JPS61212599A - 新規シクロスポリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野Ｊ 本発明は、新規なシクロスポリン類、医薬としてのそれ
らの用途およびそれらを含有する医薬組成物、ならび多
こ当該新規シクロスポリン類および新規な中間体を製造
する方法に関する。

〔先行技術および命名法〕

シクロスポリン類は、共通しで、薬理活性、特（こ免疫
抑制、抗炎症および抗寄生虫活性を有する、構造が特有
の環状ポＩＪ　＋　Ｎ−メチル化ウンデカペプチドの一
群を包含する。最初Ｉこ単離され、この群の「母体」化
合物であるシクロスポリンは、式（）： 〔式中、−ＭｅＢｍｔ−は、式（Ｂ）：ＣＨ（幻　ＣＨ
３ 嘗 −Ｎ−ＣＨ−ＣＯ− １（Ｓ） ＣＨ３ Ｃ゛式中−ｘ−ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）であ
る〕 で示されるＮ−メチル−（４Ｒ）−４−ブタ−２Ｅ−エ
ン−１−イル−４−メチル−（Ｌ）スレオニル基である
〕 で示され、シクロスポリンＡとしでも知られる、天然に
存在する真菌の代謝産物とじてのシクロスポリンである
。

最初のシクロスポリンの発見以来、非常に様々な天然に
存在するシクロスポリン類が単離かっ同定され、さらに
、多くの非天然シクロスポリン類が、完全なもしくは半
合成的手段１こより、または改良した培養技術の応用ｆ
こより、製造されＣきた。

したがって、シクロスポリン類により包含される群は現
在数多くあり、これには例えば天然に存在スルシクロス
ポリンＡ、−、Ｚ（コーベル等ノヨーロピアン・ジャー
ナル・オン・アプライド・ミクロバイオロジー・アンド
・バイオテクノロジーＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　ａｐｐｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
ａｎｄ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　）　ｌ　４巻、
２３７〜２４゜Ｗ（１９８２）および第２４回インター
サイエンス・カンファランス・オン・アンチミクロバイ
アル・エイジエンッ・アンド・ケモセラビー（Ｉｎｔｅ
ｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ａｎ
ｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔＳ　ａｎｄ　Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ　）（７シアトン、１９８４年８月
８〜１０日）Ｉこおいてトレーバー等番こより掲示され
たポスターを参照されたい〕、ならびに、ジヒドロシク
ロスポリン類（これｔこおいでは−ＭｅＢｍｔ−基の−
Ｘ−γ−基（上記式Ｂ参照）が飽和している。例えば米
国特許４１０８９８５．４２１０５８１および４２２０
６４１号；こ開示されているとおり。）、−Ｍ　ｅ　Ｂ
　ｍ　を−基が異性体またはＮ−デスメチル形で存在し
Ｃいるシクロスポリン類〔欧州特許００３４５６７号お
よび「シクロスポリンＡＪ（プロシージャー・オン・イ
ンターナショナル・カンファランス・オン・シフロスポ
リ７Ａ　（Ｐｒｏｃ、Ｉｎｔｅｒｎａｔ、　Ｃｏｎｆｅ
ｒｅｎｃｅ　ｏｎＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ　）　、
ケンブリッジ（英国）、１９８１年９月、Ｄ、Ｊ、Ｇ、
ホワイト編、エルセヴイーア・プレス（１９８２））を
参照されたい。

両者共にに、ウエンガ−１こより開発されたシクロスポ
リンの製造のための完全合成法を記載しでいる。〕およ
びペプチド配列内の特別な位置に種々のアミノ酸を組み
込んだシクロスポリン類（欧州特許００５６７８２号参
照）を含む種々の非天然または人工的シクロスポリン類
が包含される。上記の参考文献ｆこ開示されでいるこの
ようなシクロスポリン類は、例えば（Ｔｈｒ）　　、　
　［Ｖａｊ）２−および［Ｎｖａ）２−シクロスポリン
（各々シクロスポリンＣ，ＤおよびＧとしでも知られる
）、〔ジヒド１　　　　　２−１゜ ｏ−ＭｅＢｍｔＪ−−（ＶａｌＪ　　　、ｙクロスポリ
ン（ジヒドロシクロスポリンＤとしても知られる）なら
びＩＣ（（Ｄ）ＳｅｒＪ　　−および〔ジヒドロ−Ｍｅ
Ｂｍｔ］’　−（（Ｄ）　５ｅｒＪ　８−シクロスポリ
ンを包含する。

〔現在慣例となっているシクロスポリン類の命名法に従
い、これらをシクロスポリン（即ちシクロスポリンＡ）
の構造を参考１こしでここに定義する。これは、まずシ
クロスポリンに存在するのとは異ねる分子中の残基を示
し、次にシクロスポリンｆこ存在するのと同一のその他
の残基を特徴付けるためｔこ「シクロスポリン」という
語を適用すること１こよって行なう。同時Ｉこ、−ｘ−
ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である上記式Ｂの基を表わす
ためＥこ一ジヒドローＭｅＢｍｔ−という語を使用する
。したかっで、〔ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ　Ｊ　’−シク
ロスポリンは、１位の−ＭｅＢｍｔ−（式Ｂ　、　−ｘ
　−ｙ　＝　−ＣＨ＝　ＣＨ−（トランス）〕が〕ジヒ
ドローＭｅＢｍｔ−［式Ｂ、　−ｘ−ｙ−＝−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｊ　　ｉこ置き換わっている外は式Ａで示され
る配列を有するシクロスポリンである。同様に、（Ｖａ
ｌＪ”−シクロスポリンは、２位の一αＡｂｕ−が−Ｖ
ａｌ−に置き換わっている外は式Ａで示される配列を有
するシクロスポリンである。

さらに、略語、例えば−Ａｌａ−１−ＭｅＶａｌ−等・
・・・・・によって示されるアミノ酸残基は、慣用的用
法に従い、別途指示のない限り（Ｌ）−配置を有するも
のと理解するべきである。［ＭｅＪを冠した残基の略語
は、−ＭｅＬｅｕ−の場合のようにＮ−メチル化残基を
表わす。シクロスポリン分子の個々の残基は、先行文献
５こしたがって、右回りに、かつ１位の−ＭｅＢｍｔ−
または−ジヒドローＭｅＢｍｃ−基から出発して番号を
付す。同じ番号順序を本明細書全編にわたつで使用する
。〕従来 シクロスポリン類の特徴は、基本のシクロスポリンペプ
チド配列の唯一の非光学活性残基を提供している３位の
サルコシン残基の存在であると文献ｆこ記載されてきた
。全合成による〔（Ｄ）ＰｒｏＪ　３−シクロスポリン
の製造が文献ｆこ記載されでいる（例えばサンドラ？’
（Ｓａｎｄｏｒａｍａ）　１９８４／■、５〜１１頁を
参照されたい）。しかしながら、３−サルコシン残基が
環状（Ｄ）プロリン残基ｔこ置き換わっているこの化合
物は、シクロスポリン自体と殆んど同一の配置を有する
ものと思われるが、このものは実質上免疫抑制活性を欠
くとして報告されでいる。

〔発明の構成〕

本発明は特に、シクロスポリン分子の３位置こ共通しで
存在するサルコシン残基のα炭素原子の直接的誘導を可
能にする全く新規な方法を提供するものである。得られ
る生成物シクロスポリンは、（Ｄ）−配置の光学活性な
α−Ｎ−メチル化アミン酸残基を３位置こ有しでおり、
よって他と区別できる、かつ全く新規な群を形成するも
のである。その上、（（Ｄ）Ｐｒｏ）３−シクロスポリ
ンの場合と同様に、基本のシクロスポリン分子中にさら
ｆこ光学活性中心を導入しでも、このようなシクロスポ
リンは、有用な薬学的活性、例えば免疫制、抗炎症また
は抗寄生虫活性を有しでいることが見出された。

上記記載によれば本発明は、第１の態様とじＣ９光学活
性なα−Ｎ−メチル化α−アミノ酸残基（この残基は（
Ｄ）−配置を有する）を３位置こ有するシクロスポリン
を提供する。

本発明に係る好ましいシクロスポリン類は、３位のアミ
ノ酸残基が式（１）： 〔式中、λは、 １）Ｃアルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アル１〜６ キル、ＩＩ）　　ヒドロキシ−（ＣＩ−６アルキル）、
ＩＮ）チオ−（Ｃアルキル）、ｌｖ）アミノ−（１〜６ Ｃ１Ｎ６アルキル）、ｖ）（Ｃ２−５７／ｌ／：ｌキシ
カルボニルアミノ）−（Ｃ１，４アルキル）、Ｖｌ）ニ
トロ−（Ｃ１〜６アルキル）またはシアノ−（Ｃ１〜５
アルキル）、Ｖｌ）（（Ｃアルコキシ）−（１〜６ Ｃアルキル）または（０１〜６アルキルチ第１〜６ ）−（Ｃフルキル）、ｖｌｉｉ）（Ｃアルカｌ〜６　　
　　　　　　　　　　　　　　　２〜７ノイルオキシ）
−（Ｃアルキル）、１Ｘ）（１〜６ Ｃジアゾアルカノイルオキシ）−（Ｃ１〜６２〜７ アルキル）、−Ｘ）カルボキシ−（Ｃ１Ｎ６　アルキル
）マたは（Ｃアルコキシカルボニル）−２〜７ （Ｃアルキル）、Ｘｌ）アミノカルボニル−１〜６ （Ｃアルキル）、Ｘ１ｉ）アミノカルボニル第１〜４ キシ−（Ｃアルキル）またはアミノ−（１〜４ Ｃ２〜９アルカノイルオキシ）−（Ｃアルキｌ〜４ ル）、ｘｌｌ）アミノ−（Ｃ２Ｎ９　アルコキシカルボ
ニル）−（Ｃアルキル）、ｘｌｖ）　０２　Ｎ７７１〜
４ ルキルカルボニル、ｘｖ）Ｃアルコキシカル２〜７ ボニル、ｘｖｌ）　Ｃアルキルチオまたはヒドロ１〜６ −ｔ−シー（Ｃ７／ｌ／キルチオ）、ｘｖｉｌ）　（Ｃ
，−６１〜６ アルコキシ）−（Ｃアルキルチオ）、Ｘｖｌｉｉ）１〜
６ （Ｃアルカノイルオキシ）−（Ｃ２，，４ア２〜１１ ルキルチオ）、ｘｌｘ）（Ｃアルカノイルオキ２〜１１ シ）−（Ｃ２，，４アルキルスルフイニル）＊ｆ、＝バ
ー（Ｃアルキルスルホニル）、ＸＸ）アミノカル２〜４ ボニルオキシ−（Ｃアルキルチオ）または２〜４ （Ｃアミノアルカノイルオキシ）−（Ｃ２Ｎ４２〜１１ アルキルチオ）、ｘｘｉ）アミノカルボニルオキシ−（
Ｃ２−４アルキルスルフィニル）モＬ、＜バー（Ｃ２，
４アルキルスルホニル）、または（Ｃ２Ｎ１１アミノア
ルカノイルオキシ）−（Ｃアルキ２〜４ ルスルフイニル）モジくは−（Ｃアルキル２〜４ スルホニル）、ｘｘｌｉ）アミ７カルボニル、　ＸＸＩ
）Ｃアルケニル、Ｃアルキニル、または ３〜６　　　　　　　　　　　　　３〜６ハロ置換Ｃア
ルケニルもしくはＣ３〜６ア３〜６ ルキニル、ｘｘｌｖ）ヒドロキシ−（Ｃ３−６アルケニ
ル）、ＸＸＶ　）アリール−（Ｃアルキル）ま１〜６ たはヒトａキシ置換アリール−（Ｃアルキ１〜６ ル）　−ｘｘｖ＋）アリール−（Ｃ３，６アルケニル）
、アリール−（Ｃアルキニル）、またはヒト３〜６ ０キシ置換アリール−（Ｃ３−６アルケニル）もしくは
アリール−（Ｃ３〜６アルキニル）、ｘｘｖｉｉ）アリ
ールチオ、ｘｘｖｍ）ヘテロアリールチオ、ｘｘｌｘ）
アリール−（Ｃアルコキシカルボニルアミ２〜５ ））　−（ＣＩ−、，４アルキル）、ｘ××）ハロゲン
、ｘｘｘｉ）シアノ、またはｘｘｘｌｉ）式：　Ｘ−（
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＯ−０−ＣＨ２−（式中、
ｎは１．２または３であり、Ｘはアミンである） 〔ここで、ｘｘｌｌｌ）、ｘｘｌｖ）およびｘｘｖｌ）
で示される基ｔこおける多重結合は、完成した残基（Ｉ
）のβ炭素上１こあつではならない〕である〕 を有するものである。

艮としての、またはＲ１こ包含されるアルキル、アルケ
ニルおよびアルキニル基および原子団は、分枝鎖または
直鎖であってよい。一般にこれらは直鎖であるのが適当
であり、残基（Ｉ）のα炭素に直接結合しでいるアルキ
ル、アルケニルおよヒアルキニル基および原子団〔例え
ば、ｖｌｕ）で示される（Ｃアルカノイルオキシ）−（
Ｃ１〜６２〜７ アルキル）基のＣ１〜６アルキル部分ｊの場合、これら
は好ましくは直鎖である。置換アルキル、アルケニルま
たはアルキニル基〔例工ばハロー、チオ−、アミノ−、
ニトロ−、シアノ−およびアルコキシ−アルキル基〕の
場合、置換基は好ましくはそのアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基の末端位にある。■〕、ｖｌｌｌ）、
（×）、×）、ｘｉ）、ｘｌ）およびＸ　ＩＩ＋　）で
示される置換アルキル基の場合、置換されているアルキ
ル基〔例えばｖｉｉｌ　）の（Ｃ２〜７アルカノイルオ
キシ）−（Ｃアルキル）基１〜６ 中の（Ｃアルキル）部分〕は、好ましくは】〜６ メチレンである。さらに、上記１ｖ）、ｘｉ）、ｘｉ）
、ｘ　１ｉｔ）　、ｘｘ）、ｘｘｉ）、ｘｘｉｉ）およ
びｘｘｘｌｌ）で定義される置換基中のアミン基は、非
置換またはモノ−もしくはジー置換、例えばモノ−もし
くはジ−アルキル置換、例えばモノ−もしくはジー（Ｃ
１〜４アルキル）−置換そして／または保護された形で
あってよく、例えばｘｘｘｌｌｌ）　　の基の場合、ア
ミノ基は例えばＢＯＣ−保護されていてよい。

上記記載ｆこよると、上記のｌｖ）、Ｖ）、ｖｉｉｌ）
、ｌｘ）、×）、×１）、×１１）、ｘｌｌｌ）、ｘｖ
ｉｌｌ）、×！×）、ＸＸ）、××１）、ｘｘｌｌ）お
よびｘｘｌｘ）で示される好ましい基は、以下の式で示
される基である： ＋ｖ）　Ｒ−１−Ｎ（Ｒ２）　−（ＣＨ２）　ａ−１Ｖ
）　　Ｒ−０−ＣＯ−Ｎ）Ｉ−ＣＨ２−１Ｖｌｉｉ）　
Ｒ−ＣＯ−０−ＣＨ２−１ＩＸ）Ｎ２＝（ＣＨ２）ａ−
ＣＯ−０−ＣＨ２−１Ｘ）　　ＨＯ−Ｃｏ−ＣＨ２−お
よび Ｒ−０−ＣＯ−ＣＨ２−１ Ｘｌ）Ｒ１−Ｎ（Ｒ２）−ＣＯ−ＣＨ２−１ｘｉｉ）　
Ｒ−Ｎ（Ｒ）　−ＣＯ−０−ＣＨ２−およびＲ１−Ｎ（
Ｒ２）−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯ−０−ＣＨ２−５×…）　
Ｒ１−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＨ２）、−０−ＣＯ−ＣＨ２−
１ηめＲ５−ＣＯ−０−（ＣＨ２）、−５−１ＸＩＸ）
　Ｒ５−Ｃｏ　−０−（ＣＨ２）　ｃ−５（０）、１−
　。

ＸＸ）　Ｒ，−Ｎ（Ｒ２）−Ｇｏ−０−（ＣＨ２）ｃ−
５−およびＲ１−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＨ２）　ｅ−Ｃｏ−
０−（ＣＨ２）　ｃ−５−１ｘｘｌ）　Ｒ，−Ｎ（Ｒ２
）−ｃｏ−０−（ＣＦ（２）、−５（０）ｄ−およびＩ
Ｌｌ−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｅ−ＣＯ−０−（ＣＨ２
）ｃ−５（０）ｄ−１ｘｘｔｌ）Ｒ１−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ
Ｏ−−ｆ、にらＵ＋こＸＸＩＸ）　７リールー　（ＣＨ
２）　（−０−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−〔式中、ｋｌは水
素または０１〜４アルキル、Ｒ２は水素または０１〜４
アルキル、 技　はＣアルキル、 ３　　　　１〜４ ｋ　はＣアルキル、 ４　　　　１〜６ Ｒ５はＣｌ−１０アルキル、 ａは１〜６の整数（両端の数を含む）、ｂは１〜８の整
数（両端の数を含む）、Ｃは２〜４の整数（両端の数を
含む）、ｄは１または２゜ ｅは１〜１０の整数（両端の数を含む）、そしＣ［は１
〜４の整数（両端の数を含む）である〕。

上に示した式Ｒ１−Ｎ（Ｒ２）　−Ｃｏ−の基の場合、
アミノ群はさらにアミノ酸残基を含んでいでよい。

したがって上記×１）のアミ７カルポニルアルキル基は
、式： ％式％） 〔式中、−ｘ−ｙ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ
＝ＣＨ−（特にトランス−ＣＨ＝ＣＨ−）であり、Ｋ　
はＨまたはＣＨ３であり、また、ヒドロキシおよびカル
ボキシ基は保護または非保混形、例えばメチル化されて
いＣよい〕 で示される特定の基をも包含する。

「ハロゲン」（または「ハロ」）１こよっては、弗素（
フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨ
ウ素（ヨード）を意味する。

ｋに包含されるアリール基は、好ましくはフェニルであ
る。艮としてのヒドロキシ置換アラルキル基は、アリー
ルまたはアルキル基ｔこおいでヒドロキシ置換されでい
でよい。上記ｘｘｖｌｉ）のへテロアリール基は、例え
ばピリジル、例えば２−ピリジルを含む。

本発明に係るシクロスポリンの一群は、式（Ｉ）のｋが
、ｌ）〜１ｖ）（両端の番号を含む）、ｖｌ）、ｖｔｌ
）　、ｖｌｉ）、Ｘ）、ｘｌｖ）　〜ｘｖｌｌ）　（両
端の番号を含む）、ｘｘｌｌ）　〜ｘｘｖ　）　　（両
端の番号を含む）、ｘｘｖｌｌ）およびＸＸＸ）で示さ
れる意義を有するものである。

本発明に係るシクロスポリンの好ましい一群は。

式（１）のｋが、Ｉ）〜ｘｖｌｕ）（両端の番号を含む
）、ｘｘ）、ｘｘｎ）　〜ｘｘｌｖ）　　（両端の番号
を含む）、ｘｘｘ）およびｘｘｘｌ）で示される意義を
有する群である。

特に好ましい本発明に係るシクロスポリン類の一群は、
式（Ｉ）のＫが１　）　、ｖ［ｌｌ）、１×）、Ｘ）、
ｘｌｖ）、ｘｖ）、ｘｖｌ）およびｘｘｘｉ）で示され
る意義を有する群である。これらのうち、式（Ｉ）中の
ｋが１　）　、Ｖｉｉｌ）、Ｘ）、ｘｌｖ）およびｘｖ
１）で示される意義を有する化合物によって、１つの亜
群が形成される。

本発明に係るシクロスポリンのさらに別の亜群は、式（
Ｉ）中のＫが×××）で示される意義を有する群、およ
び式（Ｉ）中のｋがｘｘｘｌ）で示される意義を有する
群である。

上記１）〜ｘ　ｘｘｌｉ　）　　の意義の範囲内Ｅこあ
る特別の基は、 １ａ）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチルまたは２．２．２−トリフルオ
ロエチル、１ｂ）フルオロメチル、ＩＩ）ヒドロキシエ
チルまたは１−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル、１ｖ）アミ
ノメチル、２−アミノエチル、３−アミノ−ｎ−プロピ
ル、４−アミノ−ｎ−ブチルまたはジメチルアミノメチ
ル、Ｖｌ）２−二トロエチルまたはシアノメチル、ｖｌ
）メトキシメチルまたはメチルチオメチル、ｖｉｄ）ア
セトキシメチル、ｌｘ）ジアゾアセトキシメチル、Ｘ）
カルホキＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−酎（ＣＨ３）−α（
ＯＨ）−α（Ｃω印、）（Ｒ）　　　　（Ｒ）　　　（
Ｓ） −Ｎ（ＣＨ３）　−ＣＯ−ＣＨ２−： で示される基、ＸＶ）メトキシカルボニル、ＸＶＩ）メ
チルチオまたは２−ヒドロキシ−エチルチオ、ｘｖｌｌ
）　２−メトキシ−′エチルチオ、ｘｖｌ）２−アセト
キシ−エチルチオ、ｘｘｌｌ）アミ７カルボニルまたは
フルオロ−２−ブテニルｔ　タハｆロパルギル、ｘｘｉ
ｉｉ、ｂ）　２−メチルアリルまたは３，３−ジクロロ
アリル、ｘｘｌｖ）　１−ヒドロキシ−６−へキセニル
、ＸＸＶ　）ベンジル、２−フェネチル、α−ヒドロキ
シベンジルまたはＰ−ヒドロキシベンジル、ＸＸＶ＋＋
）ｘｘｘｔｌ）式： ％式％ 〔式中、ｎは２であり、Ｘｃ′１ＮＨ２−またはｔ　、
　Ｃ４Ｈ９０−Ｇ　Ｏ−Ｎ　Ｈ−である〕で示される基
。

である。

上のリスト中のアミノ基は、別途記載のない限り非置換
である。下線を付した基は特１こ言及したいものである
。本発明に係るシクロスポリン類の１つの群は、式（Ｉ
）中のＲが、上記リストのｌａ）、ＩＩ）　〜ＸＸｌ＋
）　（両端の番号を含む）、ｘｘｌｌｌ、ａ）、ｘｘｌ
ｖ）　〜ｘｘｖｍ）　　（両端の番号を含む）　、ｘｘ
ｘａ）　。

ｘｘｘｌ　）およびｘｘｘｉｌ）で示される特定の基の
うちのいずれか１個を表わしでいる群である。

本発明に係るシクロスポリン類の特に好ましい群は、式
（ＩＩ）： 〔式中、Ｘは−ＭｅＢｍｔ−または−ジヒドロ−Ｍ　ｅ
　Ｂ　ｍ　ｔ−であり、 Ｙは−αＡｂｕ−１−Ｔｈｒ−１−Ｖａｌ−または−Ｎ
ｖａ−であり、 Ｚは（［））配置を有する光学活性なα−Ｎ−メチル化
α−アミノ酸残基であるＪ で示される群である。

式（ＩＩ）＃こおいＨ，ｚは最も好ましくは上記で説明
した式（１）〔式中、ｋは上記Ｅこ示した意義のうちの
いずれかを有する〕の基である。

本発明のシクロスポリン類の３位の基、例えば式（ＩＩ
）における基Ｚは、（Ｄ）配置を有する。後に記載する
本発明に係る特定の方法は、一般ｊこ３位に（Ｄ）配置
の基を有するシクロスポリン類の製造ｌζ好都合である
ことがわかったが、３位の基が（Ｌ）配置である対応す
るシクロスポリン類もまた、より多くまたはより少なく
生成される。したがつて本発明は、３位の基が（Ｄ）配
置を有するシクロスポリン類のみに限定される訳ではな
く、例えばこれに加えて３位の基が（Ｌ）配置を有する
対応するエナンチオマーを含む異性体混合物を包含する
と解するべきである。しかしながら、本発明に係るシク
ロスポリン類が、そのエナンチオマーと混合して存在す
る場合、〔（Ｌ）Ｊ３−エナンチオマーが小さい比率で
しか存在しないことが一般ｆこ好ましい。最も好ましく
は、本発明に係るシクロスポリンは、純粋なまたは実質
上純粋な［（Ｄ）Ｊ３−エナンチオマー形で存在する。

本発明方法１こよって（ＬＪ３−および〔Ｄ〕３−エナ
ンチオマー形の両者が生成する場合、個々の〔Ｄ〕３−
異性体は・常法、例えばクロマトグラフィーｔこよって
精製または分離することができる。

一般に、本発明のシクロスポリン類中の（３）位のアミ
ノ酸残基の存在は、この位置ｆこおけるβ回転型■′の
存在または確認と関連しＣいると思われる。したがって
、本発明１こ係る好ましいシクロスポリン類は、３位の
ペプチド鎖の配座がβ回転型■′の配座であるものであ
る。

上記記載に加えで、本発明はさら１こ、光学活性なα−
Ｎ−メチル化α−アミノ酸残基（この残基は（Ｄ）配置
を有する）を３位ｆこ有するシクロスポリン類を製造す
る方法をも提供し、該方法は、ａ）保護された形である
前述のシクロスポリンを脱保護し、 ｂ）脱プロトン化サルコシン残基を３位ｔこ有するシク
ロスポリンの多価陰イオン（このシクロスポリン多価陰
イオンは非保護または保護された形である）を親電子物
質と反応させ、必要ならば工程ａ）を実施し、 Ｃ）　　１位の残基が−ＭｅＢｍｔ−であり、そしで／
または３位の残基がオレフィン結合もしくはアセチレン
結合を含む光学活性なα−Ｎ−メチル化α−アミノ酸残
基であるシクロスポリン（該残基は（Ｄ）配置を有し、
またこのシクロスポリンは非保護または保護された形で
ある）を還元して、１位の残基が一ジヒドローＭｅＢｍ
ｔ−であり、そしＣ／または前記した３位の残基の結合
が飽和しでいる、対応するシクロスポリンを生成し、必
要ならば工程ａ）を実施し、 ｄ）　　３位の基が光学活性なα−Ｎ−メチル化α−ア
ミノ酸残基であるシクロスポリン（該残基は（Ｄ）配置
を有し、またこのシクロスポリンは非保護または保護さ
れた形である）Ｉこ化学的修飾を施して、該残基を、（
Ｄ）配置を有する他の光学活性α−Ｎ−メチル化α−ア
ミノ酸残基ｆこ変換し、必要ならば工程ａ）を実施する
・ ことからなる。

上記の工程ａ）は、当分野で知られる全く常套の方法１
こ従つて実施することができる。シクロスポリン出発物
質１こ存在する保護された基は、例えば１位の−ＭｅＢ
ｍｔ−もしくは−ジヒドｏ　−ＭｅＢｍｔ　−基の〕１
　−０Ｈ１または２位の−Ｔｈｒ−基に、おけるヒドロ
キシ保護基および３位の基に存在するヒドロキシ−、カ
ルボキシ−またはアミン保護基等々を包含し得る。脱保
護反応の具体例は、後の実施例３９（テトラヒドロピラ
ニルＯＨ保護基の除去）、４３（【−ブトキシカルボキ
シ保護基の除去）および４７（アセトキシＯＨ保護基の
除去）Ｉこ述べる。

工程ｂ）に係る使用のためｆこ好適な親電子物質は、ハ
ロゲン化物、特ｔこ臭化物およびヨウ化物、ジチオ化合
物、アルデヒド、インシアナート、ペルクロロハロゲン
化物ならびにＣＯ２を律含する。

上記工程ｂ）で定義される基本反応の特別な変法は５例
えば、 ｂｌ）上記工程ｂ）で定義されるシクロスポリンの多価
陰イオンと１式（■）： Ｒ１−Ｈａｌ　　　　　　　　　　（ＩＩ［）〔式中、
Ｒ１は、上記＋）〜ｘｌｖ）（両端の番号を含む）　ｔ
＋　ｘｘｉｉｌ）　〜ｘｘｖｌ）　　（両端の番号を含
む）、ｘｘｌｘ）およびｘｘｘｌ）においでＫに対しで
示される意義を有し、Ｈａｌ　　はハロゲンである〕で
示される化合物により、３位の基が前述の式（Ｉ）の基
〔ここでｋは上記のＲ１１こ対しで示される意義を有す
る〕であるシクロスポリンを生成する反応、 ｂ２）上記工程ｂ）で定義されるシクロスポリンの多価
陰イオンと、式（ｌｖ）　： １１Ｌ２−５−５−Ｒ２（■） 〔式中、Ｒ２はＣ １，６アルキル、ヒドロキシ −ＣＩ、ｖ６　アルキル、（ｃ　　　　アルコキシ）−
１〜６ （Ｃアルキル）、（Ｃアルカノイル １〜６　　　　　　　　　　　　　　　　２〜１１オキ
シ）−（Ｃアルキル）、アミノカルボ２〜４ ニルオキシ−（Ｃアルキル）、（０２Ｎ１□２〜４ アミノアルカノイルオキシ）−（Ｃアルキ２〜４ ル）、アリールまたはへテロアリールであるＪで示され
る化合物により、３位の基が前述の式ＣＩ＋の基〔ここ
でｋは、上記×ｖ１〕、ｘｖｉｌ）、×ｖ…）、ＸＸ）
、ｘ　ｘ　ｖｌｌ　）またはｘ　ｘｖｌｉｌ　）　ｉこ
おイテ示される意義を有する〕であるシクロスポリンを
生成する反応・ ｂ３）上記工程ｂ）で定義されるシクロスポリンの多価
陰イオンと、式（Ｖ）： Ｒ３−ＣＨｏ　　　　　　　　　（Ｖ）〔式中、ＲはＣ
１Ｎ３アルキル、Ｃ３Ｎ５アルケニルまたはアリール−
Ｃ２，５アルキルである」で示される化合物ｆこより、
３位の基が前述の式（ＩＪの基〔ここでＲは式Ｒ３−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−（式中、Ｒ３は上記の意義を有する〕で示
される基である〔即ち、上記（１）、ｘｘｌｖ）および
ＸＸＶ）においでＲｉｍ対しで示した意義の範囲内１こ
ある基〕〕であるシクロスポリンを生成する反応、 ｂ４）上記１程ｂ）で定義されるシクロスポリンの多価
陰イオンと、二酸化炭素により、３位の基が前述の式（
１）の基〔ここでＲはカルボキシである〕であるシクロ
スポリンを生成する反応、ｂ５）上記工程ｂ〕で定義さ
れるシクロスポリンの多価陰イオンと、式（■）： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｖｌ） 〔式中、Ｋ　はＣアルキルである〕 １〜４ で示される化合物により、３位の基が前述の式（Ｉ）の
基〔ここでｋは式Ｒ−ＮＨ−Ｃｏ−で示される基である
〔即ち、上記ｘｘｌｌ）　　においてＲＪこ対しで示さ
れる意義の範囲内Ｉこある基〕〕であるシクロスポリン
を生成する反応、および、 ｂ６）上記工程ｂ）で定義されるシクロスポリンの多価
陰イオンと、ハロゲン化試薬１例えばハロゲンガスまた
はベルクロロフルオリド番こより、３位の基がハロゲン
、例えば弗素である（即ち、上記×××）で定義した通
りの〕シクロスポリンを生成する反応、を包含する。

上記の変法１，１）〜ｂ６）の各々を含む反応工程ｂ）
は、テトラヒドロフランのような不活性溶媒または希釈
剤中で、例えば−９０〜−４０℃、好ましくは約−８０
℃の温度で好１１ｆｉに実施できる。それぞれの場合１
こおいで、反応は、水性媒質中で初めに生成したイオン
種を消滅させることによって完結する。変法ｂ４）の反
応の場合、これは水性の酸媒質中、例えばリン酸の存在
下で、後記実施例２７に記載のごとく行なう。

式（１）および（ｍＶ）の化合物におい′ＣＲまたはＲ
２０基がさらＩこ官能基、例えばアミノ、ヒドロキシま
たはカルボキシ置換基を含んでいる場合、これらは反応
の目的のため、保護された形であるのが好都合である。

このような場合、初めに得られたシクロスポリンは、引
き続き工程ａ）　に従つて脱保護に付すことができる。

代わって、例えばＲ１基がさらに親電子系を含むとき、
例えばポリハロゲン化Ｒ１基の場合、ノーロゲン原子Ｘ
は、好ましくはより大きな親電子的引力を与える原子で
ある（後記実施例１６を参照されたい）。

変法ｂ４）の生成物は比較的不安定であり、下記ｄ１）
ｔこ記載するような誘導をさらに行なうための中間体と
しでのみ重要である。

工程ｂ）　　に必要な多価陰イオン出発物質は、反応媒
質中、その場で一時的に形成され、３位にサルコシン残
基を有する保護または非保護シクロスポリン（例えば、
Ｘが各々非保混または〇−保護形の−ＭｅＢｍｔ−また
は−ジヒドローＭ　ｅ　Ｂ　ｍ　を−であり、Ｙが式（
ＩＩ）にホされる意義を有し、２が一５ａｒ−である、
前述の式（ＩＩ）を有するシクロスポリン）を、適当な
塩基で処理することによって製造できる。好Ｓな塩基は
、例えばアルカリ金属アミド類、特１こジアルキルアミ
ドリチウム、ナトリウムおよびカリウム、例えばジイソ
プロピルアミドリチウムである。

脱プロトン化サルコシン残基は、簡便番こは式：〔式中
、Ｍはアルカリ金属、例えばリチウムのイオンであるＪ を有するものとしで示すことができる。

多価陰イオンの生成は、３位のサルコシン残基における
脱プロトン化ｆこ先立つで、シクロスポリン分子中の遊
離ヒドロキシ基および非メチル化α−Ｎ原子（こおいて
脱プロトン化すること１こより、進行する。したがって
、３位ｔこおける脱プロトン化に加えＣ１該多価陰イオ
ンは、このような遊離−ＯＨおよびσ−Ｎｌ（−基を有
するシクロスポリン分子内の他の基１こおいでも脱プロ
トン化される。

よつＣ１この多価陰イオンが前述の式（ＩＩ）〔式中、
ＸおよびＹは式（ｎ）　＋こ対しで示される意義を有し
、Ｚは一５ａｒ−である〕を有するシクロスポリンの多
価陰イオンであるとき、この多価陰イオンは、さらに１
位（−ＭｅＢｍｔ−または−ジヒドローＭｅＢｍｔ−基
の〕１−０Ｈ）、２位（Ｂが一５ｅｔ−ならばＯＨ／α
−Ｎ　原子の位置）、そして５．７および８位（α−Ｎ
原子）における脱プロトン化を示す。３位のサルコシン
残基は最も脱プロトン化を受けにくいため、多価陰イオ
ンの生成に要する塩基の量は、非保護−ＯＨ基および非
メチル化α−Ｎ原子ｔこつき少なくとも約１．１当量、
および−５ａｒ３−　残基ｔこ対する量に相当する。同
様Ｉこ、合計した脱プロトン化の程Ｋ（即ち、存在する
陰電荷の数）は、該−５ａｒ３−残基に加えで存在する
非保護−ＯＨ基および非メチル化α−Ｎ原子の数に比例
する。

したがつて、必要とされる式（ｎ）　に対応する多価陰
イオン出発物質の製造のためには、必要な塩基の最少量
は、約１．１当量（非保護形である場合の−ＭｅＢｍｔ
−または一ジヒドｏ　−ＭｅＢｍｔ−基Ａの〕１−ＯＨ
の脱プロトン化のため）、＋４．４当量（２，５，７お
よび８位における基の非メチル化α−Ｎ原子の脱プロト
ン化のため）、＋１．１当量（非保護形の−Ｔｈｒ−で
ある場合の２位のヒドロキシ基の脱プロトン化のため）
、＋３位の一５ａｒ−残基の脱保護のための１．１当量
であり、合計約５゜５〜７．７当量になる。得られる多
価陰イオンは、これ１こ応して５〜７の陰電荷〔（１）
、２、（２）、３．５．７および８位においで〕を有す
ること番こなる。

しかしながら、特別の例では、反応混合物の粘度を低下
させるため、過剰の塩基、例えば約２×理論的必要最少
量までの量、例えば式（Ｉｌ）のシクロスポリン類の製
造ｆこ要する多価陰イオン出発物質の製造のためには、
約１１〜１６当量を使用するのが有利であることがあり
得を。

式（Ｉ［）のシクロスポリン類の生成に必要な多価陰イ
オン出発物質は、式（■）：〔 式中、 Ｒａハ、式：　ＣＨ３−ｘ−ｙ　−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）　−ＣＨ（Ｒｅ）　−（Ｒ）（艮） 〔式中、−ｘ−ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−（）ランス）また
は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒｅは保護形のヒドロキ
シ、またはＥであるＪ を有し。

Ｒｅ の意義を有する］　、　　ｉ、Ｃ３Ｈ７−またはｎＣ３
Ｈ７−であり、 ＲＣＣ１０Ｃ４Ｈ９−テアリ、Ｒｄハｉ・Ｃ３Ｈ，−テ
あり、 Ｅは〔−０ｅ−Ｊ　〔式中、Ｍ■はアルカリ金属イオン
、特にＬｉ■　であるＪである〕によって示すことがで
きる。

工程Ｃ）は既知の方法と同様に実施することができ、例
えば天然に存在するシクロスポリン類を対応するジヒド
ロ−シクロスポリン類に還元する場合、例えば英国特許
明細薔等１５６７２０１号１こ開示されている一般的方
法と同様１こして、例えば接触水素添加により実施する
ことができる。水素添加は、中性ｐＨ条件の下ｔこ、約
り０℃〜約３Ｏ℃の温度で、大気圧またはわずかな加圧
下で、白金、パラジウム（例えばパラジウム／炭素）ま
たはトリス−（トリフェニルホスフィン）−口ジウム（
Ｉ）クロリドのような触媒の存在下で、酢酸エチル、メ
タノールもし“くはイングロパノールのような低級脂肪
族アルカノール類、ベンゼン、アセトンまたはそれらの
混合物のような不活性溶媒または希釈剤の存在下で好適
に行なわれる。例えば−ＭｅＢｍｔ−基を−ジヒドロ−
ＭｅＢｍｔ−４こ還元するための反応工程Ｃ）を実施す
る際、３位における還元または還元的開裂を受は易い基
もまた反応を受は得ることは当然である。即ち、式（Ｉ
［）の艮のごときアルケニルおよびアルキニル基は、例
えば後記実施例３７１こ記載のように、同時１こ還元さ
れて例えばアルキルとなる。

したがつて、反応工程Ｃ）は、例えば、Ｃ１）式（ＩＩ
）　Ｃ式中、Ｘは−Ｍ　ｅ　Ｂ　ｍ　ｔ−である〕の対
応するシクロスポリンの還元または選択的還元によって
、前述の式（ＩＩ）〔式中、Ｘは−ジヒドロ−ＭｅＢｍ
ｔ−であり、Ｙは式（Ｕ）に対しで示される意義を有し
、Ｚは前記に定義される式（Ｉ）の基である〕のシクロ
スポリン類を生成するために、または、 Ｃ２）式（ＩＩ）〔式中、Ｘは−ＭｅＢｍｔ−または−
ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ−であり、Ｚは前述の式（Ｉｌ〔
式中、ｋは上記ｘｘｌｉｉ）　、ｘｘｌｖ）またはｘｘ
ｖｌ）で示される意義を有する〕の基である〕の対応す
るシクロスポリン類の還元によって、前述の式（ＩＩ）
〔式中、Ｘは−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ−１Ｙは式（Ｉｌ
ｌに対しＣ示される意義を有し、Ｚは前述の式（Ｉ）〔
式中、ｋはＣアルキル、ハロ置換０３Ｎ６３〜６ アルキル、ヒドロキシ−Ｃアルキル、アリ３〜６ −ルーＣアルキルまたはヒドロキシ置換ア３〜６ リール−（Ｃアルキル）である」の基であ３〜６ る〕のシクロスポリン類を生成するために、使用するこ
とかできる。

反応工程ｄ）による可能な変換は、例えば、ｄ）Ｃアル
キル化試薬と、シフロスポリ１〜６ ン〔ここで３位の基は前述の式（■）〔式中、ｋはカル
ボキシである〕の基である〕（例えば、変法ｂ４　の直
接反応生成物により、対応するシクロスポリン〔ここで
ｋは上記ＸＶ）に示される意義を有するＪを生成する反
応。

ｄ）シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式（１）
〔式中、Ｋは上記ｘｖｌｉ）　　またはＸＸ）で示され
る意義を有する〕の基である〕を酸化しで、対応するシ
クロスポリン〔ここでＲは上記×１×）または××１）
で示される意義を有する〕を生成すること、 ｄ３）シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式（１
）〔式中、Ｋは（Ｃアルカノイル第２〜７ キシ）−（Ｃアルキル）であるＪの基であ１〜６ る〕〔上記ｖｌｌｉ）を参照されたい〕を還元的開裂に
付しで、対応するシクロスポリン〔ここでＲは上記１１
）で示される意義を有する〕を生成すること、ｄ４）シ
クロスポリン〔ここで３位の基は前述の式（１）〔式中
、ｋは（ｃ、〜６アルコキシ〕−（０１〜６アルキル）
もしくは（Ｃ１〜６アルコキシ）−（Ｃアルキルチオ）
〔上記ｖ１１）および１〜６ ｘｖｌｉ　）を参照されたい〕または各々ヒドロキシ保
護形のヒドロキシ−（Ｃアルキル）もしくは１〜６ ヒドロキシ−（Ｃ１〜６アルキルチオ）である〕の基で
ある〕をエーテル開裂またはその他の脱保護手段に付し
て、対応するシクロスポリン〔ここでＫは上記ｌｌ〕ま
たはｘｖｌ）で示される意義を有する〕を生成すること
、 ｄ５）　　シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式
（Ｉ）　Ｃ式中、Ｒは（Ｃアルコキシカル２〜７ ボニル）−（Ｃアルキル）または（Ｃ２〜５１〜６ アルコキシカルボニルアミノ）−（Ｃ１Ｎ４　アルキル
）である〕の基である〕〔上記Ｘ〕およびＶ）を参照さ
れたい」を加水分解しで、対応するシクロスポリン〔こ
こでＫはカルボキシ−（Ｃ１〜６アルキル）またはアミ
ノ−（Ｃアルキル）１〜４ である〕〔上記×）およびｌｖ）　　を参照されたい〕
を生成すること、 ｄ６）　　シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式
（Ｉ）　（’式中、Ｋはカルボキシ−（ｃ１〜６　アル
キル）またはカルボキシ−（ＣＩ−４アルキル）である
〕の基である〕〔上記Ｘ）を参照されたい」をエステル
化しで、対応するシクロスポリン〔ここでＲは（Ｃアル
コキシカルボニル）−２〜７ （Ｃアルキル）またはアミン保護形のアミ１〜６ ノー（０２−９アルコキシカルボニル）　−（Ｃ，、。

アルキル）である〕〔上記Ｘ）およびｘ　ｉｌｌ　）　
　を参照されたい〕を生成し、必要ならば前記の反応工
程ａ）を実施すること、 ｄ７）シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式（Ｉ
）〔式中、ｋはヒドロキシメチルである〕の基である〕
〔上記１１〕参照されたい〕を、式（ｖｉｉｌ）　：Ｒ
７−ＮＨ−（ＣＨ２−ＣＨ２−０）ｎ−ＣＯ−Ｑ　　　
（ｖｍ）〔式中、Ｒ７はアミノ保護基（例えばＢＯＣ）
であり、ｎは１．２または３であり、ｑは脱離基である
〕 で示される化合物と反応させで、対応するシクロスポリ
ン〔ここでｋは式（ｌｘ）： ｇ７−ＮＨ−（ｃＨ２−ｃＨ２−ｏ）ｎ−ｃｏ−ｏ−０
（２−（ｌｘ）〔式中、Ｒ７およびｎは、上記に示され
る意義を有する〕 で示される基である〕〔上記ｘｘｘｌｌｌ）を参照され
たい〕を生成すること、 ｄ８）シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式（■
）〔式中Ｎｖａ−、Ｒはヒドロキシ−（Ｃ１〜６アルキ
ル）である〕の基である〕〔上記１１）を参照されたい
〕を、式ＣＸ）：　　 　　　−Ｒ８−ＣＯ−Ｑ　　　　　　　　（Ｘ）〔式中
、Ｋ　はＣアルキルまたはジアゾ８　　　　１〜６ −（Ｃ１〜６　アルキル）であり、Ｑは脱離基である〕 で示される化合物と反応させで、対応するシクロスポリ
ン〔ここで艮は上記ｖｌｔｌ）またはｌｘ）で示される
意義を有する〕を生成すること、 ｄ９）シクロスポリン〔ここで３位の基は前述の式（Ｉ
）Ｅ式中、技はヒドロキシ−（Ｃ２〜６　アルキルチオ
）であるＪの基である〕〔上記ｘｖｌ）を参照されたい
〕を、式（ｘｉ）： Ｒ９−Ｇｏ−Ｑ　　　　　　　　　（ＸＩ）〔式中、Ｋ
　はＣアルキルまたはアミ７９　　　　１〜１Ｏ −（Ｃ，〜、。アルキル）（ここでアミン基は保護形で
ある）である〕 で示される化合物と反応させて、対応するシクロスポリ
ン〔ここでＫは（Ｃアルカノイル第２〜１１ キシ）−（Ｃ２〜４　アルキルチオ）または（Ｃ２〜１
□アミノアルカノイルオキシ）−（Ｃ２，，４アルキル
チオ）であるＪ〔上記ｘｖＨＩ）　　およびＸＸ）を参
照されたい〕を生成し、必要ならば前記の反応工程ａ）
を実施すること、 ｄｌｏ）　例えば（ジエチルアミ／）−スルファ−トリ
クロリドとの反応；こより、シクロスポリン〔ここで３
位の基は−（Ｄ）ＭｅＳｅｒ−である〕〔上記１１）を
参照されたい〕を、対応するシクロスポリン〔ここで３
位の基は前述の式（１）〔式中、Ｋはハロメチル（上記
１）を参照されたい〕、例えばフルオロメチルである］
の基である」（こ変換すること、 を包含する。

上記の各変法ｄ１）〜ｄ１０）は、当分野で知られる常
套の方法ｔこ従つて実施することができる。当業者にと
っては、さら１ここの池の相互変換が可能なことが明白
である。

変法ｄ１）は、簡便１こは、変決す４）１こ係る反応後
直ち１こその場で実施する。好適ｆ、ｆ、アルキル化試
薬は当分野で知られる任意のアルキル化試薬、例えばＣ
１〜６　アルキルハライドを包含する。メチル化の目的
のためには、反応は、エチルエーテルのような不活性溶
媒または希釈剤の存在下で、周囲温度またはわずかな昇
温の下Ｉこ、ジアゾメタンを用いて好適に実施でき、例
えば後記実施例２７〜３Ｏｉこ記載のごとく行なう。

変法ｄ２）は、例えば過酸、Ｈ２Ｏ２またはＭ　ｎ　０
２を酸化剤として使用し、例えば塩化メチレンおよびメ
タノールのような低級アルカノールのような不活性溶媒
または希釈剤中で、例えば−２０〜５０℃の温度で実施
することができる。

変法ｄ３）は、例えば水素化アルミニウムリチウムを還
元剤としで使用し、テトラヒドロフランのような不活性
溶媒中、例えば０〜４０℃の温度で実施することができ
る。

変法ｄ）は、例えば酸媒質中、例えは１５℃〜４０℃の
温度で実施できる。ヒドロキシ保護基の例１こは、例え
ばテトラヒドロピラニル基が含まれる４一般的な方法は
、後記実施例３９１こ説明する。

変法ｄ５）に係る加水分解は、例えば後記実施例４３１
こ説明する。Ｒが（Ｃ２〜５　アルコキシカルボニルア
ミノ）−（Ｃ，〜４アルキル）であるシクロスポリン類
ｆこ対しで適用する場合、この方法は、例えばＢＯＣで
保護されたアミン基の脱保護のための標準的方法を包含
する。

変法ｄ６）は、常套のエステル化技術に従つて実施する
ことができる。即ち、例えばジアゾメタンを共同反応体
として使用し、反応工程ｄ）と同様１こしてメチルエス
テルを得、そして例えば後記実施例４４に記載のごとく
進める。

変法ｄ７）の方法は、出発物質として式（Ｘ）　（Ｑ＝
ＯＨ）の遊離酸を使用し、カスドロ試薬の存在下で、後
記実施例４９１と記載のごとく反応をさせて、好４Ｉこ
実施することができる。反応の目的のため１こ、末端の
アミン基は保護形、例えばＢＯＣ保護形とするのが適当
である。後に記載するように、このＢＯＣ保護生成物も
また薬学的活性を有するので、これＩこ続く脱保護は所
望によって行なうものである。

変法ｄ８）およびｄ９）は、全く常套のアシル化技術に
従って実施することができ、例えば式（Ｘ）または（Ｘ
Ｉ）（Ｑ＝ハロゲン、Ｒ８−Ｃｏ−０−またはＲ９−Ｃ
Ｏ−０）の酸ハロゲン化物抜たは酸無水物を使用し、好
適ｉこはピリジンのような酸結合剤の存在下（こ、周囲
温度で、例えば後記実施例４０〜４２Ｉこ記載のごと〈
実施できる。

変法ｄ１０）は、後記実施例４７で説明する。望ましく
ない、例えば−ＭｅＢｍｔ−または−ジヒドロ−ＭｅＢ
ｍｔ−基の〕１−ＯＨ基１こおける副反応を回避するた
め、まずこれを保護形に変換し、変法ｄ１０）の後に脱
保護を行なう、例えば後記実施例４５．４６および４８
に記載のごとくするのが好都合である。

工程ｂ）　に関連しにれまで（こ述べたシクロスポリン
多価陰イオン出発物質もまた新規であり、やはり本発明
の一部を形成するものである。したがって、特別の態様
Ｅこおいでは、本発明はさらに、１）３位Ｉこ脱プロト
ン化されたサルコシン残基ヲ有するシクロスポリン多価
陰イオン、０）前述の式（ＩＩ）〔式中、ＸおよびＹは
式（ｎ）に対して示される意義を有し、Ｚは一５ａｒ−
である〕を有するシクロスポリンの多価陰イオンである
。１）Ｉこ記載の多価陰イオン、 ｉｌｌ　）　　シクロスポリン、［ＴｈｒＪ”−シクロ
スポリン、〔ＶａｌＪ２−　シクロスポリンまたは（Ｎ
ＶａＪ２−シクロスポリンの多価陰イオンである、１１
）に記載の多価陰イオン、 １ｖ）〔ジヒドロ−ＭｅＢｍｔＪｌ−シクロスポリンま
たは〔ジヒドロ−ＭｅＢｒＭＪ　　−（Ｖａｊ〕”　−
シクロスポリンの多価陰イオンである、１１）に記載の
多価陰イオン、 ■）前記Ｉこ定義のごとき式（■）を有するＩ）　Ｉこ
記載の多価陰イオン、ｖｆに皮０がＥである外は前記１
こ定義のごとき式（■）を有する多価陰イオン、を提供
する。

〔了解できることであろうが、上記１〕、１１１）およ
びｌｖ）の多価陰イオンは、定義されたシクロスポリン
１こ対応する、またはこれより誘導される多価陰イオン
であり、換言すれば、１１）１こ定義される多価陰イオ
ンの場合、式（ＩＩ）〔式中、Ｚとしての基−５ａｒ−
は脱プロトン化されている〕のシクロスポリンの多価陰
イオンである。

〕さら１こ、本発明は、 ｖｌ）上記１）〜ｖ）ｔこ定義されるシクロスポリン多
価陰イオンの製造方法であって、シクロスポリン、例え
ば前述の式（ＩＩ）〔式中、ＸおよびＹは式（ＩＩ）に
対して示される意義を有し、Ｚは一８ａｒ−である〕の
シシフロスポリを、充分な量のアルカリ金属アミド、例
えばジイソプロピルアミドリチウムで処理して、３位の
サルコシン基の脱プロトン化を達成１例えば式（ＩＩ）
（こ関してＺ基の脱プロトン化を達成することからなる
方法、をも提供する。

上記の工程を達成するための方法は下記に述べる。

以下の実施例は、本発明化合物の製造方法を例示するも
のである。実施例４５．４６および４７１こおいて用い
る一３′−アセトキシ−Ｍ　ｅ　Ｂ　ｍ　ｔ−は、式： で示される基を意味する。

実施例１　　［（Ｄ）ＭｅＡｌａ）３−シフロスポリ７
（Ｄ合成：下記の式（Ｉｌａ）、Ｘ　＝　−ＭｅＢｍｔ
−１Ｙ＝−αＡｂｕ−１Ｒ＝−ＣＨ３ テトラヒドロフラン１５−中のシクロスポリン（シフロ
スポリ７　Ａ　）　０．８３　ｍｍｏｌ　　を、テトラ
ヒドロフラン５０ｔｎｌ中のジイソプロピルアミドリチ
ウム６．７当量の溶液に、−７８℃で約２分間かけて滴
下する。反応混合物を一７８℃で１時間攪拌し、ヨウ化
メチル１２　ｍｍｏ　ｌをやはり一７８℃で加える。反
応混合物を周囲温度まで昇温させ、次いでＮＨ４（Ｊの
２Ｎ溶液に注ぐ。この溶液をエチルエーテルで抽出し、
Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、蒸発させる。シリカゲルお
よび溶離液としてのエチルエーテル／メタノールを用い
るクロマトグラフィー精製後、標記化合物を回収する。

〔α〕ｏ　＝−２３９°、ｃ　＝　ｌ　（ＣＨＣＺ　ａ
中）。

式（ＩＩａ）で示される以下のシクロスポリンが同様に
して製造できる： に （Ｉｌａ） ハライド出発物質＝Ｒ−Ｈａ　ｌ［ＣＣテ、１（ａ　Ｉ
　＝　１　−上記実施例１〜５および１６゜Ｈａｌ＝Ｂ
ｒ−上記実施例６〜１５および１７〜２０１゜実施例２
１　　［：ＶａｌＪ　　−（（Ｄ）メチルチオ−８ａｒ
Ｊ３−シクロスポリンの合成二式（Ｉｌａ）、Ｘ　＝　
−ＭｅＢｍｔ−１Ｙ　＝　−Ｖａｌ−１Ｒ＝ＣＨ３−８
−〔ＶａｌＪ２−シクロスポリン（シクロスポリンＤ）
４．１ｇをテトラヒドロフラン３．２Ａ’ｔこ溶解し、
−８３℃ｔこ冷却する。次いでヘキサン中のジイソプロ
ピルアミンリチウムの０．５７モル溶液３．９５−を、
−８３°〜−８０℃で１時間かけて滴下し、反応混合物
を一８０℃で１時間攪拌する。次いで二硫化ジメチル３
４．７９を一８０℃で１時間かけて滴下し、次に１時間
かけて温度を一１０℃まで上昇させ、引き続き反応混合
物を室温で３Ｏ分間攪拌する。反応混合物をエチルエー
テル４１およびＫＨＣＯ３（２０％）３／　で抽出し、
エーテル相を蒸発させる。残留物を、シリカゲル（０，
０４〜０゜０６３ｍ）　２．５　ｋｇおよび溶離液とし
ての水性酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにより
精製すると、標記化合物が得られる。〔αＪ２０−〇 −２０９，３４°（Ｃ＝０．５１４、ＣＨＣｌ３中）。

式（ＩＩａ）で示される以下の化合物が同様ｔこして製
造できる： 実施例２７　　［（Ｄ）メトキシカルボニル−５ａｒ１
３−　シクロスポリンの合成：式（ＩＩａ　）、Ｘ＝−
ＭｅＢｍｔ−、Ｙ＝−αＡｂｕ−１Ｒ＝ＣＨ３Ｏ−ＣＯ
−反応は、まずシクロスポリンのジイソプロピルアミド
リチウムとの反応ｔこより、実施例１と同様１こ実施す
る。続いて乾燥ＣＯ２を反応混合物に１５分間通気する
。ＣＯ２の通気後、反応混合物を＝８０℃でさらに１時
間反応させる。次に反応混合物を２　Ｎ　ＩＪン酸水溶
液に注ぎ、全体をエチルエーテルで抽出する。エーテル
溶液を濃縮し、黄色の着色が持続するよう１こなるまで
、エチルエーテル中のジアゾメタン溶液と反応させる。

得られた反応混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラ
フィーによって精製すると標記化合物が得られる。

ｍ、　ｐ、　＝　１２０〜１３Ｏ℃ 式（Ｉｌａ）で示される以下の化合物が同様にして製造
できる： 実施例３１〔（Ｄ）ＭｅＳｅｒ〕３−シクロスホリンノ
合成：式（Ｉｌａ）　、Ｘ＝＝−ＭｅＢｍｔ−１”（＝
−αＡｂｕ　−１１（＝　ＨＯ−ＣＨ２− 反応は、共同反応体としてのヨウ化メチルの代わり１こ
テトラヒドロフラン中のホルムアルデヒド単量体の混合
物（触媒量の三弗化硼素エーテラートの存在下にパラホ
ルムアルデヒドおよびテトラヒドロフランから取得）を
使用する外は実施例１と同様（こ実施する。

標記化合物の〔αＪ　　−−２１３，０°　、Ｃ＝１（
ＣｄＣｌ２中）。

共同反応体として式Ｒ−ＣＨＯで示される対応するアル
デヒドを使用して、式（Ｉｌａ）で示される以下の化合
物が同様ｆこして製造できる。

実施例３４　　［（Ｄ）メチルアミノカルボニル−５ａ
ｒＪ　　　ツクロスポリンの合成：式（ｌＪａ）、Ｘ＝
　−ＭｅＢｍｔ　−、Ｙ　＝　−αＡｂｕ　−、Ｒ＝Ｃ
Ｈ３−ＮＨ−Ｃｏ−共同反応体としてのヨウ化メチルの
代わりｆこメチルイソシアナートを用いる外は実施例１
と同様１こして標記化合物を生成する。〔αＪ　２０−
−１７４．０°、Ｃ＝０．９（ＣＦＣｌ２中）。

実施例３５［（Ｄ）フルオロ−５ａｒ〕３−　’ｙりａ
　７゜ポリンの合成：式（ＩＩａ）、Ｘ　＝　−ＭｅＢ
ｍｔ−１Ｙ＝−αＡｂｕ−Ｎｖａ−、Ｒ＝Ｆ テトラヒドロフラン２ｏｒｎｌ中のシクロスポリン（シ
クロスポリンＡ）１．２ｇを、−７８℃で３分間かけて
テトラヒドロフラン８０．ｒｉｌ中のジイソプロピルア
ミドリチウム６．７当量に滴下し、反応混合物を一７８
℃で１時間攪拌する。弗化過りロＩＪル（ＦＣＩＯ３）
　の強い気流を反応混合物Ｉこ一７８℃で３分間通気す
る。３時間かけて温度を一３Ｏ℃まで上昇させ、Ｈ２Ｏ
２０ｒｎｌ　上１こ注ぎ、エチルエーテルで洗浄する。

エーテル相を蒸発させ、残留物を、溶離液としてａ）エ
チルエーテル／メタノール（９８：２）２５００ｍ／、
引き続きエチルエーテル／メタノール（９７：３）１５
００−を使用して、シリカゲル（０，０４０〜０．０３
Ｏｍｍ）２２０ｇにより精製する。溶離工程ｂ　）（７
Ｅｆ”＋５１こ得られる分画から、標記化合物がより極
性の分画として回収できる。〔αゾ０＝−２４５°、Ｃ
＝１．０２（ＣＦＣｌ２中）。

実施例３６　〔ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ　３　’−［Ｖａ
　Ｉ　Ｊ２−４（Ｄ）メチルチオ−５ａｒＪ３−シクロ
スポリンの合成：式（Ｉｌａ）、Ｘ＝−ジヒドロ−Ｍｅ
Ｂｍｔ−１Ｙ＝−Ｖａｌ−１Ｒ＝ＣＨ３−５一 実施例２１の生成物６ｇを、溶媒としてのアセトン７５
ｍ１およびベンゼン１５〇−中のトリス−（１−Ｑフェ
ニルホスフィン）−ロジウム（Ｉ）　クロリド６ｙの存
在下で水素添加する。生成物の溶液を濃縮し、シリカゲ
ルおよび溶離液としてのヘキサン／アセトンを使用して
クロマトグラフィーで精製すると、標記化合物が生成す
る。〔α〕ｏ　−−１９３，９４、ｃ＝ｏ、５ａｓ（Ｃ
ＦＣｌ２中）。

式（ｎａ）で示される以下の化合物が記載の出発物質か
ら同様Ｅこして得られる。

実施例３９　〔（Ｄ）２−ヒドロキシ−エチルチオ−８
ａ「〕〕３−シクロスポリの合成二式（Ｉｌａ）、Ｘ＝
　−ＭｅＢｍｔ−、Ｙ＝−αＡｂｕ−１Ｒ＝ＨＯ−（Ｃ
Ｈ２）２−５一 実施例２６の生成物９０■を酢酸／■１２０／テトラヒ
ドロフラン（３：１：ｘ）ｏ、５．ｙｔこ加え、室温で
４８時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３中和
し、エチルエーテルで抽出する。エーテル相を蒸発させ
、残留物をクロマトグラフィー１こより精製して標記化
合物を得る。〔αＪｏ＝−１８７．０°、Ｃ−０，８６
（ＣＦＣｌ２中）。

実施例４０　　（（Ｄ）２−アセトキシ−エチルチオ−
５ａｒＪ３−シクロスポリンの合成：式（Ｉｌａ）、Ｘ
＝−ＭｅＢｍｔ＋、Ｙ＝−ａＡｂｕ−１Ｒ；ＣＨ３ＣＯ
−０−（ＣＨ□）　２−ｓ− 実施例３９の生成物１００ｍＬｉを、ピリジン１−中の
無水酢酸３Ｏμ１１こ添加する。反応混合物を室温で５
時間攪拌し、次いでエチルエーテルで希釈し、飽和Ｎａ
Ｃ１水溶液で洗浄する。エーテル溶液を蒸発させ、残留
物をクロマトグラフィー（こより精製すると標記化合物
が得られる。〔αＪｏ−−１８６．０°、ｃ＝１．３４
（ＣＨ”３中）。

式（Ｉｌａ）で示される以下の化合物が、記載の出発物
質から同様１こして製造できる。

実施例４３　　（（Ｄ）　Ｍ　ｅ　Ａ　ｓ　ｐ　Ｊ　３
−シクロスポリンの合成：式（［ａ）、Ｘ＝−ＭｅＢｍ
ｔ−１Ｙ＝−αＡｂｕ−１Ｒ＝ＨＯＯＣ−ＣＨ２一実施
例１９の生成物４００〜を、０℃でトリフルオロ酢酸１
６−と反応させる。２時間後、反応混合物を減圧濃縮し
、残留物をエチルエーテルに取り、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で
洗浄する。エーテル相を蒸発させると標記化合物が得ら
れる。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／　ａ　−−３６０ＭＨｚ
　、２０℃）：　　５．３Ｏ［ｍ。

４）（、Ｈ−Ｃ（２３）、Ｈ−Ｃ（２’）、Ｈ−Ｃ（６
１）。

［−１−Ｃ（７’　）Ｊ。

実施例４４　Ｃ（Ｄ）メトキシカルボニルメチル−５ａ
ｒ〕３−シクロスポリンの合成：式（ｌｌａ）、Ｘ＝−
ＭｅＢｍｔ−、Ｙ＝−αＡｂｕ−１Ｒ＝ＣＨ３Ｏ−ＣＯ
−Ｈ２− ジアゾメタン溶液を、反応混合物の黄色が持続するよう
Ｅこなるまで実施例４３の生成物１００■に添加する。

反応混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーに
より精製すると標記化合物が得られる。〔αＪ２０＝−
２２５，０°　　（＝　１　（ＣＨＣｆ３中）。

実施例４５［〕１−アセトキシ−ＭｅＢｍｔ　〕’−［
（Ｄ）　Ｏ−ｒ　セチ／Ｉ／−ＭｅＳｅｒＪ３−　シク
ロスポリンの合成：式（Ｉｌａ）　、Ｘ＝−〕１−アセ
トキシ−ＭｅＢｍｔ−１Ｙ＝−ｃｔＡｂｕ−１Ｒ＝ＣＨ
ＣＯ−０−ＣＨ２−実施例３１の生成物２００ｒＩｔ９
をピリジン１ｒｎｌに溶解し、ジメチルアミノピリジン
５ηおよび無水酢酸１ｒｎｌを５℃で加える。反応混合
物を１８時間室温ｔこ放置し、次いで濃縮する。残留物
をエチルエーテ／ｌ／に取り、希ＨＣ４，ＮａＨＣＯ３
およびＨ２Ｏで洗浄する。エーテル相を蒸発させて標記
化合物を得る。〔αＪ：０＝−２５８°、　ｃ　＝　ｔ
、０　（ＣＨ”　３中）。

実施例４６［〕１−アセトキシ−ＭｅＢｍｔ）’−（（
Ｄ）ＭｅＳｅｒ３３−　シーｙ　ロスホＩＪ　７（Ｆ）
６成：　式（％式％ １％に２ＣＯ３Ｏ，５８ｒｎｌを、エタノール７．５．
ｎｌｉこ溶解した実施例４５の生成物５０”９１こ加え
る。反応混合物を２時間室温に放置し、次にエチルエー
テルｆこ取る。エーテル相を水洗し、蒸発させると標記
化合物が得られる。〔α）２０＝−２５９°、ｃ＝１、
Ｏ（ＣＨＣ／　３中）。

実施例４７（〕１−アセトキシ−ＭｅＢｍｔＪ　１−　
（（Ｄ）フルオロメチル−５ａｒＪ３−シクロスポリン
の合成：式（ｌｌａ）　、Ｘ＝−〕１−アセトキシ−Ｍ
ｅＢｍｔ−１Ｙ　＝ａ　Ａ　ｂ　ｕ　　、　Ｒ＝　Ｆ　
７　ＣＨ２−（ジエチルアミノ）−スルファ−トリクロ
リド（ＤＡＳＴ）０．１−の溶液を、予め一２０℃１こ
冷却した塩化メチレン１０ｍ１中の実施例４６の生成物
５００■の溶液に添加する。反応混合物を一２０℃で３
Ｏ分間反応させ、Ｈ２Ｏ中で飽和させたＮａＨＣＯａ　
１０ｍｌを加え、全体をエチルエーテルで抽出する。エ
ーテル相を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによ
り精製すると標記化合物が得られる。ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ　３．３５　Ｑ　ＭＨｚ、２０℃）：　５．１５
　（ｍ、３Ｈ，Ｈ−Ｃ（２）。

Ｈ−Ｃ（２）］。

実施例４８　　［（Ｄ）フルオロメチル−５ａｒ）３−
シクロスポリンの合成：式（Ｉｌａ）、Ｘ＝−ＭｅＢｍ
ｔ　−、Ｙ　＝　−αＡｂｕ−１Ｒ＝Ｆ−ＣＨ２−ヒド
ラジン水化物２．２　ｒｎｌを、エタノール６ｒｎ！中
の実施例４７の生成物３３Ｏηに添加し、反応混合物を
アルゴン雰囲気下に６０℃で攪拌し、次いて１０℃まで
再冷却する。反応混合物を、馬０中の飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏ３およびエチルエーテル間に分配し、水相をエチルエ
ーテルで再抽出する。合せたエーテル相をＨ２Ｏで洗浄
し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（こより
精製すると標記化合物が得られる。〔α）２０＝−１９
２，５°　、Ｃ＝ｉ、００（ＣＨ（Ｊ３中）。

実施例４９　　（（Ｄ）−２（２−ＢＯＣ−アミノ−エ
トキシ）−エトキシ−アセトキシメチル−８ａｒ〕３−
シクロスポリンの合成二式（ｌｌａ）　、Ｘ＝−ＭｅＢ
ｍｔ−％Ｙ＝−ｃｒＡｂｕ−１Ｒ＝　ｔ　−Ｃ４Ｈ９０
−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）　２−Ｏ−（ＣＨ２）　２−
Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−０−ＣＨ２− 塩化メチレン２−に入れた実施例３１の生成物１２５ｒ
ｎ９を、Ｎ−メチル−モルホリン１１μｊ。

［カスドロ試薬Ｊ４４．２ＩＮｉおよび２（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−エトキシ）−エトキシ−酢酸
（ＢＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ２−ＣＨ２−０）２−ＣＨ２−
ＣＯＯＨＪ　３Ｏηに添加する。反応混合物を室温で６
０時間攪拌し、濃縮し、残留物をエチルエーテル１こ取
り、Ｈ２Ｏで洗浄する。エーテル相を蒸発させ、残留物
をクロマトグラフィーｔこより精製して標記化合物を得
る。〔αＪｏ−−１９０．０．Ｃ＝１．０　（ＣＨＣ／
３中）。

実施例５０ シクロスポリン出発物質として実施例４３の生成物、共
同反応体として式： ％式％） で示される化合物を使用する外は実施例４９と同様１こ
進行すると、式（Ｉｌａ）　Ｃ式中、Ｘ　＝−ＭｅＢｍ
ｔ−１ Ｙ＝−αＡｂｕ−１ Ｒ＝ＣＨ３−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（Ｏ
Ｆ（）−ＣＨ（ＣＯＯＣ馬）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｃ
Ｈ□−テある〕で示される化合物が得られる。

〔α〕２０＝−１７６°、Ｃ＝　０．９７５（ＣＨＣ／
　中〕。

以後「生成物シクロスポリン」と称する本発明の最終生
成物シクロスポリン類（例えば、前述のシクロスポリン
多価陰イオンおよびその池の中間体を除＜）、そして特
１こ前述の式（ＩＩ）〔式中、ＸおよびＹは式（ＩＩ）
１こ対して示される意義を有し。

Ｚは前記１こ定義される式（Ｉ）の基である〕のシクロ
スポリン類は、例えば以下の試験方法で立証することの
できる薬学的用途を有する。

１、免疫抑制活性 １．１　ゲル中でのインビトロの局所溶血性〔艮。

■、ミシエルおよびＲｏＷ、　　デストン。ジャーナル
・オン・エクスペリメンタル・メデイスン（Ｊ。

Ｅｘｐ、　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　）　１２６巻４２３４４
２（１９７６）Ｊニーｒ生成物シクロスポリン」は、非
処置対照と比較して、０．０１〜１０μｆ／ｒｎｌの濃
度で溶血領域を阻止する。

１．２シヤツシーおよびグリーブズｉこよるリンパ球刺
激試験〔クリニカル・アンド・エクスペリメンタ／Ｌ／
　・イミュノロジー（ＣＩ　ｉｎ、Ｅｘｐ、Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ。

）９．４８３（１９７１）および１０．５３５（１９７
２）　３ニー「生成物シクロスポリン」は、非処置対照
と比較して、０．０１〜１０μＦ！／、ｔの濃度で、マ
ウス肝臓リンパ球において、コンカナバリンＡ刺激ＤＮ
Ａ合成を阻害（Ｈ３−チミジン取り込みの阻害）し、細
胞増殖および芽球化を阻害する。

１．３混合リンパ球反応〔バッハ等、ジャーナル・オン
・エクスペリメンタル・メデイスン（Ｊ。

ＥｘｐｏＭｅｄ、）１３６　＋’　１４３Ｏ　（１９７
２）　〕：　−照射されたマウス（ＣＢＡ）から得た同
種の肺臓細胞と共に５日間インキュベーションした時点
でのリンパ球〔マウス（Ｂａｌｂ／ｃ）肺臓細胞〕の反
応（即ち、増殖および分化）を、被験物質の存在下およ
び不存在下で測定する。被験物質の不存在下における反
応は対照とし、１００％とみなす。

被験物質の存在下１こおける反応を、１００％対照反応
と比較した％変化として表わす。０．０１〜１０μＦ！
／ｍｔ　　’　の濃度の「生成物シクロスポリン」の使
用で、反応の阻害が観察される。

２、抗炎症活性 抗炎症活性は、ラットにおけるアジュバント関節炎試験
（安定した、および進行しつつある）で示すことができ
る。この試験のため（こ、アジュバント関節炎をパーソ
ンおよびウッド、「アースリテイス・アンド・リューマ
テイズム（Ａｒｔｈｒ。

Ｒｈｅｕｍ）　Ｊ２，４４０　（１９５９）の方法ｔこ
よって誘発する。「生成物シクロスポリン」は、この試
験において、１〜３Ｏη／ｋｇ／日の経口投与用量で、
進行しつつある、および安定した関節炎１こ対し活性で
ある。

３．抗寄生虫活性 り、レインの「ケモセラピー・アンド・ドラッグ・レジ
スタンス・イン・マラリア（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５ｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　Ｍａ
ｌａｒｉａ　）　Ｊ　　（Ｗ。

ペーターズ編、アカデミツク・プレス、ニューヨーク、
１９７０）ｉこよる抗マラリア試験：一プラスモデイウ
ム・ベルゲイ（ＰＩ　ａｓｍｏｄｉｕｍｂｅｒｇｈｅｉ
　）（Ｎに６５株）を寄生させた１０の細胞を含む赤血
球懸濁液０．２　ｒｎｌを用いて、マウス（ＯＦｌ：雄
）をＯ日月にｉ、ｐ、感染させる。５〜１０匹のマウス
／用量を用いて、被験物質を３．５．７．９および１１
日ｎ１こ種々の用量で経口投与する。生存時間を記録し
、非処置対照の生存時間と比較することにより、最少有
効用量（ＭＥＤ）を算出する。対照Ｉこついては、生存
時間＝約７日間である。ＭＥＤは、生存時間が２倍１こ
なる用量である。「生成物シクロスポリン」は、この試
験において１０〜５０〜／ｋｇ／日　の経口投与用量で
有効である。

上記の記載に加えて、「生成物シクロスポリン」は、標
準的な動物試験で立証されるように、従来知られている
シクロスポリン類、例えばシクロスポリンに比較して、
望ましくない副作用が少ないこと、例えば毒性、特に腎
毒性の低減ということによっても特徴付けられる事が注
目される。

免疫抑制活性に基づいて、当該「生成物シクロスポリン
」は、例えばリンパ球および免疫細胞の増殖を抑制する
ための、免疫応答の低下を必要とする疾病および病態の
予防および処置１こおける使用、例えば自己免疫疾患の
処置または移植、例えば皮膚、骨髄および腎臓移植の拒
絶の防止Ｉこおける使用が適応となる。

「生成物シクロスポリン」の使用が適応となる特異的自
己免疫疾患は、シクロスポリンによる処置が提唱され、
または用いられる疾患の全て、例えば、再生不良性貧血
、純赤血球貧血、特発性血小板減少症、全身性紅斑性狼
癒、多発性硬化症、掌皮症・ウエゲナー肉芽腫症、皮膚
筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾鮮、ステイー
ヴンージョンソン症候群、特発性スプルー、クローン病
、グラーヴスの眼疾、類肉腫症、多発性硬化症、原発性
胆汁性肝硬変、原発性若年性糖尿病、後部葡萄膜炎、間
質性肺線維症および乾罫性関節炎を包含する。

免疫抑制活性およびＴ細胞増殖の抑制ｆこ関連するシク
ロスポリンの既知の免疫抑制的特性に基づいて、「生成
物シクロスポリン」は、さらに、向白血球性ウィルス、
特「こヒト向白血球性レトロウィルス、例えばＨＴＬＶ
−■または■１こより惹起される疾病の処置または軽減
シこおいて、単独または他の適応療法と併用しての使用
が適応となる。

抗炎症活性１こ基づいて、当該「生成物シフ・ロスボリ
ン」は、さらに、炎症状態、特ｔこ自己免疫的要因を含
む病因を有する炎症状態の処置１こおける使用、例えば
慢性進行性多発関節炎のような関節炎およびリウマチ疾
患の５処置のための使用が適応となる。

抗寄生虫活性に基づいて、当該「生成物シクロスポリン
」は、さら１こ、寄生虫病、例えば住血吸虫症、フィシ
リア症、シーシュマニア症、コクシジオイデス症、およ
び特にマラリアの処置における使用が適応となる。

上記の適用のため蚤こ指示される日用ｉｔは、約７５〜
５０００．好ましくは約４００〜２０００、最も好まし
くは約８００〜１６００’？の範囲であり、簡便には１
日２〜４回の分割用借として、または徐放剤型とする。

したがって、適切な単位投薬形態は、例えば経口投与の
場合、約１５〜２５００、好ましくは約１００〜２００
０、最も好ましくは２００〜８００ηの「生成物シクロ
スポリン」を、固体もしくは液体の製薬用希釈剤または
担体と混合して含有する。

上に述べた用途のために、使用する用量は、熱論、使用
する特定の「生成物シクロスポリン」の相対的効力およ
び投与様式、処置すべき特定の病態および所望の療法に
依存して変化する。本発明【こ係る好ましい「生成物シ
クロスポリンＪ　ｆｆ、実施例１および２３、ならびシ
こ特１こ２１および３６の化合物である。これらｆこつ
いて上記試験で得られた結果は以下の通りである： ＩＣ５ｏ＝非処置対照Ｉこ比較して５０％阻害を与える
濃度。

＊　−進行しつつある関節炎についての結果。

＊＊＝安定した関節炎についての結果。

前記記載（こより、本発明は、さら１こａ）「生成物シ
クロスポリン」を、製薬上許容し得る希釈剤または担体
と共ｔこ含有してなる医薬組成物、 ｂ）医薬としての用途のための（即ち、処置または治療
方法における用途のための）、特に免疫抑制または抗炎
症剤としての用途のための、または寄生虫病の処置にお
ける用途のための、そしてとりわけ前記に開示される個
々の病態もしくは疾病のうちいずれかの処置における用
途のための「生成物シクロスポリン」、および、 Ｃ）処置を必要とする対象において、免疫抑制を誘起、
または炎症状態を処置、または寄生虫病を処置、特に前
記１こ開示される個々の病態もしくは疾病のうちいずれ
かを処置する方法であって、かかる対象１こ「生成物シ
クロスポリン」の有効量を投与することからなる方法、 を提供する。

上記ａ）に定義される組成物は当分野で既知の技術によ
って製造することができ、例えば経口投与のための溶液
、および注入Ｉこよる投与のための濃縮液を特徴する

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ｄ）配置を有する光学活性なα−Ｎ−メチル化α
   −アミノ酸残基を３位に有するシクロスポリン。 ２、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは−ＭｅＢｍｔ−または−ジヒドロ−ＭｅＢ
   ｍｔ−であり、 Ｙは−αＡｂｕ−、Ｔｈｒ−、Ｖａｌ−または−Ｎｖａ
   −であり、 Ｚは（Ｄ）配置を有する光学活性なα−Ｎ−メチル化α
   −アミノ酸残基である〕 で示される特許請求の範囲第１項記載のシクロスポリン
   。 ３、Ｚが式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは、 ｉ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはハロ置換Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキル、 ｉｉ）ヒドロキシ−（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）、ｉｉ
   ｉ）チオ−（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）、ｉｖ）アミノ
   −（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）、ｖ）（Ｃ＿２＿〜＿５
   アルコキシカルボニルアミノ）−（Ｃ＿１＿〜＿４アル
   キル）、 ｖｉ）ニトロ−（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）またはシア
   ノ−（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）、 ｖｉｉ）（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ）−（Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキル）または（Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ）
   −（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）、 Ｖｉｉｉ）Ｃ＿２＿〜＿７アルカノイルオキシ）−（Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキル）、 ｉｘ）（Ｃ＿２＿〜＿７ジアゾアルカノイルオキシ）−
   （Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）、 ｘ）カルボキシ−（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）または（
   Ｃ＿２＿〜＿７アルコキシカルボニル）−（Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキル）、 ｘｉ）アミノカルボニル−（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）
   、ｘｉｉ）アミノカルボニルオキシ−（Ｃ＿１＿〜＿４
   アルキル）またはアミノ−（Ｃ＿２＿〜＿９アルカノイ
   ルオキシ）−（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル） ｘｉｉｉ）アミノ−（Ｃ＿２＿〜＿９アルコキシカルボ
   ニル）−（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）、 ｘｉｖ）Ｃ＿２＿〜＿７アルキルカルボニル、ｘｖ）Ｃ
   ＿２＿〜＿７アルコキシカルボニル、ｘｖｉ）Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキルチオまたはヒドロキシ−（Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキルチオ）、 ｘｖｉｉ）（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ）−（Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキルチオ）、 ｘｖｉｉｉ）（Ｃ＿２＿〜＿１＿１アルカノイルオキシ
   ）−（Ｃ＿２＿〜＿４アルキルチオ）、 ｘｉｘ）（Ｃ＿２＿〜＿１＿１アルカノイルオキシ）−
   （Ｃ＿２＿〜＿４アルキルスルフイニル）または−（Ｃ
   ＿２＿〜＿４アルキルスルホニル）、 ｘｘ）アミノカルボニルオキシ−（Ｃ＿２＿〜＿４アル
   キルチオ）または（Ｃ＿２＿〜＿１＿１アミノアルカノ
   イルオキシ）−（Ｃ＿２＿〜＿４アルキルチオ）、ｘｘ
   ｉ）アミノカルボニルオキシ−（Ｃ＿２＿〜＿４アルキ
   ルスルフイニル）もしくは−（Ｃ＿２＿〜＿４アルキル
   スルホニル）、または（Ｃ＿２＿〜＿１＿１アミノアル
   カノイルオキシ）−（Ｃ＿２＿〜＿４アルキルスルフイ
   ニル）もしくは−（Ｃ＿２＿〜＿４アルキルスルホニル
   ）ｘｘｉｉ）アミノカルボニル、 ｘｘｉｉｉ）Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿
   ６アルキニル、またはハロ置換Ｃ＿３＿〜＿６アルケニ
   ルもしくはＣ＿３＿〜＿６アルキニル、 ｘｘｉｖ）ヒドロキシ−（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル）
   、ｘｘｖ）アリール−（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）また
   はヒドロキシ置換アリール−（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   ）、ｘｘｖｉ）アリール−（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル
   ）、アリール−（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニル）、または
   ヒドロキシ置換アリール−（Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル
   ）もしくはアリール−（Ｃ＿３＿〜＿６アルキニル）、
   ｘｘｖｉｉ）アリールチオ、 ｘｘｖｉｉｉ）ヘテロアリールチオ、 ｘｘｉｘ）アリール−（Ｃ＿２＿〜＿５アルコキシカル
   ボニルアミノ）−（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）、ｘｘｘ
   ）ハロゲン ｘｘｘｉ）シアノ、または、 ｘｘｘｉｉ）式：ｘ−（ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ）＿ｎ
   −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿２〔式中、ｎは１、２または３であ
   り、Ｘはアミノである〕で示される基 〔ただし、ｘｘｉｉｉ）、ｘｘｉｖ）およびｘｘｖｉ）
   で示される基における多重結合は、完成された基（ I
   ）のβ炭素原子上にあつてはならない〕、である〕 を有する特許請求の範囲第２項記載のシクロスポリン。 ４、Ｒが、 １、ａ）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ジフルオロメ
   チル、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフル
   オロエチル、 １、ｂ）フルオロメチル、 ｉｉ）ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−
   ヒドロキシエチルまたは１−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル
   、 ｉｖ）アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノ−
   ｎ−プロピル、４−アミノ−ｎ−ブチルまたはジメチル
   アミノメチル、 ｖｉ）２−ニトロエチルまたはシアノメチル、ｖｉｉ）
   メトキシメチルまたはメチルチオメチル、ｖｉｉｉ）ア
   セトキシメチル、 ｉｘ）ジアゾアセトキシメチル、 ｘ）カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチルまた
   はｔ−ブトキシカルボニルメチル、ｘｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、 ｘｖ）メトキシカルボニル、 ｘｖｉ）メチルチオまたは２−ヒドロキシ−エチルチオ
   、 ｘｖｉｉ）２−メトキシ−エチルチオ、 ｘｖｉｉｉ）２−アセトキシ−エチルチオ、ｘｘｉｉ）
   アミノカルボニルまたはメチルアミノカルボニル、 ｘｘｉｉｉ、ａ）アリル、２−クロロアリル、３−クロ
   ロアリル、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニルま
   たはプロパルギル、 ｘｘｉｉｉ、ｂ）２−メチルアリルまたは３，３−ジク
   ロロアリル、 ｘｘｉｖ）１−ヒドロキシ−６−ヘキセニル、ｘｘｖ）
   ベンジル、２−フエネチル、α−ヒドロキシベンジルま
   たはｐ−ヒドロキシベンジル、ｘｘｖｉｉ）フエニルチ
   オ、 ｘｘｖｉｉｉ）２−ピリジルチオ、 ｘｘｘ、ａ）ヨウ素 ｘｘｘ、ｂ）弗素、 ｘｘｘｉ）シアノ、または、 ｘｘｘｉｉ）式：Ｘ−（ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ）＿ｎ
   −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿２−〔式中、ｎは２であり、ＸはＮ
   Ｈ＿２−またはＢＯＣ−ＮＨ−である〕で示される基、 である、特許請求の範囲第３項記載のシクロスポリン。 ５、Ｒが、ｉ）〜ｉｖ）（両端の番号を含む）、ｖｉ）
   、ｖｉｉ）、ｖｉｉｉ）、ｘ）、ｘｉｖ）〜ｘｖｉｉｉ
   ）（両端の番号を含む）、ｘｘｉｉ）〜ｘｘｖ）（両端
   の番号を含む）、ｘｘｖｉｉ）またはｘｘｘ）に示され
   る意義を有する、特許請求の範囲第３項記載のシクロス
   ポリン。 ６、Ｒが、１、ａ）、ｉｉ）〜ｘｘｉｉ）（両端の番号
   を含む）、ｘｘｉｉｉ、ａ）、ｘｘｉｖ）〜ｘｘｖｉｉ
   ｉ）（両端の番号を含む）、ｘｘｘ、ａ）、ｘｘｘｉ）
   およびｘｘｘｉｉ）に示される意義を有する、特許請求
   の範囲第４項記載のシクロスポリン。 ７、Ｘが−ＭｅＢｍｔ−であり、Ｙが−ｖａｌ−であり
   、ＲがＣＨ＿３−Ｓ−である、特許請求の範囲第４項記
   載のシクロスポリン。 ８、Ｘが−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ−であり、Ｙが−Ｖａ
   ｌ−であり、ＲがＣＨ＿３−Ｓ−である、特許請求の範
   囲第４項記載のシクロスポリン。 ９、Ｘが−ＭｅＢｍｔ−であり、Ｙが−αＡｂｕ−であ
   り、ＲがＦである、特許請求の範囲第４項記載のシクロ
   スポリン。 １０、Ｘが−ＭｅＢｍｔ−であり、Ｙが−αＡｂｕ−で
   あり、ＲがＦ−ＣＨ＿２−である、特許請求の範囲第４
   項記載のシクロスポリン。 １１、Ｘが−ＭｅＢｍｔ−、Ｙが−αＡｂｕ−、ＲがＣ
   Ｈ＿３−、ＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＨ＿２−、ＣＨ≡Ｃ−Ｃ
   Ｈ＿２−、ｔ−Ｃ＿４Ｈ＿９Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＿２−、Ｃ
   Ｈ＿３−Ｎ（ＣＨ＿３）−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３−Ｓ−、
   ２−ピリジルチオ、フエニルチオ、ＣＨ＿３Ｏ−ＣＯ−
   、ＨＯ−ＣＨ＿２−、（Ｌ）α−ヒドロキシベンジル、
   ＣＨ＿３ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿２−、ＨＯＯＣ−ＣＨ＿２−
   およびＣＨ＿３Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＿２−より成る群から選
   ばれ、または、 Ｘが−ＭｅＢｍｔ−、Ｙが−Ｎｖａ−、ＲがＣＨ＿３−
   、ＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＨ＿２−、ＣＨ＿３−Ｓ−および
   ＣＨ＿３Ｏ−ＣＯ−より成る群から選ばれ、または、 Ｘが−ＭｅＢｍｔ−、Ｙが−Ｔｈｒ−、ＲがＣＨ＿３−
   およびＣＨ＿３Ｏ−ＣＯ−より成る群から選ばれ、また
   は、Ｘが−ＭｅＢｍｔ−、Ｙが−ｖａｌ−、ＲがＣＨ＿
   ３−、ＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＨ＿２−およびＣＨ＿３Ｏ−
   ＣＯ−より成る群から選ばれ、または、 Ｘが−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ−、Ｙが−αＡｂｕ−、Ｒ
   がＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＨ＿２−である、 特許請求の範囲第４項記載のシクロスポリン。 １２、Ｘが−ＭｅＢｍｔ−、Ｙが−αΛｂｕ−、ＲがＣ
   ＿２Ｈ＿５−、ベンジル（シス）Ｃｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
   Ｈ＿２−、（トランス）Ｃｌ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−
   、Ｃｌ−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−ＣＨ＿２−、ＣＨ＿２＝Ｃ
   Ｃｌ−ＣＨ＿２−、ＣＨ＿２＝Ｃ（ＣＨ＿３）−ＣＨ＿
   ２−、−ＣＮ、ＣＨ＿３−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ＿３−
   ＮＨ−ＣＯ−、ＨＯ−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−、ＣＨ＿
   ３ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−、Ｎ＿２＝ＣＨ−
   ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿２−およびｔ−Ｃ＿４Ｈ＿９Ｏ−ＣＯ
   −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿２−Ｏ
   −ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿２より成る群から選ばれ
   、または、 Ｘが−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ−、Ｙが−Ｖａｌ−、Ｒが
   ＣＨ＿２＝ＣＨ−ＣＨ＿２−およびｎＣ＿３Ｈ＿７−よ
   り成る群から選ばれる、特許請求の範囲第４項記載のシ
   クロスポリン。 １３、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｚは式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される基であり、 Ｘは−ＭｅＢｍｔ−、Ｙは−αＡｂｕ＾−、式（ I ）
   中のＲはテトラヒドロピラニル−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿
   ２−Ｓ−、Ｃ＿３Ｈ＿７−および ａ１３−（ＣＨ＿２）３−ＣＨ＿（ＣＨ＿３）−ＣＨ＿
   （ＯＨ＿）−ＣＨ＿（ＣＯＯＣＨ＿３）−（に）（Ｒ） Ｎ（ＣＨ＿３）−ＣＯ−ＣＨ＿２− より成る群から選ばれ、または、 Ｘは−３′−アセトキシ−ＭｅＢｍｔ−、Ｙは−αＡｂ
   ｕ−、式（ I ）中のＲはＣＨ＿３ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿２
   −、ＨＯ−ＣＨ＿２−およびＦ−ＣＨ＿２−より成る群
   から選ばれる〕を有する特許請求の範囲第１項記載のシ
   クロスポリン。 １４、特許請求の範囲第１項記載のシクロスポリンを、
   製薬上許容し得る希釈剤または担体と共に含有してなる
   医薬組成物。 １５、特許請求の範囲第３項記載のシクロスポリンを、
   製薬上許容し得る希釈剤または担体と共に含有してなる
   医薬組成物。 １６、処置を必要とする対象において、免疫抑制を誘起
   し、または炎症状態を処置し、または寄生虫病を処置す
   る方法であつて、特許請求の範囲第１項記載のシクロス
   ポリンの有効量を当該対象に投与することからなる方法
   。 １７、処置を必要とする対象において、免疫抑制を誘起
   し、または炎症状態を処置し、または寄生虫病を処置す
   る方法であつて、特許請求の範囲第３項記載のシクロス
   ポリンの有効量を当該対象に投与することからなる方法
   。 １８、３位に脱プロトン化されたサルコシン基を有する
   シクロスポリン多価陰イオン。 １９、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは−ＭｅＢｍｔ−または−ジヒドロ−ＭｅＢ
   ｍｔ−であり、 Ｙは−αＡｂｕ−、−Ｔｈｒ−、−Ｖａｌ−または−Ｎ
   ｖａ−であり、 Ｚは−Ｓａｒ−である〕 を有するシクロスポリンの多価陰イオンである、特許請
   求の範囲第１８項記載の多価陰イオン。 ２０、シクロスポリン、〔Ｔｈｒ〕＾２−シクロスポリ
   ン、〔Ｖａｌ〕＾２−シクロスポリンまたは〔Ｎｖａ〕
   ＾２−シクロスポリンの多価陰イオンである、特許請求
   の範囲第１９項記載の多価陰イオン。 ２１、〔ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ〕＾１−シクロスポリン
   または〔ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ〕＾１−〔Ｖａｌ〕＾２
   −シクロスポリンの多価陰イオンである、特許請求の範
   囲第１９項記載の多価陰イオン。 ２２、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、 Ｒ＾ａは、式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、−ｘ−ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）また
   は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であり、Ｒ＾ｅは保護形のヒ
   ドロキシまたはＥである〕 を有し、 Ｒ＾ｂは、Ｃ＿２Ｈ＿５−、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼〔式中、Ｒ＾ｅは前記と同意義〕、ｉ−Ｃ＿３
   Ｈ＿７−またはｎ−Ｃ＿３Ｈ＿７−であり、Ｒ＾ｃはｉ
   −Ｃ＿４Ｈ＿９−であり、Ｒ＾ｄはｉ−Ｃ＿３Ｈ＿７で
   あり、Ｅは〔−Ｏ＾■Ｍ＾■〕〔式中、Ｍ＾■はアルカ
   リ金属イオンである〕である〕 で示される特許請求の範囲第１８項記載の多価陰イオン
   。 ２３、Ｍ＾■がＬｉ＾■である、特許請求の範囲第２２
   項記載の多価陰イオン。