KR900004996B1 - 디히드로 이미다조피롤로피리딘류 및 그의 유도체 - Google Patents

디히드로 이미다조피롤로피리딘류 및 그의 유도체 Download PDF

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아메리칸 사이아나밋드 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

디히드로 이미다조피롤로피리딘류 및 그의 유도체
본 발명은 바람직하지 못한 단자엽 및 쌍자엽 식물을 방제하는데 유용한 신규의 제초제로서 유효한 디히드로이미다조피롤로피리딘 및 그의 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 제초제로서 유효한 신규의 디히드로이미다조피롤로피리딘, 퀴놀린, 티에노- 및 푸로[2,3-b] 피리딘, 디히드로티에노- 및 푸로[2,3-b] 피리딘 ; 티에노- 및 푸로[3,2-b] 피리딘 및 디히드로티에노- 및 푸로[3,2-b] 피리딘에 관한 것이다.
Figure kpo00000
위 식에서, R1및 R2는 각각 C1-C3알킬 또는 시클로프로필이나, 단, R1과 R2내의 탄소원자수의 합계는 2 내지 5이며, R1과 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 메틸로 임의 치환된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성할 수 있고 ; W는 산소 또는 황이며 ; A는 수소, 히드록실, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C6알킬티오, NR13R14또는 C1-C6알콕시로서 페닐, 할로페닐, C1-C3알킬페닐, C1-C3알콕시 페닐 또는 디-C1-C3알킬아미노페닐로 임의치환된 것이고 ; R13은 수소이거나, 페닐, 할로페닐, C1-C3알킬페닐 또는 C1-C3알콕시페닐로 임의 치환된 C1-C4알킬이며 ; R14는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; X는 수소, 할로겐 또는 메틸이며 ; Y 및 Z는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, 페녹시, C1-C4할로알킬, OCF2CHF2, OCF3, OCHF2, 니트로, 시아노, NR4R5, C3-C8직쇄 또는 측쇄의 알케닐옥시로서 1 내지 3개의 할로겐으로 임의 치환된 것, C3-C8직쇄 또는 측쇄의 알키닐옥시로서 1 내지 3개의 할로겐으로 임의치환된 것, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고 ; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; R5는 C1-C4알킬이고 ; Y 및 Z는 함께 고리를 형성하여 (1) X가 수소이면 구조식-(CH2)n- (여기서, n은 2,3 또는 4의 정수이다).
(2) 구조식
Figure kpo00001
(여기서, L,M,R7및 R8은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬, NO2, CN, 페닐, 페녹시, 아미노, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2, C1-C4알킬아미노, 디알킬(C1-C4) 아미노, 클로로페닐, 메틸페닐, 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시, 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알키닐 옥시, 또는 Cl, CF3, NO2또는 CH3기로 치환된 페녹시이며, 단, L,M,R7또는 R8의 하나만 이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환체를 나타낼 수 있다) 또는
(3) :
Figure kpo00002
(여기서, B는 산소 또는 황이고 ; R9및 R10은 각각 수소, 할로겐, 페닐 또는 C1-C4알킬이고 ; R11과 R12는 수소, C1-C4, 알킬 또는 페닐이다)이며, R1과 R2는 동일하지 않을 경우에는 시스-또는 트랜스-이성체나 그들의 혼합물 또는 광학이성체(시스-또는 트랜스-또는 그들의 혼합물)가 제공된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐"은 별도로 명시하지 않는 한 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. R1과 R2가 다를때는 식(I)의 화합물은 시스- 및 트랜스-이성체 두 가지로 존재할 수 있다. 이들은 다음과 같이 표시할 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
본 발명에 의해 제조되는 특히 바람직한 화합물은 다음 일반식(II)-(VIII)로 표시된다. 바람직한 디히드로 이미다조피롤로피리딘 화합물은 다음 일반식(II)로 표시된다 :
Figure kpo00005
위 식에서 A, R1, R2, W 및 X는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 ; Y 및 A는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, CN, NO2, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2, 페녹시, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬티오, C1-C4히드록시알킬, NR4R5, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시, 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이며 ; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R5는 C1-C4알킬이며 ; X가 수소이면 Y와 Z는 함께 고리를 형성하여 구조식 -(CH2)n- (여기서, n은 2,3 또는 4의 정수이다)을 나타내고 ; R1과 R2가 다른 때는 시스-또는 트랜스-이성체나 그들의 혼합물 또는 광학 이성체(시스-또는 트랜스-또는 그들의 혼합물)이 포함된다.
바람직한 디히드로 이미다조피롤로퀴놀린은 일반식(III)으로 표시된다.
Figure kpo00006
위 식에서 A,R1,R2,W 및 X는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 L,M,R7및 R8은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬, NO1, CN, 페닐, 페녹시, 아미노, CF3, OCHF2, OCF2CHF2, C1-C4알킬아미노, 디알킬 (C1-C4) 아미노, 클로로페닐, 메틸페닐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시, 또는 하나의 Cl, CF3, NO2또는 CH3기로 치환된 페녹시이나, 단, L,M,R7또는 R8중 하나만이 수소, 할로겐 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시를 나타낼 수 있고 ; R1과 R2가 다른 경우에는 시스-또는 트랜스-이성체 또는 그들의 혼합물 또는 광학 이성체 (시스-또는 트랜스 또는 그들의 혼합물)를 포함한다.
바람직한 디히드로 이미다조피롤로티에노-및 푸로[3,2-b] 피리딘과 디히드로 이미다조피롤로 디히드로 티에노- 및 푸로[3,2-b] 피리딘은 각각 다음 일반식(V)와 (VI)로 표시된다 :
Figure kpo00007
Figure kpo00008
위 식에서, A,R1,R2,W 및 B는 식(I)에서 정의한 바와같고 ; R9및 R10은 각각, 수소, 할로겐, C1-C4, 알킬 또는 페닐이며 ; R11및 R12는 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이고 ; R1과 R2가 다를때는 시스-또는 트랜스-이성체 또는 그들의 혼합물 또는 광학 이성체 (시스-또는 트랜스-또는 고들의 혼합물)를 포함한다.
바람직한 디히드로 이미다조피롤로티에노- 및 푸로[2,3-b]피리딘과 디히드로 이미다조피롤로 디히드로 티엔오- 및 푸로[2,3-b] 피리딘은 각각 다음식(VII) 및 (VIII)로 표시된다:
Figure kpo00009
Figure kpo00010
위 식에서 A,R1,R2, W 및 B는 식(I)에서 정의한 바와 같고 ; R9및 R10은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 페닐이며 ; R11및 R12는 각각 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이고 ; R1과 R2가 다른 경우에는 시스-또는 트랜스-이성체 또는 그들의 혼합물 또는 광학이성체(시스-또는 트랜스-또는 그들의 혼합물)가 포함된다.
식(VI) 및 R(VIII)의 경우 R11또는 R12의 어느 하나가 수소가 아니면 부가적인 광학적 및 시스- 및 트랜스-이성체가 가능하며 이들 모두가 본 발명 범주에 속하는 것이다.
비록 디히드로이미다조 이소인돌디온이 1977. 8. 9자 허여된 미합중국 특허 제 4,041,045호에 제초제로서 기술되어 있으나 피리딘이나 치환된 피리딘 고리를 가지는 본 발명에서와 같은 화합물에 대한 설명이나 기재는 전혀 없다. 더우기 놀랍게도 본 발명에서의 일반식(I) 화합물은 옥수수, 벼 및 밀등의 곡물, 대두와 같은 콩류 곡물 및 면화와 같은 기타 다양한 농작물의 존재하에서 원하지 않는 다양한 광엽잡초 및 풀의 발아전 및 발아후 방제에 유효한 높은 선택성을 가진 제초제임이 판명되었다.
본 발명 방법에 의하면 신규의 화합물인 일반식(I)의 디히드로이미다조피롤로피리딘, 퀴놀린등은 적절히 치환 또는 비치환된 일반식(XII)의 2-(2-이미다졸리디닐) 니코틴산 ; 2-(2-이미다졸리디닐) 퀴놀린-3-카르복실산 ; 2-(2-이미다졸리디닐) 티에노- 또는 푸로[3,2-b] 피리딘-6-카르복실산 ; 2-(2-이미다졸리디닐) 디히드로티에노- 또는 푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 ; 2-(2-이미다졸리디닐) 티에노- 또는 푸로[2,3-b] 피리딘-5-카르복실산 또는 2-(2-이미다졸리디닐) 디히드로티에노 또는 푸로[2,3-b] 피리딘-5-디카르복실산을 피리딘 및 아세토니트릴 존재하에 적어도 1몰 당량, 바람직하게는 약간 과량의 초산무수물과 반응시켜 제조할 수 있다.
본질적으로 깨끗한 용액이 얻어지기까지 약 40 내지 60℃까지 반응 혼합물을 가온하는 것이 일반적이다. 얻어진 용액을 대략 주위온도 또는 그 이하로 식히면 목적하는 일반식(I)의 디히드로이미다조피롤로피리딘, 퀴놀린, 티에노 또는 푸로-피리딘 또는 디히드로티에노 또는 푸로피리딘이 반응을 위한 출발물질로서 사용된 치환된 또는 비치환된 이성체 혼합물에 상응하여 생성된다.
반응은 하기와 같이 도식화될 수 있다.
Figure kpo00011
위 식에서 X,Y,Z,R1,R2및 W는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. 또한 자체가 발아전후의 제초제인 치환 또는 비치환된 2-(2-이미다졸리디닐) 니코틴산 ; 2-(2-이미다졸리디닐) 퀴놀린-3-카르복실산 ; 2-(2-이미다졸리디닐)-티에노-또는 푸로[3,2-피리딘-6-카르복실산 ; 2-(2-이미다졸리디닐) 디히드로티에노-또는 푸로[3,2-b] 피리딘-6-카르복실산 ; 2-(2-이미다졸리디닐) 티에노-또는 푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 또는 2-(2-이미다졸리디닐) 디히드로티에노-또는 푸로[2,3-b] 피리딘-5-카르복실산은 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름등과 같은 염화탄화수소 용매 존재하에 적어도 등몰량의 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드와 반응시켜 상응하는 일반식(I)의 디히드로이미다조피롤로피리딘, 퀴놀린, 티에노-또는 푸로[3,2-b] 피리딘, 디히드로티에노- 또는 푸로[3,2-b] 피리딘, 티에노- 또는 푸로[2,3-b]피리딘 또는 디히드로티에노- 또는 푸로[2,3-b] 피리딘으로 전환 시킬수 있다. 반응은 주위온도에서 수행할 수 있으며 목적하는 일반식(I) 화합물은 반응혼합물로부터 용매를 증발하거나 분리시키면 수득된다. 반응은 다음과 같이 도시 할 수 있다 :
Figure kpo00012
위식에서 R1,R2,X,Y,Z 및 W는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. 만일 시스-또는 트랜스-이미다졸리디논 또는 그들의 혼합물이 전술한 반응에서 출발물질로 사용되면 시스-, 트랜스- 또는 그들의 혼합물 형태로 일반식(I)의 화합물이 얻어진다. 이들 식(I)의 디히드로이미다조 피롤로피리딘, 퀴놀린, 티에노- 및 푸로피리딘과 디히드로티에노-및 푸로피리딘은 이외로 그들의 2-(2-이미다졸리디닐)산 전구체 보다 훨씬 더 선택적임이 판명되었다.
본 발명 화합물인 많은 일반식(I)의 디히드로이미다조 피롤로피리딘, 퀴놀린, 티에노- 및 푸로피리딘과 디히드로티에노-및 푸로피리딘은 또한 상응하는 식(XIV)의 5H-이미다조피롤로피리딘, 퀴놀린, 티에노- 또는 푸로피리딘, 또는 디히드로티에노- 또는 푸로피리딘, 2,5-디온을 환원시켜 제조할수도 있다.
이 환원은 일반식(XIV)의 2,5-디온을 적어도 등몰량의 붕수소화 나트륨 또는 리튬과 같은 환원제와 알콜 또는 수성 알콜 또는 테트라히드로푸란 또는 수성테트라히드로푸란 중에 약 -10 내지 +5℃의 온도에서 반응시켜 수행할 수 있다. 반응 혼합물을 진한 황산과 같은 강한 무기산을 사용하여 pH 약 3으로 산성화시키면 목적하는 일반식(I)의 생성물이 얻어진다. 반응은 다음과 같이 도시할 수 있다 :
Figure kpo00013
위식에서, X,Y,Z,W,R1및 R2는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. 이 과정은 보통 일반식(I)화합물의 시스- 및 트랜스-이성체의 혼합물을 형성한다.
W가 산소인 일반식(XIV)의 5H-이미다조피롤로피리딘과 이미다조피롤로퀴놀린의 제법이 1981. 12. 16자 허여된 유럽특허 출원번호 제 0041623호에 기술되어 있다.
전술한 모든 경우에 있어서 반응으로부터의 생성물은 A가 수소인 화합물이다. A가 수소 이외인 기인 화합물을 제조하려면 이미다조피라올로피리딘, 퀴놀린, 티에노- 및 푸로피리딘중의
Figure kpo00014
거의 작용성을 이용하여 알콜, 아민 및 티올과 같은 다양한 친핵성 물질을 가하는 것이다. 반응은 다음과 같이 도시될 수 있다 :
Figure kpo00015
위 식에서 AH는 예를 들면 CH3OH, CH3SH, CH3NH2이다. 이 반응은 P-톨루엔설폰산 같은 산이나 3급 아민과 같은 염기에 의해 촉매화 될 수 있다.
실제로는 전술한 반응에서 출발물질로 이용되는 많은 치환 및 비치환된 방향족 및 헤테로 방향족 이미다졸리디논과 이미다졸리딘티온 화합물은 상응하는 식(XV)의 이미다졸리논 또는 이미다졸린티온을 C1-C4지방족 알콜, 수성알콜혼합물, 또는 에테르같은 용매 존재하에서 예컨대 약 등몰량 이상의 시아노 붕수소화 나트륨으로 환원시킨 다음 염산과 같은 강한 무기산이나 초산과 같은 유기산으로 pH 약 2.5 내지 5, 바람직하게는 3 내지 4로 산성화시켜 제조할 수 있다. 이러한 환원은 일반식으로 0 내지 40℃의 온도에서 수행되며, 특히 2-(2-이미다졸리닐) 니코틴산과 에스테르, 바람직하게는 메틸에스테르 처리에 효과적이다. 마찬가지로 이것은 이미다졸리닐 작용기를 가지는 2-(2-이미다졸리닐) 티에노 및 푸로[3,2-b] 피리딘-6-카르복실산 에스테르 및 2-(2-이미다졸리닐) 티에노 및 푸로[2,3-b] 피리딘-5-카르복실산 에스테르의 환원재로 효과적이다.
전술한 환원은 다음과 같이 도시할 수 있다.
Figure kpo00016
위식에서 R은 수소, 바람직하게는 메틸일 수 있고 R1,R2,W,X,Y 및 Z는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. R이 메틸인 경우 이것은 C1-C4지방족 알콜 (바람직하게는 무수 메탄올) 중에서 메틸에스테르와 반응시키고 적어도 1당량의 강염기와 혼합함으로써 유리하게 제거할 수 있다.
위에 도시한 바와 같이 이미다졸리디논과 이미다졸리딘티온은 R1과 R2가 다를 경우에는 시스-및 트랜스-이성체의 혼합물로서 얻어진다. 이들 이성체들은 다양한 양으로 얻어진다. 이들 혼합물들은 그대로도 유용하지만 흔히 크리마토그라피 처리로 순수한 시스- 및 트랜스-이성체로 분리될 수 있으며, 이들은 모두가 제초제로서 유용하다.
전술한 환원반응이 모두 치환 및 비치환된 방향족 및 헤테로 방향족 이미다졸리디논과 이미다졸리딘티온 제조에 있어서 보편적인 것은 아니므로, 각종 합성경로가 본 발명의 일반식(I)화합물 제조에 출발물질로서 사용된 이미다졸리디논 및 이미다졸리딘티온 제조를 위한 유용한 과정을 제시하기 위하여 연구되었다.
따라서 2-(2-이미다졸리디닐) 니코티네이트와 2-(2-이미다졸리디닐) 퀴놀린-3-카르복실레이트의 옥소 및 티옥소 유도체 모두가, 일반식(IV)의 아미노아미드 또는 아미노티오아미드의 혼합물을 약 등몰량의 적절한 일반식(X)의 치환 또는 비치환된 저급알킬, 2-포르밀피리딘-3-카르복실레이트 또는 2-포르밀-퀴놀린-3-카르복실레이트와 함께 벤젠, 톨루엔등과 같은 불활성 유기용매 및 p-톨루엔설폰산과 같은 강 유기산의 존재하에 질소로 밀봉하여 환류온도까지 가열함으로써 합성될 수 있음이 판명되었다. 이렇게 형성된 에스테르는 이미다졸리디논 에스테르 또는 이미다졸리딘티온 에스테르를 C1-C4지방족알콜(바람직하게는 무수메탄올) 중에 용해 또는 분산시키고 적어도 1당량의 강염기와 혼합시킴으로써 본 발명의 일반식(I) 화합물의 합성에 있어서 출발물질로 사용되는 상응하는 일반식(XII)의 산으로 전환시킬 수 있다.
실제로는 염기는 보통 물에 용해시키며 혼합물은 약 20 내지 50℃로 가열한다. 혼합물은 이어서 냉각시키고 염산과 같은 강한 무기산으로 pH 6.5 내지 7.5, 바람직하게는 약 pH7까지로 조정하여 R1,R2,R3,W,X,Y 및 Z가 전술한 바와 같은 이미다졸리디논 또는 이미다졸리딘티온산을 수득한다. 반응은 다음 공정도식(I)에 도시한다 :
[공정도식 I]
Figure kpo00017
위 식에서 R은 C1-C4알킬이고 ; R1,R2,X,Y,Z 및 W는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
산촉매 존재하에서의 일반식(X)의 알데히드와 일반식(IX)의 α-아미노아미드 또는 티오아미드와의 반응으로 초기생성물인 상응하는 쉬프(Schiff) 염기가 생성된다. 다음과 같은 일반식의 쉬프염기가 그대로 분리되느냐 또는 반응조건하에 환화되어 목적하는 이미다졸리디논으로 전환되는가는 몇 가지 알려지지 않은 미묘한 요인에 따라 좌우된다. 그럼에도 불구하고 만일 쉬프염기가 분리된다면 그것은 별도의 반응으로 트리플루오로 아세트산으로 환화되어 이미다졸리디논이 될 수 있다.
Figure kpo00018
일반식(LIIa) 및 (LIIb)의 치환된 5-옥소-2-이미다졸리디닐 니코티네이트 및 일반식(XII)의 산의 합성을 위해 공정 도식(I)에 설명되어 있는 전술된 알데히드 경로에 의한 2-(2-이미다졸리디닐) 니코틴산 및 에스테르 제조에 유용한 치환된 C1-C4알킬 2-포르밀니코티네이트는 치환된 C1-C12, 알킬 2-메틸니코티네이트로부터 제조 할 수 있다. 편리하고 명확히하기 위해 이러한 반응을 치환된 메틸 2-메틸니코티네이트를 사용하여 설명하기로 한다.
등량의 일반식(LIII)의 치환된 메틸 2-메틸니코티네이트와 m-클로로퍼벤조산을 메틸렌클로라이드, 클로로포름등과 같은 염화탄화수소 존재하에 혼합한다. 반응혼합물을 환류온도까지 가열하고 이어서 주위온도까지 냉각한 다음 과량의 산은 과량의 1-헥센을 가해 파괴한다. 이어서 용액을 중탄산나트륨 용액으로 씻고 건조하고 농축하여 상응하는 일반식(LIV)의 치환된 메틸 메틸니코티네이트 1-옥사이드를 얻는다. 일반식(LIV)의 1-옥사이드는 이어서 약 70 내지 95℃로 과잉량의 아세트산무수물과 함께 가열하여 일반식(LV)의 치환된 메틸 2-아세톡시메틸니코티네이트를 수득한다. 피리딘 또는 피리딘/디메톡시에탄과 같은 보조용매를 이 반응에 사용할 수도 있으나 필수적인 것은 아니다. 아세트산 내에서 일반식(LV)의 아세톡시메틸니코티네이트를 과산화수소로 산화시키면 일반식(LVI)의 메틸 2-아세톡시메틸니코티네이트 1-옥사이드가 생성된다. 이 1-옥사이드는 과량의 아세트산 무수물과 약 70 내지 95℃의 온도에서 피리딘 또는 피리딘/디메톡시 에탄 같은 보조용매의 존재하 또는 부재하에 반응시킴으로써 용이하게 일반식(LVII)의 메틸 2-디아세톡시메틸니코티네이트로 전환된다. 일반식(LVII)의 메틸 2-디아세톡시 메틸니코티네이트를 이어서 C1-C4지방족 알콜 존재하에 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘부톡사이드등과 같은 알카리금속알콕사이드와 반응시키면 일반식(LVIII)의 메틸 2-포르밀니코티네이트 같은 치환된 알킬 포르밀니코티네이트가 생성된다.
이와는 달리, 일반식(LIII)로 표시되는 치환된 C1-C12알킬 2-메틸-니코티네이트를 승온에서 벤즈알데히드와 반응시키면 일반식(LIX)의 메틸 2-시트릴니코티네이트가 생성되며 이를 오존화하면 식(LVIII)의 치환된 알킬 포르밀니코티네이트가 생성되는 것도 또한 밝혀졌다.
또한 일반식(LV)의 치환된 메틸 2-아세톡시메틸니코티네이트를 소듐 메톡사이드와 같은 알카리금속 알콕사이드로 승온에서 저급 지방족알콜 존재하에 처리하면 일반식(LX)의 상응하는 치환된 메틸 2-히드록시메틸니코티네이트가 생성됨도 밝혀졌다. 치환된 메틸 2-히드록시메틸니코티네이트는 이어서 이산화 셀레늄 또는 테트라아세트산납으로 산화시켜 일반식(LVIII)의 치환된 메틸 포르밀니코티네이트로 전환시킨다.
전술한 반응은 공정도식(II)에 다음과 같이 도시한다.
[공정도식 II]
Figure kpo00019
퀴놀린산 디에스테르를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시키는 것도 알킬 3-포르밀 니코티네이트로 되는 유용한 경로의 하나이다. 이들 퀴놀린산 디에스테르합성은 유럽 특허출원 제 81103638.3호 (공고번호 0041623호)에 기술되어 있다.
일반식(LIIa) 및 (LIIb)의 치환된 (5-옥소(및 티옥소)-2-이미다졸리디닐) 니코티네이트 제조에 대한 알데히드 경로는 마찬가지로 치환된 2-포르밀퀴놀린-3-카르복실레이트로부터의 치환 및 비치환된 (5-옥소-2-이미다졸리디닐) 퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조에도 유효하다.
이들 치환된 2-포르밀퀴놀린-3-카르복실레이트 중간체를 제조하는 방법은 일반식(LXI)의 적절히 치환된 아닐린을
Figure kpo00020
(위식에서, L,M,R7및 R8은 일반식(III)의 퀴놀린에서 정의한 바와 같다)
대략 등몰량의 일반식(LXII)의 구조를 가지는 케토-에스테르와 반응시키는 것을 포함한다 :
Figure kpo00021
(위 식에서, R'는 CH3또는 COOR"이고 R"는 C1-C4알킬이다.) 이 반응은 P-톨루엔설폰산 하이드레이트, 캄포르설폰산 또는 아닐린 히드로클로라이드와 같은 유기설폰산의 존재하에 또한 시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 모노클로로벤젠, 오르토디클로로벤젠 및 그들의 혼합물과 같은 유기용매 존재하에 약 20 내지 110℃의 온도에서 임의로 수행한다. 반응중 생기는 물을 대기압이나 50mmHg와 같이 감압된 압력하에서 반응온도를 75 내지 80℃로 유지하면서 증류에 의해 계속적으로 제거하는 것이 바람직하다. 이 반응은 일반식(LXIII)의 β-아닐리노-α, β-불포화 에스테르를 생성한다.
Figure kpo00022
위식에서 L,M,Q,R7,R' 및 R"는 전술한 바와 같다. 이렇게 해서 형성된 일반식(LXIII)와 β-아닐리노-α,β-불포화에스테르는 대략 동몰량의 다음 일반식(LXIV)의 암모늄염과 반응시킨다 :
Figure kpo00023
위식에서 R"'는 C1-C6알킬 또는
Figure kpo00024
이다.
위식에서 n은 4 또는 5이다. 반응은 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 또는 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 오르토디클로로벤젠, 클로로벤젠, 또는 이들의 혼합물과 같은 염화탄화수소 용매의 존재하에서 약 40 내지 110℃의 온도에서 충분한 시간동안 수행하여 일반식(LXVII)의 β-아닐리노-α,β-불포화에스테르중의 R'가 CH3이면 일반식(LXV)의 2-메틸-3-퀴놀린카르복실산의 알킬 에스테르를 일반식(LXVIII)의 β-아닐리노-α,β-불포화에스테르중의 R'가 COOR"이면 퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 생성한다.
또는 L,M,R7및 R8이 전술한 바와 같은 일반식(LXI)의 치환된 아닐린은 대략 등몰량의 다음 일반식(LXVI)의 아세틸렌 디카르복실레이트와 반응시킬 수 있다.
Figure kpo00025
위식에서 R"는 C1-C4알킬이다. 이 반응은 보통 디클로로에탄 또는 C1-C4알콜(예. 메탄올)존재하에 0 내지 100℃의 온도에서 수행하여 일반식(LXIII)와 같은 β-아닐리노-α,β-불포화에스테르를 수득한다. 일반식(LXIII)의 β-아닐리노-α,β-불포화에스테르는 이어서 식(LXIV)와 같은 구조를 가지는 암모늄염과 반응시킨다 :
Figure kpo00026
위식에서 R"'는 C1-C6알킬 또는 다음 식(LXIVa)의
Figure kpo00027
(여기서, n은 4 또는 5이다)이다. 일반식(LXIV) 또는 (LXIVa)에서 음이온을 Cl
Figure kpo00028
표시하였지만 POCl3를 사용하여 빌스마이어(Vilsmeier)시약을 제조할때는 음이온이 PO2Cl2
Figure kpo00029
임을 주목해야 한다.
이 반응은 보통 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 모노클로로벤젠. 오르토디클로로벤젠, 또는 톨루엔과 같은 용매존재하에 40 내지 110℃의 온도에서 반응이 완료되기에 충분한 시간동안 수행되어 식(LXVa)의 퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 생성한다 :
Figure kpo00030
위식에서 L,M,Q,R, 및 R"는 전술한 바와 같다. 전술한 환화반응에 사용된 식(LXIV) 또는 (LXIVa)의 임모늄염은 이후로는 빌스마이어시약이라고 칭한다. 이 시약은 탄화수소 또는 염화탄화수소 용매내에서 POCl3, COCl2, ClCO-COCl 또는 SOCl2와 (N,N-디알킬 또는 N-알킬, N-페닐)포름아미드를 반응시켜 얻을 수 있다. R'=CH3인 일반식(LXV)의 2-메틸-3-퀴놀린카르복실레이트의 상응하는 일반식(LXVII)의 알데히드의 전환은 일반식(LIII)의 치환된 2-메틸니코티네이트의 상응하는 일반식(LVIII)의 2-포르밀니코티네이트로의 전환에 대해 전술한 바와 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
일반식(LXV) 및 (LXVa)로 표시한 퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 상응하는 일반식(LXVII)의 알데히드로 전환시키는 것은 일반식(LXV)의 퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 반응시킴으로써 달성될 수 있다 :
Figure kpo00031
위식에서 L,M,R7,R8및 R"는 전술한 바와 같다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 용매존재하에 질소가스로 밀봉시키고 수행하는 것이 바람직하다.
이들 반응은 다음 공정도식(III)에 도시되어 있다.
[공정도식 III]
Figure kpo00032
본 발명의 일반식(I)화합물 제조에 중간체로 유용한 2-(2-이미다졸리디닐)티에노- 및 푸로[3,2-b] 피리딘-6-카르복실레이트 ; 2-(2-이미다졸리디닐)-2,3-디히드로티에노- 및 푸로[3,2-b] 피리딘-6-카르복실레이트 ; 2-(2-이미다졸리디닐)티에노- 및 푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 및 2-(2-이미다졸리디닐)-2,3-디히드로티에노- 및 푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트는 상응하는 (2-이미다졸린-2-일)티에노- 및 푸로[2,3-b] 및 [3,2-b]피리딘을 시아노붕수소화나트륨으로 환원시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(V), (VI), (VII) 및 (VIII)의 티에노- 및 푸로피리딘의 제조에 필요한 상기 2-(2-이미다졸린-2-일)티에노- 및 푸로[2,3-b] 및 [3,2-b]피리딘 중간체는 계류중인 U.S.S.N. 제500219호 (1983. 6. 2)[United States Letters Patent of Marinus Los, David William Ladner and Barrington Cross]에 기술되어 있으며, 이를 참고로 본 명세서에 인용한다.
본 발명 화합물에 대한 2-(2-이미다졸리디닐)티에노- 및 푸로[2,3-b] 및 [3,2-b] 피리딘 출발물질의 합성에 사용되는 2-(2-이미다졸린-2-일)티에노 및 푸로[2,3-b] 및 [3,2-b]피리딘 중간체는 식(Va), (VIa), (VIIa), (VIIIa) 및 (VIIIa)로 표시된다 :
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
위식에서 R은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R1,R2,R9,R10,R11,R12,B 및 W는 일반식(V), (VI), (VII) 및 (VIII)에서 언급한 바와 같다.
편의상 이다졸리논과 이미다졸린티온 중간체를 단일구조로서 기술하였으나 이들 화합물에서 이미다졸리닐 작용기는 다음중 어느 하나의 토오토머형으로 존재할 수 있음을 알아야 한다 :
Figure kpo00037
본 발명 화합물에 대한 중간체인 일반식(Va)(VIa), (VIIa)(VIIIa)는 다음 일반식(LXXI)와 (LXXIa)의 적절히 치환된 티에노- 및 푸로[2,3-b] 및 [3,2-b]피리딘디카르복실산 및 에스테르로부터 제조할 수 있다.
R9및 R10이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 및 페닐로부터 선택되는 치환기를 나타내고, R11과 R12가 수소, C1-C4알킬 및 페놀을 나타내므로 식(Va),(VIa),(VIIa),(VIIIa)의 화합물제조에 대한 다음 설명에서는 합성에 관련되는 2-(2-이미다졸린-2-일) 티에노 및 푸로[2,3-b] 및 [3,2-b]피리딘 구조는 R9및 R10을 이용하여 표시될 것이다.
Figure kpo00038
Figure kpo00039
위식에서 R9,R10및 B는 전술한 바와 같고 R"는 메틸 또는 에틸이다.
일반식(LXXI) 및 (LXXIa)의 피리딘디카르복실산 에스테르로부터 --가 이중결합인 일반식(Va),(VIa),(VIIa) 및 (VIIIa)의 불포화화합물을 제조하기에 적절한 방법이 다음 공정도식 IV에 표시되어 있다.
따라서 식(LXXI) 및 (LXXIa)의 디에스테르는 수산화칼륨이나 수산화나트륨과 같은 강염기와의 반응에 의해 일반식(LXXII) 및 (LXXIIa)의 상응하는 티에노- 및 푸로-2,3-피리딘카르복실산으로 가수분해될 수 있다.
일반식(LXXIII) 및 (LXXIIIa)의 산무수물은 이어서, 예컨대 아세트산 무수물로 일반식(LXXII) 및 (LXXIIa)의 피리딘디카르복실산을 처리하여 제조할 수 있다.
일반식(LXXIII) 및 (LXXXIIIa)의 무수물을 일반식(IX)의 적절히 치환된 아미노카르복스아미드 또는 아미노티오카르복스아미드와 반응시키면 식(LXXIV) 및 (LXXIVa)의 카르바모일 니코틴산을 생성한다. 생성된 카르바모일 니코틴산을 약 2 내지 10몰당량의 수산화나트륨 또는 칼륨의 수용액 또는 수성알콜 용액으로, 바람직하게는 질소와 같은 불활성가스존재하에 처리하고 냉각하여 염산 또는 황산과 같은 강한 무기산으로 pH 2 내지 4로 산성화하면 일반식(Va) 및 (VIIa)의 유효한 제초성능을 가지는 6-(4,4-디치환된-5-옥소-(또는 티오노)-2-이미다졸린-2-일)티에노- 및 푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산, 및 5-(4,4-이치환된 5-옥소-(또는 티오노)-2-이미다졸린-2-일)티에노- 및 푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실산이 생성된다.
일반식(Va) 및 (VIIa)의 5-(2-이미다졸린-2-일)티에노- 및 푸로피리딘에스테르로서 R이 염형성양이온 또는 수소이외의 치환기이고 R1,R2,R9,R10및 B가 전술한 바와같은 경우는 다음 공정도식(V)에서 일반식(LXXV) 및 (LXXVa)로 표시되는 신규의 티에노- 또는 푸로이미다조피롤로피리딘디온을 약 20 내지 50℃의 온도범위에서 상응하는 알카리금속 알콕사이드 및 적절한 알콕과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(LXXV) 및 (LXXVa)의 티에노- 및 푸로이미다조피롤리딘디온은 R이 수소인 일반식(VIIa) 및 (Va)의 산을 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매내에서 1당량이 디시클로헥실 카르보디이미드로 다음 공정도식(V)에 도시된 바와 같이 처리하면 편리하게 제조될 수 있다 :
[공정도식 IV]
Figure kpo00040
[공정도식 V]
Figure kpo00041
위식에서 M1은 알카리금속이고, X,Y,Z,R1,R2는 전술한 바와 같고 R3는 C1-C4알킬이다.
많은 일반식(LXXI)의 티에노[2,3-b]피리딘디카르복실산 및 일반식(LXXIa)의 티에노[3,2-b]피리딘디카르복실산은 브렉커트(Bleckert)등이 문헌 (Chem.Ber. 1978, 106,368)에 기술한 바와 같이 일반식(LXXXIV) 또는 (LXXXIVa)의 적절히 치환된 2- 또는 3-아미노티오펜을 일반식(IX)의 아세틸렌디카르복실산의 C1-C4알킬에스테르와 반응시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다. 이렇게 형성된 일반식(LXXXV) 또는 (LXXXVa)의 β-아미노티에노-α,β-불포화에스테르는 이어서 일반식
Figure kpo00042
로 표시되는 임모늄염(여기서, R"'는 C1-C6알킬 또는
Figure kpo00043
이고 n'는 4 또는 5임)과 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄과 같은 저비점 염화 탄화수소용매 존재하에 약 40 내지 90℃의 온도 범위에서 반응이 실질적으로 완료되기에 충분한 시간 동안 반응하여 다음 공정도식(VI)에 도시된 바와 같이 일반식(LXXI)의 [2,3-b]티에노- 또는 일반식(LXXIa)의 [3,2-b]티에노-2,3-피리딘디카르복실산이 디알킬 에스테르로서 생성되게 된다.
푸로[3,2-b]피리딘디카르복실산은 에스. 그로노워쯔(S. Gronowitz)등의 문헌[Acta Chemica Scand B 29,224(1975)]에 기술한 방법에 의해 제조되는 일반식(LXXVI)의 3-아미노-2-포르밀푸란을 에틸 옥살 아세테이트와 반응시켜 다음 공정도식(VII)에 도시된 바와 같이 직접 푸로피리딘 화합물을 생성하게 된다. 한편 R9및 R10이 수소인 푸로[2,3-b]피리딘 화합물은 에톡시메틸렌옥살아세트산의 디에틸에스테르와 아세토아세트아미드의 반응 생성물(LXXVII)을 브롬화 처리하고 이어서 환류 크실렌내에서 붕수소화나트륨과 파라-톨루엔 설폰산으로 처리하여 얻어지며 이것은 다음 공정도식(VIII)에 도시되어 있다.
[공정도식 VI]
Figure kpo00044
[공정도식 VII]
Figure kpo00045
[공정도식 VIII]
Figure kpo00046
일반식(Va), (VIIa), (LXXV) 및 (LXXVa)화합물에서 치환체 R9및 R10은 일반식(LXXI) 및 (LXXIa)의 티에노- 및 푸로피리딘-5,6-디카르복실산 에스테르 제조를 위한 적절히 치환된 출발물질을 사용하거나 일반식(LXXI) 또는 (LXXIa)의 디에스테르, 또는 일반식(Va) 또는 (VIIa)의 최종 생성물상에 직접 친전자성 치환(할로겐화, 질산처리, 설폰화등)처리를 함으로써 제조될 수 있다. 여기에서 Y 또는 Z의 적어도 하나는 수소이다. 이들 치환된 일반식(LXXI), (LXXIa), (Va) 및 (VIIa) 화합물은 전이, 산화, 환원 등에 의해 부가적인 R9및 R10치환을 위한 출발물질로서 사용될 수 있다. 이들 공정으로 제조될 수 있는 대표적인 치환된 (LXXI) 및 (LXXIa)화합물들은 다음과 같이 표시할 수 있다.
Figure kpo00047
부가적으로 신규의 제초성 2,3-디히드로티에노[2,3-b] 및 [3,2-b]피리딘 화합물은 디히드로티오펜이민 히드로클로라이드를 사용하여 공정도식(VI)의 순서에 따라 수득할 수 있다. 신규의 제초성 2,3-디히드로푸로[2,3-b] 및 [3,2-b]피리딘은 일반식(Va) 또는 (VIIa)의 (2-이미다졸린-2-일)생성물, 또는 일반식(LXXI) 및 (LXXIa)의 푸로[2,3-b] 및 [3,2-b]피리딘-5,6-디에스테르를 예컨대 수소와 탄소상의 팔라듐으로 촉매환원시켜 제조할 수 있으나, 단, 이 경우 R9및 R10은 그러한 공정에서 환원되지 않는 치환체이어야 한다. 이것은 이어서 다음과 같은 신규의 2,3-디히드로 제초성 화합물을 제공한다 :
Figure kpo00048
Figure kpo00049
위식에서 R9,R10,B,W,R1,R2및 RB는 일반식(Va) 및 (VIIA)에서 전술한 바와 같다.
본 발명의 일반식(I)의 디히드로이미다조피롤로피리딘 및 유도체는 매우 효과적인 발아전 및 발아후 제초제로서 광범위한 원하지 않는 단자엽 및 쌍자엽 식물종의 방제에 유용하다. 놀랍게도 일반식(I) 화합물은 극히 다양한 잡초에 대해 매우 활성적이나 해바라기, 옥수수, 벼, 잔디 및 밀과 같은 포아풀과의 식물 및 대두와 같은 콩과 식물 및 목화를 포함하는 기타 다양한 농작물에 대해 무해한 것이 판명되었다. 본 발명의 일반식(I) 화합물의 이러한 제초제로서의 선택성은 농작물에 따라 다를 수도 있겠으나 일반식(I) 화합물에 공통된 특징인 디히드로이미다조피롤로피리딘 기능의 존재가 전술한 선택성에 큰 영향을 미치는 것으로 보인다. 이러한 선택성은 이러한 활성화합물을 새로운 경작지 또는 무성한 식물에 가해줌으로써 상기한 농작물의 존재하에서도 불필요한 풀이나 광엽잡초를 방제하고 농작물이 자라게 한다.
또한 놀랍게도 본 발명의 화합물을 비제초적인 사용비율로 사용했을때도 흔히 식물성장 조절 활성을 나타냄을 발견했다.
실제로 일반식(I)의 디히드로이미다조피롤로피리딘과 그의 유도체는 불필요한 단자엽이나 쌍자엽 식물의 잎 또는 종자나 혹은 괴경, 뿌리줄기 또는 덩굴줄기와 같은 기타 식물의 번식 기관이 존재하는 토양에 일반적으로 약 0.032 내지 4.0kg/ha, 바람직하게는 약 0.063 내지 2kg/ha의 비율로 적용할 수 있으며, 경우에 따라서는 8kg/ha까지도 적용할 수 있다.
전술한 일반식(I)화합물을 다음에 기술할 비율로 농작물에 가하면 일반적으로 왜소화, 새눈과 가지의 증가, 바람에 쓰러지지 않는 내성등과 같은 유효한 식물성장조절 활성이 얻어진다. 이 비율이 화합물에 따라 다른 것임은 명백하다.
본 발명의 일반식(I)화합물은 ULV 농축물 또는 고체 제제로서 액체 분무형태로 식물의 잎이나 종자 혹은 다른 번식기관이 존재하는 토양에 가할 수 있다.
일반식(I)화합물은 또한 습윤성분말, 유동성 농축물, 유화성 농축물, 입상제제 등으로 제조될 수도 있다.
전형적인 유화성 농축물은 약 5 내지 25중량%의 활성성분을 약 65 내지 90중량%의 N-메틸피롤리돈, 이소포론, 부틸셀로솔브, 메틸아세테이트 등에 용해하고 약 5 내지 10중량%의 알킬페녹시 폴리에톡시 알콜과 같은 비이온성 계면 활성제를 분산시켜서 제조할 수 있다. 이 농축물은 액체 분무형태로 적용하기 위해 물에 분산시키거나 혹은 약 17 내지 150 미크론의 입자크기를 가지는 방울형태의 극히 부피가 적은 농축물로서 직접 적용시킬 수도 있다.
습윤성 분말은 약 20 내지 45중량%의 카올린, 벤토나이트, 규조토, 애터펄자이트(attapulgite)등의 미세한 담체와 약 45 내지 80중량%의 활성화합물, 2 내지 5중량%의 예컨대 소듐 리그노설포네이트등의 분산제, 및 2 내지 5중량%의 옥틸페녹시 폴리에톡시 에탄올, 노닐페녹시 폴리에톡시 에탄올등과 같은 비이온성 계면활성제를 함께 분쇄함으로써 수득될 수 있다.
전형적인 유동성 액체는 약 40중량%의 활성성분을 벤토나이트와 같은 겔화제, 3중량%의 소듐 리그노설포네이트와 같은 분산제, 1중량%의 폴리에틸렌 글리콜 및 54중량%의 물과 혼합함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 혼합물을 토양처리를 행한 곳에 제초제로 사용할 경우에는 화합물은 입상생성물로서 제조하고 적용할 수 있다. 입상 생성물은 활성 화합물을 메틸렌 클로라이드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 용매내에 용해하고 형성된 용액을 옥수수속대과립, 모래, 애터펄자이트, 카올린등과 같은 입상 담체상에 분무함으로써 제조될 수 있다.
이렇게 제조된 입상 생성물은 일반적으로 약 3 내지 20중량%의 활성성분 및 약 97 내지 80중량%의 입상 담체를 함유한다.
본 발명을 더욱 이해하기 쉽도록 실시예를 들어 더욱 설명하기로 한다. 별도로 명시하지 않는한 모든 부(parts)는 중량 기준이다.
[실시예 1]
[7-에틸-1,9bα(및β)-디히드로-3α-이소프로필-3-메틸-5H-이미다조[1',2' : 1,2]피롤로 3,4-b 피리딘-2(3H),5-디온의 제조]
Figure kpo00050
1g의 시스- 및 트랜스-5-에틸-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)-니코틴산 및 0.4ml의 피리딘 및 0.5ml의 아세트산 무수물을 10ml의 아세토니트릴내에 현탁시키고 맑은 용액을 얻을 때까지 약 50℃로 가열한다. 용액을 실온으로 냉각하면 고체가 결정화한다. 고체를 여과수집하고 에틸 아세테이트로 부터 재결정화하여 순수한 7-에틸-1,9bα(및 β)-디히드로-3α-이소프로필-3-메틸-5H-이미다조[1',2',1,2]피롤로[3,4-b]
피리딘-2(3H), 5-디온(융점 170-177℃)를 얻는다.
[실시예 2]
[7-디메틸-1,9bβ-디히드로-3α-이소프로필-3,5H-이미다조[1',2':1,2]피롤로[3,4-b]피리딘-2(3H), 5-디온의 제조]
Figure kpo00051
1.08g의 시스-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)-5-메틸-니코틴산 및 0.89g의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 25ml의 메틸렌 클로라이드내에 혼합하고 실온에서 18시간 교반한다. 혼합물을 여과하고 진공하에 농축한다. 결정성 잔사를 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여 순수한 7-디메틸-1,9bβ-디히드로-3α-이소프로필-3,5H-이미다조[1',2' : 1,2]피롤로[3,4-b]피리딘-2(3H), 5디온(융점 191-193℃)을 얻는다.
[실시예 3]
[1,9bα(및β)-디히드로-3α-이소프로필-3-메틸-5-이미다조[1',2':1,2]피롤로[3,4-b]피리딘-2(3H), 5-디온의 제조]
Figure kpo00052
1.7g의 붕수소화 나트륨을 120ml의 무수에탄올에 현탁시키고 0℃로 냉각시켜, 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 여기에 120ml 무수 테트라히드로푸란중의 10.8g의 3-이소프로필-3-메틸-5H-이미다조-[1',2' : 1,2]피롤로[3,4-b]피리딘-2(3H), 5-디온 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 얼음물에 가한다. 수성 혼합물을 진한 황산으로 pH3이 되게 산성화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 진공에서 건조 및 농축시켜서 고체를 얻는다. 고체를 무수 에테르로 씻고 공기건조 시켜서, 1,9bα(및 β)-디히드로-3α-이소프로필-3-메틸-5H-이미다조[1',2' : 1,2]피롤로[3,4-b]피리딘-2(3H), 5-디온(170℃에서 분해)을 얻는다.
[실시예 4]
[일반식(I)디히드로 이미다조피롤로피리딘 또는 그의 유도체의 제조]
실시예 1,2,3에 기술된 방법중의 하나에 따라서 다음 표(I)에 표시된 일반식(I) 화합물을 제조한다.
[표 Ia]
Figure kpo00053
[표 Ib]
Figure kpo00054
[실시예 4A]
[3-이소프로필-3-메틸-5H-이미다조[1',2' : 1,2]-피롤로[3,4-b]피리딘-2(3H), 5-디온의 제조]
Figure kpo00055
89ml의 아세트 무수물 및 300ml의 아세트산 중의 123.2g의 산의 교반 혼합물을 4시간 동안 환류가열한다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 톨루엔에 용해하고 다시 농축한다. 잔사를 핵산중에 슬러리화하고 여과하여 헥산으로 수회 세척하여 90% 생성물(융점 105-112℃)을 얻는다. NMR 및 Gc 분석은 이 물질이 80-87%의 목적하는 2,5-디온과 나머지는 상응하는 3,5-디온으로 이루어졌음을 나타낸다.
[실시예 4B]
[1,9b-디히드로-3α-이소프로필-3-메틸-9bα-프로폭시-5H-이미다조1',2' : 1,2피롤로[3,4-b]피리딘-2(3H), 5-디온의 제조]
Figure kpo00056
54g의 디온을 함유하는 200ml의 n-프로판올 용액을 1시간 환류 가열한다. 용액을 천천히 0℃로 식히고 1시간 경화후 흰 결정을 여과로 제거한다. 고체를 헥산으로 씻고 건조시켜 41.6g의 9bα-프로폭시 유도체 (융점 129-132℃)를 얻는다. 이것을 에테르-헥산으로 재결정화하면 순수한 물질(융점 135-137.5℃)을 얻을수 있다. 이러한 생성물은 실온에서 반응을 진행해서도 얻을수 있다.
같은 조건하에서 적절한 친핵성 물질 및 2,5-디온을 이용하여 다음과 같은 디히드로 유도체들을 얻는다.
Figure kpo00057
[실시예 5]
[메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-일)니코티네이트의 제조]
이 방법에서는 분리과정이 없이 직접 니코틴산 에스테르를 형성시키면서 3환식 화합물을 생성시킨다 :
Figure kpo00058
25g의 아미드와 1ml의 1,5-디아자비시클로-[5,4,0]운데크-5-엔(DBU)를 500ml 크실렌에 혼합하여 1시간 동안 딘스타크(Dean-Stark)물 분리기하에서 환류가열한다. 혼합물을 식히고 물 분리기를 제거한 후 100ml 무수메탄올을 가하고 1시간 동안 환류 가열한다. 이어서 용매를 진공에서 제거하고 크로마토그라피처리로 13.65g의 생성물(융점 120-122℃)을 얻는다. 실시예 28에 기술된 다른 에스테르는 적절히 치환된 아미드 출발물질을 사용하여 동일한 방법으로 수득한다. 이 방법은 유럽 특허 원 제81103638.3호, 공고번호 제0,041,623호에도 기술되어 있다.
[실시예 6]
[메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코티네이트의 제조]
Figure kpo00059
(방법 A)
13.65g의 니코티네이트와 9.69g의 5염화인을 110ml의 무수톨루엔에 혼합하고 교반하면서 80℃로 가열한다. 1시간반 경과후 농후한 혼합물을 냉각하고 여과하여 고체를 에테르로 세탁하고 건조시킨다. 이것은 목적하는 생성물의 히드로클로라이드 염이다.
이염을 60ml 물에 용해하고 중탄산나트륨으로 중화하여 생성된 침전을 여과로 제거한후 물로 세척하고 이어서 공기건조하여 생성물을 얻는다.
(방법 B)
5.0g의 니코티네이트와 7.1g의 5염화인을 40ml의 옥시염화인에 혼합하고 실온에서 밤새 교반한다. 옥시 염화인을 진공에서 제거하고 잔사를 40ml 톨루엔내에 현탁시키고 다시 농축시킨다. 이것을 반복한다. 물 40ml를 잔사에 가하고 혼합물을 1시간동안 환류가열한다. 냉각한 후 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 추출물을 건조시킨 후 농축하면 1.05g의 목적하는 생성물이 얻어진다. 메틸렌 클로라이드 추출물로 부터 수성상의 pH를 중탄산 나트륨용액으로 5-6으로 조절하고 혼합물을 다시 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 건조시킨 추출물을 농축시키고 잔사를 결정화하여 2.65g의 목적하는 생성물을 더 얻는다. 다음과 같은 니코틴산 에스테르를 전술한 방법중 하나이상을 이용하여 제조한다.
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
[실시예 7]
[시스- 및 트랜스-메틸6-(알릴옥시)-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트의 제조]
Figure kpo00064
7.0g(22.1밀리몰)의 메틸6-(알릴옥시)-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코티네이트를 함유하는 70ml 무수 메탄올 용액을 0℃로 냉각하고 메틸오렌지 지시약을 몇방울 가한다. 교반된 용액에 1.8ml(22.1밀리몰)의 농염산을 가한다. 적색 용액을 실온으로 가온하고 1.4g(22.1몰)의 시아노붕수소화나트륨을 가한다. 느리게 용액은 오렌지색으로 변하고(pH 약 4)이어서 붉은색이 관찰될때까지 2N 메탄올성 염산을 혼합물에 가한다(pH 약 3). 이와같은 pH 조절을 더 이상의 변화가 없을때까지 반복한다. 밤새 실온에서 교반한 후에 용액을 0℃로 냉각하고 pH를 대략 0이 되게 진한 염산으로 조절하여 잔여 NaCNBH3를 분해한다. pH를 이어서 5N NaOH로 5-6으로 조절한다. 메탄올을 진공에서 제거하고 충분한 물을 잔사에 가하여 무기염을 용해시킨다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 충분히 추출하여 추출물을 건조 및 농축시킨다. 잔사(약 7.8g)는 진한 오일상이며 이를 350g의 실리카겔상에서 크로마토그라프 처리를 한다. 용출제로서 1:1 CH2Cl2-헥산에 이어 에테르를 사용하면 0.35g의 출발물질이 분리된다. 에테르로 더욱 용출하면 1.87g의 트랜스-이성체가 분리되어 얻어지며 에테르내의 10% 메탄올로 더 용출하면 5.2g의 시스-이성체가 분리된다.
트랜스-이성체를 CH2Cl2-헥산으로부터 재결정화하여 1.16g의 순수한 트랜스-메틸6-(알릴옥시)-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트(융점 144-142℃)를 얻는다.
마찬가지로 시스-이성체를 CH2Cl2-헥산으로부터 재결정화하여 4.6g의 순수한 시스-메틸6-(알릴옥시)-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트(융점 120-122℃)를 얻는다.
같은 방법에 의해 적절한 5-옥소- 또는 5-티옥소-이미다졸리닐 니코티네이트를 메틸6-(알릴옥시)-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코티네이트 대신 사용하여 5-옥소 및 5-티옥소이미다졸리디닐 니코티네이트를 얻는다.
전술한 방법에 의해 제조될 수 있는 다른 화합물들을 다음 표(III)에 기술한다.
[표 IIIa]
Figure kpo00065
[표 IIIb]
Figure kpo00066
[표 IIIc]
Figure kpo00067
[표 IIId]
Figure kpo00068
[표 IIIe]
Figure kpo00069
[표 IIIf]
Figure kpo00070
[표 IIIg]
Figure kpo00071
[실시예 8]
[시스- 및 트랜스-5-에틸-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코틴산의 제조]
Figure kpo00072
2.89g의 5-에틸-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸릴-2-일)니코틴산을 20ml의 메탄올 및 2N 메탄올성 염산 1당량에 가한 슬러리를 교반하고 여기에 질소하에 0.6g의 시아노붕수소화 나트륨을 가한다. 메탄올성 염산을 가해 pH를 2-3으로 유지한다. 교반한 후 혼합물을 pH를 진한 염산으로 1로 조절하고 다시 NaHCO3포화 용액으로 3으로 조절한다. 여과한 후 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성상의 pH는 다시 3으로 조절하고 이어서 에틸 아세테이트로 다시 추출한다. 결정성 침전상의 시스- 및 트랜스-5-에틸-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트가 형성되며 이를 에탄올로 재결정화하면 흰 결정성 고체(융점 208-210℃)상의 생성물이 얻어진다. 이것은 약 66%의 시스- 및 34%의 트랜스-이성체를 포함한다.
[실시예 9]
[시스-6-(알릴옥시)-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코틴산의 제조]
Figure kpo00073
3.9g(12.2 밀리몰)의 시스 메틸-6-(알릴옥시)-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트를 함유하는 최소량(약 150ml)의 무수 메탄올 용액에 12.2ml 2N NaOH 용액을 가한다. 침전이 형성되며 혼합물을 교반하면서 45℃로 가열하고 그 온도에서 1시간 동안 유지시킨다. 용액이 맑아진 후 0℃로 냉각하고 12.2ml의 2N 염산을 가한다. 고체 침전을 수집하여 에테르로 세척하고 공기 건조시킨다. 이 물질(3.2g)을 메틸렌 클로라이드-헥산으로 부터 재결정하여 2.3g의 순수한 시스-6-(알릴옥시)-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코틴산 (융점 193-194℃)을 얻는다.
같은 방법으로 수행하되, 단 적절한 메틸-5-옥소- 또는 티옥소 이미다졸리닐 니코티네이트 또는 퀴놀린-3-카르복실레이트를 시스-메틸 6-(알릴옥시)-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리닐) 니코티네이트 대신 사용하여 다음 5-옥소 또는 5-티옥소이미다졸리디닐 니코틴산 또는 퀴놀린-3-카르복실산을 제조한다. 이 반응을 니코티네이트를 사용하여 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00074
Figure kpo00075
[실시예 10]
[시스-메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트 히드로클로라이드의 제조]
Figure kpo00076
2g의 시스-메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트에 25ml의 2N 메탄올성 염산을 가한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트-에테르로 부터 결정화하여 염산의 부가염 (융점 189-192℃)을 얻는다. 적절히 치환된 일반식(III)의 2-(2-이미다졸리디닐)니코티네이트를 사용하면 전술한 방법에 의해 다른 산부가염이 생성될 수 있다.
[실시예 11]
[소듐 5-에틸-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-이미다졸리디닐)니코티네이트의 제조]
Figure kpo00077
1g의 5-에틸-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코틴산에 0.1498g의 수산화 나트륨을 함유하는 20ml 무수메탄올 용액을 가한다. 용매를 제거하여 얻은 고체를 진공오븐내에서 2일간 60℃로 건조시킨다. 이렇게 해서 형성된 소듐 5-에틸-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트는 230℃에서 검게 변하며 247-250℃에서 분해된다.
[실시예 12]
[시스-메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트의 제조]
Figure kpo00078
1.24g의 메틸 2-포르밀피리딘-3-카르복실레이트[Bull.Soc.Chem.France, 36, 78-83(1969)], 1.0g의 2-아미노-2,3-디메틸부티르아미드 및 20g의 p-톨루엔 설폰산을 함유하는 용액을 딘 스타크 물 분리기를 사용하여 질소하에 6시간 동안 환류가열한다. 용액을 뜨거운 채로 여과하고 여과액을 진공에서 농축시켜 어두운 색의 오일을 얻는다. 이 오일을 에테르로 추출하여 농축하면 황색고체가 얻어진다. 이 고체를 헥산-에테르 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물로 부터 재결정화시켜 시스-메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트 (융점 118.5-120℃)를 얻는다. 이것은 메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-이미다졸린-2-일) 니코티네이트를 시아노붕수소화나트륨 환원시켜 얻어지는 생성물중의 하나와 동일하다.
상응하는 트랜스-이성체의 존재는 NMR에 의해 나타난다. 전술한 방법에 따라 적절히 치환된 2-포르밀피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 다음 표(IV)에 보고된 일반식(III)의 2-(2-이미다졸리디닐)니코틴산 및 에스테르를 얻는다.
[표 IVa]
Figure kpo00079
[표 IVb]
Figure kpo00080
[실시예 13]
[시스- 및 트랜스-메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-티옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트의 제조]
Figure kpo00081
본질적으로는 실시예 35에서 기술한 바와같은 조건을 사용하되, 2-아미노-2,3-디메틸부티르아미드 대신 2-아미노-2,3-디메틸티오부티르아미드로 바꾸면, 조 생산물을 실리카겔 상에서 크로마토그래프 함으로써 분리될 수 있는 융점 127-129℃의 본질적으로 순수한 트랜스 이성질체로 부터 시스- 및 트랜스-메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-티옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트가 생성된다. 시스 이성질체의 융점은 142-143.5℃이다.
[실시예 14]
[시스- 및 트랜스-에틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐-2-일)퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00082
실시예 35에서 기술한 바와 본질적으로 같은 과정을 사용하되 메틸 2-포르밀니코티네이트 대신 에틸 2-포르밀-퀴놀린-3-카르복실레이트[Godard등, Bull.Chem.Soc. 프랑스, 906(1971)]로 바꾸면, 융점 156-164℃의 시스-에틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)퀴놀린-3-카복실레이트 및, 융점 163-164℃의 트랜스-메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)퀴놀린-3-카복실레이트가 형성된다. 실시예 33의 과정에 따르되 치환된 2-포르밀 카복실레이트로 대용하고, 2-아미노-2,3-디메틸부티르아미드 대신 적당히 치환된 아미노아미드를 사용하면 치환된 일반식(IV)의 2-(2-이미다졸리디닐)퀴놀린-3-카복실레이트가 생성될 것이다.
[실시예 14A]
[에틸2-[2-(디메틸아미노)비닐]-5-니트로니코티네이트의 제조]
Figure kpo00083
1,1-디메톡시트리에틸아민 100ml중에 에틸 2-메틸-5-니트로니코티네이트 20.88g을 함유하는 용액을 3시간 15분동안 환류시키면서 가열한다. 그 혼합물을 냉각시키고, 여과로 고체를 수거하여 메탄올로 세척하고 공기 건조시켜 융점 176-179℃인 짙은 적색고체로서의 목적하는 엔아민 26g을 수득한다.
[실시예 14B]
[에틸 2-[N-(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)포름이미도일]-5-니트로니코티네이트의 제조]
Figure kpo00084
200ml의 CH2Cl 및 냉욕조에서 냉각된 10ml의 메탄올중에 18.9g의 엔아민이 들어있는 용액에 120V와 8psi의 공기로 작동시킨 웰스박 오존 발생기에서 나온 오존을 첨가시킨다. 엔아민의 적색이 탈색될 때까지 이를 계속한다. 오존을 질소로 대체하고 10ml의 디메틸-설파이드를 첨가한다. 15분후에 2-아미노-2,3-디메틸-부티르아미드 9.8g을 첨가시키고 반응 혼합물을 500ml 플라스크에 옮기고 농축시킨다. 잔사를 300ml의 톨루엔에 용해시키고, 딘-스타크 워터 트랩하의 질소 대기에서 환유시키면서 가열한다. 한 시간 후 용매를 제거하고, 주로 쉬프 염기인 흑색 검질의 잔사를 더 정화시키지 않고 사용한다.
[실시예 14C]
[시스- 및 트랜스-에틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)-5-니트로니코티네이트의 제조]
Figure kpo00085
상기한 조 쉬프 염기를 50ml의 CH2Cl2에 용해시키고 실온에서 4.6ml의 트리플루오로아세트산으로 처리한다. 한시간 후 부가의 산 1ml을 첨가하고 한 시간 동안 교반을 계속한다. 그 혼합물을 냉각시키고 5.5g의 중탄산나트륨(중조)을 첨가한다. 천천히 그리고 조심스럽게 물을 첨가한 후 CO2방출이 멈출때까지 교반을 계속한다. 포화된 중탄산 나트륨으로 pH를 7로 맞추고 CH2Cl2층을 제거한다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 재추출한다. 합한 추출물을 건조시키고 농축시켜 짙은 반고체의 조생성물을 수득한다. 이 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래프 시킨다. 생성물을 전개하고 용출시키기 위해 에테르 및 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여, 트랜스-에틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)-5-니트로니코티네이트를 먼저 용출시키고 CH2Cl-헥산으로 부터 재결정화시켜 융점 116-120℃의 순수한 트랜스-이성질체를 수득한다.
시스-이성질체는 나중에 용출시키고 CH2Cl2-핵산으로 부터 재결정화시켜 융점 149-150.5℃의 순수한 시스-에틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)-5-니트로니코티네이트를 수득한다.
[실시예 14D]
[메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-5-(메틸티오)니코티네이트의 제조]
Figure kpo00086
5ml의 THF 및 2ml의 DMF 중에 1.0g의 브롬 화합물이 들어있는 교반된 용액에 질소하에 210mg의 나트륨 메틸 메르켑타이드를 첨가한다. 60℃에서 2시간 후 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산으로 pH를 4로 맞추어 얼음위에 붓고 2×50ml의 에테르로 추출한다. 이 추출물을 건조시키고 농축시켜서 천천히 고체화되는 노란색 오일을 수득한다. 에테르/헥산으로 부터 이 고체를 재결정화시켜 융점 107-108℃의 순수한 메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-5-메틸티오)니코티네이트를 수득한다.
[실시예 15]
[디메틸 티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00087
메탄올(1.21)중의 이소프로필-3-티오펜카르바메이트 (177g ; 0.975몰) 및 수산화나트륨(200g)을 함유하는 물(2.81)의 혼합물을 4시간 동안 환류시키면서 가열한다. 감압하에서 메탄올을 제거하고 냉각된 반응물을 에테르(51)로 추출해내어 이 추출물을 물과 수용성 염화 나트륨으로 세척하고 건조시킨다. 감압하에서 증발시켜 오일상의 3-아미노티오펜을 57% 수율의 조생성물로 얻는다. 3-아미노티오펜을 빙욕에서 냉각된 메탄올(500ml)에 재용해시키고, 디메틸아세틸렌 디카르복실레이트(80g ; 0.50몰)를 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 30분 동안 교반시키고, 감압하에서 메탄올을 제거하고, 1,2-디클로로에탄을 가한다. 이 용매를 또한 증발 제거시켜 오일상의 디메틸 3-티엔일아미노부텐 디오에이트를 얻는다.
빌스마이어 시약은 옥시염화인(86g, 0.56몰)을 교반하면서 1,2-디클로로 에탄(200ml)중의 DMF(41g, 0.56몰)의 냉각된(5℃) 용액에 적가하여 제조한다. 이 시약을 실온에서 1시간 40분동안 교반시키고 1,2-디클로로에탄(100ml)으로 희석하고, 5℃로 냉각한 후 1,2-디클로로 에탄(400ml)에 용해된 상기의 디메틸 에스테를 5℃에서 25분에 걸쳐 빌스마이어 시약에 적가한다. 반응 온도는 15분동안 실온으로 올리고, 2시간 25분이상 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼상에서 직접 크로마토그래프시켜, 헥산-에틸 아세테이트로 재결정시킨 후 융점 124-125.5℃의 디메틸 티에노[3,2-b]-피리딘-5,6-디카르복실레이트 35.7g(15%)을 얻는다. 융점이 121-124℃인 두번째 수득물 (10.3g)은 19%의 이소프로필 3-티오펜카르바메이트로 부터 총 수율이 얻어진다.
상기의 과정을 사용하고 이소프로필 3-아미노티오펜 카르바메이트 대신 적당히 치환된 아미노티오펜을 대응하여, 다음과 같은 화합물을 수득한다.
Figure kpo00088
[실시예 16]
[디메틸 티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00089
실온에서 교반된 진한 황산(170ml)에 3-아세틸아미노-2-포르밀티오펜(17.5g, 0.103몰)을 나누어 첨가한다. 이 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하고 냉각시켜 얼음-물 혼합물에 붓는다. 과량의 나트륨 아세테이트로 중화시킨 후, 혼합물을 에테르(1×21)로 추출한다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 3-아미노-2-포르밀티오펜으로 이루어진 짙은 적색 검질을 떼어낸다. 아세트산(5ml)중의 디메틸아세틸렌디카르복실레이트(DMAD)(13ml), 피페리딘(5ml), 메틸렌 클로라이드(100ml) 및 톨루엔(100ml)을 3-아미노-2-포르밀티오펜에 가하고 혼합물을 하룻밤 교반시킨다. 메틸렌 클로라이드를 증류제거 하고나서 이 혼합물을 24시간동안 환류시키면서 가열한다.
냉각시킨 후 추가의 DMAD 13ml를 가하고 반응물을 7시간반동안 다시 환류하며 가열한다. 실온에서 60시간 동안 방치한 후 용매를 제거하고, 융점 124-125℃인 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킨뒤 크로마토그래프시켜 디메틸 티에노[3,2-b] 피리딘-5,6-디카르복실레이트 생성물을 얻는다.
[실시예 17]
[디메틸 3-클로로[3,2-b] 피리딘-5,6-디카르복실레이트 및 디메틸 2,3-디클로로티에노[3,2-b] 피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00090
아세트산(680ml)중의 디메틸 티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(15g, 0.0525몰) 및 나트륨 아세테이트(86g, 0.093몰)의 용액을, 염소가 서서히 유도되는 동안 5시간 45분간, 58℃로 유지시킨다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 질소로 씻어내고, 에틸 아세테이트(200ml)를 첨가하고, 고체 염화나트륨을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 모액과 세척액을 합하고 감압하에서 용매를 제거한다. 메틸렌 클로라이드에 잔사를 용해시키고 그 용액을 물로 세척하고 메틸렌 클로라이드로 역추출하여 합한 메틸렌 클로라이드층을 수용성 중탄산나트륨으로 세척하고 건조, 분리시켜 18g의 고체를 수득한다. 15%의 에틸 아세테이트-헥산으로, 그 다음에는 20%의 에틸 아세테이트-헥산으로 실리카겔 상에서 크로마토그라프시키면, 융점 173-178℃인 2,3-디클로로 화합물 1.3g이 수득되고, 뒤이어 에틸 아세테이트-헥산으로 부터 결정화하면 융점 166-173℃의 3-클로로티에노 화합물이 수득된다.
[실시예 18]
[디메틸 3-브로모티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00091
아세트산(50ml)중의 브롬(20g, 0.125몰)용액을 85℃에서 아세트산(300ml)중의 나트륨 아세테이트(17.2g, 0.2몰)가 들어있는 디메틸 티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(26.3g, 0.104몰)의 용액에 3시간에 걸쳐 적가한다. 추가의 나트륨 아세테이트(18g) 및 아세트산(50ml)중의 브롬(20g)을 한시간에 걸쳐 첨가하고 그 혼합물을 85℃에서 하룻밤 교반한다. 브롬(10g)을 한번에 다 첨가하고 나서 85℃에서 4시간 방치해둔다. 혼합물을 냉각시켜 수성 중아황산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 농축시킨다. 반응 생성물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배하고 유기층을 수성 염화나트륨으로 세척하고 용매를 제거한다. 잔사를 에테르로 세척하여 융점 165-168℃인 조 생성물 25g을 수득한다. 메탄올로 재결정화하여 융점 168-169℃인 침상의 디메틸 3-브로모티에노[3,2-b]-피리딘-5,6-디카르복실레이트를 얻는다.
[실시예 19]
[티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산의 제조]
Figure kpo00092
디메틸 티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(3.75g, 0.0149몰)를 물(20ml)중의 수산화나트륨(1.8g, 0.045몰)용액에 첨가하고 그 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가온시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 냉욕에서 냉각시키고 진한 염산을 첨가하여 산성화시킨다. 티에노[3,2-b]-피리딘-5,6-디카르복실산의 침전을 여과제거시키고 하룻밤 건조시켜, 융점 380℃ 이상인 생성물 3.1g(93%)을 얻는다.
상기 과정을 사용하고, 적당한 치환된 티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산 디에스테르를 사용하여 다음과 같은 화합물을 얻는다.
Figure kpo00093
Figure kpo00094
[실시예 20]
[3-클로로티에노[3,2-b]피리딘 5,6-디카르복실산 무수물의 제조]
Figure kpo00095
3-클로로 티에노[3,2-b]피리딘 5,6-디카르복실산(1.45g)을 아세트산 무수물(7ml)내에서, 30분간 85 내지 90℃로 가열하고 나서, 30분간 90 내지 102℃로 가열한다. 반응을 냉각시키고 고체를 여과 제거시키고 에테르로 세척하여 3-클로로 티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물 1.2g을 수득한다.
상기 과정을 사용하고, 3-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산 대신 적당한 피리딘-5,6-디카르복실산으로 대체하여 다음과 같은 화합물을 얻는다.
Figure kpo00096
Figure kpo00097
[실시예 21]
[5-[(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)-3-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산의 제조]
Figure kpo00098
2-아미노-2,3-디메틸부티르아미드(0.71g)를 THF(1.0ml)중의 3-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물(1.2g)교반용액에 모두 한번에 첨가한다. 5분간 정치한 후 냉욕을 치우고 반응물을 28시간 동안 실온에서 교반한다. THF(5ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 환류하면서 가열시킨 뒤 하룻밤 방치한다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 수거된 에테르로 세척하여 목적하는 5-[(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)-카르바모일 3-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 1.4g을 수득한다.
상기 과정을 사용하고 3-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물과 적당한 아미노아미드 대신 적절한 피리딘-5,6-디카르복실산 무수물을 사용하여 다음과 같은 화합물을 얻는다.
Figure kpo00099
[실시예 22]
[5-(4-이소프로필-4-메틸-5-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산의 제조]
Figure kpo00100
티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산(2.5g, 0.011몰)을 아세트산 무수물(25ml)로 1시간 동안 85℃로 천천히 가열시킨 후 냉각시키고 여과하고 디에틸에테르로 세척하여 융점 266-267℃인 고체상의 무수물을 수득한다. 이 무수물과 THF(70ml)중의 2-아미노-2,3-디메틸부티르아미드(2.6g, 0.02몰)의 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반한다. 2시간 동안 환류하면서 가열한 후, 이 혼합물을 냉각시키고 THF(50ml)로 희석한다. 고체 5-[(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)카르바모일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산을 여과 제거하고 에테르로 세척하여 건조시킨다. 상기의 고체를 수산화나트륨(6g, 0.05몰)의 수용성 용액(60ml)과 혼합하고, 2시간 30분간 85℃에서 가열한 후 실온에서 하룻밤 정치시킨다. 냉욕에서 냉각시킨 후, 진한 염산으로 pH 3이 되도록 이 혼합물을 산성화시킨다. 고체(3g)을 여과제거하고 건조시킨다. 에틸 아세테이트로 결정화하여, 융점 242-244℃인(5-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산을 46%의 수율로 얻는다.
상기 과정을 사용하고, 티에노[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산 대신 적절한 피리딘-5,6-디카르복실산을 사용하여 다음과 같은 화합물을 얻는다.
Figure kpo00101
[실시예 23]
[디에틸 푸로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00102
3-아지도-2-포르밀푸란(8.9g, 0.065몰)로부터 제조된 3-아미노-2-포르밀푸란을 에탄올에 용해시키고 이 용액에 디에틸옥살아세테이트(12.23g, 0.065몰)를 넣고 피페리딘 10방울을 첨가한다. 또한, 분쇄된 3Å 분자체를 가하고 65-60℃에서 3시간 동안 반응물을 교반한뒤, 추가의 디에틸옥살아세테이트(2.2g)를 첨가한다. 반응은 본래 55-60℃에서 12시간 후 완결된다. 반응을 냉각시켜 반응물을 여과하고 여과물을 농축시킨 뒤 에틸 아세테이트로 용해하고 물로 세척한후 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 박리 건조시킨다. 잔사를 3 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트에 용해시키고 2단계로 섬광 크로마토그래피 칼럼을 통과시킨다. 먼저 이것을, 원하는 산물이 들어있는 마지막 3분획들이 수거되고 합해지는 4 내지 5인치의 실리카 패드를 통해, 진공으로 여과시킨다. 합한 이들 분획을, 압력하에서 에틸 아세테이트 : 헥산 3 : 1 및 2.1로 용출되는 6인치칼럼에 통과시킨다. 헥산-에테르로부터 결정화된 후, 융점 60-64℃이 고질량 스펙트럼 264m/e인 디에틸 푸로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트 4.15g(24%)이 얻어진다.
상기 과정으르 사용하고, 3-아미노-2-포르밀푸란 대신 적절한 푸란을 사용하여 다음과 같은 화합물을 수득한다.
Figure kpo00103
[실시예 24]
[푸로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산의 제조]
Figure kpo00104
푸로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산, 디에틸 에스테르(1.1g, 0.0042몰)를 10% 수용성 수산화나트륨이 들어있는 95% 에탄올(20ml)에 용해시키고 0℃에서 2일간 정치한다. 이 혼합물을 냉각시키고 산성화한 후 감압하에서 용매를 제거한다. 물 5ml을 첨가하고, 여과에 의해 융점183℃(분해)인 갈색 고체상의 수화된 생성물인 이산 3.31g(99%)을 얻는다.
Figure kpo00105
계산치 : C ; 42.86, H ; 3.99, N ; 5.55
실측치 : C ; 42.63, H ; 2.63, N ; 5.46
[실시예 25]
[푸로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물의 제조]
Figure kpo00106
아세트산 무수물(100ml)중의 푸로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산(3.3g, 0.0159몰)을 70-80℃에서 6시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시키고 에테르로 고체를 세척하여 조 푸로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물 3.01g(100%)을 얻는다.
[실시예 26]
[5-(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)-카르바모일 푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 및 5-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실산의 제조]
Figure kpo00107
푸로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물(3.01g, 0.015몰)을 THF(100ml)에 현탁시키고, 거기에 2-아미노-2,3-디메틸부티르아미드(2.3g, 0.018몰)을 가한다. 20시간 동안 교반하면 물/묽은 수산화나트륨 용액에 용해되는 오일성 고체로 된다. 이 알칼리성 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 산성화시키고 메틸렌 클로라이드로 재추출하나, 교반시 매우 미소한 양의 물질만이 분리된다. 수성층을 에탄올에 용해되는 오일성 고체로 농축시키고, 여과하여, 주로 조 생성물인 5-(1-카르바모일-1,2-디메틸 프로필)-카르바모일 푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실산인 자주색 검질로 농축시키고 더 정화시키지 않고서, 이를 10% 수산화나트륨 용액(40ml)에 용해시키고 80℃에서 3시간 동안 가온시켜 최종 2-이미다졸릴-2-일 생성물을 제조하는 데 사용한다. 반응물을 냉각시키면서 산성화하고 소량의 고체를 침전시키고 여과 제거한다. 모액을 농축시켜 두번째 수득물을 얻어 수거하고 첫번째 수득물과 합한다. 정제는 물질의 절반을 취하여 실리카겔 제조 유리판 상에서 띠로서 분리함으로써 수행된다. 용출액으로 메틸렌 클로라이드 : 에틸 아세테이트 : 클로로포름 : 메탄올 1 : 1 : 1 : 1을 사용하면, 늦게 전개되는 띠는 융점 214-223℃(분해)인 목적하는 2-이미다졸린-2-일 생성물이다. 에스테르는 실시예 20에 기술한 과정에 따라 제조될 수 있다.
상기 과정을 사용하고, 적절한 푸로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물을 대용하여, 다음과 같은 화합물을 얻는다.
Figure kpo00108
[실시예 27]
[디메틸 티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00109
N2분위기하에서, 옥시 염화인(40.29g, 0.26몰)을 1,2-디클로로에탄(40ml)중의 DMF(19.0g 0.26몰)의 냉각된 용액에 교반하면서 적가하여 빌스마이어 시약을 제조한다. 이 시약을 실온에서 1시간 45분간 교반한다. 1,2-디클로로 에탄(300ml)에 용해된 디메틸-2-티에닐아미노부텐디오에이트(63.4g, 0.26몰)를 7-10℃에서 빌스마이어 시약에 적가한다. 반응 온도를 15분간 실온으로 올린뒤 12시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토프라피하여, 고체 상태의 디메틸티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(29g, 45%)를 수득한다.
상기 과정을 사용하고, 적합한 디메틸-2-티에닐아미노 부텐디오에이트를 대용하여, 다음과 같은 화합물을 얻는다.
Figure kpo00110
[실시예 28]
[디메틸 3-브로모티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00111
아세트산(8ml)중의 브롬(0.33g, 0.00206몰)을, 40℃에서 나트륨 아세테이트(0.31g, 0.00377몰)를 함유하는 아세트산 중의 디메틸 티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(0.5g, 0.00187몰)의 교반 용액에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 75℃에서 18시간동안 가열한다. TLC(실리카겔)에 의한 이 혼합물의 평가는 불완전한 반응임을 나타낸다. 추가의 아세트산 중의 브롬(0.33g) 및 나트륨 아세테이트(0.31g)를 첨가하여 75℃에서 6시간 동안 계속하여 가열한다. 반응 혼합물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출해낸다. 분리된 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 여과액을 정치시에 고체화되는 오일로 농축시킨다.
에틸 아세테이트-헥산으로 부터의 조생성물을 결정화하여, 융점 86-87.5℃인 백색 침상의 디메틸 3-브로모 티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트를 얻는다.
이 화합물은 아래에 제시한 여러가지 치환된-티에노[2,3-b]피리딘 화합물로 쉽게 전환될 수 있다.
한편, 질산염화 또는 할로겐화와 같은 친전자성 치환은 다음과 같은 부가적 화합물을 생산한다.
Figure kpo00112
[실시예 29]
[티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산의 제조]
Figure kpo00113
디메틸 티에노[2,3-b]피리딘 -5,6-디카르복실레이트(27.75g, 0.11몰)을 함유하는 용액을 메탄올(200ml)중의 수산화칼륨(30.98, 0.55몰) 및 N2분위기하에, 2시간 동안 환류시키면서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 혼합물이 증발 건조되기 전에 존재하는 어떤 고체라도 용해시키기에 충분한 물을 가한다. 생성된 고체는 최소 부피의 물에 용해시키고 냉욕에서 냉각시키고 진한 H2SO4로 pH-약 1되도록 산성화시킨다. 티에노[2,3-b]피리딘 -5,6-디카르복실산을 여과 제거하고 하룻밤 건조시켜 융점 272-275℃인 생성물 23.36g을 얻는다.
상기 과정을 사용하고, 적당히 치환된 디알킬티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트를 대용하여 다음과 같은 화합물을 얻는다.
Figure kpo00114
[실시예 30]
[티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물의 제조]
Figure kpo00115
불활성 N2분위기 하에서 디메톡시에탄(175ml)중의 티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산(21.52g, 0.096몰)의 교반 현탁액에 아세트 무수물(37.4g, 0.366몰)을 가한다. 피리딘(16.78g, 0.21몰)을 실온에서 첨가하면, 45℃의 발열이 관찰되고 균질 용액이 생성된다.
반응 혼합물을 실온에서 교반하고 생성된 고체를 여과 제거하고 에테르로 세척하고 공기 건조하여 티에노[2,3-b]피리딘 -5,6-디카르복실산 무수물 14.8g(75%)을 수득한다.
상기 과정을 사용하고, 적당히 치환된 티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산을 대용하여 다음과 같은 화합물을 얻는다.
Figure kpo00116
Figure kpo00117
[실시예 31]
[6-[(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)카르바모일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 제조]
Figure kpo00118
2-아미노-2,3-디메틸부티르아미드(0.84g, 0.076몰)를 실온에서 N2의 불활성 분위기하에 THF중의 티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물(14.8g, 0.072몰)교반 현탁액에 가한다. 이 짙은 용액을 실온에서 하룻밤 교반시키고 생성된 고체를 여과 제거하고 THF로 세척하고 공기 건조시켜 6-[(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)카르바모일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 17.35g(72%)을 수득한다.
상기 과정을 사용하고, 적당히 치환된 티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물을 대용하여 다음과 같은 화합물을 얻는다.
Figure kpo00119
[실시예 32]
[6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 제조]
Figure kpo00120
6-[(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)카르바모일]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산(17.35g, 0.052몰)을 수산화나트륨(10.35g, 0.26몰)이 함유된 물(225ml)에 가한다. 생성된 염기성 용액을 80℃에서 2시간 45분간 가열하고, 얼음-물 욕에서 냉각시키고 6N H2SO4로 산성화시킨다. 생성물 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 여과 제거하고 물로 세척하고 공기 건조하여 융점 221-223℃인 생성물 1.54g(70.3%)을 얻는다.
[실시예 33]
[2-이소프로필-2-메틸-5H-이미다조[1',2' : 1,2]-피롤로[3,4-b]티에노[3,2-e]피리딘-3(2H),5-디온의 제조]
Figure kpo00121
메틸렌 클로라이드(20ml)중의 디시클로헥실 카르보디이미드(1.07g, 0.005몰)를 N2분위기하에서 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)티에노[2,3-b]-5-카르복실산(1.5g, 0.0047몰)의 메틸렌 클로라이드(30ml)교반 현탁액에 적가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 교반한 후 이를 여과 정화시켜 농축건조시키고, 생성된 물질을 아세토니트릴/메틸렌 클로라이드(1/2)로 용출시킨 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 고체 생성물을 톨루엔으로 결정화하여 백색결정상인 융점 214.5-216.5℃의 순수한 3,5-디온을 수득한다.
[실시예 34]
[2-프로피닐 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00122
수소화나트륨(2.4g, 60%, 0.126몰)을 불활성 N2분위기하에 10℃에서 프로파르길 알콜(25ml)중의 3,5-디온(0.9g, 0.003몰)에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고 포화된 염화 암모늄 용액으로 중화한다. 생성된 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다.
유기층을 분리시키고 무수 MgSO4상에서 건조시켜 농축 건조한다.
메틸렌 클로라이드/아세토니트릴(85/15)로 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하면, 2-프로피닐 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)피리딘-5-카르복실레이트가 수득되는데, 이것은 톨루엔으로 부터의 결정화후에 융점 188-189.5℃를 갖는다.
실시예 49,55,56 및 57의 과정을 사용하고, 적당한 티에노 또는 푸로[3,2-b]피리딘 또는 티에노 또는 푸로[2,3-b]피리딘 화합물을 대용하여 다음과 같은 화합물을 얻는다.
Figure kpo00123
[실시예 35]
메틸 5-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00125
메탄올중의 메틸 5-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)푸로 [3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트의 22.1밀리올 용액을 0℃로 냉각하고, 메틸 오렌지 지시약 몇방울을 가한다. 이 용액을 교반하고 22.1밀리몰의 진한 염산으로 처리한다. 그런다음 용액 22.1밀리몰의 시아노 봉수소화나트륨으로 처리하고, 2N 메탄올성 HCl을 첨가하여 pH 약 3을 유지하고 하룻밤 교반한다음 0℃로 냉각하고 잔류하는 NaCNBH3를 분해하기 위해 HCl로 용액의 pH를 0으로 조정한다. 그후 5N NaOH로 pH를 5-6되도록 조정한다. 메탄올을 진공하에 제거하고 물을 가하여 무기염을 용해시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 용출하고 용출물을 건조하고 농축하여 표제의 화합물을 수득한다.
적절히 치환된 메틸 2-(2-이미다졸린-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트를 사용하고 상기 과정을 이용하여, 상응하는 2-(2-이미다졸리디닐)푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트를 얻는다. 유사하게, 적절히 치환된 메틸 2-(2-이미다졸린-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트의 반응으로 상응되는 메틸 2-(2-이미다졸리디닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트를 얻는다.
반응 생성물은 다음과 같다:
Figure kpo00126
유사하게, 적절히 치환된 메틸 2-(2-이미다졸린-2-일)디하이드로푸로-또는 하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트를 사용하고 상기의 과정을 이용하여, 상응하는 치환된 메틸 2-(2-이미다졸리디닐)디하이드로푸로-또는 디하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트를 얻는다. 반응 생성물은 다음과 같다 :
Figure kpo00127
Figure kpo00128
[실시예 36]
[시스-및 트랜스-메틸 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00129
실시예 58에 기술된 것과 본질적으로 동일한 과정을 사용하되, 메틸 5-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소)-2-이미다졸린-2-일)푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트 대신 메틸 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 사용하여, 융점 185-186℃인 시스-메틸 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)티에노[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트 및 융점 145-148℃인 트랜스-메틸 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 얻는다.
적절히 치환된 메틸 티에노-, 디히드로티에노-, 푸로-또는 디히드로푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 사용하는 상기의 과정을 이용하여, 다음과 같은 반응 생성물을 얻는다.
Figure kpo00130
Figure kpo00131
생성된다.
[실시예 37]
[트랜스-6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 제조]
Figure kpo00132
실시예 32에서 기술한 바와 본질적으로 동일한 조건을 사용하되, 시스-메틸 6-(알릴옥시)-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)니코티네이트 대신 트랜스-메틸 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 사용하여, 융점 225-226℃인 생성물 트랜스-6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 1 1/2수화물로 수득한다.
유사하게, 푸라노 동족체는 상응하는 하기의 이미다졸리디논을 생산한다.
Figure kpo00133
Figure kpo00134
[실시예 38]
[디에틸 5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘 디카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00135
무수 에탄올(300ml)중의 아세토아세트아미드(36g, 0.36몰) 및 디에틸(에톡시메틸렌)옥살아세테이트(87g, 0.36몰)의 교반 혼합물에 나트륨 아세테이트(30g, 0.37몰)를 가한다.
반응 혼합물을 30분간 교반시킨 후, 감압하에서 에탄올을 증류 제거하고, 묽은 수용성 염산으로 pH 2가 되도록 잔사를 산성화시키고, 생성된 고체를 여과 제거한다. 에탄올-물 혼합물로 부터 결정화시켜, 결정상의 융점 200-209℃인 디에틸 5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘 디카르복실레이트를 수득한다.
[실시예 39]
[디에틸 5-(브로모아세틸)-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘 디카르복실레이트의 제조]
48% HBr중의 브롬(8.0g, 0.050몰)을 48%HBr(200ml)중의 디에틸-5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘 디카르복실레이트(14.05g, 0.05몰)의 교반 용액에 적가한다. 브롬첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 얼음(200g)위에 붓고, 얼음이 용해될 때까지 혼합물을 교반시킨다. 여과에 의해 조생성물을 수거하고, 에틸 아세테이트-헥산 혼합물(1/2)로부터 2번 결정화시켜 융점 141-142℃인 디에틸 5-(브로모아세틸)-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트를 수득한다.
[실시예 40]
[디에틸 5-(2-브로모-1-히드록시에틸)-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘 디카르복실레이트 및 디에틸 2,3-디히드로-3-히드록시-푸로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00137
붕수소화 나트륨(2.54g, 0.066몰)을 10-20℃에서 디에틸 5-(브로모아세틸)-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘 디카르복실레이트(57.2g, 0.159몰)의 교반 현탁액에, 30분에 걸쳐 나누어 첨가한다. 붕수소화 나트륨 첨가가 끝나면, 실온으로 되는 동안 반응 혼합물을 교반시킨다.
얼음(100g)을 가하고 얼음이 용해될 때까지 혼합물을 교반시킨다. 진공하에서 이 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로부터 잔사를 2번 결정화시켜 융점 134-138℃인 순수한 디에틸 5-(2-브로모-1-히드록시에틸)-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트를 수득한다.
이 화합물을 메틸렌 클로라이드 중에서 트리에틸아민(1.0ml/g의 고체)과 1시간 동안 교반시킨 후, 묽은 염산, 물, 염수로 유기용액을 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켜 진공하에 용매를 제거하여 오일상의 조 푸로[2,3-b]피리딘을 얻는다. 시클로헥산-톨루엔 혼합물로 결정화시켜 융점 73-77℃인 순수한 디에틸 2,3-디히드로-3-히드록시-푸로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트를 수득한다.
[실시예 41]
[디에틸 푸로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00138
파라-톨루엔 술폰산(0.01g)이 함유된, 실시예 61에서 얻은 히드록시-푸로 화합물의 크실렌 용액을 2시간 동안 환류시키면서 가열한다. 용액을 냉각시키고 크실렌 용액을 기울여 따른다. 잔사를 에테르로 추출시키고 추출물을 크실렌과 합한다. 용매를 증류하여 노란색 고체를 얻고 이를 시클로헥산-톨루엔 혼합물로 결정화하여 융점 66-77℃인 순수한 디에틸 푸로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트를 수득한다.
[실시예 42]
[푸로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산의 제조]
Figure kpo00139
물(5ml)중의 수산화칼륨(5.60g, 85%, 0.087몰)을 무수 에탄올(100ml)중의 디에틸 푸로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(9.3g, 0.035몰)교반 용액에 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열시킨 후 냉각하고 무수 아세톤을 첨가한다. 침전물을 여과 제거, 건조시키고, 무수 아세톤에 현탁시키고, 염화수소로 처리하여 pH 2로 조정한다. 에틸 아세테이트-아세톤 혼합물로, 분리된 고체를 결정화하여 융점 189-192℃인 푸로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산을 수득한다.
[실시예 43]
[푸로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물의 제조]
Figure kpo00140
푸로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산(6.7g, 0.032몰)을 무수아세트산(150ml)중에서 30분간 60℃에서 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고 진공하에서 농축시켜 잔사를 시클로헥산-에테르(5 : 1)로 연마하고 여과 제거, 건조시켜 푸로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물 5.35g을 수득한다.
[실시예 44]
[6-(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)카르바모일-푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 제조]
Figure kpo00141
2-아미노-2,3-디메틸부티르아미드(2.1g, 0.016몰)을 테트라히드로푸란(7.5ml)중의 푸로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산 무수물(3.0g, 0.016몰) 교반용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 에테르를 첨가하고, 고체를 여과 제거, 건조시켜, 융점 192-196℃(분해)인 6-[(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)카르바모일]푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 5g을 수득한다.
[실시예 45]
[6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 제조]
Figure kpo00142
물(40ml)중의 수성 수산화나트륨(2.4g, 0.06몰)에 6-[(1-카르바모일-1,2-디메틸프로필)카르바모일]푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산(3.8g, 0.012몰)을 함유하는 용액을 65℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하고 냉각시키고, 얼음에 붓고, pH 2-3 되도록 산성화시키고, 생성된 고체를 여과제거, 건조시킨다. 아세톤-메탄올 혼합물로 결정화시켜, 융점 237-244℃인 순수한 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 수득한다.
[실시예 46]
[2,3-디히드로-6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 제조]
Figure kpo00143
9 : 1의 에탄올 : 물 200ml중의 탄산 칼륨 1.0g(0.0072몰) 및 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산(1.7g, 0.056몰)의 용액을, 500ml 내압병내에서 탄소상 5% 팔라듐 촉매 100mg에 가한다. 이 병을 파르(Parr) 수소첨가 기구에 끼우고, 수소로 30psi로 압력을 가한뒤, 실온에서 10시간 동안 진탕시킨다. 소결 유리 깔때기에 의한 여과로 촉매를 제거하고, 진공하에 여과물을 10ml로 농축시킨다. 잔사를 pH 2로 산성화시켜, 여과로 제거되는 백색 침전물을 얻고, 이를 물로 세척하고 공기건조하여 회백색 고체상인 융점 189-192℃의 2,3-디히드로-6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 1.0g(63%)을 수득한다.
[실시예 47]
[4-메르캅토아세틸 부티로니트릴의 제조]
Figure kpo00144
티올아세트산(49ml, 0.69몰)을 물(150ml)에 용해된 탄산칼륨(93.4g, 0.68몰)에 가한다. 에탄올(260ml)을 가한 뒤, 15 내지 28℃에서 4-브로모부티로니트릴을 첨가하고 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 생성된 무기 고체를 여과 제거하고, 여과액을 톨루엔으로 용출시킨다. 유기층을 분리시키고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜, 황색 오일상의 목적하는 4-메르캅토아세틸 부티로니트릴을 수득한다.
[실시예 48]
[디히드로 티오펜이민 히드로 클로라이드의 제조]
Figure kpo00145
염화수소를 메탄올(220ml)중의 니트릴 냉각용액에 1시간 동안 이입시키고 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 생성된 생성물을 여과 제거하고 에테르로 세척하고 건조시켜, 융점 189-195℃인 디히드로티오펜이민 히드로클로라이드 55.38g을 수득한다.
[실시예 49]
[디메틸[(테트라히드로-2-티에닐리덴)아미노]푸마레이트 (및 말리에이트)산]
Figure kpo00146
디메틸아세틸렌디카르복실레이트(0.45ml, 0.037몰)를 불활성 N2분위기하에서 -15℃에서 나트륨 아세테이트(0.3g, 0.0036몰)를 함유하는 메탄올(60ml)중의 디히드로티오펜이민 히드로클로라이드(0.5g, 0.0036몰)교반 용액에 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후 회전 증발기에서 용매를 제거시키고 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드-아세토니트릴 혼합물(19 : 1)로 용출하면서 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써 분리하여 황색오일상의 목적하는 혼합된 이성체산 에스테르 0.68g(78% 수율)을 수득한다.
[실시예 50]
[디메틸 2,3-디하이드로티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조]
Figure kpo00147
빌스마이어 시약은 옥살릴 클로라이드(0.25ml, 0.0028몰)를 불활성 N2분위기하에 실온에서 1,2-디클로로에탄(50ml)중의 DMF(0.22ml, 0.0028몰)교반 용액에 첨가하여 제조한다. 디메틸[(테트라히드로-2-티에닐리딘)아미노]푸마레이트(및 말리에이트)(0.0028몰)의 1,2-디클로로 에탄(50ml)용액을 빌스마이어 시약에 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키면서 가열한다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고 중탄산 나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4상에서 건조시킨다.
용매를 진공하에 제거시키고, 메틸렌 클로라이드-아세토니트릴 혼합물(19 : 1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래프시켜 잔사를 정제한다. 톨루엔-헥산으로 결정화시켜, 융점 102-103.5℃인 백색고체 상의 디메틸 2,3-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트를 수득한다.
[실시예 51]
[2-이소프로필-2-메틸-5H-이미다조[1',2' : 1,2]피롤로[3,4-b]피리딘-3(2H),5-디온의 제조]
Figure kpo00148
무수 메틸렌 클로라이드 600ml중의 디시클로헥실카르보 디이미드 50.9g을 함유하는 용액에, 온도가 32℃를 넘지 않는 속도로 산 60g을 교반시키면서 첨가한다. 실온에서 2시간 반동안 교반시킨 후 혼합물을 여과시키고 여과액을 농축시켜 백색 고체를 수득한다.
이 고체를 메틸렌 클로라이드를 재결정화시켜 융점 125-128.5℃의 디온 57.4g을 수득한다.
분석적으로 순수한 디온은 132-134℃에서 용해한다.
이 과정은 1981년 12월 16일에 공고된 유럽특허출원 제0,041,023호에 설명되어 있다.
본질적으로 동일한 과정을 사용하되, 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산 대신 적절한 산을 사용하여 하기의 이미다조피롤로피리딘-3,5-디온을 제조한다.
Figure kpo00149
[실시예 52]
[3-이소프로필-3-메틸-5H-이미다조[1',2' : 1,2]피롤로[3,4,b]피리딘-2(5H),5-디온의 제조]
Figure kpo00150
무수아세트산 5ml중의 2-이소프로필-2-메틸-5H-이미다조[1',2' : 1,2]피롤로[3,4-b]피리딘-3(2H), 5-디온 0.5g이 함유된 용액에 나트륨 아세테이트 50mg을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 가열한다. 용매를 제거시키고 생성물을 에테르로 추출시켜, 융점 107-115℃인 재배열된 디온, 3-이소프로필-3-메틸-5H-이미다조[1',2' : 1,2]피롤로[3,4-b]피리딘-2(3H) 5-디온을 수득한다.
[실시예 52A]
Figure kpo00151
질소하의 CH2Cl2100ml 및 톨루엔 200ml중의 산용액에, 0.5시간 동안-60℃에서 톨루엔 18ml에 용해된 트리플루오로아세트산 무수물 1.9g 및 CH2Cl27ml을 교반시키면서 첨가한다. 이 반응 후, 헥산 500ml을 첨가하고 혼합물을 진공하에 농축시켜 짙은 녹색 고체를 얻는다. 이 고체는 목적하는 2,5-디온 80% 및 3,5-디온 20%로 이루어졌다는 것이 NMR 분광검사법에 의해 밝혀졌다.
2,5-디온은 하기 구조식을 갖는 융점 162-165℃인 그의 물 부가 생성물로 특징지워진다.
Figure kpo00152
본 과정 또는 실시예 51,52 및 52A에 기술된 과정을 사용하고 적절한 산 또는 3,5-디온으로 출발시켜 하기의 2,5-디온을 수득한다.
Figure kpo00153
Figure kpo00154
실시예 51,52 및 52A과정은 하기의 도표로 설명될 수 있다.
Figure kpo00155
[실시예 53]
[시험 화합물의 발아후 제초성 평가]
본 발명 화합물의 발아후 제초 활성은, 수성 아세톤 혼합물에 분산시킨 시험화합물로 여러 단자엽 식물 및 쌍자엽 식물을 처리하는 하기의 시험에 의해 입증된다.
본 시험에서, 발아 식물을 임시모판에서 약 2주일간 자라게 한다. 시험화합물은 아틀라스 케미칼 인더스트리즈(Atlas Chemical Industries)의 0.5% 트윈
Figure kpo00156
(TWEEN
Figure kpo00157
) 20인 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우 레이트 계면활성제를 함유한 50/50 아세톤/물 혼합물에, 예정된 시간동안 40psig에서 작동하는 분무노즐을 통해 식물에 적용시킬때 헥타르당 활성화합물 약 0.016 내지 10.0kg에 상당하게 공급되기에 충분한 양으로 분산시킨다. 분무 후, 식물을 온실 의자위에 놓고, 통상의 온실 실습과 같은 일상적인 방법으로 돌본다. 처리후 4-5 주에, 발아 식물을 하기에 제공한 등급계에 따라서 측정하여 평가한다. 얻어진 자료를 하기의 표 V에 기록한다.
Figure kpo00158
본 자료는 대부분의 경우 단일 시험에 대한 것이지만, 몇몇 경우에는 그들은 한번이상의 시험으로부터 얻어진 평균치이다.
Figure kpo00159
[표 Va]
Figure kpo00160
[표 Vb]
Figure kpo00161
[실시예 54]
[시험 화합물의 발아전 제초 평가]
본 발명 화합물의 발아전 제초 활성은, 여러 단자엽식물과 쌍자엽식물의 종자를 각각의 파인트 컵들 속에서 그릇에 담긴 토양과 각각 혼합하고, 약 1인치의 흙 깊이로 심어 행하는 하기의 시험에 의해 예증된다.
종자를 심은 후, 시험 화합물이 함유된 선택된 아세톤 수용액을 시험화합물/컵의 약 0.016 내지 10.0kg/헥타르에 상당하게 공급되기에 충분한 양으로 상기 컵에 분무시킨다. 이렇게 처리된 컵을 온실 의자위에 놓고 물을 주고 통상적인 온실 실습에 따라 돌본다. 처리후 4-5주에 시험을 끝내고 각 컵을 관찰하고 상기에 설명한 등급계에 따라서 평가한다. 본 발명의 활성 성분이 갖는 제초 효능은 하기 표 VI에 기록된 실험결과로 분명히 알 수 있다. 주어진 화합물에 한가지 이상의 시험을 행할 경우 그 자료는 평균치이다.
[표 VIa]
Figure kpo00162
[표 VIb]
Figure kpo00163
[표 VIc]
Figure kpo00164

Claims (7)

  1. 다음 일반식의 화합물.
    Figure kpo00165
    위 식에서, R1및 R2는 각각 C1-C3알킬 또는 시클로프로필이나, 단, R1과 R2내의 탄소원자수의 합계는 2 내지 5이며, R1과 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 메틸로 임의 치환된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성할 수 있고 ; W는 산소 또는 황이며 ; A는 수소, 히드록실, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C6알킬티오, NR13R14; 또는 페닐, 할로페닐, C1-C3알킬페닐, C1-C3알콕시페닐 또는 디-C1-C3알킬아미노페닐로 임의 치환된 C1-C6알콕시이고 ; R13은 수소이거나, 페닐, 할로페닐, C1-C3알킬페닐 또는 C1-C3알콕시페닐로 임의 치환된 C1-C4알킬이며 ; R14는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; X는 수소, 할로겐 또는 메틸이며 ; Y 및 Z는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, 페녹시, C1-C4할로알킬, OCF2CHF2, OCF3, OCHF2, 니트로, 시아노, NR4R5; 1 내지 3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄의 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고 ; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; R5는 C1-C4알킬이고 ; Y 및 Z는 함께 고리를 형성하여 (1) X가 수소이면 구조식-(CH2)n- (여기서, n은 2,3 또는 4의 정수이다)이거나, (2) 구조식
    Figure kpo00166
    (여기서, L,M,R7및 R8은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬, NO2, CN, 페닐, 페녹시, 아미노, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2, C1-C4알킬아미노, 디알킬(C1-C4) 아미노, 클로로페닐, 메틸페닐 ; 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 하나의 Cl, CF3, NO2또는 CH3기로 치환된 페녹시이며, 단, L, M, R7또는 R8중의 하나만이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환체를 나타낼 수 있다), 또는 (3)
    Figure kpo00167
    Figure kpo00168
    (여기서, B는 산소 또는 황이고 ; R9및 R10은 각각 수소, 할로겐, 페닐 또는 C1-C4알킬이며 ; R11과 R12는 수소, C1-C4, 알킬 또는 페닐이다)이며 ; R1과 R2가 동일하지 않을 경우에는 시스-또는 트랜스-이성체나 그들의 혼합물 또는 광학이성체(시스-또는 트랜스-또는 그들의 혼합물)가 포함된다.
  2. 제1항에 있어서, A, R1, R2, W 및 X는 제3항에서 정의한 바와 같고 ; Y 및 Z는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, CN, NO2, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2, 페녹시, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬티오, C1-C4히드록시알킬, NR4R5; 1 내지 3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이며 ; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; R5는 C1-C4알킬이며 ; X가 수소이면 Y와 Z는 함께 고리를 형성하여 구조식 -(CH2)n- (여기서, n은 2,3 또는 4의 정수이다)을 나타내며 ; R1과 R2가 동일하지 않을 경우에는 시스-또는 트랜스-이성체나 그들의 혼합물 또는 광학이성체(시스-또는 트랜스-또는 그들의 혼합물)가 포함되는 화합물.
  3. 다음 일반식의 화합물.
    Figure kpo00169
    위 식에서 R1및 R2는 각각 C1-C3알킬 또는 시클로프로필이나, 단, R1과 R2내의 탄소원자수의 합계는 2 내지 5이며, R1과 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 메틸로 임의 치환된 C3-C6시클로알킬고리를 형성할 수 있고 ; X는 수소, 할로겐 또는 메틸이며 ; Y 및 Z는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, 페녹시, C1-C4할로알킬, OCF2CHF2, OCF2, OCHF2, 니트로, 시아노, NR4R5; 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이며 ; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R5는 C1-C4알킬이며 ; Y와 Z는 함께 고리를 형성하여, (1) X가 수소이면 구조식-(CH2)n-(여기서, n은 2,3 또는 4이다)이거나, (2) 구조식
    Figure kpo00170
    (여기서, L,M,R7및 R8은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬, NO2, CN, 페닐, 페녹시, 아미노, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2, C1-C4알킬아미노, 디알킬, (C1-C4) 아미노, 클로로페닐, 메틸페닐 ; 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 하나의 Cl, CF3, NO2또는 CH3기로 치환된 페녹시이며, 단, L, M, R7또는 R8중의 하나만이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이외의 치환체를 나타낼 수 있다) 또는 (3)
    Figure kpo00171
    Figure kpo00172
    (여기서, B는 산소 또는 황이고 ; R9및 R10은 각각 수소, 할로겐, 페닐 또는 C1-C4알킬이며 ; R11및 R12는 각각 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다)이며, R1과 R2가 서로 동일하지 않을 경우에는 그의 광학이성체가 포함된다.
  4. 다음 일반식의 화합물.
    Figure kpo00173
    위 식에서 R1및 R2는 각각 C1-C3알킬 또는 시클로프로필이나, 단, R1과 R2내의 탄소원자수의 합계는 2 내지 5이며, R1과 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 메틸로 임의 치환된 C3-C6시클로알킬고리를 형성할 수 있고 ; X는 수소, 할로겐 또는 메틸이며, Y 및 Z는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, 페녹시, C1-C4할로알킬, OCF2CHF2, OCF3, OCHF2니트로, 시아노, NR4R5; 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시, 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고 ; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이며; R5는 C1-C4알킬이고 ; Y와 Z는 함께 고리를 형성하여, (1) X가 수소이면 구조식 -(CH2)n- (여기서, n은 2,3 또는 4이다)이거나, (2)
    Figure kpo00174
    (여기서, L,M,R7및 R8은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬, NO2, CN, 페닐, 페녹시, 아미노, OCF3, OCHF2, OCF2OCHF2, C1-C4알킬아미노, 디알킬(C1-C4) 아미노, 클로로페닐, 메틸페닐 ; 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 하나의 Cl, CF3, NO2또는 CH3기로 치환된 페녹시이며, 단, L, M, R7또는 R8중의 하나만이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환체를 나타낼 수 있다), 또는 (3)
    Figure kpo00175
    Figure kpo00176
    (여기서, B는 산소 또는 황이고, R9및 R10은 각각 수소, 할로겐, 페닐 또는 C1-C4알킬이며, R11및 R12는 각각 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다)이고, R1과 R2가 서로 동일하지 않을때는 그의 광학이성체가 포함된다.
  5. 다음 일반식의 화합물을 피리딘 및 아세토니트릴 존재하에 1몰당량 이상의 아세트산무수물과 반응시켜
    Figure kpo00177
    다음 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00178
    위 식에서 R1및 R2는 각각 C1-C3알킬 또는 시클로프로필이나, 단, R1과 R2내의 탄소원자수의 합계는 2 내지 5이며, R1과 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 메틸로 임의 치환된 C3-C6시클로알킬고리를 형성할 수 있고 ; W는 산소 또는 황이며 ; X는 수소, 할로겐 또는 메틸이고 ; Y 및 Z는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, 페녹시, C1-C4할로알킬, OCF2, CHF2, OCF3, OCHF2, 니트로, 시아노, NR4R5; 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이며 ; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R5는 C1-C4알킬이며 ; Y와 Z는 함께 고리를 형성하여 (1) X가 수소이며 구조식 -(CH2)n- (여기서 n은 2,3 또는 4이다)이거나, (2) 구조식
    Figure kpo00179
    (여기서, L,M,R7및 R8은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬, NO2, CN, 페닐, 페녹시, 아미노, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2, C1-C4알킬아미노, 디알킬(C1-C4) 아미노, 클로로페닐, 메틸페닐 ; 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 하나의 Cl, CF3, NO2또는 CH3기로 임의 치환된 페녹시이며, 단, L, M, R7또는 R8중의 하나만이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환체를 나타낼 수 있다) 또는 (3)
    Figure kpo00180
    Figure kpo00181
    (여기서, B는 산소 또는 황이고 ; R9및 R10은 수소, 할로겐, 페닐 또는 C1-C4알킬이고 ; R11및 R12는 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다)이며, R1과 R2는 서로 동일하지 않을 경우에는 시스-또는 트랜스-이성체나 그들의 혼합물 또는 광학이성체(시스-또는 트랜스-또는 그들의 혼합물)가 생성된다.
  6. 다음 일반식의 화합물을 등몰량 이상의 붕수소화나트륨 또는 붕수소화 리튬과 반응시켜,
    Figure kpo00182
    다음 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00183
    위 식에서 R1및 R2는 C1-C3알킬 또는 시클로프로필이나, 단 R1과 R2내의 탄소원자수의 합계는 2 내지 5이며, R1과 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 메틸로 임의 치환된 C3-C6시클로알킬고리를 형성할 수 있고 ; W는 산소 또는 황이며 ; X는 수소, 할로겐 또는 메틸이고 ; Y 및 Z는 각각 수소, 할로겐 C1-C6알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, 페녹시, C1-C4할로알킬, OCF2CHF2, OCF3, OCHF2, 니트로, 시아노, NR4R5; 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이며; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R5는 C1-C4알킬이며 ; Y와 Z는 함께 고리를 형성하여, (1) X가 수소이면 구조식 -(CH2)n- (여기서, n은 2,3 또는 4이다)이거나, (2) 구조식
    Figure kpo00184
    (여기서, L,M,R7및 R8은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4, 알킬설포닐, C1-C4할로알킬, NO2, CN, 페닐, 페녹시, 아미노, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2, C1-C4알킬아미노, 디알킬(C1-C4)아미노, 클로로페닐, 메틸페닐 ; 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 하나의 Cl,CF3,NO2또는 CH3기로 임의 치환된 페녹시이며, 단, L,M,R7또는 R8중의 하나만이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환체를 나타낼 수 있다) 또는 (3)
    Figure kpo00185
    Figure kpo00186
    (여기서, B는 산소 또는 황이고 ; R9및 R10은 수소, 할로겐, 페닐 또는 C1-C4알킬이고 ; R11및 R12는 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다)이며, R1과 R2는 서로 동일하지 않을 경우에는 시스-또는 트랜스-이성체나 그들의 혼합물 또는 광학이성체(시스-또는 트랜스-또는 그들의 혼합물)가 생성된다.
  7. 다음 일반식의 화합물을 1당량 이상의 일반식 AH(여기서, A는 하기 정의하는 바와 같다)를 갖는 친핵성제와 반응시켜
    Figure kpo00187
    다음 일반식의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00188
    위 식에서, R1및 R2는 각각 C1-C3알킬 또는 시클로프로필이나, 단, R1과 R2내의 탄소원자수의 합계는 2 내지 5이며, R1과 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 메틸로 임의 치환된 C3-C6시클로알킬고리를 형성할 수 있고 ; W는 산소 또는 황이며 ; A는 히드록실, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C6알킬티오, NR13R14; 또는 페닐, 할로페닐, C1-C3알킬페닐, C1-C3알콕시페닐 또는 디-C1-C3알킬아미노페닐로 임의 치환된 C1-C6알콕시이고 ; R13수소이거나, 페닐, 할로페닐, C1-C3알킬페닐 또는 C1-C3알콕시페닐로 임의 치환된 C1-C4알킬이며 ; R14는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; X는 수소, 할로겐 또는 메틸이며 ; Y 및 Z는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, 페녹시, C1-C4할로알킬, OCF2CHF2, OCF3, OCHF2니트로, 시아노, NR4R5; 1 내지 3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄의 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고 ; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; R5는 C1-C4알킬이고 ; Y와 Z는 함께 고리를 형성하여 (1) X가 수소이면 구조식-(CH2)n-(여기서, n은 2,3 또는 4의 정수이다)이거나 (2) 구조식
    Figure kpo00189
    (여기서, L,M,R7및 R8은 각각 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬, NO2, CN, 페닐, 페녹시, 아미노, OCF3, OCHF2, OCF2, CHF2, C1-C4알킬아미노, 디알킬(C1-C4) 아미노, 클로로페닐, 메틸페닐 ; 1-3개의 할로겐으로 임의 치환된 C3-C8직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 ; 또는 하나의 Cl, CF3, NO2또는 CH3기로 치환된 페녹시이고, 단 L,M,R7또는 R8중의 하나만이 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환체를 나타낸다) 또는 (3)
    Figure kpo00190
    Figure kpo00191
    (여기서, B는 산소 또는 황이고 ; R9및 R10은 각각 수소, 할로겐, 페닐 또는 C1-C4알킬이며 ; R11및 R12는 각각 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다)이며, R1과 R2가 동일하지 않을 경우에는 시스-또는 트랜스-이성체나 그들의 혼합물 또는 광학이성체(시스-또는 트랜스-또는 그들의 혼합물)가 생성된다.
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