KR860007285A - 시클로스포린의 제조 방법 - Google Patents

시클로스포린의 제조 방법 Download PDF

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KR860007285A
KR860007285A KR1019860001697A KR860001697A KR860007285A KR 860007285 A KR860007285 A KR 860007285A KR 1019860001697 A KR1019860001697 A KR 1019860001697A KR 860001697 A KR860001697 A KR 860001697A KR 860007285 A KR860007285 A KR 860007285A
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지바흐 디에테르
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진크라메르,한스 루돌프 하우스
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Abstract

내용 없음

Description

시클로스포린의 제조 방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (2)

  1. a) 보호된 형으로 있는 시클로스포린을 탈-보호화 :
    b) 3-위치에 탈-양자화된 사르코실 잔사를 함유하는 하기식(Ⅶ)의 시클로스포린의 다가음이온을 친전자체와 반응시켜 상기 탈-양자화된 사르코실잔사에 R기를 도입시키고, 즉, b1) 상기 b)의 다가음이온을 하거식(Ⅲ)(R은 하기 R에 대한 정의중 i)에서 xiv), xxiii)에서, xxi), xxix과 xxxi, Hal은 할로겐)의 화합물과 반응시켜 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 하기식(Ⅰ)(R은 하기 R1과 같음)의 잔사인 시클로스포린(X와 Y가 하기식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 제조하거나 ;
    b2) 상기 b)의 다가음이온을 하기식(Ⅳ)(R2는 C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, (C1-6알콕시)-(C1-6알킬),(C2-11알카노일옥시)-(C2-4알킬), 아미노카르보닐옥시-(C2-4알킬), (C2-11아미노알카노일옥시)-(C2-4알킬), 아릴 또는 헤테로아릴)의 화합물과 반응시켜 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 하기식(Ⅰ) (R은 하기 정의된 xvi), xvii), xviii), xx), xxvii) 또는 xxviii)의 잔사인 시클로스포린(X와 Y가 하기식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 제조하거나 ;
    b3) 상기 b)의 다가음이온을 하기식(Ⅴ)(R3는 C1-5알킬, C3-5알케닐 또는 아릴- C1-5알킬)의 화합물과 반응시켜 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사z)가 상기식(Ⅰ)(R은 R3-CH(OH)-, R3은 상기 정의된 것과 같다)의 잔사인 시클로스포린(X와 Y가 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 제조 ;
    b4) 상기 b)의 다가음이온을 이산화탄소와 반응시켜 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 하기식(Ⅰ)(R은 카르복시)의 잔사인 시클로스포린(X가 Y가 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 제조하거나 ;
    b5) 상기 b)의 다가음이온을 하기식(Ⅵ) ((R5는 C1-4알킬)의 화합물과 반응시켜 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 하기기식(Ⅰ)(R은 R5-NH-C0,R5는 상기 정의된 것과 같다)의 잔사인 시클로스포린(X와 Y가 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 제조하거나 ;
    b6) 상기 b)의 다가음이온을 할로겐기체 또는 퍼클로로 플루오라이드와 같은 할로겐화제와 반응시켜 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 불소와 같은 할로겐인 시클로스포린(X와 Y가 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 제조 ;
    c) 1-위치의 잔사가 -MeBmt- 및/혹은 3-위치의 잔사가 올레핀 또는 아세틸렌성 결합을 구성하는 광학활성인 α-N-메틸화 α-아미노 잔사이며, 상기 잔사가 (b)-구조인 즉, X가 -MeBmt-, Y가 식(Ⅱ)에서 정의된 것과 같고 z가 식(Ⅰ)의 잔사이거나 x가 -MeBmt-, 또는 -디히드로 -MeBmt-, Y가 식(Ⅱ)에서 정의된 것과 같고 z가 식(Ⅰ)의 잔사인 식(Ⅱ)(R은 하기 xxiii), xxiv) 또는 xxvi)의 화합물로서 보호된 또는 보호되지 않은 시클로스포린을 환원시켜 1-위치의 잔사가-디히드로-MeBmt-및/혹은 3-위치의 결합이 포화된 시클로스포린 즉 X가 -디히드로-MeBmt-, Y가 식(Ⅱ)에서 정의된 것과 같고 z가 식(Ⅰ)의 잔사인 식(Ⅱ)의 시클로스포린(R은 식(Ⅰ)에 정의된 것과 같거나, C3-6알킬, 할로-치환된 C3-6알킬, 히드록시-치환된-C3-6알킬, 아릴-C3-6알킬 또는 히드록시-치환된 아릴 C3-6알킬)을 제조;
    d) 3-위치의 잔사가 광학활성의, α-N-메틸화 α-아미노산 잔사이며, 상기 잔사가(D)-구조를 가지며 비보호된 또는 보호된 형인 시클로스포린을 화학적으로 반응시켜 상기 잔사를(D)-구조를 갖는 또 다른 광학활성의 α-N-메틸화 α-아미노산 잔사로 전환시키고 즉,
    d1) 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 상기식(Ⅰ)(R은 카르복시, 반응 b4)의 초기생성물)의 잔사인 시클로스포린(X와 Y가 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 식(Ⅰ)의 시클로스포린)을 C1-6알킬화제와 반응시켜 대응되는 시클로스포린(R은 XV)에서 정의된 것과 같다)을 제조;
    d2) 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 상기식(Ⅰ)(R은 상기 xviii) 또는 xx)에서 정의된 것과 같음)의 잔사인 시클로스포린(X와 Y가 식(Ⅰ)에 정의된 것과 같은 시클로스포린)은 산화하여 대응되는 시클로스포린(R은 상기 xix) 또는 xxi))을 제조;
    d3) 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 상기식(Ⅰ)[(R은 (C2-7알콕시가르보닐)-(C1-6알킬)]의 잔사인 시클로스포린(X와 Y는 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 환원적 분리하여 대응되는 시클로스포린(R은 상기 ii)에서 정의된 것과 같음)을 제조;
    d4) 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 상기식(Ⅰ)[R은 (C1-6알콕시)-(C1-6알킬) 또는 (C1-6알콕시)-(C1-6알킬리오), 또는 히드록시-(C1-6알킬) 또는 히드록시-(C1-6알킬리오)]의 잔사인, 각각 히드록시 보호된 형의 시클로스포린(X와 Y는 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 에테르 분리 또는 그밖의 탈-보호화 방법에 의하여 대응되는 시클로스포린(R이 상기 ii) 또는 xvi)임)을 제조;
    d5) 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 상기 식(Ⅰ)[R은 (C2-7알콕시카르보닐)-(C1-6알킬) 또는 (C2-5알콕시카르보닐아미노)-(C1-4알킬)]의 잔사인 시클로스포린(X와 Y가 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 가수분해하며 대응되는 시클로스포린(R이 카르복시-(C1-6알킬) 또는 아미노-(C1-4알킬)을 제조;
    d6) 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 상기식(Ⅰ)[R은 카르복시-(C1-6알킬) 또는 카르복시-(C1-4알킬)]의 잔사인 시클로스포린 (X와 Y가 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 에스테르화하여 아미노 보호된 형인 대응되는 시클로스포린(R이 (C2-7알콕시카르보닐)-(C1-6알킬) 또는 아미노-(C2-9알콕시카르보닐)-(C1-6알킬))을 제조;
    d7) 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 상기식(Ⅰ)[R은 히드록시메틸 비교, 상기 ii)]의 잔사인 시클로스포린(X와 Y가 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 하기식(Ⅷ)(R7은 아미노 보호기, n은 1,2 또는 3이고, Q는 이탈기)의 화합물과 반응시켜 R이 하기식(Ⅸ)의 기인 대응되는 시클로스포린을 제조;
    d8) 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 상기식(Ⅰ)[R은 히드록시-(C1-6알킬)]의 잔사인 시클로스포린(X와 Y가 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 하기식(Ⅹ) (R8은 C1-6알킬 또는 디아조-(C1-6알킬), Q는 이탈기)의 화합물과 반응시켜 대응되는 시클로스포린(R이 상기 viii) 또는 ix)에서 정의된 것과 같음)을 제조;
    d9) 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가 상기식(Ⅰ) [R은 히드록시-(C1-6알킬티오)]의 잔사인 시클로스포린(X와 Y가 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 하기식(X1)(R9는 C1-10알킬 또는 아미노-(C1-10알킬인데 아미노부는 보호된 형)의 화합물과 반응시켜 대응되는 시클로스포린 [R이 (C2-11알카노일옥시)-(C2-4알킬티오) 또는 (C2-11아미노알카노일옥시)-(C2-4알킬티오)]을 제조;
    d10) 3-위치의 잔사(식(Ⅰ)에 대한 잔사 z)가-(D) MeSer-인 시클로스포린(X와 Y가 식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 시클로스포린)을 (디에틸아미노)-설퍼-트리클로라이드등과 반응시켜 3-위치의 잔사가 상기식(Ⅰ)[R은 할로메틸 즉, 플루오토 메틸등]의 잔사인 대응되는 시클로스포린으로 전환시키는 것으로 구성된 광학활성인, 3-위치에 α-N-메틸화 α-아미노산 잔사를 가지며 상기 잔사가 (D)-구조인 시클로스포린의 제조방법.
    상기 식에서
    X는 -MeBmt- 또는 -디히드로- -MeBmt-,
    Y는 -αAbu-, -Thr-, Val- 또는 -Nva-
    Z는(Ⅰ)인데 여기서 R은
    ⅰ) C1-6알킬 또는 할로-치환된 C1-6알킬;
    ⅱ) 히드록시-(C1-6알킬);
    ⅲ) 티오-(C1-6알킬);
    ⅳ) 아미노-(C1-6알킬);
    ⅴ) (C2-5알콕시 카르보닐 아미노)-(C1-4알킬);
    ⅵ) 니트로-(C1-6알킬) 또는 시아노-(C1-5알킬);
    ⅶ) (C1-6알콕시)-(C1-6알킬) 또는 -(C1-6알킬티오)-(C1-6알킬);
    ⅷ) (C2-7알카노일옥시)-(C1-6알킬);
    ⅸ) (C2-7디아조알카노일옥시)-(C1-6알킬);
    ⅹ) 카르복시-(C1-6알킬) 또는 (C2-7알콜시 카르보닐)-(C1-6알킬);
    xi) 아미노 카르보닐-(C1-4알킬);
    xii) 아미노카르보닐옥시-(C1-4알킬 또는 아미노-(C2-9알카노일옥시)-(C1-4알킬);
    xiii) 아미노-(C2-9알콕시카르보닐)-(C1-4알킬);
    xiv) C2-7알킬 카르보닐;
    xv) C2-7알콕시 카르보닐;
    xvi) C1-6알킬티오 또는 히드록시-(C1-6일킬티오);
    xvii) (C1-6알콕시)-(C1-6알킬티오);
    xviii) (C2-11알카노일옥시)-(C2-4알키티오);
    xix) (C2-11알카노일옥시)-(C2-4알킬설피닐) 또는 -(C2-4알킬설포닐);
    xx) 아미노 카르보닐옥시-(C2-4알킬티오) 또는 (C2-11아미노 알카노일옥시)-(C2-4알킬티오);
    xxi) 아미노 카르보닐옥시-(C2-4알킬설피닐) 또는 -(C2-4알킬 설포닐), 또는 (C2-11아미노 알카노일옥시)-(C2-4알킬 설피닐) 또는 -(C2-4알킬설포닐);
    xxii) 아미노 카르보닐;
    xxiii) C3-6알케닐, C3-6알키닐, 또는 할로-치환된 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐;
    xxiv) 히드록시-(C3-6알케닐);
    xxv) 아릴-(C1-6알킬) 또는 히드록시 -치환된 아릴-(C1-6알킬);
    xxvi) 아릴-(C3-6알케닐), 아릴-(C3-6알키닐), 또는 히드록시-치환된 아릴-(C3-6알케닐) 또는 아릴-(C3-6알키닐);
    xxvii) 아릴티오;
    xxviii) 헤테로 아릴티오;
    xxiv) 아릴-(C2-5알콕시카르보닐아미노)-(C1-4알킬);
    xxx) 할로겐;
    xxxi) 시아노; 또는 xxxii) X-(CH2-CH2-O)n-CO-O-CH2-(n은 1,2 또는 3, X는 아미노)
    xxiii), xxiv)와 xxvi)에서의 다중 결합은 완결된 잔사(I)의 β-탄소 원자에는 존재하지 않는다.
    Ra는
    -X-Y-는 -CH=CH-(트란스) 또는 -CH2-CH2-이고 Re는 보호된 형의 히드록시 또는 E,
    Rb는 C2H5-,(Re는 상기 정의된 것과 같다),
    i. C3H7- 또는nC3H7-,
    Rc는 i. C4H9-, Rd는 i. C3H7- 그리고 E는인데는 알칼리 금속 이온으로 특히이다.
  2. 하기식(Ⅱ)의 시클로스포린을 충분한 양의 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알칼리금속 아미드로 처리하여 3-위치의 사르코실 잔사 즉 식(Ⅱ)의 잔사 Z를 탈-양자화하는 것으로 구성된, 3-위치에 탈-양자화된 사르코실 잔사를 갖는 하기식(Ⅶ)의 시글로스포린의 다가음이온을 제조하는 방법.
    상기 식에서
    X는 -MeBmt- 또는 -디히드로-MeBmt-,
    Y는 -αAbu-, -Thr-, -Val- 또는 -Nva-
    Z는 -Sar-
    Ra는
    -X-Y는 -CH=CH-(트란스) 또는 -CH2-CH2-, Re는 히드록시의 보호된 형 또는 E,
    Rb는 C2H5-,(Re는 상기와 같다)
    i. C3H7-nC3H7-,
    Rc는 i. C4H9-, Rd는 i. C3H7-,
    E는인데는 알카리 금속 메탈이온으로 특히이다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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