CN110891982A - 向肠道递送短链脂肪酸以用于人体保健和疾病治疗的聚合物材料 - Google Patents

向肠道递送短链脂肪酸以用于人体保健和疾病治疗的聚合物材料 Download PDF

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Abstract

本文提供例如可用于递送短链脂肪酸的聚合物材料。特别地，提供例如通过裂解共价键(例如，通过水解或酶促裂解)，形成稳定的纳米级结构并释放其有效载荷的聚合物。所述聚合物例如可用于将有效载荷(例如，SCFA)递送至肠道以用于保健和疾病治疗，并且在与人体微生物群变化有关的疾病(包括炎性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、代谢性疾病以及中枢神经系统疾病等)中具有广泛的适用性。

Description

向肠道递送短链脂肪酸以用于人体保健和疾病治疗的聚合物 材料
技术领域
本文提供例如可用于递送短链脂肪酸的聚合物材料。特别地，提供例如通过裂解共价键(例如，通过水解或酶促裂解)，形成稳定的纳米级结构并释放其有效载荷的聚合物。所述聚合物例如可用于将有效载荷(例如，短链脂肪酸(SCFA))递送至肠道以用于保健和疾病治疗，并且在与人体微生物群变化有关的疾病(包括炎性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、代谢性疾病以及中枢神经系统疾病等)中具有广泛的适用性。
背景技术
宿主菌群的相互作用对于建立适当的免疫稳态是必不可少的，并且自然选择的细菌种群的扰动(一种被称为微生态失调的病状)已与许多不同的病理联系在一起。微生态失调会导致对维持肠道稳态至关重要的细菌代谢物、尤其是肠道中碳水化合物的细菌发酵产生的短链脂肪酸的浓度降低。这些酸的缺乏已与多种病状相关，包括炎性疾病、自身免疫性疾病和过敏性疾病(Sandin等，2009；Nylund等，2015；Berni-Canani等，2016，以引用方式全文并入)、代谢性疾病(Meijer等，2010，以引用方式全文并入)和中枢神经系统疾病(Haghikia等，2015；MacFabe，2015，以引用方式全文并入)，等等。源自肠道细菌发酵的短链脂肪酸调节肠道Treg细胞的比例和功能能力(Arpaia等，2013；Furusawa等，2013；Smith等，2013，以引用方式全文并入)。作为肠上皮细胞的主要燃料来源，它们还通过增加增殖和粘液产生来促进屏障功能并降低通透性(Berni-Canani等，2015，以引用方式全文并入)。用短链脂肪酸补充饮食已在过敏、肥胖等动物模型中显示出治疗效果。
将短链脂肪酸治疗转化为临床应用一直充满挑战，因为在通过肠道的过程中迅速发生降解，并且分子本身，无论是游离碱还是酸盐，都不适口、有臭味且使胃部不适。肠溶包衣的短链脂肪酸产品可商购获得，但并未广泛使用，部分是由于上述缺点，以及它们不能紧密地堆积能显示治疗效果的足量药物活性短链脂肪酸。没有针对任何特定疾病的治疗或预防对这些产品进行专门评估。
克服以上限制的递送系统对于以上列举的短链脂肪酸的所有已知临床应用将是有用的。
发明内容
本文提供共聚物(例如，无规或嵌段)，其为短链至中链疏水或两亲羧酸(例如，链中有3-12个碳原子，本文统称为短链脂肪酸[“SCFA”])和这些酸的官能化衍生物的递送媒介物。聚合物将SCFA递送到肠道，包括小肠和大肠的粘膜衬里，并且在特定的实施方案中递送到回肠。SCFA和/或其衍生物以共价键连接到共聚物主链，共价键可通过水解或酶裂解，从而释放SCFA以对人类疾病产生所需的治疗效果。治疗效果针对的是肠道和肠粘液层的屏障功能，并且可以治疗涉及粘液层厚度或屏障功能的所有疾病。可以用本文所述的聚合物治疗的示例性人类疾病包括但不限于自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、乳糜泻)、过敏性和特应性疾病(例如各种类型的食物过敏、嗜酸性食管炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、宠物过敏、药物过敏)、炎性疾病(例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病)、传染性疾病、代谢紊乱、中枢神经系统疾病(例如多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病)、血液疾病(例如β地中海贫血)、结直肠癌、影响肠蠕动的疾病(例如腹泻)、I型糖尿病和自闭症谱系障碍等。通过任何合适的施用途径(例如口服、直肠等)施用共聚物，并且克服了与短链脂肪酸自身施用有关的已知限制。
本文的实施方案涉及(i)亲水性单体的聚合物和(ii)展示SCFA部分并通过甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺基团连接到共聚物的单体的共聚物(例如，无规或嵌段)、其超分子组装体、包含此类共聚物的纳米颗粒及其使用方法。在一些实施方案中，共聚物包含两种类型的单体的无规或伪无规分布。在其他实施方案中，共聚物是嵌段共聚物，其包含亲水性嵌段和包含展示SCFA部分并通过甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺基团连接到共聚物的单体的嵌段(例如，展示SFCA的聚(N-氧乙基甲基丙烯酸酯)嵌段、展示SFCA的聚(N-氧乙基甲基丙烯酰胺)嵌段、展示SFCA的聚(N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺)嵌段、展示SFCA的聚(N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯)嵌段等)。
本文所述的其中药物活性SCFA共价连接到聚合物链的聚合物药物递送系统的优势包括：掩盖SCFA的气味、提高SCFA的适口性以及增加SCFA的生物利用度(尤其是在远端肠道中)，否则其将不适合用于治疗。在一些实施方案中，携带SCFA的聚合物纳米颗粒可以更加紧密地堆积，从而递送治疗相关剂量的生物活性分子。在一些实施方案中，本文所述的递送系统可以在通过胃时存活下来并且在水解时(由pH变化触发)或通过酶促裂解(例如，通过细菌或宿主酯酶)提供针对肠屏障的SCFA治疗有效载荷，因此代表了短链脂肪酸递送的有吸引力的选择。
在一些实施方案中，本文提供以下物质的共聚物(例如嵌段或无规)：(i)亲水性单体(或多亲水性嵌段)的聚合物和(ii)N-氧烷基甲基丙烯酰胺单体(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酰胺)嵌段)，其具有通过共价键连接到此嵌段的SCFA部分或其他药学上相关的小分子。
在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酰胺单体(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酰胺)嵌段)包括选自由以下组成的组的单体：氧甲基甲基丙烯酰胺、2-氧乙基甲基丙烯酰胺、3-氧丙基甲基丙烯酰胺、N-氧异丙基甲基丙烯酰胺、4-氧丁基甲基丙烯酰胺、N-氧异丁基甲基丙烯酰胺，或具有更长或其他支链或取代的烷基链的N-氧烷基甲基丙烯酰胺。在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酰胺(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酰胺)嵌段)包含具有1-20个碳(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或其间的范围(例如，2-8))的直链烷基链。在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酰胺(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酰胺)嵌段)包含具有1-20个碳(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或其间的范围(例如，2-8))的支链烷基，诸如2-甲基戊基、3-乙基戊基、3,3-二甲基己基、2,3-二甲基己基、4-乙基-2-甲基己基，或任何其他合适的支链烷基。在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酰胺(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酰胺)嵌段)包含一个或多个碳-碳双键或三键(例如，烯基或炔基代替烷基)。在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酰胺(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酰胺)嵌段)包含杂烷基，其包括具有一个或多个杂原子(例如，O、S、NH等)取代烷基中的碳原子之一的前述烷基(例如，直链或支链)之一(例如，(CH2)nX(CH2)m，其中m和n独立地为1-10，并且X为O、S或NH)。在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酰胺(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酰胺)嵌段)包含取代的烷基，其包括具有一个或多个侧基取代基(例如，OH、NH2、＝O、卤素(例如，Cl、F、Br、I)、CN、CF3等)的前述烷基(例如，直链或支链)之一。在一些实施方案中，聚(N-氧烷基甲基丙烯酰胺)包含直链或支链烷基，其包含杂原子、侧基取代基、双键等的任何合适组合。在特定的实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酰胺(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酰胺)嵌段)是2-氧烷基甲基丙烯酰胺(聚(2-氧烷基甲基丙烯酰胺)嵌段)。
在一些实施方案中，本文提供以下物质的共聚物(例如嵌段或无规)：(i)亲水性单体(或多亲水性嵌段)的聚合物和(ii)N-氧烷基苯酚酯甲基丙烯酰胺(或聚(N-氧烷基苯酚酯甲基丙烯酰胺)嵌段)，其具有通过共价键连接到此嵌段的SCFA部分或其他药学上相关的小分子。
在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺)嵌段)包含选自由以下组成的组的单体：氧甲基4-苯酚甲基丙烯酰胺、2-氧乙基4-苯酚甲基丙烯酰胺、3-氧丙基4-苯酚甲基丙烯酰胺、4-氧丁基4-苯酚甲基丙烯酰胺，或具有更长或其他支链或取代的烷基链的N-氧烷基4-苯酚甲基丙烯酰胺。在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺)嵌段)包含具有1-20个碳(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或其间的范围(例如，2-8))的直链烷基链。在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺)嵌段)包含具有1-20个碳(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或其间的范围(例如，2-8))的支链烷基，诸如2-甲基戊基、3-乙基戊基、3,3-二甲基己基、2,3-二甲基己基、4-乙基-2-甲基己基，或任何其他合适的支链烷基。在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺)嵌段)包含一个或多个碳-碳双键或三键(例如，烯基或炔基代替烷基)。在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺)嵌段)包含杂烷基，其包括具有一个或多个杂原子(例如，O、S、NH等)取代烷基中的碳原子之一的前述烷基(例如，直链或支链)之一(例如，(CH2)nX(CH2)m，其中m和n独立地为1-10，并且X为O、S或NH)。在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酰胺)嵌段)包含取代的烷基，其包括具有一个或多个侧基取代基(例如，OH、NH2、＝O、卤素(例如，Cl、F、Br、I)、CN、CF3等)的前述烷基(例如，直链或支链)之一。在一些实施方案中，聚(N-氧烷基甲基丙烯酰胺)包含直链或支链烷基，其包含杂原子、侧基取代基、双键等的任何合适组合。在特定的实施方案中，N-氧烷基4-苯酚甲基丙烯酰胺是聚(2-氧乙基4-苯酚甲基丙烯酰胺)。
在一些实施方案中，具有或不具有上述任何烷基修饰的聚(N-氧烷基4-苯酚甲基丙烯酰胺)在苯酚环上的任何位置被以下部分取代，所述部分包括但不限于：烷基、羟基、烷氧基、胺、N-烷基胺、羧基、卤素、硝基及其衍生物。
在一些实施方案中，本文提供以下物质的共聚物(例如嵌段或无规)：(i)亲水性单体(或多亲水性嵌段)的聚合物和(ii)N-氧烷基甲基丙烯酸酯单体(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酸酯)嵌段)，其具有通过共价键连接到此嵌段的SCFA部分或其他药学上相关的小分子。
在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酸酯单体(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酸酯)嵌段)包括选自由以下组成的组的单体：氧甲基甲基丙烯酸酯、2-氧乙基甲基丙烯酸酯、3-氧丙基甲基丙烯酸酯、N-氧异丙基甲基丙烯酸酯、4-氧丁基甲基丙烯酸酯、N-氧异丁基甲基丙烯酸酯，或具有更长或其他支链或取代的烷基链的N-氧烷基甲基丙烯酸酯。在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酸酯(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酸酯)嵌段)包含具有1-20个碳(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或其间的范围(例如，2-8))的直链烷基链。在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酸酯(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酸酯)嵌段)包含具有1-20个碳(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或其间的范围(例如，2-8))的支链烷基，诸如2-甲基戊基、3-乙基戊基、3,3-二甲基己基、2,3-二甲基己基、4-乙基-2-甲基己基，或任何其他合适的支链烷基。在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酸酯(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酸酯)嵌段)包含一个或多个碳-碳双键或三键(例如，烯基或炔基代替烷基)。在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酸酯(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酸酯)嵌段)包含杂烷基，其包括具有一个或多个杂原子(例如，O、S、NH等)取代烷基中的碳原子之一的前述烷基(例如，直链或支链)之一(例如，(CH2)nX(CH2)m，其中m和n独立地为1-10，并且X为O、S或NH)。在一些实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酸酯(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酸酯)嵌段)包含取代的烷基，其包括具有一个或多个侧基取代基(例如，OH、NH2、＝O、卤素(例如，Cl、F、Br、I)、CN、CF3等)的前述烷基(例如，直链或支链)之一。在一些实施方案中，聚(N-氧烷基甲基丙烯酸酯)包含直链或支链烷基，其包含杂原子、侧基取代基、双键等的任何合适组合。在特定的实施方案中，N-氧烷基甲基丙烯酸酯(或聚(N-氧烷基甲基丙烯酸酯)嵌段)是2-氧烷基甲基丙烯酸酯(聚(2-氧烷基甲基丙烯酸酯)嵌段)。
在一些实施方案中，本文提供以下物质的共聚物(例如嵌段或无规)：(i)亲水性单体(或多亲水性嵌段)的聚合物和(ii)N-氧烷基苯酚酯甲基丙烯酸酯(或聚(N-氧烷基苯酚酯甲基丙烯酸酯)嵌段)，其具有通过共价键连接到此嵌段的SCFA部分或其他药学上相关的小分子。
在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯)嵌段)包含选自由以下组成的组的单体：氧甲基4-苯酚甲基丙烯酸酯、2-氧乙基4-苯酚甲基丙烯酸酯、3-氧丙基4-苯酚甲基丙烯酸酯、4-氧丁基4-苯酚甲基丙烯酸酯，或具有更长或其他支链或取代的烷基链的N-氧烷基4-苯酚甲基丙烯酸酯。在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯)嵌段)包含具有1-20个碳(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或其间的范围(例如，2-8))的直链烷基链。在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯)嵌段)包含具有1-20个碳(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或其间的范围(例如，2-8))的支链烷基，诸如2-甲基戊基、3-乙基戊基、3,3-二甲基己基、2,3-二甲基己基、4-乙基-2-甲基己基，或任何其他合适的支链烷基。在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯)嵌段)包含一个或多个碳-碳双键或三键(例如，烯基或炔基代替烷基)。在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯)嵌段)包含杂烷基，其包括具有一个或多个杂原子(例如，O、S、NH等)取代烷基中的碳原子之一的前述烷基(例如，直链或支链)之一(例如，(CH2)nX(CH2)m，其中m和n独立地为1-10，并且X为O、S或NH)。在一些实施方案中，N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯单体(或聚(N-氧烷基4-苯酚酯甲基丙烯酸酯)嵌段)包含取代的烷基，其包括具有一个或多个侧基取代基(例如，OH、NH2、＝O、卤素(例如，Cl、F、Br、I)、CN、CF3等)的前述烷基(例如，直链或支链)之一。在一些实施方案中，聚(N-氧烷基甲基丙烯酸酯)包含直链或支链烷基，其包含杂原子、侧基取代基、双键等的任何合适组合。在特定的实施方案中，N-氧烷基4-苯酚甲基丙烯酸酯是聚(2-氧乙基4-苯酚甲基丙烯酸酯)。
在一些实施方案中，具有或不具有上述任何烷基修饰的聚(N-氧烷基4-苯酚甲基丙烯酸酯)在苯酚环上的任何位置被以下部分取代，所述部分包括但不限于：烷基、羟基、烷氧基、胺、N-烷基胺、羧基、卤素、硝基及其衍生物。
在一些实施方案中，亲水性单体的聚合物选自由以下组成的组：聚(氧化乙烯)(“PEG”)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)无规二嵌段或多嵌段共聚物、聚(乙烯醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(甲基噁唑啉)(“PMOXA”)、聚(乙基噁唑啉)、聚(烷基丙烯酸酯)、聚丙烯酰胺、聚(N-烷基丙烯酰胺)、亲水性多肽、多糖、聚(N,N-二烷基丙烯酰胺)、透明质酸、藻酸盐、环糊精，或聚(N-丙烯酰吗啉)。在一些实施方案中，亲水性单体的聚合物(无论是嵌段共聚物还是无规共聚物的形式)通过甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺基团连接到共聚物。在特定的实施方案中，亲水性嵌段是聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)(“pHPMA”或“polyHPMA”)。在某些实施方案中，polyHPMA嵌段的分子量为7000-15,000Da(例如，7000Da、8000Da、9000Da、10000Da、11000Da、12000Da、13000Da、14000Da、15000Da其间的范围(例如，9000-14000Da))。
在特定的实施方案中，共聚物包含共价连接的SCFA部分或其他药学上相关的小分子。在一些实施方案中，SCFA部分选自由以下组成的组：乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸，及其衍生物。在一些实施方案中，包含具有12个或更少碳(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或其中的任何范围(例如，3-10))的脂族尾部的任何脂肪酸都可用于本文的实施方案。在一些实施方案中，SCFA部分是丁酸盐(丁酸)或异丁酸盐(异丁酸)。
在一些实施方案中，亲水性嵌段和展示SCFA(或展示其他药学上相关的小分子)的嵌段的比率在0.25与03.5之间(例如0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5或其间的范围(例如0.7-1.8))。在一些实施方案中，亲水性单体和展示SCFA(或展示其他药学上相关的小分子)的单体的比率在0.5与2.0之间(例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0或其间的范围(例如0.7-1.8))。
在一些实施方案中，聚合物包含亲水性单体和疏水性单体的掺入比为20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20(或其间的任何范围)。
在一些实施方案中，聚合物包含20-80重量百分比(例如，20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、65wt％、70wt％、75wt％、80wt％或其间的范围)的亲水性单体。在一些实施方案中，聚合物包含20-80重量百分比(例如，20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、65wt％、70wt％、75wt％、80wt％或其间的范围)的疏水性单体。
在一些实施方案中，本文提供共聚物，所述共聚物包含HPMA单体(或polyHPMA嵌段)；和SCFA部分(例如，丁酸盐或异丁酸盐)或其他药学上相关的小分子，其经由接头基团，通过甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺基团共价连接到共聚物。
在一些实施方案中，本文提供超分子组装体，其包含多种本文所述(例如，分散在液体中)的共聚物(例如，包含SCFA或其他小分子货物)。在一些实施方案中，组装体是直径在10-1000nm之间(例如10、20、50、100、200、500、1000nm或其间的范围(例如，50-500nm))的纳米颗粒。在某些实施方案中，多种嵌段共聚物包括自组装或共价连接以形成纳米颗粒的直链和支链共聚物。在其他实施方案中，组装体是胶束。在其他实施方案中，超分子组装体被分离(例如，以粉末形式)并再分散(例如，在液体中)。
在一些实施方案中，本文提供将靶分子(例如，SCFA)递送至受试者(例如，人类受试者、雄性受试者、雌性受试者等)的方法，所述方法包括提供本文所述的共聚物的超分子组装体，其中超分子组装体包含靶分子(例如，SCFA)；并使受试者与超分子组装体接触，从而将靶分子递送至受试者。在一些实施方案中，通过任何合适的施用途径将包含本文所述的嵌段共聚物和/或其超分子组装体的组合物(例如，药物组合物)施用给受试者。在一些实施方案中，靶分子(例如，SCFA)共价连接到超分子组装体。在特定的实施方案中，当给予受试者时，超分子组装体经口服接触(例如，施用)。在一些实施方案中，当与受试者接触时，超分子组装体分散在液体载体中。在其他实施方案中，当与受试者接触时，超分子组装体是固体。在一些实施方案中，超分子组装体用作药剂。
在一些实施方案中，本文提供本文所述的共聚物的超分子组装体在药剂制造中的用途。
在一些实施方案中，本文提供药物组合物，其包含本文所述的超分子组装体。在特定的实施方案中，超分子组装体与药学上可接受的载体(例如，被认为是安全和有效的)组合并且施用于受试者(例如，不引起不希望的生物副作用或不期望的相互作用)。
在一些实施方案中，本文提供组合物，其包含(i)亲水性单体和(ii)式(I)的单体的共聚物：
Figure BDA0002237513050000111
其中X为O、NH或S；其中L为选自烷基链、杂烷基链、取代的烷基链或取代的杂烷基链的接头；其中共聚物展示一种或多种短链脂肪酸(SCFA)部分。
在一些实施方案中，本文提供组合物，其包含(i)亲水性单体和(ii)式(II)的单体的共聚物：
Figure BDA0002237513050000112
其中X为O、NH或S；其中L为选自烷基链、杂烷基链、取代的烷基链或取代的杂烷基链的接头；并且其中SCFA是短链脂肪酸。
在一些实施方案中，亲水性单体形成选自由以下组成的组的聚合物：聚(氧化乙烯)(“PEG”)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)无规二嵌段或多嵌段共聚物、聚(乙烯醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(甲基噁唑啉)(“PMOXA”)、聚(乙基噁唑啉)、聚(烷基丙烯酸酯)、聚丙烯酰胺、聚(N-烷基丙烯酰胺)、亲水性多肽、多糖、聚(N,N-二烷基丙烯酰胺)、透明质酸、藻酸盐、环糊精、聚(N-丙烯酰吗啉)和聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)(“polyHPMA”)。在一些实施方案中，亲水性单体包含用于聚合的甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸酯末端。在一些实施方案中，亲水性单体包括HPMA。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的L是(CH2)n，其中n为1-16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或其间的范围)。在一些实施方案中，L是(CH2)nO(CO)-苯。在一些实施方案中，SCFA共价连接到式(I)的单体。在一些实施方案中，连接到式(I)的单体的SCFA包括式(II)：
Figure BDA0002237513050000121
在一些实施方案中，连接到式(I)或式(II)的单体的SCFA包括式(III)：
Figure BDA0002237513050000122
在一些实施方案中，SCFA选自由以下组成的组：乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、其支链形式和其衍生物。在一些实施方案中，SCFA是丁酸。
在一些实施方案中，共聚物是包含亲水性嵌段和式(I)或式(II)的嵌段的嵌段共聚物。在一些实施方案中，嵌段共聚物包括式(IV)
Figure BDA0002237513050000123
其中Mh是亲水性单体的侧链，MF2是式(II)的单体的侧链：
Figure BDA0002237513050000124
其中a为1-1000(例如，10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、133、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000或其间的范围)并且b为1-1000(例如，10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、133、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000或其间的范围)。
在一些实施方案中，共聚物是无规共聚物。在一些实施方案中，无规共聚物包括式(V)：
Figure BDA0002237513050000131
其中每个Y独立地选自由式(II)形成的聚合物的侧链：
Figure BDA0002237513050000132
和
polyHPMA的侧链：
Figure BDA0002237513050000133
在一些实施方案中，存在2、5、10、20、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900个或其间的范围的重复的展示Y的基团。
在一些实施方案中，式(II)的单体包括N-丁酰氧烷基甲基丙烯酰胺。在一些实施方案中，N-丁酰氧烷基甲基丙烯酰胺单体是2-丁酰氧乙基甲基丙烯酰胺。在一些实施方案中，共聚物是嵌段共聚物并且包括式(VI)：
Figure BDA0002237513050000141
其中a和b独立地为1-1000(例如，10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、133、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000或其间的范围)。在一些实施方案中，共聚物是无规共聚物并且包括式(V)：
Figure BDA0002237513050000142
其中每个Y独立地选自(i)polyHPMA的侧链：
Figure BDA0002237513050000143
和(ii)聚(2-丁酰氧乙基甲基丙烯酰胺)的侧链。在一些实施方案中，存在2、5、10、20、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900个或其间的范围的重复的展示Y的基团。
在一些实施方案中，式(II)的单体包括N-丁酰氧烷基甲基丙烯酸酯。在一些实施方案中，N-丁酰氧烷基甲基丙烯酸酯单体是2-丁酰氧乙基甲基丙烯酸酯。在一些实施方案中，共聚物是嵌段共聚物并且包括式(VII)：
Figure BDA0002237513050000151
其中a和b独立地为1-1000(例如，10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、133、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000或其间的范围)。在一些实施方案中，共聚物是无规共聚物并且包括式(V)：
Figure BDA0002237513050000152
其中每个Y独立地选自(i)polyHPMA的侧链：
Figure BDA0002237513050000153
和(ii)聚(2-丁酰氧乙基甲基丙烯酰胺)的侧链。在一些实施方案中，存在2、5、10、20、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900个或其间的范围的重复的展示Y的基团。
在一些实施方案中，式(II)的单体包括N-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯。在一些实施方案中，N-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯单体是2-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯。在一些实施方案中，共聚物是嵌段共聚物并且包括式(VIII)：
Figure BDA0002237513050000161
其中a和b独立地为1-1000(例如，10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、133、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000或其间的范围)。在一些实施方案中，共聚物是无规共聚物并且包括式(V)：
Figure BDA0002237513050000162
其中每个Y独立地选自(i)polyHPMA的侧链：
Figure BDA0002237513050000163
和(ii)聚(2-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯)的侧链：
Figure BDA0002237513050000164
在一些实施方案中，存在2、5、10、20、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900个或其间的范围的重复的展示Y的基团。
在一些实施方案中，式(II)的单体包括N-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺。在一些实施方案中，N-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺单体是2-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酰胺。在一些实施方案中，共聚物是嵌段共聚物并且包括式(IX)：
Figure BDA0002237513050000171
其中a和b独立地为1-1000(例如，10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、133、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000或其间的范围)。在一些实施方案中，共聚物是无规共聚物并且包括式(V)：
Figure BDA0002237513050000172
其中每个Y独立地选自(i)polyHPMA的侧链：
Figure BDA0002237513050000173
和(ii)聚(2-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酰胺)的侧链：
Figure BDA0002237513050000181
在一些实施方案中，存在2、5、10、20、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900个或其间的范围的重复的展示Y的基团。
在一些实施方案中，本文提供本文所述的共聚物的超分子组装体。在一些实施方案中，超分子组装体是胶束或纳米颗粒。
在一些实施方案中，本文提供药物组合物，其包含本文所述的超分子组装体或共聚物和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供食品或保健品组合物，其包含本文所述的超分子组装体或共聚物。
在一些实施方案中，本文提供包括向受试者施用本文所述的药物组合物、食品或保健品组合物的方法。在一些实施方案中，执行所述方法以治疗或预防疾病或病状。在一些实施方案中，疾病或病状选自由以下组成的组：自身免疫性疾病、过敏、炎性疾病、感染、代谢紊乱、中枢神经系统疾病、结肠癌、糖尿病、自闭症谱系障碍。
在一些实施方案中，本文提供合成或制造本文所述的共聚物、超分子组装体、药物组合物、食品和/或保健品组合物的方法。
在一些实施方案中，本文提供本文所述的共聚物、超分子组装体、药物组合物、食品和/或保健品组合物用于治疗或预防疾病或病状的用途。
附图说明
图1：具有药物活性小分子的N-氧烷基甲基丙烯酰胺单体的合成
图2A-B：具有药物活性小分子的(A)2-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺)和(B)2-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯单体的合成。
图3：用于对照媒介物的单体的合成。
图4：嵌段共聚物pHPMA-b-pBMA的合成。
图5：嵌段共聚物pHPMA-b-pBBOMA的合成。
图6：N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺(2)的1H-NMR(500MHz,CDCl3)。
图7：N-丁酰氧乙基甲基丙烯酰胺(3)的1H-NMR(500MHz,CDCl3)。
图8：pHPMA(5)的1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)。
图9：pHPMA-b-pBMA(6)的1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)。
图10：共聚物pHPMA-b-pBMA(HPMA/BMA＝0.71)溶液在不同浓度下的动态光散射数据。在80mg/mL时，溶液显示出一个尖锐的峰，直径为64.6nm。
图11：在时间0时口服施用嵌段共聚物的一天后粪便中丁酸盐的浓度。
图12：每天口服施用嵌段共聚物持续五天，之后戒断嵌段共聚物两天后，粪便中丁酸盐的浓度。
图13：在经过和未经过聚合物治疗的情况下，花生蛋白激发后随时间推移的核心体温。“过敏阳性对照”或“过敏”是指通过以5mg花生蛋白+10μg霍乱毒素佐剂的胃内管饲法致敏，在小鼠中诱发了对花生的过敏。“非过敏阴性对照”是指仅使用了10μg霍乱毒素佐剂，未诱发过敏。
图14：在经过和未经过聚合物治疗的情况下，花生蛋白激发后24小时内血清中花生特异性IgE的浓度。“过敏阳性对照”或“过敏”是指通过以5mg花生蛋白+10μg霍乱毒素佐剂的胃内管饲法致敏，在小鼠中诱发了对花生的过敏。“非过敏阴性对照”是指仅使用了10μg霍乱毒素佐剂，未诱发过敏。
图15：在经过和未经过聚合物治疗的情况下，花生蛋白激发后24小时内血清中花生特异性IgG1的浓度。“过敏阳性对照”或“过敏”是指通过以5mg花生蛋白+10μg霍乱毒素佐剂的胃内管饲法致敏，在小鼠中诱发了对花生的过敏。“非过敏阴性对照”是指仅使用了10μg霍乱毒素佐剂，未诱发过敏。
图16：在经过和未经过聚合物治疗的情况下，花生蛋白激发后90分钟内血清中小鼠肥大细胞蛋白酶1的浓度。“过敏阳性对照”或“过敏”是指通过以5mg花生蛋白+10μg霍乱毒素佐剂的胃内管饲法致敏，在小鼠中诱发了对花生的过敏。“非过敏阴性对照”是指仅使用了10μg霍乱毒素佐剂，未诱发过敏。
图17：花生蛋白激发后经丁酸钠治疗或未经治疗(标记为“阳性对照”或“PN+CT”或“仅CT”)的小鼠体内过敏性敏感的指标的比较。左图为小鼠核心体温的变化，中图为花生特异性IgE的量，右图为花生特异性IgG1的量。
图18：53.3mg/mL的1X PBS中列出的HPMA与BMA比率的聚合物颗粒的DLS
图19：在经过和未经过聚合物和丁酸钠治疗的情况下，花生蛋白激发后随时间推移的核心体温，显示出在HPMA/BMA＝1.01(“丁酸盐聚合物”)时或无聚合物的丁酸钠时没有保护作用。
图20：采用GPC、NMR和DLS表征的pHPMA-b-pBMA制剂的比较。
图21A-C：A.pHPMA-b-pBMA制剂1的GPC曲线；B.pHPMA-b-pBMA制剂1的DLS曲线；C.用于确定制剂1的分子量和HPMA:BMA嵌段比的NMR光谱和积分。
图22A-C：A.pHPMA-b-pBMA制剂4的GPC曲线；B.pHPMA-b-pBMA制剂4的DLS曲线；C.用于确定制剂4的分子量和HPMA:BMA嵌段比的NMR光谱和积分。
图23A-C：A.pHPMA-b-pBMA制剂3的GPC曲线；B.pHPMA-b-pBMA制剂3的DLS曲线；C.用于确定制剂3的分子量和HPMA:BMA嵌段比的NMR光谱和积分。
图24A-C：A.不同批次的聚合物pHPMA-b-pBMA的叠置GPC曲线；B.对应于聚合物pHPMA-b-pBMA的约16分钟时(A.)波峰的叠置细节，显示出分子量和洗脱时间的差异；C.不同批次的聚合物pHPMA-b-pBMA的叠置DLS曲线，显示出不同的分子量导致不同的粒径。
图25：不同pHPMA-b-pBMA溶液的照片，显示出取决于粒径和分子量的溶液颜色和不透明度的差异。
图26：给小鼠单剂量后，对于制剂1或制剂3，从聚合物主链释放的丁酸盐的百分比。
图27A-D：比较(A)激发后随时间推移的核心体温、(B)激发前24小时血清中花生特异性IgE的浓度、(C)激发前24小时血清中花生特异性IgG1的浓度，和(D)当小鼠每天经制剂3治疗或丁酸钠治疗或未经治疗时，花生蛋白激发后90分钟内血清中小鼠肥大细胞蛋白酶1的浓度。
定义
尽管可在本文所述的实施方案的实践或测试中使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但本文描述了一些优选的方法、组合物、装置和材料。然而，在描述本发明组合物和方法之前，应理解本发明不限于所描述的具体分子、组合物、方法或方案，因为这些都可以随着常规实验和优化而变化。还应理解，在描述中使用的术语仅是出于描述具体变型或实施方案的目的，而不意图限制本文所述的实施方案的范围。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。然而，当发生冲突时，以本说明书(包括定义)为准。因此，以下定义适用于本文所述的实施方案的上下文。
除非上下文另外明确规定，否则如本文和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”以及“所述(the)”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种嵌段共聚物”是指一种或多种嵌段共聚物及本领域技术人员已知的它的等效物，等等。
如本文所用，术语“包括”及其语言变体表示存在所列举的特征、要素、方法步骤等，但不排除其他特征、要素、方法步骤等的存在。相反，术语“由……组成”及其语言变体表示存在所列举的特征、要素、方法步骤等，并且不包括任何未列举的特征、要素、方法步骤等，但通常伴有的杂质除外。短语“基本上由……组成”表示所列举的特征、要素、方法步骤等，以及不会实质性影响组合物、系统或方法的基本性质的任何其他特征、要素、方法步骤等。本文的许多实施方案使用了开放的“包含”语言进行描述。此类实施方案涵盖了多个封闭的“由……组成”和/或“基本上由”组成的实施方案，其可以替代地使用这种语言来主张或描述。
如本文所用，术语“短链脂肪酸”(“SCFA”)是指连接到饱和或不饱和的脂族链的羧酸，所述脂族链的长度为12个碳或更少。
如本文所用，术语“脂肪酸衍生物”(具体地“SCFA衍生物”)是指通过对脂肪酸分子(例如，SCFA分子)进行简单修饰(例如，酰胺化、甲基化、卤化等)而获得的小分子化合物。例如，示例性的丁酸盐衍生物为：丁酰胺、D-或L-氨基正丁酸、α-或β-氨基正丁酸、精氨酸丁酸盐、三丁酸甘油酯(butyrin)、苯基丁酸盐(例如，4-、3-、2-)、二甲基丁酸盐、4-卤代丁酸盐(例如，氟-、氯-、溴-、碘-)、3-卤代丁酸盐(例如，氟-、氯-、溴-、碘-)、2-卤代丁酸盐(例如，氟-、氯-、溴-、碘-)、羟丁酸盐，和甲基丁酸盐。其他SCFA的其他丁酸盐衍生物和类似衍生物也在本文所述的SCFA衍生物的范围内。
如本文所用，术语“共聚物”是指由两种或更多种不同的单体亚单元形成的聚合物。示例性共聚物包括交替共聚物、无规共聚物、嵌段共聚物等。
如本文所用，术语“嵌段共聚物”是指其中重复亚单元是聚合物嵌段的共聚物，即聚合物的聚合物。在嵌段A和B的共聚物中，A和B各自代表通过单体聚合获得的聚合物实体本身。此类嵌段共聚物的示例性构型包括支链、星形、二嵌段、三嵌段等。
如本文所用，术语“超分子”(例如，“超分子组装体”)是指分子和/或溶液(例如，聚合物、大分子等)与多组分组装体、复合物、系统和/或由此形成的纤维之间的非共价相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指本领域中常规的与治疗剂一起向受试者施用的无毒的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封物质、调配助剂、赋形剂或载体。药学上可接受的载体应在所用剂量和浓度下对接受者无毒，并且可与制剂的其他成分相容。药学上可接受的载体应适于所用制剂。举例来说，如果治疗剂待经口服施用，那么载体可为凝胶胶囊。“药物组合物”通常包含至少一种活性剂(例如，本文所述的共聚物)和药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“有效量”是指足以实现有益或所需结果的组合物(例如，药物组合物)的量。有效量可以一次或多次施用、施加或给药来施用，并且不意图限于具体制剂或施用途径。
如本文所用，术语“施用”是指将药物、前药或其他剂，或治疗性治疗(例如，本发明的药物组合物)给予受试者或者体内、体外或离体细胞、组织和器官的行为。向人类的示例性施用途径可为通过眼(例如，眼内、玻璃体内、眼周、眼用等)、口(口服)、皮肤(透皮)、鼻(经鼻)、肺(吸入)、口部黏膜(颊)、耳、直肠、通过注射(例如，静脉内、皮下、瘤内、腹膜内等)等。
如本文所用，术语“......的共同施用”和“共同施用......”是指对受试者施用至少两种剂或疗法。在一些实施方案中，两种或更多种剂或疗法的共同施用是同时的(例如，在相同或分开的制剂中)。在其他实施方案中，第一剂/疗法在第二剂/疗法之前施用。本领域的技术人员理解，所用的各种剂或疗法的制剂和/或施用途径可变化。本领域的技术人员可容易地确定共同施用的适当剂量。在一些实施方案中，当共同施用剂或疗法时，相应的剂或疗法在比适于其单独施用的剂量低的剂量下施用。因此，共同施用在剂或疗法的共同施用降低潜在有害(例如，有毒)的剂的必要剂量的实施方案中是尤其合意的。
如本文所用，术语“纳米颗粒”是指平均尺寸(例如，直径、宽度、长度等)小于1μm的颗粒，例如，<500nm(“sub-500-nm纳米颗粒”)、<100nm(“sub-100-nm纳米颗粒”)、<50nm(“sub-50-nm纳米颗粒”)。
如本文所用，术语“生物相容性”是指当施用于受试者时不会造成或引起明显不利作用的材料、化合物或组合物。限制生物相容性的可能不良作用的实例包括但不限于过度炎症、过度或不良免疫反应和中毒。
如本文所用，术语“生物稳定的”是指在生理或类似的水性环境中不容易分解或降解的组合物或材料。相反，术语“可生物降解的”在本文中是指在生理或其他环境中容易分解(例如，解聚、水解、酶促降解、解离等)的组合物或材料。
如本文所用，术语“取代的”是指基团(例如，烷基等)被一个或多个另外的基团修饰。取代基的非限制性实例包括例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、NH2)-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)，和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；和烷基、烯基、炔基，其各自可视情况被以下取代：卤素、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、碳环和杂环；其中每个Ra独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、碳环和杂环，其中每个Ra在化合价允许的情况下可以任选地被以下取代：卤素、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)，和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；并且其中每个Rb独立地选自直连键或直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且每个Rc是直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。取代基可选自但不限于：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、异氰酸根基、硫氰酸根基、异硫氰酸根基、硝基、全卤烷基、全氟烷基、和氨基，包括单和二取代的氨基，及其受保护的衍生物。除了展示取代基部分的烷烃外，“取代的烷基”还包括炔烃和烯烃。
如本文所用，术语“伪无规”是指不采取任何步骤或措施来控制单体或组分的添加顺序的过程所产生的序列或结构。
如本文所用，术语“展示”是指分子、单体、聚合物、纳米结构或其他化学实体对暴露于溶剂的官能团的呈现。
具体实施方式
本文提供例如可用于递送短链脂肪酸的聚合物材料。特别地，提供例如通过裂解共价键(例如，通过水解或酶促裂解)，形成稳定的纳米级结构并释放其有效载荷的聚合物。所述聚合物例如可用于将有效载荷(例如，SCFA)递送至肠道以用于保健和疾病治疗，并且在与人体微生物群变化有关的疾病(包括炎性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、代谢性疾病以及中枢神经系统疾病等)中具有广泛的适用性。
在一些实施方案中，本文提供以下物质的共聚物(例如，嵌段或无规)：亲水性单体(或其嵌段)和展示侧基的甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸酯单体(或其嵌段)。在一些实施方案中，提供用于将这些共聚物组装成纳米颗粒、胶束或其他递送系统的方法。在一些实施方案中，提供用于施用所述共聚物和包含此类共聚物的递送系统以用于治疗或预防各种疾病和病状的方法。特别地，将聚合物官能化以递送药学上相关的小分子部分(例如，SCFA)，其与利用共价键的断裂(例如，通过水解或酶活性)来治疗人类疾病有关。在一些实施方案中，使用合适的单体与引发剂的可逆加成-断裂链转移(“RAFT”)聚合获得共聚物。
在一些实施方案中，聚合物是包含N-羟丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)单体的无规共聚物。其他合成的天然分子或聚合物可用作亲水性单体。
在一些实施方案中，HPMA-(N-羟乙基甲基丙烯酰胺)共聚物是HPMA单体和N-羟乙基甲基丙烯酰胺单体的共聚物(例如，无规共聚物)。游离的HPMA末端(例如，未连接到N-羟乙基丙烯酰胺嵌段)可以是许多化学基团之一，包括但不限于羟基、甲氧基、硫醇、胺、马来酰亚胺、卤素、聚合物链转移剂、保护基、药物、生物分子或组织靶向部分。一部分或全部N-羟乙基甲基丙烯酰胺单体展示共价连接到羟乙基官能团的药学上相关的小分子。药学上相关的小分子的优选实施方案是短链和中链脂肪酸(“SCFA”)及其衍生物，其链中包含至多12个碳原子，例如，链中包含3至10个碳原子。链可以是直链或支链。SCFA的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、异丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐和本文所述的其他SCFA以及其衍生物。游离的SCFA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于甲基、羟基、甲氧基、硫醇、胺、N-烷基胺等。
在一些实施方案中，HPMA-(N-羟乙基甲基丙烯酸酯)共聚物是HPMA单体和N-羟乙基甲基丙烯酸酯单体的共聚物(例如，无规共聚物)。游离的HPMA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于羟基、甲氧基、硫醇、胺、马来酰亚胺、卤素、聚合物链转移剂、保护基、药物、生物分子或组织靶向部分。一部分或全部N-羟乙基甲基丙烯酸酯单体展示共价连接到羟乙基官能团的药学上相关的小分子。药学上相关的小分子的优选实施方案是短链和中链脂肪酸(“SCFA”)及其衍生物，其链中例如包含3至12个(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或其间的范围)碳原子。链可以是直链或支链。SCFA的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、异丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐和本文所述的其他SCFA以及其衍生物。游离的SCFA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于甲基、羟基、甲氧基、硫醇、胺、N-烷基胺等。
在一些实施方案中，HPMA-(N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯共聚物是HPMA单体和N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯单体的共聚物(例如，无规共聚物)。游离的HPMA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于羟基、甲氧基、硫醇、胺、马来酰亚胺、卤素、聚合物链转移剂、保护基、药物、生物分子或组织靶向部分。一部分或全部N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯单体展示共价连接到羟乙基官能团的药学上相关的小分子。药学上相关的小分子的优选实施方案是短链和中链脂肪酸(“SCFA”)及其衍生物，其链中例如包含3至12个(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或其间的范围)碳原子。链可以是直链或支链。SCFA的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、异丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐和本文所述的其他SCFA以及其衍生物。游离的SCFA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于甲基、羟基、甲氧基、硫醇、胺、N-烷基胺等。
在一些实施方案中，HPMA-(N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺共聚物是HPMA单体和N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺单体的共聚物(例如，无规共聚物)。游离的HPMA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于羟基、甲氧基、硫醇、胺、马来酰亚胺、卤素、聚合物链转移剂、保护基、药物、生物分子或组织靶向部分。一部分或全部N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺单体展示共价连接到羟乙基官能团的药学上相关的小分子。药学上相关的小分子的优选实施方案是短链和中链脂肪酸(“SCFA”)及其衍生物，其链中例如包含3至12个(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或其间的范围)碳原子。链可以是直链或支链。SCFA的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、异丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐和本文所述的其他SCFA以及其衍生物。游离的SCFA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于甲基、羟基、甲氧基、硫醇、胺、N-烷基胺等。
在一些实施方案中，聚合物是包含聚(N-羟丙基甲基丙烯酰胺)作为亲水性嵌段的嵌段共聚物。其他合成的天然分子或聚合物可用作亲水性嵌段。
在一些实施方案中，HPMA-(N-羟乙基甲基丙烯酰胺)共聚物由共价连接到N-羟乙基甲基丙烯酰胺嵌段的亲水性polyHPMA嵌段构成。未连接到N-羟乙基甲基丙烯酰胺嵌段的游离的HPMA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于羟基、甲氧基、硫醇、胺、马来酰亚胺、卤素、聚合物链转移剂、保护基、药物、生物分子或组织靶向部分。N-羟乙基甲基丙烯酰胺嵌段展示共价连接到羟乙基官能团的药学上相关的小分子。药学上相关的小分子的优选实施方案是短链和中链脂肪酸(“SCFA”)及其衍生物，其链中例如包含3至12个(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或其间的范围)碳原子。链可以是直链或支链。SCFA的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、异丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐和本文所述的其他SCFA以及其衍生物。未连接到N-羟乙基甲基丙烯酰胺嵌段的游离的SCFA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于甲基、羟基、甲氧基、硫醇、胺、N-烷基胺等。
在一些实施方案中，HPMA-(N-羟乙基甲基丙烯酸酯)共聚物由共价连接到N-羟乙基甲基丙烯酸酯嵌段的亲水性polyHPMA嵌段构成。未连接到N-羟乙基甲基丙烯酸酯嵌段的游离的HPMA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于羟基、甲氧基、硫醇、胺、马来酰亚胺、卤素、聚合物链转移剂、保护基、药物、生物分子或组织靶向部分。N-羟乙基甲基丙烯酸酯嵌段展示共价连接到羟乙基官能团的药学上相关的小分子。药学上相关的小分子的优选实施方案是短链和中链脂肪酸(“SCFA”)及其衍生物，其链中例如包含3至12个(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或其间的范围)碳原子。链可以是直链或支链。SCFA的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、异丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐和本文所述的其他SCFA以及其衍生物。未连接到N-羟乙基甲基丙烯酸酯嵌段的游离的SCFA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于甲基、羟基、甲氧基、硫醇、胺、N-烷基胺等。
在一些实施方案中，HPMA-(N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯)共聚物由共价连接到N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯嵌段的亲水性polyHPMA嵌段构成。未连接到N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯嵌段的游离的HPMA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于羟基、甲氧基、硫醇、胺、马来酰亚胺、卤素、聚合物链转移剂、保护基、药物、生物分子或组织靶向部分。N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯嵌段展示共价连接到羟乙基官能团的药学上相关的小分子。药学上相关的小分子的优选实施方案是短链和中链脂肪酸(“SCFA”)及其衍生物，其链中例如包含3至12个(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或其间的范围)碳原子。链可以是直链或支链。SCFA的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、异丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐和本文所述的其他SCFA以及其衍生物。未连接到N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯嵌段的游离的SCFA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于甲基、羟基、甲氧基、硫醇、胺、N-烷基胺等。
在一些实施方案中，HPMA-(N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺)共聚物由共价连接到N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺嵌段的亲水性polyHPMA嵌段构成。未连接到N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺嵌段的游离的HPMA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于羟基、甲氧基、硫醇、胺、马来酰亚胺、卤素、聚合物链转移剂、保护基、药物、生物分子或组织靶向部分。N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺嵌段展示共价连接到羟乙基官能团的药学上相关的小分子。药学上相关的小分子的优选实施方案是短链和中链脂肪酸(“SCFA”)及其衍生物，其链中例如包含3至12个(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或其间的范围)碳原子。链可以是直链或支链。SCFA的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、异丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐和本文所述的其他SCFA以及其衍生物。未连接到N-(4-羟基苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺嵌段的游离的SCFA末端可以是许多化学基团之一，包括但不限于甲基、羟基、甲氧基、硫醇、胺、N-烷基胺等。
嵌段的分子量可以变化，因此其大小也可以变化，对其的调节可以改变惰性的、未官能化的药物非活性物质与活性的、官能化的药物活性物质的比率。一些实施方案是线性HPMA-(N-氧乙基甲基丙烯酰胺)嵌段共聚物，其相对嵌段大小在0.25至3.5之间(例如0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5和其间的范围(例如0.7-1.8))。其他实施方案是线性HPMA-(2-(4-羟基苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯)嵌段共聚物，其相对嵌段大小在0.25至3.5之间(例如0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5和其间的范围(例如0.7-1.8))。“相对嵌段大小”为0.25-3.5意味着对于每1摩尔HPMA重量，N-氧乙基甲基丙烯酰胺嵌段(或SCFA官能化衍生物)为0.25摩尔-3.5摩尔。在一些实施方案中，本文所述的嵌段共聚物在分散时(例如分散在液体中)形成直径为10-1000nm(例如，10、20、50、100、200、500、1000nm或其间的范围(例如50-500nm))的纳米颗粒或胶束。然后，由此形成的纳米颗粒或胶束可在有或没有稳定剂(例如表面活性剂)的情况下以固体形式分离(例如，粉末形式，通过冻干等)。
尽管本文的具体实施方案将polyHPMA称为亲水性嵌段，但是可以使用其他亲水性聚合物代替polyHPMA，包括聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)无规二嵌段或多嵌段共聚物、聚(乙烯醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(甲基噁唑啉)(“PMOXA”)、聚(乙基噁唑啉)、聚(烷基丙烯酸酯)、聚丙烯酰胺、聚(N-烷基丙烯酰胺)、亲水性多肽、多糖、聚(N,N-二烷基丙烯酰胺)、透明质酸、藻酸盐、环糊精，或聚(N-丙烯酰吗啉)。亲水性嵌段可以以3000至50,000Da之间(例如，3000、4000、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da、10000Da、11000Da、12000Da、13000Da、14000Da、15000Da、20000Da、25000Da、30000Da、35000Da、40000Da、45000Da、50000Da或其间的范围(例如，9000-14000Da、14000-30000))的分子量存在。
在某些实施方案中，本文所述的共聚物组合物以药物组合物、膳食补充剂或者食品或饮料的形式施用。当本文的组合物用作食品或饮料时，所述食品或饮料可为例如保健食品、功能性食品、指定保健用途的食品、膳食补充剂或患者用食品。可每天一次或每天多于一次地施用组合物。如果施用多于一次，则可规律地施用(例如，每天两次、每天一次、每两天一次、每周一次、每月一次、每年一次)或根据需要，或不规律地施用。组合物的施用频率可以由本领域技术人员凭经验确定。
药物活性小分子(例如，SCFA)的释放是对于材料加工或下游生物学应用的共聚物性能必不可少的重要方面。在一些实施方案中，药物活性小分子可以在合适的生物学条件下(包括水解(例如在某些pH)和酶活性(例如酯酶))从聚合物主链上裂解。就此而言，共聚物可以被称为前药。在各种实施方案中，药物组合物包含按重量计约10-80％(例如，10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或其间的范围)的药物活性小分子，例如SCFA或其衍生物。临床药理学领域的技术人员可以使用常规实验容易地得出给药量。
药物活性小分子的释放必然具有概括SCFA的治疗效果的治疗效果，包括靶向肠道和肠粘液层的屏障功能，并且可治疗所有涉及SCFA而具有治疗益处的疾病，包括涉及增加粘液层厚度或屏障功能。在一些实施方案中，可治疗的人类疾病包括但不限于类风湿性关节炎、乳糜泻和其他自身免疫性疾病、所有类型的食物过敏、嗜酸性食管炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、宠物过敏、药物过敏和其他过敏性和特应性疾病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和其他炎性疾病、传染性疾病、代谢紊乱、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、痴呆和其他中枢神经系统疾病、地中海贫血和其他血液疾病、结直肠癌、腹泻及影响肠蠕动的相关疾病、I型糖尿病和自闭症谱系障碍等。此列表不是全面的，并且本领域技术人员可以容易地治疗已显示具有SCFA治疗效果的其他适应症。
可通过本领域技术人员已知的药物调配方法由本发明的组合物调配药物制剂。制剂的制备使用药学上可接受的“载体”，其由被认为是安全有效的、不会引起不希望的生物副作用或不期望的相互作用的材料构成。合适的载体包括但不限于盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇以及其组合。组合物可适合于施用方式，并且可以是例如丸剂、片剂、胶囊、喷雾剂、粉剂或液体的形式。在一些实施方案中，药物组合物包含适用于所选施用途径和方式的一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如包衣、填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、稳定剂或表面活性剂。这些组合物可以通过但不限于任何肠胃外途径施用，包括静脉内、动脉内、肌内、皮下、真皮内、腹膜内、鞘内以及局部、口服、以及通过粘膜递送途径如鼻内、吸入、直肠、阴道、颊和舌下。在一些实施方案中，制备本发明的药物组合物以液体(包括无菌非热原性注射液)、乳剂、粉剂、气雾剂、片剂、胶囊、肠溶衣片剂或栓剂的形式施用给脊椎动物(例如哺乳动物)受试者。
实施例
实施例1：具有药物活性小分子的N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺单体的合成
将乙醇胺(3.70mL,61.4mmol,2.0eq)、三乙胺(4.72mL,33.8mmol,1.1eq)和50mLDCM添加到250mL烧瓶中。在系统通过冰浴冷却后，在氮气保护下逐滴滴加(1)甲基丙烯酰氯(3.00mL,30.7mmol,1.0eq)。使反应物升至室温且反应过夜。然后通过旋转蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶柱上使用DCM/MeOH纯化。得到的产物N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺(2)为无色油状物(3.42g，86.3％)，并分析如下：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δH ppm 1.93(s,3H,C(CH2)-CH3),3.43(m,2H,NH-CH2),3.71(m,2H,O-CH2),5.32(s,1H,CCH2),5.70(s,1H,CCH2),6.44(brs,1H,NH)。
将N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺(3.30mL,25.6mmol,1.0eq)、三乙胺(7.15mL,51.2mmol,2.0eq)和50mL DCM添加到250mL烧瓶中。在系统通过冰浴冷却后，在氮气保护下逐滴滴加丁酸酐(5.00mL,30.7mmol,1.2eq)。使系统反应过夜。过滤反应混合物，并用NH4Cl溶液、NaHCO3溶液和水洗涤。用无水MgSO4干燥后，通过旋转蒸发浓缩有机层，并在硅胶柱上使用DCM/MeOH纯化。得到的产物N-丁酰氧基乙基甲基丙烯酰胺(3)为淡黄色油状物(4.56g,89.6％)，并分析如下：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δH ppm 0.95(t,3H,CH2CH2-CH3),1.66(m,2H,CH2-CH2),1.97(s,3H,C(CH2)-CH3),2.32(t,2H,CO-CH2),3.59(dt,2H,NH-CH2),4.23(t,2H,O-CH2),5.35(s,1H,CCH2),5.71(s,1H,CCH2),6.19(br s,1H,NH)。此实施例说明了将药物活性小分子连接到嵌段共聚物的单体单元的可行性。可以类似的方式将其他SCFA连接到单体单元。
实施例2A:亲水性聚合物与N-(2-羟乙基甲基丙烯酰胺的嵌段共聚物的制备
使用2-氰基-2-丙基苯并二硫代酸酯作为RAFT链转移剂和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)作为引发剂制备pHPMA。简而言之，将HPMA(4)(1.0g,7.0mmol,1.0eq)、2-氰基-2-丙基苯并二硫代酸酯(15mg,0.07mmol,1/100eq)和AIBN(2.9mg,0.017mmol,1/400eq)在舒伦克管中溶于2.0mL MeOH。使反应混合物经历四个冷冻-抽吸-解冻循环。聚合反应在70℃下进行15小时。将聚合物在石油醚中沉淀五次，并在真空室中干燥过夜。得到的产物poly(HPMA)(5)为浅粉色固体(0.79g,79％)，并分析如下：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm0.8-1.2(m,6H,CH(OH)-CH3和主链CH3),1.5-1.8(m,2H,主链CH2),2.91(m,2H,NH-CH2),3.68(m,1H,C(OH)-H),4.70(m,1H,CH-OH),7.18(m,1H,NH)。
使用pHPMA作为macro-RAFT链转移剂并使用N-丁酰氧基乙基甲基丙烯酰胺(3)作为第二RAFT聚合的单体制备嵌段共聚物。简而言之，将pHPMA(0.71g,1.0eq)、N-丁酰氧基乙基甲基丙烯酰胺(2.0g,10.0mmol,100eq)和AIBN(4.1mg,0.025mmol,0.25eq)在舒伦克管中溶于4.0mL MeOH。使反应混合物经历四个冷冻-抽吸-解冻循环。聚合反应在70℃下进行15小时。将聚合物在石油醚中沉淀五次，并在真空室中干燥过夜。得到的产物为浅粉色固体(1.54g,75％)，并分析如下：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δH ppm 0.80-1.1(m,9H,CH(OH)-CH3(HPMA),CH2-CH3(BMA),和主链CH3),1.55(m,4H,CH2-CH2(BMA)和主链CH2),2.28(m,2H,CO-CH2(BMA)),2.91(m,2H,NH-CH2(HPMA)),3.16(m,2H,NH-CH2(BMA)),3.67(m,1H,CH(OH)-H),3.98(m,2H,O-CH2(BMA)),4.71(m,1H,CH-OH(HPMA)),7.19(m,1H,NH),7.44(m,1H,NH)。从此实施例扩展，可以容易地获得每个嵌段的分子量分别从5kD和14kD不等，从而使得聚合物中惰性嵌段和活性嵌段的比率不同。以这种方式，由此掺入的药物活性成分的范围可以是聚合物总重量的约10-80％。
实施例2B：具有药物活性小分子的2-(4-羟基苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯单体的制备
将2-溴乙醇(4.36mL,61.5mmol,1.5eq)、三乙胺(9.15mL,65.6mmol,1.6eq)和60mLDCM添加到250mL烧瓶中。在系统通过冰浴冷却后，在氮气保护下逐滴滴加(1)甲基丙烯酰氯(4.00mL,41.0mmol,1.0eq)。使反应物升至室温且反应过夜。然后通过旋转蒸发浓缩反应混合物，并在硅胶柱上使用DCM/MeOH纯化。得到的产物2-溴乙基甲基丙烯酸酯(7)为无色油状物(6.62g，84.1％)，并分析如下：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δH ppm 1.95(s,3H,C(CH2)-CH3),3.57(m,2H,Br-CH2),4.45(m,2H,O-CH2),5.62(s,1H,CCH2),6.18(s,1H,CCH2)。
将4-羟基苯甲酸(2.00g,14.5mmol,1.2eq)、碳酸氢钠(2.94g,35.0mmol,2.9eq)和20mL DMF加入两臂烧瓶中。将混合物在70℃下保持1小时。然后，将2-溴乙基甲基丙烯酸酯(2.32g,12.1mmol,1.0eq)溶解在10mL DMF中，并逐滴加入所述烧瓶中。反应在70℃下进行过夜。将反应混合物冷却，倾入100mL水中并用100mL的50:50己烷/乙酸乙酯混合物萃取三次。有机相用水(100mL)洗涤两次，使用Na2SO4干燥，并在硅胶柱上使用DCM/MeOH纯化。得到的产物2-(4-羟基苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯(8)为粘稠油状物(0.87g，58％)，并分析如下：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δH ppm 1.95(s,3H,C(CH2)-CH3),4.48(m,2H,O-CH2),4.54(m,2H,O-CH2),5.62(s,1H,CCH2),6.14(s,1H,CCH2),6.86(d,2H,ArH),7.96(d,2H,ArH)。
将2-(4-羟基苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯(0.87g,3.48mmol,1.0eq)、三乙胺(1.46mL,10.44mmol,3.0eq)和30mL DCM添加到100mL烧瓶中。在系统通过冰浴冷却后，在氮气保护下逐滴滴加丁酸酐(1.14mL,6.96mmol,2.0eq)。使系统反应过夜。过滤反应混合物，并用NH4Cl溶液、NaHCO3溶液和水洗涤。用无水MgSO4干燥后，通过旋转蒸发浓缩有机层，并在硅胶柱上使用DCM/MeOH纯化。得到的产物2-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯(9)为浅色油状物(1.02g,92％)，并分析如下：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δH ppm 1.06(t,3H,CH2CH2-CH3),1.72(m,2H,CH2-CH2),1.94(s,3H,C(CH2)-CH3),2.54(t,2H,CO-CH2),4.48(m,2H,O-CH2),4.56(m,2H,O-CH2),5.59(s,1H,CCH2),6.14(s,1H,CCH2),7.16(d,2H,ArH),8.06(d,2H,ArH)。
实施例3：亲水性聚合物与N-(2-羟乙基甲基丙烯酰胺的嵌段共聚物的制备
使用2-氰基-2-丙基苯并二硫代酸酯作为RAFT链转移剂和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)作为引发剂制备pHPMA。简而言之，将HPMA(4)(1.0g,7.0mmol,1.0eq)、2-氰基-2-丙基苯并二硫代酸酯(15mg,0.07mmol,1/100eq)和AIBN(2.9mg,0.017mmol,1/400eq)在舒伦克管中溶于2.0mL MeOH。使反应混合物经历四个冷冻-抽吸-解冻循环。聚合反应在70℃下进行15小时。将聚合物在石油醚中沉淀五次，并在真空室中干燥过夜。得到的产物poly(HPMA)(5)为浅粉色固体(0.79g,79％)，并分析如下：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δHppm0.8-1.2(m,6H,CH(OH)-CH3和主链CH3),1.5-1.8(m,2H,主链CH2),2.91(m,2H,NH-CH2),3.68(m,1H,C(OH)-H),4.70(m,1H,CH-OH),7.18(m,1H,NH)。
使用pHPMA作为macro-RAFT链转移剂并使用N-丁酰氧基乙基甲基丙烯酰胺(3)作为第二RAFT聚合的单体制备嵌段共聚物(pHPMA-b-pBMA)。简而言之，将pHPMA(0.71g,1.0eq)、N-丁酰氧基乙基甲基丙烯酰胺(2.0g,10.0mmol,100eq)和AIBN(4.1mg,0.025mmol,0.25eq)在舒伦克管中溶于4.0mL MeOH。使反应混合物经历四个冷冻-抽吸-解冻循环。聚合反应在70℃下进行15小时。将聚合物在石油醚中沉淀五次，并在真空室中干燥过夜。得到的产物为浅粉色固体(1.54g,75％)，并分析如下：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δH ppm 0.80-1.1(m,9H,CH(OH)-CH3(HPMA),CH2-CH3(BMA),和主链CH3),1.55(m,4H,CH2-CH2(BMA)和主链CH2),2.28(m,2H,CO-CH2(BMA)),2.91(m,2H,NH-CH2(HPMA)),3.16(m,2H,NH-CH2(BMA)),3.67(m,1H,CH(OH)-H),3.98(m,2H,O-CH2(BMA)),4.71(m,1H,CH-OH(HPMA)),7.19(m,1H,NH),7.44(m,1H,NH)。从此实施例扩展，可以容易地获得每个嵌段的分子量分别从5kD和14kD不等，从而使得聚合物中惰性嵌段和活性嵌段的比率不同。以这种方式，由此掺入的药物活性成分的范围可以是聚合物总重量的约10-80％。
实施例4：亲水性聚合物与2-(4-羟基苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯的嵌段共聚物的制备
使用pHPMA作为macro-RAFT链转移剂并使用2-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯(10)作为第二RAFT聚合的单体制备嵌段共聚物(pHPMA-b-pBBOMA)。简而言之，将pHPMA(0.50g,1.0eq)、2-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯(1.12g,3.5mmol,50eq)和AIBN(3.0mg,0.018mmol,0.005eq)在舒伦克管中溶于4.0mL MeOH。使反应混合物经历四个冷冻-抽吸-解冻循环。聚合反应在70℃下进行15小时。将聚合物在石油醚中沉淀五次，并在真空室中干燥过夜。得到的产物为浅粉色固体(1.34g,83％)，并如下分析：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δH ppm 0.80-1.1(m,9H,CH(OH)-CH3(HPMA),CH2-CH3(BBOMA),和主链CH3),1.57(m,4H,CH2-CH2(BBOMA)和主链CH2),2.46(m,2H,CO-CH2(BBOMA)),2.90(m,2H,NH-CH2(HPMA)),3.67(m,1H,CH(OH)-H),4.00-4.40(m,4H,O-CH2(BBOMA)),4.71(m,1H,CH-OH(HPMA)),7.17(m,2H,ArH(BBOMA)),7.92(m,2H,ArH(BBOMA))。
实施例5：聚合物溶液的制备
使用助溶剂蒸发法制备聚合物溶液。将80mg pHPMA-b-pBMA在烧杯中溶于1.0mL乙醇。然后，将1.0mL 1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)加入烧杯中。将溶液剧烈搅拌6小时使乙醇蒸发。在1X PBS中获得80mg/mL的聚合物溶液，并将其保存在4℃下。通过动态光散射测量聚合物制剂的尺寸。此实施例说明了在溶液中组装成颗粒的过程。如此实施例中所体现的，可以使用其他溶液和溶液中的添加剂来制备颗粒。如此实施例中所体现的，可获得10-1000nm的粒径。
实施例6：通过口服管饲法施用聚合物溶液以及粪便中SCFA的增加
使用所制备的聚合物溶液对小鼠进行口服管饲。通过口服管饲法用针将125μL的80mg/mL溶液施用至小鼠的胃中。每4小时取小鼠粪便样品，并将粪便样品进行气相色谱处理。依照Kaur,2012的方法制备气相色谱样品：将0.4mL磷酸盐缓冲盐水添加到0.1g粪便中并涡旋匀化。加入0.1mL包含0.5mM 4-甲基戊酸、5％偏磷酸和1.56mg/mL硫酸铜的内标混合物，将样品涡旋，然后在13000rpm下离心10分钟。将10μL上清液注入气相色谱仪进行分析，并使用校准曲线确定粪便SCFA的浓度。此实施例说明了口服施用嵌段共聚物增加了连接到嵌段聚合物的SCFA的粪便浓度。
实施例7：通过口服管饲法施用聚合物溶液以及过敏反应和过敏症的生理指标的降低
在断奶时，每周一次共5周，按照先前报道的和本领域技术人员已知的程序，通过使用5mg花生蛋白+10μg霍乱毒素佐剂(在本实施例中以及图13、14、15和16中的“过敏阳性对照”或“过敏”)，或仅使用10μg霍乱毒素佐剂(在本实施例中以及图13、14、15和16中的“非过敏阴性对照”)的胃内管饲法致敏，在小鼠中诱发对花生的过敏，。仅报道了雄性小鼠的数据以用于控制受试者体重和剂量。制备了80mg/mL的聚合物储备溶液，然后使用磷酸盐缓冲盐水将其稀释至13.3mg/mL(聚合物每日剂量为2mg)和53.3mg/mL(聚合物每日剂量为8mg)。每天通过胃内管饲法用针将150μL聚合物溶液施用至“过敏”小鼠的胃中。对于每天给药2mg的“过敏”小鼠(N＝6)，使用13.3mg/mL溶液；对于每天给药8mg的“过敏”小鼠(N＝5)，使用53.3mg/mL溶液；对于未接受任何剂量聚合物的“过敏”小鼠(N＝6)，使用150μL的1X PBS作为对照。对于“非过敏阴性对照”小鼠(N＝4)，每天给药150μL的1X PBS作为对照。第5次致敏后1周时(实验第35天)，通过腹膜内注射给予小鼠5mg花生蛋白。在注射后90分钟内通过直肠监测核心体温，并在注射后90分钟和24小时内收集小鼠血清。处理血清用于ELISA，并测定花生特异性免疫球蛋白E(IgE)、花生特异性免疫球蛋白G1(IgG1)和小鼠肥大细胞蛋白酶1(mMCP-1)。此实施例说明了当每天给药时嵌段共聚物的口服施用降低了过敏反应的生理指标和症状。
实施例8：通过口服管饲法施用丁酸钠溶液以及丁酸钠相比于聚合物在降低过敏反应和过敏症的生理指标方面的劣势
在断奶时，每周一次共5周，按照先前报道的和本领域技术人员已知的程序，通过使用6mg花生蛋白+10μg霍乱毒素(“过敏阳性对照”或“过敏”；N＝19)的口服管饲法致敏，在小鼠中诱发对花生的过敏。小鼠每天接受每g小鼠体重2.83mg丁酸钠的剂量，其方式是通过用针将溶于磷酸盐缓冲盐水中的丁酸钠口服管饲至“过敏”小鼠的胃中。此剂量等效于聚合物以每g小鼠体重施用0.8mg聚合物的剂量。每周对小鼠称重一次，并根据新的重量调整溶液量。第5次致敏后1周时(实验第35天)，通过腹膜内注射给予小鼠5mg花生蛋白。在注射后90分钟内通过直肠监测核心体温，并在注射后90分钟和24小时内收集小鼠血清。处理血清用于ELISA，并测定花生特异性免疫球蛋白E(IgE)、花生特异性免疫球蛋白G1(IgG1)和小鼠肥大细胞蛋白酶1(mMCP-1)。这些结果说明，当每天给药时，以与等效嵌段共聚物相同的剂量口服施用丁酸钠对降低过敏反应的生理指标和症状没有效果(图17)。
实施例9：通过口服管饲法施用不同的聚合物制剂不能在降低过敏反应和过敏症的生理指标方面产生等效效力
使用实施例3和5中所述的方法制备两种聚合物制剂。通过动态光散射对一种聚合物进行表征并显示其在共聚物中具有的HPMA:BMA嵌段比率为1.01，粒径为329nm(“制剂2”)。通过动态光散射对另一种聚合物进行表征并显示其在共聚物中具有的HPMA:BMA嵌段比率为0.75，粒径为64.6nm(“制剂1”)(图18)。
在断奶时，每周一次共5周，按照先前报道的和本领域技术人员已知的程序，通过使用6mg花生蛋白+10μg霍乱毒素(“过敏阳性对照”或“过敏”)或单独10μg霍乱毒素(“非过敏阴性对照”；N＝4)的口服管饲法致敏，在小鼠中诱发对花生的过敏。如实施例3中那样制备80mg/mL的制剂2聚合物的储备溶液，然后稀释至53.3mg/mL。每天通过口服管饲法用针将每g小鼠体重0.8mg聚合物施用至“过敏”小鼠的胃中。另一组“过敏”小鼠接受与实施例7相同的2.83mg丁酸钠。另一组“过敏”小鼠接受每g小鼠体重0.8mg每日剂量的对照聚合物，其不释放丁酸。对于未接受任何剂量聚合物的“过敏”小鼠，使用体积匹配的1X PBS溶液作为对照。对于“非过敏阴性对照”小鼠，每天给药每g小鼠体重0.8mg的对照聚合物作为对照。第5次致敏后1周时(实验第35天)，通过腹膜内注射给予小鼠5mg花生蛋白。在注射后90分钟内通过直肠监测核心体温，并在注射后90分钟和24小时内收集小鼠血清(图19)。处理血清用于ELISA，并测定花生特异性免疫球蛋白E(IgE)、花生特异性免疫球蛋白G1(IgG1)和小鼠肥大细胞蛋白酶1(mMCP-1)。这些结果说明，粪便中丁酸盐的增加不足以预测功效，并且聚合物的分子和形态特征不会明显导致治疗效果的差异。具体地，制剂2仅在分子量和嵌段比率方面与制剂1不同，在每天给药时制剂2不会降低过敏反应的生理指标和症状。
实施例10：通过口服管饲法施用聚合物制剂导致粪便丁酸盐浓度的等效变化，但不能在降低过敏反应和过敏症的生理指标方面产生等效效力。等效效力要求严格控制某些聚合物分子特征。
使用实施例3和5中所述的方法制备三种聚合物制剂(图20)。通过动态光散射对一种聚合物进行表征并显示其在共聚物中具有的HPMA:BMA嵌段比率为0.75，分子量为约40,000g/mol，粒径为60-70nm(“制剂1”)。通过动态光散射对第二种聚合物进行表征并显示其在共聚物中具有的HPMA:BMA嵌段比率为0.71，分子量为约52,000g/mol，粒径为120-130nm(“制剂3”)。通过动态光散射对第三种聚合物进行表征并显示其在共聚物中具有的HPMA:BMA嵌段比率为0.77，分子量为约39,000g/mol，粒径为75-82nm(“制剂4”)。
通过GPC、DLS和NMR对这三种制剂的分析如图21-24所示。
通过胃内管饲法以单次剂量口服施用将8mg的制剂1和制剂3施用于各组小鼠(每组N＝8)，并在24小时内收集合并来自每只小鼠的粪便。将样品进行气相色谱处理，并使用实施例6中所述的方法确定游离丁酸盐的浓度。确定游离丁酸盐与理论释放丁酸盐的比率，并将其转化为释放百分比(图26)。
使用实施例5和7中所述的诱发过敏模型程序比较这三种制剂(图27)。通过腹膜内注射给予小鼠5mg花生蛋白后，在注射后90分钟内通过直肠监测核心体温，并在注射后90分钟和24小时内收集小鼠血清。处理血清用于ELISA，并测定花生特异性免疫球蛋白E(IgE)、花生特异性免疫球蛋白G1(IgG1)和小鼠肥大细胞蛋白酶1(mMCP-1)。这些结果说明，是分子量差异而不是嵌段比率差异导致治疗效果差异。具体地，制剂2与制剂1和3的嵌段比率没有明显不同，但是分子量和形态确实不同，当每天给药时，制剂2不会降低过敏反应的生理指标和症状。制剂1和3只是在分子和形态特征上略有不同，但当每天给药时，确实降低了过敏反应的生理指标和症状。
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Claims (39)

1.一种组合物，其包含(i)亲水性单体和(ii)式(II)的单体的共聚物：
Figure FDA0002237513040000011
其中X为O、NH或S；其中L为选自烷基链、杂烷基链、取代的烷基链或取代的杂烷基链的接头；并且其中SCFA是短链脂肪酸。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲水性单体形成选自由以下组成的组的聚合物：聚(氧化乙烯)(“PEG”)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)无规二嵌段或多嵌段共聚物、聚(乙烯醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(甲基噁唑啉)(“PMOXA”)、聚(乙基噁唑啉)、聚(烷基丙烯酸酯)、聚丙烯酰胺、聚(N-烷基丙烯酰胺)、亲水性多肽、多糖、聚(N,N-二烷基丙烯酰胺)、透明质酸、藻酸盐、环糊精、聚(N-丙烯酰吗啉)和聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)(“polyHPMA”)。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述亲水性单体包含甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸酯末端。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述亲水性单体包括HPMA。
5.如权利要求1所述的组合物，其中L是(CH2)n，其中n为1-16。
6.如权利要求1所述的组合物，其中L是(CH2)nO(CO)-苯。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述式(II)的单体包括式(III)：
Figure FDA0002237513040000021
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述SCFA选自由以下组成的组：乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、其支链形式和其衍生物。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述SCFA是丁酸。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述组合物是10-80重量％的丁酸。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物是包含亲水性嵌段和式(II)的嵌段的嵌段共聚物。
12.如权利要求11所述的组合物，其包括式(IV)
Figure FDA0002237513040000022
其中Mh为所述亲水性单体，MF2为所述式(II)的单体，a为1-1000并且b为1-1000。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物是无规共聚物。
14.如权利要求13所述的组合物，其包括式(V)：
Figure FDA0002237513040000031
其中每个Y独立地选自式(II)的侧链：
Figure FDA0002237513040000032
和
polyHPMA的侧链：
Figure FDA0002237513040000033
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述式(II)的单体包括N-丁酰氧烷基甲基丙烯酰胺。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述N-丁酰氧烷基甲基丙烯酰胺单体是2-丁酰氧乙基甲基丙烯酰胺。
17.如权利要求16所述的组合物，其中所述共聚物是嵌段共聚物并且包括式(VI)：
Figure FDA0002237513040000041
其中a和b独立地为1-1000。
18.如权利要求16所述的组合物，其中所述共聚物是无规共聚物并且包括式(V)：
Figure FDA0002237513040000042
其中每个Y独立地选自(i)polyHPMA的侧链：
Figure FDA0002237513040000043
和
(ii)聚(2-丁酰氧乙基甲基丙烯酰胺)的侧链：
Figure FDA0002237513040000044
19.如权利要求1所述的组合物，其中所述式(II)的单体包括N-丁酰氧烷基甲基丙烯酸酯。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述N-丁酰氧烷基甲基丙烯酸酯单体是2-丁酰氧乙基甲基丙烯酸酯。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述共聚物是嵌段共聚物并且包括式(VII)：
Figure FDA0002237513040000051
其中a和b独立地为1-1000。
22.如权利要求20所述的组合物，其中所述共聚物是无规共聚物并且包括式(V)：
Figure FDA0002237513040000052
其中每个Y独立地选自(i)polyHPMA的侧链：
Figure FDA0002237513040000053
和
(ii)2-丁酰氧乙基甲基丙烯酸酯。
23.如权利要求1所述的组合物，其中所述式(II)的单体包括N-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯单体。
24.如权利要求23所述的组合物，其中所述N-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酸酯单体是2-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述共聚物是嵌段共聚物并且包括式(VIII)：
Figure FDA0002237513040000061
其中a和b独立地为1-1000。
26.如权利要求24所述的组合物，其中所述共聚物是无规共聚物并且包括式(V)：
Figure FDA0002237513040000062
其中每个Y独立地选自(i)polyHPMA的侧链：
Figure FDA0002237513040000071
和
(ii)聚(2-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酸酯)的侧链：
Figure FDA0002237513040000072
27.如权利要求1所述的组合物，其中所述式(II)的单体包括N-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺单体。
28.如权利要求27所述的组合物，其中N-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)烷基甲基丙烯酰胺单体是2-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酰胺。
29.如权利要求28所述的组合物，其中所述共聚物是嵌段共聚物并且包括式(IX)：
Figure FDA0002237513040000073
其中a和b独立地为1-1000。
30.如权利要求28所述的组合物，其中所述共聚物是无规共聚物并且包括式(V)：
Figure FDA0002237513040000081
其中每个Y独立地选自(i)polyHPMA的侧链：
Figure FDA0002237513040000082
和
(ii)聚(2-(4-丁酰氧苯甲酰氧基)乙基甲基丙烯酰胺)的侧链：
Figure FDA0002237513040000083
31.一种系统，其包含权利要求1-30中的一项所述的组合物的超分子组装体。
32.如权利要求31所述的系统，其中所述超分子组装体是胶束或纳米颗粒。
33.一种药物组合物，其包含权利要求31或32所述的系统和药学上可接受的载体。
34.一种食品或保健品组合物，其包含权利要求31或32所述的系统和药学上可接受的载体。
35.一种方法，其包括对受试者施用权利要求33所述的药物组合物或权利要求34所述的食品或保健品组合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中执行所述方法以治疗或预防疾病或病状。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：自身免疫性疾病、过敏、炎性疾病、感染、代谢紊乱、中枢神经系统疾病、结肠癌、糖尿病、自闭症谱系障碍。
38.一种合成权利要求1-30中的一项所述的组合物的方法。
39.如权利要求1-30中的一项所述的组合物在治疗或预防疾病或病状中的用途。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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