JP2020516675A - ヒトの健康及び疾患の治療用途向けの短鎖脂肪酸の腸への送達用ポリマー材料 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)親水性モノマーと、
(ii)式(I)
の共重合体であって、1または複数の短鎖脂肪酸(SCFA)部分を露出する上記共重合体を含む組成物が提供される。
(i)親水性モノマーと、
(ii)式(II)
式中、
Xは、O、NH、またはSであり、
Lは、アルキル鎖、ヘテロアルキル鎖、置換アルキル鎖、または置換ヘテロアルキル鎖から選択されるリンカーであり、
SCFAは短鎖脂肪酸である
上記式(II)のモノマーと
の共重合体を含む組成物が提供される。
式(IV)
式中、
Mhは上記親水性モノマーの側鎖であり、
MF2は式(II)のモノマー
aは1〜1000(例えば、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、133、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、またはそれらの間の範囲)であり、
bは1〜1000(例えば、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、133、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、またはそれらの間の範囲)である。
式中、各Yは独立に、
式(II)から形成されるポリマー
ポリHPMA
から選択される。いくつかの実施形態において、2、5、10、20、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、またはそれらの間の範囲の繰り返される露出基Yが存在する。
式中、各Yは独立に、
(i)ポリHPMA
(ii)ポリ(メタクリル酸2−ブタノイルオキシエチル)の側鎖
から選択される。いくつかの実施形態において、2、5、10、20、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、またはそれらの間の範囲の繰り返される露出基Yが存在する。
式中、a及びbは独立に1〜1000(例えば、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、133、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、またはそれらの間の範囲)である。いくつかの実施形態において、上記共重合体はランダム共重合体であり、且つ式(V)
式中、各Yは独立に、
(i)ポリHPMA
(ii)メタクリル酸2−ブタノイルオキシエチルの側鎖
から選択される。いくつかの実施形態において、2、5、10、20、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、またはそれらの間の範囲の繰り返される露出基Yが存在する。
式中、a及びbは独立に1〜1000(例えば、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、133、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、またはそれらの間の範囲)である。いくつかの実施形態において、上記共重合体はランダム共重合体であり、且つ式(V)
式中、各Yは独立に、
(i)ポリHPMA
(ii)ポリ(メタクリル酸2−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)エチル)
から選択される。いくつかの実施形態において、2、5、10、20、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、またはそれらの間の範囲の繰り返される露出基Yが存在する。
式中、a及びbは独立に1〜1000(例えば、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、133、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、またはそれらの間の範囲)である。いくつかの実施形態において、上記共重合体はランダム共重合体であり、且つ式(V)
式中、各Yは独立に、
(i)ポリHPMA
(ii)ポリ(2−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)エチルメタクリルアミド)
から選択される。いくつかの実施形態において、2、5、10、20、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、またはそれらの間の範囲の繰り返される露出基Yが存在する。
本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法及び材料を、本明細書に記載の実施形態の実施または試験に用いることができるが、いくつかの好ましい方法、組成物、デバイス、及び材料を本明細書に記載する。但し、本材料及び方法を説明する前に、本明細書に記載の特定の分子、組成物、方法論、またはプロトコルは、慣用的な実験及び最適化に従って変化し得ることから、本発明は本明細書に記載のこれらに限定されないことを理解されたい。また、説明で用いられる用語は、特定の形態または実施形態を説明することのみを目的としており、本明細書で説明する実施形態の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。
本明細書においては、例えば、短鎖脂肪酸の送達に使用されるポリマー材料が提供される。特に、安定したナノスケール構造を形成し、例えば共有結合の開裂により(例えば加水分解または酵素的開裂により)それらのペイロードを放出するポリマーが提供される。上記ポリマーは、例えば、健康及び疾患の治療用途向けの腸へのペイロード(例えばSCFA)の送達に有用であり、とりわけ、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、代謝疾患、及び中枢神経系疾患を含む、ヒト微生物叢の変化に関連する疾患に幅広い適用性を有する。
[実施例]
例1:薬学的に活性な小分子を有するN−(2−ヒドロキシエチル)メタクリルアミドモノマーの調製
エタノールアミン(3.70mL、61.4mmol、2.0当量)、トリエチルアミン(4.72mL、33.8mmol、1.1当量)、及び50mLのDCMを250mLフラスコに加えた。この系を氷浴で冷却した後、(1)塩化メタクリロイル(3.00mL、30.7mmol、1.0当量)を窒素保護下で滴加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、終夜反応させた。次いで、この反応混合物をロータリーエバポレータにより濃縮し、DCM/MeOHを用いたシリカカラムで精製した。生成物であるN−(2−ヒドロキシエチル)メタクリルアミド(2)を無色油状物として得て(3.42g、86.3%)、これを1H−NMR(500MHz,CDCl3)δHppm 1.93(s,3H,C(CH2)−CH3),3.43(m,2H,NH−CH2),3.71(m,2H,O−CH2),5.32(s,1H,CCH2),5.70(s,1H,CCH2),6.44(brs,1H,NH)によって分析した。
RAFT連鎖移動剤としてのジチオ安息香酸2−シアノ−2−プロピル及び開始剤としての2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(AIBN)を用いて、pHPMAを調製した。簡単に説明すると、シュレンク管中で、HPMA(4)(1.0g、7.0mmol、1.0当量)、ジチオ安息香酸2−シアノ−2−プロピル(15mg、0.07mmol、1/100当量)、及びAIBN(2.9mg、0.017mmol、1/400当量)を2.0mLのMeOHに溶解した。この反応混合物を4回の凍結−排気−融解サイクルに供した。70℃で15時間重合を行った。ポリマーを石油エーテルで5回沈殿させ、真空乾燥器中で終夜乾燥した。生成物であるポリ(HPMA)(5)を淡桃色固体として得て(0.79g、79%)、これを1H−NMR(500MHz,DMSO−d6),δHppm 0.8−1.2(m,6H,CH(OH)−CH3,及び骨格のCH3),1.5−1.8(m,2H,骨格のCH2),2.91(m,2H,NH−CH2),3.68(m,1H,C(OH)−H),4.70(m,1H,CH−OH),7.18(m,1H,NH)によって分析した。
2−ブロモエタノール(4.36mL、61.5mmol、1.5当量)、トリエチルアミン(9.15mL、65.6mmol、1.6当量)、及び60mLのDCMを250mLフラスコに加えた。この系を氷浴で冷却した後、(1)塩化メタクリロイル(4.00mL、41.0mmol、1.0当量)を窒素保護下で滴加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、終夜反応させた。次いで、この反応混合物をロータリーエバポレータにより濃縮し、DCM/MeOHを用いたシリカカラムで精製した。生成物であるメタクリル酸2−ブロモエチル(7)を無色油状物として得て(6.62g、84.1%)、これを1H−NMR(500MHz,CDCl3)δHppm 1.95(s,3H,C(CH2)−CH3),3.57(m,2H,Br−CH2),4.45(m,2H,O−CH2),5.62(s,1H,CCH2),6.18(s,1H,CCH2)によって分析した。
RAFT連鎖移動剤としてのジチオ安息香酸2−シアノ−2−プロピル及び開始剤としての2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(AIBN)を用いて、pHPMAを調製した。簡単に説明すると、シュレンク管中で、HPMA(4)(1.0g、7.0mmol、1.0当量)、ジチオ安息香酸2−シアノ−2−プロピル(15mg、0.07mmol、1/100当量)、及びAIBN(2.9mg、0.017mmol、1/400当量)を2.0mLのMeOHに溶解した。この反応混合物を4回の凍結−排気−融解サイクルに供した。70℃で15時間重合を行った。ポリマーを石油エーテルで5回沈殿させ、真空乾燥器中で終夜乾燥した。生成物であるポリ(HPMA)(5)を淡桃色固体として得て(0.79g、79%)、これを1H−NMR(500MHz,DMSO−d6),δHppm 0.8−1.2(m,6H,CH(OH)−CH3,及び骨格のCH3),1.5−1.8(m,2H,骨格のCH2),2.91(m,2H,NH−CH2),3.68(m,1H,C(OH)−H),4.70(m,1H,CH−OH),7.18(m,1H,NH)によって分析した。
マクロRAFT連鎖移動剤としてのpHPMA及び2回目のRAFT重合のモノマーとしてのメタクリル酸2−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)エチル(10)を用いて、ブロック共重合体(pHPMA−b−pBBOMA)を調製した。簡単に説明すると、シュレンク管中で、pHPMA(0.50g、1.0当量)、メタクリル酸2−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)エチル(1.12g、3.5mmol、50当量)、及びAIBN(3.0mg、0.018mmol、0.005当量)を4.0mLのMeOHに溶解した。この反応混合物を4回の凍結−排気−融解サイクルに供した。70℃で15時間重合を行った。ポリマーを石油エーテルで5回沈殿させ、真空乾燥器中で終夜乾燥した。生成物を淡桃色固体として得て(1.34g、83%)、これを1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δHppm 0.80−1.1(m,9H,CH(OH)−CH3(HPMA),CH2−CH3(BBOMA),及び骨格のCH3),1.57(m,4H,CH2−CH2(BBOMA),及び骨格のCH2),2.46(m,2H,CO−CH2(BBOMA)),2.90(m,2H,NH−CH2(HPMA)),3.67(m,1H,CH(OH)−H),4.00−4.40(m,4H,O−CH2(BBOMA)),4.71(m,1H,CH−OH(HPMA)),7.17(m,2H,ArH(BBOMA)),7.92(m,2H,ArH(BBOMA))によって分析した。
共溶媒蒸発法を使用してポリマー溶液を調製した。ビーカー中で、80mgのpHPMA−b−pBMAを1.0mLのエタノールに溶解した。次いで、1.0mLの1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を上記ビーカーに添加した。この溶液を6時間激しく撹拌してエタノールを蒸発させた。ポリマー溶液を80mg/mLの1×PBS溶液として得て、これを4℃で保存した。ポリマー製剤の径を動的光散乱によって測定した。この例は溶液中での粒子への集合を示している。この例で実現したように、他の溶液及び溶液中の添加剤を用いて粒子を調製することができる。この例で実現したように、10〜1000nmの粒子径を達成することができる。
上記の調製したポリマー溶液を用いてマウスに経口胃管栄養した。針を用い、経口胃管栄養法によって125μLの80mg/mLの溶液をマウスの胃に投与した。マウスの糞便試料を4時間毎に採取し、これらの糞便試料をガスクロマトグラフィー用に処理した。ガスクロマトグラフィー用試料は、0.1gの糞便に0.4mLのリン酸緩衝生理食塩水を添加し、ボルテックスで均質化することにより、Kaur, 2012に記載の方法を適合化して調製した。0.5mMの4−メチル吉草酸、5%のメタリン酸、及び1.56mg/mLの硫酸銅を含む0.1mLの内部標準混合物を添加し、この試料をボルテックスし、13000rpmで10分間遠心分離した。10μLの上清をガスクロマトグラフに注入して分析し、検量線を用いて糞便中のSCFAの濃度を測定した。この例は、上記ブロック共重合体の経口投与により、当該ブロックポリマーに結合したSCFAの糞便中の濃度が増加することを示す。
既報であり、当業者に公知の手順に従って、離乳時及び週に1回、合計5週間、5mgの落花生タンパク質+アジュバントとしての10μgのコレラ毒素(この例ならびに図13、14、15、及び16において「アレルギー性陽性対照」もしくは「アレルギー性」と表記)、または10μgのコレラ毒素アジュバントのみ(この例及び図13、14、15、及び16において「非アレルギー性陰性対照」と表記)を用いた胃管栄養法による感作によって、マウスに落花生に対するアレルギーを誘導した。被験体の体重及び投薬を管理するために、雄のマウスのデータのみを報告する。80mg/mLのポリマーの原液を調製し、次いでリン酸緩衝生理食塩水を用いて13.3mg/mL(2mgのポリマーの日用量用)及び53.3mg/mL(8mgのポリマーの日用量用)に希釈した。150μLの上記ポリマー溶液を、針を用いて胃管栄養法により「アレルギー性」マウスの胃に毎日投与した。1日2mgを投与した「アレルギー性」マウス(N=6)には上記13.3mg/mLの溶液を用い、1日8mgを投与した「アレルギー性」マウス(N=5)には上記53.3mg/mLの溶液を用い、ポリマーを投与しない「アレルギー性」マウス(N=6)には150μLの1×PBSを対照として用いた。「非アレルギー性陰性対照」マウス(N=4)には150μLの1×PBSを対照として毎日投与した。5回目の感作の1週間後(実験の35日目)に、上記マウスに5mgの落花生タンパク質を腹腔内注射により投与した。注射後90分間、直腸で深部体温を監視し、注射の90分後及び24時間後にマウスの血清を採取した。血清をELISA用に処理し、落花生特異的免疫グロブリンE(IgE)、落花生特異的免疫グロブリンG1(IgG1)、及びマウスマスト細胞プロテアーゼ−1(mMCP−1)を測定した。この例は、上記ブロック共重合体の経口投与により、毎日投与した場合、アレルギー反応の生理学的マーカーが低下し、且つ症状が軽減されることを示す。
既報であり、当業者に公知の手順に従って、離乳時及び週に1回、合計5週間、6mgの落花生タンパク質+10μgのコレラ毒素(「アレルギー性陽性対照」または「アレルギー性」と表記、N=19)を用いた経口胃管栄養法による感作によって、マウスに落花生に対するアレルギーを誘導した。針を用いた、「アレルギー性」マウスの胃への、リン酸緩衝生理食塩水に溶解した酪酸ナトリウムの経口胃管栄養法により、マウスにマウスの体重g当り2.83mgの用量の酪酸ナトリウムを毎日投与した。この用量は、マウスの体重g当り0.8mgのポリマーでのポリマーにより投与される用量に相当する。マウスの体重を週に1回測定し、最新の体重に基づいて溶液の量を調整した。5回目の感作の1週間後(実験の35日目)に、上記マウスに5mgの落花生タンパク質を腹腔内注射により投与した。注射後90分間、直腸で深部体温を監視し、注射の90分後及び24時間後にマウスの血清を採取した。血清をELISA用に処理し、落花生特異的免疫グロブリンE(IgE)、落花生特異的免疫グロブリンG1(IgG1)、及びマウスマスト細胞プロテアーゼ−1(mMCP−1)を測定した。これらの結果は、同等のブロック共重合体と同一用量の酪酸ナトリウムの経口投与は、毎日投与した場合、アレルギー反応の生理学的マーカーの低下及び症状の軽減に有効ではないことを示す(図17)。
例3及び5に記載の方法を用いて2種の処方のポリマーを調製した。1種のポリマーは、当該共重合体中のHPMAブロック:BMAブロックの比が1.01であり、且つ動的光散乱による粒子径が329nmであることが特徴付けられ及び実証された(「処方2」)。もう一方のポリマーは、当該共重合体中のHPMAブロック:BMAブロックの比が0.75であり、且つ動的光散乱による粒子径が64.6nmであることが特徴付けられ及び実証された(「処方1」)。(図18)。
以下の参考文献(一部は上記に引用)は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
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Claims (39)
- (i)親水性モノマーと、
(ii)式(II)
のモノマーであって、
式中、
Xは、O、NH、またはSであり、
Lは、アルキル鎖、ヘテロアルキル鎖、置換アルキル鎖、または置換ヘテロアルキル鎖から選択されるリンカーであり、
SCFAは短鎖脂肪酸である
前記式(II)のモノマーと
の共重合体を含む組成物。 - 前記親水性モノマーが、ポリ(エチレンオキシド)(「PEG」)、ポリ(エチレンオキシド)−共−ポリ(プロピレンオキシド)ランダム、ジ、またはマルチブロック共重合体、ポリ(ビニルアルコール)、ポリエチレン−共−ビニルアルコール)、ポリ(N−ビニルピロリドン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メチルオキサゾリン)(「PMOXA」)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(アクリル酸アルキル)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(N−アルキルアクリルアミド)、親水性ポリペプチド、多糖、ポリ(N,N−ジアルキルアクリルアミド)、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、シクロデキストリン、ポリ(N−アクリロイルモルホリン)、及びポリ(N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)(「ポリHPMA」)からなる群より選択されるポリマーを形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記親水性モノマーがメタクリルアミドまたはメタクリ酸エステル末端を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記親水性モノマーがHPMAを含む、請求項3に記載の組成物。
- Lが(CH2)nであり、nが1〜16である、請求項1に記載の組成物。
- Lが(CH2)nO(CO)−ベンゼンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記式(II)のモノマーが式(III)
を含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記SCFAが、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、それらの分枝鎖型、及びそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記SCFAが酪酸である、請求項8に記載の組成物。
- 10〜80重量%の酪酸である、請求項9に記載の組成物。
- 前記共重合体が、親水性ブロックと式(II)のブロックとを含むブロック共重合体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記式(IV)
を含み、
式中、
Mhは前記親水性モノマーであり、
MF2は前記式(II)のモノマーであり、
aは1〜1000であり、
bは1〜1000である、
請求項11に記載の組成物。 - 前記共重合体がランダム共重合体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記式(V)
を含み、
式中、各Yは独立に前記式(II)
の側鎖、及び
前記ポリHPMA
の側鎖
から選択される、請求項13に記載の組成物。 - 前記式(II)のモノマーがN−ブタノイルオキシアルキルメタクリルアミドを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記N−ブタノイルオキシアルキルメタクリルアミドモノマーが2−ブタノイルオキシエチルメタクリルアミドである、請求項15に記載の組成物。
- 前記共重合体がブロック共重合体であり、且つ式(VI)
を含み、
式中、a及びbは独立に1〜1000である、
請求項16に記載の組成物。 - 前記共重合体がランダム共重合体であり、且つ式(V)
を含み、
式中、各Yは独立に、
(i)前記ポリHPMA
の側鎖、及び
(ii)前記ポリ(2−ブタノイルオキシエチルメタクリルアミド)
の側鎖
から選択される、請求項16に記載の組成物。 - 前記式(II)のモノマーがメタクリル酸N−ブタノイルオキシアルキルを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記メタクリル酸N−ブタノイルオキシアルキルモノマーがメタクリル酸2−ブタノイルオキシエチルである、請求項19に記載の組成物。
- 前記共重合体がブロック共重合体であり、且つ式(VII)
を含み、
式中、a及びbは独立に1〜1000である、
請求項20に記載の組成物。 - 前記共重合体がランダム共重合体であり、且つ式(V)
を含み、
式中、各Yは独立に、
(i)前記ポリHPMA
の側鎖、及び
(ii)メタクリル酸2−ブタノイルオキシエチル
から選択される、請求項20に記載の組成物。 - 前記式(II)のモノマーがメタクリル酸N−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)アルキルモノマーを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記メタクリル酸N−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)アルキルモノマーがメタクリル酸2−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)エチルである、請求項23に記載の組成物。
- 前記共重合体がブロック共重合体であり、且つ式(VIII)
を含み、
式中、a及びbは独立に1〜1000である、
請求項24に記載の組成物。 - 前記共重合体がランダム共重合体であり、且つ式(V)
を含み、
式中、各Yは独立に、
(i)前記ポリHPMA
の側鎖、及び
(ii)前記ポリ(メタクリル酸2−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)エチル)
の側鎖
から選択される、請求項24に記載の組成物。 - 前記式(II)のモノマーがN−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)アルキルメタクリルアミドモノマーを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記N−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)アルキルメタクリルアミドモノマーが2−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)エチルメタクリルアミドである、請求項27に記載の組成物。
- 前記共重合体がブロック共重合体であり、且つ式(IX)
を含み、
式中、a及びbは独立に1〜1000である、
請求項28に記載の組成物。 - 前記共重合体がランダム共重合体であり、且つ式(V)
を含み、
式中、各Yは独立に、
(i)前記ポリHPMA
の側鎖、及び
(ii)前記ポリ(2−(4−ブタノイルオキシベンゾイルオキシ)エチルメタクリルアミド)
の側鎖
から選択される、請求項28に記載の組成物。 - 請求項1〜30の1項に記載の組成物の超分子集合体を含むシステム。
- 前記超分子集合体がミセルまたはナノ粒子である、請求項31に記載のシステム。
- 請求項31または32に記載のシステムと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項31または32に記載のシステムと薬学的に許容される担体とを含む食品または機能性食品組成物。
- 請求項33に記載の医薬組成物または請求項34に記載の食品または機能性食品組成物を対象に投与することを含む方法。
- 疾患もしくは疾病を治療または予防するために実施される、請求項35に記載の方法。
- 上記疾患または疾病が、自己免疫疾患、アレルギー、炎症性疾病、感染症、代謝障害、中枢神経系の疾患、大腸癌、糖尿病、自閉症スペクトラム障害からなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 請求項1〜30の1項に記載の組成物の合成方法。
- 疾患もしくは疾病の治療または予防のための、請求項1〜30の1項に記載の組成物の使用。
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POLYMER SCIENCE U.S.S.R, vol. 8, no. 7, JPN6022012329, 1966, pages 1438 - 1441, ISSN: 0004743201 * |
RECUEIL DES TRAVAUX CHIMICS DES PAYS-BAS, vol. 109, no. 6, JPN6022012327, 1990, pages 367 - 374, ISSN: 0004743203 * |
RSC ADVANCES, vol. 3, JPN7022001434, 2013, pages 24985 - 24989, ISSN: 0004743202 * |
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