KR20200139210A - 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 헤테로시클릭 화합물, 특히 심근 세포의 성숙 촉진 활성을 갖는 헤테로시클릭 화합물, 및 성숙 심근 세포의 제조 방법에 관한 것이다.
심장 질환은 세계의 주요 사망 원인이다. 현재 중증 심부전 환자를 위한 유일한 치료 옵션인 심장 이식은, 기증자 부족으로 어려움을 겪고 있다. 심장 이식의 대안으로서 잠재적인 치료 옵션은 다능성 줄기 세포 (예를 들어, iPS 세포 (유도된 다능성 줄기 세포), ES 세포 (배아 줄기 세포) 등)로부터 유래된 심근 세포의 이식이다. 대안 옵션이 즉시 개발되기를 원했다. 또한, 다능성 줄기 세포 (예를 들어, iPS 세포, ES 세포 등)로부터 유래된 심근 세포도 또한 약물 독성 테스트 및 심장 질환 모델 연구에 사용되는 세포로서 필요하다.
iPS 세포 유래의 성숙 심근 세포를 재생 의학에 적용하기 위해서는 효율성과 안전성의 향상이 필수적이다. 효율성에 관해서는, 성숙을 유도할 수 있는 심근 세포의 수가 적고 배양액 내 성장 인자와 같은 단백질이 매우 고가이기 때문에 낮은 비용 효율의 문제가 있다. 안전성에 관해서는, 심근 세포의 순도가 낮고, 심근 세포 이외의 증식 세포가 오염될 수 있어, 암화의 위험이 있다는 문제가 있다.
또한, 심근 세포를 이용한 약물 독성 시험 및 심장 질환 모델 연구를 위해서는, 생체 내 심근 세포를 충분히 모방하는 다수의 성숙 심근 세포 수집이 필요하다. 심근 세포는 출생과 동시에 이의 분열 잠재력을 상실하며, 이러한 세포의 재생은 매우 어렵다. 이러한 특성 때문에, 다수의 심근 세포를 수득하기 위해 다능성 줄기 세포의 심근 세포로의 분화를 유도하기 위한 많은 연구가 진행되고 있다 (특허문헌 1, 특허문헌 2, 비특허문헌 1, 비특허문헌 2 및 비특허문헌 3).
그러나, 일반적으로, 인간의 다능성 줄기 세포로부터 유래된 심근 세포는 태아 심근 세포와 유사한 미성숙 단계에 머물며, 그들의 이온 채널 기능은 성체 심근 세포에 비해 불충분하다고 한다. 따라서, 이온 채널과 관련된 약물 독성 및 치료제의 스크리닝을 위해서는, 성숙한 심근 세포를 사용해야 할 필요가 있다.
따라서, 심근 세포 이식 및 약물 독성 및 치료제 스크리닝에 사용되는 세포로서 성숙 심근 세포 및 이의 제조 방법이 필요하다.
특허문헌 3 에는, 심장 질환, 폐 질환 또는 중추 신경계 장애 (예를 들어, 알츠하이머 질환, 허혈성 질환)의 치료에 유용한 벤즈이미다졸 유도체로서, 하기 화학식으로 나타내지는 화합물이 보고되고 있다:
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
미성숙 심근 세포를 장기간 (예를 들어, 1 년 이상) 배양하여 성숙 심근 세포를 수득하는 것은 가능하다. 그러나, 성숙 심근 세포의 상업적 제조 방법으로서, 이러한 방법은 너무 많은 시간이 소요되고 고가의 배지 및 배지 첨가제가 필요하다.
따라서, 고순도 성숙 심근 세포를 단기간에 저비용으로 효율적으로 제조할 수 있는, 심근 세포의 성숙 촉진 활성을 갖는 저분자 화합물의 개발이 여전히 요구되고 있다.
비특허문헌 1: Yan P, et al, Biochem Biophys Res Commun. 379:115-20 (2009)
비특허문헌 2: Laflamme MA, et al, Nat Biotechnol, 25:1015-1024 (2007)
비특허문헌 3: Yang L et al, Nature, 453:524-528 (2008)
본 발명은, 고순도 성숙 심근 세포를 단기간에 저비용으로 효율적으로 제조할 수 있는, 심근 세포의 성숙 촉진 활성을 갖는 저분자 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본 명세서에서, 때때로 화합물 (I) 로서 지칭됨)이 심근 세포의 성숙 촉진 활성을 갖는다는 것을 알아냈다. 추가 연구의 결과로서, 그들은 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기와 같다.
[1] 식 (I)로 표시되는 화합물:
[식 중,
고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리이고,
고리 C는 하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기로 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리이고,
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 아미노기,
(5) 히드록시기, 및
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기,
L은 결합 또는 임의로 치환 된 메틸렌기이고,
R1 는 수소 원자 또는 치환기이고,
고리 D 는 임의로 추가로 치환된 고리이다.]
또는 이의 염 (이하, 화합물 (I)로서 지칭됨).
[2] 상기 [1]의 화합물 또는 이의 염, 식 (I) 중,
고리 A가 벤젠 고리이고;
고리 B가 벤젠 고리이고;
고리 C는 C1-6 알킬기로 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리이고;
L은 결합 또는 메틸렌기이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기,
(4) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 또는
(5) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기이고;
고리 D는
(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리,
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(d) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기;
(i) 카르복시기,
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(iii) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기,
(iv) 하기로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기
(I) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(A) C3-10 시클로알킬기,
(B) C6-14 아릴기,
(C) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C6-14 아릴아미노기,
(D) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기,
(E) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 및
(F) C1-6 알킬기 및 C7-16 아르알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기,
(II) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기로 임의로 치환된 C2-6 알케닐기,
(III) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기,
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴기,
(A) 할로겐 원자,
(B) C1-6 알킬기,
(V) C7-16 아르알킬기,
(VI) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 및
(VII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 및
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기;
(I) 히드록시기, 및
(II) C1-6 알킬기, 및
(e) C7-16 아르알킬옥시기,
(2) 시클로헥산 고리,
(3) 피리딘 고리,
(4) 이소옥사졸 고리,
(5) 티오펜 고리,
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시-카르보닐기로 임의로 추가로 치환된 피페리딘 고리, 또는
(7) 테트라히드로피란 고리이다.
[3] N-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일)-2-(4-(5-(1-옥소-5-(피페리딘-1-일)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)페녹시) 아세트아미드, 또는 이의 염.
[4] 2-(2-(4-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(모르폴린-4-일)이소인돌린-1-온, 또는 이의 염.
[5] 5-(피페리딘-1-일)-2-(2-(피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)이소인돌린-1-온, 또는 이의 염.
[6] 5-(피페리딘-1-일)-2-(2-(피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)이소인돌린-1-온, 또는 이의 염.
[7] 2-(2-(4-히드록시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온, 또는 이의 염.
[8] 상기 [1]의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 심근 세포 성숙 촉진제.
[9] 미성숙 심근 세포를 상기 [1]의 화합물 또는 이의 염의 존재하에서 배양하는 단계를 포함하는, 성숙 심근 세포의 제조 방법.
[10] 상기 [9]의 방법으로 수득된 성숙 심근 세포.
상기 화합물 (I)은 심근 세포를 성숙시키는 작용을 갖기 때문에, 이는 심근 세포 성숙 촉진제로서 유용하다. 상기 화합물을 이용한 심근 세포 성숙 촉진 방법은 미성숙 심근 세포를 장기간 배양하는 방법에 비해 저렴한 비용으로 미성숙 심근 세포를 단기간에 성숙시킨다.
[도 1]
도 1은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (대조군 (무첨가))의 결과를 나타낸 도이다.
[도 2]
도 2는 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (대조군 (DMSO 첨가))의 결과를 나타낸 도이다.
[도 3]
도 3은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (실시예 8의 화합물의 첨가)의 결과를 나타낸 도이다.
[도 4]
도 4은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (실시예 46의 화합물의 첨가)의 결과를 나타낸 도이다.
[도 5]
도 5은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (실시예 45의 화합물 첨가)의 결과를 나타낸 도이다.
[도 6]
도 6은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (실시예 4의 화합물의 첨가)의 결과를 나타낸 도이다.
[도 7]
도 7은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (실시예 17의 화합물의 첨가)의 결과를 나타낸 도이다.
[도 8]
도 8은 실험예 3에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석의 결과를 나타낸 도이다. 도면은 위로부터 순서대로, 대조군 (무첨가), 대조군 (DMSO 첨가), 실시예 8의 화합물 및 화합물 A의 첨가 (실시예 8: 8-9 일, 화합물 A: 10-15 일), 및 실시예 8의 화합물 및 화합물 A의 첨가 (실시예 8: 8-15 일, 화합물 A: 10-15 일)의 경우의 결과를 나타낸다.
도 1은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (대조군 (무첨가))의 결과를 나타낸 도이다.
[도 2]
도 2는 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (대조군 (DMSO 첨가))의 결과를 나타낸 도이다.
[도 3]
도 3은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (실시예 8의 화합물의 첨가)의 결과를 나타낸 도이다.
[도 4]
도 4은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (실시예 46의 화합물의 첨가)의 결과를 나타낸 도이다.
[도 5]
도 5은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (실시예 45의 화합물 첨가)의 결과를 나타낸 도이다.
[도 6]
도 6은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (실시예 4의 화합물의 첨가)의 결과를 나타낸 도이다.
[도 7]
도 7은 실험예 2에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석 (실시예 17의 화합물의 첨가)의 결과를 나타낸 도이다.
[도 8]
도 8은 실험예 3에서 유세포 분석에 의한 mCherry 발현 분석의 결과를 나타낸 도이다. 도면은 위로부터 순서대로, 대조군 (무첨가), 대조군 (DMSO 첨가), 실시예 8의 화합물 및 화합물 A의 첨가 (실시예 8: 8-9 일, 화합물 A: 10-15 일), 및 실시예 8의 화합물 및 화합물 A의 첨가 (실시예 8: 8-15 일, 화합물 A: 10-15 일)의 경우의 결과를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 각각의 치환기의 정의는 하기에서 상세히 설명된다. 다르게 명시되지 않으면, 각각의 치환기는 하기 정의를 갖는다.
본 명세서에서, "할로겐 원자" 의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬기를 포함한다. 이의 구체적 예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다.
본 명세서에서, "C2-6 알케닐기" 의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C2-6 알키닐기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬기" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C3-10 시클로알킬기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C3-10 시클로알킬기를 포함한다. 이의 구체적 예는 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알케닐기" 의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴기" 의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬기" 의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시기" 의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기를 포함한다. 이의 구체적 예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬옥시기" 의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬티오 기" 의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬티오기를 포함한다. 이의 구체적 예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬-카르보닐기를 포함한다. 이의 구체적 예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시-카르보닐기" 의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴-카르보닐기" 의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬-카르보닐기" 의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다.
본 명세서에서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다.
본 명세서에서, "3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기" 의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기" 의 예는 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기" 의 예는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬술포닐기를 포함한다. 이의 구체적 예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴술포닐기" 의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에서, "치환기" 의 예는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 아실기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 티오카르바모일기, 임의로 치환된 술파모일기, 임의로 치환된 히드록시기, 임의로 치환된 술파닐 (SH)기 및 임의로 치환된 실릴기를 포함한다.
본 명세서에서, "탄화수소기" ("임의로 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 를 포함함)의 예는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 탄화수소기" 의 예는 하기의 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지는 탄화수소기를 포함한다.
[치환기 군 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 옥소기,
(5) 히드록시기,
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기,
(7) C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시기 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기,
(22) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기,
(23) 포르밀기,
(24) 카르복시기,
(25) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(28) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일기,
(33) 티오카르바모일기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기,
(39) C6-14 아릴술포닐기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술피닐기,
(42) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미노기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기,
(58) C2-6 알케닐기,
(59) C2-6 알키닐기,
(60) C3-10 시클로알킬기,
(61) C3-10 시클로알케닐기, 및
(62) C6-14 아릴기.
"임의로 치환된 탄화수소 기" 에서 상기 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 개 이상일 때, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로시클릭기" ("임의로 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 를 포함) 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, (i) 방향족 헤테로시클릭 기, (ii) 비-방향족 헤테로시클릭기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교된 헤테로시클릭기를 포함한다.
본 명세서에서, "방향족 헤테로시클릭기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기" 를 포함) 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원)의 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
"방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등; 및
8- 내지 14-원 융합된 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭기 예컨대 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤지소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등을 포함한다.
본 명세서에서, "비-방향족 헤테로시클릭기" ("3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
"비-방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등; 및
9- 내지 14-원 융합된 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭기 예컨대 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤지미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤지소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤자제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-β-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티오크산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등을 포함한다.
본 명세서에서, "7- 내지 10-원 가교된 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
본 명세서에서, "질소-함유 헤테로시클릭기" 의 예는, 적어도 하나의 질소 원자를 고리-구성 원자로서 함유하는 "헤테로시클릭기" 를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 헤테로시클릭기" 의 예는 상기 치환기 군 A로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지는 헤테로시클릭기를 포함한다.
"임의로 치환된 헤테로시클릭기" 에서 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 개 이상일 때, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "아실기" 의 예는 "할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 각각 임의로 갖는, 포르밀기, 카르복시기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스포노기를 포함한다.
"아실기" 의 예는 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기를 포함한다.
여기에서, 탄화수소-술포닐기는 탄화수소기-결합된 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기는 헤테로시클릭기-결합된 술포닐기를 의미하고, 탄화수소-술피닐기는 탄화수소기-결합된 술피닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술피닐 기는 헤테로시클릭기-결합된 술피닐기를 의미한다.
"아실기" 의 바람직한 예는 포르밀기, 카르복시기, C1-6 알킬-카르보닐기, C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일), 술피노기, C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C1-6 알킬술포닐기, C6-14 아릴술포닐기, 포스포노기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노기 (예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노)를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 아미노기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다)로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 아미노기를 포함한다.
임의로 치환된 아미노기의 바람직한 예는 아미노기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬) 아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬)-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카르바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일) 아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일) 아미노기 (예를 들어, 벤질카르바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐) 아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카르보닐) 아미노기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노) 를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환되는 카르바모일기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환된 카르바모일 기의 바람직한 예는 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일)를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 티오카르바모일기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 티오카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환된 티오카르바모일 기의 바람직한 예는 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일 기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일 기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일)를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파모일기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 술파모일기를 포함한다.
임의로 치환된 술파모일 기의 바람직한 예는 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일기 (예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-술파모일기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일 기 (예를 들어, 피리딜술파모일)를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 히드록시기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 로부터 선택되는 치환기" 를 임의로 가지는 히드록시기를 포함한다.
임의로 치환된 히드록시 기의 바람직한 예는 히드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아르알킬-카르보닐옥시기 (예, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시), C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카르바모일옥시기, C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시), C7-16 아르알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 벤질카르바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시)를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파닐기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 로부터 선택되는 치환기" 를 임의로 가지는 술파닐기 및 할로겐화 술파닐기를 포함한다.
임의로 치환된 술파닐기의 바람직한 예는 술파닐 (-SH)기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카르보닐티오기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카르보닐티오기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화된 티오기 (예를 들어, 펜타플루오로티오)를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 실릴기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기" 를 임의로 가지는 실릴기를 포함한다.
임의로 치환된 실릴기의 바람직한 예는 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴)를 포함한다.
본 명세서에서, "탄화수소 고리" 의 예는 C6-14 방향족 탄화수소 고리, C3-10 시클로알칸 및 C3-10 시클로알켄을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 방향족 탄화수소 고리" 의 예는 벤젠 및 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알칸" 의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알켄" 의 예는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐을 포함한다.
본 명세서에서, "헤테로사이클" 의 예는, 각각이 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, 방향족 헤테로사이클 및 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에서, "방향족 헤테로사이클" 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클을 포함한다. "방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 예컨대 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등; 및
8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 방향족 헤테로사이클, 예컨대 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리미딘, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 옥사졸로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 나프토[2,3-b]티오펜, 페녹사티인, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 푸린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 등을 포함한다.
본 명세서에서, "비-방향족 헤테로사이클" 의 예는, 환-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원)의 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. "비-방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이속사졸, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 디히드로티오피란, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 디아제판, 아제핀, 아조칸, 디아조칸, 옥세판 등; 및
9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 디히드로벤조푸란, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤족사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이소티아졸, 디히드로나프토[2,3-b]티오펜, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 4H-퀴놀리진, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로페난트리딘, 헥사히드로페노티아진, 헥사히드로페녹사진, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로카르바졸, 테트라히드로-β-카르볼린, 테트라히드로아크리딘, 테트라히드로페나진, 테트라히드로티옥산텐, 옥타히드로이소퀴놀린 등을 포함한다.
본 명세서에서, "질소-함유 헤테로사이클" 의 예는, 적어도 하나의 질소 원자를 고리-구성 원자로서 함유하는 "헤테로사이클" 을 포함한다.
본 명세서에서, "고리" 의 예는 "탄화수소 고리" 및 "헤테로사이클"을 포함한다.
본 명세서에서, "5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 시클릭 아미노기"의 예는 고리 구성 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고 "5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기” 중에서, 질소 원자상에 결합을 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1- 피라졸릴, 1-트리아졸릴, 1-테트라졸릴 등을 포함한다.
본 명세서에서, "3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기"의 예는 고리 구성 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고 "3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기” 중에서, 질소 원자상의 결합을 갖는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤리닐, 1- 이미다졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 3-옥사졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 3-테트라히드로이소옥사졸릴, 3-테트라히드로이소티아졸릴, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐 등을 포함한다.
식 (I) 에서의 각 기호의 정의를 하기에서 상세히 설명한다.
고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리이다.
고리 A로 표시되는 "임의로 추가로 치환된 벤젠 고리"는 식 (I)에서 R1에 추가하여, 임의로 치환기(들)를 추가로 갖는다. 치환기의 예는 상기 치환기 군 A로부터 선택된 치환기 (들)를 포함한다. 치환기의 수는 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개이다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
고리 A는 바람직하게는 벤젠 고리이다.
고리 B로 표시되는 "임의로 추가로 치환된 벤젠 고리"는 식 (I)에 추가하여,
임의로 치환기(들)를 추가로 갖는다.
치환기의 예는 상기 치환기 군 A로부터 선택된 치환기 (들)를 포함한다. 치환기의 수는 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개이다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
고리 B는 바람직하게는 벤젠 고리이다.
고리 C는 하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기로 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리이고,
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 아미노기,
(5) 히드록시기, 및
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기,
식 (I)에서 -L-고리 D에 추가하여,
고리 C는 바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)로 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리이다.
고리 C는 보다 바람직하게는 이미다졸 고리이다.
식으로 표시되는 부분 구조:
식 (I)에서 하기 식으로 표시되는 부분 구조:
(식 중, R2 은
(1) 수소 원자, 또는
(2) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 니트로기,
(c) 시아노기,
(d) 아미노기,
(e) 히드록시기, 및
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기.
L은 결합 또는 임의로 치환된 메틸렌기이다.
L로 표시되는 “임의로 치환된 메틸렌기”의 치환기의 예는 상기 치환기 군 A로부터 선택된 치환기 (들)를 포함한다. 치환기의 수는 1 내지 2 개, 바람직하게는 1 개이다. 치환기의 수가 2 개인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
L은 바람직하게는 결합 또는 메틸렌기이다.
L은 보다 바람직하게는 결합이다.
R1 은 수소 원자 또는 치환기이다.
R1 은 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 원자),
(3) 임의로 치환된 아미노기 (바람직하게는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노)),
(4) 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피롤릴)), 또는
(5) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 보다 바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐)) 이다.
상기 "임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기” 및 "임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기"의 치환기의 예는 상기 치환기 군 A로부터 선택되는 치환기(들)를 포함한다. 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R1 은 보다 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 원자),
(3) 모노- 또는 디-C1-6 아릴아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노),
(4) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피롤릴)), 또는
(5) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐)) 이다.
R1 은 추가로 보다 바람직하게는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피페리딜, 4-모르폴리닐)) 이다.
R1 은 보다 더 바람직하게는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피페리딜, 4-모르폴리닐) 이다.
R1 은 특히 바람직하게는 6-원 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피페리딜, 4-모르폴리닐) 이다.
고리 D는 임의로 추가로 치환된 고리이다.
고리 D로 표시되는 "임의로 추가로 치환된 고리"의 "고리"는 바람직하게는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠), C3-10 시클로알칸 (바람직하게는 C3-8 시클로 알칸 (예를 들어, 시클로헥산)), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘, 이속사졸, 티오펜)) 또는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘, 테트라히드로피란)), 보다 바람직하게는 벤젠 고리, 시클로헥산 고리, 피리딘 고리, 이속사졸 고리, 티오펜 고리, 피페리딘 고리 또는 테트라히드로피란 고리, 특히 바람직하게는 벤젠 고리이다.
고리 D는 바람직하게는
(1) 임의로 추가로 치환된 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠),
(2) 임의로 추가로 치환된 C3-10 시클로알칸 (바람직하게는 C3-8 시클로알칸 (예를 들어, 시클로헥산)),
(3) 임의로 추가로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘, 이속사졸, 티오펜)), 또는
(4) 임의로 추가로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘, 테트라히드로피란) 이다.
상기 "임의로 추가로 치환된 C6-14 방향족 탄화수소 고리", "임의로 추가로 치환된 C3-10 시클로알칸", "임의로 추가로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클” 및 "임의로 추가로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클"은 각각 임의로 화학식 (I)에서 -L-고리 C/고리 B에 추가하여, 치환체(들)를 추가로 갖는다. 치환기의 예는 상기 “치환기” 를 포함한다. 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
고리 D는 보다 바람직하게는
(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠),
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
(d) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 헥실옥시),
(i) 카르복시기,
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐),
(iii) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기
(I) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸)
(A) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(B) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(C) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(D) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기) (예를 들어, 피리딜),
(E) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)), 및
(F) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및 C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 2-페닐에틸)로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기,
(II) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐)로 임의로 치환된 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 펜트-2-일),
(III) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(B) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(V) C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 벤질),
(VI) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜)), 및
(VII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐), 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,1-디옥시도디히드로벤조티에닐)), 및
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 1,1-디옥시도티아졸리디닐카르보닐))
(I) 히드록시기, 및
(II) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및
(e) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(2) C3-10 시클로알칸 (바람직하게는 C3-8 시클로알칸 (예를 들어, 시클로헥산)),
(3) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘, 이속사졸, 티오펜)), 또는
(4) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐)로 임의로 추가로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘, 테트라히드로피란)) 이다.
고리 D는 추가로 보다 바람직하게는
(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
(d) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 헥실옥시),
(i) 카르복시기,
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐),
(iii) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기
(I) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸)
(A) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(B) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(C) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(D) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기) (예를 들어, 피리딜),
(E) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)), 및
(F) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및 C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 2-페닐에틸)로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기,
(II) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐)로 임의로 치환된 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 펜트-2-일),
(III) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(B) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(V) C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 벤질),
(VI) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜)), 및
(VII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐), 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,1-디옥시도디히드로벤조티에닐)), 및
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 1,1-디옥시도티아졸리디닐카르보닐))
(I) 히드록시기, 및
(II) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및
(e) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(2) 시클로헥산 고리,
(3) 피리딘 고리,
(4) 이소옥사졸 고리,
(5) 티오펜 고리,
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐)로 임의로 추가로 치환된 피페리딘 고리, 또는
(7) 테트라히드로피란 고리이다.
고리 D는 보다 더 바람직하게는 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리이다:
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 원자), 및
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(i) 하기로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기
(I) 1 내지 3 개의 C3-6시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), 및
(II) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐), 및
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐)
(I) 히드록시기, 및
(II) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸).
다른 구현예로서, 고리 D는 보다 더 바람직하게는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 원자),
(b) 히드록시기, 및
(c) 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭기(들) (예를 들어, 1,1-디옥시도디히드로벤조티에닐)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 또는
(2) 피리딘 고리이다.
일 구현예에서, 고리 D는 특히 바람직하게는 하기로부터 선택된 하나의 치환기로 추가로 치환된 벤젠 고리이다:
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 원자), 및
(b) 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,1-디옥시도디히드로벤조티에닐)로 모노-치환된 카르바모일기(들)로 치환된 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시).
화합물 (I)의 바람직한 예는 하기 화합물을 포함한다.
[화합물 A]
화합물 (I)로서, 식 중,
고리 A는 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리이고;
고리 B는 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리이고;
고리 C는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기로 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리이고:
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 아미노기,
(5) 히드록시기, 및
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기;
L은 결합 또는 임의로 치환 된 메틸렌기이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 원자),
(3) 임의로 치환된 아미노기 (바람직하게는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노)),
(4) 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피롤릴)), 또는
(5) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 보다 바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐)) 이고; 및
고리 D는
(1) 임의로 추가로 치환된 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠),
(2) 임의로 추가로 치환된 C3-10 시클로알칸 (바람직하게는 C3-8 시클로알칸 (예를 들어, 시클로헥산)),
(3) 임의로 추가로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘, 이속사졸, 티오펜)), 또는
(4) 임의로 추가로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘, 테트라히드로피란) 이다.
[화합물 B]
화합물 (I)로서, 식 중,
고리 A가 벤젠 고리이고;
고리 B가 벤젠 고리이고;
고리 C는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)로 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리이고;
L은 결합 또는 메틸렌기이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 원자),
(3) 모노- 또는 디-C1-6 아릴아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노),
(4) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피롤릴)), 또는
(5) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐)) 이고; 및
고리 D는
(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠),
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
(d) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 헥실옥시),
(i) 카르복시기,
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐),
(iii) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기
(I) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸)
(A) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(B) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(C) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(D) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기) (예를 들어, 피리딜),
(E) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)), 및
(F) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및 C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 2-페닐에틸)로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기,
(II) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐)로 임의로 치환된 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 펜트-2-일),
(III) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(B) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(V) C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 벤질),
(VI) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜)), 및
(VII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐), 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,1-디옥시도디히드로벤조티에닐)), 및
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 1,1-디옥시도티아졸리디닐카르보닐))
(I) 히드록시기, 및
(II) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및
(e) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(2) C3-10 시클로알칸 (바람직하게는 C3-8 시클로알칸 (예를 들어, 시클로헥산)),
(3) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘, 이속사졸, 티오펜)), 또는
(4) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐)로 임의로 추가로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피페리딘, 테트라히드로피란)) 이다.
[화합물 C]
화합물 (I)로서, 식 중,
환 A가 벤젠 고리이고;
환 B가 벤젠 고리이고;
고리 C는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)로 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리이고;
L은 결합 또는 메틸렌기이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 원자),
(3) 모노- 또는 디-C1-6 아릴아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노),
(4) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피롤릴)), 또는
(5) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐)) 이고; 및
고리 D는
(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
(d) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 헥실옥시),
(i) 카르복시기,
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐),
(iii) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기
(I) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸)
(A) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(B) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(C) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(D) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜)),
(E) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)), 및
(F) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및 C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 2-페닐에틸)로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기,
(II) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐)로 임의로 치환된 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 펜트-2-일),
(III) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필),
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐),
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), 및
(B) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(V) C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 벤질),
(VI) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜)), 및
(VII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐), 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,1-디옥시도디히드로벤조티에닐)), 및
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 1,1-디옥시도티아졸리디닐카르보닐))
(I) 히드록시기, 및
(II) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및
(e) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(2) 시클로헥산 고리,
(3) 피리딘 고리,
(4) 이소옥사졸 고리,
(5) 티오펜 고리,
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐)로 임의로 추가로 치환된 피페리딘 고리, 또는
(7) 테트라히드로피란 고리이다.
[화합물 D]
화합물 (I) 로서, 식 중,
고리 A가 벤젠 고리이고;
고리 B가 벤젠 고리이고;
고리 C는 이미다졸 고리이고;
L은 결합이고;
R1 은 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피페리딜, 4-모르폴리닐)) 이고; 및
고리 D는 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리이다:
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 원자), 및
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(i) 하기로부터 선택된 치환기로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기
(I) 1 내지 3 개의 C3-6시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)로 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸), 및
(II) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐), 및
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐)
(I) 히드록시기, 및
(II) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸).
[화합물 E]
화합물 (I)로서, 식 중,
환 A가 벤젠 고리이고;
환 B가 벤젠 고리이고;
고리 C는 이미다졸 고리이고;
L은 결합이고;
R1 은 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피페리딜, 4-모르폴리닐)) 이고; 및
고리 D는
(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 원자),
(b) 히드록시기, 및
(c) 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭기(들) (예를 들어, 1,1-디옥시도디히드로벤조티에닐)로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기(들)로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 또는
(2) 피리딘 고리이다.
[화합물 F]
화합물 (I)로서, 식 중,
고리 A가 벤젠 고리이고;
고리 B가 벤젠 고리이고;
고리 C는 이미다졸 고리이고;
L은 결합이고;
R1 은 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 시클릭 아미노기 (예를 들어, 1-피페리딜, 4-모르폴리닐) 이고; 및
고리 D는 하기로부터 선택된 하나의 치환기로 추가로 치환된 벤젠 고리이다:
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 원자), 및
(b) 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이- 또는 트리-시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,1-디옥시도디히드로벤조티에닐)로 모노-치환된 카르바모일기(들)로 치환된 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시).
[화합물 G]
N-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일)-2-(4-(5-(1-옥소-5-피페리딘-1-일)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1H-벤즈이미다졸 -2-일)페녹시) 아세트아미드, 또는 이의 염 (실시예 17).
2-(2-(4-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(모르폴린-4-일) 이소인돌린-1-온, 또는 이의 염 (실시예 8).
5-(피페리딘-1-일)-2-(2-(피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일) 이소인돌린-1-온, 또는 이의 염 (실시예 46).
5-(피페리딘-1-일)-2-(2-(피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일) 이소인돌린-1-온, 또는 이의 염 (실시예 45).
2-(2-(4-히드록시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피페리딘-1-일) 이소인돌린-1-온, 또는 이의 염 (실시예 4).
화합물 (I)의 구체적인 예는 하기 실시예 1 내지 73 의 화합물을 포함한다.
식 (I) 로 표시되는 화합물의 염으로서, 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하고, 그러한 염의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노 산과의 염 등을 포함한다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염, 포타슘 염 등, 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등, 알루미늄 염, 암모늄 염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
화합물 (I)의 제조 방법은 하기에서 설명한다.
사용되는 원료 화합물 및 시약 및 하기의 제조 방법에서의 각 단계에서 수득되는 화합물은 각각 염의 형태일 수 있으며, 이러한 염의 예는 식 (I)로 표시되는 화합물의 염과 유사한 것 등을 포함한다.
각 단계에서 수득되는 화합물이 유리 형태인 경우, 이것은 자체 공지의 방법에 따라서, 목적으로 하는 염으로 전환될 수 있다. 각 단계에서 수득되는 화합물이 염인 경우, 이것은 자체 공지의 방법에 따라서, 목적으로 하는 유리 형태 또는 다른 염으로 전환될 수 있다.
각 단계에서 수득되는 화합물은 반응 혼합물로서 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 직접 사용될 수 있다. 대안적으로, 각 단계에서 수득되는 화합물은 자체 공지의 방법, 예를 들어 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분별 증류, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 따라서, 반응 혼합물로부터 단리 및 정제할 수 있다.
각 단계에서 사용되는 원료 화합물 및 시약이 시판되는 경우에는, 또한 시판품을 직접 사용할 수 있다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 min - 48 hr, 바람직하게는 10 min - 8 hr 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 -78 ℃ - 300 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ - 150 ℃ 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 압력은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 atm - 20 atm, 바람직하게는 1 atm - 3 atm 이다.
Biotage 사의 개시 장치 등과 같은 마이크로웨이브 합성 장치가 각 단계에서의 반응에 사용될 수 있다. 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 실온 - 300 ℃, 바람직하게는 50 ℃ - 250 ℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 다르지만, 이것은 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 min - 48 hr, 바람직하게는 1 min - 8 hr 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 달리 명시하지 않는 한, 시약은 기질에 대해서 0.5 당량 - 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 - 5 당량의 양으로 사용된다. 시약이 촉매로서 사용되는 경우, 시약은 기질에 대해서 0.001 당량 - 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 - 0.2 당량의 양으로 사용된다. 시약이 반응 용매로서 사용되는 경우, 시약은 용매량으로 사용된다.
달리 명시하지 않는 한, 각 단계에서의 반응은 용매의 부재하에서, 또는 원료 화합물을 적합한 용매에 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 수행된다. 용매의 예는 실시예에 기재되어 있는 것 및 하기의 용매를 포함한다.
알코올: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소: 시클로헥산, 헥산 등;
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화된 탄화수소: 디클로로메탄, 사염화탄소 등;
니트릴: 아세토니트릴 등;
술폭시드: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기: 피리딘 등;
무수물: 아세트산 무수물 등;
유기 산: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산: 염산, 황산 등;
에스테르: 에틸 아세테이트 등;
케톤: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등;
물.
상기에서 언급한 용매는 이의 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.
염기가 각 단계에서의 반응에 사용되는 경우, 이의 예는 실시예에 기재된 것 및 하기의 염기를 포함한다.
무기 염기: 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 수소 나트륨 등;
유기 염기: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕시드: 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 수소화물: 수소화 나트륨 등;
금속 아미드: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등;
유기 리튬: n-부틸리튬 등.
산 또는 산 촉매가 각 단계에서의 반응에 사용되는 경우, 이의 예는 실시예에 기재된 것 및 하기의 산 및 산 촉매를 포함한다.
무기 산: 염산, 황산, 질산, 브롬화 수소산, 인산 등;
유기 산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등;
루이스 산: 삼불화 붕소 디에틸 에테르 착물, 요오드화 아연, 무수 염화 알루미늄, 무수 염화 아연, 무수 염화 철 등.
달리 명시되지 않는한, 각 단계의 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어 Jikken Kagaku Kouza, 5th Edition, vol.13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 -Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989, 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 수행된다.
각 단계에 있어서, 관능기의 보호 또는 탈보호 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed", Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); "Protecting Groups 3rd Ed." Thieme, 2004 (P.J. Kocienski), 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 수행된다.
알코올 등의 히드록시기 및 페놀성 히드록시기에 대한 보호기의 예는 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, tert-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 등과 같은 에테르형 보호기; 아세테이트 에스테르 등과 같은 카르복실레이트 에스테르형 보호기; 메탄술포네이트 에스테르 등과 같은 술포네이트 에스테르형 보호기; tert-부틸카르보네이트 등과 같은 카르보네이트 에스테르형 보호기 등을 포함한다.
알데히드의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸아세탈 등과 같은 아세탈형 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 고리형 아세탈형 보호기 등을 포함한다.
케톤의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸케탈 등과 같은 케탈형 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 고리형 케탈형 보호기; O-메틸옥심 등과 같은 옥심형 보호기; N,N-디메틸히드라존 등과 같은 히드라존형 보호기 등을 포함한다.
카르복실기에 대한 보호기의 예는 메틸 에스테르 등과 같은 에스테르형 보호기; N,N-디메틸아미드 등과 같은 아미드형 보호기 등을 포함한다.
티올에 대한 보호기의 예는 벤질 티오에테르 등과 같은 에테르형 보호기; 티오아세테이트 에스테르, 티오카르보네이트, 티오카르바메이트 등과 같은 에스테르형 보호기 등을 포함한다.
아미노기 및 이미다졸, 피롤, 인돌 등과 같은 방향족 헤테로사이클에 대한 보호기의 예는 벤질 카르바메이트 등과 같은 카르바메이트형 보호기; 아세트아미드 등과 같은 아미드형 보호기; N-트리페닐메틸아민 등과 같은 알킬 아민형 보호기; 메탄설폰아마이드 등과 같은 설폰아마이드형 보호기 등을 포함한다.
보호기는 자체 공지의 방법에 따라서, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 등을 사용하는 방법, 환원 방법 등을 이용함으로써 제거할 수 있다.
환원 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 환원제의 예는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H), 나트륨 보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 등과 같은 금속 수소화물; 보란 테트라히드로푸란 복합체 등과 같은 보란; 레이니 니켈; 레이니 코발트; 수소; 포름산; 트리에틸실란 등을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합이 환원되는 경우, 팔라듐-탄소, 린들러 촉매 등과 같은 촉매를 사용하는 방법이 이용될 수 있다.
산화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 산화제의 예는 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 과산화수소, tert-부틸히드로퍼옥사이드 등과 같은 과산화물; 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등과 같은 퍼클로레이트; 나트륨 클로레이트 등과 같은 클로레이트; 나트륨 클로라이트 등과 같은 클로라이트; 나트륨 퍼아이오데이트 등과 같은 퍼아이오데이트; 요오도실벤젠 등과 같은 초원자가 요오드 시약; 이산화망간, 과망간산 칼륨 등과 같은 망간 함유 시약; 납 테트라아세테이트 등과 같은 납; 피리디늄 클로로크롬산염 (PCC), 피리디늄 중크롬산염 (PDC), 존스 시약 등과 같은 크롬 함유 시약; N-브로모숙신이미드 (NBS) 등과 같은 할로겐 화합물; 산소; 오존; 삼산화황-피리딘 착물; 사산화 오스뮴; 이산화 셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 등을 포함한다.
라디칼 고리화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 라디칼 개시제의 예는 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 등과 같은 아조 화합물; 4-4'-아조비스-4-시아노펜 탄산 (ACPA) 등과 같은 수용성 라디칼 개시제; 공기 또는 산소 존재 하의 트리에틸보론; 과산화벤조일 등을 포함한다. 사용되는 라디칼 시약의 예는 트리부틸스타난, 트리스트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 사마륨 요오다이드 등을 포함한다.
위티그 (Wittig) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 위티그 시약의 예는 알킬리덴 포스포란 등을 포함한다. 알킬리덴 포스포란은 자체 공지의 방법에 따라서, 예를 들어 포스포늄염을 강염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
회르너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 메틸 디메틸포스피노아세테이트, 에틸 디에틸포스피노아세테이트 등과 같은 포스피노아세테이트; 및 알칼리 금속 수소화물, 유기 리튬 등과 같은 염기를 포함한다.
프리델-크래프츠 (Friedel-Crafts) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 루이스 산과 산 클로라이드의 조합 또는 루이스 산과 알킬화제 (예를 들어, 알킬 할라이드, 알코올, 올레핀 등) 의 조합이 시약으로서 사용된다. 대안적으로, 유기 산 또는 무기 산이 또한 루이스 산 대신 사용될 수 있으며, 아세트산 무수물 등과 같은 무수물이 또한 산 클로라이드 대신 사용될 수 있다.
방향족 친핵성 치환 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 친핵제 (예를 들어, 아민, 이미다졸 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기 등) 가 시약으로서 사용된다.
카르보 음이온에 의한 친핵성 부가 반응, 카르보 음이온에 의한 친핵성 1,4-부가 반응 (마이클 (Michael) 부가 반응) 또는 카르보 음이온에 의한 친핵성 치환 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 카르보 음이온의 생성을 위해 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다.
그리나드 (Grignard) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 그리나드 시약의 예는 페닐마그네슘 브로마이드 등과 같은 아릴마그네슘 할라이드; 및 메틸마그네슘 브로마이드 등과 같은 알킬마그네슘 할라이드를 포함한다. 그리나드 시약은 자체 공지의 방법에 따라서, 예를 들어 용매로서 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서, 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드를 금속 마그네슘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
크노에베나겔 (Knoevenagel) 축합 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 2 개의 전자 끄는 기를 갖는 활성화된 메틸렌기를 가지는 화합물 (예를 들어, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕시드, 무기 염기) 가 시약으로서 사용된다.
빌스마이어-하크 (Vilsmeier-Haack) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 포스포릴 클로라이드 및 아미드 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 시약으로서 사용된다.
알코올, 알킬 할라이드 또는 술포네이트의 아지드화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 아지드화제의 예는 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 트리메틸실릴아지드, 나트륨 아지드 등을 포함한다. 예를 들어, 알코올의 아지드화 반응의 경우, 디페닐포스포릴아지드 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 사용하는 방법, 트리메틸실릴아지드 및 루이스 산을 사용하는 방법 등이 이용된다.
환원적 아미노화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 수소, 포름산 등을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용되는 카르보닐 화합물의 예는 파라포름알데히드, 아세트알데히드 등과 같은 알데히드, 및 시클로헥사논 등과 같은 케톤을 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민의 예는 암모니아, 메틸아민 등과 같은 1 차 아민; 디메틸아민 등과 같은 2 차 아민 등을 포함한다.
미츠노부 (Mitsunobu) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 아조디카르복실레이트 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 등) 및 포스핀 (예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀)을 시약으로서 사용한다.
에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 우레아 형성 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등과 같은 아실 할라이드; 산 무수물, 활성화된 에스테르, 황산염 등과 같은 활성화된 카르복실산을 포함한다. 카르복실산의 활성화제의 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCD) 등과 같은 카르보디이미드 축합제; 4-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-하이드레이트 (DMT-MM) 등과 같은 트리아진 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등과 같은 카르보네이트 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1- 메틸-피리디늄 요오다이드 (무코야마 (Mukaiyama) 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트 등과 같은 저급 알킬 할로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스포레이트 (HATU); 황산; 이들의 조합 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합제가 사용되는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제가 반응 계에 첨가될 수 있다.
커플링 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II), 디클로로비스 (트리에틸포스핀) 팔라듐 (II), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0), 1,1'-비스 (디페닐포스피노) 페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 등과 같은 팔라듐 화합물; 테트라키스 (트리페닐포스핀) 니켈 (0) 등과 같은 니켈 화합물; 트리스 (트리페닐포스핀) 로듐 (III) 클로라이드 등과 같은 로듐 화합물; 코발트 화합물; 구리 산화물, 구리 (I) 요오다이드 등과 같은 구리 화합물; 백금 화합물 등을 포함한다. 또한, 염기가 반응계에 첨가될 수 있으며, 이의 예는 무기 염기 등을 포함한다.
티오카르보닐화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 전형적으로 오황화 인이 티오카르보닐화제로서 사용된다. 대안적으로, 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 구조를 갖는 시약 (예를 들어, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 (Lawesson) 시약) 등) 이 또한 오황화 인 대신 사용될 수 있다.
볼-지글러 (Wohl-Ziegler) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬, 술푸릴 클로라이드 등을 포함한다. 또한, 반응은 열, 빛, 벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제를 반응 계에 적용시킴으로써 촉진될 수 있다.
히드록시기의 할로겐화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 할로겐화 수소산 및 무기 산의 산 할라이드, 구체적으로는, 염소화의 경우, 염산, 티오닐 클로라이드, 옥시염화 인 등, 브롬화의 경우, 48 % 브롬화 수소산 등을 포함한다. 또한, 알코올을 트리페닐포스핀 및 사염화 탄소 또는 사브롬화 탄소 등과 반응시킴으로써, 알킬 할라이드를 제조하는 방법이 사용될 수 있다. 대안적으로, 알코올을 상응하는 술포네이트로 전환시키고, 이어서 술포네이트를 브롬화 리튬, 염화 리튬 또는 요오드화 나트륨과 반응시키는 것을 포함하는 2 단계를 통해, 알킬 할라이드를 제조하는 방법이 또한 사용될 수 있다.
아르부조프 (Arbuzov) 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 에틸 브로모아세테이트 등과 같은 알킬 할라이드; 및 트리에틸 포스파이트, 트리(이소프로필) 포스파이트 등과 같은 포스파이트를 포함한다.
술포네이트 에스테르화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 술포네이트화제의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물 등을 포함한다.
가수 분해 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 산 또는 염기가 시약으로서 사용된다. tert-부틸 에스테르의 산 가수 분해 반응의 경우, 부-생성되는 tert-부틸 양이온을 환원적으로 트랩하기 위해서, 포름산, 트리에틸실란 등이 첨가될 수 있다.
탈수 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 오산화 이인, 옥시염화 인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등을 포함한다.
화합물 (I) 은 화합물 (II) 로부터 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.)
화합물 (II) 는 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물 (III) 은 화합물 (II) 를 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (IV) 는 화합물 (III) 을 미츠노부 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (V) 는 화합물 (IV) 를 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 화합물 (V) 를 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응물의 예는 -L-고리 D에 상응하는 알데히드, 산 클로라이드 등을 포함한다. 아황산수소 나트륨, 트리에틸아민 등이 반응 계에 첨가될 수 있다.
이에 따라 수득되는 화합물 (I) 에서, 분자내 관능기는 또한 그 자체로 공지된 화학 반응의 조합에 의해 목적 관능기로 전환될 수 있다. 화학 반응의 예는 산화 반응, 환원 반응, 알킬화 반응, 아실화 반응, 요소화 (ureation) 반응, 가수분해 반응, 아미노화 반응, 에스테르화 반응, 아릴 커플링 반응, 탈보호 반응 등을 포함한다.
상기 제조 방법에서, 출발 화합물이 아미노기, 카르복실기, 히드록시기, 카르보닐기 또는 메르캅토기를 치환기로서 가질 때, 펩티드 화학에서 일반적으로 사용되는 보호기가 이들 기에 도입될 수 있고, 반응 후에 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 목적 화합물이 얻어질 수 있다.
상기 제조 방법에 의해 수득된 화합물 (I) 은 공지된 수단, 예컨대 용매 추출, 액체 전환, 상 이동, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 구조 이성질체 및 회전 이성질체를 함유할 때, 이들 화합물이 또한 화합물 (I) 에 포함되고, 각각은 그 자체로 알려진 합성 방법 또는 분리 방법에 의해 단일 산물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 광학 이성질체가 화합물 (I) 에 존재할 때, 화합물로부터 분해된 광학 이성질체가 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
여기에서, 광학 이성질체는 그 자체로 알려진 방법에 의해 생산될 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있다.
화합물 (I) 의 결정 (이후 때때로 본 발명 결정으로서 약칭됨) 은 그 자체로 공지된 결정화 방법을 적용하여 화합물 (I) 을 결정화시킴으로써 생산될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 융점은, 예를 들어 마이크로 융점 장치 (Yanako, MP-500D 또는 Buchi, B-545), DSC (시차 주사 열량 분석) 장치 (SEIKO, EXSTAR6000) 등에 의해 측정되는 융점을 의미한다.
일반적으로, 융점은 측정 장치, 측정 조건 등에 따라 때때로 달라질 수 있다. 본 명세서에서의 결정은, 그 차이가 일반적인 오차 범위내에 있는 한, 본 명세서에 기재된 값과 다른 융점을 나타내는 결정일 수 있다.
상기 화합물은 수화물, 비-수화물, 용매화물 또는 비-용매화물일 수 있다.
또한, 상기 화합물은 동위원소 (예를 들어, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I 등) 등으로 라벨링되거나 치환된 화합물일 수 있다.
상기 화합물은 또한 1H 를 2H(D) 로 전환한 중수소 전환체를 포함한다.
상기 화합물은 또한 호변 이성질체를 포함한다.
상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 공결정 (cocrystal) 또는 공결정 염일 수 있다. 공결정 또는 공결정 염은 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 융점, 용융열, 흡습성, 용해도, 안정성 등) 을 각각 갖는, 실온에서 고체인 2 종 이상의 특정 고체로 구성되는 결정질 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정 염은 그 자체로 알려진 공결정화 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 심근 세포 성숙 촉진제는 그대로 또는 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 자체 공지의 방법에 따라 제제화하여 사용될 수 있다.
화합물 (I)은 심근 세포의 성숙 촉진 활성이 우수하기 때문에, 이는 심근 세포 성숙 촉진제로서 유용하다. 따라서, 미성숙 심근 세포를 화합물 (I) 또는 이의 염의 존재하에 배양함으로써, 성숙 심근 세포를 배지 성분만으로 배양할 때보다 단기간에 제조할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "다능성 (pluripotency)"은 상이한 형태 및/또는 기능을 갖는 다양한 조직 또는 세포로 분화하고, 3 개의 생식 층의 임의의 일련의 세포로 분화하는 능력을 의미한다. "다능성"은 배반포로 구분할 수 없다. 따라서, "다능성"은 개체를 형성할 수 있는 능력이 없다는 점에서 배반포를 포함하는 생체의 모든 조직으로 분화할 수 있는 "전능성 (totipotency)"이라는 용어와 구별된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "다분화능 (multipotency)"은 복수의 제한된 수의 일련의 세포로 분화하는 능력을 의미한다. 예를 들어, 중간엽 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및 신경 줄기 세포는 다분화능이지만 다능성은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, "줄기 세포"의 예는 다능성 줄기 세포를 포함한다.
화합물 (I)이 적용되는 "심근 세포"는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 돼지, 원숭이, 인간)로부터 유래하고, 보다 바람직하게는 인간 유래이다.
화합물 (I)에 의해 성숙 촉진 가능한 심근 세포는 하기 마커 발현 수준, 형태 및 구조 (예를 들어, 근육종, 미토콘드리아), 특성 (예를 들어, 박동성, 전기 생리학적 성숙도) 등에 기초하여 미성숙 단계에 있는 것으로 판단할 수 있는한 특별히 제한되지 않는다.
화합물 (I)에 의해 성숙 촉진 가능한 심근 세포는 또한 다능성 줄기 세포로부터 분화 유도에 의해 제조된 세포일 수 있거나, 또는 생체로부터 분리된 미성숙 심근 세포 (예를 들어, 마우스 또는 래트 태아 또는 신생아로부터 유래된 심근 세포) 일 수도 있다.
다능성 줄기 세포의 예는 배아 줄기 (ES) 세포, 생식계 줄기 세포 ("GS 세포"), 배아 생식 세포 ("EG 세포"), 유도 만능 줄기 (iPS) 세포, 핵 이식에 의해 수득된 복제된 배아 유래 배아 줄기 세포 (ntES 세포) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다능성 줄기 세포는 바람직하게는 ES 세포, iPS 세포 또는 ntES 세포이다.
(A) 배아 줄기 세포
ES 세포는 인간, 마우스 등과 같은 포유 동물의 초기 배아 (예를 들어, 배반포)의 내부 세포 덩어리에서 확립된 줄기 세포이며, 세포는 자가-복제에 의한 다능성과 증식능을 가진다.
ES 세포는 배반포의 내부 세포 덩어리에서 유래된 배아-유래 줄기 세포로, 수정란의 8-세포 단계와 상실 단계에 따라 형성된 배아이다. ES 세포는 성체를 구성하는 임의의 세포로도 분화할 수 있는 능력, 즉 소위 분화의 다능성, 자가-복제에 의한 증식능을 가진다. ES 세포는 1981 년 마우스에서 발견되었으며 (M. J. Evans and M. H. Kaufman (1981), Nature 292: 154-156), 이후 인간, 원숭이 등과 같은 영장류의 ES 세포주가 확립되었다 (J. A. Thomson et al. (1998), Science 282: 1145-1147; J. A. Thomson et al. (1995), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92: 7844-7848; J. A. Thomson et al. (1996), Biol. Reprod., 55: 254-259; J. A. Thomson and V. S. Marshall (1998), Curr. Top. Dev. Biol., 38: 133-165).
ES 세포는 대상 동물의 수정란의 배반포에서 내부 세포 덩어리를 제거한 다음, 영양 섬유 아세포에서 내부 세포 덩어리를 배양함으로써 확립할 수 있다. 세포는 백혈병 억제 인자 (LIF), 염기성 섬유 아세포 성장 인자 (bFGF) 등과 같은 물질(들)이 보충된 배양 배지를 사용하여 계대 배양함으로써 유지될 수 있다. 인간 및 원숭이 ES 세포의 확립 및 유지 방법은 예를 들어 US 5,843,780 B; Thomson JA, et al. (1995), Proc Natl. Acad. Sci. USA. 92: 7844-7848; Thomson JA, et al. (1998), Science. 282: 1145-1147; H. Suemori et al. (2006), Biochem. Biophys. Res. Commun., 345: 926-932; M. Ueno et al. (2006), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103: 9554-9559; H. Suemori et al. (2001), Dev. Dyn., 222: 273-279; H. Kawasaki et al. (2002), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 1580-1585; 및 Klimanskaya I, et al. (2006), Nature. 444: 481-485 에 기재되어 있다.
ES 세포 제조를 위한 배양 배지와 관련하여, 인간 ES 세포는, 예를 들어 0.1 mM 2-머캅토에탄올, 0.1 mM 비필수 아미노산, 2 mM L-글루타민산, 20 % KSR 및 4 ng/ml bFGF이 보충된 DMEM/F-12 배양 배지를 사용하여 37 ℃, 2% CO2/98% 공기의 습윤 분위기 하에서 유지될 수 있다 (O. Fumitaka et al. (2008), Nat. Biotechnol., 26:215-224). ES 세포는 3 내지 4 일마다 계대 배양할 필요가 있으며, 계대 배양은 예를 들어 1mM CaCl2 및 20% KSR이 포함된 PBS에서 0.25% 트립신 및 0.1mg/ml 콜라게나아제 IV를 사용하여 수행될 수 있다.
ES 세포의 선별은 일반적으로 알칼리성 포스파타제, Oct-3/4, Nanog 등과 같은 유전자 마커의 발현을 지표로 사용하는 Real-Time PCR 방법에 의해 수행될 수 있다. 특히, 인간 ES 세포의 선별을 위해, OCT-3/4, NANOG, ECAD 등과 같은 유전자 마커의 발현이 지표로 사용될 수 있다 (E. Kroon et al. (2008), Nat. Biotechnol., 26: 443-452).
ES 세포와 관련하여, 마우스 ES 세포로서 inGenious targeting laboratory, Riken (물리 화학 연구소) 등에 의해 확립된 다양한 마우스 ES 세포주가 이용가능하고, 인간 ES 세포로서 NIH, Riken, Kyoto University, Cellartis 등에 의해 확립된 다양한 인간 ES 세포주가 이용가능하다. 예를 들어, 인간 ES 세포주의 예는 NIH의 CHB-1 - CHB-12주, RUES1주, RUES2주, HUES1-HUES28주 등, WisCell Research의 H1주 및 H9주, 및 Riken의 KhES-1주, KhES-2주, KhES-3주, KhES-4주, KhES-5주, SSES1주, SSES2주, SSES3주 등을 포함한다. 대안적으로, 임상 등급 세포주, 이들 세포주로부터 제조된 연구 또는 임상 세포주 등이 사용될 수 있다.
(B) 생식계 줄기 세포
생식계 줄기 세포는 정소로부터 유래한 다능성 줄기 세포로 정자 형성의 기원 역할을 한다. ES 세포와 유사하게, 이들 세포는 다양한 일련의 세포로 분화하도록 유도될 수 있으며, 예를 들어, 마우스 배반포에 세포를 이식하여 키메라 마우스를 제조할 수 있는 특성을 가진다 (M. Kanatsu-Shinohara et al. (2003) Biol. Reprod., 69: 612-616 ; K. Shinohara et al. (2004), Cell, 119: 1001-1012). 생식계 줄기 세포는 신경교 세포주 유래 신경영양인자 (GDNF)가 함유된 배양 배지에서 자가-복제가 가능하며, ES 세포와 동일한 배양 조건에서 계대 배양을 반복함으로써, 생식계 줄기 세포를 수득할 수 있다 (Masanori Takehashi et al. (2008), Experimental Medicine, 26(5) (extra edition): 41-46, Yodosha (Tokyo, Japan)).
(C) 배아 생식 세포
배아 생식 세포는 태아 원시 생식 세포로부터 확립되며 ES 세포와 유사한 다능성을 가진다. 이들은 LIF, bFGF, 줄기 세포 인자 등과 같은 물질의 존재하에서 원시 생식 세포를 배양함으로써 확립될 수 있다 (Y. Matsui et al. (1992), Cell, 70: 841-847; J. L. Resnick et al. (1992), Nature, 359: 550-551).
(D) 유도 만능 줄기 세포
"유도 만능 줄기 세포 (iPSC)"는 포유 동물 체세포 또는 미분화 줄기 세포에 특정 인자 (핵 재프로그래밍 인자)를 도입하여 재프로그래밍을 수행함으로써 수득된 세포를 의미한다. 현재, 다양한 “유도 만능 줄기 세포”가 있으며, 사용될 수 있는 줄기 세포는 하기와 같다: 마우스 섬유 아세포에 Oct3/4, Sox2, Klf4 및 c-Myc의 4 가지 인자를 도입함으로써, Yamanaka 등에 의해 확립된 iPSC (Takahashi K, Yamanaka S., Cell, (2006) 126: 663-676); 뿐만 아니라 인간 섬유 아세포에 동일한 4 가지 인자를 도입함으로써 확립된 인간 세포로부터 유래된 iPSC (Takahashi K, Yamanaka S., et al. Cell, (2007) 131: 861-872.); 상기 4 가지 인자를 도입한 후 Nanog의 발현을 지표로 스크리닝하여 구축한 Nanog-iPS 세포 (Okita, K., Ichisaka, T., and Yamanaka, S. (2007). Nature 448, 313-317.); c-Myc를 포함하지 않는 방법으로 제조된 iPS 세포 (Nakagawa M, Yamanaka S., et al. Nature Biotechnology, (2008) 26, 101-106); 및 바이러스 없는 방법으로 6 개의 인자를 도입하여 확립된 iPS 세포 (Okita K et al. Nat. Methods 2011 May;8(5):409-12 , Okita K et al. Stem Cells. 31(3):458-66). 또한, Thomson 등에 의해 제조된 OCT3/4, SOX2, NANOG 및 LIN28 의 4 가지 인자를 도입하여 구축된 유도 만능 줄기 세포 (Yu J., Thomson JA. et al., Science (2007) 318: 1917-1920.), Daley 등에 의해 제조된 유도 만능 줄기 세포 (Park IH, Daley GQ. et al., Nature (2007) 451: 141-146), 및 Sakurada 등에 의해 제조된 유도 만능 줄기 세포 (일본 공개특허공보 제2008-307007호) 등도 또한 사용될 수 있다.
게다가, 모든 공개된 논문 (예를 들어, Shi Y., Ding S., et al., Cell Stem Cell, (2008) Vol 3, Issue 5, 568-574; Kim JB., Scholer HR., et al., Nature, (2008) 454, 646-650; Huangfu D., Melton, DA., et al., Nature Biotechnology, (2008) 26, No 7, 795-797), 또는 특허 (예를 들어, 일본 공개특허공보 제2008-307007호, 일본 공개특허공보 제2008-283972호, US 2008-2336610, US 2009-047263, WO 2007-069666, WO 2008-118220, WO 2008-124133, WO 2008-151058, WO 2009-006930, WO 2009-006997, WO 2009-007852)에 기재되어 있는 당업계에 공지된 임의의 유도 만능 줄기 세포도 또한 사용될 수 있다.
유도 만능 세포주로서, NIH, Riken, Kyoto University 등에서 확립된 다양한 iPSC 주가 이용가능하다. 예를 들어, 인간 iPSC 주의 예는 Riken의 HiPS-RIKEN-1A주, HiPS-RIKEN-2A주, HiPS-RIKEN-12A주 및 Nips-B2주, Kyoto University의 253G1주, 201B7주, 409B2주, 454E2주, 606A1주, 610B1주 및 648A1주 등을 포함한다. 대안적으로, Kyoto University, Cellular Dynamics International 등에 의해 제공되는 임상 등급 세포주, 이들 세포주로부터 제조된 연구 또는 임상 세포주 등이 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "체세포"는 생식계 세포 및 난자, 난모세포, ES 세포 등과 같은 전능성 세포를 제외한 임의의 동물 세포 (바람직하게는 인간을 포함하는 포유 동물의 세포)를 의미한다. 체세포의 예는 태아 체세포, 신생아 체세포, 성숙, 건강 또는 병에 걸린 체세포 중 임의의 세포뿐만 아니라 일차 배양 세포, 계대 배양 세포 및 확립된 세포주를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 체세포의 구체적인 예는 (1) 신경 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 치수 줄기 세포 등과 같은 조직 줄기 세포 (체세포 줄기 세포); (2) 조직 전구 세포; (3) 림프구, 상피 세포, 내피 세포, 근육 세포, 섬유 아세포 (피부 세포 등), 유모 세포, 간세포, 위 점막 세포, 장 세포, 비장 세포, 췌장 세포 (췌장 외분비 세포 등), 뇌 세포, 폐 세포, 신장 세포, 지방 세포 등과 같은 분화된 세포 등을 포함한다.
본 발명에서, 체세포를 채취하는 포유 동물 개체는 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간이다. 수득된 iPS 세포를 인간 재생 의학에 사용하는 경우, 거부 반응의 예방 차원에서 환자 본인 또는 동일하거나 실질적으로 동일한 인간 백혈구 항원 (HLA) 유형을 갖는 다른 사람으로부터 체세포를 채취하는 것이 특히 바람직하다. 여기서, "실질적으로 동일”한 HLA 유형은 면역 억제제(들) 등의 사용에 의해, 그 체세포 유래의 iPS 세포로부터 분화 유도함으로써 수득된 세포를 환자에게 이식했을 경우에 이식된 세포가 생존할 수 있는 정도까지 HLA의 형태가 일치함을 의미한다. 예를 들어, 이는 환자의 것과 동일한 주요 HLA (예를 들어, HLA-A, HLA-B 및 HLA-DR 의 3 개의 유전자좌)를 가지고 있다는 것을 의미한다 (이하 동일하게 적용됨). 한편, 세포를 인간에게 투여 (이식)하지 않는 경우, 예를 들어, 심근 세포에 대한 후보 약물의 독성을 시험하는 방법에서 iPS 세포의 공급원으로 사용되는 체세포의 기원은 제한되지 않는다. iPS 세포가 환자의 약물 감수성 또는 부작용 평가를 위한 스크리닝을 위한 세포 공급원으로 사용되는 경우, 환자 자신 또는 약물 감수성 또는 부작용과 관련된 동일한 유전적 다형성(들)을 가진 다른 사람으로부터 체세포를 채취하는 것이 바람직하다.
(E) 핵 이식에 의해 수득된 복제된 배아로부터 유래된 ES 세포
ntES 세포는 핵 이식 기술에 의해 제조된 복제된 배아에서 유래된 ES 세포이며, 수정란으로부터 유래된 ES 세포와 거의 동일한 특성을 가지고 있다 (T. Wakayama et al. (2001), Science, 292: 740-743 ; S. Wakayama et al. (2005), Biol. Reprod., 72: 932-936 ; J. Byrne et al. (2007), Nature, 450: 497-502). 즉, ntES (nuclear transfer ES) 세포는 미수정란의 핵을 체세포의 핵으로 치환하여 얻은 복제된 배아 유래 배반포의 내부 세포 덩어리로부터 확립된 ES 세포이다. ntES 세포의 제조를 위해, 핵 이식 기술 (J.B. Cibelli et al. (1998), Nature Biotechnol., 16: 642-646) 및 ES 세포 제조 기술 (상기 기재됨)의 조합이 사용된다 (Sayaka Wakayama et al. (2008), Experimental Medicine 26(5) (extra edition), pp. 47-52). 핵 이식에서는, 체세포의 핵을 포유류의 제핵 미수정란에 주입하고, 그 결과물을 몇 시간 동안 배양하여 재프로그래밍할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "심근 세포"는 심장 트로포닌 (cTNT), αMHC (α 미오신 중쇄, MYH6) 및 βMHC (MYH7)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 마커 유전자를 발현하는 세포를 의미한다. cTNT의 예로는 인간의 경우 NCBI 수탁 번호 NM_000364, 마우스의 경우 NM_001130176을 포함한다. αMHC의 예로는 인간의 경우 NCBI 수탁 번호 NM_002471, 마우스의 경우 NM_001164171을 포함한다. βMHC의 예로는 인간의 경우 NCBI 수탁 번호 NM_000257, 마우스의 경우 NM_080728을 포함한다.
심근 세포가 성숙함에 따라 트로포닌 I1 (TNNI1)의 발현이 감소하고 트로포닌 I3 (TNNI3)의 발현이 증가하는 이소형 전환이 발생하는 것으로 알려져 있다 (Fikru B. Bedada, (2014) 3(4): 594-605.). 본원에 사용된 바와 같이, "심근 세포가 성숙됨 (성숙)"은 적어도 TNNI3 발현이 증가됨을 의미한다.
다능성 줄기 세포의 미성숙 심근 세포로의 분화를 유도하는 방법과 관련하여, 예를 들어 Laflamme MA et al.에 의해 보고된 방법에 의해, 다능성 줄기 세포로부터 심근 세포를 제조할 수 있다 (Laflamme MA & Murry CE, Nature 2011, Review).
방법의 다른 예로는, 유도 만능 줄기 세포의 현탁 배양에 의해 세포 덩어리 (배아체)를 형성하여 심근 세포를 제조하는 방법, BMP (bone morphogenic protein) 신호 전달을 억제하는 물질의 존재하에 심근 세포를 제조하는 방법 (WO 2005/033298), Activin A와 BMP를 순서대로 첨가하여 심근 세포를 제조하는 방법 (WO 2007/002136), 표준 Wnt 신호 전달 경로의 활성화를 촉진하는 물질의 존재하에 심근 세포를 제조하는 방법 (WO 2007/126077), 유도된 다능성 줄기 세포에서 Flk/KDR 양성 세포를 분리한 후 사이클로스포린 A 존재하에 심근 세포를 제조하는 방법 (WO 2009/118928) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 배아체 형성에 의해 사이토카인을 이용하여 심근 세포로의 분화를 유도하는 방법 (Yang L, et al., Human cardiovascular progenitor cells develop from a KDR+ embryonic-stem-cell-derived population., Nature., 2008 May 22;453(7194):524-8), 사이토카인이 없는 조건 하에서 접착 배양에 의해 심근 세포로의 분화를 유도하는 방법 (Lian X, et al., Robust cardiomyocyte differentiation from human pluripotent stem cells via temporal modulation of canonical Wnt signaling., Proc Natl Acad Sci U S A., 2012 July 3;109(27):E1848-57), 사이토카인이 없는 조건 하에서 접착 배양과 현탁 배양을 병용하여 심근 세포로의 분화를 유도하는 방법 (Minami I, et al., A small molecule that promotes cardiac differentiation of human pluripotent stem cells under defined, cytokine- and xeno-free conditions., Cell Rep., 2012 Nov 29;2(5):1448-60) 등도 또한 제안된다.
다능성 줄기 세포로부터 미성숙 심근 세포를 수득하기 위한 배지는 특별히 제한되지 않으며, 자체 공지된 배지를 사용할 수 있다. 그 예로는 IMDM 배지, 배지 199 배지, 이글 최소 필수 배지 (EMEM) 배지, αMEM 배지, 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 배지, 햄 F12 배지, RPMI 1640 배지, 피셔 배지, 뉴로바살 배지 (Life Technologies), StemPro34 (Invitrogen), StemFit AK02에서 C 용액을 제거한 배지 (AJINOMOTO AK02, 용액 A 400 mL 및 B 용액 100 mL, 총 500 mL), Essential 6 배지 (Thermo Fischer Scientific) 및 이들의 혼합 배지 등을 포함한다.
세포 및 문화적 조건에 따라 그 자체로 공지된 첨가제를 이러한 배지에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 배지는 혈청을 함유할 수 있거나 무혈청일 수 있다. 필요한 경우, 배지는 알부민, 트랜스페린, 녹아웃 혈청 대체물 (KSR) (ES 세포 배양 중 FBS를 위한 혈청 대체물), N2 보충제 (Invitrogen), B27 보충제 (Invitrogen), 지방산, 인슐린, 콜라겐 전구체, 미량 원소, 2-머캅토에탄올, 1-티올글리세롤 등과 같은 하나 이상의 혈청 대체물을 함유할 수 있으며, 또한 지질, 아미노산, L- 글루타민, Glutamax (Invitrogen), 비필수 아미노산, 비타민, 성장 인자, 저분자 화합물, 항생제, 항산화제, 피루브산, 완충제, 무기 염 등과 같은 하나 이상의 물질도 함유할 수 있다. 그 중에서, 바람직한 배지는 StemPro34 또는 StemFit AK02에서 용액 C를 제거한 후의 배지이며, 각각 트랜스페린, 1-티올 글리세롤, L-글루타민 및 아스코르브산을 함유하거나 또는 B27 보충제가 함유된 RPMI1640이다.
액티빈 A, BMP4 및 bFGF, 또는 CHIR99021의 조합은 상기 배지를 사용하여 심근 세포로의 분화 유도를 위한 초기 첨가제로 사용된다.
액티빈 A, BMP4 및 bFGF의 조합의 경우, 이들 첨가제의 사용 농도는 바람직하게는 액티빈 A의 경우 1 ng/ml 내지 100 ng/ml, BMP4의 경우 1 ng/ml 내지 100 ng/ml, bFGF의 경우 1 ng/ml 내지 100ng/ml 이며, 보다 바람직하게는 액티빈 A의 경우 6 ng/ml, BMP4의 경우 10 ng/ml, bFGF의 경우 5ng/ml 이다.
CHIR99021의 경우, 사용 농도는 바람직하게는 100 nM 내지 100 μM, 보다 바람직하게는 4 내지 6 μM 이다.
상기 첨가제를 첨가한 후, VEGF (vascular endothelial growth factor)와 Wnt 억제제를 배지에 첨가함으로써, 다능성 줄기 세포는 심근 세포로 분화될 수 있다.
사용되는 VEGF의 농도는 바람직하게는 1 내지 100 ng/ml, 보다 바람직하게는 10 ng/ml 이다.
Wnt 억제제의 예로는 DKK1 단백질 (예를 들어, NCBI 수탁 번호: 인간의 경우 NM_012242), 스클레로스틴 (예를 들어, NCBI 수탁 번호: 인간의 경우 NM_025237), IWR-1 (Merck Millipore), IWP-2 (Sigma-Aldrich), IWP-3 (Sigma-Aldrich), IWP-4 (Sigma-Aldrich), PNU-74654 (Sigma-Aldrich), XAV939 (Sigma-Aldrich) 및 그 유도체 등을 포함한다. 그 중에서도, IWP-3, IWP-4 및 IWR-1 이 바람직하게 사용된다.
사용되는 Wnt 억제제의 농도는 Wnt를 억제하는 한 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 1 nM 내지 50 μM, 특히 바람직하게는 1 내지 2 μM이다.
다능성 줄기 세포로부터 미성숙 심근 세포를 제조하기 위한 배양 기간은, 예를 들어 5 내지 365 일, 바람직하게는 5 내지 100 일, 보다 바람직하게는 5 내지 60 일, 보다 더 바람직하게는 5 내지 40 일, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 30 일이다.
본 발명의 심근 세포 성숙 촉진제로 사용되는 화합물의 양은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 미성숙 심근 세포의 1×104 내지 1×107 세포 당 0.01 내지 100μM, 바람직하게는 0.1 내지 30μM, 보다 바람직하게는 1 내지 10μM이다.
본 발명의 심근 세포 성숙 촉진제는 본원에 기재된 특정 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 조합으로 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 심근 세포 성숙 촉진제는, 본 명세서에 기재되는 특정한 화합물의 하나 이상으로 심근 세포 성숙 촉진화 작용을 갖는 본 명세서에 기재된 이외의 화합물 (예를 들어 본 명세서의 실험예에 기재된 방법 등에 따라서 심근 세포 성숙 촉진화 작용을 갖는 것을 확인할 수 있는 화합물, 예를 들어, 2-메톡시-5-((Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)비닐)페놀, (1-에틸-1H-벤조트리아졸-5)-일)메틸 (2-(2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)카르바메이트, (2'베타)-22-옥소빈칼루코블라스틴, 2-(2-(4-클로로페닐)에틸)-6-(2-푸릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 4,5-안히드로-1,2-디데옥시-4-메틸-2-((N-(모르폴린-4-일아세틸)-L-알라닐-O-메틸-L-티로실)아미노)-1-페닐-L-트레오펜트-3-울로스, 3-(3-메톡시페닐)-N7, N7-디메틸이소퀴놀린-1,7-디아민, 메틸4-(2-벤질벤조일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트, 2'-(4-아미노페닐)-1H, 1'H-2,5'-비벤즈이미다졸-5-아민 및 이의 염)의 하나 이상의 조합을 함유할 수 있다.
심근 세포 성숙도의 지표로서, 심근 세포 성숙 마커의 발현 수준, 형태 및 구조 (예를 들어, 근종, 미토콘드리아), 특성 (예를 들어, 박동성, 전기생리학적 성숙도) 등이 사용될 수 있다. 이들 지수는 자체 공지의 방법에 의해 확인할 수 있다.
예를 들어, PCR을 이용하여 마커 유전자의 발현 수준을 측정함으로써 심근 세포 성숙 마커의 발현 수준은 분석될 수 있고; 웨스턴 블롯 등을 사용하여 마커 단백질의 발현 수준에 의해 분석될 수 있으며; 또는 현미경 또는 유세포 분석을 사용하여 형광 라벨로 분석될 수 있다. 전기생리학적 성숙도 지수는 패치 클램핑 기법 등을 사용하여 휴지 막 전위의 깊이로 분석할 수 있다. 근종 미세 구조 또는 미토콘드리아의 지수는 전자 현미경으로 관찰할 수 있으며; 현미경 또는 유세포 분석을 사용하여 형광 라벨로 분석할 수 있으며; 또는 세포 외 플럭스 분석기 등에 의해 기능 분석할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 (I)을 사용하여 수득된 성숙 심근 세포는 심장 재생 의학에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 의해 제조된 심근 세포의 세포 덩어리를 포함하는 조성물은 심장 질환을 앓고 있는 환자의 심장에 투여될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 방법에 의해 수득된 심근 세포는 심장 질환을 앓고 있는 환자의 심장에 세포 현탁액으로 직접 이식되거나 심근 세포 시트 (단층 또는 다층) 형태로 이식될 수 있다. 예를 들어, 심근 세포 시트의 제조 방법은 WO 2012/133945, WO 2013/137491, WO 2014/192909 및 WO 2016/076368 을 참조한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 (I)을 사용하여 수득된 심근 세포는 또한 심근 세포가 균질하게 성숙하기 때문에 심장 질환 치료를 위한 약물 스크리닝 또는 약물 심장 독성 평가에도 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법으로 수득된 심근 세포에 시험 약을 투여한 후, 심근 세포의 반응을 측정함으로써, 시험 약의 효과 및 독성을 평가할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 (I)을 사용하여 수득 된 자동성이 감소된 심근 세포는 심장 재생 의학에 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기에서 실시예 및 실험예를 참조하여 상세히 설명된다. 그러나, 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 실시예는 본 발명의 범위 내에서 변경될 수 있다.
하기 실시예에서 "실온" 은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 이다. 혼합된 용매에 대한 비율은, 다르게 명시되지 않으면, 부피 혼합 비율이고, % 는 다르게 명시되지 않으면 wt% 를 의미한다.
실시예에서 칼럼 크로마토그래피에 의한 용출은 다르게 명시되지 않으면 TLC (박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰 하에 수행했다. TLC 에 의한 관찰에서, Merck 에 의해 제조된 60 F254 를 TLC 플레이트로서 사용했고, 칼럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 사용된 용매를 용출액으로서 사용했고, UV 검출기를 검출에 사용했다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서, NH 의 표시는 아미노프로필실란-결합된 실리카 겔의 사용을 의미하고, Diol 의 표시는 3-(2,3-디히드록시프로폭시)프로필실란-결합된 실리카 겔의 사용을 의미한다. 조제용 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 에서, C18 의 표시는 옥타데실-결합된 실리카 겔의 사용을 의미한다. 용출 용매에 대한 비는, 다르게 명시되지 않으면, 부피 혼합비이다.
1H NMR 은 푸리에 변환 (Fourier transform) NMR 에 의해 측정하였다. 1H NMR 의 분석을 위해, ACD/SpecManager (상표명) 소프트웨어 등을 사용하였다. 매우 마일드한 양성자 피크를 갖는 히드록실기, 아미노기 등의 피크는 때때로 기재되지 않는다.
MS 는 LC/MS 로 측정되었다. 이온화 방법으로서는, ESI 방법 또는 APCI 방법을 사용하였다. 데이터는 실제 측정된 값 (found) 을 나타낸다. 분자 이온 피크가 일반적으로 관찰되지만, 단편 이온이 때때로 관찰된다. 염의 경우, 유리 형태의 단편 이온 피크 또는 분자 이온 피크가 일반적으로 관찰된다.
선광도 ([α]D) 에서의 샘플 농도 (c) 의 단위는 g/100 mL 이다.
원소 분석값 (Anal.) 은 계산된 값 (Calcd) 및 실제 측정된 값 (Found) 으로서 기재된다.
실시예에서 분말 X-선 회절에 의한 피크는 Cu Kα 방사선을 방사선원으로서 갖는 Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan) 를 사용하여 실온에서 측정된 피크를 의미한다. 측정 조건은 다음과 같다.
전압/전류: 40 kV/50 mA
스캔 속도: 6 °/min
2θ 의 스캔 범위: 2-35 °
실시예에서의 분말 X-선 회절에 의한 결정화도는 헤르만 (Hermans) 방법에 의해 산출하였다.
하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
mp: 융점
MS: 질량 스펙트럼
M: 몰 농도
N: 노르말 농도
CDCl3: 중수소클로로포름
DMSO-d6: 듀테로디메틸 술폭시드
1H NMR: 프로톤 핵 자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래프 질량 분석계
ESI: 전자 분무 이온화
APCI: 대기압 화학 이온화
THF: 테트라히드로푸란
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
TEA: 트리에틸아민
DEAD: 디에틸 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트
실시예 1
2-(2-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피페리딘-1-일) 이소인돌린-1-온
A) 5-(피페리딘-1-일)-2-벤조푸란-1(3H)-온
5-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (25.0g), 피페리딘 (13.92mL) 및 톨루엔 (250mL)의 혼합물에 팔라듐 아세테이트 (2.63g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (10.96g) 및 세슘 카르보네이트 (26.78g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 에서 12 hr 동안 교반했다. 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하고, 불순물을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여, 표제 화합물 (13.0 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 218.
B) N-(4-아미노-3-니트로페닐)-2-(히드록시메틸)-4-(피페리딘-1-일)벤즈아미드
2-니트로벤젠-1,4-디아민 (9.17 g) 및 THF (200 mL)의 혼합물에 2M 트리메틸알루미늄 톨루엔 용액 (65.89 mL)을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 5-(피페리딘-1-일)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (13.0g) 및 THF (100 mL)의 혼합물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 0 ℃에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 불순물을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/디클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.35 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 371.
C) 2-(4-아미노-3-니트로페닐)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온
N-(4-아미노-3-니트로페닐)-2-(히드록시메틸)-4-(피페리딘-1-일)벤즈아미드 (3.35g), 트리부틸포스핀 (2.9mL) 및 THF (130mL)의 혼합물에 DEAD (5.12 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔류물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 (1.68 g)을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 353.
D) 2-(3,4-디아미노페닐)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온
2-(4-아미노-3-니트로페닐)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온 (1.68 g) 및 EtOH (80 mL) 의 혼합물에 10% 팔라듐 탄소 (1.68 g)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3.4 atm 수소 분위기 하에서, 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하여 표제 화합물 (1.0 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 323.
E) 2-(2-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온
2-(3,4-디아미노페닐)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온 (0.075 g) 및 THF (2 mL)의 혼합물에 TEA (0.035 mL) 및 벤조일 클로라이드 (0.027mL) 및 THF (1mL) 의 혼합물을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물은 0 ℃에서 30 min 동안 교반한 후, 실온에서 1 hr 동안 교반하고 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-THF-물 사이로 분배하고, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물에 MeOH (5 mL) 및 농염산 (0.3 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 12 hr 동안 환류시키고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔류물에 포화 탄화수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (0.037 g) 을 수득하였다.
실시예 2
2-(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온
페닐아세트알데히드 (0.046g) 및 EtOH (2mL)의 혼합물에 아황산수소 나트륨 (0.181g) 및 2-(3,4-디아미노페닐)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온 (0.125g) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔류물에 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하였다. 잔류물을 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % 포름산 함유 계)) 로 정제하여 표제 화합물 (0.024 g) 을 수득하였다.
실시예 3
2-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온
4-(벤질옥시)벤즈알데히드 (0.082 g) 및 EtOH (2mL)의 혼합물에 아황산수소 나트륨 (0.181g) 및 2-(3,4-디아미노페닐)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온 (0.125g) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (10 mM 아세트산 암모늄 함유 계)) 로 정제하여 표제 화합물 (0.030 g) 을 수득하였다.
실시예 4
2-(2-(4-히드록시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온
2-(2-(4-벤질옥시)페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온 (0.150 g), MeOH (6 mL) 및 THF (3 mL) 의 혼합물에 10% 팔라듐 탄소 (0.1 g)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 정상 압력 수소 분위기 하에서, 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 MeOH로 세정하고 건조하여 표제 화합물 (0.070 g) 을 수득하였다.
실시예 5
메틸 (4-(5-(1-옥소-5-(피페리딘-1-일)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1H-벤즈이미 다졸-2-일)페녹시)아세테이트
메틸 (4-포르밀페녹시)아세테이트 (0.120 g) 및 EtOH (3 mL)의 혼합물에 아황산수소 나트륨 (0.290 g) 및 2-(3,4-디아미노페닐)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온 (0.2 g) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔류물에 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 수득된 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/디클로로메탄) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.120 g) 을 수득하였다.
실시예 6
(4-(5-(1-옥소-5-(피페리딘-1-일)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)페녹시)아세트산
메틸 (4-(5-(1-옥소-5-(피페리딘-1-일)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)페녹시)아세테이트 (1.3 g), THF (13mL) 및 물 (13mL) 의 혼합물에 수산화 리튬 (0.330 g) 을 실온에서 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하고, 반응 용액에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트-물 사이로 분배하고, 수층을 1N 염산으로 산성화 (pH <4)시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 MeOH로 세정하고 건조하여, 표제 화합물 (0.710 g) 을 수득하였다.
실시예 8
2-(2-(4-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(모르폴린-4-일)이소인돌린-1-온
A) 5-(4-모르폴리닐)-2-벤조푸란-1(3H)-온
팔라듐 아세테이트 (0.948 g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (3.95 g), 탄산 세슘 (9.64 g) 및 톨루엔 (70 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 5 min 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (9.0 g) 및 모르폴린 (4.4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 100 ℃에서 4 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 불순물을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 THF 및 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (6.39 g) 을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ3.31-3.36 (4H, m), 3.85-3.90 (4H, m), 5.22 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz).
B) 2-(4-브로모페닐)-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
4-니트로벤젠-1,2-디아민 (5.0 g), 트리에틸아민 (5.0 mL) 및 THF (80 mL) 의 혼합물에 4-브로모벤조일 클로라이드 (7.17 g) 및 THF (20 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 적하하고, 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 이후 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하여 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물과 메탄올 (100 mL)의 혼합물에 농염산 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 22 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 연속적으로 세정하여, 표제 화합물 (8.84 g) 을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 9.0, 0.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz).
C) 2-(4-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-아민
2-(4-브로모페닐)-5-니트로-1H-벤즈이미다졸 (7.68 g), 염화 주석 (II) 이수화물 (27.2 g) 및 에탄올 (300 mL)의 혼합물을 65 ℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH = 8로 조정하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 불용성 물질은 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층이 결합되고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (5.61 g) 을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ4.96 (2H, br), 6.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.67 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 12.18 (1H, brs).
D) N-(2-(4-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(히드록시메틸)-4-(4-모르폴리닐)벤즈아미드
2-(4-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (1.0g) 및 THF (100mL) 의 혼합물에 디메틸알루미늄 클로라이드의 1M 헥산 용액 (13.9mL) 을 적하하고, 혼합물을 5 min 동안 교반하였다. 5-(4-모르폴리닐)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (760.9 mg)을 첨가하고, 4 일 동안 교반하였다. 0.005 N 염산을 소량 씩 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 0.005 N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세정하여 미정제 생성물을 수득하였다. 생성물을 THF-메탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.033 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (4H, m), 3.77 (4H, m), 4.69 (2H, d, J = 4.3 Hz), 5.43 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (2H, m), 8.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, s), 10.33 (1H, s), 12.92 (1H, s).
E) 2-(2-(4-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(모르폴린-4-일)이소인돌린-1-온
N-(2-(4-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(히드록시메틸)-4-(4-모르폴리닐)벤즈아미드 (0.95g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 트리부틸포스핀 (1.75 mL) 을 첨가하고, 이후 DEAD (1.36 mL)를 적하하였다. 혼합물을 1 hr 동안 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔류물에 에틸 아세테이트 및 소량의 물을 첨가하고, 혼합물을 3 min 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (807 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.3 Hz), 4.99 (2H, s), 7.11 (2H, m), 7.72 (5H, m), 8.14 (3H, m), 13.00 (1H, s).
실시예 17
N-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일)-2-(4-(5-(1-옥소-5-(피페리딘-1-일)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)페녹시)아세트아미드
(4-(5-(1-옥소-5-(피페리딘-1-일)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) -1H-벤즈이미다졸-2-일)페녹시)아세트산 (15mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.027mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (1mL)의 혼합물에 클로로-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌) 포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (16mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 5-아미노-2,3-디히드로벤조[b]티오펜1,1-디옥사이드 (11.4mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC (YMCTriartC18, 이동상: 물/아세토니트릴 (10 mM 중탄산 암모늄 함유 계)) 로 정제하여 표제 화합물 (8.7 ㎎) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.67 (6H, m), 3.36-3.39 (6H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 4.87 (2H, s), 4.95 (2H, s), 7.01-7.13 (2H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.49-7.79 (5H, m), 7.91 (1H, s), 7.98-8.28 (3H, m), 10.57 (1H, brs), 12.78 (1H, brs).
실시예 9-16 및 18-28
(4-(5-(1-옥소-5-피페리딘-1-일)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)페녹시)아세트산 (0.029 g, 0.06 mmol), 클로로-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄헥사플루오로포스페이트 (0.030 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.052 mL) 을 실온에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 상응하는 아민 (0.12 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC (YMCTriartC18, 이동상: 물/아세토니트릴 (10mM 중탄산 암모늄 함유 계))로 정제하여 실시예 9 내지 16 및 18 내지 28의 화합물을 수득하였다.
실시예 29-38
상응하는 아민 (0.16 mmol), 2-(4-(5-(5-모르폴리노-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌린-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)페녹시)아세트산 (0.039g, 0.08mmol) (피페리딘 대신 모르폴린을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 A-C 및 실시예 5-6 의 방법에 따라 합성됨), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (0.037g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.056mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1mL) 의 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC (YMCTriartC18, 이동상: 물/아세토니트릴 (10 mM 중탄산 암모늄 함유 계)) 로 정제하여 실시예 29 내지 38의 화합물을 수득하였다.
실시예 45
5-(피페리딘-1-일)-2-(2-(피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)이소인돌린-1-온
2-(3,4-디아미노페닐)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온 (0.125 g) 및 THF (3 mL)의 혼합물에 TEA (0.119 mL) 및 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (0.069 g)와 THF (2mL) 의 혼합물을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하고, 이후 실온에서 16 hr 동안 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-THF-물 사이로 분배하고, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물에 MeOH (10 mL) 및 농염산 (0.6 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 16 hr 동안 70 ℃에서 환류시키고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (10 mM 중탄산 암모늄 함유 계)) 로 정제하여 표제 화합물 (32 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (6H, brs), 3.37 (4H, brs), 4.96 (2H, s), 7.07-7.10 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (2H, q, J = 8.7 Hz), 8.09 (2H, d, J = 4.6 Hz), 8.19 (1H, s), 8.74 (2H, d, J = 4.9 Hz).
실시예 46
5-(피페리딘-1-일)-2-(2-(피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)이소인돌린-1-온
니코틴알데히드 및 EtOH의 혼합물에 아황산수소 나트륨 (0.290 g) 및 2-(3,4-디아미노페닐)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온 (0.200 g)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔류물에 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (10 mM 중탄산 암모늄 함유 계)) 로 정제하여 표제 화합물 (48 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (6H, brs), 3.37 (4H, brs), 4.96 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.07-7.10 (2H, m), 7.56-7.60 (3H, m), 7.72 (0.6H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (0.4H, d, J = 8.5 Hz), 8.09 (0.4H, brs), 8.29 (0.6H, brs), 8.47-8.51 (1H, m), 8.67-8.68 (1H, m), 9.34-9.36 (1H, m), 13.10 (1H, brs).
실시예의 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서의 MS 는 실제 측정된 값을 의미한다. 하기 표 중에서 실시예 7, 39 내지 44 및 47 내지 73의 화합물은 상기 실시예에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 합성하였다.
[표 1-1]
[표 1-2]
[표 1-3]
[표 1-4]
[표 1-5]
[표 1-6]
[표 1-7]
[표 1-8]
[표 1-9]
[표 1-10]
[표 1-11]
[표 1-12]
[표 1-13]
[표 1-14]
[표 1-15]
[표 1-16]
[표 1-17]
[표 1-18]
[표 1-19]
[표 1-20]
[표 1-21]
[표 1-22]
[표 1-23]
[표 1-24]
[표 1-25]
실험예 1
심근 세포 성숙의 검출을 위해, 리포터 단백질 서열, EmGFP (서열 번호 1) 및 mCherry (서열 번호 2)가 각각 TNNI1 및 TNNI3의 유전자 좌위에 삽입된 이중 녹-인 인간 iPS 세포주를 제조하였다 (인간 iPS 세포는 CTL에서 구입한 PBMC (LP_167, 샘플 ID : 20130318)를 사용하여 에피솜 벡터 (로드된 유전자; OCT3/4, KLF4, SOX2, L-MYC, LIN28, 마우스 p53DD)로부터 제조되었다 (참조 문헌; Okita K, et al. Stem Cells. 2012 Nov 29. doi: 10.1002/stem.1293)).
상기 리포터 iPS 세포주의 유지 배양은 통상적인 방법 (Okita K, et al. Stem Cells. 2012 Nov 29. doi: 10.1002/stem.1293) 에 의해 수행되었다.
심근 세포로의 분화 유도를 위해, 리포터 iPS 세포주를 0.5xTrypLE select (라이프 테크놀로지스, 0.5mM EDTA/PBS로 1/2로 희석)로 4 내지 5 분 동안 처리하고, 세포는 셀 스크레이퍼 (IWAKI)를 사용하여 박리한 후, 피펫팅에 의해 단일 세포로 해리하였다. 원심 분리 (1,000 rpm, 5 min) 에 의해 배지를 제거하고, 수득된 세포를 30 mL의 생물 반응기 1 개(ABLE) 당 1x107 cells 파종하고, 이후 StemFit AK02 로부터 용액 C를 제거한 배지 (AJINOMOTO AK02, 400 mL의 용액 A 및 400 mL의 용액 A 및 B 용액 100 mL, 총 500 mL) 에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M, 10 μM Rock inhibitor (Y-27632), 2 ng/mL BMP4 (R&D) 및 0.5% Matrigel (Growth Factor Reduced) 를 첨가하여, 37 ℃에서, 5% 산소 조건하에서 배양 (55 rpm, 교반 현탁 배양 방법)하고, 배양체를 형성하였다 (0일째).
다음날 (1 일째), 10 μg/mL 액티빈 A 의 9 μL (최종 농도 3 ng/mL), 10 μg/mL bFGF 의 15 μL (최종 농도 5 ng/mL) 및 10 μg/mL BMP4 의 24 μL (최종 농도 10 ng/mL)를 생물반응기에 첨가하고, 세포를 37 ℃에서 추가로 2일 동안, 5 % 산소 조건하에서 배양하였다.
이후 (3 일째), 수득된 배아체를 50 mL 원심분리 튜브에 수집한 후, 원심분리 (200 g, 1 min)를 수행하였다. 배지를 제거하고, 배아체를 StemFit AK02 로부터 용액 C가 제거된 배지 (AJINOMOTO AK02, 용액 A 400 mL 및 B 용액 100 mL, 총 500 mL) 에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M, 10 ng/mL VEGF, 1 μM IWP-3, 0.6 μM dorsomorphin 및 5.4 μM SB431542 를 첨가하여 제조된 배지에서, 37 ℃에서 3 일 동안, 5 % 산소 조건하 (55 rpm, 교반 현탁 배양 방법)에서 배양하였다.
이후 (6 일째), 생물반응기를 방치하여 배아체를 침전시키고, 배지의 80 내지 90 %를 제거하였다. 배지는 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 5 ng/mL VEGF을 첨가하여 제조한 배지 StemFit AK02 로부터 용액 C를 제거한 배지 (AJINOMOTO AK02, 400 mL의 용액 A 및 100 mL의 B 용액, 총 500 mL) 를 총 부피가 30 mL 이 되도록 생물배양기에 첨가하여, 배아체를 8일 동안, 37 ℃에서 5 % 산소 조건 하에서 배양 (55 rpm, 교반 현탁 배양 방법)하였다. 배양하는 동안, 배지는 2 내지 3 일마다 동일한 조건의 배지로 교체하였다.
분화 유도 시작 14 일 후, 배아체를 2 mg/mL 콜라게나제 I 형 (Sigma)으로 2 hr 동안 처리 한 후, 0.25 % 트립신/EDTA (Invitrogen)로 10 min 동안 처리하였다. 50 % FBS/IMDM (Thermo Fisher Science)을 첨가하고, 피펫팅에 의해 배아체를 단일 세포로 해리한 후, 원심분리 (1,000rpm, 5 분)를 수행하였다. 원심분리 후, 상청액을 제거하고, 세포를 100 mL의 StemFit AK02 배지 기반 AK02 배지에 재현탁하여 심근 세포 분화를 수행하였다 (아스코르브산 50 μg/mL, L-글루타민 2 mM, 트랜스페린 150 mg/mL, 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 VEGF 5ng/ml 을 AJINOMOTO AK02 (400 mL의 용액 A 및 100 mL의 B 용액, 총 500 mL) 에 첨가하여 제조됨)). 재현탁된 세포를 iMatrix-511 (Nippi, Inc.에서 구입)로 사전 코팅된 CellCarrier-384 Ultra Microplate (Perkin Elmer/6057300)에 1.0x104 cells/웰로 시딩하였고, 심근 세포 분화를 위해 StemFit AK02 배지 기반 AK02 배지에서 배양 (아스코르브산 50 μg/mL, L-글루타민 2 mM, 트랜스페린 150 mg/mL 및 모노티오글리세롤 4x10-4 M 을 AJINOMOTO AK02 (400 mL의 용액 A 및 100 mL의 B 용액, 총 500 mL) 에 첨가하여 제조됨)을 70 μL/웰)로 배양하였다.
시험 화합물 (1 또는 30 μM, 웰당 하나의 화합물)을 배양 3 일째 및 6 일째에 50 μL/웰로 웰에 첨가하였다. 배양 8 일째에, 세포를 파라포름알데히드 (Wako Pure Chemical Corporation, 163-20145)로 고정하고, 1 차 항체로 래트 항-mCherry (Invitrogen, M11217) 및 2 차 항체로 염소 항-래트 IgG Alexa 647 (Invitrogen, A-21247) 을 사용하여 면역 염색 처리를 하였다. Alexa 647의 발현 수준은 HCS (High Content Screening) 시스템 (Perkin Elmer/OperaPhenix High Contents Imaging System) (촬영 모드, 비-콘포칼, 대물 렌즈, 10×air NA0.3)으로 측정되었다.
대조군 웰 (시험 화합물을 첨가하지 않음)의 평균 형광 강도 (평균 n = 60)는 측정된 형광 강도로부터 계산된, 797이었다. 결과는 표 2에 제시된다 (평균 n = 3 (실시예 1 내지 7, 9 내지 59, 61 내지 71) 또는 n = 6 (실시예 8, 60, 72 및 73)). 표 2의 "-" 기호는 세포 감소로 인해 평균 형광 강도를 평가할 수 없음을 의미한다.
표 2-1
표 2-2
표 2-3
실험예 2
심근 세포 성숙의 검출을 위해, 리포터 단백질 서열, EmGFP (서열 번호 1) 및 mCherry (서열 번호 2)가 각각 TNNI1 및 TNNI3의 유전자 좌위에 삽입된 이중 녹-인 인간 iPS 세포주를 제조하였다 (인간 iPS 세포는 CTL에서 구입한 PBMC (LP_167, 샘플 ID : 20130318)를 사용하여 에피솜 벡터 (로드된 유전자; OCT3/4, KLF4, SOX2, L-MYC, LIN28, 마우스 p53DD)로부터 제조되었다 (참조 문헌; Okita K, et al. Stem Cells. 2012 Nov 29. doi: 10.1002/stem.1293)).
상기 리포터 iPS 세포주의 유지 배양은 통상적인 방법 (Okita K, et al. Stem Cells. 2012 Nov 29. doi: 10.1002/stem.1293) 에 의해 수행되었다.
심근 세포로의 분화 유도를 위해, 리포터 iPS 세포주를 0.5xTrypLE select (라이프 테크놀로지스, 0.5mM EDTA/PBS로 1/2로 희석)로 4 내지 5 분 동안 처리하고, 세포는 셀 스크레이퍼 (IWAKI)를 사용하여 박리한 후, 피펫팅에 의해 단일 세포로 해리하였다. 원심 분리 (1,000 rpm, 5 min)로 배지를 제거하고, 수득된 세포를 6 웰-플레이트에서 1웰당 2x106 cells/1.5 mL 되도록, StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4 × 10-4 M, 10 μM Rock inhibitor (Y-27632), 2 ng/mL BMP4 (R&D) 및 0.5 % Matrigel (Growth Factor Reduced)를 첨가한 배지로 현탁하여, 37 ℃에서 5 % 산소 조건 하에서 정적 배양하고, 배아체를 형성하였다 (0 일째).
다음날 (1 일째), 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4 × 10-4 M, 10 μg/mL 액티빈 A의 1.8 μL (농도 12 ng/mL), 10 μg/mL bFGF의 15 μL (농도 10 ng/mL) 및 10 μg/mL BMP4 의 2.7 μL (농도 18 ng/mL) 1.5 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher)을 배아체를 포함하는 6 개의 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 0 일째 배지와 결합된 부피를 최종 3 mL (액티빈 A: 6 ng/ml, bFGF: 5 ng/ml, BMP4: 10 ng/ml)로서, 배아체는 37 ℃에서 5 % 산소 조건 하에서 추가로 2 일 동안 배양되었다.
이후 (3 일째), 배아체를 함유하는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰의 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하여, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 이후, IMDM (ThermoFisher) 배지를 각 웰에 첨가하고, 위와 같이 플레이트를 기울인 후, 1 내지 2 분 동안 방치한 후 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 3 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher) 에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M, 10 ng/mL VEGF, 1 μM IWP-3, 0.6 μM dorsomorphin 및 5.4 μM SB431542 을 첨가하여 제조된 배지를 6 웰 플레이트의 각 웰에 첨가한 후, 배아체를 37 ℃에서 3일 동안, 5 % 산소 조건 하에서 배양하였다.
이후 (6 일째), 배아체를 함유하는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰의 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하고, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 2 mL 의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher) 에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 5 ng/mL VEGF을 첨가하여 제조된 배지를 6 웰 플레이트의 각 웰에 첨가한 후, 배아체를 37 ℃에서 2일 동안, 5 % 산소 조건 하에서 배양하였다.
이후 (8 일째), 배아체를 함유하는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하고, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 2 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher) 에 (1) 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 5 ng / mL VEGF, 및 (2) 표 3에 제시된 시험 화합물 (각 3μM) 또는 DMSO (배지 부피 대비 0.1 % 첨가)를 첨가하여 제조된 배지를 6 개의 웰 플레이트의 각 웰에 첨가한 후, 배아체를 37 ℃에서 2 일 동안, 5 % 산소 조건 하에서 배양하였다.
이후 (10 일째), 배아체를 함유하는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰의 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하고, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 3mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 (1) 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 5 ng / mL VEGF, 및 (2) 표 3에 표시된 시험 화합물 (각 3μM) 또는 DMSO (배지 부피 대비 0.1 % 첨가)를 첨가하여 제조된 배지를 6 개의 웰 플레이트의 각 웰에 첨가한 후, 배아체를 37 ℃에서 6 일 동안, 일반적인 산소 조건 하에서 배양하였다. 13일째, 배지는 동일한 조건의 배지로 교체하였다.
16일째, 각 조건의 배아체를 형광 현미경으로 촬영한 후, 배아체를 함유하는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰의 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하여, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 이후, 2 mL의 PBS 를 각 웰에 첨가하고, 위와 같이 플레이트를 기울인 후, 1 내지 2 분 동안 방치한 후 PBS 를 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. IMDM 3 mL에 DNase 10 μg/mL 및 Liberase 100 μg/mL를 첨가하여 제조된 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 1 hr 동안, 일반적인 산소 조건 하에서 방치하였다. 1 시간 후, 플레이트를 기울인 후, 웰의 가장자리에 배아체가 침전될 때까지 1 내지 2 분간 방치하고, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 이후, 2 mL의 PBS 를 각 웰에 첨가하고, 위와 같이 플레이트를 기울인 후, 1 내지 2 분 동안 방치한 후 PBS 를 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 2 mL의 TrypLE select에 DNase 10 μg/mL를 첨가하여 제조된 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 10 분 동안, 일반적인 산소 조건 하에서 방치하였다. 이후, 2 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4 × 104 M, 5 ng/mL VEGF 및 DNase 10 μg/mL 을 첨가하여 제조된 배지를 각 웰에 첨가하고, 배아체를 피펫팅에 의해 단일 세포로 분리한 후, 원심 분리 (1,000 rpm, 5 분)를 수행하였다. 원심분리 후, 상청액을 제거하고, 세포를 1 내지 2 mL의 2 % FBS/PBS에 현탁하고, TNNI1+ 세포에서 mCherry 발현은 유세포 분석 (BD FACSAria Fusion cell sorter)에 의해 분석되었다. 결과는 표 3 및 도 7 에 제시된다.
표 3
실험예 3
심근 세포 성숙의 검출을 위해, 리포터 단백질 서열, EmGFP (서열 번호 1) 및 mCherry (서열 번호 2)가 각각 TNNI1 및 TNNI3의 유전자 좌위에 삽입된 이중 녹-인 인간 iPS 세포주를 제조하였다 (인간 iPS 세포는 CTL에서 구입한 PBMC (LP_167, 샘플 ID : 20130318)를 사용하여 에피솜 벡터 (로드된 유전자; OCT3/4, KLF4, SOX2, L-MYC, LIN28, 마우스 p53DD)로부터 제조되었다 (참조 문헌; Okita K, et al. Stem Cells. 2012 Nov 29. doi: 10.1002/stem.1293)).
상기 리포터 iPS 세포주의 유지 배양은 통상적인 방법 (Okita K, et al. Stem Cells. 2012 Nov 29. doi: 10.1002/stem.1293) 에 의해 수행되었다.
심근 세포로의 분화 유도를 위해, 리포터 iPS 세포주를 0.5xTrypLE select (라이프 테크놀로지스, 0.5mM EDTA/PBS로 1/2로 희석)로 4 내지 5 분 동안 처리하고, 세포는 셀 스크레이퍼 (IWAKI)를 사용하여 박리한 후, 피펫팅에 의해 단일 세포로 해리하였다. 원심 분리 (1,000 rpm, 5 min)로 배지를 제거하고, 수득된 세포를 6 웰-플레이트에서 1웰당 2x106 cells/1.5 mL 되도록, StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4 × 10-4 M, 10 μM Rock inhibitor (Y-27632), 2 ng/mL BMP4 (R&D) 및 0.5 % Matrigel (Growth Factor Reduced)를 첨가한 배지로 현탁하여, 37 ℃에서 5 % 산소 조건 하에서 정적 배양하고, 배아체를 형성하였다 (0 일째).
다음날 (1 일째), 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4 × 10-4 M, 10 μg/mL 액티빈 A의 1.8 μL (농도 12 ng/mL), 10 μg/mL bFGF의 15 μL (농도 10 ng/mL) 및 10 μg/mL BMP4 의 2.7 μL (농도 18 ng/mL) 1.5 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher)을 배아체를 포함하는 6 개의 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 0 일째 배지와 결합된 부피를 최종 3 mL (액티빈 A: 6 ng/ml, bFGF: 5 ng/ml, BMP4: 10 ng/ml)로서, 배아체는 37 ℃에서 5 % 산소 조건 하에서 추가로 2 일 동안 배양되었다.
이후 (3 일째), 배아체를 함유하는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰의 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하여, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 이후, IMDM (ThermoFisher) 배지를 각 웰에 첨가하고, 위와 같이 플레이트를 기울인 후, 1 내지 2 분 동안 방치한 후 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 3 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher) 에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M, 10 ng/mL VEGF, 1 μM IWP-3, 0.6 μM dorsomorphin 및 5.4 μM SB431542 을 첨가한 배지를 6 웰 플레이트의 각 웰에 첨가한 후, 배아체를 37 ℃에서 3일 동안, 5 % 산소 조건 하에서 배양하였다.
이후 (6 일째), 배아체를 함유하는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰의 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하고, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 2 mL 의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher) 에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 5 ng/mL VEGF을 첨가하여 제조된 배지를 6 웰 플레이트의 각 웰에 첨가 한 후, 배아체를 37 ℃에서 2일 동안, 5 % 산소 조건 하에서 배양하였다.
이후 (8 일째), 배아체를 함유하는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하고, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 2 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher) 에 (1) 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 5 ng/mL VEGF, 및 (2) 실시예 8의 화합물 (3 μM) 또는 DMSO (배지 부피 대비 0.1 % 첨가)를 첨가하여 제조된 배지를 6 개의 웰 플레이트의 각 웰에 첨가한 후, 배아체를 37 ℃에서 2일 동안, 5 % 산소 조건 하에서 배양하였다.
10 일째, 2 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에, (1) 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 5 ng/mL VEGF, 및 (2) 화합물 A (40 nM, 구조는 아래에 표시됨), 또는 실시 예 8의 화합물 (3 μM) 및 화합물 A (40 nM)의 혼합물, 또는 DMSO (배지 부피에 대한 0.1% 첨가)를 첨가하여 제조된 배지로 배지 교환을 실시한 후, 배아체를 37 ℃에서 6일 동안, 일반적인 산소 조건 하에서 배양하였다. 13일째, 배지는 동일한 조건의 배지로 교체하였다.
16일째, 각 조건의 배아체를 형광 현미경으로 촬영한 후, 배아체를 함유하는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰의 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하여, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 이후, 2 mL의 PBS 를 각 웰에 첨가하고, 위와 같이 플레이트를 기울인 후, 1 내지 2 분 동안 방치한 후 PBS 를 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. IMDM 3 mL에 DNase 10 μg/mL 및 Liberase 100 μg/mL를 첨가하여 제조된 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 1 hr 동안, 일반적인 산소 조건 하에서 방치하였다. 1 시간 후, 플레이트를 기울인 후, 웰의 가장자리에 배아체가 침전될 때까지 1 내지 2 분간 방치하고, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 이후, 2 mL의 PBS 를 각 웰에 첨가하고, 위와 같이 플레이트를 기울인 후, 1 내지 2 분 동안 방치한 후 PBS 를 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 2 mL의 TrypLE select에 DNase 10 μg/mL를 첨가하여 제조된 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 10 분 동안, 일반적인 산소 조건 하에서 방치하였다. 이후, 2 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4 × 104 M, 5 ng/mL VEGF 및 DNase 10 μg/mL 을 첨가하여 제조된 배지를 각 웰에 첨가하고, 배아체를 피펫팅에 의해 단일 세포로 분리한 후, 원심 분리 (1,000 rpm, 5 분)를 수행하였다. 원심분리 후, 상청액을 제거하고, 세포를 1 내지 2 mL의 2 % FBS/PBS에 현탁하고, TNNI1+ 세포에서 mCherry 발현은 유세포 분석 (BD FACSAria Fusion cell sorter)에 의해 분석되었다. 결과는 표 4 및 도 8 에 제시된다.
표 4
실험예 4
심근 세포의 전기 생리학적 기능 분석을 위해, 인간 iPS 세포주 409B2 (Cell Applications, Inc 로부터 구입한 HDF1388을 사용하여 에피솜 벡터 (pCXLE-hOCT3/4-shp53-F, pCXLE-hSK, pCXLE-hUL)로부터 제작됨) (참고 문헌; Okita et al., Nat Methods. 8(5):409-12.(2011))) 를 사용하였다.
상기 iPS 세포주의 유지 배양은 통상적인 방법에 의해 수행되었다 (Takahashi K, et al. Cell. 131: 861-72, 2007 and Nakagawa M, et al. Nat Biotechnol. 26: 101-6, 2008).
심근 세포로의 분화 유도를 위해, iPS 세포주를 CTK 용액 (ReproCELL)으로 2 분 동안 처리하고, 용액을 제거한 후, iPS 세포주를 Accumax (Innovative Cell Technologies)로 5 분 동안 처리하고 피펫팅에 의해 단일 세포로 해리하였다. 세포를 원심 분리 (1,000rpm, 5 min)로 수집하고, 저접착 96 웰 디쉬 (Corning)에 5000 cells/70 μL/웰로 파종하고, StemPro-34 SFM (ThermoFisher) 에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M, 10μM Rock inhibitor (Y-27632), 2ng/mL BMP4 (R & D) 및 0.5 % Matrigel (Growth Factor Reduced) 를 첨가하여 제조된 배지로 37 ℃에서 5 % 산소 조건 하에서 배양하고, 배아체를 형성하였다 (0 일째).
다음날 (1 일째), 배아체를 함유하는 96개의 웰 플레이트의 각 웰에, StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4 × 10-4 M, 12 ng/mL 액티빈 A, 10 μg/mL bFGF 및 18 ng/mL BMP4를 첨가하여 제조된 배지 (70 μL) 를 첨가하여, 0 일째 배지와 결합된 부피를 최종 140 μL로서, 배아체는 37 ℃에서 5 % 산소 조건 하에서 추가로 2 일 동안 배양되었다.
이후 (3 일째), 수득된 배아체를 수집하고, 원심분리 (1,000rpm, 3 min)로 배지를 제거한 후, Accumax (innovative cell technologies)를 첨가 하였다. 5 분 후, 피펫팅에 의해 배아체를 단일 세포로 해리하고, IMDM (5ml, invitrogen)을 첨가하고, 원심 분리 (1,000rpm, 5 min)에 의해 배지를 제거하였다. 세포를 저접착 96 웰 플레이트 (Corning)에 10000cells/100 μL/웰로 파종하고, 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M, 10 ng/mL VEGF 및 1 μM IWP-3을 첨가한 StemPro-34 SFM (ThermoFisher) 중에서, 37 ℃에서 5 % 산소 조건하에서, 3 일 동안 배양하였다.
이후 (6 일째), 수득된 배아체를 수집하고, 웰당 60EB를 초과하지 않도록 저접착 6 웰 플레이트로 옮겼다. 배아체를 함유하는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰의 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하여, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 2 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 5 ng/mL VEGF 를 첨가하여 제조된 배지를 6 웰 플레이트의 각 웰에 첨가 한 후, 배아체를 37 ℃에서 5 % 산소 조건 하에서, 4 일 동안 배양하였다. 8일째, 배지는 동일한 조건의 배지로 교체하였다.
이후 (10 일째), 배아체를 함유하는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰의 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하고, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 2 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 5 ng/mL VEGF를 첨가하여 제조된 배지를 6 웰 플레이트의 각 웰에 첨가 한 후, 배아체를 37 ℃에서 일반적인 산소 상태에서, 10 일 동안 배양하였다. 배양하는 동안, 배지는 2 내지 3 일마다 동일한 조건의 배지로 교체하였다.
이후 (20 일째), 배아체가 들어있는 6 웰 플레이트를 기울인 후, 배아체가 웰의 가장자리에 침전될 때까지 1 내지 2 분 동안 방치하고, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 이후, 2 mL의 PBS 를 각 웰에 첨가하고, 위와 같이 플레이트를 기울인 후, 1 내지 2 분 동안 방치한 후 PBS 를 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. IMDM 3mL에 DNase 10 μg/mL 과 Liberase 100 μg/mL 를 첨가하여 제조된 용액을 각 웰에 첨가한 후, 배아체를 37 ℃에서 1 hr 동안, 일반적인 산소 조건 하에서 방치하였다. 1 시간 후, 플레이트를 기울인 후, 웰의 가장자리에 배아체가 침전될 때까지 1 내지 2 분간 방치하고, 상청액을 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 이후, 2 mL의 PBS 를 각 웰에 첨가하고, 위와 같이 플레이트를 기울인 후, 1 내지 2 분 동안 방치한 후 PBS 를 흡인하여 배아체를 흡입하지 않도록 하였다. 2 mL의 TrypLE select에 DNase 10 μg/mL를 첨가하여 제조된 용액을 각 웰에 첨가한 후, 플레이트를 37 ℃에서 10 분 동안, 일반적인 산소 조건 하에서 방치하였다. 이후, 2 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4 × 10-4 M, 5 ng/mL VEGF 및 DNase 10 μg/mL 을 첨가하여 제조된 배지를 각 웰에 첨가하고, 배아체를 피펫팅에 의해 단일 세포로 해리하였다. 세포를 원심분리 (1,000 rpm, 5 min) 하였다. 원심분리 후, 상청액을 제거하고, 세포를 1 내지 2 mL의 2 % FBS/PBS에 현탁하고, SIRPa 및 Lineage (CD31, CD49a, CD90, CD140b) 항체 및 SIRPa로 염색한 후, SIRPa+Lin-세포군은 유세포 분석 (BD FACSAria Fusion 세포 분류기)에 의해 수집되었다 (Dubois NC, et al. Nat Biotechnol. 29: 1011-8, 2011 참조). 수집된 세포를 원심분리 (1,000rpm, 5 min)하고, StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 5 ng/mL VEGF를 첨가하여 제조된 배지에 현탁하고, 피브로넥틴으로 미리 코팅된 유리 바닥 디쉬에 5x104 cells/5 μL로 파종하여, 37 ℃에서 2 내지 3 시간 동안, 일반적인 산소 조건 하에서 방치하였다. 이후, 2 mL의 StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4x10-4 M 및 5 ng/mL VEGF를 첨가하여 제조된 배지를 디쉬에 첨가하고, 세포를 37 ℃에서 일반적인 산소 조건 하에서, 5 일 동안 배양하였다. 배양하는 동안, 배지는 2 내지 3 일마다 동일한 조건의 배지로 교체하였다.
25 일째, 디쉬로부터 배지를 제거하고, 시험 화합물 I (실시예 8의 화합물, 30 μM), 시험 화합물 II (실시 예 8의 화합물 (30 μM) 및 화합물 A (40 nM)의 혼합물), 또는 대조군으로서 DMSO (최종 농도 0.1 %)를 첨가한 배지 (StemPro-34 SFM (ThermoFisher)에 1 % L-글루타민, 트랜스페린 150 μg/mL, 아스코르브산 50 μg/mL (Sigma), 모노티오글리세롤 4 × 10-4 M 및 5 ng/mL VEGF를 첨가하여 제조된 배지)로 교체하였다. 세포는 37 ℃에서 일반적인 산소 조건 하에서, 4 일 동안 배양되었고, 28 일째, 세포를 막 전위 분석에 제공하였다.
28 일째의 세포가 들어있는 디쉬로부터 배지를 제거하고, 200 μL의 게이 균형 소금 용액 (Sigma) 당 0.2 μL의 FluoVoltTM 멤브레인 전위 염료(Invitrogen, F10488)를 첨가하여 제조된 용액을 디쉬의 유리 부분에 적하하고, 세포를 37 ℃에서 일반적인 산소 조건 하에서, 15 min 동안 인큐베이트하였다. 인큐베이트 후, 막전위 염료를 포함하는 용액을 제거하고, 1 mL의 게이 균형 염 용액을 디쉬에 첨가하고 세포를 현미경 스테이지상의 인큐베이터 (37 ℃, 일반적인 산소)에서 인큐베이트하였다. 인큐베이트 후, AquaCosmos 2.6 (Hamamatsu Photonics KK)을 사용하여 490 nm의 여기 광으로 5.9 밀리 초마다 30 초 동안 세포를 형광 반응시켰다. 측정 범위 (ROI)는 512x64 픽셀로 설정되었으며, 디쉬 당 3 개의 ROI가 측정되었다. 결과는 표 5 에 제시된다.
표 5
분당 박동수 (각 그룹 n = 3, 평균 ± 표준 편차)
산업상 이용가능성
화합물 (I)은 심근 세포의 성숙 촉진 활성을 갖기 때문에, 이는 심근 세포 성숙 촉진제로서 유용하다.
본 출원은 일본에서 2018 년 3 월 30 일에 출원된 특허 출원 제 2018-69872 호에 기초하고 있으며, 이의 내용은 본원에 완전하게 포함된다.
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<120> Heterocyclic Compound
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<210> 1
<211> 720
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Emerald Green Fluorescent Protein (EmGFP)
<400> 1
atggtgagca agggcgagga gctgttcacc ggggtggtgc ccatcctggt cgagctggac 60
ggcgacgtaa acggccacaa gttcagcgtg tccggcgagg gcgagggcga tgccacctac 120
ggcaagctga ccctgaagtt catctgcacc accggcaagc tgcccgtgcc ctggcccacc 180
ctcgtgacca ccttcaccta cggcgtgcag tgcttcgccc gctaccccga ccacatgaag 240
cagcacgact tcttcaagtc cgccatgccc gaaggctacg tccaggagcg caccatcttc 300
ttcaaggacg acggcaacta caagacccgc gccgaggtga agttcgaggg cgacaccctg 360
gtgaaccgca tcgagctgaa gggcatcgac ttcaaggagg acggcaacat cctggggcac 420
aagctggagt acaactacaa cagccacaag gtctatatca ccgccgacaa gcagaagaac 480
ggcatcaagg tgaacttcaa gacccgccac aacatcgagg acggcagcgt gcagctcgcc 540
gaccactacc agcagaacac ccccatcggc gacggccccg tgctgctgcc cgacaaccac 600
tacctgagca cccagtccgc cctgagcaaa gaccccaacg agaagcgcga tcacatggtc 660
ctgctggagt tcgtgaccgc cgccgggatc actctcggca tggacgagct gtacaagtaa 720
720
<210> 2
<211> 711
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mCherry
<400> 2
atggtgagca agggcgagga ggataacatg gccatcatca aggagttcat gcgcttcaag 60
gtgcacatgg agggctccgt gaacggccac gagttcgaga tcgagggcga gggcgagggc 120
cgcccctacg agggcaccca gaccgccaag ctgaaggtga ccaagggtgg ccccctgccc 180
ttcgcctggg acatcctgtc ccctcagttc atgtacggct ccaaggccta cgtgaagcac 240
cccgccgaca tccccgacta cttgaagctg tccttccccg agggcttcaa gtgggagcgc 300
gtgatgaact tcgaggacgg cggcgtggtg accgtgaccc aggactcctc cctgcaggac 360
ggcgagttca tctacaaggt gaagctgcgc ggcaccaact tcccctccga cggccccgta 420
atgcagaaga agaccatggg ctgggaggcc tcctccgagc ggatgtaccc cgaggacggc 480
gccctgaagg gcgagatcaa gcagaggctg aagctgaagg acggcggcca ctacgacgct 540
gaggtcaaga ccacctacaa ggccaagaag cccgtgcagc tgcccggcgc ctacaacgtc 600
aacatcaagt tggacatcac ctcccacaac gaggactaca ccatcgtgga acagtacgaa 660
cgcgccgagg gccgccactc caccggcggc atggacgagc tgtacaagta g 711
Claims (10)
- 식 (I) 로 표시되는 화합물:
[식 중,
고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리이고,
고리 C는 하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기(들) 로 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리이고,
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 아미노기,
(5) 히드록시기, 및
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기,
L은 결합 또는 임의로 치환된 메틸렌기이고,
R1 는 수소 원자 또는 치환기이고,
고리 D 는 임의로 추가로 치환된 고리이다.]
또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에서,
고리 A가 벤젠 고리이고;
고리 B가 벤젠 고리이고;
고리 C는 C1-6 알킬기(들) 로 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리이고;
L은 결합 또는 메틸렌기이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기,
(4) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 또는
(5) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기이고;
고리 D는
(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리,
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(d) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시기;
(i) 카르복시기,
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(iii) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기,
(iv) 하기로부터 선택된 치환기(들) 로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기
(I) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기,
(A) C3-10 시클로알킬기,
(B) C6-14 아릴기,
(C) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C6-14 아릴아미노기,
(D) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기,
(E) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 및
(F) C1-6 알킬기 및 C7-16 아르알킬기로부터 선택된 치환기(들) 로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기,
(II) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기로 임의로 치환된 C2-6 알케닐기,
(III) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬기,
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴기,
(A) 할로겐 원자, 및
(B) C1-6 알킬기,
(V) C7-16 아르알킬기,
(VI) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 및
(VII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기, 및
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기;
(I) 히드록시기, 및
(II) C1-6 알킬기, 및
(e) C7-16 아르알킬옥시기,
(2) 시클로헥산 고리,
(3) 피리딘 고리,
(4) 이소옥사졸 고리,
(5) 티오펜 고리,
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시-카르보닐기로 임의로 추가로 치환된 피페리딘 고리, 또는
(7) 테트라히드로피란 고리인, 화합물 또는 이의 염. - N-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일)-2-(4-(5-(1-옥소-5-(피페리딘-1-일)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)페녹시)아세트아미드, 또는 이의 염.
- 2-(2-(4-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(모르폴린-4-일)이소인돌린-1-온, 또는 이의 염.
- 5-(피페리딘-1-일)-2-(2-(피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)이소인돌린-1-온, 또는 이의 염.
- 5-(피페리딘-1-일)-2-(2-(피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)이소인돌린-1-온, 또는 이의 염.
- 2-(2-(4-히드록시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피페리딘-1-일)이소인돌린-1-온, 또는 이의 염.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 심근 세포 성숙 촉진제.
- 미성숙 심근 세포를 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 존재하에서 배양하는 단계를 포함하는, 성숙 심근 세포의 제조 방법.
- 제 9 항에 따른 방법으로 수득된 성숙 심근 세포.
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