.114몰)으로 전환시킨다.
수율은 아세토아세트아닐리드 기준으로 47.7%
[실시예 7]
본 실시예는 단계 C의 한 확장반응에서 촉매로서 테트라부틸 포스포늄 브로마이드를 사용한다. 실시예 Ⅰ에서와 같이 옥사티올란(56.0g, 0.236몰)을 제조하고 테트라부틸암모늄 브로마이드 대신 테트라부틸포스포늄 브로마이드(1.1g)을 이용하여 옥사티인(Ⅴ)으로 전환시킨다(27.6g, 0.117몰).
수율은 아세토아세트아닐리드 기준으로 49.7%
[실시예 8]
본 실시예는 공정 C의 한확장반응에서 촉매로서 트리메틸설폭소늄 아이오다이드를 사용한다. 실시예 Ⅰ에서와 같이 옥사티올란 Ⅲ(52.1g, 0.219몰)을 제조하고 테트라부틸암모늄 브로마이드 대신 트리메틸설폭소늄 아이오다이드(1.1g)을 사용하여 옥사티인(Ⅴ)(25.0g, 0.106몰)으로 전환시킨다.
수율은 아세토아세트아닐리드를 기준으로 48.4%
[실시예 9]
본 실시예는 공정 C 의 한확장반응에서 촉매로서 트리페닐-n-프로필포스포늄 브로마이드를 사용한다. 옥사티올란(Ⅲ)(57.2g, 0.241)을 제조하고 테트라부틸암모늄 브로마이드 대신 트리페닐-n-프로필포스포늄 브로마이드(1.1g)을 사용하여 실시예 Ⅰ에서와 같이하여 옥사티인 Ⅴ(18.9g, 0.080몰)로 전환시킨다.
수율은 아세토아세트아닐리드를 기준으로 33.2%
하기 표 A는 공정 A의 축합반응을 사용용매와 조건에 따라 조작 A-1∼A-7로 나누어 그 결과를 요약해 놓은 것이다. 표 A에서 PTSA는 p-톨루엔설폰산 일수화물을 나타내며 반응체는 2-메르캅토에탄올+아세토아세트아닐리드를 나타낸다. 수율과 전환율은 아세토아세트아닐리드 기준이다.
하기 표 B는 공정 B의 산화반응을 조작 B-1∼B-15로 분류하여 놓은 것으로 표 B에서 Ⅲ은 비산화 옥사티올론을 나타내며, 공급물질 Ⅲ는 옥사티올란이 제조된 표 A의 조작에서와 동일한 것이다. 표B의 모든 조작은 클로로포름에서 수행되는 B-4를 제외하고는 톨루엔용매중에서 수행된다. 전환율은 아세토아세트아닐리드에 대한 몰%로 표시된다.
[표 A]
Figure kpo00007
[표 B]
Figure kpo00008
표 C는 공정 C의 환확장반응을 C-1∼C-12로 분류하여 요약해 놓은 것이다. 표 C에서“Ⅳ”는 옥사티올란 옥사이드를 나타내며 Ⅲ는 비산화옥사티올란을 나타낸다. 공급물질 Ⅳ는 산화물이 생성된 표 B의 조작에서와 동일하다. PTSA는 P-톨루엔설폰산 일수화물이며 환확장반응에서 사용된 용매는 조작 C-5(n-부틸아세테이트 사용)와 조작 C-6(클로로포름 사용)를 제외하고는 모드 경우에서 톨루엔이다. 오니움 화합물은 C-7(테트라펜틸암모늄 아이오다이드사용)과 C-9(트리메틸설포늄 아이오다이드사용), C-10(테트라부틸포스포늄 브로마이드사용), C-11(트리메틸설폭소늄 아이오다이드사용), C-12(트리페닐-n-프로필포스포늄 브로마이드 사용)을 제외하고는 모드 경우 테트라부틸암모늄 브로마이드이다.
조작 C-5, C-6, C-7에서 반응혼합물은 단계 Ⅱ와 Ⅲ사이에서 희염산(약 5%, 그람몰당 2×200ml)으로 세척한다. 정제용매는 이소프로필 알콜이며 단 조작 C-4와 C-9에서는 톨루엔이 사용된다. 수율은 아세토아세트아닐리드를 기준으로 한다.
조작 C-1∼C-8에서 생성된 물질은 PMR법 및 고압액체 크로마토그라피법으로 검사한 결과 5, 6-디하이드로-2-메틸-N-페닐-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드 인 것으로 밝혀졌다.
[표 C]
Figure kpo00009

Claims (1)

  1. 5, 6-디하이드로-2-메틸-N-페닐-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드의 제조방법에 있어
    (A) 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란-2-아세트아미드를 생성하고 :
    (B) 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란-2-아세트아미드와 과산화수소를 과산화수소에 의한 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란-2-아세트아미드의 산화를 촉매하는데 유효한 적당한 중금속 화합물 산화촉매 촉매량 존재하에 물 또는 물과 (a)비점 145℃이하의 방향족 탄화수소 용매, (b)비점 130℃ 이하의 염소화 탄화수소용매, (c)비점 130℃ 이하의 지방족 카르복실산 용매군으로 부터 선택된 적어도 1종의 비푸로톤성 유기용매로 된 액체매제중에서 반응시키고 결과 생성된 혼합물을 0-25℃의 온도에서 진탕하여 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란-2-아세트아미드-3-옥사이드를 얻고 :
    (C) 2-메틸-N-페닐-1, 3-옥사티올란-2-아세트아미드-3-옥사이드를 촉매량의 4급 암모늄, 설포늄, 설폭소늄 또는 포스포늄 화합물과 상기(B)에서와 같은 비푸로톤성 유기액체중에서 산성조건하에 반응시키고 혼합물을 45-80℃에서 반응중 방출된 물을 제거하면서 가열한 후 반응 혼합물로 부터 생성된 5, 6-디하드로-2-메틸-N-페닐-1, 4-옥사티인-3-카르복사미드를 회수함을 특징으로 하는 상기(A)-(C)로 구성된 제조방법.
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