CN1003645B - α-羧基吡嗪-4-氧化物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于制备式（Ⅰ）的２－羧基吡嗪－４－氧化物的方法。其中Ｒ1、Ｒ2、和Ｒ3可以相同，也可以不同，它们各自代表氢原子或含有１－６个碳原子的烷基。
Description
本发明是关于制备式（Ⅰ）的2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法
其中R1、R2和R3可以相同，也可以不同，它们各自代表氢原子或含有1-6个碳原子的烷基。
更准确的说，本发明制备上述2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法是用过氧化氢来催化氧化对应式（Ⅱ）的2-羧基吡嗪
2-羧基吡嗪-4-氧化物（Ⅰ）的R1、R2和R3中至少有一个是烷基。这是具有低血糖和低脂血活性的药物。
已知包括二嗪衍生物杂环基的N-氧化一般是用有机过酸作为氧化剂来进行的。这有机过酸是由过氧化氢及对应的酸，如醋酸、甲酸及马来酸或分开或原地制备。
也已知利用上述氧化剂来进行2-羧基吡嗪的N-氧化，在有些情况下是不能实现的，而在另一些情况下则不能获得好的产量和（或）不能有位置的选择。以非取代化合物，如式（Ⅰ）的2-羧基吡嗪来说，其中的R1、R2和R3是氢原子，以有机过酸不可能取得N-氧化物。至于取代的2-羧基吡嗪（例如2-羧基-5-甲基吡嗪）可利用过甲酸或过醋酸，获得1-氧化物和1，4-氧化物混合物的对应4-氧化物，但却导致困难及昂贵的分离问题。尽管用过马来酸在0℃的操作条件下，可以得到4-氧化物，但不能提供满意的产量，同时生产过程特别长（约两天）。
因此，用过酸直接氧化2-羧基吡嗪成为2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法不能用于工业生产。
相反，式（Ⅰ）的2-羧基吡嗪可以用若干分段的方法，由对应式（Ⅱ）的2-羧基吡嗪开始选取。根据下文所示的方法，可以预知羧基吡嗪（Ⅱ）是通过中间产物形成的混合酐而转化为对应的酰胺（Ⅲ）。接着，用过醋酸选位使酰胺（Ⅲ）进行N-氧化而成为4-氧化物（Ⅳ）随后用氢氧化钠的皂化作用使4-氧化物（Ⅳ）转化为所需要的化合物（Ⅰ）
从经济观点来说，这多阶段的制备方法需时长，费力、难于负担。
此外，N-氧化阶段需很多过量的有机酸在原位置形成过酸，与将被氧化的基质相比至少需有化学计算的份量。最后，在反应末段须用特别的操作分离有机酸。
本发明的主要目的是提供一个简单和经济的方法。即在一个阶段内，用过氧化氢催化氧化式（Ⅱ）的羧基吡嗪而取得式（Ⅰ）的2-羧基吡嗪-4-氧化物。
本发明另一主要目的是提供一个产量高又可选择途径的2-羧基吡嗪-4-氧化物的制备方法。
本发明的另一目的是避免使用有机过酸。因此，就要避免使用与过酸的前身有关的大量有机酸障碍物和在反应末段分离这些酸。
本发明还有另一个目的是由对应式（Ⅱ）的2-羧基吡嗪而制取式（Ⅰ）的2-羧基吡嗪-4-氧化物。此制备方法的特征是羧基吡嗪在pH值0.5-5之间，有催化剂存在下，与过氧化氢溶液一起搅拌而起反应。催化剂选自一组化合物，其中包括有钨酸、同多钨酸、杂多钨酸、钼酸、同多钼酸、杂多钼酸以及这些酸的碱性盐。
按照本发明可发现用有机过酸对2-羧基吡嗪直接进行N-氧化，在一些情况下不可能发生作用，在另一些情况下，则产量很少又不能选择4-氧化物。而使用本发明的催化剂，同样的反应即可发生且形成4-氧化物产量高并可选择途径。
反应通常是在0-100℃之间进行。最好是60-90℃，而压力为基本大气压。
反应始于2-羧基吡嗪（Ⅱ）。最好使用其R1、R2或R3取代基为含1-6个碳原子的烷基，而其余两个取代基则为氢原子。
最好的烷基是甲基，而2-羧基-5-甲基吡嗪则为最好的起始化合物。
上文已说明的催化剂可选自一组化合物，其中包括钨酸、同多钨酸、杂多钨酸、钼酸、同多钼酸、杂多钼酸以及所述酸的碱性盐（特别是钠和钾）。
在杂多钨酸中可使用，如磷钨酸、钨砷酸和硼钨酸。
在杂多钼酸中可使用，如磷钼酸和钼砷酸。
钨化合物，最好是具有较高的催化活度，钨酸及其碱性盐最为可取。
催化剂最好能在反应介质中原位形成。可将过氧化氢、水及可任意选择的2-羧基吡嗪（Ⅰ）、钨化合物或钼化合物一起置入反应器便可以使其在反应介质中转变为钨酸盐或钼酸盐离子。然后将pH值调至0.5-5之间。适于在反应介质中转变为钨酸盐或钼酸盐离子的钨或钼化合物，如WO2、W2O5、WO3、WS2、WS3、WCl6、WOCl4、W（Co）6、Mo2O3、Mo2O5及MoO3。
上文说明的反应是在pH值0.5-5之间进行的。最好是在pH值约1.0-2.0之间。
催化剂的使用量通常是每摩尔基质使用0.01-1.0摩尔的钨或钼，最好是每摩尔基质使用0.01-0.05摩尔的钨或钼。
2-羧基吡嗪和过氧化氢可依照1∶1克分子比，相当于反应的化学计算量使用。过氧化氢最好稍为超出化学计算量（例如10-30%）。
过氧化氢水溶液的起始浓度通常在1-20%之间（按重量计）。最好是在5-10%之间。
反应如同以下进行：
先制备含过氧化氢和催化剂的溶液，并用稀无机酸或碱（例如HCl、H2SO4或NaOH）将溶液调至所需的pH值，再将基质置入水溶液中，在预定的温度下剧烈搅拌直至反应完成。所要求的产物有时在反应末段已开始沉淀出来。而当反应完成时，至少大部份为冷却的沉淀。
以下的实例将更好地说明本发明
例1
将330毫克（1毫摩尔）的Na2WO4，2H2O置于50毫升烧瓶中，以16毫升水溶解并配以机械搅拌器，回流冷却器及温度计。将3.75毫升40%重量/体积（400克/升）（44毫摩尔）的过氧化氢加入于溶液中，用稀H2SO4调至pH值为1.5，然后加入5.52克（40毫摩尔）的2-羧基-5-甲基吡嗪。
反应产生的水的悬浮物在搅拌下加热至70℃并维持在这温度2.5小时。因而得到逐渐增溶的悬浮物。最后发现有部份产物沉淀。将混合物在室温下静置过夜。而产生晶体形状的反应产物的沉淀。这产物经过滤及用冰水洗涤，再置于素烧板上干燥便可获得部份是水合式（2.83%水）的2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物4.68克，相当于4.54克的无水产物。产率为73%。
例2
将250毫克（0.75毫摩尔）的Na2WO4.2H2O置于50毫升烧瓶中，以13毫升水溶解并配以机械搅拌器、回流冷却器及温度计。将3.23毫升40%重量/体积（38毫摩尔）的过氧化氢加入于溶液中，并用稀H2SO4调至pH值为2.0。然后加入3.76克98%（30毫摩尔）的2-羧基吡嗪。
反应产生的水的悬浮物，在搅拌下加热至80℃并维持在这温度2小时。而45分钟后即可获得完全增溶的悬浮物。最后，溶液在室温下静置过夜而产生晶体形状的反应物的沉淀，产物经过滤及冰水洗涤后再置于素烧板上干燥，获得3.02克2-羧基吡嗪-4-氧化物的一水合物（实验值H2O＝11.35%;一水合物产物的计算值H2O＝11.39%），产率为63%。
Claims (11)
1、一种将具有式（Ⅱ）的2-羧基吡嗪氧化制备式（Ⅰ）的2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法，式（Ⅰ）为
其中的R1、R2和R3可以相同，也可以不同，它们各自代表氢原子或含1-6碳原子的烷基，
式（Ⅱ）为：
其中R1、R2、R3的定义与上同;该方法的特征在于2-羧基吡嗪（Ⅱ）在基本大气压下，在0～100℃，pH值1.0～2.0之间，在催化剂存在下，与过氧化氢的水溶液一起搅拌而起反应，所说催化剂是钨酸或其碱金属盐，按W计算的催化剂与式（Ⅱ）羧基吡嗪的克分子比为0.01～0.05;所说过氧化氢，其与2-羧基吡嗪（Ⅱ）的克分子比为1.0～1.3之间。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于实际温度在60-90℃之间。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于式（Ⅰ）中的R1、R2和R3中有一个是含有1-6个碳原子的烷基，其余两个则为氢原子。
4、根据权利要求3的方法，其特征在于含1-6碳原子的烷基是甲基团。
5、根据权利要求1的方法，其特征在于过氧化氢水溶液的起始浓度为1-20%（按重量计）之间。
6、根据权利要求5的方法，其特征在于过氧化氢水溶液的起始浓度为5-10%（按重量计）之间。
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