KR20200118474A - 비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법 - Google Patents
비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 그 중에서도, 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법, 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, IgE 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법)에 반응할지 여부를 결정하는 방법, 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대한 요법을 선택하는 방법, 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 평가하는 방법, 및 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 모니터링하는 방법을 특징으로 한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 2월 9일에 출원된, 미국 가출원 번호 62/628,564에 대한 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하고 이는 그 전체가 참조로 포함된다. 2019년 2월 4일에 생성된, 상기 ASCII 카피는 50474-161WO2_Sequence_Listing_2.4.19_ST25으로 명명되었으며 47,396 바이트 크기이다.
본 발명은 천식을 포함하는, 비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법에 관한 것이다.
천식은 간헐적, 가역적 기도 폐쇄에 의해 임상적으로 특징지어지는, 기도의 알레르기 염증성 장애로 표준적으로 기술되어 왔다. 천식에서 알레르기성 염증의 매개자를 표적으로 하는 치료 근거는 항-유형 2 사이토카인 요법, 예를 들어 항-IL-5에 의해 달성되는 임상 효능에 의해 입증되어 왔다. 이들 연구는 특히 유형 2 바이오마커에 기초하여 선택된 대상체에서, 의미있는 임상 이익을 제공하기 위해 유형 2 경로를 표적으로 하는 치료 전략을 지지하였다. 이러한 발전에도 불구하고, 유형 2고(HIGH) 천식뿐만 아니라, 현재 개발된 요법이 더 낮은 임상 이익을 제공할 것으로 예상되는, 낮은 수준의 유형 2 바이오마커를 갖는 천식 환자에 대해 더 큰 효능을 갖는 신규한 천식 요법을 발견하고 개발하기 위한 실질적인 관심이 남아 있다.
기도 평활근의 비만 세포 침윤은 천식의 규정적인 병리생리학적 특징이다. IgE/FcεRI-의존 및 IgE/FcεRI-독립 메커니즘은 가용성 비만 세포 천식 매개자의 방출을 조장한다. 비만 세포 생물학을 표적으로 하는 치료적 중요성을 입증하는, XOLAIR® (오말리주맙), 항-IgE 단클론성 항체 요법은 천식 악화를 줄이는데 효과적이다.
천식 및 다른 비만 세포 매개 염증성 질환에 대해 개선된 치료 및 진단 접근법에 대한 당업계의 요구가 남아 있다.
본 발명은 그 중에서도, 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법, 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, IgE 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법)에 반응할지 여부를 결정하는 방법, 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대한 요법을 선택하는 방법, 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 평가하는 방법, 및 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 모니터링하는 방법을 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 발명은 (i) 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 유전자형; 또는 (ii) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 확인된 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법을 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대해 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법을 특징으로 하고, 방법은 하기 단계를 포함하며: (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 단계; 및 (b) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 기초한 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계, 여기서 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법을 특징으로 하고, 방법은 하기 단계를 포함하며: (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준에 기초하여 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계, 여기서 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준은 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타낸다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 방법은 환자에 대한 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 제제는 환자에 대해 단일요법으로서 투여된다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 TH2 경로 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 (i) 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 유전자형; 또는 (ii) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 확인된 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 IgE 길항제 또는 Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제를 포함하는 요법을 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대해 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법을 특징으로 하고, 방법은 하기 단계를 포함하며: (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 단계; 및 (b) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 기초한 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계, 여기서 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법을 특징으로 하고, 방법은 하기 단계를 포함하며: (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준에 기초한 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계, 여기서 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준은 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타낸다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 방법은 환자에 대한 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 추가 TH2 경로 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대한 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하고, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 단계; 및 (b) 환자에 대해 선택하는 단계: (i) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수가 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 경우 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법, 또는 (ii) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수가 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 경우 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대한 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하고, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 환자에 대해 선택하는 단계: (i) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준이 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 경우 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법, 또는 (ii) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준이 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 경우 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 (b)에 따라 선택된 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 제제는 환자에 대해 단일요법으로서 투여된다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인되고, 방법은 TH2 경로 저해제를 포함하는 조합 요법을 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 TH2 경로 저해제 (또는 추가 TH2 경로 저해제)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법으로 치료될 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 평가하는 방법을 특징으로 하고, 방법은 하기 단계를 포함하며: (a) 환자에 대해 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법의 투여 동안 또는 후 시점에 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준과 트립신분해효소의 기준 수준의 비교에 기초하여 치료를 유지, 조정, 또는 중단하는 단계, 여기서 환자의 샘플에서 기준 수준에 비한 트립신분해효소의 발현 수준의 변화는 요법을 사용하는 치료에 대한 반응을 나타낸다. 일부 양태에서, 변화는 트립신분해효소의 발현 수준의 증가이고 치료가 유지된다. 일부 양태에서, 변화는 트립신분해효소의 발현 수준의 감소이고 치료가 조정 또는 중단된다.
다른 측면에서, 본 발명은 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법으로 치료될 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 모니터링하는 방법을 특징으로 하고, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 환자에 대해 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법의 투여 동안 또는 후 시점에 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준과 트립신분해효소의 기준 수준을 비교함으로써, 요법을 사용하는 치료 중인 환자의 반응을 모니터링하는 단계. 일부 양태에서, 변화는 트립신분해효소의 수준의 증가이고 치료가 유지된다. 일부 양태에서, 변화는 트립신분해효소의 발현 수준의 감소이고 치료가 조정 또는 중단된다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 특징으로 하고, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되며; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, 제제는 단일요법으로서 사용한다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인되고, 제제는 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용한다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 길항제는 항-트립신분해효소 항체, 예를 들어, 본원에서 개시된 임의의 항-트립신분해효소 항체이다. 일부 양태에서, IgE 길항제는 항-IgE 항체이다. 예를 들어, 본원에서 개시된 임의의 항-IgE 항체이다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제로부터 선택된 제제를 특징으로 하고, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되며; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, IgE 길항제 또는 FcεR 길항제는 추가 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제의 용도를 제공하고, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되며; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, 제제는 단일요법으로서 사용한다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인되고, 제제는 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용한다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 길항제는 항-트립신분해효소 항체, 예를 들어, 본원에서 개시된 임의의 항-트립신분해효소 항체이다. 일부 양태에서, IgE 길항제는 항-IgE 항체이다. 예를 들어, 본원에서 개시된 임의의 항-IgE 항체이다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 길항제는 IgE 길항제와 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 제제는 트립신분해효소 길항제이고, 약제는 IgE 길항제와 투여하기 위해 제형화된다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제의 용도를 제공하고, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되며; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, IgE 길항제 또는 FcεR 길항제는 추가 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용한다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자 게놈의 TPSAB1 및 TPSB2 좌를 서열분석함으로써 결정된다. 일부 양태에서, 서열분석은 생어 서열분석 또는 대량 병렬 서열분석이다. 일부 양태에서, TPSAB1 좌는 (i) TPSAB1 앰플리콘을 형성하기 위해 5'-CTG GTG TGC AAG GTG AAT GG-3' (서열 번호 31)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 정방향 프라이머 및 5'-AGG TCC AGC ACT CAG GAG GA-3' (서열 번호 32)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 역방향 프라이머의 존재 하에 대상체로부터 핵산을 증폭하는 단계, 및 (ii) TPSAB1 앰플리콘을 서열분석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서열분석된다. 일부 양태에서, TPSAB1 앰플리콘을 서열분석하는 단계는 제 1 정방향 프라이머 및 제 1 역방향 프라이머를 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, TPSB2 좌는 (i) TPSB2 앰플리콘을 형성하기 위해 5'-GCA GGT GAG CCT GAG AGT CC-3' (서열 번호 33)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2 정방향 프라이머 및 5'-GGG ACC TTC ACC TGC TTC AG-3' (서열 번호 34)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 역방향 프라이머의 존재 하에 대상체로부터 핵산을 증폭하는 단계, 및 (ii) TPSB2 앰플리콘을 서열분석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서열분석된다. 일부 양태에서, TPSB2 앰플리콘을 서열분석하는 단계는 제 2 정방향 프라이머 및 5'-CAG CCA GTG ACC CAG CAC-3' (서열 번호 35)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 서열분석 역방향 프라이머를 사용하는 것을 포함한다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 식: 4 -환자의 유전자형에서 트립신분해효소 α 및 트립신분해효소 βIII 프레임-쉬프트 (βIIIFS) 대립유전자의 수의 합에 의해 결정된다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 알파는 뉴클레오티드 서열 CTGCAGGCGGGCGTGGTCAGCTGGG[G/A]CGAGGGCTGTGCCCAGCCCAACCGG (서열 번호 36)을 포함하는 TPSAB1에서 c733 G>A SNP를 검출함으로써 검출되고, 여기서 c733 G>A SNP에서 A의 존재는 트립신분해효소 알파를 나타낸다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 베타 IIIFS는 뉴클레오티드 서열 CACACGGTCACCCTGCCCCCTGCCTCAGAGACCTTCCCCCCC (서열 번호 37)을 포함하는 TPSB2에서 c980_981insC 돌연변이를 검출함으로써 검출된다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 비만 세포 매개 염증성 질환을 가진 환자의 군에서 결정된다. 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 3이다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 환자는 3 또는 4의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 가진다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 환자는 0, 1, 또는 2의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 가진다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 트립신분해효소는 트립신분해효소 베타 I, 트립신분해효소 베타 II, 트립신분해효소 베타 III, 트립신분해효소 알파 I, 또는 이들의 조합이다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 트립신분해효소의 발현 수준은 단백질 발현 수준이다. 일부 양태에서, 트립신분해효소의 단백질 발현 수준은 활성 트립신분해효소의 발현 수준이다. 일부 양태에서, 트립신분해효소의 단백질 발현 수준은 총 트립신분해효소의 발현 수준이다. 일부 양태에서, 단백질 발현 수준은 면역분석법, 효소결합 면역흡착 분석법 (ELISA), 웨스턴 블랏, 또는 질량 분광분석법을 사용하여 측정된다. 일부 양태에서, 트립신분해효소의 발현 수준은 mRNA 발현 수준이다. 일부 양태에서, mRNA 발현 수준은 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 방법 또는 마이크로어레이 칩을 사용하여 측정된다. 일부 양태에서, PCR 방법은 qPCR이다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 트립신분해효소의 기준 수준은 비만 세포 매개 염증성 질환을 가진 개체의 군에서 결정된 수준이다. 일부 양태에서, 트립신분해효소의 기준 수준은 중간 수준이다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 환자로부터의 샘플은 혈액 샘플, 조직 샘플, 객담 샘플, 기관지 세척액 샘플, 점막 라이닝 유체 (MLF) 샘플, 기관지흡착 샘플, 및 비강흡착 샘플로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 혈액 샘플은 전혈 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플, 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 혈액 샘플은 혈청 샘플 또는 혈장 샘플이다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 제제는 트립신분해효소 길항제이다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 길항제는 트립신분해효소 알파 길항제 또는 트립신분해효소 베타 길항제이다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 길항제는 트립신분해효소 베타 길항제이다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 베타 길항제는 항-트립신분해효소 베타 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 양태에서, 항체는 하기 6개의 초가변 영역 (HVR)을 포함한다: (a) DYGMV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 1); (b) FISSGSSTVYYADTMKG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 2); (c) RNYDDWYFDV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 3); (d) SASSSVTYMY의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 4); (e) RTSDLAS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 5); 및 (f) QHYHSYPLT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 6). 일부 양태에서, 항체는 (a) 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항체는 (a) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 항체는 (a) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 항체는 하기 6개의 HVR을 포함한다: (a) GYAIT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 12); (b) GISSAATTFYSSWAKS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 13); (c) DPRGYGAALDRLDL의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 14); (d) QSIKSVYNNRLG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 15); (e) ETSILTS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 16); 및 (f) AGGFDRSGDTT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 17). 일부 양태에서, 항체는 (a) 서열 번호 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항체는 (a) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 항체는 (a) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 요법은 추가로 IgE 길항제를 포함한다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 제제는 FcεR 길항제이다. 일부 양태에서, FcεR 길항제는 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK) 저해제이다. 일부 양태에서, BTK 저해제는 GDC-0853, 아칼라브루티닙, GS-4059, 스페브루티닙, BGB-3111, 또는 HM71224이다. 일부 양태에서, 제제는 IgE+ B 세포 고갈 항체이다. 일부 양태에서, IgE+ B 세포 고갈 항체는 항-M1' 도메인 항체이다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 제제는 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체이다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 제제는 PAR2 길항제이다.
본원에 개시된 측면의 임의의 일부 양태에서, 요법 또는 조합은 트립신분해효소 길항제 (예를 들어, 본원에 기술된 임의의 항-트립신분해효소 항체를 포함하는, 항-트립신분해효소 항체) 및 IgE 길항제 (예를 들어, 본원에 기술된 임의의 항-IgE 항체를 포함하는, 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙 (예를 들어, XOLAIR®))를 포함한다.
본원에 개시된 측면의 임의의 일부 양태에서, 제제는 IgE 길항제이다. 일부 양태에서, IgE 길항제는 항-IgE 항체이다. 일부 양태에서, 항-IgE 항체는 IgE 차단 항체 및/또는 IgE 고갈 항체이다. 일부 양태에서, 항-IgE 항체는 하기 6개의 HVR을 포함한다: (a) GYSWN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 40); (b) SITYDGSTNYNPSVKG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 41); (c) GSHYFGHWHFAV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 42); (d) RASQSVDYDGDSYMN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 43); (e) AASYLES의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 44); 및 (f) QQSHEDPYT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 45). 일부 양태에서, 항-IgE 항체는 (a) 서열 번호 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호 39의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL 도메인은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항-IgE 항체는 오말리주맙 (XOLAIR®) 또는 XmAb7195이다. 일부 양태에서, 항-IgE 항체는 오말리주맙 (XOLAIR®)이다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 유형 2 바이오마커는 TH2 세포 연관 사이토카인, 페리오스틴, 호산구 수, 호산구 특징, FeNO, 또는 IgE이다. 일부 양태에서, TH2 세포 연관 사이토카인은 IL-13, IL-4, IL-9, 또는 IL-5이다. 일부 양태에서, TH2 경로 저해제는 인터루킨-2-유도성 T 세포 인산화효소 (ITK), 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK), 야누스 인산화효소 1 (JAK1) (예를 들어, 룩소리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 간도티닙, 레스타르티닙, 모멜로티닙, 파크리니팁, 우파다시티닙, 페피시티닙, 및 페드라티닙), GATA 결합 단백질 3 (GATA3), IL-9 (예를 들어, MEDI-528), IL-5 (예를 들어, 메폴리주맙, CAS 번호 196078-29-2; 레실리주맙), IL-13 (예를 들어, IMA-026, IMA-638 (안루킨주맙으로도 지칭됨, INN 번호 910649-32-0; QAX-576; IL-4/IL-13 트랩), 트랄로키누맙 (CAT-354으로도 지칭됨, CAS 번호 1044515-88-9); AER-001, ABT-308 (인간화 13C5.5 항체로도 지칭됨)), IL-4 (예를 들어, AER-001, IL-4/IL-13 트랩), OX40L, TSLP, IL-25, IL-33, 및 IgE (예를 들어, XOLAIR®, QGE-031; 및 MEDI-4212); 및 수용체 예를 들어: IL-9 수용체, IL-5 수용체 (예를 들어, MEDI-563 (벤날리주맙, CAS 번호 1044511-01-4)), IL-4 수용체 알파 (예를 들어, AMG-317, AIR-645), IL-13 수용체알파1 (예를 들어, R-1671) 및 IL-13 수용체알파2, OX40, TSLP-R, IL-7R알파 (TSLP에 대한 공수용체), IL-17RB (IL-25에 대한 수용체), ST2 (IL-33에 대한 수용체), CCR3, CCR4, CRTH2 (예를 들어, AMG-853, AP768, AP-761, MLN6095, ACT129968), FcεRI, FcεRII/CD23 (IgE에 대한 수용체), Flap (예를 들어, GSK2190915), Syk 인산화효소 (R-343, PF3526299); CCR4 (AMG-761), TLR9 (QAX-935) 및 CCR3, IL-5, IL-3, 및 GM-CSF (예를 들어, TPI ASM8)의 다중 사이토카인 저해제로부터 선택된 임의의 표적을 저해한다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 추가 치료제는 코르티코스테로이드, IL-33 축 결합 길항제, TRPA1 길항제, 기관지확장제 또는 천식 증상 조절 약제, 면역조절제, 티로신 인산화효소 저해제, 및 포스포디에스테라제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 양태에서, 코르티코스테로이드는 흡입 코르티코스테로이드이다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 비만 세포 매개 염증성 질환은 천식, 아토피 피부염, 만성 자발성 두드러기 (CSU), 전신과민증, 비만세포증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 및 호산구성 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 비만 세포 매개 염증성 질환은 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 중등 내지 중증 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 코르티코스테로이드로 조절되지 않는다. 일부 양태에서, 천식은 TH2 고 천식 또는 TH2 저 천식이다.
다른 측면에서, 본 발명은 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위한 키트를 특징으로 하고, 키트는 하기를 포함한다: (a) 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 또는 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 시약; 및, 선택적으로, (b) 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위해 시약을 사용하는 설명서. 일부 양태에서, 제제는 트립신분해효소 길항제이고, 요법은 추가로 IgE 길항제를 포함한다. 일부 양태에서, 요법은 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위한 키트를 특징으로 하고, 키트는 하기를 포함한다: (a) 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 또는 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 시약; 및, 선택적으로, (b) IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위해 시약을 사용하는 설명서.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 키트는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 수준을 결정하는 시약을 추가로 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 특징으로 하고, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되고; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, 제제는 단일요법으로서 사용한다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인되고, 제제는 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제로부터 선택된 제제를 특징으로 하고, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되고; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, IgE 길항제 또는 FcεR 길항제는 추가 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제의 용도를 제공하고, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되고; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, 제제는 단일요법으로서 사용한다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인되고, 제제는 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제의 용도를 제공하고, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되며; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, IgE 길항제 또는 FcεR 길항제는 추가TH2 경로 저해제와 조합하여 사용한다.
도 1은 중등 내지 중증 천식 환자에 대한 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 나타내는 그래프이다. 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 BOBCAT, EXTRA, 및 MILLY 중등 내지 중증 천식 대상체에 대해 막대그래프로 플로팅된다.
도 2a 내지 2b는 총 말초 트립신분해효소 단백질 수준이 중등 내지 중증 천식에서 트립신분해효소 카피 수와 연관됨을 나타내는 일련의 그래프이다. 단백질 정량적 형질 연계 (pQTL) 분석을 BOBCAT으로부터 혈장 총 트립신분해효소 (도 2a) 및 MILLY 연구로부터 혈청 총 트립신분해효소 (도 2b)에 대해 수행하였다. 선형회귀선 (95% CI)은 회색 음영으로 표시된다. 선형회귀로부터 r 2의 P-값을 플롯 상에 주석으로 표시하였다. r 2는 선형회귀의 결정 계수이고, 이는 0 내지 1의 값을 취하고; 증가하는 값은 독립 변수에 의해 기술되는 변이의 비율을 나타낸다.
도 3은 활성 트립신분해효소 카피 수에 기초한 항-IgE 요법 (오말리주맙 (XOLAIR®))으로부터의 천식 FEV1 치료 이점을 나타내는 일련의 그래프이다. 기준선으로부터의 FEV1 퍼센트 변화는 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 기초하여 EXTRA 연구의 대상체에서 평가되었다(왼쪽 패널, 1 또는 2; 오른쪽 패널, 3 또는 4).
도 4a 내지 4c는 유형 2 천식의 바이오마커는 중등 내지 중증 천식에서 활성 트립신분해효소 대립유전자 수와 상관관계가 없음을 나타내는 일련의 그래프이다. 유형 2 바이오마커 혈청 페리오스틴의 수준 (도 4a), 부분 호기 산화 질소 (FeNO) (도 4b), 및 혈액 호산구 수 (도 4c)는 BOBCAT, EXTRA, 및 MILLY 중등 내지 중증 천식 코호트에서 활성 트립신분해효소 수에 대해 평가되었다.
도 2a 내지 2b는 총 말초 트립신분해효소 단백질 수준이 중등 내지 중증 천식에서 트립신분해효소 카피 수와 연관됨을 나타내는 일련의 그래프이다. 단백질 정량적 형질 연계 (pQTL) 분석을 BOBCAT으로부터 혈장 총 트립신분해효소 (도 2a) 및 MILLY 연구로부터 혈청 총 트립신분해효소 (도 2b)에 대해 수행하였다. 선형회귀선 (95% CI)은 회색 음영으로 표시된다. 선형회귀로부터 r 2의 P-값을 플롯 상에 주석으로 표시하였다. r 2는 선형회귀의 결정 계수이고, 이는 0 내지 1의 값을 취하고; 증가하는 값은 독립 변수에 의해 기술되는 변이의 비율을 나타낸다.
도 3은 활성 트립신분해효소 카피 수에 기초한 항-IgE 요법 (오말리주맙 (XOLAIR®))으로부터의 천식 FEV1 치료 이점을 나타내는 일련의 그래프이다. 기준선으로부터의 FEV1 퍼센트 변화는 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 기초하여 EXTRA 연구의 대상체에서 평가되었다(왼쪽 패널, 1 또는 2; 오른쪽 패널, 3 또는 4).
도 4a 내지 4c는 유형 2 천식의 바이오마커는 중등 내지 중증 천식에서 활성 트립신분해효소 대립유전자 수와 상관관계가 없음을 나타내는 일련의 그래프이다. 유형 2 바이오마커 혈청 페리오스틴의 수준 (도 4a), 부분 호기 산화 질소 (FeNO) (도 4b), 및 혈액 호산구 수 (도 4c)는 BOBCAT, EXTRA, 및 MILLY 중등 내지 중증 천식 코호트에서 활성 트립신분해효소 수에 대해 평가되었다.
I. 정의
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약(about)"은 이러한 기술 분야의 당업자에게 쉽게 알려진 각각의 값에 대한 일반적인 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 "약"의 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 양태를 포함하고 (기술한다).
용어 "바이오마커" 및 "마커"는 DNA, RNA, 단백질, 탄수화물, 또는 당지질-기반 분자 마커를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 대상체의 또는 환자의 샘플에서 이의 발현 또는 존재는 표준 방법 (또는 본원에서 개시된 방법)에 의해 검출될 수 있고 예를 들어, 치료에 대한 포유동물 대상체의 반응성 또는 감도의 가능성을 확인하거나, 치료에 대한 대상체의 반응을 모니터링하는데 유용하다. 이러한 바이오마커의 발현은 기준 수준 (예를 들어, 환자 (예를 들어, 천식 환자)의 군/집단으로부터의 샘플에서 바이오마커의 중간 발현 수준; 대조군 개체 (예를 들어, 건강한 개체)의 군/집단으로부터의 샘플에서 바이오마커의 수준; 또는 이전 시점에 사전 개체로부터 수득한 샘플에서의 수준을 포함)보다 요법에 대해 증가한 또는 감소한 반응성일 가능성을 가지는 환자로부터 수득한 샘플에서 높거나 낮은 것으로 결정될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 바이오마커는 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 또는 트립신분해효소의 발현 수준이다.
본원에 사용된 바와 같이, "트립신분해효소"는 달리 지시되지 않는 한, 영장류 (예를 들어, 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)와 같은 포유동물을 포함하는, 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 트립신분해효소를 지칭한다. 트립신분해효소는 비만 세포 트립신분해효소, 비만 세포 단백질분해효소 II, 피부 트립신분해효소, 폐 트립신분해효소, 뇌하수체 트립신분해효소, 비만 세포 중성 단백분해효소, 및 비만 세포 세린 단백분해효소 II로 당업계에 또한 알려졌다. 용어 "트립신분해효소"는 트립신분해효소 알파 (TPSAB1에 의해 인간에서 암호화됨), 트립신분해효소 베타 (TPSAB1 및 TPSB2에 의해 인간에서 암호화됨; 하기를 참조), 트립신분해효소 델타 (TPSD1에 의해 인간에서 암호화됨), 트립신분해효소 감마 (TPSG1에 의해 인간에서 암호화됨), 및 트립신분해효소 엡실론 (PRSS22에 의해 인간에서 암호화됨)를 포함한다. 트립신분해효소 알파 (α), 베타 (β), 및 감마 (γ) 단백질은 가용성인 반면, 트립신분해효소 엡실론 (ε) 단백질은 막 고정되어 있다. 이들은 상이한 특이성을 가지지만, 트립신분해효소 베타 및 감마는 활성 세린 단백질분해효소이다. 트립신분해효소 알파 및 델타 (δ) 단백질은 전형적인 활성 세린 단백질분해효소와 상이한 주요 위치에 잔기를 가지기 때문에 대개 비활성 단백질분해효소이다. 예시적 트립신분해효소 알파 전장 단백질 서열은 NCBI GenBank 수탁번호 ACZ98910.1에서 찾을 수 있다. 예시적 트립신분해효소 감마 전장 단백질 서열은 Uniprot 수탁번호 Q9NRR2 또는 GenBank 수탁 번호 Q9NRR2.3, AAF03695.1, NP_036599.3 또는 AAF76457.1에서 찾을 수 있다. 예시적 트립신분해효소 델타 전장 단백질 서열은 Uniprot 수탁번호 Q9BZJ3 또는 GenBank 수탁번호 NP_036349.1에서 찾을 수 있다. 여러 트립신분해효소 유전자는 인간 염색체 16p13.3에 모여 있다. 용어는 "전장," 가공되지 않은 트립신분해효소뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 유발된 임의의 형태의 트립신분해효소를 포함한다. 트립신분해효소 베타는 비만 세포에서 발현되는 주요 트립신분해효소인 한편, 트립신분해효소 알파는 호염기구에서 발현되는 주요 트립신분해효소이다. 트립신분해효소 알파 및 트립신분해효소 베타는 전형적으로 대략 30개 아미노산의 선도 서열 및 대략 245개 아미노산의 촉매 서열을 포함한다 (예를 들어, Schwartz, Immunol. Allergy Clin. N. Am. 26:451-463, 2006을 참조).
본원에 사용된 바와 같이, "트립신분해효소 베타"는 달리 지시되지 않는 한, 영장류 (예를 들어, 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)와 같은 포유동물을 포함하는, 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 트립신분해효소 베타를 지칭한다. 트립신분해효소 베타는 비만 세포 분비 과립의 주요 구성 성분인 세린 단백질분해효소이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어는 트립신분해효소 베타 1 (트립신분해효소 알파 1을 또한 암호화하는, TPSAB1 유전자에 의해 암호화됨), 트립신분해효소 베타 2 (TPSB2 유전자에 의해 암호화됨), 및 트립신분해효소 베타 3 (또한 TPSB2 유전자에 의해 암호화됨)를 포함한다. 예시적 인간 트립신분해효소 베타 1 서열은 서열 번호 23에 나타낸다 (또한 GenBank 수탁번호 NP_003285.2 참조). 예시적 인간 트립신분해효소 베타 2 서열은 서열 번호 24에 나타낸다 (또한 GenBank 수탁번호 A AD13876.1 참조). 예시적 인간 트립신분해효소 베타 3 서열은 서열 번호 25에 나타낸다 (또한 GenBank 수탁번호 NP_077078.5 참조). 용어 트립신분해효소 베타는 "전장," 가공되지 않은 트립신분해효소 베타뿐만 아니라 단백질 가수분해 처리를 포함하는, 번역 후 변형으로부터 발생하는 트립신분해효소 베타를 포함한다. 전장, 프로-트립신분해효소 베타는 2개의 단백질 분해 단계로 처리되는 것으로 생각된다. 우선, 다가음이온 (예를 들어, 헤파린 또는 덱스트란 설페이트)의 존재 하에 특히 산성 pH에서, R-3에서 자가촉매 분자간 절단이 일어난다. 다음으로, 남아있는 프로' 디펩티드가 (아마도 디펩티딜 펩티드분해효소 I에 의해) 제거된다. 하기 서열 번호 23을 참조하여, 전장 인간 트립신분해효소 베타 1에 대하여, 밑줄 친 아미노산 잔기는 천연 선도 서열에 해당하고, 굵은 및 회색 음영 아미노산 잔기는 프로-도메인에 해당하며, 이는 성숙한 단백질을 형성하기 위해 절단된다 (예를 들어, Sakai et al. J. Clin. Invest. 97:988-995, 1996을 참조)
MLNLLLLALPVLASR AYAAPAPGQALQRVGIVGGQEAPRSKWPWQVSLRVHGPYWMHFCG
GSLIHPQWVLTAAHCVGPDVKDLAALRVQLREQHLYYQDQLLPVSRIIVHPQFYTAQIGA
DIALLELEEPVNVSSHVHTVTLPPASETFPPGMPCWVTGWGDVDNDERLPPPFPLKQVKV
PIMENHICDAKYHLGAYTGDDVRIVRDDMLCAGNTRRDSCQGDSGGPLVCKVNGTWLQAG
VVSWGEGCAQPNRPGIYTRVTYYLDWIHHYVPKKP (서열 번호 23).
활성 단량체가 보고되었지만, 성숙한, 효소적으로 활성인 트립신분해효소 베타는 전형적으로 동종사량체 또는 이종사량체이다 (예를 들어, Fukuoka et al. J. Immunol. 176:3165, 2006을 참조). 트립신분해효소 베타 사량체의 서브유닛은 서브유닛 사이의 소수성 및 극성 상호작용에 의해 연결되고 다가음이온 (특히 헤파린 및 덱스트란 설페이트)에 의해 안정화된다. 용어 트립신분해효소는 트립신분해효소 사량체 또는 트립신분해효소 단량체를 지칭할 수 있다. 성숙한 인간 트립신분해효소 베타 1, 베타 2, 및 베타 3에 대한 예시적 서열은 각각, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 및 서열 번호 28에 나타낸다. 각각의 서브유닛의 활성 부위는 대략 50 x 30 옹스트롬을 측정하는, 사량체의 중심 공극을 향한다 (예를 들어, Pereira et al. Nature 392:306-311, 1998을 참조). 중심 공극의 크기는 전형적으로 저해제에 의해 활성 부위의 접근을 제한한다. 트립신분해효소 베타의 예시적 기질은 PAR2, C3, 피브리노겐, 피브로넥틴, 및 키니노겐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "올리고뉴클레오티드" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호교환적으로 사용되고 둘 이상의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드, 바람직하게는 셋 이상을 포함하는 분자를 지칭한다. 이의 정확한 크기는 많은 인자에 따라 달라질 것이며, 이는 결과적으로 올리고뉴클레오티드의 궁극적 기능 또는 용도에 따라 다르다. 올리고뉴클레오티드는 합성적으로 또는 클로닝에 의해 유래될 수 있다. 데옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드의 키메라가 또한 본 발명의 범위 내일 수 있다.
용어 "유전자형"은 개체 또는 샘플에 함유된 유전자의 대립유전자의 서술을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 개체의 유전자형과 개체로부터 유래한 샘플의 유전자형 사이에 차이가 없다. 전형적으로 유전자형은 이배체 세포의 샘플로부터 결정되지만, 유전자형은 정자 세포와 같은, 반수체 세포의 샘플로부터 결정될 수 있다.
집단에서 하나 이상의 서열이 가능한 게놈에서 뉴클레오티드 위치는 본원에서 "다형성" 또는 "다형성 부위"로 지칭된다. 다형성 위치는 예를 들어, 둘 이상의 뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열, 삽입된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열, 결실된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열, 또는 미소부수체일 수 있다. 둘 이상의 뉴클레오티드 길이인 다형성 위치는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 이상, 20 이상, 30 이상, 50 이상, 75 이상, 100 이상, 500 이상, 또는 약 1000 뉴클레오티드 길이일 수 있고, 여기서 전부 또는 일부의 뉴클레오티드 서열이 영역 내에서 상이하다.
용어 "단일 뉴클레오티드 다형성" 또는 "SNP"는 유전적 다양성을 유도하는 DNA 서열 내의 단일 염기 치환을 지칭한다. 단일 뉴클레오티드 다형성은 유전자의 임의의 영역에서 발생할 수 있다. 일부 예에서 다형성은 단백질 서열의 변화를 초래할 수 있다. 단백질 서열의 변화는 단백질 기능에 영향을 주거나 주지 않을 수 있다.
다형성 부위에서 2,3, 또는 4개의 대체 뉴클레오티드 서열이 존재하는 경우, 각각의 뉴클레오티드 서열은 "다형성 변이체" 또는 "핵산 변이체"로 지칭된다. 서열에서 각각의 가능한 변이체는 "대립유전자"로 지칭된다. 전형적으로, 처음 식별된 대립유전자 형태는 임의로 기준 형태로 지정되고 다른 대립유전자 형태는 대체 또는 변이체 대립유전자로 지정된다.
용어 "활성 트립신분해효소 대립유전자 수"는 대상체의 유전자형에서 활성 트립신분해효소 대립유전자의 수를 지칭한다. 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 TPSAB1 및 TPSB2의 불활성화 돌연변이를 계수하여 추론될 수 있다. 각각의 이배체 대상체가 각각 TPSAB1 및 TPSB2의 2개의 카피를 가질 수 있기 때문에, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 식 4 -대상체의 유전자형에서 트립신분해효소 알파 및 트립신분해효소 베타 III 프레임-쉬프트 (베타 IIIFS) 대립유전자의 수의 합에 따라 결정될 수 있다. 일부 양태에서, 대상체의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 0 내지 4 범위의 정수이다 (예를 들어, 0, 1, 2, 3, 또는 4).
용어 "기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수"는 예를 들어, 진단, 예측, 예후, 및/또는 치료적 결정을 하기 위해 다른 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 대해 비교되는 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 지칭한다. 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 기준 샘플, 기준 집단, 및/또는 미리 할당된 값 (예를 들어, (예를 들어, 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법)에 대한 반응의 관점에서 개체의 제 1 서브셋을 개체의 제 2 서브셋을 유의하게 (예를 들어, 통계적으로 유의하게) 분리하기 위해 사전에 결정된 컷오프 값)에서 결정될 수 있다. 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 미리 결정된 값이다. 한 양태에서 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자가 속하는 질환 단위 (예를 들어, 비만 세포 매개 염증성 질환 예를 들어 천식)에서 미리 결정된다. 특정 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 조사된 질환 단위 또는 주어진 집단에서 값의 전체 분포로부터 결정된다. 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 0 내지 4 범위의 정수이다 (예를 들어, 0, 1, 2, 3, 또는 4). 특정 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 3이다.
용어 "수준," "발현의 수준," 또는 "발현 수준"은 상호교환적으로 사용되고 일반적으로 생물학적 샘플에서 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 생성물 또는 단백질의 양을 지칭한다. "발현"은 일반적으로 유전자-암호화된 정보가 세포에 존재하고 작동하는 구조로 전환되는 과정을 지칭한다. 따라서, 본 발명에 따라, 유전자의 "발현"은 폴리뉴클레오티드로의 전사, 단백질로의 번역, 또는 심지어 단백질의 번역 후 변형을 지칭할 수 있다. 전사된 폴리뉴클레오티드, 번역된 단백질, 또는 번역 후 변형된 단백질의 단편은 또한 대체 스플라이싱에 의해 생성된 전사체 또는 분해 전사체, 또는 예를 들어, 단백질 분해에 의한 단백질의 번역 후 가공으로부터 유래되든지 발현된 것으로 간주되어야 한다. "발현된 유전자"는 mRNA로서 폴리뉴클레오티드로 전사되고 단백질로 번역된 것, 및 또한 RNA로 전사되었지만 단백질로 번역되지 않은 것 (예를 들어, 전달 및 리보솜 RNA)을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에서 용어 "기준 수준"은 미리 결정된 값을 지칭한다. 당업자가 이해할 바와 같이, 기준 수준은 미리 결정되고, 예를 들어, 특이성 및/또는 민감성의 면에서 요구 사항에 부합하도록 설정된다. 이러한 요구 사항은 예를 들어, 규제 기관에서 규제 기관에 따라 달라질 수 있다. 이는 예를 들어, 분석 민감성 또는 특이성, 각각은 특정 제한, 예를 들어, 80%, 90%, 또는 95%로 설정된 것일 수 있다. 이러한 요구 사항은 또한 양의 또는 음의 예측 값으로 정의될 수 있다. 그럼에도, 본 발명에서 주어진 교시에 기초하여 이러한 요구 사항에 부합하는 기준 수준에 도달하는 것이 항상 가능할 것이다. 한 양태에서, 기준 수준은 건강한 개체에서 결정된다. 한 양태에서 기준 값은 환자가 속하는 질환 단위 (예를 들어, 비만 세포 매개 염증성 질환 예를 들어 천식)에서 미리 결정된 것이다. 특정 양태에서, 기준 수준은, 예를 들어, 조사된 질환 단위에서 값의 전체 분포의 25% 내지 75%의 임의의 백분율로 설정될 수 있다. 다른 양태에서, 기준 수준은 조사된 질환 단위 또는 주어진 집단에서 값의 전체 분포로부터 결정된 바와 같이, 예를 들어, 중위, 삼분위, 사분위, 또는 오분위로 설정될 수 있다. 한 양태에서, 기준 수준은 조사된 질환 단위에서 값이 전체 분포로부터 결정된 바와 같이 중간 값으로 설정된다. 한 양태에서, 기준 수준은 환자의 성별에 따라 다를 수 있고, 예를 들어, 남성 및 여성은 상이한 기준 수준을 가질 수 있다.
특정 양태에서, 용어 "기준 수준에서"는 기준 샘플로부터, 본원에 기술된 방법에 의해 측정되는, 수준과 동일한 마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 수준을 지칭한다.
특정 양태에서, 용어 "증가" 또는 "이상"은 기준 샘플의 수준과 비교하여, 본원에 기술된 방법에 의해 검출된 마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 수준에서, 기준 수준에서 또는 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 또는 그 이상의 전체 증가까지의 수준을 지칭한다.
특정 양태에서, 본원에서 용어 "감소" 또는 "미만"은 기준 샘플의 수준과 비교하여, 본원에 기술된 방법에 의해 검출된 마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 수준에서, 기준 수준 미만 또는 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 전체 감소까지의 수준을 지칭한다.
"장애" 또는 "질환"은 본 발명의 방법을 사용하는 치료 또는 진단으로부터 이익을 얻을 임의의 병태이다. 이는 포유류가 해당 장애에 걸리기 쉬운 이러한 병리학적 상태를 포함하는 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다. 본원에서 치료될 장애의 예시는 비만 세포 매개 염증성 질환 예를 들어 천식을 포함한다.
"비만 세포 매개 염증성 질환"은 적어도 부분적으로 비만 세포에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 천식 (예를 들어, 알레르기성 천식), 두드러기 (예를 들어, 만성 자발 두드러기 (CSU) 또는 만성 특발성 두드러기 (CIU)), 습진, 가려움증, 알레르기, 아토피성 알레르기, 아나필락시스, 아나필락시스 쇼크, 알레르기성 기관지 폐 아스페르질루스증, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 뿐만 아니라 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 건선 관절염, 췌장염, 건선, 플라크 건선, 물방울 건선, 부위바뀜 건선, 농포 건선, 홍색피부 건선, 자가 면역 질환, 자가 면역성 간염, 수포성류천포창, 중증근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 셀리악 병, 갑상선염 (예를 들어, 그레이브스병), 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 병, 레이노 현상, 애디슨 병, 간 질환 (예를 들어, 원발성 담즙 간경변, 원발 경화 쓸개관염, 비알코올성 지방간 질환, 및 비알코올성 지방간염)을 포함하는 자가면역 장애, 및 당뇨병 (예를 들어, 제 1 형 당뇨병)을 지칭한다.
일부 양태에서, 천식은 생명을 위협할 수 있는 악화 증상 (악화 또는 발적)의 급성 사건을 갖는 지속적 만성 중증 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 아토피성 (또한 알레르기성으로 알려진) 천식, 비알레르기성 천식 (예를 들어, 종종 호흡기 바이러스 (예를 들어, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 리노바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 및 호흡기세포융합바이러스)에 의한 감염 또는 흡입 자극 (예를 들어, 대기 오염 물질, 스모그, 디젤 입자, 휘발성 화학 물질 및 가스, 실내 또는 실외, 심지어 차가운 건조한 공기)에 의해 유발됨)이다.
일부 양태에서, 천식은 간헐적 또는 운동 유도, "흡연" (전형적으로 담배, 시가, 또는 파이프), 흡입 또는 "베이핑(vaping)" (담배, 마리화나, 또는 다른 이러한 물질)에 대한 급성 또는 만성 일차 또는 간접 노출로 인한 천식, 또는 아스피린 또는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)의 최근 섭취에 의해 유발된 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 경증, 또는 코르티코스테로이드 나이브(naive) 천식, 새로 진단된 및 치료되지 않은 천식, 또는 이전에 증상 (기침, 천명(wheeze), 호흡 곤란/호흡 부족, 또는 흉통)을 제어하기 위해 흡입용 국소 또는 전신성 스테로이드의 만성 사용을 필요로 하지 않은 것이다. 일부 양태에서, 천식은 만성, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 불응 천식, 코르티코스테로이드 또는 다른 만성 천식 조절 약제로 조절되지 않는 천식이다.
일부 양태에서, 천식은 중등 내지 중증 천식이다. 특정 양태에서, 천식은 TH2-고 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 중증 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 아토피성 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식 (예를 들어, 감염 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)로 인함), 운동 유도 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경증 천식, 중등 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 나이브 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 불응 천식, 새로 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연으로 인한 천식, 코르티코스테로이드로 조절되지 않는 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 호산구성 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 알레르기성 천식이다. 일부 양태에서, 개체는 호산구성 염증 양성 (EIP)인 것으로 결정되었다. WO 2015/061441을 참조. 일부 양태에서, 천식은 페리오스틴-고 천식 (예를 들어, 적어도 약 20 ng/ml, 25 ng/ml, 또는 50 ng/ml 혈청 중 하나의 페리오스틴 수준을 가짐)이다. 일부 양태에서, 천식은 호산구-고 천식 (예를 들어, 적어도 약 150, 200, 250, 300, 350, 400 호산구 수/ml 혈청 중 하나를 가짐). 일부 양태에서, 개체는 호산구성 염증 음성 (EIN)인 것으로 결정되었다. WO 2015/061441을 참조. 일부 양태에서, 천식은 페리오스틴-저 천식 (예를 들어, 약 20 ng/ml 혈청 미만의 페리오스틴 수준을 가짐)이다. 일부 양태에서, 천식은 호산구-저 천식 (예를 들어, 약 150 호산구 수/μl 혈액 미만 또는 약 100 호산구 수/μl 혈액 미만)이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "TH2-고 천식,"은 높은 수준의 하나 이상의 TH2 세포 연관 사이토카인, 예를 들어, IL-13, IL-4, IL-9, 또는 IL-5를 나타내는, 또는 TH2 사이토카인-연관 염증을 나타내는 천식을 지칭한다. 특정 양태에서, 용어 TH2-고 천식은 호산구-고 천식, T 헬퍼 림프구 유형 2-고, 유형 2-고, 또는 TH2-유도 천식과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 천식 환자는 호산구성 염증 양성 (EIP)인 것으로 결정되었다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 번호WO 2015/061441을 참조, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨. 특정 양태에서, 개체는 유전자 대조군 또는 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 적어도 하나의 호산구성 특징을 갖는 것으로 결정되었다. WO 2015/061441을 참조. 특정 양태에서, TH2-고 천식은 페리오스틴-고 천식이다. 일부 양태에서, 개체는 높은 혈청 페리오스틴을 가진다. 특정 양태에서, 개체는 18세 이상이다. 특정 양태에서, 개체는 대조군 또는 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 혈청 페리오스틴을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 대조군 또는 기준 수준은 집단에서 중간 수준의 페리오스틴이다. 특정 양태에서, 개체는 20 ng/ml 이상의 혈청 페리오스틴을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 개체는 25 ng/ml 이상의 혈청 페리오스틴을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 개체는 50 ng/ml 이상의 혈청 페리오스틴을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 대조군 또는 기준 수준의 혈청 페리오스틴은 20 ng/ml, 25 ng/ml, 또는 50 ng/ml이다. 특정 양태에서, 천식은 호산구-고 천식이다. 특정 양태에서, 개체는 대조군 또는 기준 수준과 비교하여 상승된 호산구 수를 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 대조군 또는 기준 수준은 집단의 중간 수준이다. 특정 양태에서, 개체는 150 이상의 호산구 수/μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 개체는 200 이상의 호산구 수/μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 개체는 250 이상의 호산구 수/μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 개체는 300 이상의 호산구 수/μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 개체는 350 이상의 호산구 수/μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 개체는 400 이상의 호산구 수/μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 개체는 450 이상의 호산구 수/μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 개체는 500 이상의 호산구 수/μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 바람직한 양태에서, 개체는 300 이상의 호산구 수/μl 혈액을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 호산구는 말초 혈액 호산구이다. 특정 양태에서, 호산구는 객담 호산구이다. 특정 양태에서, 개체는 상승된 수준의 FeNO (부분 배출 질산) 및/또는 상승된 수준의 IgE를 나타낸다. 예를 들어, 일부 예에서, 개체는 약 250 10억분율 (ppb) 초과, 약 275 ppb 초과, 약 300 ppb 초과, 약 325 ppb 초과, 약 325 ppb 초과, 또는 약 350 ppb 초과의 FeNO 수준을 나타낸다. 일부 예에서, 개체는 50 IU/ml 이상인 IgE 수준을 가진다. TH2-고 천식의 리뷰에 관해, 예를 들어, Fajt et al. J. Allergy Clin. Immunol. 135(2):299-310, 2015를 참조.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "TH2-저 천식" 또는 "비-TH2-고 천식"은, 낮은 수준의 하나 이상의 TH2 세포 연관 사이토카인, 예를 들어, IL-13, IL-4, IL-9, 또는 IL-5를 나타내는, 또는 비-TH2 사이토카인-연관 염증을 나타내는 천식을 지칭한다. 특정 양태에서, 용어 TH2-저 천식은 호산구-저 천식과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 천식 환자는 호산구성 염증 음성 (EIN)인 것으로 결정되었다. 예를 들어, WO 2015/061441을 참조. 특정 양태에서, TH2-저 천식은 페리오스틴-저 천식이다. 특정 양태에서, 개체는 18세 이상이다. 특정 양태에서, 개체는 대조군 또는 기준 수준과 비교하여 수준의 혈청 페리오스틴을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 대조군 또는 기준 수준은 집단에서 중간 수준의 페리오스틴이다. 특정 양태에서, 개체는 20 ng/ml 혈청 페리오스틴 미만을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 천식은 호산구-저 천식이다. 특정 양태에서, 개체는 대조군 또는 기준 수준과 비교하여 감소된 호산구 수를 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 대조군 또는 기준 수준은 집단의 중간 수준이다. 특정 양태에서, 개체는 150 호산구 수/μl 혈액 미만을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 개체는 100 호산구 수/μl 혈액 미만을 갖는 것으로 결정되었다. 특정 양태에서, 개체는 300 호산구 수/μl 혈액 미만을 갖는 것으로 결정되었다.
본원에 사용된 바와 같이, "유형 2 바이오마커"는 TH2 염증과 연관된 바이오마커를 지칭한다. 유형 2 바이오마커의 비제한적 예시는 TH2 세포 연관 사이토카인 (예를 들어, IL-13, IL-4, IL-9, 또는 IL-5), 페리오스틴, 호산구 수, 호산구 특징, FeNO, 또는 IgE이다
용어 "투여하는(administering)"은 환자 (예를 들어, 비만 세포 매개 염증성 질환 예를 들어 천식을 갖는 환자)에 대한 조성물의 투여를 의미한다. 본원에 기술된 방법에서 이용되는 조성물은 예를 들어, 비경구, 복강 내, 근육 내, 정맥 내, 피내, 경피 내, 동맥 내, 병변 내, 두개 내, 관절 내, 전립선 내, 흉막 내, 기관 내, 척수 내, 비강 내, 질 내, 직장 내, 국소, 종양 내, 복막 내, 피하, 결막 하, 소포 내, 점막, 심막 내, 내부 탯줄, 안구 내, 안와 내, 경구, 국소, 경피적, 유리체 내, 안 주위, 결막, 테논낭하, 카메라 내, 망막 하, 안구 후, 세관 내, 흡입에 의해, 주사에 의해, 이식에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 직접적으로 표적 세포 국소 관류 잠김에 의해, 카테터에 의해, 세척에 의해, 크림으로, 또는 액체 조성물로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다. 본원에 기술된 방법에서 이용되는 조성물은 전신성 또는 국소로 투여될 수 있다. 투여의 방법은 다양한 인자(예를 들어, 투여되는 화합물 또는 조성물 및 치료될 병태, 질환, 또는 장애의 중증도)에 따라 달라질 수 있다.
용어 "치료제" 또는 "제제(agent)"는 질환, 예를 들어, 비만 세포 매개 염증성 질환, 예를 들어, 천식을 치료하기 위해 사용되는 임의의 제제를 지칭한다. 치료제는 예를 들어, 폴리펩티드(들) (예를 들어, 항체, 면역접합체, 또는 펩티바디), 압타머, 단백질에 결합할 수 있는 소분자, 또는 표적을 암호화하는 핵산 분자에 결합할 수 있는 핵산 분자 (예를 들어, siRNA) 등일 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는, 용어 "저해제" 및 "길항제,"는 이들이 결합하는 분자의 생물학적 활성을 저해하거나 줄이는 화합물 또는 제제를 지칭한다. 저해제는 항체, 합성 또는 천연-서열 펩티드, 면역접합체, 및 예를 들어, 트립신분해효소 또는 IgE에 결합하는 소분자 저해제를 포함한다. 특정 양태에서, 저해제 (예를 들어, 항체)는 항원의 활성을 저해제 부재인 활성과 비교하여 저해제의 존재 하에 적어도 10%까지 저해한다. 일부 양태에서, 저해제는 활성을 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100%까지 저해한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "트립신분해효소 길항제"는 트립신분해효소 (예를 들어, 트립신분해효소 알파 (예를 들어, 트립신분해효소 알파 I) 또는 트립신분해효소 베타 (예를 들어, 트립신분해효소 베타 I, 트립신분해효소 베타 II, 또는 트립신분해효소 베타 III))의 생물학적 활성을 저해하거나 줄이는 화합물 또는 제제를 지칭한다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 길항제는 항-트립신분해효소 항체 또는 소분자 저해제이다.
용어 "항-트립신분해효소 항체," "트립신분해효소에 결합하는 항체," 및 "트립신분해효소에 특이적으로 결합하는 항체"는 항체가 트립신분해효소를 표적으로 하는 진단제 및/또는 치료제로서 사용될 수 있는 충분한 친화도로 트립신분해효소에 결합 가능한 항체를 지칭한다. 한 양태에서, 관련되지 않은, 비-트립신분해효소 단백질에 대한 항-트립신분해효소 항체의 결합 정도는 예를 들어, 방사선 면역분석법 (RIA)에 의해 측정된 바와 같은 트립신분해효소에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 양태에서, 트립신분해효소에 결합하는 항체는 ≤1μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤0.001 nM의 해리 상수 (KD) (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)를 가진다. 특정 양태에서, 항-트립신분해효소 항체는 상이한 종으로부터의 트립신분해효소 중에서 보존된 트립신분해효소의 에피토프에 결합한다. 예시적 항-트립신분해효소 항체는 본원 및 미국 특허 가출원 번호 62/457,722 및 국제 특허 출원 공보 번호 WO 2018/148585에 기술되고, 이는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
용어 "FcεRI"는 달리 지시되지 않는 한, 포유동물 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)를 포함하는, 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 FcεRI (또한 당업계에 고-친화도 IgE 수용체 또는 FCER1로 알려짐)을 지칭한다 지칭한다. FcεRI는 IgE의 ε 중쇄의 Fc 단백질에 결합하는 사량체성 수용체 복합체이다. FcεRI는 하나의 α 사슬, 하나의 β 사슬, 및 두 개의 γ 사슬로 구성된다. 예시적 인간 FcεRIα 폴리펩티드의 아미노산 서열은 UniProt 수탁번호 P12319 하에 열거된다. 예시적 인간 FcεRIβ 폴리펩티드의 아미노산 서열은 UniProt 수탁번호 Q01362 하에 열거된다. 예시적 인간 FcεRIγ 폴리펩티드의 아미노산 서열은 UniProt 수탁번호 P30273 하에 열거된다.
용어 "FcεRII"는 달리 지시되지 않는 한, 포유동물 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)를 포함하는, 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 FcεRII (또한 당업계에 CD23, FCER2, 또는 저-친화도 IgE 수용체로 알려짐)를 지칭한다 지칭한다. 용어는 "전장," 가공되지 않은 FcεRII 뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 유발된 임의의 FcεRII를 포함한다. 용어는 또한 FcεRII의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 예시적 인간 FcεRII 폴리펩티드의 아미노산 서열은 UniProt 수탁번호 P06734 하에 열거된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제"는 FcεR (예를 들어, FcεRI 또는 FcεRII)의 생물학적 활성을 저해하거나 줄이는 화합물 또는 제제를 지칭한다. FcεR 길항제는 FcεR 또는 핵산 (예를 들어, 유전자 또는 유전자로부터 전사된 mRNA) 또는 FcεR 신호 전달에 관련된 폴리펩티드의 활성을 저해할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, FcεR 길항제는 티로신-단백질 인산화효소 Lyn (Lyn), 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK), 티로신-단백질 인산화효소 Fyn (Fyn), 비장 연관 티로신 인산화효소 (Syk), T 세포의 활성화를 위한 링커 (LAT), 성장 인자 수용체 결합 단백질 2 (Grb2), 선오브세븐리스(son of sevenless)(Sos), Ras, Raf-1, 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 인산화효소 1 (MEK), 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 1 (ERK), 세포질 포스포리파아제 A2 (cPLA2), 아라키돈산 5-지질산소화효소 (5-LO), 아라키돈산 5-지질산소화효소 활성화 단백질 (FLAP), 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 VAV (Vav), Rac, 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 인산화효소 3, 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 인산화효소 7, p38 MAP 인산화효소 (p38), c-Jun N-말단 인산화효소 (JNK), 성장 인자 수용체 결합 단백질 2-연관 단백질 2 (Gab2), 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-인산화효소 (PI3K), 포스포리파아제 C 감마 (PLCγ), 단백질 인산화효소 C (PKC), 3-포스포이노시티드 의존 단백질 인산화효소 1 (PDK1), RAC 세린/트레오닌-단백질 인산화효소 (AKT), 히스타민, 헤파린, 인터루킨 (IL)-3, IL-4, IL-13, IL-5, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 종양 괴사 인자 알파 (TNFα), 류코트리엔 (예를 들어, LTC4, LTD4 및 LTE4), 및 프로스타글란딘 (예를 들어, PDG2)을 저해한다. 일부 양태에서, FcεR 길항제는 BTK 저해제, 예를 들어, GDC-0853, 아칼라브루티닙, GS-4059, 스페브루티닙, BGB-3111, 또는 HM71224이다.
"B 세포"는 골수 내에서 성숙하는 림프구이며, 나이브 B 세포, 메모리 B 세포, 또는 효과기 B 세포 (혈장 세포)를 포함한다. 본원에서 B 세포는 정상 또는 비-악성일 수 있다.
용어 "IgE+ B 세포 고갈 항체"는 대상체에서 IgE+ B 세포의 수를 줄이고/거나 하나 이상의 IgE+ B 세포 기능을 간섭할 수 있는 항체를 지칭한다. "IgE+ B 세포"는 IgE의 막 B 세포 수용체 형태를 발현하는 B 세포를 지칭한다. 일부 양태에서, IgE+ B 세포는 IgE-전환된 B 세포 또는 메모리 B 세포이다. 인간 막 IgE는 분비된 IgE 항체에서 발현되지 않은 M1 프라임 (또한 M1', me.1, 또는 CemX로 알려짐)을 지칭하는 세포외 52개 아미노산 세그먼트를 함유한다. 일부 양태에서, IgE+ B 세포 고갈 항체는 항-M1' 항체 (예를 들어, 퀴리주맙)이다. 일부 양태에서, 항-M1' 항체는 국제 특허 출원 공보 번호 WO 2008/116149에 기술된 임의의 항-M1' 항체이다.
"비만 세포"는 과립구 면역 세포의 유형이다. 비만 세포는 몸 전체에 걸쳐 전형적으로 점막 및 상피 조직에 존재한다. 비만 세포는 트립신분해효소 (특히 트립신분해효소 베타), 히스타민, 헤파린, 및 사이토카인을 포함하는 염증성 매개자를 저장하는 세포질 과립을 함유한다. 비만 세포는 염증성 매개자의 탈과립 및 방출을 유발할 수 있는, 항원/IgE/FcεRI 교차-결합에 의해 활성화될 수 있다. 비만 세포는 점막 비만 세포 또는 결합 조직 비만 세포일 수 있다. 예를 들어, Krystel-Whittemore et al. Front. Immunol. 6:620, 2015를 참조.
"호염기구"는 과립구 면역 세포의 유형이다. 호염기구는 전형적으로 말초 혈액에 존재한다. 호염기구는 히스타민, 트립신분해효소 (특히 트립신분해효소 알파), 류코트리엔, 및 사이토카인과 같은 물질을 배출하기 위해 항원/IgE/FcεRI 교차-결합을 통해 활성화될 수 있다. 예를 들어, Siracusa et al. J. Allergy Clin. Immunol. 132(4):789-801, 2013을 참조.
용어 "비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체"는 대상체에서 비만 세포 또는 호염기구의 수 또는 생물학적 활성을 줄이고/거나 비만 세포 또는 호염기구의 하나 이상의 기능을 간섭하는 항체를 지칭한다. 일부 양태에서, 항체는 비만 세포 고갈 항체이다. 다른 양태에서, 항체는 호염기구 고갈 항체이다. 또 다른 양태에서, 항체는 비만 세포 및 호염기구를 고갈시킨다. 일부 양태에서, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체는 항-시글렉8 항체이다.
용어 "단백질분해효소-활성화 수용체 2 (PAR2)"는 달리 지시되지 않는 한, 포유동물 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)를 포함하는, 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 PAR2 (당업계에 또한 F2R 유사 트립신 수용체 1 (F2RL1) 또한 G-단백질 결합 수용체 11 (GPR11)로 알려짐)을 지칭한다 지칭한다. 용어는 "전장," 가공되지 않은 PAR2뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 유발된 임의의 형태의 PAR2를 포함한다. 용어는 또한 PAR2의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 예시적 인간 PAR2의 핵산 서열은 RefSeq 수탁번호 NM_005252에 열거된다. 인간 PAR2에 의해 암호화되는 예시적 단백질의 아미노산 서열은 UniProt 수탁번호 P55085에 열거된다.
용어 "PAR2 길항제"는 PAR2 생물학적 활성 또는 신호 전달을 줄이는, 차단하는, 폐기하는, 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. PAR2는 전형적으로 이의 N-말단의 단백질가수분해 분할에 의해 활성화되고, 이는 막통과 수용체 도메인에 결합하고 활성화하는 묶인(tethered) 펩티드 리간드를 드러낸다. 예시적 PAR2 길항제는 소분자 저해제 (예를 들어, K-12940, K-14585, GB83, GB88, AZ3451, 및 AZ8838), 가용성 수용체, siRNA, 및 항-PAR2 항체 (예를 들어, MAB3949 및 Fab3949)를 포함한다. 예를 들어, Cheng et al. Nature 545:112-115, 2017; Kanke et al. Br. J. Pharmacol. 158(1):361-371, 2009; 및 Lohman et al. FASEB J. 26(7):2877-2887, 2012를 참조.
용어 "IgE 길항제"는 IgE 생물학적 활성을 줄이는, 차단하는, 저해하는, 폐기하는, 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 이러한 길항제는 항-IgE 항체, IgE 수용체, 항-IgE 수용체 항체, IgE 항체의 변이체, IgE 수용체에 대한 리간드, 및 이의 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, IgE 길항제는 예를 들어, 비만 세포 또는 호염기구 상의 IgE (예를 들어, 인간 IgE)와 고 친화도 수용체 FcεRI 사이의 상호작용을 방해하거나 차단할 수 있다.
"항-IgE 항체"는 비만 세포 및 호염기구 상의 고 친화도 수용체와 결합하는 경우 교차-결합을 유도하지 않는 방식으로 IgE에 특이적으로 결합하는 임의의 항체를 포함한다. 예시적 항-IgE 항체는 rhuMabE25 (E25, 오말리주맙 (XOLAIR®)), E26, E27, 뿐만 아니라 CGP-5101 (Hu-901), HA 항체, 리겔리주맙, 및 탈리주맙을 포함한다. 인간화 항-IgE 항체 E25, E26 및 E27의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,172,213 및 WO 99/01556에 개시되어 있다. CGP-5101 (Hu-901) 항체는 Corne et al. J. Clin. Invest. 99(5): 879-887, 1997; WO 92/17207; 및 ATCC 기탁 번호 BRL-10706, BRL-11130, BRL-11131, BRL-11132 및 BRL-11133에 기술되어 있다. HA 항체는 미국 일련 번호 60/444,229, WO 2004/070011, 및 WO 2004/070010에 기술되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인터루킨-33 (IL-33),"는 달리 지시되지 않는 한, 포유동물 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)를 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 IL-33 형태를 지칭한다. IL-33은 당업계에서 또한 고 내피 정맥의 핵 인자 (NF-HEV; 예를 들어, Baekkevold et al. Am. J. Pathol. 163(1): 69-79, 2003을 참조), DVS27, C9orf26, 및 인터루킨-1 패밀리 멤버 11 (IL-1F11)로 지칭된다. 용어는 "전장," 가공되지 않은 IL-33, 뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 유발된 임의의 형태의 IL-33을 포함한다. 인간 전장, 가공되지 않은 IL-33은 270개 아미노산 (a.a.)을 함유하고 또한 IL-331-270으로 지칭될 수 있다. 인간 IL-33의 가공된 형태는 예를 들어, IL-3395-270, IL-3399-270, IL-33109-270, IL-33112-270, IL-331-178, 및 IL-33179-270 (Lefranηais et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 109(5): 1673-1678, 2012 및 Martin, Semin. Immunol. 25: 449-457, 2013)을 포함한다. 일부 양태에서, 단백질분해효소 예를 들어 칼페인, 단백분해효소 3, 호중구 엘라스타제, 및 카텝신 G에 의해 가공된 인간 IL-33의 가공된 형태, 예를 들어, IL-3395-270, IL-3399-270, IL-33109-270, 또는 다른 형태는 전장 IL-33에 비해 생물학적 활성이 증가하였다. 용어는 또한 IL-33의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 (예를 들어, 엑손 3가 결여된 구성적으로 활성인 스플라이스 변이체 spIL-33, Hong et al. J. Biol. Chem. 286(22): 20078-20086, 2011) 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. IL-33은 세포 내에 (예를 들어, 핵 내에) 또는 분비된 사이토카인 형태로서 존재할 수 있다. 전장 IL-33 단백질은 핵 국재화 서열 (인간 IL-33의 아미노산 1-75)을 포함하는 나선-회전-나선 DNA-결합 모티프를 함유하고, 이는 크로마틴 결합 모티프 (인간 IL-33의 아미노산 40-58)를 포함한다. 가공되고 분비된 IL-33의 형태는 이들 N-말단 모티프가 결여된다. 예시적 인간 IL-33의 아미노산 서열은 예를 들어, UniProt 수탁 번호 O95760 하에 발견될 수 있다.
"IL-33 축"은 핵산 (예를 들어, 유전자 또는 유전자로부터 전사된 mRNA) 또는 IL-33 신호 전달에 관여하는 폴리펩티드를 의미한다. 예를 들어, lL-33 축은 리간드 IL-33, 수용체 (예를 들어, ST2 및/또는 IL-1RAcP), 어댑터 분자 (예를 들어, MyD88), 또는 수용체 분자 및/또는 어댑터 분자 (예를 들어, 인산화효소, 예를 들어 인터루킨-1 수용체-연관 인산화효소 1 (IRAK1) 및 인터루킨-1 수용체-연관 인산화효소 4 (IRAK4), 또는 E3 유비퀴틴 리가아제, 예를 들어 TNF 수용체 관련 인자 6 (TRAF6)와 연관된 단백질)를 포함할 수 있다.
"IL-33 축 결합 길항제"는 IL-33 축 결합 파트너와 하나 이상의 그의 결합 파트너의 상호작용을 저해하는 분자를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, IL-33 축 결합 길항제는 IL-33 결합 길항제, ST2 결합 길항제, 및 IL1RAcP 결합 길항제를 포함한다. 예시적 IL-33 축 결합 길항제는 항-IL-33 항체 및 이의 항원-결합 단편 (예를 들어, 항-IL-33 항체 예를 들어 ANB-020 (AnaptysBio Inc.) 또는 EP1725261, US8187596, WO 2011/031600, WO 2014/164959, WO 2015/099175, WO 2015/106080, 또는 WO 2016/077381에 기술된 임의의 항체, 이는 각각 그 전문이 본원에서 참조로 포함됨); IL-33 및/또는 이의 수용체 (ST2 및/또는 IL-1RAcP)에 결합하고 리간드-수용체 상호작용 (예를 들어, ST2-Fc 단백질; 면역접합체, 펩티바디, 및 가용성 ST2, 또는 이의 유도체)를 차단하는 폴리펩티드; 항-IL-33 수용체 항체 (예를 들어, 항-ST2 항체, 예를 들어, AMG-282 (Amgen) 또는 STLM15 (Janssen) 또는 WO 2013/173761 또는 WO 2013/165894에 기술된 임의의 항-ST2 항체, 이는 각각 그 전문이 본원에서 참조로 포함됨; 또는 ST2-Fc 단백질, 예를 들어 WO 2013/173761; WO 2013/165894; 또는 WO 2014/152195에 기술된 것들, 이는 각각 그 전문이 본원에서 참조로 포함됨); 및 IL-33 수용체 길항제, 예를 들어 소분자 저해제, IL-33에 결합하는 압타머, 및 엄격한 조건 하에서 IL-33 축 핵산 서열에 대해 혼성화하는 핵산 (예를 들어, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 또는 주기적으로 간격을 둔 짧은 회문 회귀 반복 RNA (CRISPR-RNA 또는 crRNA))을 포함한다.
용어 "ST2 결합 길항제"는 ST2와 IL-33, IL1RAcP, 및/또는 제 2 ST2 분자의 상호작용을 저해하는 분자를 지칭한다. ST2 결합 길항제는 단백질, 예를 들어 IL-33-결합 도메인 (예를 들어, ST2 또는 IL1RAcP 단백질의 전부 또는 일부) 및 다량체화 도메인 (예를 들어, 면역글로불린의 Fc 부분, 예를 들어, 동형 lgG1, lgG2, lgG3, 및 lgG4, 뿐만 아니라 각각의 동형 군내의 임의의 동종이인자형으로부터 선택된 IgG의 Fc 도메인)을 포함하는 "ST2-Fc 단백질"일 수 있고, 이는 링커(예를 들어, 세린-글리신 (SG) 링커, 글리신-글리신 (GG) 링커, 또는 이의 변이체 (예를 들어, SGG, GGS, SGS, 또는 GSG 링커))를 통해 직접 또는 간접적으로 서로에 결합하고, 이는 각각 그 전문이 본원에서 참조로 포함된, WO 2013/173761, WO 2013/165894, 및 WO 2014/152195에 기술된, ST2-Fc 단백질 및 이의 변이체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"TH2 경로 저해제" 또는 "TH2 저해제"는 TH2 경로를 저해하는 제제이다. TH2 경로 저해제의 예시는 인터루킨-2-유도성 T 세포 인산화효소 (ITK), 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK), 야누스 인산화효소 1 (JAK1) (예를 들어, 룩소리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 간도티닙, 레스타르티닙, 모멜로티닙, 파크리니팁, 우파다시티닙, 페피시티닙, 및 페드라티닙), GATA 결합 단백질 3 (GATA3), IL-9 (예를 들어, MEDI-528), IL-5 (예를 들어, 메폴리주맙, CAS 번호 196078-29-2; 레실리주맙), IL-13 (예를 들어, IMA-026, IMA-638 (안루킨주맙으로도 지칭됨, INN 번호 910649-32-0; QAX-576; IL-4/IL-13 트랩), 트랄로키누맙 (CAT-354로도 지칭됨, CAS 번호 1044515-88-9); AER-001, ABT-308 (인간화 13C5.5 항체로도 지칭됨)), IL-4 (예를 들어, AER-001, IL-4/IL-13 트랩), OX40L, TSLP, IL-25, IL-33, 및 IgE (예를 들어, XOLAIR®, QGE-031; 및 MEDI-4212); 및 수용체 예를 들어: IL-9 수용체, IL-5 수용체 (예를 들어, MEDI-563 (벤날리주맙, CAS 번호 1044511-01-4)), IL-4 수용체 알파 (예를 들어, AMG-317, AIR-645), IL-13 수용체알파1 (예를 들어, R-1671) 및 IL-13 수용체알파2, OX40, TSLP-R, IL-7R알파 (TSLP에 대한 공수용체), IL-17RB (IL-25에 대한 수용체), ST2 (IL-33 에 대한 수용체), CCR3, CCR4, CRTH2 (예를 들어, AMG-853, AP768, AP-761, MLN6095, ACT129968), FcεRI, FcεRII/CD23 (IgE에 대한 수용체), Flap (예를 들어, GSK2190915), Syk 인산화효소 (R-343, PF3526299); CCR4 (AMG-761), TLR9 (QAX-935) 및 CCR3, IL-5, IL-3, 및 GM-CSF의 다중 사이토카인 저해제 (예를 들어, TPI ASM8)로부터 선택된 임의의 표적의 활성의 저해제를 포함한다. 상기 언급된 표적의 저해제의 예시는 예를 들어, WO 2008/086395; WO 2006/085938; US 7,615,213; US 7,501,121; WO 2006/085938; WO 2007/080174; US 7,807,788; WO 2005/007699; WO 2007/036745; WO 2009/009775; WO 2007/082068; WO 2010/073119; WO 2007/045477; WO 2008/134724; US 2009/0047277; 및 WO 2008/127271에 기술되어 있다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 진단 또는 치료가 필요한 임의의 단일 동물, 더욱 구체적으로 포유동물 (예를 들어, 고양이, 개, 말, 토끼, 소, 돼지, 양, 동물원 동물, 및 비인간 영장류와 같은 비인간 동물을 포함함)을 지칭한다. 훨씬 더욱 구체적으로, 본원에서 환자는 인간이다.
용어 "소분자"는 50 달톤 내지 2500 달톤의 분자량을 갖는 유기 분자를 지칭한다.
용어 "유효량"은 대상체 또는 환자, 예를 들어 포유동물, 예를 들어, 인간에서 질환 또는 장애 (예를 들어, 비만 세포 매개 염증성 질환, 예를 들어, 천식)을 치료하기에 효과적인 약물 또는 치료제 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, IgE 길항제, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제))의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "요법" 또는 "치료"는 치료될 개체 또는 세포의 자연 과정을 변경하려는 시도에서 임상적 중재를 지칭하고, 예방을 위해 또는 임상 병리학의 과정 동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 질환의 직접 또는 간접적 병리학적 결과의 감소, 질환 진행률의 감소, 질환 상태의 완화 또는 경감, 및 관해 또는 개선된 예후를 포함한다. 치료를 필요로 하는 사람들은 이미 장애가 있는 이들뿐만 아니라 장애를 가질 위험이 있는 이들 또는 장애가 예방될 이들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 천식 요법을 받을 후, 환자가 다음 중 하나 이상에서 관찰 가능하고/하거나 측정 가능한 감소 또는 부재를 나타내는 경우, 환자는 천식에 대해 성공적으로 "치료될" 수 있다: 재발성 천명, 기침, 호흡 곤란, 흉부 압박감, 밤에 발생하거나 악화되는 증상, 차가운 공기, 운동 또는 알레르기항원에 노출되어 유발되는 증상.
치료 또는 요법, 예를 들어 트립신분해효소 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, IgE 길항제, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)을 포함하는 요법에 대한 환자의 "반응" 또는 환자의 "반응성"은 치료로부터 또는 이의 결과로서 천식에 걸릴 위험이 있거나 천식을 가진 환자에게 주어지는 임상 또는 치료적 이익을 지칭한다. 당업자는 환자가 반응성인지 여부를 쉽게 판단할 수 있는 위치에 있을 것이다. 예를 들어, 트립신분해효소 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, IgE 길항제, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)을 포함하는 요법에 반응성인 천식을 갖는 환자는 하나 이상의 천식 증상, 예를 들어, 재발성 천명, 기침, 호흡 곤란, 흉부 압박감, 밤에 발생하거나 악화되는 증상, 차가운 공기, 운동 또는 알레르기 항원에 노출되어 유발되는 증상의 관찰 가능하고 /하거나 측정 가능한 감소 또는 부재를 나타낼 것이다. 일부 양태에서, 반응은 폐 기능의 개선, 예를 들어, FEV1%의 개선일 수 있다.
용어 "샘플" 및 "생물학적 샘플"은 체액, 체 조직 (예를 들어, 폐 샘플), 코 샘플 (코 면봉 또는 코 폴립 포함), 객담, 비강 흡착 샘플, 기관지흡착 샘플, 세포, 또는 다른 공급원을 포함하는 개체로부터 유래된 임의의 생물학적 샘플을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 체액은 예를 들어, 기관지 세척액 (BAL), 점막 라이닝 유체 (MLF; 예를 들어, 코 MLF 또는 기관지 MLF를 포함), 림프, 혈청, 신선한 전혈, 냉동 전혈, 혈장 (신선 또는 냉동 포함), 혈청 (신선 또는 냉동 포함), 말초 혈액 단핵 세포, 소변, 타액, 정액, 활액, 및 척수액을 포함한다. 동물로부터 조직 생검 및 체액을 얻는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며 이들이 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 한 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 항체 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 항체 구조를 포함한다.
"친화도-성숙된" 항체는 이러한 변형(들)을 가지지 않는 모 항체에 비하여 항원에 대한 항체의 친화도의 개선을 유발하는 하나 이상의 HVR 및/또는 프레임워크 영역에서 하나 이상의 변형을 갖는 것이다. 바람직한 친화도-성숙된 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 또는 심지어 피코몰 친화도를 가질 것이다. 친화도-성숙된 항체는 당업계에 공지된 절차에 의해 생성된다. 예를 들어, Marks et al. Bio/Technology 10:779-783, 1992는 VH 및 VL 도메인 셔플링에 의한 친화도 성숙을 기술하고 있다. HVR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이화를 하기에서 기술하고 있다: Barbas et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:3809-3813, 1994; Schier et al. Gene 169:147-155, 1995; Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004, 1995; Jackson et al. J. Immunol. 154(7):3310-3319, 1995; 및 Hawkins et al. J. Mol. Biol. 226:889-896, 1992.
본원의 목적을 위한 "수용자 인간 프레임워크"는 하기에 정의된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인 (VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인 (VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유래된" 수용자 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 이는 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 아미노산 변화의 수는 10 미만, 9 미만, 8 미만, 7 미만, 6 미만, 5 미만, 4 미만, 3 미만, 또는 2 미만이다. 일부 양태에서, VL 수용자 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열에 대해 서열상 동일하다.
"친화도"는 분자 (예를 들어, 항체) 및 그의 결합 파트너 (예를 들어, 항원)의 단일 결합 부위 사이의 비공유 상호작용의 총 합의 강도를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X의 그의 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD)에 의해 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기술된 것을 포함하여 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 특정 설명적 및 예시적 양태는 하기에 기술된다.
기준 항체로서 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 기준 항체에 비하여 항원의 아미노산 잔기의 겹치는 세트에 접촉하거나 경쟁 분석에서 그의 항원에 대한 기준 항체의 결합을 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상을 차단하는 항체를 지칭한다. 일부 양태에서, 항체에 의해 접촉되는 아미노산 잔기의 세트는 기준 항체에 의해 접촉되는 아미노산 잔기의 세트와 완전히 겹치거나 부분적으로 겹칠 수 있다. 일부 양태에서, 기준 항체로서 동일한 에피토프에 결합하는 항체는 경쟁 분석에서 그의 항원에 대한 기준 항체의 결합을 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상을 차단하고, 반대로, 기준 항체는 경쟁 분석에서 그의 항원에 대한 항체의 결합을 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상 차단한다. 예시적 경쟁 분석은 본원에서 제공된다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 일부, 바람직하게는 온전한 항체의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예시는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체 (미국 특허 번호 5,641,870, 실시예 2; Zapata et al. Protein Eng. 8(10):1057-1062, 1995를 참조); 단일 사슬 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는, 2개의 동일한 항원-결합 단편, 및 쉽게 결정화하는 능력을 반영하는 명칭인, 잔류 "Fc" 단편을 생성한다. Fab 단편은 H 사슬 (VH)의 가변 영역 도메인, 및 하나의 중쇄 (CH1)의 제 1 불변 도메인과 함께 전체 L 사슬로 이루어진다. 항체의 펩신 처리는 2가 항원-결합 활성을 가지는 2개의 이황화 연결된 Fab 단편에 대략 상응하고 여전히 교차-결합 항원이 가능한 단일 큰 F(ab')2 단편을 생성한다. Fab' 단편은 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 추가 소수의 잔기 항체를 가짐으로써 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 유리 티올기를 갖는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 이들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 본래 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 알려져 있다.
본원에서 용어 "Fc 영역"은 적어도 불변 영역의 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하기 위해 사용된다. 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 한 양태에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226으로부터, 또는 Pro230로부터, 중쇄의 카르복실-말단까지 연장된다. 그러나, Fc 영역의 C-말단 라이신 (Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은, Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 기술되어 있는, 또한 EU 인덱스로 불리는, EU 넘버링 체계에 따른다.
"Fv"는 단단한, 비공유 결합에서 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 영역 도메인의 이량체로 이루어진다. 이들 2개의 도메인의 접힘으로부터 항원 결합에 대한 아미노산 잔기에 기여하고 항체에 대한 항원 결합 특이성을 부여하는 6개의 초가변 루프 (H 및 L 사슬로부터의 각각 3개의 루프)가 나온다. 그러나, 단일 가변 도메인 (또는 항원에 대해 3개의 Hs 특이적 만을 포함하는 Fv의 절반)도 종종 전체 결합 부위 보다 낮은 친화도이지만, 항원을 인식하고 결합하는 능력을 가진다.
또한 "sFv" 또는 "scFv"로 축약되는 "단일 사슬 Fv"는 단일 폴리펩티드 사슬에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, sFv 폴리펩티드는 sFv가 항원 결합을 위해 바람직한 구조를 형성할 수 있게 하는 VH와 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. sFv의 리뷰를 위해, Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315, 1994를 참조.
용어 "디아바디"는 VH와 VL 도메인 사이의 짧은 링커 (약 5-10 잔기)를 갖는 sFv 단편 (이전 단락 참조)을 구축함으로써 V 도메인의 사슬 간이지만 사슬 내가 아닌 페어링이 달성되어, 2가 단편, 즉, 2개의 항원-결합 부위를 가지는 단편을 생성하여 제조된 작은 항체 단편을 지칭한다. 이중특이적 디아바디는 2개의 항체의 VH 및 VL 도메인이 상이한 폴리펩티드 사슬에 존재하는 2개의 "교차" sFv 단편의 이종이량체이다. 디아바디는 더욱 자세하게 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; 및 Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993에 기술되어 있다.
"차단" 항체 또는 "길항제" 항체는 그것이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 저해하거나 줄이는 것이다. 특정 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 억제한다. 예를 들어, 항-트립신분해효소 항체와 관련하여, 일부 양태에서, 활성은 트립신분해효소 효소 활성, 예를 들어, 단백질분해효소 활성일 수 있다. 다른 예시에서, 활성은 기관지 평활근 세포 증식의 트립신분해효소 매개 자극 및/또는 콜라겐 기반 수축일 수 있다. 다른 예시에서, 활성은 비만 세포 히스타민 방출 (예를 들어, IgE-유발된 히스타민 방출 및/또는 트립신분해효소-유발된 히스타민 방출)일 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 결합하는 항원의 생물학적 활성을 적어도 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 저해할 수 있다.
항체의 "부류"는 그의 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 5가지 주요 부류의 항체가 존재하며: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 이들 중 일부는 하위부류(동형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 나눌 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다.
항체 "효과기 기능"은 항체의 Fc 영역 (천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인한 생물학적 활성을 지칭하며, 항체 동형에 따라 다양하다. 항체 효과기 기능의 예시는 하기를 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존 세포 매개 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화.
"항체-의존 세포 매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 특정 세포독성 세포 (예를 들어, 자연 살해 (NK) 세포, 호중구, 및 대식세포) 상에 존재하는 Fc 수용체 (FcR)에 결합하는 분비된 Ig가 이들 세포독성 효과기 세포가 항원 보유 표적 세포에 대해 특이적으로 결합하고 이어서 세포독소로 표적 세포를 사멸시킬 수 있게 하는 세포독성의 형태를 지칭한다. 항체는 세포독성 세포를 "무장시키고(arm)" 이러한 살해에 절대적으로 필요하다. ADCC, NK 세포를 매개하기 위한 1차 세포는 FcγRIII만을 발현하지만 단핵구는 FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII를 발현한다. 조혈 세포 상의 FcR 발현은 Ravetch et al. Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991의 464 페이지의 표 3에 요약되어 있다. 관심있는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해 미국 특허 번호 5,500,362 또는 5,821,337에 기술된 것과 같은, 시험관 내 ADCC 분석이 수행될 수 있다. 이러한 분석에 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가로, 관심 분자의 ADCC 활성은 Clynes et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:652-656, 1998에 개시된 것과 같은 생체 내, 예를 들어, 동물 모델에서 평가될 수 있다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"는 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기술한다. 바람직한 FcR는 천연 서열 인간 FcR이다. 또한, 바람직한 FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)에 결합하고 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함하는, FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII 하위부류의 수용체를 포함하는 것이다. FcγRII 수용체는 FcγRIIA ("활성화 수용체") 및 FcγRIIB ("저해 수용체")를 포함하고, 이는 이의 세포질 도메인에서 주로 상이한, 유사한 아미노산 서열을 가진다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 (ITAM)를 함유한다. 저해 수용체 FcγRIIB는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 저해 모티프 (ITIM)를 함유한다 (M. in Daron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234, 1997를 검토 참조). FcR는 예를 들어, Ravetch et al. Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991; Capel et al. Immunomethods 4:25-34, 1994; 및 de Haas et al. J. Lab. Clin. Med. 126:330-41, 1995에서 검토되었다. 미래에 확인될 것들을 포함하는, 다른 FcR는 본원에서 용어 "FcR"에 의해 포함된다. 용어는 또한 모체 IgG를 태아로 전달하는 역할을 하는, 신생아 수용체, FcRn을 포함한다 (예를 들어, Guyer et al. J. Immunol. 117:587, 1976; 및 Kim et al. J. Immunol. 24:249, 1994를 참조).
"인간 효과기 세포"는 하나 이상의 FcR을 발현하고 효과기 기능을 수행하는 백혈구이다. 바람직하게는, 세포는 적어도 FcγRIII을 발현하고 ADCC 효과기 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예시는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 자연 살해 (NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포, 및 호중구; 바람직한 PBMC 및 NK 세포를 함께 포함한다. 효과기 세포는 천연 공급원, 예를 들어, 혈액으로부터 단리될 수 있다.
"보체 의존 세포독성" 또는 "CDC"는 보체의 존재 하에 표적 세포의 용해를 지칭한다. 고전적 보체 경로의 활성화는 그들의 동족 항원에 결합한 (적절한 하위부류의) 항체에 대한 보체 시스템 (C1q)의 제 1 구성성분의 결합에 의해 개시된다. 보체 활성화를 평가하기 위해, 예를 들어, Gazzano-Santoro et al. J. Immunol. Methods 202:163, 1996에서 기술된 것과 같은, CDC 분석을 수행할 수 있다.
"에피토프"는 항체가 선택적으로 결합하는 항원의 부분이다. 폴리펩티드 항원의 경우, 선형 에피토프는 약 4-15의 펩티드 부분 (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 아미노산 잔기일 수 있다. 비선형, 입체형태적 에피토프는 단백질의 3차원 (3D) 구조의 근접 부근으로 가져온 폴리펩티드 서열의 잔기를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 에피토프는 임의의 원자의 항체의 4 옹스트롬 (Å) 내에 있는 아미노산을 포함한다. 특정 양태에서, 에피토프는 임의의 원자의 항체의 3.5 Å, 3Å, 2.5Å, 또는 2Å 내에 있는 아미노산을 포함한다. 항원 (즉, 파라토프)와 접촉하는 항체의 아미노산 잔기는 예를 들어, 항원과 복합체인 항체의 결정 구조를 결정하거나 수소/중수소 교환을 수행함으로써 결정될 수 있다.
용어 "전장 항체," "온전한 항체," 및 "전체 항체"는 본원에서 정의된 바와 같이 천연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"인간 항체"는 인간에 의해 생성된/되거나 인간 항체를 제조하는 임의의 기술을 사용하여 제조된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 것이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 구체적으로 배제한다.
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 흔하게 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위군으로부터이다. 일반적으로, 서열의 하위군은 Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD, vols. 1-3, 1991에서와 같은 하위군이다. 한 양태에서, VL의 경우, 하위군은 위의 Kabat et al.에서와 같이 하위군 카파 III 또는 카파 IV이다. 한 양태에서, VH의 경우, 하위군은 위의 Kabat et al.에서와 같이 하위군 III이다.
비인간 (예를 들어, 설치류) 항체의 "인간화" 형태는 비인간 항체로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 대부분은, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기가 원하는 항체 특이성, 친화도, 및 능력을 가진 마우스, 랫트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비인간 종 (공여자 항체)의 초가변 영역으로부터의 잔기로 교체된 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비인간 잔기로 교체된다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변경은 항체 성능을 추가로 개량하기 위해 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 실질적으로 적어도 하나의, 및 전형적으로 2개의, 가변 도메인 모두를 포함할 것이며, 여기서 비인간 면역글로불린의 것에 상응하는 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프 및 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 면역글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 선택적으로 또한 적어도 일부의 면역글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 자세한 내용은, Jones et al. Nature 321:522-525, 1986; Riechmann et al. Nature 332:323-329, 1988; 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596, 1992를 참조.
"면역접합체"는 세포독성제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 이종 분자(들)에 접합된 항체이다.
본원에서 개시된 다양한 항체를 기술하기 위해 사용되는 경우, 용어 "단리된"은 이것이 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 확인 및 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 자연환경의 오염 성분은 폴리펩티드의 진단 또는 치료적 용도를 전형적으로 간섭할 수 있는 물질이며, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 예를 들어, 전기영동 (예를 들어, 소디움 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE), 등전 포커싱 (IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피 (예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC) 방법에 의해 결정되는 95% 또는 99% 이상 순도로 정제된다. 항체 순도 평가 방법의 검토에 대해, 예를 들어, Flatman et al. J. Chromatogr. B 848:79-87, 2007을 참조. 바람직한 양태에서, 항체는 (1) 스피닝 컵 시퀀서를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 수득하기에 충분한 정도로, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는, 바람직하게는, 은 염색을 사용하는 비 환원 또는 환원 조건 하 SDS-PAGE에 의한 균질도까지로 정제될 것이다. 폴리펩티드 자연 환경의 적어도 하나의 구성성분이 존재하지 않을 것이기 때문에, 단리된 항체는 재조합 세포 내에 제자리(in situ) 항체를 포함한다. 그러나, 일반적으로 단리된 폴리펩티드는 하나 이상의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득되는 항체를 지칭하며, 즉, 집단을 포함하는 예를 들어, 자연 발생 돌연변이를 함유하거나 단클론성 항체 제제의 생산 동안 발생하고, 이러한 변이체 일반적으로 소량으로 존재하는, 가능한 변이체 항체를 제외하고는, 개체 항체는 동일하고/거나 항원 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 전형적으로 상이한 결정인자 (에피토프)를 향한 상이한 항체를 포함하는, 다클론성 항체 제제와 대조적으로, 단클론성 항체 제제의 각각의 단클론성 항체는 항원 상의 단일 결정인자를 향한다. 따라서, 수식어 "단클론성"은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 수득된 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 단클론성 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지 디스플레이 방법, 및 인간 면역글로불린 좌의 전부 또는 일부를 함유하는 유전자도입 동물을 활용하는 방법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있고, 이러한 방법 및 단클론성 항체를 제조하기 위한 다른 예시적 방법은 본원에 기술된다. 특정 양태에서, 용어 "단클론성 항체"는 이중특이적 항체를 포함한다.
용어 "2가 항체"는 항원에 대한 결합 부위를 갖는 항체를 지칭한다. 2가 항체는 제한없이, IgG 형식 또는 F(ab')2 형식일 수 있다.
용어 "다중특이적 항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며 하나의 항원 상의 둘 이상의 결정인자 또는 에피토프 또는 하나 이상의 항원 상의 둘 이상의 결정인자 또는 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다. 이러한 다중특이적 항체는 전장 항체, 둘 이상의 VL 및 VH 도메인을 갖는 항체, Fab, Fv, dsFv, scFv, 디아바디, 이중특이적 디아바디 및 트리아바디와 같은 항체 단편, 공유적으로 또는 비공유적으로 연결된 항체 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "폴리에피토픽 특이성"은 동일한 또는 상이한 표적(들) 상의 둘 이상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 지칭한다. 특정 양태에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체이다. "이원 특이성" 또는 "이중특이성"은 동일한 또는 상이한 표적(들) 상의 2개의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 지칭한다. 그러나, 이중특이적 항체와 달리, 이원-특이적 항체는 아미노산 서열이 동일하고 각각의 Fab 암이 2개의 항원을 인식할 수 있는 2개의 항원-결합 암(arm)을 가진다. 이원-특이성은 항체가 단일 Fab 또는 IgG 분자로서 2개의 상이한 항원에 높은 친화도로 상호작용하게 한다. 한 양태에 따르면, 다중특이적 항체는 5 μM 내지 0.001 pM, 3 μM 내지 0.001 pM, 1 μM 내지 0.001 pM, 0.5 μM 내지 0.001 pM 또는 0.1 μM 내지 0.001 pM의 친화도로 각각의 에피토프에 결합한다. "단일특이적"은 하나의 에피토프에만 결합하는 능력을 지칭한다.
"네이키드 항체"는 이종 모이어티 (예를 들어, 세포독성 모이어티) 또는 방사성 표지에 접합되지 않은 항체를 지칭한다. 네이키드 항체는 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
표적 분자에 대한 항체의 결합과 관련하여, 용어 특정 폴리펩티드 표적 상의 특정 폴리펩티드 또는 에피토프"에 "결합하다" 또는 "결합하는" 또는 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하다" 또는 "대해 특이적"인은 비특이적 상호작용과 상당히 다른 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들어, 대조군 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조군 분자, 예를 들어, 비표지된 표적의 과량과의 경쟁에 의해 결정될 수 있다. 이러하였으면, 프로브에 대한 표지된 표적의 결합이 과량의 표지되지 않은 표적에 의해 경쟁적으로 저해되는 경우 특이적 결합이 표시된다. 용어 본원에서 사용된 바와 같은 특정 폴리펩티드 표적 상의 특정 폴리펩티드 또는 에피토프"에 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합" 또는 "대해 특이적"은, 예를 들어, 10-4 M 이하, 대안적으로 10-5 M 이하, 대안적으로 10-6 M 이하, 대안적으로 10-7 M 이하, 대안적으로 10-8 M 이하, 대안적으로 10-9 M 이하, 대안적으로 10-10 M 이하, 대안적으로 10-11 M 이하, 대안적으로 10-12 M 이하 또는 10-4 M 내지 10-6 M 또는 10-6 M 내지 10-10 M 또는 10-7 M 내지 10-9 M의 범위의 KD인 표적에 대한 KD를 갖는 분자에 의해 표시될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 친화도 및 KD 값은 반비례한다. 항원에 대한 높은 친화도는 낮은 KD 값에 의해 측정된다. 한 양태에서, 용어 "특이적 결합"은 분자가 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에 대해 실질적으로 결합하지 않고 특정 폴리펩티드 상의 특정 폴리펩티드 또는 에피토프에 결합하는 결합을 지칭한다.
용어 "가변"은 가변 도메인의 특정 세그먼트가 항체 중의 서열에서 광범위하게 상이하다는 사실을 지칭한다. 가변 또는 "V" 도메인은 항원 결합을 매개하고 그의 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 정의한다. 그러나, 가변성은 가변 도메인의 110-아미노산 범위에 걸쳐 고르게 분포되어 있지 않다. 대신에, V 영역은 각각 9 내지 12개 아미노산 길이인 "초가변 영역"이라 불리는 극한 가변성의 짧은 영역에 의해 분리되는 15 내지 30개 아미노산의 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 상대적으로 불변 스트레치로 이루어진다. 본원에서 사용될 때 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 일반적으로 예를 들어, VL에서 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 주위, 및 VH에서 잔기 26-35 (H1), 49-65 (H2) 및 95-102 (H3) 주위로부터의 아미노산 잔기 (한 양태에서, H1은 잔기 31-35임); Kabat et al. 상기) 및/또는 "초가변 루프" (예를 들어, VL에서 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 및 91-96 (L3), 및 VH에서 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)로부터의 아미노산 잔기를 포함한다; Chothia et al. J. Mol. Biol. 196:901-917, 1987. 천연 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 도메인은 4개의 FR을 포함하고, 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 베타 시트 구성을 주로 채택하며, 이는 베타-시트 구조를 연결하고, 일부 경우에 베타 시트 구조의 일부를 형성하는 루프를 형성한다. 각각의 사슬에서 초가변 영역은 FR에 의해 서로 밀접하게 유지되며, 다른 사슬로부터의 초가변 영역과 함께, 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다 (상기 Kabat et al.참조). 따라서, HVR 및 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 하기 서열로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4. 불변 도메인은 항체를 항원에 결합시키는 데 직접 관여하지는 않지만, 다양한 효과기 기능, 예를 들어 항체 의존 세포성 세포독성 (ADCC)에서 항체의 참여를 나타낸다.
용어 "카밧에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "카밧에서와 같은 아미노산 위치," 및 이의 변이는 상기 Kabat et al.에서 항체 모음의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대해 사용되는 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축, 또는 이로의 삽입에 상응하는 더 적은 또는 추가 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 다음의 단일 아미노산 삽입물 (카밧에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입된 잔기 (예를 들어, 카밧에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c, 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카밧 넘버링은 "표준" 카밧 넘버링 서열을 갖는 항체의 서열의 상동성 영역에서의 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다.
카밧 넘버링 시스템은 일반적으로 가변 도메인에서 잔기에 대해 지칭할 때 사용된다 (대략 경쇄의 잔기 1-107 및 중쇄의 잔기 1-113) (예를 들어, 상기 Kabat et al.). "EU 넘버링 시스템" 또는 "EU 지수"는 일반적으로 면역글로불린 중쇄 불변 영역에서 잔기에 대해 지칭할 때 사용된다 (예를 들어, 상기 Kabat et al.에서 보고된 EU 지수). "카밧에서와 같은 EU 지수"는 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다. 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 항체의 가변 도메인에서 잔기 숫자에 대한 지칭은 카밧 넘버링 시스템에 의한 잔기 넘버링을 의미한다. 본원에서 달리 언급되지 않는 한 항체의 불변 도메인에서의 잔기 숫자에 대한 지칭은 EU 넘버링 시스템에 의한 잔기 넘버링을 의미한다 (예를 들어, 미국 가출원 번호 60/640,323, EU 넘버링에 대한 도면 참조).
본원에서 확인된 폴리펩티드 서열에 대한 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 서열을 정렬하고 필요한 경우, 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입하고, 동일성의 일부로서 보존적 치환을 고려하지 않은 다음, 비교될 폴리펩티드에서 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 BLAST, BLAST-2, ALIGN, 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업자에게 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교될 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 본원의 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech 사에 의해 작성되었으며 소스 코드는 사용자 설명서와 함께 U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559에 제출되었고, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087 하에 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc., South San Francisco, California를 통해 공개적으로 제공된다. ALIGN-2 프로그램은 UNIX 운영 시스템, 바람직하게는 디지털 UNIX V4.0D에서 사용하기 위해 컴파일링해야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 변하지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교를 위해 사용되는 상황에서, 주어진 아미노산 서열 B에 대한, B와의, 또는 B와 비교하여 주어진 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성 (이는 주어진 아미노산 서열 B에 대한, B와의, 또는 B와 비교하여 특정 % 아미노산 서열 동일성을 가지거나 포함하는 주어진 아미노산 서열로 대안적으로 표현될 수 있음)은 하기와 같이 계산된다:
분수 X/Y의 100배
여기서 X는 프로그램의 A 및 B의 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 일치로 점수가 매겨진 아미노산 잔기의 수이고, 여기서 Y는 B에서의 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않으면, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동일하지 않은 것으로 인식될 것이다. 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 직전 단락에 기재된 바와 같이 수득된다.
당업계에서 "차세대 서열분석," 또는 "제 2 세대 서열분석"으로 알려진, "대량 병렬 서열분석" 또는 "대량 병렬 서열분석"은 임의의 고-처리량 핵산 서열분석 접근법을 의미한다. 이러한 접근법은 전형적으로 큰 수 (예를 들어, 수천, 수백만 또는 수십억)의 공간적으로 분리된, 클론 증폭된 DNA 주형 또는 단일 DNA 분자의 병렬 서열분석과 관련된다. 예를 들어, Metzker, Nature Reviews Genetics 11: 31-36, 2010을 참조.
용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 상업적 패키지에 관례적으로 포함된 설명서를 지칭하는데 사용되며, 이는 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 용량, 투여, 조합 요법, 금기 및/또는 경고에 관한 정보를 포함한다.
용어 "약제학적 제형" 및 "약제학적 조성물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 여기에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과가 있게 하는 형태이고, 제형이 투여될 대상체에 대해 허용될 수 없는 독성을 가진 추가 구성성분이 함유되지 않은 제조물을 지칭한다. 이러한 제형은 멸균된다.
"멸균된" 약제학적 제형은 모든 살아있는 미생물 및 그들의 포자가 무균적이거나 없거나 본질적으로 없다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 활성 성분 이외의 약제학적 제형의 성분을 나타내며, 이는 대상체에게 무독성이다. 약제학적으로 허용되는 담체는 완충제, 부형제, 안정제 또는 보존제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"키트"는 적어도 하나의 시약, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 또는 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 발현 수준을 결정하기 위한 프로브 및/또는 비만 세포 매개 염증성 질환, 예를 들어, 천식의 치료를 위한 약제를 포함하는 임의의 제작물 (예를 들어, 패키지 또는 용기)이다. 제작 바람직하게 본 발명의 방법을 수행하기 위한 단위로서 촉진, 분배 또는 판매된다.
Ⅱ. 본 발명의 치료적 방법 및 용도
본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환 (예를 들어, 천식)을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 바이오마커, 예를 들어, 트립신분해효소의 존재 및/또는 발현 수준 (예를 들어, 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 및/또는 트립신분해효소의 발현 수준)에 기초하여 환자에게 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 요법, 예를 들어, 트립신분해효소 길항제, Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, IgE 길항제, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)을 포함하는 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 요법은 비만 세포 지향 요법 (예를 들어 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 및/또는 PAR2 길항제)을 포함한다. 일부 양태에서, 요법은 트립신분해효소 길항제 (예를 들어, 항-트립신분해효소 항체, 예를 들어, 항체 본원에 기술된 또는 WO 2018/148585의 임의의 항-트립신분해효소) 및 IgE 길항제 (예를 들어, 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙 (XOLAIR®))을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에게 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법)을 투여하는 것을 포함하는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되고; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정된다. 다른 양태에서, 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다.
다른 측면에서, 본 발명은 (i) 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 유전자형; 또는 (ii) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 확인된 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 방법은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에게 비만 세포 지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법)을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 확인되었다. 다른 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 가지는 것으로 확인되었다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 환자로부터 핵산을 함유하는 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플의 유전형 분석을 수행하고 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수의 존재를 검출하는 단계; (c) 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 가지는 환자를 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)을 포함하는 요법)으로 치료하여 이익을 얻을 가능성이 증가된 것으로 확인하는 단계; 및 (d) 환자에 대해 비만 세포 지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)을 포함하는 요법)을 투여하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 환자로부터 핵산 또는 단백질을 함유하는 샘플을 수득하는 단계; (b) 발현 분석을 수행하고 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 검출하는 단계; (c) 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 가지는 환자를 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합(예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)를 포함하는 요법)으로 치료하여 이익을 얻을 가능성이 증가된 것으로 확인하는 단계; 및 (d) 환자에 대해 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 포함하는 요법 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제))을 투여하는 단계. 일부 양태에서, 샘플은 단백질을 함유하고 발현 분석은 ELISA 또는 면역분석법이다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 제제는 환자에 대해 단일요법으로서 투여된다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 TH2 경로 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에게 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법을 투여하는 것을 포함하는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되고; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정된다. 다른 양태에서, 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다.
다른 측면에서, 본 발명은 (i) 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 유전자형; 또는 (ii) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 확인된 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 방법은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에게 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 확인된다. 다른 양태에서 환자는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 가지는 것으로 확인되었다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 환자로부터 핵산을 함유하는 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플의 유전형 분석을 수행하고 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수의 존재를 검출하는 단계; (c) 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 가지는 환자를 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제로 치료하여 이익을 얻을 가능성이 증가된 것으로 확인하는 단계; 및 (d) 환자에 대해 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 투여하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 환자로부터 핵산 또는 단백질을 함유하는 샘플을 수득하는 단계; (b) 발현 분석을 수행하고 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 검출하는 단계; (c) 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 가지는 환자를 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제로 치료하여 이익을 얻을 가능성이 증가된 것으로 확인하는 단계; 및 (d) 환자에 대해 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 투여하는 단계. 일부 양태에서, 샘플은 단백질을 함유하고 발현 분석은 ELISA 또는 면역분석법이다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 추가 TH2 경로 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자 게놈의 TPSAB1 및 TPSB2 좌를 서열분석함으로써 결정되었다. 임의의 적합한 서열분석 접근법, 예를 들어, 생어 서열분석 또는 대량 병렬 (예를 들어, ILLUMINA®) 서열분석이 사용될 수 있다. 일부 양태에서, TPSAB1 좌는 (i) TPSAB1 앰플리콘을 형성하기 위해 5'-CTG GTG TGC AAG GTG AAT GG-3' (서열 번호 31)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 정방향 프라이머 및 5'-AGG TCC AGC ACT CAG GAG GA-3' (서열 번호 32)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 역방향 프라이머의 존재 하에 대상체로부터 핵산을 증폭하는 단계, 및 (ii) TPSAB1 앰플리콘을 서열분석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서열분석된다. 일부 양태에서, TPSAB1 앰플리콘을 서열분석하는 단계는 제 1 정방향 프라이머 및 제 1 역방향 프라이머를 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, TPSB2 좌는 (i) TPSB2 앰플리콘을 형성하기 위해 5'-GCA GGT GAG CCT GAG AGT CC-3' (서열 번호 33)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2 정방향 프라이머 및 5'-GGG ACC TTC ACC TGC TTC AG-3' (서열 번호 34)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2 역방향 프라이머의 존재 하에 대상체로부터 핵산을 증폭하는 단계, 및 (ii) TPSB2 앰플리콘을 서열분석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서열분석된다. 일부 양태에서, TPSB2 앰플리콘을 서열분석하는 단계는 제 2 정방향 프라이머 및 5'-CAG CCA GTG ACC CAG CAC-3' (서열 번호 35)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 서열분석 역방향 프라이머를 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자 게놈의 TPSAB1 및 TPSB2 좌에서 임의의 변이의 존재를 결정함으로써 결정될 수 있다. 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 식: 4 - 환자의 유전자형에서 트립신분해효소 알파 및 트립신분해효소 베타 III 프레임-쉬프트 (베타 IIIFS) 대립유전자의 수의 합에 의해 결정된다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 알파는 TPSAB1에서 c733 G>A SNP를 검출함으로써 검출된다. 일부 양태에서, TPSAB1에서 c733 G>A SNP를 검출하는 것은 다형성 CTGCAGGCGGGCGTGGTCAGCTGGG[G/A]CGAGGGCTGTGCCCAGCCCAACCGG (서열 번호 36)에서 환자의 유전자형을 검출하는 것을 포함한다, 여기서 c733 G>A SNP에서 A의 존재는 트립신분해효소 알파를 나타낸다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 베타 IIIFS는 TPSB2에서 c980_981insC 돌연변이를 검출함으로써 검출된다. 일부 양태에서, TPSB2에서 c980_981insC 돌연변이를 검출하는 것은 뉴클레오티드 서열 CACACGGTCACCCTGCCCCCTGCCTCAGAGACCTTCCCCCCC (서열 번호 37)을 검출하는 것을 포함한다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 환자는 3 또는 4의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 가진다. 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 3이다. 다른 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 4이다.
임의의 전술한 방법의 다른 양태에서, 환자는 0, 1, 또는 2의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 가진다. 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 0이다. 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 1이다. 다른 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 2이다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 기준 샘플, 기준 집단에서 결정될 수 있고, 및/또는 미리 할당된 값 (예를 들어, (예를 들어, 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법)에 대한 반응의 관점에서) 개체의 제 1 서브셋과 개체의 제 2 서브셋을 유의하게 (예를 들어, 통계적으로 유의하게) 분리하기 위해 사전에 결정된 컷오프 값)이다. 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 미리 결정된 값이다. 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자가 속하는 비만 세포 매개 염증성 질환 (예를 들어, 천식)에서 미리 결정된다. 특정 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 조사된 비만 세포 매개 염증성 질환 (예를 들어, 천식) 또는 주어진 집단에서 값의 전체 분포로부터 결정된다. 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 0 내지 4 범위의 정수이다 (예를 들어, 0, 1, 2, 3, 또는 4). 특정 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 3이다.
임의의 전술한 방법에서, 환자의 유전자형은 본원에 기술된 (예를 들어, 본 발명의 상세한 설명의 섹션 V 또는 실시예 1) 또는 당 업계에 공지된 방법 또는 분석법 중 하나를 사용하여 결정될 수 있다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 유형 2 바이오마커는 TH2 세포 연관 사이토카인, 페리오스틴, 호산구 수, 호산구 특징, FeNO, 또는 IgE이다. 일부 양태에서, TH2 세포 연관 사이토카인은 IL-13, IL-4, IL-9, 또는 IL-5이다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 발현 수준은 단백질 발현 수준이다. 예를 들어, 일부 양태에서, 단백질 발현 수준은 면역분석법 (예를 들어, 다중화 면역분석법), ELISA, 웨스턴 블랏, 또는 질량 분광분석법을 사용하여 측정된다. 예를 들어, 본 발명의 상세한 설명의 섹션 V를 참조. 일부 양태에서, 트립신분해효소의 단백질 발현 수준은 활성 트립신분해효소의 발현 수준이다. 다른 양태에서, 트립신분해효소의 단백질 발현 수준은 총 트립신분해효소의 발현 수준이다.
임의의 전술한 방법의 다른 양태에서, 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 발현 수준은 mRNA 발현 수준이다. 예를 들어, 일부 양태에서, mRNA 발현 수준은 PCR 방법 (예를 들어, qPCR) 또는 마이크로어레이 칩을 사용하여 측정된다. 예를 들어, 본 발명의 상세한 설명의 섹션 V를 참조.
임의의 전술한 방법 또는 용도에서, 환자로부터 유래된 샘플에서 본 발명의 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 발현 수준은 바이오마커의 기준 수준에 비례하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 이상 변경될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 환자로부터 유래된 샘플에서 본 발명의 바이오마커의 발현 수준은 바이오마커의 기준 수준에 비례하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 이상 증가할 수 있다. 다른 양태에서, 환자로부터 유래된 샘플에서 본 발명의 바이오마커의 발현 수준은 바이오마커의 기준 수준에 비례하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 이상 감소될 수 있다.
일부 양태에서, 기준 수준은 예를 들어, 건강한 대상체에서 또는 장애 (예를 들어, 비만 세포 매개 염증성 질환 (예를 들어, 천식)를 갖는 환자의 군에서 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 발현 수준의 전체 분포의 예를 들어, 20번째 백분위 수 내지 99번째 백분위 수 (예를 들어, 20번째, 25번째, 30번째, 35번째, 40번째, 45번째, 50번째, 55번째, 60번째, 65번째, 70번째, 75번째, 80번째, 85번째, 90번째, 95번째, 또는 99번째 백분위 수)의 임의의 백분위 수로 설정될 수 있다. 특정 양태에서, 기준 수준은 천식 환자 집단에서 값의 전체 분포의 25번째 백분위 수로 설정될 수 있다. 다른 특정 양태에서, 기준 수준은 천식 환자 집단에서 값의 전체 분포의 50번째 백분위 수로 설정될 수 있다. 다른 양태에서, 기준 수준은 천식 환자 집단에서 값의 전체 분포의 중간 값일 수 있다.
환자로부터 유래된 임의의 적합한 샘플은 임의의 전술한 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 환자로부터 유래된 샘플은 혈액 샘플 (예를 들어, 전혈 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플, 또는 이들의 조합), 조직 샘플, 객담 샘플, 기관지 세척액 샘플, 점막 라이닝 유체 (MLF) 샘플, 기관지흡착 샘플, 또는 비강흡착 샘플이다.
본 발명은 또한 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한 비만 세포 지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)로 이루어진 군으로부터 선택된 제제)을 특징으로 하며, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되고; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, 제제는 단일요법으로서 사용된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인되고, 제제는 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용된다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 비만 세포 지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)로 이루어진 군으로부터 선택된 제제)의 용도를 제공하며, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되고; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, 제제는 단일요법으로서 사용된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인되고, 제제는 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 특징으로 하며, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되고; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준 갖는 것으로 결정되고, IgE 길항제 또는 FcεR 길항제는 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용한다.
추가 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제의 용도를 제공하며, 여기서 (i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되고; 또는 (ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, IgE 길항제 또는 FcεR 길항제는 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용한다.
임의의 전술한 방법 또는 용도는 환자에 대해 트립신분해효소 길항제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 트립신분해효소 길항제는 트립신분해효소 알파 길항제 (예를 들어, 트립신분해효소 알파 1 길항제) 또는 트립신분해효소 베타 길항제 (예를 들어, 트립신분해효소 베타 1, 트립신분해효소 베타 2, 및/또는 트립신분해효소 베타 3 길항제)일 수 있다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 길항제는 트립신분해효소 알파 길항제 및 트립신분해효소 베타 길항제이다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 길항제 (예를 들어, 트립신분해효소 알파 길항제 및/또는 트립신분해효소 베타 길항제)는 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 알파 항체 및/또는 항-트립신분해효소 베타 항체)이다. 하기 섹션 VII에서 기술된 임의의 항-트립신분해효소 항체가 사용될 수 있다.
임의의 전술한 방법 또는 용도는 환자에 대해 FcεR 길항제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, FcεR 길항제는 FcεRIα, FcεRIβ, 및/또는 FcεRIγ를 저해한다. 다른 양태에서, FcεR 길항제는 FcεRII를 저해한다. 또 다른 양태에서, FcεR 길항제는 FcεR 신호 전달 경로의 구성원을 저해한다. 예를 들어, 일부 양태에서, FcεR 길항제는 티로신-단백질 인산화효소 Lyn (Lyn), 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK), 티로신-단백질 인산화효소 Fyn (Fyn), 비장 연관 티로신 인산화효소 (Syk), T 세포의 활성화를 위한 링커 (LAT), 성장 인자 수용체 결합 단백질 2 (Grb2), 선오브세븐리스 (Sos), Ras, Raf-1, 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 인산화효소 1 (MEK), 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 1 (ERK), 세포질 포스포리파아제 A2 (cPLA2), 아라키돈산 5-지질산소화효소 (5-LO), 아라키돈산 5-지질산소화효소 활성화 단백질 (FLAP), 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 VAV (Vav), Rac, 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 인산화효소 3, 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 인산화효소 7, p38 MAP 인산화효소 (p38), c-Jun N-말단 인산화효소 (JNK), 성장 인자 수용체 결합 단백질 2-연관 단백질 2 (Gab2), 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-인산화효소 (PI3K), 포스포리파아제 C 감마 (PLCγ), 단백질 인산화효소 C (PKC), 3-포스포이노시티드 의존 단백질 인산화효소 1 (PDK1), RAC 세린/트레오닌-단백질 인산화효소 (AKT), 히스타민, 헤파린, 인터루킨 (IL)-3, IL-4, IL-13, IL-5, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 종양 괴사 인자 알파 (TNFα), 류코트리엔 (예를 들어, LTC4, LTD4 및 LTE4) 및 프로스타글란딘 (예를 들어, PDG2)을 저해한다. 일부 양태에서, FcεR 길항제는 BTK 저해제 (예를 들어, GDC-0853, 아칼라브루티닙, GS-4059, 스페브루티닙, BGB-3111, 또는 HM71224)이다.
임의의 전술한 방법 또는 용도는 환자에 대해 IgE+ B 세포 고갈 제제 (예를 들어, IgE+ B 세포 고갈 항체)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, IgE+ B 세포 고갈 항체는 항-M1' 도메인 항체이다. 임의의 적합한 항-M1' 도메인 항체, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 번호 WO 2008/116149에 기재된 임의의 항-M1' 도메인 항체가 사용될 수 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 양태에서, 항-M1' 도메인 항체는 탈푸코실화된다. 일부 양태에서, 항-M1' 도메인 항체는 퀴리주맙 또는 47H4이다 (예를 들어, Brightbill et al. J. Clin. Invest. 120(6):2218-2229, 2010을 참조).
임의의 전술한 방법 또는 용도는 환자에 대해 비만 세포 또는 호염기구 고갈제 (예를 들어, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 비만 세포를 고갈시킨다. 다른 양태에서, 항체는 호염기구를 고갈시킨다. 또다른 양태에서, 항체는 비만 세포 및 호염기구를 고갈시킨다.
임의의 전술한 방법 또는 용도는 환자에 대해 PAR2 길항제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예시적 PAR2 길항제는 소분자 저해제 (예를 들어, K-12940, K-14585, 펩티드 FSLLRY-NH2 (서열 번호 30), GB88, AZ3451, 및 AZ8838), 가용성 수용체, siRNA, 및 항-PAR2 항체 (예를 들어, MAB3949 및 Fab3949)를 포함한다.
임의의 전술한 방법 또는 용도는 환자에 대해 IgE 길항제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, IgE 길항제는 항-IgE 항체이다. 임의의 적합한 항-IgE 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-IgE 항체는 미국 특허 번호 8,961,964에 기술된 임의의 항-IgE 항체일 수 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적 항-IgE 항체는 오말리주맙 (XOLAIR®), E26, E27, CGP-5101 (Hu-901), HA, 리겔리주맙, 및 탈리주맙을 포함한다. 특정 양태에서, 항-IgE 항체는 오말리주맙 (XOLAIR®)이다.
오말리주맙 (XOLAIR®)의 중쇄 가변 (VH) 도메인의 아미노산 서열은 하기와 같다 (HVR-H1, -H2, 및 -H3 아미노산 서열은 밑줄 그어짐):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGYSITSGYSWNWIRQAPGKGLEWVASITYDGSTNYNPSVKGRITISRDDSKNTFYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSHYFGHWHFAVWGQGTLVTVSS (서열 번호 38). 오말리주맙 (XOLAIR®)의 경쇄 가변 (VL) 도메인의 아미노산 서열은 하기와 같다 (HVR-L1, -L2, 및 -L3 아미노산 서열은 밑줄 그어짐):
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGKAPKLLIYAASYLESGVPSRFSGSG SGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHEDPYTFGQGTKVEIK (서열 번호 40).
따라서, 일부 양태에서, 항-IgE 항체는 하기 6개의 HVR 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개를 포함한다: (a) GYSWN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 40); (b) SITYDGSTNYNPSVKG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 41); (c) GSHYFGHWHFAV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 42); (d) RASQSVDYDGDSYMN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 43); (e) AASYLES의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 44); 및 (f) QQSHEDPYT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 45). 일부 양태에서, 항-IgE 항체는 (a) 서열 번호 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호 39의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL 도메인은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기술된 임의의 항-IgE 항체는 본원에, 예를 들어, 하기 섹션 VII 기술된 임의의 항-트립신분해효소 항체와 조합하여 사용될 수 있다.
임의의 전술한 방법 또는 용도는 환자에 대해 TH2 경로 저해제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, TH2 경로 저해제는 인터루킨-2-유도성 T 세포 인산화효소 (ITK), 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK), 야누스 인산화효소 1 (JAK1) (예를 들어, 룩소리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 간도티닙, 레스타르티닙, 모멜로티닙, 파크리니팁, 우파다시티닙, 페피시티닙, 및 페드라티닙), GATA 결합 단백질 3 (GATA3), IL-9 (예를 들어, MEDI-528), IL-5 (예를 들어, 메폴리주맙, CAS 번호 196078-29-2; 레실리주맙), IL-13 (예를 들어, IMA-026, IMA-638 (안루킨주맙으로도 지칭됨, INN 번호 910649-32-0; QAX-576; IL-4/IL-13 트랩), 트랄로키누맙 (CAT-354로도 지칭됨, CAS 번호 1044515-88-9); AER-001, ABT-308 (인간화 13C5.5 항체로도 지칭됨)), IL-4 (예를 들어, AER-001, IL-4/IL-13 트랩), OX40L, TSLP, IL-25, IL-33, 및 IgE (예를 들어, XOLAIR®, QGE-031; 및 MEDI-4212); 및 수용체 예를 들어: IL-9 수용체, IL-5 수용체 (예를 들어, MEDI-563 (벤날리주맙, CAS 번호 1044511-01-4)), IL-4 수용체 알파 (예를 들어, AMG-317, AIR-645), IL-13 수용체알파1 (예를 들어, R-1671) 및 IL-13 수용체알파2, OX40, TSLP-R, IL-7R알파 (TSLP에 대한 공수용체), IL-17RB (IL-25에 대한 수용체), ST2 (IL-33에 대한 수용체), CCR3, CCR4, CRTH2 (예를 들어, AMG-853, AP768, AP-761, MLN6095, ACT129968), FcεRI, FcεRII/CD23 (IgE에 대한 수용체), Flap (예를 들어, GSK2190915), Syk 인산화효소 (R-343, PF3526299); CCR4 (AMG-761), TLR9 (QAX-935) 및 CCR3, IL-5, IL-3, 및 GM-CS의 다중 사이토카인 저해제 (예를 들어, TPI ASM8)로부터 선택된 임의의 표적을 저해한다.
임의의 전술한 방법 또는 용도는 환자에 대해 추가 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 추가 치료제는 TH2 경로 저해제, 코르티코스테로이드, IL-33 축 결합 길항제, TRPA1 길항제, 기관지확장제 또는 천식 증상 조절 약제, 면역조절제, 티로신 인산화효소 저해제, 및 포스포디에스테라제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 조합 요법은 하기에 추가로 기재되어 있다.
일부 양태에서, 추가 치료제는 하기 기재된 바와 같이, 천식 요법이다. 중등도 천식은 현재 돌파 증상 또는 알레르겐- 또는 운동-유도된 천식을 완화하기 위해 필요한 만큼 (하루 3-4 회) 일일 흡입 항-염증성-코르티코스테로이드 또는 크로몰린 소디움 또는 네도크로밀과 흡입 베타2-작용제와 같은 비만 세포 저해제를 사용하여 치료된다.예시적 흡입 코르티코스테로이드는 QVAR®, PULMICORT®, SYMBICORT®, AEROBID®, FLOVENT®, FLONASE®, ADVAIR®, 및 AZMACORT®을 포함한다. 추가 천식 요법은 장기 작용 기관지 확장제 (LABD)를 포함한다. 특정 양태에서, LABD는 장기 작용 베타-2 작용제 (LABA), 류코트리엔 수용체 길항제 (LTRA), 장기 작용 무스카린 길항제 (LAMA), 테오필린, 또는 구강 코르티코스테로이드 (OCS)이다. 예시적 LABD는 SYMBICORT®, ADVAIR®, BROVANA®, FORADIL®, PERFOROMIST™, 및 SEREVENT®를 포함한다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 기관지확장제 또는 천식 증상 조절 약제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 기관지 확장제 또는 천식 조절 약제는 β2-아드레날린 작용제, 예를 들어 단기 작용 β2-작용제 (SABA) (예를 들어 알부테롤), 또는 장기 작용 β2-아드레날린 작용제 (LABA)이다. 일부 양태에서, LABA는 살메테롤, 아베디테롤, 인다카테롤, 빌란테롤, 및/또는 포르모테롤 (포르모테롤 푸마레이트 디하이드레이트). 일부 양태에서, 천식 조절 약제는 류코트리엔 수용체 길항제 (LTRA)이다. 일부 양태에서, LTRA는 몬테루카스트, 자피르루카스트, 및/또는 질류톤이다. 일부 양태에서, 기관지 확장제 또는 천식 조절 약제는 무스카린 길항제, 예를 들어 장기 작용 무스카린 아세틸콜린 수용체 (콜린성) 길항제 (LAMA)이다. 일부 양태에서, LAMA는 글리코피로늄이다. 일부 양태에서, 기관지 확장제 또는 천식 조절 약제는 쓴맛 수용체 (예를 들어 TAS2R)와 같은 이온 채널의 작용제이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 기관지 확장제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 기관지 확장제는 흡입 기관지 확장제이다. 일부 양태에서, 흡입 기관지 확장제는 β2-아드레날린 작용제이다. 일부 양태에서, β2-아드레날린 작용제는 단기 작용 β2-아드레날린 작용제 (SABA)이다. 일부 양태에서, SABA는 비톨테롤, 페노테롤, 이소프로테레놀, 레발부테롤, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 프로카테롤, 이토드린, 알부테롤, 및/또는 테르부탈린이다. 일부 양태에서, β2-아드레날린 작용제는 장기 작용 β2-아드레날린 작용제 (LABA)이다. 일부 양태에서, LABA는 아르포르모테롤, 밤부테롤, 클레벤부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 아베디테롤, 카르모테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 및/또는 빌란테롤이다. 일부 양태에서, 흡입 기관지 확장제는 무스카린 수용체 길항제이다. 일부 양태에서, 무스카린 수용체 길항제는 단기 작용 무스카린 수용체 길항제 (SAMA)이다. 일부 양태에서, SAMA는 이프라트로피움 브로마이드이다. 일부 양태에서, 무스카린 수용체 길항제는 장기 작용 무스카린 수용체 길항제 (LAMA)이다. 일부 양태에서, LAMA는 티오트로피움 브로마이드, 글리코피로늄 브로마이드, 우메클리디늄 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 및/또는 레베페나신이다. 일부 양태에서, 흡입 기관지 확장제는 SABA/SAMA 조합이다. 일부 양태에서, SABA/SAMA 조합은 알부테롤/이프라트로피움이다. 일부 양태에서, 흡입 기관지 확장제는 LABA/LAMA 조합이다. 일부 양태에서, LABA/LAMA 조합은 포르모테롤/아클리디늄, 포르모테롤/글리코피로늄, 포르모테롤/티오트로피움, 인다카테롤/글리코피로늄, 인다카테롤/티오트로피움, 올로다테롤/티오트로피움, 살메테롤/티오트로피움, 및/또는 빌란테롤/우메클리디늄이다. 일부 양태에서, 흡입 기관지 확장제는 이작용성 기관지 확장제이다. 일부 양태에서, 이작용성 기관지 확장제는 무스카린 길항제/β2-작용제 (MABA)이다. 일부 양태에서, MABA는 바테펜테롤, THRX 200495, AZD 2115, LAS 190792, TEI3252, PF-3429281 및/또는 PF-4348235이다. 일부 양태에서, 흡입 기관지 확장제는 TAS2R의 작용제이다. 일부 양태에서, 기관지 확장제는 분무 SABA이다. 일부 양태에서, 분무 SABA는 알부테롤 및/또는 레발부테롤이다. 일부 양태에서, 기관지 확장제는 분무 LABA이다. 일부 양태에서, 분무 LABA는 아프포르모테롤 및/또는 포르모테롤이다. 일부 양태에서, 기관지 확장제는 분무 SAMA이다. 일부 양태에서, 분무 SAMA는 이프라트로피움이다. 일부 양태에서, 기관지 확장제는 분무 LAMA이다. 일부 양태에서, 분무 LAMA는 글리코피로늄 및/또는 레베페나신이다. 일부 양태에서, 기관지 확장제는 분무 SABA/SAMA 조합이다. 일부 양태에서, 분무 SABA/SAMA 조합은 알부테롤/이프라트로피움이다. 일부 양태에서, 기관지 확장제는 류코트리엔 수용체 길항제 (LTRA)이다. 일부 양태에서, LTRA는 몬테루카스트, 자피르루카스트, 및/또는 질류톤이다. 일부 양태에서, 기관지 확장제는 메틸크산틴이다. 일부 양태에서, 메틸크산틴은 테오필린이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 면역조절제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 크로몰린을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 메틸크산틴을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 메틸크산틴은 테오필린 또는 카페인이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 하나 이상의 코르티코스테로이드, 예를 들어 흡입 코르티코스테로이드 (ICS) 또는 구강 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 비 제한적 예시적 코르티코스테로이드는 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들어 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손, 및/또는 트리암시놀론 아세토니드 및 구강 코르티코스테로이드, 예를 들어 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 및 프레드니손을 포함한다. 일부 양태에서, 코르티코스테로이드는 ICS이다. 일부 양태에서, ICS는 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손, 시클레소니드, 및/또는 트리암시놀론이다. 일부 양태에서, 방법은 ICS/LABA 및/또는 LAMA 조합을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, ICS/LABA 및/또는 LAMA 조합은 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤, 부데소니드/포르모테롤, 모메타손/포르모테롤, 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤, 플루티카손 프로피오네이트/포르모테롤, 베클로메타손/포르모테롤, 플루티카손 푸로에이트/우메클리디늄, 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤/우메클리디늄, 플루티카손/살메테롤/티오트로피움, 베클로메타손/포르모테롤/글리코피로늄, 부데소니드/포르모테롤/글리코피로늄, 및/또는 부데소니드/포르모테롤/티오트로피움이다. 일부 양태에서, 방법은 분무 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 분무 코르티코스테로이드는 부데소니드이다. 일부 양태에서, 방법은 경구 또는 정맥 내 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 경구 또는 정맥 내 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 및/또는 히드로코르티손이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 아미노살리신산염; 스테로이드; 생물학적 제제; 티오푸린; 메토트렉세이트; 칼시뉴린 저해제, 예를 들어, 시클로스포린 또는 타크로리무스; 및 항생제로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 경구 또는 국소 제형인 추가의 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 아미노살리신산염의 예시는 유드라짓(Eudragit)-S-코팅된, pH-의존 메살라민, 에틸셀룰로오스-코팅된 메살라민, 및 다중매트릭스-방출 메살라민 같은 형태인 4-아미노살리신산, 설파살라진, 발살라지드, 올살라진 및 메살라진을 포함한다. 스테로이드의 예시는 코르티코스테로이드 또는 글루코르티코스테로이드를 포함한다. 코르티코스테로이드의 예시는 프레드니손 및 히드로코르티손 또는 메틸프레드니솔론, 또는 2세대 코르티코스테로이드, 예를 들어, 부데소니드 또는 아자티오프린; 예를 들어, 히드로코르티손 관장제 같은 형태 또는 히드로코르티손 형태를 포함한다. 생물학적 제제의 예시는 엔타너셉트; 종양 괴사 인자 알파에 대한 항체, 예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 또는 세르톨리주맙; IL-12 및 IL-23에 대한 항체, 예를 들어, 우스테키누맙; 베돌리주맙; 에트롤리주맙, 및 나탈리주맙을 포함한다. 티오푸린의 예시는 아자티오프린, 6-머캅토푸린 및 티오구아닌을 포함한다. 항생제의 예시는 반코마이신, 리팍시민, 메트로니다졸, 트리메토프림, 설파메톡사졸, 디아미노디페닐 술폰, 및 시프로플록사신; 및 간시클로비르와 같은 항바이러스제를 포함한다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 항섬유화제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 항섬유화제는 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β)-자극 콜라겐 합성을 저해하고, 세포외 매트릭스를 줄이고/거나 섬유아세포 증식을 차단한다. 일부 양태에서, 항섬유화제는 피르페니돈이다. 일부 양태에서, 항섬유화제는 PBI-4050이다. 일부 양태에서, 항섬유화제는 티페루카스트이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 티로신 인산화효소 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 티로신 인산화효소 저해제는 하나 이상의 섬유형성 성장 인자의 정교화를 매개하는 티로신 인산화효소를 저해한다. 일부 양태에서, 섬유형성 성장 인자는 혈소판 유래 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, 및/또는 섬유아세포 성장 인자이다. 일부 양태에서, 티로신 인산화효소 저해제는 이마티닙 및/또는 닌텐타닙이다. 일부 양태에서, 티로신 인산화효소 저해제는 닌텐타닙이다. 일부 양태에서, 방법은 지사제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 지사제는 로페라미드이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 항체를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 항체는 항-인터루킨 (IL)-13 항체이다. 일부 양태에서, 항-IL-13 항체는 트랄로키누맙이다. 일부 양태에서, 항체는 항-IL-4/항-IL-13 항체이다. 일부 양태에서, 항-IL-4/항-IL-13 항체는 SAR 156597이다. 일부 양태에서, 항체는 항-결합 조직 성장 인자 (CTGF) 항체이다. 일부 양태에서, 항-CTGF 항체는 FG-3019이다. 일부 양태에서, 항체는 항-라이실 산화효소 유사 2 (LOXL2) 항체이다. 일부 양태에서, 항-LOXL2 항체는 심투주맙이다. 일부 양태에서, 항체는 항-αvβ6 인테그린 수용체 항체이다. 일부 양태에서, 항-αvβ6 인테그린 수용체 항체는 STX-100이다. 일부 양태에서, 항체는 단클론성 항체이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 리소포스파티드산-1 (LPA1) 수용체 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, LPA1 수용체 길항제는 BMS-986020이다. 일부 양태에서, 방법은 갈렉틴 3 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 갈렉틴 3 저해제는 TD-139이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 완화 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 완화 요법은 항생제, 항불안제, 코르티코스테로이드, 및 오피오이드 중 하나 이상을 포함한다. 일부 양태에서, 항생제는 광범위 항생제이다. 일부 양태에서, 항생제는 페니실린, β-락타마제 저해제, 및/또는 세팔로스포린이다. 일부 양태에서, 항생제는 피페라실린/타조박탐, 세픽심, 세프트리악손 및/또는 세프디니르이다. 일부 양태에서, 항불안제는 알프라졸람, 부스피론, 클로르프로마진, 다이아제팜, 미다졸람, 로라제팜, 및/또는 프로메타진이다. 일부 양태에서, 코르티코스테로이드는 글루코르티코스테로이드이다. 일부 양태에서, 글루코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 및/또는 히드로코르티손이다. 일부 양태에서, 오피오이드는 모르핀, 코데인, 디히드로코데인, 및/또는 디아모르핀이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 항생제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 항생제는 마크로라이드이다. 일부 양태에서, 마크로라이드는 아지트로마이신, 및/또는 클래리트로마이신이다. 일부 양태에서, 항생제는 독시실린이다. 일부 양태에서, 항생제는 트리메토프림/설파메톡사졸이다. 일부 양태에서, 항생제는 세팔로스포린이다. 일부 양태에서, 세팔로스포린은 세페핌, 세픽심, 세프로독심, 세프프로질, 세프타지딤, 및/또는 세푸록심이다. 일부 양태에서, 항생제는 페니실린이다. 일부 양태에서, 항생제는 아목시실린, 암피실린, 및/또는 피밤피실린이다. 일부 양태에서, 항생제는 페니실린/β-락타마제 저해제 조합이다. 일부 양태에서, 페니실린/β-락타마제 저해제 조합은 아목시실린/클라불라네이트 및/또는 피페라실린/타조박탐이다. 일부 양태에서, 항생제는 플루오로퀴놀론이다. 일부 양태에서, 플루오로퀴놀론은 시프로플록사신, 제미플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 및/또는 오플록사신이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 포스포디에스테라제 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 포스포디에스테라제 저해제는 포스포디에스테라제 유형 5 저해제이다. 일부 양태에서, 포스포디에스테라제 저해제는 아바나필, 벤자미데나필, 다산타필, 이카리인, 로데나필, 미로데나필, 실데나필, 타다라필, 우데나필, 및/또는 바르데나필이다. 일부 양태에서, PDE 저해제는 PDE-4 저해제이다. 일부 양태에서, PDE-4 저해제는 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 테토밀라스트, 및/또는 CHF6001이다. 일부 양태에서, PDE 저해제는 PDE-3/PDE-4 저해제이다. 일부 양태에서, PDE-3/PDE-4 저해제는 RPL-554이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 세포독성 및/또는 면역억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 세포독성 및/또는 면역억제제는 아자티오프린, 콜히친, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 페니실라민, 및/또는 탈리도마이드이다. 일부 양태에서, 방법은 폐에서 고갈된 글루타치온 수준을 회복하는 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 폐에서 고갈된 글루타치온 수준을 회복하는 제제는 N-아세틸시스테인이다. 일부 양태에서, 방법은 항응고제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 항응고제는 와파린, 헤파린, 활성화 단백질 C, 및/또는 조직 인자 경로 저해제이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 엔도텔린 수용체 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 엔도텔린 수용체 길항제는 보센탄, 마키텐산 및/또는 암브리센탄이다. 일부 양태에서, 방법은 TNF-α 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, TNF-α 길항제는 엔타너셉트, 아달리무맙, 인플릭시맙, 세르톨리주맙, 및 골리무맙 중 하나 이상을 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 인터페론 감마-1b를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 인터루킨 (IL) 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, IL 저해제는 IL-5 저해제이다. 일부 양태에서, IL-5 저해제는 메폴리주맙 및/또는 벤날리주맙이다. 일부 양태에서, IL 저해제는 IL-17A 저해제이다. 일부 양태에서, IL-17A 저해제는 CNTO-6785이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 p38 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 (MAPK) 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, p38 MAPK 저해제는 로스마피모드 및/또는 ZD-7624이다. 일부 양태에서, 방법은 CXCR2 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, CXCR2 길항제는 다니릭신이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 백신접종을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 백신접종은 폐렴 구균 및/또는 인플루엔자에 대한 백신접종이다. 일부 양태에서, 백신접종은 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae) 및/또는 인플루엔자에 대한 백신접종이다. 일부 양태에서, 방법은 항바이러스 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 항바이러스 요법은 오셀타미비르, 페라미비르, 및/또는 자나미비르이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 위식도 역류 및/또는 재발성 미세흡입의 예방을 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 환기 지지체를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 환기 지지체는 기계적 환기다. 일부 양태에서, 환기 지지체는 비침습성 환기다. 일부 양태에서, 환기 지지체는 보충 산소이다. 일부 양태에서, 방법은 폐 재활을 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 폐 이식을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 폐 이식은 단일 폐 이식이다. 일부 양태에서, 폐 이식은 양측 폐 이식이다.
일부 양태에서, 임의의 전술한 방법 또는 용도는 비약물 중재를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 비약물 중재는 금연, 건강한 식이 및/또는 규칙적인 운동이다. 일부 양태에서, 방법은 금연을 위한 약리학적 보조제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 금연을 위한 약리학적 보조제는 니코틴 대체 요법, 부프로피온, 및/또는 바레니클린이다. 일부 양태에서, 비약물 중재는 폐 요법이다. 일부 양태에서, 폐 요법은 폐 재활 및/또는 보충 산소이다. 일부 양태에서, 비약물 중재는 폐 수술이다. 일부 양태에서, 폐 수술은 폐 부피 감소 수술, 단일 폐 이식, 양측 폐 이식, 또는 기낭절제술이다. 일부 양태에서, 비약물 중재는 장치의 사용이다. 일부 양태에서, 장치는 폐 부피 감소 코일, 호기 기도 스텐트, 및/또는 비측 환기 지지체 시스템이다.
조합 요법은 "상승효과"를 제공하고 "상승적", 즉, 활성 성분을 함께 사용할 때 달성된 효과가 개별로 화합물을 사용하여 유발된 효과의 합보다 큼을 증명할 수 있다. 상승효과는 활성 성분이 (1) 조합된, 단위 투여량 제형으로 공동제제제화되고 투여되거나 동시에 전달될 때; (2) 개별 제형으로 교대로 또는 병렬로 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 투약법에 의할 때 달성될 수 있다. 조합된 투여는 개별 제형 또는 단일 약제학적 제형을 사용하는, 공동 투여, 및 어느 순서이든 연속 투여를 포함하며, 여기서 바람직하게는 두 가지 (또는 전부) 활성 제제가 동시에 그들의 생물학적 활성을 발휘하는 동안 시간 주기가 존재한다. 교대 요법으로 전달될 때, 상승적 효과는 화합물이 순차적으로, 예를 들어, 개별 주사기로 상이한 주입에 의해 투여되거나 전달될 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각각의 활성 성분의 유효 투여량은 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되는 반면, 조합 요법에서는, 둘 이상의 활성 성분의 유효 투여량은 함께 투여된다. 순차적으로 투여될 때, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
상기 언급된 이러한 조합 요법은 조합된 투여 (둘 이상의 치료제가 동일한 또는 개별 제형에 포함된 경우), 및 개별 투여를 포함하고, 이 경우, 제제 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, IgE 길항제, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)), 또는 이의 약제학적 조성물의 투여는 추가 치료제(들)의 투여 전에, 동시에, 및/또는 이후에 발생할 수 있다. 한 양태에서, 제제 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, IgE 길항제, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)), 또는 이의 약제학적 조성물의 투여, 및 추가 치료제의 투여는 서로, 약 1개월 내; 또는 약 1, 2 또는 3주 내; 또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 이내; 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9시간 내; 또는 약 1, 5, 10, 20, 30, 40 또는 50분 이내에 발생한다. 순차적 투여를 포함하는 양태에서, 제제 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, IgE 길항제, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제))는 추가 치료제(들)의 투여 전에 또는 후에 투여될 수 있다.
임의의 전술한 방법 또는 용도에서, 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, IgE 길항제, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)를 포함하는 요법), 및 임의의 추가 치료제는 비경구, 복강 내, 근육 내, 정맥 내, 피내, 경피 내, 동맥 내, 병변 내, 두개 내, 관절 내, 전립선 내, 흉막 내, 기관 내, 척수 내, 비강 내, 질 내, 직장 내, 국소, 종양 내, 복막 내, 피하, 결막 하, 소포 내, 점막, 심막 내, 내부 탯줄, 안구 내, 안와 내, 경구, 국소, 경피적, 유리체 내, 안주위, 결막, 테논낭하, 카메라 내, 망막 하, 안구후, 세관 내, 흡입에 의해, 주사에 의해, 이식에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 직접적으로 표적 세포 국소 관류 잠김에 의해, 카테터에 의해, 세척에 의해, 크림으로, 또는 액체 조성물을 포함하는, 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국소적일 수 있다. 또한, 길항제는 예를 들어, 감소하는 용량의 길항제와 함께, 펄스 주입에 의해 적절하게 투여될 수 있다.
임의의 치료제, 예를 들어, 트립신분해효소 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, IgE 길항제, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제), 임의의 추가 치료제, 또는 이들의 약제학적 조성물은, 우수한 의학적 관행과 일치하는 방식으로 제제화, 투약 및 투여될 것이다. 이러한 투여량은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의료 종사자에게 알려진 기타 인자를 포함한다. 트립신분해효소 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, IgE 길항제, 또는 이들의 약제학적 조성물은 문제의 장애를 예방 또는 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 제제와, 필요는 없지만, 선택적으로 제형화된다. 이러한 다른 제제의 유효량은 제제에 존재하는 항체의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 상기 논의된 다른 인자에 달려 있다. 이들은 일반적으로 본원에 기술된 것과 같은 동일한 투여량과 투여 경로로, 또는 본원에 기술된 투여량의 약 1 내지 99%, 또는 경험적으로/임상적으로 적절한 것으로 결정된 임의의 투여량 및 임의의 경로로 사용된다.
하나의 예시로서, 질환의 예방 또는 치료를 위해, 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 항체, 항-IgE 항체 (예를 들어, XOLAIR®), IgE+ B 세포 고갈 항체 (예를 들어, 항-M1' 도메인 항체 (예를 들어, 퀴리주맙)), 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 또는 항-PAR2 항체) (단독 또는 하나 이상의 다른 추가 치료제와의 조합으로 사용되는 경우)의 적절한 투여량은 치료될 질환의 유형, 항체의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 항체가 예방 또는 치료적 목적으로 투여되는지 여부, 이전 요법, 환자의 임상 병력 및 항체에 대한 반응, 및 주치의의 재량에 따라 다를 것이다. 항체는 한꺼번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 적합하게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg)의 항체가 예를 들어, 하나 이상의 개별 투여에 의하든, 또는 연속 주입에 의하든지 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 투여량일 수 있다. 하나의 전형적인 일일 투여량은 상기 언급한 인자에 따라 약 1 μg/kg 내지 200 mg/kg 이상 범위일 수 있다. 상태에 따라, 수일 또는 그 이상에 걸친 반복 투여의 경우, 질환 증상의 원하는 억제가 발생할 때까지 치료는 일반적으로 지속될 것이다. 하나의 항체의 예시적 투여량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위일 것이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg 또는 10 mg/kg (또는 이의 임의의 조합)의 하나 이상의 용량이 환자에 대해 투여될 것이다. 이러한 용량은 간헐적으로, 예를 들어, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 투여될 수 있다 (예를 들어, 환자가 약 2회 내지 약 20회, 또는 예를 들어, 약 6회 용량의 항체를 받도록). 예를 들어, 용량은 한 달에 한 번 투여될 수 있다. 초기 높은 로딩 용량에 이어, 하나 이상의 낮은 용량이 투여될 수 있다. 그러나, 다른 투여량 투약법이 유용할 수 있다. 이러한 요법은 기존의 기술 및 분석에 의해 쉽게 모니터링된다. 일부 예에서, 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 용량 (예를 들어, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 190 mg/mL, 또는 약 200 mg/mL의 항체가 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 천식 환자에 대한 XOLAIR® (오말리주맙) 투약은 체중 및 당업계에 공지된 접근법을 사용하는 사전치료 IgE 수준에 기초하여 결정될 수 있다. XOLAIR® (오말리주맙)은 CIU의 치료를 위한 용량 당 300 mg 또는 150 mg으로 4주마다 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
임의의 전술한 방법 또는 용도에서, 일부 양태에서, 비만 세포 매개 염증성 질환은 천식, 아토피 피부염, 두드러기 (예를 들어, CSU 또는 CIU), 전신과민증, 비만세포증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 및 호산구성 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태 또는 용도에서, 비만 세포 매개 염증성 질환은 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 생명을 위협할 수 있는 악화 증상 (악화 또는 발적)의 급성 사건을 갖는 지속성 만성 중증 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 아토피 (알레르기로 또한 알려진) 천식, 비알레르기 천식 (예를 들어, 호흡기 바이러스 (예를 들어, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 리노바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 및 호흡기 세포 융합 바이러스)에 의한 감염 또는 흡입 자극제 (예를 들어, 대기 오염 물질, 스모그, 디젤 입자, 휘발성 화학 물질 및 실내 또는 실외 가스, 또는 심지어 차가운 건조한 공기)에 의해 종종 유발된다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태 또는 용도에서, 천식은 간헐적 또는 운동 유도, "흡연" (전형적으로 담배, 시가, 또는 파이프), 흡입 또는 "베이핑" 담배, 마리화나, 또는 다른 이러한 물질)에 대한 급성 또는 만성 일차 또는 간접 노출로 인한 천식, 또는 아스피린 또는 관련 NSAIDS의 최근 섭취에 의해 유발된 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 경증, 또는 코르티코스테로이드 나이브 천식, 새로 진단된 또는 치료되지 않은 천식, 증상 (기침, 천명, 호흡 곤란/호흡 부족, 또는 흉통)을 조절하기 위해 흡입용 국소 또는 전신성 스테로이드의 만성 사용을 이전에는 필요로 하지 않는 것이다. 일부 양태에서, 천식은 만성, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 불응 천식, 또는 코르티코스테로이드 또는 다른 만성 천식 조절 약제로 조절되지 않는 천식이다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태 또는 용도에서, 천식은 중등 내지 중증 천식이다. 특정 양태에서, 천식은 TH2-고 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 중증 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 아토피 천식, 알레르기 천식, 비알레르기 천식 (예를 들어, 감염 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)로 인함), 운동 유도된 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경증 천식, 중등 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 나이브 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 불응 천식, 새로 진단된 또는 치료되지 않은 천식, 흡연으로 인한 천식, 또는 코르티코스테로이드로 조절되지 않는 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 호산구성 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 알레르기 천식이다. 일부 양태에서, 개체는 호산구성 염증 양성 (EIP)인 것으로 결정되었다. WO2015/061441을 참조. 일부 양태에서, 천식은 페리오스틴-고 천식 (예를 들어, 적어도 약 20 ng/ml, 25 ng/ml, 또는 50 ng/ml 혈청 중 하나의 페리오스틴 수준을 가짐)이다. 일부 양태에서, 천식은 호산구-고 천식 (예를 들어, 적어도 약 150, 200, 250, 300, 350, 400 호산구 수/ml 혈액 중 하나)이다. 특정 양태에서, 천식은 TH2-저 천식이다. 일부 양태에서, 개체는 호산구성 염증 음성 (EIN)인 것으로 결정되었다. WO2015/061441을 참조. 일부 양태에서, 천식은 페리오스틴-저 천식 (예를 들어, 약 20 ng/ml 혈청 미만 페리오스틴 수준을 가짐)이다. 일부 양태에서, 천식은 호산구-저 천식 (예를 들어, 약 150 호산구 수/μl 혈액 미만 또는 약 100 호산구 수/μl 혈액 미만)이다.
예를 들어, 임의의 전술한 방법 또는 용도의 특정 양태에서, 천식은 중등 내지 중증 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 코르티코스테로이드로 조절되지 않는다. 일부 양태에서, 천식은 TH2 고 천식 또는 TH2 저 천식이다. 특정 양태에서, 천식은 TH2 고 천식이다.
Ⅲ. 본 발명의 진단 방법
본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환 (예를 들어, 천식)을 갖는 환자가 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, IgE 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법)에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법, 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대한 요법을 선택하는 방법, 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 평가하는 방법, 및 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 모니터링하는 방법을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 요법은 비만 세포 지향 요법 (예를 들어 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 및/또는 PAR2 길항제를 포함하는 요법)이다. 일부 양태에서, 요법은 트립신분해효소 길항제 (예를 들어, 항-트립신분해효소 항체, 예를 들어, 본원 또는 WO 2018/148585에 기술된 임의의 항-트립신분해효소 항체) 및 IgE 길항제 (예를 들어, 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙 (XOLAIR®))를 포함한다.
본 발명의 바이오마커 (예를 들어, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 및/또는 트립신분해효소)의 존재 및/또는 발현 수준은 본원에 기술된 임의의 분석법 또는 당업계에 공지된 임의의 방법 또는 분석법에 의해 결정될 수 있다. 일부 양태에서, 방법은 예를 들어, 상기 본 발명의 상세한 설명의 섹션 II에 기재된 바와 같이, 환자에게 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 방법은 유전적 정보 (예를 들어, DNA 또는 RNA 서열분석), 유전적 또는 단백질 발현 (예를 들어 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 및 효소 면역분석법)을 검출하는 분석, 및 예를 들어, 하기에 기술된 바와 같이, 적절한 활성을 검출하는 생화학적 분석법을 포함하는, 다양한 분석 형식으로 수행될 수 있다.
예를 들어, 한 측면에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제))에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법을 특징으로 하며, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 단계; 및 (b) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 기초하여 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제))에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계, 여기서 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타낸다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 예시에서, 본 발명은 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제))에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법을 특징으로 하며, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준에 기초하여 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제))에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계, 여기서 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준은 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타낸다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 제제는 환자에 대해 단일요법으로서 투여된다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 TH2 경로 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 단계; 및 (b) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 기초하여 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계를 포함하는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타낸다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 예시에서, 본 발명은 (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준에 기초하여 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계를 포함하는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준은 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타낸다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 추가 TH2 경로 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
추가의 예시에서, 본 발명은 (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 단계; 및 (b) 환자에 대해: (i) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수가 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 경우 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)), 또는 (ii) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수가 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 경우 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함하는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대한 요법을 선택하는 방법을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 (b)에 따라 선택된 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 예시에서, 본 발명은 (a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 환자에 대해: (i) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준이 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 경우 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)), 또는 (ii) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준이 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 경우 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함하는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대한 요법을 선택하는 방법을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 (b)에 따라 선택된 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 제제는 환자에 대해 단일요법으로서 투여된다.
상기 측면의 임의의 일부 양태에서, 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인되고, 방법은 TH2 경로 저해제를 포함하는 조합 요법을 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 환자에 대해 TH2 경로 저해제 (또는 추가 TH2 경로 저해제)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제))을 사용한 치료에 대한 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 평가하는 방법을 특징으로 하며, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 환자에 대해 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제))의 투여 동안 또는 후 시점에 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준과 트립신분해효소의 기준 수준의 비교에 기초하여 치료를 유지, 조정, 또는 중단하는 단계, 여기서 기준 수준에 비한 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준의 변화는 요법을 사용하는 치료에 대한 반응을 나타낸다. 일부 양태에서, 변화는 트립신분해효소의 발현 수준의 증가이고 치료가 유지된다. 다른 양태에서, 변화는 트립신분해효소의 발현 수준의 감소이고 치료가 조정 또는 중단된다.
다른 예시에서, 본 발명은 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제))으로 치료된 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 모니터링하는 방법을 특징으로 하고, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 환자에 대한 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제))의 투여 동안 또는 후 시점에 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준과 트립신분해효소의 기준 수준을 비교함으로써, 요법을 사용하여 치료 중인 환자의 반응을 모니터링하는 단계. 일부 양태에서, 변화는 트립신분해효소의 발현 수준의 증가이고 치료가 유지된다. 다른 양태에서, 변화는 트립신분해효소의 발현 수준의 감소이고 치료가 조정 또는 중단된다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자 게놈의 TPSAB1 및 TPSB2 좌를 서열분석함으로써 결정되었다. 임의의 적합한 서열분석 접근법, 예를 들어, 생어 서열분석 또는 대량 병렬 (예를 들어, ILLUMINA®) 서열분석이 사용될 수 있다. 일부 양태에서, TPSAB1 좌는 (i) TPSAB1 앰플리콘을 형성하기 위해 5'-CTG GTG TGC AAG GTG AAT GG-3' (서열 번호 31)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 정방향 프라이머 및 5'-AGG TCC AGC ACT CAG GAG GA-3' (서열 번호 32)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 역방향 프라이머의 존재 하에 대상체로부터 핵산을 증폭하는 단계, 및 (ii) TPSAB1 앰플리콘을 서열분석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서열분석된다. 일부 양태에서, TPSAB1 앰플리콘을 서열분석하는 단계는 제 1 정방향 프라이머 및 제 1 역방향 프라이머를 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, TPSB2 좌는 (i) TPSB2 앰플리콘을 형성하기 위해 5'-GCA GGT GAG CCT GAG AGT CC-3' (서열 번호 33)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2 정방향 프라이머 및 5'-GGG ACC TTC ACC TGC TTC AG-3' (서열 번호 34)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2 역방향 프라이머의 존재 하에 대상체로부터 핵산을 증폭하는 단계, 및 (ii) TPSB2 앰플리콘을 서열분석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서열분석된다. 일부 양태에서, TPSB2 앰플리콘을 서열분석하는 단계는 제 2 정방향 프라이머 및 5'-CAG CCA GTG ACC CAG CAC-3' (서열 번호 35)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 서열분석 역방향 프라이머를 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자 게놈의 TPSAB1 및 TPSB2 좌에서 임의의 변이의 존재를 결정함으로써 결정될 수 있다. 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 식: 4 - 환자의 유전자형에서 트립신분해효소 알파 및 트립신분해효소 베타 III 프레임-쉬프트 (베타 IIIFS) 대립유전자의 수의 합에 의해 결정된다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 알파는 TPSAB1에서 c733 G>C SNP를 검출함으로써 검출된다. 일부 양태에서, TPSAB1에서 c733 G>C SNP를 검출하는 것은 다형성 CTGCAGGCGGGCGTGGTCAGCTGGG[G/A]CGAGGGCTGTGCCCAGCCCAACCGG (서열 번호 36)에서 환자의 유전자형을 검출하는 것을 포함하며, 여기서 c733 G>A SNP에서 A의 존재는 트립신분해효소 알파를 나타낸다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 베타 IIIFS는 TPSB2에서 c980_981insC 돌연변이를 검출함으로써 검출된다. 일부 양태에서, TPSB2에서 c980_981insC 돌연변이를 검출하는 것은 뉴클레오티드 서열 CACACGGTCACCCTGCCCCCTGCCTCAGAGACCTTCCCCCCC (서열 번호 37)을 검출하는 것을 포함한다. 임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 환자는 3 또는 4의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 가진다. 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 3이다. 다른 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 4이다.
임의의 전술한 방법의 다른 양태에서, 환자는 0, 1, 또는 2의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 가진다. 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 0이다. 일부 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 1이다. 다른 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 2이다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 기준 샘플, 기준 집단 및/또는, 미리 할당된 값 (예를 들어, 개체의 제 1 서브 셋을 개체의 제 2 서브셋으로부터 유의하게 (예를 들어 통계적으로 유의하게) 분리하기 위해 사전에 결정된 컷오프 값 (예를 들어, 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법)에 대한 반응의 관점에서)에서 결정될 수 있다. 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 미리 결정된 값이다. 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자가 속하는 비만 세포 매개 염증성 질환 (예를 들어, 천식)에서 미리 결정되어 있다. 특정 양태에서, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 조사된 비만 세포 매개 염증성 질환 (예를 들어, 천식) 또는 주어진 집단에서 값의 전체 분포로부터 결정된다. 일부 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 0 내지 4 범위의 정수이다 (예를 들어, 0, 1, 2, 3, 또는 4). 특정 양태에서, 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 3이다.
임의의 전술한 방법은 하나 이상의 유형 2 바이오마커의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 유형 2 바이오마커는 TH2 세포 연관 사이토카인, 페리오스틴, 호산구 수, 호산구 특징, FeNO, 또는 IgE이다. 일부 양태에서, TH2 세포 연관 사이토카인은 IL-13, IL-4, IL-9, 또는 IL-5이다.
임의의 전술한 방법에서, 환자의 유전자형은 본원에 기재된 (예를 들어, 본 발명의 상세한 설명의 섹션 IV 또는 실시예 1에서) 또는 당업계에 공지된 임의의 방법 또는 분석을 사용하여 결정될 수 있다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 바이오마커의 발현 수준이 단백질 발현 수준이다. 예를 들어, 일부 양태에서, 단백질 발현 수준은 면역분석법 (예를 들어, 다중화 면역분석법), ELISA, 웨스턴 블랏, 또는 질량 분광분석법을 사용하여 측정된다. 일부 양태에서, 트립신분해효소의 단백질 발현 수준은 활성 트립신분해효소의 발현 수준이다. 다른 양태에서, 트립신분해효소의 단백질 발현 수준은 총 트립신분해효소의 발현 수준이다.
임의의 전술한 방법의 다른 양태에서, 바이오마커의 발현 수준은 mRNA 발현 수준이다. 예를 들어, 일부 양태에서, mRNA 발현 수준은 PCR 방법 (예를 들어, qPCR) 또는 마이크로어레이 칩을 사용하여 측정된다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 기준 수준의 바이오마커는 천식을 갖는 개체의 군에서 결정된 바이오마커의 수준이다. 예를 들어, 일부 양태에서, 기준 수준은 중간 수준이다.
환자로부터 유래된 임의의 적합한 샘플은 임의의 전술한 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 환자로부터 유래된 샘플은 혈액 샘플 (예를 들어, 전혈 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플, 또는 이들의 조합), 조직 샘플, 객담 샘플, 기관지 세척액 샘플, 점막 라이닝 유체 (MLF) 샘플, 기관지흡착 샘플, 또는 비강흡착 샘플이다.
임의의 전술한 방법에서, 환자로부터 유래된 샘플에서 본 발명의 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 발현 수준은 바이오마커의 기준 수준에 비례하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 이상 변경될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 환자로부터 유래된 샘플에서 본 발명의 바이오마커의 발현 수준은 바이오마커의 기준 수준에 비례하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 이상 증가될 수 있다. 다른 양태에서, 환자로부터 유래된 샘플에서 본 발명의 바이오마커의 발현 수준은 바이오마커의 기준 수준에 비례하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 이상 감소될 수 있다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 기준 수준은 예를 들어, 건강한 대상체에서 또는 장애 (예를 들어, 비만 세포 매개 염증성 질환 (예를 들어, 천식))를 갖는 환자에서 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 발현 수준의 전체 분포의 예를 들어, 20번째 백분위 수와 99번째 백분위 수 사이 임의의 백분위 수 (예를 들어, 20번째, 25번째, 30번째, 35번째, 40번째, 45번째, 50번째, 55번째, 60번째, 65번째, 70번째, 75번째, 80번째, 85번째, 90번째, 95번째, 또는 99번째 백분위 수)로 설정될 수 있다. 일부 양태에서, 기준 수준은 천식 환자 집단에서 값의 전체 분포의 25번째 백분위 수로 설정될 수 있다. 다른 양태에서, 기준 수준 비만 세포 매개 염증성 질환 (예를 들어, 천식)을 갖는 환자의 집단에서 값의 전체 분포의 50번째 백분위 수로 설정될 수 있다. 또 다른 양태에서, 기준 수준은 비만 세포 매개 염증성 질환 (예를 들어, 천식) 을 갖는 환자의 집단에서 값의 전체 분포의 중간 값일 수 있다.
임의의 전술한 방법에서, 환자는 기준 수준에 비해 상승된 수준의 TH2 바이오마커를 가질 수 있다. 일부 양태에서, TH2 바이오마커는 혈청 페리오스틴, 부분 호기 산화 질소 (FeNO), 객담 호산구 수, 및 말초 혈액 호산구 수로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, TH2 바이오마커는 혈청 페리 오스틴이다. 예를 들어, 환자는 약 20 ng/ml 이상의 (예를 들어, 약 20 ng/ml, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 이상) 혈청 페리오스틴 수준을 가질 수 있다. 다른 양태에서, 환자는 약 50 ng/ml 이상의 (예를 들어, 약 50 ng/ml, 약 55 ng/ml, 약 60 ng/ml, 약 65 ng/ml, 약 70 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 80 ng/ml, 이상) 혈청 페리오스틴 수준을 가질 수 있다. 혈청 페리오스틴 수준은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 효소결합 면역흡착 분석법 (ELISA)을 사용하여 결정될 수 있다. 적합한 접근법이 본원에 기술된다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 요법은 트립신분해효소 길항제를 포함한다. 트립신분해효소 길항제는 트립신분해효소 알파 길항제 (예를 들어, 트립신분해효소 알파 1 길항제) 또는 트립신분해효소 베타 길항제 (예를 들어, 트립신분해효소 베타 1, 트립신분해효소 베타 2, 및/또는 트립신분해효소 베타 3 길항제)일 수 있다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 길항제는 트립신분해효소 알파 길항제 및 트립신분해효소 베타 길항제이다. 일부 양태에서, 트립신분해효소 길항제 (예를 들어, 트립신분해효소 알파 길항제 및/또는 트립신분해효소 베타 길항제)는 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 알파 항체 및/또는 항-트립신분해효소 베타 항체)이다. 하기 섹션 VII에 기술된 임의의 항-트립신분해효소 항체가 사용될 수 있다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 요법은 FcεR 길항제를 포함한다. 일부 양태에서, FcεR 길항제는 FcεRIα, FcεRIβ, 및/또는 FcεRIγ를 저해한다. 다른 양태에서, FcεR 길항제는 FcεRII를 저해한다. 또 다른 양태에서, FcεR 길항제는 FcεR 신호 전달 경로의 구성원을 저해한다. 예를 들어, 일부 양태에서, FcεR 길항제는 티로신-단백질 인산화효소 Lyn (Lyn), 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK), 티로신-단백질 인산화효소 Fyn (Fyn), 비장 연관 티로신 인산화효소 (Syk), T 세포의 활성화를 위한 링커 (LAT), 성장 인자 수용체 결합 단백질 2 (Grb2), 선오브세븐리스 (Sos), Ras, Raf-1, 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 인산화효소 1 (MEK), 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 1 (ERK), 세포질 포스포리파아제 A2 (cPLA2), 아라키돈산 5-지질산소화효소 (5-LO), 아라키돈산 5-지질산소화효소 활성화 단백질 (FLAP), 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 VAV (Vav), Rac, 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 인산화효소 3, 미토겐-활성화 단백질 인산화효소 인산화효소 7, p38 MAP 인산화효소 (p38), c-Jun N-말단 인산화효소 (JNK), 성장 인자 수용체 결합 단백질 2-연관 단백질 2 (Gab2), 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-인산화효소 (PI3K), 포스포리파아제 C 감마 (PLCγ), 단백질 인산화효소 C (PKC), 3-p포스포이노시티드 의존 단백질 인산화효소 1 (PDK1), RAC 세린/트레오닌-단백질 인산화효소 (AKT), 히스타민, 헤파린, 인터루킨 (IL)-3, IL-4, IL-13, IL-5, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 종양 괴사 인자 알파 (TNFα), 류코트리엔 (예를 들어, LTC4, LTD4 및 LTE4) 및 프로스타글란딘 (예를 들어, PDG2)을 저해한다. 일부 양태에서, FcεR 길항제는 BTK 저해제 (예를 들어, GDC-0853, 아칼라브루티닙, GS-4059, 스페브루티닙, BGB-3111, 또는 HM71224)이다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 요법은 IgE+ B 세포 고갈제 (예를 들어, IgE+ B 세포 고갈 항체)를 포함한다. 일부 양태에서, IgE+ B 세포 고갈 항체는 항-M1' 도메인 항체이다. 임의의 적합한 항-M1' 도메인 항체, 예를 들어, 그 전문이 참조로서 본원에 포함된, 국제 특허 출원 공보 번호 WO 2008/116149에 기재된 임의의 항-M1' 도메인 항체가 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 항-M1' 도메인 항체는 탈푸코실화된다. 일부 양태에서, 항-M1' 도메인 항체는 퀴리주맙 또는 47H4이다 (예를 들어, Brightbill et al. J. Clin. Invest. 120(6):2218-2229, 2010을 참조).
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 요법은 비만 세포 또는 호염기구 고갈제 (예를 들어, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체)를 포함한다. 일부 양태에서, 항체는 비만 세포를 고갈시킨다. 다른 양태에서, 항체는 호염기구를 고갈시킨다. 또다른 양태에서, 항체는 비만 세포 및 호염기구를 고갈시킨다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 요법은 PAR2 길항제를 포함한다. 예시적 PAR2 길항제는 소분자 저해제 (예를 들어, K-12940, K-14585, 펩티드 FSLLRY-NH2 (서열 번호 30), GB88, AZ3451, 및 AZ8838), 가용성 수용체, siRNA, 및 항-PAR2 항체 (예를 들어, MAB3949 및 Fab3949)를 포함한다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 요법은 IgE 길항제를 포함한다. 일부 양태에서, IgE 길항제는 항-IgE 항체이다. 임의의 적합한 항-IgE 항체가 사용될 수 있다. 예시적 항-IgE 항체는 오말리주맙 (XOLAIR®), E26, E27, CGP-5101 (Hu-901), HA, 리겔리주맙, 및 탈리주맙을 포함한다. 일부 양태에서, 항-IgE 항체는 하기 6개의 HVR 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 모두를 포함한다: (a) GYSWN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 40); (b) SITYDGSTNYNPSVKG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 41); (c) GSHYFGHWHFAV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 42); (d) RASQSVDYDGDSYMN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 43); (e) AASYLES의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 44); 및 (f) QQSHEDPYT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 45). 일부 양태에서, 항-IgE 항체는 (a) 서열 번호 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호 39의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL 도메인은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기술된 임의의 항-IgE 항체는 본원에, 예를 들어, 하기 섹션 VII에서 기술된 임의의 항-트립신분해효소 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 항-IgE 항체는 오말리주맙 (XOLAIR®)이다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 요법은 TH2 경로 저해제를 포함한다. 일부 양태에서, TH2 경로 저해제는 인터루킨-2-유도성 T 세포 인산화효소 (ITK), 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK), 야누스 인산화효소 1 (JAK1) (예를 들어, 룩소리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 간도티닙, 레스타르티닙, 모멜로티닙, 파크리니팁, 우파다시티닙, 페피시티닙, 및 페드라티닙), GATA 결합 단백질 3 (GATA3), IL-9 (예를 들어, MEDI-528), IL-5 (예를 들어, 메폴리주맙, CAS 번호 196078-29-2; 레실리주맙), IL-13 (예를 들어, IMA-026, IMA-638 (안루킨주맙으로도 지칭됨, INN 번호 910649-32-0; QAX-576; IL-4/IL-13 트랩), 트랄로키누맙 (CAT-354로도 지칭됨, CAS 번호 1044515-88-9); AER-001, ABT-308 (인간화 13C5.5 항체로도 지칭됨)), IL-4 (예를 들어, AER-001, IL-4/IL-13 트랩), OX40L, TSLP, IL-25, IL-33, 및 IgE (예를 들어, XOLAIR®, QGE-031; 및 MEDI-4212); 및 수용체 예를 들어: IL-9 수용체, IL-5 수용체 (예를 들어, MEDI-563 (벤날리주맙, CAS 번호 1044511-01-4)), IL-4 수용체 알파 (예를 들어, AMG-317, AIR-645), IL-13 수용체알파1 (예를 들어, R-1671) 및 IL-13 수용체알파2, OX40, TSLP-R, IL-7R알파 (TSLP에 대한 공수용체), IL-17RB (IL-25에 대한 수용체), ST2 (IL-33에 대한 수용체), CCR3, CCR4, CRTH2 (예를 들어, AMG-853, AP768, AP-761, MLN6095, ACT129968), FcεRI, FcεRII/CD23 (IgE에 대한 수용체), Flap (예를 들어, GSK2190915), Syk 인산화효소 (R-343, PF3526299); CCR4 (AMG-761), TLR9 (QAX-935) 및 CCR3, IL-5, IL-3, 및 GM-CSF의 다중-사이토카인 저해제 (예를 들어, TPI ASM8)로부터 선택된 임의의 표적을 저해한다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 천식은 생명을 위협할 수 있는 악화 증상 (악화 또는 발적)의 급성 사건을 갖는 지속성 만성 중증 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 아토피 (알레르기로 또한 알려진) 천식, 비알레르기 천식 (예를 들어, 호흡기 바이러스 (예를 들어, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 리노바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 및 호흡기 세포 융합 바이러스) 에 의한 감염 또는 흡입 자극제 (예를 들어, 대기 오염 물질, 스모그, 디젤 입자, 휘발성 화학 물질 및 실내 또는 실외 가스, 또는 심지어 차가운 건조한 공기)에 의해 종종 유발된다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 간헐적 또는 운동 유도, "흡연" (전형적으로 담배, 시가, 또는 파이프), 흡입 또는 "베이핑" 담배, 마리화나, 또는 다른 이러한 물질)에 대한 급성 또는 만성 일차 또는 간접 노출로 인한 천식, 또는 아스피린 또는 관련 NSAIDS의 최근 섭취에 의해 유발된 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 경증, 또는 코르티코스테로이드 나이브 천식, 새로 진단된 또는 치료되지 않은 천식, 증상 (기침, 천명, 호흡 곤란/호흡 부족, 또는 흉통)을 조절하기 위해 흡입용 국소 또는 전신성 스테로이드의 만성 사용을 이전에는 필요로 하지 않는 것이다. 일부 양태에서, 천식은 만성, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 불응 천식, 또는 코르티코스테로이드 또는 다른 만성 천식 조절 약제로 조절되지 않는 천식이다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 천식은 중등 내지 중증 천식이다. 특정 양태에서, 천식은 TH2-고 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 중증 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 아토피 천식, 알레르기 천식, 비알레르기 천식 (예를 들어, 감염 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)로 인함), 운동 유도된 천식, 아스피린 민감성/악화된 천식, 경증 천식, 중등 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 나이브 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 저항성 천식, 코르티코스테로이드 불응 천식, 새로 진단된 또는 치료되지 않은 천식, 흡연으로 인한 천식, 또는 코르티코스테로이드로 조절되지 않는 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 T 헬퍼 림프구 유형 2 (TH2) 또는 유형 2 (TH2) 고, 또는 유형 2 (T2)-유도 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 호산구성 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 알레르기 천식이다. 일부 양태에서, 개체는 호산구성 염증 양성 (EIP)인 것으로 결정되었다. WO2015/061441을 참조. 일부 양태에서, 천식은 페리오스틴-고 천식 (예를 들어, 적어도 약 20 ng/ml, 25 ng/ml, 또는 50 ng/ml 혈청 중 하나의 페리오스틴 수준을 가짐)이다. 일부 양태에서, 천식은 호산구-고 천식 (예를 들어, 적어도 약 150, 200, 250, 300, 350, 400 호산구 수/ml 혈액 중 하나)이다. 특정 양태에서, 천식은 TH2-저 천식 또는 비TH2-유도 천식이다. 일부 양태에서, 호산구성 염증 음성(EIN)인 것으로 결정되었다. WO2015/061441을 참조. 일부 양태에서, 천식은 페리오스틴-저 천식 (예를 들어, 약 20 ng/ml 혈청 미만 페리오스틴 수준을 가짐)이다. 일부 양태에서, 천식은 호산구-저 천식 (예를 들어, 약 150 호산구 수/μl 혈액 미만 또는 약 100 호산구 수/μl 혈액 미만)이다.
예를 들어, 임의의 전술한 방법의 특정 양태에서, 천식은 중등 내지 중증 천식이다. 일부 양태에서, 천식은 코르티코스테로이드로 조절되지 않는다. 일부 양태에서, 천식은 TH2 고 천식 또는 TH2 저 천식이다. 특정 양태에서, 천식은 TH2 고 천식이다.
본원에 기술된 환자를 치료하는 임의의 방법, 예를 들어, 상기 본 발명의 상세한 설명의 섹션 II에서, 방법이 환자에 대해 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, IgE 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법)을 투여하는 것을 포함하는 양태에서 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 방법은 트립신분해효소 길항제, Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법을 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 방법은 IgE 길항제를 포함하는 요법을 투여하는 것을 포함한다.
Ⅳ.핵산 다형성의 검출
여러 양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 치료 및 진단 방법은 하나 이상의 다형성에서 환자의 유전자형의 결정, 예를 들어, 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 것을 포함한다. 다형성 (예를 들어, SNP (예를 들어, TPSAB1에서 c733 G>A SNP, CTGCAGGCGGGCGTGGTCAGCTGGG[G/A]CGAGGGCTGTGCCCAGCCCAACCGG (서열 번호 36) (또한 rs145402040을 참조) 또는 삽입 (예를 들어, TPSB2에서 c980_981insC 돌연변이, CACACGGTCACCCTGCCCCCTGCCTCAGAGACCTTCCCCCC C (서열 번호 37), 이는 굵게 밑줄 친 C 뉴클레오티드로 표시됨))의 존재에 대해 핵산을 평가하기 위한 검출 기술은 분자 유전학 분야에 공지된 절차를 포함한다. 전부는 아니지만, 많은 방법은 핵산의 증폭을 수반한다. 증폭을 수행하기 위한 충분한 지침이 당 업계에 제공된다. 예시적 참고 문헌은 Erlich, ed., PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, Freeman Press, 1992; Innis et al. eds., PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press, 1990; Ausubel, ed., Current Protocols in Molecular Biology, 1994-1999, including supplemental updates through April 2004; 및 Sambrook et al. eds., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2001과 같은 매뉴얼을 포함한다. 단일 뉴클레오티드 다형성의 검출을 위한 일반적인 방법은 Kwok, ed., Single Nucleotide Polymorphisms: Methods and Protocols, Humana Press, 2003에 개시되어 있다.
방법은 전형적으로 PCR 단계를 사용하지만, 다른 증폭 프로토콜이 또한 사용될 수 있다. 적합한 증폭 방법은 리가아제 사슬 반응 (예를 들어, Wu et al. Genomics 4:560-569, 1988을 참조); 가닥 변위 분석 (예를 들어, Walker et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:392-396, 1992; 미국 특허 번호 5,455,166을 참조); 및, 미국 특허 번호 5,437,990; 5,409,818; 및 5,399,491에 기술된 방법을 포함하는, 여러 전사-기반 증폭 시스템 ; 전사 증폭 시스템 (TAS) (Kwoh et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-1177, 1989); 및 자가 지속 서열 복제 (3SR) (Guatelli et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-1878, 1990; WO 1992/08800)를 포함한다. 대안적으로, Qβ-복제효소 증폭과 같은 프로브를 검출 가능한 수준으로 증폭시키는 방법이 사용될 수 있다 (Kramer et al. Nature 339:401-402, 1989; Lomeli et al. Clin. Chem. 35:1826-1831, 1989). 공지된 증폭 방법의 검토는, 예를 들어, Abramson et al. Curr. Opin. Biotech. 4:41-47, 1993에 제공된다.
개체의 유전자형, 반수체, SNP, 미소부수체, 또는 다른 다형성의 검출은 올리고뉴클레오티드 프라이머 및/또는 프로브를 이용하여 수행될 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 임의의 적합한 방법, 일반적으로 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 시판되는 시약 및 기구를 사용하여 합성될 수 있다. 대안적으로, 그들은 상업적 공급원을 통해 구입할 수 있다. 올리고뉴클레오티드를 합성하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, Narang et al. Meth. Enzymol. 68:90-99, 1979; Brown et al. Meth. Enzymol. 68:109-151, 1979; Beaucage et al. Tetra. Lett. 22:1859-1862, 1981; 및 미국 특허 번호 4,458,066의 고체 지지체 방법을 참조). 또한, 상기 기술된 합성 방법에 대한 변형은 합성된 올리고뉴클레오티드에 대한 효소 거동에 바람직하게 영향을 미치기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 변형된 포스포디에스테르 결합 (예를 들어, 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트, 포스포아미데이트 또는 보라노포스페이트) 또는 인산 유도체 이외의 올리고뉴클레오티드로의 혼입은 선택된 부위에서 절단을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 2'-아미노 변형된 당의 사용은 또한 새로운 핵산 가닥의 합성을 위한 주형인 핵산에 혼성화될 때 올리고뉴클레오티드의 소화보다 변위를 선호하는 경향이 있다.
개체 (예를 들어, 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자 (예를 들어, 천식))의 유전자형은 당업계에 널리 공지된 많은 검출 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 대부분의 분석은 하기 일반적인 프로토콜 중 하나를 수반한다: 서열분석, 대립유전자-특이적 올리고뉴클레오티드를 사용하는 혼성화, 프라이머 연장, 대립유전자-특이적 결찰, 또는 전기 영동 분리 기술, 예를 들어, 단일 가닥 입체형태적 다형성 (SSCP) 및 이형듀플렉스 분석. 예시적 분석은 5'-핵산가수분해효소 분석, 주형-지향 염료-종결자 결합, 분자 비콘 대립유전자-특이적 올리고뉴클레오티드 분석, 단일-염기 연장 분석, 및 실시간 피로인산염 서열에 의한 SNP 스코어링을 포함한다. 증폭된 서열의 분석은 다양한 기술 예를 들어 마이크로칩, 형광 극성화 분석, 및 MALDI-TOF (매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화 시간 비행(matrix assisted laser desorption ionization-time of flight)) 질량 분광분석법을 사용하여 수행될 수 있다. 또한 사용될 수 있는 2 가지 방법은 Flap 핵산가수분해효소를 이용한 침습적 절단 및 패드록 프로브를 이용하는 방법론에 기초한 분석이다.
특정 대립유전자의 존재 또는 부재의 결정은 분석하고자 하는 개체로부터 수득한 핵산 샘플을 분석함으로써 일반적으로 수행된다. 종종, 핵산 샘플은 게놈 DNA를 포함한다. 게놈 DNA는 전형적으로 혈액 샘플로부터 수득되지만, 또한 다른 세포 또는 조직으로부터 수득될 수 있다.
다형성 대립유전자의 존재에 대한 RNA 샘플을 분석하는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, mRNA는 하나 이상의 다형성 부위에서 개체의 유전자형을 결정하는데 사용될 수 있다. 이 경우, 핵산 샘플은 표적 핵산이 발현되는 세포, 예를 들어, T 헬퍼-2 (Th2) 세포 및 비만 세포로부터 수득된다. 이러한 분석은 예를 들어, 바이러스 역전사 효소를 사용하여, 표적 RNA를 먼저 역전사시킨 다음, 생성된 cDNA를 증폭시켜; 또는 미국 특허 번호 5,310,652; 5,322,770; 5,561,058; 5,641,864; 및 5,693,517에 기술된 바와 같은, 조합 고온 역전사-중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR)을 사용하여 수행될 수 있다.
샘플은 비만 세포 매개 염증성 질환 (예를 들어, 천식)을 가진 것으로 의심되거나, 가진 것으로 진단되어, 따라서 치료가 필요한 환자로부터, 또는 임의의 장애를 가진 것으로 의심되지 않는 정상 개체로부터 취할 수 있다. 유전자형의 결정을 위해, 환자 샘플, 예를 들어 세포를 함유하는 것들, 또는 이들 세포에 의해 생성된 핵산이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 본 발명에서 샘플로서 유용한 체액 또는 분비물은 예를 들어, 혈액, 소변, 타액, 대변, 흉막액, 림프액, 객담, BAL, 점막 라이닝 유체 (MLF) (예를 들어, 비 흡착 또는 기관지 흡착에 의해 수득된 MLF), 복수, 전립선액, 뇌척수액 (CSF), 또는 임의의 다른 체분비 또는 이의 유도체를 포함한다. 단어 혈액은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 혈액의 임의의 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기술된 방법에서 사용하기 위한 샘플 핵산은 대상체의 임의의 세포 유형 또는 조직으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 대상체의 체액 (예를 들어, 혈액)은 공지된 기술에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 핵산 검사는 건조 샘플 (예를 들어, 모발 또는 피부) 상에서 수행될 수 있다.
샘플은 동결된, 신선한, 고정된 (예를 들어, 포르말린 고정), 원심분리된 및/또는 포매된 (예를 들어 파라핀 포매)것 등일 수 있다. 물론, 세포 샘플은 샘플에서 유전자형을 평가하기 전에 다양한 잘 알려진 수집 후 보존 및 저장 기술 (예를 들어, 핵산 및/또는 단백질 추출, 고정, 저장, 동결, 한외 여과, 농축, 증발, 원심 분리 등)이 적용될 수 있다. 마찬가지로, 수집 후 보존 및 저장 기술, 예를 들어, 고정에 생검이 적용될 수 있다.
본 발명에서 유용한 SNP 또는 삽입과 같은 다형성의 존재를 검출하기 위한 핵산 샘플의 분석에 대한 자주 사용되는 방법론이 하기에 간단하게 기술되어 있다. 그러나, 당업계에 공지된 임의의 방법이 단일뉴클레오티드 치환의 존재를 검출하기 위해 본 발명에서 사용될 수 있다.
a. DNA 서열분석 및 단일 염기 연장
다형성, 예를 들어, SNP 또는 삽입은 직접 서열분석에 의해 검출될 수 있다. 방법은 예를 들어, 디데옥시 서열분석 기반 방법 (예를 들어, 생어 서열분석) 및 다른 방법 예를 들어 맥삼 및 길버트 서열 (예를 들어, 상기 Sambrook 및 Russell을 참조)을 포함한다. 일부 양태에서, 서열분석 접근법은 생어 서열분석이다.
서열분석 접근법은 대량 병렬 서열분석 접근법 (예를 들어, ILLUMINA® 서열분석)일 수 있다. 다른 검출 방법은 올리고뉴클레오티드-길이 생성물의 PYROSEQUENCING™을 포함한다. 이러한 방법 종종 PCR과 같은 증폭 기술을 사용한다. 예를 들어, 파이로시퀀싱에서, 서열분석 프라이머는 단일 가닥, PCR-증폭된, DNA 주형으로 혼성화되고 효소 DNA 중합효소, ATP 설프릴라아제, 루시페라아제, 및 아피라아제, 및 기질 아데노신 5' 포스포설페이트 (APS) 및 루시페린과 함께 배양된다. 4개의 데옥시뉴클레오티드 트리포스페이트 (dNTP) 중 첫번째가 반응에 첨가된다. DNA 중합효소는 데옥시뉴클레오티드 트리포스페이트가 주형 가닥의 염기에 상보적인 경우 DNA 가닥으로의 혼입을 촉매작용한다. 각각의 혼입 사건은 혼입된 뉴클레오티드의 양과 등몰량으로 피로인산염 (PPi)의 방출을 동반한다. ATP 설프릴라아제는 APS의 존재 하에 PPi를 ATP로 정량적으로 전환시킨다. 이 ATP는 ATP의 양에 비례하는 양의 가시광을 생성하는 루시페린의 옥시루시페린으로의 루시페라아제 매개 전환을 유도한다. 루시페라아제-촉매 반응에서 생성된 빛은 전하 결합 장치 (CCD) 카메라에 의해 검출되고 PYROGRAM™에서 피크로 나타난다. 각각의 광 신호는 혼입된 뉴클레오티드의 수에 비례한다. 뉴클레오티드 분해 효소, 아피라아제는 혼입되지 않은 dNTP 및 과량의 ATP를 지속적으로 분해한다. 분해가 완료되면, 다른 dNTP가 첨가된다.
일부 양태에서, 전체 전사체 샷건 서열분석 (WTSS)으로도 지칭되는, RNA 서열분석 (RNA-Seq)은 다형성 (예를 들어, SNP 또는 삽입)을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, Wang et al. Nature Reviews Genetics 10:57-63, 2009를 참조.
SNP를 특성화하기 위한 다른 유사한 방법은 완전한 PCR의 사용을 요구하지 않지만, 전형적으로 조사될 뉴클레오티드에 상보적인 단일, 형광-표지된 디데옥시리보핵산 분자 (ddNTP)에 의한 프라이머의 연장만을 사용한다. 다형성 부위에서의 뉴클레오티드는 하나의 염기에 의해 연장되고 형광 표지된 프라이머의 검출을 통해 확인될 수 있다 (예를 들어, Kobayashi et al, Mol. Cell. Probes, 9:175-182, 1995).
b. 대립유전자-특이적 혼성화
또한 일반적으로 대립유전자-특이적 올리고뉴클레오티드 혼성화 (ASO)로 지칭되는, 이 기술은 (예를 들어, Stoneking et al. Am. J. Hum. Genet. 48:70-382, 1991; Saiki et al. Nature 324, 163-166, 1986; EP 235,726; 및 WO 1989/11548) 변이체 중 하나에 특이적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 핵산 샘플을 증폭시켜 수득된 증폭된 생성물에 혼성화함으로써 하나의 염기에 의해 2개의 DNA 분자를 구별하는 것에 의존한다. 이러한 방법은 전형적으로 짧은 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 15-20 염기 길이를 이용한다. 프로브는 하나의 변이 대 다른 것과 구별하여 혼성화하도록 설계된다. 이러한 프로브를 설계하기 위한 원리 및 지침은 당업계에서 구할 수 있다. 혼성화 조건은 대립유전자 사이의 혼성화 강도에서 유의한 차이가 있고, 본질적으로 2성분 반응을 생성하여, 프로브가 대립유전자 중 하나에만 혼성화하도록 충분히 엄격하여야 한다. 일부 프로브는 다형성 부위가 프로브의 중심 위치 (예를 들어, 15 염기 올리고뉴클레오티드의 7 위치; 16 기반 올리고뉴클레오티드의 8 또는 9 위치에서)와 정렬되도록 표적 DNA의 세그먼트에 혼성화되도록 설계되지만, 이러한 설계가 필수는 아니다.
대립유전자의 양 및/또는 존재는 샘플에 혼성화된 대립유전자-특이적 올리고뉴클레오티드의 양을 측정함으로써 결정될 수 있다. 전형적으로, 올리고뉴클레오티드는 형광 표지와 같은 표지로 표지된다. 예를 들어, 대립유전자-특이적 올리고뉴클레오티드는 SNP 서열을 나타내는 고정화된 올리고뉴클레오티드에 적용된다. 엄격한 혼성화 및 세척 조건 후, 형광 강도가 각각의 SNP 올리고뉴클레오티드에 대해 측정된다.
한 양태에서, 다형성 부위에 존재하는 뉴클레오티드는 다형성 부위를 포함하는 영역에서 다형성 대립유전자 중 하나에 정확하게 상보적인 올리고뉴클레오티드 프로브 또는 프라이머를 사용한 서열-특이적 혼성화 조건 하에서 혼성화에 의해 확인된다. 프로브 또는 프라이머 혼성화 서열 및 서열-특이적 혼성화 조건은 다형성 부위에서 단일 불일치가 혼성화 듀플렉스를 충분히 불안정화시켜 그것이 효과적으로 형성되지 않도록 선택된다. 따라서, 서열-특이적 혼성화 조건 하에서, 안정한 듀플렉스는 프로브 또는 프라이머와 정확히 상보적인 대립유전자 서열 사이에서만 형성될 것이다. 따라서, 약 10 내지 약 35 뉴클레오티드 길이인, 보통 약 15 내지 약 35 뉴클레오티드 길이인, 다형성 부위를 포함하는 영역에서 대립유전자 서열에 정확하게 상보적인 올리고뉴클레오티드는 본 발명의 범위 내에 있다.
대안적인 양태에서, 다형성 부위에 존재하는 뉴클레오티드는 다형성 부위를 포함하는 영역에서 SNP 대립유전자 중 하나에 대해 실질적으로 상보적이고, 다형성 부위에서 대립유전자에 정확하게 상보적인 올리고뉴클레오티드를 사용하는 충분히 엄격한 혼성화 조건 하에서 혼성화에 의해 확인된다. 비다형성 부위에서 발생하는 불일치는 대립유전자 서열 모두와의 불일치이기 때문에, 표적 대립유전자 서열로 형성된 듀플렉스 및 상응하는 비표적 대립유전자 서열로 형성된 듀플렉스에서 불일치 수의 차이는 표적 대립유전자 서열에 정확하게 상보적인 올리고뉴클레오티드가 사용된 경우와 동일하다. 이러한 양태에서, 혼성화 조건은 표적 서열과 안정한 듀플렉스의 형성을 허용하기에 충분하게 관대한 반면, 비표적 서열과 안정한 듀플렉스의 형성을 배제하기에 충분한 엄격성을 유지한다. 이러한 충분히 엄격한 혼성화 조건 하에서, 안정한 듀플렉스는 프로브 또는 프라이머와 표적 대립유전자 사이에서만 형성될 것이다. 따라서, 약 10 내지 약 35 뉴클레오티드 길이인, 통상 약 15 내지 약 35 뉴클레오티드 길이인, 다형성 부위를 포함하는 영역에서 대립유전자 서열에 실질적으로 상보적인, 및 다형성 부위에서 대립유전자 서열에 정확하게 상보적인, 올리고뉴클레오티드는 본 발명의 범위 내에 있다.
정확함 보다는, 실질적으로 상보적인 올리고뉴클레오티드의 사용이 혼성화 조건의 최적화가 제한된 분석 방식에서 바람직할 수 있다. 예를 들어, 전형적인 다중 -표적 고정화된-올리고뉴클레오티드 분석 방식에서, 각각의 표적에 대한 프로브 또는 프라이머는 단일 고체 지지체 상에 고정된다. 혼성화는 고체 지지체를 표적 DNA를 함유하는 용액과 접촉시킴으로써 동시에 수행된다. 모든 혼성화가 동일한 조건 하에서 수행되기 때문에, 혼성화 조건은 각각의 프로브 또는 프라이머에 대해 개별적으로 최적화될 수 없다. 분석 방식이 혼성화 조건 조정을 배제하는 경우 프로브 또는 프라이머로의 불일치의 혼입이 듀플렉스 안정성을 조정하는데 사용될 수 있다. 듀플렉스 안정성에 대한 특정 도입된 불일치의 효과는 충분히 공지되어 있고, 듀플렉스 안정성은 상기 기술한 바와 같이, 통상적으로 추정되고 경험적으로 결정될 수 있다. 프로브 또는 프라이머의 정확한 크기 및 서열에 의존하는, 적합한 혼성화 조건은 본원에서 제공되고 당업계에서 충분히 공지된 지침을 사용하여 경험적으로 선택될 수 있다. 서열에서 단일 염기 쌍 차이를 검출하기 위한 올리고뉴클레오티드 프로브 또는 프라이머의 사용은 예를 들어, Conner et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:278-282, 1983, 및 미국 특허 번호 5,468,613 및 5,604,099에 기술되어 있다.
완벽하게 일치하는 및 단일 염기 불일치 혼성화 듀플렉스 사이의 안정성의 비례적인 변화는 혼성화된 올리고뉴클레오티드의 길이에 의존한다. 더 짧은 프로브 서열로 형성된 듀플렉스는 불일치의 존재에 의해 비례적으로 더 불안정화된다. 약 15 내지 약 35 뉴클레오티드 길이 사이인 올리고뉴클레오티드는 종종 서열-특이적 검출에 사용된다. 더욱이, 혼성화된 올리고뉴클레오티드의 말단은 열 에너지로 인해 연속적인 랜덤 해리 및 재-어닐링을 겪기 때문에, 양 말단의 불일치는 내부에서 발생하는 불일치보다 덜 혼성화 듀플렉스를 불안정하게 한다. 표적 서열에서의 단일 염기쌍 변화의 구별을 위해, 다형성 부위가 프로브의 내부 영역에서 발생하도록 표적 서열에 혼성하는 프로브 서열이 선택된다.
특이적 대립유전자에 혼성화하는 프로브 서열을 선택하기 위한 상기 기준은 프로브의 혼성화 영역, 즉, 표적 서열과의 혼성화에 관여하는 프로브의 부분에 적용된다. 프로브는 프로브의 혼성화 특징을 유의하게 변화시키지 않으면서, 프로브를 고정시키는데 사용되는 폴리-T 테일과 같은, 추가 핵산 서열에 결합시킬 수 있다. 당업자는 본 방법에서 사용하기 위해, 표적 서열에 상보적이지 않고, 따라서, 혼성화에 관여하지 않은, 추가 핵산 서열에 결합한 프로브가 결합하지 않은 프로브와 본질적으로 동등하다는 것을 인식할 것이다.
샘플에서 프로브와 표적 핵산 서열 사이에 형성된 하이브리드를 검출하기 위한 적합한 분석 방식은 당업계에 공지되어 있으며 고정화된 표적 (도트-블랏) 형식 및 고정화된 프로브 (역 도트-블랏 또는 라인-블랏) 분석 방식을 포함한다. 도트 블랏 및 역 도트 블랏 분석 방식은 미국 특허 번호 5,310,893; 5,451,512; 5,468,613; 및 5,604,099에 기술되어 있다.
도트-블랏 형식에서, 증폭된 표적 DNA는 나일론 막과 같은 고체 지지체 상에 고정된다. 막-표적 복합체는 적합한 혼성화 조건 하에서 표지된 프로브와 배양되고, 혼성화되지 않은 프로브는 적합하게 엄격한 조건 하에 세척에 의해 제거되고, 막은 결합된 프로브의 존재를 모니터링한다.
역 도트-블랏 (또는 라인-블랏) 방식에서, 프로브는 나일론 막 또는 마이크로티터 판과 같은, 고체 지지체 상에 고정된다. 표적 DNA는 전형적으로 표지된 프라이머 혼입에 의한 증폭 동안, 표지된다. 프라이머 중 하나 또는 둘 다 표지될 수 있다. 막-프로브 복합체는 적합한 혼성화 조건 하에 표지된 증폭된 표적 DNA와 배양되고, 혼성화되지 않은 표적 DNA 적합하게 엄격한 조건 하에 세척에 의해 제거되고, 막은 결합된 표적 DNA의 존재를 모니터링한다. 역 라인-블랏 검출 분석은 실시예에 기술되어 있다.
다형성 변이체 중 하나에 특이적인 대립유전자-특이적 프로브는 종종 다른 다형성 변이체에 대한 대립유전자-특이적 프로브와 함께 사용된다. 일부 양태에서, 프로브는 고체 지지체 상에 개체에서 표적 서열은 두 프로브를 동시에 사용하여 분석된다. 핵산 어레이의 예시가 WO 95/11995에 기술되어 있다. 동일한 어레이 또는 다른 어레이가 특징적인 다형성의 분석을 위해 사용될 수 있다. WO 95/11995는 또한 사전 특성화된 다형성의 변이체 형태의 검출에 최적화된 서브 어레이를 기술한다. 이러한 서브어레이는 본원에 기술된 다형성의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다.
c. 대립유전자-특이적 프라이머
SNP 또는 삽입과 같은 다형성은 대립유전자-특이적 증폭 또는 프라이머 연장 방법을 사용하여 일반적으로 검출된다. 이러한 반응은 전형적으로 프라이머의 3'-말단에서 불일치를 통해 다형성을 특이적으로 표적화하도록 설계된 프라이머의 사용을 포함한다. 불일치의 존재는 중합효소가 오류-교정 활성이 결여된 경우 프라이머를 확장하는 중합효소의 능력에 영향을 준다. 예를 들어, 대립유전자-특이적 증폭- 또는 연장 기반 방법을 사용하여 대립유전자 서열을 검출하기 위해, 다형성의 하나의 대립유전자에 상보적인 프라이머는 3'-말단 뉴클레오티드가 다형성 위치에서 혼성화되도록 설계된다. 특정 대립유전자의 존재는 연장을 개시하는 프라이머의 능력에 의해 결정될 수 있다. 3'-말단이 불일치하면, 연장은 방해받는다.
일부 양태에서, 프라이머는 증폭 반응에서 제 2 프라이머와 함께 사용된다. 제 2 프라이머는 다형성 위치에 관련되지 않은 부위에서 혼성화한다. 증폭은 2개의 프라이머로부터 진행되어 특정 대립유전자 형태가 존재함을 나타내는 검출 가능한 생성물로 이어진다. 대립유전자-특이적 증폭- 또는 연장 기반 방법은 예를 들어, WO 93/22456 및 미국 특허 번호 5,137,806; 5,595,890; 5,639,611; 및 4,851,331에 기술되어 있다.
대립유전자-특이적 증폭 기반 유전형 분석을 사용하여, 대립유전자의 확인은 증폭된 표적 서열의 존재 또는 부재의 검출만을 필요로 한다. 증폭된 표적 서열의 검출 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 기술된 겔 전기영동 및 프로브 혼성화 분석은 종종 핵산의 존재를 검출하기 위해 사용된다.
대안적 프로브가 없는 방법에서, 증폭된 핵산은 예를 들어, 미국 특허 번호 5,994,056; 및 유럽 특허 공보 번호 487,218 및 512,334에서 기술된, 반응 혼합물에서 이중 가닥 DNA의 총량의 증가를 모니터링함으로써 검출된다. 이중 가닥 표적 DNA의 검출은 이중 가닥 DNA에 결합될 때 나타나는, 증가된 형광성 다양한 DNA-결합 염료, 예를 들어, SYBR 그린에 의존한다.
당업자에 의해 이해된 바와 같이, 대립유전자-특이적 증폭 방법은 특정 대립유전자를 표적으로 하는 다중 대립유전자-특이적 프라이머를 이용하는 반응에서 수행될 수 있다. 이러한 다중 적용을 위한 프라이머는 일반적으로 구별 가능한 표지로 표지되거나 대립유전자로부터 생성된 증폭 생성물이 크기에 의해 구별될 수 있도록 선택된다. 따라서, 예를 들어, 단일 샘플에서 두 대립유전자는 증폭 생성물의 겔 분석에 의해 단일 증폭을 사용하여 확인될 수 있다.
대립유전자-특이적 프로브 경우에서와 같이, 대립유전자-특이적 올리고뉴클레오티드 프라이머는 혼성화 영역에서 다형성 대립유전자 중 하나와 정확하게 상보적일 수 있거나 두 대립유전자 서열 모두 비다형성 부위에서 불일치가 발생하는, 올리고뉴클레오티드의 3'-말단이외의 위치에서 일부 불일치를 가질 수 있다.
d. 검출가능한 프로브
i) 5'-핵산가수분해효소 분석 프로브
유전형 분석은 미국 특허 번호 5,210,015; 5,487,972; 및 5,804,375; 및 Holland et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7276-7280, 1988에 기술된 바와 같은, "TAQMAN®" 또는 "5'-핵산가수분해효소 분석"을 사용하여 수행될 수 있다. TAQMAN® 분석에서, 증폭된 영역 내에서 혼성화하는 표지된 검출 프로브가 증폭 반응 동안 첨가된다. 프로브가 DNA 합성을 위한 프라이머로서 작용하는 것을 방지하도록 프로브는 변형된다. 증폭은 5'- 내지 3'-핵산말단가수분해효소 활성을 가지는 DNA 중합효소를 사용하여 수행된다. 증폭의 각각의 합성 단계 동안, 연장되는 프라이머로부터의 표적 핵산 다운스트림에 혼성화하는 임의의 DNA 중합효소의 5'- 내지 3'-핵산말단가수분해효소 활성에 의해 분해된다. 따라서, 새로운 표적 가닥의 합성은 또한 프로브의 분해를 초래하고, 분해 생성물의 축적은 표적 서열의 합성의 척도를 제공한다.
혼성화 프로브는 SNP 대립유전자를 구별하는 대립유전자-특이적 프로브일 수 있다. 대안적으로, 방법은 대립유전자-특이적 프라이머 및 증폭된 생성물에 결합하는 표지된 프로브를 사용하여 수행될 수 있다.
분해 생성물을 검출하기에 적합한 임의의 방법이 5'-핵산가수분해효소 분석에 사용될 수 있다. 종종, 검출 프로브는2개의 형광 염료로 표지되고, 이들 중 하나는 다른 염료의 형광을 ??칭할 수 있다. 염료는 프로브에 부착되고, 통상 하나는 5'-말단에 부착되고 다른 하나는 내부 부위에 부착되어, 프로브가 혼성화되지 않은 상태일 때 ??칭이 발생하고 DNA 중합효소의 5'- 내지 3'-핵산말단가수분해효소 활성에 의한 프로브의 절단이 2개의 염료 사이에서 발생하도록 한다. 증폭은 ??칭의 수반하는 제거 및 초기에 ??칭된 염료로부터 관찰가능한 형광의 증가와 함께 염료 사이의 프로브의 절단을 초래한다. 분해 생성물의 축적은 반응 형광의 증가를 측정함으로써 모니터링된다. 미국 특허 번호 5,491,063 및 5,571,673은 증폭에 수반하여 발생하는 프로브의 분해를 검출하기 위한 대안적인 방법을 기술하고 있다.
ii) 이차 구조 프로브
이차 구조적 변화에 따라 검출가능한 프로브는 SNP를 포함하는, 다형성의 검출에 적합하다. 예시적인 이차 구조 또는 스템-루프 구조 프로브는 분자 비콘 또는 SCORPION® 프라이머/프로브를 포함한다. 분자 비콘 프로브는 형광단 및 ??처가 올리고뉴클레오티드의 양 말단에 통상 배치되는 헤어핀 구조로부터 형성될 수 있는 단일 가닥 올리고핵산 프로브이다. 프로브의 양쪽 끝에서 짧은 상보적인 서열은 형성 분자 내 스템의 형성을 허용하며, 이는 형광단 및 ??처가 근접하게 올 수 있게 한다. 분자 비콘의 루프 부분은 관심있는 표적 핵산에 상보적이다. 이러한 프로브의 그 관심있는 표적 핵산에 대한 결합은 스템을 강제로 이탈시키는 하이브리드가 형성한다. 형광단 및 ??처가 서로 멀어지도록 하는 형태 변화를 초래하여 더 강한 형광 신호를 유발한다. 그러나, 분자 비콘 프로브는 프로브 표적에서 작은 서열 변이에 매우 민감한다 (예를 들어, Tyagi et al. Nature Biotech. 14:303-308, 1996; Tyagi et al. Nature Biotech. 16:49-53, 1998; Piatek et al. Nature Biotech. 16: 359-363, 1998; Marras et al. Genetic Analysis: Biomolecular Engineering 14:151-156,1999; Tapp et al, Bio Techniques 28: 732-738, 2000을 참조). SCORPION® 프라이머/프로브는 프라이머에 공유 결합하는 스템-루프 구조 프로브를 포함한다.
e. 전기영동
중합효소 연쇄 반응을 사용하여 생성된 증폭 생성물은 변성 구배 겔 전기영동을 사용하여 분석될 수 있다. 상이한 대립유전자는 용액에서 DNA의 상이한 서열-의존 용융 특성 및 전기영동 이동에 기초하여 확인될 수 있다 (예를 들어, Erlich, ed., PCR Technology, Principles and Applications for DNA Amplification, W. H. Freeman and Co., 1992를 참조).
미소부수체 다형성의 구별은 모세관 전기영동을 사용하여 수행할 수 있다. 모세관 전기영동은 편리하게 특정 미소부수체 대립유전자에서 반복 수를 확인할 수 있게 한다. DNA 다형성의 분석에 대한 모세관 전기영동의 적용은 당업자에게 잘 알려져 있다 (예를 들어, Szantai et al. J Chromatogr A. 1079(1-2):41-9, 2005; Bjorheim et al. Electrophoresis 26(13):2520-30, 2005 및 Mitchelson, Mol. Biotechnol. 24(1):41-68, 2003을 참조).
대립유전자 변이체의 동일성은 변성제의 구배를 함유하는 폴리아크릴아미드 겔에서 다형성 영역을 포함하는 핵산의 움직임을 분석함으로써 수득될 수 있고, 이는 변성 구배 겔 전기영동 (DGGE)을 이용하여 분석된다 (예를 들어, Myers et al. Nature 313:495-498, 1985를 참조). DGGE가 분석 방법으로 사용되는 경우, DNA는 예를 들어, PCR에 의해 대략 40 bp의 고-용융 GC-풍부 DNA의 GC 클램프를 추가함으로써, 완전히 변성되지 않도록 변형될 것이다. 추가의 양태에서, 온도 구배가 대조군 및 샘플 DNA의 이동성의 차이를 확인하기 위해 변성제 구배 대신에 사용된다 (예를 들어, Rosenbaum et al. Biophys. Chem. 265:1275, 1987을 참조).
f. 단일 가닥 형태 다형성 분석
표적 서열의 대립유전자는 단일 가닥 형태 다형성 분석을 사용하여 구별될 수 있으며, 이는 예를 들어, Orita et al. Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 2766-2770, 1989; Cotton Mutat. Res. 285:125-144, 1993; 및 Hayashi Genet. Anal. Tech. Appl. 9:73-79, 1992에 기술된 바와 같이, 단일 가닥 PCR 생성물의 전기영동 이동에서의 변형에 의한 염기 차이를 확인한다. 증폭된 PCR 생성물은 상기 기술된 바와 같이 생성될 수 있으며, 단일 가닥 증폭 생성물을 형성하기 위해 가열되거나 달리 변성된다. 단일 가닥 핵산은 다시 접히거나 염기 서열에 부분적으로 의존적인 이차 구조를 형성할 수 있다. 단일 가닥 증폭 생성물의 상이한 전기영동 이동성은 표적의 대립유전자 사이의 염기-서열 차이와 관련될 수 있고, 전기영동 이동성의 결과적인 변화는 단일 염기 변화 조차도 검출할 수 있게 한다. DNA 단편은 표지된 프로브로 표지될 수 있거나 검출될 수 있다. 분석의 민감성은 (DNA보다) 이차 구조가 서열에서 변화에 더욱 민감한, RNA를 사용하여 향상될 수 있다. 다른 바람직한 양태에서, 본 방법은 전기영동 이동성의 변화에 기초하여 이중 가닥 이형듀플렉스 분자를 분리하기 위해 이형듀플렉스 분석을 활용한다 (예를 들어, Keen et al. Trends Genet. 7:5-10, 1991을 참조).
SNP 검출 방법은 종종 표지된 올리고뉴클레오티드를 이용한다. 올리고뉴클레오티드는 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적 또는 화학적 수단에 의해 검출 가능한 표지를 포함함으로써 표지될 수 있다. 유용한 표지는 형광 염료, 방사능 표지, 예를 들어, 32P, 전자 밀도가 높은 시약, 효소, 예를 들어 과산화효소 또는 알칼리 인산가수분해효소, 비오틴, 또는 합텐 및 항혈청 또는 단클론성 항체를 사용할 수 있는 단백질을 포함한다. 표지 기술은 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, 상기 Current Protocols in Molecular Biology; 상기 Sambrook et al.를 참조).
g. 다형성에서 개체의 유전자형을 결정하는 추가 방법
DNA 마이크로어레이 기술, 예를 들어, DNA 칩 장치, 고-처리량 스크리닝 적용을 위한 고-밀도 마이크로어레이, 및 저-밀도 마이크로어레이가 사용될 수 있다. 마이크로어레이 제작 방법은 당업계에 공지되어 있으며 다양한 잉크젯 및 마이크로젯 증착 또는 스포팅 기술 및 공정, 제자리 또는 칩 상 광리소그래피 올리고뉴클레오티드 합성 공정, 및 전자 DNA 프로브 지정 공정을 포함한다. DNA 마이크로어레이 혼성화 적용은 점 돌연변이, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP), 및 짧은 탠덤 반복 (STR)에 대한 유전자 발현 분석 및 유전형 분석의 영역에서 성공적으로 적용되었다. 추가 방법은 간섭 RNA 마이크로어레이 및 레이저 캡처 마이크로 절제술 (LCM), 비교 게놈 혼성화 (CGH), 어레이 CGH, 및 크로마틴 면역 침전 (ChIP)과 같은 마이크로어레이 및 다른 방법의 조합을 포함한다. 예를 들어, He et al. Adv. Exp. Med. Biol. 593:117-133, 2007 및 Heller Annu. Rev. Biomed. Eng. 4:129-153, 2002를 참조.
일부 양태에서, 절단제(예를 들어 핵산분해효소, 히드록실아민 또는 사산화오스뮴 및 피페리딘)로부터의 보호는 RNA/RNA, DNA/DNA, 또는 RNA/DNA 이형듀플렉스에서 불일치 염기를 검출하는데 사용될 수 있다 (예를 들어, Myers et al. Science 230:1242, 1985를 참조). 일반적으로, "불일치 절단"의 기술은 대조군 핵산을 혼성화함으로써 형성된 이형듀플렉스를 제공함으로써 시작되고, 이는 샘플 핵산, 예를 들어, 조직 샘플로부터 수득된, RNA 또는 DNA와 유전자의 대립유전자 변이체의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 선택적으로 표지된, 예를 들어, RNA 또는 DNA이다. 이중 가닥 듀플렉스는 듀플렉스, 예를 들어 대조군과 샘플 가닥 사이의 염기 쌍 불일치에 기초하여 형성된 듀플렉스의 단일 가닥 영역을 절단하는 제제로 처리된다. 예를 들어, RNA/DNA 듀플렉스는 RNA 가수분해효소로 처리될 수 있고 DNA/DNA 하이브리드는 불일치 영역을 효소적으로 소화시키기 위해 S1 핵산가수분해효소로 처리될 수 있다. 대안적으로, DNA/DNA 또는 RNA/DNA 듀플렉스 중 하나를 불일치 영역을 소화시키기 위해 히드록실아민 또는 사산화오스뮴 및 피페리딘으로 처리할 수 있다. 불일치 영역의 소화 후, 생성된 물질을 대조군 및 샘플 핵산이 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는지 또는 어떤 뉴클레오티드가 상이한지를 결정하기 위해 변성 폴리아크릴아미드 겔 상에서 크기로 분리한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,455,249, Cotton et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4397-4401, 1988; Saleeba et al. Meth. Enzymol. 217:286-295, 1992를 참조.
일부 경우에, 대상체로부터의 DNA에서 특이적 대립유전자의 존재는 제한 효소 분석에 의해 나타낼 수 있다. 예를 들어, 특이적 뉴클레오티드 다형성은 다른 대립유전자 변이체의 뉴클레오티드 서열이 없는 제한 부위를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 초래할 수 있다.
다른 양태에서, 대립유전자 변이체의 확인은 예를 들어, 미국 특허 번호 4,998,617 및 Laridegren et al. Science 241:1077-1080, 1988에서 기술된 바와 같이, 올리고뉴클레오티드 결찰 분석 (OLA)을 사용하여 수행된다. OLA 프로토콜은 표적의 단일 가닥의 인접한 서열에 혼성화할 수 있도록 설계된 2개의 올리고뉴클레오티드를 사용한다. 올리고뉴클레오티드 중 하나는 예를 들어, 비오티닐화에 의한, 분리 마커에 연결되고 다른 하나는 검출 가능하게 표지된다. 정확한 상보적인 서열이 표적 분자에서 발견되면, 올리고뉴클레오티드는 그들의 말단이 인접하도록 혼성화될 것이고, 결찰 기질을 생성할 것이다. 이어서, 결찰은 아비딘 또는 다른 비오틴 리간드를 사용하여 표지된 올리고뉴클레오티드가 회수되도록 한다. PCR 및 OLA의 특성을 조합한 핵산 검출 분석이 또한 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, Nickerson et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8923-8927, 1990을 참조). 이러한 방법에서, PCR은 표적 DNA의 지수 증폭을 달성하기 위해 사용되며, 이어서 이는 OLA를 사용하여 검출된다.
단일 염기 다형성은 예를 들어, 미국 특허 번호 4,656,127에 기술된 바와 같은, 특화된 핵산말단분해효소-내성 뉴클레오티드를 사용하여 검출될 수 있다. 방법에 따라, 다형성 부위에 대해 바로 3'인 대립유전자 서열에 상보적인 프라이머는 특정 동물 또는 인간으로부터 수득한 표적 분자에 혼성화될 수 있다. 표적 분자 상의 다형성 부위가 존재하는 특정 핵산말단분해효소-내성 뉴클레오티드 유도체에 상보적인 뉴클레오티드를 함유하면, 그 유도체는 혼성화된 프라이머의 말단으로 혼입될 것이다. 이러한 혼입은 프라이머를 핵산말단분해효소에 대해 내성을 갖도록 하여, 그의 검출을 허용한다. 샘플의 핵산말단분해효소-내성 유도체의 동일성이 공지되어 있기 때문에, 프라이머가 핵산말단분해효소에 대해 내성이 생긴다는 발견은 표적 분자의 다형성 부위에 존재하는 뉴클레오티드가 반응에 사용된 뉴클레오티드 유도체에 상보적임을 드러낸다. 이러한 방법은 다량의 외부 서열 데이터의 결정을 필요로 하지 않는 이점을 가진다.
용액 기반 방법이 또한 다형성 부위의 뉴클레오티드의 동일성을 결정하기 위해 사용될 수 있다 (예를 들어, WO 1991/02087을 참조). 상기와 같이, 다형성 부위에 대해 바로3'인 대립유전자 서열에 상보적인 프라이머가 사용된다. 방법은 표지된 디데옥시뉴클레오티드 유도체를 사용하여 해당 부위의 뉴클레오티드의 동일성을 결정하며, 이는 다형성 부위의 뉴클레오티드에 상보적인 경우 프라이머의 말단에 혼입될 것이다.
사용될 수 있는 대안적인 방법이 WO 92/15712에 기술되어 있다. 이러한 방법은 표지된 종결자 및 다형성 부위에 대한 서열 3'에 대해 상보적인 프라이머의 혼합물을 사용한다. 따라서 혼입된 표지된 종결자는 평가되는 표적 분자의 다형성 부위에 존재하는 뉴클레오티드에 의해 결정되고 이에 상보적이다. 방법은 통상 이종 상 분석이며, 여기서 프라이머 또는 표적 분자는 고체 상에 고정된다.
DNA의 다형성 부위를 분석하기 위한 많은 다른 프라이머-유도 뉴클레오티드 혼입 절차가 기술되어 있다 (Komher et al. Nucl. Acids. Res. 17:7779-7784, 1989; Sokolov Nucl. Acids Res. 18:3671, 1990; Syvanen et al. Genomics 8:684-692, 1990; Kuppuswamy et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1143-1147, 1991; Prezant et al. Hum. Mutat. 1:159-164, 1992; Ugozzoli et al. GATA 9:107-112, 1992; Nyren et al. Anal. Biochem. 208:171-175, 1993). 이들 방법은 모두 염기 다형성 부위에서 염기를 구별하기 위해 표지된 데옥시뉴클레오티드의 혼입에 의존한다.
Ⅴ. 바이오마커의 발현 수준의 결정
본 발명의 치료 및 진단 방법은 하나 이상의 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 발현 수준의 결정을 포함할 수 있다. 바이오마커의 수준의 결정은 당업계에 공지된 방법 또는 하기 기술된 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다.
본원에 기술된 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 발현은 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 포유동물로부터의 조직 또는 세포 샘플은 예를 들어, 노던, 도트-블랏, 또는 PCR 분석, 어레이 혼성화, RNA 가수분해효소 보호 분석을 사용하여, DNA 마이크로어레이 스냅샷을 포함하는, 시판되는, DNA SNP 칩 마이크로어레이를 사용하여 관심있는 바이오마커의 mRNA 또는 DNA에 대해 편리하게 분석될 수 있다. 예를 들어, 정량적 PCR 분석과 같은 실시간 PCR (RT-PCR) 분석은 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명의 예시적인 양태에서, 생물학적 샘플에서 관심있는 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 mRNA를 검출하는 방법은 적어도 하나의 프라이머를 사용하여 역전사에 의해 샘플로부터 cDNA를 생성하는 단계; 이렇게 생성된 cDNA를 증폭시키는 단계; 및 증폭된 cDNA의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. 또한, 이러한 방법은 (예를 들어, 액틴 패밀리 구성원과 같은 "하우스키핑" 유전자의 비교 대조군 mRNA 서열을 동시에 검사함으로써) 생물학적 샘플에서 mRNA의 수준을 측정할 수 있게 하는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다. 선택적으로, 증폭된 cDNA의 서열이 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위해, 핵산을 검출하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 예를 들어, RNASeq와 같은, RNA 기반 게놈 분석을 포함하는 고-처리량 RNA 서열 발현 분석을 포함한다.
하나의 특이적 양태에서, 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 발현은 RT-PCR 기술에 의해 수행될 수 있다. PCR에 사용된 프로브는 예를 들어, 방사성동위원소, 형광 화합물, 생물 발광 화합물, 화학 발광 화합물, 금속 킬레이터, 또는 효소와 같은 검출가능한 마커로 표지될 수 있다. 이러한 프로브 및 프라이머는 샘플에서 발현된 바이오마커의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 매우 많은 상이한 프라이머 및 프로브가 본원에 제공된 서열에 기초하여 제조될 수 있고 바이오마커의 존재 및/또는 수준을 증폭, 클로닝 및/또는 결정하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
다른 방법은 마이크로어레이 기술에 의해 조직 또는 세포 샘플에서, 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 mRNA을 조사하거나 검출하기 위한 프로토콜을 포함한다. 핵산 마이크로어레이를 사용하여, 시험 및 대조군 조직 샘플로부터의 시험 및 대조군 mRNA샘플을 역전사시키고 표지하여 cDNA 프로브를 생성한다. 이어서 프로브는 고체 지지체 상에 고정된 핵산의 어레이에 혼성화된다. 어레이는 어레이의 각각의 구성원의 서열 및 위치가 알려지도록 구성된다. 예를 들어, 특정 질환 상태에서 발현될 가능성이 있는 유전자의 선택이 고체 지지체 상에 배열될 수 있다. 특정 어레이 구성원과 표지된 프로브의 혼성화는 프로브가 유래된 샘플이 그 유전자를 발현한다는 것을 나타낸다. 질환 조직의 차등 유전자 발현 분석은 유용한 정보를 제공할 수 있다. 마이크로어레이 단일 실험 내에서 수천 개의 유전자의 mRNA 발현 프로파일을 평가하기 위한 핵산 혼성화 기술 및 컴퓨팅 기술을 이용한다 (예를 들어, WO 2001/75166 참조). 어레이 제조에 관한 논의는 예를 들어, 미국 특허 번호 5,700,637, 5,445,934, 및 5,807,522, Lockart, Nat. Biotech. 14:1675-1680, 1996; 및 Cheung et al. Nat. Genet. 21(Suppl):15-19, 1999를 참조.
또한, 유럽 특허 EP 1753878에 기술된 마이크로어레이를 이용한 DNA 프로파일링 및 검출 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 짧은 탠덤 반복 (STR) 분석 및 DNA 마이크로어레이를 사용하여 상이한 DNA 서열을 신속하게 확인하고 구별한다. 한 양태에서, 표지된 STR 표적 서열은 상보적인 프로브를 운반하는 DNA 마이크로어레이에 혼성화된다. 이러한 프로브는 가능한 STR의 범위를 포함하도록 다양하다. DNA 하이브리드의 표지된 단일 가닥 영역은 혼성화 후 효소 소화를 이용하여 마이크로어레이 표면으로부터 선택적으로 제거된다. 알려지지 않은 표적에서 반복의 수는 마이크로어레이에 혼성화하여 남아 있는 표적 DNA의 패턴에 기초하여 추론된다.
마이크로어레이 프로세서의 한 예시는 Affymetrix GENECHIP® 시스템이며, 이는 시판되고 유리 표면 상에 올리고뉴클레오티드의 직접 합성에 의해 제조된 어레이를 포함한다. 다른 시스템이 당업자에게 알려진 바와 같이 사용될 수 있다.
상기 기술을 적용하는데 지침을 제공하기 위해 많은 참고 문헌이 이용 가능하다 (Kohler et al. Hybridoma Techniques, Cold Spring Harbor Laboratory, 1980; Tijssen, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays, Elsevier, 1985; Campbell, Monoclonal Antibody Technology, Elsevier, 1984; Hurrell, Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications, CRC Press, 1982; 및 Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158, CRC Press, Inc., 1987). 노던 블랏 분석은 당업계에 잘 알려진 종래의 기술이며, 예를 들어, 상기 Sambrook et al.에 기술되어 있다. 유전자 및 유전자 생성물의 상태를 평가하기 위한 전형적인 프로토콜은 예를 들어 상기 Ausubel et al.에서 발견된다.
단백질 바이오마커의 검출에 관해서, 다양한 단백질 분석은 예를 들어, 항체 기반 방법뿐만 아니라 질량 분광분석법 및 다른 유사한 당업계에 공지된 수단을 포함하여 가능하다. 항체 기반 방법의 경우, 예를 들어, 샘플은 항체-바이오마커 복합체를 형성하고, 복합체를 검출하기에 충분한 조건 하에 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)에 특이적인 항체와 접촉될 수 있다. 단백질 바이오마커의 존재의 검출은 혈장 또는 혈청을 포함하는, 광범위한 조직 및 샘플을 분석하기 위한, 웨스턴 블랏팅(면역침전 유무에 관계없이), 2-차원 소디움 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE), 면역침전, 형광 활성화 세포 분류 (FACS™), 유동 세포분석, 및 효소결합 면역흡착 분석법 (ELISA) 절차와 같은 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 이러한 분석 방식을 사용하는 광범위한 면역분석법 기술이 이용 가능하다, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,016,043; 4,424,279; 및 4,018,653을 참조. 이들은 비경쟁 유형, 뿐만 아니라 전통적인 경쟁 결합 분석의 단일 부위 및 두 부위 모두 또는 "샌드위치" 분석을 포함한다. 이러한 분석은 또한 표적 바이오마커에 대한 표지된 항체의 직접 결합을 포함한다.
샌드위치 분석은 가장 유용하고 일반적으로 사용되는 분석이다. 샌드위치 분석 기술의 많은 변형이 존재하며, 모두 본 발명에 포함되도록 의도된다. 간단히, 전형적인 정방향 분석에서, 표지되지 않은 항체는 고체 기질 상에 고정되고, 시험될 샘플은 결합된 분자와 접촉시킨다. 적합한 배양 기간 후, 항체-항원 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 시간 동안, 검출가능한 신호를 생성할 수 있는 리포터 분자로 표지된, 항원에 특이적인 제 2 항체를 이어서 첨가하고 배양하여, 항체-항원-표지된 항체의 다른 복합체의 형성을 위한 충분한 시간을 허용한다. 임의의 미반응 물질을 세척하고, 리포터 분자에 의해 생성된 신호를 관찰함으로써 항원의 존재를 결정한다. 결과는 가시 신호의 간단한 관찰에 의해 정성적일 수 있거나, 공지된 양의 바이오 마커를 함유하는 대조군 샘플과 비교함으로써 정량화될 수 있다.
정방향 분석 상의 변이는 동시 분석을 포함하며, 여기서 샘플 및 표지된 항체 모두 동시에 결합된 항체에 첨가된다. 이들 기술은 용이하게 명백할 임의의 사소한 변형을 포함하여 당업자에게 잘 알려져 있다. 전형적인 정방향 샌드위치 분석에서, 바이오마커에 대한 특이성을 갖는 제 1 항체는 고체 표면에 공유적으로 또는 수동적으로 결합된다. 고체 표면은 전형적으로 유리 또는 중합체이며, 가장 일반적으로 사용되는 중합체는 셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리 염화 비닐, 또는 폴리프로필렌이다. 고체 지지체는 튜브, 비드, 마이크로플레이트 디스크, 또는 임의의 면역분석법을 수행하기에 적합한 다른 표면의 형태일 수 있다. 결합 공정은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 일반적으로 교차-결합 공유 결합 또는 물리적 흡착으로 이루어지며, 중합체-항체 복합체는 시험 샘플을 제조하기 위해 세척된다. 이어서 시험될 샘플의 분액을 고체상 복합체에 첨가하고 항체에 존재하는 임의의 서브유닛의 결합을 허용하기 위해 충분한 시간 (예를 들어, 보다 편리한 경우 2 내지 40분 또는 밤새) 동안 및 적합한 조건 (예를 들어, 실온 내지 40℃ 예를 들어 25℃ 내지 32℃를 포함)하에서 배양한다. 배양 기간 후, 항체 서브유닛 고체상은 세척, 건조, 및 바이오마커의 일부에 대해 특이적인 제 2 항체와 배양된다. 제 2 항체는 분자 마커에 대한 제 2 항체의 결합을 나타내는 데 사용되는 리포터 분자에 연결된다.
대안적인 방법은 표적 바이오마커를 샘플에서 고정한 다음 리포터 분자로 표지되거나 표지되지 않을 수 있는 특이적 항체에 고정화된 표적을 노출시키는 것을 포함한다. 표적의 양 및 리포터 분자 신호의 강도에 따라, 결합된 표적은 항체로 직접 표지함으로써 검출 가능할 수 있다. 대안적으로, 제 1 항체에 특이적인 제 2 표지된 항체는 표적-제 1 항체 복합체에 노출되어 표적-제 1 항체-제 2 항체 3차 복합체를 형성한다. 복합체는 리포터 분자에 의해 방출된 신호에 의해 검출된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "리포터 분자"는 그 화학적 특성에 의해, 항원-결합된 항체의 검출을 허용하는 분석적으로 확인 가능한 신호를 제공하는 분자를 의미한다. 이러한 유형의 분석에서 가장 일반적으로 사용되는 리포터 분자는 효소, 형광단 또는 방사성 핵종 분자 (즉, 방사성동위원소) 및 화학 발광 분자이다.
효소 면역분석법 (EIA)의 경우, 효소는 일반적으로 글루타르알데히드 또는 과옥소산염에 의해, 제 2 항체에 접합된다. 그러나, 쉽게 인식될 수 있는 바와 같이, 당업자가 용이하게 이용 가능한, 광범위한 상이한 접합 기술이 존재한다. 본 발명의 방법에 적합한 일반적으로 사용되는 효소의 예시는 고추냉이 과산화효소, 글루코스 산화효소, 베타-갈락토오스분해효소, 및 알칼리성 인산가수분해효소를 포함한다. 특이적 효소와 사용될 수 있는 기질은 상응하는 효소에 의한 가수분해시, 검출가능한 색 변화의 생성을 위해 선택된다. 형광발생 기질을 이용하는 것이 또한 가능하여, 이는 상기 언급된 발색성 기질보다 형광 생성물을 생성한다. 모든 경우에, 효소-표지된 항체는 제 1 항체-분자 마커 복합체에 첨가되고, 결합하도록 한 후, 과량의 시약은 세척하여 제거한다. 이어서, 적절한 기질을 함유하는 용액을 항체-항원-항체의 복합체에 첨가한다. 기질은 제 2 항체에 연결된 효소와 반응하여, 정성적인 시각적 신호를 제공할 것이며, 이는 일반적으로 분광 광도계로 추가로 정량화되어, 샘플에 존재하는 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 양을 나타낼 것이다. 대안적으로, 플루오레세인 및 로다민과 같은 형광 화합물은 그들의 결합 능력을 변경시키지 않고 항체에 화학적으로 결합될 수 있다. 특정 파장의 빛을 가진 조명에 의해 활성화될 때, 형광색소-표지된 항체는 광 에너지를 흡수하여, 분자에서 흥분성 상태를 유도한 다음 광학 현미경으로 시각적으로 검출 가능한 특징적인 색에서 빛을 방출한다. EIA에서와 같이, 형광 표지된 항체는 제 1 항체-분자 마커 복합체에 결합하도록 한다. 결합하지 않은 시약을 세척하여 제거한 후, 이어서 남은 3차 복합체를 적절한 파장의 빛에 노출시키고, 관찰된 형광은 관심있는 분자 마커의 존재를 나타낸다. 면역형광 및 EIA 기술 모두 당업계에 매우 잘 확립되어 있다. 그러나, 다른 리포터 분자, 예를 들어 방사성동위원소, 화학발광 또는 생물발광 분자가 또한 이용될 수 있다.
일부 양태에서, 샘플 (예를 들어, 혈액 (예를 들어, 혈청 또는 혈장), BAL, 또는 MLF)에서 활성 트립신분해효소의 수준은 예를 들어, 미국 특허 가출원 번호 62/457,722의 실시예 6에서 기술된 바와 같은, 활성 트립신분해효소 ELISA 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 인간 활성 트립신분해효소 (사량체) 농도는 ELISA 분석에 의해 결정될 수 있다. 간단히, 인간 트립신분해효소를 인식하는 단클론성 항체 클론은 포획 항체로서 사용된다 (예를 들어, 상기 Fukuoka et al.에 기술된, 단클론성 항체 B12 또는 E88AS 항체 클론). 인간 트립신분해효소에 결합하는 임의의 적합한 항체가 사용될 수 있다. 재조합 인간 활성 트립신분해효소 베타 1은 정제되고 분석 표준의 제조를 위한 공급원 물질로서 사용된다. 분석 표준, 대조군, 및 희석된 샘플은 10분 동안 500 μg/ml 대두 트립신 저해제 (SBTI; Sigma 카달로그 번호10109886001)와 함께 배양한 후 활성 기반 프로브 (ABP) (G0353816)로 1시간 동안 표지한다. 소분자 트립신분해효소 저해제 (G02849855)는 ABP 표지를 중단하기 위해 20분 동안 첨가된다. 분석에 사용된 포획 항체에 따라, 이 혼합물은 1시간 동안 포획 항체와 함께 ELISA 플레이트에 첨가되고, 1x 포스포-완충 식염수 - TWEEN® (PBST)로 세척되고, 2시간 동안 SA-HRP 시약 (스트렙타비딘-접합된 고추냉이 과산화효소, General Electric (GE) 카달로그 번호 RPN4401V)과 함께 배양되기 전에 트립신분해효소 사량체 (예를 들어, hu31A.v11 또는 B12)를 해리시킬 수 있는 항-인간 트립신분해효소 항체와 함께 배양될 수 있다. HRP 기질, 테트라메틸벤지딘 (TMB)을 적용하여 비색 신호를 생성하고, 인산을 첨가하여 반응을 정지한다. 플레이트를 검출 흡광도 450 nm 및 기준 흡광도 650 nm를 사용하여 플레이트 리더 (예를 들어, SpectraMax® M5 플레이트 리더)에서 판독한다. 유사한 분석을 예를 들어, 항체 클론 13G6을 포획 항체로 사용하여, 샘플(예를 들어, 혈액 (예를 들어, 혈청 또는 혈장), BAL, 또는 MLF)에서 활성 시노몰구스 원숭이 (시노) 트립신분해효소의 수준을 결정하기 위해 수행할 수 있다.
일부 양태에서, 샘플(예를 들어, 혈액 (예를 들어, 혈청 또는 혈장), BAL, 또는 MLF)에서 총 트립신분해효소의 수준은 예를 들어, 미국 특허 가출원 번호 62/457,722의 실시예 6에서 기술된 바와 같은, 총 트립신분해효소 ELISA 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 간단히, 인간 총 트립신분해효소의 농도는 ELISA 분석에 의해 결정될 수 있다. 인간 트립신분해효소를 인식하는 항체는 포획 항체 (예를 들어, 항체 클론 B12)로 사용된다. 인간 트립신분해효소를 인식하는 단클론성 항체는 검출 항체 (예를 들어, 항체 클론 E82AS)로 사용된다. 재조합 인간 활성 트립신분해효소 베타 1은 정제되고 분석 표준의 제조를 위한 공급원 물질로서 사용된다. 분석에 사용된 포획 항체에 따라, 이 혼합물은 2시간 동안 포획 항체와 함께 ELISA 플레이트로 첨가되고 이어서 1x PBST로 세척되기 전에 트립신분해효소 사량체 (예를 들어, hu31A.v11 또는 B12)를 해리시킬 수 있는 항-인간 트립신분해효소 항체와 함께 배양될 수 있다. 비오티닐화된 검출 항체는 1시간 동안 첨가된다. 다음으로, SA-HRP 시약을 1시간 동안 첨가한다. TMB를 적용하여 비색 신호를 생성하고, 인산을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 플레이트를 검출 흡광도 450 nm 및 기준 흡광도650 nm로 사용하는 플레이트 리더 (예를 들어, SpectraMax® M5 플레이트 리더)로 판독한다. 유사한 분석이 예를 들어, 포획 항체로서 항체 클론 13G6 및 검출 분석으로서 항체 클론 E88AS를 사용하여, 샘플 (예를 들어, 혈액 (예를 들어, 혈청 또는 혈장), BAL, 또는 MLF)에서 총 시노몰구스 (시노) 트립신분해효소의 수준을 결정하기 위해 수행될 수 있다.
일부 양태에서, 혈액 (예를 들어, 혈청 또는 혈장)에서 총 트립신분해효소에 대한 예시적 기준 수준은 약 1 ng/ml, 약 2 ng/ml, 약 3 ng/ml, 약 4 ng/ml, 약 5 ng/ml, 약 6 ng/ml, 약 7 ng/ml, 약 8 ng/ml, 약 9 ng/ml, 또는 약 10 ng/ml일 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 혈장에서 총 트립신분해효소에 대한 예시적 기준 수준은 약 3 ng/ml이다. 다른 예시에서, 일부 양태에서, 혈청에서 총 트립신분해효소에 대한 예시적 기준 수준은 약 4 ng/ml이다. 예를 들어, 일부 양태에서, 대상체는 (예를 들어, 혈액 (예를 들어, 혈청 또는 혈장)에서 대상체의 총 트립신분해효소 수준이 약 1 ng/ml 이상, 약 2 ng/ml 이상, 약 3 ng/ml 이상, 약 4 ng/ml 이상, 약 5 ng/ml 이상, 약 6 ng/ml 이상, 약 7 ng/ml 이상, 약 8 ng/ml 이상, 약 9 ng/ml 이상, 또는 약 10 ng/ml 이상인 경우 기준 수준 이상인 총 트립신분해효소 수준을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 대상체는 대상체의 총 혈장 트립신분해효소 수준이 3 ng/ml 이상인 경우 기준 수준 이상인 총 트립신분해효소 수준을 가질 수 있다. 다른 예시에서, 일부 양태에서, 대상체는 대상체의 총 혈청 트립신분해효소 수준이 4 ng/ml 이상인 경우 기준 수준 이상인 총 트립신분해효소 수준을 가질 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 국제 특허 출원 공보 번호 WO 2012/083132에 기술된 바와 같은, 총 페리오스틴 분석은, 그 전문에 본원에 참조로서 포함되고, 환자로부터 유래된 샘플에서 페리오스틴의 수준을 결정하는데 사용된다. 예를 들어, WO 2012/083132에서 E4 분석으로 지칭되는 매우 민감한 (대략 1.88 ng/ml의 민감성) 페리오스틴 포획 ELISA 분석이 사용될 수 있다. 항체가 나노몰 친화도로 페리오스틴 동형 1-4 (WO 2012/083132의 서열 번호 5-8)을 인식한다. 다른 양태에서, WO 2012/083132에 기술된 ELECSYS® 페리오스틴 분석이 환자로부터 유래된 샘플에서 페리오스틴의 수준을 결정하는데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 페리오스틴 수준에 대한 예시적 기준 수준은 예를 들어, 상기 기술된 E4 분석을 사용하는 경우 20 ng/ml이다. 예를 들어, E4 분석을 사용하는 경우, 환자의 페리오스틴 수준 (예를 들어, 혈청 또는 혈장에서)이 20 ng/ml 이상, 21 ng/ml 이상, 22 ng/ml 이상, 23 ng/ml 이상, 24 ng/ml 이상, 25 ng/ml 이상, 26 ng/ml 이상, 27 ng/ml 이상, 28 ng/ml 이상, 29 ng/ml 이상, 30 ng/ml 이상, 31 ng/ml 이상, 32 ng/ml 이상, 33 ng/ml 이상, 34 ng/ml 이상, 35 ng/ml 이상, 36 ng/ml 이상, 37 ng/ml 이상, 38 ng/ml 이상, 39 ng/ml 이상, 40 ng/ml 이상, 41 ng/ml 이상, 42 ng/ml 이상, 43 ng/ml 이상, 44 ng/ml 이상, 45 ng/ml 이상, 46 ng/ml 이상, 47 ng/ml 이상, 48 ng/ml 이상, 49 ng/ml 이상, 50 ng/ml 이상, 51 ng/ml 이상, 52 ng/ml 이상, 53 ng/ml 이상, 54 ng/ml 이상, 55 ng/ml 이상, 56 ng/ml 이상, 57 ng/ml 이상, 58 ng/ml 이상, 59 ng/ml 이상, 60 ng/ml 이상, 61 ng/ml 이상, 62 ng/ml 이상, 63 ng/ml 이상, 64 ng/ml 이상, 65 ng/ml 이상, 66 ng/ml 이상, 67 ng/ml 이상, 68 ng/ml 이상, 69 ng/ml 이상 또는 70ng/ml 이상이면 환자는 기준 수준 이상인 페리오스틴 수준을 가질 수 있다.
E4 분석을 사용하는 경우, 환자의 페리오스틴 수준 (예를 들어, 혈청 또는 혈장에서)이 20 ng/ml 이하, 19 ng/ml 이하, 18 ng/ml 이하, 17 ng/ml 이하, 16 ng/ml 이하, 15 ng/ml 이하, 14 ng/ml 이하, 13 ng/ml 이하, 12 ng/ml 이하, 11 ng/ml 이하, 10 ng/ml 이하, 9 ng/ml 이하, 8 ng/ml 이하, 7 ng/ml 이하, 6 ng/ml 이하, 5 ng/ml 이하, 4 ng/ml 이하, 3 ng/ml 이하, 2 ng/ml 이하, 또는 1 ng/ml 이하이면 환자는 기준 수준 이하인 페리오스틴 수준을 가질 수 있다.
다른 양태에서, 페리오스틴 수준에 대한 (예를 들어, 혈청 또는 혈장에서) 예시적 기준 수준은 예를 들어, 상기 기술된 ELECSYS® 페리오스틴 분석을 사용하는 경우50 ng/ml이다. 예를 들어, ELECSYS® 페리오스틴 분석을 사용하는 경우, 환자의 페리오스틴 수준이 50 ng/ml 이상, 51 ng/ml 이상, 52 ng/ml 이상, 53 ng/ml 이상, 54 ng/ml 이상, 55 ng/ml 이상, 56 ng/ml 이상, 57 ng/ml 이상, 58 ng/ml 이상, 59 ng/ml 이상, 60 ng/ml 이상, 61 ng/ml 이상, 62 ng/ml 이상, 63 ng/ml 이상, 64 ng/ml 이상, 65 ng/ml 이상, 66 ng/ml 이상, 67 ng/ml 이상, 68 ng/ml 이상, 69 ng/ml 이상, 70 ng/ml 이상, 71 ng/ml 이상, 72 ng/ml 이상, 73 ng/ml 이상, 74 ng/ml 이상, 75 ng/ml 이상, 76 ng/ml 이상, 77 ng/ml 이상, 78 ng/ml 이상, 79 ng/ml 이상, 80 ng/ml 이상, 81 ng/ml 이상, 82 ng/ml 이상, 83 ng/ml 이상, 84 ng/ml 이상, 85 ng/ml 이상, 86 ng/ml 이상, 87 ng/ml 이상, 88 ng/ml 이상, 89 ng/ml 이상, 90 ng/ml 이상, 91 ng/ml 이상, 92 ng/ml 이상, 93 ng/ml 이상, 94 ng/ml 이상, 95 ng/ml 이상, 96 ng/ml 이상, 97 ng/ml 이상, 98 ng/ml 이상, 또는 99 ng/ml 이상이면 환자는 기준 수준 이상인 페리오스틴 수준을 가질 수 있다.
ELECSYS® 페리오스틴 분석을 사용하는 경우, 환자의 페리오스틴 수준 (예를 들어, 혈청 또는 혈장에서)이 50 ng/ml 이하, 49 ng/ml 이하, 48 ng/ml 이하, 47 ng/ml 이하, 46 ng/ml 이하, 45 ng/ml 이하, 44 ng/ml 이하, 43 ng/ml 이하, 42 ng/ml 이하, 41 ng/ml 이하, 40 ng/ml 이하, 39 ng/ml 이하, 38 ng/ml 이하, 37 ng/ml 이하, 36 ng/ml 이하, 35 ng/ml 이하, 34 ng/ml 이하, 33 ng/ml 이하, 32 ng/ml 이하, 31 ng/ml 이하, 30 ng/ml 이하, 29 ng/ml 이하, 28 ng/ml 이하, 27 ng/ml 이하, 26 ng/ml 이하, 25 ng/ml 이하, 24 ng/ml 이하, 23 ng/ml 이하, 22 ng/ml 이하, 21 ng/ml 이하, 20 ng/ml 이하, 19 ng/ml 이하, 18 ng/ml 이하, 17 ng/ml 이하, 16 ng/ml 이하, 15 ng/ml 이하, 14 ng/ml 이하, 13 ng/ml 이하, 12 ng/ml 이하, 11 ng/ml 이하, 10 ng/ml 이하, 9 ng/ml 이하, 8 ng/ml 이하, 7 ng/ml 이하, 6 ng/ml 이하, 5 ng/ml 이하, 4 ng/ml 이하, 3 ng/ml 이하, 2 ng/ml 이하, 또는 1 ng/ml 이하이면 환자는 기준 수준 이하인 페리오스틴 수준을 가질 수 있다.
Ⅵ. 키트
바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 존재 및/또는 발현 수준의 검출에 사용하기 위해, 키트 또는 제조품이 또한 본 발명에 의해 제공된다. 이러한 키트는 비만 세포 매개 염증성 장애 (예를 들어, 천식)를 갖는 환자가 요법, 예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법, 또는 IgE 길항제 또는 Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할지 여부를 결정하고/하거나 요법 치료에 대한 천식 환자의 반응을 평가 또는 모니터링하기위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 키트는 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 키트는 환자의 샘플에서 트립신분해효소 (예를 들어, 활성 또는 총 트립신분해효소)의 발현 수준을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 키트는 본 발명의 임의의 방법을 수행하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명은 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법)에 대해 반응할 가능성이 있는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위한 키트를 특징으로 하고, 키트는 하기를 포함한다: (a) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하기 위한 또는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하기 위한 시약; 및, 선택적으로, (b) 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법) 에 대해 반응할 가능성이 있는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위해 시약을 사용하는 설명서. 일부 양태에서, 키트는 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하기 위한 시약을 포함한다. 다른 양태에서, 키트는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다.
다른 예시에서, 본 발명은 (a) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하기 위한 또는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하기 위한 시약; 및, 선택적으로, (b) IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위해 시약을 사용하는 설명서를 포함하는 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위한 키트를 특징으로 한다.
임의의 적합한 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하기 위한 또는 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하기 위한 시약이 예를 들어, 올리고뉴클레오티드, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체) 등등을 포함하는 임의의 전술한 키트에서 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 키트는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 시약을 추가로 포함한다.
예를 들어, 일부 양태에서, 시약은 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 유전적좌"에 대해 특이적인" 올리고뉴클레오티드는 좌의 다형성 영역에 결합하거나 좌의 다형성 영역에 인접하여 결합한다. 증폭용 프라이머로 사용될 올리고뉴클레오티드의 경우, 프라이머는 이들이 다형성 영역을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 생산하기 위해 사용되기 위해 충분히 근접한 경우에 인접한다. 한 양태에서, 올리고뉴클레오티드는 그들이 다형성으로부터 약 1-2 kb, 예를 들어, 1 kb 미만 이내에 결합하면 인접한다. 특이적 올리고뉴클레오티드는 서열에 혼성화할 수 있고, 적합한 조건 하에 단일 뉴클레오티드에 의한 서열 차이에 결합하지 않을 것이다.
프로브 또는 프라이머로서 사용되든, 키트에 함유된, 올리고뉴클레오티드는 검출 가능하게 표지될 수 있다. 표지는 직접적으로, 예를 들어 형광 표지, 또는 간접적으로 검출될 수 있다. 간접 검출은 비오틴-아비딘 상호작용, 항체 결합 등을 포함하는, 당업자에게 공지된 임의의 검출 방법을 포함할 수 있다. 형광 표지된 올리고뉴클레오티드는 또한 ??칭 분자를 함유할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 표면에 결합될 수 있다. 일부 양태에서, 표면은 실리카 또는 유리이다. 일부 양태에서, 표면은 금속 전극이다.
다른 양태에서, 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하기 위한 시약은 폴리펩티드, 예를 들어, 항체일 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 검출 가능하게 표지될 수 있다.
본 발명의 또 다른 키트는 분석을 수행하기 위해 필수적인 적어도 하나의 시약을 포함한다. 예를 들어, 키트는 효소를 포함할 수 있다. 대안적으로 키트는 완충액 또는 임의의 다른 필요한 시약을 포함할 수 있다. 키트는 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하거나 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하기 위한 양성 대조군, 음성 대조군, 시약, 프라이머, 서열분석 마커, 프로브, 및 본원에 기술된 항체의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다.
임의의 전술한 키트는 바이알, 튜브 등등과 같은 하나 이상의 용기를 빈틈없이 가두어 수용하기 위해 구획화된 담체를 포함할 수 있고, 각각의 용기는 방법에 사용되는 개별 요소 중 하나를 포함한다. 예를 들어, 용기 중 하나는 검출 가능하게 표지된 또는 될 수 있는 프로브를 포함할 수 있다. 이러한 프로브는 각각, 단백질 또는 메시지에 특이적인 항체 또는 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 키트가 표적 핵산을 검출하기 위해 핵산 혼성화를 이용하는 경우, 키트는 표적 핵산 서열의 증폭을 위한 뉴클레오티드(들)을 함유하는 용기 및/또는 리포터 분자, 예를 들어 효소, 형광, 또는 방사성동위원소 표지에 결합한 리포터, 예를 들어 비오틴-결합 단백질 (예를 들어, 아비딘 또는 스트렙타비딘)을 포함하는 용기를 가질 수 있다.
이러한 키트는 전형적으로 사용 설명과 함께 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 및 패키지 삽입물을 포함하는 상업적 및 사용자 관점으로 바람직한 재료를 포함하는 상기 기술된 용기 및 하나 이상의 다른 용기를 포함할 것이다. 표지는 용기에 존재하여 조성물이 특정 적용에 사용됨을 나타내며, 또한 상기 기술된 바와 같은, 생체 내 또는 시험관 내 용도에 대한 지시를 표시할 것이다.
본 발명의 키트는 다수의 양태를 가진다. 전형적인 양태는 키트는 용기, 상기 용기 상의 표지, 및 상기 용기 내에 함유된 조성물을 포함하고, 여기서 조성물은 단백질 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)에 결합하는 일차 항체를 포함하고, 상기 용기 상의 표지는 조성물이 샘플에서 이러한 단백질의 존재를 평가하기 위해 사용될 수 있음을 표시하고, 여기서 키트는 특정 샘플 유형에서 바이오마커 단백질의 존재를 평가하기 위한 항체를 사용하는 설명을 포함한다. 키트는 샘플을 준비하고 샘플에 항체를 적용하기 위한 일련의 설명 및 재료를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 일차 및 이차 항체 모두를 포함할 수 있고, 여기서 이차 항체는 표지, 예를 들어, 효소 표지에 접합된다.
다른 양태는 표지, 상기 용기 상의 표지, 및 상기 용기 내에 함유된 조성물을 포함하는 키트이고, 여기서 조성물은 엄격한 조건 하에 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 상보체에 혼성화되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 상기 용기 상의 표지는 조성물이 샘플에서 바이오마커 (예를 들어, 트립신분해효소)의 존재를 평가하기 위해 사용될 수 있음을 나타내고, 여기서 키트는 특정 샘플 유형에서 바이오마커 RNA 또는 DNA의 존재를 평가하기 위해 폴리뉴클레오티드(들)를 사용하는 설명서를 포함한다 .
키트의 다른 선택적 구성성분은 하나 이상의 완충제 (예를 들어, 차단 완충제, 세척 완충제, 기질 완충제, 등), 다른 시약 예를 들어 효소 표지, 에피토프 회수 용액, 대조군 샘플 (양성 및/또는 음성 대조군), 대조군 슬라이드(들) 등에 의해 화학적으로 변형된 기질 (예를 들어, 크로모젠)을 포함한다. 키트는 또한 키트를 사용하여 수득된 결과를 해석하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
항체 기반 키트에 대한, 추가 특이적 양태에서, 키트는 예를 들어: (1) (예를 들어, 고체 지지체에 부착된) 바이오마커 단백질 (예를 들어, 트립신분해효소)에 결합하는 제 1 항체; 및, 선택적으로, (2) 단백질 또는 제 1 항체에 결합하고 검출가능한 표지에 접합된 제 2, 상이한 항체를 포함할 수 있다.
올리고뉴클레오티드 기반 키트에 대해, 키트는 예를 들어: (1) 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 트립신분해효소 유전자 (예를 들어, TPSAB1 또는 TPSB2), 및/또는 핵산 서열 암호화 바이오마커 단백질 (예를 들어, 트립신분해효소)에 혼성화하는, 검출 가능하게 표지된 올리고뉴클레오티드 또는 (2) 증폭 바이오마커 핵산 분자를 증폭시키는 데 유용한 한 쌍의 프라이머를 포함할 수 있다. 키트는 예를 들어, 완충제, 보존제, 또는 단백질 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 검출 가능한 표지 (예를 들어, 효소 또는 기질)를 검출하기 위해 필수적인 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 대조군 샘플 또는 분석되고 시험 샘플과 비교될 수 있는 일련의 대조군 샘플을 또한 함유할 수 있다. 키트의 각각의 구성성분은 개별 용기에 담겨있을 수 있으며 다양한 용기 모두가 키트를 사용하여 수행된 분석 결과를 해석하기 위한 설명서와 함께 단일 패키지 내에 있을 수 있다.
임의의 전술한 키트는 트립신분해효소 길항제, FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, IgE 길항제, 및 이의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제), 및/또는 본원에 기술된 추가 치료제 중 하나를 포함하는 하나 이상의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
Ⅶ. 조성물 및 약제학적 제형
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 바이오마커 (예를 들어, 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 및/또는 트립신분해효소의 발현 수준)가 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, IgE 길항제, 및 이들의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 및 IgE 길항제)으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법)에 대해 반응할 가능성이 있는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위해 사용될 수 있다는 발견에, 부분적으로, 기초한다. 이러한 제제, 및 이들의 조합은 예를 들어, 본원에 예를 들어, 상기 섹션 II 및 III에서 기술된, 방법 중 하나의 부분으로서 비만 세포 매개 염증성 질환의 치료에 유용하다. 일부 양태에서, 요법은 비만 세포-지향 요법이다. 임의의 적합한 트립신분해효소 길항제 (예를 들어, 항-트립신분해효소 항체), Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및/또는 IgE 길항제가 본원에 기술된 방법 및 분석에서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법 및 분석에 사용하기에 적합한 비제한적 예시는 하기에 추가로 기술되어 있다.
A. 항체
임의의 적합한 항체, 예를 들어, 항-트립신분해효소 항체, 항-FcεR 항체, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 항-PAR2 항체, 및/또는 항-IgE 항체가 본원에 기술된 방법에서 사용될 수 있다. 상기 열거된 임의의 양태에서 사용하기 위한 이러한 항-트립신분해효소 항체, 항-FcεR 항체, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 항-PAR2 항체, 및/또는 항-IgE 항체가 하기 섹션 a-c 및 1-7에서 기술된, 임의의 특징을 단일 또는 조합으로 가질 수 있다는 것이 명백히 고려된다.
a. 항-트립신분해효소 항체
임의의 적합한 항-트립신분해효소 항체가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-트립신분해효소 항체는 그 전문이 본원에 참조로 포함된, 미국 특허 가출원 번호 62/457,722에서 기술된 임의의 항-트립신분해효소 항체일 수 있다.
일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) DYGMV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 1); (b) FISSGSSTVYYADTMKG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 2); (c) RNYDDWYFDV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 3); (d) SASSSVTYMY의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 4); (e) RTSDLAS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 5); 및 (f) QHYHSYPLT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 6), 또는 상기 HVR 중 하나 이상의 조합 및 서열 번호 1-6 중 하나에 대해 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 이의 하나 이상의 변이체로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 초가변 영역 (HVR)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체는 (a) DYGMV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 1); (b) FISSGSSTVYYADTMKG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 2); (c) RNYDDWYFDV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 3); (d) SASSSVTYMY의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 4); (e) RTSDLAS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 5); 및 (f) QHYHSYPLT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 6)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성) 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 7의 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 8의 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 9의 서열을 포함하는 중쇄, 및 (b) 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 10의 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 11의 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 10의 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
또 다른 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) GYAIT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 12); (b) GISSAATTFYSSWAKS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 13); (c) DPRGYGAALDRLDL의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 14); (d) QSIKSVYNNRLG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 15); (e) ETSILTS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 16); 및 (f) AGGFDRSGDTT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 17), 또는 상기 HVR 중 하나 이상의 조합 및 서열 번호 12-17 중 임의의 하나에 대해 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 이의 하나 이상의 변이체로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 모두의 초가변 영역 (HVR)을 포함한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체는 (a) GYAIT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 12); (b) GISSAATTFYSSWAKS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 13); (c) DPRGYGAALDRLDL의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 14); (d) QSIKSVYNNRLG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 15); (e) ETSILTS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 16); 및 (f) AGGFDRSGDTT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 17)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) 서열 번호 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 18의 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 19의 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함한다.
임의의 전술한 방법의 일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) 서열 번호 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 20의 서열을 포함하는 중쇄, 및 (b) 서열 번호 21의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 21의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
임의의 전술한 방법의 다른 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) 서열 번호 22의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 22의 서열을 포함하는 중쇄, 및 (b) 서열 번호 21의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성) 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 21의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 베타 항체)는 (a) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체는 전술한 항체 중 임의의 하나와 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
본원에서 개시된 임의의 항-트립신분해효소 항체는 오말리주맙 (XOLAIR®)을 포함하는, 하기 서브섹션 C에 기술된 임의의 항-IgE 항체와 조합하여 투여될 수 있다.
b. IgE
+
B 세포 고갈 항체
임의의 적합한 IgE+ B 세포 고갈 항체가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 일부 양태에서, IgE+ B 세포 고갈 항체는 항-M1' 항체 (예를 들어, 퀴리주맙)이다. 일부 양태에서, 항-M1' 항체는 국제 특허 출원 공보 번호 WO 2008/116149에 기술된 임의의 항-M1' 항체이다.
c. 항-IgE 항체
임의의 적합한 항-IgE 항체 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 예시적 항-IgE 항체는 rhuMabE25 (E25, 오말리주맙 (XOLAIR®)), E26, E27, 뿐만 아니라 CGP-5101 (Hu-901), HA 항체, 리겔리주맙, 및 탈리주맙을 포함한다. 인간화 항-IgE 항체 E25, E26 및 E27의 아미노산 서열 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,172,213 및 WO 99/01556에 개시되어 있다. CGP-5101 (Hu-901) 항체는 Corne et al. J. Clin. Invest. 99(5): 879-887, 1997; WO 92/17207; 및 ATCC 기탁 번호 BRL-10706, BRL-11130, BRL-11131, BRL-11132 및 BRL-11133에 기술되어 있다. HA 항체는 미국 일련 번호 60/444,229, WO 2004/070011, 및 WO 2004/070010에 기술되어 있다.
예를 들어, 일부 양태에서, 항-IgE 항체는 하기 6개의 HVR 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 모두를 가진다: (a) GYSWN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 40); (b) SITYDGSTNYNPSVKG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 41); (c) GSHYFGHWHFAV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 42); (d) RASQSVDYDGDSYMN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 43); (e) AASYLES의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 44); 및 (f) QQSHEDPYT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 45). 일부 양태에서, 항-IgE 항체는 (a) 서열 번호 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호 39의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL 도메인 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기술된 임의의 항-IgE 항체는 상기 서브섹션 A에 기술된 임의의 항-트립신분해효소 항체와 조합하여 사용될 수 있다.
1. 항체 친화도
특정 양태에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 항체, 항-FcεR 항체, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 항-PAR2 항체, 또는 항-IgE 항체)는 ≤1μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0.1 nM, ≤0.01 nM, ≤1 pM, 또는 ≤0.1 pM (예를 들어, 10-6 M 이하, 예를 들어, 10-6 M 내지 10-9 M 이하, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M 이하)의 해리 상수 (KD)를 가진다. 예를 들어, 일부 양태에서, 항-트립신분해효소 항체는 트립신분해효소 (예를 들어, 인간 트립신분해효소, 예를 들어, 인간 트립신분해효소 베타)에 약 100 nM 이하 (예를 들어, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 1 nM 이하, 100 pM 이하, 10 pM 이하, 1 pM 이하, 또는 0.1 pM 이하)의 KD로 결합한다. 일부 양태에서, 항체는 트립신분해효소 (예를 들어, 인간 트립신분해효소, 예를 들어, 인간 트립신분해효소 베타)에 10 nM 이하 (예를 들어, 10 nM 이하, 1 nm 이하, 100 pM 이하, 10 pM 이하, 1 pM 이하, 또는 0.1 pM 이하)의 KD로 결합한다. 일부 양태에서, 항체는 트립신분해효소 (예를 들어, 인간 트립신분해효소, 예를 들어, 인간 트립신분해효소 베타)에 1 nM 이하 (예를 들어, 1 nm 이하, 100 pM 이하, 10 pM 이하, 1 pM 이하, 또는 0.1 pM 이하)의 KD로 결합한다. 일부 양태에서, 상기 또는 본원에서 기술된 임의의 항-트립신분해효소 항체는 트립신분해효소 (예를 들어, 인간 트립신분해효소, 예를 들어, 인간 트립신분해효소 베타)에 약 0.5 nM 이하 (예를 들어, 0.5 nm 이하, 400 pM 이하, 300 pM 이하, 200 pM 이하, 100 pM 이하, 50 pM 이하, 25 pM 이하, 10 pM 이하, 1 pM 이하, 또는 0.1 pM 이하)의 KD로 결합한다. 일부 양태에서, 항체는 트립신분해효소 (예를 들어, 인간 트립신분해효소, 예를 들어, 인간 트립신분해효소 베타)에 약 0.1 nM 내지 약 0.5 nM (예를 들어, 약 0.1 nM, 약 0.2 nM, 약 0.3 nM, 약 0.4 nM, 또는 약 0.5 nM)의 KD로 결합한다. 일부 양태에서, 항체는 트립신분해효소 (예를 들어, 인간 트립신분해효소, 예를 들어, 인간 트립신분해효소 베타)에 약 0.4 nM의 KD로 결합한다. 일부 양태에서, 항체는 트립신분해효소 (예를 들어, 인간 트립신분해효소, 예를 들어, 인간 트립신분해효소 베타)에 약 0.18 nM의 KD로 결합한다. 본원에 기술된 임의의 다른 항체는 항-트립신분해효소 항체에 관하여 상기 기술된 바와 같은 친화도로 그 항원에 결합할 수 있다.
한 양태에서, KD는 방사성표지된 항원 결합 분석 (RIA)에 의해 측정된다. 한 양태에서, RIA는 관심있는 항체의 Fab 버전 및 그의 항원으로 수행된다. 예를 들어, 항원에 대한 Fab의 용액 결합 친화도는 적정 일련의 표지되지 않은 항원의 존재 하에 (125I)-표지된 항원의 최소 농도로 Fab를 평형화시키고, 항-Fab 항체-코팅된 플레이트로 결합 항원을 포획함으로써 측정된다 (예를 들어, Chen et al. J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999를 참조). 분석 조건을 확립하기 위해, MICROTITER® 다중 웰 플레이트 (Thermo Scientific)를 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6)에서 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs)로 밤새 코팅한 후, 실온 (대략 23℃)에서 2 내지 5시간 동안 PBS 중 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 차단한다. 비흡수 플레이트 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원을 관심있는 Fab의 연속 희석물로 혼합한다 (예를 들어, Presta et al. Cancer Res. 57:4593-4599, 1997의 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치함). 이어서 관심있는 Fab를 밤새 배양하고; 그러나, 배양은 평형에 도달하기 위해 더 긴 기간 (예를 들어, 약 65시간) 동안 계속될 수 있다. 그 후, 혼합물을 실온에서 배양하기 위해 포획 플레이트로 이동하였다 (예를 들어, 1시간 동안). 이어서 용액을 제거하고 플레이트를 PBS 중 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN®-20)로 8회 세척하였다. 플레이트가 건조되면, 150 μl/웰의 섬광 (MICROSCINT-20TM; Packard)을 첨가하고, 플레이트를 10분 동안 TOPCOUNT™ 감마 계수기 (Packard)에서 계수하였다. 20% 이하의 최대 결합을 제공하는 각각의 Fab의 농도는 경쟁 결합 분석에서 사용하기 위해 선택된다.
다른 양태에 따르면, KD는 BIACORE® 표면 플라즈몬 공명 분석을 사용하여 측정된다. 예를 들어, BIACORE®-2000 또는 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)를 사용한 분석은 ~10 반응 유닛 (RU)에서 고정화된 항원 CM5 칩으로 25℃에서 수행된다. 한 양태에서, 카르복시메틸화 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)을 공급자의 지시에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS)를 사용하여 활성화했다. 항원은 커플링된 단백질의 대략 10 반응 유닛 (RU)을 달성하기 위해 5 μl/분의 유속으로 주입 전에 5 μg/ml (~0.2 μM)까지 10 mM 아세트산 나트륨, pH 4.8로 희석한다. 항원 주입 후, 반응하지 않은 군을 차단하기 위해 1 M 에탄올아민을 주입한다. 동역학 측정을 위해, Fab의 2배 연속 희석물 (0.78 nM 내지 500 nM)을 대략 25 μl/분의 유속으로 25℃에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN®-20) 계면활성제 (PBST)와 함께 인산 완충 식염수 (PBS)로 주입한다. 결합율(kon) 및 해리율 (koff)은 결합 및 해리 센서그램을 동시에 피팅함으로써 간단한 일대일 랭뮤어 결합 모델 (BIACORE® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 사용하여 계산한다. 평형 해리 상수 (KD)는 koff/kon의 비율로서 계산된다. 예를 들어, Chen et al.을 참조(J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999). 상기 표면 플라즈몬 공명 분석에 의해 온(on) 비율이 106 M-1s-1를 초과하면, 온 비율은 스톱 플로우 장착 분광계 (Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳이 장착된 8000-시리즈 SLM-AMINCO™ 분광계 (ThermoSpectronic)와 같은, 분광계에서 측정된 바와 같이 증가하는 농도의 항원의 존재 하에, PBS, pH 7.2 중 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25℃에서 형광 방출 강도 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역 통과)에서 증가 또는 감소를 측정하는 형광 ??칭 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 양태에서, KD는 BIACORE® SPR 분석을 사용하여 측정된다. 일부 양태에서, SPR 분석은 BIAcore® T200 또는 동등 장치를 사용할 수 있다. 일부 양태에서, 단클론성 마우스 항-인간 IgG (Fc) 항체 및 항-트립신분해효소 항체로 고정된 BIAcore® 시리즈 S CM5 센서 칩 (또는 동등 센서 칩)은 유동 세포 상에 후속적으로 포획된다. His-태그된 인간 트립신분해효소 베타 1 단량체 (서열 번호 128)의 연속 3배 희석물을 30 μl/분의 유속에서 주입한다. 각각의 샘플을 3분 결합 및 10분 해리로 분석하였다. 분석은 25℃에서 수행된다. 각각의 주입 후, 칩은 3 M MgCl2를 사용하여 재생된다. 결합 반응은 유사한 밀도에서 관련 없는 IgG를 포획하는 유동 세포로부터 반응 유닛 (RU)을 제하여 보정된다. kon 및 koff의 동시 피팅의 1:1 랭뮤어 모델이 동역학 분석을 위해 사용된다.
2. 항체 단편
특정 양태에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 항체, 항-FcεR 항체, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 항-PAR2 항체, 또는 항-IgE 항체)는 항체 단편이다. 항체 단편은 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, 및 scFv 단편, 및 하기 기술된 다른 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 항체 단편의 검토에 대해, Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)을 참조. scFv 단편의 검토에 대해, 예를 들어, Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)를 참조; 또한 WO 93/16185; 및 미국 특허 번호 5,571,894 및 5,587,458을 참조. 구조 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체 내 반감기를 가지는 Fab 및 F(ab')2 단편의 논의에 대해, 미국 특허 번호 5,869,046을 참조.
디아바디는 2가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 예를 들어, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134, 2003; 및 Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448, 1993을 참조. 트리아바디 및 테트라바디가 또한 Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134, 2003에 기술되어 있다.
단일 도메인 항체는 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 항체의 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 양태에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,248,516 B1을 참조).
항체 단편은 온전한 항체의 단백질 분해 소화뿐만 아니라 본원에 기술된 바와 같은, 재조합 숙주 세포 (예를 들어, 대장균 또는 파지)에 의한 생산을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
3. 키메라 및 인간화 항체
특정 양태에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 항체, 항-FcεR 항체, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 항-PAR2 항체, 또는 항-IgE 항체)는 키메라 항체이다. 특정 키메라 항체는 예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984)에 기술되어 있다. 하나의 예시에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역 (예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 또는 비인간 영장류, 예를 들어 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가의 예시에서, 키메라 항체는 또는 하위부류가 모 항체로부터 변경된 "부류 전환된" 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 양태에서, 키메라 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비인간 항체는 모 비인간 항체의 특이성 및 친화도를 유지하면서, 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다. 일반적으로, 인간화 항체는 비인간 항체로부터 유래된 HVR (또는 이의 일부)에서 하나 이상의 가변 도메인, 및 인간 항체 서열 로부터 유래된 FR (또는 이의 일부)을 포함한다. 인간화 항체는 선택적으로 또한 인간 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 것이다. 일부 양태에서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 예를 들어, 항체 특이성 또는 친화도를 회복하고 개선하기 위해, 비인간 항체 (예를 들어, HVR 잔기가 유래된 항체)로부터의 상응하는 잔기로 치환된다.
인간화 항체 및 이를 만드는 방법은, 예를 들어, Almagro et al. Front. Biosci. 13:1619-1633, 2008에서 검토되고, 예를 들어, Riechmann et al. Nature 332:323-329, 1988; Queen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:10029-10033, 1989; 미국 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Kashmiri et al. Methods 36:25-34, 2005 (특이성 결정 영역 (SDR) 이식을 기술함); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498, 1991 ("재포장"을 기술함); Dall'Acqua et al. Methods 36:43-60, 2005 ("FR 셔플링"을 기술함); 및 Osbourn et al. Methods 36:61-68, 2005 및 Klimka et al. Br. J. Cancer, 83:252-260, 2000 (FR 셔플링에 대한 "안내된 선택" 접근법을 기술함)에서 추가로 기술되어 있다.
인간화를 위해 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 프레임워크 영역은 "최적 적합" 방법을 사용하여 선택된다 (예를 들어, Sims et al. J. Immunol. 151:2296, 1993을 참조); 프레임워크 영역은 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위군의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래한다 (예를 들어, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285, 1992; 및 Presta et al. J. Immunol., 151:2623, 1993을 참조); 인간 성숙한 (체세포 돌연변이) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (예를 들어, Almagro et al. Front. Biosci. 13:1619-1633, 2008을 참조); 및 스크리닝 FR 라이브러리 스크리닝으로부터 유래된 프레임워크 영역 (예를 들어, Baca et al. J. Biol. Chem. 272:10678-10684, 1997 및 Rosok et al. J. Biol. Chem. 271:22611-22618, 1996을 참조).
4. 인간 항체
특정 양태에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 항체, 항-FcεR 항체, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 항-PAR2 항체, 또는 항-IgE 항체)는 인간 항체이다. 인간 항체는 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 van Dijk et al. Curr. Opin. Pharmacol. 5:368-74, 2001 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459, 2008에 기술되어 있다.
인간 항체는 항원성 공격에 대한 반응에서 인간 가변 영역을 갖는 온전한 인간 항체 또는 온전한 항체를 생성하도록 변형된 유전자도입 동물에 대한 면역원을 투입함으로써 제조될 것이다. 이러한 동물은 전형적으로 인간 면역글로불린 좌의 전부 또는 일부를 함유하고, 이는 내인성 면역글로불린 좌를 대체하거나, 염색체 외에 존재하거나 동물의 염색체에 무작위로 통합된다. 이러한 유전자도입 마우스에서, 내인성 면역글로불린 좌는 일반적으로 불활성화되어 있다. 유전자도입 동물로부터 인간 항체를 수득하는 방법에 대한 검토에 관해, Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125, 2005를 참조. 또한, 예를 들어, XENOMOUSETM 기술을 기술하는 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584; HUMAB® 기술을 기술하는 미국 특허 번호 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 기술하는 미국 특허 번호 7,041,870, 및, VELOCIMOUSE® 기술을 기술하는 미국 특허 가출원 번호 US 2007/0061900을 참조. 이러한 동물에 의해 생성된 온전한 항체로부터의 인간 가변 영역은 예를 들어, 상이한 인간 불변 영역과 조합함으로써 추가로 변형될 수 있다.
인간 항체는 또한 하이브리도마 기반 방법에 의해 제조될 수 있다. 인간 단클론성 항체의 생성을 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 이종 골수종 세포주가 기술되어 있다. (예를 들어, Kozbor J. Immunol. 133:3001, 1984; Brodeur et al. Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner et al. J. Immunol. 147: 86, 1991을 참조). 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통한 인간 항체 생성이 또한 Li et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562, 2006에 기술되어 있다. 추가 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터의 단클론성 인간 IgM 항체의 생성을 기술함) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268, 2006 (인간-인간 하이브리도마를 기술함)에 기술된 것을 포함한다. 인간 하이브리도마 기술 (트리오마 기술)은 또한 Vollmers et al. Histology and Histopathology 20(3):927-937, 2005 및 Vollmers et al. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 27(3):185-91, 2005에 기술되어 있다.
인간 항체는 또한 인간- 유래 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 생성될 수 있다. 이러한 가변 도메인 서열은 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선택하는 기술은 하기에 기술된다.
5. 라이브러리 유래 항체
본 발명의 항체는 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체의 조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들어, 파지 디스플레이 라이브러리를 생성하고 원하는 결합 특성을 갖는 항체에 대해 이러한 라이브러리를 스크리닝하는 다양한 방법이 당 업계에 공지되어 있다. 이러한 방법은 예를 들어, Hoogenboom et al. Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 검토되고 예를 들어, McCafferty et al. Nature 348:552-554, 1990; Clackson et al. Nature 352: 624-628, 1991; Marks et al. J. Mol. Biol. 222: 581-597, 1992; Marks et al. Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al. J. Mol. Biol. 338(2): 299-310, 2004; Lee et al. J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093, 2004; Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472, 2004; 및 Lee et al. J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132, 2004에서 추가로 기술되어 있다.
특정 파지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자의 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 개별적으로 클로닝되고 파지 라이브러리에서 무작위로 재조합되며, 이어서 Winter et al. Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455, 1994 에 기술된 바와 같이 항원-결합 파지에 대해 스크리닝될 수 있다. 파지는 전형적으로 단일 사슬 Fv (scFv) 단편 또는 Fab 단편과 같은 항체 단편을 나타낸다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 구축할 필요없이 면역원에 대해 고-친화도 항체를 제공한다. 대안적으로, 나이브 레퍼토리는 Griffiths et al. EMBO J. 12: 725-734, 1993에 의해 기술된 바와 같이 임의의 면역화 없이 광범위한 비자가 및 또한 자가 항원에 대한 항체의 단일 공급원을 제공하기 위해 클로닝될 수 있다(예를 들어, 인간으로부터). 마지막으로, 나이브 레퍼토리는 또한 Hoogenboom et al. J. Mol. Biol., 227: 381-388, 1992에 의해 기술된 바와 같이 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 세그먼트를 클로닝하고, 고도 가변 HVR3 영역을 암호화하고 시험관 내 재배열을 달성하기 위한 무작위 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 사용함으로써 합성적으로 제조될 수 있다. 인간 항체 파지 라이브러리를 기술하는 특허 공보는 예를 들어: 미국 특허 번호 5,750,373, 및 미국 특허 공개 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360을 포함한다.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 고려된다.
6. 다중특이적 항체
특정 양태에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들어, 항-트립신분해효소 항체, 항-FcεR 항체, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 항-PAR2 항체, 또는 항-IgE 항체)는 다중특이적 항체, 예를 들어, 이중특이적 항체이다. 다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 부위에 대해 결합 특이성을 가지는 단클론성 항체이다. 예를 들어, 항-트립신분해효소 항체에 대해, 특정 양태에서, 이중특이적 항체는 트립신분해효소의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 특정 양태에서, 결합 특이성 중 하나는 트립신분해효소에 대한 것이고 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것이다 (예를 들어, 제 2 생물학적 분자). 일부 양태에서, 이중특이적 항체는 트립신분해효소의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 다른 양태에서, 결합 특이성 중 하나는 트립신분해효소 (예를 들어, 인간 트립신분해효소, 예를 들어, 인간 트립신분해효소 베타)에 대한 것이고 다른 하나는 임의의 다른 항원 (예를 들어, 제 2 생물학적 분자, 예를 들어, IL-13, IL-4, IL-5, IL-17, IL-33, IgE, M1 프라임, CRTH2, 또는 TRPA)에 대한 것이다. 따라서, 이중특이적 항체는 트립신분해효소 및 IL-13; 트립신분해효소 및 IgE; 트립신분해효소 및 IL-4; 트립신분해효소 및 IL-5; 트립신분해효소 및 IL-17, 또는 트립신분해효소 및 IL-33에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 특이하게, 이중특이적 항체는 트립신분해효소 및 IL-13 또는 트립신분해효소 및 IL-33에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 다른 특정 양태에서, 이중특이적 항체는 트립신분해효소 및 IgE에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로서 제조될 수 있다.
다중특이적 항체를 만드는 기술은 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동-발현 (Milstein et al. Nature 305: 537, 1983; WO 93/08829; 및 Traunecker et al. EMBO J. 10: 3655, 1991을 참조), 및 "노브 인 홀(knob-in-hole)" 조작 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,731,168을 참조)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다중-특이적 항체는 또한 항체 Fc-이종이량체 분자를 만들기 위해 정전기 스티어링 효과를 조작 (WO 2009/089004A1); 교차-결합 둘 이상의 항체 또는 단편 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,676,980, 및 Brennan et al. Science, 229: 81, 1985를 참조); 이중특이적 항체를 생산하기 위해 류신 지퍼를 사용 (예를 들어, Kostelny et al. J. Immunol., 148(5):1547-1553, 1992를 참조); 이중특이적 항체 단편을 만들기 위해 "디아바디" 기술을 사용 (예를 들어, Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993을 참조); 및 단일 사슬 Fv (scFv) 이량체를 사용 (예를 들어, Gruber et al. J. Immunol. 152:5368, 1994를 참조); 및 예를 들어, Tutt et al. J. Immunol. 147: 60, 1991에서 기술된 바와 같은 삼중특이적 항체를 제조함으로써 만들어질 수 있다.
"옥토퍼스 항체"를 포함하는, 3개 이상의 기능성 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체가 본원에 또한 포함된다 (예를 들어, US 2006/0025576A1을 참조).
본원에서 항체 또는 단편은 또한 트립신분해효소뿐만 아니라 다른, 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이원 작용 Fab" 또는 "DAF"를 포함한다 (예를 들어 US 2008/0069820을 참조).
노브-인투-홀즈(Knobs-into-Holes)
다중특이적 항체를 생성하는 방법으로서 노브-인투-홀즈의 용도가 예를 들어, 미국 특허 번호 5,731,168, WO2009/089004, US2009/0182127, US2011/0287009, Marvin 및 Zhu, Acta Pharmacol. Sin. (2005) 26(6):649-658, 및 Kontermann (2005) Acta Pharmacol. Sin. 26:1-9에 기술되어 있다. 간단한 비제한적 논의가 하기에 제공된다.
"융기(protuberance)"는 제 1 폴리펩티드의 계면으로부터 돌출하고 따라서 이종다량체를 안정화하기 위해 인접한 계면 (즉, 제 2 폴리펩티드의 계면)의 보상 공동에 위치할 수 있고 따라서 예를 들어 동종다량체 형성보다 이종다량체 형성을 선호하는 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭한다. 융기는 원래 계면에 존재할 수 있거나 합성적으로 도입될 수 있다 (예를 들어, 계면을 암호화하는 핵산을 변경함으로써). 일부 양태에서, 제 1 폴리펩티드의 계면을 암호화하는 핵산은 융기를 암호화하도록 변경된다. 이를 달성하기 위해, 제 1 폴리펩티드의 계면에서 적어도 하나의 "원래" 아미노산 잔기를 암호화하는 핵산은 원래 아미노산 잔기보다 더 큰 측쇄 부피를 갖는 적어도 하나의 "수입" 아미노산 잔기를 암호화하는 핵산으로 대체된다. 하나 이상의 원래 및 상응하는 수입 잔기가 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 다양한 아미노 잔기의 측쇄 부피는 예를 들어, US 2011/0287009의 표 1 또는 미국 특허 번호 7,642,228의 표 1에 나타낸다.
일부 양태에서, 융기의 형성을 위한 수입 잔기는 아르기닌 (R), 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y) 및 트립토판 (W)으로부터 선택된 자연 발생 아미노산 잔기이다. 일부 양태에서, 수입 잔기는 트립토판 또는 티로신이다. 일부 양태에서, 융기의 형성을 위한 원래 잔기는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글리신, 세린, 트레오닌, 또는 발린과 같이, 작은 측쇄 부피를 가진다. 예를 들어, 미국 특허 번호 7,642,228을 참조.
"공동(cavity)"은 제 2 폴리펩티드의 계면으로부터 후퇴하여 따라서 제 1 폴리펩티드의 인접한 계면 상의 상응하는 융기를 수용하는 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭한다. 공동은 원래 계면에 존재할 수 있거나 합성적으로 도입될 수 있다 (예를 들어, 계면을 암호화하는 핵산을 변경함으로써). 일부 양태에서, 제 2 폴리펩티드의 계면을 암호화하는 핵산은 공동을 암호화하도록 변경된다. 이를 달성하기 위해, 제 2 폴리펩티드의 계면에서 적어도 하나의 "원래" 아미노산 잔기를 암호화하는 핵산은 원래 아미노산 잔기보다 더 작은 측쇄 부피를 가지는 적어도 하나의 "수입" 아미노산 잔기를 암호화하는 DNA로 대체된다. 하나 이상의 원래 및 상응하는 수입 잔기가 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 일부 양태에서, 공동의 형성을 위한 수입 잔기는 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T), 및 발린 (V)으로부터 선택된 자연 발생 아미노산 잔기이다. 일부 양태에서, 수입 잔기는 세린, 알라닌, 또는 트레오닌이다. 일부 양태에서, 공동의 형성을 위한 원래 잔기는 티로신, 아르기닌, 페닐알라닌, 또는 트립토판과 같이 더 큰 측쇄 부피를 가진다.
융기는 공동에 "위치할 수 있고" 이는 각각 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 계면 상의 융기 및 공동의 공간적 위치 및 융기 및 공동의 크기가 공동 계면에서 제 1 및 제 2 폴리펩티드의 정상 결합을 현저하게 교란시키지 않고 융기가 공동에 위치할 수 있음을 의미한다. Tyr, Phe, 및 Trp과 같은 융기가 전형적으로 계면의 축으로부터 수직으로 연장되지 않고 바람직한 형태를 갖기 때문에, 상응하는 공동과 융기의 정렬은 일부 예에서, X-선 결정학 또는 핵자기공명 (NMR)에 의해 수득된 것과 같은 3차원 구조에 기초한 모델링 융기/공동 쌍에 의존할 수 있다. 이는 당업계에서 널리 수용되는 기술을 사용하여 달성될 수 있다.
일부 양태에서, IgG1 불변 영역에서 노브 돌연변이는 T366W이다. 일부 양태에서, IgG1 불변 영역에서 홀 돌연변이는 T366S, L368A, 및 Y407V로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 양태에서, IgG1 불변 영역에서 홀 돌연변이는 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함한다.
일부 양태에서, IgG4 불변 영역에서 노브 돌연변이는 T366W이다. 일부 양태에서, IgG4 불변 영역에서 홀 돌연변이는 T366S, L368A, 및 Y407V로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 양태에서, IgG4 불변 영역에서 홀 돌연변이는 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함한다.
7. 항체 변이체
특정 양태에서, 본원에서 제공된 항체의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들어, 저해 활성과 같은, 항체의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열로의 적절한 변형의 도입, 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어, 항체의 아미노산 서열로부터의 결실, 및/또는 이로의 삽입 및/또는 이내의 잔기의 치환을 포함한다. 최종 작제물이 원하는 특징, 예를 들어, 항원-결합을 보유한다면, 결실, 삽입, 및 치환 중 임의의 조합이 최종 작제물에 도달하도록 이루어질 수 있다.
a) 치환, 삽입, 및 결실 변이체
특정 양태에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이화에 대해 관심있는 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존적 치환은 "바람직한 치환"이라는 제목 하에 표 1에 나타낸다. 더욱 실질적인 변화는 "예시적 치환"이라는 제목 하에 표 1에 제공되고 아미노산 측쇄 부류와 관련하여 하기에 추가로 설명된다. 아미노산 치환은 관심있는 항체에 도입될 수 있고 생성물은 원하는 활성, 예를 들어, 유지/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 스크리닝될 수 있다.
표 1
아미노산은 일반적인 측쇄 특성에 따라 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비보존적 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원을 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다.
치환 변이체의 한 유형은 모 항체 (예를 들어, 인간화 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 포함한다. 일반적으로, 추가 연구를 위해 선택된 생성된 변이체(들)은 모 항체에 비해 특정 생물학적 특성 (예를 들어, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)에서 변형 (예를 들어, 개선)을 가질 수 있고/거나 모 항체의 특정 생물학적 특성이 실질적으로 유지될 수 있다. 예시적 치환 변이체는 친화도 성숙된 항체이며, 이는 예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은 파지 디스플레이 기반 친화도 성숙 기술을 사용하여, 편리하게 생성될 수 있다. 간단히, 하나 이상의 HVR 잔기가 돌연변이화되고 변이체 항체가 파지 상에 표시되고 특정 생물학적 활성 (예를 들어, 결합 친화도)에 대해 스크리닝된다.
변형 (예를 들어, 치환)이 예를 들어, 항체 친화도를 개선하기 위해, HVR에서 이루어질 수 있다. 이러한 변형이 HVR "핫스팟," 즉, 체성 성숙 과정 동안 고주파에서 돌연변이를 겪는 코돈 암호화된 잔기 (예를 들어, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196, 2008을 참고), 및/또는 항원과 접촉하는 잔기에서 이루어질 수 있고, 생성된 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화도에 대해 시험된다. 이차 라이브러리로부터 구성 및 재선택에 의한 친화도 성숙은, 예를 들어, Hoogenboom et al. Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al. ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에 기술되어 있다. 친화도 성숙의 일부 양태에서, 다양성은 다양한 방법 (예를 들어, 오류가 발생하기 쉬운 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-지향 돌연변이화) 중 하나에 의해 성숙을 위해 선택된 가변 유전자에 도입된다. 이어서 이차 라이브러리가 생성된다. 그런 다음 라이브러리는 원하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 확인하기 위해 스크리닝 된다. 다양성을 도입하는 다른 방법은 여러 HVR 잔기 (예를 들어, 한 번에 4 내지 6개의 잔기)가 무작위화되는, HVR-지향 접근법을 포함한다. 항원 결합에 관여하는 HVR 잔기는 예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이화 또는 모델링을 사용하여, 구체적으로 확인될 수 있다. 특히 HVR-H3 및 HVR-L3이 종종 표적이 된다.
특정 양태에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 그러한 변경이 항체가 항원에 결합하는 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한 하나 이상의 HVR 내에서 일어날 수 있다. 예를 들어, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변경 (예를 들어, 본원에서 제공된 바와 같은 보존적 치환)은 HVR에게서 이루어진다. 이러한 변형은 예를 들어, HVR에서 항원 접촉 잔기의 외부에 있을 수 있다. 상기 제공된 변이체 VH 및 VL 서열의 특정 양태에서, 각각의 HVR는 변경되지 않거나, 1개, 2개 또는 3 개 이하의 아미노산 치환을 함유한다.
돌연변이유발을 표적으로 할 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 Cunningham et al. Science 244:1081-1085, 1989에 의해 기술된 바와 같은 "알라닌 스캐닝 돌연변이화"로 불린다. 이 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기의 군 (예를 들어, Arg, Asp, His, Lys, 및 Glu와 같은 하전된 잔기)가 확인되고 항체와 항원의 상호작용이 영향을 받는지 여부를 결정하기 위해 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (예를 들어, Ala 또는 폴리알라닌)으로 교체된다. 초기 치환에 대한 기능적 민감성을 나타내는 아미노산 위치에 추가 치환이 도입될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 항체와 항원 사이의 접촉점을 확인하기 위한 항원-항체 복합체의 결정 구조. 이러한 접촉 잔기 및 이웃 잔기는 치환 후보로서 표적화되거나 제거될 수 있다. 변이체는 원하는 특성을 함유하는지 여부를 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개의 잔기 내지 수백 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드까지 길이 범위인 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열 내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예시는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 효소에 대한 항체의 N- 또는 C-말단에 대한 융합 (예를 들어, ADEPT의 경우) 또는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드를 포함한다.
b) 당화 변이체
특정 양태에서, 본원에서 제공된 항체는 항체가 당화되는 정도가 증가하거나 감소하도록 변경된다. 항체에 대한 당화 부위의 첨가 또는 결실은 하나 이상의 당화 부위가 생성 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성될 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 이에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 포유동물 세포에 의해 생성된 천연 항체는 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 대해 N-결합에 의해 일반적으로 부착된 분지형, 바이안테너리 올리고당을 전형적으로 포함한다. 예를 들어, Wright et al. TIBTECH 15:26-32, 1997을 참조. 올리고당은 다양한 탄수화물, 예를 들어, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토오스, 및 시알산, 뿐만 아니라 바이안테너리 올리고당 구조의 "스템"의 GlcNAc에 부착된 푸코오스를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 항체에서 올리고당의 변형은 특정 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하기 위해 이루어질 수 있다.
한 양태에서, Fc 영역에 부착된(직접 또는 간접적으로) 푸코오스가 결여된 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들어, 이러한 항체에서 푸코오스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코오스의 양은 예를 들어 WO 2008/077546에 기술된 바와 같은, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 측정된 것과 같이 Asn 297에 부착된 모든 당 구조(예를 들어, 복합체, 하이브리드 및 고 만노스 구조)의 합에 비해, Asn297에서 당 사슬 내 푸코오스의 평균량을 계산함으로써 결정된다. ASM 297은 Fc 영역의 약 위치 297 (Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭하며; 그러나, Asn297은 항체의 작은 서열 변이로 인해 위치 297의 약 ± 3 아미노산 업스트림 또는 다운스트림, 즉, 위치 294 와 300 사이에 위치할 수 있다. 이러한 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2003/0157108 및 2004/0093621을 참조. "탈푸코실화" 또는 "푸코오스-결핍" 항체 변이체에 관련된 공보의 예시는 하기를 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO 2005/053742; WO 2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249, 2004; Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614, 2004. 탈푸코실화 항체 생성이 가능한 세포주의 예시는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545, 1986; US 2003/0157108; 및 WO 2004/056312 A1, 특히 실시예 11), 및 넉아웃 세포주, 예를 들어 알파-1,6-푸코실전달효소유전자, FUT8, 넉아웃 CHO 세포를 포함한다 (예를 들어, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614, 2004; Kanda et al. Biotechnol. Bioeng. 94(4):680-688, 2006; 및 WO 2003/085107을 참조).
항체 변이체는 이등분된 올리고당이 추가로 제공되는데, 예를 들어, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테너리 올리고당은 GlcNAc에 의해 이등분된다. 이러한 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체의 예시는 예를 들어, WO 2003/011878; 미국 특허 번호 6,602,684; 및 US 2005/0123546에 기술되어 있다. Fc 영역에 부착된 올리고당에서 적어도 하나의 갈락토오스 잔기를 갖는 항체 변이체가 또한 제공된다. 이러한 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체는 예를 들어, WO 1997/30087; WO 1998/58964; 및 WO 1999/22764에 기술되어 있다.
c) Fc 영역 변이체
특정 양태에서, 하나 이상의 아미노산 변형은 본원에서 제공된 항체의 Fc 영역으로 도입되어 Fc 영역 변이체를 생성할 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들어, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 일부이지만 전부가 아닌 효과기 기능을 보유하는 항체 변이체를 고려하며, 이는 그것을 생체 내 항체의 반감기가 중요하지만 특정 효과기 기능 (예를 들어 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 유해한 적용에 대해 바람직한 후보로 만든다. 시험관 내 및/또는 생체 내 세포독성 분석은 CDC 및/또는 DCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, Fc 수용체 (FcR) 결합 분석이 항체가 FcgR 결합이 결여되지만 (따라서 ADCC 활성이 결여될 수 있음), FcRn 결합 능력을 보유하도록 보장하기 위해 수행될 수 있다. ADCC, NK 세포를 매개하는 일차 세포는 FcγRIII만을 발현하지만, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상의 FcR 발현은 Ravetch et al. Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991의 464페이지 표 3에 요약되어 있다. 관심있는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관 내 분석의 비제한적 예시는 미국 특허 번호 5,500,362 (예를 들어, Hellstrom et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7059-7063, 1986 및 Hellstrom et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:1499-1502, 1985를 참조; 미국 특허 번호 5,821,337 (Bruggemann et al. J. Exp. Med. 166:1351-1361, 1987을 참조)에 기술되어 있다. 대안적으로, 비방사능 분석 방법이 사용될 수 있다 (예를 들어, 유동 세포분석을 위한 ACTI™ 비방사능 세포독성 분석 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; 및 CytoTox 96® 비방사능 세포독성 분석 (Promega, Madison, WI)을 참조. 이러한 분석에 대해 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가로, 관심있는 분자의 ADCC 활성은 예를 들어, Clynes et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:652-656, 1998에 개시된 것과 같은 동물 모델에서, 생체 내로 평가될 수 있다. C1q 결합 분석이 또한 항체가 C1q에 결합할 수 없어 CDC 활성이 결여됨을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402의 C1q 및 C3c 결합 ELISA를 참조. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 분석이 수행될 수 있다 (예를 들어, Gazzano-Santoro et al. J. Immunol. Methods 202:163, 1996; Cragg et al. Blood 101:1045-1052, 2003; 및 Cragg et al. Blood 103:2738-2743, 2004를 참조). FRN 결합 및 생체 내 소실/반감기 결정은 또한 당업계에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다 (예를 들어, Petkova et al. Intl. Immunol. 18(12):1759-1769, 2006을 참조).
감소된 효과기 기능을 갖는 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 이상이 치환된 것을 포함한다 (미국 특허 번호 6,737,056). 이러한 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297이 알라닌으로 치환된 소위 "DANA" Fc 돌연변이체를 포함하는, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 둘 이상이 치환된 Fc 돌연변이체를 포함한다 (미국 특허 번호 7,332,581).
FcR에 대해 개선된 또는 감소된 결합을 갖는 특정 항체 변이체가 기술되어 있다. (예를 들어, 미국 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312; 및 Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604, 2001을 참조).
특정 양태에서, 항체 변이체는 ADCC를 개선하는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어, Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334 에서의 치환 (잔기의 EU 넘버링)을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 양태에서, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,194,551, WO 99/51642, 및 Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184, 2000에서 기술된 바와 같이, 변경된 (즉, 개선되거나 감소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존 세포독성 (CDC)을 초래하는 변형이 Fc 영역에서 이루어진다.
모체 IgG를 태아로 전달하는 역할을 하는, 증가된 반감기 및 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 개선된 결합을 갖는 항체 (Guyer et al. J. Immunol. 117:587, 1976 및 Kim et al. J. Immunol. 24:249, 1994)가 US2005/0014934에 기술되어 있다. 이들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선하는 하나 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 이러한 Fc 변이체는 Fc 영역 잔기 중 하나 이상에서 치환을 갖는 것을 포함한다: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또한 434, 예를 들어, Fc 영역 잔기 434의 치환 (미국 특허 번호 7,371,826).
Fc 영역 변이체의 다른 예시에 관하여 Duncan et al. Nature 322:738-40, 1988; 미국 특허 번호 5,648,260 및 5,624,821; 및 WO 94/29351을 또한 참조.
d) 시스테인 조작된 항체 변이체
특정 양태에서, 시스테인 조작된 항체, 예를 들어, "티오MAb,"를 생성하는 것이 바람직할 수 있고, 여기서 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된다. 특정 양태에서, 치환된 잔기는 항체의 접근 가능한 부위에서 발생한다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올 항체의 접근 가능한 부위에 위치되고 본원에서 추가로 기술되는 바와 같이, 면역접합체를 생성하기 위해, 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티와 같은 다른 모이어티에 대해 항체를 접합시키는데 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 하기 잔기 중 임의의 하나 이상이 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (카밧 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는 예를 들어, 미국 특허 번호 7,521,541에 기술된 바와 같이 생성될 수 있다.
e) 항체 유도체
특정 양태에서, 본원에서 제공된 항체는 당업계에 공지되어 있고 용이하게 이용 가능한 추가 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 중합체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 수용성 중합체의 비제한적 예시는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시 메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (동종중합체 또는 무작위 공중합체), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌글리콜 동종중합체, 프로일프로필렌옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올 (예를 들어, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 이의 물에서의 안정성으로 인해 제조에 유리할 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 수는 다양할 수 있고, 하나 이상의 중합체가 부착된 경우, 이들은 동일한 또는 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용되는 중합체의 수 및/또는 유형은 개선될 항체의 특정 특성 또는 기능, 항체 유도체가 정의된 조건 등등 하 요법에서 사용될지 여부를 포함하지만 이에 제한되지 않는 고려 사항에 기초하여 결정될 수 있다.
다른 양태에서, 방사선 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 항체 및 비단백질성 모이어티의 접합체가 제공된다. 한 양태에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노 튜브이다 (Kam et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605, 2005). 방사선은 임의의 파장일 수 있으며, 통상적인 세포에는 해를 끼치지 않지만, 비단백질성 모이어티를 항체-비단백질성 모이어티에 근접한 세포가 사멸되는 온도로 가열하는 파장을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
B. 약제학적 제형
본 발명에 따라 사용되는 치료제 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 (예를 들어, 본원에 기술된 임의의 항-트립신분해효소 항체를 포함하는, 항-트립신분해효소 항체), FcεR 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, IgE 길항제 (예를 들어, 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙 (XOLAIR®)) 중 하나, 및 이의 조합 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제 (예를 들어, 본원에 기술된 임의의 항-트립신분해효소 항체를 포함하는, 항-트립신분해효소 항체) 및 IgE 길항제 (예를 들어, 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙 (XOLAIR®))), 및/또는 본원에 기술된 추가 치료제)를 포함하는 치료 제형은 동결 건조된 제형 또는 수용액의 형태에서 선택적인 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제와 함께 원하는 정도의 순도를 갖는 치료제(들)을 혼합함으로써 저장을 위해 준비된다. 제형에 관한 일반적인 정보는 예를 들어, Gilman et al. (eds.) The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, 1990; A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Pennsylvania, 1990; Avis et al. (eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, New York, 1993; Lieberman et al. (eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker, New York, 1990; Lieberman et al. (eds.), Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, New York, 1990; 및 Walters (ed.) Dermatological and Transdermal Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Vol. 119, Marcel Dekker, 2002를 참조.
허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예를 들어 옥타데실디메틸벤질암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥사놀; 3- 펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 친수성 중합체 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예를 들어 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제 예를 들어 EDTA; 당 예를 들어 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온 예를 들어 나트륨; 금속 복합체 (예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면 활성제 예를 들어 TWEEN™, PLURONICS™, 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
본원의 제형은 또한 하나 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 불리한 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 약제의 유형 및 유효량은 예를 들어, 제제에 존재하는 치료제(들)의 양 및 유형, 및 대상체의 임상 파라미터에 의존한다.
활성 성분은, 각각, 콜로이드 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로 에멀젼, 나노 입자 및 나노 캡슐) 또는 마크로에멀젼에서 예를 들어, 액적형성 기술 또는 계면 중합에 의해, 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸 메타실레이트) 마이크로캡슐에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 개시되어 있다.
지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 적합한 지속-방출 제제의 예시는 길항제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형품, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예시는 폴리에스테르, 하이드로 겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸- 메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드 (미국 특허 번호 3,773,919), L- 글루탐산 및 γ 에틸-L- 글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌- 비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체 예를 들어 LIPTON DEPOT™ (락트산-글리콜산 공중합체 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
생체 내 투여에 사용될 제형은 멸균되어야 한다. 이는 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
실시예
하기 실시예는 현재 청구된 발명을 예시하기 위해 제공되지만, 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 재료 및 방법
A) 활성 트립신분해효소 대립유전자 수
전술한 바와 같이 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하기 위해 게놈 DNA의 생어 서열분석 다음에 PCR을 사용하였다 (Trivedi et al. J. Allergy Clin. Immunol. 124:1099-1105 e1-4, 2009). 요약하면, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 트립신분해효소 결핍 대립유전자, 즉, α 및 βIIIFS를 결정하는 유전자를 차지한 후 남아있는 활성 트립신분해효소 유전자의 수로서 평가된다. 유전자형은 두 (A/B) 대립유전자의 강도 비율을 사용하여 자동으로 호출되었다. 이 비율에 기초하여 환자를 유전자형 빈(bin)에 배정하였다. 유전자형은 집단의 5%에 대해 오류 없이 서열분석 흔적의 시각 검사에 의해 확인하였다. 제대로 비우지 않은 환자 데이터를 시각적으로 검사하였다. 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 대한 유전형 분석을 전술한 바와 같이 게놈 와이드 SNP 데이터의 주요 구성성분 분석에 의해 결정된 유럽 가계 천식 대상체에 대해 수행하였다 (Ramirez-Carrozzi et al. J. Allergy Clin. Immunol. 135:1080-1083 e3, 2015).
유전자형 트립신분해효소 α에 대해, 정방향 프라이머 5'-CTG GTG TGC AAG GTG AAT GG-3' (서열 번호 31) 및 역방향 프라이머 5'-AGG TCC AGC ACT CAG GAG GA-3' (서열 번호 32)를 TPSAB1 좌의 일부를 증폭시키기 위해 사용하였다. PCR 조건은 하기와 같다: Qiagen HOTSTARTAQ® 플러스 중합효소를 95℃의 열 순환기 조건 동안 5분 동안 후, 60초 동안 94℃, 60초 동안 58℃, 및 2분 동안 72℃의 35 사이클을 사용하였다. PCR 후, EXOSAP-IT™ PCR 생성물 세정 시약을 세정에 사용하였다. 동일한 정방향 및 역방향 프라이머를 서열분석을 위해 사용하였다. Applied Biosystems에 의해 제조된 ABI 3730XL DNA 분석기 상에서 BIG-DYE® 종결자 화학을 사용하여 수행하였다.
유전자형 트립신분해효소 βIIIFS에 대해, 정방향 프라이머 5'-GCA GGT GAG CCT GAG AGT CC-3' (서열 번호 33) 및 역방향 프라이머 5'-GGG ACC TTC ACC TGC TTC AG-3' (서열 번호 34)을 TPSB2 좌의 일부를 증폭시키기 위해 사용하였다. PCR 조건은 하기와 같다: Qiagen HOTSTARTAQ® 플러스 중합효소를 95℃의 열 순환기 조건 동안 5분 동안 후, 60초 동안 94℃, 60초 동안 60℃, 및 2분 동안 72℃의 35 사이클을 사용하였다. PCR 후, EXOSAP-IT™ PCR 생성물 세정 시약을 세정에 사용하였다. 서열분석을 위해, 정방향 프라이머 5'-GCA GGT GAG CCT GAG AGT CC-3' (서열 번호 33) 및 역 서열분석 프라이머 5'-CAG CCA GTG ACC CAG CAC-3' (서열 번호 35)를 사용하였다. 서열분석을 Applied Biosystems에 의해 제조된 ABI 3730XL DNA 분석기 상에서 BIG-DYE® 종결자 화학을 사용하여 수행하였다.
B) 임상 코호트
EXTRA (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT00314574)는 중등 내지 중증 지속성 천식을 가진 12 내지 75세의 대상체에서 졸레어 (항-IgE)의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구였다. 연구 설계의 전체 세부 사항은 이전에 공개되었다 (Hanania et al. Ann. Intern. Med. 154:573-582, 2011; Hanania et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 187:804-811, 2013; Choy et al. J. Allergy Clin. Immunol. 138:1230-1233 e8, 2016). 요약하면, 2- 내지 4-주의 도입기 후, 적격 환자는 48주 동안 XOLAIR® (오말리주맙) 또는 위약 (또한 조절 약제 유무에 관계없이, 추가 고-용량 흡입 코르티코스테로이드 (ICS) 및 장기 작용 베타- 아드레날린 수용체 작용제 (LABA))를 투여받기 위해 1:1 비율로 무작위 배정되었다.
BOBCAT (Arron et al. Eur. Respir. J. 43:627-629, 2014; Choy et al. 상기; Huang et al. J. Allergy Clin. Immunol. 136:874-884, 2015; Jia et al. J. Allergy Clin. Immunol. 130:647-654, 2012)은 중등도-내지 -중증 천식을 가진 67명의 성인 환자의 미국, 캐나다 및 영국에서 수행된 다기관 관찰 연구였다. 포함 기준은 중등도-내지-중증 천식의 진단 (예측 값의 40% 내지 80% 사이의 1초 강제 호기량 (FEV1)으로 확인됨, 뿐만 아니라 (LABA의 유무에 관계없이 고-용량 ICS (>1000 mg 플루티카손 또는 일당 등량)의 안정한 용량 투약법 (>6주)을 받는 동안 적어도 2번의 악화 또는 천식 대조군 질문지 (ACQ) 5-항목 버전 (ACQ-5) 상 >1.50의 점수에 의해 정의되는 바와 같이) 조절되지 않는 단기 작용 기관지 확장제 또는 메타콜린 민감성 (<8 mg/Ml의 FEV1의 20% 감소 (PC20)를 유발하는 자극 농도)과 함께 지난 5 년 내의 기도 폐쇄의 >12% 가역성 증거를 요구한다.
MILLY (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT00930163)는 흡입 글루코코르티코이드 요법에도 불구하고 부적절하게 조절되는 천식을 가진 성인에서 레브라키주맙 (항-IL-13 항체)의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구였다 (Corren et al. N. Engl. J. Med. 365:1088-1098, 2011).
C) 총 트립신분해효소 ELISA
혈청 또는 혈장 트립신분해효소 수준을 인간 트립신분해효소 β1, β2, β3, 및 α1의 단량체 및 사량체를 검출할 수 있는 2개의 단클론성 항체와 함께 샌드위치 효소결합 면역흡착 분석법 (ELISA)을 사용하여 측정하였다. 간단히, 384-웰 플레이트를 4℃에서 밤새 인산염-완충 식염수 (PBS) 완충제 중 1.0 μg/ml에서 단클론성 항-트립신분해효소 항체로 코팅한 다음 실온에서 적어도 1시간 동안 90 μl의 차단 완충제 (1x PBS + 1% 소 혈청 알부민 (BSA))로 차단하였다. 혈청 또는 혈장 샘플을 분석 완충제 (1X PBS pH 7.4, 0.35 M NaCl, 0.5% BSA, 0.05% TWEEN® 20 (폴리소르베이트 20), 0.25% 3-[(3-촐라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트 (CHAPS), 5 mM 에틸렌 디아민테트라아세트산 (EDTA), 및 15 백만분율 (PPM) PROCLIN™ (광범위 항균제))에서 1:100으로 희석하고 세척 후 플레이트에 3배수로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 실온에서 교반하면서 배양하였다. 재조합 트립신분해효소 β1을 분석에서 표준 범위 (7.8 - 500 pg/ml)를 확립하기 위해 사용하였다. 세척 후, 분석 희석액 (1x PBS pH 7.4, 0.5% BSA, 0.05% TWEEN® 20) 중 비오티닐화된 항-인간 트립신분해효소 (0.5 μg/ml)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 스트렙타비딘-과산화효소 및 기질 테트라메틸벤지딘 (TMB)으로 세척한 후 발색시켰다. 데이터를 4-파라미터(4P)-적합 표준 곡선에 기초하여 해석하였다. 분석법의 검출 한계는 대략 7.8 pg/ml이었다.
D) 통계
R 소프트웨어 (RCoreTeam, R: A Language an Environment for Statistical Computing, 2014)을 플로팅(plotting) 및 분석을 위해 사용하였다.
실시예 2: 활성 트립신분해효소 유전자 수는 중등 내지 중증 천식에서 이질적이다
트립신분해효소는 비만 세포에서 유의하게 발현되고 폐 기능에 현저한 영향을 미치는, 중요한 천식 매개자로서 연루된 과립 단백질이다. 효소적으로 활성 트립신분해효소, TSPAB1 및 TPSB2를 암호화하는 유전자는 다형성이고, 본 발명자는 이전에 기능 돌연변이의 공통적, 불활성화, 상실의 유전 빈도 및 패턴을 기술하였다 (Trivedi et al. J. Allergy Clin. Immunol. 124:1099-1105 e1-4, 2009). 고밀도 SNP 어레이 및 차세대 서열분석을 포함하는, 현대의 전체 게놈 분석의 출현에도 불구하고 트립신분해효소 좌는 이 영역의 높은 상동성 및 반복 특성이 이러한 방법론에 적합하지 않아서, 직접적인 재서열분석을 필요로 하기 때문에 충분히 연구되지 않았다. 본 발명자는 TSPAB1 및 TPSB2의 비활성화 돌연변이를 설명함으로써 추론되는, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수가 비만 세포-유래 트립신분해효소의 발현에 영향을 미치고 비만 세포-관련 요법, 예를 들어, XOLAIR® (오말리주맙), 항-IgE 항체에 대한 임상 반응을 예측할 것이라는 가설을 세웠다.
BOBCAT, EXTRA, 및 MILLY 연구로부터의 유럽 가계의 중등 내지 중증 천식 대상체에서 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 평가하였다 (실시예 1 참조). 전 세계 집단에 대한 이전 보고서와 일치하게 (Trivedi et al. J. Allergy Clin. Immunol. 124:1099-1105 e1-4, 2009), 기능 돌연변이의 손실은 우리 연구의 대상체에서 흔하였다 (도 1); 대상체의 88.3% (462 중 408명)는 적어도 하나의 기능 돌연변이의 상실을 가졌으며, 1, 2, 또는 3개의 남아있는 활성 트립신분해효소 카피를 산출하였다. 이들 연구에서 활성 카피가 없는 대상체는 관찰되지 않았으며, 1개의 활성 카피를 갖는 이들은 상대적으로 드물었다 (<1%, 462 중 3명). 2개 또는 3개의 활성 트립신분해효소 카피를 갖는 대상체가 우리의 코호트에서 우세하였고 (88%, 462 중 405명); 2개 또는 3개의 활성 카피에 대한 유병율은 비슷하였다 (각각 43%, 462 중 199명; 및 45%, 462 중 206명).
활성 트립신분해효소 대립유전자 수의 관찰된 분포는 TPSAB1 및 TPSB2의 특이적 대립유전자는 연결 불균형에 있어, 기능적 대립유전자와 공동 유전되는 역기능 트립신분해효소 대립유전자를 유발한다는 발견과 일치한다 (Trivedi et al. 상기). 따라서, 0 또는 4개의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 갖는 대상체는 드물 것으로 예상된다. 요약하면, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 중등 내지 중증 천식 환자에서 이질적이다.
실시예 3:
활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 천식 말초 트립신분해효소 수준에 대한 단백질 정량적 형질 연계 (pQTL)이다
다음으로, 본 발명자는 BOBCAT (도 2a) 및 MILLY (도 2b) 연구로부터 중등 내지 중증 천식에서 활성 트립신분해효소 카피 수와 총 말초 트립신분해효소 수준의 관계를 평가하였다. 유의한 pQTL (P < 0.0001)을 각각의 연구에서 관찰하였고, 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 트립신분해효소 발현의 근본적인 결정 인자이며 증가된 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 가진 천식 대상체는 증가된 트립신분해효소 발현 수준과 연관되어 있음을 추가로 연결하였다. 요약하면, 이러한 데이터는 말초 트립신분해효소의 발현 수준 (예를 들어, 혈액 샘플에서)은 대상체의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수와 상관관계가 있음을 입증한다. 이러한 상관관계에 기초하여, 트립신분해효소의 발현 수준이, 예를 들어, 혈액 (예를 들어, 혈청 또는 혈장)에서 예를 들어, 항-IgE 요법 또는 다른 치료적 중재에 대한 치료 반응을 예측하기 위해 사용될 수 있음이 기대된다.
실시예 4:
활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 항-IgE 요법에 대한 천식 FEV
1
반응을 예측한다
활성 트립신분해효소 대립유전자 수가 생체 외 일차 비만 세포로부터의 활성 트립신분해효소의 발현 및 천식 환자에서 총 트립신분해효소의 말초 수준과 상관관계가 있다는 발견에 기초하여 (실시예 3 참조), 본 발명자는 활성 트립신분해효소 대립유전자 수가 천식에서 비만 세포 관련요법에 대한 임상 반응을 예측할 것이라는 가설을 세웠다. XOLAIR® (오말리주맙)는 아토피 천식에 대한 천식 악화의 감소를 위해 승인된 항-IgE 단클론성 항체 요법이다. 차단 IgE가 비만 세포로부터 IgE/FcεRI-의존 탈과립을 줄임으로써 임상 천식의 완화를 유발하므로, 우리는 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 기초하는 기준선으로부터의 FEV1 개선의 사후 분석을 수행하였다. 2 및 3개의 활성 트립신분해효소 대립유전자가 천식에서 우세하게 (88%) 관찰되므로, 따라서 1 또는 4개의 활성 트립신분해효소 대립유전자를 가지는 대상체는 상대적으로 드물며, 우리는 통계적 검증력을 개선하기 위해 우리의 연구 집단을 1 또는 2개 대 3 또는 4개 활성 트립신분해효소 대립유전자를 가진 것으로 이분하였다.
1 또는 2개의 활성 트립신분해효소 대립유전자를 갖는 대상체는 항-IgE 요법을 사용한 12주로 유의한 FEV1 퍼센트 개선을 끌어냈다 (도 3, 평균 ± 표준 오차 = 11.3(3, 19.6)%, P = 0.009). 대조적으로, 3 또는 4개의 활성 트립신분해효소 대립유전자를 가진 대상체는 항-IgE 요법으로부터 FEV1 이익을 끌어내지 않았다 (도 3). 이러한 관찰을 48주의 연구에 걸쳐 지속하였다. 따라서, 1 또는 2개의 트립신분해효소 활성 대립유전자를 가진 천식환자 대상체는 3 또는 4개의 카피 수를 갖는 대상체와 비교하여 항-IgE (XOLAIR®) 요법에 대한 유의한 폐 기능 개선을 끌어냈다.
비만 세포 트립신분해효소는 시험관 내에서 수축성 및 세포 분화를 증가시켜 기도 평활근에 직접 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 따라서 기도 폐쇄의 중요한 천식 매개자로 연구되었다. 이러한 데이터는 항-IgE 요법이 IgE/FcεRI-의존 탈과립뿐만 아니라 IgE/FcεRI-독립 메커니즘 모두에 의해 방출될 수 있는 낮은 수준의 비만 세포 트립신분해효소를 발현하는 대상체에서 가장 효과적일 수 있음을 제시한다. 이러한 데이터는 또한 활성 트립신분해효소 대립유전자 수가 천식 치료 중재에 대한 반응을 예측하기 위한 예측 바이오마커로 사용될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 낮은 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 가진 환자는 XOLAIR® (오말리주맙)를 사용한 요법으로부터 이익을 얻을 수 있다. 다른 실시예에서, 고 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 가진 환자는 트립신분해효소 길항제 (예를 들어, 항-트립신분해효소 항체)를 사용한 요법으로부터 이익을 얻을 수 있다.
실시예 5: 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 중등 내지 중증 천식에서 유형 2 바이오마커와 관련이 없다
이전 연구는 천식에서 XOLAIR® (오말리주맙) 요법에 대한 치료 이익, 즉, 악화율 감소에 대해 농축된 유형 2 바이오마커의 발현 수준을 나타냈다 (Hanania et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 187:804-811, 2013). 활성 트립신분해효소 대립유전자 수가 유형 2 염증의 바이오 마커와 어떻게 관련되는지를 조사하기 위해, 본 발명자는 BOBCAT, EXTRA, 및 MILLY 연구로부터의 기준선에서 대상체로부터의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 대한 혈청 페리오스틴, 부분 호기 산화 질소 (FeNO), 및 혈액 호산구 수의 수준을 평가하였고 어떠한 관계도 관찰하지 못했다 (도 4a-4c). 이러한 데이터는 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 및 유형 2 바이오마커가 독립적으로 천식환자의 상이한 서브셋을 선택함을 나타낸다. 유형 2 염증의 바이오마커 수의 수준에 대한 활성 트립신분해효소 카피 수의 독립성은 활성 트립신분해효소 카피 수 평가가 트립신분해효소 및 비만 세포 생물학에 대해 고유한 정보를 제공함을 제시한다. 예를 들어, 증가된 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 및 낮은 유형 2 바이오마커 수준 (예를 들어, TH2-저 천식)을 가진 대상체는 비만 세포-지향 요법 (예를 들어, 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 또는 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제를 포함하는 요법)을 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있다. 반대로, 증가된 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 및 고 유형 2 바이오마커 수준 (예를 들어, TH2-고 천식)을 가진 대상체는 TH2 경로 저해제 및/또는 비만 세포-지향 요법을 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
다른 양태
전술한 본 발명이 이해의 명확성을 위해 실례 및 예시로써 일부 상세하게 기술되었지만, 설명 및 예시는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시는 그 전문이 참고로 명백하게 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Genentech, Inc.
<120> THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC METHODS FOR MAST CELL-MEDIATED
INFLAMMATORY DISEASES
<130> 50474-161WO2
<150> US 62/628,564
<151> 2018-02-09
<160> 45
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 1
Asp Tyr Gly Met Val
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 2
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<400> 3
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 4
Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met Tyr
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 5
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1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 6
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1 5
<210> 7
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 7
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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20 25 30
Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
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290 295 300
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
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355 360 365
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met
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Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
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Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
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Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
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Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
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Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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Gly Tyr Ala Ile Thr
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Gly Ile Ser Ser Ala Ala Thr Thr Phe Tyr Ser Ser Trp Ala Lys Ser
1 5 10 15
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 14
Asp Pro Arg Gly Tyr Gly Ala Ala Leu Asp Arg Leu Asp Leu
1 5 10
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Gln Ser Ile Lys Ser Val Tyr Asn Asn Arg Leu Gly
1 5 10
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Glu Thr Ser Ile Leu Thr Ser
1 5
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Ala Gly Gly Phe Asp Arg Ser Gly Asp Thr Thr
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<400> 18
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 19
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ile Lys Ser Val Tyr Asn Asn
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Arg Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Asp Thr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 20
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
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275 280 285
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
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385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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450
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 21
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ile Lys Ser Val Tyr Asn Asn
20 25 30
Arg Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Phe Asp Arg Ser
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Gly Asp Thr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
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130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
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Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
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Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 22
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Arg Phe Ser Leu Ile Gly Tyr
20 25 30
Ala Ile Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Gly Ile Ser Ser Ala Ala Thr Thr Phe Tyr Ser Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Pro Arg Gly Tyr Gly Ala Ala Leu Asp Arg Leu Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 23
<211> 275
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Met Leu Asn Leu Leu Leu Leu Ala Leu Pro Val Leu Ala Ser Arg Ala
1 5 10 15
Tyr Ala Ala Pro Ala Pro Gly Gln Ala Leu Gln Arg Val Gly Ile Val
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Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu
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Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His Leu Tyr
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Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His Pro Gln
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Phe Tyr Thr Ala Gln Ile Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu Leu Glu
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Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro Leu Lys
165 170 175
Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala Lys Tyr
180 185 190
His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Val Arg Asp Asp
195 200 205
Met Leu Cys Ala Gly Asn Thr Arg Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser
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Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr Trp Leu Gln Ala Gly
225 230 235 240
Val Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Pro Asn Arg Pro Gly Ile
245 250 255
Tyr Thr Arg Val Thr Tyr Tyr Leu Asp Trp Ile His His Tyr Val Pro
260 265 270
Lys Lys Pro
275
<210> 24
<211> 275
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Met Leu Asn Leu Leu Leu Leu Ala Leu Pro Val Leu Ala Ser Arg Ala
1 5 10 15
Tyr Ala Ala Pro Ala Pro Gly Gln Ala Leu Gln Arg Val Gly Ile Val
20 25 30
Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu
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Arg Val His Gly Pro Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser Leu Ile
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65 70 75 80
Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His Leu Tyr
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Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His Pro Gln
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Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro Leu Lys
165 170 175
Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala Lys Tyr
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His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Val Arg Asp Asp
195 200 205
Met Leu Cys Ala Gly Asn Thr Arg Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser
210 215 220
Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr Trp Leu Gln Ala Gly
225 230 235 240
Val Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Pro Asn Arg Pro Gly Ile
245 250 255
Tyr Thr Arg Val Thr Tyr Tyr Leu Asp Trp Ile His His Tyr Val Pro
260 265 270
Lys Lys Pro
275
<210> 25
<211> 233
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Met Leu Asn Leu Leu Leu Leu Ala Leu Pro Val Leu Ala Ser Arg Ala
1 5 10 15
Tyr Ala Ala Pro Ala Pro Gly Gln Ala Leu Gln Arg Val Gly Ile Val
20 25 30
Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu
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Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His Pro Gln
100 105 110
Phe Tyr Thr Ala Gln Ile Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu Leu Glu
115 120 125
Glu Pro Val Asn Val Ser Ser His Val His Thr Val Thr Leu Pro Pro
130 135 140
Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr Gly Trp
145 150 155 160
Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro Leu Lys
165 170 175
Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala Lys Tyr
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230
<210> 26
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ile Val Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val
1 5 10 15
Ser Leu Arg Val His Gly Pro Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser
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Leu Ile His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Val Gly Pro
35 40 45
Asp Val Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His
50 55 60
Leu Tyr Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His
65 70 75 80
Pro Gln Phe Tyr Thr Ala Gln Ile Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu
85 90 95
Leu Glu Glu Pro Val Asn Val Ser Ser His Val His Thr Val Thr Leu
100 105 110
Pro Pro Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr
115 120 125
Gly Trp Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro
130 135 140
Leu Lys Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala
145 150 155 160
Lys Tyr His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Val Arg
165 170 175
Asp Asp Met Leu Cys Ala Gly Asn Thr Arg Arg Asp Ser Cys Gln Gly
180 185 190
Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr Trp Leu Gln
195 200 205
Ala Gly Val Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Pro Asn Arg Pro
210 215 220
Gly Ile Tyr Thr Arg Val Thr Tyr Tyr Leu Asp Trp Ile His His Tyr
225 230 235 240
Val Pro Lys Lys Pro
245
<210> 27
<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ile Val Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val
1 5 10 15
Ser Leu Arg Val His Gly Pro Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser
20 25 30
Leu Ile His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Val Gly Pro
35 40 45
Asp Val Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His
50 55 60
Leu Tyr Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His
65 70 75 80
Pro Gln Phe Tyr Thr Ala Gln Ile Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu
85 90 95
Leu Glu Glu Pro Val Lys Val Ser Ser His Val His Thr Val Thr Leu
100 105 110
Pro Pro Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr
115 120 125
Gly Trp Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro
130 135 140
Leu Lys Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala
145 150 155 160
Lys Tyr His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Val Arg
165 170 175
Asp Asp Met Leu Cys Ala Gly Asn Thr Arg Arg Asp Ser Cys Gln Gly
180 185 190
Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr Trp Leu Gln
195 200 205
Ala Gly Val Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Pro Asn Arg Pro
210 215 220
Gly Ile Tyr Thr Arg Val Thr Tyr Tyr Leu Asp Trp Ile His His Tyr
225 230 235 240
Val Pro Lys Lys Pro Gly Asn Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
245 250 255
<210> 28
<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Ile Val Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val
1 5 10 15
Ser Leu Arg Val Arg Asp Arg Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser
20 25 30
Leu Ile His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Val Gly Pro
35 40 45
Asp Val Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His
50 55 60
Leu Tyr Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His
65 70 75 80
Pro Gln Phe Tyr Thr Ala Gln Ile Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu
85 90 95
Leu Glu Glu Pro Val Asn Val Ser Ser His Val His Thr Val Thr Leu
100 105 110
Pro Pro Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr
115 120 125
Gly Trp Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro
130 135 140
Leu Lys Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala
145 150 155 160
Lys Tyr His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Val Arg
165 170 175
Asp Asp Met Leu Cys Ala Gly Asn Thr Arg Arg Asp Ser Cys Gln Gly
180 185 190
Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr Trp Leu Gln
195 200 205
Ala Gly Val Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Pro Asn Arg Pro
210 215 220
Gly Ile Tyr Thr Arg Val Thr Tyr Tyr Leu Asp Trp Ile His His Tyr
225 230 235 240
Val Pro Lys Lys Pro Gly Asn Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
245 250 255
<210> 29
<211> 256
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Ile Val Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val
1 5 10 15
Ser Leu Arg Val Arg Asp Arg Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser
20 25 30
Leu Ile His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Gly Pro
35 40 45
Asp Val Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His
50 55 60
Leu Tyr Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His
65 70 75 80
Pro Gln Phe Tyr Ile Ile Gln Thr Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu
85 90 95
Leu Glu Glu Pro Val Asn Ile Ser Ser Arg Val His Thr Val Met Leu
100 105 110
Pro Pro Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr
115 120 125
Gly Trp Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Pro Leu Ser Pro Pro Phe Pro
130 135 140
Leu Lys Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala
145 150 155 160
Lys Tyr His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Ile Arg
165 170 175
Asp Asp Met Leu Cys Ala Gly Asn Ser Gln Arg Asp Ser Cys Lys Gly
180 185 190
Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr Trp Leu Gln
195 200 205
Ala Gly Val Val Ser Trp Asp Glu Gly Cys Ala Gln Pro Asn Arg Pro
210 215 220
Gly Ile Tyr Thr Arg Val Thr Tyr Tyr Leu Asp Trp Ile His His Tyr
225 230 235 240
Val Pro Lys Lys Pro Gly Asn Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
245 250 255
<210> 30
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 30
Phe Ser Leu Leu Arg Tyr
1 5
<210> 31
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 31
ctggtgtgca aggtgaatgg 20
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 32
aggtccagca ctcaggagga 20
<210> 33
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 33
gcaggtgagc ctgagagtcc 20
<210> 34
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 34
gggaccttca cctgcttcag 20
<210> 35
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 35
cagccagtga cccagcac 18
<210> 36
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> n is g or a
<400> 36
ctgcaggcgg gcgtggtcag ctgggncgag ggctgtgccc agcccaaccg g 51
<210> 37
<211> 42
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
cacacggtca ccctgccccc tgcctcagag accttccccc cc 42
<210> 38
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 38
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Ser Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Ala Ser Ile Thr Tyr Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Phe Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser His Tyr Phe Gly His Trp His Phe Ala Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 39
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 39
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His
85 90 95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 40
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 40
Gly Tyr Ser Trp Asn
1 5
<210> 41
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 41
Ser Ile Thr Tyr Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 42
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 42
Gly Ser His Tyr Phe Gly His Trp His Phe Ala Val
1 5 10
<210> 43
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 43
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 44
Ala Ala Ser Tyr Leu Glu Ser
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 45
Gln Gln Ser His Glu Asp Pro Tyr Thr
1 5
Claims (190)
- (i) 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 유전자형; 또는 (ii) 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 확인된 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법을 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대해 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법:
(a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 단계; 및
(b) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 기초하여 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계로서, 상기 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타내는, 상기 확인하는 단계. - 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법:
(a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및
(b) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준에 기초하여 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계로서, 상기 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준은 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타내는, 상기 확인하는 단계. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 환자에 대한 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커 수준을 갖는 것으로 확인되는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 제제는 단일요법으로서 환자에 대해 투여되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커 수준을 갖는 것으로 확인된 방법,
- 제 7 항에 있어서, 상기 방법은 환자에 대해 추가 TH2 경로 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- (i) 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 유전자형; 또는 (ii) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 확인된 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 IgE 길항제 또는 Fc 엡실론 수용체 (FcεR) 길항제를 포함하는 요법을 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대해 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법:
(a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 단계; 및
(b) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수에 기초하여 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계로서, 상기 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타내는, 상기 확인하는 단계. - 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자가 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할지 여부를 결정하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법:
(a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및
(b) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준에 기초하여 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 환자를 확인하는 단계로서, 환자의 샘플에서 상기 트립신분해효소의 기준 수준 미만 트립신분해효소의 발현 수준은 환자가 요법에 반응할 가능성이 높아짐을 나타내는, 상기 확인하는 단계. - 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 환자에 대한 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된 방법.
- 제 13 항에 있어서, 상기 방법은 환자에 대해 추가 TH2 경로 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대한 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법:
(a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 단계; 및
(b) 상기 환자에 대해 하기 요법을 선택하는 단계:
(i) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수가 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 경우 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법, 또는
(ii) 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수가 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 경우 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법. - 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자에 대한 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법:
(a) 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및
(b) 환자에 대해 하기 요법을 선택하는 단계:
(i) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준이 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 경우 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법, 또는
(ii) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준이 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 경우 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법. - 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 상기 환자에 대해 (b)에 따라 선택된 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인된 방법.
- 제 18 항에 있어서, 상기 제제는 환자에 대해 단일요법으로서 투여되는 방법.
- 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인되며, 상기 방법은 TH2 경로 저해제를 포함하는 조합 요법을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 방법은 환자에 대해 TH2 경로 저해제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법을 사용하는 치료에 대해 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 평가하는 방법으로서, 상기 방법은,
(a) 환자에 대한 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법의 투여 동안 또는 후 시점에 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및
(b) 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준과 트립신분해효소의 기준 수준의 비교에 기초하여 치료를 유지, 조정, 또는 중단하는 단계를 포함하되,
상기 기준 수준과 비교하는 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준의 변화는 요법을 사용하는 치료에 대한 반응을 나타내는, 방법. - 제 22 항에 있어서, 상기 변화는 트립신분해효소의 발현 수준의 증가이고 치료가 유지되는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 상기 변화는 트립신분해효소의 발현 수준의 감소이고 치료가 조정 또는 중단되는 방법.
- 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2)길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법으로 치료하는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자의 반응을 모니터링하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법:
(a) 환자에 대한 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법의 투여 동안 또는 후 시점에 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하는 단계; 및
(b) 환자의 샘플에서 트립신분해효소의 발현 수준과 트립신분해효소의 기준 수준을 비교함으로써, 요법을 사용하는 치료 중인 환자의 반응을 모니터링하는 단계. - 제 25 항에 있어서, 상기 변화는 트립신분해효소의 수준의 증가이고 치료가 유지되는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 상기 변화는 트립신분해효소의 발현 수준의 감소이고 치료가 조정 또는 중단되는 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 10 항, 제 12 항 내지 제 15 항, 또는 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자 게놈의 TPSAB1 및TPSB2 좌를 서열분석함으로써 결정되는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 상기 서열분석은 생어 서열분석 또는 대량 병렬 서열분석인 방법.
- 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 상기 TPSAB1 좌는 (i) TPSAB1 앰플리콘을 형성하기 위해 5'-CTG GTG TGC AAG GTG AAT GG-3' (서열 번호 31)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 정방향 프라이머 및 5'-AGG TCC AGC ACT CAG GAG GA-3' (서열 번호 32)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 역방향 프라이머의 존재 하에 대상체로부터 핵산을 증폭하는 단계, 및 (ii) TPSAB1 앰플리콘을 서열분석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서열분석되는 방법.
- 제 30 항에 있어서, 상기 TPSAB1 앰플리콘을 서열분석하는 단계는 제 1 정방향 프라이머 및 제 1 역방향 프라이머를 사용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TPSB2 좌는 (i) TPSB2 앰플리콘을 형성하기 위해 5'-GCA GGT GAG CCT GAG AGT CC-3' (서열 번호 33)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2 정방향 프라이머 및 5'-GGG ACC TTC ACC TGC TTC AG-3' (서열 번호 34)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2 역방향 프라이머의 존재 하에 대상체로부터 핵산을 증폭하는 단계, 및 (ii) TPSB2 앰플리콘을 서열분석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서열분석되는 방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 TPSB2 앰플리콘을 서열분석하는 단계는 제 2 정방향 프라이머 및 5'-CAG CCA GTG ACC CAG CAC-3' (서열 번호 35)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 서열분석 역방향 프라이머를 사용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 10 항, 제 12 항 내지 제 15 항, 제 17 항 내지 제 21 항, 또는 제 28 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 하기 식 4- 환자의 유전자형에서 트립신분해효소 α 및 트립신분해효소 βIII 프레임-쉬프트 (βIIIFS) 대립유전자의 수의 합에 의해 결정되는 방법.
- 제 34 항에 있어서, 상기 트립신분해효소 알파는 뉴클레오티드 서열 CTGCAGGCGGGCGTGGTCAGCTGGG[G/A]CGAGGGCTGTGCCCAGCCCAACCGG (서열 번호 36)을 포함하는 TPSAB1에서 c733 G>A SNP를 검출함으로써 검출되며, 상기 c733 G>A SNP에서 A의 존재는 트립신분해효소 알파를 나타내는, 방법.
- 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, 상기 트립신분해효소 베타 IIIFS는 뉴클레오티드 서열 CACACGGTCACCCTGCCCCCTGCCTCAGAGACCTTCCCCCCC (서열 번호 37)을 포함하는 TPSB2에서 c980_981insC 돌연변이를 검출함으로써 검출되는 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 10 항, 제 12 항 내지 제 15 항, 제 17 항 내지 제 21 항, 또는 제 28 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 비만 세포 매개 염증성 질환을 가진 환자의 군에서 결정되는 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 10 항, 제 12 항 내지 제 15 항, 제 17 항 내지 제 21 항, 또는 제 28 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 3인 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 8 항, 제 15 항, 제 18 항 내지 제 21 항, 또는 제 28 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 3 또는 4의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 갖는 방법.
- 제 9 항, 제 10 항, 제 12 항, 제 15 항, 제 18 항 내지 제 21 항, 또는 제 28 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 0, 1, 또는 2의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 갖는 방법.
- 제 1 항, 제 3 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 14 항, 또는 제 16 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트립신분해효소는 트립신분해효소 베타 I, 트립신분해효소 베타 II, 트립신분해효소 베타 III, 트립신분해효소 알파 I, 또는 이들의 조합인 방법.
- 제 1 항, 제 3 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 14 항, 제 16 항 내지 제 27 항, 또는 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트립신분해효소의 발현 수준이 단백질 발현 수준인 방법.
- 제 42 항에 있어서, 상기 트립신분해효소의 단백질 발현 수준이 활성 트립신분해효소의 발현 수준인 방법.
- 제 42 항에 있어서, 상기 트립신분해효소의 단백질 발현 수준이 총 트립신분해효소의 발현 수준인 방법.
- 제 42 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 발현 수준을 면역분석법, 효소결합 면역흡착 분석법 (ELISA), 웨스턴 블랏, 또는 질량 분광분석법을 사용하여 측정하는 방법.
- 제 1 항, 제 3 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 14 항, 제 16 항 내지 제 27 항, 또는 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트립신분해효소의 발현 수준이 mRNA 발현 수준인 방법.
- 제 46 항에 있어서, 상기 mRNA 발현 수준을 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 방법 또는 마이크로어레이 칩을 사용하여 측정하는 방법.
- 제 47 항에 있어서, 상기 PCR 방법이 qPCR인 방법.
- 제 1 항, 제 3 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 14 항, 제 16 항 내지 제 27 항, 또는 제 41 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트립신분해효소의 기준 수준이 비만 세포 매개 염증성 질환을 가진 개체의 군에서 결정되는 수준인 방법.
- 제 49 항에 있어서, 상기 트립신분해효소의 기준 수준이 중간 수준인 방법.
- 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자로부터의 샘플이 혈액 샘플, 조직 샘플, 객담 샘플, 기관지 세척액 샘플, 점막 라이닝 유체 (MLF) 샘플, 기관지흡착 샘플, 및 비강흡착 샘플로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
- 제 51 항에 있어서, 상기 혈액 샘플은 전혈 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플, 또는 이들의 조합인 방법.
- 제 52 항에 있어서, 상기 혈액 샘플은 혈청 샘플 또는 혈장 샘플인 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 또는 제 15 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 트립신분해효소 길항제인 방법.
- 제 54 항에 있어서, 상기 트립신분해효소 길항제는 트립신분해효소 알파 길항제 또는 트립신분해효소 베타 길항제인 방법.
- 제 55 항에 있어서, 상기 트립신분해효소 길항제는 트립신분해효소 베타 길항제인 방법.
- 제 55 항 또는 제 56 항에 있어서, 상기 트립신분해효소 베타 길항제는 항-트립신분해효소 베타 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
- 제 57 항에 있어서, 상기 항체는 하기 6개의 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 방법:
(a) DYGMV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 1);
(b) FISSGSSTVYYADTMKG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 2);
(c) RNYDDWYFDV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 3);
(d) SASSSVTYMY의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 4);
(e) RTSDLAS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 5); 및
(f) QHYHSYPLT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 6). - 제 57 항 또는 제 58 항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 방법.
- 제 59 항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제 59 항에 있어서, 상기 VL 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제 59 항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인이 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제 57 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 방법.
- 제 57 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 방법.
- 제 57 항에 있어서, 상기 항체는 하기 6개의 HVR을 포함하는 방법:
(a) GYAIT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 12);
(b) GISSAATTFYSSWAKS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 13);
(c) DPRGYGAALDRLDL의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 14);
(d) QSIKSVYNNRLG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 15);
(e) ETSILTS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 16); 및
(f) AGGFDRSGDTT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 17). - 제 57 항 또는 제 65 항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 방법.
- 제 66 항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제 66 항에 있어서, 상기 VL 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제 66 항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제 57 항 또는 제 65 항 내지 제 69 항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 방법.
- 제 57 항 또는 제 65 항 내지 제 69 항에 있어서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 방법.
- 제 54 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요법은 IgE 길항제를 추가로 포함하는 방법.
- 제 9 항 내지 제 21 항 또는 제 28 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 FcεR 길항제인 방법.
- 제 73 항에 있어서, 상기 FcεR 길항제는 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK) 저해제인 방법.
- 제 74 항에 있어서, 상기 BTK 저해제는 GDC-0853, 아칼라브루티닙, GS-4059, 스페브루티닙, BGB-3111, 또는 HM71224인 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 또는 제 15 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 IgE+ B 세포 고갈 항체인 방법.
- 제 76 항에 있어서, 상기 IgE+ B 세포 고갈 항체는 항-M1'도메인 항체인 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 또는 제 15 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체인 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 또는 제 15 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 PAR2 길항제인 방법.
- 제 9 항 내지 제 21 항 또는 제 28 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 IgE 길항제인 방법.
- 제 72 항 또는 제 80 항에 있어서, 상기 IgE 길항제는 항-IgE 항체인 방법.
- 제 81 항에 있어서, 상기 항-IgE 항체는 IgE 차단 항체 및/또는 IgE 고갈 항체인 방법.
- 제 82 항에 있어서, 상기 항-IgE 항체는 하기 6개의 HVR을 포함하는 방법:
(a) GYSWN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 40);
(b) SITYDGSTNYNPSVKG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 41);
(c) GSHYFGHWHFAV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 42);
(d) RASQSVDYDGDSYMN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 43);
(e) AASYLES의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 44); 및
(f) QQSHEDPYT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 45). - 제 82 항 또는 제 83 항에 있어서, 상기 항-IgE 항체는 (a) 서열 번호 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호 39의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 방법.
- 제 84 항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제 84 항에 있어서, 상기 VL 도메인은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제 84 항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제 81 항 내지 제 87 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IgE 항체는 오말리주맙 (XOLAIR®) 또는 XmAb7195인 방법.
- 제 88 항에 있어서, 상기 항-IgE 항체는 오말리주맙 (XOLAIR®)인 방법.
- 제 5 항 내지 제 8 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 18 항 내지 제 21 항, 또는 제 28 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유형 2 바이오마커는 TH2 세포 연관 사이토카인, 페리오스틴, 호산구 수, 호산구 특징, FeNO, 또는 IgE인 방법.
- 제 90 항에 있어서, 상기 TH2 세포 연관 사이토카인은 IL-13, IL-4, IL-9, 또는 IL-5인 방법.
- 제 5 항 내지 제 8 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 18 항 내지 제 21 항, 또는 제 28 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TH2 경로 저해제가 인터루킨-2-유도성 T 세포 인산화효소 (ITK), 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK), 야누스 인산화효소 1 (JAK1), GATA 결합 단백질 3 (GATA3), IL-9, IL-5, IL-13, IL-4, IL-33, OX40L, TSLP, IL-25, IL-9 수용체, IL-5 수용체, IL-4 수용체 알파, IL-13 수용체알파1, IL-13 수용체알파2, OX40, TSLP-R, IL-7R알파, IL-17RB, ST2, CCR3, CCR4, CRTH2, Flap, Syk 인산화효소; CCR4, TLR9, 또는 GM-CSF를 저해하는 방법.
- 제 1 항, 제 4 항 내지 제 9 항, 제 12 항 내지 제 14 항, 또는 제 17 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에 대해 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 93 항에 있어서, 상기 추가 치료제가 코르티코스테로이드, IL-33 축 결합 길항제, TRPA1 길항제, 기관지확장제 또는 천식 증상 조절 약제, 면역조절제, 티로신 인산화효소 저해제, 및 포스포디에스테라제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제 94 항에 있어서, 상기 추가 치료제가 코르티코스테로이드인 방법.
- 제 94 항 또는 제 95 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 흡입 코르티코스테로이드인 방법.
- 제 1 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비만 세포 매개 염증성 질환은 천식, 아토피 피부염, 만성 자발 두드러기 (CSU), 전신과민증, 비만세포증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 및 호산구성 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제 97 항에 있어서, 상기 비만 세포 매개 염증성 질환이 천식인 방법.
- 제 98 항에 있어서, 상기 천식은 중등 내지 중증 천식인 방법.
- 제 97 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 천식은 코르티코스테로이드로 조절되지 않는 것인 방법.
- 제 97 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 천식은 TH2 고 천식 또는 TH2 저 천식인 방법.
- 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위한 키트로서, 상기 키트는
(a) 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 또는 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하기 위한 시약; 및, 선택적으로,
(b) 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, PAR2 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위해 시약을 사용하는 설명서를 포함하는 키트. - 제 102 항에 있어서, 상기 제제는 트립신분해효소 길항제이고, 상기 요법은 IgE 길항제를 추가로 포함하는 키트.
- IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위한 키트로서, 상기 키트는,
(a) 환자의 샘플에서 환자의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 결정하는 또는 트립신분해효소의 발현 수준을 결정하기 위한 시약; 및, 선택적으로,
(b) IgE 길항제 또는 FcεR 길항제를 포함하는 요법에 대해 반응할 가능성이 있는 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 확인하기 위해 시약을 사용하는 설명서를 포함하는 키트 - 제 102 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 시약을 추가로 포함하는 키트.
- 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제로서,
(i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되거나; 또는
(ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정되는, 제제. - 제 106 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, 상기 제제는 단일요법으로서 사용되는 제제.
- 제 106 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커 수준을 갖는 것으로 확인되고, 상기 제제는 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용되는 제제.
- 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제로부터 선택된 제제로서,
(i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되거나; 또는
(ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정되는 제제 - 제 109 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, IgE 길항제 또는 FcεR 길항제는 추가 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용되는 제제.
- 제 106 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 환자 게놈의 TPSAB1 및 TPSB2 좌를 서열분석함으로써 결정되는 제제.
- 제 111 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 서열분석은 생어 서열분석 또는 대량 병렬 서열분석인 제제.
- 제 111 항 또는 제 112 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 TPSAB1 좌는 (i) TPSAB1 앰플리콘을 형성하기 위해 5'-CTG GTG TGC AAG GTG AAT GG-3' (서열 번호 31)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 정방향 프라이머 및 5'-AGG TCC AGC ACT CAG GAG GA-3' (서열 번호 32)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 역방향 프라이머의 존재 하에 대상체로부터 핵산을 증폭하는 단계, 및 (ii) TPSAB1 앰플리콘을 서열분석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서열분석되는 제제.
- 제 113 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 TPSAB1 앰플리콘을 서열분석하는 것은 제 1 정방향 프라이머 및 제 1 역방향 프라이머를 사용하는 것을 포함하는 제제.
- 제 111 항 내지 제 114 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 TPSB2 좌는 (i) TPSB2 앰플리콘을 형성하기 위해 5'-GCA GGT GAG CCT GAG AGT CC-3' (서열 번호 33)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2 정방향 프라이머 및 5'-GGG ACC TTC ACC TGC TTC AG-3' (서열 번호 34)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2 역방향 프라이머의 존재 하에 대상체로부터 핵산을 증폭하는 단계, 및 (ii) TPSB2 앰플리콘을 서열분석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 서열분석되는 제제.
- 제 115 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 TPSB2 앰플리콘을 서열분석하는 것은 제 2 정방향 프라이머 및 5'-CAG CCA GTG ACC CAG CAC-3' (서열 번호 35)의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 서열분석 역방향 프라이머를 사용하는 것을 포함하는 제제.
- 제 106 항 내지 제 116 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 식: 4 - 환자의 유전자형에서 트립신분해효소 α 및 트립신분해효소 βIII 프레임-쉬프트 (βIIIFS) 대립유전자의 수의 합에 의해 결정되는 제제.
- 제 117 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소 알파는 뉴클레오티드 서열 CTGCAGGCGGGCGTGGTCAGCTGGG[G/A]CGAGGGCTGTGCCCAGCCCAACCGG (서열 번호 36)을 포함하는 TPSAB1에서 c733 G>A SNP를 검출함으로써 검출되며, 상기 c733 G>A SNP에서 A의 존재는 트립신분해효소 알파를 나타내는 제제.
- 제 117 항 또는 제 118 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소 베타 IIIFS는 뉴클레오티드 서열 CACACGGTCACCCTGCCCCCTGCCTCAGAGACCTTCCCCCCC (서열 번호 37)을 포함하는 TPSB2에서 c980_981insC 돌연변이를 검출함으로써 검출되는 제제.
- 제 106 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 비만 세포 매개 염증성 질환을 가진 환자의 군에서 결정되는 제제.
- 제 106 항 내지 제 120 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수는 3인 제제.
- 제 106 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 환자는 3 또는 4의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 갖는 제제.
- 제 106 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 환자는 0, 1, 또는 2의 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 갖는 환자.
- 제 106 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소는 트립신분해효소 베타 I, 트립신분해효소 베타 II, 트립신분해효소 베타 III, 트립신분해효소 알파 I, 또는 이들의 조합인 제제.
- 제 106 항 내지 제 124 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소의 발현 수준이 단백질 발현 수준인 제제.
- 제 125 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소의 단백질 발현 수준이 활성 트립신분해효소의 발현 수준인 제제.
- 제 125 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소의 단백질 발현 수준이 총 트립신분해효소의 발현 수준인 제제.
- 제 125 항 내지 제 127 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 단백질 발현 수준이 면역분석법, 효소결합 면역흡착 분석법 (ELISA), 웨스턴 블랏, 또는 질량 분광분석법을 사용하여 측정되는 제제.
- 제 106 항 내지 제 124 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소의 발현 수준이 mRNA 발현 수준인 제제.
- 제 129 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 mRNA 발현 수준이 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 방법 또는 마이크로어레이 칩을 사용하여 측정되는 제제.
- 제 130 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 PCR 방법이 qPCR인 제제.
- 제 106 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소의 기준 수준이 비만 세포 매개 염증성 질환을 가진 개체의 군에서 결정된 수준인 제제.
- 제 132 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소의 기준 수준이 중간 수준인 제제.
- 제 106 항 내지 제 133 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 환자로부터의 샘플이 혈액 샘플, 조직 샘플, 객담 샘플, 기관지 세척액 샘플, 점막 라이닝 유체 (MLF) 샘플, 기관지흡착 샘플, 및 비강흡착 샘플로 이루어진 군으로부터 선택된 제제.
- 제 134 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 혈액 샘플이 전혈 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플, 또는 이들의 조합인 제제.
- 제 135 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 혈액 샘플이 혈청 샘플 또는 혈장 샘플인 제제.
- 제 106 항 내지 제 108 항 또는 제 111 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 제제는 트립신분해효소 길항제인 제제.
- 제 137 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소 길항제는 트립신분해효소 알파 길항제 또는 트립신분해효소 베타 길항제인 제제.
- 제 138 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소 길항제가 트립신분해효소 베타 길항제인 제제.
- 제 138 항 또는 제 139 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소 베타 길항제가 항-트립신분해효소 베타 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 제제.
- 제 140 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항체가 하기 6개의 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 제제:
(a) DYGMV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 1);
(b) FISSGSSTVYYADTMKG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 2);
(c) RNYDDWYFDV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 3);
(d) SASSSVTYMY의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 4);
(e) RTSDLAS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 5); 및
(f) QHYHSYPLT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 6). - 제 140 항 또는 제 141 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 제제.
- 제 142 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 제제.
- 제 142 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 VL 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 제제.
- 제 142 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 제제.
- 제 140 항 내지 제 145 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 제제.
- 제 140 항 내지 제 145 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 제제.
- 제 140 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항체가 하기 6개의 HVR을 포함하는 제제:
(a) GYAIT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 12);
(b) GISSAATTFYSSWAKS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 13);
(c) DPRGYGAALDRLDL의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 14);
(d) QSIKSVYNNRLG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 15);
(e) ETSILTS의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 16); 및
(f) AGGFDRSGDTT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 17). - 제 140 항 또는 제 148 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 제제.
- 제 149 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 제제.
- 제 149 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 VL 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 제제.
- 제 149 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 제제.
- 제 140 항 또는 제 148 항 내지 제 152 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 제제.
- 제 140 항 또는 제 148 항 내지 제 152 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항체는 (a) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 제제.
- 제 137 항 내지 제 154 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 트립신분해효소 길항제는 IgE 길항제와 조합하여 투여되는 제제.
- 제 109 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 제제는 FcεR 길항제인 제제.
- 제 156 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 FcεR 길항제는 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK) 저해제인 제제.
- 제 157 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 BTK 저해제는 GDC-0853, 아칼라브루티닙, GS-4059, 스페브루티닙, BGB-3111, 또는 HM71224인 제제.
- 제 106 항 내지 제 108 항 또는 제 111 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 제제는 IgE+ B 세포 고갈 항체인 제제.
- 제 159 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 IgE+ B 세포 고갈 항체는 항-M1' 도메인 항체인 제제.
- 제 106 항 내지 제 108 항 또는 제 111 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 제제는 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체인 제제.
- 제 106 항 내지 제 108 항 또는 제 111 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 제제는 PAR2 길항제인 제제.
- 제 109 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 제제는 IgE 길항제인 제제.
- 제 155 항 또는 제 163 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 IgE 길항제는 항-IgE 항체인 제제.
- 제 164 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항-IgE 항체는 IgE 차단 항체 및/또는 IgE 고갈 항체인 제제.
- 제 165 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항-IgE 항체가 하기 6개의 HVR을 포함하는 제제:
(a) GYSWN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 (서열 번호 40);
(b) SITYDGSTNYNPSVKG의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 (서열 번호 41);
(c) GSHYFGHWHFAV의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 (서열 번호 42);
(d) RASQSVDYDGDSYMN의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 (서열 번호 43);
(e) AASYLES의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 (서열 번호 44); 및
(f) QQSHEDPYT의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 (서열 번호 45). - 제 165 항 또는 제 166 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항-IgE 항체가 (a) 서열 번호 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호 39의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 제제.
- 제 167 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 제제.
- 제 167 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 VL 도메인은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 제제.
- 제 167 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하고VL 도메인은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 제제.
- 제 164 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항-IgE 항체는 오말리주맙 (XOLAIR®) 또는 XmAb7195인 제제.
- 제 171 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 항-IgE 항체는 오말리주맙 (XOLAIR®)인 제제.
- 제 107 항, 제 108 항, 또는 제 110 항 내지 제 172 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 유형 2 바이오마커는 TH2 세포 연관 사이토카인, 페리오스틴, 호산구 수, 호산구 특징, FeNO, 또는 IgE인 제제.
- 제 173 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 TH2 세포 연관 사이토카인은 IL-13, IL-4, IL-9, 또는 IL-5인 제제.
- 제 107 항, 제 108 항, 또는 제 110 항 내지 제 174 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 TH2 경로 저해제는 인터루킨-2-유도성 T 세포 인산화효소 (ITK), 브루턴 티로신 인산화효소 (BTK), 야누스 인산화효소 1 (JAK1), GATA 결합 단백질 3 (GATA3), IL-9, IL-5, IL-13, IL-4, IL-33, OX40L, TSLP, IL-25, IL-9 수용체, IL-5 수용체, IL-4 수용체 알파, IL-13 수용체알파1, IL-13 수용체알파2, OX40, TSLP-R, IL-7R알파, IL-17RB, ST2, CCR3, CCR4, CRTH2, Flap, Syk 인산화효소; CCR4, TLR9, 또는 GM-CSF를 저해하는 제제.
- 제 106 항 내지 제 175 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 제제 또는 조합은 추가 치료제와 함께 투여하기 위해 제형화된 제제.
- 제 176 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 추가 치료제는 코르티코스테로이드, IL-33 축 결합 길항제, TRPA1 길항제, 기관지확장제 또는 천식 증상 조절 약제, 면역조절제, 티로신 인산화효소 저해제, 및 포스포디에스테라제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제.
- 제 177 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 추가 치료제는 코르티코스테로이드인 제제.
- 제 177 항 또는 제 178 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 코르티코스테로이드는 흡입 코르티코스테로이드인 제제.
- 제 106 항 내지 제 179 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 비만 세포 매개 염증성 질환은 천식, 아토피 피부염, 만성 자발 두드러기 (CSU), 전신과민증, 비만세포증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 및 호산구성 식도염으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제.
- 제 180 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 비만 세포 매개 염증성 질환은 천식인 제제.
- 제 181 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 천식은 중등 내지 중증 천식인 제제.
- 제 180 항 내지 제 182 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 천식은 코르티코스테로이드로 조절되지 않는 제제.
- 제 180 항 내지 제 183 항 중 어느 한 항의 용도를 위한 제제로서, 상기 천식은 TH2 고 천식 또는 TH2 저 천식인 제제.
- 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 트립신분해효소 길항제, IgE+ B 세포 고갈 항체, 비만 세포 또는 호염기구 고갈 항체, 단백질분해효소 활성화 수용체 2 (PAR2) 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제의 용도로서,
(i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 이상인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되거나; 또는
(ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 이상인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정되는, 용도. - 제 185 항에 있어서, 상기 제제는 트립신분해효소 길항제이고, 약제는 IgE 길항제와 투여하기 위해 제형화된 제제의 용도.
- 제 185 항 또는 제 186 항에 있어서, 상기 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 미만인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, 제제는 단일요법으로서 사용되기 위한 제제의 용도.
- 제 185 항 또는 제 186 항에 있어서, 상기 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 확인되고, 제제는 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용되기 위한 제제의 용도.
- 비만 세포 매개 염증성 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 IgE 길항제 또는 FcεR 길항제의 용도로서,
(i) 환자의 유전자형은 기준 활성 트립신분해효소 대립유전자 수 미만인 활성 트립신분해효소 대립유전자 수를 포함하는 것으로 결정되고; 또는
(ii) 환자로부터의 샘플은 트립신분해효소의 기준 수준 미만인 트립신분해효소의 발현 수준을 갖는 것으로 결정되는, 용도. - 제 189 항에 있어서, 상기 환자는 환자의 샘플에서 유형 2 바이오마커의 기준 수준 이상인 유형 2 바이오마커의 수준을 갖는 것으로 결정되고, IgE 길항제 또는 FcεR 길항제는 추가 TH2 경로 저해제와 조합하여 사용되기 위한 용도.
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WO2023019239A1 (en) * | 2021-08-13 | 2023-02-16 | Genentech, Inc. | Dosing for anti-tryptase antibodies |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101783272B1 (ko) * | 2008-09-17 | 2017-09-29 | 젠코어 인코포레이티드 | IgE-매개된 장애를 치료하기 위한 신규 조성물 및 방법 |
KR20170137119A (ko) * | 2015-04-24 | 2017-12-12 | 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 | 비소세포 폐암(nsclc) 및 기타 암을 비롯한 폐암에 대한 면역 요법에서의 사용을 위한 펩티드 및 펩티드의 조합 |
Family Cites Families (148)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4018653A (en) | 1971-10-29 | 1977-04-19 | U.S. Packaging Corporation | Instrument for the detection of Neisseria gonorrhoeae without culture |
US4016043A (en) | 1975-09-04 | 1977-04-05 | Akzona Incorporated | Enzymatic immunological method for the determination of antigens and antibodies |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4424279A (en) | 1982-08-12 | 1984-01-03 | Quidel | Rapid plunger immunoassay method and apparatus |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8311018D0 (en) | 1983-04-22 | 1983-05-25 | Amersham Int Plc | Detecting mutations in dna |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
NO870613L (no) | 1986-03-05 | 1987-09-07 | Molecular Diagnostics Inc | Deteksjon av mikroorganismer i en prve inneholdende nukleinsyre. |
US5604099A (en) | 1986-03-13 | 1997-02-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for detecting specific nucleotide variations and genetic polymorphisms present in nucleic acids |
US5310893A (en) | 1986-03-31 | 1994-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for HLA DP typing |
CA1284931C (en) | 1986-03-13 | 1991-06-18 | Henry A. Erlich | Process for detecting specific nucleotide variations and genetic polymorphisms present in nucleic acids |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US4851331A (en) | 1986-05-16 | 1989-07-25 | Allied Corporation | Method and kit for polynucleotide assay including primer-dependant DNA polymerase |
US5322770A (en) | 1989-12-22 | 1994-06-21 | Hoffman-Laroche Inc. | Reverse transcription with thermostable DNA polymerases - high temperature reverse transcription |
US5310652A (en) | 1986-08-22 | 1994-05-10 | Hoffman-La Roche Inc. | Reverse transcription with thermostable DNA polymerase-high temperature reverse transcription |
US5561058A (en) | 1986-08-22 | 1996-10-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods for coupled high temperatures reverse transcription and polymerase chain reactions |
US5693517A (en) | 1987-06-17 | 1997-12-02 | Roche Molecular Systems, Inc. | Reagents and methods for coupled high temperature reverse transcription and polymerase chain reactions |
US4998617A (en) | 1986-09-15 | 1991-03-12 | Laura Lupton Inc | Facial cosmetic liquid make up kit |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
CA1340843C (en) | 1987-07-31 | 1999-12-07 | J. Lawrence Burg | Selective amplification of target polynucleotide sequences |
CA1340807C (en) | 1988-02-24 | 1999-11-02 | Lawrence T. Malek | Nucleic acid amplification process |
IE61148B1 (en) | 1988-03-10 | 1994-10-05 | Ici Plc | Method of detecting nucleotide sequences |
US5700637A (en) | 1988-05-03 | 1997-12-23 | Isis Innovation Limited | Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays |
ATE173508T1 (de) | 1988-05-20 | 1998-12-15 | Hoffmann La Roche | Befestigung von sequenzspezifischen proben |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5639611A (en) | 1988-12-12 | 1997-06-17 | City Of Hope | Allele specific polymerase chain reaction |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
CA2020958C (en) | 1989-07-11 | 2005-01-11 | Daniel L. Kacian | Nucleic acid sequence amplification methods |
FR2650840B1 (fr) | 1989-08-11 | 1991-11-29 | Bertin & Cie | Procede rapide de detection et/ou d'identification d'une seule base sur une sequence d'acide nucleique, et ses applications |
US5137806A (en) | 1989-12-11 | 1992-08-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the detection of sequences in selected DNA molecules |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5210015A (en) | 1990-08-06 | 1993-05-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
EP0487218B1 (en) | 1990-10-31 | 1997-12-29 | Tosoh Corporation | Method for detecting or quantifying target nucleic acid |
ZA918965B (en) | 1990-11-13 | 1992-08-26 | Siska Diagnostics Inc | Nucleic acid amplification by two-enzyme,self-sustained sequence replication |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US5455166A (en) | 1991-01-31 | 1995-10-03 | Becton, Dickinson And Company | Strand displacement amplification |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
US6004744A (en) | 1991-03-05 | 1999-12-21 | Molecular Tool, Inc. | Method for determining nucleotide identity through extension of immobilized primer |
WO1992017207A1 (en) | 1991-03-26 | 1992-10-15 | Tanox Biosystems, Inc. | MONOCLONAL ANTIBODIES WHICH BIND TO SECRETED AND MEMBRANE-BOUND IgE, BUT NOT TO IgE ON BASOPHILS |
US5994056A (en) | 1991-05-02 | 1999-11-30 | Roche Molecular Systems, Inc. | Homogeneous methods for nucleic acid amplification and detection |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
EP0540997A1 (en) | 1991-11-05 | 1993-05-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and reagents for HLA class I DNA typing |
EP0617706B1 (en) | 1991-11-25 | 2001-10-17 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
DE69334255D1 (de) | 1992-02-06 | 2009-02-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür |
CA2134552A1 (en) | 1992-04-27 | 1993-11-11 | George D. Sorenson | Detection of gene sequences in biological fluids |
CA2163345A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Susan Adrienne Morgan | Antibodies |
AU8126694A (en) | 1993-10-26 | 1995-05-22 | Affymax Technologies N.V. | Arrays of nucleic acid probes on biological chips |
US5807522A (en) | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
US5491063A (en) | 1994-09-01 | 1996-02-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods for in-solution quenching of fluorescently labeled oligonucleotide probes |
US5571673A (en) | 1994-11-23 | 1996-11-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods for in-solution quenching of fluorescently labeled oligonucleotide probes |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
EP0994903B1 (en) | 1997-06-24 | 2005-05-25 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
US5994511A (en) | 1997-07-02 | 1999-11-30 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and methods of improving polypeptides |
US6172213B1 (en) | 1997-07-02 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and method of improving polypeptides |
US6455249B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-09-24 | National Institutes Of Health | Method of amplifying DNA and RNA mismatch cleavage products |
AU759779B2 (en) | 1997-10-31 | 2003-05-01 | Genentech Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
BR9813365A (pt) | 1997-12-05 | 2004-06-15 | Scripps Research Inst | Método para produção e humanização de um anticorpo monoclonal de rato |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
DK2180007T4 (da) | 1998-04-20 | 2017-11-27 | Roche Glycart Ag | Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
KR101077001B1 (ko) | 1999-01-15 | 2011-10-26 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
PT1176195E (pt) | 1999-04-09 | 2013-07-18 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Processo para controlar a actividade de uma molécula funcional sob o ponto de vista imunológico |
AU7950400A (en) | 1999-10-19 | 2001-04-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Process for producing polypeptide |
CA2393869A1 (en) | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Genetech,Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
IL151865A0 (en) | 2000-03-31 | 2003-04-10 | Genentech Inc | Compositions and methods for detecting and quantifying gene expression |
DK2857516T3 (en) | 2000-04-11 | 2017-08-07 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses thereof |
EP3263702A1 (en) | 2000-10-06 | 2018-01-03 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
KR100857943B1 (ko) | 2000-11-30 | 2008-09-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류 |
MXPA04001072A (es) | 2001-08-03 | 2005-02-17 | Glycart Biotechnology Ag | Variantes de glicosilacion de anticuerpos que tienen citotoxicidad celulares dependiente de anticuerpos incrementada. |
KR100988949B1 (ko) | 2001-10-25 | 2010-10-20 | 제넨테크, 인크. | 당단백질 조성물 |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
JP2003246730A (ja) * | 2002-02-22 | 2003-09-02 | Torii Yakuhin Kk | トリプターゼ阻害剤 |
EP1500400A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | MEDICAMENT WITH ANTIBODY COMPOSITION |
US20050031613A1 (en) | 2002-04-09 | 2005-02-10 | Kazuyasu Nakamura | Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa |
PL373256A1 (en) | 2002-04-09 | 2005-08-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co, Ltd. | Cells with modified genome |
DE60336548D1 (de) | 2002-04-09 | 2011-05-12 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
EP1498490A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-11-29 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR PREPARING ANTIBODY COMPOSITION |
EP1498491A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA |
JP4753578B2 (ja) | 2002-06-03 | 2011-08-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 合成抗体ファージライブラリー |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
SI2289936T1 (sl) | 2002-12-16 | 2017-10-30 | Genentech, Inc. | Imunoglobulinske variante in njihove uporabe |
AU2004205631A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
JP4764334B2 (ja) | 2003-02-01 | 2011-08-31 | タノックス インコーポレーテッド | 高親和性抗ヒトIgE抗体 |
ZA200507757B (en) | 2003-04-04 | 2007-01-31 | Genentech Inc | High concentration antibody and protein formulations |
JP4764818B2 (ja) | 2003-04-11 | 2011-09-07 | メディミューン,エルエルシー | 組換えil−9抗体およびその使用 |
GB0407315D0 (en) | 2003-07-15 | 2004-05-05 | Cambridge Antibody Tech | Human antibody molecules |
WO2005035586A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 融合蛋白質組成物 |
AU2004280065A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
LT2380911T (lt) | 2003-11-05 | 2018-07-10 | Roche Glycart Ag | Antigeną surišančios molekulės, pasižyminčios padidintu fc receptoriaus surišimo afiniškumu ir efektoriaus funkcija |
WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
NZ549040A (en) | 2004-02-17 | 2009-07-31 | Schering Corp | Use for interleukin-33 (IL33) and the IL-33 receptor complex |
CN1961003B (zh) | 2004-03-31 | 2013-03-27 | 健泰科生物技术公司 | 人源化抗TGF-β抗体 |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
EP2360186B1 (en) | 2004-04-13 | 2017-08-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-P-selectin antibodies |
US20060008823A1 (en) | 2004-05-12 | 2006-01-12 | Kemp Jennifer T | DNA profiling and SNP detection utilizing microarrays |
US20070048785A1 (en) | 2004-06-09 | 2007-03-01 | Lin Laura L | Anti-IL-13 antibodies and complexes |
US7501121B2 (en) | 2004-06-17 | 2009-03-10 | Wyeth | IL-13 binding agents |
AR049390A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-07-26 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
PL1791565T3 (pl) | 2004-09-23 | 2016-10-31 | Modyfikowane cysteiną przeciwciała i koniugaty | |
WO2007036745A2 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Medimmune Limited | Interleukin-13 antibody composition |
EP2532679B1 (en) | 2005-10-21 | 2017-04-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
EP1957531B1 (en) | 2005-11-07 | 2016-04-13 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
EP1973951A2 (en) | 2005-12-02 | 2008-10-01 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
GB0600488D0 (en) | 2006-01-11 | 2006-02-22 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
EP1984015A4 (en) | 2006-01-11 | 2011-11-30 | Aerovance Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ASTHMA IN HUMANS AND OTHER PRIMATES |
JP2009536527A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 最適化されたスキャフォールドを備えた結合ポリペプチド |
WO2007147901A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
US7560530B1 (en) | 2006-07-20 | 2009-07-14 | Schering Corporation | IL-33 receptor |
EP2471816A1 (en) | 2006-08-30 | 2012-07-04 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
UA115964C2 (uk) | 2006-09-08 | 2018-01-25 | Еббві Айрленд Анлімітед Компані | Інтерлейкін-13-зв'язувальний білок |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
EP2114451A2 (en) | 2007-01-09 | 2009-11-11 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof |
SI2132230T1 (sl) | 2007-03-22 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Apoptotska protitelesa, ki veĹľejo membransko-vezan IgE |
PL2152290T3 (pl) | 2007-04-30 | 2014-11-28 | Glaxosmithkline Llc | Sposoby podawania przeciwciał przeciw IL-5 |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
KR20100047866A (ko) | 2007-07-11 | 2010-05-10 | 애로반스, 인코포레이티드 | 약제학적 폴리펩타이드 건조 분말 에어로졸 제형 및 이의 제조 방법 |
EP2235064B1 (en) | 2008-01-07 | 2015-11-25 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
FR2944448B1 (fr) | 2008-12-23 | 2012-01-13 | Adocia | Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes. |
ES2655079T3 (es) | 2009-09-10 | 2018-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Uso de antagonistas de IL-33 para tratar enfermedades fibróticas |
RU2624027C2 (ru) | 2010-04-23 | 2017-06-30 | Дженентек, Инк. | Получение гетеромультимерных белков |
US20120156194A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition |
US9090694B2 (en) | 2012-04-30 | 2015-07-28 | Janssen Biotech, Inc. | ST2L antibody antagonists |
UY34813A (es) | 2012-05-18 | 2013-11-29 | Amgen Inc | Proteínas de unión a antígeno dirigidas contra el receptor st2 |
JO3532B1 (ar) | 2013-03-13 | 2020-07-05 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها |
JP6404314B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-10-10 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il−33拮抗薬とその使用法 |
JP6715767B2 (ja) | 2013-10-23 | 2020-07-01 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 好酸球性疾患の診断及び治療方法 |
BR112016013347B1 (pt) | 2013-12-26 | 2023-12-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Anticorpo monoclonal humano neutralizante anti-il-33, composição farmacêutica, inibidor da expressão de citocinas, molécula de ácido nucleico, vetor, célula bacteriana transgênica, método de produção e uso dos mesmos |
SG10201805934RA (en) | 2014-01-10 | 2018-08-30 | Anaptysbio Inc | Antibodies directed against interleukin-33 (il-33) |
EA201791029A1 (ru) | 2014-11-10 | 2017-12-29 | Дженентек, Инк. | Антитела против интерлейкина-33 и их применение |
CR20190387A (es) | 2017-02-10 | 2019-09-25 | Genentech Inc | Anticuerpos contra triptasa, composiciones de estos y usos de estos |
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Patent Citations (2)
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KR101783272B1 (ko) * | 2008-09-17 | 2017-09-29 | 젠코어 인코포레이티드 | IgE-매개된 장애를 치료하기 위한 신규 조성물 및 방법 |
KR20170137119A (ko) * | 2015-04-24 | 2017-12-12 | 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 | 비소세포 폐암(nsclc) 및 기타 암을 비롯한 폐암에 대한 면역 요법에서의 사용을 위한 펩티드 및 펩티드의 조합 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Gang Wang et al., Eur. Respir. J., 47, p.1123-1133, 2016.* * |
Se-Woong Oh et al., The Journal of Immunology, 168, p.1992-2000. 2002.* * |
Veronica A. Swystun et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106(1), p.57-64, 2000.* * |
Yoshihiro Fukuoka et al., 176, p.3165-3172, 2006.* * |
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