KR900006860B1 - 신규(2-이미다졸린-2-일) 융합 헤테로피리딘 화합물 - Google Patents

Abstract

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Description

신규(2-이미다졸린-2-일) 융합 헤테로피리딘 화합물

특정 제초제 이마다졸리닐벤조산, 에스테르 및 염, 그들의 제조 및 용도가 미합중국 특허 제4,188,487호및 미합중국 특허 제 4,297,128호에 개시되어 있다. 다양한 피리딘 및 퀴놀린 이미다졸리는 화합물이 공지되어 있다. 또한, 제초제(2-이미다졸린-2-일)티에노- 및 퓨로-[2,3-b] 및 [3,2-b]피리딘, 그들의 제조 방법과 아울러(2-이미다졸린-2-일)티에노- 및 퓨토[3,4-b]피리딘 화합물 및 그들의 제조방법이 본분야에 공지되어 있다.

본 발명의 목적은 하기 일반식의 신규한 제초제(2-이미다졸린-2-일)융합 헤테토피리딘 화합물을 제공하는 것이다:

상기식에서 D-E는 그들이 결합된 두 방향족 탄소원자와 함께,1-3개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원자 고리를 나타내며, 다양한 치환기를 가질 수 있다.

본 발명은 하기(I)-(XXXIV)의 구조를 갓는 신규 제초제(2-이미다졸린-2-일) 융합 헤테로피리딘 화합물이다.

상기식에서 A는 COOR,CHO,CH₂OH,COCH₂OH,CONH₂,CH₂CH₂,OH,CONHOH 또는

이며 R_C와 R_D는 각각 수소 또는 C₁-C₄알킬이고; R₈은 수소, C₁-C₄알킬(0 또는 S가 개입될 수 있으며, 또는 C₁-C₄알콕시, 할로겐, 히드록시, C₃-C₆시클로알킬, 벤질옥시, 푸릴, 페닐 ,푸르푸릴, 할로페닐, C₁-C₄알킬페닐, C₁-C₄알콕시페닐, 니트로페닐, 카르복실, C₁-C₄알콕시카르보닐, 시아노 또는 C₁-C₄트리알킬 암모늄으로 임의적으로 치환됨) ; C₃-C₆알케닐(하나 또는 둘의 C₁-C₃알콕시, 페닐 또는 할로겐기로 임의적으로 치환됨); C₃-C₆시클로알킬(하나 또는 둘의 C₁-C₃알킬기로 임의적으로 치환됨) ;C₃-C₁₀알키닐(페닐, 할로겐, 저급알콕시로 임의적으로 치환됨) ; 또는 양이온이고, B는 H,COR₉또는 SO₂R₁₀이며, R₉는 C₁-C₁₁알킬, 클로로메틸, C₁-C₄저급 알콕실 또는 페닐(하나의 클로로, 하나의 니트로, 하나의 메틸 또는 하나의 메톡시기로 임의적으로 치환됨)이며; R₁₀은 C₁-C₅알킬, 페닐 또는 하나의 메틸, 할로겐, 니트로 또는 C₁-C₄알콕시로 임의적으로 치환된 페닐이고; R₁은 C₁-C₄알킬이고; R₂는 C₁-C₄·알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬이고; 그들의 결합되는 탄소와 함께는, R₁과 R₂는 메틸로 임의적으로 치환된 C₃-C₆시클로알킬을 나타낼 수 있으며;

는 단일 또는 이중 결합을 나타내며; W는 O 또는 S이고; X₁, X₂, X₃및 X₄는 0-3의 CR₄또는 CR₅R₆; 0-3의 N 또는 NR₃및 0-2의 O 또는 S의 임의의 조합이며; Y₁과 Y₂는 N 또는 CR₄이며 같거나 다르고; Z₁과 Z₂는 O,S, NR₃또는 CR₅R₆이고 같거나 다르며, 단, X_1-4,Y_1-2또는 Z_1-2중 적어도 하나는 구조식 I -XXIV의 각 화합물내 헤테로 원자이며; R₃는페닐 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환될 수 있는 C₁-C₄알킬; 페닐 또는 하나이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 C₃-C₆알케닐; 페닐 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C₃-C₆알키닐; 페닐 또는 하나이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 C₃-C₆알콕시;· 페닐 또는 하나이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 C₃-C₆알케닐 옥시; 할로겐 또는 페닐로 임의적으로 치환된 C₃-C₆알케닐옥시; 또는 할로겐 또는 페닐로 임의적으로 치환된 C₂-C₆알카노일옥시이며; R₄는 수소, 할로겐 C₁-C₆알킬; C₁-C₄알콕시; C₂-C₆알카노일옥시; C₁-C₄알킬티오; 페녹시; C₁-C₄할로알킬;· C₁-C₄할로알콕시; 니트로, C₁-C₄알콕시카르보닐: C₁-C₄디알킬아미노; C₁-C₄알킬설포닐 또는 페닐(하나 또는 둘의 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로겐 또는 할로알킬로 임의적으로 치환됨)이고; R₅와 R₆은 각각 수소, C₁-C₄알킬; C₁-C₄알콕시, C₁-C₄할로알콕시; 니트로, C₁-C₄알킬설포닐 또는 페닐(하나 또는 둘의 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로겐 또는 할로알킬로 임의적으로 치환됨); 또는 R₅와 R₆가 같은 기이미, 둘다 수소이거나 둘다 C₁-C₄알킬인 경우를 제외한 이들 기의 임의의 조합; 및 함께는 R₅와 R₆은 R₅R₆이 -(CH₂)_n- 구조(여기에서 n은 4 또는 5의 정수임)으로 나타내어지는 고리를 형성할 수 있으며, 또 함께는 R₅와 R₆은 =0또는 =NR₇R₇은 페닐, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 C₁-C₄알킬아미노기임)를 형성할 수 있고; R₃,R₄,R₅또는 R₆는 인접 위치상에 존재하는 경우에, 그들이 부착되는 원자와 함께 고릴 형성할 수 있으며 그러한 R₃-C₆쌍들은 -(CH₂)_m- 또는 -(CH)_m- 구조(여기에서 m은 3또는 4의 정수임)로 나타내어질 수있으며; 단, 구조식(II),(VI),(X),(XIV),(XVIII) 및 (XXII)에 있어서, X₁이 0 또는 S인 경우, X₄와 중 적어도 하나는 CR₄또는 CR₅R₆가 아닐 수 있으며; X₄가 0 또는 S인 경우, X₁과 X₄중 적어도 하나는 CR₄또는 CR₅R₆가 아닐 수 있으며; X₂가 0 또는 S인 경우, X₁과 X₄중 적어도 하나는 CR₄또는 CR₅R₆가 아닐수 있으며; 구조식(IV),(VIII)(XII),(XVI),(XX) 및 (XXIV)에 있어서 Z₁이 0 또는 S인 경우, Y₁과 Y₂는 CR₄또는 CR₅R₆가 아닐 수 있으며;

는 다음 기들 사이에서 단일 결합을 나타내며; X₁또는 X₂가 S,O,NR₃또는 CR₅R₆인 경우의 X₁과 X₂; 구조식(I),(V),(IX),(XIII),(XVII) 및 (XXI)에서 X₂또는 X₃가 O,S,NR₃또는 CR₅R₆인 경우의 X₂와 X₃; 구조식(I),(V),(IX),(XIII),(XVII) 및 (XXI)에서, X₃또는 X₄가 O,S,NR₃또는 CR₅R₆인 경우의 X₃와 X₄; 구조식(II),(VI),(X),(XVIII) 및 (XXII)에 있어서, X₂또는X₄가 O,S, NR₃또는 CR₅R₆인 경우의 X₂와 X₄; X_1-4중 하나가 산소일 경우, 그것이 결합되는 X_1-4는 N,NR₃, CR₄또는 CR₅R₆이고; 구조식(III),(VII),(XI),(XV),(XIX) 및 (XXIII)에 있어서, Z_1-2중 하나가 산소일 경우, 그것이 결합되는 Z_1-2는 NR₃또는 CR₅R₄이고; B가 COR₉또는 SO₂R₁₀이고 R₈이 수소이면,

는 방향족 결합을 나타내고, R₃는 C₁-C₄알킬이고 R₄,R₅및 R₆는 할로겐이 아닐 수 있다.

구조식(I)-(XXIV)화합물들은 또한 그 토오토머, 농학적으로 허용되는 산부가염 및 기타 그의 첨가화합물, A가 COOR₈인 경우에 그 N-옥사이드; 및 R₁과 R₂가 같지 않은 경우에 그 광학적 이성체를 포함한다.

X_1-4,Z_1-2및 Y_1-2에 의해 형성되고 본 발명에 포괄되는 고리계는 다음을 함유하는 6원자 고리를 포함한다:·

1헤테로 원자, X_1-4.Y_1-2또는 Z_1-2중 하나가 O,S,N 또는 NR₃인 경우, 예:피라노-, 티오피라노-,테트라히드로피리도-, 피리도-, 디히드로피라노-, 디히드로피리도- 및 디히드로티오피라노-피리딘; 2헤테로원자, X_1-4,Y_1-2및 Z_1-2중 둘이 O,S,N 또는 NR₃인 경우, 예:디옥시노-, 디리이노-,옥사지노-,옥사리이노-,피라지노-, 티아지노-, 피리다지노-, 및 피리미디노-피리딘 및 이들 고리계의 디- 및 테트라히드로 유도체; 3헤테로 원자, X_1-4,Y_1-2및 Z_1-2중 셋이 N 또는 NR₃인 경우, 예: 트리아지노-, 디이드로트리아지노- 및 테트라 히드로트리아지노 피리딘,5-원자 고리계는 다음을 함유하는 5-원자 고리를 포함한다:·1 헤테로원자, X_1-4,Y_1-2및 Z_1-2중 하나가 N 또는 NR₃인 경우, 예:·피롤로피리딘 및 디히드로피롤로피리딘: 2헤테로원자, X_1-4,Y_1-2및 Z_1-2중 둘이 각각 O,S,N 또는 NR₃인 경우, 예 : 디옥솔로-, 디티올로-, 이미다조-, 이미다졸리노-, 피라졸로-, 피 라졸리노-, 옥사졸로-, 옥사졸리노-, 이속사졸로-, 이속사졸리노-,티아졸로-,티아졸리노-,이소티아졸로-,이소티아졸리노-,및 옥사티올로-피리딘; 3헤테로원자, X_1-4,Y_1-2및 Z_1-2중셋이 N,NR₃,O또는 S인 경우, 예: 티아디아졸로-, 티아디아졸리노-,옥사디아졸로-,옥사디아졸리노-,트리아졸리노- 또는 트리아졸로 피리딘.

바람직한 헤테로피리딘 고리계의 구조식(I )-(XXIV)화합물은 피라노피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 옥사졸로 피리딘, 이속사조로피리딘,디티올로피리딘, 디옥사졸로피리딘, 디옥시노피리딘, 디티이노 피리딘, 피리도피리딘(나프티리딘), 티오피라노피리딘, 옥사지노피리딘, 옥사티이오 피리딘 및 티아지노피리딘과 이들 고리개의 디히드로 및 테트라 히드로 유도체이며, 상기식에서 R₁은 메틸 또는 에틸이고, R₂는 에틸, 프로필 또는 이소프로필이며 R₁과 R₂이 함께는 메틸로 임의적으로 치환된 시클로-헥실고리를 나타내고; R₃는 C₁-C₃알킬, C₁-C₄알콕시, 알릴옥시, CF₃O-, CF₂HO- 또는 CF₃이며; R₄,R₅및 R₆은 각각 수소, 염소, 브롬, C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, C₁-C₃알킬티오, C₁-C₂디알킬아미노, 또는 R₅와 R₄는 함께는 카르보닐기의 이중결합 산소를 형성하며; A는 COOR₈이며, 여기에서 R₈은 H, C₁-C₄알킬(O 또는 S가 개입될 수 있고 푸릴, 프로피닐, 페닐 또는 할로페닐로 임의적으로 치환됨); C₁-C₄알킬 페닐, C₁-C₄알콕시페닐 또는 니트로페닐 또는 양이온이고; B는 H, 아세틸, C₁-C₄알킬설포닐 또는 페닐설포닐( C₁-C₄저급알킬, 니트로, 클로로 또는 C₁-C₄저급 알콕시로 임의적으로 치환됨)이고; W는 O또는 S이다.

더욱 바람직한 군의 구조식들은 (I)-(XXIV)에서 X_1-4,Y_1-2및 Z_1-2중 단지 하나 또는 둘이 각각 O,S,N 또는 NR₃이고; A는 COOR₈이며, 여기에서 R₈은 수소,메틸,에틸,에톡시에틸,에톡시에틸,메틸티오메틸, 메틸티오에틸, 프로파르길, 페닐-치환 알킬, 푸르푸릴 또는 나트륨, 칼슘, 리튬, 칼륨, 마그네슘, 암모늄 또는 유기 암모늄 양이온이고; B는 H. 벤조일아세틸, 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이고 ; R₁은 메틸이고 R₂는 이소프로필이여, R₃는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 알릴옥시이고: R₄,R₅및 R₆은 각각 메틸 에틸, 클로로, 브로모, 수소, 에톡시 및 에톡시 또는 R₅R₆이 함께는 =O이고; W는 0인 것들이다.

더욱 바람직한 군의 구조식들은 식(I )-(XXIV) 에서 헤테로시클릭고리가 피라노, 티오피라노, 디옥시노,피롤로,피라졸로 및 디옥솔로피리딘인 것들로서 상기식에서 R₁이 메틸이고, R₂는 이소프로필, R₃는 CH₃또는 OCH₃. B는 수소, W는 산소, A는 COOH인 화합물 및 이들 산의 농학적으로 허용되는 염 및 에스테르인 것들이다.

가장 바람직한 군의 구조식들은 식(I)-(IV)에서 헤테로시클릭고리가 피라노, 티오피라노, 디옥시노, 피롤로, 피라졸로 및 디옥솔로피리딘으로서 상기식에서 R₁은 메틸 R₂는 이소프로필, R₃는 CH₃또는 OCH₃,B는 수소, W는 산소, A는 COOH인 화합물 및 이들 산의 농학적으로 허용되는 염 및 에스테르인 것들이다.

상기식(I)-(IV) 및 (XVIII)-(XX)에서, 바람직한 양이온에는 알칼리금속(예컨데 나트륨, 칼륨 및 리튬,그중 나트륨이 바람직함) 또는 각각 1-20탄소원자를 갖는 1-4지방족기와 결합된 양전하 질소원자로 구성되는 기로 정이되는 유기암모늄이 포함된다. 유기 암모늄기중에서 식(I)-(IV) 및 (XVIII)-(XX) 이미다졸리닌 융합 헤테로피리딘산의 지방족 암모늄염의 제조를 위해 예시할 수 있는 것은 모노알킬암모늄, 디알킬암모늄,트리알킬암모늄, 테트라 알킬암모늄, 모노알케닐암모늄, 디알케닐암모늄, 트리알케닐암모늄, 모노알키닐암모늄, 디알키닐암모늄, 트리알키닐암모늄, 모노알칸올암모늄, 디알칸올암모늄, 트리알칸올 암모늄,C₅-C₆-시클로알킬암모늄, 피페리디늄, 모르폴리늄, 피롤리디늄, 벤질암모늄 및 그 등가물이다.

일반적으로 그리고 편리를 위하여 본 발명 화합물을 하기(XXV)-(XXX)구조식으로 나타낼 수 있다.

상기식에서 D-E는 그들이 결합된,2개의 방향족 탄소와 함께 상기식(I)-(XXIV)에 기술된 5 또는 6원자고리를 나타낸다.

본 발명의 화합물들은 일반적으로 하기식으로 나타내어 질 수 있는 적당히 치환된 융합 헤테로 피리딘 디카르복실산 및 에스테르로부터 용이하게 제조할 수 있다.

상기식에서 D-E는 상기식(I)-(XXIV)에 대해 앞에서 기술된 바와 같은 5-또는 6-원자 고리의 부분을 형성한다. 따라서, 상기 일반식(XXXI)의 디에스테르는 수산환칼륨 또는 수산화나트륨 같은 강염기와 반응시켜 식(XXXIa)의 상응되는 혜테로피리딘-2,3-카르복실산으로 가수분해될 수 있다. 그 다음에 식(XXXIa)헤테로피리딘 디카르복실산을 예컨대, 아세트산 무수물로 처리하여 식(XXXII)의 산무수물을 제조할 수있다. 식 XXXII무수물과 식(XXXIII)으로 표시되는 적절히 치환된 아미노 카르복사미드 또는 아미노티오카르복사미드의 반응은 식(XXX)의 카바모일 헤테로 피리딘을 생성한다. 그렇게 해서 형성된 식(XXX) 카바모일 헤테로피리딘산을 약 2-10몰 당량의 수성 또는 수성알코올성 수산화나트륨 또는 칼륨으로,바람직하게는 질소와 같은 불활성 기체의 블랭킷하에 처리하고, 냉각하고 염산 또는 황산과 같은 강무기산으로 pH2-4로 산성화시켜 제초제 효능의 식 (XXIXa) (4,4-이치환-5-옥소-(또는 티옥소) -2-이미다졸린-2-일)융합 헤테로 피리딘 니코틴산을 얻으며, 하기 유동 다이어그램 I에 예시된다.

[유동 다이어그램I]

R₈이 수소 또는 염형성 양이온이 아닌 치환기를 나타내는 식(XXIXb)(2-이미다졸린-2-일)융합 헤테로피리딘 에스테르는 하기 유동 다이어그램 II에서 식(XXV) 또는 (XXVI)로 표시되는 신규한 융함 이미다조피롤로-헤테로피리딘디온을 적당한 알코올 및 상응되는 알칼리금속 알콕사이드와 약 20℃-약 50 ℃온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

식(XXVI)의 신규한 융합 이미다조피롤로헤테로 피리딘 디온은 식(XXIXa)산을 메틸렌클로라이드와 같은 불활성용매중에서 1당량의 디시클로헥실 카보디이미드로 처리하여 용이하게 제조할 수 있으며 하기 유동 다이어그램 II에 표시된다. 식(XXV)이미다조 피롤로헤테로 피리딘디온은 식(XXIXa)화합물을 피리딘내 1-3당량의 아세트산 무수물로 처리하여 제조할 수 있다.

식(XXIXb)에스테르를 테트라히드르푸란 같은 불활성 용매내에서 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물 같은 아실화제 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드 같은 설폰화제로 처리하면 상기 정의된 바와 같은 B가 수소가 아닌 식(XXIXb)에스테르를 얻는다.

식(XXIXd)의 화합물은 식(XXIXc)의 벤질에스테르를 수소와 팔라듐 촉매로 선택적 분해하여 제조한다.

식(XXIXb) 에스테르를 예컨대 시아노붕수소화 나트륨으로 환원시켜 식(XXVIII)의 디히드로이미다졸리논에스테르를 얻고 이를 염기내에서 식(XXVIIIa)의 상응되는 산화합물로 가수분해할 수 있다.

식(XXVIII) 화합물의 또 다른 합성법은 식(XXXIV)화합물을 약 1당량의 식(XXXII)의 아미노아미드 화합물과 촉매량의 톨루엔 중의 p-톨루엔설폰산으로 처리하는 것이다. 식(XXXIV)의 에스테르알데히드 화합물은 디에스테르를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다. 식(XXVIIIa)의 산화합물을 피리딘 중의 아세트산 무수물로 처리하여 식(XXVII)의 디히드로 이미다조피롤로 헤테로피리딘 디온을 얻을 수있다.

[유동 다이어그램 II]

식(XXII)를 갖는 많은 헤테로피리딘 디에스테르들이 이 분야에 공지되어 있거나, 아미노 또는 엔아미노헤테로환을 옥살아세트산 에스테르, 아세틸렌 디카르복실레이트 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.

적어도 하나의 비치환 오르토 탄소를 갖는 아미노-치환 헤테로 환을 옥살 아세트산 에스테르와 축합하거나 아세틸렌 디카르복실산 에스테르에 첨가하여 중간체 엔아민을 얻을 수 있다. 이것을 다음에 1 또는 2당량의 빌스마이어시약으로 처리하여 목적하는 디에스테르를 얻을 수 있다.

특징 c-아미노-헤테로시클릭 알데히드를 문헌 [참조: P.Caluwe, Tetrahedron 36,2359(1980)]에 기술된 방법으로 DMAD 또는 옥살아세트산 에스테르와 반응시켜 목적하는 디에스테르를 직접 얻을 수 있다.·

특정 디에스테르 화합물은 카르보닐 작용기를 함유하는 헤테로환족 고리로부터 차례로 제조된 엔아민으로부터, 그들을 에톡시에틸렌화합물과 반응시키는 것에 의해 제조된다. 초기 생성물은 분리되지 않으나 암모늄 아세테이트와 같은 암모니아 원으로 직접 처리하면 디에스테르가 얻어진다. 이들 반응을 하기 유동 다이어그램 III에 도시하며, 여기에서 D-E는 그들이 결합된 탄소와 함께 5- 또는 6-원자 헤테로 환족 고리를 나타내며; R은 메틸 또는 에틸이고; R'는 수소 또는 CHO이고; R"와 R"는 각각 수소, C₁-C₆알킬, 또는 그들의 결합된 질소원자와 함께 최대한 층 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원자 포화고리를 형성할 수 있다.

[유동 다이어그램 III]

식(XXXI)의 많은 융합 헤테로피리딘 디에스테르는 문헌[참조: O,Meth-Cohn, J.Chem.Soo.,Perkin I,2509(1981)]의 방법으로 제조할 수 있는 적절히 치환된 헤테로 퀴놀린 화합물의 산화성 분해에 의해 직접적으로, 또는 분해에 이어 아민, 히드라진, 수산화물 또는 황화수소 또는 황화물염과의 반응으로 얻을 수 있으며 하기 유동 다이어그램 IV에 도시되는 바와 같다.

[유동 다이어그램 IV]

여기에서 D-E는 그들의 결합된 방향족 탄소와 함께, 하나 또는 둘의 N 또는 NR₃, 산소 또는 황을 함유하는 5- 또는 6-원자 융합 헤테로 환족고리를 나타내며; m은 1 또는 2의 정수이고; n은 1-3의 정수이나 Na₂S 또는 NaSH와 반응하는 경우에 3이어야하고: m+n=3 또는 4이며, R은 수소, CH₃또는 C₂H₅이고 R₃는 식(I)-(XXIV)에서 기술된 바와 같다.

본 발명의 신규한 식(I)-(XXIV)의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용한 융합 헤테로피리딘 디에스테르를 얻는 것에 대한 또 다른 일반적 시도는 5-니트로-6-이치환 피리딘-2,3-다카르복실 산에스테르의 폐환이며, 이 화합물은 에톡시 메틸렌 옥살아세테이트 에스테르와 니트로아세톤 또는 니트로 아세트아미드의 반응으로 제조할 수 있다.

예를 들어, 피롤로피리딘은 5-니트로-6-메틸피리딘-2,3-디카르복실레이트와 N,N-디알킬카르복실아미드디아세탈의 축합에 이어 환원 및 부수적 고리화로써(반응 조건에 따라)제조할 수 있다. 생성물을 알킬화하여 두 NR₃화합물(R₃는 알킬 또는 알콕시)의 혼합물을 얻으며, 이는 하기 유동 다이어그램 V에 드시되며, 여기에서 R₃와 R₄는 상기식(I)-(XXIV)에 대해 기술된 바와 같다.

[유동다이어그램 V]

5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피러딘디카르복실산 에스테르[케토-피리돈디에스테르로 언급되며 알코올내 디알킬(에톡시메틸렌)옥살아세테이트와 아세트아세트아미드의 교반된 혼합물에 나트륨 아세테이트를 첨가하는 것에 의해 용이하게 제조될 수 있음]는 본 발명의 제초제(2-이미다졸린-2-일) 융합헤테포피리딘 화합물의 제조를 위한 중간체로 유용한 다양한 융합 헤테로피리딘-2,3-디카르복실레이트 에스테르의 공급원을 제공한다.

피라노피리딘 디에스테르는 5-아세틸-6-피리돈-2,3-디카르복실레이트를 N,N-디알킬 카르복실산디네오펜틸 아세탈과 축합하여 엔아미논 중간체를 얻고 이것을 산으로 고리화하여 피라논 화합물을 얻는 것에 의해 제조할 수 있다. 더 이상의 환원 및/또는 알킬화와 탈수화로써 선택된 조건에 따라 다양한 중간물을 얻을 수 있다.

덧붙여, 아세틸피리돈은 적절히 치환된 카르복실산(예컨대 페닐아세트산)마 축합할 수 있으며, 이것을 피라노피리딘 디에스테르로 환원시킬 수 있다. 다른 케토-피리돈 디에스테르는 4-메틸 대신에 다양한 알킬치환기를 갖는 유사한 화합물을 제공한다.

케토피리돈과 디알킬옥살레이트의 축합은 중간체를 생성하며 이것을 산촉매 반응으로써 고리화한다.

5-아세틸-6피리돈-2,3-디카르복실레이트는 또한 과산과의 반응을 거쳐서 5-히드록시-6-피리딘 2,3-디카르복실레이트를 얻을 수 있거나, 또는 옥심을 형성하여 재배열을 거치고 가수분해 후,5-아미노-6-피리돈-2,3-디카르복실레이트를 얻을 수 있다.

이들 5-아미노 및 5-히드록시화합물은 옥사졸로, 모르폴리노, 디옥솔로 및 디옥사노피리딘 디에스테르의 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있다. 이들 반응 순서를 하기 유동 다이어그램(VIa)-(VIe)에 일반적으로 도시한다.

[유동다이어그램 VI]

[유동 다이어그램 VIa]

(유동 다이어그램VIc)

[유동 다이어그램VId]

[유동 다이어그램VIe]

6-피리돈-2,3,5-트리카르복실산은 에스테르아미드와 에톡시메틸렌옥살아세테이트에스테르를 축합시킨다음에 6-클로로 화합물로 전환시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 클로로화합물은 다음에 N-치환아이노산에스테르와 첨가되는 염기와의 반응에 이어 알콕사이드를 사용하는 고리화로써 피롤로피리딘디에스테르의 합성에 사용될 수 있으며 하기 유동 다이어그램 VII에 도시된다. 얻어진 피롤로피리딘화합물을 더 알킬화,선택적 탈카르복실화, 환원 및/또는 탈수화하여 다양한 치환 화합물을 얻을 수 있다.

[유동다이어그램 VIII]

알킬화, 탈카르복실화, 환원, 탈수화로 치환된 피롤로 및 디히드로피롤로피리딘이 생김

적절히 치환된 비대칭 트리아진디에스테르의 열 딜스-앨더 반응에 이어 질소제거를 이용하는 신규반응에의해 다른 디에스테르 화합물이 제조된다. 이러한 형태의 반응순서의 한 예가 문헌[참조: G.Seitz and S.Dietrich, Arch.Phaxm.,317,379(1984)]에 기술되어 있다. 이 반응에 유용한 비대칭 트리아진 디에스테르는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 쇄내에 갖는 치환된 개방쇄 전구체를 디알킬 2,3-디옥소숙시네이트와 반응시켜 제조된다. 개방쇄 전구체는 예를들어, 메틸티오세미 카아바지드와 w-알키닐알코올, 아민 또는 머캅탄으로부터 제조할 수 있다. 특정한 다른 트리아진 중간체는 니트릴을 경유하여 제조된 아이드라존으로부터 제조될 수 있다. 트리아진은 분리할 필요가 없으며 목적하는 생성물이 형셩될 때까지 가열을 계속한다.

이들 반응을 하기 유동 다이어그램 (VIII)과 IX에 도시한다.

[유동 다이어그램 VIII]

[유동 다이어그램 IX]

본 발명의 식(I)-(IV)및 (XVII)-(XX)(2-이미다졸린-2-일)헤테로피리딘과 식(V)-(XVI)이미다조피롤로피리딘디온은 이례적으로 다양하 약초 및 목초 1년생 및 다년생 단자엽식물강 및 쌍자엽식물강 식물의 억제에 대단히 유효한 제초제이다. 게다가, 이들 화합물은 건조토지와 습윤토지 지역 둘다에 버식하는 잡초를 억제하는데 제초제 효능이 있다. 이들은 또한 수중제초제로서 유용하여 엽면 또는 씨를 함유하는 토양 또는 물 또는 괴경, 근경 또는 주경과 같은 식물의 기타 생장기관에 약 0.016-4.0kg/ha,바람직하게는 약 0.032-2.0kg/ha의 비율로 적용했을 때 상기 식물의 억제에 있어서 독특한 효능을 가진다.

바람직하지 않은 식물종류를 효과적으로 죽이기 위하여 4.0kg/ha 수준 이상의 적용비율을 또한 사용할 수 있음은 물론 자명하다. 그러나, 바람직하지 않은 식물을죽이는데 필요한 수준이상의 독성제의 적용은 피해야 하며 그 이유는 과량의 독정제의 사용은 비용이 들고 환경에 좋은 작용을 미치지 않기 때문이다.

본 발명 화합물로 억제할 수 있는 식물중에는 다음의 것들이 있다.: 엘라틴 트리안드라(Elatine Triandra), 사기타리아 피르마에아(Sagitaria Pygmaea), 시르푸스 호타루이(Scirpus hotarui), 사이페루스 세로티누스(Cyperus serotinus), 에클립타 알바(Eclipta alba), 사이페루스 디포르 미스(Cyperus diformis), 로탈라 인디카(Rotala indica), 린데르니아 피리도노리아(Lindernia Pyridonoria), 에키노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus-galli), 디지타리아 산귀날리스(Digitaria sanguinalis), 세타리아비리디스(Setaria iridis), 사이페루스 로툰더스(Cyperus rotundus), 콘볼불러스 아르벤시스(Convolvulus arvensis), 아그로피론 레펜스(Agropyron repens),, 다투라 스트라모늄(Datyra stramonium), 알로페쿠루 스 미오수로이데스(Alpercurus myosuroides), 이포모에아 종(Ipomoea spp.), 시다 스피노사(Sida spinosa), 암브로시아 아르테이시이폴리아(Ambrosia artemisiifolia), 에이코르니아 크라시페스(Eichornia crassipes), 크산튬 펜실바니쿰(Xanthium pensylvanicum), 세스비니아 엑살타타(Sesbania exaltata). 아베나 파투아(Avena fatua), 아부틸론 테오프라스티(Abutilon theophrasti), 브로무스 텍토룸(Bromus tectonlm), 소르굼 할레펜스(Sorghum halepense), 롤리움 종(Lolium spp.), 피니쿰 디코트미플로룸(Panicum dichotomiflorum), 아트리카리아 종(Matricaria spp.), 아마란투스 레트로플렉수스(Amaranthus retroflexus), 세시움 아르벤스(Cirsium arvense), 및 루멕스 이아포니쿠스(Rumex iaponicus) .

식(I)-(IV) 및 (XVII)-(XX) (2-이미다졸린-2-일) 융합 헤테르피리딘과 식(V)-(XVI) 이미다조피롤로헤테로피리딘디온은 콩과 같은 콩과식물 및 밀, 보리, 귀리 및 호밀과 같은 곡류작물 존재하에 바람직하지않은 잡초를 억제하는데 특히 유요한 일반적으로 선택적인 제초제인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이 계열에서 특정 화합물들은 다른 것보다 덜 선택적이다.

여러 식을 가지는 (2-이미다졸린-2-일) 융합헤테로피리딘은 핵타르당 약 0.5-2000g의 적용비율로 적용될 때 곡류작물에 있어서 쓰러짐 방지제로서 유효한 것으로 밝혀졌다. 약 2000g/헥타르를 넘지않는 적용비율에서, 이을 화합중 어떤것들은 콩과 작물의 분지와 곡류작물의 분열 증진에 유효한 것으로 또한 밝혀졌다. 헥타르당 약 2000g을 넘지않는 적용비율로, 이들중 어떤 화합물은 잔디에 대하여 왜소제로서 유용하다.

수용성인 R₈이 염형성 양이온인 이미다졸리닐 융합 헤테로피리딘 및 유도체는 물에 쉽게 분산될 수 있고 묽은 분 무수용액으로 식물의 엽면이나 그 생장 조직을 함유하는 토양에 적용할 수 있다. 그들 염은 또한 유동성 농축액으로 배합되어질 수 있다.

반면에 비수용성인 R₈이 염형성 양이온이거나 에스테르를 나타내는 다른 융합 헤테로피리딘 화합물은 유화성 농축액으로 배합되어질 수 있으며, 따라서 특정 목적을 위해 넓은 범위의 배합가능성이 제공된다.

(2-이미다졸린-2-일) 융합헤테로피리딘은 또한 습윤성 분말, 유동농축액, 과립 배합물 등으로 배합되어질 수 있다.

습윤성 분말은 약 20중량%-45중량%의 미세하게 분할된 담체(여컨대, 카올린, 벤토나이트, 규조토, 애터펄자이트 등),45중량%-80중량%의 활성화합물, 2중량%-5중량% 의 분산제(예: 나트륨 리그노술포네이트), 및 2 중량% -5중량%의 비이온 계면활성제(예컨데, 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올, 노닐페녹시폴리에톡시에탄올 등)릍 함께 분쇄하여 제조할 수 있다.

대표적인 유동성액체는 약 40중량%의 활성성분을 약 2중량%의 벤토나이트와 같은 겔화제, 3중량%의 리그노술포네이트와 같은 분산제, 1중량%의 폴리에틸렌글리콜 및 54중량%의 물을 혼합하여 제조할 수 있다.

대표척인 유화성 농축액은 약 5중량%-25중량%의 활성성분을 약 65중량%-90중량%의 N-메틸피롤리돈, 이소포론, 부틸셀로솔브, 에틸아세테이트 등에 녹이고 그 속에 약 5중량%-10중량%의 알킬페녹시폴리에톡시알코올과 같은 비이온 계면활성제를 분산시켜 제조할 수 있다. 이 농축액을 물속에 분산시켜 액체분무로서 적용한다.

본 발명의 화합물을 토양 처리가 포함되는 제초제로서 사용하는 경우, 화하물은 과립제품으로서 제조 및 적용할 수 있다. 과립제품은 활성성분을 메틸렌클로라이드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 용매내에 녹이고 그렇게 해서 제조된 용액을 옥수수 속에 그릿, 모래, 애터펄자이트, 카올린 등과 같은 과립담체상에 분무한다.

그렇게해서 제조된 과립제품은 일반적으로 약 3중량%-20중량%의 활성성분과 약 97중량%-80중량%의 과립담체로 구성된다.

본 발명의 이해를 더 돕기 위하여, 주로 더 상세히 예시하기 위한 목적으로 다음 실시예를 제공한다. 본발명은 청구 범위에 규정된 바이와에 거기에 한정되는 것으로 여기에서는 아니된다. 달리 지적되지 않는한,모든 부는 중량에 의거한다.

[실시예 1]

디에틸 1,6-디 히드로-5-니트로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트의 제조

디에틸(에톡시메틸렌)옥살아세테이트 (5.63g,0.023몰)를 N₂분위기하 무수에탄올 20ml에 녹이고 0℃로 식혀준다. 니트로아세트아미드(2.00g,0.019몰) (S.K.브라운스페인, J.Org.Chem.23,113(1958)) 및 나트륨아세테이트(1.56g,0.019몰)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반한다. 현탁액을 무수에탄올 15ml로 희석시킨 후 농염산으로 pH2로 산성화시킨다. 여과하여 무기물을 제거한 후, 여과액을 오일성 고체로 농축시키고, 이를 처음에는 메틸렌클로라이드로 다음에는 메틸렌클로라이드 중의 2% 에탄올로 중력 크로마트그래피 한다.

분액을 합하고 스트립시키면 노란색 고체상의 표제생성물 4.28g이 수득된다(수율 78.4%, 융점 144-145℃).

[실시예 2]

디에틸 6-클로로-5-니트로-2,3-피리딘카르복실레이트의 제조

디에틸 1,6-디히드로-5-니트로-6-옥소-2,3-피리딘 디카르복실레이트 (26.23g,0.092몰) 를 N₂분위기 하에서 옥시염화인 250ml에 부분적으로 용해시키고 그 혼합물을 15시간 동안 80℃로 가열한다. 혼합물을 식히고 농축시킨후 생성오일을 에틸 아세테이트에 녹인다음 물,10% K₂CO₃및 염수로 씻는다. 유기층은 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하면 고체가 생기고 이를 무수 에탄올/물로 부터 재결정화 시키면 갈색 고체 상의 생성물 20.65g이 수득된다(수율 73.9%, 융점 84.5-86℃).

[실시예 3]

디에틸 6-아미노-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트의 제조

디에틸 6-클로로-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트(20.59g,0.068몰)을 무수에탄올 500ml에 현탁시키고 용액을 0℃로 식힌다. 기체 형태의 암모니아를 한시간 동안 불어넣으면 온도가 20℃까지 오른다. 혼합물을 갈색 고체로 농축하고 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배시킨다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 용매를 제거하면 노란색 고체(융점 120-122℃)가 수득된다.

[실시예 4]

디에틸 5,6-디아미노-2,3-피리딘디카르복실레이트의 제조

디에틸 6-아미노-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트(5.00g,0.0176몰)를 무수에탄올 250ml에 현탁시키고 0℃로 식힌다. 탄소상 팔라듐(10%의 것 50g)을 가하고 혼합물을 50psi 수소압하 파르기구 내에서 4시간 동안 흔들어준다. 셀라이드대로 여과하고 촉매를 제거하고, 여과액을 농축시키면 노란색 고체상으로서 생성물 4.21g이 수득된다(수율,94.2% 융점 143-146.5℃).

[실시예 5]

디에틸2-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

디에틸 5,6-디아미노-2,3-피리딘카르복실레이트(10.38g,0.041몰)를 N₂분위기하에 빙초산 100ml중에서 교반시켜주면, 맑은 오렌지색 용액이 수득된다. 트리에틸오르토아세테이트(TEOA), (0.19몰)를 가하고 혼합물을 15시간 동안 환류온도로 가열한다. 냉각된 용액을 얼음물에 붓고 수산화암모늄으로 중화시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨후 여과하고 오일로 농축시킨다.오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 헥산을 첨가하면 베이지색 고체 8.11g가 수득된다 (수율 71. 3%,융점 164-165℃)

[실시예 6]

디에틸 1,2-디메틸-1H-이미다조[5,4-b]-피리딘-5,6-디카르복실레이트(이성체 A) 및 디에틸 1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피fl딘-5,6-디카르복실레이트(이성체B)의제조

디에틸 2-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(8.11g, 0.029몰)를 THF 250ml에 현탁시킨다. 수소화나트륨(1.61g, 무기오일중 60% 현탁액,0.040몰)을 한꺼번에 가하면 발열되어 34℃로 된다. 메틸요다이드(3.6ml,0.058몰)을 가하면, 많은 양의 고체가 침전된다. THF 150ml을 가하고 현탁액을 15시간 동안 상온에서 교반시킨다. 혼합물을 물 500ml에 붓고 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 합하고, 염수로 씻고, NaSO₄상에서 건조시키고 농축하면 갈색 고체 5.59g이 수득된다.

수성층을 고체로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 배산시키고 여과시킨다. 여과액을 농축시키면 검은색오일 0.59g이 수득되고, 고체를 아세톤내에 현탁시키고 환류온도로 가열해준다. 현탁액을 여과시키고, 여과액을 스트립시키면 노란색 고체 1.82g이 수득된다.

추출에 의해 얻어진 고체와 오일은 이성질체 혼합물이다. 끊은 아세톤으로부터 얻어진 노란색고체는 주로 이성질체 B이다.

이성질체 혼합물은 처음에는 메틸렌 클로라이드로, 다음에는 염화메틸렌중의 1% 에탄올로 크로마토 그래피하여 분리해 내면 오일로서 정제된 빠르게 이동하는 이성질체 A(0.9g)가 얻어진다. A와 B의 구조적인 배열은¹³C NMR 분광분석에 의해서 만들어진다.

[실시예 7]

(4-아미노-1-메틸피라졸의 제조)

1-메틸-4-니트로피라졸(6.00g,0.047몰) (M.E Foster and J. Hurst J.Chem. Soc. Perkin 1,507,1976))을 메탄올 185ml내에 녹이고 탄소상 팔라듐 (10%의 것 0.47g)을 가하는 동안에 식혀준다. 혼합물을 50psi 수소압의 파르하이드로게네이터내에서 15시간동안 흔들어준다. 셀라이트만을 통해 여과하여 촉매를 제거하고 여과액을 농축시키면 특성화나 정화과정없이 즉시 사용될 수 있는 붉은색 오일이 수득된다.

[실시예 8]

디메틸[1-메틸피라졸-4-일)아미노]-부텐디카르복실례이트의 제조

디메틸아세틸렌디카르복실레이트(6..4ml,0.052몰)를 메틸렌클로라이드 75ml내에 용해시키고 혼합물을 0℃로 식힌다.정제되지 않은 4-아미노-1-메틸피라졸(4 .58g 정도되게,0.047몰)을 메틸렌클로라이드 25ml내에 녹이고 반응온도를 5℃이하로 유지시키기 위해 한방울씩 가한다. 용액을 한시간동안 교반시키고, 상온으로 가열해주고 65시간 동안 교반시켜준다. 혼합물을 농축시키면 특성화나 정화과정없이 상요될 수 있는 오일이 생성된다.

[실시예 9]

디메틸 1-메틸피라졸로[4,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

디메틸포름아미드(7.4ml,0.096몰)를 디클로로에탄 125ml에 용해시키고 아세톤/얼음욕탕내에서 -5℃로 식힌다. 옥시염화인(8.9ml,0.095몰)을 한꺼번에 가하고 맑은 무색용액을 서서히 상온으로 가열하면 점점 노란색으로 변한다. 정제되지 않은 디메틸[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]부텐디카르복실레이트를 디클로로에탄 75ml에 녹이고 5℃ 이하로 반응온도를 유지시키면서 차가운 빌스 마이어 시약을 한방울씩 가한다.

혼합물을 4시간에 걸쳐 상온으로 서서히 가열하고 1시간 동안 환류온도로 가열한다. 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 크로마로그래피하여 농축시키면 고체가 된다.

목적하는 생성물이 함유된 분획들을 합하고, 농축시키면 흰색고체상의 생성물 16.93g이 수득된다 (71.4%,융점 148-149℃)

[실시예 10]

(3-메틸-5-아미노 이속사졸의 제조)

히드록실아민 히드로클로라이드(34.81g,0.50몰)를 물 100g에 녹이고 용액을 10분동안 빙욕내에서 식힌다.

그런다음 3-아미노크로토니트릴(85%의 48.30g,0.50몰)을 10분 이상에 걸쳐 조금씩 가한다.30분간 교반한 후 용액은 오렌지색으로 변하고 고체가 침전된다.

고체는 여과하여 모으고 벤젠으로 재결정화하면 흰색고체상의 생성물이 30.98g 수득된다(63.2%,융점77-79℃)

[실시예 11]

디에틸 3-메틸익소사졸로[5,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

5-아미노-3-메틸이속사졸(12.25g,0.125몰)과 디에틸(에톡시메틸렌)옥살아세테이트(33.55g,0.138몰)을 N₂분위기하에서 빙초산 200ml에 녹인다.

용액을 두시간동안 환류온도로 가열하고, 상온에서 65시간동안 교부시킨다. 용액을 얼음물에 부으면, 적색고체 침전물이 생긴다. 고체를 여과하여 모으고 빙초산 175ml에 다시 녹인 후 얼음을 넣어 다시 침전시킨다.

생성된 노란고체를 여과하여 모으고 공기건조시키면 수율 40.8%의 융점 95-99℃ 갖는 생성물 14.20g이 수득된다.

적은양을 헥산/에틸 아세테이트로 부터 재결정화하면 융점 100-101℃를 갖는다.

[실시예 12]

트리에틸 5-(3-카르복시-3-히드록시아크릴로일)1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리덴디카르복실레이트의 제조

무수에탄을 90ml에 나트륨펠렛(20.61g,0.896몰,5당량)을 가하면 맑은 무색용액이 수득된다. 디에틸 5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘-디카르복실레이트(5000g,0.178몰)를 한꺼번에 첨가하고,상온에서 한시간 반 동안 교반시키면 미분된 엷은 노란색 현탁액이 수득된다.무수에탄올로 500ml가 되게 희석시킨 디에틸옥살레이트(170ml,1.25몰)를 45분에 걸쳐 첨가하고 상온에서 한시간 반 동안 교반시키면 밝은 노란색 현탁액이 수득된다. 혼합물을 물 1500ml내에 붓고, 농황산으르 pH 2로 산성화시키고, 여과하여 모으면 노란색 고체상의 생성물이 수득된다.(융점 162-164℃)

[실시예 13]

트리에틸 4-옥소-피라노[2,3-b]피리딘-2,6,7-트리카르븍실레이트의 제조

조 트리에틸 5-(3-카르복시 -3-히드록시 -아크릴로일) -1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트(82.16g,0.178몰)를 교반하면서 N₂분위기하 크실렌 1000ml내에 현탁시킨다. -톨루엔술폰산(1.00g)을 가하고 현탁액을 12시간동안 환류온도로 가열해 준다. 용액을 여과하여 출발물질로부터 불순물을 제거하고 여과액을 고체로 농축시켜, 메틸렌클로라이드/헥산으로부터 재결정화하면 노란색고체상의 생성물이 수득된다 (41.85g,두 단계에 의해 수율 64.8%, 융점 106-106,5℃를 갖는다)

[실시예 14]

디에틸 1,8-나프티리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조

2-아미노-3-포르밀피리딘(T.G Majewicz and P.Calurve, J.Org.Chem. ,700(1974); 37 1g, 0.30몰)을 교반하면서 N₂분위기하에서 무수에탄올 400ml에 현탁시킨다. 그런 다음 피페리딘(3ml)과 디에틸옥살아세테이트(115g,0.61몰,2당량)를 첨가하고 혼합물을 20시간동안 환류온도로 가열한다. 또 디에틸옥살아세테이트(0.09몰) 17g을 가하고 두시간동안 가열을 계속한다.혼합물을 식히고, 오일로 농축시키고 이를 4:1 헥산/아텔아세테이트를 사용하여 크로마트그래피하면 흰색내지는 연황색 고체상의 생성물이 수득된다.(52.00g,62.4%,융점 88.5-89.5℃)

마찬가지로, 1-메틸-4-아미노-1,2,3-트리아졸-5-카르복시알데히드(참조: Chem. pharm. Bull. 27,2861(1979))는 동일 반응계 내에서 제조하고 상기 조건하에서 축합하면 디에틸 1-메틸-1,2,3-트리아졸[5,4-b] 피리딘-디 카르복실레이트가 생성된다.

[실시예 15]

디에틸 3-(p-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6,7-디카르복실례이트의 제조

디에틸 5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘 디카르복실레이트(6.0g,0.0213몰),4-클로로페닐아세트산(3.64g,0.0213몰) 및 트리에틸아민(3.0g,1.5당량)을 3시간 반동안 아세트산무수물 50ml중에서 환류시키고, 하룻밤동안 상온에서 교반시킨다. 반응혼합물을 찬얼음물 100ml내에 붓고 pH를 수산화 암모눔 용액으로 8까지 조절해 준다.

결정성 고체를 여과시키고, 물로 세척한 후, 건조시켜 에틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨다. 용액을 무수의 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하면 목적한 생성물이 수득되고(8.8g,99%),이것을 에틸아세테이트로 결정화하면, 융점 178-181℃를 갖는 순수한 생성물이 수득된다.

[실시예 16]

디에틸 3-(m-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6,,7-디카르복실레이트의 제조

디에틸 5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘 디카르복실레이트(12.0g,0.043몰), 3-클로로페닐 아세트산(7.33g,0.043몰) 및 트리에틸아민(6.52g)을 3시간 동안 아세트산 무수물 120ml내에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 식히고, 찬얼음물 120ml에 붓고 수산화 암모늄 용액으로 pH를 8로 만든다. 결정성고체를 여과시키고 물로 세척한 후 건조시키면 생성물이(17.0g,95%)이 수득된다. 에틸 아세테이트로 부터 재결정화하면 융점 170-172℃의 순수한 생성물(13.29g,74%수율) 이 된다.

[실시예 17]

디에틸-5-[3-(디메틸아미노)아크릴로일],6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트의 제조

디에틸 5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트(25g,0.089몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 디네오펜틸아세탈(50ml,98%,40.62g,0.176몰]을 80- 100℃에서 30분 농안 가열한다.상온으로 식힌 후, 침전물로서 얻어진 생성물을 여과시키고 헥산으로 씻으면 70% 수율로 23.4g의 고체가 생기는데 이를 이소프로판올로부터 재결정화하면 순수한 생성물(융점 182-183℃)이 수득된다.

[실시예 18]

디에틸4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리딘-6,7-디카르복실레이트의 제조

디에틸 5-[3-(디메틸아미노)아크릴로일]-1,,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트(6g, 0.0178몰) 및 아세트산(60ml)중의 P-톨루엔술폰산(4.5g,0.021몰)을 3시간 동안 환류온도로 가열한다. 혼합물을 건조상태까지 증발시켜 포화 NaHCO₃용액으로 중화시킨 후 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기용매를 Na₂SO₄상에서 건조시켜 농후한 오일로 농축된 것을 헥산-에데르(4g,77%)로 배산시킨 후 고체화된다.

이소프로판올로 재결정화하면 융점 71-72℃의 생성물이 수득된다.

[실시예 19]

디에틸 3,4-디히드로 4-히드록시-2H-피라노-[2,3b]피리딘-6,7-디카르복실레이트 및 3,4-디히드로 -4-옥소-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6,7-디카르복실레이트의 제조

디에틸 4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리딘-6,7-디카르복실레이트(8g,0.027몰)및 탄소상 팔라듐(0.8g, 10%)의 에탄올(250ml) 및 아세트산(25ml)중의 현탁액을 파르기구내 50psi 수소하에서 16시간 동안 혼들어준다.

혼합물을 여과시키고 여과액을 건조상태까지 증발시킨다.잔사를 포화 NaHCO₃용액으로 중화시키고 에틸렌클로라이드로 추출하고 메틸렌 클로라이드 용액을 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일상의 생성 혼합물(8.34g)을 얻고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 알코올(4.4g,54%)과 케톤(2.4g,28%)이 수득된다.

[실시예 20]

디에틸 2H-피라노[2,3-b]피리딘-6,7-디카르복실레이트 및 디에틸 3,4-디히드로 -2H-피라노[2,3-b]피리딘-6,7-디카르복실레이트의 제조

디에틸 3,4-디히드로-4-히드록시-2H-피라노[2,3-b]-피리딘-6,7-디카르복실레이트(4.4g,0.015몰)과 톨루엔 100ml중의 p-톨루엔술폰산(3.5g,0.018몰)을 한시간 반동안 150℃로 가열한다. 형성된 물을 공비적으로 증류하고 딘-스타크 트랩으로 모은다. 상온으로 식힌 후, 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고 NaHCO₃포화용액으로 중화시킨 후 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발시키면 2.71g의 오일(65%)이 수득된다. 이 오일의 질량 스팩트럼은 2H-피라노[2,3-b]피리딘-6,7-디카르복실산, 디에틸에테르의 구조인 것으로 확인된다.

오일(2.71g,0.0098몰) 및 Pd/C(10%,0.27g)을 에탄올(60ml)내에 현탁시키고 50psi 수소압의 파르 기구내에서 한시간 반동안 반응시킨다. 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시키면 회색 고체상의 목적하는 생성물(융점 66-67℃)이 수득된다.

[실시예 21]

디에틸 5-(2-클로로에틸) -6-클로로-2,3-피리딘디카르복실레이트의 제조

메탄올(1.01)중의 H₂SO₄82ml), 트리메틸오르토포르메이트(80ml); 2-클로로-3-(2-클로로에틸)-5,8-디메톡시퀴놀린(22.0g)(O.Meth-Cohn,J.Chem. Soc., Perkin I,1537-1543)을 함유한 용액내로 오존가스를 5시간 45분 이상에 걸쳐 불어 넣는다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고 남아있는 오일을 에테르에 다시 녹이고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 수성층을 추가의 에테르로 추출해낸다. 합한 에테르 추출물을 5%중 아황산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세척한다. 유기층을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시키면 오렌지색 오일상의 16.5g(71%)의 디메틸 5-(클로로에틸)-6-클로로-2,3-피리딘디카르복실레이트가 수득된다.

[실시예 22]

디메틸1-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

디메틸아민(7.5g,166.6몰)을 메탄올(400ml)중의 디메틸 5-(2-클로로에틸)-6-클로로-2,3-피리딘디카르복실레이트(20.0g,66밀리몰) 용액내로 3시간에 걸쳐 불어넣는다. 생성된 용액을 상온에서 64시간동안 교반시켜 그 4시간 30분 동안 환류시킨다. 혼합물을 식힌 후 진공하에서 농축시키고 조 생성물을 250g의 실리카상에서 용출제로서 2:1 헥산: 에틸아세테이트 및 그 다음에 1:1 헥산: 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마트그래피한다. 그후 메틸렌 클로라이드/헥산으로 부터 재결정화하면 융점 132-133℃의 디메틸1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트 2.32g(14%)가 수득된다.

[실시예 23]

디메틸1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

40ml의 디옥산중의 디메틸-2,3-디히드로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실fp이트 2.53g을 녹인 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 2.64g(0. 011몰)을 첨가한다. 생성용액을 25℃에서 17시간 동안 교반시키고 세시간 동안 환류시킨다.

진공하에서 디옥산을 제거하고 잔사를 CH₂Cl₂100ml와 NaHCO₃100ml 사이에서 분배하고 여과한다. 층을 분리하고 수성부분은 CH₂Cl₂2×75ml로 추출해낸다. 합한 CH₂Cl₂용액을 MgSO₄상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 조생성물을 용출액인 2 :1-헥산 에틸아세트산으로 실리카상에서 그로마토그래피한다.

융점 132-133℃인 노란색 고체상의 디메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실산 1.90g이 수득된다.

[실시예 24]

트리에틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3,5-피리딘-트리카르복실레이트의 제조

무수 에탄올(300ml)중의 에틸말론 아데이트(23.6g,0.18몰)이 용해된 용액을 에탄올 중의 디에틸 에톡시메틸렌옥산 아세테이트(44.0g,0.18몰)의 교반 용액에 0℃에서 첨가한 다음 고형 나트륨 아세테이트(14.72g,0.18몰)을 첨가한다. 0℃에서 10분간 교반한 후, 혼합물을 환류 온도로 가열하고 13.5시간 동안 교반시킨다. 식힌 후 진공하에서 에탄올을 제거하고, 잔사는 물로 희석시킨 후, 농환산으로 pH 2까지 산성화시킨다. 수성 용액은 메틸렌 클로라이드(2×200ml)으로 추출하고, 유기층은 포화 염화나트륨 300ml로 세척한후 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시키면 오렌지색 오일상의 표제 생성물 45. 0g이 수득된다.

[실시예 25]

트리에틸 6-클로로-2,3,5-피리딘-트리카르복실레이트의 제조

옥시염화인 300ml중이 트리에틸 1,6-디히드로-6-옥소-2,3,5-피리딘-트리카르복실레이트(39.7g)용액 및/ 디메틸포름아미드 0.5ml을 100℃에서 4시간 15분 동안 교반시킨다.

식힌 후, 과량이 옥시 염화인은 진공하에서 제거한다.

잔사를 메틸렌클로라이드 200ml내에 용해시키고 용액을 얼음물 500ml에 붓고 층을 분리시킨다.농수산화암모늄 및 얼음으로 염기화된 수성층을 메틸렌클로라이드 150ml로 추출한다. 합한 메틸렌클로라이드 추출물은 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시킨다.

생성된 조생성물을 용출제인 5: 1 헥산; 에틸아세테이트 및 4: 1 헥산; 에틴아세테이트로 실리카상에서 차례로 크로마트그래피하면 오일상의 표제 생성물(47%) 26.5g이 수득된다.

[실시예 26]

테트라에틸 6-[(카르복시메틸)메틸아미노-2,3,5-피리딘트리카르복실레이트의 제조

0℃에서 트리에틸아민(23ml, 0.166몰)을 함유한 테트라히드로푸란(THF,200ml)중의 트리에틸 6-클로로-2,3,5-피리딘트리카르복실레이트(26.2g,0.075몰)의 교반용액에 사르코신 에틸 에테르 히드로클로라이드(13.91g,0.090몰)를 교반하면서 첨가한다. 생성 용액을 상온에서 24시간 동안 교반한다. 여과로 트리에틸아민 히드로클로라이드를 제거하고 에테르 100ml로 세척한다.

여과액을 진공하에서 농축시키고 조생성물을 실리카상에서 용출제인 4 :1 헥산; 에틸 아세테이트로 크로마토그래패하면 노란색 오일상이 테트라에틸 6-[(카르복시메틸)메틸아미노]2,3,5--피리딘트리카르복실레이트 21. 1g(60%)이 수득된다.

[실시예 27]

트리에틸-3- 히드록시-1-메틸-1H--피롤로[2,3-b]피리딘-2,,5,6-트리카르복실레이트의 제조

상온에서 에탄올(100ml)중의 테트라에틸-6-[(카르복시메틸)메틸아미노]-2,3,5-피리딘트리카르복실레이트(0.3g,0.73밀리몰)을 새로이 제조된 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드(2.1밀리몰) 용액에 가한다. 생성된 오렌지색 용액을 상온에서 두시간 동안 교반시킨 후 물 200ml에 붓고 포화 수성 중탄산나트륨으로 pH8로 조정한다.

수용액을 메틸렌 클로라이드(3×100ml)로 추출한다.

합한 메틸렌클로라이드 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산으로 부터 재결정화하면 융점 129-130℃를 갖는 트리에틸-3- 히드록시-1-메틸-1H--피롤로[2,3-b]피리딘-2,,5,6-트리카르복실레이트(0.28g,100%)가 수득된다.

[실시예 28]

디에틸 3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

2N 수산화나트륨 75ml중의 트리에틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2,5,6-트리카르복실레이트(9.2g,0.025몰)용액을 60℃에서 21시간 동안 가열한다.0℃로 식힌 후. 반응 혼합물을 농염산으로 pH 3으로 조정한다. 다량의 물을 톨루엔을 사용해 공비적 증류로 제거하고 남은 용액(25ml)은 메탄을(300ml)로 희석시킨다. 이 용액에 농황산(3ml)을 가하고 생성 용액을 64시간동안 환류 온도로 가열한다.

식힌 후, 반응혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사는 수성 중탄산 나트륨(500ml,5%) 및 메틸렌 클로라이드(300ml) 사이에 분배시킨다. 층을 분리시키고 수성 용액을 추가의 메틸렌 콜로라이드(200ml)로 추출한다.

합한 유기 추출물은 포화된 염화나트륨 용액 200ml로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 진공하에 농축시킨다.

조생성물을 실러카상에서 용출제 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 크로마토그래피하면 융점 73-74℃의 디에틸 3-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트가 수득된다.

[실시예 29]

디에틸 5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트,5-옥심의 제조

히드록실아민 히드로클로라이드(4.94g,0.0711몰) 및 나트륨 메톡사이드(7.68g,0.1422몰)를 N₂분위기에서 무수에탄올(450ml)내에 녹은 디에틸 5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트(20.00g,0.0711몰)용액에 가한다. 반응 혼합물을 40분 동안 환류온도로 가열하고 하룻밤 동안 상온에서 교반시킨다. 빙초산으로 pH 4-5로 산성화시킨 후 물(200ml)로 희석시킨다.

진공하에서 에탄올을 제거하면 회백색의 고체가 침전되는데, 이를 여과로 모으고, 물로 세척하고, 공기건조시키면 융점 140-142℃의 디에틸 5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘 디카르복실레이트가 수득된다.

[실시예 30]

디에틸 5-아세트아미도-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트 및 디에틸 2-메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

N₂분위기에서 클로로포름(800ml)에 디에틸 5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트,-5-옥심(47.99g, 0.162몰)을 녹인 용액에 티오닐 클로라이드(·35.5ml,0.486몰) 및 N,N--디메딜 포름아미드 세방울을 가한다. 한시간 동안 상온에서 교반시키면서 반응을 진행시키고, 하룻밤동안 상온에서 교반시킨다. 용액을 진공하에서 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이로 분배시킨다. 두상은 2M 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 수성층을 분리시킨 후 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기용액은 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 농축한 후 메틸렌 클로라이드중의 1-30% 에틸 아세테이트로 실리카겔상에서 크로마토그래피하면 58% 수율의 디에틸 5-아세트아미도-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘카르복실레이트가 수득되며, 이를 에틸렌 클로라이드/헥산으로 부터 결정화하면 149-151℃의 융점을 갖는다.

2-메틸옥사졸로피리딘이 풍부한 분획들을 용출제 헥산/에틸 아세테이트(3: 1)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 생성물을 재결정화하면 수율 17%의 엷은 노란색 결정으로 디에틸 2-메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(융점 101-103℃) 가 수득된다.

[실시예 31]

디에틸 5-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘디카르복실레이트의 제조

무수 에탄올(40ml)에 디에틸 5-아세트아미도-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘카르복실레이트(5.2g,0.018몰)을 녹인 용액에 20℃의 온도에서 용액이 포화될때까지 염화 수소 가스를 불어넣는다. 상온에서 하룻밤동안 교반시킨후 진공하에서 농축시킨다. 생성 잔여물을 물에 다시 녹이고, 중탄산나트륨 고체로 중화시킨 후 에틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한후 진공하에서 농축시키면 노란색 고체상의 다량의 디에틸 5-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-2,3-피리딘카르복실레이트가 수득된다.

[실시예 32]

디에틸 2-에틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

디에틸 5-아미노-1,6-디히드르-6-옥소-피리딘-2,3-디카르복실레이트(7.57g,0.030몰)를 트리에틸오르토르로피오네이트(TEOP 0.30몰)60ml에 현탁시킨다. 소량의 p-톨루엔 술폰산을 가하고 혼합물을 65시간 동안 환류 가열시킨다. 진공하에서 트리에틸오르토프로피오네이트를 제거하고 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.·목적하는 순수한 생성물을 함유한 부획들을 합하고 스트립시키면 84.8%의 수율로서 벌꿀색의 오일 7.38g이 수득된다.

[실시예 33]

2-에틸옥사졸[5,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

무수 에탄올 (160ml)에 디에틸 2-메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(5.42g,0.0195몰)를 녹인 용액에 10% 수산화나트륨 수용액(36.1ml,0.0974몰)을 가한다. 서서히 흰색 침전이 형성된다. 반응물을 한시간 동안 상온에서 교반시키고 물(20ml)로 희석하여 침전물을 녹인후, 진공하에서 농축시킨다. 잔여물을 물에 녹이고 농 HCl로 pH 2-3까지 산성화시킨다. 생성된 흰색 침전물을 여과로 모아 물로 씻고 공기건조시키면 61% 수율로서 융점 235-236℃(분해)를 갖는 2-메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트가 수득된다.

[실시예 34]

2-메틸옥사졸로[5,4-b] 피리딘-5,6-디카르복실산 무수물의 제조

무수 아세트산(150ml)중의 2-메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5,6-디카르복실산(4.84g,0.0218몰)의 현탁액을,70℃까지 서서히 가열하여 모든 고체가 녹아 노란색 용액이 형성되도록 한다.

반응 혼합물을 하룻밤 동안 70℃로 가열하고, 상온으로 식힌 후 진공하에서 농축시킨다.·크실렌을 가하여 공증류로 과량의 무수 아세트산을 제거시킨다. 융점 194-196℃를 갖는 엷은 노란색 고체상의 2-메틸옥사졸로[5,4-b] 피리딘-5,6- 디카르복실산 무수물이 97%의 수율로 수득된다.

[실시예 35]

2-메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-5,6-디카르복실산-6-디아미드의 제조

아세토니트릴 150ml에 무수물(4.33g)을 녹이고 냉욕에서 식힌 후 아미노아미드 3.03g을 가한다. 즉시 흰색 침전이 형성된다.

반응 혼합물을 상온까지 가열한 후 하룻밤 동안 교반한다. 고체 생성물은 여과로 제거하여 아세트니트릴로 세척하고 진공 오븐 내에서 건조시키면 수율 89%의 융점 193-196℃를 갖는 생성물 6.3g이 수득된다.

전술한 것과 유사한 방법으로 다른 산 디아미드 및 산 아미드 티오아미드가 제조되며하기 표 I에 그것을 나타내었다.

[표 I]

[1-카르바모일-1,2-디메틸프로필]카르바모일

헤테로피리딘 카르복실산

(실시예 36)

디에틸 1,6-디히드로-5-히드록시-6-옥소-2,3-피리딘 카르복실레이트의 제조

0℃, N₂분위기에서 30% H₂O₂96ml(0.94몰)를 함유한 디옥산용액 500ml에 트리플루오로아세트산 154ml,1.09몰)을 한방을씩 첨가하여 트리플루오로퍼아세트산 용액을 제조한다.

3구 반응 플라스크에든 디옥산 500ml중의 2,3-피리딘카르복실산, 5-아세틸-1,6-디히드로-6-옥소,디에틸 에스테르(43.81g,0.156몰) 및 K₂HPO₄(124.81g,0.716몰)을 N₂분위기하에서 상기의 트리플루오로퍼아세트산에 적가한다. 현탁액을 20시간 동안 95℃로 가열한다.

혼합물을 여과하여 무기염을 분리해낸다. 여액을 증발시키면 오일(35.84g,90%)이 수득된다.

NMR은 약 90% 순도의 목적하는 생성물을 나타낸다. MS,m/e=255.

[실시예 37]

디에틸 1,4-디옥시노[2,3- ]피리딘-6,7-디카르복실레이트의 제조

N,N'-디메틸아세트아미드(DMA)100ml에 현탁된 2,3-피리딘카르복실산,1,6-디히드로-5-히드록시-6-옥소-, 디에틸에스테르(17.55g,0.069몰) 및 K₂CO₃(10.4g,0.075몰) 혼합물을 N₂분위기하에서 100℃까지 가열한다.

현탁액에 DHA 20ml중의 1,2-디브로모에탄(14.2g,0.076몰)을 한방울씩 가한다. 생성 혼합물을 170℃에서 20시간 가열한다.

상온으로 식힌 후, 혼합물을 여과하여 불용성 염을 제거한다. 여액을 진공 증류하고 잔사는 EtOAc로 추출한다. EtOAc용액을 증발시키면 어두운 색의 오일 8.74g이 수득된다. 이 오일의 질량 스팩트램은 목적히는 약 50%의 생성물이 함유되어 있음을 나타낸다. 순수화합물은 액체 컬럼 크로마토그래피에 의해 얻어진다. MS, m/e=281. 목적하는 생성물의 수율은 츌발룰질을 기준하여 21%이다.

[실시예 38]

디에틸 1,3-디옥솔로[4,5-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

DMA 80ml에 현탁된 2,3-피리딘카르복실산,1,6-디히드로-5-히드록시 -6-옥소, 디에틸 에스테르(8.85g,0.031몰) 및 K₂CO₃(4.7g,0.034몰)의 혼합물을 N₂분위기에서 100℃로 가열한다. DMA 20ml중의 디요오도메탄(8.5g,0.032몰)을 현탁액에 적가한다. 생성혼합물을 20시간 동안 140℃로 가열한다. 불용성염을 제거하기 위해 혼합물을 여과한다. 여액을 진공증류하고 잔사를 CH₂Cl₂에 녹인다. CH₂Cl₂용액을 실리카-겔 및 셀라이트의 얇은 관을 통하여 통과시킨다. CH₂Cl₂를 증류시키면 밝은 갈색오일(1.83g)이 수득된다. 이 오일의 질량 스팩트럼은 목적하는 생성물이 약 33% 함유되어 있음을 나타낸다. 순수화합물들은 액체 컬럼 크로마트그래피에 의해 수득된다. MS, m/e,267.

[실시예 39]

디에틸 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조

무수에탄올 (40ml)에 디에틸 에톡시메틸렌옥살아세테이트(2.33g,0.00954몰)를 녹인 용액을 에탄올(15ml)중의 3,6-디히드로-N,N-디에틸-2H-피라노-4-아민 Hellberg, L.H.,Juarez,A.Tet.Lett.3553(1974))의 냉각용액(5℃)에 적가한다. 반옹물을 30분 동안 5℃에서 교반하고, 암모늄 아세테이트(1.80g,0.0233몰)로 처리한 후 상온에서 하룻밤 동안 교반한다. 에탄올은 진공하에서 제거하고, 잔사는 메틸렌클로라이드와 물사이에 분배시킨다. 분리된 수성층은 메틸렌클로라이드로 추출한다. 합한 유기용액을 무수황산나트륨상에서 건조하고, 진공하에서 농축시켜, 용출제인 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 실리카겔상에서 크로마트그래피하면 수율 72%의 노란색 오일로서 디에틸 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-2,-3-디카르븍실레이트가 수득된다.

[실시예 40]

디에틸 7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]-피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조

0℃(냉욕)에서 무수 에탄올 30ml중의 4-(3,6-디히드로-4H-티오피란-3-일) -모르폴린(Verhoeveret al., Tetraketron Lit.209,1977),(3.25g,1eq)의 용액에 디에딜 에톡시메틸렌 옥살아세테이트(6.50g,1.5eq)를 서서히 가한다(10분에 걸쳐). 혼합물을 한시간 동안 자석으로 교반시키면서 암모늄 아세테이트(3.75g,3eq)을 가하고, 혼합물을 환류온도로 가열한 후 세시간 더 교반한다. 용액을 식히고, 용매를 진공하에서 제거한다. 점성의 적색시럽을 헥산으로 섬광 크로마토그래피하는데 점차적으로 용출제의 극성을 높여 15% 에틸 아세트산/헥산이 될때까지 크로마토그래피한다. 결정성 화합물을 에테르/헵탄으로 부터 재결정화하면 융점 65-66℃의 흰색 결정 3.30g(63%)이 수득된다.

[실시예 41]

에틸 2-포밀-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실례이트의 제조

디에스테르(2.8g)을 톨루엔 100ml에 녹이고 질소분위기하에서 -70℃까지 냉각시킨다. 디이소부틸 알루미늄하이드라이드(DIBAL-H)(16ml, 톨루엔중의 1몰 용액)을 두시간에 걸쳐 적가하고, 아세트산, 물, 에테르를 차례차례 첨가한다. 여과로 흰색 용매를 제거하고, 진공하에서 여액을 농축시키면서 오렌지색 오일이 수득되는데, 이것을 다시 메틸렌클로라이드에 녹이고, 염수와 황산마그네슘으로 세척하고, 여과하여 용매를 제거하면 오일로서 생성물이 수득된다.1:1 헥산 에테르로 실리카겔상에서 섬광크로마토그래피하면 수율 30%의 알데히드 에스테르가 수득된다.

[실시예 42]

에틸 4-아미노-1-메틸-2-피롤카르복실레이트의 제조

에틸 1- 메틸-4-니트로-2-피롤카르복실레이트 (16.0g,0.081몰)(M.J.Weiss,J.S. Webb 및 J.M.Smith J. Amer .Chem.Soc .,79,1266(1957) 을 에탄올(200ml)내에 녹인다음,10% 탄소상 팔라듐을 가한다.혼합물을 파르기구내에서 16시간동안 흔들어준다. 셀라이트관을 통해 여과로 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에서 농축하면 노란색 오일이 수득된다.오일은 정제과정을 수행하지 않고도 생성된다.

[실시예 43]

5-에틸, 디메틸[(5-카르복시-1-메킬-피롤-3-일)아미노]말레이트의 제조

비정제의 에틸 4-아미노-1-메틸-2-피롤카르복실레이트(0.081몰)을 무수 에테르(50ml) 및 물(50ml)에 가하고 혼합물을 0℃까지 식힌다. 디에틸아세틸렌디카르복실레이트(DMAD.10.95ml,0.089몰)을 무수에테르 25ml에 녹이고, 교반혼합물에 적가하여 반응온도를 15℃이하로 유지시킨다.

5분 동안 차게 교반시킨후에, 나트륨아세테이트를 pH가 9로 될때까지 조금씩 가한다. 두상의 적색 혼합물을 상온으로 가열하고 15시간 동안 교반한다. 층이 분리되면, 에테르성 층을 진공하에서 농축시키면 정제과정을 수행하지 않고서도 적색오일상의 생성물이 생성된다.

[실시예 44]

2-에틸 디메틸 1-메틸피롤로[3,2-b] -피 리 딘-2,5,6-카르복실레이트의 제조

디메틸포름아미드(0.089몰)을 디클로로에탄 100ml에 녹이고 아세톤/냉욕내에서 0℃까지 식힌다. 옥시염화인(0.089몰,8.3ml)을 5분에 걸쳐 적가한다. 맑은 무색용액을 상온에서 천천히 가열하면 점차적으로 노란색으로 변한다.

비정제 5-에틸 디메틸-[(5-카르복시-1-메틸피롤-3-일)아민]말레이트(0.081몰)을 디클로로에탄 50ml에 녹이고 찬 반응제에 적가하여 반응온도를 5℃이하로 유지시킨다. 혼합물을 상온으로 가열하고 6시간동안 교반한다. 용액을 얼음에 담그면 생성된 층이 분리된다. 유기층을 진공하에서 농축시키면 갈색 고체가 되는데, 에틸 아세테이트로 부터 재결정화하면 융점 161.5-163」를 갖는 황갈색 고체 생성물 21.3g(82.1%)이 수득된다.

[실시예 45]

디에틸-6-메틸-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트의 제조

디에틸 에톡시메틸렌옥살아세테이트(150.4g,0.616몰,leq)을 N₂분위기에서 무수에탄올 300ml에 녹이고 혼합물을 얼음/아세톤 욕내에서 -10℃까지 식힌다. 비정제 1-니트로-2-프로판올(D. Baker 및 S.Putt. Synthesis,

478-9의 방법에 의해 제조하면,63.448g,0.616몰이 생성될 것임)을 무수에탄올 100ml에 녹이고 교반용액에 가한다. 나트륨 아세테이트(101.06g,1.232몰)을 반응온도가 10℃ 이하로 유지되도록 조금씩 가한다음 암모늄 아세테이트(94.6g,1.232g)를 가한다. 반응 혼합물을 상온으로 가열하고 16시간 동안 교반 시켜준다. 혼합물을 두개의 실리카겔관을 통해 여과한 후 메틸렌 클로라이드로 용출시킨다.여액을 진공하에서 농축시키면 짙은 흑색 오일이 되며, 용출제로서 헥산을 사용하여 크로마트그래피하면 융점 90-91.5℃를 갖는 수율 18.2%(31.4g)의 생성물이 수득된다.

[실시예 46]

디에틸 6-[2-(디메틸아미노) 비닐] -5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(18.38ml,0.138몰)과 디에틸 6-메틸-5-니트로-2,3-피리딘카르복실레이트(30.0g,0.106몰)을 혼합한다. 고체 혼합물을 두시간 동안 55℃로 가열하고, 생성된 적색 용액을 상온으로 식힌다. 차게 식힘에 따라/형성된 고체를 무수에테르로 처리한 후 여과하면 융점 128-129.5℃를 갖는 수율 94%의 생성물이 수득된다.

유사한 방법으로, N, N-디에틸아세트아미드 디에틸아세탈 및 디에틸 6-메틸-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트로 부터 융점 112-113.5℃를 갖는 수율 93%의 디에틸 6-[2-(디메틸아미노)프로페닐]-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트를 제조한다.

상기의 방법으로, N, N-디에틸벤즈아이드 디에틸아세탈 및 디에틸 6-메틸-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트로 부터 디에틸 6-[2-(디메틸아미노)프로페닐]-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트를 제조한다.

상기의 방법으로, N, N-디에틸벤즈아이드 디에틸아세탈 및 디에틸 6-메틸-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트로 부터 디에틸 6-[2-(디에틸아미노)스티릴]-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트를 제조한다. 후자의 방법에서 차이가 있는 것은 냉각시에 암적색용액을 에테르화 물사이에 분배하는 것이다.에테르성층을 분리시키고 진공하에서 농축시키면 정제과정의 수행없이 암적색 오일이 생성된다.

[실시예 47]

디에틸1-히드록시피롤로[3,2-b]피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조

디에틸 6-[2-(디메틸아이노)비닐]-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트(30.9g,0.092몰)을 질소하에서 테트라히드로푸란 500ml에 녹이고 10% 탄소상 팔라듐 3.1g을 적색 용액에 한꺼번에 첨가한다. 차아인산나트륨(212.00g.1,375몰)을 물에 녹이고 세시간에 걸쳐 용액에 한방울씩 가한다. 이 시간동안에 수소가스가 방출된다. 엷은 노란색 반응 혼합물에 에테르(500ml)을 가한후에 두상의 혼합물을 셀라이트관을 통해 여과한다. 에테르성 층을 분리하고 진공하에서 농축시켜 융점 154-158℃를 갖는 수율 98%의 엷은 노란색 고체를 수득한다,

유사한 방법으로 6-[2-(디메틸아미노)프로페닐]-5-니트로-2,3-피리딘카르복실레이트로부터 융점 178-179.5℃을 갖는 수율 95%의 디에틸 1-히드록시 -2-메틸피롤로[3,2-b]피리딘을 제조한다.

상기의 방법으로,6-[2-(디메틸아미노)스티릴]-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트로 부터 융점 179-182.5℃를 갖는 디에틸 1-히드록시-2-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트를 제조한다. 엷은 노란색 고체 생성물은 크로마토그래피로써 정제하며 에틸 아세테이트로 부터 재결정화 한다.

[실시예 48]

디에틸 1-에톡시피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트 및 디에틸 1-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

디에틸 1-히드록시피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(25.2g,0.091몰)을 디메틸포름아미드 100ml에 녹이고 용액을 질소하에서 0℃로 식힌다. 칼륨 t-부톡사이드(20.42g,0.182몰)를 15분에 가하여 15℃ 이하의 반응온도를 유지시킨다. 적색 용액을 15분간 교반한 다음 15분에 걸쳐 메틸요다이드(11.33ml,0.182몰)를 적가하여 반응온도를 15℃ 이하로 유지시킨다. 혼합물을 상온으로 가열하고 16시간 동안 교반한다. 생성 현탁액을 여과하고 모액을 진공하에서 농축한다. 생성오을 에틸 아세테이트와 물(pH 8) 사이로 분배하고 유기층을 분리한 후 진공하에서 농축한다 . 디에틸 1-메톡시피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 혼합물을 함유하는 생성된 노란색 오일을, 9: 1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하고 극성을 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 증가시키면서 크로마트그래피한다. 메톡시 생성물에 의해 확인됨)이 함유된 분획들(NMR로 확인)을 합하고 진공하에서 농축하면 융점 87.5-89℃를 갖는 수율 53.2%의 생성물이 수득된다. 메틸 생성물이 함유된 분획들을 합하고 진공하에서 농축하면 융점 97-100℃를 갖는 수율 23.8%의 황갈색 고체가 수득된다.

[실시예 49]

디에틸 1-메톡시-2-페닐피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

1-히드록시-2-페닐피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(1.3g,0.0037몰)을 디에틸포름아미드 50ml에 녹이고 질소하에서 -30℃로 식힌다. 칼륨 t-부톡사이드(0 85g, 0.007몰)을 10분에 걸쳐 가하여 반응온도를 -24℃ 이하로 한다. 붉은색 용액을 교반하고 메틸요다이드(0.87g,0.014몰)를 5분에 걸쳐 적가하여 반응온도를 -20℃이하로 한다. 혼합물을 상온으로 가열하고 16시간 동안 교반한다. 현탁액을 진공하에서 농축한다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트와 물(pH 8)사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 진공하에서 농축한다. 생성된 노란색 오일성 고체를 9:1 헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피한다. 융점 95-96.5℃를 갖는 1.0g(수율 73.5%)의 엷은 노란색 고체가 얻어진다.

유사한 방법으로 디에틸1-히드록시-2-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트로부터 융점 94.5-96.5℃ 를 갖는 수율 95%의 디에틸 1-메톡시-2-메틸 피롤로-[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트를 제조한다.

[실시예 50]

디에틸1-(알릴옥시)피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

디에틸 1-히드록시피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(6.2g,0.022몰)를 무수 테트라히드로푸란(200ml)에 용해시키고 질소하에서 0℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨(0.77g,0.033몰)을 조금씩 10분에 걸쳐서 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분간 교반한다. 알릴 브로마이드(2.01ml,0.024몰)을 현탁액에 한번에 모두 첨가하고 혼합물을 실온까지 데우고 16시간 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다.결과 형성된 오일을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하면서 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 극성을 증가시켜서 크로마트그래피하여 수율 89%의 황색 오일상의 생성물을 수득한다.

[실시예 51]

디에틸 1-(디플루오로메톡시)피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트 및 디에틸 피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

나트륨 메톡사이드(8.1g,0.15g)을 천천히 15분에 걸쳐서 디에틸 1-히드록시피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(6.94g,0.025몰)에 첨가하고 질소하에 0℃에서 무수에탄올 100ml에 현탁시킨다. 혼합물을 환류온도까지 가열하고 프레온 22기체를 6시간동안 반응현탁액에 불어넣는다. 추가의 나트륨 메톡사이드를 환류하에서 조금씩 더 첨가하고 총 8시간후에 프레온 첨가를 멈춘다.16시간동안 계속 환튜한다. 추가의 나트륨 메톡사이드(8.1g,0.15몰)을 더 첨가하고 프레온 22기체를 환류하에서 6시간동안 현탁액에 다시 불어넣는다. 프레온 기체첨가를 멈추고 혼합물을 환류하에서 72시간동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 pH 4-5가 될때까지 에탄올성 HCl을 첨가한다. 고형 현탁물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켜 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마트그래피하여 황색 오일상의 수율 16.2%의 표제생성물을 얻는다. 수집된 주된 부산물은 융점이 109-111℃인 연황색 고체로 수율 52%의 디에틸피롤로[3,2-b]피리딘-5,6 디카르복실레이트이다.

[실시예 52]

디에틸 1-메톡시-3-클로로피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

벤조일 퍼옥사이드(0.91g,0.037몰)을 질소분위기 하에서 사염화탄소(40ml)에 용해시킨 디에틸 l-에톡시피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(1.0g,0.003몰)에 첨가한다. N-클로로숙신이미드(0.84g,0.0063몰)를 첨가하고 반응물을 4시간동안 60℃에서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 무기물을 여과하여 제거한다. 유기 모액을 물 및 중아황산 나트륨으로 세척하고 진공하에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻는다. 이 오일을 핵산 및 4:1의 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마트그래피하여 융점이 146-148℃인 수율 51%의 회백색 고형물상의 표제 생성물을 수득한다.

에테르성 모액을 진공하에서 농축시키고 아세트산(100ml)에 용해시킨다. 탄소상 팔라듐(0.44g,5%)을 첨가하고 혼합물을 파르 수소화기내에 50psi 수소하에서 16시간 동안 흔들어준다. 반응을 정지시키고 어두운색 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 결과 형성된 오일을 7:1의 헥산/에틸아세테이트 및 3:1의 헥산/에틸 아세테이트를 차례로 사용하여 크로마트그래피하여 융점이 109-111℃인 수율 31%의 연황색 고형의 표제생성물을 수득한다.

[실시예 53]

디에틸피롤로[3,2-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

디에틸 6-[2-(디메틸아미노)9 비닐]-5-니트로-2,3-피리딘디카르복실레이트(20.0g,0.059몰)를 아세트산 200ml에 부분적으로 용해시키고 5%의 탄소상 팔라듐 (0.6g)을 한번에 모두 첨가한다. 혼합물을 파르수스화기 내에 50psi 수소하에서 16시간등안 흔들어준다. 반응을 멈추고 헌탁액을 에탄올로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 모액을 진공하에서 농축시켜 암적색 오일을 얻는다. 에테르로 배산하여 융점이154-158℃인 수율 40%로 백색 고형상의 N-히드록시 화합물을 얻는다.

에테르성 모액을 진공하에서 농축시키고 아세트산 100ml에 용해시킨다. 탄소상 팔라듐(0.44g,5%)을 첨가하고 전 혼합물을 파르 수소화기 내에서 16시간 동안 흔들어진다 반응을 정지시키고 어두운색 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 결과 형성된 오일을 7:1의 헥산/아세트산에틸을 사용하면서 극성을 3:1의 헥산/에틸 아세테이트로 증가시켜 크로마토그래피한다. 연황색 고형물을 수집한다.수율:31% 융점:109-111℃

[실시예 54]

디메톡시 3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

CCl₄50ml 중의 디메톡시 메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트 용액에 N-클로로숙신이미드 0.98g(0.0073몰) 및 벤조일 퍼옥사이드 0.18g(0.00073몰)의 혼합물을 첨가한다. 결과 형성된 용액을 환류온도에서 4시간 및 60℃에서 15시간동안 교반한다. 용액을 실온까지 냉각시키고, CH₂Cl₂100ml로 희석하고 5% NA₂S₂O₅로 세척한다. 수성층을 추가의 CH₂Cl₂50ml로 추출하고 합한 유기용액을 MgSO₄상에서 건조시키고 농축시킨다. 조생성물을 용출제로 3:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 50g의 실리카 상에서 크로마로그래피하여 융점이 129-137℃인 황색 고형상의 디메톡시-3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트 0.87g(44%)를 수득한다.

[실시예 55]

1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린의 제조

히드라진 수화물(10g,0.20몰)을 2-요도퀴놀린-3-카복스알데히드 에틸렌 케탈(65.5g,0.20몰)(C.Meth-Cohn, J. Chem, Soc., Perkin I,2509(1981), 트리에틸아민 28ml를 함유하는 메탄올(250ml)내에서 융점 104.5-106.5℃의 현탁액에 환류온도에서 적가한다. 밤새환류시킨 후, 추가의 히드라진 수화물(10g)을 더 첨가하고 혼합물을 환류온도에서 6시간 반 동안 교반한다. 농축 염산(75ml)을 적가하면서 혼합물을 환류시키고 이 반응을 1시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음에 붓고 2일간 정치시킨다. 적색 고형물을 여과하여 제거하고 여액을 회전 증발로 농축하여 메탄올을 제거한다. 잔존 용액을 농축 수산화암모늄으로 pH 9로 맞추고 크림색 침전물을 여과하고, 물로 씻고 공기 건조시킨다. 에탄올로 재결정하여 샘플을 분석하면 융점이 207-208℃인 C₁₀H₇N₃가 수득된다.

계산치: C;70.99, H:4.17,N;24.84

실측치:C;70.82,H;4.06,N;24.18

[실시예 56]

1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2,3-디카르복실산의 제조

조 1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린을 물(300ml)에 현탁시키고 60℃까지 가열시킨다. 열원을 제거하고 과망간산 칼륨 총 100g을 조금씩 첨가하여 반응온도를 72℃이하로 유지시킨다. 과망간산염 절반을 첨가한 후에 물(100ml)을 첨가한다. 첨가가 완료된 후 혼합물을 냉각시키기 시작하고 25분간 100℃까지 가열하고 이후 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 고형물을 고온수(100ml)로 세처고한다. 여액을 농염산으로 pH 2로 산성화하고 결과 형성된 용액을 회전 증발기상에서 75ml까지 농축시키고 빙용에서 냉각시킨다. 침전된 고형물을 여과하고 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켜서 11g을 얻는다. 95%에탄올로 재결정하여 융점이 270-285℃(서서히 분해)인 순수한 생성물을 얻는다.

[실시예 57]

디에틸 1H-[3,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

에탄올 황산 혼합물(중량비 10:1) 500ml 중의 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5,6-디카르복실산(62g)의 현탁액을 환류온도애서 16시간 동안 가열한다. 현탁액을 냉각시키고 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 헥산/에틸 아세테이트(4:1)용출액을 사용하여 컬럼 크로마트그래피하여 오일상의 표제 생성물 4.0g을 얻는다.

[실시예 58]

디에틸 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트 및 디에틸 2-에틸-2H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트의 제조

5℃의 THF(50ml)중의 디에틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘--5,6-디카르복실레이트(4.0g,0.015몰)의 용액에 광물성 오일중의 NaH(60% 0.70g,0.018몰) 분산액을 첨가한다.혼합물을 10분간 교반하고 메틸요다이드 (2.84g,0.020몰)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 진공하에서 농축하여 이성체들의 조혼합물을 얻고 이를 컬럼 크로마트그래피(헥산/에틸 아세테이트(4:1)용출액)로 분리하여 빠르게 용출된 생성물로서 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트 1.2g(28.5%) 및 기름인 서서히 용출된 생성물로서 2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트 2.6g(61.8%)를 얻는다.

[실시예 59]

3-히드록시테트라히드로피란의 제조

테트라히드로푸란 240ml1 중의 △²-디히드로피란 33.6g에 0-5℃에서 테트라히드로푸란(수소화물의 0.015당량)중의 보란 0.M 용액 140ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하고 25℃까지 데우고 2시간 더 교반한다. 유기 보란올 40-45℃에서 3N 수산화나트륨 용액 72ml를 첨가하고 이어서 30% 과산화수소 48ml를 첨가함으로써 산화시킨다. 반옹 혼합물을 실온에서 1-2시간 동안 교반시킨 후,포화 염화나트륨 용액을 첨가하고 상들을 분리한다. 수성상을 에테르 100ml×5로 추출하고 합한 유기층들을 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 수율 92.5%로서 38.3g인 무색 오일의 생성물을 얻는다. 이를 기체 크로마토그래피로 분석하면 비등점이 40-50℃인 단일 피이크를 얻는다.

[실시예 60]

테트라히드로피라논-3의 제조

존스 시약은 중크롬산칼륨 이수화물 74.2g(0.249몰)을 물 125ml에 용해된 농황산 87.10g(0.88몰)의 냉각용액에 조금씩 첨가하여 제조한다. 이 시약을 에테르 125ml에 용해된 3-히드록시테트라히드로피란(38.28g,0.375몰)의 냉각용액(빙욕)에 3시간에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반한 다음 에테르 125ml를 더 첨가하고 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 교반한다. 얼음냉수 100ml를 첨가하고 층들을 분리한다. 수성층을 에테르 100ml×4로 추출하고 유기층들을 합하고 무수 황산마그네슘상에 건조한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수율 70%,26.37g의 밝은 황색 오일상의 생성물을 얻는다.

[실시예 61]

모르폴린,4-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)의 제조

테트라히드로피라논-3(25.38g,0.253몰)을 물이론적 양(4.7ml) 이 딘-스타크 트랩에서 분리될때까지 모르폴린 33.0g(0.38몰,1.5당량) 및 P-톨루엔설폰산 촉매량으로 밤새 벤젠 75ml내에서 환류시킨다. 벤젠을 회전 섬광 증발기상에서 제거하면 생성물은 수율 95%로 투명한 척색 오일로서 분리된다.

[실시예 62]

2H-피라노[3,2-b]피리딘-6,7-디카르복실산,3,4-디히드로-디에틸 에스테르의 제조

디에틸 에톡시메틸fps실아세테이트(50.2g,0.205몰)이 함유된 에탄올 용액(100ml)을 실시예 53에서 제조된 엔아민(23.2g,0.137몰)이 함유된 교반된 에탄올(200ml)용액에 0℃ 에서 첨가하고 이 혼합물을 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 암모늄 아세테이트(42.2g)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 추가의 암모늄 아세테이트(21.1g)을 더 첨가하고 혼합물을 70℃ 에서 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 물(250ml)을 첨가하고 결과 형성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5×150ml)으로 추출한다. 유기층을 분리하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에서 제거한다.결과 형성된 오일성 잔사를 용출액으로 에틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 혼합물(99:1)을 사용하여 실리카겔상에서의 컬럼 크로마트그라피의 정제하여 수율 17%의 황색 오일상의 표제 생성물을 얻는다.

[실시예 63]

디에틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-b]피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조

디에틸 에톡시메틸렌 옥살아세테이트(28.9g,1.1당량)를 10분에 걸쳐서 0℃ (빙욕)로 냉각된 무수 에탄올 300ml에 용해된 4-(5,6-디히드로-4H-티오피란-3-일)모르폴린(Hirsh and Wang, Syn Comm.12,333(1982) 모프폴리노 엔아민의 추측 정량적 수율,0.017몰;1당량)) 용액에 서서히 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 암모늄 아세테이트(21.5g,3당량)을 첨가하고, 혼합물을 환류온도에서 가열하고 3시간 더 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 적색 시럽을 헥산 용출제 및 에틸 아세테이트/헥산 15%로 용출제 극성을 점차적으로 증가시키면서 섬광 크로마토그라피하여 투명한 황색 오일 7.81g(25%)을 얻는다.

[실시예 64]

메틸2-아미노피라진-3-카르복실레이트의 제조

3-아미노피라진-2-카르복실산(55.5g,0.4몰)을 메탄올 400ml에 현탁시키고 빙욕에서 냉각시키고 교반하면서 농황산(80ml)을 점차적으로 첨가하고 다시 실온에서 48시간 계속 교반한다. 결과 형성된 암갈색 용액을 중탄산나트륨(160g)이 함유된 물 700ml에 붓는다. 침전된 갈색 결정성 고형물을 수집하고 건조시킨다. 조 생성물을 물로 재결정화하여 정제하여 융점 169-170℃ , 수율 63%로 황색 침상의 생성물을 얻는다.

[실시예 65]

피라진 메탄올,3-아미노의 제조

수소화 리튬 알루미늄(2.4g,0.003몰)을 30분에 걸쳐서 N₂-주입관, 온도계 및 응축기가 장치된 21 4-구플라스크내의 테트라히드로푸란 600ml에 용해된 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트(9.0g,0.059몰)의 교반된 현탁액에 증가적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한 후에, 물 200ml를 조심스럽게 첨가하고 형성된 고형물을 여과한다. 여과물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한다. 용매를 감압하에서 제거하고 수율 88%로 황색 반고형 잔사 6,5g을 얻는다. 이 고형물 일부분을 메틸렌 클로라이드로 추출하면 융점이 112-119℃인 결정성 고형물을 수득한다.

[실시예 66]

3-아미노피라진카르복스알데히드의 제조

클로로포름 400ml 중의 3-아미노피라진 메탄올 6,3g(0.05몰) 및 이산화망간(38.0g)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 결과 형성된 고형물을 여과한다. 여과액을 건조상태까지 증발시켜 융점이 110-114℃인 황색 결정성 고형물(5.00g,수율 82%)로 목적하는 생성물을 얻는다.

[실시예 67]

피리도[2,3-b]피라진-6,7-디카르복실산 디에틸에스테르

디에틸 옥살아세테이트(4.7g,0.025몰) 및 피페리딘(1.66g,193ml)을 톨루엔 250ml에 용해된 3-아이노피라진-2-카르복스알데히드(2.4g,0.0195몰)에 첨가한다. 반옹 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 톨루엔을 감압하에서 제거하여 암적색 오일성 잔사를 얻는다. 생성물을 실리카겔(헥산:EtOAc,4:1) 상에서 컬럼크로마트그라피하여 정제하여 목적하는 조 생성물 3.1g(수율 58%)을 얻는다. 에테르-헥산(4:1)으로 결정화하여 융점이 83-85℃인 분석학적으로 순수한 화합물 1.5g(28%)을 얻는다.

[실시예 68]

4-펜티닐 메탄설포네이트의 제조

-5℃(우수 빙욕)의 에태르 500ml에 용해된 펜틴-4-올(Farchan Chemical Co)(42.0g,0.5몰)에 에테르 100ml로 희석된 트리에틸아민(104.8ml,0.75몰)을 빠르게 적가한다. 온도를 15℃ 또는 그 이하로 유지하면서, 에테르 100ml 희석된 메탄설포닐 클로라이드(94.2ml,0.70몰)을 45분에 걸쳐서 적가한다. 농후 현탁액을 30분간 더 교반한 다음 침전물을 여과한다. 여과 케이크를 에테르로 씻고 합한 에테르층을 물로 2번 씻은후 염수로 한번 씻는다. 에테르층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하여 수율 64g(79%)의 연황색 오일상의 생성물을 얻고 이는 더욱 정제함이 없이 다음 단계에 사용한다.

소량의 샘플은 비등점 70-85℃,0.15mmHg 벌브 투 벌브(bulb-to-bulb) 증류로 정제한다.

[실시예 69]

메탄설폰산과 S-(4-펜티닐) 티오세미카르브아지드의 1:1 염의 제조

티오세미카르브아지드(27.3g,0.3몰)를 에탄올 200ml에 현탁시키고 환류시킨다. 에탄올 50ml로 희석된 조4-펜티닐메탄설포네이트(51.0g,0.32몰)를 40분에 걸쳐서 현탁액에 적가한다. 수시간 후에 고형분이 모두 용해되면 이것을 48시간 동안 계슥 환류시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 고온 에테르로 3번 씻겨진 농후 암버 오일상의 생성물을 얻는다. 조 생성물을 더욱 정제함 없이 다음 단계에 사용한다.

[실시예 70]

디에틸 2,3-디옥소숙시네이트의 제조

메탄올 11 중의 2,3-디히드록시타르타르산, 이나트륨염 수화물(Aldrich) 250g의 현탁액을 0-10℃ 에서 기체 HCl로 포화시키고 5℃에서 1주일간 정치시킨다. 고형물을 여과하여 제거하고 용매를 제거하여 황색오일을 얻는다. 오일을 진공 증류시켜 비등점이 92-101℃인 목적하는 생성물을 얻으며 이는 다음 단계에 사용하기에 적당하다.

[실시예 71]

디에틸2H-디히드로티오피라노[2,3-b]피리딘-6,7-디카르복실레이트의 제조

클로로벤젠(175ml) 중의 S-(4-펜티닐) 티오세미카르브아지드 메탄설폰산염(25.0g,0.1몰)의 혼합물을 질소 퍼어지하에서 얼음-아세톤욕에서 -5℃로 냉각시킨다. 클로로벤젠(25ml) 중의 트리에틸아민(14.0ml,0.1몰)을 30분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 20분간 더 교반한다. 클로로벤젠(50ml) 중의 디에틸 2,3-디옥소숙시네이트(26.0g,0.1몰,순도 65%)의 용액을 30분에 걸쳐서 적가하고 대부분의 농후 오일을 용해시킨다. 빙욕을 제거하고 용액 을 환류시킨다.28시간 동안 환류시킨 후, 용액을 냉각시키고 여과하여 고형물을제거한다. 여액을 감압하에서 농축시키고 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 물층을 신선한 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO₄상에서 건조한다. 용액을 감압하에서 제거하고 잔류하는 오일을 크로마토그라피한다(Waters prep 500 HPLC; 에틸렌중의 3% 에틸 아세테이트). 목적하는 생성물이 함유된 분획들을 합하고 감압하에서 용매를 제거한다. 생성물은 밝은 베이지색고형물(7.5g)로서 수득되며 이를 2-프로판올로 재결정하여 융점이 82-85℃이고, TLC에 의해 균질이며,결정성인 회백색의 고형물(6.4g)을 얻는다.

[실시예 72]

6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일) -1H-1-메틸-피라졸로-[3,4-b]피리딘-5-카르복실산의 제조

1:1의 에탄올 -물 200ml 중의 디에틸-1-메틸-1H-파라졸로[3,4-b]피리딘-5,6-디카르복실레이트(24g)를 환류온도에서 밤새 가열하고 회전 증발기상에서 농축시킨다. 잔사를 6N HCl로 pH 1로 산성화하고 냉각하고 여과하여 고형 이산 생성물을 제거하고 이를 냉수로 씻고 공기건조시킨다.수율은 융점이 228-229℃ (분해)인 조 이산 32%이다.

아세트산 무수물(40ml) 중의 이산(9g)을 85-90℃에서 2시간 동안 교반한다. 고온에서 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축시켜 고무와 같은 조 무수물을 얻는다. 생성물은 테트라히드로푸란(50ml)에 용해시키고,2-아미노-2,3-디메틸부티르아미드를 첨가하고 1시간 빈동안 40℃로 가열하면서 혼합물을 교반한다음 16시간 동안 환류시킨다. 반응이 완료되면 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 수성의 NaOH(10g/100ml)에 용해시키고, 결과 형성된 용액을 4시간 동안 75-85℃ 에서 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10℃까지 냉각하고 농염산으로 pH 2로 산성화한다.

결과형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 건조하고, 용출제로 에틸 아세테이트-에탄올을 사용하여 실리카셀상에서 컬럼 크로마토그라피하여 융점이 239-243℃인 황갈색 고형물 상의 표제 생성물을 얻는다.

[실시예 73]

7-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일) -4H-2,3-디 히드로-4-메틸피 라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산의 제조

조 2H-피라노피리딘 이미다졸린 카르복실산을 물 10ml에 현탁시키고, 이 현탁액에 15%의 수성 탄산칼륨 용액 1001를 첨가한다. 물질을 용해시켜서 투명한 황갈색 용액을 얻는다. 에탄올 95%(40ml)을 용액에 서서히 첨가하여 층이 분리되지 않게한다.5%/Pd/C,100mg을 이 용액에 첨가하고 혼합물을 파르 수소화기 상에서 밤새 진탕한다. 혼합물을 여과하고 건조상태로 증발시킨다. 잔사를 물 50ml에 넣고 메틸렌 클로라이드 2×25ml로 세척하고 이는 따라 버린다. 수성의 층을 빙욕에서 냉각시키면서 농 HCl로 pH 1로 산성화하고 메틸렌 클로라이드 5×50ml로 추출한다. 합한 에틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거한다. 이렇게하여 융점이 95-99℃인 반짝이는, 연한 황색보풀이 있는 고형물로서의 생성물을 얻는다.

적당한 융합된 헤테로피리딘 디카르복실산 및 아미노아미드 또는 아미노 티오아미드를 대체하고 실시예 33,34,35,72 및 73의 방법을 사용하여, 하기 표 II에 열거된(이미다졸린-2-일) 융합 헤테로피리딘 화합물을 얻는다.

[표II]

(이미다졸린-2-일) 융합 헤테로피리딘 카르복실산

[실시예 74]

2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-8-옥사이드-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조

m-클로로퍼벤조산(37.70g)을 N₂하에서 메틸렌 클로라이드 465ml 및 메탄올 300ml에 현탁된 2-(4-이소프로필 -4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(27.32g, 0.087몰,1당량)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고 여액을 메탄올/에테르로 재결정화된 황색 고형물로 농축시켜서 암황색 고형물상의 생성물(10.84g, 수율 37.7%, 융점 219-221℃(분해))을 수득한다.

[실시예 75]

메틸-7-클로로-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)1,8-나프티리딘-3-카르복시레이트의 제조

메틸-2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-옥사이드-1,8-나프티리딘-3-카르복시레이트(4.11g,0.12몰)질소하에서 옥시염화인 80ml에 현탁시키고 1시간동안 53℃까지 가열한다. 용액을 오일에 스트립핑시키고 에틸 아세테이트에 넣고, 물,10% 탄산나트륨 용액 및 염수로 씻는다.유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 갈색 고형물로 농축시킨다. 고형물을 에틸렌 클로라이드 및 7:3의 에틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에 크로마토그라피하여 정제한다. 목적하는 생성물이 함유된 분획들을 합하고 용매를 제거하여 융점이 161-162℃인 회백색 고형물 상의 표제 생성물(1.77g,40.9%)을 얻는다.

[실시예 76]

2-이소프로필-2-메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]이미다조[2',1':5,1] 피롤로[3,4-e] 피리딘-3-(3H),5-디온의 제조

디시클로헥실카르보디이미드(2.94g)를 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해된 이미다졸리논(1.2g)의 현탈액에 첨가한다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과하여 백색 고형의 부생성물을 제거하고 여액을 생성물이 함유된 오일성 고형물로 농축시킨다.9:1의 에틸렌 클로라이드:에탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 목적하는 생성물 0.92g을 얻는다.

본질적으로 같은 과정을 사용하고 적당하게 치환된 이미다졸리닐 헤테로피리딘 카르복실산을 사용하여 다른 치환된 이미다조피롤로 헤테로피리딘-3,5-디온 또는 3-티온-5-온을 얻는다.

[실시예 77]

3-이소프로필-3-메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]이미다조[2',1':5,1] 피롤로[3,4-e] 피리딘-2(2H),5-디온의 제조

디메톡시에탄(DME) 20ml중의 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-7,8-디히드로-5H-피라노 [4,3-b]피리딘-카르복실산(1.17g,3.75mmol) 의 현탁액에 아세트산 무수물 1.0ml및 피리딘 0.5ml를 첨가한다. 실온에서 24시간 교반한 후, 고형물을 여과하고 에테르로 씻고, 모액에 크실렌을 첨가하여 농축하여 피리딘을 제거한다. 잔사를 에테르로 배산하고 첫번째 수득물과 합하여 고형물로서 1.10g(생성물 100%)을 얻는다.

본질적으로 같은 공정을 사용하고 적당히 치환된 이미다졸리닐 헤테로피리딘 카르복실산을 사용하여 다른치환된 이미다조피롤로헤테로피리딘-2,5-디온, 또는 2-티온-5-온을 얻는다.

[실시예 78]

메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-7,3-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복시레이트의 제조

무수 메틸 알코올 100ml중의 2-이소프로필-2-메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]이미다조[2',1':5,1] 피롤로-[3,4-e] 피리딘-2(2H),5-디온 2.0g의 현탁액에 5분에 걸쳐서 나트륨 메톡사이드 0.2g을 첨가한다. 빙욕에 담금으로 반응 온도를 30℃ 이하로 유지시킨다.첨가가 완료된 후, 반응혼합물을 실온에서 24시간동안 유지시키고 아세트산 3방울로 산성화시켜주고 진공에서 스트립핑한다. 생성물을 에틸렌클로라이드-에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마로그라피하여 에스테르 생성물 1.55g을 얻는다.메틸렌 클로라이드-헥산으로 재결정한 후의 융점이 208-220℃이다.

본질적으로 같은 공정을 사용하고 적당히 치환된 융합 헤테로 이미다조피롤로피리딘-2,5-디온 및 알코올을 사용하여 하기 표 III의 치환된(이미다졸린-2-일) 융합 헤테로피리딘 카르복실레이트를 얻는다.

[표 III]

(이이다졸린-2-일) 융합 헤테로피리딘 카르복실레이트

[실시예 79]

메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실레이트의 제조

(방법A)

무수 에탄올 50ml중의 에스테르의 용액을 메탄올성 HCl로 pH 3으로 산성화한다. 0℃에서 모두 한꺼번에 시아노붕수소화나트륨 0.1g을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. pH를 다시 3으로 맞추고 시아노붕수소화나트륨 0.1g을 더 첨가한다. 16시간후, 혼합물을 묽은 HCl에 침지시키고 탄산염으로 pH7로 중화시키고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 조 추출물을 두 이성체들의 혼합물인 고형 생성물로 스트립핑한다. 이들을 에틸아세테이트-메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카상에서 섬광크로마토그라피하여 분리한다. 서서히 이동하는 시스 이성체 약 0.7g 및 빠르게 이동하는 트란스 이성체 약 0.3g을 얻는다.

(방법 B)

에스테르 알데히드(1.0g) 및 아이노아이드를 톨루엔산 50ml에 용해시키고 p-톨루엔설폰산 0.10g을 첨가한다. 혼합물을 질소하에서 6시간 환류시키고 딘-스타크 트랩을 사용하여 물을 분리한다. 고온에서 여과하고, 냉각하고, 회전증발기상에서 농축시킨다. 헥산/에테르로 추츨하고 냉각한후 방범 A에서와 같이 백색고형물을 크로마토그라피하여 시스 및 트랜스-이성체를 얻는다.

상기 A 및 B와 본질적으로 같은 방법을 사용하여, 다른 이미다졸리디닐 융합 헤테로피리딘 카르복실레이트를 제조할 수 있다.

[실시예 80]

3-이소프로필-3-메틸-1.7,8,9-b-테트라히드로-5H-피라노[4,3-b] 이미다조 [2',1':5,1] 피롤로[3,4-e] 피리딘-2(3H),5-디온의 제조

산(1.0g)을 아세도니트릴 25ml에 현탁시키고, 아세트산 무수물 0.5ml 및 피리딘 0.5ml를 첨가한다. 실온에서 18시간 경과한 후 에테르 20ml를 첨가하고 이 혼합물을 여과하여 백색 고형물상의 생성물을 얻는다.

본질적으로 같은 공정을 사용하여· 다른 이미다조피롤로헤테로피리딘-2,5-디온을 제조할 수 있다.

[실시예 81]

2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸리디닐) -7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산의 제조

에스테르(1.2g)를 를 2ml 및 85% 수산화칼륨 0.5ml를 함유하는 디옥산 75ml중에 실온에서 18시간동안 교반한다. 혼합물을 메탄올성 HCl로 산성화하고, 여과하고 여액을 스트립핑하고 에테르로 배산하여 백색고형 생성물을 얻는다.

본질적척으로 같은 공정을 사용하여 다른 이미다졸리디닐헤테로피리딘 카르복실산을 제조할 수 있다.

[실시예 82]

(시험 화합물의 발아후 제초성 평가)

발명 화합물들의 발아후 제초적 활성은 여러가지 단자엽 및 쌍자엽 식물을 수성의 아세톤 혼합물에 분산시킨 시험 화합물들로 처리하는 다음의 시험으로 입증된다. 이 시험에서, 묘목식물을 지피 모판(jiffyflat)에서 약 2주간 성장시킨다. 시험 화합물들을 0.5% 트윈(TWEEN

) 20, 아틀라스 케미칼 인더스트리(Atlas Chemical Irdus tries)의 폴리 옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트 계면활성제를 함유하는 50/50 아세톤/물 혼합물에, 예정된 시간동안 40psig로 작동되는 분무 노즐을 통하여 식물에 적용될때 헥타아르당 활성화합물 약 0.016kg-10kg에 상응하는 양을 제공하기에 충분한 양으로 분산시킨다.분무후, 식물을 온실벤치에 놓고 온실관행에 따르는 보통의 방법으로 돌본다. 처리한 후 4-5주부터 묘목 식물을 검사하고 하기에 제공된 등급계에 따라 평가한다. 얻어진 자료는 하기 표 IV에 기록했다.

4-비정상적인 성장, 즉 등급계의 5보다 적은 전체적 효과를 가지나 뚜렷한 생리학적 기형

대부분의 경우에, 자료는 한번의 시험에 대한 것이나 여러 경우에 있어서 한번 이상의 시험으로부터 얻어진 평균값이다.

[표IV]

[실시예 83]

(시험 화합물의 발아전 제초성 평가)

본 발명 화합물의 발아전 제초적 활성은 여러가지의 단자엽 및 쌍자엽 식물의 종자를 각각 별도의 그릇의 토양과 혼합하고 별도의 파인트 컵의 토양 거의 1인치의 깊이로 심는 시험으로 예시한다. 심은 후에 컵당 시험 화합물을 헥타아르당 약 0.016-10kg에 상응하는 양을 제공하기에 충분한 양으로 시험 화합물이 함유된 특정 수성 아세톤 용액으로 컵에 분부한다. 처리된 컵을 온실 벤치에 놓고 온실 관행에 따라 물을 주고 돌본다. 처리한 후 4-5주 후에 시험을 마치고 각 컵을 검사하고 상기 주어진 등급계에 따라 평가한다. 본 발명 활성 성분의 제초적 성능은 하기 표 V에 보고된 시험 결과로부터 명백하다. 하나의 주어진 화합물에 대해 하나 이상의 시험이 수행되었을 경우, 자료는 평균한 것이다.

[표 V]

Claims (1)

1. 하기 일반식의 (2-이미다졸린-2-일)융합 헤테로피리딘 화합물.

   

   상기식에서,

   D는

   

   또는

   

   이고,

   n은 0 또는 1이며, X₁, X₂, X₃및 X₄는 0 내지 3개의 CR₄또는 C=0;0 내지 3개의 N 또는 NR₃;및 0 내지 2개의 O(산소) 또는 S의 조합중 어느 하나이되, 단 X₁내지 X₄중 하나 이상은 헤테로원자이고, R₃는 메틸 또는 메톡시이며, R₄는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급알콕시, 페닐, 또는 클로로 또는 니트로로 치환된 페닐이고, Y₁및 Z₂는 같거나 다르며 N 또는 CR₄(여기서, R₄는 상기 정의한 바와 같다)이고, Z₁및 Z₂는 같거나 다르며 O(산소), S, NR₃(여기서, R₃는 상기 정의한 바와 같다) 또는 C=O이며,

   

   는 단일 또는 이중결합을 나타내고, W는 산소 또는 황이다.