KR20200010246A - 인간 건강에의 적용 및 질환의 치료를 위한 장으로의 단쇄 지방산의 전달을 위한 중합체 재료 - Google Patents

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Abstract

예를 들어, 단쇄 지방산의 전달에서 용도가 발견된 중합체 재료가 본 명세서에 제공된다. 특히, 안정한 나노규모 구조를 형성하고, 예를 들어 공유결합의 절단에 의해 (예를 들어, 가수분해 또는 효소적 절단을 통해) 그것의 적재물을 방출하는 중합체가 제공된다. 본 중합체는 예를 들어, 건강에의 적용 및 질환의 치료를 위해 장으로 적재물 (예를 들어, SCFA)의 전달을 위해 유용하며, 그 중에서도 염증성, 자가면역, 알러지성, 대사, 및 중추신경계 질환을 포함하는 인간 미생물총에서의 변화와 연계된 질환에서의 넓은 적용가능성을 가진다.

Description

인간 건강에의 적용 및 질환의 치료를 위한 장으로의 단쇄 지방산의 전달을 위한 중합체 재료
예를 들어, 단쇄 지방산의 전달에서 용도가 발견된 중합체 재료가 본 명세서에 제공된다. 특히, 안정한 나노규모 구조를 형성하고, 예를 들어 공유결합의 절단에 의해 (예를 들어, 가수분해 또는 효소적 절단을 통해) 그것의 적재물을 방출하는 중합체가 제공된다. 중합체는, 예를 들어, 건강에의 적용 및 질환의 치료를 위해 장으로 적재물 (예를 들어, 단쇄 지방산 (SCFA))의 전달을 위해 유용하며, 그 중에서도 염증성, 자가면역, 알러지성, 대사, 및 중추신경계 질환을 포함하는 인간 미생물총에서의 변화와 연계된 질환에서의 넓은 적용가능성을 가진다.
숙주-미생물총 상호작용(host-microbiota interaction)은 적절한 면역 항상성, 및 자연적으로-선택된 박테리아 모집단의 변동을 확립하는데 필수적이고, 장내세균총불균형(dysbiosis)으로 지칭되는 질병은 다수의 상이한 병리학과 연계된다. 장내세균총불균형은 소화관 항상성을 유지하는데 결정적인 박테리아 대사물, 특히 소화관에서의 탄수화물의 박테리아 발효에 의해 생성된 단쇄 지방산의 감소된 농도를 야기할 수 있다. 이러한 산의 부족은 그 중에서도 염증성, 자가면역, 및 알러지성 질환 (Sandin 등, 2009, Nylund 등, 2015, Berni-Canani 등, 2016, 그것의 전문이 참조로 포함됨), 대사 질환 (Meijer 등, 2010, 그것의 전문이 참조로 포함됨), 및 중추신경 계 장애 (Haghikia 등, 2015, MacFabe, 2015, 그것의 전문이 참조로 포함됨)를 포함하는 다양한 질병과 상관되었다. 소화관 박테리아 발효로부터 유래된 단쇄 지방산은 장내 Treg 세포의 비율 및 기능적 능력 모두를 조절한다 (Arpaia 등, 2013; Furusawa 등, 2013; Smith 등, 2013, 그것의 전문이 참조로 포함됨). 장내 상피 세포의 일차 연료 공급원으로서, 이는 또한 장막 기능을 촉진하고, 증식 및 점액 생산을 증가시킴으로써 투과도를 감소시킨다 (Berni-Canani 등 2015, 그것의 전문이 참조로 포함됨). 식단에 단쇄 지방산을 갖는 보강하는 것은 알러지, 비만 등의 동물 모델에서 치료적 효과가 입증되었다.
단쇄 지방산 처리를 임상적 사용으로 변환시키는 것은 도전적인 것이며, 이는 소화관을 통과하는 동안 열화가 빠르게 일어나고, 유리 염기 및 산염으로서 둘 모두인 분자 자체는 맛이 없고, 악취가 나며, 위에 자극적이기 때문이다. 장용으로-코팅된 단쇄 지방산 생성물은 상업적으로 이용가능하지만 상기 언급된 단점뿐만 아니라 치료적 효과를 실증하기 위해 충분한 양으로 약제학적으로-활성 단쇄 지방산을 조밀하게 팩킹하지 못하는 이의 능력으로 인하여 널리 사용되는 것이 아닌 부분적으로 사용된다. 어느 제품도 임의의 특정 질환의 치료 또는 예방에 대해 구체적으로 평가되지 않았다.
상기 제한을 극복한 전달 시스템은 상기 열거된 단쇄 지방산의 모든 공지된 임상적 적용에 대해 유용할 것이다.
단쇄 내지 중쇄 소수성 또는 양친매성 카복실산 (예를 들어, 본 명세서에서 총괄적으로 지칭되는 사슬에서의 3-12개의 탄소 원자는 단쇄 지방산 ["SCFA"]임) 및 이러한 산의 작용화된 유도체에 대한 전달 비히클인 공중합체가 본 명세서에 제공된다. 중합체는 소장 및 대장, 및 특정 구현예에서 회장의 점막내층을 포함하는 소화관으로의 SCFA의 전달을 제공한다. SCFA 및/또는 그것의 유도체는 공유결합을 갖는 공중합체 주쇄에 부착되며, 이는 가수분해 또는 효소에 의해 절단가능하고, 그것에 의해 인간 질환에 대한 원하는 치료 효과를 가지도록 SCFA를 방출한다. 치료 효과는 장의 장막 기능 및 소화관의 점액층에서 표적화되고, 점액층 두께 또는 장막 기능이 연관되는 모든 질환이 치료될 수 있다. 본 명세서에 기재된 중합체로 치료가능한 예시적인 인간 질환은 비제한적으로, 그 중에서도 자가면역 질환 (예를 들어 류마티스성 관절염, 소아지방변증), 알러지성 및 아토피성 질환 (예를 들어, 모든 유형의 식품 알러지, 호산구 식도염, 알러지성 비염, 알러지성 천식, 애완동물 알러지, 약물 알러지), 염증성 병태 (예를 들어 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병), 감염성 질환, 대사 장애, 중추신경계의 질환 (예를 들어 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병), 혈액 장애 (예를 들어 베타-지중해빈혈) 결장직장암, 소화관 운동성에 영향을 주는 질환 (예를 들어 설사), I형 당뇨병, 및 자폐 스펙트럼 장애를 포함한다. 공중합체는 임의의 적합한 투여 경로 (예를 들어, 경구로, 직장으로 등)에 의해 투여되고, 그 자체에 대한 단쇄 지방산의 투여와 관련된 알려진 제한을 극복한다.
본 명세서의 구현예는 (i) 친수성 단량체의 중합체 및 (ii) SCFA 모이어티를 나타내고, 메타크릴레이트 또는 메타크릴아미드 기, 이의 초분자 조립체, 이러한 공중합체를 포함하는 나노입자에 의해 공중합체에 부착되는 단량체의 공중합체 (예를 들어, 랜덤 또는 블록), 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 공중합체는 2개 유형의 단량체의 랜덤, 또는 유사-랜덤 분포를 포함한다. 다른 구현예에서, 공중합체는 친수성 블록 및 SCFA 모이어티를 나타내고, 메타크릴레이트 또는 메타크릴아미드 기 (예를 들어, SFCA를 나타내는 폴리(N-옥시에틸 메타크릴레이트) 블록, SFCA를 나타내는 폴리(N-옥시에틸 메타크릴아미드) 블록, SFCA를 나타내는 폴리(N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드) 블록, SFCA를 나타내는 폴리(N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트) 블록 등)에 의해 공중합체에 부착되는 단량체를 포함하는 블록을 포함하는 블록 공중합체다.
약제학적으로-활성 SCFA가 중합체 사슬에 공유결합된 본 명세서에 기재된 중합체 약물 전달 시스템의 정점은 하기를 포함한다: SCFA의 악취 차단, SCFA의 기호성 향상, 특히 원위 소화관에서의 SCFA의 생체이용률 증가 (이는 그렇지 않으면 치료 용도에 대해 부적절함). 일부 구현예에서, SCFA를 운반하는 중합체 나노입자는 보다 조밀하게 추가로 팩킹되고, 이는 생물활성 분자의 치료적으로 관련된 용량을 전달한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 전달 시스템은 위에서 생존되고, pH 변화에 의해, 또는 효소적 절단에 의해, 예를 들어 박테리아 또는 숙주 에스테라아제에 의해 유발되는 가수분해시 장막에서 표적화된 SCFA의 치료적 적재물을 수송하여 전달할 수 있고, 이에 따라 단쇄 지방산 전달에 대한 유리한 선택사항을 나타낸다.
일부 구현예에서, 하기의 공중합체 (예를 들어, 블록 또는 랜덤)가 본 명세서에 제공된다:(i) 친수성 단량체 (또는 폴리-친수성 블록)의 중합체 및 (ii) 공유결합을 통해 이러한 블록에 부착된 SCFA 모이어티 또는 다른 약제학적으로-관련된 소분자를 갖는 N-옥시알킬 메타크릴아미드 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴아미드) 블록).
일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴아미드 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴아미드) 블록)는 옥시메틸 메타크릴아미드, 2-옥시에틸 메타크릴아미드, 3-옥시프로필 메타크릴아미드, N- 옥시이소프로필 메타크릴아미드, 4-옥시부틸 메타크릴아미드, N-옥시 이소부틸 메타크릴아미드, 또는 N-옥시알킬 메타크릴아미드(더 긴 또는 그렇지 않으면 분지형 또는 치환된 알킬 사슬을 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴아미드 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴아미드) 블록)는 1-20개의 탄소 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 2-8개))의 선형 알킬 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴아미드 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴아미드) 블록)는 1-20개의 탄소 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 2-8개))의 분지형 알킬기, 예컨대 2-메틸펜틸, 3-에틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 2,3-디메틸헥실, 4-에틸-2-메틸헥실, 또는 임의의 다른 적합한 분지형 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴아미드 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴아미드) 블록)는 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합 (예를 들어, 알카닐(alkanyl) 대신에 알케닐 또는 알키닐)을 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴아미드 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴아미드) 블록)는 알킬기 (예를 들어, (CH2)nX(CH2)m, 여기서 m 및 n은 독립적으로 1-10이고, X는 O, S, 또는 NH임)에서의 탄소 중 하나에 대해 치환된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, O, S, NH, 등)를 갖는 상기 언급된 알킬기 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 중 하나를 포함하는 헤테로 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴아미드 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴아미드) 블록)는 하나 이상의 펜던트 치환기 (예를 들어, OH, NH2, =O, 할로겐, (예를 들어, Cl, F, Br, I), CN, CF3 등)를 갖는 상기 언급된 알킬기 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 중 하나를 포함하는 치환된 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리(N-옥시알킬 메타크릴아미드)는 헤테로원자, 펜던트 치환기, 이중 결합 등의 임의의 적합한 조합을 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 특정 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴아미드 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴아미드) 블록)는 2-옥시알킬 메타크릴아미드 (또는 폴리(2-옥시알킬 메타크릴아미드) 블록)이다.
일부 구현예에서, 하기의 공중합체 (예를 들어, 블록 또는 랜덤)가 본 명세서에 제공된다:(i) 친수성 단량체 (또는 폴리-친수성 블록)의 중합체 및 (ii) 공유결합을 통해 이러한 블록에 부착된 SCFA 모이어티 또는 다른 약제학적으로-관련된 소분자를 갖는 N-옥시알킬 페놀 에스테르 메타크릴아미드 (또는 폴리(N-옥시알킬 페놀 에스테르 메타크릴아미드) 블록).
일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드) 블록)는 옥시메틸 4-페놀 메타크릴아미드, 2-옥시에틸 4-페놀 메타크릴아미드, 3-옥시프로필 4-페놀 메타크릴아미드, 4-옥시부틸 4-페놀 메타크릴아미드, 또는 N-옥시알킬 4-페놀 메타크릴아미드(더 긴 또는 그렇지 않으면 분지형 또는 치환된 알킬 사슬을 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드) 블록)는 1-20개의 탄소 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 2-8개))의 선형 알킬 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드) 블록)는 1-20개의 탄소 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 2-8개))의 분지형 알킬기, 예컨대 2-메틸펜틸, 3-에틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 2,3-디메틸헥실, 4-에틸-2-메틸헥실, 또는 임의의 다른 적합한 분지형 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드) 블록)는 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합 (예를 들어, 알카닐 대신에 알케닐 또는 알키닐)을 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드) 블록)는 알킬기 (예를 들어, (CH2)nX(CH2)m, 여기서 m 및 n은 독립적으로 1-10이고, X는 O, S, 또는 NH임)에서의 탄소 중 하나에 대해 치환된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, O, S, NH, 등)를 갖는 상기 언급된 알킬기 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 중 하나를 포함하는 헤테로 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴아미드) 블록)는 하나 이상의 펜던트 치환기 (예를 들어, OH, NH2, =O, 할로겐, (예를 들어, Cl, F, Br, I), CN, CF3, 등)를 갖는 상기 언급된 알킬기 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 중 하나를 포함하는 치환된 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리(N-옥시알킬 메타크릴아미드)는 헤테로원자, 펜던트 치환기, 이중 결합 등의 임의의 적합한 조합을 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 특정 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 메타크릴아미드는 폴리(2-옥시에틸 4-페놀 메타크릴아미드)이다.
일부 구현예에서, 상기 기재된 임의의 알킬 변형이 있거나 없는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 메타크릴아미드)는 비제한적으로, 알킬, 하이드록실, 알콕실, 아민, N-알킬 아민, 카복실, 할로겐, 니트로, 및 이의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택된 모이어티로 페놀 고리 상의 임의의 위치에서 치환된다.
일부 구현예에서, 하기의 공중합체 (예를 들어, 블록 또는 랜덤)가 본 명세서에 제공된다:(i) 친수성 단량체 (또는 폴리-친수성 블록)의 중합체 및 (ii) 공유결합을 통해 이러한 블록에 부착된 SCFA 모이어티 또는 다른 약제학적으로-관련된 소분자를 갖는 N-옥시알킬 메타크릴레이트 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴레이트) 블록).
일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴레이트 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴레이트) 블록)는 옥시메틸 메타크릴레이트, 2-옥시에틸 메타크릴레이트, 3-옥시프로필 메타크릴레이트, N-옥시이소프로필 메타크릴레이트, 4-옥시부틸 메타크릴레이트, N-옥시이소부틸 메타크릴레이트, 또는 N-옥시알킬 메타크릴레이트 (더 긴 또는 그렇지 않으면 분지형 또는 치환된 알킬 사슬을 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴레이트 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴레이트) 블록)는 1-20개의 탄소 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 2-8개))의 선형 알킬 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴레이트 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴레이트) 블록)는 1-20개의 탄소 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 2-8개))의 분지형 알킬기, 예컨대 2-메틸펜틸, 3-에틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 2,3-디메틸헥실, 4-에틸-2-메틸헥실, 또는 임의의 다른 적합한 분지형 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴레이트 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴레이트) 블록)는 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합 (예를 들어, 알카닐 대신에 알케닐 또는 알키닐)을 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴레이트 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴레이트) 블록)는 알킬기 (예를 들어, (CH2)nX(CH2)m, 여기서 m 및 n은 독립적으로 1-10이고, X는 O, S, 또는 NH임)에서의 탄소 중 하나에 대해 치환된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, O, S, NH, 등)를 갖는 상기 언급된 알킬기 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 중 하나를 포함하는 헤테로 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴레이트 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴레이트) 블록)는 하나 이상의 펜던트 치환기 (예를 들어, OH, NH2, =O, 할로겐, (예를 들어, Cl, F, Br, I), CN, CF3, 등)를 갖는 상기 언급된 알킬기 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 중 하나를 포함하는 치환된 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리(N-옥시알킬 메타크릴레이트)는 헤테로원자, 펜던트 치환기, 이중 결합 등 중 임의의 적합한 조합을 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 특정 구현예에서, N-옥시알킬 메타크릴레이트 (또는 폴리(N-옥시알킬 메타크릴레이트) 블록)는 2-옥시알킬 메타크릴레이트 (또는 폴리(2-옥시알킬 메타크릴레이트) 블록)이다.
일부 구현예에서, 하기의 공중합체 (예를 들어, 블록 또는 랜덤)가 본 명세서에 제공된다:(i) 친수성 단량체 (또는 폴리-친수성 블록)의 중합체 및 (ii) 공유결합을 통해 이러한 블록에 부착된 SCFA 모이어티 또는 다른 약제학적으로-관련된 소분자를 갖는 N-옥시알킬 페놀 에스테르 메타크릴레이트 (또는 폴리(N-옥시알킬 페놀 에스테르 메타크릴레이트) 블록).
일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트) 블록)는 옥시메틸 4-페놀 메타크릴레이트, 2-옥시에틸 4-페놀 메타크릴레이트, 3-옥시프로필 4-페놀 메타크릴레이트, 4-옥시부틸 4-페놀 메타크릴레이트, 또는 N-옥시알킬 4-페놀 메타크릴레이트 (더 긴 또는 그렇지 않으면 분지형 또는 치환된 알킬 사슬을 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트) 블록)는 1-20개의 탄소 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 2-8개))의 선형 알킬 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트) 블록)는 1-20개의 탄소 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 2-8개))의 분지형 알킬기, 예컨대 2-메틸펜틸, 3-에틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 2,3-디메틸헥실, 4-에틸-2-메틸헥실, 또는 임의의 다른 적합한 분지형 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트) 블록)는 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합 (예를 들어, 알카닐 대신에 알케닐 또는 알키닐)을 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트) 블록)는 알킬기 (예를 들어, (CH2)nX(CH2)m, 여기서 m 및 n은 독립적으로 1-10이고, X는 O, S, 또는 NH임)에서의 탄소 중 하나에 대해 치환된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, O, S, NH, 등)를 갖는 상기 언급된 알킬기 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 중 하나를 포함하는 헤테로 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트 단량체 (또는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 에스테르 메타크릴레이트) 블록)는 하나 이상의 펜던트 치환기 (예를 들어, OH, NH2, =O, 할로겐, (예를 들어, Cl, F, Br, I), CN, CF3, 등)를 갖는 상기 언급된 알킬기 (예를 들어, 선형 또는 분지형) 중 하나를 포함하는 치환된 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리(N-옥시알킬 메타크릴레이트)는 헤테로원자, 펜던트 치환기, 이중 결합 등의 임의의 적합한 조합을 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 특정 구현예에서, N-옥시알킬 4-페놀 메타크릴레이트는 폴리(2-옥시에틸 4-페놀 메타크릴레이트)이다.
일부 구현예에서, 상기 기재된 임의의 알킬 변형이 있거나 없는 폴리(N-옥시알킬 4-페놀 메타크릴레이트)는 비제한적으로, 알킬, 하이드록실, 알콕실, 아민, N-알킬 아민, 카복실, 할로겐, 니트로, 및 이의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택된 모이어티로 페놀 고리 상의 임의의 위치에서 치환된다.
일부 구현예에서, 친수성 단량체의 중합체는 폴리(에틸렌 옥사이드) ("PEG"), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 랜덤, 디- 또는 멀티블록 공중합체, 폴리(비닐 알코올), 폴리(에틸렌-코-비닐 알코올), 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(아크릴산), 폴리(메틸옥사졸린) ("PMOXA"), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(알킬아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(N-알킬아크릴아미드), 친수성 폴리펩타이드, 다당류, 폴리(N,N-디알킬아크릴아미드), 하이알루론산, 알기네이트, 사이클로덱스트린, 또는 폴리(N-아크릴로일모폴린)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, (블록 또는 랜덤 공중합체에서의) 친수성 단량체의 중합체는 메타크릴레이트 또는 메타크릴아미드 기에 의해 공중합체에 부착된다. 특정 구현예에서, 친수성 블록은 폴리(N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드) ("pHPMA" 또는 "폴리HPMA")이다. 특정 구현예에서, 폴리HPMA 블록의 분자량은 7000-15,000 Da (예를 들어, 7000 Da, 8000 Da, 9000 Da, 10000 Da, 11000 Da, 12000 Da, 13000 Da, 14000 Da, 15000 Da, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 9000-14000 Da))이다.
특정 구현예에서, 공중합체는 공유적으로-부착된 SCFA 모이어티 또는 다른 약제학적으로-관련된 소분자를 포함한다. 일부 구현예에서, SCFA 모이어티는 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 12개 이하의 탄소 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 사이의 임의의 범위 (예를 들어, 3-10개)의 지방족 테일을 갖는 임의의 지방산은 본원의 구현예에서 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, SCFA 모이어티는 부티레이트 (부티르산) 또는 이소-부티레이트 (이소-부티르산)이다.
일부 구현예에서, SCFA를 나타내는 (또는 다른 약제학적으로-관련된-소분자를 나타내는) 블록에 대한 친수성 블록의 비는 0.25 내지 3.5 (예를 들어, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 0.7-1.8))이다. 일부 구현예에서, SCFA를 나타내는 (또는 다른 약제학적으로-관련된-소분자를 나타내는) 단량체에 대한 친수성 단량체의 비는 0.5 내지 2.0 (예를 들어, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 0.7-1.8))이다.
일부 구현예에서, 중합체는 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20 (또는 임의의 그 사이의 범위)의 친수성 단량체 대 소수성 단량체 통합 비를 포함한다.
일부 구현예에서, 중합체는 20-80 중량 퍼센트 (예를 들어, 20 wt%, 25 wt%, 30 wt%, 35 wt%, 40 wt%, 45 wt%, 50 wt%, 55 wt%, 60 wt%, 65 wt%, 70 wt%, 75 wt%, 80 wt%, 또는 그 사이의 범위)의 친수성 단량체를 포함한다. 일부 구현예에서, 중합체는 20-80 중량 퍼센트 (예를 들어, 20 wt%, 25 wt%, 30 wt%, 35 wt%, 40 wt%, 45 wt%, 50 wt%, 55 wt%, 60 wt%, 65 wt%, 70 wt%, 75 wt%, 80 wt%, 또는 그 사이의 범위)의 소수성 단량체를 포함한다.
일부 구현예에서, 메타크릴레이트 또는 메타크릴아미드 기에 의해 공중합체에 링커기를 통해 공유결합된 HPMA 단량체 (또는 폴리HPMA 블록), 및 SCFA 모이어티 (예를 들어, 부티레이트 또는 이소-부티레이트) 또는 다른 약제학적으로-관련된 소분자를 포함하는 공중합체가 본 명세서에 제공된다.
일부 구현예에서, (예를 들어, 액체에서 분산된) 본 명세서에 기재된 복수의 공중합체 (예를 들어, SCFA 또는 다른 소분자 전달대상물을 포함함)를 포함하는 초분자 조립체가 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 조립체는 직경에 있어서 10-1000 nm (예를 들어, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000nm, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 50-500nm))의 나노입자이다. 특정 구현예에서, 복수의 블록 공중합체는 나노입자를 형성하도록 자기-조립된 또는 공유결합된 선형 및 분지형 공중합체를 포함한다. 다른 구현예에서, 조립체는 교질입자이다. 또 다른 구현예에서, 초분자 조립체는 (예를 들어, 분말로서) 단리되고, (예를 들어, 액체에서) 재분산된다.
일부 구현예에서, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체, 남성 대상체, 암컷 대상체 등)에 표적 분자 (예를 들어, SCFA)를 전달하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 공중합체의 초분자 조립체를 제공하는 단계로서, 여기서 초분자 조립체가 표적 분자 (예를 들어, SCFA)를 포함하는 단계; 및 상기 대상체에 초분자 조립체를 접촉시켜, 그것에 의해 상기 대상체에게 표적 분자를 전달하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 블록 공중합체 및/또는 이의 초분자 조립체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)은 임의의 적합한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 표적 분자 (예를 들어, SCFA)는 초분자 조립체에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 초분자 조립체는 상기 대상체에게 주어지는 경우에 경구로 접촉된다 (예를 들어, 투여된다). 일부 구현예에서, 초분자 조립체는 대상체와 접촉되는 경우에 액체 캐리어에 분산된다. 다른 구현예에서, 초분자 조립체는 대상체와 접촉되는 경우에 고체이다. 일부 구현예에서, 초분자 조립체는 약제로서 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 약제의 제조시의 본 명세서에 기재된 공중합체의 초분자 조립체의 용도가 본 명세서에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 초분자 조립체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 특정 구현예에서, 초분자 조립체는 약제학적으로 허용가능한 캐리어 (예를 들어, 안전한 및 효과적인 것으로 고려됨)와 조합되고, (예를 들어 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원치않는 상호작용을 야기하지 않고) 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, (i) 친수성 단량체 및 (ii) 하기 화학식 (I)의 단량체의 공중합체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00001
, 식 중 X는 O, NH, 또는 S이고; L은 알킬 사슬, 헤테로알킬 사슬, 치환된 알킬 사슬, 또는 치환된 헤테로알킬 사슬로부터 선택된 링커이고; 상기 공중합체는 하나 이상의 단쇄 지방산 (SCFA) 모이어티를 나타낸다.
일부 구현예에서, (i) 친수성 단량체 및 (ii) 하기 화학식 (II)의 단량체의 공중합체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00002
, 식 중 X는 O, NH, 또는 S이고; L은 알킬 사슬, 헤테로알킬 사슬, 치환된 알킬 사슬, 또는 치환된 헤테로알킬 사슬로부터 선택된 링커이고; SCFA는 단쇄 지방산이다.
일부 구현예에서, 친수성 단량체는 폴리(에틸렌 옥사이드) ("PEG"), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 랜덤, 디- 또는 멀티블록 공중합체, 폴리(비닐 알코올), 폴리 에틸렌-코-비닐 알코올), 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(아크릴산), 폴리(메틸옥사졸린) ("PMOXA"), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(알킬아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(N-알킬아크릴아미드), 친수성 폴리펩타이드, 다당류, 폴리(N,N-디알킬아크릴아미드), 하이알루론산, 알기네이트, 사이클로덱스트린, 폴리(N-아크릴로일모폴린), 및 폴리(N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드) ("폴리HPMA")로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 형성한다. 일부 구현예에서, 친수성 단량체는 중합을 위한 메타크릴아미드 또는 메타크릴레이트 말단을 포함한다. 일부 구현예에서, 친수성 단량체는 HPMA를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 L은 (CH2)n이고, 여기서 n은 1-16 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 그 사이의 범위)이다. 일부 구현예에서, L은 (CH2)nO(CO)-벤젠이다. 일부 구현예에서, SCFA는 화학식 (I)의 단량체에 공유결합된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 단량체에 부착된 SCFA는 하기 화학식 (II)를 포함한다:
Figure pct00003
. 일부 구현예에서, 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의의 단량체에 부착된 SCFA는 하기 화학식 (III)을 포함한다:
Figure pct00004
. 일부 구현예에서, SCFA는 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 이의 분지형 형태, 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, SCFA는 부티르산이다.
일부 구현예에서, 공중합체는 친수성 블록 및 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 블록을 포함하는 블록 공중합체다. 일부 구현예에서, 블록 공중합체는 하기 화학식 (IV)
Figure pct00005
를 포함하고;
여기서 Mh은 친수성 단량체의 측쇄이고, MF2는 하기 화학식 (II)의 단량체의 측쇄이다:
Figure pct00006
여기서, a는 1-1000 (예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 133, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 그 사이의 범위) 및 b is 1-1000 (예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 133, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 그 사이의 범위)이다.
일부 구현예에서, 공중합체는 랜덤 공중합체다. 일부 구현예에서, 랜덤 공중합체는 하기 화학식 (V)을 포함한다:
Figure pct00007
; 식 중 각각의 Y는 독립적으로 하기 화학식 (II):
Figure pct00008
로부터 형성된 중합체의 측쇄와 폴리HPMA:
Figure pct00009
의 측쇄로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900개, 또는 그 사이의 범위의 반복된 Y를 나타내는 기가 존재한다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 단량체는 N-부타노일옥시알킬 메타크릴아미드를 포함한다. 일부 구현예에서, N-부타노일옥시알킬 메타크릴아미드 단량체는 2-부타노일옥시에틸 메타크릴아미드이다. 일부 구현예에서, 공중합체는 블록 공중합체이고, 하기 화학식 (VI)을 포함한다:
Figure pct00010
; 식 중 a 및 b는 독립적으로 1-1000 (예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 133, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 그 사이의 범위)이다. 일부 구현예에서, 공중합체는 랜덤 공중합체이고, 하기 화학식 (V)을 포함한다:
Figure pct00011
; 식 중 각각의 Y는 독립적으로 (i) 폴리HPMA:
Figure pct00012
의 측쇄와 (ii) 폴리(2-부타노일옥시에틸 메타크릴아미드)의 측쇄로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900개, 또는 그 사이의 범위의 반복된 Y를 나타내는 기가 존재한다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 단량체는 N-부타노일옥시알킬 메타크릴레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, N-부타노일옥시알킬 메타크릴레이트 단량체 는 2-부타노일옥시에틸 메타크릴레이트이다. 일부 구현예에서, 공중합체는 블록 공중합체이고, 하기 화학식 (VII)을 포함한다:
Figure pct00013
; 식 중 a 및 b는 독립적으로 1-1000 (예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 133, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 그 사이의 범위)이다. 일부 구현예에서, 공중합체는 랜덤 공중합체이고, 하기 화학식 (V)을 포함한다:
Figure pct00014
; 식 중 각각의 Y는 독립적으로 (i) 폴리HPMA:
Figure pct00015
의 측쇄와 (ii) 폴리(2-부타노일옥시에틸 메타크릴레이트)의 측쇄로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900개, 또는 그 사이의 범위의 반복된 Y를 나타내는 기가 존재한다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 단량체는 N-(4-부타노일옥시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, N-(4-부타노일옥시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트 단량체는 2-(4-부타노일옥시벤조일옥시)에틸 메타크릴레이트이다. 일부 구현예에서, 공중합체는 블록 공중합체이고, 하기 화학식 (VIII)을 포함한다:
Figure pct00016
; 식 중 a 및 b는 독립적으로 1-1000 (예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 133, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 그 사이의 범위)이다. 일부 구현예에서, 공중합체는 랜덤 공중합체이고, 하기 화학식 (V)을 포함한다:
Figure pct00017
; 식 중 각각의 Y는 독립적으로 (i) 폴리HPMA:
Figure pct00018
의 측쇄 및 (ii) 폴리(2-(4-부타노일옥시벤조일옥시)에틸 메타크릴레이트):
Figure pct00019
의 측쇄로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900개, 또는 그 사이의 범위의 반복된 Y를 나타내는 기가 존재한다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 단량체는 N-(4-부타노일옥시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드를 포함한다. 일부 구현예에서, N-(4-부타노일옥시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드 단량체는 2-(4-부타노일옥시벤조일옥시)에틸 메타크릴아미드이다. 일부 구현예에서, 공중합체는 블록 공중합체이고, 하기 화학식 (IX)을 포함한다:
Figure pct00020
; 식 중 a 및 b는 독립적으로 1-1000 (예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 133, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 또는 그 사이의 범위)이다. 일부 구현예에서, 공중합체는 랜덤 공중합체이고, 하기 화학식 (V)을 포함한다:
Figure pct00021
; 식 중 각각의 Y는 독립적으로 (i) 폴리HPMA:
Figure pct00022
의 측쇄 및 (ii) 폴리(2-(4-부타노일옥시벤조일옥시)에틸 메타크릴아미드):
Figure pct00023
의 측쇄로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900개, 또는 그 사이의 범위의 반복된 Y를 나타내는 기가 존재한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 공중합체의 초분자 조립체가 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 초분자 조립체는 교질입자 또는 나노입자이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 초분자 조립체 또는 공중합체 및 약제학적으로-허용가능한 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 초분자 조립체 또는 공중합체를 포함하는 식품 또는 기능식품 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일부 구현예에서, 대상체에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물, 식품, 또는 기능식품 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하기 위해 수행된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 알러지, 염증성 병태, 감염, 대사 장애, 중추신경계의 질환, 결장암, 당뇨병, 자폐 스펙트럼 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 공중합체, 초분자 조립체, 약제학적 조성물, 식품, 및/또는 기능식품 조성물을 합성하거나 또는 제조하기 위한 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 구현예에서, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본 명세서에 기재된 공중합체, 초분자 조립체, 약제학적 조성물, 식품, 및/또는 기능식품 조성물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
도 1: 약제학적으로-활성 소분자를 갖는 N-옥시알킬 메타크릴아미드 단량체의 합성
도 2A-B: (A) 2-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드) 및 (B) 2-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트 단량체 (약제학적으로-활성 소분자를 가짐)의 합성.
도 3: 대조군 비히클에 대한 단량체의 합성.
도 4: 블록 공중합체 pHPMA-b-pBMA의 합성.
도 5: 블록 공중합체 pHPMA-b-pBBOMA의 합성.
도 6: 1N-(2-하이드록시에틸) 메타크릴아미드 (2)의 H-NMR (500 MHz, CDCl3).
도 7: 1N-부타노일옥시에틸 메타크릴아미드 (3)의 H-NMR (500 MHz, CDCl3).
도 8: 1pHPMA (5)의 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6).
도 9: 1pHPMA-b-pBMA (6)의 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6).
도 10: 상이한 농도에서의 공중합체 pHPMA-b-pBMA (HPMA/BMA = 0.71) 용액의 동적 광 산란 데이터.80 mg/mL에서, 용액은 64.6 nm의 직경을 갖는 뾰족한 피크를 나타내었다. .
도 11: 0시간에서의 블록 공중합체의 경구 투여 이후 1일 동안 대변에서의 부티레이트의 농도.
도 12:5일 동안의 블록 공중합체의 매일 경구 투여 이후 2일 동안 블록 공중합체 금단 이후의 대변에서의 부티레이트의 농도.
도 13: 땅콩 단백질을 사용하고 중합체 치료를 사용하고 그리고 사용하지 않은 시행 이후의 시간에 따른 중심 체온."알러지성 양성 대조군" 또는 "알러지성"은 땅콩에 대한 알러지가 아쥬반트로서 5 mg 땅콩 단백질 + 10 μg 콜레라 독소를 사용한 위내 위관 영양법을 통한 민감화에 의해 마우스에서 유도되었음을 의미한다. "비-알러지성 음성 대조군"은 10 μg 콜레라 독소 아쥬반트 단독을 사용하였으며, 알러지가 유도되지 않았음을 의미한다.
도 14: 땅콩 단백질을 사용하고 중합체 치료를 사용하고 그리고 사용하지 않은 시행 이후 24시간 시점에서의 혈청 중 땅콩-특이적 IgE의 농도."알러지성 양성 대조군" 또는 "알러지성"은 땅콩에 대한 알러지가 아쥬반트로서 5 mg 땅콩 단백질 + 10 μg 콜레라 독소를 사용한 위내 위관 영양법을 통한 민감화에 의해 마우스에서 유도되었음을 의미한다. "비-알러지성 음성 대조군"은 10 μg 콜레라 독소 아쥬반트 단독을 사용하였으며, 알러지가 유도되지 않았음을 의미한다.
도 15: 땅콩 단백질을 사용하고 중합체 치료를 사용하고 그리고 사용하지 않은 시행 이후 24시간 시점에서의 혈청 중 땅콩-특이적 IgG1의 농도0"알러지성 양성 대조군" 또는 "알러지성"은 땅콩에 대한 알러지가 아쥬반트로서 5 mg 땅콩 단백질 + 10 μg 콜레라 독소를 사용한 위내 위관 영양법을 통한 민감화에 의해 마우스에서 유도되었음을 의미한다. "비-알러지성 음성 대조군"은 10 μg 콜레라 독소 아쥬반트 단독을 사용하였으며, 알러지가 유도되지 않았음을 의미한다.
도 16: 땅콩 단백질을 사용하고 중합체 치료를 사용하고 그리고 사용하지 않은 시행 이후 90분 시점에서의 혈청 중의 마우스 비만 세포 프로테아제-1의 농도."알러지성 양성 대조군" 또는 "알러지성"은 땅콩에 대한 알러지가 아쥬반트로서 5 mg 땅콩 단백질 + 10 μg 콜레라 독소를 사용한 위내 위관 영양법을 통한 민감화에 의해 마우스에서 유도되었음을 의미한다. "비-알러지성 음성 대조군"은 10 μg 콜레라 독소 아쥬반트 단독을 사용하였으며, 알러지가 유도되지 않았음을 의미한다.
도 17: 땅콩 단백질을 사용한 시행 이후의 나트륨 부티레이트로 처리되거나 또는 처리되지 않은 마우스("양성 대조군" 또는 "PN + CT" 또는 "CT-단독"으로 라벨링됨)에서의 알러지 민감성의 마커의 비교.좌측은 마우스 중심 체온에서의 변화이고, 중간은 땅콩-특이적 IgE의 양이고, 우측은 땅콩-특이적 IgG1의 양이다.
도 18: 53.3 mg/mL로의 1X PBS 중의 열거된 HPMA 대 BMA 비를 갖는 중합체 입자의 DLS
도 19: 땅콩 단백질을 사용하고, 보호를 나타내지 않는 중합체 및 나트륨 부티레이트를 사용하고 그리고 사용하지 않고, 중합체 없이 HPMA/BMA = 1.01 ("부티레이트 중합체") 또는 나트륨 부티레이트를 사용한 시행 이후의 시간에 따른 중심 체온.
도 20:GPC, NMR, 및 DLS을 특징으로 하는 pHPMA-b-pBMA 제형의 비교.
도 21a-c: A.pHPMA-b-pBMA 제형 1의 GPC 트레이스; B. pHPMA-b-pBMA 제형 1의 DLS 트레이스; C. 제형 1에 대한 분자량 및 HPMA:BMA 블록 비를 결정하는데 사용하기 위한 NMR 스펙트럼 및 적분값.
도 22a-c: A. pHPMA-b-pBMA 제형 4의 GPC 트레이스; B. pHPMA-b-pBMA 제형 4의 DLS 트레이스; C. 제형 4에 대한 분자량 및 HPMA:BMA 블록 비를 결정하는데 사용하기 위한 NMR 스펙트럼 및 적분값.
도 23a-c: A. pHPMA-b-pBMA 제형 3의 GPC 트레이스; B. pHPMA-b-pBMA 제형 3의 DLS 트레이스; C. 제형 3에 대한 분자량 및 HPMA:BMA 블록 비를 결정하는데 사용하기 위한 NMR 스펙트럼 및 적분값.
도 24a-c: A. 중합체 pHPMA-b-pBMA의 상이한 배치(batch)의 중첩된 GPC 트레이스; B. 분자량 및 용출 시간에서의 차이를 보여주는 중합체 pHPMA-b-pBMA에 상응하는 약 16분 시점에서의 (A.)에서의 피크의 중첩된 디테일(overlaid detail); C. 상이한 분자량이 상이한 입자 크기를 야기하는 것을 보여주는 중합체 pHPMA-b-pBMA의 상이한 배치의 중첩된 DLS 트레이스.
도 25: 입자 크기 및 분자량에 따라 용액 색상 및 불투명성에서의 차이를 나타내는 상이한 pHPMA-b-pBMA 용액의 사진.
도 26: 마우스에의 단일 투여 이후, 중합체 주쇄, 제형 1 또는 제형 3으로부터 방출된 부티레이트의 백분율.
도 27a-d: 시행 이후의 시간에 따른 (A) 중심 체온의 비교, 시행 이전의 24시간 시점에서의 혈청 중 땅콩-특이적 IgE의 (B) 농도, 시행 이전의 24시간 시점에서의 혈청 중 땅콩-특이적 IgG1의 (C) 농도, 및 마우스가 매일 제형 3 또는 나트륨 부티레이트로 처리되거나 또는 처리되지 않은 경우의 땅콩 단백질을 사용한 시행 이후 90분 시점에서의 혈청 중 마우스 비만 세포 프로테아제-1의 (D) 농도.
정의
본 명세서에서 기재된 것과 동일하거나 유사한 임의의 방법 및 물질이 본 명세서에 기재된 구현예의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있으나, 일부 바람직한 방법, 조성물, 장치, 및 물질이 본 명세서에 기재되어 있다. 그러나, 본 명세서의 물질 및 방법을 기술하기 이전에, 본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 분자, 조성물, 방법 또는 프로토콜에 제한되지 않음을 이해하여야 하고, 이는 이들이 일상적인 실험과정 및 최적화에 따라 변화될 수 있기 때문이다. 또한, 설명에서 사용되는 용어는 특정 형태 또는 구현예만을 기술하기 위한 것이며, 본 명세서에 기재된 구현예의 범위를 제한하기 위한 것이 아님을 이해하여야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 그러나, 상충하는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 구현예의 맥락에서, 하기 정의가 적용된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 명확히 명시되지 않는 한, 복수의 참조대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "블록 공중합체"에 대한 참조는 하나 이상의 블록 공중합체 및 당해 분야의 숙련가에게 알려진 이의 등가물 등에 대한 참조이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다" 및 이의 언어적 변형예는 추가의 특징(들), 성분(들), 방법 단계(들) 등의 존재를 배제하지 않고 인용된 특징(들), 성분(들), 방법 단계(들) 등의 존재를 의미한다. 반대로, 용어 "~로 이루어지는" 및 이의 언어적 변형예는 인용된 특징(들), 성분(들), 방법 단계(들) 등의 존재를 의미하고, 통상적으로-연관된 불순물을 제외하고 임의의 미인용된 특징(들), 성분(들), 방법 단계(들) 등을 배제한다. "본질적으로 구성되는"이라는 구절은 인용 된 특징 (들), 요소 (들), 방법 단계 (들) 등 및 추가 특징 (들), 요소 (들), 방법 단계 (들) 등을 나타낸다. 구성, 시스템 또는 방법의 기본 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않습니다. 본 명세서의 다수의 구현예는 개방형 "포함하는" 표현을 사용하여 기술된다. 이러한 구현예는 구현예의 복수의 폐쇄형 "~로 이루어지는" 및/또는 "~로 본질적으로 이루어지는"을 포괄하며, 이는 대안적으로 이러한 언어를 사용하여 대안적으로 청구되거나 또는 기술될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단쇄 지방산" ("SCFA")은 포화 또는 불포화된 지방족 사슬에 부착된 카복실산을 지칭하며, 상기 지방족 사슬은 길이에 있어서 12개 탄소 이하이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "지방산 유도체" (구체적으로 "SCFA 유도체")는 지방산 분자 (예를 들어, SCFA 분자)로의 간단한 변형 (예를 들어, 아미드화, 메틸화, 할로겐화, 등)이 이루어진 소분자 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 부티르아미드, D- 또는 L-아미노-n-부티르산, 알파- 또는 베타-아미노-n-부티르산, 아르기닌 부티레이트, 부티린, 페닐 부티레이트 (예를 들어, 4-, 3-, 2-), 디메틸부티레이트, 4-할로부티레이트 (예를 들어, 플루오로-, 클로로-, 브로모-, 아이오도-), 3- 할로부티레이트 (예를 들어, 플루오로-, 클로로-, 브로모-, 아이오도-), 2- 할로부티레이트 (예를 들어, 플루오로-, 클로로-, 브로모-, 아이오도-), 옥시부티레이트, 및 메틸부티레이트는 예시적인 부티레이트 유도체이다. 다른 부티레이트 유도체 및 다른 SCFA의 유사한 유도체는 본 명세서에 기재된 SCFA 유도체의 범위 내의 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "공중합체"는 2개 이상의 상이한 단량체 서브유닛으로부터 형성된 중합체를 지칭한다. 예시적인 공중합체는 교대 공중합체, 랜덤 공중합체, 블록 공중합체 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "블록 공중합체"는 반복되는 서브유닛이 중합체 블록, 즉 중합체들의 중합체인 공중합체를 지칭한다. 블록 A 및 B의 공중합체에서, A 및 B는 각각 단량체의 중합에 의해 수득된 중합체 독립체 자체를 나타낸다. 이러한 블록 공중합체의 예시적인 구조는 분지형, 스타형, 디블록, 트리-블록 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "초분자" (예를 들어, "초분자 조립체")는 분자 및/또는 용액 (예를 들어, 중합체, 거대분자, 등) 사이의 비-공유적 상호작용과 그 결과 형성되는 다성분 조립체, 복합체, 시스템, 및/또는 섬유를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 캐리어"는 대상체에의 투여를 위한 치료제와 함께 사용하기 위한 본 기술분야의 종래의 무독성 고체, 반고체, 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제형 보조제, 부형제, 또는 캐리어를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 캐리어는 이용되는 투약량 및 농도에서 수령체에 무독성이며, 제형의 다른 성분과 상용성이다. 약제학적으로 허용가능한 캐리어는 이용되는 제형에 대해 적합하다. 예를 들어, 치료제가 경구로 투여되는 경우, 캐리어는 겔 캡슐일 수 있다. "약제학적 조성물"은 전형적으로 적어도 하나의 활성제 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 공중합체) 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 유리하거나 또는 바람직한 결과에 영향을 주기에 충분한 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투약량로 투여될 수 있고, 특정 제형 또는 투여 경로로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 대상체로 또는 생체내, 시험관내, 또는 생체외 세포, 조직, 및 기관으로의 약물, 전구약물, 또는 다른 제제, 또는 치료적 처치 (예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물)를 하는 행동을 지칭한다. 인간 신체로의 예시적인 투여 경로는 눈 (예를 들어, 안구내로, 유리체내로, 눈주위로, 안과, 등), 입 (경구), 피부 (경피), 코 (비강), 폐 (흡입제), 경구 점막 (볼), 귀, 직장, 주사로 (예를 들어, 정맥내로, 피하로, 종양내로, 복강내로, 등) 및 기타 동종의 것을 통한 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여" 및 "공동-투여하다"는 대상체로의 적어도 2개의 제제(들) 또는 요법의 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 제제 또는 요법의 공동-투여는 (예를 들어 동일 또는 개별 제형으로) 동시적이다. 다른 구현예에서, 제1 제제/요법은 제2 제제/요법 이전에 투여된다. 당해 분야의 숙련가는 사용되는 다양한 제제 또는 요법의 투여 경로 및/또는 제형이 변형될 수 있음을 이해한다. 공동-투여를 위한 적절한 투약량은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 제제 또는 요법이 공동-투여되는 경우, 각각의 제제 또는 요법은 그것의 단독 투여을 위해 적절한 것보다 더 낮은 투약량으로 투여된다. 따라서, 공동-투여는 제제 또는 요법의 공동-투여가 잠재적으로 유해한 (예를 들어, 독성) 제제(들)의 필수 투약량을 낮추는 구현예에서 특히 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "나노입자"는 1 μm 미만 (예를 들어, <500 nm ("500-nm 미만의 나노입자"), <100 nm ("100-nm 미만의 나노입자"), <50 nm ("50-nm 미만의 나노입자")의 평균 치수(예를 들어, 직경, 폭, 길이 등)를 갖는 입자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체적합성"은 대상체에게 투여되는 경우 상당한 역효과를 야기하지 않는 것을 의미하는 물질, 화합물, 또는 조성물을 지칭한다. 생체적합성을 제한하는 가능한 역효과의 예는 비제한적으로, 과도한 염증, 과도한 또는 부정적인 면역 반응, 및 독성을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체안정성"은 생리적으로 또는 유사한 수성 환경에서 쉽게 파괴되거나 또는 분해되지 않는 조성물 또는 물질을 지칭한다. 반대로, 용어 "생분해성"은 본 명세서에서 생리적 또는 다른 환경에서 쉽게 분해되는 (예를 들어, 탈중합되거나, 가수분해되거나, 효소적으로 분해되거나, 분리되는 등) 조성물 또는 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 하나 이상의 추가의 기(들)로 개질된 기 (예를 들어, 알킬 등)을 지칭한다. 치환기의 비-제한적인 예는 예를 들어 하기를 포함한다: 할로겐, 하이드록시, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모 (=N-OH), 히드라지노 (=N-NH2), NH2)-Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (where t는 1 또는 2임); 및 알킬, 알케닐, 알키닐 (이들 각각은 할로겐, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모 (=N-OH), 하이드라진 (=N-NH2)으로 선택적으로 치환됨), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 카보사이클 및 헤테로사이클; (여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 원자가가 허용되는 각각의 Ra는 할로겐, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모 (=N-OH), 하이드라진 (=N-NH2으로 선택적으로 치환됨), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임); 및 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 사슬로부터 선택되고, 각각의 Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 사슬임.치환기는 비제한적으로 하기로부터 선택될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 알콕시, 메르캅틸, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 및 일- 및 이치환된 아미노기를 포함하는 아미노, 및 이의 보호된 유도체."치환된 알킬"은 알칸을 나타내는 치환기 모이어티 이외에 알킨 및 알켄을 포괄한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "유사-랜덤"은 단량체 또는 성분의 첨가 순서를 조절하기 위해 취해지는 단계 또는 측정이 없는 공정에 의해 발생된 서열 또는 구조를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "나타내다"는 분자, 단량체, 중합체, 나노구조 또는 다른 화학적 독립체에 의해 용매-노출된 작용기의 제시(presentation)를 지칭한다.
본 발명의 상세한 설명
예를 들어, 단쇄 지방산의 전달에서 용도가 발견된 중합체 재료가 본 명세서에 제공된다. 특히, 안정한 나노규모 구조를 형성하고, 예를 들어 공유결합의 절단에 의해 (예를 들어, 가수분해 또는 효소적 절단을 통해) 그것의 적재물을 방출하는 중합체가 제공된다. 본 중합체는 예를 들어, 건강에의 적용 및 질환의 치료를 위해 장으로 적재물 (예를 들어, SCFA)의 전달을 위해 유용하며, 그 중에서도 염증성, 자가면역, 알러지성, 대사, 및 중추신경계 질환을 포함하는 인간 미생물총에서의 변화와 연계된 질환에서의 넓은 적용가능성을 가진다.
일부 구현예에서, 공중합체 (예를 들어, 블록 또는 랜덤)가 본 명세서에 제공된다:친수성 단량체 (또는 이의 블록) 펜던트를 나타내는 메타크릴아미드 또는 메타크릴레이트 단량체 (또는 이의 블록). 일부 구현예에서, 나노입자, 교질입자, 또는 다른 전달 시스템으로의 이들 공중합체의 조립체에 대한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 공중합체, 및 이들 공중합체를 포함하는 전달 시스템의 투여를 위한, 다양한 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공된다. 특히, 중합체는 (예를 들어, 가수분해 또는 효소 활성에 의해) 파괴된 공유결합을 갖는 인간 질환의 치료와 관련된 약제학적으로-관련된 소분자 모이어티 (예를 들어, SCFA)를 전달하기 위해 작용화된다. 일부 구현예에서, 공중합체는 개시제와 함께 적절한 단량체의 가역적 첨가-단편화 사슬-이동 ("RAFT") 중합을 사용하여 수득된다.
일부 구현예에서, 상기 중합체는 N-하이드록시프로필 메타크릴아미드 (HPMA) 단량체를 포함하는 랜덤 공중합체다. 다른 합성 천연 분자 또는 중합체는 친수성 단량체로서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, HPMA-(N-하이드록시에틸 메타크릴아미드) 공중합체는 HPMA 단량체 및 N-하이드록시에틸 메타크릴아미드 단량체의 공중합체 (예를 들어, 랜덤 공중합체)이다. 자유 HPMA 말단 (예를 들어, N-하이드록시에틸 아크릴아미드 블록에 연결되지 않음)은 비제한적으로 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, 말레이미드, 할로겐, 중합체 사슬 이동제, 보호기, 약물, 생체분자, 또는 조직 표적화 모이어티를 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다. 일부 또는 모든 N-하이드록시에틸 메타크릴아미드 단량체는 하이드록시에틸 작용기에 공유결합된 약제학적으로-관련된 소분자를 나타낸다. 약제학적으로-관련된 소분자의 바람직한 구현예는 사슬에 최대 12개의 탄소 원자, 예를 들어 사슬에 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 단쇄 및 중쇄 지방산 ("SCFA") 및 그것의 유도체이다. 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 SCFA는 비제한적으로, 아세테이트, 프로피오네이트, 이소-프로피오네이트, 부티레이트, 이소-부티레이트, 및 명세서에서 기재된 다른 SCFA뿐만 아니라 그것의 유도체를 포함한다. 자유 SCFA 말단은 비제한적으로 메틸, 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, N-알킬 아민 등을 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, HPMA-(N-하이드록시에틸 메타크릴레이트) 공중합체는 HPMA 단량체 및 N-하이드록시에틸 메타크릴레이트 단량체의 공중합체 (예를 들어, 랜덤 공중합체)이다. 자유 HPMA 말단은 비제한적으로 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, 말레이미드, 할로겐, 중합체 사슬 이동제, 보호기, 약물, 생체분자, 또는 조직 표적화 모이어티를 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다. 일부 또는 모든 N-하이드록시에틸 메타크릴레이트 단량체는 하이드록시에틸 작용기에 공유결합된 약제학적으로-관련된 소분자를 나타낸다. 약제학적으로-관련된 소분자의 바람직한 구현예는 예를 들어, 사슬에 3 내지 12개 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 사이의 범위) 탄소 원자를 함유하는 단쇄 및 중쇄 지방산 ("SCFA") 및 그것의 유도체이다. 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 SCFA는 비제한적으로, 아세테이트, 프로피오네이트, 이소-프로피오네이트, 부티레이트, 이소-부티레이트, 및 명세서에서 기재된 다른 SCFA뿐만 아니라 그것의 유도체를 포함한다. 자유 SCFA 말단은 비제한적으로 메틸, 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, N-알킬 아민 등을 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, HPMA-(N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트) 공중합체는 HPMA 단량체 및 N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트 단량체의 공중합체 (예를 들어, 랜덤 공중합체)이다. 자유 HPMA 말단은 비제한적으로 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, 말레이미드, 할로겐, 중합체 사슬 이동제, 보호기, 약물, 생체분자, 또는 조직 표적화 모이어티를 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다. 일부 또는 모든 N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트 단량체는 하이드록시에틸 작용기에 공유결합된 약제학적으로-관련된 소분자를 나타낸다. 약제학적으로-관련된 소분자의 바람직한 구현예는 예를 들어, 사슬에 3 내지 12개 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 사이의 범위) 탄소 원자를 함유하는 단쇄 및 중쇄 지방산 ("SCFA") 및 그것의 유도체이다. 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 SCFA는 비제한적으로, 아세테이트, 프로피오네이트, 이소-프로피오네이트, 부티레이트, 이소-부티레이트, 및 명세서에서 기재된 다른 SCFA뿐만 아니라 그것의 유도체를 포함한다. 자유 SCFA 말단은 비제한적으로 메틸, 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, N-알킬 아민 등을 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, HPMA-(N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드) 공중합체는 HPMA 단량체 및 N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드 단량체의 공중합체 (예를 들어, 랜덤 공중합체)이다. 자유 HPMA 말단은 비제한적으로 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, 말레이미드, 할로겐, 중합체 사슬 이동제, 보호기, 약물, 생체분자, 또는 조직 표적화 모이어티를 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다. 일부 또는 모든 N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드 단량체는 하이드록시에틸 작용기에 공유결합된 약제학적으로-관련된 소분자를 나타낸다. 약제학적으로-관련된 소분자의 바람직한 구현예는 예를 들어, 사슬에 3 내지 12개 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 11, 12개, 또는 그 사이의 범위) 탄소 원자를 함유하는 단쇄 및 중쇄 지방산 ("SCFA") 및 그것의 유도체이다. 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 SCFA는 비제한적으로, 아세테이트, 프로피오네이트, 이소-프로피오네이트, 부티레이트, 이소-부티레이트, 및 명세서에서 기재된 다른 SCFA뿐만 아니라 그것의 유도체를 포함한다. 자유 SCFA 말단은 비제한적으로 메틸, 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, N-알킬 아민 등을 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, 중합체는 친수성 블록으로서 폴리(N-하이드록시프로필 메타크릴아미드)를 포함하는 블록 공중합체다. 다른 합성 천연 분자 또는 중합체는 친수성 블록으로서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, HPMA-(N-하이드록시에틸 메타크릴아미드) 공중합체는 N-하이드록시에틸 메타크릴아미드 블록에 공유결합된 친수성 폴리HPMA 블록으로 구성된다. N-하이드록시에틸 메타크릴아미드 블록에 연결되지 않은 자유 HPMA 말단은 비제한적으로 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, 말레이미드, 할로겐, 중합체 사슬 이동제, 보호기, 약물, 생체분자, 또는 조직 표적화 모이어티를 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다. N-하이드록시에틸 메타크릴아미드 블록은 하이드록시에틸 작용기에 공유결합된 약제학적으로-관련된 소분자를 나타낸다. 약제학적으로-관련된 소분자의 바람직한 구현예는 예를 들어, 사슬에 3 내지 12개 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 11, 12개, 또는 그 사이의 범위) 탄소 원자를 함유하는 단쇄 및 중쇄 지방산 ("SCFA") 및 그것의 유도체이다. 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 SCFA는 비제한적으로, 아세테이트, 프로피오네이트, 이소-프로피오네이트, 부티레이트, 이소-부티레이트, 및 명세서에서 기재된 다른 SCFA뿐만 아니라 그것의 유도체를 포함한다. N-하이드록시에틸 메타크릴아미드 블록에 연결되지 않은 자유 SCFA 말단은 비제한적으로 메틸, 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, N-알킬 아민 등을 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, HPMA-(N-하이드록시에틸 메타크릴레이트) 공중합체는 N-하이드록시에틸 메타크릴레이트 블록에 공유결합된 친수성 폴리HPMA 블록으로 구성된다. N-하이드록시에틸 메타크릴레이트 블록에 연결되지 않은 자유 HPMA 말단은 비제한적으로 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, 말레이미드, 할로겐, 중합체 사슬 이동제, 보호기, 약물, 생체분자, 또는 조직 표적화 모이어티를 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다. N-하이드록시에틸 메타크릴레이트 블록은 하이드록시에틸 작용기에 공유결합된 약제학적으로-관련된 소분자를 나타낸다. 약제학적으로-관련된 소분자의 바람직한 구현예는 예를 들어, 사슬에 3 내지 12개 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 11, 12개, 또는 그 사이의 범위) 탄소 원자를 함유하는 단쇄 및 중쇄 지방산 ("SCFA") 및 그것의 유도체이다. 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 SCFA는 비제한적으로, 아세테이트, 프로피오네이트, 이소-프로피오네이트, 부티레이트, 이소-부티레이트, 및 명세서에서 기재된 다른 SCFA뿐만 아니라 그것의 유도체를 포함한다. N-하이드록시에틸 메타크릴레이트 블록에 연결되지 않은 자유 SCFA 말단은 비제한적으로 메틸, 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, N-알킬 아민 등을 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, HPMA-(N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트) 공중합체는 N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트 블록에 공유결합된 친수성 폴리HPMA 블록으로 구성된다. N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트 블록에 연결되지 않은 자유 HPMA 말단은 비제한적으로 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, 말레이미드, 할로겐, 중합체 사슬 이동제, 보호기, 약물, 생체분자, 또는 조직 표적화 모이어티를 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다. N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트 블록은 하이드록시에틸 작용기에 공유결합된 약제학적으로-관련된 소분자를 나타낸다. 약제학적으로-관련된 소분자의 바람직한 구현예는 예를 들어, 사슬에 3 내지 12개 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 11, 12개, 또는 그 사이의 범위) 탄소 원자를 함유하는 단쇄 및 중쇄 지방산 ("SCFA") 및 그것의 유도체이다. 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 SCFA는 비제한적으로, 아세테이트, 프로피오네이트, 이소-프로피오네이트, 부티레이트, 이소-부티레이트, 및 명세서에서 기재된 다른 SCFA뿐만 아니라 그것의 유도체를 포함한다. N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트 블록에 연결되지 않은 자유 SCFA 말단은 비제한적으로 메틸, 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, N-알킬 아민 등을 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, HPMA-(N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드) 공중합체는 N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드 블록에 공유결합된 친수성 폴리HPMA 블록을 구성한다. N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드 블록에 연결되지 않은 자유 HPMA 말단은 비제한적으로 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, 말레이미드, 할로겐, 중합체 사슬 이동제, 보호기, 약물, 생체분자, 또는 조직 표적화 모이어티를 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다. N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드 블록은 하이드록시에틸 작용기에 공유결합된 약제학적으로-관련된 소분자를 나타낸다. 약제학적으로-관련된 소분자의 바람직한 구현예는 예를 들어, 사슬에 3 내지 12개 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 11, 12개, 또는 그 사이의 범위) 탄소 원자를 함유하는 단쇄 및 중쇄 지방산 ("SCFA") 및 그것의 유도체이다. 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 SCFA는 비제한적으로, 아세테이트, 프로피오네이트, 이소-프로피오네이트, 부티레이트, 이소-부티레이트, 및 명세서에서 기재된 다른 SCFA뿐만 아니라 그것의 유도체를 포함한다. N-(4-하이드록시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드 블록에 연결되지 않은 자유 SCFA 말단은 비제한적으로 메틸, 하이드록실, 메톡시, 티올, 아민, N-알킬 아민 등을 포함하는 다수의 화학기 중 하나일 수 있다.
블록은 분자량 및 이에 따른 크기가 변화될 수 있고, 이의 조정은 불활성의 비작용화된 약제학적으로 불활성 물질 및 활성의 작용화된 약제학적으로-활성 물질의 비를 변경한다. 일부 구현예는 선형 HPMA-(N-옥시에틸 메타크릴아미드) 블록 공중합체이고, 이의 상대적 블록 크기는 0.25 내지 3.5 (예를 들어, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 및 그 사이의 범위 (예를 들어, 0.7 - 1.8))이다. 다른 구현예는 선형 HPMA-(2-(4-하이드록시벤조일옥시)에틸 메타크릴레이트) 블록 공중합체이고, 이의 상대적 블록 크기는 0.25 내지 3.5 (예를 들어, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 및 그 사이의 범위 (예를 들어, 0.7 - 1.8))이다. 0.25 - 3.5의 "상대적 블록 크기"는 HPMA 중량의 매 1몰에 대해 N-옥시에틸 메타크릴아미드 블록 (또는 SCFA 작용화된 유도체)은 0.25 몰 - 3.5 몰)이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 블록 공중합체는 (예를 들어, 액체에) 분산되는 경우에 직경 10-1000 nm (예를 들어, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000nm, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 50-500nm)의 나노입자 또는 교질입자를 형성한다. 이에 따라 형성된 나노입자 또는 교질입자는 이후 안정화제 (예를 들어 계면활성제)를 사용하거나 또는 사용하지 않고 (예를 들어, 분말 중에, 동결건조 등에 의해) 고형물로서 단리될 수 있다.
본 명세서의 특정 구현예는 친수성 블록으로서 폴리HPMA를 지칭하지만, 다른 친수성 중합체가 폴리HPMA 대신에 사용될 수 있고, 이는 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 랜덤, 디- 또는 멀티블록 공중합체, 폴리(비닐 알코올), 폴리 에틸렌-코-비닐 알코올), 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(아크릴산), 폴리(메틸옥사졸린) ("PMOXA"), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(알킬아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(N-알킬아크릴아미드), 친수성 폴리펩타이드, 다당류, 폴리(N,N-디알킬아크릴아미드), 하이알루론산, 알기네이트, 사이클로덱스트린, 또는 폴리(N-아크릴로일모폴린)을 포함한다. 친수성 블록은 3000 내지 50,000 Da (예를 들어, 3000, 4000, 5000 Da, 6000 Da, 7000 Da, 8000 Da, 9000 Da, 10000 Da, 11000 Da, 12000 Da, 13000 Da, 14000 Da, 15000 Da, 20000 Da, 25000 Da, 30000 Da, 35000 Da, 40000 Da, 45000 Da, 50000 Da, 또는 그 사이의 범위 (예를 들어, 9000-14000 Da, 14000-30000))의 분자량으로 존재할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서의 공중합체 조성물은 약제학적 조성물, 식이 보충물, 또는 식품 또는 음료의 형태로 투여된다. 본 명세서의 조성물이 식품 또는 음료로서 사용되는 경우, 식품 또는 음료는 예를 들어 건강 식품, 기능성 식품, 특정 건강 용도를 위한 식품, 식이 보충물, 또는 환자용 식품일 수 있다. 본 조성물은 1 회 또는 1 회 초과로 투여될 수 있다. 1 회 초과로 투여되는 경우, 이는 규칙적 기반 (예를 들어 1일 2회, 1일 1회, 매2일 1회, 1주 1회, 1개월 1회, 1년 1회) 또는 필요에 따라, 또는 불규칙 기반으로 투여될 수 있다. 본 조성물의 투여 빈도는 당해 분야의 숙련가에 의해 실험적으로 결정될 수 있다.
약제학적으로-활성 소분자 (예를 들어, SCFA)의 방출은 물질 가공 또는 다운스트림 생물학적 적용을 위해 공중합체 성능의 필수적인 중요한 양태이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로-활성 소분자는 (예를 들어, 특정 pH에서의) 가수분해 및 효소 활성 (예를 들어, 에스테라제)을 포함하는 적합한 생물학적 조건 하에 중합체 주쇄로부터 절단될 수 있다. 이와 관련하여, 공중합체는 전구약물로 지칭될 수 있다. 다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 중량 기준으로 약 10-80% (예를 들어, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 그 사이의 범위)의 약제학적으로-활성 소분자, 예를 들어 SCFA 또는 이의 유도체를 포함한다. 임상 약리학의 당해 분야의 숙련가는 일상적인 실험과정을 사용하여 용이하게 투약량에 이를 수 있다.
약제학적으로-활성 소분자의 방출은 반드시 장 및 소화관의 점액층의 장막 기능을 표적화하는 것을 포함하는 SCFA의 치료적 효과를 개략하는 치료 효과를 가지며, SCFA가 점액층 두께 또는 장막 기능을 포함하는 치료적 이점을 가지는 모든 질환이 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료가능한 인간 질환은 그 중에서도 비제한적으로, 류마티스성 관절염, 소아지방변증 및 다른 자가면역 질환, 모든 유형의 식품 알러지, 호산구 식도염, 알러지성 비염, 알러지성 천식, 애완동물 알러지, 약물 알러지, 및 다른 알러지성 및 아토피성 질환, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 및 추가의 염증성 병태, 감염성 질환, 대사 장애, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 및 중추신경계의 다른 질환, 지중해빈혈 및 다른 혈액 장애, 결장직장암, 설사 및 소화관 운동성에 영향을 주는 관련 질환, I형 당뇨병, 및 자폐 스펙트럼 장애를 포함한다. 이러한 목록은 완전한 것은 아니며, 당해 분야의 숙련가는 SCFA의 치료 효과를 가지는 것으로 밝혀진 추가의 징후를 용이하게 치료할 수 있다.
약제학적 제제는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 약물 제형 방법에 의해 본 발명의 조성물로부터 제형화될 수 있다. 제형은 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원치않는 상호작용을 야기하지 않고, 안전하고 효과적인 것으로 고려되는 물질로 구성된 약제학적으로 허용가능한 "캐리어"를 사용하여 제조된다. 적합한 캐리어는 비제한적으로, 염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 이들의 조합을 포함한다. 본 조성물은 투여 방식에 대해 적합할 수 있고, 예를 들어, 알약, 정제, 캡슐, 스프레이, 분말, 또는 액체의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 선택된 경로 및 투여 방식에 대해 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 코팅물, 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 안정화제, 또는 계면활성제를 함유한다. 이들 조성물은 비제한적으로, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 진피내, 복강내, 척추강내뿐만 아니라 국소적으로, 경구를 포함하는 임의의 비경구 경로에 의해 그리고 비강내, 흡입, 직장, 질, 볼, 및 설하와 같은 전달의 점막 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 주사를 위한 멸균, 비-발열성 액체, 에멀션, 분말, 에어로졸, 정제, 캡슐, 장의 코팅 정제, 또는 좌약을 포함하는 액체의 형태로 척추동물 (예를 들어 포유동물) 대상체로의 투여를 위해 제조된다.
실시예
실시예 1: 약제학적으로-활성 소분자를 갖는 N-(2-하이드록시에틸) 메타크릴아미드 단량체의 제조
에탄올아민 (3.70 mL, 61.4 mmol, 2.0 eq), 트리에틸아민 (4.72 mL, 33.8 mmol, 1.1 eq) 및 50 mL DCM을 250 mL 플라스크에 첨가하였다. 시스템이 빙욕에 의해 냉각된 이후, (1) 메타크릴로일 염화물 (3.00 mL, 30.7 mmol, 1.0 eq)을 질소의 보호 하에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 반응시켰다. 이후, 반응 혼합물을 회전식 증발로 농축시켰고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물 N-(2-하이드록시에틸) 메타크릴아미드 (2)는 무색 오일 (3.42 g, 86.3%)로서 수득하였고, 1H-NMR에 의해 분석하였다 (500 MHz, CDCl3) δH ppm 1.93 (s, 3H, C(CH2)-CH 3 ), 3.43 (m, 2H, NH- CH 2 ), 3.71 (m, 2H, O-CH 2 ), 5.32 (s, 1H, CCH 2 ), 5.70 (s, 1H, CCH 2 ), 6.44 (br s, 1H, NH).
N-(2-하이드록시에틸) 메타크릴아미드 (3.30 mL, 25.6 mmol, 1.0 eq), 트리에틸아민 (7.15 mL, 51.2 mmol, 2.0 eq) 및 50 mL DCM을 250 mL 플라스크에 첨가하였다. 반응 시스템이 빙욕에 의해 냉각된 이후, 부티르산 무수물 (5.00 mL, 30.7 mmol, 1.2 eq)을 질소의 보호 하에 적가하였다. 시스템을 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰고, NH4Cl 용액, NaHCO3 용액, 및 물로 세정하였다. 무수 MgSO4에 의해 건조시킨 이후, 유기층을 회전식 증발로 농축시켰고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물 N-부타노일옥시에틸 메타크릴아미드 (3)을 옅은 황색 오일 (4.56 g, 89.6%)로서 수득하였고, 1H-NMR에 의해 분석하였다 (500 MHz, CDCl3) δH ppm 0.95 (t, 3H, CH2CH2-CH 3 ), 1.66 (m, 2H, CH2-CH 2 ), 1.97 (s, 3H, C(CH 2 )-CH3), 2.32 (t, 2H, CO-CH 2 ), 3.59 (dt, 2H, NH-CH 2 ), 4.23 (t, 2H, O-CH 2 ), 5.35 (s, 1H, CCH 2 ), 5.71 (s, 1H, CCH 2 ), 6.19 (br s, 1H, NH). 본 실시예는 약제학적으로-활성 소분자를 블록 공중합체의 단량체 단위에 부착하는 실행가능성을 입증한다. 추가의 SCFA는 유사한 방식으로 단량체 단위에 부착될 수 있다.
실시예 2A: N-(2-하이드록시에틸 메틸아크릴아미드를 갖는 친수성 중합체의 블록 공중합체의 제조
RAFT 사슬 이동제로서 2-시아노-2-프로필 벤조디티오에이트 및 개시제로서 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN)을 사용하여 pHPMA를 제조하였다. 간단하게는, HPMA (4) (1.0 g, 7.0 mmol, 1.0 eq), 2-시아노-2-프로필 벤조디티오에이트 (15 mg, 0.07 mmol, 1/100 eq), 및 AIBN (2.9 mg, 0.017 mmol, 1/400 eq)을 쉬렝크 튜브 내의 2.0 mL MeOH에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4회 냉동-펌프-해동 사이클에 가하였다. 15시간 동안 70 ℃에서 중합을 수행하였다. 중합체를 5회 석유 에테르에 침전시켰고, 밤새 진공 챔버에서 건조시켰다. 생성물 폴리(HPMA) (5)을 연분홍색 고체 (0.79 g, 79%)로서 수득하였고, 1H-NMR에 의해 분석하였다 (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm 0.8-1.2 (m, 6H, CH(OH)-CH 3 및 주쇄 CH 3 ), 1.5-1.8 (m, 2H, 주쇄 CH 2 ), 2.91 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.68 (m, 1H, C(OH)-H), 4.70 (m, 1H, CH-OH), 7.18 (m, 1H, NH).
매크로-RAFT 사슬 이동제로서 pHPMA 및 제2 RAFT 중합의 단량체로서 N-부타노일옥시에틸 메타크릴아미드 (3)를 사용하여 블록 공중합체를 제조하였다. 간단하게는, pHPMA (0.71 g, 1.0 eq), N-부타노일옥시에틸 메타크릴아미드 (2.0 g, 10.0 mmol, 100 eq), 및 AIBN (4.1 mg, 0.025 mmol, 0.25 eq)을 쉬렝크 튜브 내의 4.0 mL MeOH에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4회 냉동-펌프-해동 사이클에 가하였다. 15시간 동안 70 ℃에서 중합을 수행하였다. 중합체를 5회 석유 에테르에 침전시켰고, 밤새 진공 챔버에서 건조시켰다. 생성물을 연분홍색 고체 (1.54 g, 75%)로서 수득하였고, 1H-NMR에 의해 분석하였다 (500 MHz, DMSO-d6) δH ppm 0.80-1.1 (m, 9H, CH(OH)-CH 3 (HPMA), CH2-CH 3 (BMA), 및 주쇄 CH 3 ), 1.55 (m, 4H, CH2-CH 2 (BMA) 및 주쇄 CH 2 ), 2.28 (m, 2H, CO-CH 2 (BMA)), 2.91 (m, 2H, NH-CH 2 (HPMA)), 3.16 (m, 2H, NH-CH 2 (BMA)), 3.67 (m, 1H, CH(OH)-H), 3.98 (m, 2H, O-CH 2 (BMA)), 4.71 (m, 1H, CH-OH (HPMA)), 7.19 (m, 1H, NH), 7.44 (m, 1H, NH). 본 실시예로부터 확장하여, 개별적으로 각 블록에 대해 5 kD 및 14 kD로부터 변화되는 분자량은 용이하게 얻을 수 있고, 이는 중합체 중의 불활성 및 활성 블록의 다양한 비를 야기한다. 이러한 방식으로, 이에 의해 혼입되는 약제학적으로-활성 성분의 범위는 총 중합체 중량의 약 10-80%일 수 있다.
실시예 2B: 약제학적으로-활성 소분자를 갖는 2-(4- 하이드록시벤조일옥시 )에틸 메타크릴레이트 단량체의 제조
2-브로모에탄올 (4.36 mL, 61.5 mmol, 1.5 eq), 트리에틸아민 (9.15 mL, 65.6 mmol, 1.6 eq) 및 60 mL DCM을 250 mL 플라스크에 첨가하였다. 시스템이 빙욕에 의해 냉각된 이후, (1) 메타크릴로일 염화물 (4.00 mL, 41.0 mmol, 1.0 eq)을 질소의 보호 하에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 반응시켰다. 이후, 반응 혼합물을 회전식 증발로 농축시켰고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물 2-브로모에틸 메타크릴레이트 (7)를 무색 오일 (6.62 g, 84.1%)로서 수득하였고, 1H-NMR에 의해 분석하였다 (500 MHz, CDCl3) δH ppm 1.95 (s, 3H, C(CH2)-CH 3 ), 3.57 (m, 2H, Br-CH 2 ), 4.45 (m, 2H, O-CH 2 ), 5.62 (s, 1H, CCH 2 ), 6.18 (s, 1H, CCH 2 ).
4-하이드록시벤조산 (2.00 g, 14.5 mmol, 1.2 eq), 중탄산나트륨 (2.94 g, 35.0 mmol, 2.9 eq) 및 20 mL DMF를 2-구 플라스크에 첨가하였다. .혼합물을 1시간 동안 70 ℃에서 유지하였다. 이후, 2-브로모에틸 메타크릴레이트 (2.32 g, 12.1 mmol, 1.0 eq)를 10 mL DMF에 용해시켰고, 플라스크에 적가하였다. 70 ℃에서 밤새 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 100 mL 물에 부었고, 100 mL의 50:50 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 3회 추출하였다. 유기상을 물 (100 mL)로 2회 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물 2-(4-하이드록시벤조일옥시)에틸 메타크릴레이트 (8)를 점성 오일 (0.87 g, 58%)로서 수득하였고, 1H-NMR에 의해 분석하였다 (500 MHz, CDCl3) δH ppm 1.95 (s, 3H, C(CH2)-CH 3 ), 4.48 (m, 2H, O-CH 2 ), 4.54 (m, 2H, O-CH 2 ), 5.62 (s, 1H, CCH 2 ), 6.14 (s, 1H, CCH 2 ), 6.86 (d, 2H, ArH), 7.96 (d, 2H, ArH).
2-(4-하이드록시벤조일옥시)에틸 메타크릴레이트 (0.87 g, 3.48 mmol, 1.0 eq), 트리에틸아민 (1.46 mL, 10.44 mmol, 3.0 eq) 및 30 mL DCM을 100 mL 플라스크에 첨가하였다. 반응 시스템이 빙욕에 의해 냉각된 이후, 부티르산 무수물 (1.14 mL, 6.96 mmol, 2.0 eq)을 질소의 보호 하에 적가하였다. 시스템을 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰고, NH4Cl 용액, NaHCO3 용액, 및 물로 세정하였다. 무수 MgSO4에 의해 건조시킨 이후, 유기층을 회전식 증발로 농축시켰고, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물 2-(4-부타노일옥시벤조일옥시)에틸 메타크릴레이트 (9)를 옅은 오일 (1.02 g, 92%)로서 수득하였고, 1H-NMR에 의해 분석하였다 (500 MHz, CDCl3) δH ppm 1.06 (t, 3H, CH2CH2-CH 3 ), 1.72 (m, 2H, CH2-CH 2 ), 1.94 (s, 3H, C(CH 2 )-CH3), 2.54 (t, 2H, CO-CH 2 ), 4.48 (m, 2H, O-CH 2 ), 4.56 (m, 2H, O-CH 2 ), 5.59 (s, 1H, CCH 2 ), 6.14 (s, 1H, CCH 2 ), 7.16 (d, 2H, ArH), 8.06 (d, 2H, ArH).
실시예 3: N-(2-하이드록시에틸 메틸아크릴아미드를 갖는 친수성 중합체의 블록 공중합체의 제조
RAFT 사슬 이동제로서 2-시아노-2-프로필 벤조디티오에이트 및 개시제로서 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN)을 사용하여 pHPMA를 제조하였다. 간단하게는, HPMA (4) (1.0 g, 7.0 mmol, 1.0 eq), 2-시아노-2-프로필 벤조디티오에이트 (15 mg, 0.07 mmol, 1/100 eq), 및 AIBN (2.9 mg, 0.017 mmol, 1/400 eq)을 쉬렝크 튜브 내의 2.0 mL MeOH에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4회 냉동-펌프-해동 사이클에 가하였다. 15시간 동안 70 ℃에서 중합을 수행하였다. 중합체를 5회 석유 에테르에 침전시켰고, 밤새 진공 챔버에서 건조시켰다. 생성물 폴리(HPMA) (5)을 연분홍색 고체 (0.79 g, 79%)로서 수득하였고, 1H-NMR에 의해 분석하였다 (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm 0.8-1.2 (m, 6H, CH(OH)-CH 3 및 주쇄 CH 3 ), 1.5-1.8 (m, 2H, 주쇄 CH 2 ), 2.91 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.68 (m, 1H, C(OH)-H), 4.70 (m, 1H, CH-OH), 7.18 (m, 1H, NH)
블록 공중합체 (pHPMA-b-pBMA)를 매크로-RAFT 사슬 이동제로서 pHPMA 및 제2 RAFT 중합의 단량체로서 N-부타노일옥시에틸 메타크릴아미드 (3)를 사용하여 제조하였다. 간단하게는, pHPMA (0.71 g, 1.0 eq), N-부타노일옥시에틸 메타크릴아미드 (2.0 g, 10.0 mmol, 100 eq), 및 AIBN (4.1 mg, 0.025 mmol, 0.25 eq)을 쉬렝크 튜브 내의 4.0 mL MeOH에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4회 냉동-펌프-해동 사이클에 가하였다. 15시간 동안 70 ℃에서 중합을 수행하였다. 중합체를 5회 석유 에테르에 침전시켰고, 밤새 진공 챔버에서 건조시켰다. 생성물을 연분홍색 고체 (1.54 g, 75%)로서 수득하였고, 1H-NMR에 의해 분석하였다 (500 MHz, DMSO-d6) δH ppm 0.80-1.1 (m, 9H, CH(OH)-CH 3 (HPMA), CH2-CH 3 (BMA), 및 주쇄 CH 3 ), 1.55 (m, 4H, CH2-CH 2 (BMA) 및 주쇄 CH 2 ), 2.28 (m, 2H, CO-CH 2 (BMA)), 2.91 (m, 2H, NH-CH 2 (HPMA)), 3.16 (m, 2H, NH-CH 2 (BMA)), 3.67 (m, 1H, CH(OH)-H), 3.98 (m, 2H, O-CH 2 (BMA)), 4.71 (m, 1H, CH-OH (HPMA)), 7.19 (m, 1H, NH), 7.44 (m, 1H, NH). 본 실시예로부터 확장하여, 개별적으로 각 블록에 대해 5 kD 및 14 kD로부터 변화되는 분자량은 용이하게 얻을 수 있고, 이는 중합체 중의 불활성 및 활성 블록의 다양한 비를 야기한다. 이러한 방식으로, 이에 의해 혼입되는 약제학적으로-활성 성분의 범위는 총 중합체 중량의 약 10-80%일 수 있다.
실시예 4: 2 -(4- 하이드록시벤조일옥시 )에틸 메타크릴레이트를 갖는 친수성 중합체의 블록 공중합체의 제조
블록 공중합체 (pHPMA-b-pBBOMA)를 매크로-RAFT 사슬 이동제로서 pHPMA 및 제2 RAFT 중합의 단량체로서 2-(4-부타노일옥시벤조일옥시)에틸 메타크릴레이트 (10)를 사용하여 제조하였다. 간단하게는, pHPMA (0.50 g, 1.0 eq), 2-(4-부타노일옥시벤조일옥시)에틸 메타크릴레이트 (1.12 g, 3.5 mmol, 50 eq), 및 AIBN (3.0 mg, 0.018 mmol, 0.005 eq)을 쉬렝크 튜브 내의 4.0 mL MeOH에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4회 냉동-펌프-해동 사이클에 가하였다. 15시간 동안 70 ℃에서 중합을 수행하였다. 중합체를 5회 석유 에테르에 침전시켰고, 밤새 진공 챔버에서 건조시켰다. 생성물을 연분홍색 고체 (1.34 g, 83%)로서 수득하였고, 1H-NMR에 의해 분석하였다 (500 MHz, DMSO-d6) δH ppm 0.80-1.1 (m, 9H, CH(OH)-CH 3 (HPMA), CH2-CH 3 (BBOMA), 및 주쇄 CH 3 ), 1.57 (m, 4H, CH2-CH 2 (BBOMA) 및 주쇄 CH 2 ), 2.46 (m, 2H, CO-CH 2 (BBOMA)), 2.90 (m, 2H, NH-CH 2 (HPMA)), 3.67 (m, 1H, CH(OH)-H), 4.00-4.40 (m, 4H, O-CH 2 (BBOMA)), 4.71 (m, 1H, CH-OH (HPMA)), 7.17 (m, 2H, ArH (BBOMA)), 7.92 (m, 2H, ArH (BBOMA)).
실시예 5: 중합체 용액의 제조
조용매 증발 방법을 사용하여 중합체 용액을 제조하였다. 80 mg pHPMA-b-pBMA를 비이커 중의 1.0 mL 에탄올에 용해시켰다. 이후, 1.0 mL 1X 포스페이트 완충 식염수 (PBS)을 비이커에 첨가하였다. 에탄올을 증발시키기 위해 6시간 동안 용액을 강하게 교반하였다. 중합체 용액을 1X PBS에서 80 mg/mL로 수득하였고, 4 °C에서 저장되었다. 중합체 제형의 크기를 동적 광 산란에 의해 측정하였다. 본 실시예는 용액 중의 입자로의 조립체를 실증한다. 입자는 본 실시예에서 구현된 용액 중의 첨가제 및 다른 용액을 사용하여 제조될 수 있다. 10-1000nm의 입자 크기는 본 실시예에서 구현된 바와 같이 달성가능하다.
실시예 6: 경구 위관영양법을 통한 중합체 용액의 투여 및 대변 SCFA의 증가
마우스는 제조된 중합체 용액을 사용하여 경구로 위관영양법을 받았다. 125 mL의 80 mg/mL 용액을 경구 위관영양법에 의해 바늘을 사용하여 마우스의 위로 투여하였다. 마우스 대변 샘플을 매 4 시간 수득하였고, 대변 샘플을 기체 크로마토그래피를 위해 처리하였다. 0.1 g의 대변에 0.4 mL의 포스페이트 완충 식염수를 첨가하고, 와동으로 균질화시킴으로써 Kaur, 2012로부터 적용됨에 따라 기체 크로마토그래피 샘플을 제조하였다. 0.5 mM 4-메틸발레르산, 5% 메타-인산, 및 1.56 mg/mL 황산구리를 포함하는 0.1 mL의 내부 표준 혼합물을 첨가하였고, 샘플을 와동시켰고, 이후 10분 동안 13000 rpm으로 원심분리시켰다. 10 mL의 상청액을 분석을 위해 기체 크로마토그래프로 주입하였고, 대변 SCFA의 농도를 보정 곡선을 사용하여 결정하였다. 본 실시예는 블록 공중합체의 경구 투여가 블록 중합체에 부착된 SCFA의 대변 농도를 증가시키는 것을 입증하였다.
실시예 7: 경구 위관영양법을 통한 중합체 용액의 투여 및 알러지성 반응 및 과민증의 생리적 마커의 감소
　땅콩에 대한 알러지는 앞서 보고되고, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 과정 이후에 이유(weaning)로 총 5주 동안 매주 1회로 아쥬반트로서 5 mg 땅콩 단백질 + 10 μg 콜레라 독소 (본 실시예에서 "알러지성 양성 대조군" 또는 "알러지성" 및 도 13, 14, 15, 및 16)를 또는 10 μg 콜레라 독소 아쥬반트 단독 (본 실시예에서 "비-알러지성 음성 대조군" 및 도 13, 14, 15, 및 16)를 사용하는 위내 위관 영양법을 통한 민감화에 의해 마우스에서 유도되었다. 데이터는 대상체 체중 및 투약에 대해 조절하기 위해서 수컷 마우스 단독에 대해 기록된다. 중합체의 80 mg/mL 모액을 제조하였고, 이후 포스페이트 완충 식염수를 사용하여 13.3 mg/mL (중합체의 2 mg 1일 용량의 경우) 및 53.3 mg/mL (중합체의 8 mg 1일 용량의 경우)로 희석시켰다. 150 μl의 중합체 용액을 바늘을 사용하여 "알러지성" 마우스의 위로의 위내 위관 영양법에 의해 매일 투여하였다. 매일 2 mg (N=6)로 투약된 "알러지성" 마우스의 경우, 13.3 mg/mL 용액을 사용하였고; 매일 8 mg (N=5)로 투약된 "알러지성" 마우스의 경우, 53.3 mg/mL 용액을 사용하였고; 중합체의 용량 (N=6)을 받지 않은 "알러지성" 마우스의 경우, 150 μl의 1X PBS를 대조군으로서 사용하였다. "비-알러지성 음성 대조군" 마우스 (N=4)의 경우, 150 μl의 1X PBS를 매일 대조군으로 투약받았다. 5회 민감화 (실험 35일차) 이후 1주차에, 마우스는 복강내 주사를 통해 5 mg의 땅콩 단백질을 받았다중심 체온은 주사 이후 90분 동안 직장으로 모니터링되었고, 마우스 혈청은 주사 이후 90분 및 24시간에 수집되었다. 혈청은 ELISA를 위해 처리되었고, 땅콩-특이적 면역글로불린 E (IgE), 땅콩-특이적 면역글로불린 G1 (IgG1), 및 마우스 비만 세포 프로테아제-1 (mMCP-1)을 결정하였다. 본 실시예는 블록 공중합체의 경구 투여가 매일 투약되는 경우에 생리적 마커 및 알러지성 반응의 증상을 감소시키는 것을 입증한다.
실시예 8: 경구 위관영양법을 통한 나트륨 부티레이트 용액의 투여 및 알러지성 반응 및 과민증의 생리적 마커를 감소시키는데 있어서의 중합체에 대해 비교되는 나트륨 부티레이트의 열등성(inferiority)
땅콩에 대한 알러지는 앞서 보고되고, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 과정 이후에 이유로 총 5주 동안 매주 1회로 6 mg 땅콩 단백질 + 10 μg 콜레라 독소 ("알러지성 양성 대조군" 또는 "알러지성"; N=19)를 사용하는 경구 위관영양법을 통한 민감화에 의해 마우스에서 유도되었다. 마우스는 바늘을 사용하여 "알러지성" 마우스"의 위로의 포스페이트 완충 식염수에 용해된 나트륨 부티레이트의 경구 위관영양법에 의해 매일 마우스 체중의 g당 2.83 mg 나트륨 부티레이트의 용량을 받았다. 이러한 용량은 마우스 체중의 g당 0.8 mg 중합체로 중합체에 의해 투여된 용량과 동등하다. 마우스를 매주 1회 칭량하였고, 용액의 양은 새로운 체중에 기초하여 조정되었다. 5회 민감화 (실험 35일차) 이후 1주차에, 마우스는 복강내 주사를 통해 5 mg의 땅콩 단백질을 받았다중심 체온은 주사 이후 90분 동안 직장으로 모니터링되었고, 마우스 혈청은 주사 이후 90분 및 24시간에 수집되었다. 혈청은 ELISA를 위해 처리되었고, 땅콩-특이적 면역글로불린 E (IgE), 땅콩-특이적 면역글로불린 G1 (IgG1), 및 마우스 비만 세포 프로테아제-1 (mMCP-1)을 결정하였다. 이러한 결과는 동등한 블록 공중합체와 동일한 용량으로의 나트륨 부티레이트의 경구 투여는 매일 투약되는 경우에 생리적 마커 및 알러지성 반응의 증상을 감소시키는데 효과적이지 않은 것을 입증한다 (도 17).
실시예 9: 경구 위관영양법을 통한 중합체의 상이한 제형의 투여는 알러지성 반응 및 과민증의 생리적 마커를 감소시키는데 있어서 동등한 유효성을 야기하지 않는다.
중합체의 2개의 제형은 실시예 3 및 5에 기재된 방법을 사용하여 제조되었다. 하나의 중합체는 1.01의 공중합체에서의 HPMA:BMA 블록의 비 및 동적 광 산란에 의한 329 nm의 입자 직경을 가지는 것으로 특성규명되었고 실증되었다 ("제형 2"). 다른 중합체는 0.75의 공중합체에서의 HPMA:BMA 블록의 비 및 동적 광 산란에 의한 64.6의 입자 직경을 가지는 것으로 특성규명되었고 실증되었다("제형 1") (도 18).
땅콩에 대한 알러지는 앞서 보고되고, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 과정 이후에 이유로 총 5주 동안 매주 1회로 6 mg 땅콩 단백질 + 10 μg 콜레라 독소 ("알러지성 양성 대조군" 또는 "알러지성") 또는 10 μg 콜레라 독소 단독 ("비알러지성 양성 대조군"; N=4)를 사용하는 경구 위관영양법을 통한 민감화에 의해 마우스에서 유도되었다. 80 mg/mL 모액의 제형 2 중합체는 실시예 3에서와 같이 제조되었고, 이후 53.3 mg/mL로 희석되었다. 마우스 체중의 g당 0.8 mg의 중합체는 바늘을 사용하여 "알러지성" 마우스의 위로의 경구 위관영양법에 의해 매일 투여되었다. "알러지성" 마우스의 또 다른 그룹은 실시예 7와 동일한 2.83 mg의 나트륨 부티레이트를 받았다. "알러지성" 마우스의 또 다른 그룹은 부티르산을 방출하지 않은 대조군 중합체의 1일 용량으로 마우스 체중의 g당 0.8 mg을 받았다. 중합체의 용량을 받지 않은 "알러지성" 마우스의 경우, 1X PBS의 용적-매칭된 용액을 대조군으로서 사용하였다. "비-알러지성 음성 대조군" 마우스의 경우, 마우스 체중의 g당 0.8 mg의 대조군 중합체를 매일 대조군으로서 투약받았다. 5회 민감화 (실험 35일차) 이후 1주차에, 마우스는 복강내 주사를 통해 5 mg의 땅콩 단백질을 받았다중심 체온은 주사 이후 90분 동안 직장으로 모니터링되었고, 마우스 혈청은 주사 이후 90분 및 24시간에 수집되었다 (도 19). 혈청은 ELISA를 위해 처리되었고, 땅콩-특이적 면역글로불린 E (IgE), 땅콩-특이적 면역글로불린 G1 (IgG1), 및 마우스 비만 세포 프로테아제-1 (mMCP-1)을 결정하였다. 이러한 결과는 대변 부티레이트의 증가는 효능을 예상하기에 충분하지 않았고, 중합체의 분자 및 형태적 특성은 불분명하게 치료적 효과에서의 차이를 야기한 것을 입증한다. 구체적으로, 분자량 및 블록 비만이 제형 1과 상이한 제형 2는 매일 투약되는 경우에 생리적 마커 및 알러지성 반응의 증상을 감소시키지 않는다.
실시예 10: 경구 위관영양법을 통한 중합체의 제형의 투여는 대변 부티레이트 농도에 대한 동등한 변화를 야기하였으나, 알러지성 반응 및 과민증의 생리적 마커를 감소시키는데 있어서 동등한 유효성을 야기하지 않는다. 동등한 유효성은 특정 중합체 분자 특성의 엄격한 조절을 요구한다.
중합체의 3개의 제형은 실시예 3 및 5에 기재된 방법을 사용하여 제조되었다 (도 20). 하나의 중합체는 0.75의 공중합체에서의 HPMA:BMA 블록의 비, 약 40,000 g/mol의 분자량, 및 동적 광 산란에 의한 60-70 nm의 입자 직경을 가지는 것으로 특성규명되고 실증되었다 ("제형 1"). 제2 중합체는 0.71의 공중합체에서의 HPMA:BMA 블록의 비, 약 52,000 g/mol의 분자량, 및 동적 광 산란에 의한 120-130 nm의 입자 직경을 가지는 것으로 특성규명되고 실증되었다("제형 3"). 제3 중합체는 0.77의 공중합체에서의 HPMA:BMA 블록의 비, 39,000 g/mol의 분자량, 및 동적 광 산란에 의한 75-82 nm의 입자 직경을 가지는 것으로 특성규명되고 실증되었다("제형 4").
GPC, DLS, 및 NMR에 의한 3개의 제형의 분석은 도 21-24에 도시되어 있다.
8 mg의 제형 1 및 제형 3은 위내 위관 영양법을 통해 단일 용량 경구 투여로 마우스의 그룹 (그룹당 N=8)으로 투여되었고, 각각의 마우스로부터의 대변 물질은 24시간의 기간에 걸쳐 수집되고 조합되었다. 샘플은 기체 크로마토그래피를 위해 처리되었고, 자유 부티레이트의 농도는 실시예 6에 기재된 방법을 사용하여 결정되었다. 이론적으로 방출된 부티레이트에 대한 자유 부티레이트의 비를 결정하였고, 전환 백분율로 전환되었다 (도 26).
이러한 3개의 제형은 실시예 5 및 7에 기재된 유도된 알러지 모델 절차를 사용하여 비교되었다 (도 27). 마우스가 복강내 주사를 통해 5 mg의 땅콩 단백질을 받은 이후, 중심 체온은 주사 이후 90분 동안 직장으로 모니터링되었고, 마우스 혈청은 주사 이후 90 분 및 24 시간 시점에 수집되었다. 혈청은 ELISA를 위해 처리되었고, 땅콩-특이적 면역글로불린 E (IgE), 땅콩-특이적 면역글로불린 G1 (IgG1), 및 마우스 비만 세포 프로테아제-1 (mMCP-1)을 결정하였다. 이러한 결과는 블록 비 차이가 아닌 분자량 차이가 치료적 효과를 야기하는 것을 입증한다. 구체적으로, 제형 1 및 3과 블록 비에 있어서 유의미하게 상이하지 않으나, 분자량 및 형태에서 상이한 제형 2는 매일 투약되는 경우에 생리적 마커 및 알러지성 반응의 증상이 감소되지 않는다. 분자 및 형태적 특성에 있어서만 약간 상이한 제형 1 및 3은 매일 투약되는 경우에 생리적 마커 및 알러지성 반응의 증상이 감소된다.
참조문헌
이의 일부가 상기에 인용되는 하기 참조문헌은 그 전문이 참조로 본원에 편입되어 있다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026

Claims (39)

  1. (i) 친수성 단량체 및 (ii) 하기 화학식 (II)의 단량체의 공중합체를 포함하는 조성물:
    Figure pct00027
    , 식 중 X는 O, NH, 또는 S이고; L은 알킬 사슬, 헤테로알킬 사슬, 치환된 알킬 사슬, 또는 치환된 헤테로알킬 사슬로부터 선택된 링커이고; SCFA는 단쇄 지방산이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 친수성 단량체가 폴리(에틸렌 옥사이드) ("PEG"), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 랜덤, 디- 또는 멀티블록 공중합체, 폴리(비닐 알코올), 폴리 에틸렌-코-비닐 알코올), 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(아크릴산), 폴리(메틸옥사졸린) ("PMOXA"), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(알킬아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(N-알킬아크릴아미드), 친수성 폴리펩타이드, 다당류, 폴리(N,N-디알킬아크릴아미드), 하이알루론산, 알기네이트, 사이클로덱스트린, 폴리(N-아크릴로일모폴린), 및 폴리(N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드) ("폴리HPMA")로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 형성하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 친수성 단량체가 메타크릴아미드 또는 메타크릴레이트 말단을 포함하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 친수성 단량체가 HPMA를 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 L이 (CH2)n이고, n은 1-16인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 L이 (CH2)nO(CO)-벤젠인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 단량체가 하기 화학식 (III)를 포함하는 조성물:
    Figure pct00028
  8. 제1항에 있어서, 상기 SCFA가 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 이의 분지형 형태, 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 SCFA가 부티르산인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물이 10-80 wt% 부티르산인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 공중합체가 친수성 블록 및 하기 화학식 (II)의 블록을 포함하는 블록 공중합체인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 하기 화학식 (IV)를 포함하고;
    Figure pct00029
    ; 식 중 Mh는 친수성 단량체이고, MF2는 상기 화학식 (II)의 단량체이고, a는 1-1000이고, b는 1-1000인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 공중합체가 랜덤 공중합체인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 하기 화학식 (V)을 포함하는 조성물:
    Figure pct00030
    ; 식 중 각각의 Y는 독립적으로 상기 화학식 (II):
    Figure pct00031
    의 측쇄와 폴리HPMA:
    Figure pct00032
    의 측쇄 측쇄로부터 독립적으로 선택되는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 단량체가 N-부타노일옥시알킬 메타크릴아미드를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 N-부타노일옥시알킬 메타크릴아미드 단량체가 2-부타노일옥시에틸 메타크릴아미드인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 공중합체가 블록 공중합체이고, 하기 화학식 (VI)을 포함하는 조성물:
    Figure pct00033
    ; 식 중 a 및 b는 독립적으로 1-1000이다.
  18. 제16항에 있어서, 상기 공중합체가 랜덤 공중합체이고, 하기 화학식 (V)를 포함하는 조성물:
    Figure pct00034
    ; 식 중 각각의 Y는 독립적으로 (i) 폴리HPMA:
    Figure pct00035
    의 측쇄와 (ii) 폴리(2-부타노일옥시에틸 메타크릴아미드):
    Figure pct00036
    의 측쇄로부터 선택된다.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 단량체가 N-부타노일옥시알킬 메타크릴레이트를 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 N-부타노일옥시알킬 메타크릴레이트 단량체가 2-부타노일옥시에틸 메타크릴레이트인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 공중합체가 블록 공중합체이고, 하기 화학식 (VII)을 포함하는 조성물:
    Figure pct00037
    ; 식 중 a 및 b는 독립적으로 1-1000이다.
  22. 제20항에 있어서, 상기 공중합체가 랜덤 공중합체이고, 하기 화학식 (V)를 포함하는 조성물:
    Figure pct00038
    ; 식 중 각각의 Y는 독립적으로 (i) 폴리HPMA:
    Figure pct00039
    의 측쇄와 (ii) 2-부타노일옥시에틸 메타크릴레이트로부터 선택된다.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 단량체가 N-(4-부타노일옥시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트 단량체를 포함하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 N-(4-부타노일옥시벤조일옥시)알킬 메타크릴레이트 단량체가 2-(4-부타노일옥시벤조일옥시)에틸 메타크릴레이트인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 공중합체가 블록 공중합체이고, 하기 화학식 (VIII)를 포함하는 조성물:
    Figure pct00040
    ; 식 중 a 및 b는 독립적으로 1-1000이다.
  26. 제24항에 있어서, 상기 공중합체가 랜덤 공중합체이고, 하기 화학식 (V)를 포함하는 조성물:
    Figure pct00041
    ; 식 중 각각의 Y는 독립적으로 (i) 폴리HPMA:
    Figure pct00042
    의 측쇄와 (ii) 폴리(2-(4-부타노일옥시벤조일옥시)에틸 메타크릴레이트):
    Figure pct00043
    의 측쇄로부터 선택된다.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 단량체가 N-(4-부타노일옥시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드 단량체를 포함하는 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 N-(4-부타노일옥시벤조일옥시)알킬 메타크릴아미드 단량체가 2-(4-부타노일옥시벤조일옥시)에틸 메타크릴아미드인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 공중합체가 블록 공중합체이고, 하기 화학식 (IX)을 포함하는 조성물:
    Figure pct00044
    ; 식 중 a 및 b는 독립적으로 1-1000이다.
  30. 제28항에 있어서, 상기 공중합체가 랜덤 공중합체이고, 하기 화학식 (V)을 포함하는 조성물:
    Figure pct00045
    ; 식 중 각각의 Y는 독립적으로 (i) 폴리HPMA:
    Figure pct00046
    의 측쇄와 (ii) 폴리(2-(4-부타노일옥시벤조일옥시)에틸 메타크릴아미드):
    Figure pct00047
    의 측쇄로부터 선택된다.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 조성물의 초분자 조립체를 포함하는 시스템.
  32. 제31항에 있어서, 상기 초분자 조립체가 교질입자 또는 나노입자인 시스템.
  33. 제31항 또는 제32항의 시스템 및 약제학적으로-허용가능한 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제31항 또는 제32항의 시스템 및 약제학적으로-허용가능한 캐리어를 포함하는 식품 또는 기능식품 조성물.
  35. 대상체에게 제33항의 약제학적 조성물 또는 대상체에게 제34항의 식품 또는 기능식품 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 방법은 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하기 위해 수행되는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환, 알러지, 염증성 병태, 감염, 대사 장애, 중추신경계의 질환, 결장암, 당뇨병, 자폐 스펙트럼 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  38. 제1항 내지 제30항 중 한 항의 조성물의 합성 방법.
  39. 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제30항 중 한 항의 조성물의 용도.
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