RU2020128543A - Терапевтические и диагностические способы для воспалительных заболеваний, опосредованных тучными клетками - Google Patents
Терапевтические и диагностические способы для воспалительных заболеваний, опосредованных тучными клетками Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020128543A RU2020128543A RU2020128543A RU2020128543A RU2020128543A RU 2020128543 A RU2020128543 A RU 2020128543A RU 2020128543 A RU2020128543 A RU 2020128543A RU 2020128543 A RU2020128543 A RU 2020128543A RU 2020128543 A RU2020128543 A RU 2020128543A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tryptase
- agent
- patient
- seq
- amino acid
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims 36
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims 35
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 claims 132
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 claims 132
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 125
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 114
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 100
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 75
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims 52
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims 48
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims 40
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 35
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims 25
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 claims 22
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 19
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 claims 19
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 18
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 claims 17
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims 16
- 229940118430 Protease-activated receptor-2 antagonist Drugs 0.000 claims 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 14
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 claims 12
- 101000795074 Homo sapiens Tryptase alpha/beta-1 Proteins 0.000 claims 12
- 101000795085 Homo sapiens Tryptase beta-2 Proteins 0.000 claims 12
- 102100029639 Tryptase alpha/beta-1 Human genes 0.000 claims 12
- 102100029637 Tryptase beta-2 Human genes 0.000 claims 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 11
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 8
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims 7
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 7
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 claims 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 6
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 5
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 claims 4
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims 4
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 claims 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 4
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 claims 4
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims 4
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 claims 4
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 claims 4
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims 4
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims 4
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 claims 4
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 claims 4
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 claims 4
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 claims 4
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 claims 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 4
- 206010072757 chronic spontaneous urticaria Diseases 0.000 claims 4
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 claims 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 4
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 claims 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims 4
- 229940099073 xolair Drugs 0.000 claims 4
- 108010070503 PAR-2 Receptor Proteins 0.000 claims 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 3
- 102000018402 Protease-activated receptor 2 Human genes 0.000 claims 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 3
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical group C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 2
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 2
- 101150104383 ALOX5AP gene Proteins 0.000 claims 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims 2
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 claims 2
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 claims 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 2
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims 2
- 238000013313 FeNO test Methods 0.000 claims 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims 2
- 101000852968 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-like 1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000853002 Homo sapiens Interleukin-25 Proteins 0.000 claims 2
- 101001128431 Homo sapiens Myeloid-derived growth factor Proteins 0.000 claims 2
- 101000585365 Homo sapiens Sulfotransferase 2A1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 claims 2
- 101001050476 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Proteins 0.000 claims 2
- 102100035014 Interleukin-17 receptor B Human genes 0.000 claims 2
- 101710186071 Interleukin-17 receptor B Proteins 0.000 claims 2
- 102000010786 Interleukin-5 Receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108010038484 Interleukin-5 Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 101710131799 Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims 2
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 2
- 102000010682 Interleukin-9 Receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108010038414 Interleukin-9 Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 101100236114 Mus musculus Lrrfip1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 claims 2
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 claims 2
- 102100037765 Periostin Human genes 0.000 claims 2
- 101710199268 Periostin Proteins 0.000 claims 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims 2
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 claims 2
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 claims 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 claims 2
- 102100029867 Sulfotransferase 2A1 Human genes 0.000 claims 2
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 claims 2
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 claims 2
- 229940123524 TRPA1 antagonist Drugs 0.000 claims 2
- -1 TSLP-R Proteins 0.000 claims 2
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 claims 2
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 claims 2
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 claims 2
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 claims 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims 2
- 102100023345 Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Human genes 0.000 claims 2
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 claims 2
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 2
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims 2
- 108010075324 emt protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 claims 2
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims 2
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 claims 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 claims 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 claims 2
- 229950002089 spebrutinib Drugs 0.000 claims 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims 2
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an allotypic or isotypic determinant on Ig
- C07K16/4291—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an allotypic or isotypic determinant on Ig against IgE
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
- C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/24—Immunology or allergic disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Claims (259)
1. Способ лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который был идентифицирован как имеющий (i) генотип, содержащий количество активных аллелей триптазы, которое равно или превышает эталонное количество активных аллелей триптазы; или (ii) уровень экспрессии триптазы в образце от пациента, который равен или превышает эталонный уровень триптазы, причем способ включает применение у пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, терапии, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации.
2. Способ определения того, может ли пациент с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, отвечать на терапию, включающую агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, причем способ включает:
(а) определение в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, количества активных аллелей триптазы у пациента; и
(b) идентификацию пациента, имеющего вероятность ответа на терапию, включающую агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста PAR2, и их комбинации, на основании количества активных аллелей триптазы у пациента, при этом количество активных аллелей триптазы, равное или превышающее эталонное количество активных аллелей триптазы указывает на то, что пациент имеет повышенную вероятность ответа на терапию.
3. Способ определения того, может ли пациент с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, отвечать на терапию, включающую агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, причем способ включает:
(а) определение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками; и
(b) идентификацию пациента, имеющего вероятность ответа на терапию, включающую агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста PAR2, и их комбинации, на основании уровня экспрессии триптазы в образце от пациента, причем уровень экспрессии триптазы в образце, равный или превышающий эталонный уровень триптазы, указывает на то, что пациент имеет повышенную вероятность ответа на терапию.
4. Способ по п. 2 или 3, дополнительно включающий применение данной терапии у пациента.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который ниже эталонного уровня биомаркера 2-го типа.
6. Способ по п. 5, в котором агент применяют у пациента в виде монотерапии.
7. Способ по любому из пп. 1-4, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа.
8. Способ по п. 7, в котором способ дополнительно включает применение у пациента дополнительного ингибитора пути TH2.
9. Способ лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который был идентифицирован как имеющий (i) генотип, содержащий количество активных аллелей триптазы, которое ниже эталонного количества активных аллелей триптазы; или (ii) уровень экспрессии триптазы в образце от пациента, который ниже эталонного уровня триптазы, причем способ включает применение у пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, терапии, включающей антагонист IgE или антагонист Fc-эпсилон-рецептора (FcεR).
10. Способ определения того, может ли пациент с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, отвечать на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR, причем способ включает:
(а) определение в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, количества активных аллелей триптазы у пациента; и
(b) идентификацию пациента, имеющего вероятность ответа на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR, на основании количества активных аллелей триптазы у пациента, при этом количество активных аллелей триптазы ниже эталонного количества активных аллелей триптазы указывает на то, что пациент имеет повышенную вероятность ответа на терапию.
11. Способ определения того, может ли пациент с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, отвечать на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR, причем способ включает:
(а) определение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками; и
(b) идентификацию пациента, имеющего вероятность ответа на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR, на основании уровня экспрессии триптазы в образце от пациента, при этом уровень экспрессии триптазы в образце от пациента ниже эталонного уровня триптазы указывает на то, что пациент имеет повышенную вероятность ответа на терапию.
12. Способ по п. 10 или 11, дополнительно включающий применение данной терапии у пациента.
13. Способ по любому из пп. 10-12, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа.
14. Способ по п. 13, в котором способ дополнительно включает применение у пациента дополнительного ингибитора пути TH2.
15. Способ выбора терапии для пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем способ включает:
(а) определение в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, количества активных аллелей триптазы у пациента; и
(b) выбор для пациента:
(i) терапии, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, если количество активных аллелей триптазы у пациента равно или выше эталонного количества активных аллелей триптазы, или
(ii) терапии, включающей антагонист IgE или антагонист FcεR, если количество активных аллелей триптазы у пациента ниже эталонного количества активных аллелей триптазы.
16. Способ выбора терапии для пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем способ включает:
(а) определение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками; и
(b) выбор для пациента:
(i) терапии, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, если уровень экспрессии триптазы в образце от пациента равен или выше эталонного уровня триптазы, или
(ii) терапии, включающей антагонист IgE или антагонист FcεR, если уровень экспрессии триптазы в образце от пациента ниже эталонного уровня триптазы.
17. Способ по п. 15 или 16, дополнительно включающий применение терапии, выбранной в соответствии с (b), у пациента.
18. Способ по любому из пп. 15-17, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который ниже эталонного уровня биомаркера 2-го типа.
19. Способ по п. 18, в котором агент применяют у пациента в виде монотерапии.
20. Способ по любому из пп. 15-17, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа, и способ дополнительно включает выбор комбинированной терапии, включающей ингибитор пути TH2.
21. Способ по п. 20, в котором способ дополнительно включает применение у пациента ингибитора пути TH2.
22. Способ оценки ответа пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, на лечение терапией, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, причем способ включает:
(а) определение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, во время или после применения терапии, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста PAR2 и их комбинации, у пациента; и
(b) поддержание, корректировку или прекращение лечения на основе сравнения уровня экспрессии триптазы в образце с эталонным уровнем триптазы,
при этом изменение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента по сравнению с эталонным уровнем указывает на ответ на лечение терапией.
23. Способ по п. 22, в котором изменение представляет собой повышение уровня экспрессии триптазы, и лечение продолжают.
24. Способ по п. 23, в котором изменение представляет собой снижение уровня экспрессии триптазы, и лечение корректируют или прекращают.
25. Способ контроля ответа пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, которое лечится терапией, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, причем способ включает:
(а) определение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента во время или после применения терапии, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста PAR2 и их комбинации, у пациента; и
(b) сравнение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента с эталонным уровнем триптазы, таким образом, отслеживая ответ пациента, проходящего лечение терапией.
26. Способ по п. 25, в котором изменение представляет собой повышение уровня триптазы, и лечение продолжают.
27. Способ по п. 25, в котором изменение представляет собой снижение уровня экспрессии триптазы, и лечение корректируют или прекращают.
28. Способ по любому из пп. 1, 2, 4-10, 12-15 или 17-21, в котором количество активных аллелей триптазы определяют путем секвенирования локусов TPSAB1 и TPSB2 генома пациента.
29. Способ по п. 28, в котором секвенирование представляет собой секвенирование по Сэнгеру или массовое параллельное секвенирование.
30. Способ по п. 28 или 29, в котором локус TPSAB1 секвенируют при помощи способа, включающего (i) амплификацию нуклеиновой кислоты от субъекта в присутствии первого прямого праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-CTG GTG TGC AAG GTG AAT GG-3’ (SEQ ID NO: 31) и первого обратного праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-AGG TCC AGC ACT CAG GAG GA-3’ (SEQ ID NO: 32) для получения ампликона TPSAB1, и (ii) секвенирование ампликона TPSAB1 .
31. Способ по п. 30, в котором секвенирование ампликона TPSAB1 включает применение первого прямого праймера и первого обратного праймера.
32. Способ по любому из пп. 28-31, в котором локус TPSB2 секвенируют при помощи способа, включающего (i) амплификацию нуклеиновой кислоты от субъекта в присутствии второго прямого праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5'-GCA GGT GAG CCT GAG AGT CC-3’ (SEQ ID NO: 33), и второго обратного праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-GGG ACC TTC ACC TGC TTC AG-3’ (SEQ ID NO: 34), для получения ампликона TPSB2 и (ii) секвенирование ампликона TPSB2.
33. Способ по п. 32, в котором секвенирование ампликона TPSB2 включает применение второго прямого праймера и обратного праймера для секвенирования, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-CAG CCA GTG ACC CAG CAC-3’ (SEQ ID NO:35).
34. Способ по любому из пп. 1, 2, 4-10, 12-15, 17-21 или 28-33, в котором количество активных аллелей триптазы определяют по формуле: 4 - сумма количества аллелей α-триптазы и βIII-триптазы со сдвигом рамки (βIIIFS) в генотипе пациента.
35. Способ по п. 34, в котором альфа-триптазу определяют путем обнаружения ОНП c733 G> A в TPSAB1, содержащем нуклеотидную последовательность ctgcaggcgggcgtggtcagctggg[g/a]cgagggctgtgcccagcccaaccgg (SEQ ID NO: 36), причем присутствие А в ОНП c733 G> A указывает на альфа-триптазу.
36. Способ по п. 34 или 35, в котором бета-IIIFS-триптазу определяют путем обнаружения мутации c980_981insC в TPSB2, содержащем нуклеотидную последовательность CACACGGTCACCCTGCCCCCTGCCTCAGAGACCTTCCCCCCC (SEQ ID NO: 37).
37. Способ по любому из пп. 1, 2, 4-10, 12-15, 17-21 или 28-36, в котором эталонное количество активных аллелей триптазы определяют в группе пациентов с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками.
38. Способ по любому из пп. 1, 2, 4-10, 12-15, 17-21 или 28-37, в котором эталонное количество активных аллелей триптазы равно 3.
39. Способ по любому из пп. 1, 2, 4-8, 15, 18-21 или 28-38, в котором у пациента количество активных аллелей триптазы равно 3 или 4.
40. Способ по любому из пп. 9, 10, 12, 15, 18-21 или 28-38, в котором у пациента количество активных аллелей триптазы равно 0, 1 или 2.
41. Способ по любому из пп. 1, 3-9, 11-14 или 16-27, в котором триптаза представляет собой бета-I-триптазу, бета-II-триптазу, бета-III-триптазу, альфа-I-триптазу или их комбинацию.
42. Способ по любому из пп. 1, 3-9, 11-14, 16-27 или 41, в котором уровень экспрессии триптазы представляет собой уровень экспрессии белка.
43. Способ по п. 42, в котором уровень экспрессии белка триптазы представляет собой уровень экспрессии активной триптазы.
44. Способ по п. 42, в котором уровень экспрессии белка триптазы представляет собой уровень экспрессии общей триптазы.
45. Способ по любому из пп. 42-44, в котором уровень экспрессии белка измеряют с применением иммуноанализа, иммуноферментного анализа (ИФА), вестерн-блоттинга или масс-спектрометрии.
46. Способ по любому из пп. 1, 3-9, 11-14, 16-27 или 41, в котором уровень экспрессии триптазы представляет собой уровень экспрессии мРНК.
47. Способ по п. 46, в котором уровень экспрессии мРНК измеряют с применением метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) или микроматричного чипа.
48. Способ по п. 47, в котором метод ПЦР представляет собой кПЦР.
49. Способ по любому из пп. 1, 3-9, 11-14, 16-27 или 41-48, в котором эталонный уровень триптазы представляет собой уровень, определенный в группе индивидуумов с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками.
50. Способ по п. 49, в котором эталонный уровень триптазы представляет собой медианный уровень.
51. Способ по любому из пп. 1-50, в котором образец от пациента выбран из группы, состоящей из образца крови, образца ткани, образца мокроты, образца бронхиального лаважа, образца жидкости слизистой оболочки (MLF – англ.: mucosal lining fluid), бронхосорбционного образца и назосорбционного образца.
52. Способ по п. 51, в котором образец крови представляет собой образец цельной крови, образец сыворотки, образец плазмы или их комбинацию.
53. Способ по п. 52, в котором образец крови представляет собой образец сыворотки или образец плазмы.
54. Способ по любому из пп. 1-8 или 15-53, в котором агент представляет собой антагонист триптазы.
55. Способ по п. 54, в котором антагонист триптазы представляет собой антагонист альфа-триптазы или антагонист бета-триптазы.
56. Способ по п. 55, в котором антагонист триптазы представляет собой антагонист бета-триптазы.
57. Способ по п. 55 или 56, в котором антагонист бета-триптазы представляет собой антитело против бета-триптазы или его антигенсвязывающий фрагмент.
58. Способ по п. 57, в котором антитело содержит следующие шесть гипервариабельных областей (HVR):
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYGMV (SEQ ID NO: 1);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность FISSGSSTVYYADTMKG (SEQ ID NO: 2);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность RNYDDWYFDV (SEQ ID NO: 3);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SASSSVTYMY (SEQ ID NO: 4);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность RTSDLAS (SEQ ID NO: 5); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QHYHSYPLT (SEQ ID NO: 6).
59. Способ по п. 57 или 58, в котором антитело содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
60. Способ по п. 59, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.
61. Способ по п. 59, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
62. Способ по п. 59, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
63. Способ по любому из пп. 57-62, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
64. Способ по любому из пп. 57-62, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
65. Способ по п. 57, в котором антитело содержит следующие шесть HVR:
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYAIT (SEQ ID NO: 12);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность GISSAATTFYSSWAKS (SEQ ID NO: 13);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность DPRGYGAALDRLDL (SEQ ID NO: 14);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QSIKSVYNNRLG (SEQ ID NO: 15);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность ETSILTS (SEQ ID NO: 16); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность AGGFDRSGDTT (SEQ ID NO: 17).
66. Способ по п. 57 или 65, в котором антитело содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 18; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 19; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
67. Способ по п. 66, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18.
68. Способ по п. 66, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.
69. Способ по п. 66, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.
70. Способ по любому из пп. 57 или 65-69, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
71. Способ по любому из пп. 57 или 65-69, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
72. Способ по любому из пп. 54-71, в котором терапия дополнительно включает антагонист IgE.
73. Способ по любому из пп. 9-21 или 28-53, в котором агент представляет собой антагонист FcεR.
74. Способ по п. 73, в котором антагонист FcεR представляет собой ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK – англ.: Bruton's tyrosine kinase).
75. Способ по п. 74, в котором ингибитор BTK представляет собой GDC-0853, акалабрутиниб, GS-4059, спебрутиниб, BGB-3111 или HM71224.
76. Способ по любому из пп. 1-8 или 15-53, в котором агент представляет собой антитело, истощающее IgE+ B-клетки.
77. Способ по п. 76, в котором антитело, истощающее IgE+ В-клетки, представляет собой антитело против домена М1.
78. Способ по любому из пп. 1-8 или 15-53, в котором агент представляет собой антитело, истощающее тучные клетки или базофилы.
79. Способ по любому из пп. 1-8 или 15-53, в котором агент представляет собой антагонист PAR2.
80. Способ по любому из пп. 9-21 или 28-53, в котором агент представляет собой антагонист IgE.
81. Способ по п. 72 или 80, в котором антагонист IgE представляет собой антитело против IgE.
82. Способ по п. 81, в котором антитело против IgE представляет собой антитело, блокирующее IgE, и/или антитело, истощающее IgE.
83. Способ по п. 82, в котором антитело против IgE содержит следующие шесть HVR:
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYSWN (SEQ ID NO: 40);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SITYDGSTNYNPSVKG (SEQ ID NO: 41);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GSHYFGHWHFAV (SEQ ID NO: 42);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность RASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO: 43);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность AASYLES (SEQ ID NO: 44); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQSHEDPYT (SEQ ID NO: 45).
84. Способ по п. 82 или 83, в котором антитело против IgE содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 38; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 39; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
85. Способ по п. 84, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38.
86. Способ по п. 84, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
87. Способ по п. 84, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
88. Способ по любому из пп. 81-87, в котором антитело против IgE представляет собой омализумаб (XOLAIR®) или XmAb7195.
89. Способ по п. 88, в котором антитело против IgE представляет собой омализумаб (XOLAIR®).
90. Способ по любому из пп. 5-8, 13, 14, 18-21 или 28-89, в котором биомаркер 2-го типа представляет собой связанный с клеткой TH2 цитокин, периостин, количество эозинофилов, профиль эозинофилов, FeNO или IgE.
91. Способ по п. 90, в котором связанный с клеткой TH2 цитокин представляет собой ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-9 или ИЛ-5.
92. Способ по любому из пп. 5-8, 13, 14, 18-21 или 28-91, в котором ингибитор пути TH2 ингибирует индуцируемую интерлейкином-2 Т-клеточную киназу (ITK), тирозинкиназу Брутона (BTK), Янус-киназу 1 (JAK1), GATA-связывающий белок 3 (GATA3), ИЛ-9, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-33, OX40L, TSLP, ИЛ-25, рецептор ИЛ-9, рецептор ИЛ-5, альфа рецептор ИЛ-4, альфа-1 рецептор ИЛ-13, альфа-2 рецептор ИЛ-13, OX40, TSLP-R, ИЛ-7R-альфа, ИЛ-17RB, ST2, CCR3, CCR4, CRTH2, Flap, Syk-киназу; CCR4, TLR9 или ГМ-КСФ.
93. Способ по любому из пп. 1, 4-9, 12-14 или 17-92, дополнительно включающий применение у пациента дополнительного терапевтического агента.
94. Способ по п. 93, в котором дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из кортикостероида, антагониста, связывающего ось ИЛ-33, антагониста TRPA1, бронходилататора или лекарственного препарата для контроля симптомов астмы, иммуномодулятора, ингибитора тирозинкиназы и ингибитора фосфодиэстеразы.
95. Способ по п. 94, в котором дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид.
96. Способ по п. 94 или 95, в котором кортикостероид представляет собой ингаляционный кортикостероид.
97. Способ по любому из пп. 1-96, в котором воспалительное заболевание, опосредованное тучными клетками, выбрано из группы, состоящей из астмы, атопического дерматита, хронической спонтанной крапивницы (CSU - chronic spontaneous urticaria), системной анафилаксии, мастоцитоза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), идиопатического фиброза легких (IPF - idiopathic pulmonary fibrosis) и эозинофильного эзофагита.
98. Способ по п. 97, в котором воспалительное заболевание, опосредованное тучными клетками, представляет собой астму.
99. Способ по п. 98, в котором астма представляет собой астму от умеренной до тяжелой.
100. Способ по любому из пп. 97-99, в котором астма не контролируется кортикостероидами.
101. Способ по любому из пп. 97-100, в котором астма представляет собой астму с высоким уровнем TH2 или астму с низким уровнем TH2.
102. Набор для идентификации пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который имеет вероятность ответа на терапию, включающую агент, выбранный из группы, антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, причем набор содержит:
(а) реагенты для определения количества активных аллелей триптазы у пациента или для определения уровня экспрессии триптазы в образце от пациента; и, необязательно,
(b) инструкции по применению реагентов для идентификации пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который имеет вероятность ответа на терапию, включающую агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста PAR2, и их комбинации.
103. Набор по п. 102, в котором агент представляет собой антагонист триптазы, и терапия дополнительно включает антагонист IgE.
104. Набор для идентификации пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который имеет вероятность ответа на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR, причем набор содержит:
(а) реагенты для определения количества активных аллелей триптазы у пациента или для определения уровня экспрессии триптазы в образце от пациента; и, необязательно,
(b) инструкции по применению реагентов для идентификации пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который имеет вероятность ответа на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR.
105. Набор по любому из пп. 102-104, дополнительно содержащий реагенты для определения уровня биомаркера 2-го типа в образце от пациента.
106. Агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, для применения в способе лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем
(i) было определено, что генотип пациента содержит количество активных аллелей триптазы, которое равно или выше эталонного количества активных аллелей триптазы; или
(ii) было определено, что образец от пациента имеет уровень экспрессии триптазы, который равен или выше эталонного уровня триптазы.
107. Агент для применения по п. 106, в котором было определено, что пациент имеет уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который ниже эталонного уровня биомаркера 2-го типа, и агент предназначен для применения в виде монотерапии.
108. Агент для применения по п. 106, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа, и агент предназначен для применения в комбинации с ингибитором пути TH2.
109. Агент, выбранный из антагониста IgE или антагониста FcεR, для применения в способе лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем
(i) было определено, что генотип пациента содержит количество активных аллелей триптазы, которое ниже эталонного количества активных аллелей триптазы; или
(ii) было определено, что образец от пациента имеет уровень экспрессии триптазы, который ниже эталонного уровня триптазы.
110. Агент для применения по п. 109, в котором было определено, что пациент имеет уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа, а антагонист IgE или антагонист FcεR предназначен для применения в комбинации с дополнительным ингибитором пути TH2.
111. Агент для применения по любому из пп. 106-110, в котором количество активных аллелей триптазы определяют путем секвенирования локусов TPSAB1 и TPSB2 генома пациента.
112. Агент для применения по п. 111, в котором секвенирование представляет собой секвенирование по Сэнгеру или массовое параллельное секвенирование.
113. Агент для применения по п. 111 или 112, в котором локус TPSAB1 секвенируют при помощи способа, включающего (i) амплификацию нуклеиновой кислоты от субъекта в присутствии первого прямого праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-CTG GTG TGC AAG GTG AAT GG-3’ (SEQ ID NO: 31) и первого обратного праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-AGG TCC AGC ACT CAG GAG GA-3’ (SEQ ID NO: 32) для получения ампликона TPSAB1, и (ii) секвенирование ампликона TPSAB1 .
114. Агент для применения по п. 113, в котором секвенирование ампликона TPSAB1 включает применение первого прямого праймера и первого обратного праймера.
115. Агент для применения по любому из пп. 111-114, в котором локус TPSB2 секвенируют при помощи способа, включающего (i) амплификацию нуклеиновой кислоты от субъекта в присутствии второго прямого праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5'-GCA GGT GAG CCT GAG AGT CC-3’ (SEQ ID NO: 33), и второго обратного праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-GGG ACC TTC ACC TGC TTC AG-3’ (SEQ ID NO: 34), для получения ампликона TPSB2 и (ii) секвенирование ампликона TPSB2.
116. Агент для применения по п. 115, в котором секвенирование ампликона TPSB2 включает применение второго прямого праймера и обратного праймера для секвенирования, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-CAG CCA GTG ACC CAG CAC-3’ (SEQ ID NO: 35).
117. Агент для применения по любому из пп. 106-116, в котором количество активных аллелей триптазы определяют по формуле: 4 - сумма количества аллелей α-триптазы и βIII-триптазы со сдвигом рамки (βIIIFS) в генотипе пациента.
118. Агент для применения по п. 117, в котором альфа-триптазу определяют путем обнаружения ОНП c733 G> A в TPSAB1, содержащем нуклеотидную последовательность ctgcaggcgggcgtggtcagctggg[g/a]cgagggctgtgcccagcccaaccgg (SEQ ID NO: 36), причем присутствие А в ОНП c733 G> A указывает на альфа-триптазу.
119. Агент для применения по п. 117 или 118, в котором бета-IIIFS-триптазу определяют путем обнаружения мутации c980_981insC в TPSB2, содержащем нуклеотидную последовательность CACACGGTCACCCTGCCCCCTGCCTCAGAGACCTTCCCCCCC (SEQ ID NO: 37).
120. Агент для применения по любому из пп. 106-119, в котором эталонное количество активных аллелей триптазы определяют в группе пациентов с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками.
121. Агент для применения по любому из пп. 106-120, в котором эталонное количество активных аллелей триптазы равно 3.
122. Агент для применения по любому из пп. 106-121, в котором у пациента количество активных аллелей триптазы равно 3 или 4.
123. Агент для применения по любому из пп. 106-121, в котором у пациента количество активных аллелей триптазы равно 0, 1 или 2.
124. Агент для применения по любому из пп. 106-123, в котором триптаза представляет собой бета-I-триптазу, бета-II-триптазу, бета-III-триптазу, альфа-I-триптазу или их комбинацию.
125. Агент для применения по любому из пп. 106-124, в котором уровень экспрессии триптазы представляет собой уровень экспрессии белка.
126. Агент для применения по п. 125, в котором уровень экспрессии белка триптазы представляет собой уровень экспрессии активной триптазы.
127. Агент для применения по п. 125, в котором уровень экспрессии белка триптазы представляет собой уровень экспрессии общей триптазы.
128. Агент для применения по любому из пп. 125-127, в котором уровень экспрессии белка измеряют с применением иммуноанализа, иммуноферментного анализа (ИФА), вестерн-блоттинга или масс-спектрометрии.
129. Агент для применения по любому из пп. 106-124, в котором уровень экспрессии триптазы представляет собой уровень экспрессии мРНК.
130. Агент для применения по п. 129, в котором уровень экспрессии мРНК измеряют с применением метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) или микроматричного чипа.
131. Агент для применения по п. 130, в котором метод ПЦР представляет собой кПЦР.
132. Агент для применения по любому из пп. 106-131, в котором эталонный уровень триптазы представляет собой уровень, определенный в группе индивидуумов с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками.
133. Агент для применения по п. 132, в котором эталонный уровень триптазы представляет собой медианный уровень.
134. Агент для применения по любому из пп. 106-133, в котором образец от пациента выбран из группы, состоящей из образца крови, образца ткани, образца мокроты, образца бронхиального лаважа, образца жидкости слизистой оболочки (MLF), бронхосорбционного образца и назосорбционного образца.
135. Агент для применения по п. 134, в котором образец крови представляет собой образец цельной крови, образец сыворотки, образец плазмы или их комбинацию.
136. Агент для применения по п. 135, в котором образец крови представляет собой образец сыворотки или образец плазмы.
137. Агент для применения по любому из пп. 106-108 или 111-136, в котором агент представляет собой антагонист триптазы.
138. Агент для применения по п. 137, в котором антагонист триптазы представляет собой антагонист альфа-триптазы или антагонист бета-триптазы.
139. Агент для применения по п. 138, в котором антагонист триптазы представляет собой антагонист бета-триптазы.
140. Агент для применения по п. 138 или 139, в котором антагонист бета-триптазы представляет собой антитело против бета-триптазы или его антигенсвязывающий фрагмент.
141. Агент для применения по п. 140, в котором антитело содержит следующие шесть гипервариабельных областей (HVR):
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYGMV (SEQ ID NO: 1);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность FISSGSSTVYYADTMKG (SEQ ID NO: 2);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность RNYDDWYFDV (SEQ ID NO: 3);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SASSSVTYMY (SEQ ID NO: 4);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность RTSDLAS (SEQ ID NO: 5); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QHYHSYPLT (SEQ ID NO: 6).
142. Агент для применения по п. 140 или 141, в котором антитело содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
143. Агент для применения по п. 142, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.
144. Агент для применения по п. 142, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
145. Агент для применения по п. 142, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
146. Агент для применения по любому из пп. 140-145, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
147. Агент для применения по любому из пп. 140-145, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
148. Агент для применения по п. 140, в котором антитело содержит следующие шесть HVR:
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYAIT (SEQ ID NO: 12);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность GISSAATTFYSSWAKS (SEQ ID NO: 13);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность DPRGYGAALDRLDL (SEQ ID NO: 14);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QSIKSVYNNRLG (SEQ ID NO: 15);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность ETSILTS (SEQ ID NO: 16); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность AGGFDRSGDTT (SEQ ID NO: 17).
149. Агент для применения по п. 140 или 148, в котором антитело содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 18; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 19; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
150. Агент для применения по п. 149, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18.
151. Агент для применения по п. 149, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.
152. Агент для применения по п. 149, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.
153. Агент для применения по любому из пп. 140 или 148-152, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
154. Агент для применения по любому из пп. 140 или 148-152, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
155. Агент для применения по любому из пп. 137-154, в котором антагонист триптазы следует применять в комбинации с антагонистом IgE.
156. Агент для применения по любому из пп. 109-136, в котором агент представляет собой антагонист FcεR.
157. Агент для применения по п. 156, в котором антагонист FcεR представляет собой ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK).
158. Агент для применения по п. 157, в котором ингибитор BTK представляет собой GDC-0853, акалабрутиниб, GS-4059, спебрутиниб, BGB-3111 или HM71224.
159. Агент для применения по любому из пп. 106-108 или 111-136, в котором агент представляет собой антитело, истощающее IgE+ B-клетки.
160. Агент для применения по п. 159, в котором антитело, истощающее IgE+ В-клетки, представляет собой антитело против домена М1’.
161. Агент для применения по любому из пп. 106-108 или 111-136, в котором агент представляет собой антитело, истощающее тучные клетки или базофилы.
162. Агент для применения по любому из пп. 106-108 или 111-136, в котором агент представляет собой антагонист PAR2.
163. Агент для применения по любому из пп. 109-136, в котором агент представляет собой антагонист IgE.
164. Агент для применения по п. 155 или 163, в котором антагонист IgE представляет собой антитело против IgE.
165. Агент для применения по п. 164, в котором антитело против IgE представляет собой антитело, блокирующее IgE, и/или антитело, истощающее IgE.
166. Агент для применения по п. 165, в котором антитело против IgE содержит следующие шесть HVR:
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYSWN (SEQ ID NO: 40);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SITYDGSTNYNPSVKG (SEQ ID NO: 41);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GSHYFGHWHFAV (SEQ ID NO: 42);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность RASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO: 43);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность AASYLES (SEQ ID NO: 44); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQSHEDPYT (SEQ ID NO: 45).
167. Агент для применения по п. 165 или 166, в котором антитело против IgE содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 38; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 39; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
168. Агент для применения по п. 167, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38.
169. Агент для применения по п. 167, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
170. Агент для применения по п. 167, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
171. Агент для применения по любому из пп. 164-170, в котором антитело против IgE представляет собой омализумаб (XOLAIR®) или XmAb7195.
172. Агент для применения по п. 171, в котором антитело против IgE представляет собой омализумаб (XOLAIR®).
173. Агент для применения по любому из пп. 107, 108, или 110-172, в котором биомаркер 2-го типа представляет собой связанный с клеткой TH2 цитокин, периостин, количество эозинофилов, профиль эозинофилов, FeNO или IgE.
174. Агент для применения по п. 173, в котором связанный с клеткой TH2 цитокин представляет собой ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-9 или ИЛ-5.
175. Агент для применения по любому из пп. 107, 108, или 110-174, в котором ингибитор пути TH2 ингибирует индуцируемую интерлейкином-2 Т-клеточную киназу (ITK), тирозинкиназу Брутона (BTK), Янус-киназу 1 (JAK1), GATA-связывающий белок 3 (GATA3), ИЛ-9, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-33, OX40L, TSLP, ИЛ-25, рецептор ИЛ-9, рецептор ИЛ-5, альфа рецептор ИЛ-4, альфа-1 рецептор ИЛ-13, альфа-2 рецептор ИЛ-13, OX40, TSLP-R, ИЛ-7R-альфа, ИЛ-17RB, ST2, CCR3, CCR4, CRTH2, Flap, Syk-киназу; CCR4, TLR9 или ГМ-КСФ.
176. Агент для применения по любому из пп. 106-175, в котором агент или комбинацию составляют для применения с дополнительным терапевтическим агентом.
177. Агент для применения по п. 176, в котором дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из кортикостероида, антагониста, связывающего ось ИЛ-33, антагониста TRPA1, бронходилататора или лекарственного препарата для контроля симптомов астмы, иммуномодулятора, ингибитора тирозинкиназы и ингибитора фосфодиэстеразы.
178. Агент для применения по п. 177, в котором дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид.
179. Агент для применения по п. 177 или 178, в котором кортикостероид представляет собой ингаляционный кортикостероид.
180. Агент для применения по любому из пп. 106-179, в котором воспалительное заболевание, опосредованное тучными клетками, выбрано из группы, состоящей из астмы, атопического дерматита, хронической спонтанной крапивницы (CSU), системной анафилаксии, мастоцитоза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), идиопатического фиброза легких (IPF) и эозинофильного эзофагита.
181. Агент для применения по п. 180, в котором воспалительное заболевание, опосредованное тучными клетками, представляет собой астму.
182. Агент для применения по п. 181, в котором астма представляет собой астму от умеренной до тяжелой.
183. Агент для применения по любому из пп. 180-182, в котором астма не контролируется кортикостероидами.
184. Агент для применения по любому из пп. 180-183, в котором астма представляет собой астму с высоким уровнем TH2 или астму с низким уровнем TH2.
185. Применение агента, выбранного из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, при изготовлении лекарственного препарата для лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем
(i) было определено, что генотип пациента содержит количество активных аллелей триптазы, которое равно или выше эталонного количества активных аллелей триптазы; или
(ii) было определено, что образец от пациента имеет уровень экспрессии триптазы, который равен или выше эталонного уровня триптазы.
186. Применение по п. 185, в котором агент представляет собой антагонист триптазы, а лекарственный препарат составляют для применения с антагонистом IgE.
187. Применение по п. 185 или 186, в котором было определено, что пациент имеет уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который ниже эталонного уровня биомаркера 2-го типа, и агент предназначен для применения в виде монотерапии.
188. Применение по п. 185 или 186, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа, и агент предназначен для применения в комбинации с ингибитором пути TH2.
189. Применение антагониста IgE или антагониста FcεR при изготовлении лекарственного препарата для лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем
(i) было определено, что генотип пациента содержит количество активных аллелей триптазы, которое ниже эталонного количества активных аллелей триптазы; или
(ii) было определено, что образец от пациента имеет уровень экспрессии триптазы, который ниже эталонного уровня триптазы.
190. Применение по п. 189, в котором было определено, что пациент имеет уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа, а антагонист IgE или антагонист FcεR предназначен для применения в комбинации с дополнительным ингибитором пути TH2.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862628564P | 2018-02-09 | 2018-02-09 | |
US62/628,564 | 2018-02-09 | ||
PCT/US2019/017320 WO2019157358A1 (en) | 2018-02-09 | 2019-02-08 | Therapeutic and diagnostic methods for mast cell-mediated inflammatory diseases |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2023110904A Division RU2023110904A (ru) | 2018-02-09 | 2019-02-08 | Терапевтические и диагностические способы для воспалительных заболеваний, опосредованных тучными клетками |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020128543A3 RU2020128543A3 (ru) | 2022-03-09 |
RU2020128543A true RU2020128543A (ru) | 2022-03-09 |
RU2795180C2 RU2795180C2 (ru) | 2023-05-02 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200377953A1 (en) | 2020-12-03 |
CA3088557A1 (en) | 2019-08-15 |
WO2019157358A8 (en) | 2019-10-10 |
BR112020016172A2 (pt) | 2020-12-15 |
KR20220098056A (ko) | 2022-07-08 |
EP3749362A1 (en) | 2020-12-16 |
JP2024001032A (ja) | 2024-01-09 |
RU2020128543A3 (ru) | 2022-03-09 |
IL276050A (en) | 2020-08-31 |
PE20211304A1 (es) | 2021-07-20 |
CN111787947A (zh) | 2020-10-16 |
CA3226165A1 (en) | 2019-08-15 |
JP7418337B2 (ja) | 2024-01-19 |
KR102417088B1 (ko) | 2022-07-07 |
CA3088557C (en) | 2024-02-27 |
KR20230142806A (ko) | 2023-10-11 |
AU2019218128A1 (en) | 2020-09-17 |
TW202003033A (zh) | 2020-01-16 |
MA51741A (fr) | 2021-05-19 |
WO2019157358A1 (en) | 2019-08-15 |
SG11202007564VA (en) | 2020-09-29 |
CR20200394A (es) | 2020-11-05 |
MX2020008291A (es) | 2020-09-25 |
JP2021512856A (ja) | 2021-05-20 |
KR20200118474A (ko) | 2020-10-15 |
CL2020002047A1 (es) | 2020-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018008951A (ja) | インターフェロンγに対する抗体を使用した治療方法 | |
AU2008247398B2 (en) | Interferon alpha-induced pharmacodynamic markers | |
US20100204058A1 (en) | Profiling for Determination of Response to Treatment for Inflammatory Disease | |
JP2014014370A (ja) | インターフェロンα誘導性薬力学的マーカー | |
JP2017515896A5 (ru) | ||
KR102417088B1 (ko) | 비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법 | |
JP2016502400A (ja) | TNFα阻害剤に対する応答性を予測する診断法 | |
WO2010034864A1 (es) | MÉTODO IN VITRO Y KIT PARA EL PRONÓSTICO O PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA POR PARTE DE PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE AL TRATAMIENTO CON AGENTES BLOQUEANTES DEL FACTOR TNFalfa | |
Fricker et al. | Molecular markers of type 2 airway inflammation are similar between eosinophilic severe asthma and eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease | |
JPWO2019157358A5 (ru) | ||
US20100267014A1 (en) | Method for Prognosis of a Response to a Treatment | |
US20220291238A1 (en) | Methods for Predicting Treatment Response in Ulcerative Colitis | |
US20230096620A1 (en) | Alpha4beta7 inhibitor and il-23 inhibitor combination therapy | |
WO2013117751A2 (en) | Methods related to treatment of inflammatory diseases and disorders | |
WO2021250546A1 (en) | Micrornas as predictors of response to anti-ige therapies in chronic spontaneous urticaria | |
US10487360B2 (en) | Diagnosis and prognosis of multiple sclerosis | |
McIntyre | Check for Phenotypes and Endotypes in Asthma Amanda P. McIntyre and Ravi K. Viswanathan | |
WO2024006983A1 (en) | Identification of a unique bacterial strain that confers risk of rheumatoid arthritis and related materials and methods | |
JPWO2020084591A5 (ru) | ||
TW202146897A (zh) | 診斷及分型成人發作型史迪兒症之方法 | |
NZ625324B2 (en) | Methods of treatment using an antibody against interferon gamma |