KR20200055765A - 백봉채 총 플라보노이드 추출물 및 그의 제조 방법과 고뇨산혈증을 치료하기 위한 용도 - Google Patents
백봉채 총 플라보노이드 추출물 및 그의 제조 방법과 고뇨산혈증을 치료하기 위한 용도 Download PDFInfo
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Abstract
백봉채 총 플라보노이드 추출물로서, 중량 퍼센트 함량으로, 80~85%의 루틴을 함유한다. 약효 실험 결과에 따르면, 이 추출물은 어느 정도 고뇨산혈증 모델 마우스의 간 내 크산틴산화효소의 활성을 감소시키고, 요산의 합성을 감소시킬 수 있고, 일정한 요산 저하 효과를 가지며, 고뇨산혈증을 치료하거나 통풍을 치료하는 잠재적인 약물이 될 수 있다; 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법은, 추출 단계 후에, 특정 조성 및 특정 비율의 효소로 구성된 복합 효소를 선택함으로써 효소성 분해를 진행하고, 더 나아가 거대 다공성 수지 분리추출 및 농축과 거대 다공성 수지 분리 및 정제 단계를 통해, 제조하여 얻은 백봉채 총 플라보노이드 추출물 중 루틴의 HPLC 순도가 80~85%에 달할 수 있도록 한다.
Description
본 발명은 약품 또는 건강기능식품 분야에 속하며, 구체적으로 백봉채 총 플라보노이드 추출물 및 그의 제조 방법과 고뇨산혈증을 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.
통풍은 푸린 대사 장애 및(또는) 요산 배출 감소로 인해 혈중 요산 수준이 상승하고, 단나트륨요산염 결정이 관절, 연골 및 신장 등에 침적되어 야기된 일종의 대사성 질병이다. 그것은 주로 반복발작성 관절 발적, 부기, 열, 통증 및 기능 장애, 심지어 관절 기형, 신장결석증 및 요산성 신장병으로 나타난다. 그리고 요산 배출 감소 또는 생성 증가로 야기된 고뇨산혈증은 통풍의 주요 병인이다. 고뇨산혈증은 통풍의 직접적인 유인일뿐만 아니라, 대사증후군, 제2형 당뇨병, 고혈압, 심혈관 질병, 만성 신장 질환 등과 밀접한 관련이 있다. 고뇨산혈증 및 통풍의 발병 메커니즘은 유전적 요인, 환경적 요인, 글리코겐 축적 질환, 신장 기능 부전, 혈액 질환 및 약물 등과 관련이 있다.
최근에는, 통풍과 고뇨산혈증의 유병률이 해마다 상승하고 있다. 역학 연구에 따르면, 중국에서, 성인 고뇨산혈증의 유병률은 8.4%이며, 남성은 여성보다 높아, 각각 9.9%, 7.0%이고; 도시 거주자는 농촌 거주자보다 확연히 높아, 각각 14.9%, 6.6%이고; 1인당 평균 국내총생산(GDP) 수준이 비교적 높은 지역은 고뇨산혈증 유병률도 비교적 높다.
현재, 고뇨산혈증에 대항하기 위해 사용되는 약물은 주로 3가지 대분류가 있다: 크산틴산화효소 억제제, 요산염 음이온 수송단백질1(URAT1) 억제제 및 요산 산화효소. 임상적으로 요산 대사를 조절하는데 사용되는 약물은 알로퓨리놀, 프로베네시드 등이 있고, 급성 통풍성 관절염의 치료에 사용되는 약물은 콜히친, 비스테로이드류 항염증제 및 글루코코르티코이드 등이 있다. 그런데, 이러한 약물은 다음과 같은 많은 부작용이 있다: 두통, 발진, 부종, 위장관 출혈, 만성 신장 유두 괴사 및 치명적 과민성 증후군 등, 이에 따라 그것의 임상적인 응용은 매우 큰 정도의 제한을 받는다
예로부터, 중국, 인도, 캐나다 등 여러 국가와 지역은 식물성 약을 사용하여 고뇨산혈증 및 통풍을 치료하는 전통이 있어 왔다.
백봉채(Gynura formosana Kitam.)는 국화과 기누라속 다년생 초본 식물이고, 백배천규, 편자황초라고도 하며, 이는 풍부한 비타민, 알칼로이드류 및 플라보노이드류 물질을 함유하고, 일종의 약용 및 식용 식물이다. 연구에 따르면, 백봉채는 주로 폐렴, 폐암, 간염, 간경화, 고혈압 등 질병의 치료에 사용되며, 이는 해열 해독의 기능도 있다.
현재, 종래 기술 중 백봉채 추출물이 고뇨산혈증을 치료하는 데 사용될 수 있다는 관련 보고는 아직 없다.
이러한 이유로, 본 발명은 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 제공하며, 더 나아가 그의 제조 방법과 용도를 제공한다.
상기 기술적 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기 기술 방안을 통해 달성된다:
본 발명은 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 제공하며, 중량 퍼센트 함량으로 80~85%의 루틴(rutin)을 함유한다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법을 제공한다:
(1) 추출: 백봉채를 취하여 추출 용매를 첨가하여 추출을 진행하고, 추출액의 pH 값을 4-8로 조절하여 반응액을 얻는 단계;
(2) 효소성 분해: 이어서 반응액에 복합 효소를 첨가하여 효소성 분해를 진행하고, 30-50℃ 강제 순환 반응을 1-4시간 동안 하고, 감압여과(또는 진공여과)하고, 여과액을 수집하는 단계;
(3) 분리추출 및 농축: 여과액을 거대 다공성 수지 A를 사용하여 분리추출을 진행하고, 분리추출액을 합하고, 분리추출액을 농축시켜 농축액을 얻는 단계;
(4) 분리 및 정제: 농축액을 원심 분리하고, 상청액을 취하여 거대 다공성 수지 B를 사용하여 분리 정제하고, 510 nm 파장에서 흡광도를 측정하고, 용리액을 수집하고, 농축 및 건조하여 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 얻는 단계.
바람직하게는, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서, 상기 효소성 분해 단계에서, 파파인, 셀룰라아제 및 펙티나아제로 구성된 복합 효소를 채용하여 효소성 분해를 진행한다.
더욱 바람직하게는, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서, 상기 복합 효소와 상기 백봉채의 중량비는 1 : 5 ~ 1 : 3이다.
더욱 바람직하게는, 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서, 상기 복합 효소에서, 파파인, 셀룰라아제 및 펙티나아제 이들 세 가지의 중량비는 (0.5-1.5) : (2-5) : (1-3)이고;
더욱 바람직하게는, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서, 상기 복합 효소에서, 파파인, 셀룰라아제 및 펙티나아제 이들 세 가지의 중량비는 1 : 3 : 2이다.
더욱 바람직하게는, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서,
상기 거대 다공성 수지 A는 AB-8, DM-130, HZ841, ZH-00, ZH-01, ZH-02, ZH-03, CAD-40, CAD-45 및 BS-30 중 적어도 1종으로부터 선택되고;
상기 거대 다공성 수지 B는 D-101, D-140, D-141, XAD-3, XAD-4, HP-20, HP-21, LD-605 및 LSA-10 중 적어도 1종으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서, 상기 추출 단계에서, 추출 용매는 물이고, 상기 백봉채와 상기 물의 중량비는 1 : (20-60)이다.
더욱 바람직하게는, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서, 상기 분리 및 정제 단계에서, 용리 용매는 부피 농도가 70-80%인 에탄올 수용액이고, 용리 속도는 3-15m/h이다.
더욱 바람직하게는, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서, 상기 분리 및 정제 단계에서, 용리 용매는 부피 농도가 75%인 에탄올 수용액이고, 용리 속도는 5m/h이다.
더욱 바람직하게는, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서, 상기 농축액에서, 백봉채 총 플라보노이드의 농도는 0.5mg/mL이다.
더욱 바람직하게는, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서, 상기 분리추출 및 농축 단계에서, 여과액을 거대 다공성 수지 A가 담긴 추출 탱크에 첨가하고, 30℃, 80-150rpm에서 6-24시간 동안 교반하고, 여과하고, 거대 다공성 수지 A의 중량을 기준으로, 흡착된 거대 다공성 수지 A를 취하여 10-30배 중량의 부피 농도가 70-95%인 에탄올 용액을 첨가하고, 이어서 30℃, 80-150rpm에서 6-24시간 동안 교반하고, 여과하여, 분리추출액을 얻는다.
더욱 바람직하게는, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서, 상기 추출 단계에서, 염산 또는 수산화 나트륨을 채용하여 추출액의 pH 값을 4-8로 조절한다.
더욱 바람직하게는, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법에서, 상기 건조는 동결 건조이다.
본 발명은 상기 제조 방법에 의해 제조하여 얻은 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 더 제공한다.
본 발명은 약물 제제를 더 제공하며, 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물, 또는 상기 제조 방법에 의해 제조하여 얻은 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 활성 성분으로 하여, 통상적인 방법에 따라, 통상적인 보조 물질을 첨가하여 제조된 임상적으로 허용 가능한 정제, 캡슐제, 가루제, 합제, 환제, 과립제, 시럽제, 접착패치, 좌제, 에어로졸, 연고제 또는 주사제이다.
상기 통상적인 보조 물질은 충전제, 붕해제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 감미제, 향미제, 방부제, 기질 등이다. 충전제는 전분, 전호화 전분, 유당, 만니톨, 키틴, 미세결정질 셀룰로오스, 자당 등을 포함하고; 붕해제는 전분, 전호화 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 전분 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨 등을 포함하고; 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산나트륨, 활석분, 이산화규소 등을 포함하고; 현탁화제는 폴리비닐피롤리돈, 미세결정질 셀룰로오스, 자당, 한천, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 등을 포함하고; 결합제는 전분 시럽, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 등을 포함하고; 감미제는 사카린 나트륨, 아스파탐, 자당, 시클라메이트, 글리시레틴산 등을 포함하고; 향미제는 감미제 및 각종 향미료를 포함하고; 방부제는 파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨, 소르빈산 및 그의 염, 벤즈알코늄 브로마이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 유칼리 유 등을 포함하고; 기질은 PEG6000, PEG4000, 곤충 왁스 등을 포함한다.
본 발명은 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물, 상기 제조 방법에 의해 제조하여 얻은 백봉채 총 플라보노이드 추출물, 또는 상기 약물 제제의 고뇨산혈증을 치료하기 위한 약품 또는 건강기능식품의 제조에서의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 상기 백봉채 총 플라보노이드 추출물, 상기 제조 방법에 의해 제조하여 얻은 백봉채 총 플라보노이드 추출물, 또는 상기 약물 제제의 통풍을 치료하기 위한 약품 또는 건강기능식품의 제조에서의 응용을 더 제공한다.
본 발명의 기술 방안은 하기와 같은 이점을 갖는다:
(1) 본 발명은 80~85%의 루틴을 함유하는 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 추출 분리하여 얻었으며, 약효 실험 결과에 따르면, 이 추출물은 어느 정도 고뇨산혈증 모델 마우스의 간 내 크산틴산화효소의 활성을 감소시키고, 요산의 합성을 감소시킬 수 있고, 일정한 요산 저하 효과를 가지며, 고뇨산혈증을 치료하거나 통풍을 치료하는 잠재적인 약물이 될 수 있다;
(2) 본 발명의 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법은, 추출 단계 후에, 특정 조성, 특정 비율의 효소로 구성된 복합 효소를 선택함으로써 30-50℃에서 효소성 분해를 진행하는데, 백봉채 총 플라보노이드 화합물의 구조가 고온에서 파괴되는 것을 피할 뿐만 아니라, 백봉채 총 플라보노이드 화합물이 최대 정도로 추출될 수 있도록 하며, 더 나아가 거대 다공성 수지 분리추출 및 농축과 거대 다공성 수지 분리 및 정제 단계를 통해, 백봉채 총 플라보노이드 화합물의 추출률이 1.8%-2.0%에 달할 수 있도록 하고, 이는 종래 방법 중 백봉채 총 플라보노이드 화합물의 추출률과 비교하여 증가가 30% 이상에 달할 수 있고, 제조하여 얻은 백봉채 총 플라보노이드 추출물 중 루틴의 HPLC 순도는 80~85%에 달할 수 있다.
본 발명의 내용을 보다 쉽게 명확히 이해되도록 하기 위해, 이하에서는 본 발명의 구체적인 실시예 및 첨부 도면에 의해, 본 발명에 대해 더욱 상세하게 설명하며, 여기에서:
도 1은 본 발명의 실험예 1에서 용리액의 그래프이고;
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 적외선 스펙트럼이고;
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 루틴 기준 용액의 HPLC 크로마토그램이고;
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 1은 본 발명의 실험예 1에서 용리액의 그래프이고;
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 적외선 스펙트럼이고;
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 루틴 기준 용액의 HPLC 크로마토그램이고;
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 HPLC 크로마토그램이다.
본 발명의 하기 실시예 및 실험예에서, 백봉채는 복건성 장저우시 룽원구 등과촌에서 수집하였고, 이는 백봉채로 동정되었다.
실시예 1
본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 추출물은 하기 방법에 따라 제조되었다:
(1) 추출: 백봉채 100g을 취하여, 30배 중량의 물을 첨가하여 추출을 진행하고, 묽은 염산을 사용하여 추출액의 pH 값을 5로 조절하여 반응액을 얻었다;
(2) 효소성 분해: 이어서 반응액에 25g 복합 효소(이 복합 효소는 중량비가 1 : 3 : 2인 파파인, 셀룰라아제 및 펙티나아제로 구성됨)를 첨가하여 효소성 분해를 진행하고, 40℃ 강제 순환 반응을 3시간 동안 하고, 감압여과하고, 여과액을 수집하였다;
(3) 분리추출 및 농축: 여과액을 AB-8 거대 다공성 수지가 담긴 추출 탱크에 첨가하고, 30℃, 100rpm에서 12시간 동안 교반하고, 여과하고, AB-8 거대 다공성 수지의 중량을 기준으로, 흡착된 AB-8 거대 다공성 수지를 취하여 20배 중량의 부피 농도가 75%인 에탄올 용액을 첨가하고, 이어서 30℃, 120rpm에서 12시간 동안 교반하고, 여과하여, 분리추출액을 얻고, 분리추출액을 합하고, 분리추출액을 백봉채 총 플라보노이드의 농도가 0.5mg/mL가 될 때까지 감압 농축하여 농축액을 얻었다;
(4) 분리 및 정제: 농축액을 10000rpm으로 고속 원심 분리를 10분 동안 하고, 상청액을 취하여 거대 다공성 수지 D-101가 채워진 크로마토그래피 컬럼 내에 첨가하여 정지 흡착을 60분 동안 하고, 부피 농도가 75%인 에탄올 수용액을 사용하여 5m/h의 속도로 용리하고, 510nm 파장에서 흡광도를 측정하고, 흡광도 값을 세로축으로 하고 용리 시간을 가로축으로 하여 용리 곡선도(이 그래프는 도 1에 나타낸 바와 같음)를 그리고, 용리 곡선 중 흡수 피크 범위 내의 용리액을 수집하고, 농축하고, 동결 건조하여 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 얻었다.
계산에 의하면, 본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 화합물의 추출률은 2.0%이다.
도 1에서 알 수 있듯이, 용리액은 340분에 뚜렷한 흡수 피크가 나타나고, 피크 형태는 비교적 단일이며, 이는 용리액 중의 플라보노이드가 상대적으로 비교적 순수하다는 것을 설명한다.
A. 본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 추출물은 하기 방법에 따라 적외선 스펙트럼 감정을 진행하였다:
일정 질량의 화건 루틴 표준품을 취하고, 1:100으로 화건 브롬화 칼륨을 첨가하고, 분쇄를 거쳐 고체 정제로 제조되었고, 푸리에 적외선 분광광도계를 사용하여 스캔 범위 4000-400cm-1, 해상도 4 및 스캔 횟수 4인 조건에서 적외선 스펙트럼을 제도하고; 정제된 백배천규 추출물의 적외선 스펙트럼을 동일한 방식으로 제도하고, 대비 감정하였다. 결과는 도 2에 나타낸 바와 같다.
도 2에서 알 수 있듯이, 루틴 표준품 및 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 적외선 스펙트럼은 각각 3685.455~3018.177cm-1 정도에서 모두 넓고 강한 흡수 피크를 나타내었고, 이는 -OH의 신축 진동 피크이며, 페놀릭 하이드록실기 또는 당의 하이드록실기의 존재를 나타내고, 수가 비교적 많다; 2914.036cm-1에서 약한 흡수 피크가 나타났고, 이는 탄소-수소 결합의 신축 진동 피크이며, 포화 탄소에 수소가 비교적 적음을 설명한다; 1654.694cm-1에서 C=O의 신축 진동에서 강한 피크가 나타났고, 둘의 위치 및 피크 형태는 기본적으로 동일하여, 추출물이 플라보노이드류 물질임을 설명한다; 1371.88, 1362.89 cm-1에서 하이드록실기의 굽힘 진동 피크가 나타났다; 804.80, 810.56cm-1에서 벤젠 고리의 오르토 수소에 의한 흡수 피크가 나타났다; 1010.07~696.62cm-1에서 벤젠 고리 상에 치환기 위치에 의한 흡수 피크가 나타났으나, 피크 위치가 다른데, 이는 추출물과 루틴의 하이드록실기 치환 위치가 다르다는 것을 설명한다; 이들에 따르면, 추출물 중에 하이드록실기, 카르보닐기 및 상이한 위치에 치환된 벤젠 고리 등 관능기를 함유하고, 특징적인 흡수 피크는 기본적으로 동일함을 나타낸다. 따라서, 추출물이 플라보노이드류 화합물임을 확정할 수 있다.
B. 하기 방법에 따라 액체 크로마토그래피를 통해 본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 추출물 중의 루틴의 함량을 분석하였다:
B1. 액체 크로마토그래피 조건의 확정
액체 크로마토그래피 조건: 가드 컬럼: Eclipse XDB-C18 AnalyticalGuard Column (4.6Х12.5mm, 5μm) :
ZOR BZX Eclipse XDB-C18 (4.6Х150mm, 5μm); 유속: 0.5mL/분; 컬럼 온도: 35 ℃; 검측 파장: 368nm, 254nm, 210nm; 샘플 주입 부피: 10μL; 이동상: 0.03% 포름산 수용액(A), 아세토니트릴(B); 구배 용리 절차는 다음과 같다: 0~10분, 20% B; 10~12분, 20%~24% B; 12~20분, 24% B; 20~25분, 24%~30% B; 25~48분, 30% B.
B2. 기준 용액의 세팅
정확하게 칭량하여 루틴 0.001g을 취하고, 1mL 메탄올에 용해시키고, 1mg/mL의 단일 기준 용액을 제조하였다. 일회용 필터를 사용하여 여과하고, 나중에 사용하기 위해 작은 시험관에 넣었다.
B3. 측정
기준 용액 및 시험 용액(실시예 1에서 제조한 백봉채 총 플라보노이드 추출물을, 농도가 1μg/μL인 메탄올 용액으로 조제함)을 정밀하게 흡인하고, 액체 크로마토그래피 검측 조건에 따라 각각 검측 분석을 진행하였다.
기준 용액의 HPLC 크로마토그램은 도 3에 나타낸 바와 같고, 시험 용액의 HPLC 크로마토그램은 도 4에 나타낸 바와 같다.
도 3에서 알 수 있듯이, 루틴 기준 용액은 10분 내에 완전히 분리될 수 있고, 루틴은 본 실험의 크로마토그래피 조건에서, 크로마토그래피 기준선이 기본적으로 평평하고, 크로마토그래피 피크는 꼬리끌림현상이 없음을 나타내며, 불순물도 간섭이 없고 피크가 비교적 빨랐으며, 그 체류시간은 2.745분이다.
도 4에서, 면적 표준화 방법을 통한 계산으로부터 알 수 있듯이, 백봉채 추출물 중 루틴의 함량은 81.29%이다.
실시예 2
본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 추출물은 하기 방법에 따라 제조되었다:
(1) 추출: 백봉채 100g을 취하여, 20배 중량의 물을 첨가하여 추출을 진행하고, 묽은 수산화 나트륨 용액을 사용하여 추출액의 pH 값을 8로 조절하여 반응액을 얻었다;
(2) 효소성 분해: 이어서 반응액에 20g 복합 효소(이 복합 효소는 중량비가 0.5 : 5 : 1인 파파인, 셀룰라아제 및 펙티나아제로 구성됨)를 첨가하여 효소성 분해를 진행하고, 30℃ 강제 순환 반응을 4시간 동안 하고, 감압여과하고, 여과액을 수집하였다;
(3) 분리추출 및 농축: 여과액을 DM-130 거대 다공성 수지가 담긴 추출 탱크에 첨가하고, 30℃, 80rpm에서 24시간 동안 교반하고, 여과하고, 흡착된 DM-130 거대 다공성 수지를 취하여 10배 중량의 부피 농도가 95%인 에탄올 용액을 첨가하고, 이어서 30℃, 80rpm에서 24시간 동안 교반하고, 여과하여, 분리추출액을 얻고, 분리추출액을 합하고, 분리추출액을 백봉채 총 플라보노이드의 농도가 0.5mg/mL가 될 때까지 감압 농축하여 농축액을 얻었다;
(4) 분리 및 정제: 농축액을 6000rpm으로 고속 원심 분리를 8분 동안 하고, 상청액을 취하여 거대 다공성 수지 HP-21이 채워진 크로마토그래피 컬럼 내에 첨가하여 정지 흡착을 60분 동안 하고, 부피 농도가 80%인 에탄올 수용액을 사용하여 3m/h의 속도로 용리하고, 510nm 파장에서 흡광도를 측정하고, 흡광도 값을 세로축으로 하고 용리 시간을 가로축으로 하여 용리 곡선도를 그리고, 용리 곡선 중 흡수 피크 범위 내의 용리액을 수집하고, 농축하고, 동결 건조하여 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 얻었다.
계산에 의하면, 본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 화합물의 추출률은 1.82%이다.
실시예 1에서 "B 항목"에 따라 본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 추출물 중의 루틴을 측정하였다. 측정 분석을 통해 알 수 있듯이, HPLC 차트에서, 본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 추출물 중의 루틴 함량은 80%이다.
실시예 3
본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 추출물은 하기 방법에 따라 제조되었다:
(1) 추출: 백봉채 100g을 취하여, 60배 중량의 물을 첨가하여 추출을 진행하고, 묽은 염산을 사용하여 추출액의 pH 값을 4로 조절하여 반응액을 얻었다:
(2) 효소성 분해: 이어서 반응액에 32g 복합 효소(이 복합 효소는 중량비가 1.5 : 2 : 3인 파파인, 셀룰라아제 및 펙티나아제로 구성됨)를 첨가하여 효소성 분해를 진행하고, 50℃ 강제 순환 반응을 1시간 동안 하고, 감압여과하고, 여과액을 수집하였다;
(3) 분리추출 및 농축: 여과액을 ZH-01거대 다공성 수지가 담긴 추출 탱크에 첨가하고, 30℃, 150rpm에서 6시간 동안 교반하고, 여과하고, 흡착된 ZH-01거대 다공성 수지를 취하여 30배 중량의 부피 농도가 70%인 에탄올 용액을 첨가하고, 이어서 30℃, 150rpm에서 6시간 동안 교반하고, 여과하여, 분리추출액을 얻고, 분리추출액을 합하고, 분리추출액을 백봉채 총 플라보노이드의 농도가 0.5mg/mL가 될 때까지 감압 농축하여 농축액을 얻었다;
(4) 분리 및 정제: 농축액을 8000rpm으로 고속 원심 분리를 5분 동안 하고, 상청액을 취하여 거대 다공성 수지 XAD-3가 채워진 크로마토그래피 컬럼 내에 첨가하여 정지 흡착을 60분 동안 하고, 부피 농도가 70%인 에탄올 수용액을 사용하여 15m/h의 속도로 용리하고, 510nm 파장에서 흡광도를 측정하고, 흡광도 값을 세로축으로 하고 용리 시간을 가로축으로 하여 용리 곡선도를 그리고, 용리 곡선 중 흡수 피크 범위 내의 용리액을 수집하고, 농축하고, 동결 건조하여 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 얻었다.
계산에 의하면, 본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 화합물의 추출률은 1.91%이다.
실시예 1에서 "B 항목"에 따라 본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 추출물 중의 루틴을 측정하였다. 측정 분석을 통해 알 수 있듯이, HPLC 차트에서, 본 실시예의 백봉채 총 플라보노이드 추출물 중의 루틴 함량은 85%이다.
실험예 1 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 항통풍 실험 연구
1. 실험 목적
크산틴을 고뇨산혈증 모델에 복강 주사하는 방식을 채용하여 체내 요산 전구체 함량을 증가시켜, 요산 생성을 증가시켜, 마우스 고뇨산혈증 모델을 만들었다. 고뇨산혈증 마우스에게 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 경구 투여함으로써, 마우스 혈청 중의 요산의 억제율, 산무수물의 억제율 및 간 크산틴산화효소 활성의 억제율을 지표로 하여, 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 고뇨산혈증에 의해 유발된 통풍 증상에 대한 영향을 탐색하였다.
2. 실험 재료
2.1 실험 동물
마우스, 청결 등급, ♂, 체중 28±2g, 84마리를 오씨(吳氏)동물센터로부터 구입하였다. 모두 냉방실, 실온 22±2℃, 습도 (60±5)%에서 사육하였고, 표준 과립 사료를 먹이고, 자유롭게 음수 및 섭식하게 하였다.
2.2 약물
백봉채 총 플라보노이드 추출물, 알로퓨리놀 정제(Hefei Jiulian Pharmaceutical Co., Ltd., 로트번호: 20140401), 통풍정편(痛風定片)(Changchun Overseas Pharmaceutical, 로트번호: 1309105); 크산틴(Aladdin); 생리식염수; 요산 키트(Nanjing Jiancheng Biotechnology Institute, 상품번호 C012, 생산 로트번호: 20140918), 크산틴산화효소 키트(Nanjing Jiancheng Biotechnology Institute, 상품번호 A002, 생산 로트번호: 20140210); 크레아티닌(Cr) 테스트 박스(Nanjing Jiancheng Biotechnology Institute, 상품번호 C011-1).
2.3 실험 기재
저속 원심분리기; 마이크로 피펫; 일회용 주사기; 모세관; 시계 접시; 일회용 원심분리 튜브; 외과용 가위; 균질화기.
3. 실험 방법
3.1 시험 약물
실시예 1의 방법에 따라 제조한 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 시험 약물로 하였다.
3.2 통풍 실험
3.2.1 마우스 항통풍 실험
수컷 쿤밍(昆明) 마우스, 84마리, 체중은 28±2g이고, 무작위로 7개 그룹으로 나누었고, 각각 빈 그룹, 모델 대조 그룹, 통풍정제 그룹, 알로퓨리놀 그룹, 백봉채 총 플라보노이드 추출물 고, 중 및 저 용량 그룹이었다. 양성 그룹은 통풍정제(9.6mg/10g) 및 알로퓨리놀(0.2mL/10g)을 주었고, 백봉채 고, 중 및 저 용량 그룹은 각각 24mg/10mL, 12mg/10mL, 6mg/10mL에 따라 백봉채 총 플라보노이드 추출물 수용액을 강제로 먹였고, 모델 대조군은 동일한 부피의 생리식염수를, 연속하여 11일 동안 1회/일 강제로 먹였다,
3.2.2 혈청 중 요산 및 크레아티닌 지표
마지막 투여 1시간 후, 마우스에 0.8% CMC-NA를 용매로 하여 조제한 10% 크산틴을 복강 내 주사하였다. 모델링 0.5시간 후, 마우스에 대해 안구를 적출하여 혈액을 채취하고, 혈액을 채취한 직후 해부하여 마우스 간을 떼었고, 저온에 두어 보관하였다. 획득한 혈액 샘플을 3000r/분으로 원심분리 5분 하고, 혈청을 취하였다. 시약 키트 설명에 따라 요산 및 크레아티닌을 측정하였다.
3.2.3 간에서 크산틴산화효소(XOD) 활성 측정
혈액을 채취한 직후 마우스를 희생시키고, 신속히 간을 꺼내고, 무게를 측정하고, 4℃로 사전 냉각된 생리식염수를 첨가하여 10%의 균질액을 제조하였고, 3000r/분에서 원심분리 10분 하고, 상청액을 취하고, 시약 키트의 통상적인 방법에 따라 크산틴산화효소 활성을 측정하였다.
3.4 데이터 통계 분석
지표 검측은 설명서를 참조하여 계산하였고, 각 그룹 실험 데이터는 평균±표준편차(x±s)로 표시하였고, SPSS 20.0 통계학 소프트웨어로 통계 분석을 진행하였고, 그룹 간 차이는 단일요인변수 분석을 사용하였다.
4. 실험 결과
4.1 마우스 혈청 요산 및 크레아티닌 수준 측정
백봉채 총 플라보노이드 추출물의 마우스 혈청 요산 수준에 대한 영향은 표 1에 나타낸 바와 같다.
[표 1] 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 마우스 혈청 요산 수준에 대한 영향(x±s)
비고: 빈 그룹과 비교하여, # P<0.01，## P<0.001; 모델 그룹과 비교하여, * P<0.01，**P<0.001
표 1에서 알 수 있듯이, (1) 모델링 투여 후, 모델 그룹 혈청 요산 수준은 뚜렷이 증가하였고, 빈 그룹과 비교하여 차이가 통계적으로 유의하였으며(P<0.001), 이는 모델 구축이 성공하였음을 나타낸다;
(2) 치료 투여 후, 백봉채 고, 중 및 저 3가지 용량에서 요산 수준은 모두 어느 정도의 감소가 있었고, 모델 그룹과 비교하여 유의한 통계적 차이가 있었고(P<0.001); 각 그룹은 혈청 크레아티닌의 함량에 대해 모두 유의한 차이가 없었다.
4.2 마우스 간 크산틴산화효소 수준 측정
백봉채 총 플라보노이드 추출물의 마우스 혈청 요산 수준에 대한 영향은 표 2에 나타낸 바와 같다.
[표 2] 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 마우스 혈청 요산 수준에 대한 영향(x±s)
비고: 빈 그룹과 비교하여, ## P<0.01; 모델 그룹과 비교하여, *P<0.05，**P<0.01;
표 2에서 알 수 있듯이, (1) 빈 그룹과 비교하여, 모델 그룹의 차이는 유의성을 가졌고(P<0.01), 이는 모델링이 성공했음을 의미한다;
(2) 중 용량 그룹 및 고 용량 그룹의 간 크산틴산화효소 활성은 모델 그룹보다 뚜렷이 낮았고, 차이는 유의성을 가졌으나(P<0.01, P<0.05), 저 용량 그룹은 모델 그룹과 비교하여 유의한 통계적 차이가 없었다; 이는 백봉채 중 및 고 용량 그룹이 어느 정도 고뇨산혈증 모델 마우스 간 내의 크산틴산화효소의 활성을 감소시키고, 요산의 합성을 감소시켜서, 일정한 요산 저하 효과를 달성함을 나타낸다.
명백히, 상술한 실시예는 단지 명확히 설명하기 위해 예를 든 것일 뿐이며, 실시 방식에 대한 한정이 결코 아니다. 당업자는 상술한 설명에 기초하여 기타 상이한 형태의 변경 또는 수정을 더 할 수 있다. 여기에서는 모든 실시 방식에 대해 열거할 필요도 없고 그럴 방법도 없다. 그러나, 이로부터 도출된 자명한 변경 또는 수정은 여전히 본 발명의 보호 범위 내에 있다.
Claims (10)
- 중량 퍼센트 함량으로 80~85%의 루틴(rutin)을 함유하는 것을 특징으로 하는 백봉채(Gynura formosana Kitam.) 총 플라보노이드 추출물.
- 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항의 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법:
(1) 추출: 백봉채를 취하여 추출 용매를 첨가하여 추출을 진행하고, 추출액의 pH 값을 4-8로 조절하여 반응액을 얻는 단계;
(2) 효소성 분해: 이어서 반응액에 복합 효소를 첨가하여 효소성 분해를 진행하고, 30-50℃ 강제 순환 반응을 1-4시간 동안 하고, 감압여과하고, 여과액을 수집하는 단계;
(3) 분리추출 및 농축: 여과액을 거대 다공성 수지 A를 사용하여 분리추출을 진행하고, 분리추출액을 합하고, 분리추출액을 농축시켜 농축액을 얻는 단계;
(4) 분리 및 정제: 농축액을 원심 분리하고, 상청액을 취하여 거대 다공성 수지 B를 사용하여 분리 정제하고, 510 nm 파장에서 흡광도를 측정하고, 용리액을 수집하고, 농축 및 건조하여 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 얻는 단계. - 제2항에 있어서,
상기 효소성 분해 단계에서, 파파인, 셀룰라아제 및 펙티나아제로 구성된 복합 효소를 채용하여 효소성 분해를 진행하고;
상기 복합 효소와 상기 백봉채의 중량비는 1 : 5 ~ 1 : 3인 것을 특징으로 하는, 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법. - 제2항 또는 제3항에 있어서,
상기 복합 효소에서, 파파인, 셀룰라아제 및 펙티나아제 이들 세 가지의 중량비는 (0.5-1.5) : (2-5) : (1-3)인 것을 특징으로 하는, 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법. - 제4항에 있어서,
상기 복합 효소에서, 파파인, 셀룰라아제 및 펙티나아제 이들 세 가지의 중량비는 1 : 3 : 2인 것을 특징으로 하는, 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법. - 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 거대 다공성 수지 A는 AB-8, DM-130, HZ841, ZH-00, ZH-01, ZH-02, ZH-03, CAD-40, CAD-45 및 BS-30 중 적어도 1종으로부터 선택되고;
상기 거대 다공성 수지 B는 D-101, D-140, D-141, XAD-3, XAD-4, HP-20, HP-21, LD-605 및 LSA-10 중 적어도 1종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법. - 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 추출 단계에서, 추출 용매는 물이고, 상기 백봉채와 상기 물의 중량비는 1 : (20-60)인 것을 특징으로 하는, 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법. - 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 분리 및 정제 단계에서, 용리 용매는 부피 농도가 70-80%인 에탄올 수용액이고, 용리 속도는 3-15m/h이고;
상기 농축액에서, 백봉채 총 플라보노이드의 농도는 0.5mg/mL인 것을 특징으로 하는, 백봉채 총 플라보노이드 추출물의 제조 방법. - 제1항의 백봉채 총 플라보노이드 추출물, 또는 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 제조 방법에 의해 제조하여 얻은 백봉채 총 플라보노이드 추출물을 활성 성분으로 하여, 통상적인 방법에 따라, 통상적인 보조 물질을 첨가하여 제조된 임상적으로 허용 가능한 정제, 캡슐제, 가루제, 합제, 환제, 과립제, 시럽제, 접착패치, 좌제, 에어로졸, 연고제 또는 주사제인 것을 특징으로 하는 약물 제제.
- 제1항의 백봉채 총 플라보노이드 추출물, 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 제조 방법에 의해 제조하여 얻은 백봉채 총 플라보노이드 추출물, 또는 제9항의 약물 제제의 고뇨산혈증을 치료하거나 통풍을 치료하기 위한 약품 또는 건강기능식품의 제조에서의 응용.
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