CN104093413A

CN104093413A - 治疗糖尿病和/或肥胖症的组合物和方法

Info

Publication number: CN104093413A
Application number: CN201380005637.3A
Authority: CN
Inventors: M.A.保利克; R.J.霍奇
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Priority date: 2012-01-16
Filing date: 2013-01-14
Publication date: 2014-10-08
Also published as: TW201345533A; EP2804614A4; EP2804614A1; KR20140117541A; WO2013109488A1; AR089719A1; CA2860784A1; JP2015505320A; UY34575A; US20140349923A1; AU2013210016A1

Abstract

公开了包含一种或多种下列成分的组合物：花色素苷、寡糖、果胶或长链脂肪酸。此类组合物可用于治疗糖尿病或肥胖症。

Description

治疗糖尿病和/或肥胖症的组合物和方法

发明领域

本发明涉及治疗糖尿病或肥胖症的组合物和方法。本发明特别涉及含有一种或多种下列成分的组合物：花色素苷、寡糖、果胶或长链脂肪酸。

发明背景

花色素苷是水溶性并通常呈红色、紫色或蓝色的黄酮类分子。它们存在于大多数植物的叶、茎、根、花和果实中，在诸如蓝莓、蔓越莓、覆盆子、黑醋栗（黑加仑）、黑莓、越橘、紫玉米和Amazonian palmberry（巴西莓）之类的植物中具有特别高的浓度。花色素苷是强体外抗氧化剂，但有一些证据表明，它们一旦食用，几乎或没有直接抗氧化作用（Lotito SB, Frei B, Consumption of flavonoid-rich foods and increased plasma antioxidant capacity in humans: Cause, consequence, or epiphenomenon?, Free Radical Biology & Medicine 41 2006 1727–1746）。使用果实提取物或特定花色素苷，如C3G（矢车菊素-3-O-葡萄糖苷）的研究已经证实一系列代谢效应。在小鼠中，C3G和富含C3G的紫玉米色素已表明在高脂肪和糖尿病模型中改善胰岛素敏感度和降低空腹血糖水平，以及改善炎性细胞因子水平和降低肝脏甘油三酯含量和脂肪变性。参见例如：Guo H等人, Cyanidin 3-glucoside attenuates obesity-associated insulin resistance and hepatic steatosis in high-fat diet-fed and db/db mice via the transcription factor FoxO1, Journal of Nutritional Biochemistry, in press, 2011年5月2日在线提供；Sasaki R等人, Cyanidin 3-glucoside ameliorates hyperglycemia and insulin sensitivity due to downregulation of retinol binding protein 4 expression in diabetic mice, Biochemical Pharmacology 2007 74:1619-27；和Tsuda T, Horio F, Uchida K, Aoki H, Osawa T, Dietary Cyanidin 3-O-_-D-Glucoside-Rich Purple Corn Color Prevents Obesity and Ameliorates Hyperglycemia in Mice，J. Nutr. 2003 133: 2125–2130。花色素苷已被提名为有效的抗肥胖剂（Tsuda 2008）以及潜在的抗癌剂（Wang L, Stoner GD, Anthocyanins and their role in cancer prevention, Cancer Lett. 2008 October 8；269(2): 281–290）。体外和体内研究已经表明，花色素苷具有激活脂肪细胞中的AMPK和通过不依赖于PPARγ的机制引发脂联素基因表达的能力（Tsuda T, Regulation of Adipocyte Function by Anthocyanins；Possibility of Preventing the Metabolic Syndrome, J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 642–646），其暗示它们和/或它们的代谢物可能对脂肪代谢具有直接作用。

寡糖是通常由2至10个单糖单元构成的单糖链。多糖通常含有更大量的单糖。这类分子的特征在于以下事实：它们在近端哺乳动物肠道中不消化，而是被内源性肠道细菌部分或完全发酵。这一类别包括，但不限于，下列实例。菊粉——由具有末端α1-2连接的d-葡萄糖的通过β2-1键连接的d-果糖分子链构成的不可消化的、可发酵、可溶多糖纤维。菊粉链长高度可变并可以为10至60个果糖分子（10至60的“聚合度”或DP）。菊粉存在于多种多样的植物中，包括菊芋、菊苣、洋葱、大蒜和芦笋。低聚果糖（OFS）是已进一步水解产生中链和短链分子的混合物的菊粉。在一些情况中，由较小糖分子酶法合成以形成短链或中链的分子也被称作OFS。果寡糖（FOS）是通常表示更短果糖链分子的术语，尽管其有时与OFS互换使用。这些较短FOS分子天然存在于植物中，或可以由较小的糖酶法合成。在合成的FOS分子中，非β2-1的键可能以可变数量存在。FOS的实例包括，但不限于下列：蔗果三糖（GF2）——由d-葡萄糖分子封端的两个d-果糖分子的三糖聚合物；蔗果四糖（GF3）——由d-葡萄糖分子封端的三个d-果糖分子的四糖聚合物；果糖基蔗果四糖（GF4）——由d-葡萄糖分子封端的由4个d-果糖分子构成的聚合物；1β-呋喃糖基蔗果四糖——末端果糖为呋喃糖基形式的4-果糖聚合物；Bifurcose (GF3) 1&6-kestotetraose；和菊粉二糖（F2）、菊粉三糖（F3）和菊粉四糖（F4）。半乳寡聚糖（Galacto-oligosaccharide）（GOS），也被称作半乳低聚糖（oligogalactosyllactose）、低聚半乳糖（oligogalactose）、oligolactose或反式半乳寡聚糖（transgalactooligosacchariden）（TOS）是由具有末端葡萄糖的半乳糖单元链构成的纤维。它们通常通过乳糖的酶法转化形成且DP为2至大约8。水苏糖 – 存在于许多蔬菜中并通常从大豆中提取的寡糖。其是由两个α-d-半乳糖单元、一个α-d-葡萄糖单元和一个β-d-果糖单元构成的四糖。棉子糖 – 由半乳糖、果糖和葡萄糖构成的三糖。毛蕊花糖 – β-D-果糖呋喃糖基O-α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)-[O-α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)]2-α-D-吡喃葡萄糖苷。乳果糖（lactulose） – 由一个果糖分子和一个半乳糖构成的合成二糖。低聚乳果糖（Lactosucrose）- 4G-β-D-半乳糖基蔗糖（glactosylsucrose）。低聚麦芽糖 – 仅含α-1-4 糖苷键的寡糖。低聚异麦芽糖或支链寡糖 – 含有α 1-4和α-1-6 糖苷键的混合物。低聚木糖、琼脂寡糖、甘露寡糖、几丁质/壳聚寡糖 --- 分别衍生自木聚糖、琼脂、甘露聚糖、几丁质和壳聚糖的寡糖。低聚龙胆糖 – 由用β 1-6键连接的葡萄糖单元构成的葡萄糖聚合物，长度通常为2至5个单元。环糊精 – 含有6至12个葡萄糖单元的环状α-1,4连接的低聚麦芽糖。

寡糖和菊粉被认为是益生元（prebiotics）或促进肠道中的有益菌，特别是双歧杆菌和乳杆菌属的生长的物质。参见，例如：Delzenne NM, Oligosaccharides: State of the Art, Proceedings of the Nutrition Society 2003, 62, 177–182；Ramirez-Farias C等人, Effect of inulin on the human gut microbiota: stimulation of Bifidobacterium adolescentis and Faecalibacterium prausnitzii , British Journal of Nutrition (2009), 101, 541–550；和Niness KR, Inulin and oligofructose: What are they?, J. Nutr. 1999 129: 1402S–1406S。由于它们耐受唾液和消化酶的消化，益生元相对完整地进入远端回肠和结肠，在此它们被内源细菌消化。参见例如Bouhnik, Y., Raskine, L., Simoneau, G., Vicaut, E., Neut, C., Flourié, B., Brouns, F., Bornet, F.R., The capacity of nondigestible carbohydrates to stimulate fecal bifidobacteria in healthy humans: a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-response relation study, Am. J. Clin. Nutr. 2004 80:1658-64。双歧杆菌和乳杆菌之类的细菌在细胞内消化它们的食物，因此依赖于短和中长度的纤维。较长链的纤维进入肠道的更远端并可能被分泌允许细胞外消化的酶的细菌消化。这有助于解释摄入这些纤维的短链vs. 长链形式时观察到的不同效应。

改变肠道菌群以利于有益菌的效应有许多。短链脂肪酸产量提高，肠道中L-细胞的数量增加（Cani PD, Hoste S, Guiot Y, Delzenne NM, Dietary non-digestible carbohydrates promote L-cell differentiation in the proximal colon of rats, British Journal of Nutrition (2007), 98, 32–37）和因此，几种肠肽的释放增加，包括GLP-1、GLP-2（胰高血糖素样肽1和2）和PYY（酪酪肽）（Delzenne NM, Cani PD, Daubioul C, Neyrinck AM, Impact of inulin and oligofructose on gastrointestinal peptides, British Journal of Nutrition (2005), 93, Suppl. 1, S157–S161）。已经确定的其它健康促进益处包括刺激免疫功能、改进营养素如镁和钙的吸收（Van den Heuvel, E GHM, Muys T, van Dokkum W, Schaafsma G, Oligofructose stimulates calcium absorption in adolescents, Am J Clin Nutr1999；69:544–8），从而改进骨密度和抑制有害细菌的生长。通过OFS刺激的GLP-2在动物模型中已表明减轻全身炎症，特别是肝脏炎症（Cani PD等人.,Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability, Gut 2009；58:1091–1103）。终身摄入富含OFS的菊粉膳食的大鼠表现出一般健康状况和寿命的改善（Rozan P等人, Effects of lifelong intervention with an oligofructose-enriched inulin in rats on general health and lifespan, British Journal of Nutrition (2008), 100, 1192–1199）。

广泛研究了这些纤维对人的作用（Loo JV等人, Functional Food Properties of Non-Digestible Oligosaccharides: A Consensus Report from the ENDO project (DGXII AIRII-CT94-1095), British Journal of Nutrition 1999, 81, 121–132）——关于各种各样的指征，包括但不限于：作为肠易激综合征（IBS）、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的潜在疗法（参见，例如：Hedin, C, Whelan K, Lindsay JO, Evidence for the use of Probiotics and Prebiotics in Inflammatory Bowel Disease: A Review of Clinical Trials, Proceedings of the Nutrition Society 2007, 66, 307–315；和Leenen CH, Dielman LA, Inulin and oligofructose in chronic inflammatory bowel disease, J. Nutr. 2007 137: 2572S–2575S），关于它们增强免疫功能的性质，特别是在婴儿和老年人中（参见，例如：Vulevic J, Drakoularakou A, Yaqoob P, Tzortzis G和Gibson GR；Modulation of the fecal microflora profile and immune function by a novel trans-galactooligosaccharide mixture (B-GOS) in healthy elderly volunteers, Am J of Cl Nutr 2008 88；1438-1446；Gibson, G.R., McCartney, A.L., Rastall, R.A., Prebiotics and resistance to gastrointestinal infections, Br J of Nutr. 2005 93, Suppl. 1, pp31-34；和Lomax, AR, Calder, PC, Prebiotics, immune function, infection and inflammation: a review of the evidence, British Journal of Nutrition 2009, 101, 633–658），作为减重辅助（参见，例如，Cani PD, Joly E, Horsmans Y, Delzenne NM, Oligofructose promotes satiety in healthy human: a pilot study, European Journal of Clinical Nutrition 2006 60, 567–572；和Parnell JA, Reimer RA, Weight loss during Oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults, Am J Clin Nutr 2009；89:1751–9）和作为糖尿病患者的血糖水平的调节剂（参见，例如，Luo J, Yperselle MV, Rizkalla SW, Rossi F, Bornet FRJ, Slama G, Chronic consumption of short-chain fructooligosaccharides does not affect basal hepatic glucose production of insulin resistance in type 2 diabetics, J. Nutr. 2000 130: 1572–1577）。研究结果已经有点五花八门，但对利用这些纤维的兴趣仍然强烈。由于它们的有益作用，这类纤维目前用于补充多种多样的高纤维食品、婴儿配方食品和宠物食品并与益生菌结合以改善肠道健康。

在另一些非啮齿物种中已进行少数研究，但一般而言，效果看起来很好地转换到其它单胃哺乳动物，包括犬和猫中。参见，例如：Massimino SP等人, Fermentable dietary fiber increases GLP-1 secretion and improves glucose homeostasis despite increased intestinal glucose transport capacity in healthy dogs, J. Nutr. 1998 128: 1786–1793；Bosch G等人, The effects of dietary fibre type on satiety-related hormones and voluntary food intake in dogs, British Journal of Nutrition 2009, 102, 318–325；Respondek F等人, Short-chain fructooligosaccharides influence insulin sensitivity and gene expression of fat tissue in obese dogs, J. Nutr. 2008 138: 1712–1718；和Verbrugghe A等人, Oligofructose and inulin modulate glucose and amino acid metabolism through propionate production in normal-weight and obese cats, British Journal of Nutrition (2009), 102, 694–702。

果胶是存在于几乎所有陆生植物的细胞壁中的复合多糖。其确切结构随具体植物、植物部位及其发育阶段而变，果胶的组分也随所用提取方法而变。其是在近端消化道中消化不良并被远端肠道中的肠道细菌部分发酵的可溶性膳食纤维。商业果胶可获自许多来源，但主要原料成分倾向于是柑橘皮或苹果渣。果胶主要用作食品如果酱、果冻和桔子酱（marmalades）中的胶凝和增稠剂。其已用于提高粪便粘度，并在过去是Kaopectate的关键成分。果胶已表明造成胃排空的显著延迟并改善饱腹感，因此已被提名为抗肥胖剂。参见，例如：DiLorenzo C, Williams CM, Hajnal F, Valenzuela JE, Pectin delays Gastric Emptying and Increases Satiety in Obese Subjects, Gastroenterology 1988 Vol 95, no 5 p 1211-1215；Sanaka M等人, Effects of agar and Pectin on gastric emptying and post-prandial glycaemic profiles in healthy human volunteers, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2007 34, 1151–1155；Schwartz SE等人, Sustained pectin ingestion: effect on gastric emptying and glucose tolerance in non-insulin-dependent diabetic patients, AmJClin Nutr 1988；48:1413-7；和Tiwary CM, Ward JA, Jackson BA, Effect of Pectin on Satiety in Healthy US Army Adults, Journal of the American College of Nutrition,1997 Vol 16, No 5, 423-428。但是，公开的数据混淆不清，一些研究没有显示出对体重的有益作用。参见例如Howarth NC等人, Fermentable and Nonfermentable Fiber Supplements Did Not Alter Hunger, Satiety or Body Weight in a Pilot Study of Men and Women Consuming Self-Selected Diets, J. Nutr. 2003 133: 3141–3144。在健康的志愿者中，果胶已表明显著降低血糖水平（Holt S, Heading RC, Carter DC, Prescott LF, Tothill P, Effect of gel fibre on gastric emptying and absorption of glucose and paracetamol, The Lancet, March 24, 1979, 636-639），但在2型糖尿病患者中的一些研究没有表现出葡萄糖效应（Schwartz等人）。

长链脂肪酸是含有12至22个碳原子的羧酸，其具有不同饱和度。这一类别包括，但不限于：油酸 – 存在于一系列植物和动物产品中的具有单个顺式双键的单不饱和18碳羧酸；亚油酸 – 具有两个顺式双键的多不饱和18碳羧酸；二十碳五烯酸（EPA、icosapentaenoic acid、timnodonic acid）– 具有20个碳原子和3个顺式双键的ω-3脂肪酸，存在于藻类和鱼类产品中；和二十二碳六烯酸（DHA，cervonic acid）– 具有22个碳原子和6个顺式双键的ω-3脂肪酸，存在于藻类和鱼类产品中。油酸已表明直接刺激动物和人类中的多种肠肽，包括GLP-1、PYY、GIP和胃泌酸调节素的释放，作为橄榄油的主要组分，采用地中海饮食观察到的一些积极作用（包括血压降低）已归功于其。参见，例如：Anini Y等人. Comparison of the postprandial release of peptide YY and proglucagon-derived peptides in the rat, Eur J Physiol 1999 438:299–306；Carr RD等人., Incretin and islet hormonal responses to fat and protein ingestion in healthy men, Am J Physiol Endocrinol Metab 2008 295: E779–E784；和Teres S等人, Oleic acid content is responsible for the reduction in blood pressure induced by olive oil, PNAS 2008 105(37) 13811–13816。亚油酸也已表明刺激GLP-1释放（Adachi T等人, Free fatty acids administered into the colon promote the secretion of glucagon-like peptide-1 and insulin, Biochemical and Biophysical Research Communications 2006 340 332–337）。在小鼠中，补充共轭亚油酸已表明降低体脂肪，但在人类中进行的研究迄今尚未表现出一致的效果（Terpstra AHM, Effect of conjugated linoleic acid on body composition and plasma lipids in humans: an overview of the literature, Am J Clin Nutr 2004；79: 352–61）。

GLP-1是肠L-细胞响应摄食分泌的肠降血糖素。其作为30氨基酸激素（GLP-1_7-36, ‘活性’ GLP-1）分泌，其随后被酶二肽基肽酶IV（DPP-IV）裂解成其‘非活性’形式GLP-1_9-36。活性肽通过刺激胰岛素的葡萄糖依赖性分泌（以致增加葡萄糖清除到组织中）而在餐后血糖水平的调节中发挥重要作用。GLP-1还抑制胰高血糖素分泌，以致肝糖输出降低。此外，GLP-1延迟胃排空时间和减慢小肠能动性，以延迟食物吸收。Exendin-4——一种39氨基酸肽，最初在毒蜥，希拉毒蜥（Heloderma suspectum）的唾液中识别，并充当有力的GLP-1模拟物（Neary MT, Batterham RI, Gut Hormones: Implications for the Treatment of Obesity, Pharmacology & Therapeutics 124 44-56 2009）。

两种GLP-1模拟物目前被批准用于治疗2型糖尿病：艾塞那肽（exendin-4、BYETTA、BYDUREON）和利拉鲁肽（VICTOZA）。这两种药剂都使糖尿病患者的体重减轻，利拉鲁肽也作为肥胖的非糖尿病患者的减肥药被研究。参见，例如，Astrup A等人, Effects of Liraglutide in the Treatment of Obesity: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Study, Lancet 374:1606-16, 2009。这类中的许多其它化合物正在开发中，包括阿必鲁泰、利西拉来、LY2189265（dulaglutide）、PF-4856883、ZYD-1、HM11260C（LAPS Exendin）等。此外，在GLP-1受体处以及在其它受体位置具有活性的几种药剂正在开发中，包括MAR-701（GLP-1和GIP激动剂）、OAP-189、ZP2929和DualAG（GLP-1和胰高血糖素激动剂）和ZP3022（GLP-1和胃泌素激动剂）。

许多药物——面市的和在开发中的——具有导致GLP-1血浆浓度提高的机制。这些类型的药物的一些实例包括下列。二甲双胍是市售抗糖尿病剂，其已表明提高GLP-1的循环水平。参见，例如，Maida A, Lamont BJ, CaoX, Drucker DJ, Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-αin mice, Diabetologia 2011 54(2) 339-349和Manucci E等人, Effect of Metformin on Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1)和Leptin Levels in Obese Nondiabetic Subjects, Diabetes Care 2001 24:489–494。DPP-IV抑制剂是包括西他列汀和沙格列汀作为目前市售药剂以及正在开发的许多其它分子的一类药物。DPP-IV类中的分子抑制DPP-IV酶的作用，由此提高活性GLP-1的循环水平。胆汁酸螯合剂是防止从肠道再吸收胆汁酸并已表明提高GLP-1水平的一类药物。参见，例如，Shang Q, Saumoy M, Holst JJ, Salen G, Xu GR Colesevelam improves insulin resistance in a diet-induced obesity (F-DIO) rat model by increasing the release of GLP-1, American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 2010 -298(3): G419-G424。市售胆汁酸螯合剂包括考来替泊（colestipol）、消胆胺和考来维仑。回肠胆汁酸转运（iBAT）抑制剂是通过干扰穿过肠壁运输胆汁酸的活性转运系统而防止胆汁酸再吸收的药物。目前正在开发的IBAT化合物包括ALBI-3309、AZD-7806、S-8921和SAR-58304。SGLT-1抑制剂是抑制SGLT-1酶（其将葡萄糖转运出肠腔）的药物。随着未吸收的葡萄糖移入远端肠道，其刺激GLP-1的释放提高。目前正在开发的SGLT-1化合物包括DSP-3235（GSK1614235）和LX-4211。TGR5、GPR39或GPR40受体处的激动导致GLP-1增加。蕈毒碱激动剂直接刺激GLP-1的释放。参见，例如，Anini Y和Brubaker PL, Muscarinic receptors control glucagon-like peptide 1 secretion by human endocrine L cells, Endocrinology. 2003 Jul；144(7):3244-50。蕈毒碱拮抗剂还已表明提高GLP-1水平。

在肠道菌群对脂质代谢的作用的论述中，Fava F等人. The Gut Microbiota and Lipid Metabolism: Implications for Human Health and Coronary Heart Disease, Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 3005-3021综述了给予OFS时观察到的心血管益处以及类黄酮在饮食中的潜在益处。没有描述提出共同服用的实验研究。作者通过陈述“理解这些微生物活性对确定不同膳食成分在预防或有益地影响受损脂质代谢和血管功能障碍（其是CHD和II型糖尿病的特征）中的作用是至关重要的。这一方法构成合理选择健康促进食品、合理的目标驱动的功能食品设计的基础并为我们关于食物如何被认为对人类代谢组具有“健康”影响的理解提供基本的迄今前瞻性的动力”而进行部分概述。

Campbell JM等人, Campbell JM等人, An Enteral Formula Containing Fish Oil, Indigestible Oligosaccharides, Gum Arabic and Antioxidants Affects Plasma and Colonic Phospholipid Fatty Acid and Prostaglandin Profiles in Pigs 1, J. Nutr. 1997 127: 137–145用鱼油、低聚果糖、低聚木糖、阿拉伯树胶和抗氧化剂的混合物喂猪，并报道了多不饱和脂肪酸水平的提高和促炎前列腺素合成的降低。没有报道治疗和未治疗动物之间的体重差异。

Rodriguez-Cabezas ME等人, The combination of fructooligosaccharides and resistant starch shows prebiotic additive effects in rats, Clinical Nutrition 2010: 29 832-839在大鼠中使用低聚果糖和抗性淀粉的组合以证实相加的益生元作用。作者断定“基于沿大肠具有不同发酵速率的两种不同膳食纤维的组合的功能食品可带来协同效应和因此更明显的益生元作用，这可以赋予宿主更大的健康益处”。

Cicek B, Arslan P, Kelestimur F, The Effects of Oligofructose and Polydextrose on Metabolic control Parameters in Type-2 Diabetes, Pak J Med Sci, 2009 25(4) 573-578在2型糖尿病患者中使用低聚果糖和聚葡萄糖（FibreCal）的组合并证实葡萄糖、脂质和血压的改善。没有与各组分的作用进行比较。

Pyra, KA, Prebiotic Fibre Supplementation In Combination With Metformin Modifies Appetite, Energy Metabolism, and Gut Satiety Hormones In Obese Rats, Master's Thesis, University of Calgary, 2010, MR69600, 1-114在DIO大鼠中进行了8周研究，其比较单独补充低聚果糖、单独补充二甲双胍以及结合补充两者。测量包括体重、摄食、葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY和其它激素，它们在空腹时和在口服葡萄糖耐量试验后测量，仅对(1) GIP（降低）、(2) 肝AMPK-α-2和SREBP-2表达（都提高）发现测试联合治疗与任一单独试剂相比的统计显著性的各种基因表达。该组合物对体重和胰岛素AUC表现出与单独的二甲双胍类似的作用并对葡萄糖AUC表现出与单独的OFS类似的作用。

Hazan A, Madar Z, Preparation of a dietary fiber mixture derived from different sources and its metabolic effects in rats, J Am Coll Nutr. 1993 Dec；12(6):661-8在大鼠中使用苹果果胶、橙果胶、刺槐豆胶和玉米芯纤维的混合物并证实血糖反应、空腹胆固醇和甘油三酯浓度降低。没有与单一试剂进行比较。

Hosobuchi等人, Efficacy of Acacia, Pectin and Guar Gum-Based Fiber Supplementation in the Control of Hypercholesterolemia, Nutrition Research, 1999, Vol. 19, No. 5, pp. 643-619在成年人中使用由阿拉伯树胶、果胶和瓜尔胶构成的市售产品4周并报道了治疗对象的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的改善。没有与各组分的作用进行比较。

Jensen, CD, Haskell W, Whittam JH, Long-Term Effects of Water-Soluble Dietary Fiber in the Management of Hypercholesterolemia in Healthy Men and Women, Am J Cardiol 1997；79:34–37在中等高胆固醇血症男女中使用车前草、果胶、瓜尔胶和刺槐豆胶的混合物6个月并证实总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的降低。

Hunninhake等人在中等高胆固醇血症对象中使用瓜尔胶、果胶、大豆、豌豆和玉米糠的混合物51周并证实总胆固醇、LDL和LDL/HDL比的降低。

Henningsson AM, Bjorck IM, Nyman EMGL, Combinations of Indigestible Carbohydrates Affect Short-Chain Fatty Acid Formation in the Hindgut of Rats, J. Nutr. 2002 132: 3098–3104单独和以混合物形式向大鼠喂饲瓜尔胶和果胶并测量在后肠中发生的短链脂肪酸生成。他们确定，喂饲果胶的大鼠在盲肠中具有高乙酸比例，而喂饲瓜尔胶的大鼠具有最高的丙酸比例。借助该组合，生成的丁酸量高达使用各组分时观察到的量的两倍。作者推断“不可消化的碳水化合物的某些混合物刺激生成丁酸的细菌，可能有益于结肠上皮”，并且“仍有待解释这些效果是否在人类中也有效并对人类结肠上皮具有生理影响”。

欧洲专利申请号86103234.0引证与抗胆碱能药物结合使用果胶或瓜尔胶进行的研究。对各对象施用各种制剂可变的时期。通常，在这些对象中观察到体重减轻和胃排空延迟。

在社论Yarnell JWG, Evans AE, The Mediterranean diet revisited – towards resolving the (French) paradox, Q J Med 2000；93:783-785中提出地中海饮食的有益作用可能归因于橄榄油（富含油酸）和其它营养组分的组合。他们指明红酒中的花色素苷是可能的有用因素。

在许多临床研究中已经表明，通过行为矫正（即饮食和锻炼）适度减重（4-10%）显著改善2型糖尿病，高血糖、血脂异常和血压的显著降低与肝和外周组织胰岛素抵抗力的显著改善相关联。此外，研究已经表明，减重是预防被认为具有发生2型糖尿病的高风险的患者发生糖尿病的最重要因素。因此，由GRAS组合引发的减重可促进抗糖尿病活性。参见，例如：Kelley DE, Kuller LH, McKonalis TM, Harper P, Mancino J, Kalhan S, Effects of Moderate Weight Loss and Orlistat on Insulin Resistance, Regional Adiposity, and Fatty acids in Type 2 Diabetes , Diabetes Care 2004, 27:33–40；Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA等人, Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformi, N Engl J Med. 2002；346(6):393–403；Sjostrom CD, Peltonen M, Wedel H, Sjostrom L,Differentiated long-term effects of intentional weight loss on diabetes and hypertension , Hypertension 36:20–25, 2000；Goldstein D,Beneficial health effects of modest weight loss . Int J Obes Relat Metab Disord 16:397–415, 1992；Wing RR, Koeske R, Epstein LH, Nowalk MP, Gooding W, Becker D, Long-term effects of modest weight loss in type II diabetic patients, Arch Intern Med 147:1749–1753, 1987；和American Diabetes Association: Evidence- based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications (Position Statement), Diabetes Care 25 (Suppl. 1):S50–S60, 2002。

越来越多证据表明，涉及异常摄食的一系列病况与肠肽的特定模式相关联，因此可能获益于调节肠肽水平的疗法。这些病况包括暴食症，如Kojima等人, Altered ghrelin and PYY responses to meals in bulimia nervosa, Clinical Endocrinology, 2005:62:74-78中详述，其已被表征为与脑肠肽的降低的餐后抑制和降低的PYY水平相关联。如Misra M等人, Elevated peptide YY levels in adolescent girls with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 2006；91:1027–33表征，神经性厌食症与提高的脑肠肽和PYY水平相关联。如Monteleone等人, Circulating ghrelin is decreased in non-obese and obese women with binge eating disorder as well as in obese non-binge eating women, but not in patients with bulimia nervosa. Psychoneuroendocrinology 2005；30:243–50和 Stock等人, Ghrelin, peptide YY, glucose-dependent insulinotropic polypeptide, and hunger responses to a mixed meal in anorexic, obese, and control female adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2005；90:2161–8中证明，具有和没有暴食症（Binge-Eating-Disorder）的肥胖个体已表明具有降低的脑肠肽和PYY水平和降低的餐后PYY响应。Batterham等人在Gut hormone PYY3-36 physiologically inhibits food intake, Nature, 2002；418:650-654中证实，PYY的输注降低人的摄食，这提供了肠肽调节有助于治疗无节制的食物渴求和嗜食症的证据。GLP-1对摄食具有证据充分的作用（Gutzwiller等人, Glucagon-like peptide 1: a potent regulator of food intake in humans, Gut 1999；44:81-86）且胃泌酸调节素也已表现出有益作用（Cohen等人, Oxyntomodulin Suppresses Appetite and Reduces Food Intake in Humans, J Clin Endocrinol Metab 2003；88:4696-4701）。

综合征型摄食过度包括但不限于，普拉德-威利综合征（Prader Willi Syndrome）、巴比二氏综合征（Bardet-Biedl Syndrome）：如Sze等人使用GLP-1模拟物的初期研究Effects of a Single dose of Exenatide on Appetite, Gut Hormones, and Glucose Homeostasis in Adults with Prader-Willi Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2011；96(8):E1314-1319所证实,，以极度饥饿、高摄食水平和肥胖为特征的这些综合征可获益于肠肽的调节。

如Davidson在Cardiovascular Effects of Glucagonlike peptide-1 Agonists, Am J Cardiol, 2011；108(supp):33B-41B中综述，GLP-1-激动剂疗法导致脂质参数改善，包括降低的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯，和提高的高密度脂蛋白胆固醇。本专利中描述的四类试剂各自已经表现出脂质状况的改善，这些试剂的组合因此证实有效作为脂质异常的疗法。例如，在Delzenne等人, Oligosaccharides: state of the art Proceedings of the Nutrition Society, 2003, 62, 177-182中、在Kok等人, Insulin, GLP-1, GIP, and IGF-1 as putative mediators of the hypolipemic effect of OFS in rats Journal of Nutrition 1998 128:1099-1103中和在Ooi等人, Cholesterol-lowering effects of probiotics and prebiotics: A review of in vivo and in vitro findings International Journal of Molecular Sciences, 2010, 11: 2499-2522中引证了OFS和笼统而言益生元的作用。在Tsuda等人Regulation of Adipocyte function by anthocyanins；possibility of preventing the metabolic syndrome, J Agric Food Chem, 2008, 56, 642-646中引证了花色素苷对脂质的益处，在Veldman等人, Dietary pectin influences fibrin network structure in hypercholesterolaemic subjects Thrombosis Research, 1997, 86(3) 183-196中描述了果胶的益处。如欧洲食品安全局（European Food Safety Authority）在他们的2011 Scientific Opinion（其证实了这些健康主张）（EFSA Journal 2011；9(4):2043-2060）中注释，已经充分研究了油酸对低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的益处。

如Poornima等人, Chronic Glucagon-Like Peptide-1 Infusion Sustains Left Ventricular Systolic Function and Prolongs Survival in the Spontaneously Hypertensive, Heart Failure-Prone Rat, Circ Heart Fail 2008；1:153-160在大鼠中和Nathanson等人, Effects of intravenous exenatide in type 2 diabetic patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized controlled clinical trial of efficacy and safety, Diabetologia, 2012；55(4):926-35在充血性心力衰竭的T2D患者中所证实，GLP-1已经表现出在心力衰竭中的有益作用。Lonborg等人, Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction, Eur Heart J, 2012；33(12):1491-9 和Read等人在A pilot study to assess whether glucagon-like peptide-1 protects the heart from ischemic dysfunction and attenuates stunning after coronary balloon occlusion in humans, Circ Cardiovasc Interv, 2011；4(3):266-72中已经显示在心肌梗死中的益处。使用GLP-2的一些早期研究暗示，这种肽对心脏组织也可能具有直接的有益作用，如Penna等人在Postconditioning with glucagon like peptide-2 reduces ischemia/reperfusion inuury in isolated rat hearts: role of survival kinases and mitochondrial KATP channels, Basic Res Cardiol, 2012；107(4):272中所述。如de Pascual-Teresa等人在Flavanols and Anthocyanins in Cardiovascular Health: A Review of the Current Evidence, Int J Mol Sci, 2010；11:1679-1703中概述，黄酮醇和花色素苷已经表现出有益的心血管作用，包括防止缺血/再灌注损伤。如Kris-Etherton在AHA Science Advisory: Monosaturated Fatty Acids and Risk of Cardiovascular Disease, Circulation, 1999；100:1253-1258中概述，油酸对各种心脏病的有益作用已充分有据可查。本发明的组分可以改变胆汁酸分泌和肠通透性并降低循环脂多糖的水平，这可以改善血管功能和心力衰减（von Haehling等人Ursodeoxycholic acid in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2012；59(6): 585-592）。

除减重对高血压的有益作用外，有证据表明，本发明的组分也提供不依赖于减重的益处。GLP-1激动剂表现出血压的一致降低（Okerson, The cardiovascular effects of GLP-1 receptor agonists, Cardiovascular Therapeutics, 2012；30:e146-155），OFS和其它益生元已表现出清楚的降压作用（Yeo等人, Antihypertensive Properties of Plant-Based Prebiotics , Int J of Mol Sci, 2009；10: 3517-3530），花色素苷已表明降低血压和改善血管反应性（Jennings等人, Higher anthocyanin intake is associated with lower arterial stiffness and central blood pressure in women, Am J Clin Nutr, 2012；96:781-8），油酸也具有有益作用（Teres等人, Oleic acid content is responsible for the reduction in blood pressure induced by olive oil, PNAS, 2008:105(37)13811-13816）。

如Dozzier等人 Glucagon-like Peptide-1 Protects Mesenteric Endothelium from Injury During Inflammation, Peptides, 2009；30(9):1735-1741证实，GLP-1已表明保护血管内皮并能恢复正常的内皮通透性。如Fructus Myrtilli, World Health Organization Monographs on Selected Medicinal Plants, Volume 4, 2009:217-220-221中引证，使用花色素苷的临床研究已经表明在一系列外周循环障碍中的显著改善。

代谢综合征是在一起出现时提高糖尿病、心血管和脑血管疾病的稍后发生风险的病况的组合。代谢综合征的定义多样，但通常包括向心性肥胖、血脂异常、高血压和空腹或餐后血糖异常。上文致力于逐一解决这些各病况，提供在代谢综合征的预防和治疗中的治疗益处的迹象。

脂肪或脂肪肝病的治疗基础是减重，表现出减重的疗法预期也可以在这些病况中提供益处。如Petersen等人在Reversal of Nonalcoholic Hepatic Steatosis, Hepatic Insulin Resistance, and Hyperglycemia by Moderate Weight Reduction in Patients with Type 2 Diabetes, Diabetes, 2005；54(3):603-608中注释，适度减重已表明逆转非酒精性肝脏脂肪变性。GLP-1激动剂疗法已表明逆转肝脏脂肪变性（Ding等人, Exendin-4, a Glucagon-like Protein-1 (GLP-1) Receptor Agonist, Reverses Hepatic Steatosis in ob/ob Mice, Hepatology, 2006；43(1):173-181）。此外，本发明的几种单独组分已表明对肝脏表现出有益作用。例如，OFS已表明降低具有非酒精性脂肪变性的人类的肝酶水平（Daubioul等人, Effects of oligofructose on glucose and lipid metabolism in patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study, Eur J of Clin Nut, 2005；59:723-726）和降低大鼠中的肝脏脂肪变性水平（Daubioul, Dietary oligofructose lessens hepatic steatosis, but does not prevent hypertriglyceridemia in obese Zucker rats, J Nutr 2000；130:1314-1319）。特定的花色素苷如Guo等人, Cyanidin 3-glucoside attenuates obesity-associated insulin resistance and hepatic steatosis in high-fat diet-fed and db/db mice via the transcription factor Fox01, J of Nutr Biochem 2012；23:349-360所述已表明对肝脏脂肪变性具有有益作用，且黑醋栗已表明对慢性酒精中毒中的肝脏具有保护作用（Szachowicz-Petelska等人, Protective Effect of Blackcurrant on Liver Cell Membrane of Rats Intoxicated with Ethanol, J Membrane Biol,2012；245(4):191-200）。

如Drucker等人, Human [Gly2]GLP-2 reduces the severity of colonic injury in a murine model of experimental colitis, Am J Physiol 276(Gastro-intest Liver Physiol 39), 1999:G79-G91中和Cani等人, Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2 driven improvement of gut permeability, Gut, 2009:58:1091-1103中所论述，GLP-2已表明改善炎性肠病的症状。如Hedin等人, Evidence for the use of probiotics and prebiotics in inflammatory bowel disease: a review of clinical trials Proceedings of the Nutrition Society, 2007, 66, 307-315, Joossens等人, Effect of oligofructose-enriched inulin on bacterial composition and disease activity of patients with Crohn's diseas: results from a double-blinded randomized controlled trial, Gut, 2012；61(6):958, Leenen等人, Inulin and OFS in Chronic IBD, Journal of Nutrition, 2007；2572S-2575S和Lomax等人, Prebiotics, immune function, infection and inflammation: a review of the evidence, British Journal of Nutrition, 2009, 101, 633-658中记录，益生元，包括OFS，已经表现出对一系列炎性肠病的效力。果胶已被认为有助于减轻腹泻、治疗口腔和咽喉疼痛、使辐射效应最小化、防止重金属中毒和促进“良好的消化健康”（Sriamornsak, Chemistry of Pectin and Its Pharmaceutical Uses: A Review, Silpakorn University International Journal 2003；3: 206-228）以及在炎性肠病中表现出有益作用（Galvez等人, Effects of dietary fiber on inflammatory bowel disease, Mol Nutr Food Res, 2005；49(6):601-608和Rose等人, Influence of Dietary Fiber on Inflammatory Bowel Disease and Colon Cancer: Importance of Fermentation Pattern, Nutr Rev 2007；65(2):51-62）。

如Gibson等人在Prebiotics and resistance to gastrointestinal infections, British Journal of Nutrition, 2005；93 (supp1):S31-S34中综述，非消化性多糖，包括OFS和菊粉，已经表现出对一系列胃肠道感染的治疗和预防作用。如Rabbani等人在Clinical studies in persistent diarrhea: dietary management with green banana or pectin in Bangladeshi children, Gastroenterology, 2001:121(3):554-60中论述，果胶已长期用作腹泻疗法，且油酸已表现出通过减慢胃肠通过时间来治疗腹泻的治疗价值（Lin等人, Slowing of Gastrointestinal Transit by Oleic Acid, Digestive Diseases和Sciences, 2001:46(2):223-229）。

越来越多证据表明，肠肽在免疫介导疾病中起到一定作用，因此增强肠肽释放的疗法是有益的。此外，本文中综述的所有四类试剂已经表现出有益的免疫系统效应。GLP-1疗法已经在牛皮癣治疗中表现出效力（Ahern等人, Glucagon-like peptide-1 analogue therapy for psoriasis patients with obesity and type 2 diabetes: a prospective cohort study, JEADV, 2012, DOI:10.1111/j.1468-3083.2012.04609.x，和Drucker等人, Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists, obesity and psoriasis: diabetes meets dermatology, Diabetologia, 2011: 54:2741-2744）。GLP-1模拟物已表明逆转内质网（ER）应激和T2D中的细胞凋亡（Liang等人, Impaired MEK Signaling and SERCA Expression Promote ER Stress and Apoptosis in Insulin-Resistant Macrophages and Are Reversed by Exenatide Treatment, Diabetes, 2012；61(10)2609-20）。GLP-2有助于通过改善肠通透性来控制炎症（Cani等人, Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2 driven improvement of gut permeability, Gut, 2009:58:1091-1103）。已经考察OFS对特应性皮炎、牛皮癣和哮喘的全身效应和对食物过敏的减轻（Lomax等人, Prebiotics, immune function, infection and inflammation: a review of the evidence, British Journal of Nutrition, 2009, 101, 633-658）。黑醋栗提取物已经表现出广泛的抗氧化和抗炎作用（Tabart等人, Antioxidant and anti-inflammatory activities of Ribes nigrum extracts, Food Chemistry, 2012；131:1116-1122）。一些类型的果胶还已表现出特定的抗炎作用（Silva等人, Pectin from Passiflora edulis Shows Anti-inflammatory Action as well as Hypoglycemic and Hypotriglyceridemic Properties in Diabetic Rats, J Med Food, 2011；14(10):118-1126和Ye等人, Dietary Pectin Regulates the Levels of Inflammatory Cytokines and Immunoglobulins in Interleukin-10 Knockout Mice, J Agric Food Chem, 2010；58:11281-11286），且如Carillo等人在Role of oleic acid in immune system: mechanism of action；a review；Nutr Hosp, 2012；27(4)978-990中概述，油酸的抗炎作用非常有据可查。目前正在积极探索肠道中的炎性过程与1型糖尿病风险之间的联系（Vaarala, Is the origin of type 1 diabetes in the gut? Immunology and Cell Biology, 2012: 90(3):271-6）。

越来越认识到肠肽在调节骨内稳态中的显著作用，调节肠肽的疗法因此对骨具有有益作用。Walsh等人在Feeding and Bone（Archives of Biochemistry and Biophysics 2010, 1:503(1), 11-9）中强调肠肽在骨骼健康中的作用，指出GIP提高成骨细胞数量和活性并防止PTH诱发的破骨细胞激活（可能需要脉冲给药以保持效果），GLP-1提高正常大鼠中的骨形成，且GLP-2已经在绝经后妇女中以剂量依赖性方式表现出骨吸收的显著和急性降低。Nuche-Berenguer等人已经证实，GLP-1和exendin-4可以在大鼠中逆转高血脂相关的骨量减少（GLP-1 and exendin-4 can reverse hyperlipidic-related osteopenia, J of Endocrinology, 2011；209:203-210），并且正在进行临床研究以评估exendin-4对人类骨骼的作用（ClinicalTrials.gov Identifier NCT01381926）。OFS尤其表明改善阳离子吸收（Delzenne, Oligosaccharides: state of the art, Proceedings of the Nutrition Society, 2003, 62, 177-182），并在切除卵巢的大鼠中预防骨质疏松症（Scholz-Ahrens, Effect of OFS or dietary Ca on repeated Ca and P balances, bone mineralization and trabecular structure in ovariectomized rats British Journal of Nutrition, 2002, 88, 365-377）。在青少年中，OFS改善钙吸收，这也支持骨矿化（Van den Heuvel等人Oligofructose stimulates calcium absorption in adolescents, Am J Clin Nutr, 1999, 69, 544-8）。花色素苷和类黄酮摄入与女性的骨矿物质密度正相关（Welch等人, Habitual flavonoid intakes are positively associated with bone mineral density in women, J Bone Miner Res, 2012:27(9):1872-8）。

如Salcedo等人在Neuroprotective and neurotrophic actions of glucagon-like peptide-1: an emerging opportunity to treat neurodegenerative and cerebrovascular disorders, Br J Pharmacol, 2012；166(5):1586-99中概述，GLP-1已表明在神经退行性疾病模型中有益——通过刺激神经元细胞增殖、增强突触可塑性和记忆形成、提供神经保护和降低神经运动障碍。此外，如Voss等人在Glucagon-like peptides 1 and 2 and vasoactive intestinal peptide are neuroprotective on cultured and mast cell co-cultured rat myenteric neurons, BMC Gastroenterology 2012:1:12-30中引证，GLP-2已表明具有神经保护作用。如Tarozzi等人, Neuroprotective effects of anthocyanins and their in vivo metabolites in SH-SY5Y cells, Neurosci Lett, 2007；424(1)36-40证实和如Ramassamy在Emerging role of polyphenolic compounds in the treatment of neurodegenerative diseases: A review of their intracellular targets, European Journal of Pharmacology, 2006；545:51-64中综述，花色素苷已表明具有神经保护作用。

如McIntyre等人在The neuroprotective effects of GLP-1: Possible treatment for cognitive disorders, Behav Brain Res, 2012；237C:164-171中综述，由于其神经保护作用，GLP-1已被认定为一系列障碍，包括双相型障碍和重度忧郁症的潜在有效疗法。如Painsipp等人在The gut-mood axis: a novel role of the gut hormone peptide YY on emotional-affective behavior in mice， BMC Pharmacology, 2009(supp 2):A13中证实，PYY已表明对情绪具有直接作用，其缺失增强焦虑和抑郁相关行为。花色素苷已表明抑制单胺氧化酶，这支持它们用作抑郁、焦虑和心境障碍的潜在疗法（Dreisitel等人, Berry anthocyanins and their aglycones inhibit monoamine oxidases A and B, Pharmacol Res, 2009；59(5):306-11）。在女性中已经确认了饮食油酸摄入与抑郁风险之间的反向关系（Wolfe等人, Dietary linoleic and oleic fatty acids in relation to severe depressed mood: 10 years follow-up of a national cohort, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2009；33(6):972-7）。

PYY已表明抑制胰腺癌、食管癌和乳腺癌细胞的生长（Vona-Davis等人, PYY and the pancreas: inhibition of tumor growth and inflammation, Peptides, 2007；28:334-338）。菊粉型果聚糖（OFS）降低肝脏中的癌细胞增殖（Bindels等人, Gut microbiota-derived proprionate reduces cancer cell proliferation in the liver, British Journal of Cancer, 2012:1-8）。菊粉和OFS已经表现出对一系列癌症类型的抗癌作用，以及增强标准化疗剂的活性（Taper等人, Inulin/oligoructose and anti-cancer therapy, British Journal of Nutrition, 2002；87(Supp 2):S283-S286）。果胶已表明在前列腺癌中具有有益作用（Jackson等人, Pectin induces aptoptosis in human prostate cancer cells: correlation of apoptotic function with pectin structure, Glycobiology, 2007；17(8):805-819）。花色素苷已经在预防癌症中表现出强效果（Wang等人, Anthocyanins and their role in cancer prevention, Cancer Lett, 2008；269(2):281-290）。

越来越多证据表明，如Diamond等人在It takes guts to grow a brain, Bioessays 2011；33:588-591中、Kootte等人在The therapeutic potential of manipulating gut microbiota in obesity and type 2 diabetes mellitus, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012:14:112-120中、Bravo等人在Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve, PNAS, 2011:108(39) 16050-16055中和Clemente等人在The Impact of the Gut Microbiota on Human Health: An Integrative View, Cell, 2012:148:1258-1270中综述，肠道菌群的调节对多种多样的疾病具有有益作用。本发明的几种组分导致肠道菌群的构成改变并因此在这些病况中具有治疗益处。

如Salcedo等人在Neuroprotective and neurotrophic actions of glucagon-like peptide-1: an emerging opportunity to treat neurodegenerative and cerebrovascular disorders, Br J Pharmacol, 2012；166(5):1586-99中注释，如由其一般的神经保护作用预期，GLP-1已表明对视网膜变性具有有益作用。如Fructus Myrtilli, World Health Organization Monographs on Selected Medicinal Plants, 第4卷, 2009:217-220中概述，花色素苷已表明对眼睛健康提供许多益处，包括对白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、近视和夜视改善的有益作用。

多囊卵巢综合征（PCOS）：PCOS与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关联，且治疗以降低胰岛素抵抗或提高胰岛素敏感度为目标，使用二甲双胍之类的药剂。Svendsen等人（Incretin hormone secretion in women with polycystic ovary syndrome: roles of obesity, insulin sensitivity, and treatment with metformin, Metabolism, 2009:58(5):586-93）证实用二甲双胍治疗的PCOS患者中GIP和GLP-1的改变，他们断定，这一机制至少部分对治疗反应负责。改变胰岛素抵抗和肠降血糖素水平的疗法因此证实有利。

如Fructus Myrtilli, World Health Organization Monographs on Selected Medicinal Plants, 第4卷, 2009:220中引证，花色素苷已表明实现经前期和痛经症状的显著改善。

发明概述

简言之，一方面，本发明公开了包含果胶和花色素苷的组合物。

简言之，另一方面，本发明公开了包含果胶和长链脂肪酸的组合物。

简言之，另一方面，本发明公开了包含花色素苷和寡糖的组合物。

简言之，另一方面，本发明公开了治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予果胶、花色素苷、长链脂肪酸和寡糖。

简言之，另一方面，本发明公开了治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予：GLP-1、GLP-1模拟物或提高GLP-1血浆浓度的药物；和给予果胶。

简言之，另一方面，本发明公开了治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予：GLP-1、GLP-1模拟物或提高GLP-1血浆浓度的药物；和给予花色素苷；和给予寡糖。

发明详述

上文在概述中描述的本发明的组合物含有下列成分中的两种：果胶、花色素苷、长链脂肪酸或寡糖。本发明的另一些实施方案是包含这四种成分中的再一种的上述组合物。例如，本发明的另一些实施方案是：

- 包含花色素苷、寡糖和果胶的组合物；

- 包含花色素苷、寡糖和长链脂肪酸的组合物；

- 包含花色素苷、果胶和长链脂肪酸的组合物；和

- 包含寡糖、果胶和长链脂肪酸的组合物。

本发明的组合物的另一实施方案是包含果胶、花色素苷、长链脂肪酸和寡糖的组合物。

上文在概述中描述的本发明的方法是治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予果胶、花色素苷、长链脂肪酸和寡糖。这种方法可任选包括共同给予GLP-1、GLP-1模拟物或提高GLP-1血浆浓度的药物。

上文在概述中描述的本发明的方法是治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予：GLP-1、GLP-1模拟物或提高GLP-1血浆浓度的药物；和给予果胶。这种方法可任选进一步包括给予一种或多种其它成分（花色素苷、寡糖或长链脂肪酸）。例如，本发明的另一些实施方案包括给予GLP-1、GLP-1模拟物或提高GLP-1血浆浓度的药物；和给予果胶，和：

- 给予花色素苷；

- 给予花色素苷和给予寡糖；

- 给予长链脂肪酸；

- 给予长链脂肪酸和给予花色素苷；或

- 给予长链脂肪酸和给予寡糖。

上文在概述中描述的本发明的方法是治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予：GLP-1、GLP-1模拟物或提高GLP-1血浆浓度的药物；和给予花色素苷；和给予寡糖。这种方法可任选进一步包括给予长链脂肪酸。

在本发明的组合物和方法中，花色素苷的一个实例是黑醋栗提取物（“BCE”）。

在本发明的组合物和方法中，寡糖的一个实例是低聚果糖。

在本发明的组合物和方法中，果胶的一个实例是源自苹果的果胶。

在本发明的组合物和方法中，长链脂肪酸的一个实例是油酸。

在本发明的方法中，GLP-1模拟物的一个实例是exendin-4 AlbudAb。

在本发明的方法的一个实施方案中，该方法是治疗糖尿病的方法。在本发明的方法的另一实施方案中，该方法是治疗肥胖症的方法。

在本发明的方法中，单胃哺乳动物的一个实例是人。

本发明的组合物优选口服给药。本发明的制剂预计含有一定类型的载体。还预计，用于人的剂量为大约10至大约40克/天。10至40克/天是指任何这四类成分（花色素苷、寡糖、果胶、长链脂肪酸）的每天的总量。例如如果患者接受5克/天OFS和5克/天果胶和3克/天油酸和2克/天BCE，则用于该患者的剂量为15克/天。

本发明的组合物包括这四类成分（花色素苷、寡糖、果胶、长链脂肪酸）中的多于一种。以最低量存在的成分优选以最高量成分的至少10重量%，更优选以最高量成分的至少20重量%存在。

本发明的优选组合物包含BCE、OFS、苹果果胶和油酸。在这种组合物中，OFS在该组合物中的量优选为该组合物中的苹果果胶的量的80重量%至120重量%。在这种组合物中，BCE在该组合物中的量优选为该组合物中的果胶的量的20重量%至60重量%。在这种组合物中，油酸在该组合物中的量优选为该组合物中的果胶的量的40重量%至80重量%。

通过为2型糖尿病的治疗和/或预防提供益处的相同机制，本发明可充当胰岛素抵抗综合征、妊娠糖尿病、葡萄糖耐受不良和空腹血糖异常的疗法。

由于调节肠肽水平和/或由于本发明的一种或多种组分提供的直接治疗益处迹象，本发明还可以在另一些治疗领域中提供益处，下面列举其中一些：

- 非综合征型摄食异常，包括但不限于，暴食症、厌食症、无节制的食物渴求、嗜食症；

- 综合征型摄食过度，包括但不限于，普拉德-威利综合征、巴比二氏综合征；

- 血脂异常，包括但不限于，空腹和餐后血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症；

- 心衰和心肌梗死；

- 高血压；

- 外周循环障碍，包括但不限于外周动脉血管疾病、静脉曲张、毛细血管扩张、周围血管功能不全和致糖尿病的外围水肿；

- 代谢综合征；

- 肝病，包括但不限于，肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝功能不全、酒精性肝病和肝移植后疗法：

- 肠胃失调，包括但不限于肠易激综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、短肠综合征、便秘、炎性肠病、乳糜泻；

- 感染性腹泻和感染后腹泻综合征，包括但不限于抗生素后结肠炎；

- 免疫介导疾病，包括但不限于乳糜泻、哮喘、牛皮癣、湿疹、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、1型糖尿病、成人隐性自身免疫性糖尿病；

- 骨矿化障碍、骨质疏松症、骨量减少；

- 神经退行性疾病，包括但不限于帕金森氏综合征、阿尔茨海默氏病、外伤后综合征、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化、脑血管意外后复原；

- 精神障碍，包括但不限于抑郁、精神分裂症、双相型障碍、心境障碍、焦虑症；

- 癌症治疗和预防；

- 可通过调节肠道菌群获益的疾病和病况，包括但不限于肥胖症、2型糖尿病、1型糖尿病、免疫介导疾病、神经发育疾病、癌症、哮喘和呼吸病况、肠胃失调、认知和情绪行为；

- 眼病，包括但不限于黄斑变性、视网膜变性、白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、近视、眼睛的炎性疾病、老花眼和用于改善夜间视力的疗法；

- 多囊卵巢综合征（PCOS）；

- 经前期综合征和痛经。

实施例

评估包含花色素苷（BCE）、寡糖（OFS）、果胶（苹果果胶）和长链脂肪酸（油酸）中的一种或多种的各种组合物。这些组分各自少量存在于正常饮食中，并各自具有用作食品成分的GRAS（Generally Recognized As Safe（公认安全））状况。所有组合在共同给予和不共同给予exendin-4 AlbudAb（GLP-1模拟物）的情况下评估。由于有4类成分，存在4种单成分、6对双成分组、4种三成分组和1种四成分组——由这4类成分中的一种或多种构成的总共15种组合。下列实施例证实，对于这些组合物中的一些，当与GLP-1模拟物（例如exendin-4 AlbudAb）之类的药物一起给药于饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠（肥胖症模型）或db/db小鼠（糖尿病模型）时，观察到的体重减轻和/或葡萄糖降低远超过用各个单个的GRAS组分观察到的效应的总和。

在下列实验中，BCE购自Cyvex Nutrition, Irvine, CA（批号#1734-018）；OFS购自Beneo Inc., Morris Plains, NJ（批号#PCRNX9BNX9）；苹果果胶购自Herbstreith&Fox, Elmsford, NY (Classic AU201 USP lot 01104302)；油酸购自Sigma, St. Louis, MO（批号# MKBD0534V）；且Nutella购自Ferrero, Somerset, NJ（批号# 34RT236B3和37R258C3）。

在下列实验中，用于共同给药的GLP-1模拟物是exendin-4 AlbudAb——一种长效GLP-1模拟物。由于其与目前市售试剂相比在啮齿类物种中延长的半衰期，这种分子已用作GLP-1类的代表。exendin-4 AlbudAb是由基因融合到抗体轻链的可变结构域上的exendin-4构成的重组融合蛋白。Exendin-4目前作为艾塞那肽出售。AlbudAb是由结合到人血清白蛋白上的小的（~14 kDa）人抗体轻链可变结构域构成的域抗体。在皮下注射后，该分子的AlbudAb部分结合到内源性白蛋白上，以致半衰期（t_?）显著增加。在啮齿动物中，AlbudAbs具有t_?=20-40小时，与此相比，未修饰的（unadorned）肽对应物的半衰期为4至6小时，AlbudAb是GlaxoSmithKline公司集团的商标。通过稀释到媒介物20 mM柠檬酸钠 + 100 mM NaCl, pH 6.2中，制备该exendin-4-albudAb，并在-70℃下等分冷冻。在给药的每一天，在临给药前将等分试样解冻并保存在冰上。

慢性肥胖症效力研究:

雄性饮食诱导的肥胖(DIO) C57BL/6小鼠（40-50g体重）和瘦C57BL/6小鼠（Taconic, Hudson, NY）用于慢性肥胖症效力研究。将DIO小鼠群养并由供应商从断奶时起喂饲高脂饮食（按kcal计60%脂肪）。在到达GlaxoSmithKline Research Triangle Park设施时，所有小鼠单独饲养并保持恒温（大约22℃）及12小时光/暗周期（在5:00 AM至5:00 PM照明）。使小鼠随意获得食物（对于DIO，Research Diets D12451, 45 kcal%脂肪；对于瘦鼠，Lab Diet 5001, 13.5 kcal%脂肪）和水。所有动物程序经GlaxoSmithKline in Research Triangle Park, NC的实验动物照护及使用委员会（institutional animal care and use committee）批准。

通过在Hobart混合器中用搅拌装置混合，制备含有BCE、OFS、果胶、油酸、Nutella的食物并储存在4℃直至使用。在带有丝网柱插件的玻璃罐（Unifab Corp., Kalamazoo, MI）中喂饲小鼠食物。

DIO C57BL/6小鼠和年龄相仿的瘦对照小鼠在开始研究前在圈中适应大约4周。将小鼠随机分入具有类似的平均体重的治疗组。小鼠适应25% Nutella (w/w) /Research Diets D12451食物5天，然后喂饲2% w/w BCE、5% w/w OFS、5% w/w果胶和3% w/w油酸/25% Nutella/D12451食物（单独和在2、3和4的所有组合中）34天（在第7天开始）。然后在用和不用exendin-4-albudAb共同治疗的情况下评估所有组合。各种治疗概括在下表1中。大约每周更换食物。

表1

组No.	治疗	Ex4 AlbudAb
			1	媒介物
2	5% OFS
			3	5%果胶
4	2% BCE
			5	3% 油酸
6	2% BCE + 5% OFS
			7	2% BCE + 5%果胶
8	2% BCE + 3%油酸
			9	5% OFS + 5%果胶
10	5% OFS + 3%油酸
			11	5%果胶 + 3%油酸
12	2% BCE + 5% OFS + 5%果胶
			13	2% BCE + 5% OFS + 3%油酸
14	2% BCE + 5%果胶 + 3%油酸
			15	5% OFS + 5%果胶 + 3%油酸
16	2% BCE + 5% OFS + 5%果胶 + 3%油酸
			17	Ex4 AlbudAb (0.03 mg/kg)	(+)
18	5% OFS	(+)
			19	5%果胶	(+)
20	2% BCE	(+)
			21	3%油酸	(+)
22	2% BCE + 5% OFS	(+)
			23	2% BCE + 5%果胶	(+)
24	2% BCE + 3%油酸	(+)
			25	5% OFS + 5%果胶	(+)
26	5% OFS + 3%油酸	(+)
			27	5%果胶 + 3%油酸	(+)
28	2% BCE + 5% OFS + 5%果胶	(+)
			29	2% BCE + 5% OFS + 3%油酸	(+)
30	2% BCE + 5%果胶 + 3%油酸	(+)
			31	5% OFS + 5%果胶 + 3%油酸	(+)
32	2% BCE + 5% OFS + 5%果胶 + 3%油酸	(+)

在第1天，小鼠用媒介物皮下给药以使它们适应处理应力。exendin-4 AlbudAb融合蛋白经26天每隔一天（e.o.d.）在2-4 pm之间以5 ml/kg剂量体积皮下给药（第0至26天；14剂）。没有接受exendin-4 AlbudAb的小鼠给药媒介物。

在5天适应期（第-12至-7天）期间建立25% Nutella食物的基线摄入；在第 -7天开始，在工作日每天进行摄食测量。在第 -7天，然后在研究持续期间每3至4天测量体重（BW）。在第24天，使用定量磁力共振（QMR）测量身体组成。在第27天，在最后一剂exendin-4 AlbudAb后大约19小时，在异氟烷麻醉下收集全血样品，并加工成血清和血浆。使用血清评估临床化学参数（例如葡萄糖等）。

表2概括用各种组合观察到的减重数据的范围并突出显示用GLP-1共同给药实现的可变程度和效力。

·*是指统计显著性，与媒介物相比的BW的% ? ；p<0.05, Student's t检验.

·灰色单元格是指显著性，BW的%> ?相加性 vs. BW的% ?理论相加性；p<0.05, Student's t检验。N=8，下列组除外：(1) BCE + 果胶，N=7；(2) BCE + 油酸，N=7；(3) BCE + OFS + 油酸，N=7；BCE + 果胶 + Ex4 AlbudAb，N=7；BCE + OFS + 果胶 + Ex4 AlbudAb，N=6。

表2中的数据表明，共同给予GLP-1模拟物（第18-21组）或没有共同给予GLP-1模拟物（第2-5组）的大多数单一试剂与媒介物相比对体重几乎至完全没有作用。在没有共同给予GLP-1模拟物的那些中，只有油酸（第5组）与媒介物相比具有统计学显著的体重减轻。在共同给予GLP-1模拟物的那些中，只有果胶（第19组）与单独的果胶和单独的GLP-1模拟物相比具有出乎意料的体重减轻。此外，GLP-1模拟物与媒介物相比也具有统计学显著的体重减轻。在组合各种成分或在GLP-1模拟物的情况下共同给药时，独自表现良好的一些试剂在共同给药时证实是拮抗的，导致对体重没有有效作用（net effect）。另一些试剂极好地成对组合，表现出明显超过单个试剂的相加效应的体重减轻。

考察共同给予GLP-1模拟物（第22-27组）或没有共同给予GLP-1模拟物（第6-11组）的6对，只有各自与GLP-1模拟物共同给药的3对与它们的单独的单个成分和单独的GLP-1模拟物相比具有出乎意料的体重减轻。这3对是BCE + 果胶（第22组）、BCE + 油酸（第23组）和果胶 + 油酸（第27组）。

考察共同给予GLP-1模拟物（第28-31组）或没有共同给予GLP-1模拟物（第12-15组）的4种三成分组，只有与GLP-1模拟物共同给药的三成分组与它们的单独的单个成分和单独的GLP-1模拟物相比具有出乎意料的体重减轻。

共同给予GLP-1模拟物（第32组）和不共同给予GLP-1模拟物（第16组）的含有这四种成分中每一种的一个实例的组合物与单独的单个成分和单独的GLP-1模拟物相比具有出乎意料的体重减轻。OFS、果胶、BCE和油酸的组合（第16组）在26天中导致-11.8%的体重减轻，远超过基于单独给药时OFS、果胶、BCE和油酸的体重减轻所预期的量（分别为0%、0.2%、-2.2%和-4.3%，预期的累加体重减轻为-6.3%；导致-5.5%的> 相加性的体重减轻；P<0.05）。包含与exendin-4 AlbudAb（用于体重减轻的ED₂₀剂量；0.03mg/kg）组合的OFS、果胶、BCE和油酸的第32组在26天中导致-27.1%的体重减轻，远超过基于单独给药时exendin-4 AlbudAb和OFS、果胶、BCE和油酸的体重减轻所预期的量（分别为-4.2%和0%、0.2%、-2.2%和-4.3%，预期的累加体重减轻为-10.5%；导致-16.6%的 > 相加性的体重减轻；P<0.05）。

总之，第16、19、22、23、27、28、29、30、31和32组的组合物各自在体重减轻方面具有出乎意料的结果。此外，第32治疗组导致体重、身体组成和临床化学参数（例如葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、AST、ALT）标准化回至瘦对照值。此外，第19、22、23、27、28、29、30和31组还导致身体组成的统计学显著降低，且各种临床化学参数（例如葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、AST和/或ALT的各种变化）与体重减轻相称。

慢性糖尿病效力研究:

Db/db小鼠（B6.Cg-m +/+ Lepr db/J）（40-50g体重）和年龄相仿的对照小鼠在开始研究前在圈中适应大约4周。测量体重和身体组成并将小鼠随机分入具有类似的平均%体脂和体重的治疗组。

小鼠适应25% Nutella (w/w)/Lab Diet chow 5K67食物（16 kcal%脂肪）11天，然后喂饲1.3% w/w BCE、3.3% w/w OFS、3.3% w/w果胶和2% w/w油酸/25% Nutella 5K67食物。在第-1天，小鼠用媒介物皮下给药以使它们适应处理应力。exendin-4 AlbudAb融合蛋白经15天每隔一天（e.o.d.）在2-4 pm之间以5 ml/kg剂量体积皮下给药（第0至14天；8剂）。没有接受exendin-4 AlbudAb的小鼠给药媒介物。

在11天适应期（第-18至-7天）期间建立25% Nutella食物的基线摄入；在第-7天开始，在工作日每天进行摄食测量。在第-7天，然后在研究持续期间每3至4天测量体重。在第14天，使用定量磁力共振（QMR）测量身体组成。在第15天，在最后一剂exendin-4 AlbudAb后大约19小时，在异氟烷麻醉下收集全血样品，并加工成血清和血浆。使用全血测定% HbA1c。使用血清评估临床化学参数（例如葡萄糖等）。

在db/db小鼠中，OFS、果胶、BCE、油酸和exendin-4 AlbudAb（ED₂₀剂量）的14天联合给药与媒介物对照组相比显著降低葡萄糖（Δ-217mg/dL；p<0.001）和HbA1c水平（Δ-1.2%；p<0.001）。此外，使用该组合时葡萄糖 (-217mg/dL vs. -142mg/dL预期相加性)和HbA1c（-1.2% vs. -0.7%预期相加性）的降低大于各组分的预期总和。体重减轻/增重抑制大于OFS、果胶、BCE、油酸和exendin-4 AlbudAb组合在db/db小鼠中的相加（-7.4% vs. -3.8%预期相加性；P< 0.05）。该组合在db/db小鼠中导致脂质参数，如甘油三酯（与媒介物相比Δ-53%；p<0.05)和胆固醇（与媒介物相比Δ-34%；p<0.05）以及肝酶，如丙氨酸转氨酶（与媒介物相比Δ-48%；p<0.05）的统计学显著变化。

示例另一GLP-1模拟物（利拉鲁肽）的慢性肥胖症效力研究:

在DIO C57BL/6小鼠中与之前对Exendin-4 albudAb所述类似地进行慢性（20天）体内效力研究，以研究与另一长效GLP-1类似物（利拉鲁肽）组合的OFS、果胶、BCE、油酸在减轻体重和改善代谢参数方面的效力。利拉鲁肽（Victoza）是被归类为GLP-1受体激动剂的人GLP-1的类似物，其作为2型糖尿病的疗法开发。用利拉鲁肽治疗在糖尿病对象中导致HbA1c的临床相关降低以及依赖于剂量的体重减轻。

在DIO C57BL/6小鼠中，1.7% w/w BCE、3.3% w/w OFS、3.3% w/w果胶和2% w/w油酸在食物和利拉鲁肽（0.02mg/kg，用于体重减轻的ED₂₀剂量）中的20天联合给药（皮下；n=8/组）使得体重减轻趋向于用BCE、OFS、果胶和油酸与exendin-4 AlbudAb的组合获得的出乎意料的大于相加的体重减轻。在这一研究中，小鼠首先用利拉鲁肽治疗6天，接着与OFS、果胶、BCE、油酸组合治疗15天（总共20天）。用OFS、果胶、BCE、油酸治疗15天的小鼠损失-10.6%体重。仅用利拉鲁肽治疗20天导致-5.4%的最终体重减轻，而用OFS、果胶、BCE、油酸 + 利拉鲁肽治疗的小鼠减轻-20.1%，这超过-16.0%的预期相加性。用利拉鲁肽 + OFS、果胶、BCE、油酸组合观察到与用exendin-4 AlbudAb组合观察到的类似的身体组成、血清化学和激素分析物的变化，这与体重减轻的变化量相关联。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.包含果胶、寡糖和花色素苷的组合物。

2.包含果胶、花色素苷和长链脂肪酸的组合物。

3.包含寡糖、果胶和长链脂肪酸的组合物。

4.包含花色素苷、长链脂肪酸和寡糖的组合物。

5.权利要求3的组合物，其进一步包含花色素苷。

6.权利要求1、2、4或5中任一项的组合物，其中所述花色素苷源自黑醋栗。

7.权利要求1、3、4或5中任一项的组合物，其中所述寡糖是低聚果糖。

8.权利要求1、2、3或5中任一项的组合物，其中所述果胶源自苹果。

9.权利要求2-5中任一项的组合物，其中所述长链脂肪酸是油酸。

10.治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予果胶、花色素苷、寡糖和长链脂肪酸。

11.权利要求10的方法，其进一步包括给予GLP-1、GLP-1模拟物或导致GLP-1血浆浓度提高的药物。

12.治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予：

- GLP-1、GLP-1模拟物或导致GLP-1血浆浓度提高的药物；

- 花色素苷；

- 寡糖；

- 和果胶。

13.治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予：

- GLP-1、GLP-1模拟物或导致GLP-1血浆浓度提高的药物；

- 果胶；

- 长链脂肪酸；和

- 花色素苷。

14.治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予：

- GLP-1、GLP-1模拟物或导致GLP-1血浆浓度提高的药物；

- 果胶；

- 长链脂肪酸；和

- 寡糖。

15.治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予：

- GLP-1、GLP-1模拟物或导致GLP-1血浆浓度提高的药物；

- 长链脂肪酸；

- 花色素苷；和

- 寡糖。

16.权利要求10-13和15中任一项的方法，其中所述花色素苷源自黑醋栗。

17.权利要求10、11、12、14和15中任一项的方法，其中所述寡糖是低聚果糖。

18.权利要求10-14中任一项的方法，其中所述果胶源自苹果。

19.权利要求10、11、13、14和15中任一项的方法，其中所述长链脂肪酸是油酸。

20.权利要求11-19中任一项的方法，其中所述GLP-1模拟物是exendin-4 AlbudAb。

21.权利要求11-19中任一项的方法，其中所述导致GLP-1血浆浓度提高的药物是二甲双胍或DPPIV抑制剂。

22.权利要求1-9中任一项的组合物，其中以最低量存在的所述成分以最高量存在的所述成分的至少10重量%存在。

23.权利要求1-9中任一项的组合物，其中以最低量存在的所述成分以最高量存在的所述成分的至少20重量%存在。

24.权利要求5的组合物，其中所述花色素苷源自黑醋栗，所述寡糖是低聚果糖，所述果胶是苹果果胶，且所述长链脂肪酸是油酸。

25.权利要求24的组合物，其中低聚果糖在所述组合物中的量为所述组合物中的苹果果胶的量的80重量%至120重量%，花色素苷在所述组合物中的量为所述组合物中的苹果果胶的量的20重量%至60重量%，且油酸在所述组合物中的量为所述组合物中的苹果果胶的量的40重量%至80重量%。

Claims

1.包含果胶和花色素苷的组合物。

2.权利要求1的组合物，其进一步包含寡糖。

3.包含果胶和长链脂肪酸的组合物。

4.权利要求3的组合物，其进一步包含花色素苷。

5.权利要求3的组合物，其进一步包含寡糖。

6.包含花色素苷和寡糖的组合物。

7.权利要求6的组合物，其进一步包含长链脂肪酸。

8.权利要求7的组合物，其进一步包含果胶。

9.权利要求1、2、4、6、7或8中任一项的组合物，其中所述花色素苷源自黑醋栗。

10.权利要求2、5、6、7或8中任一项的组合物，其中所述寡糖是低聚果糖。

11.权利要求1-5或8中任一项的组合物，其中所述果胶源自苹果。

12.权利要求3、4、5、7或8中任一项的组合物，其中所述长链脂肪酸是油酸。

13.治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予果胶、花色素苷、寡糖和长链脂肪酸。

14.权利要求13的方法，其进一步包括给予GLP-1、GLP-1模拟物或导致GLP-1血浆浓度提高的药物。

15.治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予：

- GLP-1、GLP-1模拟物或导致GLP-1血浆浓度提高的药物；

- 和果胶。

16.权利要求15的方法，其进一步包括给予花色素苷。

17.权利要求16的方法，其进一步包括给予寡糖。

18.权利要求15的方法，其进一步包括给予长链脂肪酸。

19.权利要求18的方法，其进一步包括给予花色素苷。

20.权利要求18的方法，其进一步包括给予寡糖。

21.治疗单胃哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予：

- GLP-1、GLP-1模拟物或导致GLP-1血浆浓度提高的药物；

- 花色素苷；和

- 寡糖。

22.权利要求21的方法，其进一步包括给予长链脂肪酸。

23.权利要求13、14、16、17、19、21或22中任一项的方法，其中所述花色素苷源自黑醋栗。

24.权利要求13、14、17、20、21或22中任一项的方法，其中所述寡糖是低聚果糖。

25.权利要求13-20中任一项的方法，其中所述果胶源自苹果。

26.权利要求13、14、18-20或22中任一项的方法，其中所述长链脂肪酸是油酸。

27.权利要求14-26中任一项的方法，其中所述GLP-1模拟物是exendin-4 AlbudAb。

28.权利要求14-26中任一项的方法，其中所述导致GLP-1血浆浓度提高的药物是二甲双胍或DPPIV抑制剂。

29.权利要求1-12中任一项的组合物，其中以最低量存在的所述成分以最高量存在的所述成分的至少10重量%存在。

30.权利要求1-12中任一项的组合物，其中以最低量存在的所述成分以最高量存在的所述成分的至少20重量%存在。

31.权利要求8的组合物，其中所述花色素苷是BCE，所述寡糖是低聚果糖，所述果胶是苹果果胶，且所述长链脂肪酸是油酸。

32.权利要求31的组合物，其中低聚果糖在所述组合物中的量为所述组合物中的苹果果胶的量的80重量%至120重量%，BCE在所述组合物中的量为所述组合物中的苹果果胶的量的20重量%至60重量%，且油酸在所述组合物中的量为所述组合物中的苹果果胶的量的40重量%至80重量%。