KR20140117541A - 당뇨병 및/또는 비만증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

당뇨병 및/또는 비만증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

안토시아닌, 올리고당류, 펙틴, 또는 장쇄 지방산 중 하나 이상을 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 이러한 조성물은 당뇨병 또는 비만증을 치료하는데 유용하다.

Description

당뇨병 및/또는 비만증을 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DIABETES AND/OR OBESITY}
발명의 분야
본 발명은 당뇨병 또는 비만증을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 안토시아닌, 올리고당류, 펙틴, 또는 장쇄 지방산 중 하나 이상을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
안토시아닌은 수용성이고, 일반적으로 착색된 적색, 자주색, 또는 청색인 플라보노이드 부류의 분자이다. 이들은 대부분의 식물, 특히 높은 농도로 블루베리, 크랜베리, 라즈베리, 블랙커런트(blackcurrant)(카씨스(cassis)), 블랙베리, 빌베리(bilberry), 자주색 옥수수, 및 아마조니안 팜베리(Amazonian palmberry)(아카이(acai))와 같은 식물의 잎, 줄기, 뿌리, 꽃, 및 과일에서 발견된다. 안토시아닌은 시험관 내에서 강한 항산화제이나, 이들은 섭취된 후에 직접적인 항산화 효과가 없거나 거의 없다는 일부 증거가 존재한다(Lotito SB, Frei B, Consumption of flavonoid-rich foods and increased plasma antioxidant capacity in humans : Cause, consequence , or epiphenomenon ?, Free Radical Biology & Medicine 41 2006 1727-1746). 과일 추출물 또는 특정 안토시아닌, 예를 들어, C3G(시아니딘-3-O-글루코시드)를 이용한 연구는 다양한 대사 효과를 나타내었다. 마우스에서, C3G, 및 C3G-농축 자주색 옥수수 색이 고지방 및 당뇨병 모델에서 인슐린 감수성을 개선시키고, 공복 글루코스 수준을 감소시킬 뿐만 아니라, 염증성 사이토카인의 수준을 개선시키고, 간 트리글리세라이드 함량 및 지방증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 다음과 같은 문헌을 참조하라:[Guo H, et al, Cyanidin 3-glucoside attenuates obesity - associated insulin resistance and hepatic steatosis in high - fat diet - fed and db / db mice via the transcription factor FoxO1, Journal of Nutritional Biochemistry, in press, available on line 2-May-2011; Sasaki R, et al, Cyanidin 3- glucoside ameliorates hyperglycemia and insulin sensitivity due to downregulation of retinol binding protein 4 expression in diabetic mice, Biochemical Pharmacology 2007 74:1619-27; and Tsuda T, Horio F, Uchida K, Aoki H, Osawa T, Dietary Cyanidin 3-0- -D- Glucoside - Rich Purple Corn Color Prevents Obesity and Ameliorates Hyperglycemia in Mice, J. Nutr. 2003 133: 2125-2130]. 안토시아닌은 효과적인 항-비만증 작용제(Tsuda 2008)일 뿐만 아니라, 잠재적인 항암제(Wang L, Stoner GD, Anthocyanins and their role in cancer prevention, Cancer Lett. 2008 October 8; 269(2): 281-290)로 제안되었다. 시험관내 및 생체내 연구에서 안토시아닌이 지방 세포에서 AMPK를 활성화시키고, PPARγ-독립적 메커니즘을 통해 아디포넥틴(adiponectin) 유전자 발현을 유도하는 능력을 갖는 것이 밝혀졌고(Tsuda T, Regulation of Adipocyte Function by Anthocyanins ; Possibility of Preventing the Metabolic Syndrome, J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 642-646), 이는 이들 및/또는 이들의 대사물이 지방 대사에 대한 직접적인 효과를 가질 수 있는 것을 의미한다.
올리고당류는 보통 2 내지 10개의 단순당 단위로 구성되는 단순당의 사슬이다. 다당류는 일반적으로 더 많은 수의 단순당을 함유한다. 이러한 부류의 분자는 이들이 근위 포유동물 장에서는 소화가 잘 안 되고, 대신 내재성 장 박테리아에 의해 부분적으로 또는 완전히 발효된다는 사실을 특징으로 한다. 이러한 부류는 하기의 예를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이눌린은 말단 α1-2 결합된 d-글루코스와의 β2-1 결합에 의해 연결된 d-프룩토스 분자의 사슬로 구성된 난소화성 발효성 및 가용성 다당류 섬유이다. 이눌린 사슬 길이는 매우 다양하며, 10 내지 60개 범위의 프룩토스 분자(10 내지 60의 "중합도", 또는 DP)일 수 있다. 이눌린은 예루살렘 안티초크(Jerusalem artichokes), 치코리, 양파, 마늘, 및 아스파라거스를 포함하는 매우 다양한 식물에서 발견된다. 올리고프룩토스(OFS)는 중간쇄 및 단쇄 분자의 혼합물을 생성시키기 위해 추가로 가수분해된 이눌린이다. 일부 예에서, 단쇄 또는 중간쇄를 형성시키기 위해 더 작은 당 분자로부터 효소적으로 합성되는 분자는 또한 OFS로 언급된다. 프룩토-올리고당류(FOS)는 일반적으로 더욱 짧은 프룩토스-사슬 분자를 언급하는 용어이나, 이는 때때로 OFS와 상호교환적으로 사용된다. 이들 더 짧은 FOS 분자는 식물에서 자연적으로 발견될 수 있거나, 더 작은 당으로부터 효소적으로 합성될 수 있다. 합성된 FOS 분자에서, β2-1이 아닌 결합이 다양한 수로 존재할 수 있다. FOS의 예는 다음을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다: d-글루코스 분자로 종결되는 2개의 d-프룩토스 분자의 삼당류 중합체인 케스토스(Kestose)(GF2); d-글루코스 분자로 종결되는 3개의 d-프룩토스 분자의 사당류 중합체인 니스토스(Nystose)(GF3); d-글루코스 분자로 종결되는 4개의 d-프룩토스 분자로 구성되는 중합체인 프룩토실 니스토스(GF4); 말단 프룩토스가 푸라노실 형태인 4-프룩토스 중합체인 1β-푸라노실 니스토스; 비푸르코스(Bifurcose)(GF3) 1&6-케스토테트라오스; 및 이눌로비오스(Inulobiose)(F2), 이눌로트리오스(Inulotriose)(F3), 및 이눌로테트라오스(Inulotetraose)(F4). 올리고갈락토실락토스로도 공지된 갈락토-올리고당류(GOS), 올리고갈락토스, 올리고락토스 또는 트랜스갈락토올리고당류(TOS)는 말단 글루코스를 갖는 갈락토스 단위의 사슬로 구성된 섬유이다. 이들은 일반적으로 락토스의 효소적 전환을 통해 형성되며, DP는 2 내지 약 8의 범위이다. 스타키오스 - 많은 야채에서 발견되고, 통상적으로 대두로부터 추출된 올리고당류. 이는 2개의 알파-d-갈락토스 단위, 1개의 알파-d-글루코스 단위, 및 1개의 베타-d-프룩토스 단위로 구성된 사당류이다. 라피노스 - 갈락토스, 프룩토스, 및 글루코스로 구성된 삼당류. 베르바스코스(Verbascose) - β-D-프룩토푸라노실 O-α-D-갈락토피라노실-(1→6)-[0-α-D-갈락토피라노실-(1→6)]2-α-D-글루코피라노시드. 락툴로스 - 프룩토스 1 분자 및 갈락토스 1 분자로 구성된 합성 이당류. 락토수크로스 - 4G-베타-D-갈락토실수크로스. 말토-올리고당류 - 알파-1-4 글루코시드 결합만을 함유하는 올리고당류. 이소말토-올리고당류, 또는 분지된-올리고당류는 알파 1-4 및 알파-1-6 글루코시드 결합의 혼합을 함유한다. 크실로-올리고당류, 아가로-올리고당류, 만노-올리고당류, 키틴/키토산 올리고당류 - 크실란, 아가, 만난, 키틴, 및 키토산으로부터 각각 유래된 올리고당류. 젠티오-올리고당류 - 일반적으로 길이가 2 내지 5 단위인, 베타 1-6 결합으로 연결된 글루코스 단위로 구성된 글루코스 중합체. 사이클로-덱스트린 - 6 내지 12개의 글루코스 단위를 함유하는 사이클릭 알파-1,4 결합된 말토-올리고당류.
올리고당류 및 이눌린은 프리바이오틱스(prebiotics), 또는 장에서 이로운 박테리아, 특히 비피도박테리아(Bifidobacteria) 및 락토바실러스(Lactobacillus) 종의 성장을 촉진하는 물질인 것으로 간주된다. 예를 들어, 문헌[Delzenne NM, Oligosaccharides: State of the Art, Proceedings of the Nutrition Society 2003, 62, 177-182; Ramirez-Farias C, et al, Effect of inulin on the human gut microbiota : stimulation of Bifidobacterium adolescentis and Faecalibacterium prausnitzii , British Journal of Nutrition (2009), 101, 541-550; and Niness KR, Inulin and oligofructose : What are they ?, J. Nutr. 1999 129: 1402S-1406S]을 참조하라. 이들은 타액 및 소화 효소에 의한 분해에 내성이 있으므로, 프리바이오틱스는 비교적 온전하게 원위 회장 및 결장으로 통과하고, 여기서 이들은 내재성 박테리아에 의해 분해된다. 예를 들어, 문헌[Bouhnik, Y., Raskine, L, Simoneau, G., Vicaut, E., Neut, C, Flourie, B., Brouns, F., Bornet, F.R., The capacity of nondigestible carbohydrates to stimulate fecal bifidobacteria in healthy humans : a double - blind , randomised , placebo-controlled, parallel - group , dose - response relation study, Am. J. Clin. Nutr. 2004 80:1658-64]을 참조하라. 비피도박테리아 및 락토바실러스와 같은 박테리아는 이들의 영양물을 세포내에서 분해하고, 따라서 짧은-길이 및 중간-길이의 섬유에 의존된다. 보다 긴 사슬의 섬유는 더욱 원위로 장으로 통과하고, 세포외 분해를 가능케 하는 효소를 분비하는 박테리아에 의해 분해될 수 있다. 이는 이들 섬유의 단쇄 대 장쇄 형태의 투여로 관찰된 다양한 효과를 설명하는 것을 돕는다.
이로운 박테리아를 지지하도록 장 균무리(gut flora)를 변형시키는 것의 효과는 다양하다. 단쇄 지방산 생성이 증가하는 경우, 장 내의 L-세포의 수가 증가하고(Cani PD, Hoste S, Guiot Y, Delzenne NM, Dietary non - digestible carbohydrates promote L- cell differentiation in the proximal colon of rats, British Journal of Nutrition (2007), 98, 32-37), 결과로서, GLP-1, GLP-2(글루카곤-유사 펩티드 1 및 2) 및 PYY(펩티드 티로신 티로신)를 포함하는 여러 장 펩티드의 방출의 증가가 존재한다(Delzenne NM, Cani PD, Daubioul C, Neyrinck AM, Impact of inulin and oligofructose on gastrointestinal peptides, British Journal of Nutrition (2005), 93, Suppl. 1, S157-S161). 확인된 다른 건강-증진 이점은 면역 기능의 자극, 마그네슘 및 칼슘과 같은 영양소의 개선된 흡수(Van den Heuvel, E GHM, Muys T, van Dokkum W, Schaafsma G, Oligofructose stimulates calcium absorption in adolescents, Am J Clin Nutr 1999;69:544-8)와 함께, 골밀도에서 발생된 개선, 및 유해한 박테리아의 성장의 억제를 포함한다. OFS에 의해 자극된 GLP-2는 동물 모델에서 전신 염증, 특히 간에서의 염증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Cani PD, et al., Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP -2- driven improvement of gut permeability, Gut 2009;58:1091-1103). OFS-농축된 이눌린의 일생에 걸친 식이 하에 둔 래트는 일반적인 건강 및 수명에서 개선을 나타내었다(Rozan P, et al, Effects of lifelong intervention with an oligofructose - enriched inulin in rats on general health and lifespan, British Journal of Nutrition (2008), 100, 1192-1199).
상기 섬유의 효과는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 매우 다양한 적응증에 대해 인간에서 광범위하게 연구되었다(Loo JV, et al, Functional Food Properties of Non - Digestible Oligosaccharides : A Consensus Report from the ENDO project ( DGXII AIRII - CT94 -1095), British Journal of Nutrition 1999, 81, 121-132): 과민성 장질병(IBS), 염증성 장질병, 궤양성 대장염, 및 크론병에 대한 잠재적 치료제(예를 들어, Hedin, C, Whelan K, Lindsay JO, Evidence for the use of Probiotics and Prebiotics in Inflammatory Bowel Disease : A Review of Clinical Trials, Proceedings of the Nutrition Society 2007, 66, 307-315; 및 Leenen CH, Dielman LA, Inulin and oligofructose in chronic inflammatory bowel disease, J. Nutr. 2007 137: 2572S-2575S 참조), 특히 영아 및 노인에서 면역 기능을 향상시키는 특성(예를 들어, Vulevic J, Drakoularakou A, Yaqoob P, Tzortzis G and Gibson GR; Modulation of the fecal microflora profile and immune function by a novel trans-galactooligosaccharide mixture (B- GOS ) in healthy elderly volunteers, Am J of CI Nutr 2008 88; 1438-1446; Gibson, G.R., McCartney, A.L., Rastall, R.A., Prebiotics and resistance to gastrointestinal infections, Br J of Nutr. 2005 93, Suppl. 1, pp31-34; and Lomax, AR, Calder, PC, Prebiotics , immune function, infection and inflammation : a review of the evidence, British Journal of Nutrition 2009, 101, 633-658 참조), 체중 감소 보조물(예를 들어, Cani PD, Joly E, Horsmans Y, Delzenne NM, Oligofructose promotes satiety in healthy human : a pilot study, European Journal of Clinical Nutrition 2006 60, 567-572; and Parnell JA, Reimer RA, Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults, Am J Clin Nutr 2009;89:1751-9 참조), 및 당뇨병을 갖는 환자에서의 혈당 수준의 조절제(예를 들어, Luo J, Yperselle MV, Rizkalla SW, Rossi F, Bornet FRJ, Slama G, Chronic consumption of short - chain fructooligosaccharides does not affect basal hepatic glucose production of insulin resistance in type 2 diabetics, J. Nutr. 2000 130: 1572-1577 참조). 연구의 결과는 다소 혼재되었으나, 상기 섬유의 사용에 대한 관심은 확실히 남아있다. 이들의 이로운 효과의 결과로서, 이러한 유형의 섬유는 현재 매우 다양한 고-섬유 식품 제품, 영아용 조유, 및 애완동물 사료를 보충하는데 사용되며, 장 건강을 개선시키기 위해 프로바이오틱스(probiotics)와 조합된다.
몇몇 연구가 다른 비-설치류 종에서 수행되었으며, 일반적으로, 효과가 개 및 고양이를 포함하는 다른 단위 포유동물에게도 충분히 해당하는 것으로 보였다. 예를 들어, 문헌[Massimino SP, et al, Fermentable dietary fiber increases GLP -1 secretion and improves glucose homeostasis despite increased intestinal glucose transport capacity in healthy dogs, J. Nutr. 1998 128: 1786-1793; Bosch G, et al., The effects of dietary fibre type on satiety - related hormones and voluntary food intake in dogs, British Journal of Nutrition 2009, 102, 318-325; espondek F, et.al., Short - chain fructooligosaccharides influence insulin sensitivity and gene expression of fat tissue in obese dogs, J. Nutr. 2008 138: 1712-1718; 및 Verbrugghe A, et. al., Oligofructose and inulin modulate glucose and amino acid metabolism through propionate production in normal-weight and obese cats, British Journal of Nutrition (2009), 102, 694-702]을 참조하라.
펙틴은 거의 모든 지상 식물의 세포벽 내에서 발견되는 복잡한 다당류이다. 이의 정확한 구조는 특정 식물, 식물의 부분, 및 식물의 발생의 단계에 따라 다양하며, 펙틴의 성분은 또한 이용되는 추출 과정에 따라 다양하다. 이는 근위 소화관에서 불량하게 분해되고, 원위 장 내의 장 박테리아에 의해 부분적으로 발효되는 가용성 식이 섬유이다. 상업적인 펙틴은 많은 공급원으로부터 이용가능하나, 주요 원료 성분은 감귤류 껍질 또는 사과 퍼미스(pomace)인 경향이 있다. 펙틴은 잼, 젤리, 및 마멀레이드와 같은 식품에서 젤화제 및 증점제로 주로 사용된다. 이는 대변 점도를 증가시키기 위해 사용되었고, 과거에는 카오펙테이트(Kaopectate)의 주요 성분이었다. 펙틴은 위 배출에서의 유의한 지연 및 포만감의 개선을 야기시키는 것으로 밝혀졌고, 따라서, 항-비만증 작용제로 제안되어왔다. 예를 들어, 문헌[DiLorenzo C, Williams CM, Hajnal F, Valenzuela JE, Pectin delays Gastric Emptying and Increases Satiety in Obese Subjects, Gastroenterology 1988 Vol 95, no 5 p 1211-1215; Sanaka M, et al, Effects of agar and pectin on gastric emptying and post - prandial glycaemic profiles in healthy human volunteers, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2007 34, 1151-1155; Schwartz SE et al, Sustained pectin ingestion : effect on gastric emptying and glucose tolerance in non - insulin - dependent diabetic patients, AmJClin Nutr 1988;48:1413-7; 및 Tiwary CM, Ward JA, Jackson BA, Effect of Pectin on Satiety in Healthy US Army Adults, Journal of the American College of Nutrition, 1997 Vol 16, No 5, 423-428]을 참조하라. 그러나, 공개된 데이터는 혼재되어 있으며, 일부 연구는 체중에 대해 이로운 효과를 나타내지 않았다. 예를 들어, 문헌[Howarth NC et al, Fermentable and Nonfermentable Fiber Supplements Did Not Alter Hunger , Satiety or Body Weight in a Pilot Study of Men and Women Consuming Self - Selected Diets, J. Nutr. 2003 133: 3141-3144]을 참조하라. 건강한 지원자에서, 펙틴은 혈중 글루코스 수준을 유의하게 감소시키는 것으로 밝혀졌으나(Holt S, Heading RC, Carter DC, Prescott LF, Tothill P, Effect of gel fibre on gastric emptying and absorption of glucose and paracetamol, The Lancet, March 24, 1979, 636-639), 타입 2 당뇨병을 갖는 피검체에서의 일부 연구는 글루코스 효과를 나타내지 않았다(Schwartz et al).
장쇄 지방산은 다양한 포화도를 갖는 12 내지 22개의 탄소 원자를 함유하는 카르복실산이다. 이러한 부류는 다음을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다: 올레산 - 다양한 식물 및 동물 생성물에서 발견되는 단일한 시스 이중결합을 갖는 단일불포화된 18-탄소 카르복실산; 리놀레산 - 2개의 시스 이중결합을 갖는 다중불포화된 18-탄소 카르복실산; 에이코사펜타엔산(EPA, 이코사펜타엔산, 팀노돈산(timnodonic acid)) - 조류(algae) 및 어류 생성물에서 발견되는 20개의 탄소 원자 및 3개의 시스 이중결합을 갖는 오메가-3 지방산; 및 도코사헥사엔산(DHA, 세르본산(cervonic acid) - 조류 및 어류 생성물에서 발견되는 22개의 탄소 원자 및 6개의 시스 이중결합을 갖는 오메가-3 지방산. 올레산은 GLP-1, PYY, GIP, 및 옥신토모듈린(oxyntomodulin)을 포함하는 동물 및 인간에서의 다수의 장 펩티드의 방출을 직접 자극하는 것으로 밝혀졌고, 올리브유의 주요 성분으로서 혈압 감소를 포함하는 지중해 식이에서 관찰되는 긍정적 효과의 일부에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌[Anini Y, et al. Comparison of the postprandial release of peptide YY and proglucagon - derived peptides in the rat, Eur J Physiol 1999 438:299-306; Carr RD, et al., Incretin and islet hormonal responses to fat and protein ingestion in healthy men, Am J Physiol Endocrinol Metab 2008 295: E779-E784; 및 Teres S, et. al., Oleic acid content is responsible for the reduction in blood pressure induced by olive oil, PNAS 2008 105(37) 13811-13816]을 참조하라. 리놀레산은 또한 GLP-1 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다(Adachi T, et al, Free fatty acids administered into the colon promote the secretion of glucagon - like peptide -1 and insulin, Biochemical and Biophysical Research Communications 2006 340 332-337). 마우스에서, 컨쥬게이션된 리놀레산을 이용한 보충은 체지방을 감소시키는 것으로 밝혀졌으나, 현재까지 인간에서 수행된 연구는 일치하는 효과를 나타내지 않았다(Terpstra AHM, Effect of conjugated linoleic acid on body composition and plasma lipids in humans : an overview of the literature, Am J Clin Nutr 2004;79: 352-61).
GLP-1은 식품의 섭취에 반응하여 장 L-세포에 의해 분비된 인크레틴이다. 이는 30개의 아미노산의 호르몬(GLP-17-36, '활성' GLP-1)으로 분비되고, 이후에 효소 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV)에 의해 이의 '비활성' 형태 GLP-19-36으로 분해된다. 활성 펩티드는 인슐린의 글루코스-의존성 분비를 자극하여, 조직으로의 증가된 글루코스 처리를 발생시킴으로써 식후 혈중 글루코스 수준의 조절에서 중요한 역할을 한다. GLP-1은 또한 글루카곤 분비를 억제하여, 감소된 간 글루코스 배출을 발생시킨다. 또한, GLP-1은 위 배출 시간을 지연시키고, 소장 운동을 둔화시키고, 음식 흡수를 지연시킨다. 39개의 아미노산의 펩티드인 엑센딘(Exendin)-4는 아메리카 독도마뱀(Gila monster)인 헬로더마 서스펙툼(Heloderma suspectum)의 타액에서 처음 확인되었고, 효능있는 GLP-1 모방체로 작용한다(Neary MT, Batterham RI, Gut Hormones: Implications for the Treatment of Obesity, Pharmacology & Therapeutics 124 44-56 2009).
2개의 GLP-1 모방체인 엑세나티드(exenatide)(엑센딘-4, BYETTA, BYDUREON), 및 리라글루티드(liraglutide)(VICTOZA)가 현재 타입 2 당뇨병의 치료에 대해 승인되어 있다. 둘 모두의 작용제는 당뇨병을 갖는 환자에서 체중 감소를 야기시키고, 리라글루티드는 또한 비만증의 비-당뇨 환자에서 체중 감소에 대한 작용제로 연구 중이다. 예를 들어, 문헌[Astrup A, et al, Effects of Liraglutide in the Treatment of Obesity : A Randomised , Double - Blind , Placebo - Controlled Study, Lancet 374:1606-16, 2009]을 참조하라. 알비글루티드(albiglutide), 릭시세나티드(lixisenatide), LY2189265(둘라글루티드(dulaglutide)), PF-4856883, ZYD-1, HM11260C(LAPS 엑센딘) 등을 포함하는 상기 부류의 다수의 다른 화합물이 개발중이다. 또한, MAR-701(GLP-1 및 GIP 효능제), OAP-189, ZP2929, 및 DualAG(GLP-1 및 글루카곤 효능제), 및 ZP3022(GLP-1 및 가스트린 효능제)를 포함하는, GLP-1 수용체 뿐만 아니라 다른 수용체 부위에서 활성을 갖는 여러 작용제가 개발중이다.
시판되고 개발 중인 다수의 약물은 GLP-1 혈장 농도를 증가시키는 메커니즘을 갖는다. 상기 유형의 약물의 일부 예는 하기를 포함한다. 메트포르민은 GLP-1의 순환 수준을 증가시키는 것으로 밝혀진 시판되는 항당뇨제이다. 예를 들어, 문헌[Maida A, Lamont BJ, CaoX, Drucker DJ, Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator - activated receptor-α in mice, Diabetologia 2011 54(2) 339-349 및 Manucci E, et al, Effect of Metformin on Glucagon - Like Peptide 1 ( GLP -1) and Leptin Levels in Obese Nondiabetic Subjects, Diabetes Care 2001 24:489-494]을 참조하라. DPP-IV 억제제는 개발 중인 다수의 다른 분자와 함께 현재 시판되는 작용제로서 시타글립틴(sitagliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)을 포함하는 약물의 한 부류이다. DPP-IV 부류의 분자는 DPP-IV 효소의 작용을 억제함으로써, 활성 GLP-1의 순환 수준을 증가시킨다. 담즙산 격리제는 장관으로부터 담즙산의 재흡수를 방지하고, GLP-1 수준을 증가시키는 것으로 밝혀진 약물의 한 부류이다. 예를 들어, 문헌[Shang Q, Saumoy M, Holst JJ, Salen G, Xu GR Colesevelam improves insulin resistance in a diet - induced obesity (F- DIO ) rat model by increasing the release of GLP -1, American.Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 2010-298(3): G419-G424]을 참조하라. 시판되는 담즙산 격리제는 콜레스티폴(colestipol), 콜레스티라민(cholestryramine) 및 콜레세벨람(colesevelam)을 포함한다. 돌창자 담즙산 운반(iBAT) 억제제는 장 벽을 가로질러 담즙산을 이동시키는 능동 운반 시스템을 방해함으로써 담즙산의 재흡수를 방지하는 약물이다. 현재 개발중인 IBAT 화합물은 ALBI-3309, AZD-7806, S-8921, 및 SAR-58304를 포함한다. SGLT-1 억제제는 장 루멘의 외부로 글루코스를 운반하는 SGLT-1 효소를 억제하는 약물이다. 흡수되지 않은 글루코스가 원위 장으로 이동함에 따라, 이는 GLP-1의 증가된 방출을 자극한다. 현재 개발 중인 SGLT-1 화합물은 DSP-3235(GSK1614235) 및 LX-4211을 포함한다. TGR5, GPR39 또는 GPR40 수용체에서의 효능작용은 GLP-1의 증가를 야기시킬 수 있다. 무스카린 효능제는 GLP-1의 방출을 직접 자극한다. 예를 들어, 문헌[Anini Y, and Brubaker PL, Muscarinic receptors control glucagon - like peptide 1 secretion by human endocrine L cells, Endocrinology. 2003 Jul;144(7):3244-50]을 참조하라. 무스카린 길항제는 또한 GLP-1 수준을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
지질 대사에 대한 장 미생물무리의 역할의 논의에서, 문헌[Fava F, et al. The Gut Microbiota and Lipid Metabolism : Implications for Human Health and Coronary Heart Disease, Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 3005-3021]에는 OFS의 투여로 관찰된 심장혈관 이익 뿐만 아니라 식이에서의 플라보노이드의 잠재적 이익이 개관되어 있다. 공동투여를 기술하는 실험적 작업은 기재되어 있지 않다. 저자는 "이들 미생물무리 활성을 이해하는 것은 손상된 지질 대사 및 CHD가 대표적인 혈관 기능이상 및 타입 II 당뇨병을 예방하거나 이들에게 유리하게 영향을 미치는데 있어서 다양한 식이 성분의 역할을 결정하는데 중요하다. 이러한 접근법은 건강 증진 식품의 합리적 선택, 기능성 식품의 합리적 목표 유도 설계에 기초를 이루며, 인간 신진대사학에서 "건강한" 영향으로 식품이 인지되는 방식의 우리의 이해에 이제까지 경시된 필수적인 원동력을 제공한다"고 기재함으로써 일부 요약하고 있다.
문헌[Campbell JM, et al, Campbell JM , et al , An Enteral Formula Containing Fish Oil , Indigestible Oligosaccharides , Gum Arabic and Antioxidants Affects Plasma and Colonic Phospholipid Fatty Acid and Prostaglandin Profiles in Pigs 1, J. Nutr. 1997 127: 137-145]에서는 돼지에게 어류 오일, 프룩토-올리고당류, 크실로올리고당류, 아라비아 검(gum Arabic), 및 항산화제의 혼합물을 먹였고, 다중불포화 지방산 수준의 증가 및 전염증성 프로스타글란딘의 합성에서의 감소를 보고하였다. 처리된 동물과 미처리된 동물 사이의 체중에서의 차이는 보고되지 않았다.
문헌[Rodriguez-Cabezas ME, et al, The combination of fructooligosaccharides and resistant starch shows prebiotic additive effects in rats, Clinical Nutrition 2010: 29 832-839]에서는 추가 프리바이오틱 효과를 입증하기 위해 래트에서 프룩토올리고당류 및 저항 전분의 조합물을 이용하였다. 저자는 "대장을 따라 상이한 발효 속도를 갖는 2개의 상이한 식이 섬유의 조합물을 기초로 한 기능성 식품이 상승작용적 효과를 발생시킬 수 있고, 따라서 숙주에게 더 큰 건강 이익을 제공할 수 있는 더욱 명백한 프리바이오틱 효과를 발생시킬 수 있다"고 결론내린다.
문헌[Cicek B, Arslan P, Kelestimur F, The Effects of Oligofructose and Polydextrose on Metabolic control Parameters in Type -2 Diabetes, Pak J Med Sci, 2009 25(4) 573-578]에서는 타입 2 당뇨병을 갖는 환자에서 올리고프룩토스 및 폴리덱스트로스(FibreCal)의 조합물을 이용하였고, 글루코스, 지질, 및 혈압에서 개선을 나타내었다. 개별적 성분의 효과에 대해서는 비교하지 않았다.
문헌[Pyra, KA, Prebiotic Fibre Supplementation In Combination With Metformin Modifies Appetite , Energy Metabolism , And Gut Satiety Hormones In Obese Rats, Master's Thesis, University of Calgary, 2010, MR69600, 1-114]에서는 올리고프룩토스 보충 단독, 메트포르민 단독, 및 둘 모두의 조합을 비교한 DIO 래트에서의 8주 연구를 수행하였다. 측정은 체중, 먹이 섭취, 글루코스, 인슐린, GLP-1, PYY 및 공복 및 경구 글루코스 내성 검사, 및 다양한 유전자 발현 시험 후 모두에서 측정된 다른 호르몬을 포함하였다. 단일 작용제에 비한 조합 치료에 대한 통계적 유의성은 (1) GIP(감소됨), (2) 간 AMPK-alpha-2 및 SREBP-2 발현(둘 모두 증가됨)에 대해서만 발견되었다. 조합물은 체중 및 인슐린 AUC와 관련하여 메트포르민 단독, 및 글루코스 AUC와 관련하여 OFS 단독과 유사한 효과를 나타내었다.
문헌[Hazan A, Madar Z, Preparation of a dietary fiber mixture derived from different sources and its metabolic effects in rats, J Am Coll Nutr. 1993 Dec;12(6):661-8]에서는 래트에서 사과 펙틴, 오렌지 펙틴, 로커스트 빈 검 및 콘콥(corncob) 섬유의 혼합물을 이용하였고, 혈당 반응, 공복 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드 농도에서의 감소를 나타내었다. 단일 작용제는 비교하지 않았다.
문헌[Hosobuchi et al, Efficacy of Acacia , Pectin and Guar Gum - Based Fiber Supplementation in the Control of Hypercholesterolemia, Nutrition Research, 1999, Vol. 19, No. 5, pp. 643-619]에서는 4주 동안 성인에서 아카시아, 펙틴, 및 구아 검으로 구성된 상업적으로 이용가능한 제품을 이용하였고, 처리된 피검체에서 전체 및 LDL-콜레스테롤 둘 모두에서의 개선을 보고하였다. 개별적 성분의 효과는 비교하지 않았다.
문헌[Jensen, CD, Haskell W, Whittam JH, Long - Term Effects of Water -Soluble Dietary Fiber in the Management of Hypercholesterolemia in Healthy Men and Women, Am J Cardiol 1997;79:34-37]에서는 중등도의 고콜레스테롤성 남성 및 여성에서 6개월 동안 실리움(psyllium), 펙틴, 구아 검 및 로커스트 빈 검의 혼합물을 이용하였고, 전체 및 LDL 콜레스테롤 수준에서의 감소를 나타내었다.
허닌헤이크 등(Hunninhake et al)은 중등도의 고콜레스테롤혈증을 갖는 피검체에서 51주 동안 구아 검, 펙틴, 대두, 완두콩 및 옥수수겨의 혼합물을 이용하였고, 전체 콜레스테롤, LDL, 및 LDL/HDL 비에서의 감소를 나타내었다.
문헌[Henningsson AM, Bjorck IM, Nyman EMGL, Combinations of Indigestible Carbohydrates Affect Short - Chain Fatty Acid Formation in the Hindgut of Rats, J. Nutr. 2002 132: 3098-3104]에서는 래트에게 별개로 및 혼합물로서 구아 검 및 펙틴을 먹였고, 뒤창자에서 발생한 단쇄 지방산 생성을 측정하였다. 이들은 펙틴을 먹인 래트가 맹장에서 아세트산의 높은 비율을 갖는 반면, 구아 검을 먹인 래트가 프로피온산을 가장 높은 비율로 갖는 것을 확인하였다. 조합물을 이용하는 경우, 생성된 부티르산의 양은 개별적 성분으로 관찰된 것보다 2배 더 높았다. 저자는 "소화가 잘 안되는 탄수화물의 특정 혼합물이 결장 상피에 대해 잠재적 이점을 갖는 부티르산 생성 박테리아를 자극한다" 및 "이들 효과가 인간에서도 유효하고, 인간 결장 상피에 대해 생리학적 관련성을 갖는지의 여부는 밝혀져야 한 채로 남아있다"고 결론내린다.
유럽 특허 출원 번호 86103234.0호에는 항콜린 약제와 조합된 펙틴 또는 구아 검을 이용하여 수행된 작업이 인용되어 있다. 다양한 제형이 다양한 기간 동안 개별적 피검체에 투여되었다. 일반적으로, 체중 감소 및 위 공복에서의 지연이 상기 피검체에서 관찰되었다.
한 논설에서, 문헌[Yarnell JWG, Evans AE, The Mediterranean diet revisited - towards resolving the ( French ) paradox, Q J Med 2000; 93:783-785]은 지중해 식이의 이로운 효과가 올리브유(올레산이 많음) 및 다른 영양 성분의 조합으로 인한 것일 수 있음을 제안한다. 이들은 가능한 기여 인자로서 와인 내의 안토시아닌을 지정한다.
다수의 임상 연구에서 행동 수정(즉, 식이 및 운동)을 통한 중등도의 체중 감소(4-10%)가 고혈당증, 이상지질혈증, 및 혈압에서의 유의한 감소와 함께 타입 2 당뇨병을 현저히 개선시키며, 이것이 간 및 말초 조직 인슐린 내성에서의 유의한 개선과 관련된 것으로 밝혀졌다. 추가로, 연구는 체중 감소가 타입 2 당뇨병이 발생할 위험이 높은 것으로 간주된 환자에서 당뇨병이 발생하는 것을 방지하는데 있어서 가장 중요한 요인인 것을 밝혀내었다. 따라서, GRAS 조합에 의해 유도된 체중 감소는 항-당뇨 활성을 촉진할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Kelley DE, Kuller LH, McKonalis TM, Harper P, Mancino J, Kalhan S, Effects of Moderate Weight Loss and Orlistat on Insulin Resistance , Regional Adiposity , and Fatty acids in Type 2 Diabetes, Diabetes Care 2004, 27:33-40; Knowler WC,Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et al., Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformi, N Engl J Med . 2002;346(6):393-403; Sjostrom CD, Peltonen M, Wedel H, Sjostrom L, Differentiated long - term effects of intentional weight loss on diabetes and hypertension, Hypertension 36:20-25, 2000; Goldstein D, Beneficial health effects of modest weight loss. IntJ Obes Relat Metab Disord 16:397-415, 1992; Wing RR, Koeske R, Epstein LH, Nowalk MP, Gooding W, Becker D, Long - term effects of modest weight loss in type II diabetic patients, Arch Intern Med 147:1749-1753, 1987; 및 American Diabetes Association : Evidence - based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications ( Position Statement ), Diabetes Care 25 (Suppl. 1):S50-S60, 2002]을 참조하라.
이상 식품 섭취를 수반하는 다양한 질환이 장 펩티드의 특정 패턴과 관련되고, 따라서 장 펩티드 수준을 조절하는 요법으로 이익을 얻을 수 있다는 증거가 증가하고 있다. 이들 질환은 문헌[Kojima et al, Altered ghrelin and PYY responses to meals in bulimia nervosa, Clinical Endocrinology, 2005:62:74-78]에 상술된 바와 같이 그렐린(ghrelin)의 감소된 식후 억제 및 PYY의 감소된 수준과 관련된 것을 특징으로 하는 신경성 폭식증을 포함한다. 신경성 식욕부진은 문헌[Misra M, et al, Elevated peptide YY levels in adolescent girls with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1027-33]에 의해 특성규명된 바와 같이 그렐린 및 PYY의 증가된 수준과 관련된다. 폭식-장애를 갖거나 갖지 않는 비만증 개체는 문헌[Monteleone et al, Circulating ghrelin is decreased in non-obese and obese women with binge eating disorder as well as sn obese non -binge eating women , but not in patients with bulimia nervosa. Psychoneuroendocrinology 2005;30:243-50 및 Stock et al, Ghrelin , peptide YY , glucose-dependent insulinotropic polypeptide , and hunger responses to a mixed meal in anorexic , obese , and control female adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2161-8]에 기록된 바와 같이 그렐린 및 PYY의 감소된 수준 및 감소된 식후 PYY 반응을 갖는 것으로 밝혀졌다. 배터햄 등(Batterham et al)은 문헌[Gut hormone PYY3 -36 physiologically inhibits food intake, Nature, 2002; 418:650-654]에서 PYY의 주입이 인간에서 식품 섭취를 감소시키는 것을 입증하고, 이는 장 펩티드 조절이 억제되지 않는 식품 갈망 및 식품 중독을 치료하는데 도움이 될 수 있다는 증거를 제공한다. GLP-1은 식품 섭취에 대한 충분히 기록된 효과를 가지며(Gutzwiller et al, Glucagon - like peptide 1: a potent regulator of food intake in humans, Gut 1999;44:81-86), 옥신토모듈린(oxyntomodulin)이 또한 이로운 효과가 입증되었다(Cohen, et al, Oxyntomodulin Suppresses Appetite and Reduces Food Intake in Humans, J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4696-4701).
증후군적인 과도한 식품 섭취는 프래더 윌리 증후군(Prader Willi Syndrome), 바르데-비들 증후군(Bardet-Biedl Syndrome)을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며; 극도의 허기, 높은 수준의 식품 섭취, 및 비만증을 특징으로 하는 이들 증후군은 문헌[Sze et al, Effects of a Single dose of Exenatide on Appetite , Gut Hormones , and Glucose Homeostasis in Adults with Prader - Willi Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(8): E1314-1319]에 의해 GLP-1 모방체를 이용한 최초 작업에 의해 입증된 바와 같이 장 펩티드의 조절로부터 이익을 얻을 수 있다.
GLP-1-효능제 요법은 문헌[Davidson in Cardiovascular Effects of Glucagonlike peptide -1 Agonists, Am J Cardiol, 2011;108(supp):33B-41B]에 의해 개관되는 바와 같이 감소된 전체 및 LDL 콜레스테롤, 아포지질단백질 B 및 트리글리세라이드, 및 증가된 HDL 콜레스테롤을 포함하는 지질 파라미터에서 개선을 야기시킨다. 이러한 특허에 기재된 작용제의 4개의 부류 각각은 지질 프로파일의 개선을 나타내었고, 따라서 작용제의 조합은 지질 이상에 대한 치료제로서 효과적임을 입증할 수 있다. 예로서, OFS 및 프리바이오틱스의 효과는 일반적으로 문헌[Delzenne et al, Oligosaccharides : state of the art Proceedings of the Nutrition Society, 2003, 62, 177-182, in Kok et al, Insulin , GLP -1, GIP , and IGF-1 as putative mediators of the hypolipemic effect of OFS in rats Journal of Nutrition 1998 128:1099-1103, 및 in Ooi et al, Cholesterol - lowering effects of probiotics and prebiotics : A review of in vivo and in vitro findings International Journal of Molecular Sciences, 2010, 11: 2499-2522]에 인용되어 있다. 지질에 대한 안토시아닌의 이점은 문헌[Tsuda, et al Regulation of Adipocyte function by anthocyanins ; possibility of preventing the metabolic syndrome, J Agric Food Chem, 2008, 56, 642-646]에 인용되어 있고, 펙틴 이점은 문헌[Veldman et al, Dietary pectin influences fibrin network structure in hypercholesterolaemic subjects Thrombosis Research, 1997, 86(3) 183-196]에 기재되어 있다. LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드에 대한 올레산의 이점은 상기 건강 요구를 구체화시킨 유럽식품안전청에 의해 2011년의 과학적 견해(Scientific Opinion)에서 기록된 바와 같이 충분히 연구되어 왔다(EFSA Journal 2011;9(4):2043-2060).
GLP-1은 문헌[Poornima et al, Chronic Glucagon - Like Peptide -1 Infusion Sustains Left Ventricular Systolic Function and Prolongs Survival in the Spontaneously Hypertensive , Heart Failure - Prone Rat, Circ Heart Fail 2008;1:153-160]에 의해 래트에서 입증되고, 문헌[Nathanson et al, Effects of intravenous exenatide in type 2 diabetic patients with congestive heart failure : a double - blind , randomized controlled clinical trial of efficacy and safety, Diabetologia, 2012;55(4):926-35]에 의해 울혈성 심부전을 갖는 T2D 환자에서 입증되는 바와 같이 심부전에서 이로운 효과를 나타내었다. 심근경색증에서의 이점은 문헌[Lonborg, et al, Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST - segment elevation myocardial infarction, Eur Heart J, 2012;33(12):1491-9 및 Read et al in A pilot study to assess whether glucagon -like peptide -1 protects the heart from ischemic dysfunction and attenuates stunning after coronary balloon occlusion in humans, Circ Cardiovasc Interv, 2011;4(3):266-72]에 의해 밝혀졌다. GLP-2를 이용한 일부 초기 작업은 이러한 펩티드가 문헌[Penna, et al in Postconditioning with glucagon like peptide -2 reduces ischemia / reperfusion inuury in isolated rat hearts : role of survival kinases and mitochondrial KATP channels, Basic Res Cardiol, 2012;107(4):272]에 의해 기재된 바와 같이 심장 조직에 대한 직접적인 이로운 효과를 또한 가질 수 있는 것을 암시한다. 플라보놀 및 안토시아닌은 문헌[Pascual-Teresa et al, in Flavanols and Anthocyanins in Cardiovascular Health : A Review of the Current Evidence, Int J Mol Sci, 2010;11:1679-1703]에 요약된 바와 같이 허혈/재관류 손상으로부터의 보호를 포함하는 이로운 심장혈관 효과를 나타내었다. 다양한 심장병에 대한 올레산의 이로운 효과는 문헌[Kris-Etherton in an AHA Science Advisory: Monosaturated Fatty Acids and Risk of Cardiovascular Disease, Circulation, 1999;100:1253-1258]에 의해 요약된 바와 같이 충분히 기록되어 있다. 본 발명의 성분은 담즙산 분비 및 장 투과성을 변경시키고, 순환 지질다당류의 수준을 감소시킬 수 있으며, 이는 혈관 기능 및 심부전을 개선시킬 수 있다(von Haehling et al. Ursodeoxycholic acid in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2012; 59(6): 585-592).
고혈압에 대한 체중 감소의 이로운 효과에 더하여, 본 발명의 성분이 또한 체중 감소-독립적 이점을 제공한다는 증거가 존재한다. GLP-1 효능제는 혈압에서 안정된 감소를 나타내고(Okerson, The cardiovascular effects of GLP -1 receptor agonists, Cardiovascular Therapeutics, 2012;30:e146-155), OFS 및 다른 프리바이오틱스는 명백한 항고혈압 효과를 나타내었고(Yeo et al, Antihypertensive Properties of Plant - Based Prebiotics, Int J of Mol Sci, 2009;10:3517-3530), 안토시아닌은 혈압을 감소시키고, 혈관 반응성을 개선시키는 것으로 밝혀졌고(Jennings et al, Higher anthocyanin intake is associated with lower arterial stiffness and central blood pressure in women, Am J Clin Nutr, 2012;96:781-8), 올레산은 또한 이로운 효과를 갖는다(Teres et al, Oleic acid content is responsible for the reduction in blood pressure induced by olive oil, PNAS, 2008:105(37)13811-13816).
GLP-1은 문헌[Dozzier et al, Glucagon - like Peptide -1 Protects Mesenteric Endothelium from Injury During Inflammation, Peptides, 2009;30(9):1735-1741]에서 입증된 바와 같이 혈관 내피를 보호하고, 정상적인 내피 투과성을 복구할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 안토시아닌을 이용한 임상 연구는 문헌[Fructus Myrtilli, World Health Organization Monographs on Selected Medicinal Plants, Volume 4, 2009:217-220-221]에 인용된 바와 같이 다양한 말초 순환 장애에서 유의한 개선을 나타내었다.
대사 증후군은 함께 발생하는 경우 당뇨병, 심장혈관 및 뇌혈관 질병의 이후의 발생에 대한 위험을 증가시키는 의학적 질환의 조합이다. 대사 증후군의 정의는 다양하나, 일반적으로 중심부 비만증, 이상지질혈증, 고혈압, 및 공복 또는 식후 글루코스의 이상을 포함한다. 이들 질환 각각은 상기에 개별적으로 다루어져 있으며, 이는 대사 증후군의 예방 및 치료에서 치료 이익의 증거를 제공한다.
지방간 또는 지방증(steatotic) 간 질병의 치료의 초석은 체중 감소이며, 체중 감소를 나타내는 요법이 또한 이들 질환에서 이점을 제공할 수 있는 것이 예견된다. 중등도의 체중 감소가 문헌[Petersen et al in Reversal of Nonalcoholic Hepatic Steatosis , Hepatic Insulin Resistance , and Hyperglycemia by Moderate Weight Reduction in Patients with Type 2 Diabetes, Diabetes, 2005;54(3):603-608]에 기재된 바와 같이 비-알코올성 간 지방증을 역행시키는 것으로 밝혀졌다. GLP-1 효능제 요법은 간 지방증을 역행시키는 것으로 밝혀졌다(Ding, et al, Exendin-4, a Glucagon - like Protein -1 ( GLP -1) Receptor Agonist , Reverses Hepatic Steatosis in ob / ob Mice, Hepatoiogy, 2006;43(1):173-181). 또한, 본 발명의 여러 개별적 성분은 간에 대한 이로운 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예로서, OFS는 비알코올성 지방증을 갖는 인간에서 간 효소의 수준을 감소시키고(Daubioul et al, Effects of oligofructose on glucose and lipid metabolism in patients with nonalcoholic steatohepatitis : results of a pilot study. Eur J of Clin Nut, 2005; 59:723-726), 래트에서 간 지방증의 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Daubioul, Dietary oligofructose lessens hepatic steatosis , but does not prevent hypertriglyceridemia in obese Zucker rats, J Nutr 2000; 130:1314-1319). 특정 안토시아닌은 문헌[Guo et al, Cyanidin 3- glucoside attenuates obesity - associated insulin resistance and hepatic steatosis in high-fat diet - fed and db / db mice via the transcription factor Fox01, J of Nutr Biochem 2012; 23:349-360]에 의해 기재된 바와 같이, 간 지방증에 대한 이로운 효과를 갖는 것으로 밝혀졌고, 블랙커런트는 만성 에탄올 중독에서 간에 대한 보호 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다(Szachowicz-Petelska et al, Protective Effect of Blackcurrant on Liver Cell Membrane of Rats Intoxicated wit Ethanol, J Membrane Biol, 2012;245(4):191-200).
GLP-2는 문헌[Drucker et al, Human [ Gly2 ] GLP -2 reduces the severity of colonic injury in a murine model of experimental colitis, Am J Physiol 276(Gastro-intest Liver Physiol 39), 1999:G79-G91 및 Cani, et al, Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2 driven improvement of gut permeability, Gut, 2009:58:1091-1103]에 논의된 바와 같이 염증성 장질병의 증상을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. OFS를 포함하는 프리바이오틱스는 문헌[Hedin et al, Evidence for the use of probiotics and prebiotics in inflammatory bowel disease : a review of clinical trials Proceedings of the Nutrition Society, 2007, 66, 307-315, Joossens et al, Effect of oligofructose-enriched inulin on bacterial composition and disease activity of patients with Crohn's diseas : results from a double - blinded randomized controlled trial, Gut, 2012;61(6):958, Leenen et al, Inulin and OFS in Chronic IBP, Journal of Nutrition, 2007; 2572S-2575S, 및 Lomax et al, Prebiotics , immune function , infection and inflammation : a review of the evidence, British Journal of Nutrition, 2009, 101, 633-658]에 기록된 바와 같이 다양한 염증성 장질병에 대한 효능을 나타내었다. 펙틴은 설사를 감소시키고, 구강 및 인후 궤양을 치료하고, 방사선 효과를 최소화시키고, 중금속 독성을 예방하고, '우수한 소화 건강'을 촉진할 뿐만 아니라(Sriamornsak, Chemistry of Pectin and Its Pharmaceutical Uses : A Review, Silpakorn University International Journal 2003;3: 206-228), 염증성 장질병에서 이로운 효과를 나타내는(Galvez et al, Effects of dietary fiber on inflammatory bowel disease, Mol Nutr Food Res, 2005;49(6):601-608 및 Rose et al, Influence of Dietary Fiber on Inflammatory Bowel Disease and Colon Cancer : Importance of Fermentation Pattern, Nutr Rev 2007;65(2):51-62) 것으로 생각되어 왔다.
OFS 및 이눌린을 포함하는 소화가 잘 안되는 다당류는 문헌[Gibson, et al in Prebiotics and resistance to gastrointestinal infections, British Journal of Nutrition, 2005;93 (supp1):S31-S34]에 의해 개관된 바와 같이 다양한 위장 감염에 대해 치료적 및 예방적 효과를 나타내었다. 펙틴은 문헌[Rabbani et al, in Clinical studies in persistent diarrhea : dietary management with green banana or pectin in Bangladeshi children, Gastroenterology, 2001:121(3):554-60]에 논의된 바와 같이 설사에 대한 치료제로 오랫동안 사용되어 왔고, 올레산은 위장 통과 시간의 느려짐을 통해 설사를 치료하는 치료적 가치를 나타내었다(Lin et al, Slowing of Gastrointestinal Transit by Oleic Acid, Digestive Diseases and Sciences, 2001:46(2):223-229).
장 펩티드가 면역-매개 장애에서 소정의 역할을 하고, 따라서 장-펩티드 방출을 증가시키는 요법이 이로울 수 있다는 증거가 증가하고 있다. 또한, 본원에 개관된 4개 모두의 부류의 작용제는 이로운 면역계 효과를 나타내었다. GLP-1 요법은 건선의 치료에서 효능을 나타내었다(Ahern, et al, Glucagon - like peptide -1 analogue therapy for psoriasis patients with obesity and type 2 diabetes : a prospective cohort study, JEADV, 2012, DOI:10.1111/j.1468-3083.2012.04609.x, 및 Drucker et al, Glucagon - like peptide -1 ( GLP -1) receptor agonists , obesity and psoriasis : diabetes meets dermatology, Diabetologia, 2011:54:2741-2744). GLP-1 모방체는 T2D에서 ER 스트레스 및 아폽토시스를 역행시키는 것으로 밝혀졌다(Liang, et al. Impaired MEK Signaling and SERCA Expression Promote ER Stress and Apoptosis in Insulin - Resistant Macrophages and Are Reversed by Exenatide Treatment, Diabetes, 2012; 61(10)2609-20). GLP-2는 장 투과성의 개선을 통해 염증을 조절하는 것을 돕는다(Cani, et al, Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2 driven improvement of gut permeability, Gut, 2009:58:1091-1103). OFS는 아토피 피부염, 건선 및 천식에 대한 전신 효과, 및 식품 알레르기의 감소에 대해 조사되었다(Lomax et al, Prebiotics , immune function , infection and inflammation: a review of the evidence, British Journal of Nutrition, 2009, 101, 633-658). 블랙커런트 추출물은 광범위한 항산화 및 항-염증 효과를 나타내었다(Tabart, et al, Antioxidant and anti - inflammatory activities of Ribes nigrum extracts, Food Chemistry, 2012;131:1116-1122). 일부 유형의 펙틴은 또한 특이적 항-염증 효과를 나타내었고(Silva et al, Pectin from Passiflora edulis Shows Anti - inflammatory Action as well as Hypoglycemic and Hypotriglyceridemic Properties in Diabetic Rats, J Med Food, 2011;14(10):118-1126 및 Ye et al, Dietary Pectin Regulates the Levels of Inflammatory Cytokines and Immunoglobulins in lnterleukin -10 Knockout Mice, J Agric Food Chem, 2010;58:11281-11286), 올레산의 항-염증 효과는 문헌[Carillo et al in Role of oleic acid in immune system : mechanism of action ; a review; Nutr Hosp, 2012;27(4)978-990]에 요약된 바와 같이 매우 충분히 기록되어 있다. 장에서의 염증성 과정과 타입 1 당뇨병의 위험 사이의 연관은 현재 활발히 조사중이다(Vaarala, Is the origin of type 1 diabetes in the gut ? Immunology and Cell Biology, 2012: 90(3):271-6).
뼈 항상성을 조절하는데 있어서 장 펩티드의 유의한 역할의 인지가 증가하고 있고, 따라서 장 펩티드를 조절하는 요법이 뼈에 대한 이로운 효과를 가질 수 있다. 문헌[Walsh, et al, in Feeding and Bone (Archives of Biochemistry and Biophysics 2010, 1:503(1), 11-9)]에서는 뼈 건강에서의 장 펩티드의 역할을 강조하며, GIP가 골모세포 수 및 활성을 증가시키고, PTH-유도 파골세포 활성화를 방지하며(효과를 유지시키기 위해 박동성 전달이 잠재적으로 필요함), GLP-1이 정상 래트에서 뼈 형성을 증가시키며, GLP-2가 폐경후 여성에서 용량-의존 방식으로 뼈 재흡수의 유의한 급성 감소를 나타낸 것으로 기재되어 있다. 누체-베렝구어 등(Nuche-Berenguer, et al)은 GLP-1 및 엑센딘-4가 래트에서 고지혈증-관련 뼈감소증을 역행시킬 수 있는 것을 입증하였고(GLP -1 and exendin -4 can reverse hvperlipidic-related osteopenia, J of Endocrinology, 2011; 209:203-210), 인간에서 뼈에 대한 엑센딘-4의 효과를 평가하기 위한 임상 연구가 진행중이다(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01381926). OFS는 양이온 흡수를 개선시키는 것으로 특별히 밝혀졌으며(Delzenne, Oligosaccharides : state of the art, Proceedings of the Nutrition Society, 2003, 62, 177-182), 난소절제된 래트에서, 이는 뼈다공증을 방지한다(Scholz-Ahrens, Effect of OFS or dietary Ca on repeated Ca and P balances , bone mineralization and trabecular structure in ovariectomized rats British Journal of Nutrition, 2002, 88, 365-377). 청소년기에서, OFS는 칼슘 흡수를 개선시키고, 이는 또한 뼈 무기질침착을 뒷받침한다(Van den Heuvel, et al Oligofructose stimulates calcium absorption in adolescents, Am J Clin Nutr, 1999, 69, 544-8). 안토시아닌 및 플라보노이드 섭취는 여성에서 뼈 무기질 밀도와 긍정적으로 관련되어 있다(Welch, et al, Habitual flavonoid intakes are positively associated with bone mineral density in women, J Bone Miner Res, 2012:27(9):1872-8).
GLP-1은 문헌[Salcedo et al, in Neuroprotective and neurotrophic actions of glucagon - like peptide -1: an emerging opportunity to treat neurodegenerative and cerebrovascular disorders, Br J Pharmacol, 2012;166(5):1586-99]에 요약된 바와 같이 신경 세포 증식을 자극하고, 시냅스 형성력 및 기억 형성을 향상시키고, 신경보호를 제공하고, 신경운동 장애를 감소시킴으로써 신경변성 질병의 모델에서 이로운 것으로 밝혀졌다. 또한, GLP-2는 문헌[Voss et al in Glucagon - like peptides 1 and 2 and vasoactive intestinal peptide are neuroprotective on cultured and mast cell co - cultured rat myenteric neurons, BMC Gastroenterology 2012:1:12-30]에 의해 인용된 바와 같이 신경보호 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 안토시아닌은 문헌[Tarozzi et al, Neuroprotective effects of anthocyanins and their in vivo metabolites in SH - SY5Y cells, Neurosci Lett, 2007;424(1)36-40]에 의해 입증되고, 문헌[Ramassamy in Emerging role of polyphenolic compounds in the treatment of neurodegenerative diseases : A review of their intracellular targets, European Journal of Pharmacology, 2006;545:51-64]에 의해 개관된 바와 같이 신경보호 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
이의 신경보호 효과로 인해, GLP-1은 문헌[Mclntyre et al in The neuroprotective effects of GLP -1: Possible treatment for cognitive disorders, Behav Brain Res, 2012;237C:164-171]에 의해 개관된 바와 같이 양극성 장애 및 주요 우울 장애를 포함하는 다양한 장애에 대한 잠재적으로 효과적인 요법으로 가정되었다. PYY는 문헌[Painsipp et al in The gut - mood axis : a novel role of the gut hormone peptide YY on emotional - affective behavior in mice, BMC Pharmacology, 2009(supp 2):A13]에 의해 입증된 바와 같이 기분에 대한 직접적인 효과를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이의 결실은 불안 및 우울증-관련 행동을 증가시킨다. 안토시아닌은 모노아민 옥시다제를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 우울증, 불안, 및 기분 장애에 대한 잠재적 요법으로서의 이의 용도를 뒷받침한다(Dreisitel et al, Berry anthocyanins and their aglycones inhibit monoamine oxidases A and B, Pharmacol Res, 2009;59(5):306-11). 식이성 올레산 섭취와 우울증의 위험 사이의 역 상관관계가 여성에서 확인되었다(Wolfe, et al, Dietary linoleic and oleic fatty acids in relation to severe depressed mood : 10 years follow - up of a national cohort, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2009;33(6):972-7).
PYY는 췌장, 식도, 및 유방암 세포의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다(Vona-Davis et al, PYY and the pancreas : inhibition of tumor growth and inflammation, Peptides, 2007;28:334-338). 이눌린-유형 프룩탄스(Inulin-type fructans)(OFS)는 간에서 암세포 증식을 감소시킨다(Bindels et al, Gut microbiota-derived proprionate reduces cancer cell proliferation in the liver, British Journal of Cancer, 2012:1-8). 이눌린 및 OFS는 다양한 암 유형에 대한 항암 효과 뿐만 아니라 표준 화학요법제의 활성의 증강을 나타내었다(Taper et al, Inulin / oligoructose and anti - cancer therapy, British Journal of Nutrition, 2002;87(Supp 2):S283-S286). 펙틴은 전립선암에서 이로운 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다(Jackson et al, Pectin induces aptoptosis in human prostate cancer cells : correlation of apoptotic function with pectin structure, Glycobiology, 2007;17(8):805-819). 안토시아닌은 암을 예방하는데 있어서 강한 효과를 나타내었다(Wang et al, Anthocyanins and their role in cancer prevention, Cancer Lett, 2008;269(2):281-290).
문헌[Diamond et al, in It takes guts to grow a brain, Bioessays 2011;33:588-591], 문헌[Kootte et al in The therapeutic potential of manipulating gut microbiota in obesity and type 2 diabetes mellitus, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012:14:112-120], 문헌[Bravo et al in Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve, PNAS, 2011:108(39) 16050-16055], 및 문헌[Clemente et al in The Impact of the Gut Microbiota on Human Health : An Integrative View, Cell, 2012:148:1258-1270]에 의해 개관된 바와 같이, 장 미생물무리의 조절이 매우 다양한 질병에 대해 이로운 효과를 가질 수 있다는 증거가 증가하고 있다. 본 발명의 여러 성분은 장 미생물무리의 구성에서 변화를 야기시키고, 따라서 상기 질환에서 치료적 이익을 얻을 수 있다.
GLP-1은 문헌[Salcedo et al, in Neuroprotective and neurotrophic actions of glucagon - like peptide -1: an emerging opportunity to treat neurodegenerative and cerebrovascular disorders, Br J Pharmacol, 2012;166(5):1586-99]에 기재된 바와 같이 일반적 신경보호 효과로 인해 예상되는 바와 같이 망막 변성에 대해 이로운 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 안토시아닌은 문헌[Fructus Myrtilli, World Health Organization Monographs on Selected Medicinal Plants, Volume 4, 2009:217-220]에 요약된 바와 같이 백내장, 녹내장, 당뇨 망막병증, 근시, 및 야간 시력 개선에 대한 이로운 효과를 포함하는 안구 건강에 대한 다수의 이점을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
다낭성 난소 증후군(PCOS): PCOS는 인슐린 내성 및 고인슐린혈증과 관련되며, 요법은 메트포르민과 같은 작용제를 이용하여 감소된 인슐린 내성 또는 증가된 인슐린 민감성을 표적으로 한다. 문헌[Svendsen et al (Incretin hormone secretion in women with polycystic ovary syndrome : roles of obesity , insulin sensitivity, and treatment with metformin, Metabolism, 2009:58(5):586-93)]에는 메트포르민으로 치료된 PCOS 환자에서의 GIP 및 GLP-1에서의 변화를 기록하였으며, 이들은 상기 메커니즘이 적어도 부분적으로 치료 반응의 원인인 것으로 결론내린다. 따라서, 인슐린 내성 및 인크레틴 수준을 변화시키는 요법이 이로운 것으로 증명되었다.
안토시아닌은 문헌[Fructus Myrtilli, World Health Organization Monographs on Selected Medicinal Plants, Volume 4, 2009:220]에 인용된 바와 같이 월경전 및 월경곤란성 증상에서의 유의한 개선을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
발명의 간단한 설명
간단히, 한 양태에서, 본 발명은 펙틴 및 안토시아닌을 포함하는 조성물을 개시한다.
간단히, 또 다른 양태에서, 본 발명은 펙틴 및 장쇄 지방산을 포함하는 조성물을 개시한다.
간단히, 또 다른 양태에서, 본 발명은 안토시아닌 및 올리고당류를 포함하는 조성물을 개시한다.
간단히, 또 다른 양태에서, 본 발명은 펙틴, 안토시아닌, 장쇄 지방산, 및 올리고당류의 투여를 포함하는, 단위 포유동물에서 당뇨병 또는 비만증을 치료하는 방법을 개시한다.
간단히, 또 다른 양태에서, 본 발명은 GLP-1, GLP-1 모방체, 또는 GLP-1 혈장 농도를 증가시키는 약물의 투여, 및 펙틴의 투여를 포함하는, 단위 포유동물에서 당뇨병 또는 비만증을 치료하는 방법을 개시한다.
간단히, 또 다른 양태에서, 본 발명은 GLP-1, GLP-1 모방체, 또는 GLP-1 혈장 농도를 증가시키는 약물의 투여, 및 안토시아닌의 투여, 및 올리고당류의 투여를 포함하는, 단위 포유동물에서 당뇨병 또는 비만증을 치료하는 방법을 개시한다.
발명의 상세한 설명
간단한 설명에서 상기 기재된 본 발명의 조성물은 펙틴, 안토시아닌, 장쇄 지방산, 또는 올리고당류의 성분 중 2개를 함유한다. 본 발명의 다른 구체예는 상기 4개의 성분 중 하나 이상을 포함하는 상기 조성물이다. 예를 들어, 본 발명의 다른 구체예는 하기와 같다:
- 안토시아닌, 올리고당류, 및 펙틴을 포함하는 조성물;
- 안토시아닌, 올리고당류, 및 장쇄 지방산을 포함하는 조성물;
- 안토시아닌, 펙틴, 및 장쇄 지방산을 포함하는 조성물; 및
- 올리고당류, 펙틴, 및 장쇄 지방산을 포함하는 조성물.
본 발명의 조성물의 또 다른 구체예는 펙틴, 안토시아닌, 장쇄 지방산, 및 올리고당류를 포함하는 조성물이다.
간단한 설명에서 상기 기재된 본 발명의 방법은 펙틴, 안토시아닌, 장쇄 지방산, 및 올리고당류의 투여를 포함하는 단위 포유동물에서 당뇨병 또는 비만증을 치료하는 방법이다. 이러한 방법은 임의로 GLP-1, GLP-1 모방체, 또는 GLP-1 혈장 농도를 증가시키는 약물의 공동투여를 포함할 수 있다.
간단한 설명에서 상기 기재된 본 발명의 방법은 GLP-1, GLP-1 모방체, 또는 GLP-1 혈장 농도를 증가시키는 약물의 투여, 및 펙틴의 투여를 포함하는 단위 포유동물에서 당뇨병 또는 비만증을 치료하는 방법이다. 이러한 방법은 임의로 다른 성분(안토시아닌, 올리고당류, 또는 장쇄 지방산) 중 하나 이상의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 다른 구체예는 GLP-1, GLP-1 모방체, 또는 GLP-1 혈장 농도를 증가시키는 약물의 투여, 및 펙틴의 투여, 및 하기의 투여를 포함한다:
- 안토시아닌의 투여;
- 안토시아닌의 투여 및 올리고당류의 투여;
- 장쇄 지방산의 투여;
- 장쇄 지방산의 투여 및 안토시아닌의 투여; 또는
- 장쇄 지방산의 투여 및 올리고당류의 투여.
간단한 설명에서 상기 기재된 본 발명의 방법은 GLP-1, GLP-1 모방체, 또는 GLP-1 혈장 농도를 증가시키는 약물의 투여, 및 안토시아닌의 투여, 및 올리고당류의 투여를 포함하는 단위 포유동물에서 당뇨병 또는 비만증을 치료하는 방법이다. 이러한 방법은 임의로 장쇄 지방산의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서, 안토시아닌의 예는 블랙커런트 추출물("BCE")이다.
본 발명의 조성물 및 방법에서, 올리고당류의 예는 올리고프룩토스이다.
본 발명의 조성물 및 방법에서, 펙틴의 예는 사과로부터 유래된 펙틴이다.
본 발명의 조성물 및 방법에서, 장쇄 지방산의 예는 올레산이다.
본 발명의 방법에서, GLP-1 모방체의 예는 엑센딘-4 AlbudAb이다.
본 발명의 방법의 한 구체예에서, 상기 방법은 당뇨병을 치료하는 방법이다. 본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 비만증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 방법에서, 단위 포유동물의 예는 인간이다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 경구 투여될 것이다. 본 발명의 제형이 일부 유형의 담체를 함유할 것이 예상된다. 인간에 대한 용량이 하루 당 약 10 내지 약 40 그램일 것이 추가로 예상된다. 하루 당 10 내지 40 그램은 4개 유형의 성분(안토시아닌, 올리고당류, 펙틴, 장쇄 지방산) 중 임의의 것의 하루 당 전체량을 의미한다. 예를 들어, 환자가 하루 당 5 그램의 OFS 및 하루 당 5 그램의 펙틴 및 하루 당 3 그램의 올레산 및 하루 당 2 그램의 BCE를 투여받는 경우, 상기 환자에 대한 용량은 하루 당 15 그램일 것이다.
본 발명의 조성물은 4개 유형의 성분(안토시아닌, 올리고당류, 펙틴, 장쇄 지방산) 중 하나 이상을 포함한다. 바람직하게는, 가장 적은 양으로 존재하는 성분은 가장 많은 성분의 적어도 10 중량%, 더욱 바람직하게는 가장 많은 성분의 적어도 20 중량%로 존재한다.
본 발명의 바람직한 조성물은 BCE, OFS, 사과 펙틴, 및 올레산을 포함한다. 이러한 조성물에서, 조성물 내의 OFS의 양은 바람직하게는 조성물 내의 사과 펙틴의 양의 80 중량% 내지 120 중량%이다. 이러한 조성물에서, 조성물 내의 BCE의 양은 바람직하게는 조성물 내의 펙틴의 양의 20 중량% 내지 60 중량%이다. 이러한 조성물에서, 조성물 내의 올레산의 양은 바람직하게는 조성물 내의 펙틴의 양의 40 중량% 내지 80 중량%이다.
타입 2 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 이점을 제공하는 동일 메커니즘을 통해, 본 발명은 인슐린 내성 증후군, 임신당뇨병, 글루코스 불내성, 및 공복 혈당 장애에 대한 치료를 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 일부가 하기 나열되는 추가 치료 영역에서 이점을 제공할 수 있는데, 이는 장 펩티드 수준의 조절 및/또는 본 발명의 하나 이상의 성분에 의해 부여되는 직접적 치료 이익의 증거로 인한 것이다:
- 폭식, 식욕부진, 억제되지 않는 식품 갈망, 식품 중독을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 비-증후군성 이상 식품 섭취;
- 프래더 윌리 증후군, 바르데-비들 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 증후군성 과잉 식품 섭취;
- 공복 및 식후 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 이상지질혈증;
- 심부전 및 심근경색증;
- 고혈압;
- 말초 동맥혈관성 질병, 정맥류, 모세혈관확장증, 말초 혈관 기능부전, 및 당뇨병유발 말초 부종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 말초 순환 장애;
- 대사 증후군;
- 간 지방증, 비-알코올성 지방간 질병, 비-알코올성 지방간염, 간 섬유증, 간부전, 알코올성 간 질병, 및 간이식 후 요법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 간 질병;
- 과민성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 짧은 장 증후군, 변비, 염증성 장질병, 복강병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 위장 장애;
- 후항생제 대장염(postantibiotic colitis)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 전염성 설사 및 전염후 설사 증후군;
- 복강병, 천식, 건선, 습진, 류머티스 관절염, 강직척추염, 타입 1 당뇨병, 성인 잠복성 자가면역 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역 매개 장애;
- 뼈 무기질침착 장애, 뼈다공증, 뼈감소증;
- 파킨슨 증후군, 알츠하이머병, 외상후 증후군, 헌팅턴병, 및 근육 위축 가쪽 경화증, 뇌혈관 사고후 회복을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경변성 질병;
- 우울증, 정신분열병, 양극성 장애, 기분 장애, 불안 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 정신 장애;
- 암 치료 및 예방;
- 비만증, 타입 2 당뇨병, 타입 1 당뇨병, 면역-매개 질병, 신경발달 질병, 암, 천식 및 호흡기 질환, 위장 장애, 인지, 및 감정적 행동을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 장 미생물군집(microbiome)의 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 및 질환;
- 황반 변성, 망막 변성, 백내장, 녹내장, 당뇨 망막병증, 근시, 안구의 염증성 장애, 노안 및 야간 시력을 개선시키기 위한 요법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 안구의 질병;
- 다낭성 난소 증후군(PCOS);
- 월경전 증후군 및 월경통.
실시예
안토시아닌(BCE), 올리고당류(OFS), 펙틴(사과 펙틴), 및 장쇄 지방산(올레산) 중 하나 이상을 포함하는 다양한 조성물을 평가하였다. 상기 성분 각각은 정상 식이에서 적은 양으로 발견되며, 각각은 식품 성분으로 사용하기 위해 GRAS(일반적으로 안전하다고 인식됨) 상태를 갖는다. 모든 조합물을 엑센딘-4 Al budAb(GLP-1 모방체)의 공동투여와 함께 및 공동투여 없이 평가하였다. 4개 유형의 성분이 존재하므로, 4개 유형의 성분 중 하나 이상의 전체 15개의 조합물에 대해 4개는 단일 성분, 6개는 쌍, 4개는 3성분(triplet), 및 1개는 4개 모두의 성분이 존재한다. 하기 실시예는 상기 조성물 중 일부에 대해 GLP-1 모방체(예를 들어, 엑센딘-4 AlbudAb)와 같은 약물과 함께 식이-유도 비만증(DIO) 마우스(비만증 모델) 또는 db/db 마우스(당뇨병 모델)에서 함께 투여되는 경우, 체중 감소 및/또는 글루코스 저하가 각각의 개별적 GRAS 성분으로 관찰된 효과의 합계를 훨씬 초과하여 관찰된 것을 나타낸다.
하기 실험에서, BCE를 Cyvex Nutrition, Irvine, CA(lot #1734-018)로부터 구입하였고; OFS를 Beneo Inc., Morris Plains, NJ(lot #PCRNX9BNX9)로부터 구입하였고; 사과 펙틴을 Herbstreith&Fox, Elmsford, NY(Classic AU201 USP lot 01104302)로부터 구입하였고; 올레산을 Sigma, St. Louis, MO(lot # MKBD0534V)로부터 구입하였고; Nutella를 Ferrero, Somerset, NJ(lot# 34RT236B3 및 37R258C3)로부터 구입하였다.
하기 실험에서, 공동투여에 사용된 GLP-1 모방체는 장기-작용 GLP-1 모방체인 엑센딘-4 AlbudAb였다. 이러한 분자를 GLP-1 부류의 대표로 사용하였는데, 이는 현재 이용가능한 시판되는 작용제에 비한 설치류 종에서의 이의 연장된 반감기 때문이다. 엑센딘-4 AlbudAb는 항체의 경쇄의 가변 도메인에 유전적으로 융합된 엑센딘-4로 구성된 재조합 융합 단백질이다. 엑센딘-4는 현재 엑세나티드(exenatide)로 시판된다. AlbudAb는 인간 혈청 알부민에 결합하는 작은(~14 kDa) 인간 항체 경쇄 가변 도메인으로 구성된 도메인 항체이다. 피하 주사 후, 분자의 AlbudAb 부분은 내재성 알부민에 결합하여, 반감기(t½)를 유의하게 증가시킨다. 설치류에서, AlbudAb는 있는 그대로의 펩티드 대응부의 4 내지 6시간의 반감기와 비교하여 20 내지 40시간의 t½을 가지며, AlbudAb는 GlaxoSmithKline group of companies의 상표명이다. 엑센딘-4-albudAb를 비히클인 20 mM 소듐 시트레이트 + 100 mM NaCl, pH 6.2로의 희석에 의해 제조하고, 분취량으로 -70℃에서 동결시켰다. 각각의 투여일에, 분취량을 투여 직전에 해동시키고, 얼음 상에서 유지시켰다.
만성 비만증 효능 연구:
수컷 식이 유도 비만증(DIO) C57BL/6 마우스(40-50g 체중) 및 마른 C57BL/6 마우스(Taconic, Hudson, NY)를 만성 비만증 효능 연구에 사용하였다. DIO 마우스를 그룹지어 사육하고, 이유(weaning) 시간으로부터 시판업체의 고지방 식이(kcal를 기준으로 60% 지방)를 먹였다. GlaxoSmithKline Research Triangle Park 시설에서의 수령 후, 모든 마우스를 한마리씩 사육하고, 12시간 명/암 주기(5:00 AM에서 5:00 PM까지 광)와 함께 일정한 온도(약 22℃)에서 유지시켰다. 마우스를 먹이(DIO에 대해 Research Diets D12451, 45 kcal% 지방; 마른 마우스에 대해 Lab Diet 5001, 13.5 kcal% 지방) 및 물에 대한 무제한적인 접근을 제공하였다. 모든 동물 프로토콜은 GlaxoSmithKline in Research Triangle Park, NC의 동물실험윤리위원회(institutional animal care and use committee)에 의해 승인되었다.
BCE, OFS, 펙틴, 올레산, Nutella 함유 먹이를 휘스크(whisk) 부착부를 갖는 Hobart 혼합기로 혼합함으로써 제조하였고, 사용때까지 4℃에서 저장하였다. 철망 컬럼 삽입부(Unifab Corp., Kalamazoo, MI)를 갖는 유리 항아리 내에서 마우스에 먹이를 공급하였다.
DIO C57BL/6 마우스 및 연령-매치된 마른 대조군을 연구 시작 전 약 4주 동안 우리에서 적응시켰다. 마우스를 유사한 마른 체중을 갖는 치료 그룹으로 무작위화시켰다. 마우스를 5일 동안 Research Diets D12451 먹이 내의 25% Nutella(w/w)에 적응시킨 후, 34일 동안 D12451 먹이 단독 및 2, 3 및 4의 모든 조합물 내의 25% Nutella 중 2% w/w BCE, 5% w/w OFS, 5% w/w 펙틴, 및 3% w/w 올레산을 먹였다(-7일에서 시작). 이후, 모든 조합물을 엑센딘-4-albudAb와의 공동처리 및 엑센딘-4-albudAb와의 공동처리 없이 평가하였다. 다양한 처리가 하기 표 1에 요약되어 있다. 먹이를 대략 매주 교체하였다.
표 1
Figure pct00001
-1일에, 마우스에 비히클을 피하 투여하여 취급 스트레스에 적응시켰다. 엑센딘-4 AlbudAb 융합체를 26일의 기간에 걸쳐(0 내지 26일; 14회 투여) 5 ml/kg의 투여 부피로 2 내지 4 pm 사이에 2일마다(e.o.d.) 피하 투여하였다. 엑센딘-4 Al budAb를 투여받지 않는 마우스에는 비히클이 투여되었다.
25% Nutella 먹이의 기준선 소비를 5일의 적응 기간(-12일 내지 -7일) 동안 확립하였고; 일일 먹이 섭취 측정을 -7일에 시작하여 평일에 수행하였다. 체중(BW)을 -7일, 및 이후 연구 기간 동안 3 내지 4일마다 측정하였다. 24일에, 신체 조성을 정량 자기 공명(QMR)을 이용하여 측정하였다. 27일에, 엑센딘-4 AlbudAb의 마지막 투여 약 19시간 후, 전체 혈액 샘플을 이소플루란 마취하에서 수거하고, 혈청 및 혈장으로 가공하였다. 혈청을 사용하여 임상 화학 파라미터(예를 들어, 글루코스 등)를 평가하였다.
표 2에는 다양한 조합물로 관찰된 체중 감소 데이터의 범위가 요약되어 있고, GLP-1 공동투여로 달성된 다양성 정도 및 효능이 강조되어 있다.
표 2
Figure pct00002
표 2의 데이터는 GLP-1 모방체의 공동투여를 이용하거나(그룹 18-21), GLP-1 모방체의 공동투여를 이용하지 않은(그룹 2-5) 단일 작용제 대부분이 비히클에 비해 체중에 대해 영향이 없거나 영향이 거의 없는 것을 나타낸다. GLP-1 모방체의 공동투여를 이용하지 않은 것 중에서, 올레산(그룹 5)만이 비히클에 비해 통계적으로 유의한 체중 감소를 가졌다. GLP-1 모방체의 공동투여를 이용한 것 중에서, 펙틴(그룹 19)만이 펙틴 단독 및 GLP-1 모방체 단독에 비해 예기치 않은 체중 감소를 가졌다. 또한, GLP-1 모방체는 비히클에 비해 통계적으로 유의한 체중 감소를 또한 가졌다. GLP-1 모방체의 경우에서 다양한 성분이 조합되거나 공동 투여됨에 따라, 단독으로 잘 작용되는 일부 작용제가 공동 투여되는 경우 체중에 대해 알짜 효과(net effect)를 발생시키지 않는 길항작용을 하는 것으로 판명되었다. 극도로 함께 잘 쌍을 이룬 다른 작용제는 개별적 작용제의 합계 효과를 유의하게 초과하는 체중 감소를 나타내었다.
GLP-1 모방체의 공동투여를 이용(그룹 22-27)하거나 이용하지 않은(그룹 6-11) 6개의 쌍을 관찰하는 경우, 각각이 GLP-1 모방체와 공동 투여된 3개의 쌍 만이 이들의 개별적 성분 단독 및 GLP-1 모방체 단독과 비교하여 예기치 않은 체중 감소를 가졌다. 이들 3개의 쌍은 BCE + 펙틴(그룹 22), BCE + 올레산(그룹 23) 및 펙틴 + 올레산(그룹 27)이다.
GLP-1 모방체의 공동투여를 이용(그룹 28-31)하거나 이용하지 않은(그룹 12-15) 4개의 3성분을 관찰하는 경우, GLP-1 모방체와 공동투여된 3성분만이 이들의 개별적 성분 단독 및 GLP-1 모방체 단독에 비해 예기치 않은 체중 감소를 가졌다.
GLP-1 모방체의 공동투여를 이용(그룹 32)한, 그리고 공동투여를 이용하지 않은(그룹 16) 4개의 성분 각각의 예를 함유하는 조성물은 개별적 성분 단독 및 GLP-1 모방체 단독에 비해 예기치 않은 체중 감소를 가졌다. OFS, 펙틴, BCE, 및 올레산의 조합물(그룹 16)은 26일에서 단독으로 투여되는 경우의 OFS, 펙틴, BCE, 및 올레산의 체중 감소를 기초로 하여 예상되는 것(-6.3%의 합계된 계획 체중 감소를 갖는, 각각 0%, 0.2%,-2.2% 및 -4.3%; 합계를 -5.5% 초과하는 체중 감소를 발생시킴; P<0.05)을 훨씬 초과하는 -11.8%의 체중 감소를 발생시켰다. 엑센딘-4 AlbudAb(체중 감소에 대한 ED20 용량; 0.03mg/kg)와 조합된 OFS, 펙틴, BCE, 및 올레산을 포함하는 그룹 32는 26일에서 단독으로 투여되는 경우의 엑센딘-4 AlbudAb 및 OFS, 펙틴, BCE, 및 올레산의 체중 감소를 기초로 하여 예상되는 것(-10.5%의 합계된 계획 체중 감소를 갖는, 각각 -4.2% 및 0%, 0.2%, -2.2%, -4.3%; 합계를 -16.6% 초과하는 체중 감소를 발생시킴; P<0.05)을 훨씬 초과하는 -27.1%의 체중 감소를 발생시켰다.
요약하면, 그룹 16, 19, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 및 32의 조성물은 각각 체중 감소와 관련된 예기치 않은 결과를 가졌다. 또한, 그룹 32 처리는 다시 마른 대조군 값으로의 체중, 신체 조성 및 임상 화학 파라미터(예를 들어, 글루코스, 콜레스테롤, 트리글리세라이드, AST, ALT)의 표준화를 발생시켰다. 또한, 그룹 19, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 및 31은 체중 감소에 상응하는 신체 조성 및 다양한 임상 화학 파라미터(예를 들어, 글루코스, 콜레스테롤, 트리글리세라이드, AST 및/또는 ALT에서의 다양한 변화)에서 통계적으로 유의한 감소를 또한 발생시켰다.
만성 당뇨병 효능 연구:
Db/db 마우스(B6.Cg-m +/+ Lepr db/J), (40-50g 체중) 및 연령-매치된 대조군을 연구 시작 전 약 4주 동안 우리에서 적응시켰다. 체중 및 신체 조성을 측정하고, 마우스를 유사한 평균 신체 지방 % 및 체중을 갖는 치료 그룹으로 무작위화시켰다.
마우스를 11일 동안 Lab Diet chow 5K67 먹이(16 kcal% 지방) 중 25% Nutella(w/w)에 순응시킨 후, 25% Nutella 5K67 먹이 중 1.3% w/w BCE, 3.3% w/w OFS, 3.3% w/w 펙틴, 및 2% w/w 올레산을 먹였다. -1일에, 마우스에 비히클을 피하 투여하여, 마우스를 취급 스트레스에 순응시켰다. 엑센딘-4 AlbudAb 융합물을 15일의 기간(0 내지 14일; 8회 투여)에 걸쳐 5 ml/kg의 용량 부피로 2 내지 4 pm 사이에 2일마다(e.o.d.) 피하 투여하였다. 엑센딘-4 AlbudAb를 투여받지 않는 마우스에는 비히클을 투여하였다.
25% Nutella 먹이의 기준선 소비를 11일의 순응 기간(-18일 내지 -7일)동안 확립하고, 매일의 먹이 섭취 측정을 -7일에 시작하여 평일에 수행하였다. -7일, 및 이후 연구 기간 동안 3 내지 4일마다 체중을 측정하였다. 14일에, 신체 조성을 정량 자기 공명(QMR)을 이용하여 측정하였다. 15일에, 엑센딘-4 AlbudAb의 마지막 투여 약 19시간 후, 이소플루란 마취하에서 전체 혈액 샘플을 수거하고, 혈청 및 혈장으로 가공하였다. 전체 혈액을 사용하여 % HbA1c를 결정하였다. 혈청을 사용하여 임상 화학 파라미터(예를 들어, 글루코스 등)를 평가하였다.
db/db 마우스에서, 조합된 OFS, 펙틴, BCE, 올레산 및 엑센딘-4 AlbudAb(ED20 용량)의 14일의 투여는 비히클 대조군에 비해 글루코스(Δ-217mg/dL; p<0.001) 및 HbA1c 수준(Δ-1.2%; p<0.001)을 유의하게 감소시켰다. 추가로, 조합된 글루코스(-142mg/dL의 예상 합계에 비해 -217mg/dL) 및 HbA1c(-0.7%의 예상 합계에 비해 -1.2%)에서의 감소는 각각의 성분의 예상 합계보다 더 크다. 체중 감소/체중 증가의 억제는 db/db 마우스에서 OFS, 펙틴, BCE, 올레산 및 엑센딘-4 AlbudAb 조합물에 대해 합계된 것보다 더 컸다(-3.8%의 예상 합계에 비한 -7.4%; P< 0.05). db/db 마우스에서 조합물은 지질 파라미터, 예를 들어, 트리글리세라이드(비히클로부터 Δ-53%; p<0.05) 및 콜레스테롤(비히클로부터 Δ-34%; p<0.05) 뿐만 아니라 간 효소, 예를 들어, 알라닌 아미노트랜스페라제(비히클로부터 Δ-48%; p<0.05)에서 통계적으로 유의한 변화를 발생시켰다.
또 다른 GLP -1 모방체(리라글루티드(Liraglutide))를 예시하는 만성 비만증 효능 연구
체중을 감소시키고, 대사 파라미터를 개선시키는데 있어서 또 다른 장기-작용 GLP-1 유사체(리라글루티드)와 조합된 OFS, 펙틴, BCE, 올레산의 효능을 연구하기 위해, 만성(20일) 생체내 효능 연구를 엑센딘-4 albudAb를 이용하여 상기 기재된 것과 유사하게 DIO C57BL/6 마우스에서 수행하였다. 리라글루티드(Victoza)는 타입 2 당뇨병에 대한 치료제로서 개발된 GLP-1 수용체 효능제로 분류된 인간 GLP-1의 유사체이다. 리라글루티드를 이용한 치료는 당뇨병 피검체에서 용량 의존성 체중 감소와 함께 HbA1c의 임상적으로 관련된 저하를 발생시켰다.
DIO C57BL/6 마우스에서, 조합된 먹이 내의 1.7% w/w BCE, 3.3% w/w OFS, 3.3% w/w 펙틴 및 2% w/w 올레산 및 리라글루티드(0.02mg/kg, 체중 감소에 대한 ED20 용량)의 20일의 투여(피하; n=8/그룹)는 BCE, OFS, 펙틴 및 올레산과 엑센딘-4 AlbudAb의 조합물로 수득된 합계된 체중 감소보다 예기치 않게 더 큰 경향이 있는 체중 감소를 발생시켰다. 이러한 연구에서, 마우스를 6일 동안 먼저 리라글루티드로 처리한 후, 15일 동안 OFS, 펙틴, BCE, 올레산을 갖는 조합물로 처리하였다(전체 20일). 15일 동안 OFS, 펙틴, BCE, 올레산으로 처리된 마우스는 -10.6% 체중이 감소하였다. 20일 동안 리라글루티드 단독을 이용한 처리는 -5.4%의 최종 체중 감소를 발생시킨 반면, OFS, 펙틴, BCE, 올레산 + 리라글루티드로 처리된 마우스는 -20.1% 감소하였으며, 이는 -16.0%의 계획된 합계를 초과하였다. 체중 감소 변화의 양과 관련하여 엑센딘-4 AlbudAb 조합물로 관찰되는 것과 유사한 신체 조성, 혈청 화학 및 호르몬 분석물에서의 변화가 리라글루티드 + OFS, 펙틴, BCE, 올레산 조합물로 관찰되었다.

Claims (32)

  1. 펙틴 및 안토시아닌을 포함하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 올리고당류를 추가로 포함하는 조성물.
  3. 펙틴 및 장쇄 지방산을 포함하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 안토시아닌을 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 올리고당류를 추가로 포함하는 조성물.
  6. 안토시아닌 및 올리고당류를 포함하는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 장쇄 지방산을 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 펙틴을 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제 1항, 제 2항, 제 4항, 제 6항, 제 7항 또는 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안토시아닌이 블랙커런트(blackcurrant)로부터 유래된 것인 조성물.
  10. 제 2항, 제 5항, 제 6항, 제 7항 또는 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고당류가 올리고프룩토스인 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 5항 또는 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펙틴이 사과로부터 유래된 것인 조성물.
  12. 제 3항, 제 4항, 제 5항, 제 7항 또는 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장쇄 지방산이 올레산인 조성물.
  13. 펙틴, 안토시아닌, 올리고당류, 및 장쇄 지방산의 투여를 포함하는, 단위 포유동물(monogastric mammal)에서 당뇨병 또는 비만증을 치료하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, GLP-1, GLP-1 모방체, 또는 GLP-1 혈장 농도를 증가시키는 약물의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  15. - GLP-1, GLP-1 모방체, 또는 GLP-1 혈장 농도를 증가시키는 약물; 및
    - 펙틴의 투여를 포함하는,
    단위 포유동물에서 당뇨병 또는 비만증을 치료하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 안토시아닌의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 올리고당류의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제 15항에 있어서, 장쇄 지방산의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 안토시아닌의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제 18항에 있어서, 올리고당류의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  21. - GLP-1, GLP-1 모방체, 또는 GLP-1 혈장 농도를 증가시키는 약물;
    - 안토시아닌; 및
    - 올리고당류의 투여를 포함하는,
    단위 포유동물에서 당뇨병 또는 비만증을 치료하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 장쇄 지방산의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제 13항, 제 14항, 제 16항, 제 17항, 제 19항, 제 21항 또는 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안토시아닌이 블랙커런트로부터 유래된 것인 방법.
  24. 제 13항, 제 14항, 제 17항, 제 20항, 제 21항 또는 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고당류가 올리고프룩토스인 방법.
  25. 제 13항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펙틴이 사과로부터 유래된 것인 방법.
  26. 제 13항, 제 14항, 제 18 내지 제 20항 또는 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장쇄 지방산이 올레산인 방법.
  27. 제 14항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GLP-1 모방체가 엑센딘(exendin)-4 AlbudAb인 방법.
  28. 제 14항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 혈장 농도를 증가시키는 상기 약물이 메트포르민(metformin) 또는 DPPIV 억제제인 방법.
  29. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 가장 적은 양으로 존재하는 청구된 성분이 가장 많은 양으로 존재하는 청구된 성분의 적어도 10 중량%로 존재하는 조성물.
  30. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 가장 적은 양으로 존재하는 청구된 성분이 가장 많은 양으로 존재하는 청구된 성분의 적어도 20 중량%로 존재하는 조성물.
  31. 제 8항에 있어서, 상기 안토시아닌이 BCE이고, 상기 올리고당류가 올리고프룩토스이고, 상기 펙틴이 사과 펙틴이고, 상기 장쇄 지방산이 올레산인 조성물.
  32. 제 31항에 있어서, 조성물 내의 올리고프룩토스의 양이 조성물 내의 사과 펙틴의 양의 80 중량% 내지 120 중량%이고, 조성물 내의 BCE의 양이 조성물 내의 사과 펙틴의 양의 20 중량% 내지 60 중량%이고, 조성물 내의 올레산의 양이 조성물 내의 사과 펙틴의 양의 40 중량% 내지 80 중량%인 조성물.
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